FI89601B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3H)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3H)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89601B
FI89601B FI894458A FI894458A FI89601B FI 89601 B FI89601 B FI 89601B FI 894458 A FI894458 A FI 894458A FI 894458 A FI894458 A FI 894458A FI 89601 B FI89601 B FI 89601B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
imidazo
quinazolin
dihydro
compounds
preparation
Prior art date
Application number
FI894458A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894458A (fi
FI89601C (fi
FI894458A0 (fi
Inventor
Norton P Peet
Shyam Sunder
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI894458A0 publication Critical patent/FI894458A0/fi
Publication of FI894458A publication Critical patent/FI894458A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89601B publication Critical patent/FI89601B/fi
Publication of FI89601C publication Critical patent/FI89601C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

89601
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso[2,l-b]ki-natsolin-5(3H)-oni- ja imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyri-midin-5(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatso- [2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni- ja imidatso[l,2-a]pyrido 12,3-d]pyrimidin-5(3H)-onij ohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ' ...
^ x ^ N ^ N'N/
15 N
/ \ R2 R3 jossa R2 on H, halogeeni tai CH3; NR2R3 on di(alempi alkyy-li)amino, 1-piperidinyyli, 1-homopiperidinyyli, tai 4- 20 morfolinyyli; ja X on -CH= tai -N=.
Edellä mainittu halogeeni on F, Cl tai Br. Edellä mainittu alempi alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja tämä ryhmä voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että saatetaan hydratsiini, jolla on kaava H2NNR2R3, jossa NR2R3 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (II)
O
30 | "'-{OTjO, ....
35 * / SR4 2 89601 jossa Rj ja X ovat edellä määritellyt, R4 on Cj_4-alkyyli ja Y on halogeeni tai N02. Reaktion annetaan tapahtua joko ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa kuten diglyy-missä, ja reaktioseosta kuumennetaan, edullisimmin 160° -5 C:ssa tai sitä korkeammassa lämpötilassa.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavasti:
Bentsoyylikloridia, jolla on yleinen kaava 10 O
15 X Y
jossa Rx on halogeeni, H tai CH3; Y on halogeeni tai N02, ja kun Y on halogeeni, niin se voi olla F, Cl, Br tai I; ja X on -CH= tai -N=, 20 lisätään seokseen, jossa on 2-C1_4-alkyylitio-2-imidatso-liinihydrojodidia metyleenikloridissa. Reaktio tapahtuu kuumennettaessa, ja muodostuu reaktiotuote, joka on kaavan II mukainen imidatsoliini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat 25 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttyjen happojen kanssa katsotaan samanarvoisiksi edellä mainittujen amiinien kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat suolat (a) epäorgaanisten happojen kuten esimerkiksi kloori-, bromi-rikki- ja fosforihapon ja muiden samankaltaisten happojen 30 kanssa; (b) orgaanisten karboksyylihappojen kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askor-biini-, maleiini-, hydroksimaleiini- ja dihydroksimaleii-ni-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydrok-35 sibentsoe-, antraniili-, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosali- 3 Ö9601 syyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetoksibentsoe- ja mandeli-hapon ja muiden samankaltaisten happojen kanssa; ja (c) orgaanisten sulfonihappojen kanssa kuten esimerkiksi me-taanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
5 Tässä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat bronkodila-taattoreita. Täten ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa bronkiaalisairauksia kuten bronkiaaliastmaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 10 substituoituja imidatso[2,l-b]kinatsoliineja ja imidatso- [1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidiinejä. Ennestään tunnetaan lukuisia yhdisteitä, jotka sisältävät edellä mainitun tai sille läheisen trisyklisen rengasrakenteen. Niinpä DE-hakemusjulkaisussa 2 008 998 kuvataan 2,3,6,7,8,9-15 heksahydroimidatso[2,l-b]kinatsoliinijohdannaisia, jotka ovat keskushermostodepressantteja, ja DE-hakemusjulkaisussa 2 305 575 kuvataan imidatso[2,l-b]kinatsoliinijohdan-naisia, jotka ovat substituoituja 5-asemassa mutta eivät 10-asemassa ja jotka on esitetty käyttökelpoisiksi veren-20 painetta alentavina ja verihiutaleiden kasautumista estä vinä aineina. Saman tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 875 161 käyttökelpoisiksi keuhkoputkia laajentavina aineina; esitetyissä yhdisteissä on kuitenkin hiilivetysubstituentti 10-asemassa. Julkaisussa J. 25 Org. Chem., 41 (1976) s. 825 - 831 on esitetty tämän tyyppisten yhdisteiden käyttö komplisoidumpien rengasrakentei-den valmistuksessa. Imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidii-nirungon sisältäviä yhdisteitä, joiden 10-asemassa on aromaattinen substituentti, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 30 4 725 596; nämä yhdisteet on esitetty käyttökelpoisiksi allergisten häiriöiden hoidossa sekä erilaisiin muihin tarkoituksiin. Julkaisussa J. Het. Chem., 22 (1985) s.
193 - 206 on kuvattu 3-atsaisatoiinianhydridiä koskevan tutkimuksen yhteydessä erilaisten imidatso[l,2-a]pyrido-35 [2,3-d]pyrimidiinityyppisten yhdisteiden valmistusta; 89601 4 näissä yhdisteissä on 10-asemassa hiilivetysubstituentti. Keksinnön mukaisesti valmistetuissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on 10-aseman typpiatomiin liittyneenä amino-substituentti, mikä antaa yhdisteelle substituoidun hyrat-5 siinirakenteen, ja nämä yhdisteet poikkeavat siten olennaisesti yhdisteistä, jotka tunnetaan edellä mainituista julkaisuista, eivätkä kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudet sen vuoksi olleet pääteltävissä julkaisuista tunnetun tekniikan perusteella.
10 Yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmasettisesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävä määrä sisäisesti nisäkkäälle, joka tällaista hoitoa tarvitsee, käyttäen antotapaa, jolla yhdiste saadaan kontaktiin nisäkkään bronkiaalisten 15 ja trakeaalisten kudosten kanssa. Anto voi tapahtua esimerkiksi (a) parenteraalisesti kuten intravenöösinä, int-raperitoneaalisena tai intramuskulaarisena injektiona; tai antona gastrointestinaalikanavaan, esimerkiksi oraalisena tai rektaalisena antona, jotta sellainen kontakti saadaan 20 aikaan verenkierron välityksellä; tai (c) intratrakeaali-sena antona esimerkiksi inhaloimalla liuos suihkeena, aerosolina tai kuivana puuterina.
Yhdisteen farmaseuttisesti tehokas määrä, so. riittävä määrä inhiboimaan tai lievittämään bronkiaalispasme-25 ja, riippuu useista tekijöistä. Näihin tekijöihin kuuluu esimerkiksi hoidettavan nisäkkään koko, laji ja ikä, annettavan yhdisteen tai farmakologisesti hyväksyttävän suolan laatu, antotapa ja -tiheys, spasmin vaikeusaste ja sen aiheuttaneen aineen laatu, ja antoajankohta. Annostelu 30 voidaan varmistaa tapauksittain tavanomaisella annosvar-mistustekniikalla, esimerkiksi tutkimalla saatua bronkodi-lataatioaktiivisuutta eri annosväleillä. Spesifisemmin näitä yhdisteitä voidaan antaa annoksina 0,1 - 100 mg kg:aa kohti nisäkästä. Yleisesti on kannattavaa antaa yk-35 silöllisiä annoksia mahdollisimman pieninä määrinä, jotka i 89601 5 antavat toivotun suojan bronkiaalispasmeja vastaan, sopivan annosteluaikataulun mukaisesti. Oraalista antoa varten tarkoitetut annosyksiköt, kuten tabletit, kapselit, pastillit, eliksiirit, siirapit ja muut vastaavat ovat yleen-5 sä edullisimpia. Aktiivinen yhdiste voidaan myös formuloida tavanomaisiksi hidastetusti vapautuviksi kapseli- tai tablettivalmisteiksi. Injektiokoostumukset tai suihkeet ja aerosolit ovat edullisimpia, kun nopeaa bronkodilataatio-aktiviteettia tarvitaan.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu aktiivinen aineosa sisällytetään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta 5-90 paino-% kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan määrästä. Termi "farmaseuttinen kantaja-15 aine" tarkoittaa tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä sisäistä antoa varten nisäkkäille, ja jotka ovat ei-toksisia ja ei-ärsyttäviä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa tunnetulla tavalla 20 tablettien, kapseleiden, pastillien, lääkenappien, peräpuikkojen, eliksiirien, siirappien, emulsioiden dispersioiden, kostutettavien ja poreilevien pulverien, steriilien injektioliuosten, suihkeliuosten, aerosolisuspensioiden ja kuivien inhalaatiopulverien valmistamiseksi, ja ne voivat 25 sisältää sopivia täyteaineita, jotka ovat tunnetusti käyttökelpoisia valmistettaessa haluttua koostumusta. Sopivat farmaseuttiset kantaja-aineet ja valmistustekniikat löytyvät yleiskirjallisuudesta, kuten Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Penn-30 sylvania.
Arvioitaessa bronkodilataatioaktiviteettia, testi-yhdisteet annettiin Hartley-Duncan urosmarsuille intrape-ritoneaalisena injektiona. Marsut altistettiin histamii-niaerosolille periodeina, jotka vaihtelivat 15 minuutista 35 4 tuntiin testiyhdisteen injektoimisen jälkeen. Käsittele- 6 β S 6 01 mättömät marsut lysähtivät, kun ne altistettiin histamii-niaerosolille. Eläimiä seurattiin ja lysähtämisajat tilastoitiin. Annetun testiyhdisteen todellinen annos oli yleensä 30 % LDS0:stä intraperitoneaalisena annettuna. Tä-5 män keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden havaittiin aiheuttavan bronkodilataatiovaikutus, kun ne tutkittiin edellä mainitulla menetelmällä.
Eräät testissä käytettyjen yhdisteiden spesifiset annokset olivat seuraavat: 10 (a) 2,10-dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1- b]kinatsolin-5(3H)-oni: 48,2 mg/kg, (b) 2,l0-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[2,1- b]kinatsolin-5(3H)-oni: 49,8 mg/kg, (c) 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,1- 15 b]kinatsolin-5(3H)-oni: 49,8 mg/kg, (d) 7-kloori-2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imi-datso[2,1-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 20,4 mg/kg, (e) 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 18,7 mg/kg, 20 (f) 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidinyyli)- . . imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 70,8 mg/kg, (g) 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(4-morfolinyyliJimi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni: 27,4 mg/kg, (h) 2,10-dihydro-(dimetyyliamino)imidatso[2,l-b]ki- 25 natsolin-5(3H)-oni: 63,8 mg/kg, (i) 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[l,2- a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-oni: 42,2 mg/kg ja (j) 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[l,2- a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-oni: 24,2 mg/kg.
30 Seuraavat esimerkit esitetään valaisemaan tätä kek sintöä .
Esimerkki 1 l-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imidatsolii- ni 35 79,1 g (1,00 mol) pyridiiniä lisättiin 122 g:aan i b 9 6 01 7 (0,500 mol) 2-imidatsoliinihydrojodidia, joka oli suspensiona litrassa metyleenikloridia. Tämän jälkeen 79,3 g (0,500 mol) o-fluoribentsoyyliä lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana (eksoterminen), Reaktioseosta kuumennet-5 tiin 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, seos jäähdytettiin ja valkoinen sakka suspendoitiin 1 litraan IN nat-riumhydroksidia. Liukenematon valkoinen aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 63,3 g l-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imi-10 datsoliinia. Sulamispiste 99 - 101 °C. Alkuperäinen sakka pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin natriumsulfaatil-la, ja konsentroitiin, jolloin jäi öljy, joka kiteytyi seistessään, jolloin saatiin 42,6 g l-(2-fluoribentsoyyli )-2-metyylitio-2-imidatsoliinia lisää. Sulamispiste 98 -15 100 °C. Kokonaissaanto 89 %. Tällä yhdisteellä on seuraa- va kaava: sch3
Esimerkki 2 25 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,l-b]ki- natsolin-5(3H)-oni 10,0 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktio-tuotetta liuotettuna 50 ml:aan N-aminomorfoliinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan. Kirkkaasta 30 liuoksesta erottui jäähdytettäessä kiteitä. Tämä seos laimennettiin vedellä (100 ml), ja valkoinen kiteytynyt aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8,47 g 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)-imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-onia. Sulamispiste 250 -35 251 °C. Kokonaissaanto 74 %. Tällä yhdisteellä on kaava: 8 89601
(S
10 x y o
Esimerkki 3 2,10-dihydro-10-( 1-piperidinyyli)imidatso[2, l-b]ki-natsolin-5(3H)-oni 15 10 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuo tetta ja 25 ml 1-aminopiperidiiniä liuotettuina 50 ml:aan 2-metoksietyylieetteriä (diglyymi) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 minuutin ajan. Liuoksen ollessa kuumana se laimennettiin 5 ml:11a vettä ja sen annettiin Jäähtyä.
20 Syntyneet neulamaiset kiteet kerättiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8,10 g 2,10-dihydro-10-( 1-piperidinyyli )imidatso[2, l-b]kinatso-lin-5(3H)-onia. Sulamispiste 229 - 231 °C. Kokonaissaanto 71 %.
25 Esimerkki 4 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-2,10-dihydroimi-datso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni 10 g (42,0 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuotetta liuotettuna 50 ml:aan N-aminohomopiperidiiniä kuu- 30 mennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen muodostui valkoinen kiteinen aine. Reaktio-seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 9,03 g 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-: 35 2,10-dihydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-onia.Sulamis piste 206 - 208 eC. Kokonaissaanto 76 %.
9 8 9 6 Ο Ί
Esimerkki 5 2,10-dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]ki- natsolin-5(3H)-oni 2,40 g (10,1 mmol) esimerkin 1 mukaista reaktiotuo-5 tetta ja 3 ml 1,1-dimetyylihydratsiinia liuotettuina 6 ml:aan diglyymiä kuumennettiin 165 °C:ssa 3 tunnin ajan suljetussa lasiputkessa. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennettiin vedellä ja syntynyt kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 1,80 g 2,10-10 dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 5(3H)-onia. Sulamispiste 197 - 198 °C. Kokonaissaanto 77 %.
Esimerkki 6 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso-15 [2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin käyttäenl-(5-kloori-2-nitrobentsoyyli)-4,5-dihydro-2-(me-tyylitio)-lH-imidatsolia ja N-aminomorfoliinia, niin saatu reaktiotuote oli 7-kloori-2,10-dihydro-10-(4-morfolinyy-20 li)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 238 - 239 °C. Kokonaissaanto 52 %. Tällä yhdisteellä on seuraa-va kaava: 25 °
30 I
(Ί B 9 6 01 ίο
Esimerkki 7 7-kloori-2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin 5 käyttäenl-(5-kloori-2-nitrobentsoyyli)-4,5-dihydro-2-(me- tyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminopiperidiiniä, niin saatu reaktiotuote oli 7-kloori-2,l0-dlhydro-10-(1-piperidi-nyyli)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 192 - 193 °C.
10 Esimerkki 8 2.10- dihydro-7-metyyli-10-( 4-morfolinyyli )imidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni
Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen 4,5-dihydro-l-(5-metyyli-2-nitrobentsoyyli)-2- 15 (metyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminomorfoliinia, niin saatu reaktiotuote oli 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(4-morfolinyyli )imidatso[2,1-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 227 - 228 °C. Kokonaissaanto 44 %. Tällä yhdisteellä on seuraava kaava: 20
O
Ö
Esimerkki 9 2.10- dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidinyyli Jimidat- so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni 35 Kun esimerkin 2 mukainen menetelmä toistettiin 11 8 9601 käyttäen4,5-dihydro-l-(5-metyyli-2-nitrobentsyyli)-2-(me-tyylitio)-lH-imidatsolia ja 1-aminopiperidiiniä, niin saatu reaktiotuote oli 2,10-dihydro-7-metyyli-10-(1-piperidi-nyyli)imidatso[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni. Sulamispiste 5 197 - 199 °C. Kokonaissaanto 16 %.
Esimerkki 10 l-(2-klooripyridiini-3-karbonyyli)-2-metyylitio-2- imidatsoliini
Seosta, jonka muodostivat 50 g (0,317 mol) 2-kloo-10 ripyridiini-3-karboksyyllhappoa ja 120 ml tionyyliklori-dia, kuumennettiin 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy laimennettiin kahdesti metyleenikloridilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 55,4 g 2-klooripyridiini-3-karbonyyliklo-15 ridia. Kokonaissaanto 99 %. Tämä happokloridi lisättiin seokseen, jossa oli 76,9 g (0,315 mol) 2-metyylitio-2-imi-datsoliinihydrokloridia, 1 litra metyleenikloridia ja 63,7 g (0,630 mol) trietyyliamiinia. Tätä seosta kuumennettiin 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin pois-20 tettiin haihduttamalla ja jäännöstä sekoitettiin vedessä 15 minuutin ajan. Kiinteä valkoinen aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 69,2 g 1—(2-klooripyridiini-3-karbonyyli)-2-metyylitio-2-imidatsolii-nia; sulamispiste 100 - 102 °C. Kokonaissaanto 86 %. Tällä 25 yhdisteellä on kaava
O
νλ H
sch3 12 8 9 6 01
Esimerkki 11 2.10- dihydro-10-( 4-morfolinyyli )-imidatso[l, 2-a] - pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(3H)-oni
Seosta, jonka muodostivat 5,00 g (19,5 mol) esi-5 merkin 10 tuottetta ja 6,40 g (62,6 mol) N-aminomorfolii-nia, kuumennettiin öljyhauteessa 160 eC:ssa 1 tunnin ajan. Saatu seos jäähdytettiin ja jakouutettiin metyleeniklori-diin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsul-faatti) ja konsentroitiin. Kiteistä jäännöstä trituroitiin 10 heksaanin kanssa. Saatu kiinteä aine kerättiin talteen, jolloin saatiin 2,75 g 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)-imidatso[l,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(3H)-onia.Sulamispiste 225 - 226 °C. Kokonaissaanto 52 %. Tällä yhdisteellä on seuraava kaava: 15
O
ö 25
Esimerkki 12 2.10- dihydro-10-( 1-piper idinyyli )imidatso[ 1,2-a] - pyrido[2,3-d]pyrimidi ini-5(3H)-oni
Seosta, jonka muodostivat 10,0 g (39,1 mol) esimer-30 kin 10 tuotetta ja 11,4 g (0,1114 mol) 1-aminopiperidii-niä, kuumennettiin 160 eC:ssa 1 tunnin ajan. Seos konsentroitiin Kugelrohr-tislauksella ja jäännös jakouutettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. 35 Saadut kiteet kerättiin talteen, jolloin saatiin 5,74 g 13 39601 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[l,2-a]pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-onia. Sulamispiste 206 - 207 eC. Kokonaissaanto 54 %.
Esimerkki 13 5 10-(heksahydro-lH-atsepiini-l-yyli-2,10-dihydro- imidatso[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-5(3H)-onia Seosta, jonka muodostivat 10 g (39,1 mol) esimerkin 10 tuotetta ja 12,5 g (0,109 mol) N-aminohomopiperi-diiniä, kuumennettiin 160 °C:ssa 1 tunnin ajan. Ylimäärä 10 N-aminohomopiperidiiniä poistettiin Kugelrohr-tislauksel-la ja jäännös jakouutettiin metyleenikloridiiniin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 7,40 g 10-(heksahydro-lH-atsepiini-l-yyli-2,10-dihydroimidatso[1,2-a]pyrido[2,3-15 d]pyrimidin-5(3H)-onia; sulamispiste 217 - 219 °C. Koko naissaanto 66 %.

Claims (6)

14 8 9 601
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidat-so[2,l-b]kinatsolin-5(3H)-oni- Ja imidatso[l,2-a]pyrido-5 [2,3-d]pyrimidin-5(3H)-oniJohdannaisten valmistamiseksi, Joilla on kaava (1) O 10 "'-€>0/0 \ An/^/ (i) X ,
15 N O \ R2 r3 Jossa Rj on H, halogeeni tai CH3, NR2R3 on di (alempi alkyy-20 li)amino, 1-piperidinyyli, 1-homopiperidinyyli tai 4-mor-folinyyli Ja X on -CH« tai -N·, tunnettu siitä, että saatetaan hydratsiini, Jolla on kaava h2nnr2r3, Jossa NR2R3 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa. Jolla on kaava (II)
25 O » -©θα ·· X / sr4 Jossa R3 Ja X ovat edellä määritellyt, R4 on C^-alkyyli ja 35. on halogeeni tai N02. i is i 9 6 01
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH=.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10-dihydro-10-(4-morfolinyyli)imidatso[2,1-b]kinatsolin- 5 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-aminomorfOliini saatetaan reagoimaan l-(2-fluoribentso-yyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10-dihydro-10-(1-piperidinyyli)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 10 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-aminopiperidiini saatetaan reagoimaan l-( 2-fluoribentso-yyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10-(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli )-2,10-dihydroimidatso[2,1- 15 b]kinatsolin-5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-aminohomopiperidiini saatetaan reagoimaan 1-(2-fluoribentsoyyli)-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,10- 20 dihydro-10-(dimetyyliamino)imidatso[2,1-b]kinatsoiin- 5(3H)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,1-dimetyylihydratsiini saatetaan reagoimaan l-(2-fluoribentsoyyli )-2-metyylitio-2-imidatsoliinin kanssa. 16 8 9 601
FI894458A 1988-09-22 1989-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat FI89601C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/247,797 US4871732A (en) 1988-09-22 1988-09-22 Substituted imidazo(2,1-b)quinazolin-5(3H)-ones and related tricyclic compounds and use as bronchodilators
US24779788 1988-09-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894458A0 FI894458A0 (fi) 1989-09-20
FI894458A FI894458A (fi) 1990-03-23
FI89601B true FI89601B (fi) 1993-07-15
FI89601C FI89601C (fi) 1993-10-25

Family

ID=22936415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894458A FI89601C (fi) 1988-09-22 1989-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3h)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3h)-onderivat

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4871732A (fi)
EP (1) EP0360261B1 (fi)
JP (1) JP2942572B2 (fi)
KR (1) KR0144866B1 (fi)
CN (1) CN1041364A (fi)
AT (1) ATE96439T1 (fi)
AU (1) AU610816B2 (fi)
CA (1) CA1334294C (fi)
DE (1) DE68910253T2 (fi)
DK (1) DK466089A (fi)
ES (1) ES2061860T3 (fi)
FI (1) FI89601C (fi)
HU (1) HU201938B (fi)
IL (1) IL91699A0 (fi)
NO (1) NO168709C (fi)
NZ (1) NZ230704A (fi)
PH (1) PH27040A (fi)
PT (1) PT91771B (fi)
ZA (1) ZA897106B (fi)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2008998A1 (en) * 1970-02-26 1971-09-16 Imidazo-(2,1-b)-quinazolines cns active
US3875161A (en) * 1971-07-15 1975-04-01 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)quinazolin-5(1OH)-ones
NL7314532A (fi) * 1972-10-27 1974-05-01
DE3220438A1 (de) * 1982-05-29 1983-12-01 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Chinazolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung inn arzneimitteln
WO1986006375A2 (en) * 1985-05-01 1986-11-06 Schering Corporation Pyrimidine derivatives having anti-allergy, anti-inflammatory and immuno suppressant activity

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061860T3 (es) 1994-12-16
DE68910253D1 (de) 1993-12-02
CA1334294C (en) 1995-02-07
JP2942572B2 (ja) 1999-08-30
NO893762L (no) 1990-03-23
CN1041364A (zh) 1990-04-18
FI894458A (fi) 1990-03-23
NO893762D0 (no) 1989-09-21
DE68910253T2 (de) 1994-02-24
EP0360261B1 (en) 1993-10-27
ZA897106B (en) 1990-06-27
FI89601C (fi) 1993-10-25
PT91771A (pt) 1990-03-30
PH27040A (en) 1993-02-01
HU201938B (en) 1991-01-28
AU610816B2 (en) 1991-05-23
US4871732A (en) 1989-10-03
PT91771B (pt) 1995-05-31
JPH02191277A (ja) 1990-07-27
KR0144866B1 (ko) 1998-07-15
DK466089D0 (da) 1989-09-21
NZ230704A (en) 1991-03-26
FI894458A0 (fi) 1989-09-20
DK466089A (da) 1990-03-23
HUT53104A (en) 1990-09-28
EP0360261A1 (en) 1990-03-28
AU4152589A (en) 1990-03-29
KR900004734A (ko) 1990-04-12
IL91699A0 (en) 1990-06-10
ATE96439T1 (de) 1993-11-15
NO168709C (no) 1992-03-25
NO168709B (no) 1991-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE31617E (en) Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
FI65247C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner
CA2051697C (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
RU2124015C1 (ru) Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
CZ281316B6 (cs) Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití
US4843070A (en) Substituted thiazetoquinoline-3-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0686636B1 (en) Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
EP0557526B1 (en) Pyrroloazepine compound
FI77456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
DE69230125T2 (de) Tricyclische triazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
EP1023291B1 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
FI89601B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo/2,1-b/kinazolin-5(3H)-on- och imidazo/1,2-a/pyrido/2,3-d/pyrimidin-5(3H)-onderivat
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
US3891666A (en) 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation
PL139429B1 (en) Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US5885986A (en) Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments
US3772317A (en) Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
US4307234A (en) Pyrimido[1,6-a]indole derivatives
FI63405C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar
SK572003A3 (en) Crystalline therapeutic agent
SU980622A3 (ru) Способ получени производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей
US6025489A (en) Tricyclic pteridinones and a process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.