JPH1081664A - 置換された２−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
置換された２−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式６の化合物。
【効果】 この新規な２−ナフトイルグアニジンは心臓
保護成分を有する抗不整脈薬剤として梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に適し、また虚血により誘発
される損傷の形成、特に虚血により誘発される心臓不整
脈の惹起における病態生理学的プロセスを予防的に阻害
する。
保護成分を有する抗不整脈薬剤として梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に適し、また虚血により誘発
される損傷の形成、特に虚血により誘発される心臓不整
脈の惹起における病態生理学的プロセスを予防的に阻害
する。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】 の置換された２−ナフトイルグアニジンまたはその医薬
的に許容し得る塩に関するものである。
的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、
ＸＹaＷＺまたはＸ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ(10)またはＣＲ(11)Ｒ(12)（式中、Ｒ(10)、Ｒ(11)
およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルである）であり；Ｙは、１、２、３、
４、５、６、７または８個のＣＨ2基を有するアルキレ
ン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)また
はｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されて
いてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５または
６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
ある）であり；ａは、０または１であり；Ｗは、Ｃ
Ｈ2、ＳＯ2、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)または−Ｗが直接基ＸＹ
aの異種原子の後に続かない場合は−その代わりにＯま
たはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、Ｈ、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルま
たは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである）であり；Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2
Ｒ(15)または−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場合は−そ
の代わりにＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)
またはＯＲ(20)であり、ｂは２または３であり、Ｒ(18)
およびＲ(19)は相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまた
は１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルであるかまたはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒
になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基
は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたは
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていても
よい）であり、そしてＲ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルま
たは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立
して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、また
はＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個の
メチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）
により置換されていてもよい）である）であり；
４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、
ＸＹaＷＺまたはＸ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ(10)またはＣＲ(11)Ｒ(12)（式中、Ｒ(10)、Ｒ(11)
およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルである）であり；Ｙは、１、２、３、
４、５、６、７または８個のＣＨ2基を有するアルキレ
ン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)また
はｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されて
いてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５または
６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
ある）であり；ａは、０または１であり；Ｗは、Ｃ
Ｈ2、ＳＯ2、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)または−Ｗが直接基ＸＹ
aの異種原子の後に続かない場合は−その代わりにＯま
たはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、Ｈ、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルま
たは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである）であり；Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2
Ｒ(15)または−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場合は−そ
の代わりにＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)
またはＯＲ(20)であり、ｂは２または３であり、Ｒ(18)
およびＲ(19)は相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまた
は１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルであるかまたはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒
になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基
は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたは
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていても
よい）であり、そしてＲ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルま
たは３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立
して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、また
はＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個の
メチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）
により置換されていてもよい）である）であり；
【０００３】Ｘ′は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ
(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(30)、ＯＣ＝Ｏ、Ｎ
Ｒ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)ＳＯ2(それぞれの場合にお
けるナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、
Ｒ(30)はＨ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子
を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり）であ
り；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て
結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ
(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19）、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)ま
たはＯＲ(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独
立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、ま
たはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個
のメチレン基（１個のＣＨ 2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニ
ル）によって置換されていてもよい）であり、ｂは、２
または３であり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである)であるか；または
(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(30)、ＯＣ＝Ｏ、Ｎ
Ｒ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)ＳＯ2(それぞれの場合にお
けるナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、
Ｒ(30)はＨ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子
を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり）であ
り；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て
結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ
(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19）、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)ま
たはＯＲ(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独
立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、ま
たはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個
のメチレン基（１個のＣＨ 2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニ
ル）によって置換されていてもよい）であり、ｂは、２
または３であり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである)であるか；または
【０００４】Ｚ′は、−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場
合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に
独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、
またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５
個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニ
ル）によって置換されていてもよい）である）である〕
であり、そして上述した定義によって割り当てられない
他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ８は、それぞれの場合において、相互に独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5
またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ
(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、 Ｒ(66)
およびＲ(67)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルである）であり；ｐは、０または１で
あり；Ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８個の
ＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(68)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェ
ニレンによって置換されていてもよく、そしてＲ(68)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ｑ
は、０または１であり；
合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に
独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、
またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５
個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニ
ル）によって置換されていてもよい）である）である〕
であり、そして上述した定義によって割り当てられない
他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ８は、それぞれの場合において、相互に独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5
またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ
(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、 Ｒ(66)
およびＲ(67)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルである）であり；ｐは、０または１で
あり；Ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８個の
ＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(68)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェ
ニレンによって置換されていてもよく、そしてＲ(68)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ｑ
は、０または１であり；
【０００５】Ｕは、Ｈ、１、２、３、４、５、６または
７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ（＝
Ｏ）、Ｒ(65)、ＳＯ2Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)またはフ
ェニル（フェニル基は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ
(64)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されており、Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に独立し
てＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパー
フルオロアルキルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
ＮＲ(61)Ｒ(62)またはＯＲ(60)であり、Ｒ(61)およびＲ
(62)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロ
アルキルであるか、またはＲ(61)およびＲ(62)は、一緒
になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、
酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−
（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよ
い）である）であるか；またはＵは、１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有
複素環（Ｎ−含有複素環はＮまたはＣを経て結合してお
りそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる
群からの１〜３個の置換分によって置換されている）で
ある〕であり；そしてしかし置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８の少なくとも１個は、水素に等しくない。式Ｉ
の好ましい化合物は、置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺま
たはＸ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)
（式中、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有する
パーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルである）であり；Ｙは、
１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレ
ン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)また
はｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されてい
てもよく、そしてＲ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；Ｗは、ＣＨ2または−Ｗが直
接基ＸＹaの異種原子の後に続かない場合は−その代わ
りにＯまたはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
７個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ（＝
Ｏ）、Ｒ(65)、ＳＯ2Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)またはフ
ェニル（フェニル基は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ
(64)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されており、Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に独立し
てＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパー
フルオロアルキルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
ＮＲ(61)Ｒ(62)またはＯＲ(60)であり、Ｒ(61)およびＲ
(62)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロ
アルキルであるか、またはＲ(61)およびＲ(62)は、一緒
になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、
酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−
（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよ
い）である）であるか；またはＵは、１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有
複素環（Ｎ−含有複素環はＮまたはＣを経て結合してお
りそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる
群からの１〜３個の置換分によって置換されている）で
ある〕であり；そしてしかし置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８の少なくとも１個は、水素に等しくない。式Ｉ
の好ましい化合物は、置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺま
たはＸ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)
（式中、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有する
パーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルである）であり；Ｙは、
１、２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレ
ン（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)また
はｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されてい
てもよく、そしてＲ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
ａは、０または１であり；Ｗは、ＣＨ2または−Ｗが直
接基ＸＹaの異種原子の後に続かない場合は−その代わ
りにＯまたはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【０００６】Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)また
は−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場合は−その代わりに
ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、Ｎ
Ｒ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(2
0)であり、ｂは、２または３であり、Ｒ(18)およびＲ(1
9)は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３、４または
５個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(1
8)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレ
ン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルより置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相
互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原
子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキルであるか、またはＲ(16)およ
びＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−
ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置
換されていてもよい）である）であり；Ｘ′は、Ｃ(＝
Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2ＮＲ(30)、ＯＣ＝Ｏ、
ＮＲ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)ＳＯ2（式中、ナフタレ
ン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を
経て行われ、そしてＲ(30)は、Ｈ、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５また
は６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であ
り；
は−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場合は−その代わりに
ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、Ｎ
Ｒ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(2
0)であり、ｂは、２または３であり、Ｒ(18)およびＲ(1
9)は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３、４または
５個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(1
8)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレ
ン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルより置換されていてもよい）であり、
Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相
互に独立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原
子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキルであるか、またはＲ(16)およ
びＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−
ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置
換されていてもよい）である）であり；Ｘ′は、Ｃ(＝
Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ2ＮＲ(30)、ＯＣ＝Ｏ、
ＮＲ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)ＳＯ2（式中、ナフタレ
ン環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を
経て行われ、そしてＲ(30)は、Ｈ、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５また
は６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であ
り；
【０００７】Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)、
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子
を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、Ｎ
またはＣを経て結合しており置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に
独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、Ｎ
Ｒ(18)Ｒ(19)、Ｎ(CH2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)
であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル
であるか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって
４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されて
いてもよい）であり、ｂは、２または３であり、Ｒ(20)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキルである）であるか；またはＺ′は−ＷがＯ
またはＮＲ(14)でない場合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１
または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
あるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４
または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロ
フェニル）によって置換されていてもよい）である）で
ある〕であり；そして上述した定義によって割り当てら
れない他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立し
て、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ
2Ｆ5またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ
Ｒ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ(＝
Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、Ｒ(66)お
よびＲ(67)は、相互に独立して、Ｈ、１、２または３個
の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または
６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であ
り；ｐは、０または１であり；ｑは、０であり；
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子
を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、Ｎ
またはＣを経て結合しており置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に
独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、Ｎ
Ｒ(18)Ｒ(19)、Ｎ(CH2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)
であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル
であるか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって
４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されて
いてもよい）であり、ｂは、２または３であり、Ｒ(20)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキルである）であるか；またはＺ′は−ＷがＯ
またはＮＲ(14)でない場合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、
Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１
または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
あるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４
または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロ
フェニル）によって置換されていてもよい）である）で
ある〕であり；そして上述した定義によって割り当てら
れない他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
およびＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立し
て、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ
2Ｆ5またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ
Ｒ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ(＝
Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、Ｒ(66)お
よびＲ(67)は、相互に独立して、Ｈ、１、２または３個
の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または
６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であ
り；ｐは、０または１であり；ｑは、０であり；
【０００８】Ｕは、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子
を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ
(62)またはフェニル(フェニル基は置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
びＮＲ(63)Ｒ(64)からなる群から選択された１〜３個の
置換分によって置換されており、Ｒ(63)およびＲ(64)
は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2、またはＯＲ(60)であり、Ｒ(61)およびＲ(62)
は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであるか、またはＲ(61)お
よびＲ(62)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルによって置換されていてもよい）である）
であるか；またはＵは、１、２、３、４、５、６、７、
８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−
含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる群から選択
された１〜３個の置換分によって置換されている)であ
る〕であり；そしてしかし、置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくない化合物ま
たはその医薬的に許容し得る塩である。式Ｉの特に好ま
しい化合物は、置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺまたは
Ｘ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏであり；Ｙは、１、
２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン
（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フ
ェニレンによって置換されていてもよい）であり；ａ
は、０または１であり；
子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子
を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ
(62)またはフェニル(フェニル基は置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
びＮＲ(63)Ｒ(64)からなる群から選択された１〜３個の
置換分によって置換されており、Ｒ(63)およびＲ(64)
は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2、またはＯＲ(60)であり、Ｒ(61)およびＲ(62)
は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであるか、またはＲ(61)お
よびＲ(62)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルによって置換されていてもよい）である）
であるか；またはＵは、１、２、３、４、５、６、７、
８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−
含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる群から選択
された１〜３個の置換分によって置換されている)であ
る〕であり；そしてしかし、置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくない化合物ま
たはその医薬的に許容し得る塩である。式Ｉの特に好ま
しい化合物は、置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺまたは
Ｘ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏであり；Ｙは、１、
２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン
（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フ
ェニレンによって置換されていてもよい）であり；ａ
は、０または１であり；
【０００９】Ｗは、ＣＨ2または−Ｗが直接基ＸＹaの異
種原子の後に続かない場合は−その代わりにＯまたはＮ
Ｒ(14)（式中、Ｒ(14)はＨまたはメチルである）であ
り;Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)または−ＷがＯまたはＮＲ(1
4)でない場合は−その代わりにＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ
(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立してＨ
または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ルであるか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になっ
て４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルよって置換されて
いてもよい）であり、Ｒ(20)は、Ｈまたは１、２または
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(16)および
Ｒ(17)は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(1
6)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレ
ン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、
Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）により
置換されていてもよい）である）であり；Ｘ′は、Ｃ
(＝Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＳＯ2ＮＲ(30)（式
中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合
は、左の原子を経て行われそしてＲ(30)はＨまたはメチ
ルである）であり；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣ
を経て結合しており、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ
(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)
は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)およ
びＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置換されていてもよい）であり、Ｒ(2
0)はＨまたは１、２または３個の炭素原子を有するアル
キルである）であるか；または
種原子の後に続かない場合は−その代わりにＯまたはＮ
Ｒ(14)（式中、Ｒ(14)はＨまたはメチルである）であ
り;Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)または−ＷがＯまたはＮＲ(1
4)でない場合は−その代わりにＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、
Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ
(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立してＨ
または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ルであるか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になっ
て４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルよって置換されて
いてもよい）であり、Ｒ(20)は、Ｈまたは１、２または
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(16)および
Ｒ(17)は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(1
6)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個のメチレ
ン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、
Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）により
置換されていてもよい）である）であり；Ｘ′は、Ｃ
(＝Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＳＯ2ＮＲ(30)（式
中、それぞれの場合において、ナフタレン環との結合
は、左の原子を経て行われそしてＲ(30)はＨまたはメチ
ルである）であり；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣ
を経て結合しており、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ
(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)
は、相互に独立して、Ｈまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(18)およ
びＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチレン基
(１個のＣＨ2基は、酸素、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置換されていてもよい）であり、Ｒ(2
0)はＨまたは１、２または３個の炭素原子を有するアル
キルである）であるか；または
【００１０】Ｚ′は、−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場
合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(16)およびＲ(17)は、
相互に独立してＨまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(1
7)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個の
ＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置換されていてもよい）である）である〕で
あり、そして上述した定義によって割り当てられない他
の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖ
は、Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(6
0)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、
Ｒ(66)およびＲ(67)は相互に独立して、Ｈまたは１、２
または３個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；ｐは、０または１であり；ｑは、０であり；Ｕは、
Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)またはフェニル（フェニ
ルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に独立してＨまたはメ
チルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2である）である
か；またはＵは、１、２、３、４、５、６、７、８また
は９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複
素環は、ＮまたはＣを経て結合している）である〕であ
り；そしてしかし、置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８
の少なくとも１個は、水素に等しくない化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩である。
合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ(16)およびＲ(17)は、
相互に独立してＨまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(1
7)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個の
ＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルによって置換されていてもよい）である）である〕で
あり、そして上述した定義によって割り当てられない他
の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は、それぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖ
は、Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(6
0)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、
Ｒ(66)およびＲ(67)は相互に独立して、Ｈまたは１、２
または３個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；ｐは、０または１であり；ｑは、０であり；Ｕは、
Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)またはフェニル（フェニ
ルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に独立してＨまたはメ
チルであり、Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2である）である
か；またはＵは、１、２、３、４、５、６、７、８また
は９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複
素環は、ＮまたはＣを経て結合している）である〕であ
り；そしてしかし、置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８
の少なくとも１個は、水素に等しくない化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩である。
【００１１】式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉
の中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有す
ることができる。化合物は、光学的異性体として、ジア
ステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの化
合物として存在することができる。アルキル基およびパ
ーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。
の中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有す
ることができる。化合物は、光学的異性体として、ジア
ステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの化
合物として存在することができる。アルキル基およびパ
ーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。
【００１２】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベン
ズイミダゾリル、インダゾイル、キノリル、イソキノリ
ル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ
ンノリニルを包含する。Ｎ−含有複素環、ピロリル、イ
ミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好まし
い。
個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベン
ズイミダゾリル、インダゾイル、キノリル、イソキノリ
ル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ
ンノリニルを包含する。Ｎ−含有複素環、ピロリル、イ
ミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが特に好まし
い。
【００１３】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｌは、容易に求核的に置換することのできる脱
離基でありそして他の置換分は、上述した意義を有す）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物
Ｉの製法に関するものである。
離基でありそして他の置換分は、上述した意義を有す）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物
Ｉの製法に関するものである。
【００１４】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、基をなすカ
ルボニルクロライド（式II、 Ｌ＝Ｃｌ）からそれ自体既
知の方法で有利に得られる。このクロライドは、それ自
体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基をな
すカルボン酸（式II、 Ｌ＝ＯＨ）から製造することがで
きる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、基をなすカ
ルボニルクロライド（式II、 Ｌ＝Ｃｌ）からそれ自体既
知の方法で有利に得られる。このクロライドは、それ自
体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基をな
すカルボン酸（式II、 Ｌ＝ＯＨ）から製造することがで
きる。
【００１５】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自
体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば式II（Ｌ
＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することによって得られ、式IIのイミダ
ゾリドはカルボニルジイミダゾール〔Ｌ＝１−イミダゾ
リル、Staab, Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367
(1962)〕で処理することによって得られそして混合無
水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの存
在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して
得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ
（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート
（“ＴＯＴＵ")〔Proceedings of the 21st European P
eptideSymposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt
and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実施
することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organ
ic Chemistry, ThirdEdition (John Wiley & Sons, 198
5）、３５０頁における詳細な情報源文献に記載されて
いる。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自
体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば式II（Ｌ
＝ＯＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することによって得られ、式IIのイミダ
ゾリドはカルボニルジイミダゾール〔Ｌ＝１−イミダゾ
リル、Staab, Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367
(1962)〕で処理することによって得られそして混合無
水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの存
在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して
得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ
（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート
（“ＴＯＴＵ")〔Proceedings of the 21st European P
eptideSymposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt
and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実施
することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製
造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced Organ
ic Chemistry, ThirdEdition (John Wiley & Sons, 198
5）、３５０頁における詳細な情報源文献に記載されて
いる。
【００１６】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
２０℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールま
たはＴＨＦがナフトエ酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグ
アニジンとの反応において適当であることが証明され
た。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大
部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶
剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまた
はＤＭＦ中において有利に実施される。しかしながら、
例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、IIとグ
アニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用す
ることもできる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕
捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させる
ための過剰なグアニジンの形態において有利に実施され
る。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
２０℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールま
たはＴＨＦがナフトエ酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグ
アニジンとの反応において適当であることが証明され
た。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大
部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶
剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまた
はＤＭＦ中において有利に実施される。しかしながら、
例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、IIとグ
アニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用す
ることもできる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕
捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させる
ための過剰なグアニジンの形態において有利に実施され
る。
【００１７】式IIのナフトエ酸誘導体の若干は、既知で
あり文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文
献から知られている方法によって製造することができ
る。一般に、カルボキシルグアニジンＩは、弱塩基であ
りそして酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフ
マール酸塩である。化合物Ｉは、置換されたアシルグア
ニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表
的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用
されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのよ
うなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載され
ている。
あり文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文
献から知られている方法によって製造することができ
る。一般に、カルボキシルグアニジンＩは、弱塩基であ
りそして酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフ
マール酸塩である。化合物Ｉは、置換されたアシルグア
ニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表
的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用
されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのよ
うなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載され
ている。
【００１８】
【化５】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′,Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１９】さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘す
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使
用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎ
ずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりそ
してこれらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくな
いということである。アミロリドの抗不整脈性の適用
は、また単離された動物の心臓に対する実験において得
られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167 (1988)
(book of abstracts)〕。例えばラットの心臓におい
て、人工的に誘発された心室細動は、アミロリドにより
完全に抑制することができるということが見出された。
上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルア
ミロリドは、このモデルにおいてアミロリドより強力で
さえある。
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使
用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎ
ずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりそ
してこれらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくな
いということである。アミロリドの抗不整脈性の適用
は、また単離された動物の心臓に対する実験において得
られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167 (1988)
(book of abstracts)〕。例えばラットの心臓におい
て、人工的に誘発された心室細動は、アミロリドにより
完全に抑制することができるということが見出された。
上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルア
ミロリドは、このモデルにおいてアミロリドより強力で
さえある。
【００２０】ＵＳ特許第４２５１５４５号は、４−位に
おいて長鎖アルコキシ基により置換されている１−ナフ
トイルグアニジンを開示している。植物保護における殺
菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載され
ている。公開特許ＷＯ ９４／２６７０９は、基Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に相当する位置に水素原子を有す
る２−ナフトイルグアニジンをクレームしている。二環
式ヘテロアロイルグアニジンのほかに、ＥＰ−Ａ ６８
２０１７（ＨＯｅ９４／Ｆ１２３）は、また若干のナフ
トイルグアニジンを記載している。しかしながら、置換
分Ｒ１〜Ｒ８は、本発明におけるとは異なる他の意義を
有している。これらの公開特許ＷＯ ９４／２６７０９
およびＥＰ−Ａ ６８２０１７（ＨＯｅ ９４／Ｆ１２
３）においては、記載されている唯一の実施例は、置換
されていない２−ナフトイルグアニジンである。
おいて長鎖アルコキシ基により置換されている１−ナフ
トイルグアニジンを開示している。植物保護における殺
菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載され
ている。公開特許ＷＯ ９４／２６７０９は、基Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に相当する位置に水素原子を有す
る２−ナフトイルグアニジンをクレームしている。二環
式ヘテロアロイルグアニジンのほかに、ＥＰ−Ａ ６８
２０１７（ＨＯｅ９４／Ｆ１２３）は、また若干のナフ
トイルグアニジンを記載している。しかしながら、置換
分Ｒ１〜Ｒ８は、本発明におけるとは異なる他の意義を
有している。これらの公開特許ＷＯ ９４／２６７０９
およびＥＰ−Ａ ６８２０１７（ＨＯｅ ９４／Ｆ１２
３）においては、記載されている唯一の実施例は、置換
されていない２−ナフトイルグアニジンである。
【００２１】しかしながら、上述した公開された特許か
ら知られている化合物は、薬理学的に活性な化合物から
の医薬の開発に対して必要であるすべての必要条件を満
たさない。すなわち、例えばより良好な吸収、さらに有
利な半減期時間、より良好な水溶性、より低い毒性また
はより高い選択性が望まれている。これは、例えば酸素
欠乏により起きる疾患の治療に対して重要であるよう
な、望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiuretic
properties）を示さずそして非常に良好な抗不整脈性
を示す本発明による化合物によって達成される。本発明
化合物の薬理学的性質の結果として、これらは、心臓保
護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に著しく適している。この場
合、化合物は、また、虚血により誘発される損傷の形
成、特に虚血により誘発される心臓不整脈の惹起の病態
生理学的プロセスを予防的に阻害または大いに減ずる。
病理学的低酸素状態および虚血状態に対する保護作用の
ゆえに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／
Ｈ+交換機構が阻害された結果、虚血により起きるすべ
ての急性または慢性損傷またはそれによって一次的また
は二次的に誘発される疾患の治療のための薬剤として使
用することができる。このことは、例えば臓器移植にお
ける外科的介入のための薬剤としての化合物の使用に関
係する。この場合において、化合物は、ドナーの器官の
除去前および除去中の保護、ならびに除去された器官
の、例えば生理学的浴液による処理中または該溶液中に
おける貯蔵中そしてまたレシピエントの体への移植中の
保護のため使用することができる。化合物はまた、例え
ば心臓および末梢血管における血管形成術による外科介
入を実施する場合の有用な保護薬剤である。虚血により
誘発される損傷に対する化合物の保護作用に対応して、
化合物は、または神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療す
る薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば
発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明
による式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性ショ
ック、心臓性ショック、循環血液量減少性ショックおよ
び細菌性ショックのようなショックの治療に適してい
る。
ら知られている化合物は、薬理学的に活性な化合物から
の医薬の開発に対して必要であるすべての必要条件を満
たさない。すなわち、例えばより良好な吸収、さらに有
利な半減期時間、より良好な水溶性、より低い毒性また
はより高い選択性が望まれている。これは、例えば酸素
欠乏により起きる疾患の治療に対して重要であるよう
な、望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiuretic
properties）を示さずそして非常に良好な抗不整脈性
を示す本発明による化合物によって達成される。本発明
化合物の薬理学的性質の結果として、これらは、心臓保
護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に著しく適している。この場
合、化合物は、また、虚血により誘発される損傷の形
成、特に虚血により誘発される心臓不整脈の惹起の病態
生理学的プロセスを予防的に阻害または大いに減ずる。
病理学的低酸素状態および虚血状態に対する保護作用の
ゆえに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／
Ｈ+交換機構が阻害された結果、虚血により起きるすべ
ての急性または慢性損傷またはそれによって一次的また
は二次的に誘発される疾患の治療のための薬剤として使
用することができる。このことは、例えば臓器移植にお
ける外科的介入のための薬剤としての化合物の使用に関
係する。この場合において、化合物は、ドナーの器官の
除去前および除去中の保護、ならびに除去された器官
の、例えば生理学的浴液による処理中または該溶液中に
おける貯蔵中そしてまたレシピエントの体への移植中の
保護のため使用することができる。化合物はまた、例え
ば心臓および末梢血管における血管形成術による外科介
入を実施する場合の有用な保護薬剤である。虚血により
誘発される損傷に対する化合物の保護作用に対応して、
化合物は、または神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療す
る薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば
発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明
による式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性ショ
ック、心臓性ショック、循環血液量減少性ショックおよ
び細菌性ショックのようなショックの治療に適してい
る。
【００２２】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって際立ってい
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症および糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および
器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって際立ってい
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症および糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および
器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺
肥大に対する剤として使用することができる。
【００２３】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球のような容
易に測定できる細胞においてさえみられる細胞のナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、
例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診
断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療
に適している。
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球のような容
易に測定できる細胞においてさえみられる細胞のナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、
例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診
断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療
に適している。
【００２４】さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患での動脈硬化による血管
変化の形成については、過度に高い血中脂質値、いわゆ
る高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは
認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化
の予防および退行にとって、上昇した血清リポ蛋白を低
下させることは非常に重要である。全血清コレステロー
ルの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテ
ローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子
であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度ポ
リ蛋白（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白(ＶＬＤＬ)の
割合を低下させることは特に重要である。これに反し
て、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能
を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロール
を減少することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬお
よびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも減少す
ることができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質
レベルに及ぼす作用の点で、価値のある治療的に利用で
きる性質を有しているということが見出された。すなわ
ち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質
の豊富な食物の栄養摂取量が増えた結果としてまたは病
理学的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症の
場合に観察されるような、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清
濃度の増大を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物
は、原因となる危険因子を排除するという点で、アテロ
ーム性動脈硬化変化の予防および退行のために使用する
ことができる。これらは、一次的な高脂血症のみなら
ず、例えば糖尿病で起こるような二次的な高脂血症をも
包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって
誘発される梗塞を著しく減少させ、また特に誘発された
梗塞の大きさおよびその重篤度を有意に減少させる。さ
らに式Ｉの化合物は、誘発された内皮損傷の代謝異常に
よる損傷を有効に保護をする。内皮機能不全の症状に対
する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管
痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心
室肥大、拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療
のための価値ある薬剤である。
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患での動脈硬化による血管
変化の形成については、過度に高い血中脂質値、いわゆ
る高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは
認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化
の予防および退行にとって、上昇した血清リポ蛋白を低
下させることは非常に重要である。全血清コレステロー
ルの減少に加えて、この全コレステロールの特定のアテ
ローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子
であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度ポ
リ蛋白（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白(ＶＬＤＬ)の
割合を低下させることは特に重要である。これに反し
て、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能
を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロール
を減少することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬお
よびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも減少す
ることができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質
レベルに及ぼす作用の点で、価値のある治療的に利用で
きる性質を有しているということが見出された。すなわ
ち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質
の豊富な食物の栄養摂取量が増えた結果としてまたは病
理学的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症の
場合に観察されるような、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清
濃度の増大を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物
は、原因となる危険因子を排除するという点で、アテロ
ーム性動脈硬化変化の予防および退行のために使用する
ことができる。これらは、一次的な高脂血症のみなら
ず、例えば糖尿病で起こるような二次的な高脂血症をも
包含する。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって
誘発される梗塞を著しく減少させ、また特に誘発された
梗塞の大きさおよびその重篤度を有意に減少させる。さ
らに式Ｉの化合物は、誘発された内皮損傷の代謝異常に
よる損傷を有効に保護をする。内皮機能不全の症状に対
する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管
痙攣、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心
室肥大、拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療
のための価値ある薬剤である。
【００２５】それ故に、上述した化合物は、高コレステ
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、コレステロールのレベルの上昇
により誘発される病気の予防および治療用の医薬の製
造、内皮機能不全により誘発される疾病の予防および治
療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症から誘発さ
れる高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテロー
ム性動脈症から誘発される血栓症の予防および治療用の
医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全
から誘発される虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防
および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症およ
び内皮機能不全から誘発される心臓肥大および心筋症の
予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症
および内皮機能不全から誘発される冠動脈血管痙攣およ
び心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、降圧性物
質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組
み合わせた上述した病態の治療用の医薬の製造、式Ｉの
ＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下性活性化合物、好ま
しくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバ
スタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、
脂血低下作用を与えそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の
脂血低下性を高めそして活性化合物の作用増大および使
用減少をもたらす好適な配合剤であることが証明され
た）の製造に、有利に使用される。
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、コレステロールのレベルの上昇
により誘発される病気の予防および治療用の医薬の製
造、内皮機能不全により誘発される疾病の予防および治
療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症から誘発さ
れる高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテロー
ム性動脈症から誘発される血栓症の予防および治療用の
医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全
から誘発される虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防
および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症およ
び内皮機能不全から誘発される心臓肥大および心筋症の
予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症
および内皮機能不全から誘発される冠動脈血管痙攣およ
び心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、降圧性物
質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組
み合わせた上述した病態の治療用の医薬の製造、式Ｉの
ＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下性活性化合物、好ま
しくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバ
スタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、
脂血低下作用を与えそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤の
脂血低下性を高めそして活性化合物の作用増大および使
用減少をもたらす好適な配合剤であることが証明され
た）の製造に、有利に使用される。
【００２６】それ故に、増加した血中脂質レベルを低下
させる新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン
交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下活性を有する薬
剤との配合剤もまた本願で特許請求される。式Ｉの化合
物を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的
に、直腸的にまたは吸入によって投与することができ、
好ましい投与は、疾患の特定の臨床像に依存する。式Ｉ
の化合物は、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜
およびヒトの医薬に使用することができる。目的とする
医薬処方に適した補助剤については、当業者はその専門
的知識からよく知っている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基
剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、
例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することがで
きる。
させる新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン
交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下活性を有する薬
剤との配合剤もまた本願で特許請求される。式Ｉの化合
物を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的
に、直腸的にまたは吸入によって投与することができ、
好ましい投与は、疾患の特定の臨床像に依存する。式Ｉ
の化合物は、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜
およびヒトの医薬に使用することができる。目的とする
医薬処方に適した補助剤については、当業者はその専門
的知識からよく知っている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基
剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、
例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することがで
きる。
【００２７】経口投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、
適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチン
カプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にす
る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラ
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろ
こし殿粉である。乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の処方
が可能である。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば
ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または動物油で
ある。
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、
適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチン
カプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にす
る。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラ
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろ
こし殿粉である。乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の処方
が可能である。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば
ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または動物油で
ある。
【００２８】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例えば
水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例え
ばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した
種々な溶剤の混合物である。
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例えば
水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例え
ばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した
種々な溶剤の混合物である。
【００２９】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方物は、例えば、医薬的に許容し得
る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの
溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
は乳濁液である。必要な場合は、処方物は、また、他の
医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そ
してまた発射剤を含有することができる。このような製
剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜
３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
るのに適した医薬処方物は、例えば、医薬的に許容し得
る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの
溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
は乳濁液である。必要な場合は、処方物は、また、他の
医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そ
してまた発射剤を含有することができる。このような製
剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜
３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３０】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および治療される疾患の性質および程度、および処置
される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性
に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、少なくと
も０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜ
い１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性
エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかっ
た直後に、より高投与量でそして特により投与回数の多
い、例えば一日当たり４回までの投与が必要である。特
に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与するときは、一日当たり２００mgまでが必要で
ある。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および治療される疾患の性質および程度、および処置
される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性
に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当たりの投与量は、少なくと
も０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜ
い１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性
エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかっ
た直後に、より高投与量でそして特により投与回数の多
い、例えば一日当たり４回までの投与が必要である。特
に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与するときは、一日当たり２００mgまでが必要で
ある。
【００３１】
略号のリスト ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ｍ.ｐ. 融点 ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ. 当量 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
【００３２】ナフトイルグアニジン（１）を製造する一
般的操作 変法１Ａ：ナフトエ酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIのナフトエ酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し、ついでカルボ
ニルジイミダゾール１.２当量で処理する。ＲＴで２時
間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導
入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下で（回転蒸
発器中で）留去し、残留物を水で処理し相当するグアニ
ジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカル
ボキシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエー
テル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理
することによって相当する塩に変換することができる。
般的操作 変法１Ａ：ナフトエ酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIのナフトエ酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁し、ついでカルボ
ニルジイミダゾール１.２当量で処理する。ＲＴで２時
間撹拌した後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導
入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下で（回転蒸
発器中で）留去し、残留物を水で処理し相当するグアニ
ジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカル
ボキシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエー
テル性の塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理
することによって相当する塩に変換することができる。
【００３３】変法１Ｂ：ナフトエ酸アルキル（II、Ｌ＝
Ｏ−アルキル）から 式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールまたはＴ
ＨＦに溶解または懸濁しそして変換が完了（薄層監視）
するまで還流下で煮沸（典型的な反応時間２〜５時間）
する。溶剤を、減圧下（回転蒸発器中で）留去しそして
残留物をＥＡにとりそしてＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄
する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で
留去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えばＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ（５：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。（塩形成については、変法Ａを参照
されたい）。
Ｏ−アルキル）から 式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールまたはＴ
ＨＦに溶解または懸濁しそして変換が完了（薄層監視）
するまで還流下で煮沸（典型的な反応時間２〜５時間）
する。溶剤を、減圧下（回転蒸発器中で）留去しそして
残留物をＥＡにとりそしてＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄
する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で
留去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えばＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ（５：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。（塩形成については、変法Ａを参照
されたい）。
【００３４】実施例１：６−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
キシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
【化６】 （ａ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を、予めＨＣ
ｌガスで飽和した無水のメタノール中で２時間加熱還流
する。混合物を濃縮し、残留物を、それぞれ１回メタノ
ールおよびアセトンから再結晶しそして６−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸メチルを得た。 （ｂ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル３.２
ｇおよびナトリウムメトキシド１.２８ｇを、ＤＭＦ ５
０ml中においてＮ2下４０℃で２０分撹拌する。それか
ら、ジエチルアミノエチルクロライド３.６５ｇを加
え、混合物を４０℃でさらに２時間撹拌する。ＤＭＦを
回転蒸発器上で除去し、残留物を希塩酸にとりそして混
合物を、酢酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にしそして再び酢酸エチルで抽出
する。この抽出液を濃縮した後、６−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）−２−ナフトエ酸メチル２.７ｇを得
た。
ｌガスで飽和した無水のメタノール中で２時間加熱還流
する。混合物を濃縮し、残留物を、それぞれ１回メタノ
ールおよびアセトンから再結晶しそして６−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸メチルを得た。 （ｂ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル３.２
ｇおよびナトリウムメトキシド１.２８ｇを、ＤＭＦ ５
０ml中においてＮ2下４０℃で２０分撹拌する。それか
ら、ジエチルアミノエチルクロライド３.６５ｇを加
え、混合物を４０℃でさらに２時間撹拌する。ＤＭＦを
回転蒸発器上で除去し、残留物を希塩酸にとりそして混
合物を、酢酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にしそして再び酢酸エチルで抽出
する。この抽出液を濃縮した後、６−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）−２−ナフトエ酸メチル２.７ｇを得
た。
【００３５】（ｃ） ６−（２−ジエチルアミノエトキ
シ）−２−ナフトエ酸メチル３.１ｇおよびＫＯＨ １.
２ｇを、メタノール２０mlに溶解しそして３時間加熱還
流する。メタノールを除去した後、残留物を、水２０ml
に溶解しそして１０％塩酸を使用してpH２.５に調節す
る。沈降した沈殿を吸引濾去しそして６−（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸２.７ｇを得た。 （ｄ） ＣＤＩ ０.７９ｇを、ＤＭＦ ２０ml中の６−
（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸１.
０ｇの懸濁液に加えそして反応混合物をＲＴで一夜撹拌
する。それから、混合物をグアニジン１.０ｇで処理
し、再び一夜撹拌しそして濃縮し、次いで残留物を水２
０mlと一緒に撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去し、エ
ーテルに懸濁しそしてエーテル性塩酸の添加後、混合物
をさらに３時間撹拌する。吸引濾去後、６−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩０.９ｇを得た。ｍ.ｐ.２２５℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.3（6H), 3.25 (4H),
3.6 (2H), 4.55 (2H)，7.4 (1H), 7.55 (1H), 8.05 (2
H), 8.15 (1H), 8.65 (2H), 8.9 (2H), 8.95 (1H), 10.
5 (1H), 12.3 (1H)
シ）−２−ナフトエ酸メチル３.１ｇおよびＫＯＨ １.
２ｇを、メタノール２０mlに溶解しそして３時間加熱還
流する。メタノールを除去した後、残留物を、水２０ml
に溶解しそして１０％塩酸を使用してpH２.５に調節す
る。沈降した沈殿を吸引濾去しそして６−（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸２.７ｇを得た。 （ｄ） ＣＤＩ ０.７９ｇを、ＤＭＦ ２０ml中の６−
（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸１.
０ｇの懸濁液に加えそして反応混合物をＲＴで一夜撹拌
する。それから、混合物をグアニジン１.０ｇで処理
し、再び一夜撹拌しそして濃縮し、次いで残留物を水２
０mlと一緒に撹拌する。形成した沈殿を吸引濾去し、エ
ーテルに懸濁しそしてエーテル性塩酸の添加後、混合物
をさらに３時間撹拌する。吸引濾去後、６−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩０.９ｇを得た。ｍ.ｐ.２２５℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.3（6H), 3.25 (4H),
3.6 (2H), 4.55 (2H)，7.4 (1H), 7.55 (1H), 8.05 (2
H), 8.15 (1H), 8.65 (2H), 8.9 (2H), 8.95 (1H), 10.
5 (1H), 12.3 (1H)
【００３６】実施例２：６−（２−ジイソプロピルアミ
ノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
ノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
【化７】 （ａ） 実施例１（ｂ）と同様にして、６−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸メチル３.２ｇおよびジイソプロピル
アミノエチルクロライド（水酸化ナトリウム溶液を使用
して塩酸塩から得そしてエーテルで抽出）。４.４ｇか
ら６−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−ナ
フトエ酸メチル４.２ｇを得た。 （ｂ） ６−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−
２−ナフトエ酸メチル３.６ｇおよびＫＯＨ １.８ｇ
を、メタノール中で５時間加熱還流する。濃縮しそして
残留物を水にとった後に、混合物を塩酸を使用してpH６
に調節する。それによって生成物を沈殿させる。６−
（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−ナフトエ
酸３.３ｇを得た。ｍ.ｐ.１８３〜１８４℃。
−２−ナフトエ酸メチル３.２ｇおよびジイソプロピル
アミノエチルクロライド（水酸化ナトリウム溶液を使用
して塩酸塩から得そしてエーテルで抽出）。４.４ｇか
ら６−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−ナ
フトエ酸メチル４.２ｇを得た。 （ｂ） ６−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−
２−ナフトエ酸メチル３.６ｇおよびＫＯＨ １.８ｇ
を、メタノール中で５時間加熱還流する。濃縮しそして
残留物を水にとった後に、混合物を塩酸を使用してpH６
に調節する。それによって生成物を沈殿させる。６−
（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−ナフトエ
酸３.３ｇを得た。ｍ.ｐ.１８３〜１８４℃。
【００３７】（ｃ） ６−（２−ジイソプロピルアミノ
エトキシ）−２−ナフトエ酸３.３ｇおよびＣＤＩ ３.
１ｇを、ＴＨＦに懸濁しそして混合物を一夜撹拌する。
グアニジン３.２ｇの添加後、それをＲＴでさらに４時
間撹拌し、溶剤を大部分除去しそして残留物を水１７０
mlに注加する。沈降した生成物を、吸引濾去し、メタノ
ール１５０mlおよび酢酸エチル５０mlに溶解しそして過
剰のエーテル性塩酸で処理する。６−（２−ジイソプロ
ピルアミノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩１.８ｇを得た。ｍ.ｐ.２５９〜２６０℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.5 (12H), 3.7 (2H),
3.9 (2H), 4.7 (2H),7.5 (1H), 7.6 (1H), 8.1 (2H),
8.3 (1H), 8.8 (2H), 9.0 (2H), 9.1 (1H), 9.9 (1H),
12.5 (1H)
エトキシ）−２−ナフトエ酸３.３ｇおよびＣＤＩ ３.
１ｇを、ＴＨＦに懸濁しそして混合物を一夜撹拌する。
グアニジン３.２ｇの添加後、それをＲＴでさらに４時
間撹拌し、溶剤を大部分除去しそして残留物を水１７０
mlに注加する。沈降した生成物を、吸引濾去し、メタノ
ール１５０mlおよび酢酸エチル５０mlに溶解しそして過
剰のエーテル性塩酸で処理する。６−（２−ジイソプロ
ピルアミノエトキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩１.８ｇを得た。ｍ.ｐ.２５９〜２６０℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.5 (12H), 3.7 (2H),
3.9 (2H), 4.7 (2H),7.5 (1H), 7.6 (1H), 8.1 (2H),
8.3 (1H), 8.8 (2H), 9.0 (2H), 9.1 (1H), 9.9 (1H),
12.5 (1H)
【００３８】実施例３：６−〔２−（４−モルホリニ
ル）エトキシ〕−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
ル）エトキシ〕−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
【化８】 （ａ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル６.４
ｇおよびナトリウムメトキシド２.５６ｇを、ＤＭＦ １
００ml中においてＮ2下４０℃で３０分撹拌する。それ
から、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン８.０４ｇ
を加え、そして混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応
混合物を水に注加し、沈降した沈殿を吸引濾去する。６
−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフト
エ酸メチル９.２ｇを得た。 （ｂ） 実施例１（ｃ）と同様にして６−〔２−（４−
モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフトエ酸メチルをア
ルカリ加水分解し、次に一般的操作の変法１ＡによりＣ
ＤＩおよびグアニジンと反応させて、６−〔２−（４−
モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフトイルグアニジン
ジ塩酸塩を得た。ｍ.ｐ.２５４〜２５６℃。
ｇおよびナトリウムメトキシド２.５６ｇを、ＤＭＦ １
００ml中においてＮ2下４０℃で３０分撹拌する。それ
から、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン８.０４ｇ
を加え、そして混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応
混合物を水に注加し、沈降した沈殿を吸引濾去する。６
−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフト
エ酸メチル９.２ｇを得た。 （ｂ） 実施例１（ｃ）と同様にして６−〔２−（４−
モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフトエ酸メチルをア
ルカリ加水分解し、次に一般的操作の変法１ＡによりＣ
ＤＩおよびグアニジンと反応させて、６−〔２−（４−
モルホリニル）エトキシ〕−２−ナフトイルグアニジン
ジ塩酸塩を得た。ｍ.ｐ.２５４〜２５６℃。
【００３９】実施例４：６−（グアニジノカルボニルメ
トキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
トキシ）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
【化９】 （ａ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル３.２
ｇおよびナトリウムメトキシド１.２８ｇを、ＤＭＦ ５
０ml中においてＮ2下４０℃で１５分撹拌する。それか
ら、ブロモ酢酸メチル４.１ｇを加えそして反応混合物
を７０℃で６時間撹拌する。それを、水１００mlに注加
しそして沈降した沈殿を吸引濾去しそしてイソプロパノ
ールから再結晶する。６−メトキシカルボキシルメトキ
シ−２−ナフトエ酸メチル２.３ｇを得た。ｍ.ｐ.：１
３８〜１３９℃。 （ｂ） ６−メトキシカルボニルメトキシ−２−ナフト
エ酸メチル２.３ｇおよびＫＯＨ２.３ｇを、水１００ml
およびＤＭＦ １０ml中で３時間加熱還流する。それか
ら、混合物を塩酸を使用してpH０.３の酸性にして、沈
降した沈殿をＲＴで吸引濾去する。６−カルボキシメト
キシ−２−ナフトエ酸メチル１.７ｇを得た。ｍ.ｐ.＞
２８５℃。
ｇおよびナトリウムメトキシド１.２８ｇを、ＤＭＦ ５
０ml中においてＮ2下４０℃で１５分撹拌する。それか
ら、ブロモ酢酸メチル４.１ｇを加えそして反応混合物
を７０℃で６時間撹拌する。それを、水１００mlに注加
しそして沈降した沈殿を吸引濾去しそしてイソプロパノ
ールから再結晶する。６−メトキシカルボキシルメトキ
シ−２−ナフトエ酸メチル２.３ｇを得た。ｍ.ｐ.：１
３８〜１３９℃。 （ｂ） ６−メトキシカルボニルメトキシ−２−ナフト
エ酸メチル２.３ｇおよびＫＯＨ２.３ｇを、水１００ml
およびＤＭＦ １０ml中で３時間加熱還流する。それか
ら、混合物を塩酸を使用してpH０.３の酸性にして、沈
降した沈殿をＲＴで吸引濾去する。６−カルボキシメト
キシ−２−ナフトエ酸メチル１.７ｇを得た。ｍ.ｐ.＞
２８５℃。
【００４０】（ｃ） ６−カルボキシメトキシ−２−ナ
フトエ酸メチル１.７ｇおよびＣＤＩ ３.１ｇを、ＤＭ
Ｆ ５０mlに溶解しそしてＲＴで一夜撹拌する。グアニ
ジン２.８５ｇの添加後、混合物を再びＲＴで一夜撹拌
し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を水と一緒に撹
拌する。形成した沈殿を吸引濾去し、メタノールに溶解
しそして酢酸エチル／ＨＣｌで処理する。６−グアニジ
ノカルボニルメトキシ−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩１.５ｇを得た。ｍ.ｐ.：２６４〜２６７℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝5.0 (2H), 7.5-8.1 (5
H), 8.4-8.8 (8H), 8.9(1H), 11.7 (1H), 12.2 (1H)
フトエ酸メチル１.７ｇおよびＣＤＩ ３.１ｇを、ＤＭ
Ｆ ５０mlに溶解しそしてＲＴで一夜撹拌する。グアニ
ジン２.８５ｇの添加後、混合物を再びＲＴで一夜撹拌
し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を水と一緒に撹
拌する。形成した沈殿を吸引濾去し、メタノールに溶解
しそして酢酸エチル／ＨＣｌで処理する。６−グアニジ
ノカルボニルメトキシ−２−ナフトイルグアニジンジ塩
酸塩１.５ｇを得た。ｍ.ｐ.：２６４〜２６７℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝5.0 (2H), 7.5-8.1 (5
H), 8.4-8.8 (8H), 8.9(1H), 11.7 (1H), 12.2 (1H)
【００４１】実施例５：６−(３−ピリジルメチルアミ
ノカルボニル）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
ノカルボニル）−２−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩
【化１０】 （ａ） ナフタレン−２,６−ジカルボン酸ジメチル４.
９ｇおよびＫＯＨ（濃度８５％）０.７ｇを、塩化メチ
レン１５０mlおよびメタノール３０mlに溶解しそして混
合物を、室温で一夜撹拌する。沈降したカリウム塩を、
吸引濾去し、水に溶解しそして塩酸で酸性にする。沈殿
を吸引濾去した後、ナフタレン−２,６−ジカルボン酸
モノメチルエステル２.５５ｇを得た。 （ｂ） ナフタレン−２,６−ジカルボン酸モノメチル
エステル２.０７ｇおよびＣＤＩ １.６２ｇを、ＤＭＦ
２５ml中でＲＴで一夜撹拌する。それから、３−ピコリ
ルアミン１.０８ｇをこれに加え、混合物を３時間撹拌
しそして濃縮し、次いで残留物を水と一緒に撹拌する。
沈降した生成物を吸引濾去し、６−メトキシカルボニル
−ナフタレン−２−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボ
キサミド１.３５ｇを得た。
９ｇおよびＫＯＨ（濃度８５％）０.７ｇを、塩化メチ
レン１５０mlおよびメタノール３０mlに溶解しそして混
合物を、室温で一夜撹拌する。沈降したカリウム塩を、
吸引濾去し、水に溶解しそして塩酸で酸性にする。沈殿
を吸引濾去した後、ナフタレン−２,６−ジカルボン酸
モノメチルエステル２.５５ｇを得た。 （ｂ） ナフタレン−２,６−ジカルボン酸モノメチル
エステル２.０７ｇおよびＣＤＩ １.６２ｇを、ＤＭＦ
２５ml中でＲＴで一夜撹拌する。それから、３−ピコリ
ルアミン１.０８ｇをこれに加え、混合物を３時間撹拌
しそして濃縮し、次いで残留物を水と一緒に撹拌する。
沈降した生成物を吸引濾去し、６−メトキシカルボニル
−ナフタレン−２−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボ
キサミド１.３５ｇを得た。
【００４２】（ｃ） ６−メトキシカルボニルナフタレ
ン−２−Ｎ−(３−ピリジルメチル)カルボキサミド１.
２ｇおよびＫＯＨ ０.５ｇを、メタノール２５mlに懸濁
しそして混合物をＲＴで４日間撹拌する。それを、回転
蒸発器上で濃縮し、残留物を塩化メチレン２０mlと一緒
に撹拌しそして沈殿を吸引濾去しそして水２０mlに溶解
する。pH６.２に酸性化した後、生成物が沈降するそし
て６−カルボキシナフタレン−２−Ｎ−(３−ピリジル
メチル）カルボキサミド０.８ｇを得た。ｍ.ｐ.＞２５
０℃。 （ｄ） ６−カルボキシナフタレン−２−Ｎ−（３−ピ
リジルメチル）カルボキサミド０.７５ｇを、実施例１
（ｄ）と同様にしてＣＤＩおよびグアニジンと反応させ
る。６−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）−２
−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩０.５ｇを得た。ｍ.
ｐ.２８５℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.75 (2H), 7.95 (2H),
8.15 (4H), 8.45 (1H), 8.55-9.0 (7H), 9.65 (1H), 1
2.4 (1H)
ン−２−Ｎ−(３−ピリジルメチル)カルボキサミド１.
２ｇおよびＫＯＨ ０.５ｇを、メタノール２５mlに懸濁
しそして混合物をＲＴで４日間撹拌する。それを、回転
蒸発器上で濃縮し、残留物を塩化メチレン２０mlと一緒
に撹拌しそして沈殿を吸引濾去しそして水２０mlに溶解
する。pH６.２に酸性化した後、生成物が沈降するそし
て６−カルボキシナフタレン−２−Ｎ−(３−ピリジル
メチル）カルボキサミド０.８ｇを得た。ｍ.ｐ.＞２５
０℃。 （ｄ） ６−カルボキシナフタレン−２−Ｎ−（３−ピ
リジルメチル）カルボキサミド０.７５ｇを、実施例１
（ｄ）と同様にしてＣＤＩおよびグアニジンと反応させ
る。６−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）−２
−ナフトイルグアニジンジ塩酸塩０.５ｇを得た。ｍ.
ｐ.２８５℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.75 (2H), 7.95 (2H),
8.15 (4H), 8.45 (1H), 8.55-9.0 (7H), 9.65 (1H), 1
2.4 (1H)
【００４３】実施例６：６−〔２−(グアニジノカルボ
ニルオキシ)エチルアミノカルボニル〕−２−ナフトイ
ルグアニジンジ塩酸塩
ニルオキシ)エチルアミノカルボニル〕−２−ナフトイ
ルグアニジンジ塩酸塩
【化１１】 （ａ） ナフタレン−２,６−ジカルボン酸モノメチル
エステル２.１ｇおよびエタノールアミン２５mlを、１
５０℃で３時間加熱する。過剰のエタノールアミンを真
空中で留去し、そして残留物を水に溶解しそして混合物
を酢酸エチルで抽出する。水性相を酸性化した後、沈降
した生成物を吸引濾去しそしてエタノールから再結晶す
る。６−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−
２−ナフトエ酸１.２ｇを得た。 （ｂ） ６−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニ
ル）−２−ナフトエ酸１.２ｇおよびＣＤＩ １.９ｇ
を、ＤＭＦ １３mlに溶解しそしてＲＴで一夜撹拌す
る。グアニジン２.２ｇを、これに加え、混合物を再び
一夜撹拌しそして濃縮し、残留物を水で処理しそして沈
降した沈殿を濾去する。６−〔２−（グアニジノカルボ
ニルオキシ）−エチルアミノカルボニル〕−２−ナフト
イルグアニジン０.９４ｇを得た。ｍ.ｐ.２０５℃。そ
れを２モル当量の希塩酸に溶解しそしてその後凍結乾燥
することによって、相当するジ塩酸塩を得た。ｍ.ｐ.約
２７０℃。
エステル２.１ｇおよびエタノールアミン２５mlを、１
５０℃で３時間加熱する。過剰のエタノールアミンを真
空中で留去し、そして残留物を水に溶解しそして混合物
を酢酸エチルで抽出する。水性相を酸性化した後、沈降
した生成物を吸引濾去しそしてエタノールから再結晶す
る。６−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−
２−ナフトエ酸１.２ｇを得た。 （ｂ） ６−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニ
ル）−２−ナフトエ酸１.２ｇおよびＣＤＩ １.９ｇ
を、ＤＭＦ １３mlに溶解しそしてＲＴで一夜撹拌す
る。グアニジン２.２ｇを、これに加え、混合物を再び
一夜撹拌しそして濃縮し、残留物を水で処理しそして沈
降した沈殿を濾去する。６−〔２−（グアニジノカルボ
ニルオキシ）−エチルアミノカルボニル〕−２−ナフト
イルグアニジン０.９４ｇを得た。ｍ.ｐ.２０５℃。そ
れを２モル当量の希塩酸に溶解しそしてその後凍結乾燥
することによって、相当するジ塩酸塩を得た。ｍ.ｐ.約
２７０℃。
【００４４】実施例７：６−｛２−〔４−（４−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−ナ
フトイルグアニジンジ塩酸塩
フェニル）−１−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−ナ
フトイルグアニジンジ塩酸塩
【化１２】 （ａ） ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル２.１
１ｇおよびナトリウムメトキシド０.８４ｇを、ＤＭＦ
５０ml中においてＮ2下４０℃で３０分撹拌する。それ
から、４−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノエチルク
ロライド４.６ｇを加えそして反応混合物を４０℃で８
時間撹拌する。それを、メタノール３５０mlでうすめ、
沈降した沈殿を吸引濾去する。それを、ＤＭＦ ８０ml
および水１０mlに溶解し、混合物をＫＯＨ ３.８ｇで処
理し、１００℃で１０時間撹拌する。ＤＭＦを、回転蒸
発器上で大部分除去し、残留物を水に注加しそして酸性
にし、次いで得られた沈殿を吸引濾去する。６−｛２−
〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
トキシ｝−２−ナフトエ酸２.５ｇを得た。ｍ.ｐ.１９
７〜１９９℃。 （ｂ） ６−｛２−〔４−（４−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−ナフトエ酸２.４
ｇを、一般的操作（変法１Ａ）によって、ＣＤＩおよび
グアニジンと反応させる。６−｛２−〔４−（４−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−
ナフトイルグアニジンジ塩酸塩１.４ｇを得た。ｍ.ｐ.
２６９〜２７１℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.3 (4H), 3.7 (4H),
3.9 (2H), 4.7 (2H), 7.0 (2H), 7.3 (2H), 7.4 (1H),
7.6 (1H), 8.0 (2H), 8.2 (1H), 8.6 (2H), 8.0(3H), 1
1.4 (1H), 12.3 (1H)
１ｇおよびナトリウムメトキシド０.８４ｇを、ＤＭＦ
５０ml中においてＮ2下４０℃で３０分撹拌する。それ
から、４−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノエチルク
ロライド４.６ｇを加えそして反応混合物を４０℃で８
時間撹拌する。それを、メタノール３５０mlでうすめ、
沈降した沈殿を吸引濾去する。それを、ＤＭＦ ８０ml
および水１０mlに溶解し、混合物をＫＯＨ ３.８ｇで処
理し、１００℃で１０時間撹拌する。ＤＭＦを、回転蒸
発器上で大部分除去し、残留物を水に注加しそして酸性
にし、次いで得られた沈殿を吸引濾去する。６−｛２−
〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
トキシ｝−２−ナフトエ酸２.５ｇを得た。ｍ.ｐ.１９
７〜１９９℃。 （ｂ） ６−｛２−〔４−（４−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−ナフトエ酸２.４
ｇを、一般的操作（変法１Ａ）によって、ＣＤＩおよび
グアニジンと反応させる。６−｛２−〔４−（４−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル〕−エトキシ｝−２−
ナフトイルグアニジンジ塩酸塩１.４ｇを得た。ｍ.ｐ.
２６９〜２７１℃。1 H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.3 (4H), 3.7 (4H),
3.9 (2H), 4.7 (2H), 7.0 (2H), 7.3 (2H), 7.4 (1H),
7.6 (1H), 8.0 (2H), 8.2 (1H), 8.6 (2H), 8.0(3H), 1
1.4 (1H), 12.3 (1H)
【００４５】実施例８：４−ジエチルアミノエチルオキ
シ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフトイルグアニ
ジンジ塩酸塩
シ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフトイルグアニ
ジンジ塩酸塩
【化１３】
【００４６】（ａ） 第３−ブタノール１００mlに溶解
したｐ−メトキシアセトフェノン１５ｇ（０.１モル）
およびコハク酸ジメチル２９ｇ（０.２モル）の混合物
を、第３ブタノール１００ml中のカリウム第３ブトキシ
ド１１.２ｇ（０.１モル）の溶液に７０℃で滴加する。
混合物を、７０℃でさらに４時間加熱し、それから反応
混合物を濃縮し、水で処理しそして酢酸エチルで２回抽
出する。水性相を酸性にした後、沈殿した生成物を酢酸
エチルで抽出しそして抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥しそ
して真空中で濃縮する。残留物（２１ｇ）を、無水酢酸
１２０ml中で酢酸ナトリウム６.２ｇ（０.０８モル）と
一緒に４時間加熱還流する。混合物を、真空中で濃縮
し、残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出し
そして抽出液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相
の濃縮および中圧クロマトグラフィーによる精製後に、
４−アセトキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフ
トエ酸メチル８.０ｇを得た。
したｐ−メトキシアセトフェノン１５ｇ（０.１モル）
およびコハク酸ジメチル２９ｇ（０.２モル）の混合物
を、第３ブタノール１００ml中のカリウム第３ブトキシ
ド１１.２ｇ（０.１モル）の溶液に７０℃で滴加する。
混合物を、７０℃でさらに４時間加熱し、それから反応
混合物を濃縮し、水で処理しそして酢酸エチルで２回抽
出する。水性相を酸性にした後、沈殿した生成物を酢酸
エチルで抽出しそして抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥しそ
して真空中で濃縮する。残留物（２１ｇ）を、無水酢酸
１２０ml中で酢酸ナトリウム６.２ｇ（０.０８モル）と
一緒に４時間加熱還流する。混合物を、真空中で濃縮
し、残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出し
そして抽出液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相
の濃縮および中圧クロマトグラフィーによる精製後に、
４−アセトキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフ
トエ酸メチル８.０ｇを得た。
【００４７】（ｂ） メタノール２００ml中の４−アセ
トキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフトエ酸メ
チル７.５ｇ（２６ミリモル）を、３０％ナトリウムメ
トキシド溶液９.４ｇ（５２ミリモル）と一緒に、室温
で３０分撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を希塩酸で
酸性にしそして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相
をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空中で濃縮した後、４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフト
エ酸メチル４.１ｇを得た。 （ｃ） ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−
２−ナフトエ酸メチル１.５ｇ（６.１ミリモル）および
ナトリウムメトキシド０.４９ｇ（９.１ミリモル）を、
ＤＭＦ ２５ml中においてアルゴン下４０℃で１５分撹
拌する。それから、ジエチルアミノエチルクロライド
１.４ｇを加え、混合物を、さらに４０℃で３０分撹拌
する。ＤＭＦを、回転蒸発器上で除去し、残留物を希塩
酸にとりそして混合物を酢酸エチルで抽出する。水性相
を、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして再び酢酸
エチルで抽出する。この抽出液を濃縮した後、粗製の４
−ジエチルアミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メ
チル−２−ナフトエ酸メチル１.８ｇを得た。これを、
メタノール２０ml中でＫＯＨ １ｇと一緒に２時間煮沸
することによって、直接酸に加水分解する。反応混合物
を濃縮した後、残留物を水２０mlに溶解しそして濃塩酸
でpH５.５に酸性化し、生成物を沈殿させる。４−ジエ
チルアミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メチル−
２−ナフトエ酸０.５ｇを得た。ｍ.ｐ.１７０℃。
トキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフトエ酸メ
チル７.５ｇ（２６ミリモル）を、３０％ナトリウムメ
トキシド溶液９.４ｇ（５２ミリモル）と一緒に、室温
で３０分撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を希塩酸で
酸性にしそして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相
をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空中で濃縮した後、４
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナフト
エ酸メチル４.１ｇを得た。 （ｃ） ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−
２−ナフトエ酸メチル１.５ｇ（６.１ミリモル）および
ナトリウムメトキシド０.４９ｇ（９.１ミリモル）を、
ＤＭＦ ２５ml中においてアルゴン下４０℃で１５分撹
拌する。それから、ジエチルアミノエチルクロライド
１.４ｇを加え、混合物を、さらに４０℃で３０分撹拌
する。ＤＭＦを、回転蒸発器上で除去し、残留物を希塩
酸にとりそして混合物を酢酸エチルで抽出する。水性相
を、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして再び酢酸
エチルで抽出する。この抽出液を濃縮した後、粗製の４
−ジエチルアミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メ
チル−２−ナフトエ酸メチル１.８ｇを得た。これを、
メタノール２０ml中でＫＯＨ １ｇと一緒に２時間煮沸
することによって、直接酸に加水分解する。反応混合物
を濃縮した後、残留物を水２０mlに溶解しそして濃塩酸
でpH５.５に酸性化し、生成物を沈殿させる。４−ジエ
チルアミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メチル−
２−ナフトエ酸０.５ｇを得た。ｍ.ｐ.１７０℃。
【００４８】（ｄ） ＣＤＩ ０.３５ｇを、ＴＨＦ １
８ml中の４−ジエチルアミノ−エチルオキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−ナフトエ酸０.５ｇの懸濁液に
加え、得られた溶液をＲＴで４時間撹拌する。それか
ら、グアニジン０.４４ｇを加え、混合物をさらに１.５
時間撹拌し、次いで濃縮し、そして残留物を水と一緒に
撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾去し４−ジエチルア
ミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナ
フトイルグアニジン０.２３ｇを得た。ｍ.ｐ.１３５
℃。この化合物は、エーテル性塩酸を使用してジ塩酸塩
に変換することができた。ｍ.ｐ.２３５℃。
８ml中の４−ジエチルアミノ−エチルオキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−ナフトエ酸０.５ｇの懸濁液に
加え、得られた溶液をＲＴで４時間撹拌する。それか
ら、グアニジン０.４４ｇを加え、混合物をさらに１.５
時間撹拌し、次いで濃縮し、そして残留物を水と一緒に
撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾去し４−ジエチルア
ミノエチルオキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−ナ
フトイルグアニジン０.２３ｇを得た。ｍ.ｐ.１３５
℃。この化合物は、エーテル性塩酸を使用してジ塩酸塩
に変換することができた。ｍ.ｐ.２３５℃。
【００４９】薬理学データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果としてフレーム測
光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流
入を測定することができるようにするために、白色のニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈か
らとり、ヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血
性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘ
マトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合に
おいて１００μｌのアリコートを、赤血球のＮａ+出発
含量を測定するために使用した。
光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流
入を測定することができるようにするために、白色のニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレス
テロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈か
らとり、ヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血
性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘ
マトクリットの二重測定に使用した。それぞれの場合に
おいて１００μｌのアリコートを、赤血球のＮａ+出発
含量を測定するために使用した。
【００５０】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン２０）５ml中でpH７.４および３７℃
でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷Ｍｇ
Ｃｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：Ｍｇ
Ｃｌ2 １１２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそし
て蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量
をフレーム測光法によって測定した。正味のＮａ+流入
は、ナトリウム出発値とインキュベーション後の赤血球
のナトリウム含量との差から計算した。アミロリドで阻
害することのできるナトリウム流入は、アミロリド３×
１０-4モル／リットルを使用した場合と使用しない場合
のインキュベート後の赤血球のナトリウム含量の差から
計算した。ナトリウム流入は、また、本発明による化合
物の場合においても、この方法で測定した。
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン２０）５ml中でpH７.４および３７℃
でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷Ｍｇ
Ｃｌ2−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：Ｍｇ
Ｃｌ2 １１２、ウーアバイン０.１）で３回洗浄しそし
て蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量
をフレーム測光法によって測定した。正味のＮａ+流入
は、ナトリウム出発値とインキュベーション後の赤血球
のナトリウム含量との差から計算した。アミロリドで阻
害することのできるナトリウム流入は、アミロリド３×
１０-4モル／リットルを使用した場合と使用しない場合
のインキュベート後の赤血球のナトリウム含量の差から
計算した。ナトリウム流入は、また、本発明による化合
物の場合においても、この方法で測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ 31/495 ＡＤＮ 31/495 ＡＤＮ 31/535 ＡＤＳ 31/535 ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 277/08 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 277/08 311/19 7419−4Ｈ 311/19 317/50 7419−4Ｈ 317/50 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 295/14 295/14 Ａ Ｚ (72)発明者 ハインリヒ・クリステイアーン・エングラ ート ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．シ ユトルムシユトラーセ13 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 バンシ・ラル インド国ボンベイ ピン400080．ムルンド ／ウエスト．アドヴアニアパートメンツ30
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の置換された２−ナフトイルグアニジンまたはその医薬
的に許容し得る塩。上記式において、 置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８
の少なくとも１個は、ＸＹaＷＺまたはＸ′ＹaＷＺ′
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)またはＣＲ(11)Ｒ(12)
（式中、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；
Ｙは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣＨ2
基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個は、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレ
ンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、
２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキ
ル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフル
オロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原子を
有するシクロアルキルである）であり；ａは、０または
１であり；Ｗは、ＣＨ2、ＳＯ2、Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)また
は−Ｗが直接基ＸＹaの異種原子の後に続かない場合は
−その代わりにＯまたはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、
Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する
アルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素
原子を有するシクロアルキルである）であり；Ｚは、Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)または−ＷがＯまたはＮＲ
(14)でない場合は−その代わりにＮＲ(16)Ｒ(17)（式
中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ
(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、ｂは２
または３であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素
原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭
素原子を有するパーフルオロアルキルであるかまたはＲ
(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメチ
レン基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）
によって置換されていてもよい）であり、そしてＲ(20)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(16)お
よびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまた
は１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一
緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基
は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたは
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）により置換されていてもよ
い）である）であり；Ｘ′は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(3
0)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ(30)、ＯＣ＝
Ｏ、ＮＲ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)ＳＯ2（それぞれの
場合におけるナフタレン環との結合は、左の原子を経て
行われ、Ｒ(30)はＨ、１、２、３、４、５または６個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭
素原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、
５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり）であり；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(1
5)、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素
原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、Ｎま
たはＣを経て結合しておりそして置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されており、 Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルであり、 Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19）、Ｎ(ＣＨ
2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、 Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか、またはＲ(18)およびＲ(1
9)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個の
ＣＨ 2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルま
たはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されてい
てもよい）であり、 ｂは、２または３であり、 Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６ま
たは７個の炭素原子を有するシクロアルキルである）で
あるか；またはＺ′は−ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場
合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に
独立して、Ｈ、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであるか、
またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５
個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニ
ル）によって置換されていてもよい）である）である〕
であり；そして、上述した定義によって割り当てられな
い他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およ
びＲ８は、それぞれの場合において、相互に独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5
またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、
ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ
(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、Ｒ(66)
およびＲ(67)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルである）であり；ｐは、０または１で
あり；Ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８個の
ＣＨ2基を有するアルキレン（これらのＣＨ2基の１個
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(68)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェ
ニレンによって置換されていてもよく、そしてＲ(68)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ｑ
は、０または１であり；Ｕは、Ｈ、１、２、３、４、
５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＳＯ2Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)ま
たはフェニル（フェニル基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(63)Ｒ(64)からなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されており、Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に
独立してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルであり、 Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(61)Ｒ(62)またはＯＲ
(60)であり、 Ｒ(61)およびＲ(62)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか、またはＲ(61)およびＲ(6
2)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個の
ＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジル
またはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されて
いてもよい）である）であるか；またはＵは、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環はＮまたはＣを経て結
合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ(64)
からなる群からの１〜３個の置換分によって置換されて
いる）である〕であり；そしてしかし置換分Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、水素に等しく
ない。 - 【請求項２】 置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺまたは
Ｘ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)（式
中、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するパー
フルオロアルキルまたは３、４、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルキルである）であり；Ｙは、１、
２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン
（これらのＣＨ2基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)または
ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置換されていて
もよく、そしてＲ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ａ
は、０または１であり；Ｗは、ＣＨ2または−Ｗが直接
基ＸＹaの異種原子の後に続かない場合は−その代わり
にＯまたはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)は、Ｈ、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ2Ｒ(15)または−Ｗが
ＯまたはＮＲ(14)でない場合は−その代わりにＮＲ(16)
Ｒ(17)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ
(19)、Ｎ(ＣＨ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であ
り、 ｂは、２または３であり、 Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈまたは１、
２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキルであ
るか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４ま
たは５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルより置換されていて
もよい）であり、 Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキルであり、 Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１
または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
あるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４
または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロ
ロフェニル）によって置換されていてもよい）である）
であり；Ｘ′は、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ
2ＮＲ(30)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(30)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(30)
ＳＯ2（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場
合において、左の原子を経て行われ、そしてＲ(30)は、
Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、１または２個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは３、４、５または６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルである）であり；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(1
5)、ＳＯ2Ｒ(15)、１、２、３、４、５、６、７、８ま
たは９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ
−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結合しており置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分により置換されており、 Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(Ｃ
Ｈ2)bＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、 Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルあるか、
またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５
個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよ
い）であり、 ｂは、２または３であり、 Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキルである）であるか；またはＺ′は−
ＷがＯまたはＮＲ(14)でない場合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)
（式中、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル
または１または２個の炭素原子を有するパーフルオロア
ルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒に
なって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−
（ｐ−クロロフェニル）によって置換されていてもよ
い）である）である〕であり；そして上述した定義によ
って割り当てられない他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合におい
て、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ(60)、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝
Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(66)Ｒ(67)（式
中、Ｒ(60)、Ｒ(66)およびＲ(67)は、相互に独立して、
Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１
または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルま
たは３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである）であり；ｐは、０または１であり；ｑ
は、０であり；Ｕは、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)
Ｒ(62)またはフェニル(フェニル基は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(63)Ｒ(64)からなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されており、 Ｒ(63)およびＲ(64)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、またはＯＲ(60)であり、 Ｒ(61)およびＲ(62)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１また
は２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルである
か、またはＲ(61)およびＲ(62)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されて
いてもよい）である）であるか；またはＵは、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て
結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(63)Ｒ
(64)からなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されている)である〕であり；そしてしかし、置
換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水
素に等しくない請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸＹaＷＺまたは
Ｘ′ＹaＷＺ′〔式中、Ｘは、Ｏであり；Ｙは、１、
２、３、４または５個のＣＨ2基を有するアルキレン
（これらのＣＨ2基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フ
ェニレンによって置換されていてもよい）であり；ａ
は、０または１であり；Ｗは、ＣＨ2または−Ｗが直接
基ＸＹaの異種原子の後に続かない場合は−その代わり
にＯまたはＮＲ(14)（式中、Ｒ(14)はＨまたはメチルで
ある）であり;Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)または−ＷがＯま
たはＮＲ(14)でない場合は−その代わりにＮＲ(16)Ｒ(1
7)（式中、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)
またはＯＲ(20)であり、 Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立してＨまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルよって置換されていてもよ
い）であり、 Ｒ(20)は、Ｈまたは１、２または３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロ
フェニル）により置換されていてもよい）である）であ
り；Ｘ′は、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(30)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＳＯ
2ＮＲ(30)（式中、それぞれの場合において、ナフタレ
ン環との結合は、左の原子を経て行われそしてＲ(30)は
Ｈまたはメチルである）であり；Ｚ′は、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(1
5)、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素
原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環は
ＮまたはＣを経て結合しており、 Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ
(20)であり、 Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていても
よい）であり、 Ｒ(20)はＨまたは１、２または３個の炭素原子を有する
アルキルである）であるか；またはＺ′は、−ＷがＯま
たはＮＲ(14)でない場合は−ＮＲ(16)Ｒ(17)（式中、Ｒ
(16)およびＲ(17)は、相互に独立してＨまたは１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４または５個
のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよ
い）である）である〕であり；そして上述した定義によ
って割り当てられない他の置換分Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれの場合におい
て、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3
またはＶpＱqＵ〔式中、Ｖは、Ｏ、ＳＯ2、ＮＲ(60)、
ＯＣ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(60)、Ｃ(＝Ｏ)ＯまたはＣＲ(6
6)Ｒ(67)（式中、Ｒ(60)、Ｒ(66)およびＲ(67)は相互に
独立して、Ｈまたは１、２または３個の炭素原子を有す
るアルキルである）であり；ｐは、０または１であり；
ｑは、０であり；Ｕは、Ｈ、１、２または３個の炭素原
子を有するアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(65)、ＮＲ(61)Ｒ(62)
またはフェニル（フェニルは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(63)Ｒ(64)からなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されており、 Ｒ(63)およびＲ(64)は相互に独立して、Ｈまたはメチル
であり、 Ｒ(65)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2である）であるか；またはＵ
は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素
原子を有するＮ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、Ｎま
たはＣを経て結合している）である〕であり；そしてし
かし、置換分Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも
１個は、水素に等しくない請求項１または２記載の式Ｉ
の化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｌは、容易に求核的に置換することのできる脱
離基でありそして他の置換分は、請求項１において定義
した通りである）の化合物をグアニジンと反応させるこ
とからなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。 - 【請求項５】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
の添加剤と混合しそしてそれを適当な投与状態において
投与することからなる不整脈の治療方法。 - 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態のお
よび発作の治療または予防用の医薬を製造するための請
求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢器官および各部の虚血状態の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 ショックの状態の治療用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 手術操作および器官移植において使用
される医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１４】 手術操作に対する移植組織の防腐およ
び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
Ｉの使用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用そして結果として、抗アテローム性動
脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例え
ば肺線維症、肝線維症または腎線維症および前立腺過形
成に対する剤としての化合物Ｉの使用。 - 【請求項１６】 脂質代謝の疾患の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 請求項１〜３の何れかの項に記載の式
Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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