JP4383341B2 - ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
R10およびR11は互いに独立して水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり;
mは0、1または2であり;
n、o、p、q、rおよびsは互いに独立して0または1であり;
R2は水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−(CF2)l−CF3、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで1、2、3または4個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく;
hは0、1または2であり;
zは0または1であり;
kは0、1、2、3または4であり;
lは0または1であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、Br、I、−Ou−(CH2)v−CF3、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1、2または3個の基により置換される−(CH2)t−フェニルまたは−O−フェニルであり;
tは0、1、2、3または4であり;
uは0または1であり;
vは0、1、2または3であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、Br、I、−Ox−(CH2)y−CF3、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1、2または3個の基により置換される−(CH2)w−ヘテロアリールであり;
wは0、1、2、3または4であり;
xは0または1であり;
yは0、1、2または3であり;そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはFである]のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩に関する。
3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、NR10R11、−O−CH2−CF3またはSOm(CH2)r−CF3であり;
R10およびR11は互いに独立して水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり;
mは0、1または2であり;
rは0または1であり;
R2は水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで1、2、3または4個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく;
hは0、1または2であり;
zは0または1であり;
kは0、1、2、3または4であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、−Ou−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1または2個の基により置換されるフェニルまたは−O−フェニルであり;
uは0または1であり;
vは0、1、2または3であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、−Ox−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1または2個の基により置換されるヘテロアリールであり;
xは0または1であり;
yは0、1、2または3であり;そして
R3およびR4は互いに独立して水素またはFである式IおよびIIの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
R10およびR11は互いに独立して水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルまたは−CH2−CF3であり;
mは0、1または2であり;
rは0または1であり;
R2は水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOh)z−(CH2)k−CF3、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで1、2、3または4個の水素原子はフッ素原子により置換されてもよく;
hは0または2であり;
zは0または1であり;
kは0または1であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、−O−(CH2)v−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1または2個の基により置換されるフェニルまたは−O−フェニルであり;
vは0、1、2または3であり;あるいは
R2は未置換の、またはF、Cl、−O−(CH2)y−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルおよび−SO2CH3からなる群より選択される1または2個の基により置換されるヘテロアリールであり;
yは0、1、2または3であり;そして
R3およびR4は水素である式IおよびIIの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
炭素原子を有するアルキル、F、Cl、未置換または上記のように置換される−O−フェニルである式Iおよび/またはIIの化合物が特に好ましい。
、4−または5−イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、すなわち例えば2−、3−または4−ピリジル1−オキシドもまた包含される。
NHEが関与する損傷により二次的に引き起こされる疾患の予防および治療に適している。
らに、これらは心臓および前立腺のような臓器の肥大および過形成を治療するのに使用することができる。したがって、これらは心不全(鬱血性心不全=CHF)の予防および治療、
並びに前立腺肥大または前立腺過形成の治療および予防に適している。
添加剤と一緒に含有し、人間、動物または植物保護に使用される薬剤もまた特許請求されている。
ADMET 吸収−分布−代謝−排泄−毒性
CDI ジイミダゾール−1−イルメタノン
DIP ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
eq. 当量
HEP n−ヘプタン
HOAc 酢酸
KOtBu カリウム2−メチルプロパン−2−オレエート
MeOH メタノール
mp 融点
MTB t−ブチルメチルエーテル
Pd(dppf)2 [1,1'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(1:1)塩化メチレン複合体
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン
700mgの五弗化(3−ヨードフェニル)硫黄(Tetrahedron 56,3399(2000年))および300mgの沃化メチルを20mlのジエチルエーテル(無水)に溶解し、溶液を155mgのマグネシウム/10mlのジエチルエーテルをゆっくりと滴加した。1時間還流しながら攪拌した後、反応混合物を−10℃まで冷却し、CO2を大気圧下で通した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に希HCl水溶液でpH=1に調整し、それぞれ50mlのEAで3回抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。DIP/2% HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して200mgの無色の無定形粉末を得た。
Rf (DIP/2%HOAc) = 0.51 MS (ES+):249
b) 3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
30mgの3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を5mlのDMF(無水)中、24mgのCDIと一緒に室温で3時間攪拌した。同時に、69mgの塩化グアニジニウムを5mlのDMF(無水)中、68mgのKOtBuと一緒に室温で30分間攪拌した。次に、2つの溶液を混合し、室温で18時間放置した。反応混合物を20mlのEAで希釈し、それぞれ5mlの50%濃NaHCO3水溶液で3回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、過剰の5% HCl水溶液に取った。揮発性成分を真空下で除去し、33mgの無定形固体を得た。
Rf (EA) = 0.30 MS (ES+):290
実施例1a)と同様にして2.7gの五弗化(4−ヨードフェニル)硫黄(Tetrahedron 56,3399(2000年))を反応させ、630mgの無色の無定形固体を得た。
Rf (DIP/2%HOAc) = 0.51 MS (ES+):249
b) 4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
実施例1b)と同様にして50mgの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を反応させ、33mgの実施例2の表題化合物を無定形粉末として得た。
Rf (EA) = 0.30 MS (ES+):290
3.09gのTMEDAを30mlのTHF(無水)に溶解し、シクロヘキサン中におけるsec−ブチルリチウムの1.3M溶液(20.5ml)に−90℃で滴加した。次に、20mlのTHF(無水)中における3.0gの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸の溶液を−90℃で滴加した。−90℃で1時間攪拌した後、20mlのTHF(無水)中における5.15gの沃化メチルの溶液を滴加した。この間、温度を−80℃に保持した。−78℃で20分間攪拌した後、100mlの水を注入し、希HCl水溶液を使用してpH=1に調整し、混合物をそれぞれ100mlのMTBで3回抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を最初にDIP/2%HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、1.60gの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸および4ペンタフルオロスルファニル−2−メチル安息香酸の混合物を得た。この混合物を次の条件で再びクロマトグラフィーにより処理した:
カラム: Waters X−terra 250×50mm + プレカラム50×50mm
充填: C18 10μM
流量: 150ml/分
グラジエント(直線勾配):
溶媒A 水+2%トリフルオロ酢酸
溶媒B アセトニトリル
時間[分] 溶媒A[%] 溶媒B[%]
0.00 90 10
4.00 90 10
24.00 25 75
25.00 5 95
30.00 5 95
31.00 90 10
35.00 90 10
900mgの表題化合物を21.14分間の保持時間を有する無色の固体および20.18分間の保持時間を有する360mgの4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸の形態で得た(220nmの波長で検出した)。
Rf (DIP/2%HOAc) = 0.5 MS(CI+):263;MS(ES-):261
910mgの4−ペンタフルオロスルファニル−2−メチル安息香酸を25mlのDMF(無水)に溶解し、844mgのCDIを室温で加え、その混合物を室温で6時間攪拌した(溶液1)。さらに、1.988gの塩化グアニジニウムおよび1.947gのKOtBuを10mlのDMF(無水)中、室温で30分間攪拌した(溶液2)。次に、溶液2を溶液1に加え、反応混合物を室温で17時間攪拌した。次に、それを200mlのMTBで希釈し、100mlの水で1回洗浄した。この水を100mlのMTBで抽出した。合一した有機相をそれぞれ50mlの水でさらに3回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEAを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。600mgの白色の結晶(融点185℃)を得た。
Rf (EA) = 0.22 MS (ES+):304
20.0mlのTMEDAを150mlのTHF(無水)に溶解し、−80℃〜−90℃の温度でシクロヘキサン中におけるsec−BuLiの1.25M溶液(93.0ml)を加えた。次に、−87℃〜−93℃の温度で50mlのTHF(無水)中における4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(実施例2a)の溶液を35分間にわたって滴加した。−90℃で2時間攪拌した後、60mlのTHF(無水)中における38.2gの1,1,1,2,2,2−ヘキサクロロエタンを−90℃で滴加した。混合物を−70℃まで加温し、100mlの水を滴加した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDIP/2%HOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。5.0gの所望の生成物を部分的に結晶化する油状物として得た。
Rf (DIP/2%HOAc) = 0.21 MS (EI):282 (M+1)+
170mgの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を3mlのDMF(無水)に溶解し、室温で127mgのCDIを加えた。室温で2時間攪拌して中間体のイミダゾリドを得た。同時に、337mgのKOt−Buを5mlのDMF(無水)に溶解し、5mlのDMF(無水)中における344mgのグアニジン塩酸塩の溶液を滴加した。溶液を室温で30分間攪拌し、イミダゾリドの溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で16時間放置し、溶媒を真空下で除去した。残留物を50mlのEA/20mlの水に取り、それぞれ20mlの水で2回、次にそれぞれ20mlの飽和NaCl水溶液で2回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEAを使用する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して90mgの生成物(無定形)を得た。
Rf (EA) = 0.13 MS(ES+):324 (M+1)+
4.3gの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を50mlのメタノールに溶
解し、室温で5.6mlのSOCl2をゆっくりと滴加した。還流下で6時間沸騰させた後、揮発性成分を真空下で除去し、残留物を100mlのトルエンに取り、再び揮発性成分を真空下で除去した。4.1gの無色の油状物を得た。
Rf (HEP/DIP 1:1) = 0.44
300mgの2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチル、113mgの4−フルオロフェノールおよび659mgのCs2CO3を1.5mlのDMF(無水)に溶解し、120℃で攪拌した。次に、混合物を冷却し、10mlのEAで希釈し、それぞれ5mlの水で3回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。120mgの非晶質固体を得、逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した:
流量: 30ml/分
グラジエント: ACN=A;水+0.2% TFA=B
0〜3分5%A;〜14分95%A;15〜18分95%A;〜20分5%A
カラム: XTerra C18 5μm 30×100mm
20mgの非晶質固体を得た。
Rf シリカゲル(HEP/DIP 1:1)= 0.44
270mgのKOt−Buおよび324mgのグアニジン塩酸塩を室温で30分間、1mlのDMF(無水)中で攪拌した。次に、1mlのDMF(無水)中における54mgの2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸メチルの溶液を加えた。これを室温で2時間攪拌し、10mlの水に注ぎ、HCl水溶液でpH=8に調整し、それぞれ5mlのMTBで3回抽出した。有機相を10mlの水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、最後に溶媒を真空下で除去した。20mgの無定形固体を得た。
Rf (EA) = 0.22 MS(ES+):400(M+1)+
5.4gのKOtBuを25mlのDMF(無水)および20mlのTHF(無水)に溶解し、−73℃まで冷却した。15mlのDMF(無水)中における3.0gの1−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンゼンおよび1.1mlのCHCl3の溶液をできるだけ迅速に(約20分間)滴加し、温度を−67℃より下に保持した。混合物を−70℃で1分間攪拌し、15mlのメタノール中における15mlの氷酢酸を注入し、室温まで加温した。反応混合物を200mlの水に注ぎ、それぞれ100mlのCH2Cl2で3回抽出した。次に、有機相をそれぞれ50mlの飽和Na2CO3水溶液で3回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をEA/HEP (1:10)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して3.0gの無色の油状物を得た。
Rf (EA/HEP 1:10) = 0.78
2.0gの1−ジクロロメチル−2−ニトロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼンを25mlのDMEに溶解し、200mgのPd/C(5%)および100mlの飽和NaHCO3水溶液を加えた後、5バールのH2下で54時間水素化した。次に、触媒をろ過により除去し、反応溶液をそれぞれ50mlのMTBで3回抽出した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。1.1gの無色の油状物を得た。
Rf(DIP) = 0.42
1.6gの2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルアニリンを15mlの氷酢酸に溶解し、5℃で3mlの48%HBr水溶液を滴加した。この間に沈殿物が生成した。次に、0℃〜5℃の温度で3mlの水中における0.52gのNaNO2の溶液を10分間にわたって滴加した。このジアゾニウム塩の溶液を10mlの48%HBr水溶液および10mlの水中における1.2gのCuBrの懸濁液に注いだ。室温で30分間攪拌し、50mlの水で希釈し、それぞれ50mlのDIPで3回抽出した。有機相をそれぞれ50mlの飽和Na2CO3水溶液で2回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。1.6gのモビール油を得た。
Rf (MTB/n−ペンタン 1:5) = 0.67
200mgの2−ブロモ−1−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゼンを6mlのDMF、3mlのトリ−n−ブチルアミンおよび0.5mlの水に溶解し、129mgのCs2CO3を加えた。次に、15.1mgのPd(OAc)2および35.3mgのトリフェニルホスフィンを加え、混合物を大気圧下、CO下で還流しながら6時間沸騰させた。反応混合物を100mlのEAおよび30mlの水で希釈し、HCl水溶液でpH=2〜3に調整し、それぞれ30mlのEAで2回抽出した。MgSO4上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーにより処理して17mgの無定形固体を得た。
クロマトグラフィー法:3回のHPLC;グラジエント1で1回、グラジエント2で2回実施。
HPLC:グラジエント1およびグラジエント2,実施時間は共に20分間。
移動相:水(2回蒸留)+0.2% TFA、アセトニトリル(Chromasolv);流量:30ml/分
カラム:Waters Xterra(登録商標)MS C18 5μm、30×100mm
MS:標準20分、分別:時間単位
グラジエント1: グラジエント2:
0〜2.5分 10% ACN 0〜2.5分 10% ACN
3.0分 25% ACN 3.0分 20% ACN
14.0分 75% ACN 14.0分 60% ACN
15.0分 95% ACN 15.0分 95% ACN
17.5分 10% ACN 17.5分 10% ACN
LCMS (ES−):261 (M−1)-
17.0mgの2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸を2mlのDMF(無水)に溶解し、15mgのCDIを加えた後、室温で4時間攪拌した。同時に、36.5mgのKOt−Buおよび37.3mgのグアニジン塩酸塩を2mlの無水DMFに溶解し、室温で30分間攪拌した。このグアニジン塩基の溶液を上記イミダゾリドに滴加し、室温で16時間放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物を5mlの水に取り、HCl水溶液でpH=9に調整した。これをそれぞれ10mlのEAで3回抽出した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EAを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して7.0mgの生成物を無定形固体として得た。
Rf (EA) = 0.20 MS(ES+):304 (M+1)+
NHE−1阻害のIC50[nM]を次のようにして定量した:
ヒトNHE−1を発現するトランスフェクションした細胞系におけるpHiの回復を測定することによるNHE−1阻害剤を定量するためのFLIPRアッセイ
アッセイは透明な底部を持つ黒壁96−ウェルマイクロプレートを備えたFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)で行なう。様々なNHEサブタイプを発現するトランスフェクションした細胞系(親細胞系LAP−1は、突然変異誘発とその後の選択の結果として、NHE活性を示さない)を前日に〜25000細胞/ウェルの密度で接種する[トランスフェクションした細胞の成長培地(Iscove+10%ウシ胎仔血清)はさらにトランスフェクションしたシーケンスの存在を確実にするために選択的抗生物質としてG418を含有する]。
内の酸性化の原因となる。それが十分に長く持続する場合、結局は細胞死を引き起こす。現時点で、細胞外のナトリウムイオンはクローン化NHEイソフォームの活性によりpHiの瞬間的回復を引き起こすため、洗浄緩衝液がナトリウムを含まない(<1mM)ことは重要である。
1 237
2 131
3 14.5
4 220
5 12000
6 20.3
Claims (10)
- 虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防;不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防;心臓の虚血状態、抹消および中枢神経系の虚血状態、卒中、または末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防;ショック状態、細胞増殖が主因または副因である疾患、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過剰興奮から生じる疾患、例えば癲癇または中枢性痙攣、あるいは特に不安神経症、鬱病または精神病のような中枢神経系疾患の治療または予防;インシュリン非依存型糖尿
病(NIDDM)または糖尿病合併症、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防;内臓の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症の治療または予防;心不全または鬱血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が惹き起こす疾患、マラリアおよび鶏コクシジウム症の治療または予防;外科手術および臓器移植;外科手術用移植組織の貯蔵および保存;加齢による組織変化の予防;老化の防止または寿命の延長;甲状腺中毒症の心臓毒性作用の治療および軽減;あるいは診断補助のための、3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。 - 虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防;不整脈、生命を脅かす心臓の心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防;心臓の虚血状態、抹消および中枢神経系の虚血状態、卒中、または末梢器官および組織の虚血状態の治療または予防;ショック状態、細胞増殖が主因または副因である疾患、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症または脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過剰興奮から生じる疾患、例えば癲癇または中枢性痙攣、あるいは特に不安神経症、鬱病または精神病のような中枢神経系疾患の治療または予防;インシュリン非依存型糖尿病(NIDDM)または糖尿病合併症、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防;内臓の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症および心臓の線維症の治療または予防;心不全または鬱血性心不全、急性または慢性の炎症性疾患、原虫が惹き起こす疾患、マラリアおよび鶏コクシジウム症の治療または予防;外科手術および臓器移植;外科手術用移植組織の貯蔵および保存;加齢による組織変化の予防;老化の防止または寿命の延長;甲状腺中毒症の心臓毒性作用の治療および軽減;あるいは診断補助のための、3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を他の医薬または活性成分と組合せて含む医薬組成物。
- 請求項3記載の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を心臓毒性および細胞毒性の医薬または活性成分と組合せて含む、心臓毒性および細胞毒性を軽減するための医薬組成物。
- 請求項2および/または3記載の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオ
ロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組合せて含む、虚血または再潅流イベントにより生じる臓器および組織の急性または慢性の損傷、疾患または間接的な後遺症を治療または予防するための医薬組成物。 - 請求項2および/または3記載の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組合せて含む、生命を脅かす心臓の心室細動を治療するための医薬組成物。
- 請求項2および/または3記載の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組合せて含む、転移を治療または予防するための医薬組成物。
- 請求項2および/または3記載の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を単独でまたは他の医薬もしくは活性成分と組合せて含む、心臓の線維症、心不全または鬱血性心不全を治療または予防するための医薬組成物。
- 有効量の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有する人間および/または動物に使用される薬剤。
- 有効量の3−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、4−ペンタフロオロスルファニル−2−メチルベンゾイルグアニジン、N−[2−クロロ−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジン、N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル]グアニジンおよびN−(2−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンからなる群より選択される化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有し、他の薬理学的に活性な成分または医薬と組合せた人間および/または動物に使用される薬剤。
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