FI89601C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89601C FI89601C FI894458A FI894458A FI89601C FI 89601 C FI89601 C FI 89601C FI 894458 A FI894458 A FI 894458A FI 894458 A FI894458 A FI 894458A FI 89601 C FI89601 C FI 89601C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- quinazolin
- dihydro
- compounds
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
89601
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso[2,l-b]ki-natsolin-5(3H)-oni- ja imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyri-midin-5(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatso- [2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni- ja imidatso[l,2-a]pyrido 12,3-d]pyrimidin-5(3H)-onij ohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ' -«Sn .
^ X ^ N ^ N'N/
15 N
/ \ R2 R3 jossa R2 on H, halogeeni tai CH3; NR2R3 on di(alempi alkyy-li)amino, 1-piperidinyyli, 1-homopiperidinyyli, tai 4- 20 morfolinyyli; ja X on -CH= tai -N=.
Edellä mainittu halogeeni on F, Cl tai Br. Edellä mainittu alempi alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja tämä ryhmä voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että saatetaan hydratsiini, jolla on kaava H2NNR2R3, jossa NR2R3 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (II)
O
30 | hIdx "O» ....
35 * / SR4 2 89601 jossa Rj ja X ovat edellä määritellyt, R4 on Cj_4-alkyyli ja Y on halogeeni tai N02. Reaktion annetaan tapahtua joko ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa kuten diglyy-missä, ja reaktioseosta kuumennetaan, edullisimmin 160° -5 C:ssa tai sitä korkeammassa lämpötilassa.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavasti:
Bentsoyylikloridia, jolla on yleinen kaava 10 O
15 X Y
jossa Rx on halogeeni, H tai CH3; Y on halogeeni tai N02, ja kun Y on halogeeni, niin se voi olla F, Cl, Br tai I; ja X on -CH= tai -N=, 20 lisätään seokseen, jossa on 2-C1_4-alkyylitio-2-imidatso-liinihydrojodidia metyleenikloridissa. Reaktio tapahtuu kuumennettaessa, ja muodostuu reaktiotuote, joka on kaavan II mukainen imidatsoliini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat 25 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttyjen happojen kanssa katsotaan samanarvoisiksi edellä mainittujen amiinien kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat suolat (a) epäorgaanisten happojen kuten esimerkiksi kloori-, bromi-rikki- ja fosforihapon ja muiden samankaltaisten happojen 30 kanssa; (b) orgaanisten karboksyylihappojen kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askor-biini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksimaleii-ni-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydrok-35 sibentsoe-, antraniili-, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosali- 3 Ö9601 syyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetoksibentsoe- ja mandeli-hapon ja muiden samankaltaisten happojen kanssa; ja (c) orgaanisten sulfonihappojen kanssa kuten esimerkiksi me-taanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
5 Tässä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat bronkodila-taattoreita. Täten ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa bronkiaalisairauksia kuten bronkiaaliastmaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 10 substituoituja imidatso[2,l-b]kinatsoliineja ja imidatso- [1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidiinejä. Ennestään tunnetaan lukuisia yhdisteitä, jotka sisältävät edellä mainitun tai sille läheisen trisyklisen rengasrakenteen. Niinpä DE-hakemusjulkaisussa 2 008 998 kuvataan 2,3,6,7,8,9-15 heksahydroimidatso[2,l-b]kinatsoliinijohdannaisia, jotka ovat keskushermostodepressantteja, ja DE-hakemusjulkaisussa 2 305 575 kuvataan imidatso[2,l-b]kinatsoliinijohdan-naisia, jotka ovat substituoituja 5-asemassa mutta eivät 10-asemassa ja jotka on esitetty käyttökelpoisiksi veren-20 painetta alentavina ja verihiutaleiden kasautumista estä vinä aineina. Saman tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 875 161 käyttökelpoisiksi keuhkoputkia laajentavina aineina; esitetyissä yhdisteissä on kuitenkin hiilivetysubstituentti 10-asemassa. Julkaisussa J. 25 Org. Chem., 41 (1976) s. 825 - 831 on esitetty tämän tyyppisten yhdisteiden käyttö komplisoidumpien rengasrakentei-den valmistuksessa. Imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidii-nirungon sisältäviä yhdisteitä, joiden 10-asemassa on aromaattinen substituentti, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 30 4 725 596; nämä yhdisteet on esitetty käyttökelpoisiksi allergisten häiriöiden hoidossa sekä erilaisiin muihin tarkoituksiin. Julkaisussa J. Het. Chem., 22 (1985) s.
193 - 206 on kuvattu 3-atsaisatoiinianhydridiä koskevan tutkimuksen yhteydessä erilaisten imidatso[l,2-a]pyrido-35 [2,3-d]pyrimidiinityyppisten yhdisteiden valmistusta; 89601 4 näissä yhdisteissä on 10-asemassa hiilivetysubstituentti. Keksinnön mukaisesti valmistetuissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on 10-aseman typpiatomiin liittyneenä amino-substituentti, mikä antaa yhdisteelle substituoidun hyrat-5 siinirakenteen, ja nämä yhdisteet poikkeavat siten olennaisesti yhdisteistä, jotka tunnetaan edellä mainituista julkaisuista, eivätkä kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudet sen vuoksi olleet pääteltävissä julkaisuista tunnetun tekniikan perusteella.
10 Yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmasettisesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävä määrä sisäisesti nisäkkäälle, joka tällaista hoitoa tarvitsee, käyttäen antotapaa, jolla yhdiste saadaan kontaktiin nisäkkään bronkiaalisten 15 ja trakeaalisten kudosten kanssa. Anto voi tapahtua esimerkiksi (a) parenteraalisesti kuten intravenöösinä, int-raperitoneaalisena tai intramuskulaarisena injektiona; tai antona gastrointestinaalikanavaan, esimerkiksi oraalisena tai rektaalisena antona, jotta sellainen kontakti saadaan 20 aikaan verenkierron välityksellä; tai (c) intratrakeaali-sena antona esimerkiksi inhaloimalla liuos suihkeena, aerosolina tai kuivana puuterina.
Yhdisteen farmaseuttisesti tehokas määrä, so. riittävä määrä inhiboimaan tai lievittämään bronkiaalispasme-25 ja, riippuu useista tekijöistä. Näihin tekijöihin kuuluu esimerkiksi hoidettavan nisäkkään koko, laji ja ikä, annettavan yhdisteen tai farmakologisesti hyväksyttävän suolan laatu, antotapa ja -tiheys, spasmin vaikeusaste ja sen aiheuttaneen aineen laatu, ja antoajankohta. Annostelu 30 voidaan varmistaa tapauksittain tavanomaisella annosvar-mistustekniikalla, esimerkiksi tutkimalla saatua bronkodi-lataatioaktiivisuutta eri annosväleillä. Spesifisemmin näitä yhdisteitä voidaan antaa annoksina 0,1 - 100 mg kg:aa kohti nisäkästä. Yleisesti on kannattavaa antaa yk-35 silöllisiä annoksia mahdollisimman pieninä määrinä, jotka i 89601 5 antavat toivotun suojan bronkiaalispasmeja vastaan, sopivan annosteluaikataulun mukaisesti. Oraalista antoa varten tarkoitetut annosyksiköt, kuten tabletit, kapselit, pastillit, eliksiirit, siirapit ja muut vastaavat ovat yleen-5 sä edullisimpia. Aktiivinen yhdiste voidaan myös formuloida tavanomaisiksi hidastetusti vapautuviksi kapseli- tai tablettivalmisteiksi. Injektiokoostumukset tai suihkeet ja aerosolit ovat edullisimpia, kun nopeaa bronkodilataatio-aktiviteettia tarvitaan.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu aktiivinen aineosa sisällytetään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta 5-90 paino-% kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan määrästä. Termi "farmaseuttinen kantaja-15 aine" tarkoittaa tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä sisäistä antoa varten nisäkkäille, ja jotka ovat ei-toksisia ja ei-ärsyttäviä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetulla tavalla 20 tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, peräpuikkojen, eliksiirien, siirappien, emulsioiden dispersioiden, kostutettavien ja poreilevien pulverien, steriilien injektioliuosten, suihkeliuosten, aerosolisuspensioiden ja kuivien inhalaatiopulverien valmistamiseksi, ja ne voivat 25 sisältää sopivia täyteaineita, jotka ovat tunnetusti käyttökelpoisia valmistettaessa haluttua koostumusta. Sopivat farmaseuttiset kantaja-aineet ja valmistustekniikat löytyvät yleiskirjallisuudesta, kuten Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Penn-30 sylvania.
Arvioitaessa bronkodilataatioaktiviteettia, testi-yhdisteet annettiin Hartley-Duncan urosmarsuille intrape-ritoneaalisena injektiona. Marsut altistettiin histamii-niaerosolille periodeina, jotka vaihtelivat 15 minuutista 35 4 tuntiin testiyhdisteen injektoimisen jälkeen. Käsittele- 6 B S 6 01 mättömät marsut lysähtivät, kun ne altistettiin histamii-niaerosolille. Eläimiä seurattiin ja lysähtämisajat tilastoitiin. Annetun testiyhdisteen todellinen annos oli yleensä 30 % LDS0:stä intraperitoneaalisena annettuna. Tä-5 män keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden havaittiin aiheuttavan bronkodilataatiovaikutus, kun ne tutkittiin edellä mainitulla menetelmällä.
Eräät testissä käytettyjen yhdisteiden spesifiset annokset olivat seuraavat: 10 (a) 2,10-dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1- b]kinatsolin-5(3H)-oni: 48,2 mg/kg, (b) 2,l0-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[2,1-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 49,8 mg/kg, (c) 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,1- 15 b]kinatsolin-5(3H)-oni: 49,8 mg/kg, (d) 7-kloori-2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imi-datso[2,1-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 20,4 mg/kg, (e) 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 18,7 mg/kg, 20 (f) 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidinyyli)- . . imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 70,8 mg/kg, (g) 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(4-morfolinyyliJimi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 27,4 mg/kg, (h) 2,10-dihydro-(dimetyyliamino)imidatso[2,l-b]ki- 25 natsolin-5(3H)-oni: 63,8 mg/kg, (i) 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[l,2- a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-oni: 42,2 mg/kg ja (j) 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[l,2- a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-oni: 24,2 mg/kg.
30 Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan tätä kek sintöä .
Esimerkki 1 l-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imidatsolii- ni 35 79,1 g (1,00 mol) pyridiiniä lisättiin 122 g:aan i b 9 6 01 7 (0,500 mol) 2-imidatsoliinihydrojodidia, joka oli suspensiona litrassa metyleenikloridia. Tämän jälkeen 79,3 g (0,500 mol) o-fluoribentsoyyliä lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana (eksoterminen), Reaktioseosta kuumennet-5 tiin 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, seos jäähdytettiin ja valkoinen sakka suspendoitiin 1 litraan IN nat-riumhydroksidia. Liukenematon valkoinen aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 63,3 g l-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imi-10 datsoliinia. Sulamispiste 99 - 101 °C. Alkuperäinen sakka pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin natriumsulfaatil-la, ja konsentroitiin, jolloin jäi öljy, joka kiteytyi seistessään, jolloin saatiin 42,6 g l-(2-fluoribentsoyyli )-2-metyylitio-2-imidatsoliinia lisää. Sulamispiste 98 -15 100 °C. Kokonaissaanto 89 %. Tällä yhdisteellä on seuraa- va kaava: sch3
Esimerkki 2 25 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,l-b]ki- natsolin-5(3H)-oni 10,0 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktio-tuotetta liuotettuna 50 ml:aan N-aminomorfoliinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan. Kirkkaasta 30 liuoksesta erottui jäähdytettäessä kiteitä. Tämä seos laimennettiin vedellä (100 ml), ja valkoinen kiteytynyt aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8,47 g 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)-imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-onia. Sulamispiste 250 -35 251 °C. Kokonaissaanto 74 %. Tällä yhdisteellä on kaava: 8 89601 ©dcj
rS
10 x y
O
Esimerkki 3 2,10-dihydro-10-( 1-piperidinyyli)imidatso[2, l-b]ki-natsolin-5(3H)-oni 15 10 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuo tetta ja 25 ml 1-aminopiperidiiniä liuotettuina 50 ml:aan 2-metoksietyylieetteriä (diglyymi) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 minuutin ajan. Liuoksen ollessa kuumana se laimennettiin 5 ml:11a vettä ja sen annettiin Jäähtyä.
20 Syntyneet neulamaiset kiteet kerättiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8,10 g 2,10-dihydro-10-( 1-piperidinyyli )imidatso[2, l-b]kinatso-lin-5(3H)-onia. Sulamispiste 229 - 231 °C. Kokonaissaanto 71 %.
25 Esimerkki 4 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-2,10-dihydroimi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni 10 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuotetta liuotettuna 50 ml:aan N-aminohomopiperidiiniä kuu- 30 mennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen muodostui valkoinen kiteinen aine. Reaktio-seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 9,03 g 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-: 35 2,10-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-onia.Sulamis piste 206 - 208 eC. Kokonaissaanto 76 %.
9 8 9 6 Ο Ί
Esimerkki 5 2,10-dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]ki- natsolin-5(3H)-oni 2,40 g (10,1 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuo-5 tetta ja 3 ml 1,1-dimetyylihydratsiinia liuotettuina 6 ml:aan diglyymiä kuumennettiin 165 °C:ssa 3 tunnin ajan suljetussa lasiputkessa. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennettiin vedellä ja syntynyt kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 1,80 g 2,10-10 dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 5(3H)-onia. Sulamispiste 197 - 198 °C. Kokonaissaanto 77 %.
Esimerkki 6 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso-15 [2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin käyttäenl-(5-kloori-2-nitrobentsoyyli)-4,5-dihydro-2-(me-tyylitio)-lH-imidatsolia ja N-aminomorfoliinia, niin saatu reaktiotuote oli 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyy-20 li)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 238 - 239 °C. Kokonaissaanto 52 %. Tällä yhdisteellä on seuraa-va kaava: 25 °
30 I
(Ί B 9 6 01 ίο
Esimerkki 7 7-kloori-2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin 5 käyttäenl-(5-kloori-2-nitrobentsoyyli)-4,5-dihydro-2-(me- tyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminopiperidiiniä, niin saatu reaktiotuote oli 7-kloori-2,l0-dlhydro-10-(1-piperidi-nyyli)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 192 - 193 °C.
10 Esimerkki 8 2.10- dihydro-7-metyyli-10-( 4-morfolinyyli )imidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen 4,5-dihydro-l-(5-metyyli-2-nitrobentsoyyli)-2- 15 (metyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminomorfoliinia, niin saatu reaktiotuote oli 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(4-morfolinyyli )imidatso[2,1-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 227 - 228 °C. Kokonaissaanto 44 %. Tällä yhdisteellä on seuraava kaava: 20
O
ö
Esimerkki 9 2.10- dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidinyyli Jimidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni 35 Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin 11 8 9601 käyttäen4,5-dihydro-l-(5-metyyli-2-nitrobentsyyli)-2-(me-tyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminopiperidiiniä, niin saatu reaktiotuote oli 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidi-nyyli)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 5 197 - 199 °C. Kokonaissaanto 16 %.
Esimerkki 10 l-(2-klooripyridiini-3-karbonyyli)-2-metyylitio-2- imidatsoliini
Seosta, jonka muodostivat 50 g (0,317 mol) 2-kloo-10 ripyridiini-3-karboksyyllhappoa ja 120 ml tionyyliklori-dia, kuumennettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy laimennettiin kahdesti metyleenikloridilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 55,4 g 2-klooripyridiini-3-karbonyyliklo-15 ridia. Kokonaissaanto 99 %. Tämä happokloridi lisättiin seokseen, jossa oli 76,9 g (0,315 mol) 2-metyylitio-2-imi-datsoliinihydrokloridia, 1 litra metyleenikloridia ja 63,7 g (0,630 mol) trietyyliamiinia. Tätä seosta kuumennettiin 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin pois-20 tettiin haihduttamalla ja jäännöstä sekoitettiin vedessä 15 minuutin ajan. Kiinteä valkoinen aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 69,2 g 1—(2-klooripyridiini-3-karbonyyli)-2-metyylitio-2-imidatsolii-nia; sulamispiste 100 - 102 °C. Kokonaissaanto 86 %. Tällä 25 yhdisteellä on kaava
O
(Ρλ H
sch3 12 8 9 6 01
Esimerkki 11 2.10- dihydro-10-( 4-morfolinyyli )-imidatso[l, 2-a] - pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(3H)-oni
Seosta, jonka muodostivat 5,00 g (19,5 mol) esi-5 merkin 10 tuottetta ja 6,40 g (62,6 mol) N-aminomorfolii-nia, kuumennettiin öljyhauteessa 160 eC:ssa 1 tunnin ajan. Saatu seos jäähdytettiin ja jakouutettiin metyleeniklori-diin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsul-faatti) ja konsentroitiin. Kiteistä jäännöstä trituroitiin 10 heksaanin kanssa. Saatu kiinteä aine kerättiin talteen, jolloin saatiin 2,75 g 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)-imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(3H)-onia.Sulamispiste 225 - 226 °C. Kokonaissaanto 52 %. Tällä yhdisteellä on seuraava kaava: 15
O
ö 25
Esimerkki 12 2.10- dihydro-10-( 1-piper idinyyli )imidatso[ 1,2-a] - pyrido[2,3-d]pyrimidi ini-5(3H)-oni
Seosta, jonka muodostivat 10,0 g (39,1 mol) esimer-30 kin 10 tuotetta ja 11,4 g (0,1114 mol) 1-aminopiperidii-niä, kuumennettiin 160 eC:ssa 1 tunnin ajan. Seos konsentroitiin Kugelrohr-tislauksella ja jäännös jakouutettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. 35 Saadut kiteet kerättiin talteen, jolloin saatiin 5,74 g 13 39601 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[l,2-a]pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-onia. Sulamispiste 206 - 207 eC. Kokonaissaanto 54 %.
Esimerkki 13 5 10-(heksahydro-lH-atsepiini-l-yyli-2,10-dihydro- imidatso[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-onia Seosta, jonka muodostivat 10 g (39,1 mol) esimerkin 10 tuotetta ja 12,5 g (0,109 mol) N-aminohomopiperi-diiniä, kuumennettiin 160 °C:ssa 1 tunnin ajan. Ylimäärä 10 N-aminohomopiperidiiniä poistettiin Kugelrohr-tislauksel-la ja jäännös jakouutettiin metyleenikloridiiniin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 7,40 g 10-(heksahydro-lH-atsepiini-l-yyli-2,10-dihydroimidatso[1,2-a]pyrido[2,3-15 d]pyrimidin-5(3H)-onia; sulamispiste 217 - 219 °C. Koko naissaanto 66 %.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidat-so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni- Ja imidatso[l,2-a]pyrido-5 [2,3-d]pyrimidin-5(3H)-oniJohdannaisten valmistamiseksi, Joilla on kaava (1) O '-@Co \ (I) X ,
15 N / \ R2 r3 Jossa Rj on H, halogeeni tai CH3, NR2R3 on di (alempi alkyy-20 li)amino, 1-piperidinyyli, 1-homopiperidinyyli tai 4-mor-folinyyli Ja X on -CH« tai -N·, tunnettu siitä, että saatetaan hydratsiini, Jolla on kaava h2nnr2r3, Jossa NR2R3 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa. Jolla on kaava (II)
25 O X / sr4 Jossa R3 Ja X ovat edellä määritellyt, R4 on C^-alkyyli ja 35. on halogeeni tai N02. i is i 9 6 01
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH=.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,1-b]kinatsolin- 5 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-aminomorfOliini saatetaan reagoimaan l-(2-fluoribentso-yyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 10 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-aminopiperidiini saatetaan reagoimaan l-( 2-fluoribentso-yyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli )-2,10-dihydroimidatso[2,1- 15 b]kinatsolin-5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-aminohomopiperidiini saatetaan reagoimaan 1-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10- 20 dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,1-dimetyylihydratsiini saatetaan reagoimaan l-(2-fluoribentsoyyli )-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa. 16 8 9 601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/247,797 US4871732A (en) | 1988-09-22 | 1988-09-22 | Substituted imidazo(2,1-b)quinazolin-5(3H)-ones and related tricyclic compounds and use as bronchodilators |
| US24779788 | 1988-09-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894458A0 FI894458A0 (fi) | 1989-09-20 |
| FI894458A FI894458A (fi) | 1990-03-23 |
| FI89601B FI89601B (fi) | 1993-07-15 |
| FI89601C true FI89601C (fi) | 1993-10-25 |
Family
ID=22936415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894458A FI89601C (fi) | 1988-09-22 | 1989-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871732A (fi) |
| EP (1) | EP0360261B1 (fi) |
| JP (1) | JP2942572B2 (fi) |
| KR (1) | KR0144866B1 (fi) |
| CN (1) | CN1041364A (fi) |
| AT (1) | ATE96439T1 (fi) |
| AU (1) | AU610816B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334294C (fi) |
| DE (1) | DE68910253T2 (fi) |
| DK (1) | DK466089A (fi) |
| ES (1) | ES2061860T3 (fi) |
| FI (1) | FI89601C (fi) |
| HU (1) | HU201938B (fi) |
| IL (1) | IL91699A0 (fi) |
| NO (1) | NO168709C (fi) |
| NZ (1) | NZ230704A (fi) |
| PH (1) | PH27040A (fi) |
| PT (1) | PT91771B (fi) |
| ZA (1) | ZA897106B (fi) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2008998A1 (en) * | 1970-02-26 | 1971-09-16 | Imidazo-(2,1-b)-quinazolines cns active | |
| US3875161A (en) * | 1971-07-15 | 1975-04-01 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)quinazolin-5(1OH)-ones |
| NL7314532A (fi) * | 1972-10-27 | 1974-05-01 | ||
| DE3220438A1 (de) * | 1982-05-29 | 1983-12-01 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Chinazolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung inn arzneimitteln |
| WO1986006375A2 (en) * | 1985-05-01 | 1986-11-06 | Schering Corporation | Pyrimidine derivatives having anti-allergy, anti-inflammatory and immuno suppressant activity |
-
1988
- 1988-09-22 US US07/247,797 patent/US4871732A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-18 AU AU41525/89A patent/AU610816B2/en not_active Ceased
- 1989-09-18 ZA ZA897106A patent/ZA897106B/xx unknown
- 1989-09-19 NZ NZ230704A patent/NZ230704A/en unknown
- 1989-09-19 CA CA000612007A patent/CA1334294C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 IL IL91699A patent/IL91699A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 FI FI894458A patent/FI89601C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 ES ES89117448T patent/ES2061860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 JP JP1243563A patent/JP2942572B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 PT PT91771A patent/PT91771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 AT AT89117448T patent/ATE96439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 KR KR1019890013572A patent/KR0144866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 HU HU894917A patent/HU201938B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 DE DE89117448T patent/DE68910253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 NO NO893762A patent/NO168709C/no unknown
- 1989-09-21 CN CN89107403A patent/CN1041364A/zh active Pending
- 1989-09-21 EP EP89117448A patent/EP0360261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 DK DK466089A patent/DK466089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-22 PH PH39276A patent/PH27040A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2061860T3 (es) | 1994-12-16 |
| DE68910253D1 (de) | 1993-12-02 |
| CA1334294C (en) | 1995-02-07 |
| JP2942572B2 (ja) | 1999-08-30 |
| NO893762L (no) | 1990-03-23 |
| CN1041364A (zh) | 1990-04-18 |
| FI894458A (fi) | 1990-03-23 |
| NO893762D0 (no) | 1989-09-21 |
| DE68910253T2 (de) | 1994-02-24 |
| EP0360261B1 (en) | 1993-10-27 |
| ZA897106B (en) | 1990-06-27 |
| PT91771A (pt) | 1990-03-30 |
| PH27040A (en) | 1993-02-01 |
| HU201938B (en) | 1991-01-28 |
| AU610816B2 (en) | 1991-05-23 |
| US4871732A (en) | 1989-10-03 |
| PT91771B (pt) | 1995-05-31 |
| JPH02191277A (ja) | 1990-07-27 |
| KR0144866B1 (ko) | 1998-07-15 |
| DK466089D0 (da) | 1989-09-21 |
| NZ230704A (en) | 1991-03-26 |
| FI894458A0 (fi) | 1989-09-20 |
| DK466089A (da) | 1990-03-23 |
| HUT53104A (en) | 1990-09-28 |
| FI89601B (fi) | 1993-07-15 |
| EP0360261A1 (en) | 1990-03-28 |
| AU4152589A (en) | 1990-03-29 |
| KR900004734A (ko) | 1990-04-12 |
| IL91699A0 (en) | 1990-06-10 |
| ATE96439T1 (de) | 1993-11-15 |
| NO168709C (no) | 1992-03-25 |
| NO168709B (no) | 1991-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0145340B1 (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| RU2124015C1 (ru) | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола | |
| CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| FI65247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner | |
| EP0686636B1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| NZ207156A (en) | (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| US20020072523A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU2002211827A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| EP0557526B1 (en) | Pyrroloazepine compound | |
| US4463007A (en) | Triazoloquinazolinones, and compositions and methods for treating allergic disorders with them | |
| FI89601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat | |
| AU655841B2 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| HU186028B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines | |
| AU2006334364A1 (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof | |
| HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| SK572003A3 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| US6025489A (en) | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation | |
| EP0573659B1 (en) | Pyrazolothiazolopyrimidine derivative | |
| JPS5970669A (ja) | 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
| JP2961891B2 (ja) | ベンズアミド化合物およびその医薬用途 | |
| JPS61118386A (ja) | トリアゾロキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |