JP2005517015A - ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用 - Google Patents
ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005517015A JP2005517015A JP2003565993A JP2003565993A JP2005517015A JP 2005517015 A JP2005517015 A JP 2005517015A JP 2003565993 A JP2003565993 A JP 2003565993A JP 2003565993 A JP2003565993 A JP 2003565993A JP 2005517015 A JP2005517015 A JP 2005517015A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- independently
- zero
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UKSIGPCHTTXWAX-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(c(S(C1)(=O)=O)c2)-c3c1ccc1c3cccc1)c2C(NC(N)=N)=O Chemical compound Cc(cc(c(S(C1)(=O)=O)c2)-c3c1ccc1c3cccc1)c2C(NC(N)=N)=O UKSIGPCHTTXWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/10—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms two oxygen atoms and one sulfur atom, e.g. cyclic sulfates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【化1】
Description
R(1)およびR(3)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−(CF2)x−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−(CF2)x−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたは−(CH2)n−(CF2)x−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
nは、ゼロ、1、2、3、4、5または6であり;
xおよびpは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(4)およびR(5)は、
互いに独立して、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル;1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−(CF2)s−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−(CF2)v−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
rおよびuは、
ゼロ、1、2、3、4、5または6であり;
q、s、tおよびvは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である)、
およびその製薬上好適な塩に関する。
R(1)およびR(3)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、CN、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
nは、ゼロ、1、2または3であり;
pは、互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Cl、CN、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(4)およびR(5)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル;メトキシ、エトキシ、F、Cl、CN、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
rおよびuは、
ゼロ、1、2または3であり;
qおよびtは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である、
式Iの化合物およびその製薬上好適な塩である。
R(1)は、
水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
n、pは、互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Cl、メチル、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)、R(4)およびR(5)は、
水素であり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、メチル;メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
q、r、tおよびuは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である、
式Iの化合物およびその製薬上好適な塩である。
R(1)は、
水素、メチル、メトキシ、エトキシ、Cl、NR(10)R(11)、−O−CH2−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
pは、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Clまたはメチルであり;
R(3)、R(4)およびR(5)は、
水素であり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、メチル;メトキシ、エトキシ、F、Cl、−O−CH2−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
wは、ゼロ、1または2であり;
tおよびuは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−SO2−である、
化合物およびその製薬上好適な塩である。
されたベンジルスルファニル、フェニルメタンスルフィニルまたはフェニルメタンスルホニル化合物から出発する。これらは、原理的に公知のように、分子内アリール−アリールカップリングに付される(Chem.Rev.95(7),2457(1995)または“Metal−catalyzed Cross−coupling Reactions”,Diederich,Francois;Stang,Peter J.;Editors Germany(1998) Publisher:(Wiley−VCH,Weinheim,Germany),517)またはTetrahedron(1998),54(3/4),263参照)。ボロン酸を、アリールクロリド、アリールブロミド、アリールヨージドのような好適なアリールハライドと、またはアリールメシレートもしくはアリールトリフルオロメタンスルホネートのような好適なアリールエステルとカップリングさせることが好ましい。これらの場合、ベンジルおよび安息香酸反応関与体の両方にボロン酸官能を導入しておくことができる。Tetrahedron Lett.(1997),38(22),3841−3844に記載されているように、ビス(ピナコラート)ジボロンを用いることも、特に好ましい。式IIIはこのような出発材料を説明しており、この式中、R(1)〜R(9)およびAおよびLは上記の意味を有し、ならびにXおよびYはそれぞれハロゲンまたは−O−SO2CH3または−O−SO2CF3である。好ましい触媒金属はパラジウムであり、その錯体Pd(dppf)2が特に好ましい。反応は、双極性の非プロトン性溶剤、好ましくはDMFまたはDMA中で、0℃から溶剤の沸点までの温度、好ましくは40℃〜120℃の温度で行われる。
びVを、DMF、THFまたはアセトニトリルのような好適な溶剤中で、トリエチルアミンまたはDIPEAのような塩基を用いて、−20℃から溶剤の沸点までの温度、好ましくは0℃〜40℃の温度で反応させる。
)との組み合わせを、特許請求している。
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
eq. 当量
MeOH メタノール
Pd(dppf)2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド/−塩化メチレン錯体(1:1)
RT 室温
m.p. 融点
THF テトラヒドロフラン
段階1) 4−ブロモ−5−クロロスルホニル−2−メチル安息香酸メチル
4−ブロモ−5−クロロスルホニル−2−メチル安息香酸(J.Med.Chem.1997,40,2017)12gおよびチオニルクロリド20mlを、水分を排除して還流下に8時間煮沸した。過剰のチオニルクロリドを減圧下回転蒸発器で除去し、残留物を乾燥トルエン50mlに吸収させ、再び蒸発させた。粗製の酸クロリドを無水トルエン25mlに溶解し、MeOH1.7mlを加えた後、50℃で2時間撹拌した。次いで、さらにMeOH1.7mlを加え、続いて50℃で4時間撹拌した。反応混合物をEA200mlで希釈し、飽和NaHCO3水溶液100mlで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶剤を減圧除去した。淡黄色油状物11.0gを得、これをさらに精製することなく用いた。
Na2SO3550mgを水2mlに溶解し、DMF2ml中の4−ブロモ−5−クロロスルホニル−2−メチル安息香酸メチル337mgの溶液を、70℃で滴下した。滴下中に、この溶液は弱酸性になった(pH=5)。次いで、この混合物を70℃で2.5時間撹拌し、冷却させ、HCl水溶液でpH1〜2に調節した。これをEA50mlで希釈し、飽和NaCl水溶液50mlで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、溶剤を減圧除去した。淡黄色油状物228mgを得、これをさらに精製することなく用いた。
2−ブロモ−5−メトキシカルボニル−4−メチルベンゼンスルフィン酸(段階2)150mg(0.51mmol)を、DMF1.5mlに溶解した。これに、DMF0.5mlに溶解した2−ブロモベンジルブロミド128mg(0.51mmol)およびDIPEA0.1ml(0.56mMol)を加え、この混合物を、水分を排除して室温で16時間撹拌した。反応溶液を濾過し、EA20mlで希釈し、1N塩酸20ml、次いで5%濃度の塩水20mlで洗浄した。有機相を乾燥用カートリッジ(無水硫酸ナトリウム)を通し、カートリッジをEA5mlで洗浄した。濾液を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
により精製した。
ビス(ピナコラート)ジボロン68mg(0.266mmol)、酢酸カリウム71mg(0.725mmol)およびPd(dppf)29mg(0.012mmol)を、DMA2mlに導入した。これに、DMA4mlに溶解した4−ブロモ−5−(2−ブロモフェニルメタンスルホニル)−2−メチル安息香酸メチル(段階3)112mg(0.242mmol)を加え、この混合物を保護ガス下に80℃で一夜撹拌した。反応溶液をシリカゲルに通して濾過し、EA20mlで洗浄した。有機相を水および5%濃度の塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
カラム: MERCK LiChroCart 55−2
パッキング: PuroSpher STAR RP18
流速: 0.75ml/分
温度: 40℃
勾配:
溶剤A アセトニトリル/水(90:10)+0.5%ギ酸
溶剤B アセトニトリル/水(10:90)+0.5%ギ酸
時間(分) 溶剤B[%]
0.00 95.0
0.50 95.0
1.75 5.0
4.25 5.0
4.50 95.0
5.00 95.0
6.20 停止
カラム: YMC J’Sphere ODS H80
パッキング: 4μ
流速: 1.0ml/分
温度: 30℃
勾配:
溶剤A /水+0.05%トリフルオロ酢酸
溶剤B アセトニトリル
時間(分) 溶剤B[%]
0.00 10.0
2.50 95.0
3.30 95.0
3.35 10.0
3.60 停止
NHE−1阻害IC50[nM]を下記のように定量した:
ヒトNHE−1を発現する形質転換細胞系におけるpHiの回復の測定によりNHE−1阻害剤を定量するためのFLIPRアッセイ
FLIPR(蛍光造影プレートリーダー)において、透明底面を有する黒色壁の96ウェルマイクロタイタープレートを用いて、アッセイを行った。種々のNHEサブタイプを発現する形質転換した細胞系(親細胞系LAP−1[Prof.Pouyssegur,Niceから入手]は突然変異および続く選択の結果として内因性NHE活性を示さない)は、前日に約25000細胞/ウェルの密度であった。[形質転換細胞のための成長培地(lscove+10%ウシ胎児血清)は、トランスフェクトした配列の存在を確認するために、選択用抗生物質としてG418をさらに含有した。]
回洗浄することにより除去した。ウェルに残った残存量は90μl(50〜125μlが可能)であった。この洗浄段階は遊離BCECF−AMを除去し、外部NH4 +イオンが除去される結果として、細胞内酸性化(pHi約6.3〜6.4)を生じる。
より高いpHi値でNHE活性が減少するために最終的には低下するので、測定の評価のために、陽性対照物の蛍光の増加が線形である部分を選択することが重要である。
1 15.6
2 24.2
3 8.6
4 10.8
5 15.6
6 16.5
7 11.7
8 10.2
9 13.9
10 67.7
11 19.5
Claims (17)
- 式I:
R(1)およびR(3)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−(CF2)x−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−(CF2)x−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたは−(CH2)n−(CF2)x−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
nは、ゼロ、1、2、3、4、5または6であり;
xおよびpは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(4)およびR(5)は、
互いに独立して、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル;1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−(CF2)s−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−(CF2)v−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
rおよびuは、
ゼロ、1、2、3、4、5または6であり;
q、s、tおよびvは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である〕、
のジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジンおよびその製薬上好適な塩。 - 式中の意味が、
R(1)およびR(3)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、CN、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
nは、ゼロ、1、2または3であり;
pは、互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Cl、CN、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(4)およびR(5)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル;メトキシ、エトキシ、F、Cl、CN、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
rおよびuは、
ゼロ、1、2または3であり;
qおよびtは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である、
請求項1に記載の式Iの化合物およびその製薬上好適な塩。 - 式中の意味が、
R(1)は、
水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR(10)R(11)、−Op−(CH2)n−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
n、pは、互いに独立して、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Cl、メチル、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)、R(4)およびR(5)は、
水素であり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、メチル;メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR(12)R(13)、−Oq−(CH2)r−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
R(12)およびR(13)は、
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
wは、ゼロ、1または2であり;
q、r、tおよびuは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−S−、−SO−または−SO2−である、
請求項1または2に記載の式Iの化合物およびその製薬上好適な塩。 - 式中の意味が、
R(1)は、
水素、メチル、メトキシ、エトキシ、Cl、NR(10)R(11)、−O−CH2−CF3または−(SOm)p−(CH2)n−CF3であり;
R(10)およびR(11)は、
互いに独立して、水素、メチル、エチルまたは−CH2−CF3であり;
mは、ゼロ、1または2であり;
pは、ゼロまたは1であり;
R(2)は、水素、F、Clまたはメチルであり;
R(3)、R(4)およびR(5)は、
水素であり;
R(6)、R(7)、R(8)およびR(9)は、
互いに独立して、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、−O−CH2−CF3または−(SOw)t−(CH2)u−CF3であり;
wは、ゼロ、1または2であり;
tおよびuは、
互いに独立して、ゼロまたは1であり;
または
R(6)およびR(7)、またはR(7)およびR(8)、またはR(8)およびR(9)は、
それらを担持するフェニル環と一緒になって、ナフタレン系を形成し;
Aは、−SO2−である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物およびその製薬上好適な塩。 - 虚血性状態によって引き起こされる障害を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 慣用の添加物と混合し、好適な投与形態で投与する請求項1に記載の化合物Iの有効量を含む、虚血性状態によって引き起こされる障害を処置または予防する方法。
- 心筋梗塞または不整脈を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 狭心症を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 心臓の虚血性状態を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 末梢および中枢神経系ならびに卒中の虚血性状態を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 末梢器官および四肢の虚血性状態を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- ショックの状態を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 外科手術および臓器移植をする間に用いる医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 外科操作のための移植組織片を保存または貯蔵する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 細胞増殖が一次性または二次性原因を表す障害を処置する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 脂質代謝の障害を処置または予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物Iの使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物Iの有効量を含む医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10204989A DE10204989A1 (de) | 2002-02-07 | 2002-02-07 | Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PCT/EP2003/000653 WO2003066620A1 (de) | 2002-02-07 | 2003-01-23 | Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005517015A true JP2005517015A (ja) | 2005-06-09 |
JP2005517015A5 JP2005517015A5 (ja) | 2006-02-09 |
JP4410564B2 JP4410564B2 (ja) | 2010-02-03 |
Family
ID=27618378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003565993A Expired - Fee Related JP4410564B2 (ja) | 2002-02-07 | 2003-01-23 | ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1474414B1 (ja) |
JP (1) | JP4410564B2 (ja) |
KR (1) | KR20040096555A (ja) |
CN (1) | CN1319963C (ja) |
AR (1) | AR038393A1 (ja) |
AT (1) | ATE380805T1 (ja) |
AU (1) | AU2003208337A1 (ja) |
BR (1) | BR0307495A (ja) |
CA (1) | CA2475093A1 (ja) |
CO (1) | CO5601008A2 (ja) |
DE (2) | DE10204989A1 (ja) |
HK (1) | HK1073656A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040721A2 (ja) |
HU (1) | HUP0402595A2 (ja) |
MA (1) | MA27171A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04007476A (ja) |
NO (1) | NO20043717L (ja) |
NZ (1) | NZ534536A (ja) |
PE (1) | PE20030963A1 (ja) |
PL (1) | PL370271A1 (ja) |
RS (1) | RS69204A (ja) |
RU (1) | RU2306311C2 (ja) |
TW (1) | TWI268927B (ja) |
WO (1) | WO2003066620A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200406015B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200614995A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60262887A (ja) * | 1984-06-11 | 1985-12-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 液晶組成物 |
GB8505756D0 (en) * | 1985-03-06 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Tricyclic dibenzo condensed derivatives |
US4948806A (en) * | 1988-03-30 | 1990-08-14 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
CA2370607A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
2002
- 2002-02-07 DE DE10204989A patent/DE10204989A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-23 KR KR10-2004-7012241A patent/KR20040096555A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 RS YU69204A patent/RS69204A/sr unknown
- 2003-01-23 AT AT03706373T patent/ATE380805T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 EP EP03706373A patent/EP1474414B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 WO PCT/EP2003/000653 patent/WO2003066620A1/de active IP Right Grant
- 2003-01-23 DE DE50308787T patent/DE50308787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 MX MXPA04007476A patent/MXPA04007476A/es active IP Right Grant
- 2003-01-23 BR BR0307495-1A patent/BR0307495A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 HU HU0402595A patent/HUP0402595A2/hu unknown
- 2003-01-23 RU RU2004126854/04A patent/RU2306311C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-23 PL PL03370271A patent/PL370271A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 AU AU2003208337A patent/AU2003208337A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-23 CN CNB038035502A patent/CN1319963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 JP JP2003565993A patent/JP4410564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-23 CA CA002475093A patent/CA2475093A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-23 NZ NZ534536A patent/NZ534536A/en unknown
- 2003-01-30 TW TW092102087A patent/TWI268927B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 AR ARP030100363A patent/AR038393A1/es unknown
- 2003-02-05 PE PE2003000136A patent/PE20030963A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 MA MA27802A patent/MA27171A1/fr unknown
- 2004-07-28 ZA ZA200406015A patent/ZA200406015B/en unknown
- 2004-08-06 HR HR20040721A patent/HRP20040721A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-08-06 CO CO04076743A patent/CO5601008A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-06 NO NO20043717A patent/NO20043717L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-21 HK HK05106161A patent/HK1073656A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL370271A1 (en) | 2005-05-16 |
DE10204989A1 (de) | 2003-08-21 |
NZ534536A (en) | 2006-02-24 |
HK1073656A1 (en) | 2005-10-14 |
HUP0402595A2 (hu) | 2005-04-28 |
JP4410564B2 (ja) | 2010-02-03 |
CN1319963C (zh) | 2007-06-06 |
PE20030963A1 (es) | 2004-01-12 |
RS69204A (en) | 2006-12-15 |
KR20040096555A (ko) | 2004-11-16 |
HRP20040721A2 (en) | 2005-06-30 |
RU2004126854A (ru) | 2006-01-27 |
MA27171A1 (fr) | 2005-01-03 |
TWI268927B (en) | 2006-12-21 |
AR038393A1 (es) | 2005-01-12 |
AU2003208337A1 (en) | 2003-09-02 |
DE50308787D1 (de) | 2008-01-24 |
EP1474414B1 (de) | 2007-12-12 |
TW200404792A (en) | 2004-04-01 |
CA2475093A1 (en) | 2003-08-14 |
CO5601008A2 (es) | 2006-01-31 |
EP1474414A1 (de) | 2004-11-10 |
CN1630649A (zh) | 2005-06-22 |
NO20043717L (no) | 2004-11-03 |
ATE380805T1 (de) | 2007-12-15 |
RU2306311C2 (ru) | 2007-09-20 |
WO2003066620A1 (de) | 2003-08-14 |
ZA200406015B (en) | 2005-11-14 |
BR0307495A (pt) | 2004-12-28 |
MXPA04007476A (es) | 2004-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
JP2004189755A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 | |
KR20030094210A (ko) | 치환된 신남산 구아니디드, 이의 제조 방법, 약제로서의이의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제 | |
KR19980018898A (ko) | 페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제(Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them) | |
JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3790557B2 (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
JP4410564B2 (ja) | ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用 | |
RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
JPH1067731A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
JP3977897B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
US6730697B2 (en) | Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid | |
JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JPH09221465A (ja) | 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
JPH09169719A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
KR19980080899A (ko) | 오르토-치환 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 | |
JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JPH09169718A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090624 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090918 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091020 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091113 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |