KR20040096555A - 디하이드로-티아-페난트렌-카보닐-구아니딘, 이의 제조방법 및 약제 또는 진단 시약으로서의 이의 용도 - Google Patents

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KR20040096555A
KR20040096555A KR10-2004-7012241A KR20047012241A KR20040096555A KR 20040096555 A KR20040096555 A KR 20040096555A KR 20047012241 A KR20047012241 A KR 20047012241A KR 20040096555 A KR20040096555 A KR 20040096555A
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클리만하인쯔-베르너
벨로우페터
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 경색 예방 및 치료 뿐만 아니라 협심증의 치료를 위한 심장 보호 성분과 함께 항부정맥 약제로서 적합한 화학식 I의 디하이드로-티아-페난트렌-카보닐-구아니딘에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1 내지 R9는 명세서에서 정의한 바와 같다.
당해 화합물은 허혈 유도된 손상으로부터 비롯되는, 특히, 허혈 유도된 심장 부정맥을 발병시키는 병리생리학적 과정을 억제하고 예방한다.

Description

디하이드로-티아-페난트렌-카보닐-구아니딘, 이의 제조 방법 및 약제 또는 진단 시약으로서의 이의 용도{Dihydro-thia-phenanthrene-carbonyl-guanidines, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic reagent}
본 발명은 디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘, 이의 제조 방법 및 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도 및 이들을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘 및 이의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1) 및 R(3)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-(CF2)x-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소,탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 -(CH2)n-(CF2)x-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, x 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
R(2)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
R(6), R(7), R(8) 및 R(9)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-(CF2)s-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-(CF2)v-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, w는 0, 1 또는 2이고, r 및 u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, q, s, t 및 v는 서로 독립적으로 0 또는 1이거나,
R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)은 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고,
A는 -S-, -SO- 또는 -SO2-이다.
R(1) 및 R(3)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1이고;
R(2)이 수소, F, Cl, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고;
R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R(6), R(7), R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 에톡시, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고, w는 0, 1 또는 2이고, r 및 u는 0, 1, 2 또는 3이고, q 및 t는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈린 계를 형성하고,
A가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염이 바람직하다.
R(1)이 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
R(2)가 수소, F, Cl, 메틸, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고;
R(3), R(4) 및 R(5)가 수소이고;
R(6), R(7), R(8) 및 R(9)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시,F, Cl, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고, w는 0, 1 또는 2이고, q, r, t 및 u는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고,
A가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염이 특히 바람직하다.
R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, Cl, NR(10)R(11), -O-CH2-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1이고;
R(2)가 수소, F, Cl 또는 메틸이고;
R(3), R(4) 및 R(5)가 수소이고;
R(6), R(7), R(8) 및 R(9)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, -O-CH2-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, w는 0, 1 또는 2이고, t 및 u는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고,
A가 -SO2-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 염이 매우 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 적절한 치환과 함께 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 서로 독립적으로, S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체, 예를 들어, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 및 임의의 비율의 2개 이상의 입체이성질체 형태, 예를 들어, 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명에 속한다. 따라서, 에난티오머는 예를 들어, 좌선성 및 우선성 대장체 둘다로서 에난티오적으로 순수한 형태 및 다양한 비율의 2개의 에난티오머의 혼합물 형태 또는 라세미체 형태로 본 발명에 속한다. 각각의 입체이성질체는 경우에 따라, 통상적인 방법에 의한 혼합물의 분획 또는 예를 들어, 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 이동성 수소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 모든 토토머 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
지정된 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 본 발명은 추가로, 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1) 내지 R(9) 및 A는 상기 정의된 의미를 갖고, L은 용이한 친핵성 치환에 민감한 이탈 그룹이다.
L이 알콕시, 바람직하게, 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 그룹, 질소 헤테로사이클, 바람직하게, 1-이미다졸릴인 화학식 II의 활성화된 산 유도체는 공지된 방법 대로 기본 카보닐 클로라이드(화학식 II, L은 Cl)[이것은 공지된 방법 대로 기본 카복실산(화학식 II, L = OH), 예를 들어, 티오닐 클로라이드로부터 제조될 수 있다]로부터 유리하게 수득된다. 화학식 II의 카보닐 클로라이드(L=Cl) 뿐만 아니라, 또한, 메탄올중에서 HCl 가스로 처리함에 의한 L이 OCH3인 화학식 II의 메틸 에스테르, 카보닐디이미다졸[L = 1-이미다졸, 문헌참조: Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)]로 처리함에 의한 화학식 II의 이미다졸리드, 불활성 용매중에 트리에틸아민의 존재하에 Cl-COOC2H5또는 토실 클로라이드와의 혼합된 무수물 II와 같은 기본 벤조산 유도체(화학식 II, L = OH)로부터 직접 공지된 방법 대로 및 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")로 벤조산을 활성화시켜 화학식 II의 기타 활성화된 산 유도체를 제조할 수 있다[문헌참조: Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. 화학식 II의 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기 위한 다수의 적합한 방법이 출처 문헌과 함께 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition(John Wiley & Sons, 1985), page 350]에 보고되었다. 구아니딘과 화학식 II의 활성화된 카복실산 유도체의 반응은 양성자성 또는 비양성자성 극성이지만 불활성인 유기 용매중에서 공지된 방법 대로 일어난다. 당해 용매는 20℃에서 용매의 비등점까지의 온도에서 구아니디노메탄올, 이소프로판올 또는 THF와 메틸 벤조에이트(II, L = OMe)의 반응에 적합한 것으로 입증되었다. 염 비함유 구아니딘과 화학식 II의 화합물의 반응 대부분은 THF, 디메톡시에탄, 디옥산과 같은 비양성자성 불활성 용매중에서 유리하게 수행된다. 그러나, 물은 또한 NaOH와 같은 염기가 사용되는 경우, 화학식 II의 화합물과 구아니딘의 반응에서 용매로서 사용될 수 있다. L이 Cl인 경우, 예를 들어, 하이드로할산과 결합하는 과량의 구아니딘의 형태로 산 스캐빈저로서 첨가하는 것이 유리하다.
디하이드로티아페난트렌카복실산 골격의 어셈블리는 유리하게, 적절히 치환된 벤질설파닐, 페닐메탄설피닐 또는 페닐메탄설포닐로부터 개시한다. 이들은 원칙적으로 공지된 바와 같은 분자내 아릴-아릴 커플링에 적용한다[문헌참조: Chem. Rev. 95(7), 2457(1995) or "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions", Diederich, Francois; Stang, Peter J.; Editors Germany(1998) Publisher:(Wiley-VCH, Weinheim, Germany), 517) or Tetrahedron (1998), 54(3/4), 263]. 아릴 클로라이드, 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드와 같은 적합한 아릴 할라이드 또는 아릴 메실레이트 또는 아릴 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 적합한 아릴 에스테르와의 붕소산의 커플링이 바람직하다. 이들 경우에, 붕소산 작용기는 벤질 및벤조산 반응물 둘다에 도입될 수 있다. 문헌[참조: Tetrahedron Lett. (1997), 38(22), 3841 - 3844]에 기재된 바와 같이 비스(피나콜라토)디보론을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 화학식 III은 R(1) 내지 R(9) 및 A 및 L이 상기된 의미와 같고 X 및 Y가 각각 할로겐 또는 -O-SO2CH3또는 -O-SO2CF3인 당해 출발 물질을 나타낸다. 바람직한 촉매 금속은 백금이고 이의 복합체 Pd(dppf)2가 특히 바람직하다. 반응은 양극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 DMA중에서, 0℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃의 온도에서 수행한다.
화학식 III의 유도체는 바람직하게, 화학식 V의 활성화된 벤질 유도체와 함께 3-머캅토-벤조산 유도체 또는 화학식 IV의 3-설피노벤조산 유도체로부터 제조한다.
이 경우에, Z는 용이한 친핵성 치환에 민감한 이탈 그룹, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다. 유도체 IV 및 V는 -20℃ 내지 용매의 비등점의 온도, 바람직하게는, 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기를 사용하여 DMF, THF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 반응시킨다.
아로일구아니딘 I는 일반적으로 약염기이고 산과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 적합한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염이고 예를 들어, 할라이드, 특히, 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트이다. 화학식 I의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다.
공지된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 Na+/H+교환 억제 활성이 예외적으로 높다는 특징으로 구분된다. 공지된 화합물 처럼, 이들은 어떠한 목적하지 않고 불리한 살루리픽(salurific) 성질을 갖지 않지만 산소 결핍 증상과 연관되어 발생하는 장애의 치료를 위해 중요한 만큼 매우 우수한 항부정맥 성질을 갖는다. 이의 약리학적 성질의 결과로서, 당해 화합물은 경색의 예방 및 치료 및 협심증의 치료용 심장 보호 성분으로 항부정맥 약제로서 매우 적합하고 이들은 또한, 특히 허혈 유도된 심부정맥의 개시에 있어서 허혈 유도된 손상의 발병과 관련된 병리생리학적 과정을 억제하거나 예방 차원에서 크게 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈 증상에 대한 이의 보호 효과 때문에, 본 발명의 화학식 I의 화합물은세포 Na+/H+교환 기작을 억제함으로써 허혈 또는 1차 또는 2차적으로 유도된 장애에 의해 유발된 모든 급성 또는 만성 손상의 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이것은 예를 들어, 기관 이식에서 기관의 제거 전 및 제거동안에 공여자의 기관을 보호하고 예를 들어, 화합물을 사용한 치료동안 또는 생리학적 욕조 유체 보관동안 및 수용 유기체에 이를 전달하는 동안에 제거된 기관을 보호하는 약제로서의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 또한 예를 들어, 심장 및 말초 혈관상에 혈관성형술이 수행되는 경우 보호 효과를 갖는 유효한 약제이다. 허혈 유도된 손상에 대한 이의 보호 효과에 따라, 당해 화합물은 또한 신경계, 특히, CNS의 허혈 치료용 약제로서 적합하고 예를 들어, 발작 또는 뇌부종의 치료용으로 적합하다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 쇼크, 예를 들어, 알레르기 쇼크, 심인성 쇼크, 저체액성 쇼크 및 세균 쇼크 유형을 치료하기 위해 적합하다. 추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 세포의 증식, 예를 들어, 섬유아세포 증식 및 평활근 혈관 세포의 증식에 대해 강한 억제 효과를 특징으로 구분된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 장애에 대해 가치있는 치료제로서 적합하고 따라서 당뇨병, 암, 섬유성 장애(예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증), 기관 비대증 및 과증식증, 특히, 전립선 과증식증 및 전립선 비대증의 후기 합병증을 예방하기 위한 죽상경화증 억제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다수의 장애(본태성 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등)에서 또한 예를 들어, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서 용이하게 측정될 수 있는 세포에서 증가되는 세포 나트륨-양성자 안티포터(Na+/H+교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 특정 유형의 고혈압의 결정 및 구분 뿐만 아니라, 죽상경화증, 당뇨병, 증식 장애등의 결정 및 구분을 위한 진단 보조제로서의 용도에 있어서, 우수하고 단순한 과학적 도구로서 적합하다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 본태성 고혈압과 같은 고혈압의 발병을 예방하기 위한 예방 치료를 위해 적합하다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 혈청 지질단백질에 대해 이로운 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 혈액 지질 수준이 너무 높은 소위 과지질단백질혈증은 죽상경화증 혈관 병변, 특히, 관상 심장 질환의 발병에 대한 상당한 위험 인자로서 인지되고 있다. 따라서, 상승된 혈청 지질단백질의 저하는 죽상경화증 병변의 예방 및 퇴행을 위해 예외적으로 중요하다. 총 혈청 콜레스테롤의 감소 뿐만 아니라, 총 콜레스테롤중의 특정 죽종 형성 지질 분획물, 특히, 저밀도 지질단백질(LDL) 및 매우 저밀도 지질단백질(VLDL)의 비율을 감소시키는 것이 중요한데 그 이유는 이들 지질 분획물이 죽종형성 위험 인자이기 때문이다. 대조적으로, 관상 심장 질환에 대한 보호 기능은 고밀도의 지질단백질 덕택이다. 따라서, 저지질혈증은 총 콜레스테롤, 특히, VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획물을 감소시킬 수 있어야만 한다. 현재, 화학식 I의 화합물이 혈청 지질 수준에 대한 효과와 관련하여 치료학적으로 유효한 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은, 예를 들어, 콜레스테롤- 및 지질 풍부 음식물의 증가된 식이 섭취 또는 병리학적 대사의 변화, 예를 들어, 유전학적으로 관련된 과지질혈증으로인해 관찰되는 상승된 혈청 LDL 및 VLDL 농도를 상당히 감소시킨다. 이들은 따라서 원인 위험 인자를 제거하여 죽상경화증 병변의 예방 및 퇴행을 위해 사용될 수 있다. 이들은 1차적 과지질혈증 뿐만 아니라 예를 들어, 당뇨병과 연관되어 발병되는 바와 같이 특정 2차적 과지질혈증을 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 대사 이상증에 의해 발병되는 심근경색을 상당히 감소시키고 특히 유도된 심근경색 및 이의 중증도를 크게 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 추가로, 대사 이상증에 의해 발병되는 내피 손상에 대한 효과적인 보호를 유도한다. 내피 기능부전 증후군에 대한 혈관의 보호는 관상 혈관 경련, 죽종형성증 및 죽상경화증, 좌심실 비대증 및 확장 심근병증 및 혈전 장애의 예방 및 치료용 약제로 화학식 I의 화합물을 유효하게 한다. 따라서, 당해 화합물은 유리하게 과콜레스테롤혈증 치료용 약제, 죽종형성증의 예방용 약제, 죽상경화증의 예방 및 치료용 약제, 상승된 콜레스테롤 수준에 의해 발병된 장애의 예방 및 치료용 약제, 내피 기능부전에 의해 발병된 장애의 예방 및 치료용 약제, 죽상경화증 유도된 고혈압의 예방 및 치료용 약제, 죽상경화증 유도된 혈전증의 예방 및 치료용 약제, 과콜레스테롤혈증 유도되고 내피 기능부전 유도된 허혈 손상 및 허혈 후 관류 손상의 예방 및 치료용 약제, 과콜레스테롤혈증 유도되고 내피 기능부전 유도된 심근 비대증, 심근병증 및 울혈성 심장부전(CHF)의 예방 및 치료용 약제, 과콜레스테롤혈증 유도되고 내피 기능부전 유도된 관상 혈관경련 및 심근경색의 예방 및 치료용 약제, 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와의 배합, 화학식 I의 NHE 억제제와 저지질혈증 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들어, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)(후자가 화학식 I의 NHE 억제제의 저지질혈증 효과를 가져 저지질혈증 성질을 증가시킴으로써 증가된 효과 및 감소된 활성 성분의 사용과 함께 바람직한 배합인 것으로 입증되었다)와 배합하여 당해 장애의 치료용 약제를 제조하기 위해 사용된다. 상승된 혈액 지질 수준을 감소시키기 위한 신규 약제로서 화학식 I의 나트륨/양성자 교환 억제제의 투여 및 나트륨/양성자 교환 억제제와 저혈압 약제 및/또는 저지질혈증 활성을 갖는 약제의 배합물의 투여가 청구된다.
또한, CHF 치료용 신규 약제로서 화학식 I의 나트륨/양성자 교환 억제제의 투여 및 나트륨/양성자 교환 억제제와 저혈압 약제, 특히, ACE 억제제(예를 들어, 라미프릴) 및 안지오텐신 수용체 길항제와의 배합물의 투여가 청구된다.
더욱이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내, 직장내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고 바람직한 투여 경로는 장애의 특정 증상에 의존한다. 더욱이 화학식 I의 화합물은 수의학 및 사람 의학 둘다에서 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께 사용될 수 있다.
목적하는 약제학적 제형을 위해 적합한 부형제는 전문가의 지식을 토대로 당업자에게 익숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 성분 담체 뿐만 아니라 예를 들어, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 마스킹 향제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구용 형태로서, 활성 성분은 당해 목적을 위해 적합한 부가제, 예를 들어, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고 통상적인 방법에 의해, 정제, 제피정, 2조각 캅셀제, 수성, 알콜성 또는 유성 용제와 같은 적합한 투여 형태로 전환된다. 사용될 수 있는 불활성 담체의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히, 옥수수 전분이다. 더욱이, 무수 및 습윤 과립 둘다로서 제조될 수 있다. 적합한 유성 담체 또는 용매의 예는 해바라기유 또는 고기 간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이다. 피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물은 경우에 따라 당해 목적을 위해 통상적인 물질, 예를 들어, 가용화제, 유화제 또는 기타 부형제와 함께 용제, 현탁제 또는 유제로 전환된다. 적합한 용매의 예는 물, 생리학적 식염수 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤이거나 당 용제로서 글루코스 또는 만니톨 용제이거나 상기 언급된 다양한 용매의 혼합물이다. 에어로졸 또는 분무 형태로서 투여하기 위해 적합한 약제로서, 예를 들어, 특히, 에탄올 또는 물 또는 당해 용매의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매중에 화학식 I의 활성 성분의 용제, 현탁제 또는 유제가 적합하다. 경우에 따라, 또한, 제제가 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진 가스와 같은 기타 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 당해 제제는 정상적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히, 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 성분을 함유한다. 투여될 화학식 I의 활성 성분의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용의 지속성 또한 치료될 장애의 특성 및 중증도 및 성별, 연령, 체중 및 치료될 포유동물 개체의 반응에 의존한다.
평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에 대한 화학식 I의 화합물의 하루 투여량은 체중당 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.01mg/kg 이상, 최대 10mg/kg 이하,바람직하게는 최대 1mg/kg 이하이다. 급성 에피소드의 장애에 대해, 예를 들어, 심근경색을 앓은 후 즉시, 투여량은 보다 높을 필요가 있을 수 있고 특히 예를 들어, 하루당 4회 투여 정도로 보다 많은 빈도로 투여할 필요가 있다. 특히, 예를 들어, 중환자실의 심근경색 환자에 대해 정맥내 투여를 사용하는 경우 하루 및 체중 kg당 200mg 이하가 필요할 수 있다.
약어 목록
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
eq. 등가물
MeOH 메탄올
Pd(dppf)2[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드/-
메틸렌 클로라이드 복합체(1:1)
RT 실온
m.p. 융점
THF 테트라하이드로푸란
실험 부분
디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1) 메틸 4-브로모-5-클로로설포닐-2-메틸벤조에이트
4-브로모-5-클로로설포닐-2-메틸벤조산[문헌참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 2017] 12g 및 티오닐 클로라이드 20ml을 환류하에 비등시키고 8시간동안 수분을 제거한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 약 5ml의 무수 톨루엔중에 용해시키고 다시 증발시킨다. 조 산 클로라이드를 25ml의 무수 톨루엔중에 용해시키고 1.7ml의 MeOH를 첨가한 후 2시간동안 50℃에서 교반시킨다. 추가로, MeOH 1.7ml을 첨가하고 이어서 50℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 200ml의 EA로 희석시키고 100ml의 포화된 NaHCO3수용액으로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 11.0g의 담황색 오일을 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 2) 2-브로모-5-메톡시카보닐-4-메틸벤젠설핀산
Na2SO3550mg을 2ml의 물에 용해시키고 70℃에서 2ml의 DME 중의 메틸 4-브로모-5-클로로설포닐-2-메틸벤조에이트 337mg 용액을 적가한다. 적가동안에, 용액은 약산성(pH = 5)이 된다. 이어서 혼합물을 2.5시간동안 70℃에서 교반시키고 냉각시키고 HCl 수용액으로 pH 1 내지 2로 조정한다. 50ml의 EA로 희석하고 50ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 제거한다. 담황색 오일 228mg을 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 3) 메틸 4-브로모-5-(2-브로모페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
2-브로모-5-메톡시카보닐-4-메틸벤젠설핀산(단계 2) 150mg(0.51mmol)을 DMF 1.5ml중에 용해시킨다. 여기에, DMF 0.5ml 및 DIPEA 0.1ml(0.56mMol)중에 용해된 2-브로모벤질 브로마이드 128mg(0.51mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반시키고 16시간동안 수분을 제거한다. 반응 용액을 여과하고 EA 20ml로 희석하고 1N 염산 20ml에 이어서 5% 농도의 염수 20ml로 세척한다. 유기상을 건조 카트리지(무수 황산나트륨)에 통과시키고 카트리지를 EA 5ml로 세척한다. 여과물을 증발시킨다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제한다.
하기의 일반 반응식에 따라, 하기의 생성물을 유사하게 제조한다.
생성물 단계 2 생성물 단계 3
번호 벤질 브로마이드 생성물
2 1-브로모-2-(브로모메틸)나프탈렌 메틸 4-브로모-5-(1-브로모나프탈렌-2-일메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
3 2-브로모-4-메틸벤질 브로마이드 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-4-메틸-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
4 1-브로모-2-브로모메틸-4-클로로벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-5-클로로-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
5 2-브로모-1-브로모메틸-4-플루오로벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-4-플루오로-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
6 1-브로모-2-브로모메틸-3-플루오로벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-6-플루오로-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
7 2-브로모-1-브로모메틸-4-클로로벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-4-클로로-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
8 1-브로모-2-브로모메틸-4-메톡시벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-5-메톡시-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
9 1-브로모-2-브로모메틸-3-클로로벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-6-클로로-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
10 2-브로모-1-브로모메틸-3-메틸벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-3-메틸-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
11 1-브로모-2-브로모메틸-4-메틸벤젠 메틸 4-브로모-5-(2-브로모-5-메틸-페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트
구입될 수 없는 당해 벤질 브로마이드는 N-브로모숙신이미드로 유리 라디칼 브롬화시켜 상응하는 메틸 방향족 화합물로부터 제조하거나 수성 HBr 또는 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민과 반응시킴에 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드로 반응시켜 벤질 알콜로부터 제조한다. 조 생성물을 아세토니트릴/물 = 9:1(1ml), 능히, DMF 0.2ml을 첨가하여 교반하고 카트리지에 흡입시키고 아세토니트릴/물 = 9:1(0.5ml)로 세척한다. 침전된 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조시키고 HPLC/MS에 따른 순도는 80% 초과이다. 모액은 여전히 상당 부분의 생성물을 함유하고 있기 때문에 모액을 정제용 HPLC로 정제한다.
단계 4) 메틸 6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
비스(피나콜레이토)디보론 68mg(0.266mmol), 칼륨 아세테이트71mg(0.725mmol) 및 Pd(dppf)29mg(0.012mmol)을 DMA 2ml에 도입한다. 여기에 DMA 4ml중에 용해된 메틸 4-브로모-5-(2-브로모페닐메탄설포닐)-2-메틸벤조에이트(단계 3) 112mg(0.242mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 보호 가스하에 80℃에서 교반시킨다. 반응 용액을 실리카 겔을 통해 여과하고 EA 20ml로 세척한다. 유기상을 물 및 5% 농도의 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제한다.
일반 반응식에 따라, 하기의 생성물을 유사하게 제조한다.
생성물 단계 3) 생성물 단계 4)
번호 생성물
2 메틸 2-메틸-5,5-디옥소-5,6-디하이드로-5-티아벤조[c]페난트렌-3-카복실레이트
3 메틸 3,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
4 메틸 2-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
5 메틸 3-플루오로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
6 메틸 1-플루오로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
7 메틸 3-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
8 메틸 2-메톡시-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
9 메틸 1-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
10 메틸 4,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
11 메틸 2,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카복실레이트
단계 5) 디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘, 일반적인 방법
생성물 단계 4) 생성물 단계 5)
칼륨 3급 부톡사이드 53mg(0.5mmol)을 무수 DMF 2ml중에 현탁시킨다. 여기에, 구아니딘 하이드로클로라이드 50mg(0.5mmol)을 첨가하고 실온에서 현탁액을 30분동안 교반하면서 수분을 제거한다. 이어서, DMF 1ml중에 용해된 단계 4의 메틸 에스테르 0.1mmol을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전된 염을 여과하고 여과물을 즉시 정제용 HPLC(칼럼 재료 머크 슈퍼스피어 RP18e, 완충제로서0.1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물 농도구배)로 정제한다. 수득한 생성물의 특징을 Agilent 시리즈 1100 시스템상에서 분석용 HPLC/MS으로 분석한다. 질량 검출은 양성 이온화로 수행한다.
방법 A:
칼럼: MERCK LiChroCart 55-2
팩킹: PuroSpher STAR RP18
유속: 0.75ml/분
온도: 40℃
농도구배:
용매 A 아세토니트릴/물(90:10) + 0.5% 포름산
용매 B 아세토니트릴/물(10:90) + 0.5% 포름산
시간[분] 용매 B[%]
0.00 95.0
0.50 95.0
1.75 5.0
4.25 5.0
4.50 95.0
5.00 95.0
6.20 종료
방법 B:
칼럼: YMC J'Sphere ODS H80
팩킹: 4μ
유속: 1.0ml/분
온도: 30℃
농도구배:
용매 A /물 + 0.05% 트리플루오로아세트산
용매 B 아세토니트릴
시간[분] 용매 B[%]
0.00 10.0
2.50 95.0
3.30 95.0
3.35 10.0
3.60 종료
실시예 1 내지 11의 표제 화합물은 디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘을 합성하기 위한 일반 방법에 의해 합성한다.
실시예 1: N-(6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)-구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 330(M + 1)+체류 시간 2.384분(220nm, 방법 A)
실시예 2: N-(2-메틸-5,5-디옥소-5,6-디하이드로-5-티아벤조[c]페난트렌-3-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 380(M + 1)+체류 시간 1.793분(220nm, 방법 B)
실시예 3: N-(3,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)-구아니디늄 포르메이트
MS(): 344(M+1)+체류 시간 2.411분 (220nm, 방법 A)
실시예 4: N-(2-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 364(M + 1)+체류 시간 2.390분(220nm, 방법 A)
실시예 5: N-(3-플루오로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS ES): 348(M + 1)+체류 시간 2.215분(220nm, 방법 A)
실시예 6: N-(1-플루오로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 348(M + 1)+체류 시간 2.218분(220nm, 방법 A)
실시예 7: N-(3-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 364(M + 1)+체류 시간 2.394분(220nm, 방법 A)
실시예 8: N-(2-메톡시-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 360(M + 1)+체류 시간 2.271분(220nm, 방법 A)
실시예 9: N-(1-클로로-6-메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 364(M + 1)+체류 시간 2.358분(220nm, 방법 A)
실시예 10: N-(4,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)-구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 344(M + 1)+체류 시간 2.302분(220nm, 방법 A)
실시예 11: N-(2,6-디메틸-9,9-디옥소-9,10-디하이드로-9-티아페난트렌-7-카보닐)-구아니디늄 포르메이트
MS(ES): 344(M + 1)+체류 시간 2.671분 (220nm, 방법 A)
얀센(Jansen) NHE 억제 방법
NHE-1 억제 IC50[nM]을 다음과 같이 결정한다.
사람 NHE-1을 발현하는 형질감염된 세포주에서 pHi의 회복율을 측정함에 의한 NHE-1 억제제를 결정하기 위한 FLIPR 분석
당해 분석을, 바닥이 투명한 검정 벽의 96웰 미세역가 플레이트를 사용하여 FLIPR(형광 영상 플레이트 판독기)에서 수행한다. 다양한 NHE 서브타입을 발현하는 형질감염된 세포주[모 세포주 LAP-1(Prof. Pouyssegur, Nice로부터 구입함)은 돌연변이 유발 및 이어서 선별 결과로서 내인성 NHE 활성을 나타내지 않는다]는 이전날의 밀도가 웰당 약 25000개의 세포이다[형질감염된 세포에 대한 성장 배지(이스코브 + 10% 태아 소 혈청)는 선별 항생제로서 G418을 추가로 함유하여 형질감염된 서열에 대한 존재를 확인할 수 있도록 해준다].
실질적인 분석은 성장배지의 제거 및 웰당 로딩 완충액(20mM NH4Cl, 115mM 콜린 클로라이드, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM KCl, 20mM HEPES, 5mM 글루코스; pH 7.4[KOH로 조정함]중의 5μM의 BCECF-AM[2',7'-비스(카복시에틸)-5-(및-6-)-카복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르]) 100㎕의 첨가와 함께 개시한다. 이어서 세포를 20분동안 37℃에서 항온처리한다. 당해 항온처리에서 형광 강도가 pHi에 의존하는 형광 염료와 세포를 약간 알칼리성으로 만드는 NH4Cl을 세포에 로딩한다. [비형광성 염료 전구체 BCECF-AM은 에스테르로서 막 투과성이다. 실질적인 염료 BCECF는 막 투과성이 아니지만 에스테라제에 의해 세포 내부에서 유리된다].
20분동안 당해 항온처리 후, NH4Cl 및 유리 BCECF-AM을 함유하는 로딩 완충액을, 각각의 경우 세척 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM HEPES, 5mM 글루코스, pH 7.4[KOH로 조정함]) 400㎕로 세포 세척기(Tecan Columbus)에서 3회 세척하여 제거한다. 웰중에 잔류하는 잔여 용적은 90㎕(가능한한 50 내지 125㎕)이다. 당해 세척 단계는 유리된 BCECF-AM을 제거하고 외부 NH4 +이온을 제거함으로써 세포내를 산성화시킨다(약 pHi6.3 내지 6.4). 세포내 NH4 +과 NH3및 H+과의 평형은, 세포외 NH4 +이 제거되고 이어서 즉시 세포막을 NH3가 통과하여 방해되기 때문에, 세척 과정은 세포내에 H+이 잔류하도록하여 세포내 산성화를 유발한다. 이것은 궁극적으로 충분히 오랫동안 지속되는 경우 세포를 사멸시킨다.
이점에서, 세포외 나트륨 이온은 클론된 NHE 이소형태의 활성을 통해 즉시 pHi를 회복시키기 때문에 세척 완충액은 나트륨 비함유(< 1mM)인 것이 중요하다.
또한, 중탄산염의 존재는 모 LAP-1 세포주에 존재하는 중탄산염 의존성 pHi조절 시스템을 간섭하는 활성을 유도하기 때문에 사용되는 모든 완충액(로딩 완충액, 세척 완충액, 회복 완충액)은 임의의 HCO3 -이온을 함유하지 않는 것이 중요하다.
세포가 산성화된 미세역가 플레이트를 이어서 (산성화시킨지 20분 후) FLIPR에 전달한다. FLIPR에서, 세포내 형광 염료는 아르곤 레이져에 의해 생성된 파장이 488nm인 빛에 의해 여기되고 측정된 파라미터(레이저 힘, 조명 시간 및 FLIPR에 장착된 CCD 카메라의 창)를 선별하여 웰당 평균 형광 시그날이 30000 내지 35000 의 상대적 형광 단위 사이에 있도록 한다.
FLIPR에서 실질적인 측정은 소프트웨어 조절하에 2회마다 CCD 카메라로 사진 촬영하여 개시한다. 10초 후, 세포내 pH의 회복은 FLIPR에 장착된 96웰 피펫을 수단으로 회복 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 10mM HEPES, 5mM 글루코스; pH 7.4[NaOH로 조정함]) 90㎕를 첨가하여 개시한다.
양성 대조군 웰(100% NHE 활성)은 순수한 회복 완충액만이 첨가된 웰인 반면, 음성 대조군(0% NHE 활성)은 세척 완충액이 첨가된 것이다. 시험 물질 농도의 2배로 회복 완충액을 모든 기타 웰에 첨가한다. FLIPR에서 측정은 60회 측정 후(2분) 종료한다.
비가공 데이타를 활성 베이스 프로그램에 입력한다. 우선, 당해 프로그램은 각각의 시험된 물질 농도에 대해 NHE 활성을 계산하고 이들로부터 물질에 대한 IC50값을 계산한다. pHi회복 과정은 실험 전반에 걸쳐 선형이 아니고 높은 pHi값에서 NHE 활성 저하로 인해 말단에서 강하되기때문에 측정에 대한 평가를 위해 양성 대조군의 형광도의 증가가 선형인 부분을 선택하는 것이 중요하다.
실시예 NHE-1 억제 IC50[nM]
1 15.6
2 24.2
3 8.6
4 10.8
5 15.6
6 16.5
7 11.7
8 10.2
9 13.9
10 67.7
11 19.5

Claims (17)

  1. 화학식 I의 디하이드로티아페난트렌카보닐구아니딘 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R(1) 및 R(3)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-(CF2)x-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 -(CH2)n-(CF2)x-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, x 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    R(2)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
    R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고;
    R(6), R(7), R(8) 및 R(9)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-(CF2)s-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-(CF2)v-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, w는 0, 1 또는 2이고, r 및 u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, q, s, t 및 v는 서로 독립적으로 0 또는 1이거나,
    R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)은 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고;
    A는 -S-, -SO- 또는 -SO2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1) 및 R(3)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1이고;
    R(2)이 수소, F, Cl, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고;
    R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R(6), R(7), R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 에톡시, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고, w는 0, 1 또는 2이고, r 및 u는 0, 1, 2 또는 3이고, q 및 t는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
    R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈린계를 형성하고;
    A가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n 및 p는 서로 독립적으로, 0 또는 1이고;
    R(2)가 수소, F, Cl, 메틸 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고;
    R(3), R(4) 및 R(5)가 수소이고;
    R(6), R(7), R(8) 및 R(9)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸 또는 에틸이고, w는 0, 1 또는 2이고, q, r, t 및 u는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
    R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고;
    A가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, Cl, NR(10)R(11), -O-CH2-CF3또는 -(SOm)p-(CH2)n-CF3이고, 여기서, R(10) 및 R(11)은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, p는 0 또는 1이고;
    R(2)가 수소, F, Cl 또는 메틸이고;
    R(3), R(4) 및 R(5)가 수소이고;
    R(6), R(7), R(8) 및 R(9)이 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, -O-CH2-CF3또는 -(SOw)t-(CH2)u-CF3이고, 여기서, w는 0, 1 또는 2이고, t 및 u는 서로 독립적으로, 0 또는 1이거나,
    R(6) 및 R(7) 또는 R(7) 및 R(8) 또는 R(8) 및 R(9)가 이들을 함유하는 페닐 환과 함께 나프탈렌 계를 형성하고;
    A가 -SO2-인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  5. 허혈 상태에 의해 발병되는 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 통상적인 부가제와 혼합된 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하고 적합한 투여 형태로 투여되는, 허혈 상태에 의해 발병되는 장애를 치료하고 예방하기 위한 방법.
  7. 심근경색 및 부정맥의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 협심증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 심장의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 말초 및 중추 신경계의 허혈 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 말초 기관 및 사지의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한,제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 수술 과정 및 기관 이식중에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 수술 과정동안 이식 기관을 보존 및 저장하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 지질 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
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DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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