JP2008519823A - ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三還式グアニジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
式1の縮合した三環を有するグアニジン誘導体
【化1】
を開示し、ここで、Uは、C(O)、CRaRb、O、NRa、又はS(O)mであり、Vは、CRaRb又はNRaであり、Wは、S(O)mであり、ここで、Raは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアラルキルであり、Rbは、H、アルキル、OH、ORa、又はOCORaであり、mは、整数0、1、又は2であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、本明細書の定義通りだが、ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルである。こうした誘導体は、ナトリウム−プロトン交換阻害剤であり、例えば、虚血及び再潅流、心不整脈、心臓肥大、高血圧症、細胞増殖障害、及び糖尿病に関連する臓器障害の治療用薬剤として有用である。
Description
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、以下より選択され:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシラート、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミジノ、スルホニルクロリド、スルホニルヒドラジド、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル−NH−SO2−、シクロアルキル−NH−SO2−、ヘテロシクリル−NH−SO2−、ヘテロアリールNH−SO2−、ヘテロアリールアルキル−NH−SO2−、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノカルボニル、グアニジノ、−NR’R’’、及びN=R’’’、
R’及びR’’は、互いに独立して、以下より選択され:水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ又はジアルキル置換アミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、アルコキシアラルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル−N(アルキル)−アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルコキシアラルキル−N(アルキル)−アルキル、アラルキル−N(アルキル)−アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、CHO、アルキルカルボニル(ここで、アルキルは、非置換であるか、或いは、以下より選択された一個、二個、又は三個の同じ又は異なる基により置換される:ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリール、及びヘテロシクリル)、
R’’’は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルから選択され、
ここで、アリールは、非置換であるか、或いは、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、及びヘテロシクリルアルキルアミノアルキルから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、及びアルキルカルボニルから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキル、及びオキソから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、グアニジノ及びグアニジノカルボニルは、非置換であるか、或いは、アルキル及びアルキルカルボニルから選択された一個、二個、又は三個の同じ又は異なる基により置換され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
Uは、C(O)、CRaRb、O、NRa、又はS(O)mであり、
Vは、CRaRb又はNRaであり、
Wは、S(O)mであり、
ここで、Raは、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアラルキルであり、
Rbは、H、アルキル、OH、ORa、又はOCORaであり、
mは、整数0、1、又は2であり、
上記は、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおけるものである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、以下より選択され:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、グアニジノ、グアニジノカルボニル、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C6−C10)アリールオキシカルボニル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、チオ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシ置換(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、クロロ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[クロロ−(C1−C4)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル]アミノ、モノ又はジ−(C1−C4−アルキル)置換アミノ(C1−C4)アルキルアミノ、(C6−C10)アリールオキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、ベンジルアミノ、モルホリニル−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル置換チオフェニル−(C1−C4)アルキルアミノ、ピロリジニル(C1−C4)アルキルアミノ、ピリジル(C1−C4)アルキルアミノ、ピペリジニル−(C1−C4)アルキルアミノ、3H−イミダゾリル(C1−C4)アルキルアミノ、ピペラジニル(C1−C4)アルキルアミノ、モルホリニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ピロリジニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ピペリジニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、フラニル(C1−C4)アルキルアミノ、ベンジルアミノ−(C1−C4)アルキルアミノ、モルホリニルアミノ(C1−C4)アルキルアミノ、(C3−C6)シクロアルキルアミノ−(C1−C4)アルキルアミノ、フラニル(C1−C4)アルキル−N[(C1−C4)アルキル]−CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、チオフェニル(C1−C4)アルキルN[(C1−C4)アルキル]−CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、ベンジル−N[(C1−C4−)アルキル]−CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリールオキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、モルホリニルアセトアミド、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2CH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2OCH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)シクロプロピル]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH3]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2CH3]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)シクロプロピル]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2Cl]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2OCH3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2OH]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)C(CH3)3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、ピペリジニル−(C1−C4)アルキル−N[C(O)−シクロプロピル]−、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH3]−、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル−N[C(O)C(CH3)3]−、ハロ−(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2Cl]−、(C3−C6)シクロアルキル−NH−アセトアミド、(C1−C4)アルキル−NH−アセトアミド、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキルアセトアミド、ピロリジニルアセトアミド、ピペリジニルアセトアミド、ピペラジニルアセトアミド、フェニルピペラジニルアセトアミド、イミダゾリルアセトアミド、1−カルボキシアルキルピロリジニウム−(C1−C4)アルキルアミノ、1−カルボキシ,4−(C1−C4−アルキル)ピペラジニウム(C1−C4)アルキルアミノ、スルホニルクロリド、(C1−C4)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホニルヒドラジド、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル−NH−SO2−、(C3−C6)シクロアルキル−NH−SO2−、ヘテロシクリル−NH−SO2−、ヘテロアリールNH−SO2−、及びヘテロシクリル=N−、
ここで、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、ベンジル、及びイミダゾリルは、それぞれ、非置換であるか、或いは、以下より選択された1個又は2個の同一又は異なる基により置換される:(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ベンジル(ベンジルは、非置換であるか、或いは、以下より選択された1個又は2個の同一又は異なる基により置換される:(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、一又は二置換アミノ[アミノ基上の置換基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、アシル、ハロアシル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C1−C4)アリアルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、及び(C1−C4)アルコキシアラルキルから、独立して選択してよい]、ニトロ、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、及びヘテロシクリル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル)。アルキルは、非置換であるか、或いは、ハロ、ヒドロキシ、一又は二置換アミノ[アミノ基上の置換基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、アシル、ハロアシル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C6−C10)ar(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、及び(C1−C4)アルコキシ(C6−C10)ar(C1−C4)アルキルから、独立して選択してよい]、ベンジルアミノ、ピリジル、ピペリジニル、ピロール、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択された1個又は2個の同一又は異なる基により置換される。アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、及びハロ(C1−C4)アルキルから選択された1個又は2個の同一又は異なる基により置換される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、及びWは、式1について上記で定義した通りであり、ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
上記は、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとを提供するものである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V、及びWは、式1について上記で定義した通りであり、ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
上記は、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとを提供するものである。
R’及びR’’は、互いに独立して、以下より選択され:水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、チオ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C4)アルキル、カルボキシ(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ又はジ−(C1−C4)アルキル置換アミノ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロシクリルアミノ(C1−C4)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル−N[(C1−C4)アルキル]−(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル−N[(C1−C4)アルキル]−(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル−N[(C1−C4−)アルキル]−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C6−C10)アリールカルボニル、(C6−C10)アリールオキシカルボニル、(C6−C10)アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、CHO、(C1−C4)アルキルカルボニル(ここで、アルキルは、非置換であるか、或いは、以下より選択された1個、2個、又は3個の同じ又は異なる基により置換される:ハロ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C3−C6)シクロアルキルアミノ、(C6−C10)アリール、及びヘテロシクリル)、
R’’’は、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、及び(C1−C4)アルキルから選択され、
ここで、アリールは、非置換であるか、或いは、ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、アミノ、モノ又はジ−(C1−C4)アルキルアミノ、及びヘテロシクリル(C1−C4)アルキルアミノアルキルから選択された1個又は2個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)アルキルカルボニルから選択された1個又は2個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリールカルボニル、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、及びオキソから選択された1個又は2個の同じ又は異なる基により置換され、グアニジノは、非置換であるか、或いは、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)アルキルカルボニルから選択された1個、2個、又は3個の同じ又は異なる基により置換され、
Uは、C(O)、CRaRb、O、NRa、又はS(O)mであり、
Vは、CRaRb又はNRaであり、
ここで、Raは、H、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキルであり、
Rbは、H、(C1−C4)アルキル、OH、ORa、又はOCORaであり、
mは、整数0、1、又は2であり、
上記は、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとを提供するものである。
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,4−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−アミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−4−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−メタンスルホニル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピペリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−メタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−ベンジルアミノ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−メタンスルホニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ヨード−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−ジメチルアミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ジメチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−2−メチルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−[N−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−イソブチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸アミド、
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロペンテン−2−カルボニル)−グアニジン、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−アミド、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(ピペラジン−1−スルホニル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(モルホリン−4−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロペンチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム、
N−[4−クロロ−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−ピロリジニウム、
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(2−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−{2−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ}−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−チオフェン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(2−ベンジルアミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(2−{[2−(ベンジル−エチル−アミノ)−エチル]−エチル−アミノ}−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチルアミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{2−[エチル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−[エチル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−プロピオンアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−[4−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−デシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ペンチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(1H−ピロール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{2−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イミダゾール−1−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロヘキシルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロペンチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イソプロピルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロブチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミドジメシラート、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド、
N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6,11,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロペンテン−2−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−11−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(1−メチル−ピロリジン−2イリジンアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル−メチレンアミノグアニジン、
N−[4−アミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[6−メチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−tert−ブチル−7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−フルオロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−ベンジルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(5−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(5−アリール10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−5,6,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−2−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−1−カルボニル)−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノメチル−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ジエチルアミノメチル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イルメチル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、及び
N−[2−(ベンジルアミノ−メチル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン。
R7は、C(=O)Yであり、Yは、水素、ヒドロキシル、(C1−C10)アルコキシ、シクロ(C3−C10)アルキル−O−、ハロゲン、(C6−C10)アリールオキシ、又は窒素ヘテロシクリルであり、U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は、上記式1、1a、1b、又は1cの何れかの定義通りである。
R7は、C(=O)Yであり、Yは、水素、ハロゲン、又は、イミダゾリル等、五員又は六員窒素ヘテロシクリルであり、
Uは、C(O)、CRaRb、又はNRaであり、
ここで、Raは、H、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり、Rbは、H、OH、ORa、又はOCORaである。
U、V、及びWは、上記の定義通りで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の少なくとも一つは、−C(O)N=C(NH2)2で、残りの基R1〜R8は上記の定義通りであるものを調製するプロセスは、次の式3の化合物
U、V、及びWは上記の定義通りで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の少なくとも一つは−C(O)Yで、Yは離脱基で、残りの基R1〜R8は上記の定義通りであるものを、グアニジンと反応させ、式1の表題化合物を形成することと、随意的に、式1の化合物を必要に応じて酸又は塩基で処理し、薬学的に許容可能な塩に変換することとを含む。
UはO又はNH、VはCH2、WはSO2で、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の少なくとも一つは、−CON=C(NH2)2で、残りの基は上記の定義通りであるものを調製するプロセスは、次の式Aの適切に置換されたo−ハロメルカプト安息香酸
1.一般式B、C、及びDの中間体において、置換基Lは、アミノ、ニトロ、又は保護ヒドロキシ基から選択される一つの基を表すものであってもよく、保護基は、t−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)又はアセチル等から選択してよい。
ステップ(i):一般式Cの化合物の調製
一般式A(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、0℃〜室温で0.5〜10時間かけてN2、Ar、He等の気体による不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境で、一般式B(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通りであり、Xはハロゲン、好ましくはBrを表し、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ等の保護ヒドロキシ基を表す)の化合物により求核置換、具体的には、Sアルキル化し、さらに、当業者に公知の方法で処理し、スルファニル誘導体である一般式C(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7は、アルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBr、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ基等の保護ヒドロキシ基を表す)の化合物を得てもよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式C(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はNO2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)、過塩素酸カリウム又はOXONETMから選択された酸化剤、好ましくはm−CPBAを使用して、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又はメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒から選択される一つの有機溶媒の存在下、0℃〜還流温度で1〜8時間かけて酸化させ、さらに、当業者に公知である方法で処理して、対応するスルホニル誘導体である一般式D(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はNO2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(ii)において得られた一般式D(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、LはNO2又はNH2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物は、水素化ナトリウム等の無機塩基が存在する状態で環化しうる。環化反応を、DMF等の非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下において、0℃〜100℃の温度で、2〜24時間実施することにより、環化中間体である一般式E(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、UはNHを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(iii)において得られた一般式E(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、UはO又はNH、VはCH2を表す)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、又はN−メチルピロリジン(NMP)等の非プロトン性溶媒中、或いは、プロトン性及び/又は非プロトン性溶媒の溶媒混合物中、塩基[プロセス1−ステップ(i)に記載した基から選択]の存在下、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び塩化テトラブチルアンモニウムから選択された四級アンモニウム塩等の相間移動触媒が存在する又は存在しない環境下で、室温で2〜10時間かけてヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルによりアルキル化し、さらに、当業者に公知の方法で処理し、一般式E1(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、UはO又はNH、VはC(CH3)2を表す)のジメチル化合物を得てよい。
ステップ(i):一般式Pの重要中間体の調製
プロセス1−ステップ(i)において得られた一般式C(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ基、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を、適切な有機溶媒中、窒素等のガスを使用した不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、0℃〜還流温度で0.5〜3時間(Tetrahedron, 41, 3257, (1985)の報告通りに)、適切な脱保護剤で処理することによりシリルエーテル基の脱保護を施し、ヒドロキシ中間体である一般式P(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式P(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物は、炭酸カリウム等の塩基が存在する状態で環化しうる。環化を、DMF等の非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、0℃〜100℃の温度で、2〜24時間かけて実施し、環化中間体である一般式Q(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(ii)において得られた一般式Q(R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、この技術で公知である任意の標準的ニトロ化法に従い、硝酸−硫酸を使用してニトロ化させてよい。例えば、ニトロ化反応を、0℃〜40℃の温度で、1〜20時間かけて実施し、対応するニトロ誘導体である一般式Q1(R1、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R2はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。この反応では、さらに、環硫黄原子からスルホキシドへの部分的酸化をもたらしうる。
上記ステップ(iii)において得られた一般式Q1(R1、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R2はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、有機溶媒中、室温において適切な還元剤を使用して還元を施し、当業者に公知の方法で処理することで、対応するアミノ誘導体である一般式Q2(R1、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
ステップ(i):一般式Yの重要中間体の調製
一般式S(R5、R6、R7、及びR8は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を、o−ヒドロキシアニリン誘導体である一般式T(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通り)の化合物により、塩基の存在下、0℃〜80℃の温度で2〜24時間かけて有機溶媒を使用し、凝縮させることで、スルファモイル誘導体である一般式Y(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得ることができる。
上記ステップ(i)において得られた一般式Y(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物は、一般式D及びPの化合物からそれぞれの環化中間体である式E(プロセス1−ステップ(iii))及び式Q(プロセス2−ステップ(ii))の化合物への環化に利用したものと同様の手順に従うことで、対応する環化中間体である一般式Z(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は上記の定義通り)の化合物へ変換し得る。
ステップ(i):一般式A−i及びA−iiの化合物の調製
一般式A−iの適切に置換されたハロゲン化アリール、好ましくは適切に置換された4−ハロ安息香酸(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)を、クロロスルホン酸により、40℃〜140℃の温度で、4〜24時間かけて、標準的手順に従って処理することで、対応するクロロスルホニル誘導体である一般式A−ii(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得ることができる。
上記ステップ(i)において得られた一般式A−ii(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を酸性条件下で還元させて、好ましくは、HCL−H2O(4:1v/v)中、攪拌下で、氷酢酸−塩化第一スズを使用し、80℃の温度で1時間、一般式A−iiの化合物の還元反応を実施して、、一般式A−iii(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物を得ることができる。この反応の過程では、主要な副生成物としてジスルフィドも得られるが、このジスルフィドは、(Synthesis, 59, (1974))で報告されているように水性メタノール中でトリフェニルホスフィンを使用して還元開裂されることにより、或いは当業者に公知の方法により、式A−iiiのチオール化合物へ変換することができる。
上記ステップ(ii)において得られた式A−iii(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物及びジスルフィドを、硫酸又は塩酸等の鉱酸の存在下、メタノール等の適切なアルコールで還流することによりエステル化させ、或いは、この技術において公知の他の任意の標準的方法、例えば、式A−iiiの化合物を、塩化チオニルと、メタノール等の適切なアルコールで処理する方法によりエステル化させて、一般式A(R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の対応するエステルを、一般式A−ivの二量体エステルと共に得ることができる。最も好適な方法は、メタノール等の溶媒中の、式A−iiiの化合物とその二量体の混合物に、MeOH濃度15%のH2SO4の混合物を還流化で滴下して加え、6時間〜24時間攪拌することを含む。
ステップ(i):式B−iの化合物の調製
一般式B−i(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通り)の適切に置換されたo−クレゾールのヒドロキシ基は、この技術において公知である任意の標準的方法を使用して保護され得る。すなわち、一般式B−iの化合物を、適切なヒドロキシ保護試薬により処理し、対応する、一般式B−ii(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通り)のヒドロキシ保護誘導体を得ることができる。
上記ステップ(i)において得られた式B−ii(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通り)の化合物は、式B−iiの化合物のメチル基がハロゲン化メチル基へ変換されるように、この技術において公知の従来のハロゲン化試薬で処理されてよい。つまり、式B−iiの化合物は、この技術において公知の方法により、ハロゲン化反応を施してよい。こうした方法の一つは、CCL4等の溶媒中において、過酸化ベンゾイル又は2,2−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等の酸化剤が存在する状態で、2〜24時間に渡り、N−ブロモスクシンイミド(NBS)等の適切なハロゲン化試薬により化合物を処理し、一般式B(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBr、Lはt−ブチルジメチルシリルオキシ基を表す)の化合物を得ることを含む。
一般式B(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBr、LはNO2を表す)の.化合物は、プロセス5−1−ステップ(ii)で記載した方法と同様の方法で、一般式G−i(R1、R2、R3、及びR4は上記の定義通り)の適切に置換された化合物を、、ハロゲン化させることにより、合成されてもよい。
上記のプロセスにより得られる重要中間体である式E、E1、Q2、及びZ(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V、及びWは上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、シクロアルキルカルボキシラート、又は置換シクロアルキルカルボキシラート基等のカルボン酸エステル基、好ましくはメチルカルボキシラート基を表す)の化合物を、酸性又はアルカリ性条件下で、更に好ましくは、水酸化ナトリウム等のアルカリの溶媒、又はTHF−水等の溶媒混合物において、0℃〜60℃の温度で、0.5〜10時間に渡り加水分解させ、当業者に公知の方法で処理することで、一般式E、E1、Q2、及びZ(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V、及びWは上記の定義通りで、R7は−COOHを表す)により表される、対応するカルボン酸を得ることができる。カルボン酸は、1,1−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化トシル等の活性化剤を使用して、酸塩化物又は活性エステル等の活性カルボン酸誘導体(−C(=O)Y、ここでYは離脱基)に変換し、グアニジンによる処理を施してよい。離脱基Yは、イミダゾリル、ハロゲン化物、アルコキシ、又はアリールオキシにしてよい。活性カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応は、不活性雰囲気又はその他において実行してよい。反応は、メタノール、イソプロパノール、THF、DMF、ジオキサン、ジメトキシエタン、又は、例えばNaOH等の塩基と組み合わせた水といった有機溶媒、或いはその他において、0℃〜80℃の温度で、2〜18時間に渡り、当業者に公知の任意の標準的方法で処理することで、式1(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V、及びWは上記の定義通りで、R7は−CON=C(NH2)2を表す)のアシルグアニジンを得ることができる。
スキームII
スキームIIは、式1a、1b、及び1cの化合物を含め、式1の三環系化合物の更なる機能化を例示しており、プロセスステップについて以下で説明する。
ピリジン、TEA、ルチジン、及びジイソプロピルアミン等の塩基、好ましくはピリジンの存在下、10℃〜25℃の温度で0.5〜48時間に渡り、塩化メチル、N,N−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、様々な酸塩化物、例えば、シクロプロピルカルボニルクロリド及びピロール−2−カルボニルクロリドを使用して、N−アシル化反応を施し得る。このようにして得られたピペラジニルカルボニル誘導体は、一般式XIII(R1、R3、R4、R5、R6、及びR8は上記の定義通りで、R2は置換ヘテロシクリル基、好ましくは、4−COR’’’−ピペラジン−1−イル基であり、R’’’はアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し、R7はカルボン酸又はアルキルカルボキシラートを表す)により表される。
i.狭心症、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋気絶、不整脈、心機能異常、梗塞後リモデリング、高血圧症、ショック状態、動脈硬化、血管再狭窄等、心臓血管疾患、
ii.冠動脈バイパス術(CABG)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)又は何らかの経皮経管冠動脈介入(PTCI)、臓器移植、又は他の非心臓/血管手術等、心血管の外科的処置
iii.脳虚血発作及び浮腫等の脳血管障害、脳血管手術
b.肺線維症等の肺障害
c.糸球体硬化症等の腎障害
d.糖尿病及びその合併症等の代謝障害
e.線維性疾患
f.組織/器官の肥大及び過形成
g.細胞増殖障害
f.血栓症
上記の障害に加え、本化合物は、細胞内pH、細胞形状、細胞容積、細胞接着、及び移動における変化を含む生理学的機能障害(例えば、細胞増殖、血栓症、及び免疫反応を伴う障害)の治療に使用できる。
a.式1、1a、1b、又は1cの化合物、そのプロドラッグ、或いは化合物又はプロドラッグの薬学的に許容可能な塩である第一の化合物と、
b.心臓血管作用薬である第二の化合物と、を投与することを含み、第一及び第二の化合物の量は治療的効果を発生させる。
本明細書では次の略語を使用する。
AcOH:酢酸
Ac2O:無水酢酸
AIBN:2,2/−アゾビス−(2−メチルプロピオニトリル)/2,2/−アゾビスイソブチロニトリル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:エチルアセテート
EtOH:エチルアルコール
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
NBS:N−ブロモスクシニミド
NMP:N−メチルピロリジン
PPh3:トリフェニルホスフィン
PTSA:4−トルエンスルホン酸
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Z:ベンジルオキシカルボニル
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
POCl3:オキシ塩化リン
NaH:水素化ナトリウム
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド
PE:石油エーテル
実施例1:
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
1,1−カルボニルジイミダゾール(0.2g、1.2mmol)を、N2雰囲気において、ドライDMF(5mL)による実施例1i(0.25g、0.86mmol)の溶液に加えた。反応混合物は、一時間攪拌し、その後、メタノール(10mL)中のグアニジン(塩酸塩より下記のように生成)に対して、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物は、一時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3/MeOH)を使用して精製し、アシルグアニジン(0.28g、98%)を得た。ドライエチルアセテート中でメタンスルホン酸(1.1eq)により処理し、表題化合物を得た。収量:0.150g(58%)、mp:202〜203℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、7.35〜7.50(m、3H、Ar−H)、7.65(d、1H、Ar−H)、7.80(d、1H、Ar−H)、8.20(d、1H、Ar−H)、8.40(s、1H、Ar−H)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)331(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3200、1725、1610、1395、1150、1050、750。
4−ブロモ−3−クロロスルホニル安息香酸
0℃に冷却したクロロスルホン酸(70mL、1.05mol)を、4−ブロモ安息香酸(50g、0.29mol)に攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物は、10時間に渡り110℃で加熱し、室温まで冷却し、攪拌しながらゆっくりと砕氷に注いだ。得られた表題化合物を濾過紙、水で洗浄し、乾燥させた。収量:51g(84%)mp:198〜199℃、MS:m/e(EI+)299(M+)。
4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸
塩酸及び水(25mL、4:1、v/v)中の塩化第一スズ二水和物(21g、93.1mmol)の懸濁を、氷酢酸(57mL)による実施例1a(50g、16.7mmol)の溶液に80℃で攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物は、80℃で1時間加熱し、氷水により処理し、表題化合物及び二量体の混合物を白色固形物として取得し、水で洗浄し、乾燥させた。収量:3.2g(82%)mp:315〜317℃、MS:m/e(EI+)233(M+)。
4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル
濃縮H2SO4(6.25mL)を、ドライMeOH(60mL)による実施例1b及び二量体(3g)の還流溶液に滴下して加えた。反応混合物は、15時間還流させ、濃縮し、氷により処理して、所望のエステルと二量体のエステルとの混合物を取得し、濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/PE60〜80℃)を使用して精製を行い、表題化合物及び二量体エステル(2.8g)を取得し、次に、二量体エステルを下記のように表題化合物へ変換させた。トリフェニルホスフィン(1.5g、5.71mmol)を、MeOH/H2O(15mL、4:1、v/v)による二量体エステルの溶液に加え、室温で一晩攪拌させた。反応混合物は、濃縮し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。エチルアセテート層を濃縮し、得られた未精製物を上記のようにフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物を更に得た。収量:2.0g(72%)、mp:81℃、1H NMR(CDCl3):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.0(s、1H、SH)、7.05〜7.25(m、3H、Ar)、MS:m/e(EI+)247(M+1)。
tert−ブチル−ジメチル−o−トリルオキシ−シラン
塩化tert−ブチルメチルシリル(83.6g、0.55mol)及びイミダゾール(78.69g、1.15mol)を、ドライDMF(200ml)によるo−クレゾール(50g、0.46mol)溶液に加えた。反応混合物は、三時間攪拌し、5%NaHCO3水溶液により処理し、石油エーテルにより抽出し、濃縮して、表題化合物を油として得た。収量:102g(100%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.20(s、6H、2CH3)、1.0(s、9H、3CH3)、2.2(s、3H、CH3)、6.75(d、1H、Ar)、6.85(q、1H、Ar)、7.18(q、1H、Ar)、7.25(d、1H、Ar)。
(2−ブロモメチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン
触媒量のベンゾイルペルオキシド(0.5g)を、ドライCCl4(175mL)による実施例1d(30g、0.134mol)とN−ブロモスクシンアミド(24g、0.134mol)との等モル混合物の還流溶液に1.5時間に渡り加えた。反応混合物は、濾過及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、PE60〜80℃)を使用して精製し、表題化合物を油として得た。収量:36g(90%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.30(s、6H、2CH3)、1.10(s、9H、3CH3)、4.5(s、2H、CH2)、6.8〜7.5(m、4H、Ar)。
4−ブロモ−3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンジルスルホニル]−安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(0.727mL、7.2mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)による実施例1c(1g、4.04mmol)と実施例1c(1.46g、4.8mmol)との溶液に攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物は、0℃で一時間攪拌し、水で処理し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/PE60〜80℃)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:1.2g(66%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.30(s、6H、2CH3)、1.05(s、9H、3CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.20(s、2H、CH2)、6.80(m、2H、Ar)、7.20(t、1H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、7.60(m、2H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)411(M−tert−ブチル)。
4−ブロモ−3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニルメタンスルホニル]−安息香酸メチルエステル
m−クロロ過安息香酸(0.7g、4.05mmol)を、ジクロロメタン(35mL)による実施例1f(0.5g、1.07mmol)の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物は、二時間攪拌し、濃縮し、5%NaHCO3水溶液により処理し、20分間攪拌し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥及び濃縮して、表題化合物を得た。収量:0.55g(95%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.25(s、6H、2CH3)、1.0(s、9H、3CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.80(t、2H、Ar)、7.10(d、1H、Ar)、7.15(t、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)443(M−tert−ブチル)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
THF(15mL)中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.693g、2.2mol)を、0℃のドライTHF(5mL)による実施例1g(0.55g、1.1mol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物は、一時間攪拌し、砕氷により処理し、表題化合物を固形物として得た。収量:0.25g(75%)、1H NMR(CDCl3):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.60(s、2H、CH2)、7.30〜7.40(m、5H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.60(d、1H、Ar)、
MS:m/e(EI+)304(M+)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
メタノール(10mL)中の実施例1h(0.450g、1.48mmol)を、NaOH水(5mL中、0.118g、2.95mmol)により処理し、45℃で二時間攪拌した。反応混合物は、濃縮し、10%HClにより酸性化し、表題化合物を固形物として得た。表題化合物は、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量:0.28g(65%)、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 4.70(s、2H、CH2)、7.10〜7.30(m、5H、Ar)、8.00(dd、1H、Ar)、8.45(d、1H、Ar)。
N−(2,4−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例2iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:58%、mp:270〜271℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.40(s、2H、CH2)、7.80(s、1H、Ar)、7.85〜9.0(m、1H、Ar)、8.20〜8.30(m、2H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.45〜8.55(NH、D2Oと交換可能)、IRcm−1:3350、3100、1700、1600、1450、1300、1250、1175、1050、分析:C16H15Cl2N3O3S2、計算値:C,38.06、H,3.03、N,7.76、Cl,14.15、S,12.14、実測値:C,38.72、H,3.05、N,8.47、Cl,14.29、S,12.92%。
2,4−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4,6−ジクロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:5%、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 4.50(s、2H、CH2)、6.90〜7.20(m、3H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、8(d、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)359(M+)。
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例3iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:31%、mp:280〜282℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.35(s、2H、CH2)、7.50(s、2H、Ar)、7.65(s、2H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)366(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、1700、1600、1470、1300、1260〜1220、1150、1050、790。
2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:31%、mp:280〜282℃、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 5.40(s、2H、CH2)、6.90〜7.20(m、2H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)324(M+、遊離塩基)。
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例4iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:31%、mp:233〜235℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.40(s、2H、CH2)、7.45(t、1H、Ar)、7.75(t、2H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.30(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.45〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)365(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、1710、1600、1450、1310、1250、1190、1050、930、860、790。
4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:8.7%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.40(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.60(m、2H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)324(M+)。
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例5iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:34.64%、mp:214〜215℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.25(s、2H、CH2)、7.20〜7.50(m、3H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)349(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3150、1725、1610、1500、1250〜1150、1050、800。
3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−5−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ 5.30(s、2H、CH2)、7.30(t、1H、Ar)、7.50〜7.60(m、4H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)。
N−(1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例6iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:69.44%、mp:231〜232℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、7.35〜7.60(m、3H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.25(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.50〜8.60(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)349(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3200、2950、2360、1525、1390、1050、905、858。
1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−3−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:40.93%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.20(s、2H、CH2)、7.30〜7.60(m、3H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.25(t、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)308(M+)。
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例7iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:56.55%、mp:264〜266℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、7.30(t、1H、Ar)、7.50〜7.60(m、2H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、8.45〜8.55(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)349(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3300、3100、1705、1600、1500、1480、1300、1050。
2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:59.27%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.30(s、2H、CH2)、7.30(t、1H、Ar)、7.55(m、2H、Ar)、7.70(d、1H、Ar−H)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)308(M+)。
N−(4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例8iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:52.13%、mp:220〜222℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.2(d、6H、2CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.55(m、1H、CH)、5.30(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.45〜7.50(m、2H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(NH2、D2Oと交換可能)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)374(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3150、1750、1600、1450、1350、1250、1150、1050、700。
4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−イソプロピル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:21.64%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(d、6H、2CH3)、3.60(m、1H、CH)、5.20(s、2H、CH2)、7.30〜7.50(m、3H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)333(M+1)。
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例9iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:70%、mp:260〜262℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)345(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3380、3300〜3200、1700、1600、1580、1460、1320、1230〜1180、1050、920、790。
4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:42%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、5.70(s、2H、CH2)、7.40(m、2H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)。
N−(4−アミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例10kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:27.64%、mp:290〜292℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.00(s、2H、CH2)、6.70(d、1H、Ar)、6.80(d、1H、Ar)、7.00(t、1H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.15(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)346(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3450〜3400、1700、1600、1500、1300、1300、1280、1250〜1200、1050、920、780。
4−アミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例10j(0.99g、2.57mmol)の接触水素化(ラネーニッケル、20〜30psi、2時間)と、その後の取得生成物の加水分解とにより、実施例1iの合成の説明通りに合成した。収量:0.7g(85%)。
4−アミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−ニトロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1hの合成の説明通りに合成した。収率:23.89%、1H NMR(CDCl3):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.50(t、1H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.75(d、1H、Ar)、7.95(d、1H、Ar)、8.30(d、1H、Ar)、8.60(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)349(M+、遊離塩基)。
N−(10,10−ジオキソ−4−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例11jから、実施例1の合成の説明通りに調製した。収率:72.20%、mp:282〜284℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、5.40(s、2H、CH2)、6.40(s、2H、ピロリル)、6.90(d、1H、Ar)、7.10(s、2H、ピロリル)、7.50(m、2H、Ar)、7.65(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)369(M+、遊離塩基)、IRcm−1:400〜3370、3100、1700、1600、1500、1300、1280、1200〜1150、1040、730。
10,10−ジオキソ−4−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.053g、0.40mmol)及び4−クロロピリジン塩酸塩(0.0047g、0.03mmol)を、ドライジオキサン(15mL)による実施例10k(0.1g、0.31mmol)のメチルエステルの溶液に加えた。反応混合物は、攪拌しながら一時間還流させ、濃縮し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥及び濃縮を行い、生成物を取得し、その後、実施例1iの合成の説明通りに加水分解し、表題化合物を得た。収率:73.7%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.40(s、2H、CH2)、6.40(s、2H、ピロリル)、6.80(d、1H、Ar)、7.10(s、2H、ピロリル)、7.50〜7.70(m、3H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)355(M+)。
N−(2−メタンスルホニル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例12jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:43%、mp:248〜250℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.30(s、3H、SO2CH)、5.50(s、2H、CH2)、7.80(d、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.00(dd、1H、Ar)、8.25(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)410(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、1690、1610、1490、1300、1250、1200、1130、1050、930、780。
2−メタンスルホニル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
冷却したクロロスルホン酸(0.39mL、0.59mmol)を、攪拌しながら0℃で実施例1i(0.430g、1.48mmol)に加えた。反応混合物は、室温で一晩攪拌し、その後、砕氷により処理し、2−クロロスルホニル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルを固形物として取得して、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。0℃のTHF(5mL)中において、この固形物にヒドラジン水和物(0.112mL、0.231mmol)を加え、0.5時間攪拌し、スルホニルヒドラジン誘導体を得た。還流条件下の無水EtOH(5mL)中での無水NaOAC(0.410g、0.5mmol)及びヨウ化メチル(0.260、0.41mmol)によるその後の処理(J. Med. Chem., 42, 1982-1990, (1999))により固形物として得られた2−メタンスルホニルエステル誘導体を、濾過し乾燥させた。2−メタンスルホニルエステル誘導体を、実施例1iの合成の説明通りに加水分解し、表題化合物を得た。収率:21.7%、1H NMR(DMSO−d6):δ 3.30(s、3H、SO2CH3)、5.50(s、2H、CH2)、7.25(m、2H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.20(d、2H、Ar)、8.35(d、1H、Ar)。
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例13iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:83%、mp:268〜269℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.45〜7.55(m、2H、Ar)、7.65(d、1H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)366(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3150、1750、1650、1510、1350、1300、1250〜1200、1050、800。
7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:27.77%、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 4.65(s、1H、CH2)、7.25〜7.35(m、5H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)。
N−(10,10−ジオキソ−7−ピペリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例14jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:27.10%、mp:224〜225℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.65(s、6H、ピペリジニル)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.10(s、4H、ピペリジニル)、5.15(s、2H、CH2)、7.20(s、1H、Ar)、7.25〜7.60(m、4H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.40〜8.30(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)415(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3300、1700、1590、1300、1200、1300、1050。
10,10−ジオキソ−7−ピペリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
実施例13i(0.250g、0.77mmol)を、ピペリジン(10mL、100mmol)により処理し、80℃で二時間加熱し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例15iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:24.69%、mp:255〜257℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.90(s、4H、ピロリジニル)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.30(s、4H、ピロリジニル)、5.10(s、2H、CH2)、6.90(s、1H、Ar)、7.35(t、1H、Ar)、7.40〜7.50(m、2H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20〜8.30(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)401(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3350、1700、1600、1300、1210、1050。
10,10−ジオキソ−7−ピロリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル酸
実施例13iを、実施例14の合成の説明通りにピロリジンにより処理し、表題化合物を得た。収率:66.10%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、4H、ピロリジニル)、3.20(s、4H、ピロリジニル)、5.10(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、7.30〜7.65(m、4H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)。
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例16iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:22%、mp:240〜241℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.20(s、2H、CH2)、7.30〜7.60(m、3H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、8.50〜8.60(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)383(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3150、1725、1625、1500、1200〜1150、1050、825、750。
7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−3−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:36.5%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.20(s、2H、CH2)、7.30(t、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.50(t、1H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)341(M+)。
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例17iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:56.55%、mp:278〜279℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.25(s、2H、CH2)、7.30〜7.60(m、3H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)383(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3200、3150、1725、1625、1500、1200、1050、825、850。
7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:59.27%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.30(s、2H、CH2)、7.40〜7.50(m、3H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)341(M+)。
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例18iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:54%、mp:286〜288℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、6.35(s、2H、ピロール)、7.15(s、2H、ピロール)、7.45〜7.70(m、4H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)396(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3100、1700、1600、1475、1300、1200〜1150、1050、750。
10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、公知の方法を使用して合成した(J. Med. Chem., 40, 2017-2034, (1997))。
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例19iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:62%、mp:260〜262℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.3(m、2H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.25〜8.5(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)380(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3300、3200〜3100、2910、1720、1600、1470、1310、1280、1200〜1140、1040、890、790。
7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:29.72%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.30〜7.45(s、3H、Ar)、7.30(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)。
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例20iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:37%、mp:210〜212℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.45(s、3H、CH3)、5.52(s、2H、CH2)、6.30(s、2H、ピロール)、7.10(s、2H、ピロール)、7.30〜7.50(m、3H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)411(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3140、320、2362、1700、1605、1468、1058、988、840。
4−メチル−10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例19iから、実施例18iの合成の説明通りに合成した。収率:78%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.30(s、2H、ピロール)、7.10(s、2H、ピロール)、7.30〜7.50(m、3H、Ar)、7.65(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)369(M+)。
N−(7−クロロ−2−メタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例21jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:68.62%、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、2.5(s、3H、CH3)、3.25(s、3H、SO2CH3)、5.50(s、2H、CH2)、8.00(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.45〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)457(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3150、1725、1610、1475、1250、1050、800。
7−クロロ−2−メタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例19iから、実施例12jの合成の説明通りに合成した。収率:24.43%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.45(s、3H、CH3)、3.25(s、3H、SO2CH3)、5.45(s、2H、CH2)、7.60〜8.20(m、4H、Ar)、MS:m/e(EI+)416(M+)。
N−(7−クロロ−4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例22iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:72.81%、mp:258〜260℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(d、6H、2CH3)、2.30(s、3H、CH3SO3H)、3.60(m、1H、CH)、5.20(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.42〜7.50(m、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)408(M+1、遊離塩基)、
IRcm−1:3400、3350、3100、1750、1600、1450、1350、1150、1050、750。
7−クロロ−4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−イソプロピル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:20.13%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.15(s、6H、CH(CH3)2)、3.60(m、1H、CH)、5.25(s、2H、CH2)、7.30〜7.45(m、3H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)366(M+)。
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例23iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:19.32%、mp:198〜199℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.38(s、3H、CH3SO3H)、5.35(s、2H、CH2)、7.60(s、1H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、7.78(s、1H、Ar)、8(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)401(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:350〜3400、1750、1625、1475、1350、1225、1050、800。
2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:57.14%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.30(s、2H、CH2)、7.55(s、2H、Ar)、7.75(s、2H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)359(M+)。
N−(7−ベンジルアミノ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例24jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:62%、mp:220〜221℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.00(s、3H、CH3)、2.40(s、3H、CH3SO3H)、4.60(s、2H、CH2)、4.95(s、2H、CH2)、6.60(s、1H、Ar)、7.15〜7.40(m、8H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)450(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3308、2360、1575、1250〜1150、1050、750。
7−ベンジルアミノ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例19iから、実施例18xの合成の説明通りに合成した。収率:47%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.00(s、3H、CH3)、4.60(s、2H、CH2)、5.00(s、2H、CH2)、6.50(s、1H、Ar)、7.20〜7.30(m、3H、Ar)、7.35(s、5H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)409(M+)。
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例25iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:46.42%、mp:284〜286℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH3)、5.25(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.60(t、2H、Ar)、7.65(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)380(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3380、3100、1710、1600、1450、1310、1210〜1150、1050、790。
4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:45.51%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、7.60(s、2H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)338(M+)。
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例26iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:76.92%、mp:292〜294℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)359(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3450、1720、1600、1510、1410、1350〜1300、1250〜1200、1160、1090、1010、830。
4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:38.40%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)318(M+)。
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例27iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:68.96%、mp:272〜274℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、7.40(m、1H、Ar)、7.45(s、2H、Ar)、7.60(m、2H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)344(M−1、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3110〜3080、1700、1600、1490、1310、1290、1200〜1180、1120、1050、780。
7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:65.37%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.40(m、3H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、7.65(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)304(M+)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例28iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:75%、mp:280〜282℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.45(t、1H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.65(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)379(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3500、2970、1700、1600、1450、1430、1310、1210、1160、1050、930、790。
実施例28i:
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:24.62%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、5.35(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.60(m、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、H、Ar)、MS:m/e(EI+)338(M+)。
N−(2−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例29iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:84%、mp:260〜262℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.60(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.60(m、2H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)379(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、3200〜3100、1720、1610、1500、1470、1430、11330、1240、1210〜1150、1050、900、750。
2−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−4−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:27.53%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.70(s、2H、CH2)、7.60(s、2H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、8.20(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)338(M+)。
N−(4−クロロ−2−メタンスルホニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例30jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:61.32%、mp:294〜296℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH3)、3.30(s、3H、SO2CH3)、5.60(s、2H、CH2)、8.20〜8.40(m、4H、Ar)、MS:m/e(ES+)458(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、1720、1610、1460、1320、1200、1150、1050、980、810。
4−クロロ−2−メタンスルホニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例28iから、実施例12jの合成の説明通りに合成した。収率:14.4%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.30(s、3H、SO2CH3)、5.40(s、2H、CH2)、8.10〜8.20(m、4H、Ar)、MS:m/e(EI+)416(M+)。
N−(4−イソプロピル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例31iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:81.0%、mp:252〜253℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(d、6H、2CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.6(s、3H、CH3)、3.50(q、1H、CH)、5.25(s、2H、CH2)、7.40(m、3H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.4(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)387(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3300〜3100、3000、1710、1630、1500〜1430、13330、1240、1200〜1150、1080、910、790。
4−イソプロピル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−イソプロピル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:44.33%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(d、6H、2CH3)、2.60(s、3H、CH3)、3.45(m、1H、CH)、5.20(s、2H、CH2)、7.40(m、3H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)346(M+)。
N−(4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例32jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:94.11%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、4.95(s、2H、CH2)、7.05(NH2、D2Oと交換可能)、8.15(d、1H、Ar)、8.16(d、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.70(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)425(M+1、遊離塩基)。
4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
冷却した濃縮NHO3(2mL)を、実施例28iのメチルエステル(0.250g、0.7mmol)に加えた。反応混合物は、0℃で0.5時間攪拌した。冷却した濃縮H2SO4(0.4mL)を加え、反応混合物を0℃で三時間攪拌した。その後、室温で一晩攪拌し、砕氷に注いで固形物を取得し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート−PE60〜80℃)を使用して精製した。得られた生成物に、実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た。収率:73%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.80(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(d、1H、Ar)、8.40(d、1H、Ar)。
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例33iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:92%、mp:280〜281℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.60(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.35〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)359(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、3100、3000、1740、1630、1480、1440、1330〜1300、1240、1180、1080、920、800。
4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:48.34%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、2.80(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、7.30(t、2H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.17(d、1H、Ar)。
N−(4−イソプロピル−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例34jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:81%、mp:278〜279℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.25(d、6H、CH(CH3)2)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.60(s、3H、CH3)、3.50(m、1H、CH)、5.40(s、2H、CH2)、8.20(dd、2H、Ar)、8.35(d、1H、Ar)、8.50(d、1H、Ar)、8.30〜8.40(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)431(M−1、遊離塩基)。
4−イソプロピル−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例31iのメチルエステルから、実施例32の合成の説明通りに合成した。収率:44.33%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.25(d、6H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、3.50(m、1H、CH)、5.40(s、2H、CH2)、8.10〜8.20(m、3H、Ar)、8.50(d、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)391(M+)。
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例35jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:33.97%、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH3)、6.70〜6.75(m、2H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.25(d、1H、Ar)、8.30〜8.60(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)395(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3400、1700、1600、1550〜1400、1300、1200、1050、790。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
DMF(10mL)による実施例32jのメチルエステル(0.280g、0.7mmol)の溶液に対して、活性化ラネーニッケル(100mg)を加え、Parrの水素化装置により反応混合物に還元を施した(20psi、二時間)。反応混合物を濾過し(セライトベッド)、濾過物を砕氷に注いで、固形物を取得し、実施例1iの合成の説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た。収率:76%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、5.40(s、2H、NH2)、6.80(d、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)354(M+1)。
N−(2−アミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例36jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:25%、mp:218〜219℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.25(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH3)、2.65(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、6.50(s、1H、Ar)、6.60(s、1H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.40〜8.60(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)375(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3450、3400、1700、1600、1300、1225、1175、1050。
2−アミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
実施例33iのメチルエステルに対して、実施例32jの合成の説明通りにニトロ化を施した。ニトロ化合物を、実施例35jの説明通りに還元し、その後、実施例1iの合成の説明通りに加水分解し、表題化合物を得た。収率:88.35%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、6.40(s、1H、Ar)、6.50(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)333(M+)。
N−(4−クロロ−2−ヨード−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例37jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:64%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、5.34(s、2H、CH2)、8.00(s、1H、Ar)、8.07(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、8.20〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(EI+)505(M+、遊離塩基)。
4−クロロ−2−ヨード−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例35jのメチルエステル(0.5g、1.36mmol)に、ジアゾ化反応を施し、その後、KI(0.246g、1.49mmol)を使用してザントマイヤ反応を施し(Organic Syntheses, vol. 5, 1120)、実施例1iの合成の説明通りに加水分解を施すことで得られた。収率:19.03%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.65(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)464(M+)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例38jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:66.67%、mp:204〜206℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.80(s、3H、CH3)、5.35(s、2H、CH2)、6.50(t、2H、ピロリル)、7.15(s、2H、ピロリル)、7.50(t、2H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.20(d、1H、Ar)、8.30(d、1H、Ar)、8.40(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)445(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、1700、1600、1500、1300、1180、1050、730。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例35jから、実施例11jの合成の説明通りに合成した。収率:88.23%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、6.35(s、2H、ピロリル)、7.45(s、2H、ピロリル)、7.80(s、1H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)403(M+)。
N−[2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例39jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:78.7%、mp:265〜266℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.0(s、6H、2CH3)、2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、5.80(s、2H、ピロリル)、7.35(s、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.40(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)452(M+、遊離塩基)。
2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
アセトニルアセトン(0.040g、0.35mmol)及び酢酸(0.1mL、1.7mmol)を、トルエン(10mL)による実施例36jのメチルエステルの溶液に加えた。反応混合物を六時間還流させ、濃縮し、PE60〜80℃で粉末化した。有機抽出物を濃縮し、得られた未精製物は、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/PE60〜80℃)を使用して精製した。その後、実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た(J. Chem. Soc., Chem. commun., 800-801, (1982))。収率:51%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.0(s、6H、2CH3)、2.40(s、3H、CH3)、2.65(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、5.70(s、2H、ピロリル)、7.30(s、1H、Ar)、7.35(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)411(M+)。
N−(2−ジメチルアミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例40jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:67.70%、mp:245〜247℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.90(s、6H、N(CH3)2)、5.10(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)402(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3350、2600、1700、1600、1550、1310、1200、1050、750。
2−ジメチルアミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
37%ホルムアルデヒド水溶液(1.5mL、20.43mmol)を、0℃の過剰な無水ギ酸(4mL)による実施例36jのメチルエステル(0.250g、0.68mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を70℃で10分間加熱し、4時間還流させ、水で希釈し、濃縮HCl(0.4mL)及び粉末KOH(600mg)により処理してpH10にした。得られた固形物を濾過し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/PE60〜80℃)を使用して精製した。その後、実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た。収率:16.20%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、2.90(s、6H、N(CH3)2)、5.10(s、2H、CH2)、6.60(d、1H、Ar)、6.75(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、及び8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)361(M+)。
N−(4−クロロ−2−ジメチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例41jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:59.52%、mp:196〜198℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH3)、3.00(s、6H、2CH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.80(d、1H、Ar)、6.90(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)423(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3320、1700、1600、1500、1300、1150、1050、910、780。
4−クロロ−2−ジメチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例35jから、実施例40の合成の説明通りに合成した。収率:32.50%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、2.95(s、6H、N(CH3)2)、5.19(s、2H、CH2)、6.75(d、1H、Ar)、6.95(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)381(M+)。
N−(4−クロロ−6−メチル−2−メチルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例42jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:49.66%、mp:174〜175℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、6H、2CH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.65(s、1H、Ar)、6.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)408(M+、遊離塩基)。
4−クロロ−6−メチル−2−メチルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
実施例35jのメチルエステル(0.5g、1.36mmol)をナトリウムメトキシド[メタノール(6mL)中、Na(0.156g、6.48mmol)]の溶液に加え、次に、これをMeOH(5mL)によるパラホルムアルデヒド(0.057g、1.90mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で五時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム(0.051g、1.36mmol)により処理し、一時間還流させ、冷却し、1MKOH水(1.5mL)により処理し、15分間攪拌した。エチルアセテートにより抽出し、水性部分を10%HCl水によりpH5に中和して、表題化合物を得た(J. Chem. Soc. Chem. commun., 1334, (1984))。収率:38.46%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、N−CH3)、2.70(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.30(d、1H、NH)、6.65(d、1H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)367(M+)。
N−(2−[N−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例43jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:68%、mp:236〜238℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.75(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.30〜7.80(m、7H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)569(M−1)、IRcm−1:3350、3150、1700、1600、1550、1475、1300、1225、1050、925。
2−[N−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
Z2−S−メチルイソチオ尿素(0.097g、0.27mmol)を、ドライDMF(8mL)中の実施例35jのメチルエステル(0.1g、0.27mmol)に加え、反応混合物を110℃で二時間加熱した。水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。エチルアセテート層を濃縮し、得られた固形物は、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/PE60〜80℃)を使用して精製した。その後、得られた生成物に実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た。収率:26.22%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、5.30(s、2H、SO2−CH2)、7.35(m、5H、Ar)、7.70(s、2H、Ar)、8.10(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)529(M+)。
N−(4−クロロ−2−イソブチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例44jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:48.12%、mp:255〜256℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.95(s、6H、2CH3)、1.90(m、1H、CH)、2.40(s、3H、CH3SO3H)、2.80(s、3H、CH3)、2.90(d、2H、2CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.70(s、1H、Ar)、6.75(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)451(M+)、IRcm−1:3400、3250、2950、1700、1600、1450、1350、1050、925、750。
4−クロロ−2−イソブチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
実施例35jのメチルエステル(0.1g、0.27mmol)、イソブチルアルデヒド(0.098g、1.35mmol)、トリフルオロ酢酸(0.27mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.67mmol)の混合物に対して、MeOH(15mL)を0〜5℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、冷水で処理し、10%NaNCO3水により中和し、EtOAcにより抽出し、濃縮して、実施例1iの合成の説明通りに加水分解し、表題化合物を得た(Tet. Lett. 38, 5831-5834, (1997))。収率:64.74%、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.90(d、6H、2CH3)、1.80(m、1H、CH)、2.60(s、3H、CH3)、2.90(d、2H、N−CH2)、5.10(s、2H、CH2)、6.70(s、2H、Ar)、8.10(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)409(M+)。
4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニルグアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例45iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:62.29%、mp:270〜271℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、5.50(s、2H、CH2)、7.50(t、1H、Ar)、7.70(dd、2H、Ar)、8.3(d、2H、Ar)、8.35〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)402(M+)、IRcm−1:3500〜3300、1710、1630、1470、1330、1270、1250〜1150、1080、900、800。
4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、3,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:33.14%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.50(s、2H、CH2)、7.45(t、1H、Ar)、7.70(m、2H、Ar)、8.30(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)359(M+)。
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例46jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:80%、mp:210〜212℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.30(s、2H、CH2)、6.70(d、2H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、8.35〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)416(M+)、IRcm−1:3550〜3400、1740、1500、1470、1350、1230、1190、1080、800、770。
2−アミノ−4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例45iから、実施例36の合成の説明通りに合成した。収率:18.28%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.30(s、2H、CH2)、6.70(d、2H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、8.40(s、2H、NH2)、
MS:m/e(EI+)374(M+)。
6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例47iから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:80%、mp:283〜284℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、2.45(s、3H、CH3)、5.35(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、8.35〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)379(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3380、3300〜3000、1700、1600、1450、1310、1260、1230〜1150、1050、900、790。
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、塩酸
表題化合物は、実施例47iから、メタノールHClを使用して、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:84.21%、mp:238〜239℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、5.35(s、2H、CH2)、7.30(m、2H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、8.60(NH、D2Oと交換可能)、8.70(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)380(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3500〜3300、1730、1610、1480、1310、1280、1190、980、750。
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、p−トルエンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例47iから、p−トルエンスルホン酸を使用して、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:81.39%、mp:270〜271℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、2.50(s、3H、CH3)、5.35(s、2H、CH2)、7.15(d、2H、Ar)、7.30(m、2H、Ar)、7.50(t、3H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、8.20〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)380(M+1、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3300〜3000、1700、1610、1460、1350〜1300、1270、1220〜1180、1050、1030、960、830、700。
6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、3,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。収率:61.88%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(S、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.45(m、3H、Ar)、8.30(d、2H、Ar)。
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例48jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:81.08%、mp:279〜280℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、6H、2CH3SO3H)、2.35(s、3H、CH3)、5.30(s、2H、CH2)、6.80(d、2H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)375(M+1)、IRcm−1:3520〜3400、2900、2650、1740、1460、1350、1280、1220、1190、1080、780。
2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例47iから、実施例36の合成の説明通りに合成した。収率:46.44%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.40(s、1H、Ar)、6.55(s、1H、Ar)、8.20(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)353(M+)。
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸アミド、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例49kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:48.52%、mp:260〜262℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH3)、5.50(s、2H、CH2)、8.10(s、2H、Ar)、8.15(s、2H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)460(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−スルホニル10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
アンモニア水溶液を、エチルアセテート(15mL)中の実施例49j(0.125g、0.28mmol)に、pH9となるまで滴下して加えた。反応混合物を室温で四時間攪拌し、濃縮し、10%HClにより中和して、表題化合物を取得し、濾過及び水での洗浄を行い、乾燥させた。収率:58.82%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.40(s、2H、CH2)、7.50(s、2H、NH2)、8.05(s、3H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)。
4−クロロ−2−クロロスルホニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例28i(0.5g、147mmol)から、実施例12の合成の説明通りに合成した。収率:97%。
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−カルボニル)−グアニジンメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例50hから、以下のように合成した。
6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、2,3−ジクロロ−ベンゼンチオール(0.450g、3.14mmol)及び3−ブロモメチル−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−メチル安息香酸メチルエステル(1g、3.14mmol)から、実施例1f〜1hの合成の説明通りに合成した。収率:10%、1H NMR(CDCl3):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.91(s、3H、OCH3)、5.42(s、2H、CH2)、7.43(s、1H、Ar)、7.90(m、3H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS(EI+):m/e352(M+)。
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−アミドメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例51kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.017g(42%)、mp:221〜222℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.8(m、2H、CH2)、0.95(m、2H、CH2)、1.85(m、1H、CH)、2.37(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、4.7(s、2H、CH2)、7.7(d、2H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.59(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)583(M+1)(遊離塩基)、分析:C22H23ClN6O9S4、計算値:C,38.91、H,3.41、N,12.37、Cl,5.22、S,18.88、実測値:C,39.45、H,3.62、N,12.87、Cl,5.43、S,18.79%。
4−クロロ−2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルスルファモイル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾル(0.236g、0.126mmol)を、エチルアセテート(10mL)中の実施例49j(0.3g、0.68mmol)とピリジン(8mL)との混合物に加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮し、水により処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、4%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.03g(8%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.98(m、2H、CH2)、1.12(d、2H、CH2)、2.3(m、1H、CH)、2.7(s、3H、CH3)、5.46(s、2H、CH2)、7.95(d、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.14(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)。
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミドジメシラート
表題化合物は、実施例52kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.060g(6%)、mp:271〜273℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.8(s、3H、CH3)、4.3(s、2H、CH2)、5.5(s、2H、CH2)、7.9(t、1H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.35(s、2H、NH2)、8.6(s、2H、NH2)、8.8(m、3H、Ar)、MS:m/e(ES+)645(M+1)(単塩)、分析:C24H28ClN5O12S4.H2O、計算値:C,37.92、H,3.98、N,9.21、実測値:C,37.58、H,3.04、N,8.71%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−スルホニル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
3−(アミノメチル)ピリジン(0.22mL、2.1mmol)を、エチルアセテート(40mL)による実施例49j(0.8g、1.8mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水により処理し、ブタノールにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.2g(20%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.69(s、3H、CH3)、4.18(d、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.26(d、1H、Ar)、7.6(d、1H、Ar)、7.9(s、1H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.24(s、1H、Ar)、8.41(d、1H、Ar)、8.47(s、1H、Ar)、8.6(s、1H、OH)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(ピペラジン−1−スルホニル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例53kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.084g(12%)、mp:281〜282℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.3(s、9H、3CH3)、2.6(s、3H、CH3)、3.2(s、4H、2CH2)、3.5(bs、4H、2CH2)、5.5(s、2H、CH2)、8.2(d、2H、Ar)、8.4(d、2H、Ar)、8.45(s、2H、NH2)、8.5(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)624(M+1)(単塩)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(ピペラジン−1−スルホニル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
エチルアセテート(20mL)による実施例49j(0.5g、1.14mmol)の懸濁液を、ピペラジン(0.147g、1.7mmol)により室温で処理し、一晩攪拌した。濃縮し、メタノールHCl(50mL)により処理し、一晩還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.2g(35%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.8(s、3H、CH3)、2.9(s、4H、2CH2)、3.2(s、4H、2CH2)、3.89(s、3H、OCH3)、5.51(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.21(s、1H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、MS:m/e(ES−)499(M−1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例54kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.055g(57.89%)、mp:187〜189℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、2.8(s、3H、CH3)、3.15〜3.25(m、4H、2CH2)、3.85〜3.95(m、4H、2CH2)、5.60(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.55(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)542(M+1)、分析:C22H28ClN5O9S3.2H2O、計算値:C,35.87、H,4.70、N,8.78、Cl,4.60、実測値:C,35.62、H,4.11、N,8.78、Cl,4.99%。
4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
ドライエチルアセテート中の実施例49j(0.2g、0.45mmol)及び1−メチル−ピペラジン(0.08mL、0.9mmol)の混合物を25℃で一晩攪拌し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、希釈HCl水(10%、50mL)、水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.180g(80%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.20(s、3H、CH3)、2.30(s、4H、CH2)、2.80(s、3H、CH3)、3.00(s、4H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、8.00(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)501(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(モルホリン−4−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例55kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.06g(55%)、mp:292〜293℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、3H、CH3)、2.8(s、3H、CH3)、3.0(s、4H、2CH2)、3.8(s、4H、2CH2)、5.6(s、2H、CH2)、8.0(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、8.5〜8.6(4H、m、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)529(M+1)、分析:C21H25ClN4O10S3.H2O、計算値:C,39.22、H,4.23、N,8.71、実測値:C,39.91、H,3.66、N,8.10%。
4−クロロ−6−メチル−2−(モルホリン−4−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
ドライエチルアセテート(25mL)中の実施例49j(0.2g、0.45mmol)及びモルホリン(0.08mL、0.9mmol)の混合物を室温で一晩攪拌し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、10%HCl水(50mL)、水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.19g(86%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.80(s、3H、CH3)、3.0(t、4H、2CH2)、3.7(s、4H、2CH2)、5.5(s、2H、CH2)、8.0(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)487(M+)。
4−クロロ−2−(2−クロロ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(1.77g、46.78mmol)を、ベンゼン(270mL)及びドライテトラヒドロフラン(30mL)によるクロロ酢酸(7.71g、81.59mmol)の攪拌溶液に、15℃の窒素雰囲気下において分割して加えた。反応混合物を一時間攪拌し、実施例35jのメチルエステル(5g、13.61mmol)により処理し、0.5時間還流させた。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮して、結晶化(エチルアセテート/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:5.25g(90%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.71(s、3H、CH3)、3.45(t、2H、CH2)、3.75(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、6.53(t、1H、NH)、6.65〜6.79(m、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)431(M+1)。
4−クロロ−2−[(2−クロロ−アセチル)−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル(3mL、37.7mmol)を、実施例56k(0.95g、2.20mmol)に攪拌しながら加え、90℃で一時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理してpH7.5とし、表題化合物を固形物として得た。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エチルアセテート/ペットエーテルを使用して結晶化させた。収量:0.85g(76%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.52(s、3H、CH3)、3.72(t、2H、CH2)、3.91(s、3H、OCH3)、4.0(t、2H、CH2)、4.15(s、2H、CH2)、5.34(s、2H、CH2)、7.69(s、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.21(d、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)506(M+)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例58kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.070g(40%)、mp:195〜196℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.85(複合、4H、2CH3)、2.41(s、6H、2CH3)、2.50(m、1H、CH)、2.72(s、3H、CH3)、3.92(s、2H、CH2)、4.02(s、2H、CH2)、5.41(s、2H、CH2)、7.65(s、1H、Ar)、7.76(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.56(d、4H、2NH2)、11.48(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)518(M+)(遊離塩基)、分析:C25H32ClN5O11S3.3H2O、計算値:C,39.2、H,5.01、N,9.16、Cl,4.64、S,12.59、実測値:C,38.31、H,5.01、N,8.86、Cl,4.56、S,12.33%。
4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロプロピルアミン(0.082mL、1.18mmol)を、DMF(5mL)による実施例57k(0.2g、0.39mmol)の溶液に加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を取得し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製した。収量:0.135g(71%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.49(m、2H、CH2)、0.56(m、2H、CH2)、1.77(m、1H、CH)、2.70(s、3H、CH3)、3.01(t、2H、CH2)、3.82(s、2H、CH2)、3.67(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、7.36(s、1H、Ar)、7.44(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.46(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)491(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロペンチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例59kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:(0.101g、50%)、mp:214〜215℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.58(m、1H、CH)、1.74(m、6H、3CH2)、2.08(m、2H、CH2)、2.37(s、6H、2CH3)、2.5(s、3H、CH3)、3.86(s、2H、CH2)、4.10(m、6H、3CH2)、5.43(s、2H、CH2)、7.65(s、1H、Ar)、7.75(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.35(s、2H、NH2)、8.52(s、2H、NH2)、10.48(s、1H、OH)、11.46(s、H、SO3OH)、MS:m/e(ES−)736(M−1)、分析:C27H36ClN5O11S3.2H2O、計算値:C,41.88、H,5.21、N,9.05、Cl,4.58、S,12.42、実測値:C,41.47、H,5.15、N,9.01、Cl,4.62、S,12.91%。
4−クロロ−2−(4−シクロペンチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、実施例57k(0.2g、0.4mmol)及びシクロペンチルアミン(0.08mL、0.8mmol)から、実施例95の合成の説明通りに合成した。収量:0.165g(80%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.6(m、8H、4CH2)、2.65(m、1H、CH)、2.70(s、3H、CH3)、2.86(t、2H、CH2)、3.28(s、2H、CH2)、3.72(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.71(s、2H、CH2)、7.38(d、1H、Ar)、7.46(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.45(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)519(M+)。
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例60kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.093g(47%)、mp:196〜198℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.33(d、6H、2CH3)、2.38(s、6H、2CH3)、2.73(s、3H、CH3)、3.47(m、1H、CH)、3.7〜4.0(m、6H、3CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.64(s、1H、Ar)、7.74(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(bs、4H、2NH2)、10.16(bs、1H、NH)、11.47(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)520(M+1)、分析:C25H34ClN5O11S3、計算値:C,42.16、H,4.81、N,9.83、Cl,4.98、S,13.5、実測値:C,41.21、H,5.18、N,9.62、Cl,4.63、S,13.08%。
4−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
イソプロピルアミン(2mL、48.72mmol)を、DMF(5mL)による実施例57k(0.3g、0.59mmol)の溶液に加え、80℃で三時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水により処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮して表題化合物を取得し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製した。収量:0.16g(55.17%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.10(d、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.8(q、1H、CH)、2.86(t、2H、CH2)、3.41(s、2H、CH2)、3.7(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.71(s、2H、CH2)、7.38(d、1H、Ar)、7.46(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)493(M+1)。
N−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例61kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.068g(65%)、mp:234〜235℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.38(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.9(bs、4H、2CH2)、4.41(bs、2H、CH2)、5.4(s、2H、CH2)、7.5〜7.7(m、5H、Ar)、7.6(s、1H、Ar)、7.63(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.27〜8.53(bs、4H、2NH2)、11.45(bs、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)568(m+1)、分析:C29H34ClN5O11S3、計算値:C,45.82、H,4.51、N,9.21、Cl,4.66、S,12.65、実測値:C,45.27、H,4.74、N,9.01、Cl,4.38、S,12.23%。
2−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ベンジルアミン(0.17mL、1.581mmol)を、DMF(5mL)による実施例57k(0.4g、0.79mmol)の溶液に加え、80℃で五時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水により処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮して未精製表題化合物を取得し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製した。収量:125g(29.2%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.68(s、3H、CH3)、2.8(t、2H、CH2)、3.2(s、2H、CH2)、3.63(s、2H、CH2)、3.7(t、2H、CH2)、3.88(s、3H、OCH3)、5.31(s、2H、CH2)、7.29〜7.38(m、5H、Ar)、7.66(s、1H、Ar)、7.73(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)541(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例62kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.152g(49.03%)、mp:184〜186℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、9H、3CH3)、2.60(m、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、2.8〜2.9(m、4H、2CH2)、3〜3.2(m、6H、3CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.7(s、2H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)521(M+1)、分析:C26H41ClN6O13S4.H2O、計算値:C,37.75、H,5.24、N,10.16、Cl,4.38、実測値:C,37.63、H,4.77、N,9.91、Cl,4.74%。
4−クロロ−6−メチル−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
1−メチル−ピペラジン(0.191g、1.91mol)を、DMF(10mL)による実施例56k(0.5g、1.16mmol)の溶液に加え、110℃で二時間攪拌した。反応混合物を、水により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。クロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製した。収量:350g(60.97%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.2(s、3H、CH3)、2.5〜2.60(m、10H、5CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.10(d、2H、CH2)、3.90(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.7(s、2H、Ar)、8.01(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)495(M+1)。
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウムトリメシラート
表題化合物は、実施例63kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.44g(83%)、mp:228〜230℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.41(s、9H、3CH3)、2.68(s、3H、CH3)、2.89(s、3H、CH3)、3.65(m、8H、4CH2)、3.70(s、3H、OCH3)、4.00(m、4H、2CH2)、5.21(s、2H、CH2)、6.5(s、1H、NH)、6.81(s、2H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.32(s、1H、Ar)、8.52〜8.63(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)579(M+1)、分析:C28H44ClN6O15S4.1.5H2O、計算値:C,37.94、H,5.23、N,9.48、Cl,4.0、S,14.47、実測値:C,37.38、H,5.62、N,10.02、Cl,4.26、S,13.68%。
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−メトキシカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−4−メチル−ピペラジン−1−イウム
塩化クロロアセチル(2.09mL、26.3mmol)を、窒素雰囲気中において実施例56k(1.3g、2.63mmol)に攪拌しながら加えた。反応混合物を70℃で二時間加熱し、水と飽和NaHCO3水溶液とにより処理して中性pHとし、CHCl3により抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.5g(34%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.31(s、3H、N−CH3)、2.69(s、3H、CH3)、2.77(s、2H、CH2N)、3.4(s、2H、N−CH2)、3.75(s、2H、N−CH2)、3.89(s、3H、OCH3)、4.1(s、2H、CH2)、4.54(s、2H、N−CH2)、7.74(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.19(s、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)552(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例64kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.11g(68.69%)、mp:243〜244℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.50〜3.55(m、2H、CH2)、4.4(t、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.8(s、2H、Ar)、7.7(s、1H、Ar)、7.8(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、9.1(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)489(M+1)、分析:C23H29ClN6O10S3、計算値:C,40.56、H,4.29、N,12.34、Cl,5.20、S,14.12、実測値:C,39.71、H,4.33、N,11.74、Cl,5.37、S,14.48%。
4−クロロ−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
イミダゾール(0.118g、1.73mmol)を、窒素雰囲気中において、ドライDMF(10mL)による実施例56k(1.3g、2.63mmol)の溶液に攪拌しながら加えた。反応混合物を110℃で18時間維持した。冷却及び濃縮し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.120g(22.38%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.2(t、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.1(t、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.4(s、1H、NH)、6.6(s、1H、Ar)、6.75(s、1H、Ar)、6.9(s、1H、Ar)、7.2(s、1H、Ar)、7.6(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)462(M+)。
N−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例65kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.110g(34.84%)、mp:205〜207℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.0〜3.10(m、2H、CH2)、3.25〜3.30(m、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.70(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)436(M+1)、分析:C21H32ClN5O13S4、計算値:C,34.73、H,4.45、N,9.64、実測値:C,35.50、H,4.22、N,10.10%。
2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
アンモニア水溶液(2.5mL、30%)を、メタノール(1mL)による実施例56k(0.4g、0.93mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、アルゴンの中で反応器に密閉し、120℃のオーブンに2時間入れた。濃縮し、得られた固形物をメタノールで完全に洗浄し、余分なアンモニアを除去し、真空中で乾燥させた。メタノールHCl溶液により処理を、70℃で三時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10%重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、10%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.340g(89.23%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.00(t、2H、CH2)、3.35(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.40(t、1H、NH)、6.80(s、2H、Ar)、7.80(t、2H、NH2)、8.15(s、1H、Ar)、及び8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)411(M+)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例66kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.158g(56%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.80(s、3H、CH3)、3.1〜3.20(m、4H、2CH2)、3.25〜3.30(m、4H、2CH2)、3.80(t、2H、CH2)、4.00(t、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.40(t、1H、NH)、6.80(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.30〜8.40(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)508(M+1)、分析:C24H34ClN5O11S3、計算値:C,41.17、H,4.89、N,10.00、Cl,5.06、S,13.74、実測値:C,40.68、H,4.32、N,9.56、Cl,5.40、S,13.87%。
4−クロロ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
モルホリン(1.20g、13.77mmol)を、窒素雰囲気中において、ドライDMF(20mL)中の実施例56k(4.56g、10.59mmol)に攪拌しながら加えた。反応混合物を110℃で五時間攪拌し、濃縮し、冷水で処理した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、PE60〜80℃/EtOAc)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:3.80g(74.56%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(t、2H、CH2)、2.60(t、2H、CH2)、2.80(s、3H、CH2)、3.20(t、4H、CH2−CH2)、3.70(t、4H、CH2−CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.10(t、1H、NH)、6.80(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)481(M+)。
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例67kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.325g(76.47%)、mp:248〜250℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、3H、CH3)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.50(m、8H、4CH2)、3.65〜3.75(m、4H、2CH2)、4.10〜4.15(m、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.90(s、1H、Ar)、7.05(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30〜8.45(m、3H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)536(M+1)、分析:C26H38ClN5O11S3H2O、計算値:C,41.85、H,5.40、N,9.38、Cl,4.75、S,12.89、実測値:C,42.06、H,5.29、N,9.34、Cl,4.68、S,13.26%。
4−クロロ−2−[エチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
アセトアルデヒド(0.21mL、3.80mmol)を、ドライメタノール(15mL)による実施例66k(0.370g、0.76mmol)の溶液に加え、その後、トリフルオロ酢酸(0.06mL、0.76mmol)を追加した。反応混合物を、0℃で二時間攪拌し、室温にさせ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.119g、1.9mmol)により処理し、一晩攪拌した。濃縮し、10%重炭酸ナトリウム水溶液と、水とにより処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.3g(76.72%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.15(t、3H、CH3)、2.45〜2.55(m、6H、3CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.40(q、2H、CH2)、3.50(t、2H、CH2)、3.70〜3.80(m、4H、CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.55(s、1H、Ar)、6.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)511(M−CH3)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例68kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.080g(35%)、mp:198〜200℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.84(s、3H、CH3)、2.38(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、3.16(bs、2H、CH2)、3.3(bs、2H、CH2)、3.53(t、2H、CH2)、3.67(t、2H、CH2)、3.98(bs、4H、2CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.7(s、1H、Ar)、7.87(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.58(bs、1H、NH)、11.5(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)550(M+1)、分析:C26H36ClN5O12S3、計算値:C,42.07、H,4.89、N,9.44、Cl,4.78、S,12.96、実測値:C,41.52、H,4.29、N,8.61、Cl,4.36、S,12.15%。
2−[アセチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化アセチル(1mL、14.1mmol)を、実施例66k(0.2g、0.4165mol)に攪拌しながら加え、その後、二時間還流させた。反応化合物を冷却し、水と、重炭酸ナトリウム水溶液とによる処理でpH7.5とし、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.195g(90%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.9(s、3H、CH3)、2.44(m、6H、3CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.66(t、4H、2CH2)、3.81(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.3(d、1H、Ar)、7.52(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.45(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)523(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例69kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.140g(60%)、mp:168〜169℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.396(s、6H、2CH3)、2.73(s、3H、CH3)、3.2(m、6H、2CH3)、3.5〜3.62(m、8H、4CH2)、3.72(s、2H、CH2)、3.84(b、4H、2CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.74(s、1H、Ar)、7.89(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、8.31(s、1H、Ar)、8.37〜8.62(b、4H、2NH2)、9.65(b、1H、NH)、11.52(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)580(M+1)、分析:C27H38ClN5O13S3(吸湿性)、計算値:C,41.99、H,4.96、N,9.07、Cl,4.59、S,12.45、実測値:C,41.37、H,5.17、N,8.60%。
4−クロロ−2−[(2−メトキシ−アセチル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化メトキシアセチル(1mL、10.92mmol)を、実施例66k(0.2g、0.416mmol)に攪拌しながら加え、その後、80℃で二時間加熱した。反応化合物を冷却し、メタノール(1mL)、水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、3%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.2g(87%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.47(m、6H、3CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.34(s、3H、OCH3)、3.65(t、4H、2CH2)、3.82(bs、2H、CH2)、3.84(t、4H、2CH2)、3.93(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.33(s、H、Ar)、7.54(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)553(M+1)。
N−(4−クロロ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例70kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.153g(71%)、mp:218〜220℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.30(m、8H、4CH2)、3.70(m、8H、4CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.80(s、2H、2Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.30〜8.60(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)551(M+1)、分析:C27H43ClN6O14S4、計算値:C,38.62、H,5.12、N,10.01、Cl,4.22、S,15.28、実測値:C,38.69、H,5.63、N,9.71、Cl,4.22、S,15.28%。
4−クロロ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−ピペラジン−1−イルエタノール(0.227g、1.74mmol)を、窒素雰囲気中で、DMFによる実施例56k(0.5g、1.16mmol)の溶液に攪拌しながら加えた。反応化合物を110℃で六時間攪拌し、濃縮し、冷水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.521g(85.69%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50(s、3H、CH3)、3.10(t、4H、2CH2)、3.70(t、10H、5CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.40(ss、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.10(s、1H、Ar)、6.80〜6.85(m、2H、Ar)、8.10(m、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)551(M+)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例71kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.180g(63%)、mp:250〜251℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.60(d、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10(m、2H、CH2)、3.40(m、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.8(s、2H、2Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(m、4H、グアニジニル)、8.60(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)452(M+1)、分析:C21H30ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,37.08、H,5.04、N,10.30、Cl,5.21、S,14.14、実測値:C,37.08、H,4.55、N,10.10、Cl,5.56、S,14.66%。
4−クロロ−6−メチル−2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
30%メタノールメチルアミン溶液(4mL)を、窒素雰囲気中の加圧反応器において、メタノールによる実施例56k(0.5g、1.16mmol)のカルボン酸の溶液に加え、110℃で四時間維持した。反応混合物を冷却し、ある程度濃縮し、沈殿した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、メタノールHCl溶液(10mL)により処理し、70℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、メタノールで洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.325g(65.92%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50(d、3H、CH3)、2.80(s、3H、CH2)、3.10(t、2H、CH2)、3.30(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.85〜6.90(m、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、9.0(t、1H、NH)、MS:m/e(ES+)425(M+)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例72kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.320g(65.84%)、mp:235〜236℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.85〜1.90(m、2H、CH2)、1.95〜2.0(m、2H、CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.05〜3.10(m、4H、2CH2)、3.30〜3.35(m、2H、CH2)、3.60〜3.65(m、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.50(t、1H、NH)、6.85(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)492(M+1)、分析:C24H34ClN5O10S3、計算値:C,42.04、H,5.07、N,10.58、Cl,5.55、S,14.25、実測値:C,42.13、H,5.01、N,10.24、Cl,5.18、S,14.06%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ピロリジン(0.14mL、1.74mmol)を、窒素雰囲気中において、ドライDMF(5mL)による実施例56k(0.5g、1.16mmol)の溶液に加えた。110℃で五時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、冷水で処理して固形物を取得し、濾過して水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.375g(69.44%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.75(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、2.85(m、2H、CH2)、3.20(m、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.25(t、1H、NH)、6.7(s、2H、2Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)463(M+)。
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例73kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.099g(42.85%)、mp:258〜260℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、3H、CH3)、1.90〜2.15(m、4H、2CH3)、2.40(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.10〜3.15(m、2H、CH2)、3.50〜3.70(m、8H、4CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.90(s、1H、Ar)、7.05(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)520(M+1)、分析:C26H38ClN5O10S3、計算値:C,43.85、H,5.38、N,9.83、Cl,4.98、S,13.50、実測値:C,44.23、H,5.95、N,10.28、Cl,4.65、S,13.20%。
4−クロロ−2−[エチル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
蒸留アセトアルデヒド(0.11mL、1.90mmol)を、ドライメタノール(15mL)による実施例72k(0.180g、0.38mmol)の溶液に加え、その後、トリフルオロ酢酸(0.03mL、0.38mmol)を追加した。反応混合物を、0℃で二時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを追加し、反応混合物を室温に戻し、一晩攪拌を続けた。濃縮し、10%重炭酸ナトリウム水溶液と、水とにより処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.118g(62%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(t、3H、CH3)、1.90〜2.00(m、4H、2CH2)、2.60〜2.69(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.45(q、2H、CH2)、3.55(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.65(s、1H、Ar)、6.75(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.55(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)493(M+1)。
(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−カルバミン酸イソブチルエステルジメシラート
表題化合物は、実施例74kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.170g(48.85%)、mp:198〜200℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.80(m、6H、2CH3)、1.1(t、1H、CH)、1.90〜2.05(m、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、3.05〜3.15(m、2H、CH2)、3.3〜3.35(m、2H、CH2)、3.55〜3.6(m、2H、CH2)、3.80〜3.85(m、2H、CH2)、4.05〜4.10(m、2H、CH2)、5.35(s、2H、CH2)、7.65(s、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(m、3H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)592(M+1)、分析:C29H42ClN5O12S3.2H2O、計算値:C,42.46、H,5.65、N,8.54、実測値:C,42.39、H,5.78、N,8.75%。
4−クロロ−2−[イソブトキシカルボニル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
イソブチルクロロホルマート(0.17mL、1.33mmol)をドライCH2CL2(15mL)による実施例72k(0.40g、0.88mmol)の溶液に追加した。トリエチルアミン(0.23ml、1.67mmol)を追加し、反応混合物を0℃で一時間攪拌した。室温にして水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、エチルアセテートを使用して結晶化させ、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.280g(58%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.80(d、6H、2CH3)、1.70〜1.80(m、5H、2CH2、CH)、2.50〜2.89(m、11H、4CH2、CH3)、3.90(d、2H、CH2)、5.19(s、2H、CH2)、7.55(s、1H、Ar)、7.75(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)565(M+)。
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−ピロリジニウムジメシラート
表題化合物は、実施例75kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.180g(25.38%)、mp:300〜301℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.15〜2.25(m、4H、2CH2)、2.52(s、6H、2CH3)、2.66(s、3H、CH3)、3.50〜3.55(m、4H、2CH2)、3.65〜3.74(m、4H、2CH2)、4.42(s、2H、CH2)、5.14(s、2H、CH2)、6.78(s、2H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)550(M+1)、分析:C26H36ClN5O12S3、計算値:C,42.07、H,4.90、N,9.44、実測値:C,42.34、H,5.59、N,9.75%。
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−メトキシカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−ピロリジニウム
塩化クロロアセチル(2.30mL、29mmol)を実施例72k(1.35g、2.90mmol)の溶液に加え、反応混合物を90℃で二時間攪拌した。冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.960g(64.17%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.10〜2.19(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.80〜3.90(m、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4〜4.20(m、4H、2CH2)、4.40(s、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.73(s、1H、Ar)、7.78(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)506(M+1)。
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミドジメシラート
表題化合物は、実施例76kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.280g(55%)、mp:178〜179℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.65〜0.75(m、2H、CH2)、0.85〜0.95(m、2H、CH2)、1.30〜1.35(m、1H、CH)、1.90〜2.0(m、4H、2CH2)、2.41(s、6H、2CH3)、2.72(s、1H、CH3)、3.05〜3.15(m、2H、CH2)、3.30〜3.35(m、2H、CH2)、3.60〜3.70(m、2H、CH2)、4.00〜4.10(m、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.80(s、1H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.40(s、2H、Ar)、8.50〜8.70(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)560(M+1)、分析:C28H38ClN5O11S32mol.H2O、計算値:C,42.66、H,5.37、N,8.88、実測値:C,42.23、H,5.46、N,8.46%。
4−クロロ−2−[シクロプロパンカルボニル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化シクロプロパンカルボニル(0.44mL、4.8mmol)を実施例72k(0.3g、0.64mmol)の溶液に追加し、反応混合物を55℃で二時間攪拌した。メタノール(1mL)、水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.280g(81.63%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.71(bs、2H、CH2)、0.88(bs、2H、CH2)、1.87(bs、2H、CH2)、2.01(bs、2H、CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.00(bs、2H、CH2)、3.18(bs、2H、CH2)、3.57(bs、2H、CH2)、3.70(s、3H、CH3)、3.91(s、3H、OCH3)、4.04(bs、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.78(s、1H、Ar)、7.98(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)533(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例77kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.160g(45.19%)、mp:204〜206℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.90〜2.05(m、4H、2CH2)、2.41(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、3.08〜3.10(m、2H、CH2)、3.20〜3.30(m、2H、CH2)、3.60〜3.65(m、2H、CH2)、3.80〜3.85(m、2H、CH2)、3.90〜3.99(m、2H、CH2)、5.37(s、2H、CH2)、7.75(s、1H、Ar)、7.86(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.39〜8.63(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)564(M+1)、分析:C27H38ClN5O12S3.2H2O、計算値:C,41.88、H,5.21、N,9.05、実測値:C,41.96、H,5.63、N,9.35%。
4−クロロ−2−[(2−メトキシ−アセチル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化メトキシアセチル(0.6mL、6.4mmol)を、実施例72k(0.3g、0.64mmol)の溶液に攪拌しながら追加した。温度を80℃に引き上げ、攪拌を二時間継続した。反応混合物をメタノール(1mL)、水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.260g(75.14%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.71(bs、4H、2CH2)、2.60(bs、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.20(s、3H、OCH3)、3.70(s、3H、CH3)、3.80(bs、4H、2CH2)、4.00(s、3H、OCH3)、5.40(s、2H、CH2)、7.65(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)533(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドトリメシラート
表題化合物は、実施例78kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.110g(54.45%)、mp:198〜199℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.84(s、3H、CH3)、1.90〜2.10(m、4H、2CH2)、2.40(s、9H、3CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.05〜3.15(m、4H、2CH2)、3.30〜3.35(m、2H、CH2)、3.60〜3.65(m、2H、CH2)、4.95〜4(m、2H、CH2)、5.36(s、2H、CH2)、7.05(s、1H、OH)、7.75(s、1H、Ar)、7.93(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.39(s、1H、Ar)、8.50〜8.63(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)535(M+1)、分析:C28H44ClN5O17S4、計算値:C,36.62、H,4.83、N,7.63、実測値:C,36.56、H,4.53、N,7.65%。
2−[アセチル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化アセチル(0.46mL、6.4mmol)を、実施例72k(0.3g、0.64mmol)に攪拌しながら追加した。反応混合物を、70℃で二時間攪拌し、メタノール(1mL)、水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.140g(42.81%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.80〜1.95(m、4H、2CH2)、2.60(s、3H、CH3)、2.90〜3.10(m、4H、2CH2)、3.30〜3.35(m、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、3.95(t、2H、CH2)、4.70(s、2H、CH2)、7.45(s、2H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)506(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例79kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.120g(60.09%)、mp:255〜256℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.85〜2.90(m、4H、2CH2)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、3.35〜3.55(m、8H、4CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.85(s、2H、Ar)8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)551(M+1)、分析:C26H39ClN6O11S3.2H2O、計算値:C,40.07、H,5.50、N,10.78、Cl,4.55、S、12.34、実測値:C,39.49、H,4.90、N,10.99、Cl,4.98、S,11.98%。
4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(0.18mL、1.44mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.075g、0.2mmol)とを、ドライDMF(1mL)による実施例56k(0.5g、1.2mmol)のカルボン酸の溶液に攪拌しながら連続して加えた。次に、反応混合物を、窒素雰囲気中において、120℃で三時間攪拌した。冷水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固形物をメタノールHCl溶液(10mL)で処理し、70℃で三時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.150g(24.19%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(t、4H、2CH2)、2.50〜2.60(m、4H、2CH2)、3.10(m、4H、2CH2)、3.15〜3.20(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.50(t、1H、NH)、5.15(s、2H、CH2)、6.10(t、1H、NH)、6.7(s、2H、2Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)524(M+)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例80kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.08g(62.5%)、mp:178〜180℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、9H、3CH2)、2.65(s、3H、CH3)、3.00〜3.10(m、4H、2CH2)、3.20〜3.50(m、6H、3CH2)、3.65〜3.75(m、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、6.85(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)523(M+1)、分析:C25H39ClN6O14S42.H2O、計算値:C,35.44、H,5.11、N,9.92、Cl,4.18、S,15.13、実測値:C,35.27、H,4.53、N,9.39、Cl,4.45、S,15.04%。
4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
モルホリン−4−イルアミン(0.11mL、1.16mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.075g、0.2mmol)とを、ドライDMF(4mL)による実施例56k(0.250g、0.59mmol)のカルボン酸の溶液に攪拌しながら連続して加えた。次に、反応混合物を、窒素雰囲気中において、120℃で5.5時間攪拌した。冷水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固形物をメタノールHCl溶液で処理し、70℃で三時間還流させた。溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.105g(36.45%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50〜2.60(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、2.80(t、2H、CH2)、2.80(t、2H、CH2)、3.62〜3.70(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.20(t、1H、NH)、6.85(s、2H、2Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)469(M+)。
N−[4−クロロ−2−(2−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例81kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.056g(55%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.72〜0.83(m、4H、2CH2)、2.10(m、1H、CH)、2.5(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.92(m、2H、CH2)、3.2(m、2H、CH2)、5.22(s、2H、CH2)、6.4(bs、1H、NH)、6.9(s、2H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.3〜8.55(bs、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)478(M+1)。
4−クロロ−2−(2−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロプロピルアミン(0.819g、1.4mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)とを、ドライDMF(10mL)による実施例56k(0.59g、1.2mmol)のカルボン酸の溶液に攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中において、110℃で五時間攪拌した。濃縮し、メタノールHCl溶液(15mL)で処理し、二時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理してpH7とし、水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.120g(22%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.20(d、2H、CH2)、0.40(d、2H、CH2)、2.10(m、1H、CH)、2.60(s、3H、CH3)、2.80(t、2H、CH2)、3.10(d、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、6.10(t、1H、NH)、6.70(s、1H、Ar)、6.72(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)451(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例82kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.074g(58%)、mp:223〜224℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.9(bs、2H、CH2)、2.38(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.0〜3.3(bs、8H、4CH2)、3.65(bs、2H、CH2)、4.0(bs、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.35(s、1H、NH)、6.7(s、H、Ar)、6.72(s、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.8(b、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)523(M+1)、分析:C25H36ClN5O11S3、計算値:C,42.04、H,5.08、N,9.81、Cl,4.96、S,13.47、実測値:C,41.39、H,5.5、N,10.03、Cl,4.83、S,13.55%。
4−クロロ−6−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
モルホリン(0.58g、0.67mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)とを、ドライメタノール(10mL)による実施例153(0.2g、0.45mmol)の溶液に攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中において、110℃で三時間攪拌した。水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.110g(49.20%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.70(s、2H、CH2)、2.30(m、8H、4CH2)、2.65(s、3H、CH3)、3.05(q、2H、CH2)、3.60(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.25(t、1H、NH)、6.69(s、1H、Ar)、6.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)494(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例83kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.2g(62.11%)、mp:196〜198℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.15〜3.2(m、2H、CH2)、3.25〜3.3(m、2H、CH2)、3.40〜3.55(m、4H、2CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、7.05(s、1H、Ar)、7.70(m、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.50〜8.55(m、1H、Ar)、8.75〜8.80(m、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)543(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−(2−アミノエチル)(8.13mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)とを、ドライメタノール(10mL)による実施例56k(0.7g、1.62mmol)のカルボン酸の溶液に攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中において、110℃で七時間攪拌した。濃縮し、メタノールHCl溶液(10mL)で処理し、一晩還流させ、濃縮し、水と10%重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、pH7とした。沈殿した固形物を水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.225g(26.81%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.0〜3.10(m、6H、3CH2)、3.40〜3.55(m、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.45(t、1H、NH)、6.80(s、1H、Ar)、6.83(s、1H、Ar)、7.30〜7.50(m、3H、Ar)、7.80(t、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS(CI+):m/e516(M+1)。
N−(4−クロロ−2−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例84kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.2g(53.33%)、mp:220〜221℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH2)、2.75(s、3H、CH3)、3.10〜3.15(m、2H、CH2)、3.55〜3.6(m、2H、CH2)、4.40(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.65(s、1H、Ar)、6.75(s、1H、Ar)、6.80(s、2H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)518(M+1)、分析:C25H32ClN5O11S3.H2O、計算値:C,41.24、H,4.71、N,9.62、Cl,4.87、S,13.21、実測値:C,40.94、H,4.23、N,9.98、Cl,4.56、S,13.13%。
4−クロロ−2−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
蒸留直後のフルフリルアミン(0.58g、0.60mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)とを、ドライメタノール(10mL)による実施例56k(0.5g、1.20mmol)の溶液に攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中において、110℃で五時間攪拌した。濃縮し、メタノールHCl溶液(15mL)で処理し、一晩還流させ、濃縮し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.438g(84.88%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.70(s、2H、CH2)、2.30(m、6H、3CH2)、2.65(s、3H、CH2)、3.05(q、2H、CH2)、3.60(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.25(t、1H、NH)、6.70(s、1H、Ar)、6.70(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS(CI+):m/e(ES+)490(M+1)。
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例85kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.15g(58.73%)、mp:188〜189℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、6H、2CH3)、2.40(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.15〜3.25(m、4H、2CH2)、3.45〜3.50(m、4H、2CH2)、4.65(s、2H、CH2)、5.30(s、2H、CH2)、6.60(s、1H、Ar)、6.80(s、1H、Ar)、6.85(s、1H、Ar)、7.0(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.55(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)574(M+1)、分析:C30H44ClN5O14S4、計算値:C,41.78、H,5.14、N,8.12、実測値:C,41.78、H,4.70、N,7.84%。
4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(0.03mL、0.4mmol)を、0℃のドライメタノール(10mL)中の実施例84k(0.2g、0.40mmol)及びアセトアルデヒド(0.115mL、2mmol)の混合物に追加した。反応混合物を、窒素雰囲気中において室温で1.5時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.064g、1mmol)により処理し、1.5時間攪拌し、冷水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.285g(68.69%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.1(t、6H、2CH3)、2.60〜2.69(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.30〜3.40(m、4H、2CH2)、3.70(s、2H、CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.65(s、2H、CH2)、6.25〜6.85(m、3H、Ar)、6.65(s、1H、Ar)、7.45(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)547(M+1)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−{2−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ}−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例86kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.12g(50%)、mp:243〜245℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.65(s、3H、CH3)、3.11(s、3H、CH3)、4.5(s、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、6.4(s、1H、NH)、6.77(t、1H、Ar)、7.11(t、1H、Ar)、7.3(d、1H、Ar)、7.66(d、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.3〜8.65(bs、4H、2NH2)、8.95(bs、1H、NH)、11.4(bs、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)534(M+1)、分析:C25H32ClN5O10S4、計算値:C,41.35、H,4.44、N,9.64、Cl,4.88、S,17.66、実測値:C,40.87、H,4.52、N,9.51、Cl,4.46、S,17.13%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−{2−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ}−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−アミノメチルチオフェン(0.38g、3.363mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.02g、0.054mmol)とを、加圧反応器において、窒素下で、メタノール(5mL)による実施例56k(0.4g、0.96mmol)のカルボン酸の溶液に加え、110℃まで四時間加熱した。反応混合物を濃縮し(油状残留物)、メタノールHCl(15mL)により処理し、3.5時間還流させた。濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理してpH8とし、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.21g(43.5%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.68(s、3H、CH3)、2.98(t、2H、CH2)、3.18(t、2H、CH2)、3.9(s、3H、CH3)、4.6(s、2H、CH2)、4.67(s、1H、NH)、5.21(s、2H、CH2)、6.50(s、1H、Ar)、6.55(s、1H、Ar)、6.95(s、2H、Ar)、7.2(m、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)505(M+1)。
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−チオフェン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例87kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.09g(65%)、mp:156〜158℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.1(q、6H、2CH3)、2.4(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.2(bs、4H、2CH2)、3.7(t、4H、2CH2)、4.72(s、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.83(s、1H、NH)、6.95(s、1H、Ar)、7.15(t、1H、Ar)、7.42(d、1H、Ar)、7.77(d、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.7(bs、1H、NH)、11.43(bs、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)590(M+1)。
4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−チオフェン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.67mmol)を、0℃のメタノール(10mL)による実施例86k(0.17g、0.335mmol)の溶液に追加した。アセトアルデヒド(1mL、19.5mmol)を追加し、反応混合物を、0〜10℃で二時間攪拌した。反応混合物を室温にし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.092g、13.4mmol)により処理し、一晩攪拌を続けた。重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、濃縮し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20%エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.11g(58.3%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.1(q、6H、2CH3)、2.62(t、4H、2CH2)、2.65(s、3H、CH3)、3.32(m、4H、2CH2)、3.83(s、2H、CH2)、3.92(s、3H、CH3)、5.2(s、2H、CH2)、6.32(s、1H、CH2)、6.52(s、1H、Ar)、7.00(m、2H、Ar)、7.32(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)563(M+1)。
N−[2−(2−ベンジルアミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例88kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.160g(59%)、mp:232〜233℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.12(bs、2H、CH2)、3.4(t、2H、CH2)、4.25(s、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.4(h、1H、NH)、6.78(s、2H、Ar)、7.4〜7.6(m、5H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、8.9(bs、2H、NH2)、11.4(bs、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)528(M+1)、分析:C27H34ClN5O10S3、計算値:C,45.03、H,4.76、N,9.72、Cl,4.92、S,13.35、実測値:C,45.57、H,4.74、N,10.02、Cl,4.69、S,13.57%。
2−(2−ベンジルアミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ベンジルアミン(1.08g、10.08mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.02g、0.054mmol)とを、加圧反応器において、窒素下で、メタノール(8mL)による実施例56k(0.86g、2.0677mmol)のカルボン酸の懸濁液に加え、110℃まで四時間加熱した。反応混合物を濃縮し(油状残留物)、メタノールHCl(25mL)により処理し、一晩還流させた。濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理してpH8とし、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.56g(54%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.62(s、3H、CH3)、2.95(t、2H、CH2)、3.2(m、2H、CH2)、3.83(s、2H、CH2)、3.9(s、2H、CH2)、4.95(s、1H、MH)、6.5(s、1H、Ar)、6.53(s、1H、Ar)、7.4(m、5H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.47(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)501(M+1)。
N−(2−{[2−(ベンジル−エチル−アミノ)−エチル]−エチル−アミノ}−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例89kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.160g(61%)、mp:150〜152℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.03(t、3H、CH3)、1.3(t、3H、CH3)、2.35(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.2(h、4H、2CH2)、3.6(t、4H、2CH2)、4.43(bs、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.8(s、1H、Ar)、6.93(s、1H、Ar)、7.5〜7.7(m、5H、Ar)、8.14(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(h、4H、2NH2)、9.55(hs、1H、NH)、11.43(h、1H、OH)、MS:m/e(ES−)774(M−1)、分析:C31H42ClN5O10S3、計算値:C,47.96、H,5.45、N,9.02、実測値:C,50.89、H,6.56、N,9.96%。
2−{[2−(ベンジル−エチル−アミノ)−エチル]−エチル−アミノ}−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(0.01mL、1.32mmol)を、0℃のメタノール(15mL)による実施例88k(0.28g、0.56mmol)の溶液に追加した。アセトアルデヒド(2mL)を追加し、攪拌を二時間継続した。反応混合物を室温にし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.203g、2.96mmol)により処理し、一晩攪拌を続けた。重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、0℃まで冷却した。沈殿固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.21g(67.5%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.1(m、6H、2CH3)、2.6(m、4H、2CH2)、2.6(s、3H、CH3)、3.22(t、2H、CH2)、3.25(t、2H、CH2)、3.65(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.53(s、2H、CH2)、6.22(s、1H、Ar)、6.52(s、1H、Ar)、7.35(m、5H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)556(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチルアミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例90kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.017g(42%)、mp:224〜225℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.38(s、6H、2CH3)、2.69(s、3H、CH3)、3.1(s、2H、CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、4.18(s、2H、CH2)、4.18(s、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、6.4(s、1H、NH)、6.79(s、2H、Ar)、7.03(t、1H、Ar)、7.1(d、1H、Ar)、7.44(t、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.34(s、2H、NH2)、8.56(s、1H、Ar)、8.68(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)558(M+1)、分析:C28H36ClN5O11S3、計算値:C,44.83、H,4.84、N,9.33、Cl,4.73、S,12.82、実測値:C,44.01、H,4.48、N,8.59、Cl,4.66、S,13.31%。
4−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチルアミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
o−メトキシベンジルアミン(0.99mL、7.68mmol)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mg)とを、加圧反応器において、アルゴン下で、メタノール(5mL)による実施例56k(0.8g、1.92mmol)のカルボン酸の溶液に加え、120℃まで四時間加熱した。反応混合物を濃縮し(油状塊)、メタノールHCl(25mL)により処理し、四時間還流させた。その後、濃縮し、水と重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理してpH7.5とし、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.41g(40%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.38(s、3H、CH3)、2.6(t、2H、CH2)、2.92(q、2H、CH2)、3.56(s、3H、OCH3)、3.6(s、3H、CH3)、4.39(s、2H、CH2)、5.04(t、1H、NH)、5.21(s、2H、CH2)、6.22(d、1H、Ar)、6.3(d、1H、Ar)、6.6(q、2H、Ar)、6.94(t、2H、Ar)、7.71(s、1H、Ar)、8.04(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)530(M+)。
N−(4−クロロ−2−{2−[エチル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例91kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.070g(10%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.3(t、3H、CH3)、2.4(s、6H、2CH3)、2.68(s、3H、CH3)、2.77(s、2H、CH2)、3.21(s、2H、CH2)、3.82(s、3H、OCH3)、4.34(d、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.78(d、2H、Ar)、7.03(t、1H、Ar)、7.1(d、1H、Ar)、7.46(m、2H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、8.28(s、2H、Ar)、8.36(s、2H、NH2)、8.56(s、2H、NH2)、8.9(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)586(M+)、分析:C30H40ClN5O11S3.2H2O、計算値:C,44.25、H,5.45、N,8.60、実測値:C,44.01、H,5.11、N,8.89%。
4−クロロ−2−{2−[エチル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(0.11mL、1.4mmol)を、−5℃のメタノール(20mL)による実施例90k(0.37g、0.71mmol)の溶液に追加した。アセトアルデヒド(2mL)を追加し、攪拌を四時間継続した。反応混合物を室温にし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.181g、2.8mmol)により処理し、15時間攪拌を続けた。重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、濃縮し、水により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.21g(52%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.08(t、3H、CH3)、2.62(s、2H、CH2)、2.68(s、3H、CH3)、2.77(s、2H、CH2)、3.1(s、2H、CH2)、3.63(s、2H、CH2)、3.77(s、3H、OCH3)、3.88(s、3H、OCH3)、4.6(s、2H、CH2)、6.4(d、1H、Ar)、6.51(d、1H、Ar)、6.9(m、2H、Ar)、7.25(m、H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.43(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)558(M+)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例92kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.230g(65%)、mp:250〜251℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.40(m、2H、CH2)、1.80(m、4H、2CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.0(t、2H、CH2)、3.20(t、2H、CH2)、3.40〜3.70(m、4H、2CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、7.10(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)478(M+1)、分析:C25H36ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,40.90、H,5.49、N,9.59、Cl,4.83、S,13.10、実測値:C,40.35、H,5.72、N,10.13、Cl,4.69、S,12.73%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン(0.184g、2.16mmol)を、不活性雰囲気中で、DMF(1mL)による実施例56k(0.6g、1.4mmol)の溶液に攪拌しながら追加し、90℃で四時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.330g(48%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.18(bs、2H、CH3)、1.32(t、4H、2CH2)、2.21(s、3H、CH3)、2.3(t、2H、CH2)、2.4(t、2H、CH2)、2.8(m、4H、2CH2)、3.41(s、3H、OCH3)、4.28(s、2H、CH2)、5.39(bs、1H、NH)、6.15(s、2H、Ar)、7.6(s、1H、Ar)、7.82(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)478(M+1)。
N−(4−クロロ−2−[エチル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例93kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.06g(49%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(t、3H、CH3)、1.40(t、2H、CH2)、1.70(t、4H、2CH2)、1.90(d、2H、CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.0(q、2H、CH2)、3.20(t、2H、CH2)、3.70(t、2H、CH2)、3.80(t、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.9(s、1H、Ar)、7(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.3〜8.7(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)506(M+1)、分析:C27H40ClN5O10S3、計算値:C,44.65、H,5.55、N,9.64、Cl,4.88、S,13.24、実測値:C,45.13、H,5.44、N,9.24、Cl,4.96、S,13.72%。
4−クロロ−2−[エチル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
アセトアルデヒド(0.151g、3.4mmol)を、0℃のMeOH(10mL)による実施例92k(0.330g、0.68mmol)の溶液に追加した。次に、TFA(0.08g、0.68mmol)を追加し、攪拌を二時間継続した。反応混合物を室温にし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.108g、1.7mmol)により処理し、四時間攪拌を続けた。濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液と水とにより処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.80g(51%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.20(t、2H、CH2)、1.70(t、2H、CH2)、1.80(t、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、2.80(s、2H、CH2)、2.90(m、2H、CH2)、3.40(q、2H、CH2)、3.80(t、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.8(s、2H、CH2)、6.8(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)506(M−1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例94kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:(0.026g、12%)、mp:191〜193℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.61(s、2H、CH2)、1.89(s、4H、2CH2)、2.38(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、3.62(s、4H、2CH2)、4.06(d、4H、2CH2)、4.4(s、2H、CH2)、5.42(s、2H、Ar)、7.74(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.36(s、2H、NH2)、8.57(s、2H、NH2)、11.52(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)548(M+)(遊離塩基−OH)、分析:C27H38ClN5O12S3、計算値:C,42.88、H,5.06、N,9.26、Cl,4.69、S,12.72、実測値:C,42.93、H,4.97、N,9.10、Cl,5.09、S,13.22%。
4−クロロ−2−[(2−ヒドロキシ−アセチル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル(0.83mL、40mmol)を、実施例92k(0.5g、1.04mmol)に加え、反応混合物を90℃で一時間加熱した。冷却し、水と重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理してpH7.5とした。沈殿した固形物を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量:0.260g(50%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.61(m、2H、CH2)、1.89(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.57(bs、4H、2CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.6(s、2H、CH2)、4.44(s、2H、CH2)、5.36(s、2H、CH2)、7.73(s、1H、Ar)、7.9(s、1H、Ar)、8.19(d、2H、Ar)。
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミドトリメシラート
表題化合物は、実施例95kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.2g(76%)、mp:276℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.8(s、2H、CH2)、1.00(s、2H、CH2)、1.40(m、2H、CH2)、1.70(m、2H、CH2)、1.90(m、2H、CH2)、2.4(s、9H、3CH3)、2.8(s、3H、CH3)、3.00(t、2H、CH2)、3.3(m、2H、CH2)、3.60(s、2H、CH2)、4.07(m、3H、CH2及びCH)、5.50(s、2H、CH2)、7.75(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.24(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.60(m、4H、グアニジン−H)、MS:m/e(ES+)574(M+1)、分析:C30H44ClN5O14S4、計算値:C,41.78、H,5.14、N,8.12、実測値:C,41.94、H,5.60、N,8.66%。
4−クロロ−2−[シクロプロパンカルボニル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化シクロプロピルアセチル(1mL)を実施例92k(0.4g、0.83mmol)に追加し、70〜75℃で二時間加熱した。冷却し、メタノールで処理し、濃縮し、CHCl3により抽出した。有機層を、NaHCO3水溶液、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2〜3%MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.230g(88%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.8(s、2H、CH2)、1.0(s、2H、CH2)、1.5(m、6H、3CH2)、2.4(m、6H、3CH2)、2.8(s、3H、CH3)、3.9(t、2H、CH2)、4.0(s、3H、OCH3)、5.21(s、2H、CH2)、7.4(s、1H、Ar)、7.7(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)549(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−プロピオンアミドジメシラート
表題化合物は、実施例96kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.22g(62%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.90(s、9H、3CH3)、1.45(m、2H、CH2)、1.65(m、6H、3CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.90(m、2H、CH2)、3.24(m、2H、CH2)、5.42(s、2H、CH2)、7.0(s、2H、2Ar)、7.40(s、1H、Ar)、8.21(s、1H、Ar)、8.57(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)591(M+1)。
4−クロロ−2−[(2,2−ジメチル−プロピニル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化ピボリル(0.157g、0.941mmol)を実施例92k(0.3g、0.627mmol)に追加し、70℃で一時間攪拌した。MeOHで処理し、濃縮し、CHCl3により抽出した。有機層を、NaHCO3水溶液、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.220g(62%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.0(s、9H、3CH3)、1.5(m、2H、CH2)、1.6(m、4H、2CH2)、2.4(m、6H、3CH2)、2.9(s、3H、CH3)、4.0(s、3H、OCH3)、4.8(s、2H、CH2)、7.3(s、1H、Ar)、7.5(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.5(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)566(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例97kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.070g(15%)、mp:160〜162℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.6(m、2H、CH2)、1.78(m、4H、2CH2)、1.81(m、3H、CH3)、2.37(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、2.91(q、2H、CH2)、3.22(s、2H、CH2)、3.54(m、2H、Ar)、3.99(s、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.69(s、1H、Ar)、7.87(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.37(s、2H、NH2)、8.55(s、2H、NH2)、8.98(s、1H、OH)、11.51(s、1H、OH)、MS:m/e(ES−)738(M−1)、分析:C27H38ClN5O13S3、計算値:C,43.81、H,5.17、N,9.46、実測値:C,43.90、H,5.69、N,8.99%。
2−[アセチル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化アセチル(1mL、過剰)を、実施例78kの合成の説明通りに実施例92k(0.5g、1.04mmol)と反応させ、表題化合物を得た。収量:0.186g(85%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.42(m、2H、CH2)、1.55(m、4H、2CH2)、1.89(s、3H、CH3)、2.4(m、4H、2CH2)、2.48(m、2H、CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.81(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.33(s、1H、Ar)、7.54(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.44(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)521(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例98kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.055g(30%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.79(m、6H、3CH2)、2.37(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、2.96(s、2H、CH2)、3.2(s、3H、OCH3)、3.62(m、4H、2CH2)、3.83(s、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.71(s、1H、Ar)、7.78(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35(s、2H、NH2)、8.53(s、2H、NH2)、9.0(s、1H、OH)、11.52(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)578(M+)、分析:C28H40ClN5O12S3、計算値:C,43.66、H,5.23、N,9.09、実測値:C,44.09、H,5.9、N,8.35%。
4−クロロ−2−[(2−メトキシ−アセチル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化メトキシアセチル(1mL)を、実施例97kの合成の説明通りに実施例92k(0.2g)と反応させ、表題化合物を得た。収量:0.110g(50%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.44(m、2H、CH2)、1.57(m、4H、2CH2)、2.4(m、4H、2CH2)、2.44(m、2H、CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.83(m、4H、2CH2)、3.93(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.37(s、1H、Ar)、7.58(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.47(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)551(M+)。
N−[4−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例99kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.035g(47.29%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、2.85(s、6H、2CH3)、3.24(t、2H、CH2)、3.41(t、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.40(t、1H、MH)、6.80(s、1H、Ar)、7.0(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)465(M+1)、分析:C22H32ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,38.07、H,5.23、N,10.00、Cl,5.11、S,13.86、実測値:C,38.08、H,4.79、N,9.13、Cl,5.09、S,13.43%。
4−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩
メタノールジメチルアミン溶液(2mL、40%)を、窒素雰囲気中において、メタノールによる実施例56k(0.9g、2.16mmol)のカルボン酸の溶液に加え、加圧反応器内に110℃で四時間密封した。反応混合物を冷却し、ある程度濃縮し、沈殿した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、メタノールで洗浄して、表題化合物を得た。収量:1.56g(89%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.66(d、3H、CH3)、2.80(s、6H、2CH3)、3.24(t、2H、CH2)、3.41(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.18(s、2H、CH2)、6.6(bs、1H、NH)、6.81(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、10.5(s、1H、HCl)、MS:m/e(ES+)438(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセトアミドトリメシラート
表題化合物は、実施例100kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.206g(63%)、mp:128〜130℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.83(s、3H、CH3)、2.40(s、9H、3CH3)、2.73(s、3H、CH3)、2.86(s、6H、2CH3)、3.21(t、2H、CH2)、3.99(t、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、7.86(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.30〜8.70(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)508(M+1)、分析:C25H38ClN5O14S4.H2O、計算値:C,36.88、H,4.95、N,8.60、実測値:C,36.98、H,5.16、N,8.49%。
2−[アセチル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例99k(0.27g、0.615mmol)を、窒素雰囲気中で塩化アセチル(1.5mL、18mmol)により処理した。反応混合物を65℃で1.5時間加熱し、氷浴により冷却し、メタノールにより処理し、CHCl3により抽出した。有機層を飽和Na2CO3水溶液及び水により洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.240g(81%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.9(s、3H、COCH3)、2.23(s、6H、2N−CH3)、2.39(t、2H、CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.80(t、2H、CH2)、3.93(s、3H、OCH3)、4.73(s、2H、CH2)、7.33(s、1H、Ar)、7.44(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.47(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)480(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミドジメシラート
表題化合物は、実施例101kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.161g(81%)、mp:171〜173℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.98(s、9H、3CH3)、2.38(s、6H、2CH3)、2.73(s、3H、CH3)、2.85(s、6H、2CH3)、3.25(s、2H、CH2)、3.87(s、2H、CH2)、5.42(s、2H、CH2)、7.71(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、8.37〜8.58(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)550(M+1)、分析:C27H40ClN5O11S3、計算値:C,43.69、H,5.43、N,9.44、Cl,4.78、S,12.96、実測値:C,42.38、H,5.52、N,8.70、Cl,4.38、S,12.24%。
4−クロロ−2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例99k(0.3g、0.68mmol)を、窒素雰囲気中で、蒸留塩化ピバロイル(1.0mL、12.2mmol)により処理し、100℃で10時間加熱した。反応混合物を氷浴により冷却し、メタノール、CHCl3により処理し、飽和Na2CO3水溶液及び水により洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.230g(64%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.98(s、9H、3CH3)、2.27(s、6H、2N−CH3)、2.48(t、2H、CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.74(t、2H、CH2)、3.93(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.32(s、1H、Ar)、7.42(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)523(M+1)。
2−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(1.23g、32.5mmol)を、ベンゼン(120mL)及びドライテトラヒドロフラン(10mL)によるクロロ酢酸(6.23g、65.93mmol)の溶液に、15℃の窒素雰囲気中において分割して加えた。反応混合物を一時間攪拌し、実施例35jのエステル(2g、5.44mmol)により処理し、三時間還流させた。10%重炭酸ナトリウム水溶液を追加し、エチルアセテートによる抽出を実行した。有機層を水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮して、エチルアセテート/ヘキサンを使用して結晶化させて、表題化合物を白色固形物として得た。収量:2.30g(86%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.62(t、4H、2CH2)、3.79(t、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.69(s、2H、CH2)、6.59(d、1H、Ar)、6.70(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)493(M+1)。
2−[ビス−(2−クロロエチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(45mLの水において0.78g、19.6mmol)を、テトラヒドロフラン(45mL)による実施例102(3.21g、6.53mmol)の溶液に追加した。三時間攪拌し、ある程度濃縮し、希釈HClにより処理してpH7とし、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固形物として得た。収量:3.01g(97%)、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、3.4(t、4H、2CH2)、3.5(t、4H、2CH2)、4.5(s、2H、CH2)、6.4(d、1H、Ar)、6.5(d、1H、Ar)、7.7(d、1H、Ar)、8.1(d、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)478(M+)。
N[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例103kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.102g(72.85%)、mp:214〜215℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.72〜2.75(m、4H、2CH2)、2.90(s、3H、CH3)、3.05〜3.15(m、4H、2CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)478(M+1)、分析:C23H32ClN5O11S3.H2O、計算値:C,40.14、H,4.98、N,10.18、Cl,5.15、S,13.98、実測値:C,40.42、H,5.02、N,10.18、Cl,5.74、S,13.89%。
4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
メタノールメチルアミン溶液(20%v/v、6mL)を、窒素雰囲気中において、メタノール(2mL)による実施例102(0.330g、0.69mmol)の溶液に加え、加圧反応器内に100℃で六時間密封した。室温にして、N2ガスで洗い流し、冷水及び希釈HClで処理して中性pHとした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.260g(86.37%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.72〜2.75(m、4H、2CH2)、3.30〜3.35(m、4H、2CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、及び8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)436(M+1)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例104kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.100g(61.72%)、mp:203〜205℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.00〜3.15(m、4H、2CH2)、3.20〜3.30(m、4H、2CH2)、5.20(s、2H、CH2)、7.15(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.70(s、1H、Ar)、8.75(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)464(M+1)、分析:C23H34ClN5O13S4.H2O、計算値:C,35.87、H,4.71、N,9.09、実測値:C,35.82、H,4.82、N,8.91%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
アンモニア水溶液(30%、4mL)を、窒素雰囲気中でメタノール(1mL)による実施例102j(0.5g、1.04mmol)の溶液に加え、加圧反応器内に密封し、110℃で六時間加熱した。反応混合物を室温にし、濃縮し、冷水及び希釈HClで処理して中性pHとした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。メタノールHCl溶液により処理し、70℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.220g(48.24%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.10(m、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)422(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−デシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例105kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.060g(61%)、mp:184〜185℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.80(s、3H、CH3)、1.30(s、16H、8CH2)、1.70(s、2H、CH2)、2.30(m、4H、2CH2)、2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.20(m、4H、2CH2)、3.90(s、2H、CH2)、5.30(s、2H、CH2)、7.00(s、1H、Ar)、7.30(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)604(M+1)。
4−クロロ−2−(4−デシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
デカンアルデヒド(0.071g、0.45mmol)をドライメタノール(5mL)による実施例104k(0.2g、0.45mmol)の溶液に攪拌しながら加えた。チタニウムイソプロポキシド(0.12g、0.45mmol)を追加し、反応混合物を10℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.057g、0.9mmol)を追加し、反応混合物を二時間還流させた。濃縮し、水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.120g(46%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.90(s、5H、CH3CH2)、1.20(m、12H、6CH2)、2.28(s、4H、2CH2)、2.30(t、2H、CH2)、2.70(t、3H、CH2)、3.20(t、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.80(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、7.00(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)577(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ペンチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例106kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.170g(76%)、mp:250〜251℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.9(t、3H、CH3)、1.30(t、4H、2CH2)、1.80(t、2H、CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.80(s、3H、CH3)、3.10(t、6H、3CH2)、3.95(d、4H、2CH2)、5.30(s、2H、CH2)、7.30(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.50(s、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)534(M+1)。分析:C27H40ClN5O10S3、計算値:C,44.65、H,5.55、N,9.64、Cl,4.88、S,13.24、実測値:C,44.29、H,5.29、N,9.63、Cl,4.52、S,12.69%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ペンチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ペンタンアルデヒド(0.042g、0.5mmol)をドライメタノール(10mL)による実施例104k(0.180g、0.4mmol)の溶液に攪拌しながら加えた。チタニウムイソプロポキシド(0.117g、0.4mmol)を追加し、反応混合物を10℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(51mg、0.8mmol)を追加し、反応混合物を60℃で一晩加熱した。濃縮し、水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1〜3%MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.2g(99%)、1H NMR(CDCl3):δ 0.90(s、3H、CH3)、1.3(t、4H、2CH2)、1.7(t、2H、CH2)、2.40(t、2H、CH2)、2.8(t、4H、2CH2)、2.90(s、3H、CH3)、3.20(t、4H、2CH2)、3.90(s、3H、CH3)、4.8(s、2H、CH2)、6.70(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)507(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例107kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.1g(32%)、mp:267〜268℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.7(s、4H、2CH2)、2.1(m、1H、CH)、2.4(s、3H、CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.2〜3.9(4s、8H、4CH2)、5.3(s、2H、CH2)、7.2(s、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.4〜8.5(d、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)628(M+)、分析:C25H30ClN5O8S2、計算値:C,47.01、H,4.81、N,11.15、Cl,5.64、S,10.2、実測値:C,46.87、H,4.46、N,10.81、Cl,5.48、S,10.03%。
4−クロロ−2−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
ジクロロメタン(2mL)によるシクロプロピルカルボニルクロリド(0.22mL、2.4mmol)の溶液を、10℃のピリジン(3mL)/ジクロロメタン(1mL)による実施例104k(0.35g、0.8mmol)の懸濁液に追加した。反応混合物を45分間攪拌し、濃縮し、冷水及び希釈HClで処理してpH6とした。沈殿固形物を濾過し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量:0.372g(91.5%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.76(m、4H、2CH2)、2.06(m、1H、CH)、2.68(s、3H、CH3)、3.24(s、2H、CH2)、3.32(s、2H、CH2)、3.64(s、2H、CH2)、3.84(s、2H、CH2)、5.15(s、2H、CH2)、7.12(d、1H、Ar)、7.2(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.38(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)532(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例108kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.255g(65.72%)、mp:195〜197℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.90(s、6H、2CH3)、3.10〜3.20(m、4H、2CH2)、3.40〜3.45(m、2H、CH2)、3.95〜4.00(m、2H、CH2)、4.35(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、6.85〜6.90(m、1H、Ar)、7.25〜35(m、4H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)598(M+1)、分析:C32H45ClN6O13S4、計算値:C,43.41、H,5.12、N,9.49、実測値:C,43.96、H,5.76、N,9.17%。
4−クロロ−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
チタニウムイソプロポキシド(0.33mL、1.09mmol)を、ドライメタノール(5mL)による実施例104k(0.4g、0.91mmol)及びジメチルアミノベンズアルデヒド(0.136g、0.91mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、N2雰囲気中において、50℃で1.5時間攪拌した。冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.054g、0.86mmol)により処理し、1.5時間攪拌した。次に、冷水により処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.275g(52.78%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.00(s、6H、2CH3)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、3.55(s、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.75(s、2H、CH2)、6.7〜6.9(m、4H、Ar)、7.25(s、1H、Ar)、7.3(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)570(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例109kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.180g(53.73%)、mp:185〜187℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.05〜3.25(m、4H、2CH2)、3.80〜4(m、4H、2CH2)、4.60(s、2H、CH2)、5.30(s、2H、CH2)、7.30(s、2H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、7.85(d、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)623(M+1)、分析:C29H34ClN5O10S3.H2O、計算値:C,41.81、H,4.36、N,8.41、Cl,12.77、S,11.54、実測値:C,41.58、H,4.47、N,9.05、Cl,12.61、S,11.56%。
4−クロロ−2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
チタニウムイソプロポキシド(0.25mL、0.82mmol)を、ドライメタノール(10mL)による実施例104k(0.3g、0.68mmol)及び2,4−ジクロロベンズアルデヒド(0.120g、0.68mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、実施例108kの合成の説明通りに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.041g、0.65mmol)を使用して処理し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.285g(68.69%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60〜2.80(m、7H、2CH2、CH3)、3.20〜3.35(m、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.65(s、2H、CH2)、6.80(d、1H、Ar)、6.90(d、1H、Ar)、7.25〜7.45(m、3H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)596(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(1H−ピロール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例110kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.280g(79.77%)、mp:306〜307℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.45(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.40〜3.45(m、4H、2CH2)、3.85〜3.95(m、4H、2CH2)、5.30(s、2H、CH2)、6.10(s、1H、Ar)、6.55(s、1H、Ar)、6.95(s、1H、Ar)、7.15(s、1H、Ar)、7.25(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)557(M+1)、分析:C26H29ClN6O8S2.2H2O、計算値:C,45.31、H,4.83、N,12.19、実測値:C,44.80、H,4.56、N,12.57%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(1H−ピロール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ピロール−2−カルボニルクロリド(0.195mL、3.09mmol)を、ドライジクロロメタン(10mL)による実施例104k(0.4g、1.03mmol)の溶液に加え、ピリジン(3mL、37.92mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CHCl3)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.487g(94.22%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.20(s、3H、CH3)、2.75〜2.80(m、4H、2CH2)、3.45(s、3H、OCH3)、3.45〜3.55(m、4H、2CH2)、4.35(s、2H、CH2)、5.60(s、1H、Ar)、6.00(s、1H、Ar)、6.35(s、1H、Ar)、6.45(s、1H、Ar)、6.50(s、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)529(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例111kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.06g(53%)、mp:259℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.3(s、3H、CH3)、2.35(s、6H、2CH3)、2.8(s、3H、CH3)、3.2〜3.9(m、8H、4CH2)、4.5(s、2H、CH2)、5.3(s、2H、CH2)、6.2(s、1H、Ar)、6.7(s、1H、Ar)、7.2(d、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.3(s、2H、NH2)、8.4(s、2H、NH2)、10.1(s、1H、OH)、11.4(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)559(M+1)(遊離塩基)、分析:C29H38ClN5O10S3.H2O、計算値:C,43.78、H,4.99、N,9.12、Cl,4.61、S,12.85、実測値:C,43.27、H,4.39、N,8.38、Cl,4.39、S,12.50%。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
チタニウムイソプロポキシド(0.085mL、0.28mmol)を、ドライメタノール(10mL)による実施例104k(0.1g、0.22mmol)及び5−メチルフルフルアルデヒド(0.115mL、1.14mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、実施例108kの合成の説明通りに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.013g、0.21mmol)を使用して処理し、表題化合物を得た。収量:0.085g(70%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.3(s、3H、CH3)、2.6(t、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、3.24(t、4H、2CH2)、3.55(s、2H、CH2)、3.91(s、3H、OCH3)、4.63(s、2H、CH2)、5.9(d、1H、Ar)、6.1(d、1H、Ar)、6.76(d、1H、Ar)、6.88(s、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.44(d、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)532(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例110kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.040g(50%)、mp:267〜268℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.3(s、6H、2CH3)、2.4(s、3H、CH3)、3.2(d、4H、2CH2)、4.0(d、4H、2CH2)、4.4(s、2H、CH2)、5.3(s、2H、CH2)、7.2(s、2H、Ar)、7.3(m、3H、Ar)、7.5(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.4(d、4H、2NH2)、MS:m/e(ES−)759(M−1)、分析:C30H38ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,45.25、H,5.32、N,8.89、Cl,4.45、S,12.02、実測値:C,45.40、H,5.01、N,8.80、Cl,4.21、S,12.02%。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
o−トルアルデヒド(0.041mL、0.35mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.136mL、0.45mmol)を、メタノール(7mL)による実施例104k(0.16g、0.36mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、70℃で1.5時間攪拌し、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.022g、0.34mmol)により処理し、その後、70℃で一時間、室温で一晩攪拌した。水により処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.060g(30%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.4(s、3H、CH3)、2.6(t、4H、2CH2)、2.71(s、3H、CH3)、3.21(t、4H、2CH2)、3.53(s、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.67(s、2H、CH2)、6.74(d、1H、Ar)、6.88(d、1H、Ar)、7.13(t、1H、Ar)、8.07(d、1H、Ar)、8.43(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)542(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例113kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.108g(55%)、mp:234〜235℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、3H、CH3)、2.6(s、3H、CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.1(m、4H、2CH2)、4.0(m、4H、2CH2)、4.6(s、2H、CH2)、5.3(s、2H、CH2)、6.9(d、1H、Ar)、7.2(d、1H、Ar)、7.3(s、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.4(s、2H、NH2)、8.5(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES−)559(M−1)(遊離塩基)、分析:C28H36ClN5O10S4.H2O、計算値:C,42.88、H,4.88、N,8.93、Cl,4.52、S,16.35、実測値:C,42.35、H,4.71、N,9.38、Cl,4.36、S,16.69%。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
5−メチル−チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(0.50mL、0.45mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.17mL、0.57mmol)を、メタノール(30mL)による実施例104k(0.2g、0.45mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、二時間還流させ、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.028g、0.45mmol)により処理し、15時間攪拌した。濃縮し、水により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.15g(60%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.46(s、3H、CH3)、2.6(t、4H、2CH2)、2.68(s、3H、CH3)、3.24(t、4H、2CH2)、3.7(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.66(s、2H、CH2)、6.6(d、1H、Ar)、6.71(d、1H、Ar)、6.76(d、1H、Ar)、6.89(d、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.43(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)548(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例114kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.2g(66%)、mp:166〜168℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.67(s、3H、CH3)、3.11(m、4H、2CH2)、3.78(s、3H、OCH3)、3.80(s、3H、OCH3)、3.95(m、4H、2CH2)、4.32(m、2H、CH2)、5.22(s、2H、CH2)、7.03(s、2H、Ar)、7.2(s、1H、Ar)、7.25(s、3H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.26(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.9(bs、1H、NH)、11.42(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)615(M+1)、分析:C31H40ClN5O12S3、計算値:C,46.18、H,5.0、N,8.69、Cl,4.4、S,11.98、実測値:C,43.91、H,5.73、N,8.67、Cl,4.54、S,11.56%。
4−クロロ−2−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ベラトルアルデヒド(0.114g、0.687mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.26mL、0.858mmol)を、メタノール(30mL)による実施例104k(0.3g、0.687mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、1.5時間還流させ、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、0.66mmol)により処理し、三時間攪拌した。濃縮し、水により処理し、1−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.335g(58.3%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.2(h、4H、2CH2)、3.4(m、4H、2CH2)、3.5(s、2H、CH2)、3.75(s、6H、2OCH3)、3.9(s、3H、OCH3)、5.2(s、2H、CH2)、6.85〜7.0(m、3H、Ar)、7.1(s、1H、Ar)、7.15(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.24(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)588(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例115kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.080g(48%)、mp:156〜160℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、9H、3CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.1〜3.32(h、6H、3CH2)、3.9(m、2H、CH2)、4.5(m、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.2(bs、2H、Ar)、7.8(d、2H、Ar)、8.0(d、2H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(h、4H、2NH2)、10.04(h、1H、NH)、11.4(b、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)623(M+1)、分析:C31H39ClF3O13S4、計算値:C,40.90、H,4.32、N,7.69、Cl,3.89、S,14.09、実測値:C,40.20、H,3.96、N,7.04、Cl,3.88、S,14.25%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
p−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.119g、0.687mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.26mL、0.858mmol)を、メタノール(30mL)による実施例104k(0.3g、0.687mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、1.5時間還流させ、室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、0.66mmol)により処理し、三時間攪拌した。濃縮し、水により処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20%エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.12g(28.7%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.6(h、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、3.2(h、4H、2CH2)、3.6(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.6(s、2H、CH2)、6.7(s、H、Ar)、6.9(s、1H、Ar)、7.5(d、2H、Ar)、7.6(d、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)596(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例116jから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量(0.131g、48%)、mp:255〜257℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.26(t、3H、CH3)、2.32(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.07(h、4H、2CH2)、3.21(h、2H、CH2)、3.60(h、2H、CH2)、3.9(d、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.22(s、2H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(bs、4H、2NH2)、9.47(h、1H、NH+)、11.42(h、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)492(M+1)、分析:C24H34ClN5O10S3.H2O、計算値:C,41.01、H,5.13、N,10.68、Cl,5.06、S,13.67、実測値:C,40.99、H,5.27、N,9.56、Cl,5.31、S,14.52%。
4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
エチルアミン水(3mL、70%、48.8mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(3mL)中の実施例102j(0.4g、0.83mmol)に加え、加圧反応器内に120℃で八時間密封した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、10%メタノールクロロホルム)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.3g(79.78%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.20(t、3H、CH3)、2.65(s、3H、CH3)、3.05(m、2H、CH2)、3.15(q、4H、2CH2)、3.55(d、2H、CH2)、3.85(d、2H、CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.13(d、2H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)451(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例117kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.045g(75%)、MS:m/e(ES+)465(M+1)、分析:C22H29ClN4O11S3.2H2O、計算値:C,38.12、H,4.80、N,8.08、実測値:C,38.50、H,4.60、N,7.55%。
4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
p−トルエンスルホン酸(0.090g、0.51mmol)を、トルエン(200mL)による実施例148(0.3g、0.65mmol)の懸濁液に加え、ディーンススターク装置を使用して、六時間に渡り水を共沸により除去した。反応混合物を、濃縮し、エチルアセテートにより処理し、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.061g(21.18%)、1H NMR(DMDO−d6):δ 2.80(s、3H、CH3)、3.20(t、4H、2CH2)、3.80(t、4H、2CH2)、4.00(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)437(M+1)。
N−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例118kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:3.10g(77.88%)、mp:280〜285℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.25(m、6H、3CH2)、3.90〜4.00(m、2H、CH2)、4.50(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、7.50〜7.55(m、5H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)555(M+1)、分析:C29H36ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,44.53、H,5.15、N,8.95、Cl,4.53、S,12.29、実測値:C,44.76、H,5.22、N,9.89、Cl,5.19、S,12.86%。
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ベンジルアミン(25mL)を、実施例102j(11g、22.32mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(75mg、0.20mmol)との混合物に加えた。反応混合物を、窒素中において110℃で一晩加熱し、冷却し、濃縮して、メタノールHCl(100mL)により処理し、70℃で五時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水と重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理してpH7とし、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:4.70g(39%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.20〜3.25(m、6H、3CH2)、3.40〜3.45(m、4H、2CH2)、3.60(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.05(s、1H、Ar)、7.15(s、1H、Ar)、7.35(s、1H、Ar)、7.40〜7.45(m、5H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)527(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例119kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.101g(50%)、mp:243〜245℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、9H、3CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.87(m、6H、3CH2)、3.05〜3.32(m、4H、2CH2)、3.40(d、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.3〜8.7(bs、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)535(M+1)、分析:C27H43ClN6O13S4、計算値:C,39.39、H,5.26、N,10.21、Cl,4.31、S,15.58、実測値:C,38.25、H,4.49、N,8.40、Cl,4.39、S,15.34%。
4−クロロ−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
N,N−ジメチルアミノエタノール(0.35mL、3.2mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(5mL)による102j(0.4g、0.89mmol)の溶液に加え、加圧反応器内に110℃で五時間密封した。室温にして、冷水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で二時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.195g(46%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.50(s、3H、CH3)、2.75(s、4H、2CH2)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、3.40〜3.45(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.15(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)508(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例120jから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.140g(44%)、mp:242〜245℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.31(d、6H、2CH3)、2.37(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.11(m、4H、2CH2)、3.57(m、4H、2CH2)、4.0(m、H、CH)、5.22(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.42(h、1H、NH)、11.4(h、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)601(M−1)、分析:C25H36ClN5O10S3.H2O、計算値:C,41.92、H,5.35、N,9.78、実測値:C,41.45、H,4.77、N,9.44%。
4−クロロ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
イソプロピルアミン(2mL、23.48mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(5mL)中の実施例102j(0.5g、1.04mmol)に加え、加圧反応器内に110℃で五時間密封した。反応混合物を冷却し、濃縮し、希釈HClにより処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、結晶化(ペット−エーテル中の25%エチルアセテート)により精製し、表題化合物を得た。収量:0.225g(46%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.05(s、6H、2CH3)、1.20〜1.25(m、1H、CH)、2.65(s、3H、CH3)、2.75〜2.80(m、4H、2CH2)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.15(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)465(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例121kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.2g(42.33%)、mp:185〜187℃、1H NMR(DMSO−d6+D2O):δ 2.4(s、9H、3CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.8(t、4H、2CH2)、3.22(b、4H、2CH2)、3.32(b、4H、2CH2)、3.5(b、8H、4CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.2(b、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)577(M−1)。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
1−(2−アミノエチル)−モルホリン(0.68mL、5.2mmol)を、窒素雰囲気中の加圧反応器において、メタノール(5mL)による実施例102k(0.5g、1.04mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.02mmol)を加え、110℃で五時間加熱した。室温にして、冷水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で三時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.350g(48.3%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37〜2.50(s、8H、4CH2)、2.65(s、3H、CH3)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、3.50〜3.65(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.05(s、1H、Ar)、7.10(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)551(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例122kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.250g(60%)、mp:250〜252℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.0(bs、4H、2CH2)、2.4(s、9H、3CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.6(h、6H、3CH2)、4.0(m、12H、6CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)518(M+1)、分析:C29H45ClN6O13S4、計算値:C,41.01、H,5.34、N,9.89、Cl,4.17、S,15.10、実測値:C,40.74、H,5.70、N,10.12、Cl,4.60、S,15.70%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
1−(2−アミノエチル)ピロリジン(1.60mL、12.6mmol)を、窒素雰囲気中おいて、メタノール(5mL)による実施例102k(0.75g、1.50mmol)の溶液に加え、加圧反応器に110℃で五時間密封した。反応混合物を室温にして、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で二時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.320g(30.5%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.90〜1.95(m、4H、2CH2)、2.62(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.15(m、8H、4CH2)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)534(M+)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例123kから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収量:0.023g(52%)、mp:282〜287℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.4(d、2H、CH2)、0.65(d、2H、CH2)、1.11(m、1H、CH)、2.32(s、6H、2CH3)、2.65(s、3H、CH3)、3.1〜3.13(h、6H、3CH2)、3.65(h、2H、CH2)、3.9(m、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.35〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.5(bs、1H、NH)、11.35(h、1H、OH)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)518(M+1)、分析:C26H36ClN5O10S3、計算値:C,43.97、H,5.11、N,9.86、実測値:C,43.64、H,4.99、N,10.16%。
4−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
シクロプロピルメチルアミン(0.30mL、3.34mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(5mL)による実施例102j(0.2g、0.42mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.01g、0.020mmol)を加え、加圧反応器に110℃で10時間密封した。反応混合物を室温にして、濃縮し、水で処理し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、結晶化(エチルアセテート−ペット−エーテル)により精製した。収量:0.114g(53.7%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.1(d、2H、CH2)、0.50(d、2H、CH2)、0.90(m、1H、CH)、2.30(d、2H、CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.20〜3.25(m、4H、2CH2)、5.15(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.15(s、1H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンテトラメシラート
表題化合物は、実施例124jから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.040g(40%)、mp:182〜184℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、12H、4CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.75〜2.90(m、4H、2CH2)、3.25〜3.35(m、2H、CH2)、3.40〜3.80(m、14H、7CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.35(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)576(M+1)、分析:C30H50ClN7O16S5.2H2O、計算値:C,36.16、H,5.46、N,9.84、Cl,3.56、S,16.09、実測値:C,36.05、H,5.24、N,9.32、Cl,4.09、S,16.47%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
N−アミノエチルピペラジン(0.6mL、5.2mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(5mL)による実施例102j(0.5g、1.04mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.075g、0.20mmol)を加え、120℃の加圧反応器に五時間入れた。反応混合物を室温にして、濃縮し、水で処理した。分離した固形物を水で洗浄し、乾燥させ、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で二時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.075g(13%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50〜2.60(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.00〜3.40(m、14H、7CH2)、3.70(s、1H、OH)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)459(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例125kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.110g(58%)、mp:245〜248℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.93(m、2H、CH2)、1.03(m、2H、CH2)、1.1(m、1H、CH)、2.38(s、6H、2CH3)、2.68(s、3H、CH3)、3.1(m、4H、2CH2)、3.6(m、2H、CH2)、3.92(m、2H、CH2)、5.22(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.3〜8.6(bs、4H、2NH2)、9.22(bs、1H、NH+)、MS:m/e(ES+)(遊離塩基)504.67(m+1)、分析:C25H34ClN5O10S3.2H2O、計算値:C,41.01、H,5.23、N,9.56、Cl,4.84、S,13.14、実測値:C,41.61、H,5.65、N,9.45、Cl,4.52、S,13.19%。
4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロプロピルアミン(0.819g、14.34mmol)を、窒素雰囲気中、加圧反応器において、メタノール(5mL)による実施例102j(0.5g、1.04mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)を加え、110℃で10時間加熱した。室温にして、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で二時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.220g(45%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.4(m、4H、2CH2)、1.65(m、1H、CH)、2.7(s、3H、CH3)、2.80(d、4H、2CH2)、3.10(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.2(s、2H、CH2)、7.05(s、1H、Ar)、7.1(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)447(M+)。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
m−ニトロベンズアルデヒド(0.456g、3.02mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(1.23mL、4.12mmol)を、メタノール(75mL)による実施例125k(1.2g、2.75mmol)の溶液に加えた。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.188g、2.75mmol)を30℃の反応混合物に加え、三時間還流させた。冷却し、水により処理し、濾過した。濾過物をクロロホルムにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.74g(48%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.6(t、4H、2CH2)、2.63(s、3H、CH3)、3.22(t、4H、2CH2)、3.63(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、5.2(s、2H、CH2)、6.73(s、1H、Ar)、6.9(s、1H、Ar)、7.5(t、1H、Ar)、7.7(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.15(d、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)573(M+1)。
N−{2−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例127kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.060g(38%)、mp:214〜215℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.32(s、9H、3CH3)、2.5(t、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、3.22(t、4H、2CH2)、4.4(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.08(d、1H、Ar)、7.1(s、1H、Ar)、7.12(d、1H、Ar)、7.2(bs、2H、2Ar)、7.4(t、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.23〜8.6(bd、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)569(M+1、遊離塩基)、分析:C30H41ClN6O13S3、計算値:C,42.03、H,4.82、N,9.8、Cl,4.14、S,14.96、実測値:C,41.90、H,5.17、N,10.34、Cl,4.67、S,14.41%。
2−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
DMF(10mL)中の活性ラネーNi(0.54g)を、DMF(25mL)による実施例126k(0.73g、1.276mmol)の溶液に加え、反応混合物に、30psiで二時間、水素化を施した。セライトにより濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1.5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.54g(75.5%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.5(t、4H、2CH2)、2.7(s、3H、CH3)、3.22(t、4H、2CH2)、3.5(s、2H、CH2)、3.7(bs、2H、NH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.65(s、2H、CH2)、6.6(d、1H、Ar)、6.7(s、1H、Ar)、6.72(d、1H、Ar)、6.77(s、1H、Ar)、6.9(s、1H、Ar)、7.1(t、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.5(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)542(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例128kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.166g(71.24%)、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.50(m、8H、4CH2)、4.55(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、7.80(t、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35(d、1H、Ar)、8.90(d、1H、Ar)、8.95(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)555(M+1)、分析:C29H39ClN6O13S4.2H2O、計算値:C,39.61、H,4.93、N,9.56、Cl,4.03、S,14.58、実測値:C,39.42、H,4.51、N,10.05、Cl,4.07、S,14.91%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
3−アミノメチルピリジン(0.66mL、6.25mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(10mL)による実施例102j(0.6g、1.25mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)を加え、110℃の加圧反応器に六時間入れた。反応混合物を室温にして、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で六時間還流させた。濃縮し、水と、重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理して中性pHとし、分離した固形物を水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.160g(25%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.20〜3.60(m、8H、4CH2)、3.65(s、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、7.05(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、7.40(t、1H、Ar)、7.75(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.50(d、1H、Ar)、8.55(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)528(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例129kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.390g(65.76%)、mp:275〜277℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.75〜1.85(m、2H、CH2)、2.20〜2.35(m、4H、2CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.95〜3.15(m、4H、2CH2)、3.40〜3.45(m、2H、CH2)、3.80(m、1H、CH)、3.95〜4.00(m、2H、CH2)、5.30(s、2H、CH2)、7.30(s、2H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)518(M+1)、分析:C26H36ClN5O10S3.H2O、計算値:C,42.88、H,5.26、N,9.62、Cl,4.87、S,13.21、実測値:C,42.35、H,4.82、N,9.41、Cl,4.65、S,13.47%。
4−クロロ−2−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロブチルアミン(1mL、過剰)を、窒素雰囲気中において、メタノール(10mL)による実施例102j(0.6g、1.25mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.01g、0.027mmol)を加え、110℃で六時間、加圧反応器に密封した。室温にして、濃縮し、メタノールHCl溶液により処理し、70℃で六時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水と、重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理して中性pHとし、分離した固形物を水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.410g(25%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.60〜2.10(m、6H、3CH2)、2.40〜2.50(m、4H、2CH2)、2.80(m、1H、CH)、3.20〜3.30(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(d、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)491(M+1)。
N−[4−クロロ−2−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例130kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.205g(54.23%)、mp:248〜250℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.3〜2.0(m、11H、シクロヘキシル)、2.68(s、3H、CH3)、2.70(m、4H、2CH2)、3.25(m、4H、2CH2)、3.98(s、3H、OCH3)、4.68(s、2H、CH2S)、5.25(s、2H、CH2)、6.78(s、1H、Ar)、6.9(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)547(M+1)、分析:C28H40ClN5O10S3.H2O、計算値:C,44.47、H,5.60、N,9.26、Cl,4.69、S,12.72、実測値:C,44.79、H,5.45、N,9.21、Cl,4.36、S,12.74%。
4−クロロ−2−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロヘキシルアミン(0.7mL、6.25mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(10mL)による実施例102j(0.6g、1.25mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.01g、0.027mmol)を加え、110℃で六時間、加圧反応器に密封した。実施例129kの合成の説明通りに処理し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.290g(45.95%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10〜2.00(m、11H、シクロヘキシル)、2.70(s、3H、CH3)、3.20〜3.30(m、4H、2CH2)、3.75〜3.8(m、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.75(s、2H、CH2)、6.70(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)519(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例131kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.180g(66.66%)、mp:265〜266℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、9H、3CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.20(m、4H、2CH2)、3.50〜3.55(m、2H、CH2)、3.95〜4.05(m、2H、CH2)、4.70(s、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.20(t、1H、Ar)、7.25(s、2H、Ar)、7.40(s、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)561(M+1)、分析:C28H38ClN5O13S5、計算値:C,39.64、H,4.51、N,8.25、Cl,4.18、S,18.89、実測値:C,39.98、H,3.98、N,8.28、Cl,4.36、S,18.58%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
チオフェンメチルアミン(0.5g、4.41mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(10mL)による実施例102j(0.6g、1.25mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.027mmol)を加え、110℃で六時間、加圧反応器に密封した。実施例129kの合成の説明通りに処理し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.370g(55.38%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.55〜2.60(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.20〜3.55(m、4H、2CH2)、3.75(s、3H、CH3)、3.95(s、3H、OCH3)、4.65(s、2H、CH2)、6.75(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、6.95〜7.05(m、2H、Ar)、7.30(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)533(M+1)。
N−{4−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例132kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.245g(71.63%)、mp:254〜255℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.15〜3.25(m、4H、2CH2)、3.45〜3.55(m、4H、2CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.40(s、2H、CH2)、5.30(s、2H、CH2)、7.15(t、1H、Ar)、7.20(d、1H、Ar)、7.25(s、2H、Ar)、7.50〜7.55(m、2H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)585(M+1)、分析:C30H38ClN5O11S3.H2O、計算値:C,45.36、H,5.08、N,8.82、Cl,4.46、S,12.11、実測値:C,45.85、H,4.91、N,8.65、Cl,4.69、S,11.93%。
4−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−メトキシベンジルアミン(1mL、2.28mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(10mL)による実施例102j(0.6g、1.25mmol)の溶液に加え、その後、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(0.010g、0.02mmol)を加え、110℃で六時間、加圧反応器に密封した。実施例129kの合成の説明通りに処理し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.250g(35.81%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60〜2.70(m、4H、2CH2)、2.72(s、3H、CH3)、3.20〜3.30(m、4H、2CH2)、3.70(s、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、3.95(s、3H、CH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、6.95〜7.00(m、2H、Ar)、7.30(t、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)557(M+1)。
4−クロロ−2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル(3.3mL、40.8mmol)を、15℃のCH2Cl2(100mL)による実施例35j(5g、13.6mmol)のエステルの溶液に攪拌しながら加え、その後、ピリジン(6.6mL、81.6mmol)を加え、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、エチルアセテート中で攪拌しながら0.5時間還流させることで精製した。固形物を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:5.5g(90.9%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、OCH3)、4.31(s、2H、CH2)、5.4(s、2H、CH2)、7.71(s、1H、Ar)、7.98(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、10.77(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)442(M−1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例134kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.225g(76.01%)、mp:178〜180℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.65〜1.85(m、6H、ピペリジン)、2.45(s、6H、N−CH2、ピペリジン)、2.70(s、3H、CH3)、5.50(s、2H、CH2)、7.00(s、1H、NH)、7.70(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.45(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)520(M+1)、分析:C25H34ClN5O11S3.H2O、計算値:C,41.12、H,4.97、N,9.59、実測値:C,41.57、H,5.33、N,9.43%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピペリジン−1−イル−アセチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン(0.2mL、1.80mmol)を、ドライDMF(10mL)による実施例133(0.4g、0.90mmol)の溶液に追加した。反応混合物を110℃で五時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.250g(56.30%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.65〜1.70(m、6H、ピペリジン)、2.45〜2.50(m、4H、ピペリジン)、2.70(s、3H、CH3)、3.10(s、2H、CH2)、3.95(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、7.55(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、9.50(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)493(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−アセトアミドメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例134kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.240g(77.41%)、mp:163〜165℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.40〜3.45(m、2H、CH2)、4.05(s、2H、CH2)、5.36(s、2H、CH2)、8.00(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、8.28(s、2H、Ar)、8.35〜8.45(m、4H、グアニジニル)、10.17(s、1H、NH)、MS:(ES+)m/e533(M+1)、分析:C21H23ClF3N5O8S2、計算値:C,40.04、H,3.68、N,11.12、S,10.18、実測値:C,39.98、H,3.60、N,10.74、S,10.67%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
無水炭酸カリウムを、ドライDMF(10mL)による2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(0.256g、1.88mmol)及び実施例133(0.7g、1.57mmol)の溶液に攪拌しながら追加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.280g(35%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.67(s、3H、CH3)、3.83〜3.87(m、2H、CH2)、3.88(s、3H、OCH3)、4.66(s、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、7.88(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.28(t、1H、NH)、10.26(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)506(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミドメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例136kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.086g(67.18%)、mp:180〜182℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37(s、3H、CH3)、2.68(s、3H、CH3)、4.04(s、2H、CH2)、5.31(s、2H、CH2)、5.77(s、1H、OH)、7.95(s、1H、Ar)、7.99(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.34(s、1H、Ar)、MS:(ES+)m/e453(M+1)、分析:C19H21ClF3N4O9S2、計算値:C,41.57、H,3.86、N,10.21、S,11.68、実測値:C,41.25、H,3.90、N,10.25、S,12.04%。
4−クロロ−2−(2−ヒドキシ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、実施例135kの合成の副生成物である白色固形物として分離された。収量:0.1g(15%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.68(s、3H、CH3)、3.88(s、3H、OCH3)、4.02(s、2H、CH2)、5.33(s、2H、CH2)、5.77(t、1H、OH)、7.95(s、1H、Ar)、7.99(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、10.13(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)425(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イミダゾール−1−イル−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例137kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.3g(54%)、mp:252〜254℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.38(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、5.28(s、2H、CH2)、5.42(s、2H、CH2)、7.72(m、2H、Ar)、7.76(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.21(s、1H、Ar)、8.26(s、1H、Ar)、8.26〜8.32(bd、4H、2NH2)、9.12(s、1H、Ar)、11.0(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)503(M+1、遊離塩基)、分析:C23H27ClN6O11S3、計算値:C,39.74、H,3.91、N,12.09、Cl,5.10、S,13.84、実測値:C,39.30、H,4.05、N,12.68、Cl,5.65、S,13.21%。
4−クロロ−2−(2−イミダゾール−イル−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
イミダゾール(0.215g、3.16mmol)をDMF(15mL)による実施例133(0.7g、1.58mmol)の溶液に追加し、反応混合物を120℃で2.5時間攪拌した。濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、4%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.4g(53.33%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.66(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、OCH3)、4.97(s、2H、CH2)、5.4(s、2H、CH2)、6.9(s、1H、Ar)、7.2(s、1H、Ar)、7.64(s、1H、Ar)、7.7(d、1H、Ar)、7.9(d、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、10.72(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)476(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例138kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.375g(50%)、mp:188〜190℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.78(d、2H、CH2)、0.87(bs、2H、CH2)、2.38(m、6H、2CH3)、2.71(s、3H、CH3)、2.82(m、1H、CH)、4.1(s、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.7(s、1H、Ar)、7.9(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.34〜8.57(b、4H、2NH2)、9.1(b、1H、NH)、10.98(s、1H、NH)、11.47(bs、1H、OH)、MS:m/e(ES+)492(M+1、遊離塩基)、分析:C23H30ClN5O11S3、計算値:C,40.38、H,4.42、N,10.24、Cl,5.18、S,14.06、実測値:C,40.26、H,5.01、N,10.76、Cl,4.91、S,13.76%。
4−クロロ−2−(2−シクロプロピルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロプロピルアミン(0.285ml、4.067mmol)を、DMF(15mL)による実施例133(0.6g、1.35mmol)の溶液に追加し、反応混合物を80℃で二時間攪拌した。濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.58g(92%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.6(s、4H、2CH2)、2.4(m、1H、CH)、2.67(s、3H、CH3)、3.6(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.7(s、2H、CH2)、7.6(s、1H、Ar)、7.65(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、9.35(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)465(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロヘキシルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例139kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.33g(68%)、mp:194〜196℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.44(m、1H、CH)、1.31(m、4H、2CH2)、1.6(d、2H、CH2)、1.76(d、2H、CH2)、2.01(d、2H、CH2)、2.38(s、6H、2CH3)、2.71(s、3H、CH3)、4.02(s、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.7(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(b、4H、2NH2)、10.98(s、1H、OH)、11.45(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)534(M+1、遊離塩基)、分析:C26H36ClN5O11S3.H2O、計算値:C,43.0、H,5.0、N,9.64、Cl,4.88、S,13.24、実測値:C,41.78、H,5.0、N,9.40、Cl,5.21、S,12.83%。
4−クロロ−2−(2−シクロヘキシルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロヘキシルアミン(0.3ml、2.7mmol)を、DMF(10mL)による実施例133(0.4g、0.9mmol)の溶液に追加した。反応混合物を80℃で三時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.365g(80%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.21(q、2H、CH2)、1.25(q、2H、CH2)、1.63(bs、2H、CH2)、1.73(bs、2H、CH2)、1.88(bs、2H、CH2)、2.44(m、1H、CH)、2.77(s、3H、CH3)、3.4(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、4.7(s、2H、CH2)、7.57(d、1H、Ar)、7.83(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、9.72(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)507(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロペンチルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例140kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.260g(53%)、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.7(m、6H、3CH2)、1.96(m、2H、CH2)、2.39(s、6H、2CH2)、2.69(s、3H、CH3)、3.46(m、1H、CH)、4.0(s、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.7(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.35〜8.45(bs、4H、2NH2)、10.98(s、1H、OH)、11.47(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)520(M+1、遊離塩基)、分析:C25H34ClN5O11S3.H2O、計算値:C,42.16、H,4.81、N,9.83、Cl,4.98、S,13.50、実測値:C,40.54、H,5.01、N,9.55、Cl,4.61、S,12.83%。
4−クロロ−2−(2−シクロペンチルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロペンチルアミン(0.27ml、2.7mmol)を、DMF(10mL)による実施例133(0.4g、0.9mmol)の溶液に追加した。反応混合物を実施例139kの合成の説明通りに処理し、表題化合物を得た。収量:0.37g(83%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.38(m、2H、CH2)、1.72(m、4H、2CH2)、1.87(m、2H、CH2)、2.7(s、3H、CH3)、2.96(s、1H、NH)、3.15(m、1H、CH)、3.38(s、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.7(s、2H、CH2)、7.57(d、1H、Ar)、7.83(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、9.64(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)493(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イソプロピルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例141kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.160g(77%)、mp:192〜194℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.24(s、3H、CH3)、1.27(s、3H、CH3)、1.79(m、1H、CH)、2.37(s、6H、2CH3)、2.71(s、3H、CH3)、4.0(t、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.7(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.28〜8.5(b、2H、NH2)、8.87(b、2H、NH2)、10.98(s、1H、OH)、11.45(b、1H、NH)、MS:m/e(ES+)494(M+1、遊離塩基)、分析:C23H32ClN5O11S3、計算値:C,40.26、H,4.70、N,10.21、Cl,5.17、S,14.20、実測値:C,40.97、H,5.28、N,10.09、Cl,5.46、S,13.62%。
4−クロロ−2−(2−イソプロピルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
イソプロピルアミン(0.77ml、9mmol)を、DMF(10mL)による実施例133(0.4g、0.9mmol)の溶液に追加した。反応混合物を80℃で二時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.172g(40%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.87(セプテット、1H、CH)、3.38(s、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、4.71(s、2H、CH2)、7.57(s、1H、Ar)、7.82(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、9.68(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)467(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例142kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.140g(42%)、mp:190〜191℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、2.97(s、6H、2CH3)、4.19(s、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.71(s、1H、Ar)、7.94(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(b、4H、2NH2)、9.83(b、1H、NH)、11.03(s、1H、OH)、11.46(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)480(M+1、遊離塩基)、分析:C22H30ClN5O11S3.0.5H2O、計算値:C,39.31、H,4.50、N,10.42、Cl,5.27、S,14.31、実測値:C,38.73、H,5.10、N,10.77、Cl,5.85、S,13.59%。
4−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ドライDMF10mL中の実施例133(0.4g、0.9mmol)と、ジメチルアミンHCl(0.44g、5.4mmol)と、炭酸カリウム(0.75g、5.0mmol)との混合物を、80℃で二時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固形物を水で洗浄した。濾過物を濃縮し、水で処理し、クロロホルムにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.26g(63.73%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.96(s、6H、2CH3)、2.17(s、2H、CH2)、2.3(s、3H、CH3)、3.51(s、3H、OCH3)、4.45(s、2H、CH2)、7.29(s、1H、Ar)、7.55(s、1H、Ar)、7.67(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、9.26(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)451(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロブチルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例143kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.0131g(72%)、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.80(m、6H、3CH2)、2.20(m、1H、CH)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.88(t、2H、CH2)、3.89(s、1H、MH)、5.45(s、2H、CH2)、7.69(s、1H、Ar)、7.93(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(s、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)506(M+1)、分析:C24H32ClN5O11S3.2H2O、計算値:C,39.26、H,4.94、N,9.54、Cl,4.83、S,13.10、実測値:C,38.62、H,4.38、N,9.69、Cl,5.53、S,13.95%。
4−クロロ−2−(2−シクロブチルアミノ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロブチルアミン(0.192ml、2.7mmol)を、DMF(1mL)による実施例133(0.600g、1.3mmol)の溶液に追加した。反応混合物を120℃で四時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、3〜4%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.450g(66.6%)、1H NMR(CDCl3−d6):δ 1.80(m、6H、3CH2)、1.94(t、3H、CH3)、2.2(t、1H、CH)、2.9(s、3H、CH3)、3.3(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、CH3)、4.7(s、2H、CH2)、7.5(s、1H、Ar)、7.8(s、1H、Ar)、8.4(s、1H、Ar)、9.5(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)423(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例144kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.06g(21%)、mp:188〜190℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.37(s、6H、2CH3)、2.72(s、3H、CH3)、3.7(t、4H、2CH2)、3.9(d、4H、2CH2)、4.28(s、2H、CH2)、5.42(s、2H、CH2)、7.7(d、1H、Ar)、7.91(d、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.35(s、2H、NH2)、8.55(s、1H、Ar)、11.06(s、1H、OH)、11.45(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)714(M+)、分析:C24H32ClN5O12S3、計算値:C,40.36、H,4.52、N,9.81、Cl,4.96、S,13.47、実測値:C,39.98、H,4.79、N,10.09、Cl,4.99、S,13.64%。
4−クロロ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−アセチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
モルホリン(0.235mL、2.7mmol)を、DMF(8mL)による実施例133(0.6g、1.3mmol)の溶液に追加した。反応混合物を120℃で四時間攪拌し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.57g(85%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.2(s、2H、CH2)、3.7(t、4H、2CH2)、3.9(s、2H、CH2)、4.28(s、2H、CH2)、5.35(s、2H、CH2)、7.82(d、1H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)495(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例145kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.225g(43%)、mp:222℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.6(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.25〜3.31(bs、4H、2CH2)、3.61(s、2H、CH2)、3.96(s、2H、CH2)、4.3(s、2H、CH2)、5.45(s、2H、CH2)、7.17(d、1H、Ar)、7.29(s、1H、Ar)、7.32(s、1H、Ar)、7.47(t、1H、Ar)、7.72(s、1H、Ar)、7.96(s、1H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、8.26(s、1H、Ar)、8.25(s、2H、NH2)、8.55(s、2H、NH2)、10.3(s、1H、NH)、11.07(s、1H、OH)、11.45(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)665(M+)、分析:C31H40ClF3N6O11S3.H2O、計算値:C,42.54、H,4.38、N,9.60、Cl,4.05、S,10.99、実測値:C,42.37、H,3.73、N,9.75、Cl,4.31、S,11.03%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセチルアミノ}−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(0.518mL、2.72mmol)を、実施例134の合成の説明通りに、実施例133(0.4g、0.99mmol)と反応させ、表題化合物を得た。収量:0.401g(70%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.87(s、7H、CH3、2CH2)、3.25〜3.31(bs、4H、2CH2)、3.88(s、2H、CH2)、5.34(s、2H、CH2)、7.08(d、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、7.98(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、8.33(s、1H、Ar)、10.2(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)638(M+)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例146kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.02g(32%)、mp:188〜190℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.33(s、6H、2CH3)、2.58(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.97(s、2H、CH2)、5.39(s、2H、CH2)、7.69(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.26(s、1H、Ar)、8.3(複合、4H、2NH2)、10.91(s、1H、OH)、11.38(s、1H、OH)、MS:m/e(ES+)466(M+、遊離塩基)、分析:C21H32ClN5O13S3、計算値:C,36.34、H,4.65、N,10.09、実測値:C,36.86、H,4.07、N,9.84%。
4−クロロ−6−メチル−2−(2−メチルアミノ−アセチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
メチルアミン塩酸塩(0.235g、3.51mmol)を、実施例134の合成の説明通りに、実施例133(0.26g、0.58mmol)と反応させ、表題化合物を得た。収量:0.04g(20%)、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 2.21(s、3H、CH3)、2.42(s、3H、CH3)、3.12(s、2H、CH2)、3.64(s、3H、CH3)、4.52(s、2H、CH2)、7.38(d、1H、Ar)、7.66(d、1H、Ar)、7.79(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)438(M+)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例147kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.055g(81%)、mp:190〜192℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.00(m、4H、2CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.20(m、4H、2CH2)、4.30(s、2H、CH2)、5.5(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)506(M+1)、分析:C24H32ClN5O11S3.H2O、計算値:C,40.23、H,4.78、N,9.78、Cl,4.78、S,13.43、実測値:C,40.13、H,4.62、N,9.50、Cl,5.75、S,12.82%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピロリジン−1−イル−アセチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ドライDMF(20mL)中の実施例133(1g、2.25mmol)を、窒素雰囲気中において、90℃で一時間、ピロリジン(0.4mL、4.5mmol)と反応させた。反応混合物を濃縮し、氷水で処理し、茶色の固形物の沈殿を発生させた。固形物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.890g(98%)、1H NMR(CDCl3):δ 1.93(t、4H、2CH2)、2.69(s、3H、CH3)、2.87(t、4H、2CH2)、3.50(s、2H、CH2)、3.91(s、3H、OCH3)、4.71(s、2H、CH2)、7.60(s、1H、Ar)、7.84(s、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、9.69(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)478(M+1)。
N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例148kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.140g(67%)、mp:263〜265℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.40(t、4H、2CH2)、3.60(t、4H、2CH2)、5.20(s、2H、CH2)、6.80(s、1H、Ar)、6.90(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.60(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)483(M+1)、分析:C21H27ClN4O9S2、計算値:C,43.53、H,4.70、N,9.68、Cl,6.12、S,11.07、実測値:C,44.26、H,4.37、N,7.37、Cl,6.54、S,11.30%。
2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
エチレンオキシド(40mL)を、0〜5℃の実施例35jのエステル(1g、2.72mmol)と、酢酸(15mL)と、水(15mL)との混合物に加えた。THF(2mL)を加え、反応混合物を0〜5℃で四時間攪拌し、室温で一晩置いた。水及びNa2NO3水溶液により処理して中性pHとした後、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.9g(73%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.8(s、3H、CH3)、3.6(t、4H、2CH2)、3.7(t、4H、2CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、5.2(s、2H、CH2)、6.9(s、2H、Ar)、8.2(s、2H、Ar)、MS:m/e(CI+)455(M+1)。
N−(2−アミノ−4−クロロ−6,11,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例149kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.140g(45.16%)、mp:205〜206℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.84(s、6H、2CH3)、2.38(s、6H、2CH3)、2.68(s、3H、CH3)、6.73(s、2H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.32(s、1H、Ar)、8.45〜8.50(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)422(M+1)、分析:C21H23ClF3N5O8S2、計算値:C,39.04、H,4.42、N,9.11、実測値:C,38.26、H,4.41、N,9.01%。
2−アミノ−4−クロロ−6,11,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウムを、ドライDMF(10mL)による実施例28iのエステル(0.5g、1.41mmol)の冷却溶液に、少量ずつ追加した。反応混合物を15分間攪拌し、ヨウ化メチルにより処理し、2.5時間攪拌した。その後、メタノール(1mL)により処理し、濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固形物に、濃縮HNO3(15mL)及び濃縮H2SO4(15mL)を使用して、実施例32jの合成の説明通りにニトロ化を施した。DMFによるニトロ化合物の溶液に、実施例35jの合成の説明通りに還元を施した。得られた未精製物は、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.228g(43.93%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.85(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、5.65(s、2H、CH2)、6.70(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)395(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミドトリメシラート
表題化合物は、実施例150kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.055g(39.28%)、mp:150〜152℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.67〜0.70(m、2H、CH2)、0.80〜0.82(m、2H、CH2)、2.03〜2.10(m、4H、2CH2)、2.41(s、9H、3CH3)、2.63〜2.65(m、1H、CH)、2.72(s、3H、CH3)、3.11〜3.18(m、2H、CH2)、3.33〜3.36(m、2H、CH2)、3.70(m、2H、CH2)、4.08(s、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.02(s、1H、NH)、7.86(s、1H、Ar)、7.97(s、1H、Ar)、8.24(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.50(m、4H、NH)、MS:m/e(ES+)589(M+1)、分析:C30H45ClN6O14S4、計算値:C,41.07、H,5.17、N,9.58、実測値:C,41.21、H,5.51、N,9.23%。
4−クロロ−2−[(2−シクロプロピルアミノ−アセチル)−(ピロリジン−1イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
シクロプロピルアミン(0.38mL、5.54mmol)を、実施例162(0.3g、0.55mmol、原位置で調整)の溶液に加え、反応混合物を50℃で1.5時間攪拌した。水で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.105g(35%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 0.70(s、4H、2CH2)、1.90〜2(m、4H、2CH2)、2.55(m、1H、CH)、2.70(s、3H、CH3)、3.20〜3.30(m、4H、2CH2)、3.70(s、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.08(s、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.95(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)562(M+1)。
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミドジメシラート
表題化合物は、実施例151kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.150g(60%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.90(s、3H、CH3)、3.10(t、4H、2CH2)、3.20(s、2H、CH2)、3.30(t、4H、2CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.80(s、1H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.40〜8.70(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)535(M+1)、分析:C25H35ClN6O11S3、計算値:C,40.29、H,5.00、N,11.28、Cl,4.76、S,12.91、実測値:C,39.59、H,5.06、N,11.28、Cl,4.65、S,13.06%。
4−クロロ−6−メチル−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセチルアミノ]10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
N−メチルピペラジン(0.140g、0.675mmol)を、DMF(1mL)による実施例133(0.3g、1mmol)の溶液に加え、1.5時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水で処理し、濾過して未精製の表題化合物を取得し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル)を使用して精製した。収量:0.237g(70%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.2(s、3H、CH3)、2.4(s、4H、2CH2)、2.8(s、4H、2CH2)、3.2(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、CH3)、5.2(s、2H、CH2)、7.8(s、1H、Ar)、7.9(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)508(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例152kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.190g(45%)、mp:257〜258℃、1H NMR(DMSO−D6):δ 1.6(m、2H、CH2)、1.9(m、2H、CH2)、2.1(m、1H、CH)、2.35(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、3.2(m、6H、3CH2)、3.7(m、2H、CH2)、3.9(m、2H、CH2)、4.3(m、1H、CH2)、5.3(s、2H、CH2)、7.3(d、2H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.4(d、4H、NH2)、MS:m/e(ES+)549(M+1)、分析:C30H38ClN5O10S3.H2O、計算値:C,42.77、H,5.32、N,9.24、Cl,4.68、S,12.68、実測値:C,42.71、H,5.65、N,9.57、Cl,4.36、S,12.74%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフルフルアミン(0.776mL、7.5mmol)を、加圧反応器において、アルゴン下で、メタノール(5mL)中の実施例102j(0.6g、1.25mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.004g)との混合物に加え、110℃で五時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、メタノールHCl(15mL)により処理し、四時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:0.332g(51%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.5(m、2H、CH2)、1.78(m、2H、CH2)、1.92(m、2H、CH2)、2.67(s、3H、CH3)、3.19(t、4H、2CH2)、3.63(q、1H、CH2)、3.78(q、1H、CH2)、3.9(s、3H、OCH3)、3.99(m、2H、CH2)、5.17(s、2H、CH2)、7.6(d、1H、Ar)、7.15(d、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)522(M+1)。
4−クロロ−2−(3−クロロ−プロピルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、8.15mmol)を、ベンゼン(100mL)/ドライテトラヒドロフラン(15mL)によるクロロプロピオン酸(1.77g、16.3mmol)の溶液に、窒素雰囲気中、15℃で少量ずつ追加し、一時間攪拌した。次に、実施例35jのエステル(1.0g、2.7mmol)により処理し、反応混合物を三時間還流した。10%重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、エチルアセテート/ヘキサンを使用して結晶化し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.7g(59%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.01(s、2H、CH2)、2.65(s、3H、CH3)、3.15(q、2H、CH2)、3.75(t、2H、CH2)、3.92(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、6.3(t、1H、NH)、6.65及び6.79(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)445(M+1)。
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例154dから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.106g(32%)、mp:178〜179℃、1H NMR(DMSO−D6):δ 2.3(s、3H、CH3)、2.7(s、3H、CH3)、4.8(s、2H、CH3)、6.8(d、2H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.35(s、2H、NH2)、8.4(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)569(遊離塩基)、分析:C17H19ClN4O6S2.2H2O、計算値:C,39.96、H,4.54、N,10.96、Cl,6.94、S,12.55、実測値:C,39.41、H,4.14、N,10.61、Cl,7.17、S,13.76%。
4−ブロモ−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル)−5−メチル安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(20mL)によるフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(6.12、19mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(50mL)による4−ブロモ−3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−クロロ−ベンジルスルファニル]−5−メチル−安息香酸メチルエステル(5g、96.9mmol)に、窒素中、5℃で滴下して加え、攪拌を0.5時間継続した。濃縮し、冷水により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:3.0g(95%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.42(s、3H、CH3)、3.88(s、3H、OCH3)、4.34(s、2H、CH2)、6.81(t、1H、Ar)、7.29(t、2H、Ar)、7.7(s、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)401(M+)。
4−クロロ−6−メチル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
無水炭酸カリウム(6.71g、48mmol)をDMF(200ml)による実施例154a(3.9g、9.7mmol)の溶液に追加し、反応混合物を80℃で4.5時間攪拌した。濃縮し、エチルアセテートにより処理し、10%HCl水と、水と、ブラインとにより洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:1.2g(40%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.64(s、3H、CH3)、3.88(s、3H、OCH3)、4.2(s、2H、CH2)、7.08(m、2H、Ar)、7.32(q、1H、Ar)、7.6(s、1H、Ar)、7.65(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)320(M+)。
4−クロロ−6−メチル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例154b(0.5g、1.5mmol)を、0℃の硝酸(8ml、124mmol)及び硫酸(8mL、144mmol)の溶液に加え、反応混合物を一時間攪拌した。氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿した固形物を濾過し、水で完全に洗浄して表題化合物を得た。収量:0.59g(98%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.8(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、OCH3)、4.7(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.3(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI+)381(M+)。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
DMF(60mL)による実施例154c(0.59g、1.54mmol)の溶液に、活性ラネーNi(0.3g)を使用して、50psiで三時間、水素化を施した。セライトのベッドにより濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.39g(71%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.6(s、3H、CH3)、3.88(s、3H、CH3)、4.65(q、2H、CH2)、5.6(s、2H、NH2)、6.65(s、2H、Ar)、8.0(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)351(M+)。
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−11−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例155bから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.101g(59%)、mp:128〜133℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、3H、CH3)、2.6(s、3H、CH3)、7.1(m、1H、Ar)、7.2〜7.3(m、2H、Ar)、7.5(m、1H、Ar)、8.2(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.3〜8.5(bs、4H、2NH2)、MS:m/e(ES+)347(M+1、遊離塩基)、分析:C16H18N4O7S2.H2O、計算値:C,43.43、H,4.10、N,12.66、S,14.49、実測値:C,41.32、H,3.83、N,11.59、S,14.06%。
4−ブロモ−3−(2−ヒドロキシ−フェニルスルファモイル)−5−メチル安息香酸メチルエステル
ドライ塩化メチレン(10mL)による2−アミノフェノール(2.5g、22.9mmol)の溶液を、塩化メチレン(40mL)中の4−ブロモ−3−クロロスルホニル−5−メチル安息香酸メチルエステル(7.18g、22.9mmol)とドライピリジン(10mL、124.7mmol)との混合物に加えた。反応混合物を10℃で一時間、室温で一晩攪拌した。濃縮し、10%HCl(100mL)により処理し、1−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタノールHCl(60mL)により処理し、三時間還流させた。反応混合物を濃縮し、10%重炭酸ナトリウム水溶液により処理してアルカリpHとし、エチルアセテートを使用して抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、10%エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:2.2g(24%)、1H NMR(CDCl3):δ 2.4(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、OCH3)、6.6(t、1H、Ar)、6.72(t、1H、Ar)、6.74(d、1H、Ar)、7.2(d、1H、Ar)、7.94(s、1H、OH)、7.96(s、1H、Ar)、8.5(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)400(M+1)。
6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−11−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ドライDMF(25mL)中の実施例155a(2.0g、4.99mmol)と無水炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol)との混合物を、95℃で20時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水と、10%HCl水溶液とで処理し、1−ブタノールにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、10%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.9g(56.4%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、OCH3)、7.1(m、1H、Ar)、7.2(m、2H、Ar)、7.48(m、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、11.1(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)320(M+1)。
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(1−メチル−ピロリジン−2イリジンアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例156kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.250g(65.44%)、mp:210〜211℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.05〜2.15(m、2H、CH2)、2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、2.90〜3.00(m、2H、CH2)、3.20(s、3H、CH3)、3.35〜3.40(m、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.55(s、1H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)535(M+1)、分析:C23H30ClN5O10S3.H2O、計算値:C,40.26、H,4.70、N,10.20、Cl,5.17、S,14.02、実測値:C,40.18、H,4.79、N,9.81、Cl,4.76、S,14.51%。
4−クロロ−6−メチル−2−(1−メチル−ピロリジン−2イリジンアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
オキシ塩化リン(0.205mL、13.5mmol)を、ドライアセトニトリル(8mL)によるN−メチルピロリドン(0.335mL、33.5mmol)の冷却溶液に滴下して加え、反応混合物を15分間攪拌し、その後、RTで一時間攪拌した。実施例35j(0.5g、1.35mmol)のエステルを追加し、反応混合物を2.5時間攪拌した。水を追加し、NaHCO3水溶液を使用して、pHを8に調整した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.550g(81.96%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.90(m、2H、CH2)、2.40(t、2H、CH2)、2.70(s、3H、CH3)、2.90(s、3H、CH3)、3.40(t、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.95(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)449(M+1)。
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル−メチレンアミノグアニジンジメシラート
濃縮HCl(0.1mL)を、ドライエタノール(10mL)/H2O(0.1mL)中の実施例157k(0.2g、0.4mmol)とアミノグアニジン(0.065g、0.48mmol)との混合物に追加し、反応混合物を1.2時間還流させた。濃縮し、水と10%重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理してpH7.8とした。表題化合物を固形物として取得し、水で洗浄し、乾燥させた。収量:0.540g(57.69%)、mp:198〜199℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.75(s、3H、CH3)、3.10〜3.25(m、4H、2CH2)、3.55〜3.60(m、2H、CH2)、3.90〜4.00(m、2H、CH2)、4.50(s、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、7.25(s、2H、Ar)、7.60〜7.65(m、5H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)553(M+1)、分析:C29H37ClN6O9S3.2H2O、計算値:C,44.58、H,5.29、N,10.76、Cl,4.54、S,12.31、実測値:C,44.76、H,5.38、N,11.21、Cl,5.34、S,12.48%。
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボキシアルデヒド
ボラン−THF複合体(5.88mL、0.9M、5.11mmol)を、ドライテトラヒドロフラン(50mL)による実施例118k(1.75g、3.41mmol)の冷却溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気において0℃で三時間攪拌した。次に、45℃で15時間攪拌を続け、メタノール(10mL)により処理し、濃縮し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出してアルコールを得た。
6−メチル−4−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル(2.8g、10.72mmol)と、2−ブロモメチル−6−ニトロ−フェノキシ−tert−ブチルジメチルシラン(4.08g、11.79mmol)とから、実施例1f〜1iの合成の説明通りに合成した。1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、5.5(s、2H、CH2)、7.6(s、1H、Ar)、7.95(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)363(M+1)。
N−[4−アミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例159kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.240g(89.21%)、mp:255〜257℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.95(d、1H、Ar)、7.10(d、1H、Ar)、7.20(t、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.55(n、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)361(M+1)、分析:C18H24ClN4O10S3、計算値:C,39.12、H,4.38、N,10.14、実測値:C,38.92、H,3.82、N,9.74%。
4−アミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ラネーNi(0.5g)を、実施例158(1.2g、3.30mmol)の溶液に加え、35psiで一時間、水素化を施した。触媒を濾過し、濾過物を、ある程度濃縮し、冷水で処理した。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.780g(71%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、5.00(s、2H、CH2)、5.20(s、2H、NH2)、6.70(d、1H、Ar)、6.90(d、1H、Ar)、7.10(t、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)333(M+1)。
4−(2−クロロ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、4.49mmol)を、ベンゼン(35mL)及びドライテトラヒドロフラン(2mL)によるクロロ酢酸(0.853g、8.99mmol)の溶液に、15℃の窒素雰囲気下で、攪拌しながら分割して加えた。反応混合物を一時間攪拌し、実施例159(0.5g、1.49mmol)により処理し、一時間還流させた。次に、10%重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/ヘキサン)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.518g(95%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.6(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、6.80〜6.90(m、2H、Ar)、7.26(t、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)395(M+1)。
N−[6−メチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例161kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:(0.190g、67.11%)、mp:162〜164℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、6H、2CH3)、2.60(t、2H、CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.10〜3.20(m、4H、2CH2)、3.55〜3.65(m、4H、2CH2)、4.00〜4.10(m、2H、CH2)、5.15(s、2H、CH2)、6.80(d、1H、Ar)、6.95(d、1H、Ar)、7.30(t、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.35〜8.55(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)553(M+1)、分析:C29H35ClN5O11S3.2H2O、計算値:C,41.08、H,5.60、N,9.98、S,13.71、実測値:C,41.17、H,5.66、N,9.74、S,13.83%。
6−メチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
モルホリン(0.2mL、2.52mmol)を、ドライジメチルホルムアミド(10mL)による実施例160(0.5g、1.26mmol)の溶液に加え、反応混合物を110℃で三時間攪拌した。濃縮し、水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.5g(88.80%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35〜2.45(m、4H、2CH2)、2.60〜2.70(m、4H、2CH2)、2.80(s、3H、CH3)、3.10〜3.20(m、2H、CH2)、3.55〜3.60(m、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、6.70〜6.85(m、2H、Ar)、7.20(t、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)446(M+1)。
4−クロロ−2−(2−クロロアセチル−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル(1mL)を、実施例72k(0.74g、1.59mmol)に加え、反応混合物を90℃で一時間攪拌した。冷却し、メタノールと、クロロホルムとにより処理し、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.7g(81%)、1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 1.90〜2.10(m、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、2.70〜2.80(m、4H、2CH2)、3.10〜3.15(m、2H、CH2)、3.75(s、3H、OCH3)、3.88(m、2H、CH2)、4.69(s、2H、CH2)、7.48(s、1H、Ar)、7.66(s、1H、Ar)、7.91(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)541(M+)。
N−{4−クロロ−2−[(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例163kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.040g(34%)、mp:292〜294℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.4(s、6H、2CH3)、2.7(s、3H、CH3)、4.7(d、2H、CH2)、5.3(s、2H、CH2)、6.8(s、2H、Ar)、7.1(t、1H、Ar)、7.7(s、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.4(s、2H、NH2)、8.5(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES−)570(M+、単塩)、分析:C22H27ClN6O10S3.H2O、計算値:C,38.57、H,4.27、N,12.27、実測値:C,38.80、H,4.17、N,12.71%。
4−クロロ−2−[(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.07g、0.73mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.27mL、0.91mmol)を、メタノール(30mL)による実施例35j(0.27g、0.73mmol)の懸濁液に追加し、2時間還流させた。反応混合物を25℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.092g、1.46mmol)により処理し、15時間攪拌した。濃縮し、水で処理し、重炭酸ナトリウム水溶液によりpH7.5まで塩基性化し、n−ブタノールにより抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.087g(26%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.63(s、3H、CH3)、3.89(s、3H、OCH3)、4.26(d、2H、CH2)、5.12(s、2H、CH2)、6.73(t、1H、Ar)、6.8(d、2H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.16(d、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)449(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例164kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.018g(30%)、mp:230〜232℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.3(s、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3)、2.7(s、3H、CH3)、4.4(s、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.6(s、1H、Ar)、6.7(s、1H、Ar)、6.8(d、1H、Ar)、6.9(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.3(s、1H、Ar)、8.45(d、4H、2NH2)、MS:m/e(ES−)503(M−1、遊離塩基)、分析:C24H29ClN4O10S4、計算値:C,41.35、H,4.35、N,8.04、Cl,5.09、S,18.29、実測値:C,41.87、H,3.80、N,8.449、Cl,5.34、S,17.84%。
4−クロロ−6−メチル−2−[(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.18g、0.6mmol)及びチタニウムイソプロポキシド(0.3mL、0.16mmol)を、メタノール(30mL)による実施例35j(0.3g、0.81mmol)の懸濁液に追加し、3時間還流させた。反応混合物を25℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.06g、0.81mmol)により処理し、三時間攪拌した。濃縮し、水と、重炭酸ナトリウム水溶液とにより処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.03g(8%)、1H NMR(DMSOd6):δ 2.40(s、3H、CH3)、3.91(s、3H、OCH3)、3.94(d、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、6.6(d、1H、Ar)、6.71(d、1H、Ar)、6.82(m、2H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)478(M+1)。
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例165kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.125g(41%)、mp:238℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3)、2.65(s、3H、CH3)、4.5(s、2H、CH2)、5.2(s、2H、CH2)、6.8(d、2H、Ar)、8.0(t、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.3(s、2H、Ar)、8.4(d、1H、Ar)、8.5(s、2H、NH2)、8.8(d、1H、Ar)、8.9(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)486.61(M+1、遊離塩基)、分析:C24H28ClN5O10S3、計算値:C,42.51、H,4.16、N,10.33、実測値:C,42.28、H,4.53、N,10.96%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(0.1mL、1.08mmol)及びp−トルエンスルホン酸(触媒量)を、ベンゼン(40mL)による実施例35j(0.4g、1.08mmol)の懸濁液に追加した。ディーンススターク装置を使用して、反応混合物を四時間還流させた。濃縮し、メタノールにより処理し、四時間還流させ、25℃で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.076g、1.2mmol)を追加し、反応混合物を三時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液により処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水と、ブラインとにより洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.127g(25%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.62(s、3H、CH3)、3.9(s、3H、CH3)、4.33(d、2H、CH2)、5.18(s、2H、CH2)、6.69(d、1H、Ar)、6.8(d、1H、Ar)、6.9(t、1H、NH)、7.38(d、1H、Ar)、7.75(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、8.48(d、1H、Ar)、8.6(s、1H、Ar)。
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例166fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:(50%)、mp:308〜310℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.15(t、1H、Ar)、7.30〜7.50(m、4H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.30(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、10.0(s、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)329(M+)、IRcm−1:3350〜3300、1700、1630〜1580、1500、1360、1310〜1280、1230、1130、1050、760。
1−ブロモメチル−2−ニトロ−ベンゼン
1−メチル−2−ニトロ−ベンゼンを、実施例1eの合成の説明通りにN−ブロモスクシンアミドと反応させ、表題化合物を得た。
4−ブロモ−3−(2−ニトロ−ベンジルスルファニル)安息香酸メチルエステル
4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステルを、実施例1fの合成の説明通りに1−ブロモメチル−2−ニトロ−ベンゼンと反応させ、表題化合物を得た。収率:(64%)、1H NMR(CDCl3):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.55(s、2H、CH2)、7.40〜7.55(m、3H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)。
4−ブロモ−3−(2−ニトロ−フェニルメタンスルフォニル)安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例166bをm−クロロ過安息香酸により、実施例1gの合成の説明通りに処理することで得た。1H NMR(CDCl3):δ 3.95(s、3H、OCH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.60(m、2H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.00〜8.10(m、3H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)。
3−(2−アミノ−ベンジルスルファニル)−4−ブロモ安息香酸メチルエステル
実施例166c(0.650g)に対して、実施例35の合成の説明通りに触媒還元を施し、表題化合物を取得し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc−PE60〜80℃)を使用して精製した。収率:73.33%、1H NMR(CDCl3):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、6.65(t、1H、Ar)、6.70(d、1H、Ar)、7.85(d、1H、Ar)、7.10(t、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.60(s、1H、Ar)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
NaH(0.599g、24.95mmol、油中で50%分散)を、N2雰囲気において、0℃のDMF(10mL)による実施例166d(0.320g、0.83mmol)の溶液に加え、反応混合物を45分間攪拌した。砕氷により処理し、表題化合物を固形物として取得し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収率:48%、1H NMR(DMSO−d6):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.35(m、4H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.90(s、1H、NH)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
NaOH(3eq)を実施例1iの合成の説明通りに使用して、実施例166dを加水分解した。収率:93%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、7.35(m、4H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、9.80(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)289(M+)。
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例167fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:(66%)、mp:264〜266℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.95(s、2H、CH2)、7.30(d、2H、Ar)、7.40(m、2H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.30〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、10.10(s、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)363(M+)、IRcm−1:3350〜3300、1700、1600、1520、1480、1310、1250〜1150、1050、820。
2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−4−クロロ−1−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:58.23%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.25(d、1H、Ar)、7.40(d、2H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、7.95(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、10.0(s、1H、NH)、13.0(s、1H、COOH)、MS:m/e(EI+)323(M+)。
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例168fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:55%、mp:266〜268℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.55(d、1H、Ar)、7.65(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.25〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、9.20(s、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)365(M+)、IRcm−1:3350〜3300、3200〜3100、1700、1600、1460、1300、1250〜1150、1050、920、830、750。
4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:16.10%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、7.55(d、1H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、7.90(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.0(s、1H、NH)、MS:m/e(ES−)323(M+)。
N−(3−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例169fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:57.82%、mp:286〜288℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.20(d、1H、Ar)、7.35(s、1H、Ar)、7.50(m、2H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.20〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、10.10(s、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)365(M+)、IRcm−1:3300、3050、1710、1690、1620、1580、1480、1400、1300、1250〜1150、1050、950、750。
3−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:8.97%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.15(d、1H、Ar)、7.40(m、3H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.55(s、1H、NH)、12.80(s、1H、COOH)、MS:m/e(EI+)323(M+)。
N−(1−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例170fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:61.16%、mp:328〜330℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.00(s、2H、CH2)、7.35(m、3H、Ar)、7.55(d、1H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.20〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、10.20(s、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)364(M+)、IRcm−1:3300、3100〜3050、1720、1610、1590、1470、1370、1280、1250〜1150、1050、960、800、780。
1−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:11.73%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.40(m、3H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar−H)、8.40(s、1H、Ar−)、10.00(s、1H、Ar)、13.0(s、1H、COOH)、MS:m/e(EI+)323(M+)。
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸
表題化合物は、実施例171fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:658.33%、mp:300℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.00(t、1H、Ar)、7.10(d、1H、Ar)、7.40〜7.50(m、2H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.30〜8.45(NH2、D2Oと交換可能)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)348(M+)、IRcm−1:3350、3400、1710、1600、1500、1250、1050、750。
3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:6.99%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、6.90(m、1H、Ar)、7.08(m、1H、Ar)、7.38(d、1H、Ar)、7.48(t、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.90(s、1H、NH)、13.00(s、1H、COOH)、MS:m/e(EI+)307(M+)。
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例172fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:(23.14%)、mp:174〜175℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、6.80〜7.10(m、3H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.25(d、1H、Ar)、8.30〜8.35(NH2、D2Oと交換可能)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)348(M+)、IRcm−1:3350、3200、1700、1595、1500、1500、1200、1050、775。
2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:19.39%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.70(s、2H、CH2)、6.70(m、2H、Ar)、7.40(m、1H、Ar)、8.10(s、2H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)307(M+)。
N−(2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例173fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:82%、mp:240〜241℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.55(s、3H、CH3)、3.3(q、2H、CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.80(d、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.25(d、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、8.55(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)434(M+)、IRcm−1:3375、3150、1750、1600、1550、1275、1150、825、750。
2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−5−エタンスルホニル−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:12.75%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.15(t、3H、CH2)、3.30(q、2H、CH2)、5.10(s、2H、SO2CH2)、7.70(d、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.05(d、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.90(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)393(M+)。
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例174fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:66%、mp:212〜213℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.15(t、1H、Ar)、7.25(d、1H、Ar)、7.40〜7.50(m、2H、Ar)、7.55(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、9.15(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)364(M+)、IRcm−1:3350、3150、1650、1575、1475、1250〜1150、1050、990、750。
7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:25.9%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.25(s、1H、Ar)、7.30〜7.40(m、2H、Ar)、7.55(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、9.90(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)323(M+)。
N−(4,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例175fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:57.24%、mp:205〜206℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.00(s、2H、CH2)、7.30(t、1H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、9.15(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)398(M+)、IRcm−1:3350、3150、1725、1605、1525、1475、1275、1175、1050、790。
4,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:(24.31%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.00(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.46(d、1H、Ar)、7.55(d、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar−H)、9.10(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)357(M+)。
N−(4−tert−ブチル−7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例176fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:48.29%、mp:258〜260℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.30(s、9H、3CH3)、2.40(s、3H、CH3SO3H)、4.80(s、2H、CH2)、7.55(d、1H、Ar)、7.65(t、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.45〜8.5(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES−)419(M+)、IRcm−1:3400、1725、1350、1250〜1150、1050、850。
4−tert−ブチル−7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−tert−ブチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:6.91%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.30(s、9H、3CH3)、4.70(s、2H、CH2)、7.50(d、1H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.25(d、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)379(M+)。
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例177fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:57.14%、mp:284〜285℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、7.15(t、1H、Ar)、7.25〜7.35(m、2H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.80(s、1H、Ar)、8.30〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、10.20(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)378(M+)、IRcm−1:3350、3200、1725、1600、1310、1200、1050、800。
7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:9.96%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.30(m、2H、Ar)、7.75(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、8.70(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)337(M+)。
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例178fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:64.2%、mp:218〜219℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.85(s、2H、CH2)、7.00〜7.15(m、2H、Ar)、7.40(m、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30〜8.40(NH2、D2Oと交換可能)、10.20(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)382(M+)、IRcm−1:3350、3200、1725、1625、1500、1200、1050、850。
7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−1−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:31%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.80(s、2H、CH2)、7.00〜7.10(m、2H、Ar)、7.40(q、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)341(M+)。
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例179fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:62%、mp:288〜289℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.95(s、2H、CH2)、7.30(d、1H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.55(s、1H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、9.15(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)399(M+)、IRcm−1:3350、3150、1725、1600、1500、1325、1250〜1150、1050、750。
2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−4−クロロ−1−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:9.9%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.80(s、2H、CH2)、7.25(d、1H、Ar)、7.50(m、3H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、9.50(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)358(M+)。
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例180fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:56.55%、mp:278〜279℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.25〜7.30(m、2H、Ar)、7.35(d、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)383(M+)、IRcm−1:3350、3200、1700、1600、1300、1250〜1150、1050。
7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:59.27%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.10(s、2H、CH2)、7.25(d、2H、Ar)、7.35(d、1H、Ar)、7.45(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.90(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)342(M+)。
N−(7−クロロ−2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例181fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:60.12%、mp:302〜303℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.30(q、2H、CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.80(s、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、9.00(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)471(M+)、IRcm−1:3375、3155、1750、1600、1550、1275、1150、1050、825、750。
7−クロロ−2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−5−エタンスルホニル−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:9.74%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t、3H、CH3)、3.30(q、2H、CH2)、5.10(s、2H、SO2CH2)、7.80(s、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、8.90(s、1H、NH)、12.8(s、1H、COOH)、MS:m/e(EI+)429(M+)。
N−(1,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例182fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:42%、mp:261〜262℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.00(s、2H、CH2)、7.30(d、1H、Ar)、7.35〜7.45(m、2H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(EI+)399(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3300、3150、3100、1725、1600、1525、1450、1200、1050、800。
1,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、2,4−ジクロロ−5−メルカプト安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−1−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:6.66%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.30(d、1H、Ar)、7.40(m、2H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、10.10(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)358(M+)。
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例183fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:42.13%、mp:292〜294℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.25(m、2H、Ar)、7.40(dd、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)345(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3300、3200〜3100、3000、1720、1600、1530、1500、1320、1260、1210〜1150、1050、880、750。
7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−クロロ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:5%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、7.25〜7.40(m、3H、Ar)、8.40(s、1H、Ar)、9.45(s、1H、NH)、MS:m/e(EI+)303(M+)。
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例184fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:71.12%、mp:284〜286℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.40(s、3H、CH3)、2.50(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.30(m、2H、Ar)、7.45(s、1H、Ar)、8.10(s、NH、D2Oと交換可能)、8.60(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)359(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3150、1710、1600、1530、1480、1260、1200、1150、950、890、780。
4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:23.07%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.55(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.34(m、2H、Ar)、7.40(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、NH)、12.70(s、1H、OH)、MS:m/e(EI+)317(M+)。
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例185fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:58.54%、mp:278〜280℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.50(s、3H、CH3)、4.95(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.50(s、NH、D2Oと交換可能)、7.60(d、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.25〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、8.90(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)378(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3350、3150、1700、1610、1520、1480、1330、1260、1210〜1180、1050、800。
4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−2−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:27.98%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.45(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、7.20(t、1H、Ar)、7.40(s、2H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar−H)、MS:m/e(EI+)337(M+)。
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例186fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:77%、mp:268〜269℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、2.45(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、7.20(t、1H、Ar)、7.30(m、2H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.30(NH2、NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)359(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3480、3400〜3300、3100〜3000、1700、1650〜1600、1480、1310〜1280、1250、1200〜1180、1070、920、800、750。
4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−メチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:25.16%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、2.60(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、7.40(s、2H、Ar、NH)、7.90(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)317(M+)。
N−(1−フルオロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例187fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:79%、MS:m/e(ES−)361(M+)。
1−フルオロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び2−ブロモメチル−1−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:43.80%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、CH3)、4.80(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.35(m、2H、Ar)、8.00(s、1H、NH)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例188fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:62%、mp:271〜272℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.70(s、3H、CH3)、5.10(s、2H、CH2)、7.40(t、1H、Ar)、7.50(d、1H、Ar)、7.60(s、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、7.80(s、NH、D2Oと交換可能)、8.30(NH2、D2Oと交換可能)、8.40(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)379(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、1700、1600、1520、1470、1280、1220、1160、1050、930、800、750。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−3−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:22.45%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.60(s、3H、CH3)、5.00(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar−H)、7.60(d、1H、Ar)、7.70(s、1H、NH)、8.00(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)337(M+)。
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例189fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:72%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.60(s、3H、CH3)、5.40(s、2H、CH2)、7.20(t、1H、Ar)、7.40〜7.50(m、2H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.30(NH、D2Oと交換可能)、8.40(s、1H、Ar−H)、MS:m/e(ES+)345(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、2900、1710、1620〜1580、1500、1280、1200、1180、1050、910、780。
6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、4−ブロモ−5−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル及び1−ブロモメチル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:19.46%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3)、4.90(s、2H、CH2)、7.20(t、1H、Ar)、7.30〜7.45(m、3H、Ar)、7.95(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、9.50(s、1H、NH)。
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例190fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:47.1%、mp:204〜206℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、6.30(s、2H、ピロリル)、7.00(s、2H、ピロリル−H)、7.10〜7.45(m、4H、Ar)、7.45(s、1H、Ar−H)、8.2(s、1H、Ar)、8.40〜8.50(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)395(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3250〜3100、1700、1595、1300、1250、1095、775。
10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例174fから、実施例18iの合成の説明通りに合成した。収率:9%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、6.25(s、2H、ピロール)、6.95(s、2H、ピロール)、7.10(t、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、9.20(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)353(M+、遊離塩基)。
N−(7−ベンジルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例191fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:31%、mp:203〜205℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.30(s、3H、CH3SO3H)、4.50(s、2H、CH2)、4.80(s、2H、CH2)、6.60(s、1H、Ar)、7.10(t、1H、Ar)、7.20(d、1H、Ar)、7.30〜7.40(m、2H、Ar)、7.42(m、5H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、9.65(s、1H、Ar)、11.00(NH2、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)435(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、3150、1700、1650、1590、1490、1275、1200、1050、750。
7−ベンジルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
表題化合物は、実施例174fから、実施例18xの合成の説明通りに合成した。収率:18.66%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.40(d、2H、N−CH2)、4.70(s、1H、Ar)、7.00(t、1H、Ar)、7.20(d、1H、Ar)、7.30〜7.50(m、7H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、9.20(s、1H、NH)、9.30(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)394(M+、遊離塩基)。
N−(5−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例192fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:34%、mp:250〜251℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、3.50(s、3H、CH3)、5.00(s、2H、CH2)、7.35(t、1H、Ar)、7.45(t、1H、Ar)、7.55(m、3H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.30(NH2、D2Oと交換可能)、8.40(s、1H、Ar)、11.00(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)345(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3300、3100、1700、1600〜1580、1480、1270、1210〜1140、1040、910、760。
5−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
ヨウ化メチル(0.3ml、0.49mmol)と、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.112g、0.33mmol)と、50%水酸化ナトリウム水(0.5mL)とを、ベンゼン(2mL)による実施例166e(0.1g、0.33mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で七時間攪拌し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機抽出物を、水と、10%HCl水とで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た(Synthesis 124, (1976))。収率:8.80%、1H NMR(DMSO−d6):δ 3.50(s、3H、CH3)、5.00(s、2H、CH2)、7.30〜7.60(m、5H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)304(M+)。
N−(5−アリール10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例193fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:71.42%、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.40(s、3H、CH3SO3H)、4.60(d、2H、N−CH2)、5.10(s、2H、CH2)、5.35(d、2H、CH2)、5.80(m、1H、CH)、7.40〜7.50(m、3H、Ar)、7.60(m、2H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、8.50及び11.10(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)370(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3350、2950、1730、1610、1500、1310、1250、1200、1140、1050、920、790。
5−アリール10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
臭化アリール(0.042mL、0.49mmol)と、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.033g、0.099mmol)と、25%水酸化ナトリウム水(0.5mL)とを、ベンゼン(2mL)による実施例166e(0.1g、0.33mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で七時間攪拌し、水で処理し、エチルアセテートにより抽出した。有機抽出物を、水と、10%HCl水とで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、実施例1iの説明通りに加水分解を施し、表題化合物を得た。収率:13.41%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.50(d、2H、CH2)、5.00(s、2H、CH2)、5.30(d、2H、CH2)、5.80(m、1H、CH)、7.30〜7.60(m、5H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)330(M+)。
N−(4−クロロ−5,6,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例194fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:61%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.75(d、3H、CH3)、2.35(s、3H、CH3SO3H)、2.75(s、3H、CH3)、3.40(d、3H、N−CH3)、5.40(q、1H、CH)、7.55(m、3H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.20〜8.30(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)406(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、2930、1700、1610、1450、1300、1210〜1180、1110、1150、800、780。
4−クロロ−5,6,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
実施例166e(0.2g、0.56mmol)を、実施例192fの合成の説明通りに、過剰なヨウ化メチル(0.1ml、1.68mmol)により処理し、表題化合物を得た。収率:15%、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.80(d、6H、2CH3)、2.60(s、3H、CH3)、5.40(q、1H、CH)、7.50〜7.20(m、3H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)406(M+)。
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−2−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
ドライエタノール(10mL)、水(0.1mL)、及び濃縮HCl(0.1mL)中の実施例195f(0.2g、0.4mmol)とアミノグアニジン(0.065g、0.48mmol)との混合物を、1.2時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水と10%NaHCO3水とにより処理してpH7.8とし、表題化合物を固形物として取得し、水で洗浄し、乾燥させた。収率:50%、mp:260〜261℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、4.90(s、2H、CH2)、7.10(t、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.60(t、1H、Ar)、7.90(d、2H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.40〜9.90(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)330(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400〜3300、1730、1710、1640〜1600、1550、1500、1380、1280、1200、1050、780。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−2−カルボン酸
表題化合物は、2−ブロモ−ベンゼンチオール及び3−ブロモメチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステルから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:6.86%、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.90(s、2H、CH2)、7.00(t、1H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、7.40(d、1H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、7.50(t、1H、Ar)、7.8(d、2H、Ar)、9.8(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)390(M+)。
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−1−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例196fから、実施例1の合成の説明通りに合成した。収率:73%、mp:265〜266℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、3H、CH3SO3H)、5.10(s、2H、CH2)、6.90(t、1H、Ar)、7.40(m、3H、Ar)、7.50(m、2H、Ar)、7.30(d、1H、Ar)、8.10及び9.40(NH、D2Oと交換可能)、MS:m/e(ES+)330(M+、遊離塩基)、IRcm−1:3400、3340、1740、1610、1500〜1470、1300、1200、1140、1050、910、790。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−1−カルボン酸
表題化合物は、2−ブロモ−ベンゼンチオール及び2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステルから、実施例166a〜166fの合成の説明通りに合成した。収率:24%、1H NMR(DMSO−d6):δ 5.20(s、2H、CH2)、6.90(t、1H、Ar)、7.40(m、4H、Ar)、7.70(d、1H、Ar)、7.80(d、1H、Ar)、9.80(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)289(M+)。
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジンジメシラート
表題化合物は、実施例197kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.146g(53.09%)、mp:185〜187℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.35(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、3.15〜3.25(m、8H、4CH2)、3.60〜3.70(m、2H、CH2)、3.75〜3.80(m、2H、CH2)、5.25(s、2H、CH2)、7.35(s、2H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)508(M+1)、分析:C24H34ClN5O11S3.H2O、計算値:C,40.62、H,5.54、N,10.24、Cl,5.25、S,13.06、実測値:C,40.14、H,5.05、N,9.75、Cl,4.94、S,13.39%。
4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
エタノールアミン(0.25mL、4.17mmol)を、窒素雰囲気中において、メタノール(5mL)による実施例102j(0.5g、1.04mmol)の溶液に加え、120℃で四時間、加圧反応器に密封した。室温にして、冷水及び希釈HClで処理して中性pHとし、n−ブタノールにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタノールHCl溶液で処理し、70℃で三時間還流させた。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液により処理して中性pHとし、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.337g(67.13%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.05〜3.15(m、4H、2CH2)、3.40〜3.45(m、8H、4CH2)、3.70(s、1H、OH)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)481(M+1)。
N−(2−アミノメチル−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジントリメシラート
表題化合物は、実施例198kから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.072g(44.72%)、mp:242〜44℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.50(s、6H、2CH3)、2.70(s、3H、CH3)、4.09(s、2H、CH2)、5.38(s、2H、CH2)、7.62(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.27〜8.40(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)408(M+1、遊離塩基)、分析:C20H29ClN4O13S4.H2O、計算値:C,33.59、H,4.37、N,7.83、実測値:C,33.72、H,4.19、N,8.19%。
2−アミノメチル−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
亜硝酸ナトリウム水溶液(0.440g、5.98mmol、5mL)を、0℃の35jのエステル(2g、5.44mmol)と、濃縮HCl(20mL)と、水(40mL)と、DMF(1mL)とに、攪拌しながら滴下して加え、反応混合物を0℃で20分間攪拌した。20%炭酸ナトリウム水溶液により同温度で中和した。次に、反応混合物を、0℃の水(25mL)によるシアン化カリウム(0.420g、5.44mmol)とシアン化第一銅(0.580g、6.53mmol)との溶液に、攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を一時間攪拌し、その後、60℃で一時間加熱した。冷却し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、5%ヘキサン/クロロホルム)を使用して精製した。得られた化合物には、エタノール(170ml)中の酸化白金(0.1g)と、酢酸(1.5mL)とを使用して還元を施し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.810g(35.68%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.69(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.10(t、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.60(bs、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)381(M+1)。
N−(4−クロロ−2−ジエチルアミノメチル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、ジメシラート
表題化合物は、実施例199iから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.130g(60.68%)、mp:230〜232℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.24(t、6H、2CH3)、2.38(s、6H、2CH3)、2.71(s、3H、CH3)、3.11(q、4H、2CH2)、4.39(s、2H、CH2)、5.40(s、2H、CH2)、7.74(s、1H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.35〜8.56(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)464(M+1、遊離塩基)、分析:C23H33ClN4O10S3、計算値:C,42.04、H,5.06、N,8.53、実測値:C,41.51、H,5.15、N,8.16%。
4−クロロ−2−ジエチルアミノメチル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
アセトアルデヒド(0.1mL、2.35mmol)を、ドライメタノール(15mL)による実施例198k(0.2g、0.47mmol)の冷却溶液に加えた。その後、TFA(0.036mL、0.47mmol)を加え、反応混合物を、0℃で二時間攪拌した。NaBH3CN(0.075g、1.17mmol)を追加し、反応混合物を室温で15時間攪拌した。10%重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)により処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.150g(76.53%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 1.05(t、6H、2CH3)、2.55(q、4H、2CH2)、2.70(s、3H、CH3)、3.55(s、2H、CH2)、4.00(s、3H、OCH3)、4.70(s、2H、CH2)、7.39(s、1H、Ar)、7.50(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)438(M+1)。
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イルメチル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例200iから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.066g(61.45%)、mp:215〜216℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.39(s、3H、CH3)、2.72(s、3H、CH3)、3.18(s、2H、CH2)、5.34(s、2H、CH2)、6.07(s、1H、Ar)、6.85(s、2H、Ar)、7.38(s、1H、Ar)、7.45(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、8.27(s、1H、Ar)、8.30〜8.55(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)432(M+1、遊離塩基)、分析:C22H23ClN4O7S2.2H2O、計算値:C,44.71、H,4.60、N,9.48、実測値:C,45.15、H,4.07、N,9.68%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イルメチル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.090mL、0.655mmol)を、ドライジオキサン(10mL)による実施例198k(0.2g、0.52mmol)の溶液に攪拌しながら加え、その後、4−クロロピリジン塩酸塩(0.008g、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において110℃で二時間攪拌した。濃縮し、冷水で処理し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム/ペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.086g(41.54%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.69(s、3H、CH3)、3.92(s、3H、OCH3)、4.67(s、2H、CH2)、5.02(s、2H、CH2)、6.22(s、2H、Ar)、6.68(s、2H、Ar)、7.04(s、1H、Ar)、7.38(s、1H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)432(M+1)。
N−[2−(ベンジルアミノ−メチル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、ジメシラート
表題化合物は、実施例201iから、実施例50の合成の説明通りに合成した。収量:0.090g(76.92%)、mp:248〜250℃、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.38(s、6H、2CH3)、2.71(s、3H、CH3)、4.25(bs、2H、CH2)、5.20(s、2H、CH2)、5.41(s、2H、CH2)、7.45〜7.47(m、5H、Ar)、7.67(s、1H、Ar)、7.86(s、1H、Ar)、8.21(s、1H、Ar)、8.28(s、1H、Ar)、8.35〜8.57(m、4H、グアニジニル)、MS:m/e(ES+)498(M+1、遊離塩基)、分析:C26H31ClN4O10S3、計算値:C,45.18、H,4.52、N,8.11、実測値:C,44.78、H,4.48、N,8.40%。
2−(ベンジルアミノ−メチル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
酢酸ナトリウム(0.107g、1.30mmol)を、ドライメタノール(15mL)による実施例198k(0.2g、0.52mmol)の溶液に加えた。その後、ベンズアルデヒド(0.083mL、0.78mmol)を加え、反応混合物を、2.5時間攪拌した。冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、0.52mmol)により処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)により処理し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)を使用して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収量:0.095g(38.46%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.81(s、4H、2CH2)、3.91(s、3H、OCH3)、4.71(s、2H、CH2)、7.26〜7.34(m、5H、Ar)、7.51(s、1H、Ar)、8.09(s、2H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)472(M+1)。
5−10,10−トリオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
m−クロロ過安息香酸(1.96g、11.4mmol)を、ジクロロメタン(20mL)による実施例202aの化合物(0.65g、2.28mmol)の溶液に、0℃で二分割して加え、反応混合物を25℃で二時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)により処理し、エチルアセテートにより抽出した。結合した有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3中の1%MeOH)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.6g(83%)、1H NMR(CDCl3):δ 4.0(s、3H、CH3)、4.82(s、2H、CH2)、7.92(t、1H、Ar)、7.59(m、2H、Ar)、7.85(d、1H、Ar)、8.02(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.35(d、1H、Ar)、MS:m/e(EI+)316(M+1)。
5−オキソ−5,11−ジヒドロ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、報告された手順を使用して得た(J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978))。収率:55%、1H NMR(CDCl3):δ 3.93(s、3H、OCH3)、4.08(s、2H、CH2)、7.27(d、1H、Ar−H)、7.36(t、1H、Ar−H)、7.49(t、1H、Ar−H)、7.6(d、1H、Ar)、7.85(d、1H、Ar−H)、8.0(s、1H、Ar−H)、8.23(s、1H、Ar−H)、MS:m/e(EI+)284(M+1)。
5−ヒドロキシ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
酸化白金(0.015g、10%w/w)を、エタノール(50mL)及び酢酸(20ml)による実施例202の化合物(0.15g、0.47mmol)の溶液に加えた。反応混合物には、100psiの水素により、65℃で11時間、水素化を施した。30℃に冷却し、高流量ベッドにより濾過した。混合物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。結合した有機層を、10%重炭酸ナトリウム溶液(15mL)と、水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮し、エチルアセテート/ペットエーテルにより結晶化させ、表題化合物を得た。収量:125mg(82%)、1H NMR(DMSO−d6):δ 3.87(s、3H、CH3)、5.23(d、1H、CHa)、5.53(d、1H、CHa’)、6.49(d、1H、CHb)、6.49(d、1H、CHb’)、7.33(m、2H、Ar)、7.48(d、1H、Ar)、7.57(d、1H、Ar)、8.0(d、1H、Ar)、8.17(d、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)319(M+1)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
Pd/C(0.015g、10%w/w)及び触媒量の過塩素酸を、酢酸(60ml)による実施例203の化合物(0.11g、0.3mmol)の溶液に加えた。反応混合物には、100psiの水素により、65℃で6.5時間、水素化を施した。反応混合物を25℃に冷却し、高流量ベッドにより濾過した。濾過物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。結合した有機層を、水と、ブラインとにより洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート及びペットエーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.05g(47%)、1H NMR(CDCl3):δ 3.8(s、2H、CH2)、3.9(s、3H、CH3)、4.32(s、2H、CH2)、7.38(m、5H、Ar)、8.09(d、1H、Ar)、8.61(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI+)303(M+1)。
ヒト血小板における一次スクリーニングアッセイ
ヒト血小板におけるNHEの阻害に関する実験は、(Cardiovasc. Res. 29: 260-268, (1995), J. Med. Chem. 41, 3736-3747, (1998))に基づくものである。シリコン処理したガラス瓶に収集した健康なボランティアからの血液(150mL)を、クエン酸デキストロース(ACD)水溶液(25mL)[組成:クエン酸(38mM/L)、グルコース(136mM/L)、及びクエン酸三ナトリウム(75mM/L)]により処理し、直後に、200gで20分、遠心分離した。多血小板血漿(PRP)を分離し、Beckman Counter AcT(R)細胞カウンタを使用して、血小板の計数を実行した。細胞の計数は、無血小板血漿を使用して3×108血小板/mLに調整した。
a.麻酔ラットにおける虚血及び再潅流誘発性の不整脈及び心筋梗塞の実験について以下説明する。
b.麻酔ウサギにおける心筋梗塞
この実験のプロトコルは、Knight Delvin Rら(J. Pharmacol. Exp. Ther 297: 254-259, (2001))が採用したものに厳密に従っている。
Claims (24)
- 一般式1の化合物であって、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、以下より選択され:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシラート、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノアルキル アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミジノ、スルホニルクロリド、スルホニルヒドラジド、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル−NH−SO2−、シクロアルキル−NH−SO2−、ヘテロシクリル−NH−SO2−、ヘテロアリールNH−SO2−、ヘテロアリールアルキル−NH−SO2−、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノカルボニル、グアニジノ、−NR’R’’、及びN=R’’’、
R’及びR’’は、互いに独立して、以下より選択され:水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ又はジアルキル置換アミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、アルコキシアラルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル−N[(アルキル)]−アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルコキシアラルキル−N[(アルキル)]−アルキル、アリールアルキル−N[(アルキル)]−アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、CHO、及びアルキルカルボニル(ここで、当該アルキルは、非置換であるか、或いは、以下より選択された一個、二個、又は三個の同じ又は異なる基により置換される:ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリール、及びヘテロシクリル)、
R’’’は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルから選択され、
ここで、アリールは、非置換であるか、或いは、ニトロ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、及びヘテロシクリルアルキルアミノアルキルから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、及びアルキルカルボニルから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アリールアルキル、及びオキソから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、グアニジノ及びグアニジノカルボニルは、非置換であるか、或いは、アルキル及びアルキルカルボニルから選択された一個、二個、又は三個の同じ又は異なる基により置換され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
Uは、C(O)、CRaRb、O、NRa、又はS(O)mであり、
Vは、CRaRb又はNRaであり、
Wは、S(O)mであり、
ここで、Raは、H、アルキル、シクロアルキル、又はアリールアルキルであり、
Rbは、H、アルキル、OH、ORa、又はOCORaであり、
mは、整数0、1、又は2であり、
その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける、一般式1の化合物。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、互いに独立して、以下より選択され:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、グアニジノ、グアニジノカルボニル、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C6−C10)アリールオキシカルボニル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、チオ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルコキシ置換(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、クロロ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[クロロ−(C1−C4)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル]アミノ、モノ又はジ−(C1−C4−アルキル)置換アミノ(C1−C4)アルキルアミノ、(C6−C10)アリールオキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、(C6−C10)ar(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルアミノ、ベンジルアミノ、モルホリニル−(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル置換チオフェニル−(C1−C4)アルキルアミノ、ピロリジニル(C1−C4)アルキルアミノ、ピリジル(C1−C4)アルキルアミノ、ピペリジニル−(C1−C4)アルキルアミノ、3H−イミダゾリル(C1−C4)アルキルアミノ、ピペラジニル(C1−C4)アルキルアミノ、モルホリニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4−アルキル)、ピロリジニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4−アルキル)、ピペリジニル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4−アルキル)、フラニル(C1−C4)アルキルアミノ、ベンジルアミノ(C1−C4)アルキルアミノ、モルホリニルアミノ(C1−C4)アルキルアミノ、(C3−C6)シクロアルキルアミノ(C1−C4)アルキルアミノ、フラニル(C1−C4)アルキル−N[(C1−C4)アルキル]CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、チオフェニル(C1−C4)アルキルN[(C1−C4)アルキル]−CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、ベンジル−N[(C1−C4−)アルキル]−CH2CH2−N[(C1−C4)アルキル]−、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリールオキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、モルホリニルアセトアミド、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2CH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2OCH3]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、モルホリニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)シクロプロピル]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH3]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2CH3]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)シクロプロピル]−、ピロリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)CH2Cl]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2OCH3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2OH]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)C(CH3)3]−、ピペリジニル(C1−C4)アルキル−N[C(O)−イソブトキシ]−、ピペリジニル−(C1−C4)アルキル−N[C(O)−シクロプロピル]−、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH3]、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル−N[C(O)C(CH3)3]、ハロ(C1−C4)アルキル−N[C(O)−CH2Cl]−、(C3−C6)シクロアルキル−NH−アセトアミド、(C1−C4)アルキル−NH−アセトアミド、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキルアセトアミド、ピロリジニルアセトアミド、ピペリジニルアセトアミド、ピペラジニルアセトアミド、フェニルピペラジニルアセトアミド、イミダゾリルアセトアミド、1−カルボキシアルキルピロリジニウム−(C1−C4)アルキルアミノ、1−カルボキシ,4−(C1−C4−アルキル)ピペラジニウム(C1−C4)アルキルアミノ、スルホニルクロリド、(C1−C4)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホニルヒドラジド、スルホンアミド、(C1−C4)アルキル−NH−SO2−、(C3−C6)シクロアルキル−NH−SO2−、ヘテロシクリル−NH−SO2−、ヘテロアリールNH−SO2−、及びヘテロシクリル=N−、
ここで、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、ベンジル、及びイミダゾリルは、それぞれ、非置換であるか、或いは、以下より選択された一個又は二個の同一又は異なる基により置換され:(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ベンジル(ベンジルは、非置換であるか、或いは、以下より選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換される:(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、一又は二置換アミノ[アミノ基上の置換基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、ハロ(C1−C4)アシル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、及び(C1−C4)アルコキシ(C6−C10)ar(C1−C4)アルキルから、独立して選択してよい]、ニトロ、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、及びヘテロシクリル(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル)、
アルキルは、非置換であるか、或いは、ハロ、ヒドロキシ、一又は二置換アミノ[アミノ基上の置換基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、ハロ(C1−C4)アシル、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、及び(C1−C4)アルコキシ(C6−C10)ar(C1−C4)アルキルから、独立して選択してよい]、ベンジルアミノ、ピリジル、ピペリジニル、ピロール、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、フェニル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、及びハロ(C1−C4)アルキルから選択された一個又は二個の同じ又は異なる基により置換され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける、請求項1記載の前記式1の化合物。 - 式1bの構造を有し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びWは、請求項1又は請求項2において定義した通りであり、ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、グアニジノ又はグアニジノカルボニルであり、
Raは、H、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、又は(C2−C4)アルケニルであり、
Vは、CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH、又はNCH3であり、
その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける、請求項1記載の化合物。 - Uは、C(O)、CHCO、又はCH2であり、Vは、CH2であり、R7は、グアニジノカルボニルである、請求項1又は請求項2記載の式1の化合物。
- R7は、グアニジノ又はグアニジノカルボニルである、先行請求項1乃至4の何れかに記載の化合物。
- Wは、SO2である、先行請求項1乃至6の何れかに記載の化合物。
- R1、R3、R4、R5、R6、及びR8は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)カルボキシ、フェニル、五員又は六員のヘテロシクリル、五員又は六員のヘテロアリール、五員又は六員のヘテロシクリル(C1−C4)アルキレンアミノ、五員又は六員のヘテロアリールアミノ、及びフェニル(C1−C4)アルキレンアミノから選択される、先行請求項の何れかに記載の化合物。
- 以下より選択される、請求項3記載の一般式1aの化合物:
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,4−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−アミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−4−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−メタンスルホニル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピペリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロリジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−メチル−10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−メタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−イソプロピル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−ベンジルアミノ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−メタンスルホニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−イソプロピル−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ヨード−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−ジメチルアミノ−4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ジメチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−2−メチルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−[N−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−イソブチルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−アミノ−6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸アミド、
N−(6−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロペンテン−2−カルボニル)−グアニジン、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(5−シクロプロピル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−アミド、
4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−スルホン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(ピペラジン−1−スルホニル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(モルホリン−4−スルホニル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロペンチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−4−メチルピペラジン−1−イウム、
N−[4−クロロ−2−(2−イミダゾール−1−イル−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[エチル−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
1−カルボキシメチル−1−[2−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イルアミノ)−エチル]−ピロリジニウム、
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[2−(2−モルホリン−4−イルアミノ)−エチルアミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(2−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−エチルアミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−{2−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−エチルアミノ}−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{エチル−[2−(エチル−チオフェン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−アミノ−}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(2−ベンジルアミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(2−{[2−(ベンジル−エチル−アミノ)−エチル]−エチル−アミノ}−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチルアミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−{2−[エチル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−エチルアミノ}−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−[エチル−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−プロピオンアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−[4−クロロ−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−デシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ペンチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(1H−ピロール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{2−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−2−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イミダゾール−1−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロヘキシルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロペンチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−イソプロピルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロブチルアミノ−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−メチルアミノ−アセトアミドジメシラート、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド、
N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6,11,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−2−シクロプロピルアミノ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセトアミド、
N−(4−クロロ−8−グアニジノカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロペンテン−2−イル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−11−アザ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[4−クロロ−6−メチル−2−(1−メチル−ピロリジン−2イリジンアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル−メチレンアミノグアニジン、
N−[4−アミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−[6−メチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−2−[(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−{4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル}−グアニジン、
N−(2−アミノメチル−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−2−ジエチルアミノメチル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピロール−1−イルメチル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、及び
N−[2−(ベンジルアミノ−メチル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボニル]−グアニジン、
及びその薬学的に許容可能な塩。 - 以下より選択される、請求項4記載の一般式1bの化合物:
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(3−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−tert−ブチル−7−クロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−1−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(2,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−フルオロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−クロロ−2−エタンスルホニル−4−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1,7−ジクロロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,7−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−7−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4,6−ジメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(1−フルオロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−7−ピロール−1−イル−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(7−ベンジルアミノ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(5−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(5−アリール10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(4−クロロ−5,6,11−トリメチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−8−カルボニル)−グアニジン、
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−2−カルボニル)−グアニジン、及び
N−(10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a.d]シクロヘプテン−1−カルボニル)−グアニジン、
及びその薬学的に許容可能な塩。 - 先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの少なくとも一つの化合物、及び/又は、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを、薬学的に適切で生理学的に許容される賦形剤と、適当である場合には、更なる適切な活性化合物、添加物、又は補助物とにより、適切な投与形態にするステップを備える、医薬組成物を製造するプロセス。
- 先行請求項1乃至10の何れかに記載の一般式1、1a、又は1bの治療的に有効な量の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 先行請求項1乃至10の何れかに記載の一般式1、1a、又は1bの治療的に有効な量の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグと、少なくとも一つの更なる薬学的活性化合物とを、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- ナトリウム−プロトン交換作用を阻害する薬剤の製造のための、先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用法。
- 哺乳類における異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する障害の治療又は予防用薬剤の製造のための、請求項13又は14記載の医薬組成物の使用法。
- 哺乳類における異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する障害の治療又は予防用薬剤の製造のための、先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用法。
- 哺乳類における異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する障害の治療又は予防のために、少なくとも一つの他の薬学的活性化合物と連続して又は同時に投与される薬剤の製造のための、先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用法。
- 異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する前記障害は、(i)狭心症、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋気絶、不整脈、心機能異常、梗塞後リモデリング、高血圧症、ショック状態、動脈硬化、及び血管再狭窄等の心臓血管疾患、(ii)冠動脈バイパス術(CABG)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)又は何らかの経皮経管冠動脈介入(PTCI)、臓器移植、又は他の非心臓/血管手術等の心血管の外科的処置、及び(iii)脳虚血発作及び浮腫等の脳血管障害と、脳血管手術と、肺線維症等の肺障害と、糸球体硬化症等の腎障害と、糖尿病及びその合併症等の代謝障害と、線維性疾患と、組織/器官の肥大及び過形成と、細胞増殖障害と、血栓症と、において発生する虚血及び/又は再潅流誘発性組織損傷を含む、請求項16、17、又は18記載の使用法。
- 哺乳類における異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する虚血状態の治療又は予防用薬剤の製造のための、請求項13又は14記載の医薬組成物の使用法。
- 哺乳類における異常なナトリウム−プロトン交換作用に関連する虚血状態の治療又は予防用薬剤の製造のための、先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用法。
- 当該虚血状態は、心不整脈、心筋梗塞、動脈性高血圧、狭心症、及び心臓肥大を含む、請求項20又は21記載の使用法。
- 虚血状態により生じる、哺乳類の組織損傷の治療又は予防用薬剤の製造のための、先行請求項1乃至10の何れかに記載の式1、1a、又は1bの化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用法。
- 前記組織は、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、消化管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜脈管、又は腸組織である、請求項23記載の使用法。
ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三環式グアニジン誘導体
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