TW574192B - Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them - Google Patents
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Description
574192 A7 _____B7五、發明説明(1 ) 本發明為有關式I之苯甲醯胍類 R⑴
R(4) nh2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中,、 R⑴為CF3 ; 取代基R⑵及R⑶中之一基 為氫; 及另一取代基R⑵或R⑶ 各為~C(OH)(CH3)-CIM)H、-CH(CH3)-OfcOH 或-C(OH)(CH3)2 R(4)為甲基、曱氧基、ci或CFs ; 及其醫藥上可容許之鹽。 較佳之式I化合物,係式中 R⑴為CF3 ; 取代基R⑵及R⑶中之一基 為氫; 及另一取代基R⑵及1^3) 各為一 C(OH)(CH3)-CH2〇H、-CH(CH3)-CH2〇H 或-C(0H)(CH3)2 R(4)為T基; 及其醫藥上可容許之鹽。 特佳之式I化合物,係式中: 89726hw(9hoeag) ---------------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 574192 A7 B7 五、發明説明(2 ) R(l)為 CF3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R⑵及R (3)中之一基 為氫; 及另一取代基R⑵或R (3) 各為-CH(CH3)-CH2〇H ; ’ R(4)為甲基; 及其醫藥上可容許之鹽。 極特佳之式I化合物,係式中: R⑴為CF“ R ⑵為-CH(CH3)-CH2〇H ; R⑶為氬; R(4)為甲基; 及其醫藥上可容許之鹽。 若取代基R⑵或R⑶中之一基含有不對稱中心,則可 具有S或R組態。化合物可以光學異構物,非鏡像異構 物、消旋物或其混合物存在。 本發明又有關一種式I化合物之製法,包括:使下式 Π化合物與脈相反應, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
L 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 574192 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(3 ) 式中’ R⑴至R⑷之定義悉如上述,及L為容易親核性取 代之脫離基。 式Π活性酸衍生物(式中,l為烷氧基,較佳為甲氧 基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2 一吡啶硫基;含氮雜 環’較佳為1〜咪唑基),依本身已知之方式,自其基本 之羧醯氯(式Π,L=C1)順利獲得,而依此序,羧醯氯之部 分’依本身已知之方式,自其基本之羧酸(式Π,L=OH), 例如用硫醯氯,製備獲得。 除了式Π羧醯氣(L=C1)以外,式π之其他活性酸衍生 物亦可依本身已知之方式,自其基本之苯甲酸衍生物製 備’例如式Π甲醋(L=OCH3)以氣體HC1於甲醇中處理,式 Π米°坐燒以幾基二口米坐處理【1 一 口米σ坐基,staab
Angew.著 Chem· Int. Ed.Engl· 1 期,351-367 頁(1962 年)】,混合酐Π以(n-COOGH5或甲苯磺醯氯,於三乙胺存 在之惰性溶劑中處理,及苯甲酸以二環己羰二醯亞胺(DCC) 或以〇 —【(氰基(乙氧羰基)亞甲基)胺基】-1,1,3,3-四甲基優洛鈮(uronium)-四氟硼酸鹽(“T0TU”)活化【第21 次歐洲胜肽研討會會報(pr〇cee(jingS 〇f廿^ 21st
European Peptide Symposium),胜肽(peptides)1990 年, Ε· Giralt 及 D. Andreu 編輯,Escom,Leiden, 1991 年】。製 備式Π活性羧酸衍生物之許多合宜方法,詳見文獻 J· March 者’局級有機化學(Advanced Organic Chemistry),第3版(約輪威利父子出版,1985年),350 頁。 89726hw(9hoeag) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I--------«批衣------、玎------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4 ) 式Π活性緩酸衍生物與胍之反應,依太直 牙已知之方 法,於質子性或非質子性極性但惰性之有機溶劑中進行。 於苯甲酸甲酯(Π,L=Ome)與胍之反應,用甲龄 丁 卜 τ知、異丙醇 或四虱呋喃,20C至此等溶劑之沸點溫度,經證實人宜 化合物Π與無鹽之脈間的大部分反應,於非質^惰二二劑 例如四氫呋喃、二曱氧乙烧或二n号烧中順利進行。然而 若用鹼例如氫氧化鈉,則於Π與胍之反應,水可用作、、容 劑。 若L=C1,此反應於加酸清除劑下順利進行,例如過多 胍形式時,會結合氫齒酸。 某些式Π根本苯甲酸衍生物為已知且記述於文獻。未 知之式Π化合物可由文獻已知之方法製備。獲得之苯甲酸 依上述不同之一方法進行反應,獲得根據本發明之化合物 I ° 取代基引入至2 -、3 -、4 -及5 -位上,係依芳基鹵 或芳基三氟甲磺酸酯與例如有機錫、有機硼酸或有機硼烧 或有機銅或一鋅化合物之鈀一居間之交聯反應,乃文獻已 知之方法進行。 一般而言’苯甲醯脈I為弱鹼,能與酸結合形成鹽。 可能之酸加成鹽為所有藥理學上可容許酸之鹽,例如鹵化 物,特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。 化合物I為經取代之醯基胍。 歐洲 offenlegungsschrift640 588 (H0E93/F254)揭示 -6- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 與根據本發明之式I化合物類似之化合物,由其式含根據 本發明之化合物。然而,此等化合物與已知化合物比較炯 然有別,對Na+/H+交換之抑制,意外地具更高活性,連 帶具有優異之水中溶解度。 如同已知之化合物,此等化合物未具不理想及不利之 水揚類利尿性質,但具極佳之抗心律不整性質,此對例如 缺氧症候群發生之病症治療極重要。因其藥理性質,化合 物具有梗塞預防及梗塞治療以及治療心絞痛之保護心臟成 分,顯現合宜作抗心律不整醫藥,而且能以預防方式抑制 或大為降低由局部缺血誘導之傷_成,㈣是由局部缺 血誘導之 <轉不整引出’所現之病理生理學過程。因其對 病理缺氧及局部缺血情況具保護作用,根據本發明之式j 化合物可因能抑制細胞性m換機制,而作所有由 局部缺血症或其原發或續發性料録所引起練或慢性 傷害之治療醫藥。此與其作外科處理醫藥有關,例如於器 二移植時’化合物於移除之前及期間,用以保護捐贈者器 例如處理期間或貯存於生理浴液時及轉移至接受者 t期間,用以保護經移除之器官。若於讀及周圍血管 :打血= 成之外科處理時,化合物亦值得作保護性醫 局部缺血誘導傷害之保護作用,化合物亦合 別是中樞神經系統)局部缺血症之治療醫 u I化=\=水腫之治療醫藥。制,根據本發明 式71化δ物亦合宜治療休克形式,例如過敏性、心臟 性、循環血量減少性或細菌性休克。 本紙張尺度適财_家標準(CNS ) Α4規格(21G>^^ 89726hw(9hoeag) I--------费衣------IT------φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明( 又則’根據本發明之式I化合物,對細胞增殖例如纖 維組織母細胞增殖及血管平滑肌細胞增殖,特別具強力抑 制作用。因此,式I化合物值得合宜治療原發或續發性起 因細胞增殖病症,於是可用作抗動脈粥樣硬化劑,糖尿病 晚期併發症、癌性障礙、纖維變性障礙例如肺纖維變性、 肝纖維變性或腎變性,器官肥大及增生,特別是前列腺增 生或前列腺肥大之治療劑。 根據本發明之化合物值得作細胞鈉一質子反向運輸者 (Na+/H+交換者)之抑制劑,此細胞鈉一質子反向運輸者 會引起許多障礙(主要為高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病 專)’即使於彼等細胞例如紅血球、血小板或白血球,仍 容易測得。因此,根據本發明之化合物合宜作優異簡單之 科學工具,例如用於測定及鑑別某些型高血壓,及動脈粥 樣硬化、糖尿病、增殖障礙等之診斷上。再則,式I化合 物合宜作預防高血壓(例如特發性高血壓)發生之預防性治 療。 又發現式I化合物對血清脂蛋白具良好效果。咸認形 成動脈硬化血管變化,特別是冠狀心臟疾病,過高之高血 脂值,所謂血脂蛋白過少症,均為顯著危險因子。因此, 高血清脂蛋白之降低,對動脈粥樣硬化變化之預防及退化 極重要。除了降低血清總膽固醇以外,降低此總膽固醇之 比致粥瘤性脂質部分(特別是低密度脂蛋白(LDL)及極低密 度脂蛋白(VLDL)之比例,乃特別重要,係因此等脂質部分 為致粥瘤性危險因子。另一方面,高密度脂蛋白咸認對冠 -8- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2IOX297公釐) I--------费衣------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 574192 發明説明( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 狀心臟疾病具保護 θ固醇,亦特v\m 脂劑不僅能降低總膽已發現式I化合既血清膽固醇部分。目前 性。因# 4 清脂f水平之影響,深具治療利用 度,例如降低LDL及皿之高血清濃 9加攝食畐含膽固醇及脂質膳食或於病理代 谢性變化如遺僂^ h ,T y 有關之血脂肪過少症上所見者。因此, 》匕物可經由消除所引致之危險因子而用以預防及退 脈粥樣硬化變化。此等變化不僅包含原發性血脂肪過 >、疒亦L έ某些例如於糖尿病所見之續發性血脂肪過少 症。再則’式I化合物導致明賴少由代謝性異常誘導之 梗塞,尤其㈣降低·導之梗塞大小及其嚴重程度。又 則,式I化合物對由代謝性異常誘導之内皮性傷害能有效 保護。由於對内皮性機能障礙症候群具血管保護作用,式1 化合物值得作醫藥以預防及治療冠狀血管痙攣、致粥瘤 症、動脈粥瘤硬化症、左心室肥大及擴張性心肌症,以及 血栓症。 因此’所述化合物有用於製造藥物以治療血膽固醇過 多症;製造藥物以預防致粥瘤症;製造藥物以預防及治療 動脈粥瘤硬化症,製造藥物以預防及治療由高膽固醇水平 引起之病症,製造藥物以及預防治療由内皮性機能障礙引 起之病症,製造藥物以預防及治療由高血壓引起之動脈粥 瘤硬化症,製造藥物以預防及治療動脈粥瘤硬化症一引起 之血栓症,製造藥物以預防及治療血膽固醇過多症一及内 皮性機能障礙一見中文第8頁引起之心肥大及心肌症,製 -9- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j. tr t Γ i— 574192 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 造藥物以預防及治療血膽固醇過多症〜及内皮性機能障礙 —引起之冠狀血管痙攣及心肌梗塞,製造藥物以治療二述 病況,藥物可與降血壓物質併合,較佳與血管緊縮素一轉 化酶(ACE)抑制劑及血管緊縮素受體拮抗劑併合,式'丨之 NHE抑制劑與降血脂水平乏活性化合物併合,較佳與腿 CoA還原酶抑制劑(如洛大丁(1〇vastatin)或雷大丁 (pravastatin))併合,後者產生之降血脂作用,會增加式 I之臓抑制劑之降血脂性質,證實良好併合能使^純 合物增加作用及減少使用。 所投予之式I鈉-質子交換抑制劑申請為降低高血脂 水平之新穎醫藥’以及併合投予之鈉1子交換抑制劑亦 是降血壓及/或降血脂醫藥。 含化合物I之醫藥可經口、非經腸、經靜脈内、經直 ,或吸人方式好,較佳之财方式依病症個別型式而 定。化合物I可單獨使用,或與人獸醫學所用之醫藥佐劑 一齊使用。 熟習此項技藝者能就其專業知識選用合宜所要醫藥調 配劑之佐劑。除了溶劑、成膠劑、拾劑基料、錠劑佐劑及 其他活性化合物載劑以外,可使用例如抗氧化劑、分散 =、乳化劑、时劑、料劑、保存#卜溶解助劑及著色 劑。 經口投予之劑型,乃活性化合物與其合宜添加劑(例 如’賦形劑、安定劑或㈣⑽合,依習知方法製 -10- 89726hw(9hoeag) 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(21〇Χ297公釐 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -、1Τ 液 膠 574192 五、發明説明(9 成合宜之投予劑型,例如錠劑、包衣錠劑、硬 〜、醇性,油性溶液。可使用之惰性載劑,例如阿= 、鎂、石反酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱 玉米澱粉。製射餘性及祕顆粒。合宜^性=是 :溶劑,例如植物油或動物油’諸如向曰葵油或鱈 經皮下或靜脈内投予之劑型,.需要的話,乃 物與其習知物質,例如溶解_、乳化劑或其他佐劑,^ 成溶液、料液或乳液。可狀_,例如水、生理_ 液或醇類(如,乙醇、丙醇、甘油),以及糖類溶液(如: 萄糖或甘露糖醇溶液),或者所述各種溶劑之混合液。, 合且投予之醫藥調配劑配成霧滴劑或噴霧劑,例如式 I反應性化合物於醫藥上可接受之溶劑(特別例如乙醇或 或此等溶劑之混合液)配成溶液、懸浮液或乳液。 ’ 需要的話,調配劑亦可含其他醫藥佐劑,例如表面活 性劑、乳化劑及安定劑,以及推進劑。此製劑含活性化合 物,濃度通常約0.1至10,特別約0·3至3重量%。 式I活性化合物之投予劑量及投予次數,依所用化合 物之作用效力及時效,又依所要治療病症之本質及嚴重 性,及所要治療之哺乳類之性別、年齡、重量及個別反應 而定。 一般而言,式I化合物之日劑量,若病患重約75公 斤’則至少0· 001宅克/公斤體重,較佳〇· 毫克/公 斤體重,至多10毫克/公斤體重,較佳1毫克/公斤體 11- 89726hw(9hoeag) ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 A7 B7 五、發明説明(1G) · 重。遇急性病症發作時,例如剛罹患心肌梗塞時,日劑量 可更高,亦可更多次劑量,例如每天多達4次個別劑量。 特別於靜脈(i.v.)投予時,例如於加護病房之梗塞病患, 每天需要多達200毫克。 簡寫列舉如下:
MeOH 甲醇 DMF N,N-二曱基甲醯胺 RT 室溫 EA 乙酸乙酯(EtOAc) El 電子衝擊 ES 電喷離子化 mp 熔點 THF 四氫呋喃 eq 當量 實驗部分 製備苯甲醯胍(I)之一般程序 變法A :製自苯甲酸(Π,L=OH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10當量式Π苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水四氫呋喃 (5毫升/毫莫耳),然後以1. 1當量羰基二咪唑處理。於 室溫攪拌2小時後,5.0當量胍引至反應溶液中。攪拌過 夜後,四氫呋喃經減壓蒸餾移除(旋轉式蒸發器),殘物以 水處理,混合物用2N鹽酸調至pH6到7,對應之苯曱醯脈 (式1)經過濾移除。所得之苯甲醯胍,可由水性、曱醇性 或乙醇性之鹽酸或其他藥理學上可容許之酸處理,而轉化 -12- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 574192 A7 B7 五、發明説明(11 ) 成對應之鹽。 製備苯曱醯胍之一般程序 變法B :製自苯甲酸烷酯(Π,L=0-烷基) 1.0當量式Π苯甲酸烷酯及5.0當量胍(自由鹼)溶於 異丙醇或懸浮於四氳呋喃;加熱至沸騰(典型反應時間1 至5小時),直至轉化完成(由薄層分析核定)。溶劑經減 壓蒸餾移除(旋轉式蒸發器),殘物以乙酸乙脂處理,混合 物以複酸氫納(NaHd)溶液洗滌3次。經硫酸納(Na2S〇4)使 之乾燥,溶劑經真空蒸餾移除,殘物用合宜之溶離劑 (如,乙酸乙酯(EA)/甲醇(MeOH)5:l)進行石夕膠層析。(鹽 之形成參照變法A) 實例:4-(Γ-羥基-2’-丙基)-2-甲基-5-三氟乙基苯甲醯胍 鹽酸鹽 無色結晶,於100QC分解,MS(ES) : M++H404
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成途徑: (a)4-羥基-2-氯基-5-碘苯曱酸曱酯 依歐拉(Olah)碘化反應,使4-羥基-2氯苯甲酸甲酯與 1當量N-碘丁二醯亞胺,於5當量三氟甲磺酸中,室溫下 -13- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 574192 五、發明説明(U ) 進行反應24小時 無色結晶, 熔點 188-89QC, MS(EI) : M+=312 A7 B7 (b) 4-苯甲氧基—2一氯基一5-碘苯曱酸甲酯 使la)與1當量苯甲基溴,於15當量碳酸鉀存在之 無水二甲基甲醯胺中,室溫下進行反應。水溶液接著自異 丙醇中再結晶析出,獲得 無色結晶, 熔點 107-08T MS(ES) : M++H=403 (c) 4-苯曱氧基氯基一5一三氟曱基苯甲酸甲酯 使1b)與1當量三氟乙酸鉀及1· 1當量碘化銅(I),於 一甲基甲醯胺中,回流下進行反應。經管柱層析處理,獲 得 無色固體 溶點 127-28°C MS(ES) : M++H=345 (d) 4-苯甲氧基—2一甲基_5一三氟乙基苯曱酸甲酯 使lc)與5當量甲基氯化鋅,於四氫吱喃/二甲基甲 醯胺中’0· 1當量乙酸鈀(π)催化劑、0· 2當量三苯膦及 〇·11當量碘化銅(I)之存在下,於回流下進行交聯,處理 水溶液’以乙酸乙酯萃取,接著進行矽膠管柱層析,獲得 無色固體 熔點 105QC MS(ES) : Μ++Η=325 (e) 4-羥基-2-曱基-5-三氟甲基-苯曱酸甲酯 使Id)於鈀/碳(10%)存在之甲醇中,於室溫進行氫解 -14- 89726hw(9hoeag) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 衣 訂 IAW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 A7 B7 獲得 無色油
五、發明説明(13 反應。加環己烷使之結晶,獲得 無色固體 溶點 162-63T MS(ES) : M++H&235 (f) 4—三氟甲磺醯氧基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲峻甲酉旨 使le)與1·1當量三氟甲磺酸酐,於μ當量三曰& 存在之無水二氯甲烷中,OX下進行反應。經營杈屉己胺 獲得無定形固體 曰斤’ (g) 4-異丙烯基一2一甲基一5一三氟甲基苯甲酸甲酯 使If)與5當量異丙烯基氯化辞,於四氫南/ — 基甲醯胺中,〇· 1當量乙酸纪(Π )催化劑、0· 2當息—甲 膦及〇· 11當量碘化銅(I)之存在下,於回流下進行交^笨 處理水溶液,以乙酸乙酯萃取,接著進行石夕膠管枝屉析 MS(ES) : m++H=259 (h) 4-(Γ-羥基一2’_丙基)一2-曱基—5—三 酯 使lg)與1·05當量甲硼烧/四氫味喃複合物 化反應,接著進行氧化反應程序(鹼性過氧化氫)。奸虱 水溶液及以管柱層析進行純化,獲得 、差處理 無色油 ms(es):m++h==277 (i)4 -(Γ-羥基-2’-丙基)-2-甲基-5〜二龜甲 酸鹽 一鼠甲基笨甲醯胍鹽 使lh)進行如變法B之一般程序。 藥理數攄: 15- 89726hw(9hoeag) ----------衣------訂------ f請先鬩讀背面之注意事¾再填寫本頁」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 574192 五、發明説明(14 ) 對兔子紅血球之Na+/H+交換者之抑制 使紐西蘭白兔(lvanovas)接受含2%膽固醇之標準膜食 計6週,以活化NaVlr交換者,因而由火焰光度儀測定 Na經Na/H父換者流入紅血球之量。自耳動脈取企,以 25IU卸-肝素使之不凝固。,各樣品之一部分予以離心,重 覆測定hUmat〇Crits。各取100微升等分測定紅血球之Na+ 初量。 為測定㈣K(amil〇ride)—敏感性納流入量,1〇〇微 升各血液樣品於各5毫升高料㈣ϋ培養液(毫莫耳 /升:★ 140氣化納(Nacl)、3氣化卸(kcl)、15〇嚴糖、〇·工 烏本苷(ouabain)、20參-羥甲胺基甲烷)中,於ρΗ7·4及 37C培育。然'後,紅血球以冰冷之氣化鎮(賴2)—烏本菩 溶液(毫莫耳/升:112氯⑽,G1烏本苷)洗滌3次, 於2.0毫升蒸餘水中使之溶血。由火焰光度儀測定細胞内 鈉含量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由納初值及培育後紅血球納含量二者之差值計算 淨流入量。於有或無脎吡畊3χ1〇-4莫耳/升下培育後1 紅血球鈉含量差值獲得腩吡畊一抑制之鈉流入量。根據本 發明之化合物亦如此程序進行。
Na+ 由 ϋ I. ϋ 衣 ϋ I ϋ n ϋ 訂 I ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果 Na+/H+交換者之抑制情形 樣品 IC50(莫耳/升) 1 〇· 〇〇12χ1〇-6 -16- 89726hw(9hoeag)
Claims (1)
- 574192 A8 B8 C8D8 六、申請專利範圍 j修气4 θ 1 ® ^ 〶免―—一一一- 、.丨 專利申請案第87104592號 。> :, u ROC Patent Appln. No.87104592 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) 、 Amended Claims in Chinese - Encl.d) 5 ~~(民國92年5月 f 日送呈) (Submitted on May 1,2003) 1. 一種下式I之苯曱醯胍, R(1)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中: 15 R(l)為 CF3 ; R(2)為-CH(CH3)-CH2OH ; R(3)為氫; R(4)為曱基、甲氧基或CF3 ; 或其醫藥上可容許之鹽。 20 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其中 R(l)為 CF3 ; R(2)為-CH(CH3)-CH2OH ; R(3)為氫; R(4)為曱基; 25 或其醫藥上可容許之鹽。 3. 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物之製法, 包括:於質子或非質子但惰性之有機溶劑中,且於 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 87013B 接 574192 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 20°C至溶劑沸點之溫度下,使下式Π化合物與胍相反 應, R(1)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中,R⑴至R(4)係具有與申請專利範圍第1項相同 10 之定義,及L為做為容易親核性取代之脫離基的-OH 或Cw烷氧基。 4. 一種供抑制Na+/H+交換劑之醫藥組合物,其係包括有 效量之根據申請專利範圍第1項之式I化合物做為活 性成份。 15 5.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防由局部缺血病況引起病症。 6. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防心梗塞。 7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 20 療或預防心絞痛。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防心臟局部缺血病況。 9. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防周圍及中樞神經系統之局部缺血病況及中 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 574192 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 風。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防周圍器官及肢體之局部缺血病況。 11. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 5 療休克狀態。 12. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於外 科手術及器官移植。 13. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於保 存或貯存外科處置移植物。 10 14.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療原發性或續發性起因細胞增殖病症,因而用於治療 動脈粥樣硬化,糖尿病晚期併發症、癌性障礙、纖維 變性障礙例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎變性,前 列腺增生。 15 15.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物,其係用於治 療或預防脂質代謝障礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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