MXPA04007476A - Dihidrotiafenantrencarbonilguanidinas, proceso para su preparacion, su uso como medicamento o auxiliar de diagnostico y medicamento que las comprende. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a dihidrotiafenantrencarbonilguanidinas de formula I(Ver formula I)en la que R1 a R9 tienen los significados indicados en las reivindicaciones, que son adecuadas como medicamentos antiarritmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho; inhiben tambien de manera preventiva los procesos patofisiologicos en el desarrollo de una lesion inducida por la isquemia, especialmente en la iniciacion de arritmias cardiacas inducidas por la isquemia.

Description

DIHIDROTIAFENANTRENCARBONILGUANIDINAS. PROCESO PARA SU PREPARACION. SU USO COMO MEDICAMENTO O AUXILIAR DE DIAGNÓSTICO Y MEDICAMENTO QUE LAS COMPRENDE La invención se refiere a dihidrotiafenantrencarbonilguanidinas de fórmula I en la que los significados son: R(1) y R(3) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN, NR(10)R(11), -Op- CHzMCFaJx-CFs o -(SOm)p-(CH2)rr(CF2)x-CF3; R(10) y R(11) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -(CH2)„-(CF2)x-CF3; m cero, 1 ó 2; m cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; independientemente entre sí cero ó 1; R(2) hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, R(4) y R(5) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; alcoxi de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r(CF2),-CF3 o -(SOwMCHzMCFz CFa; R(12) y R(13) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; w cero, 1 ó 2; r y u cero, 1 , 2, 3, 4, 5 6 6; q, s, t y v independientemente entre sí cero ó 1; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que los lleva un sistema naftaleno; A -S-, -SO- o -SO2-y las sales farmacéuticamente adecuadas de las mismas.

Se prefieren los compuestos de fórmula I en la que los significados son: R(1) y R(3) independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, CN, NR(10)R(11 ), -Op-(CH2)n-CF3 o -(SOm)p-(CH2)nCF3; R(10) y R(11) independientemente entre sí hidrógeno metilo, etilo o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2; n cero, 1 , 2 ó 3; p independientemente entre sí cero o 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl, CN, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R(4) y R(5) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; metoxi, etoxi, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3 o - R(12) y R(13) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; w cero, 1 ó 2; r y u cero, 1 , 2 0 3; q y t independientemente entre sí cero o 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que los lleva un sistema naftaleno; A -S-, -SO- o -SO2-y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula I en la que los significados son: R(1) hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n- CF3 0 -(SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10) y R(11) independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2; n, p independientemente entre sí cero o 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl, metilo, cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R(3), R(4) y (5) hidrógeno R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, metilo; metoxi, etoxi, F, Cl, NR(12)R(13), -Cy(CH2) CF3 o -(SOwMCH2)u-CF3; R(12) y R(13) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; w cero, 1 ó 2; q, r, t y u independientemente entre sí cero o 1 ; R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que les lleva un sistema naftaleno A -S-, -SO-, -S02-y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

Se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula I en la que los significados son: R(1) hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, Cl, NR(10)R(11), -0-CHrCF3 o - (SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10) y R(11) independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo o -CH2- CF3; m cero, 1 ó 2; p cero ó 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl o metilo; R(3), R(4) y R(5) hidrógeno R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, metilo; metoxi, etoxí, F, Cl, -O- CH2CF3 o -(SOw)r(CH2)u-CF3; w cero, 1 ó 2; t y u independientemente entre sí cero o 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que les lleva un sistema naftaleno; A -SO2-y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

Los compuestos de fórmula I con sustituciones apropiadas pueden existir en formas estereoisoméricas. Si los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros de simetría, estos pueden tener, independientemente entre sí, la configuración S o la configuración R. Todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros y las mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción pertenecen a la invención. Por tanto, los enantiómeros por ejemplo pertenecen a la invención en forma enantioméricamente pura, tanto levorrotatona como su antípoda dextrorrotatoria, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros a diversas relaciones o en forma de racematos. Los estereoisómeros individuales pueden prepararse si se desea mediante el fraccionamiento de una mezcla por métodos convencionales o, por ejemplo, mediante síntesis estereoselectiva. Si están presentes átomos de hidrógeno móviles, la presente invención proporciona también todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I.

Los radicales alquilo designados pueden ser de cadena lineal o ramificada. La invención se refiere adicionalmente a un proceso para preparar el compuesto I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R(1 ) a R(9) y A tienen el significado indicado, y L es un grupo saliente susceptible de una fácil sustitución nucleófila con guanidina. Los derivados de ácido activados de fórmula II en la que L es un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera conocida por sí misma a partir de los cloruros de carbonita subyacentes (fórmula II, L= Cl), que a su vez pueden prepararse de manera conocida por sí misma a partir de los ácidos carboxílicos subyacentes (fórmula II, L= OH), por ejemplo con cloruro de tionilo. Además de los cloruros de ácido de fórmula II (L= Cl), también es posible preparar otros derivados de ácido activados de fórmula II de manera conocida por sí misma directamente a partir de los derivados de ácido benzoico subyacentes (fórmula II, L= OH) tales como los ásteres metílicos de fórmula II con L= OCH3 mediante tratamiento con HCI gaseoso en metanol, a partir de las imidazolídas de fórmula II mediante tratamiento con carbonildiimidazol [L= 1-imidazolilo, Staab. Angew. Chem. Int. Ed. Enal. 1 , 351-367 (1962)], a partir de los anhídridos mixtos II con CI-COOC2H5 o cloruro de tosilo en presencia de etilamina en un disolvente inerte, así como con activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de 0-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)-amino]-1 ,1 ,3,3-tetrame-tiluronio ("TOTU") ["Proceedings of the 21 st European Peptide Symposium", Peptides 1990, Editores E., Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Se indican una serie de métodos adecuados para preparar derivados de ácido carboxílico activados de fórmula II en J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3a edición (John Wiley & Sons, 1985), página 350, indicando la bibliografía fuente. La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado de fórmula II con guanidina tiene lugar de manera conocida por sí misma en un disolvente polar prótico o aprótico pero inerte. Aquellos que se han demostrado adecuados en la reacción de los benzoatos de metilo (II, L= OMe) con guanidinometanol son isopropanol o THF a 20°C al punto de ebullición de estos disolventes. La mayoría de las reacciones de los compuestos II con guanidina exenta de sal se han llevado a cabo ventajosamente en disolventes apróticos inertes tales como THF, dimetoxietano o dioxano. Sin embargo, puede utilizarse también agua como disolvente en la reacción de II con guanidina si se emplea una base tal como por ejemplo NaOH. Cuando L es Cl, resulta ventajoso añadir un secuestrante de ácido, por ejemplo en forma de guanidina en exceso para unir el ácido halohídrico. El ensamblaje de la estructura de ácido dihidrotiafe-nantrencarboxílico empieza ventajosamente a partir de bencilsulfanilos, fenilmetansulfinilos o fenilmetansulfonilos apropiadamente sustituidos. Estos se someten a un acoplamiento arilo-arilo intramolecular como es conocido en principio (véase Chem. Rev. 95 (7), 2457 (1995) o "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions", Diederich, Francois; Stang, Peter, J.; Editors Germany 1998), editor: (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania), 517) o Tetrahedron (1998), 54 (3/4), 263). Se prefiere el acoplamiento de un ácido borónico con un haluro de arilo adecuado tal como un cloruro de arilo, bromuro de arilo, yoduro de arilo o con un éster arílico adecuado tal como un mesilato de arilo o trifluorometansulfonato de arilo. En estos casos, la función ácido borónico puede haberse introducido tanto en el reactante bencilo como en el ácido benzoico. También se prefiere particularmente utilizar bis(pinacolato)diboro como se describe en Tetrahedron Lett. (1997), 38 (22), 3841-3844. La fórmula III describe dicho material de partida en el que R(1 ) a R(9) y A y L tienen el significado indicado, y X e Y son cada uno un halógeno o un -O-SO2CH3 o un -O-SO2CF3. El metal catalítico preferido es el paladio, particularmente preferiblemente en su complejo Pd(dppf)2. La reacción se lleva a cabo en un disolvente dipolar aprótico, preferiblemente DMF o DMA, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperaturas entre 40°C y 120°C.

III II Los derivados de fórmula general III se preparan preferiblemente a partir de derivados de ácido 3-mercaptobenzoico o de derivados de ácido 3-sulfinobenzoico de fórmula IV con derivados bencilo activados de fórmula V: IV V En este caso, Z es un grupo saliente susceptible de una fácil sustitución nucleófila tal como, por ejemplo, con cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o trifluorometansulfonato. Los derivados IV y V se hacen reaccionar en un disolvente adecuado tal como DMF, THF o acetonitrilo, utilizando una base tal como trietilamina o DI PEA, a una temperatura entre -20°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a una temperatura entre 0°C y 40°C. Las aroilguanidinas I son generalmente bases débiles y pueden unirse a ácidos formando sales. Las sales de adición de ácido adecuadas son sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo haluros, especialmente clorhidratos, lactatos, sulfatas, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos y p-toluensulfonatos. Los compuestos I son acüguanidinas sustituidas. En comparación con los compuestos conocidos, los compuestos de la invención se distinguen por una actividad excepcionaimente alta en la inhibición del intercambio de Na+/H+. Igual que los compuestos conocidos, no tienen propiedades insalubres indeseadas y desventajosas, sino que tienen muy buenas propiedades antiarrítmicas que son importantes, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos que aparecen asociados a manifestaciones de deficiencia de oxígeno. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son notablemente adecuados como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho, e inhiben también o reducen en gran medida de manera preventiva los procesos patofisiológicos asociados al desarrollo de una lesión inducida por la isquemia, especialmente en la iniciación de arritmias cardiacas inducidas por la isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la invención de fórmula I pueden utilizarse, como consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular de Na+/H+, como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas inducidas por la isquemia o de los trastornos inducidos primaria o secundariamente por la misma. Esto se relaciona con su uso como medicamentos para operaciones quirúrgicas, por ejemplo en transplantes de órganos, en que los compuestos pueden utilizarse tanto para proteger los órganos del donante antes y durante la extirpación, para proteger los órganos extirpados por ejemplo durante el tratamiento o el almacenamiento de los mismos en baño de fluidos fisiológicos, como para transferir al organismo receptor. Los compuestos son igualmente medicamentos valiosos con efecto protector cuando se realizan operaciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón y en los vasos periféricos. Según su efecto protector frente a lesiones inducidas por la isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del SNC, siendo adecuados por ejemplo para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además, los compuestos de la invención de fórmula I son igualmente adecuados para el tratamiento de tipos de shock tales como, por ejemplo, el shock alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además, los compuestos de la invención de fórmula I se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación celular, por ejemplo la proliferación de células fibroblastos y la proliferación de células de músculo liso vascular. Los compuestos de fórmula I son por tanto adecuados como agentes terapéuticos valiosos para trastornos en los que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y pueden por tanto utilizarse como antiateroscleróticos, agentes para prevenir complicaciones tardías de ta diabetes, cánceres, trastornos fibróticos tales como la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepática o la fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente para la hiperplasia de próstata y la hipertrofia de próstata. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antitransportador celular de sodio-protón (intercambiador Na+/H+) que en numerosos trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) aumenta también en células que son fácilmente susceptibles de medidas tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos de la invención son por tanto adecuados como excelentes y sencillas herramientas científicas, por ejemplo en su uso como auxiliares de diagnóstico para la determinación y la diferenciación de formas particulares de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes, de trastornos proliferativos, etc. Además, los compuestos de fórmula I son adecuados para terapia preventiva para prevenir el desarrollo de la alta presión sanguínea, por ejemplo de la hipertensión esencial. Se ha encontrado adicionalmente que los compuestos de fórmula I muestran un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas séricas. Está generalmente reconocido que los niveles de lípidos en sangre que son demasiado altos, las denominadas hiperíipoproteinemias, representan un factor de riesgo considerable para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, especialmente trastornos cardiacos coronarios. La reducción de los niveles elevados de lipoproteínas séricas tiene por tanto una importancia excepcional para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas. Además de una reducción del nivel de colesterol sérico total, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones lipídicas at rogénicas específicas de este colesterol total, especialmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), porque estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo aterogénico. En contraposición, se asigna una función protectora frente a trastornos cardiacos coronarios a las lipoproteínas de alta densidad. En consecuencia, los hipolipidémicos deben poder reducir no sólo el nivel de colesterol total, sino en particular las fracciones de colesterol sérico VLDL y LDL. Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I muestran propiedades utilizables terapéuticamente valiosas en relación con el efecto sobre los niveles de lípidos séricos. Por tanto, reducen significativamente las concentraciones séricas elevadas de LDL Y VLDL que se observan, por ejemplo, debido a un aumento de la ingesta dietética de una dieta rica en colesterol y lípidos o asociadas a cambios metabólicos patológicos, por ejemplo hiperlipidemias de origen genético. Pueden utilizarse por tanto para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas mediante la eliminación de un factor de riesgo causal. Estas incluyen no sólo las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que aparecen, por ejemplo, asociadas a la diabetes. Además, los compuestos de fórmula I conducen a una notable reducción de los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, particularmente, a una reducción significativa del tamaño y la gravedad del infarto inducido. Los compuestos de fórmula I conducen adicionalmente a una protección eficaz frente a una lesión endotelial inducida por anormalidades metabólicas. Esta protección de los vasos frente al síndrome de la disfunción endotelial hace a los compuestos de fórmula I valiosos medicamentos para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y de la cardiomiopatía dilatada, y de trastornos trombóticos. Dichos compuestos se utilizan por tanto ventajosamente para producir un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para producir un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de trastornos inducidos por niveles elevados de colesterol; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de trastornos inducidos por una disfunción endotelial; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertensión inducida por la aterosclerosis; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducida por la aterosclerosis; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de un lesión isquémica y una lesión por reperfusión postisquémica inducidas por la hipercolesterolemia e inducidas por una disfunción endotelial; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardiacas, cardiomiopatías e insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) inducidas por la hipercolesterolemia e inducidas por una disfunción endotelial; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios e infartos de miocardio inducidos por la hipercolesterolemia e inducidos por una disfunción endotelial; para producir un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos en combinación con sustancias hipotensoras, preferiblemente con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) y antagonistas de receptor de la angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de fórmula I con un ingrediente hipolipidémico activo, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo lovastatina o pravastatina), teniendo el último un efecto hipolipidémico y aumentando por tanto las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de fórmula I, demuestra ser una combinación favorable con un efecto potenciado y un uso de ingrediente activo reducido. Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio de sodio/protón de fórmula I como nuevos medicamentos para reducir niveles elevados de lípidos en sangre, y las combinaciones de inhibidores del intercambio de sodio/protón con medicamentos hipotensores y/o medicamentos con actividad hipolipidémica.

Se reivindica también la administración de inhibidores del intercambio de sodio/protón de fórmula I, y la combinación de inhibidores del intercambio de sodio/protón con medicamentos hipotensores, especialmente con inhibidores de ACE (por ejemplo ramiprilo) y con antagonistas de receptor de la angiotensina (por ejemplo losartán) como nuevos medicamentos para el tratamiento de la CHF. Los medicamentos que comprenden un compuesto I pueden administrar además por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la administración preferida de la aparición particular del trastorno. Los compuestos I pueden utilizarse además solos o conjuntamente con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como humana. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para el experto basándose en su conocimiento de la técnica. Además de disolventes, formadores de gel, bases de supositorios, excipientes de comprimidos y otros vehículos de ingrediente activo, es posible utilizar por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromas enmascarantes, conservantes, solubilizantes o colores. Para una forma de uso oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de dos piezas, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que pueden utilizarse son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación puede tener lugar además tanto en forma de gránulos secos como húmedos. Son ejemplos de vehículos o disolventes oleosos adecuados aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea, con las sustancias acostumbradas para este fin tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes. Son ejemplos de disolventes adecuados: agua, solución salina fisiológica o alcohol, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, tanto en forma de soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, como también una mezcla de los diversos disolventes citados. Son adecuados como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o pulverizadores, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, particularmente, etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. La formulación puede comprender también, si es necesario, otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propelente. Dicha preparación contiene normalmente el ingrediente activo a una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, particularmente de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de fórmula I a administrar y la frecuencia de administración dependen de la potencia y de la duración de la acción del compuesto utilizado; también de la naturaleza y la gravedad del trastorno a tratar y del sexo, la edad, el peso y la respuesta individual del mamífero a tratar. De media, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg/kg, preferiblemente hasta un máximo de 1 mg/kg de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de padecer un infarto de miocardio, puede ser necesario que las dosis sean más altas y, particularmente, más frecuentes, por ejemplo hasta 4 dosis individuales al día. Especialmente en el uso i.v., por ejemplo para un paciente de infarto en una unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg al día por kg de peso corporal.

Lista de abreviaturas: DI PEA Diisopropiletilamina DMA A/,/V-dimetilacetamida DME 1 ,2-dimetoxietano DMF A/,/N/-dimet¡lformamida EA acetato de etilo (EtOAc) eq. equivalente MeOH metanol Pd(dppf)2 complejo de cloruro de [1,1 - bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ll)/cloruro de metileno (1 :1) temperatura ambiente punto de fusión THF tetrahidrofurano Parte experimental Método general para la síntesis de dihidrotiafenantrencarbonil-quanidinas Etapa 1) 4-Bromo-5-clorosulfonil-2-metilbenzoato de metilo Se calentaron a reflujo a ebullición con exclusión de humedad durante 8 horas 12 g de ácido 4-bromo-5-clorosulfonil-2-metilbenzoico (J. Med. Chem.. 1997, 20, 2017) y 20 mi de cloruro de tionilo. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó a vacío en un rotavapor, y el residuo se suspendió en aproximadamente 50 mi de tolueno seco y se evaporó de nuevo. El cloruro de ácido bruto se disolvió en 25 mi de tolueno anhidro y, después de la adición de 1 ,7 mi de MeOH, se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadieron después 1 ,7 mi adicionales de MeOH seguido de agitación a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de EA y se lavó con 100 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03. Después de secar sobre Na2S04, los disolventes se eliminaron a vacío. Se obtuvieron 11 ,0 g de un aceite amarillo pálido y se utilizaron sin purificación adicional.

Etapa 2) Ácido 2-bromo-5-metoxicarbonil-4-metilben-censulfínico Se disolvieron 550 mg de Na2SÜ3 en 2 mi de agua y se añadió gota a gota a 70°C una solución de 337 mg de 4-bromo-5-clorosulfonil-2-metilbenzoato de metilo en 2 mi de D E. Durante la adición gota a gota, la solución se volvió ligeramente ácida (pH= 5). La mezcla se agitó después a 70°C durante 2,5 horas, se permitió enfriar y se ajustó a pH= 1-2 con una solución acuosa de HCI. Se diluyó con 50 mi de EA y se lavó con 50 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. Después de secar sobre Na2S04, los disolventes se eliminaron a vacío. Se obtuvieron 228 mg de un aceite amarillo pálido y se utilizaron sin purificación adicional.

Etapa 3) 4-Bromo-5-(2-bromofenilmetanosulfonil)-2-metilbenzoato de metilo Se disolvieron 150 mg (0,51 mmol) de ácido 2-bromo-5-metoxicarbonil-4-metilbencensulfínico (etapa 2) en 1,5 mi de DMF. Se añadió a esto 128 mg (0,51 mmol) de bromuro de 2-bromobenc¡lo disuelto en 0,5 mi de DMF y 0,1 mi (0,56 mmol) de DIPEA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente con exclusión de humedad durante 16 horas. La solución de reacción se filtró, se diluyó con 20 mi de EA y se lavó con 20 mi de ácido clorhídrico 1N y después 20 mi de salmuera de 5% de concentración. La fase orgánica se impulsó a través de un cartucho de secado (sulfato de sodio anhidro) y el cartucho se lavó con 5 mi de EA. El filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.

Según la ecuación de reacción general Producto de la etapa 2 Producto de la etapa 3 os siguientes productos se prepararon de forma análoga: N° Bromuro de bencilo Producto 2 1-Bromo-2- 4-Bromo-5-(1-bromonaftalen- (bromometil)naftaleno 2-ilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 3 Bromuro de 2-bromo-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-4- metilbencilo metilfenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 4 1 -Bromo-2-bromometil-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-5- clorobenceno clorofenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 5 2-Bromo-1-bromometil-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-4- fluorobenceno fluorofenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 6 1 -Bromo-2-bromometil-3- 4-Bromo-5-(2-bromo-6- fluorobenceno fluorofenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 7 2-Bromo-1 -bromometil-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-4- clorobenceno clorofenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 8 1 -Bromo-2-bromometil-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-5- metoxibenceno metoxifenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 9 1 -Bromo-2-bromometil-3- 4-Bromo-5-(2-bromo-6- clorobenceno clorofenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 10 2-Bromo-1 -bromometil-3- 4-Bromo-5-(2-bromo-3- metilbenceno metilfenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo 11 1 -Bromo-2-bromometil-4- 4-Bromo-5-(2-bromo-5- metilbenceno metilfenilmetansulfonil)-2- metilbenzoato de metilo Aquellos bromuros de bencilo empleados que no pudieron adquirirse se prepararon a partir de los correspondientes compuestos aromáticos metilados mediante bromación de radical libre con N-bromosuccinimida o bien a partir de alcoholes bencílicos mediante reacción con HBr acuoso o cloruro de metansulfonilo/trietilamina seguido de bromuro de tetrabutilamonio. Los productos brutos se agitaron con acetonitrilo/agua = 9:1 (1 mi), posiblemente con la adición de 0,2 mi de DMF, se filtraron con succión a través de cartuchos y se lavaron con acetonitrilo/agua = 9:1 (0,5 mi). Los sólidos precipitados se secaron en una estufa a vacío y las purezas eran >80% según la HPLC/EM. Las aguas madre se purificaron mediante HPLC preparativa porque contenían todavía una gran proporción de producto. Etapa 4) 6-Metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tiafenan-tren-7-carboxilato de metilo Se introdujeron 68 mg (0,266 mmol) de bis(pinacolátó)diboro, 71 mg (0,725 mmol) de acetato de potasio y 9 mg (0,012 mmol) de Pd(dppf)2 en 2 mi de DMA. Se añadió a esto 122 mg (0,242 mmol) de 4-bromo-5-(2- bromofenilmetansulfonil)-2-metilbenzoato de metilo (etapa 3) disuelto en 4 mi de DMA, y la mezcla se agitó a 80°C en atmósfera de protección durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de gel de sílice y se lavó con 20 mi de EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera de 5% de concentración, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Según la ecuación de reacción general Producto de la etapa 3) Producto de la etapa 4) los siguientes productos se prepararon de forma análoga: Etapa 5) Dihidrotiafenantrencarbonilguanidinas, método general Producto de la etapa 4) Producto de la etapa 5) Se suspendieron 53 mg (0,5 mmol) de terc-butóxido de potasio en 2 mi de DMF seco. Se añadieron a esto 50 mg (0,55 mmol) de clorhidrato de guanidina, y la suspensión se agitó a TA con exclusión de humedad durante 30 minutos. Después, se añadió 0,01 mmol del éster metílico de la etapa 4 disuelto en 1 mi de DMF, y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Las sales precipitadas se separaron por filtración, y el filtrado se purificó inmediatamente medíante HPLC preparativa (material de columna Supersphere RP18e de Merck, gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido fórmico como tampón). Los productos resultantes se caracterizaron mediante HPLC/EM analítica en un sistema 1100 de la serie Agilent. La detección de masas se llevó a cabo con ionización positiva.

Método A: Columna: LiChroCart 55-2 de MERCK Empaquetado: PuroSpher STAR RP18 Caudal: 0,75 ml/min Temperatura: 40°C Gradiente: Disolvente A acetonitrilo/agua (90:10) + 0,5% de ácido fórmico Disolvente B acetonitrilo/agua (10:90) + 0,5% de ácido fórmico.

Método B: Columna: YMC J'Sphere ODS H80 Empaquetado: 4 µ Caudal: 1 ,0 ml/min Temperatura: 30°C Gradiente: Disolvente A: agua + 0,05% de ácido trifluoroacético Disolvente B: acetonitrilo Los compuestos del título de los ejemplos 1-11 se sintetizaron mediante el método general de síntesis de dihidrotiafenantren-carbonilguanidinas.

Ejemplo 1: Formiato de N-(6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9- tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 330 (M+1 )* tiempo de retención: 2,384 min (220 nm, método A).

Ejemplo 2: Formiato de A/-(2-metil-5,5-dioxo-5,6-dihidro-5-tiabenzo[c]fenantren-3-carbonil)guanidinio EM (EE): 380 (M+1 )+ tiempo de retención: 1 ,793 min (220 nm, método B).

Ejemplo 3: Formiato de /V-(3,6-dimetil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 344 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,411 min (220 nm, método A).

Ejemplo 4: Formiato de A -(2-cloro-6-metil-9,9-d¡oxo-9,10-dihidro- 9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 364 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,390 min (220 nm, método A).

Ejemplo 5: Formiato de /V-(3-fluoro-6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tlafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 348 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,215 min (220 nm, método A).

Ejemplo 6: Formiato de A/-(1-fluoro-6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 348 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,218 min (220 nm, método A).

Ejemplo 7: Formiato de A/-(3-cloro-6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 364 (M+ )+ tiempo de retención: 2,394 min (220 nm, método A).

Ejemplo 8: Formiato de /V-(2-metoxi-6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 380 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,271 min (220 nm, método A).

Ejemplo 9: Formiato de /V-(1-cloro-6-metil-9,9-dioxo-9,10-dihidro 9-tiafenantren-7-carboninauanidinio EM (EE): 364 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,358 min (220 nm, método A) Ejemplo 10: Formiato de A -(4,6-dimetil-9,9-dioxo-9,10-dihidrc-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 344 (M+1 )+ tiempo de retención: 2,302 min (220 nm, método A).

Ejemplo 11 : Formiato de /V-(2,6-dimetil-9,9-dioxo-9,10-dih¡dro-9-tiafenantren-7-carbonil)guanidinio EM (EE): 344 (M+1f tiempo de retención: 2,671 min (220 nm, método A).

Método de inhibición de NHE de Jansen La Cl50 de inhibición de NHE-1 [nM] se determinó de la siguiente manera: Ensayo FLIPR para determinar los inhibidores de NHE-1 mediante la medida de la recuperación del pH, en líneas celulares transfectadas que expresan NHE-1 humana.

El ensayo se llevó a cabo en un FLIPR (lector de placas por formación de imagen fluorométrica) con placas de microensayo de 96 pocilios de paredes negras con bases transparentes. Las líneas celulares transfectadas que expresaban diversos subtipos de NHE (la línea celular original LAP-1 [obtenida del Prof. Pouysségur, Niza] no muestra actividad NHE endógena como resultado de la mutagénesis y la posterior selección) se siembran el día anterior a una densidad de -25.000 células pocilio. [El medio de crecimiento para las células transfectadas (Iscove + 10% de suero fetal de ternero) contiene adicionalmente G418 como antibiótico de selección para asegurar la presencia de las secuencias transfectadas]. El presente ensayo se inicia con la eliminación del medio de crecimiento y la adición de 100 pl de tampón de carga por pocilio (BCECF-AM 5 µ? [éster acetoximetílico de 2',7'-bis(carboxietil)-5-(y 6)-carboxifluoresceína] en NH4CI 20 mM, cloruro de colina 115 mM, MgCI2 1 m , CaCI2 1 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). Las células se incuban después a 37°C durante 20 minutos. Esta incubación conduce a la carga de las células con el colorante fluorescente cuya intensidad de fluorescencia depende del pH¡, y con NH4CI que hace a las células ligeramente alcalinas. [El precursor de colorante no fluorescente BCECF-AM es, como éster, permeable por la membrana. El presente colorante BCEF no es permeable por la membrana, sino que se libera en el interior de las células por las esterasas]. Después de esta incubación durante 20 minutos, el tampón de carga que contiene NH4CI y BCECF-AM libre se elimina mediante lavado tres veces en un lavador de células (Tecan Columbus) con 400 µ? de tampón de lavado en cada caso (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 5 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). El volumen residual restante en los pocilios es de 90 µ? (50-125 µ? posibles). Esta etapa de lavado elimina el BCECF-AM libre y da como resultado, como consecuencia de la eliminación de los iones NH4+ externos, la acidificación intracelular (~pH¡ 6,3-6,4). Puesto que el equilibrio del NH4* intracelular con NH3 y H+ está perturbado por la eliminación del NH4+ intracelular y por el paso instantáneo posterior de NH3 a través de la membrana celular, el proceso de lavado da como resultado que permanece H+ dentro de las células, que es la causa de la acidificación intracelular. Esto puede conducir eventualmente a la muerte celular si persiste suficiente tiempo. Resulta importante en este punto que el tampón de lavado esté exento de sodio (<1 mM), porque los iones sodio extracelulares conducirían a una recuperación instantánea del pH¡ a través de la actividad de las isoformas de NHE clonadas.

Resulta igualmente importante para todos los tampones utilizados (tampón de carga, tampón de lavado, tampón de recuperación) que no contengan iones HCO3', porque la presencia de bicarbonato conduciría a la activación de sistemas regúlatenos del pH¡ dependientes del bicarbonato interferentes presentes en la línea celular original LAP-1. Las placas de microensayo con las células acidificadas se transfieren después (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, el colorante fluorescente intracelular se excita con luz de una longitud de onda de 488 nm generada por un láser de argón, y los parámetros medidos (potencia del láser, tiempo de iluminación y apertura de la cámara CCD incorporada al FLIPR) se eligen de modo que la señal media de fluorescencia por pocilio está entre 30.000 y 35.000 unidades fluorescentes relativas. La presente medida en el FLIPR se inicia tomando una fotografía con la cámara CCD cada dos segundos, controlado por el software. Después de 10 segundos, se inicia la recuperación del pH intracelular añadiendo 90 µ? de tampón de recuperación (NaCI 133,8 mM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP0 0,97 mM, KH2P0 0,23 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con NaOH]) mediante el pipeteador de 96 pocilios incorporado al FLIPR. Los pocilios de control positivo (100% de actividad NHE) son aquellos a los que se añade tampón de recuperación puro, mientras que los controles negativos (0% de actividad NHE) reciben tampón de lavado. Se añade tampón de recuperación con el doble de concentración de sustancia de ensayo a todos los demás pocilios. La medida en el FLIPR termina después de 60 medidas (dos minutos). Los datos brutos se exportan al programa Activity Base. Este programa calcula en primer lugar las actividades de NHE para cada concentración de sustancia ensayada y, a partir de ellas, los valores de Cl50 para las sustancias. Puesto que la progresión de la recuperación del pH¡ no es lineal a lo largo del experimento, sino que cae al final debido a la reducción de la actividad NHE a valores altos de pHi, resulta importante seleccionar para la evaluación de la medida la parte en la que el aumento de fluorescencia de los controles positivos es lineal.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1.- Una di idrotiafenantrencarbonilguanidina de fórmula I en la que los significados son: R(1)yR(3) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN, NR(10)R(11 ), -Op-(CH2)n-(CF2)x-CF3 o -(SOm)p-(CH2)n-(CF2)x-CF3; R(10)yR(11) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -(CH2)n-(CF2)x-CF3; m cero, 1 ó 2; m cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; xyp independientemente entre sí cero 61; R(2) hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, R(4)y (5) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R(6), R(7), R(8)yR(9) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; alcoxi de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r(CF2)s-CF3 o R(12)yR(13) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; w cero, 1 ó 2; ry u cero, 1,2, 3,4,506; q, s, tyv independientemente entre sí cero ó 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que los lleva un sistema naftaleno; A -S-, -SO- o -S02-y las sales farmacéuticamente adecuadas de las mismas.

2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en la que los significados son: R(1) y (3) independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, CN, NR(10)R(11), -Op-(CH2)n-CF3 p -(SOm)p-(CH2)nCF3; R(10) y R(11) independientemente entre sí hidrógeno metilo, etilo o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2; n cero, 1 , 2 ó 3; p independientemente entre sí cero o 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl, CN, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R(4) y R(5) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; metoxi, etoxi, F, Cl, CN, NR(12)R(13), -Oq-(CH2)r-CF3 o - (SOwMCH2)u-CF3; R(12) y R(13) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; w cero, 1 ó 2; r y u cero, 1 , 2 0 3; q y t independientemente entre sí cero o 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que los lleva un sistema naftaleno; A -S-, -SO- o -SC-2-y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

3.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que los significados son: R(1) hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, NR(10)R(11 ), -Op-(CH2)n- CF3 o -(SOm)p-(CH2)n-CF3; R(10) y R(11 ) independientemente entre sí hidrógeno, etilo, etilo o -CH2-CF3; m cero, 1 ó 2; n, p independientemente entre sí cero o 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl, metilo, cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R(3), R(4) y R(5) hidrógeno R(6), R(7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, metilo; metoxi, etoxi, F, Cl, NR(12)R(13), -Cy(CH2)r-CF3 o -(SOw)r(CH2)u-CF3; R(12) y R(13) independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo; w cero, 1 ó 2; q, r, t y u independientemente entre sí cero o 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que les lleva un sistema naftaleno A -S-, -SO-, -S02-y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

4.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 3, en el que ios significados son: R(1) hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, Cl, NR(10)R(11 ), -0-CHrCF3 o (SO^p-ÍCH^n-CFa; R(10) y R(11 ) independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo o -CH CF3; m cero, 1 ó 2; p cero ó 1 ; R(2) hidrógeno, F, Cl o metilo; R(3), R(4) y (5) hidrógeno R(6), (7), R(8) y R(9) independientemente entre sí hidrógeno, metilo; metoxi, etoxi, F, Cl, -O- CH2CF3 o -(SOwMCH2)u-CF3; w cero, 1 ó 2; t y u independientemente entre sí cero o 1 ; o R(6) y R(7) o R(7) y R(8) o R(8) y R(9) junto con el anillo de fenilo que les lleva un sistema naftaleno; A -S02-y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

5. - El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos causados por estados isquémicos.

6. - Un método para el tratamiento y la profilaxis de trastornos causados por estados isquémicos, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto I según la reivindicación 1, que se mezcla con aditivos convencionales y se administra en una forma de dosificación adecuada.

7. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del infarto de miocardio y de arritmias.

8. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la angina de pecho.

9. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón.

10. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso central y de la apoplejía.

11. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos de órganos y miembros periféricos.

12. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de shock.

13. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para uso durante operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos.

14. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para la conservación y almacenamiento de transplantes para procedimientos quirúrgicos.

15. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos en los que la proliferación celular representa una causa primaría o secundaria.

16. - El uso de un compuesto I según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del metabolismo lipídico.

17. - Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de un compuesto I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.