CN1041364A - 取代的咪唑并[2，1-b]喹唑啉-5(3H)-酮和相关的三环化合物 - Google Patents

取代的咪唑并[2，1-b]喹唑啉-5(3H)-酮和相关的三环化合物 Download PDF

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Abstract

公开了一组取代的咪唑并(2，1—b)喹唑啉-5-(3H)-酮化合物和及相关的三环化合物及其制备方法，这些化合物具有以下结构式，其中各基团如说明书中定义：

Description

本发明涉及一组化合物，它们是取代的咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮和相关的三环化合物。这些化合物具有以下通式：
Figure 891074031_IMG11
其中R8是H，卤素或CH3;NR2R3是＝（低级烷基）氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-高哌啶基（homopiperidinyl），4-甲基-1-哌嗪基，或4-吗啉基;以及X是-CH＝或-N＝。上述卤素指的是氟，氯或溴。上述低级烷基含1～4个碳原子，它们的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
上述化合物与药用酸的酸加成盐看作是等同于本发明用的上述胺。上述酸加成盐的例子是与（a）无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等酸）的加成盐，与（b）有机羧酸（如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸、扁桃酸等酸）的加成盐;以及与（C）有机磺酸（如甲烷磺酸和对甲苯磺酸）的加成盐。
咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物和上述药用盐是支气管扩张剂。所以，它们能有效地治疗支气管机能失调，例如支气管哮喘。本发明还涉及产生支气管扩张的方法。
在实施本发明的方法中，药用有效量的一种或多种咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或药用盐可通过能有效地使化合物与哺乳动物的支气管和气管组织接触的途径内服到需治疗的哺乳动物中。例如，（a）可通过肠以外途径（如静脉注射，腹膜内注射或肌内注射）;（b）通过如口服或直肠给药引入胃肠道以便使这类药物通过血液接触;或（c）通过气管内服（如吸入喷药形式的溶液、气雾剂、或干粉）进行给药。化合物的药用有效量，即足以抑制或减轻支气管痉挛的用量取决于各种因素。举例来说，这些因素包括被治疗的哺乳动物的大小、类型和年龄，所用的具体化合物或药用盐，给药的途径和给药次数，痉挛的厉害程度和所涉及的诱发剂，以及给药时间。在特定的情况下，可通过选择法，如观察在不同给药剂量率下产生的支气管扩张活性确定给药剂量。更确切地说，这些化合物可以剂量范围为每千克哺乳动物体重约0。1～250mg的咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或其药用盐给药。通常，每次与方便的下药时间一致以能提供所需的防治支气管痉挛的最低剂量给药比较合适。一般推荐适用于口服的剂量单位，例如片剂、胶囊、糖锭、酏剂、糖浆等等。活性化合物也可配制成常规时间释放胶囊或片剂配方。当要求迅速产生支气管扩张作用时，推荐可注射化合物或喷雾和吸入用气雾剂。
在实施本发明的方法中，最好将活性成份掺入组合物中，该组合物中药用载体的量占咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮、相关的三环化合物或其药用盐重量的约5～90%。术语“药用载体”指的是公知的能有效地配制用于哺乳动物内服的药用活性化合物的药用赋形剂，而且这些药用载体大体上无毒，在使用条件下不过敏。这类组合物可采用制备片剂、胶囊、糖锭、锭剂、栓剂、酏剂、糖浆、乳液、分散液、可湿润和可泡腾的粉末、无菌注射剂、喷雾用溶液、烟雾剂用的悬浮体和吸入法用的干粉等公知的技术加以制备，它们可含有公知的能有效地制备具体类型的所需组合物的合适的赋形剂。合适的药用载体和配制技术可在规范文本中（例如Remington的药物科学，Mack出版公司，Eennsylvania）查到。
在评价支气管扩张剂活性中，试验化合物是通过腹膜内注射向雄的Hartley-Duncan几内亚猪给药。在注射试验化合物后15分钟～4小时内将这种猪暴露到组胺烟雾剂中。未处置过的动物在组胺烟雾剂环境中将倒下。观察动物并记录倒下的时间。服用试验化合物的实际剂量一般为腹膜内给药的LD50的30%。当用上述方法试验时，本发明的化合物产生了支气管扩张作用。
用于试验的化合物的某些具体剂量为：
（a）2，10-二氢-10-（＝甲基氨基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：48.2mg/kg
（b）2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：49.8mg/kg
（c）2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮：49.8mg/kg
（d）7-氯-2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并-〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮：20。4mg/kg
（e）7-氯-2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并-〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮：18.7mg/kg
（f）2，10-二氢-7-甲基-10-（1-哌啶基）-咪唑并-〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮：70。8mg/kg
（g）2，10-二氢-7-甲基-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮：27。4mg/kg
（h）2，10-二氢-10-（二甲        氨基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮：63。8mg/kg
（i）2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并-〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮：42。2mg/kg
（j）2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮：24.2mg/kg
通过以下反应可便利地制备本发明的化合物：将以下通式的苯甲酰氯加到2-C1-4烷硫基-2-咪唑啉氢碘化物于二氯甲烷的混合物中，
其中R1是卤素，H或CH3;Y是卤素或NO2，且若v是卤素，它可以是F、Cl、Br或I;以及X是-CH＝或-N＝。此反应是在加热下进行的。将制得的化合物，即以下通式的咪唑啉
（式中R8，X和Y定义如上，R4是C1-4烷基）与通式H2NNR2R3的肼反应得到本发明的化合物。此反应R可以在纯态下进行，也可以在惰性溶剂中（如二甘醇二甲醚）进行，且混合物最好在160℃或以上的温度下加热。
以下实施例旨在说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉
将79。1克（1.00摩尔）的吡啶加到122克（0。500摩尔）2-咪唑啉氢碘化物于1升二氯甲烷的料液中。然后，在15分钟内滴加79.3克（0.500摩尔）邻氟苯甲酰氯（放热）。混合物加热回流15小时，冷却，然后用1升1N氢氧化钠将白色沉淀制成稀浆。收集不溶的白色固体，用水洗，并风干，得到63.3克1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉，其熔点为99-101℃。用水（2×200ml）洗原始沉淀物，用硫酸钠干燥并浓缩，剩下一种油状物，经静置结晶得到42.6克另外的1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉，其熔点为98-100℃。总产率为89%。这种化合物具有以下结构式：
Figure 891074031_IMG14
实施例2
2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
将10。0克（42。0毫摩尔）实施例1的产物于50ml        N-氨基吗啉的溶液加热回流10分钟。冷却条件下，纯净的溶液沉积出晶体。用水（100ml）稀释这种混合物并收集白色晶体固体，用水洗，风干后得到8。47克2，10-二氢-10-（4-吗啉基）-咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为250-251℃。总产率74%。这种化合物具有以下结构式：
Figure 891074031_IMG15
实施例3
2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
将10。0克（42.0毫摩尔）实施例1的产物和25ml1-氨基哌啶于50ml2-甲氧基乙醚（二甘醇二甲醚）的溶液加热回流15小时。用约5ml热水稀释，然后冷却。收集制得的白色针状物，用乙醇洗，风干后得到8。10克2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为229-231℃。总产率为71%。
实施例4
10-（六氢-1H-氮杂
Figure 891074031_IMG16
-1-基）-2，10-二氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
将10。0克（42.0毫摩尔）实施例1的产物于50ml N-氨基一高哌啶的溶液加热回流10分钟。冷却后，形成白色晶体状固体。用水（100ml）稀释混合物并收集该固体，水洗，风干后得到9。03克10-（六氢-1H-氮杂
Figure 891074031_IMG17
-1-基）-2，10-二氢-咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为206-208℃。总产率为76%。
实施例5
2，10-二氢-10-（二甲氨基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
在密封玻璃管中，将2.40克（10.1毫摩尔）实施例1的产物和3ml1，1-二甲基肼于6ml二甘醇二甲醚的溶液在165℃下加热3小时。冷却后，用水稀释溶液并收集所得固体，风干后得到1。80克2，10-二氢-10-（二甲氨基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为197-198。总产率为77%。
实施例6
2，10-二氢-10-（1-吡咯烷基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
采用实施例1的产物和N-氨基吡咯烷，重复实施例2的工序，得到的产物是2，10-二氢-10-（1-吡咯烷基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-4（3H）-酮。
实施例7
2，10-二氢-10-（4-甲基-1-哌嗪基）咪唑并〔2，1-b〕吡咯啉-5（3H）-酮
采用实施例1的产物和1-氨基-4-甲基哌嗪，重复实施例2的工序，得到的产物是2，10-二氢-10-（4-甲基-1-哌嗪基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-4（3H）-酮。
实施例8
7-氯-2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮
采用1-（5-氯-2-硝基苯甲酰）-4，5-二氢-2-（甲硫基）-1H-咪唑和N-氨基吗啉，重复实施例2的工序，得到的产物是7-氯-2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为238-239℃。总产率为52%。此化合物具有以下结构式：
实施例9
7-氯-2，10-二氢-10（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕-喹唑啉-5（3H）-酮
采用1-（5-氯-2-硝基苯甲酰）-        5-二氢-2-（甲硫基）-1H-咪唑和1-氨基哌啶，重复实施例2的工序，得到的产物是7-氯-2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为192-193℃。总产率为16%。
实施例10
2，10-二氢-7-甲基-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
采用4，5-二氢-1-（5-甲基-2-硝基苯甲酰）-2-（甲硫基）-1H-咪唑和N-氨基吗啉，重复实施例2的工序，得到的产物是2，10-二氢-7-甲基-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为227-228℃。总产率为44%。此化合物具有以下结构式：
实施例11
2，10-二氢-7-甲基-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮
采用4，5-二氢-1-（5-甲基-2-硝基苯甲酰）-2-（甲硫基）-1H-咪唑和1-氨基哌啶，重复实施例2的工序，得到的产物是2，10-二氢-7-甲基-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮，其熔点为197-199℃。总产率为16%。
实施例12
1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-咪唑啉
将50。0克（0.317摩尔）2-氯吡啶-3-羧酸和120ml亚硫酰氯的混合物加热回流3小时。制得的溶液提浓干燥。用二氯甲烷将所得的油状物稀释两次并提浓干燥，得到55.4克2-氯吡啶-3-羰基氯。总产率为99%。将此酰氯加到76。9克（0。315摩尔）2-甲硫基-2-咪唑啉氢氯化物、1升二氯甲烷和63.7克（0。630摩尔）三乙胺的混合物中。此混合物加热回流16小时。蒸除所得溶剂，并用水搅拌残余物15分钟。通过过滤收集白色固体并干燥，得到69.2克1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-咪唑啉，其熔点为100-102℃。总产率为86%。此化合物具有以下通式：
Figure 891074031_IMG20
实施例13
2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-5（3H）-酮
在油浴中将5。00克（19.5毫摩尔）实施例12的产物和6.40克（62.6毫摩尔）N-氨基吗啉的混合物于160℃加热1小时。混合物冷却后在二氯甲烷和水之间分层。用硫酸钠干燥有机层并提浓。晶体残余物与已烷一起研制。收集所得固体，得到2。75克2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮，其熔点为225-226℃。总产率为52%。此化合物具有以下结构式：
实施例14
2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮
将10。0克（39.1毫摩尔）实施例12的产物和11.4克（0.1114摩尔）1-氨基-哌啶于160℃加热1小时。用Kugelrohr蒸馏法提浓混合物，残余物在二氯甲烷和水之间分层。用硫酸钠干燥有机层并提浓成小体积。收集所得晶体，得到5。74克2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮，其熔点为206-207℃。总产率为54%。
实施例15
10-（六氢-1H-氮杂
Figure 891074031_IMG22
-1-基）-2，10-二氢嘧唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮
将10。0克（39.1毫摩尔）实施例12的产物和12。5克（0。109摩尔）N-氨基高哌啶的混合物于160℃加热1小时。用Kugelrohr蒸馏法除去过量的N-氨基高哌啶，残余物在二氯甲烷和水之间分层。干燥和提浓有机层，得到7。40克10-（六氢-1H-氮杂 -1-基）-2，10-二氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮，其熔点为217-219℃。总产率为66%。

Claims (13)

  1. 式Ⅰ中R1是H，卤素或CH3；NR2R3是二(低级烷基)氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-高哌啶基，4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基；X是-CH=或-N=，该方法包括使式H2NNR2R3的肼(其中NR2R3定义如上)与式Ⅱ化合物反应
    其中R1和X定义如上，R4是C1-4烷基，Y是卤素或NO2。
  2. 1、按照权利要求1制备式Ⅲ化合物的方法，
    其中NR2R3和X定义如权利要求1，该方法包括使式H2NNR2R3的肼（其中NR2R3按权利要求1定义）与式Ⅳ化合物反应
    其中X1Y和R4按权利要求1中定义。
  3. 2、按照权利要求1制备式Ⅴ化合物的方法，
    Figure 891074031_IMG6
    其中NR2R3按权利要求1定义，该方法包括使式H2NNR2R3的肼（其中NR2R3按权利要求1定义）与式Ⅵ化合物反应，
    Figure 891074031_IMG7
    其中Y和R4按权利要求1定义。
  4. 3、按照权利要求1制备式Ⅶ化合物的方法
    Figure 891074031_IMG8
    其中NR2R3是1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-高哌啶基，4-甲基-1-哌啶基或4-吗啉基，该方法包括使式H2NNR2R3的肼（其中NR2R3定义如上）与式Ⅵ的化合物反应，其中Y和R4按权利要求1中定义。
  5. 4、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基吗啉与1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  6. 5、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（1-吡咯烷基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基吡咯烷与1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  7. 6、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔2，1-b〕喹啉-5（3H）-酮的方法，该方法包括使1-氨基哌啶与1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  8. 7、按照权利要求1制备10-（六氢-1H-氮杂
    Figure 891074031_IMG9
    -1-基-2，10-二氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基-高哌啶与1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  9. 8、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（二甲氨基）咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-5（3H）-酮的方法，该方法包括使1，1-二甲基肼与1-（2-氟苯甲酰）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  10. 9、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（4-吗啉基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基吗啉与1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  11. 10、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（1-吡咯烷基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基吡咯烷与1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  12. 11、按照权利要求1制备2，10-二氢-10-（1-哌啶基）咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮的方法，该方法包括使1-氨基哌啶与1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-咪唑啉反应。
  13. 12、按照权利要求1制备10-（六氢-1H-氮杂
    Figure 891074031_IMG10
    -1-基）-2，10-二氢咪唑并〔1，2-a〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-5（3H）-酮的方法，该方法包括使N-氨基高哌啶与1-（2-氯吡啶-3-羰基）-2-甲硫基-2-嘧唑啉反应。
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