CN1130381A - 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮,以及生产它们和药剂的方法 - Google Patents
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Abstract
结构式I的化合物,它们的互变异构体以及它们与无毒的酸或碱成的盐,在制备对PLAZ有抑制作用的药剂方面的应用,以及它们的制备方法,在式I中R1、R2、R3、R4、Y和Z具有权利要求书中所述含义,式I的化合物中X不代表价键。
Description
本发明涉及使用香豆素和喹诺酮作为PLA2的抑制剂、新香豆素和喹诺酮衍生物,生产它们以及包含这些化合物的药剂的方法。
本发明涉及通式I所表示的香豆素和喹诺酮衍生物 (I)其中:
R1代表H或C1到C6的烷基
R2代表H或OT1残基,或者
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环,
R3代表H或OT2残基
R4代表H或C1到C6的烷基
T1和T2可以相同也可不同,在所有情况下表示C1到C6的烷基,C1到C6的链烷酰基,或者T1和T2,与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环,该杂环必要时可由氧或硫取代,或者
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环,
Q代表一个氧原子或一个NH基团
X代表一个价键、一个氧原子或硫原子,或一个NH基团
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基,
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C5的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基,其中,
R5和R6可以相同,也可不同,每一个均代表氢或C1到C6的烷基,或
R5和R6与它们相连的氮原子一起,形成一个三元到七元杂环,它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代,或包含诸如氧或硫的其它杂原子。
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。
结构式I表示的某些化合物是已知的。结构式I的化合物在Chem。Abstr.60,4114b中,就作为治疗血管疾病的药剂得到描述,其中,R1=R4=H,R2=R3=OH,Q=0,X=Y=价键,Z=NR5R6。在Chem.Abstr.84,159773k中则认为此类物质不能抑制精宁浮肿。
式中R1=R4=H,R2和R3=OH或烷基=OH,Q=0,X=价键,A=亚烷基,Z=氢的化合物,例如Chem.Abstr.68,76748z中作为苯丙氨酸水解酶的抑制剂得到说明;式中R1=R4=H,R2和R3一起为亚甲基二氧基或R2=R3=OCH3,Q=0,X=Y=价键,Z=羧基或烷氧羰基的化合物,在Chem.Abstr.100,31674k和112,151027中作为荧光标示物得到说明。
在Chem.Ber.34,423(1901)中阐述了4-甲基-6,7-二羟基香豆素的合成。从Chem.Abstr.60,4113(1964)和Beilstein 18/3V233中可了解4-氯甲基-6,7-二羟基香豆素。
对抗炎作用,或特别是作为一种PLA2的抑制剂并未作说明。
结构式I的化合物具有重要的药物性能,尤其是它们能够抑制磷脂酶的活性。因此它们适用于治疗急性的和慢性的,过敏性的、非过敏性的、外伤的和炎症疾病,诸如风湿性关节炎、变质性关节炎、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、接触皮炎、炎症和过敏性呼吸系统疾病、败血休克、过敏休克、血液疾病、自身免疫疾病、移植抗主体反应、主体抗移植疾病、局部缺血或血栓疾病,如冠状梗塞或大脑梗塞。
在上述的烷基、烷氧基或链烷醇中的烷基残基可以是直链的也可是支链的。优选的残基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基残基。
亚烷基残基可以是直链的,也可是支链的。优选的残基为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基和2,2-亚丙基。
卤原子特指氟、氯和溴。
能使R1和R2共同形成一个碳环的残基被优先选择:-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,或-CH=CH-CH=CH-。
优先选择能使R5和R6与一个氮原子共同形成形成杂环的残基:-CH2-CH2-CH2-CH2,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-S-CH2-CH2-,
除了实例中提及的化合物外,一切有可能与实例中提及的取代基结合的物质均是本发明的主题。
本发明还涉及通式I中X不代表价键的新化合物,以及其含有无毒的酸或碱的盐。
其中,X、Y和Z具有上述含义,R8代表一个C1到C6的烷基残基,进行反应,并成环,
接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基,并任选将其通过用无毒酸或碱中和转变成盐。
在诸如氯化锌或三氯化铝等路易斯酸存在下,在诸如稀硫酸的酸性介质或无水溶剂中加热,可很方便地让结构式II的化合物与结构式III的化合物发生反应。
随后一个或几个残基任选的转化可以指:——通过醚裂解或水解将代表T1和/或T2的烷基或链烷酰基残基
进行裂解,或利用烷基化或酯化将其引入,——用亲核取代法取代代表XYZ的一个卤原子,形成一个O-YZ、
NH-YZ、S-YZ基团,CN基团或NR5R6基团,——将代表Z的一个烷氧羰基或氰基皂化成一个羧基,——将代表Z的一个羧基酯化成一个烷氧羰基,——将一个烷氧羰基或羧基还原成一个羟甲基。
通式II和III的化合物从文献中可知,或用通常的方式从已知前体可合成出来。
除了含无毒的无机或有机酸,诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸或赖氨酸的盐外,碱盐、碱土盐或铵盐作为药物上允许的盐应予以特殊考虑。
可用适当的碱液或酸按通常的方式中和通式I的化合物得到这些盐。
为了生产药剂,把通式I的化合物按已知方式与合适的药物载体物质、香料、调味剂和染料混合,通过加入合适的辅助物质,使之形成片剂或糖衣药丸,或悬浮或溶解在水中或如橄榄油等油中。
通式I的物质可通过胃肠外或口部以液体或固体形式给药。最好使用包含普通的稳定剂、加溶剂和/或注射液的缓冲剂的水作为注射介质。例如,这样的添加剂有酒石酸盐或硼酸盐缓冲剂、乙醇、二甲基亚砜、配位剂(如乙二胺四乙酸)、用以调节粘度的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)或山梨聚糖氢化物的聚乙烯衍生物。
固体载体有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、更高分子聚合物(如聚氧乙烯)。
适于口服的制剂,若必要时可包含调味剂和增甜剂。本发明物质I可以粉末或软膏的形式外用。为此,它们可以粉末或传统的软膏基剂的形式与生理上允许的稀释剂混合。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况、体重、病重的程度、同时进行的辅助治疗的类型、治疗周期和预期效果的类别。每日剂量一般是0.1到50mg/每千克体重的活性化合物。对于一个或数个服用人员,为了获得理想的结果,一般每天0.5~40,最好是1.0~20mg/kg,才有显著效果。
除了在实例中提及的物质外,在发明的意义上,将优先选择下列化合物:——6,7-二羟基香豆素-4-乙酸[产率35%,熔点210-212℃
(水)]——6,7-二羟基-4-(2-羟乙基)香豆素——3-(6,7-二羟基香豆素-4-基)丙酸——6,7-二羟基-4-(2,3-二羟基丙氧基)甲基香豆素——3-(2-氧-2H-吡喃[3,2-g]喹啉-4-基-甲硫
基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3,7,8,9-四氢-环戊[f][1]
苯并吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-7,8,9,10-四氢-3H-萘[2,
1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3H-萘[2,1-b]吡喃-1-
基-甲硫基)丙酸——3-(5-烯丙基-6-羟基-3-氧-3H-萘[2,1-b]
吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-5-丙基-3H-萘[2,1-b]吡
喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(1,2-二氢-2-氧-喹啉-4-基-甲硫基)丙酸
实例1
4-甲基-6,7-二羟基香豆素
把45ml 75%的硫酸滴加到5.8ml乙酸乙酯和11.4g 1,2,4-三乙酸基苯的混合物中,加热30分钟到80℃,倒于冰上,过滤,沉淀物洗涤至中性,并在真空干燥,得到8.2g目标化合物(理论产率的95%),熔点为270~272℃。
实例2
按实例1中阐述的类似方法可以得到:
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
a) | 从1,2,4-三乙酸基苯和4-氯乙酰乙酸酯得到4-氯甲基-6,7-二羟基香豆素 | 81 | 262(乙醇) |
b) | 从1,2,4-三乙酸基苯和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6,7二羟基香豆素 | 62 | 246-248(乙醇) |
c) | 从1,2,4-三乙酸基苯和4-(2-羧基-苯硫基)乙酰乙酸酯得到4-(2-羧基-苯硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | 52 | 275-277(甲醇) |
d) | 从3-甲氧基-苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-7-甲氧基香豆素 | 47 | 205-207(乙醚) |
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
e) | 从4-甲氧基-苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6-甲氧基香豆素 | 45 | 169-171(乙醚) |
f) | 从3,4-亚甲二氧基苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6,7-亚甲二氧基香豆素 | 53 | 240-242(甲醇) |
实例3
4-N,N-二甲胺甲基-6,7-二羟基香豆素
把5.7g实例2a的化合物加入到4.5g二甲胺在300ml甲醇中的溶液中,室温下搅拌过夜,过滤,蒸发浓缩,在硅胶上色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯∶甲醇为9∶1),离析出3.3g目标化合物(理论产率为56%),熔点为212~215℃。
实例4
按照实例3中阐述的类似方式可以得到:
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
a) | 从实例2a的化合物和哌啶得到4-哌啶子基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 58 | 190-192(丙酮) |
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
b) | 从实例2a的化合物和吗啉得到4-吗啉甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 67 | >270(乙醇) |
c) | 从实例2a的化合物和4-甲氧基哌啶得到4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 48 | 232-234(乙醇) |
d) | 从实例2a的化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | 45 | 275-277(乙醇) |
e) | 从实例2 a的化合物和巯基乙酸乙酯得到4-(乙氧基羰甲硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | 64 | 油 |
f) | 从实例2a的化合物和3-巯基丙酸乙酯得到4-(2-乙氧羰乙硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | 58 | 油 |
g) | 从实例8化合物和4-甲氧基哌啶得到4-(4-甲氧基哌啶子基)甲基-7-羟基香豆素 | 81 | 151-153(乙醚) |
h) | 从实例2a化合物和3-巯基苯甲酸得到4-(e-羧基苯硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 |
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
i) | 从实例2a化合物和4-巯基苯甲酸得到4-(4-羧基苯硫基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
j) | 从实例7化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6-羟基香豆素 | 52 | 262-264(甲醇) |
k) | 从实例8化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-7-羟基香豆素 | 89 | 136-138(水) |
1) | 从实例2d化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-7-羟基香豆素 | 45 | 228-240(乙酸乙酯) |
m) | 从实例2f化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6,7-亚甲二氧基香豆素 | ||
n) | 从实例2a化合物和水杨酸得到4-(2-羧基苯氧基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
o) | 从实例2a化合物和2-巯基间苯二甲酸得到4-(2,6二羧基苯硫基)甲基-6,7二羟基香豆素 |
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
p) | 从实例2a化合物和氨得到4-胺甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
q) | 从实例2a化合物和氨茴酸得到4-(2-羧基苯胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
r) | 从实例2a化合物和3-氨基苯甲酸得到4-(3-羧基苯胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
s) | 从实例2a化合物和4-氨基苯甲酸得到4-(4-羧基苯胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素 | ||
t) | 从实例2a化合物和水得到4-羟甲基-6,7-二羟基香豆素 | 15 | 229-232(水) |
u) | 从实例2a化合物和氰化钠得到4-氰甲基-6,7-二羟基香豆素 | 43 | 129-131(乙醚) |
v) | 从实例2a化合物和2-巯基乙醇得到2-(6,7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)乙醇 | 58 | 208-210(乙醚) |
w) | 从实例2a化合物和(L)-半胱氨酸得到(L)-S-(6,7-二羟基香豆素-4-基-甲基)半胱氨酸 | 66 | 182-184(水) |
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
x) | 从实例2a化合物和4-巯基丁酸得到4-(6,7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)丁酸 | 34 | 163-165(乙酸乙酯) |
y) | 从实例2a化合物和乙醇胺得到4-(2-羟基乙胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素)盐酸酸 | 34 | 225-227(丙酮) |
z) | 从实例2a化合物和1,2-乙二胺得到4-(2-胺基乙胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素)盐酸酸 | 47 | 208-210(水) |
aa) | 从实例2a化合物和正丁胺得到4-正丁胺甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 28 | 218-220(丙酮) |
ab) | 从实例2a化合物和二乙胺得到4-N,N-二乙胺甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 38 | 226-228(丙酮) |
ac) | 从实例2a化合物和8-吖-1,4-二噁螺[4,5]癸烷得到4-(4-氧-哌啶子基)甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 55 | 233-235(水) |
ad) | 从实例2a化合物和DL-2-胺基--己醇得到4-([1-羟基-2-己基]胺基)甲基-6,7-二羟基香豆素盐酸盐 | 17 | 200-202(丙酮) |
实例5
6,7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基乙酸
把3.1g实例4e的化合物与300ml 50%乙酸的混合物加热回流24小时。在真空中浓缩,然后溶解在稀Na2CO3溶液中,用乙酸乙酯洗涤,将水相酸化,过滤出产品,最终得到2.1g目标化合物(理论产率的74%),熔点为254-256℃
实例6
按照实例5阐述的类似方式可以得到:0
名 称 | 产率% | 熔点℃(溶剂) | |
a) | 从实例4f的化合物得到3-(6,7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)丙酸 | 72 | 234-236(水) |
实例7
4-溴甲基-6-羟基香豆素
将2.7g实例2e的化合物、100ml二氯甲烷和5.6ml三溴化硼的混合物室温下搅拌4小时后,倒在冰上,过滤出产物,离析出1.8g目标化合物(理论产率的71%),熔点为198~200℃。
实例8
与实例7相似,可以从实例2d的化合物得到4-溴甲基-7-羟基香豆素,产率为70%,熔点为182~184℃。
实例9
6,7-二乙酸基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素盐酸盐
将1.5g实例4c的化合物和15ml乙酸酐的混合物加热回流2小时,然后蒸发浓缩,用乙醚研磨,过滤出产品,最终得到1.4g目标化合物(75%),熔点为206~208℃。
实例10
6,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素
将1.1ml硫酸二甲酯加入到1.5g实例4c的化合物溶在6ml 2N氢氧化钠溶液的溶液中,在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取后,干燥,将萃取液浓缩。最终得到0.44g目标化合物(理论产率的30%),熔点为148~150℃。
实例11
8-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基-2-硫-1,3-二氧杂环戊基[4,5-g]香豆素
把5ml吡啶加入到1.5g实例4c的化合物和40ml氯仿的混合物中,并在20℃下滴加溶解在10ml氯仿中的1.12ml二氯硫化碳。在室温下搅拌过夜,溶液用水洗涤,将有机相干燥并在硅胶上纯化。用乙酸乙酯洗脱,得到1.5g目标化合物(理论产率88%),经乙醚研磨后熔点为108~110℃。
实例12
按照实例9中阐述的类似方式可以从实例2c的化合物得到熔点为216-218℃(乙酸乙酯)的4-(2-羧基苯硫基)甲基-6,7-二乙酸基香豆素,产率为68%。
实例13
按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6,7-二甲氧基香豆素,产率为45%。
实例14
按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物和1,2-二溴乙烷得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6,7-亚乙二氧基香豆素。
药理试验香豆素的效果
本申请涉及用于治疗带有炎症、免疫性、过敏性、非过敏性或外伤的病因的急、慢性疾病的药剂。
由于磷脂酶A2(PLA2)在这些疾病的发展中是一个关键的酶,因此抑制它将是这些疾病最有效的治疗方法。
香豆素是PLA2的抑制剂,其起作用的类型优于采用的消炎剂,例如环氧麦芽糖酶抑制剂。为了比较起作用的类型。选用镇痛抗炎药作为典型的环氧麦芽糖酶抑制剂。当把脂肪酸从卵磷脂的sn-2位裂解作为对PLA2抑制作用的指示进行测量时,测得酶活性降低。对PLA2活性的抑制作用
用人的重组细胞类型IIPLA2(=滑液PLA2)作为PLA2的典型代表进行试验。
表1显示实例4c、5、4w的代表化合物在体外对酶的抑制作用的百分数。酶被抑制与剂量相关,最高达到100%。
比较起来看,表1指出,镇痛抗炎药虽也抑制酶,但在最高浓度时最大也只能达到52%。这证明与环氧酶抑制剂相比,新的sPLA2抑制剂具有优越性。
表1:香豆素衍生物和镇痛抗炎药对sPLA2酶活性的抑制作用
浓度 | 物 质 | |||
实例4c | 实例5 | 实例4w | 镇痛抗炎药 | |
100μg/ml | 86 | n.d. | n.d. | 52 |
10μg/ml | 89 | 97 | 95 | 10 |
1μg/ml | 34 | 49 | 37 | 0 |
0.1μg/ml | 6 | 9 | 4 | n.d. |
说明:四次实验的平均值(平行测定),n.d.=未测定
结论:
镇痛抗炎药对人的重组细胞类型IIPLA2的较低的抑制作用说明这种环氧酶抑制剂仅对PLA2有较弱的抑制作用。与之相比,香豆素代表实例4c、5、4w对PLA2抑制与剂量相关,最高达到100%,比采用的抗炎症药剂优越。
Claims (5)
R1代表氢或C1到C6的烷基,
R2代表氢或OT1残基,或
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环,
R3代表氢或OT2残基,
R4代表氢或C1到C6的烷基,
T1和T2可以相同也可不同,在所有情况下表示C1到C6的烷基,C1到C6的链烷酰基,或者T1和T2,与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环,该杂环必要时可由氧或硫取代,或者
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环,
Q代表一个氧原子或一个NH基团,
X代表一个价键、氧原子、硫原子或一个NH基团,
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基,
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基,其中,
R5和R6可以相同,也可不同,每一个均代表氢或C1到C5的烷基,或
R5和R6与它们相连的氮原子一起,形成一个三元到七元杂环,它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代,或包含诸如氧或硫的其它杂原子,
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐,在制备对PLA2具有抑制作用的药剂方面的应用。
R1代表氢或C1到C5的烷基,
R2代表氢或OT1残基,或
R1和R2与相连的碳原子一起,形成一个三元到七元碳环,
R3代表氢或一个OT2残基,
R4代表氢或C1到C6的烷基,
T1和T2可以相同也可不同,在所有情况下表示C1到C6的烷基,C1到C6的链烷酰基,或T1和T2与相连的原子一起形成五元到七元杂环,该杂环必要时可由氧或硫取代,或
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环,
Q代表一个氧原子或一个NH基团,
X代表一个价键、一个氧原子、硫原子或一个NH基团,
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基,
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基,其中,
R5和R6可以相同,也可不同,每一个均代表氢或C1到C6的烷基,或
R5和R6与它们相连的氮原子一起,形成一个三元到七元杂环,它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代,或包含诸如氧或硫的其它杂原子,
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。
R1代表氢或C1到C6的烷基,
R2代表一个OT1残基,
R3代表一个OT2残基,
R4代表氢或C1到C6的烷基,
T1和T2可以相同,也可不同,在所有情况下表示C1到C6的烷基,C1到C6的链烷酰基,或者T1和T2与相连的原子一起,形成一个五元到七元杂环,该杂环必要时可由氧或硫取代,
Q代表一个氮原子或一个NH基团,
X代表氧或硫原子,或者一个NH基团,
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单或多取代的亚苯基,
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基,其中,
R5和R6可以相同也可不同,每一个均代表氢或C1到C6的烷基或
R5和R6与它们相连的氮原子一起,形成一个三元到七元杂环,它在必要时可由氧、羟基或C1到C5的烷氧基取代,或者包含诸如氧或硫的其它杂原子,
它们的互变异构体及其与无毒的酸或碱成的盐。
4.通式I的化合物的生产方法,(I)其中:
R1代表氢或C1到C6的烷基
R2代表氢或一个OT1残基,或
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环
R3代表氢或一个OT2残基
R4代表氢或C1到C6的烷基
T1和T2可以相同也可不同,在所有情况下代表C1到C6的烷基,C1到C6的链烷酰基,或者T1和T2与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环,该杂环在必要时可由氧或硫取代,或
R3和R4与相连的碳原子一起,形成一个吡啶环
Q代表氧原子或一个NH基团
X代表氧、硫原子或一个NH基团
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或一个NR5R6基团,其中,
R5和R6可以相同,也可不同,均代表氢或C1到C6的烷基,或者
R5和R6与相连的氮原子一起形成一个三元到七元杂环,该杂环在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代,或者包含诸如氧或硫的其它杂原子,
与通式III的化合物按已知的方式进行反应,并成环,(III)
其中,X、Y、Z具有上述含义,R8代表一个C1到C6的烷基残基,
接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基,再任选通过用无毒酸或碱中和将其转变成盐。
5.包含权利要求2或3中申请专利的至少一种式I化合物以及其它传统的载体和辅助物质的药剂。
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