CN1130381A - 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法 - Google Patents

使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1130381A
CN1130381A CN94193250A CN94193250A CN1130381A CN 1130381 A CN1130381 A CN 1130381A CN 94193250 A CN94193250 A CN 94193250A CN 94193250 A CN94193250 A CN 94193250A CN 1130381 A CN1130381 A CN 1130381A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
oxygen
residue
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94193250A
Other languages
English (en)
Inventor
W·-G·弗里比
W·舍弗
W·舍尔
U·蒂比斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of CN1130381A publication Critical patent/CN1130381A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

结构式I的化合物，它们的互变异构体以及它们与无毒的酸或碱成的盐，在制备对PLAZ有抑制作用的药剂方面的应用，以及它们的制备方法，在式I中R1、R2、R3、R4、Y和Z具有权利要求书中所述含义，式I的化合物中X不代表价键。

Description

使用香豆素和喹诺酮作为PLA2的抑制剂、新 香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法
本发明涉及使用香豆素和喹诺酮作为PLA2的抑制剂、新香豆素和喹诺酮衍生物，生产它们以及包含这些化合物的药剂的方法。
本发明涉及通式I所表示的香豆素和喹诺酮衍生物      (I)其中：
R1代表H或C1到C6的烷基
R2代表H或OT1残基，或者
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环，
R3代表H或OT2残基
R4代表H或C1到C6的烷基
T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2，与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或者
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，
Q代表一个氧原子或一个NH基团
X代表一个价键、一个氧原子或硫原子，或一个NH基团
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C5的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，
R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基，或
R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子。
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。
结构式I表示的某些化合物是已知的。结构式I的化合物在Chem。Abstr.60，4114b中，就作为治疗血管疾病的药剂得到描述，其中，R1＝R4＝H，R2＝R3＝OH，Q＝0，X＝Y＝价键，Z＝NR5R6。在Chem.Abstr.84，159773k中则认为此类物质不能抑制精宁浮肿。
式中R1＝R4＝H，R2和R3＝OH或烷基＝OH，Q＝0，X＝价键，A＝亚烷基，Z＝氢的化合物，例如Chem.Abstr.68，76748z中作为苯丙氨酸水解酶的抑制剂得到说明；式中R1＝R4＝H，R2和R3一起为亚甲基二氧基或R2＝R3＝OCH3，Q＝0，X＝Y＝价键，Z＝羧基或烷氧羰基的化合物，在Chem.Abstr.100，31674k和112，151027中作为荧光标示物得到说明。
在Chem.Ber.34，423(1901)中阐述了4-甲基-6，7-二羟基香豆素的合成。从Chem.Abstr.60，4113(1964)和Beilstein 18/3V233中可了解4-氯甲基-6，7-二羟基香豆素。
对抗炎作用，或特别是作为一种PLA2的抑制剂并未作说明。
结构式I的化合物具有重要的药物性能，尤其是它们能够抑制磷脂酶的活性。因此它们适用于治疗急性的和慢性的，过敏性的、非过敏性的、外伤的和炎症疾病，诸如风湿性关节炎、变质性关节炎、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、接触皮炎、炎症和过敏性呼吸系统疾病、败血休克、过敏休克、血液疾病、自身免疫疾病、移植抗主体反应、主体抗移植疾病、局部缺血或血栓疾病，如冠状梗塞或大脑梗塞。
在上述的烷基、烷氧基或链烷醇中的烷基残基可以是直链的也可是支链的。优选的残基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基残基。
亚烷基残基可以是直链的，也可是支链的。优选的残基为亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基和2，2-亚丙基。
卤原子特指氟、氯和溴。
能使R1和R2共同形成一个碳环的残基被优先选择：-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，或-CH＝CH-CH＝CH-。
优先选择能使R2和R3一起形成杂环的残基：-O-CH2-O-，
Figure A9419325000101
-O-CH2-CH2-O-
优先选择能使R5和R6与一个氮原子共同形成形成杂环的残基：-CH2-CH2-CH2-CH2，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，
除了实例中提及的化合物外，一切有可能与实例中提及的取代基结合的物质均是本发明的主题。
本发明还涉及通式I中X不代表价键的新化合物，以及其含有无毒的酸或碱的盐。
本发明生产结构式I的化合物的方法特征在于，通式II的化合物
Figure A9419325000111
      (II)
其中，R1、R4和Q具有上述的含义，R7代表氢或一个C1到C6的链烷酰基残基，按已知方式和通式III的化合物
Figure A9419325000112
      (III)
其中，X、Y和Z具有上述含义，R8代表一个C1到C6的烷基残基，进行反应，并成环，
接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基，并任选将其通过用无毒酸或碱中和转变成盐。
在诸如氯化锌或三氯化铝等路易斯酸存在下，在诸如稀硫酸的酸性介质或无水溶剂中加热，可很方便地让结构式II的化合物与结构式III的化合物发生反应。
随后一个或几个残基任选的转化可以指：——通过醚裂解或水解将代表T1和/或T2的烷基或链烷酰基残基
进行裂解，或利用烷基化或酯化将其引入，——用亲核取代法取代代表XYZ的一个卤原子，形成一个O-YZ、
NH-YZ、S-YZ基团，CN基团或NR5R6基团，——将代表Z的一个烷氧羰基或氰基皂化成一个羧基，——将代表Z的一个羧基酯化成一个烷氧羰基，——将一个烷氧羰基或羧基还原成一个羟甲基。
通式II和III的化合物从文献中可知，或用通常的方式从已知前体可合成出来。
除了含无毒的无机或有机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸或赖氨酸的盐外，碱盐、碱土盐或铵盐作为药物上允许的盐应予以特殊考虑。
可用适当的碱液或酸按通常的方式中和通式I的化合物得到这些盐。
为了生产药剂，把通式I的化合物按已知方式与合适的药物载体物质、香料、调味剂和染料混合，通过加入合适的辅助物质，使之形成片剂或糖衣药丸，或悬浮或溶解在水中或如橄榄油等油中。
通式I的物质可通过胃肠外或口部以液体或固体形式给药。最好使用包含普通的稳定剂、加溶剂和/或注射液的缓冲剂的水作为注射介质。例如，这样的添加剂有酒石酸盐或硼酸盐缓冲剂、乙醇、二甲基亚砜、配位剂(如乙二胺四乙酸)、用以调节粘度的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)或山梨聚糖氢化物的聚乙烯衍生物。
固体载体有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、更高分子聚合物(如聚氧乙烯)。
适于口服的制剂，若必要时可包含调味剂和增甜剂。本发明物质I可以粉末或软膏的形式外用。为此，它们可以粉末或传统的软膏基剂的形式与生理上允许的稀释剂混合。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况、体重、病重的程度、同时进行的辅助治疗的类型、治疗周期和预期效果的类别。每日剂量一般是0.1到50mg/每千克体重的活性化合物。对于一个或数个服用人员，为了获得理想的结果，一般每天0.5～40，最好是1.0～20mg/kg，才有显著效果。
除了在实例中提及的物质外，在发明的意义上，将优先选择下列化合物：——6，7-二羟基香豆素-4-乙酸[产率35％，熔点210-212℃
(水)]——6，7-二羟基-4-(2-羟乙基)香豆素——3-(6，7-二羟基香豆素-4-基)丙酸——6，7-二羟基-4-(2，3-二羟基丙氧基)甲基香豆素——3-(2-氧-2H-吡喃[3，2-g]喹啉-4-基-甲硫
基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3，7，8，9-四氢-环戊[f][1]
苯并吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-7，8，9，10-四氢-3H-萘[2，
1-b]吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-3H-萘[2，1-b]吡喃-1-
基-甲硫基)丙酸——3-(5-烯丙基-6-羟基-3-氧-3H-萘[2，1-b]
吡喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(6-羟基-3-氧-5-丙基-3H-萘[2，1-b]吡
喃-1-基-甲硫基)丙酸——3-(1，2-二氢-2-氧-喹啉-4-基-甲硫基)丙酸
实例1
4-甲基-6，7-二羟基香豆素
把45ml 75％的硫酸滴加到5.8ml乙酸乙酯和11.4g 1，2，4-三乙酸基苯的混合物中，加热30分钟到80℃，倒于冰上，过滤，沉淀物洗涤至中性，并在真空干燥，得到8.2g目标化合物(理论产率的95％)，熔点为270～272℃。
实例2
按实例1中阐述的类似方法可以得到：
     名    称  产率％   熔点℃(溶剂)
a) 从1，2，4-三乙酸基苯和4-氯乙酰乙酸酯得到4-氯甲基-6，7-二羟基香豆素 81     262(乙醇)
b) 从1，2，4-三乙酸基苯和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6，7二羟基香豆素 62  246-248(乙醇)
c) 从1，2，4-三乙酸基苯和4-(2-羧基-苯硫基)乙酰乙酸酯得到4-(2-羧基-苯硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素 52  275-277(甲醇)
d) 从3-甲氧基-苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-7-甲氧基香豆素 47  205-207(乙醚)
    名    称  产率％    熔点℃(溶剂)
e) 从4-甲氧基-苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6-甲氧基香豆素 45    169-171(乙醚)
f) 从3，4-亚甲二氧基苯酚和4-溴乙酰乙酸酯得到4-溴甲基-6，7-亚甲二氧基香豆素 53    240-242(甲醇)
实例3
4-N，N-二甲胺甲基-6，7-二羟基香豆素
把5.7g实例2a的化合物加入到4.5g二甲胺在300ml甲醇中的溶液中，室温下搅拌过夜，过滤，蒸发浓缩，在硅胶上色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯∶甲醇为9∶1)，离析出3.3g目标化合物(理论产率为56％)，熔点为212～215℃。
实例4
按照实例3中阐述的类似方式可以得到：
    名    称  产率％    熔点℃(溶剂)
a) 从实例2a的化合物和哌啶得到4-哌啶子基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 58    190-192(丙酮)
    名    称  产率％   熔点℃(溶剂)
b) 从实例2a的化合物和吗啉得到4-吗啉甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 67    ＞270(乙醇)
c) 从实例2a的化合物和4-甲氧基哌啶得到4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 48   232-234(乙醇)
d) 从实例2a的化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素 45   275-277(乙醇)
e) 从实例2 a的化合物和巯基乙酸乙酯得到4-(乙氧基羰甲硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素 64 油
f) 从实例2a的化合物和3-巯基丙酸乙酯得到4-(2-乙氧羰乙硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素 58 油
g) 从实例8化合物和4-甲氧基哌啶得到4-(4-甲氧基哌啶子基)甲基-7-羟基香豆素 81   151-153(乙醚)
h) 从实例2a化合物和3-巯基苯甲酸得到4-(e-羧基苯硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素
    名    称  产率％    熔点℃(溶剂)
i) 从实例2a化合物和4-巯基苯甲酸得到4-(4-羧基苯硫基)甲基-6，7-二羟基香豆素
j) 从实例7化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6-羟基香豆素 52    262-264(甲醇)
k) 从实例8化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-7-羟基香豆素 89    136-138(水)
1) 从实例2d化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-7-羟基香豆素 45    228-240(乙酸乙酯)
m) 从实例2f化合物和硫代水杨酸得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-亚甲二氧基香豆素
n) 从实例2a化合物和水杨酸得到4-(2-羧基苯氧基)甲基-6，7-二羟基香豆素
o) 从实例2a化合物和2-巯基间苯二甲酸得到4-(2，6二羧基苯硫基)甲基-6，7二羟基香豆素
    名    称   产率％    熔点℃(溶剂)
p) 从实例2a化合物和氨得到4-胺甲基-6，7-二羟基香豆素
q) 从实例2a化合物和氨茴酸得到4-(2-羧基苯胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素
r) 从实例2a化合物和3-氨基苯甲酸得到4-(3-羧基苯胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素
s) 从实例2a化合物和4-氨基苯甲酸得到4-(4-羧基苯胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素
t) 从实例2a化合物和水得到4-羟甲基-6，7-二羟基香豆素 15   229-232(水)
u) 从实例2a化合物和氰化钠得到4-氰甲基-6，7-二羟基香豆素 43   129-131(乙醚)
v) 从实例2a化合物和2-巯基乙醇得到2-(6，7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)乙醇 58   208-210(乙醚)
w) 从实例2a化合物和(L)-半胱氨酸得到(L)-S-(6，7-二羟基香豆素-4-基-甲基)半胱氨酸 66   182-184(水)
    名    称  产率％    熔点℃(溶剂)
x) 从实例2a化合物和4-巯基丁酸得到4-(6，7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)丁酸 34   163-165(乙酸乙酯)
y) 从实例2a化合物和乙醇胺得到4-(2-羟基乙胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素)盐酸酸 34   225-227(丙酮)
z) 从实例2a化合物和1，2-乙二胺得到4-(2-胺基乙胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素)盐酸酸 47   208-210(水)
aa) 从实例2a化合物和正丁胺得到4-正丁胺甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 28   218-220(丙酮)
ab) 从实例2a化合物和二乙胺得到4-N，N-二乙胺甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 38   226-228(丙酮)
ac) 从实例2a化合物和8-吖-1，4-二噁螺[4，5]癸烷得到4-(4-氧-哌啶子基)甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 55   233-235(水)
ad) 从实例2a化合物和DL-2-胺基--己醇得到4-([1-羟基-2-己基]胺基)甲基-6，7-二羟基香豆素盐酸盐 17   200-202(丙酮)
实例5
6，7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基乙酸
把3.1g实例4e的化合物与300ml 50％乙酸的混合物加热回流24小时。在真空中浓缩，然后溶解在稀Na2CO3溶液中，用乙酸乙酯洗涤，将水相酸化，过滤出产品，最终得到2.1g目标化合物(理论产率的74％)，熔点为254-256℃
实例6
按照实例5阐述的类似方式可以得到：0
    名    称  产率％   熔点℃(溶剂)
a) 从实例4f的化合物得到3-(6，7-二羟基香豆素-4-基-甲硫基)丙酸 72  234-236(水)
实例7
4-溴甲基-6-羟基香豆素
将2.7g实例2e的化合物、100ml二氯甲烷和5.6ml三溴化硼的混合物室温下搅拌4小时后，倒在冰上，过滤出产物，离析出1.8g目标化合物(理论产率的71％)，熔点为198～200℃。
实例8
与实例7相似，可以从实例2d的化合物得到4-溴甲基-7-羟基香豆素，产率为70％，熔点为182～184℃。
实例9
6，7-二乙酸基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素盐酸盐
将1.5g实例4c的化合物和15ml乙酸酐的混合物加热回流2小时，然后蒸发浓缩，用乙醚研磨，过滤出产品，最终得到1.4g目标化合物(75％)，熔点为206～208℃。
实例10
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基香豆素
将1.1ml硫酸二甲酯加入到1.5g实例4c的化合物溶在6ml 2N氢氧化钠溶液的溶液中，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取后，干燥，将萃取液浓缩。最终得到0.44g目标化合物(理论产率的30％)，熔点为148～150℃。
实例11
8-(4-甲氧基-哌啶子基)甲基-2-硫-1，3-二氧杂环戊基[4，5-g]香豆素
把5ml吡啶加入到1.5g实例4c的化合物和40ml氯仿的混合物中，并在20℃下滴加溶解在10ml氯仿中的1.12ml二氯硫化碳。在室温下搅拌过夜，溶液用水洗涤，将有机相干燥并在硅胶上纯化。用乙酸乙酯洗脱，得到1.5g目标化合物(理论产率88％)，经乙醚研磨后熔点为108～110℃。
实例12
按照实例9中阐述的类似方式可以从实例2c的化合物得到熔点为216-218℃(乙酸乙酯)的4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-二乙酸基香豆素，产率为68％。
实例13
按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-二甲氧基香豆素，产率为45％。
实例14
按照实例10中阐述的类似方式可从实例2c的化合物和1，2-二溴乙烷得到4-(2-羧基苯硫基)甲基-6，7-亚乙二氧基香豆素。
药理试验香豆素的效果
本申请涉及用于治疗带有炎症、免疫性、过敏性、非过敏性或外伤的病因的急、慢性疾病的药剂。
由于磷脂酶A2(PLA2)在这些疾病的发展中是一个关键的酶，因此抑制它将是这些疾病最有效的治疗方法。
香豆素是PLA2的抑制剂，其起作用的类型优于采用的消炎剂，例如环氧麦芽糖酶抑制剂。为了比较起作用的类型。选用镇痛抗炎药作为典型的环氧麦芽糖酶抑制剂。当把脂肪酸从卵磷脂的sn-2位裂解作为对PLA2抑制作用的指示进行测量时，测得酶活性降低。对PLA2活性的抑制作用
用人的重组细胞类型IIPLA2(＝滑液PLA2)作为PLA2的典型代表进行试验。
表1显示实例4c、5、4w的代表化合物在体外对酶的抑制作用的百分数。酶被抑制与剂量相关，最高达到100％。
比较起来看，表1指出，镇痛抗炎药虽也抑制酶，但在最高浓度时最大也只能达到52％。这证明与环氧酶抑制剂相比，新的sPLA2抑制剂具有优越性。
    表1：香豆素衍生物和镇痛抗炎药对sPLA2酶活性的抑制作用
    浓度                     物    质
 实例4c    实例5   实例4w  镇痛抗炎药
  100μg/ml     86     n.d.     n.d.      52
  10μg/ml     89     97     95      10
   1μg/ml     34     49     37      0
  0.1μg/ml     6     9     4      n.d.
说明：四次实验的平均值(平行测定)，n.d.＝未测定
结论：
镇痛抗炎药对人的重组细胞类型IIPLA2的较低的抑制作用说明这种环氧酶抑制剂仅对PLA2有较弱的抑制作用。与之相比，香豆素代表实例4c、5、4w对PLA2抑制与剂量相关，最高达到100％，比采用的抗炎症药剂优越。

Claims (5)

1.结构式I化合物
Figure A9419325000021
(I)其中：
R1代表氢或C1到C6的烷基，
R2代表氢或OT1残基，或
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环，
R3代表氢或OT2残基，
R4代表氢或C1到C6的烷基，
T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2，与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或者
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，
Q代表一个氧原子或一个NH基团，
X代表一个价键、氧原子、硫原子或一个NH基团，
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，
R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C5的烷基，或
R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子，
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐，在制备对PLA2具有抑制作用的药剂方面的应用。
2.结构式I的新化合物
Figure A9419325000031
(I)其中：
R1代表氢或C1到C5的烷基，
R2代表氢或OT1残基，或
R1和R2与相连的碳原子一起，形成一个三元到七元碳环，
R3代表氢或一个OT2残基，
R4代表氢或C1到C6的烷基，
T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或T1和T2与相连的原子一起形成五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，或
R3和R4与相连的碳原子一起形成一个吡啶环，
Q代表一个氧原子或一个NH基团，
X代表一个价键、一个氧原子、硫原子或一个NH基团，
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基，
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，
R5和R6可以相同，也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基，或
R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或包含诸如氧或硫的其它杂原子，
它们的互变异构体以及其与无毒性的酸或碱成的盐。
3.结构式I的化合物
Figure A9419325000041
(I)其中：
R1代表氢或C1到C6的烷基，
R2代表一个OT1残基，
R3代表一个OT2残基，
R4代表氢或C1到C6的烷基，
T1和T2可以相同，也可不同，在所有情况下表示C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2与相连的原子一起，形成一个五元到七元杂环，该杂环必要时可由氧或硫取代，
Q代表一个氮原子或一个NH基团，
X代表氧或硫原子，或者一个NH基团，
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或一个氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单或多取代的亚苯基，
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或NR5R6基，其中，
R5和R6可以相同也可不同，每一个均代表氢或C1到C6的烷基或
R5和R6与它们相连的氮原子一起，形成一个三元到七元杂环，它在必要时可由氧、羟基或C1到C5的烷氧基取代，或者包含诸如氧或硫的其它杂原子，
它们的互变异构体及其与无毒的酸或碱成的盐。
4.通式I的化合物的生产方法，(I)其中：
R1代表氢或C1到C6的烷基
R2代表氢或一个OT1残基，或
R1和R2与相连的碳原子一起形成一个三元到七元碳环
R3代表氢或一个OT2残基
R4代表氢或C1到C6的烷基
T1和T2可以相同也可不同，在所有情况下代表C1到C6的烷基，C1到C6的链烷酰基，或者T1和T2与相连的原子一起形成一个五元到七元杂环，该杂环在必要时可由氧或硫取代，或
R3和R4与相连的碳原子一起，形成一个吡啶环
Q代表氧原子或一个NH基团
X代表氧、硫原子或一个NH基团
Y代表一个价键、一个必要时可由一个羟基或氨基取代的C1到C6亚烷基、一个必要时可由羟基、卤素、C1到C6的烷基或羧基进行单取代或多取代的亚苯基
Z代表氢、卤素、羧基、羟甲基、C1到C6的烷氧基羰基、氰基或一个NR5R6基团，其中，
R5和R6可以相同，也可不同，均代表氢或C1到C6的烷基，或者
R5和R6与相连的氮原子一起形成一个三元到七元杂环，该杂环在必要时可由氧、羟基或C1到C6的烷氧基取代，或者包含诸如氧或硫的其它杂原子，
它们的互变异构体以及其与无毒的酸或碱成的盐，其中，用结构式II的化合物
Figure A9419325000061
(II)其中，R1到R4和Q具有上述的含义。R7代表一个C1到C6的链烷酰基残基，
与通式III的化合物按已知的方式进行反应，并成环，(III)
其中，X、Y、Z具有上述含义，R8代表一个C1到C6的烷基残基，
接着任选将一个或几个残基R1到R4、X、Y或Z转变成权利要求书中规定的另一个残基，再任选通过用无毒酸或碱中和将其转变成盐。
5.包含权利要求2或3中申请专利的至少一种式I化合物以及其它传统的载体和辅助物质的药剂。
CN94193250A 1993-07-13 1994-07-09 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法 Pending CN1130381A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4323409A DE4323409A1 (de) 1993-07-13 1993-07-13 Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DEP4323409.7 1993-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1130381A true CN1130381A (zh) 1996-09-04

Family

ID=6492685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193250A Pending CN1130381A (zh) 1993-07-13 1994-07-09 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5716983A (zh)
EP (1) EP0708766B1 (zh)
JP (1) JPH08512057A (zh)
KR (1) KR960703887A (zh)
CN (1) CN1130381A (zh)
AT (1) ATE161010T1 (zh)
AU (1) AU686197B2 (zh)
CA (1) CA2167071A1 (zh)
CZ (1) CZ6896A3 (zh)
DE (2) DE4323409A1 (zh)
FI (1) FI960149A (zh)
HU (1) HUT73764A (zh)
NO (1) NO960148L (zh)
NZ (1) NZ268608A (zh)
RU (1) RU2133745C1 (zh)
WO (1) WO1995002588A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100339374C (zh) * 1998-12-30 2007-09-26 信号药品公司 调节雌激素受体的化合物和方法
CN102532015A (zh) * 2012-01-18 2012-07-04 云南大学 香豆素及其类似物的固相合成方法
CN105687184A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 梁海月 蛇床子素在制备治疗溃疡性结肠炎的药物方面的应用
CN111423450A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 上海天马有机发光显示技术有限公司 化合物、显示面板以及显示装置

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9123198A (en) * 1997-08-28 1999-03-16 Eli Lilly And Company Method for treatment of non-rheumatoid athritis
AU3656299A (en) 1998-05-01 1999-11-23 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitor compounds for treatment of disease
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US7027092B2 (en) * 2001-09-17 2006-04-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image capture and storage device
JP4746840B2 (ja) * 2002-04-26 2011-08-10 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−（キノロニル）−縮合複素環化合物
KR20040001144A (ko) * 2002-06-27 2004-01-07 김대경 신규한 적혈구 세포질형 포스포리파아제 에이 투 효소,그에 대한 항체, 이들의 용도 및 제조 방법
US7538233B2 (en) * 2003-09-05 2009-05-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Coumarins as iNOS inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035M (fr) * 1962-06-29 1963-09-23 Dausse Lab Médicament a base de dérivé du méthyl-4 esculétol.
BE734121A (zh) * 1968-06-14 1969-11-17
FR2276819A1 (fr) * 1974-07-05 1976-01-30 Fabre Sa Pierre Facteurs p lipophile a action anti-inflammatoire locale utilisables dans le traitement de syndromes dermatologiques
JPS6056985A (ja) * 1983-09-08 1985-04-02 Sankyo Co Ltd クマリン誘導体
EP0165897B1 (de) * 1984-05-24 1989-03-15 Ciba-Geigy Ag Neue Resorcinäther
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US5124334A (en) * 1987-11-30 1992-06-23 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzylalcohol phospholipase A2 inhibitors
FR2677023B1 (fr) * 1991-05-30 1994-02-25 Eurobio Laboratoires Derives de coumarine hydrosolubles, leur preparation et leur utilisation comme substrat d'enzyme.
JPH06312925A (ja) * 1993-03-02 1994-11-08 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体
CA2133115A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-02 Yozo Hori Carboxylate derivatives exhibiting phospholipase a2 inhibitory activity

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100339374C (zh) * 1998-12-30 2007-09-26 信号药品公司 调节雌激素受体的化合物和方法
CN102532015A (zh) * 2012-01-18 2012-07-04 云南大学 香豆素及其类似物的固相合成方法
CN102532015B (zh) * 2012-01-18 2013-10-23 云南大学 香豆素及其类似物的固相合成方法
CN105687184A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 梁海月 蛇床子素在制备治疗溃疡性结肠炎的药物方面的应用
CN111423450A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 上海天马有机发光显示技术有限公司 化合物、显示面板以及显示装置
CN111423450B (zh) * 2020-04-29 2021-10-26 上海天马有机发光显示技术有限公司 化合物、显示面板以及显示装置

Also Published As

Publication number Publication date
ATE161010T1 (de) 1997-12-15
WO1995002588A1 (de) 1995-01-26
JPH08512057A (ja) 1996-12-17
HUT73764A (en) 1996-09-30
US5716983A (en) 1998-02-10
KR960703887A (ko) 1996-08-31
AU686197B2 (en) 1998-02-05
FI960149A0 (fi) 1996-01-12
CZ6896A3 (en) 1996-04-17
DE4323409A1 (de) 1995-01-19
RU2133745C1 (ru) 1999-07-27
AU7188094A (en) 1995-02-13
NZ268608A (en) 1997-09-22
FI960149A (fi) 1996-01-12
NO960148L (no) 1996-03-12
EP0708766A1 (de) 1996-05-01
HU9503973D0 (en) 1996-03-28
EP0708766B1 (de) 1997-12-10
DE59404786D1 (de) 1998-01-22
NO960148D0 (no) 1996-01-12
CA2167071A1 (en) 1995-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1130381A (zh) 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法
FI66865B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner
JPH05345771A (ja) サッカリン誘導体タンパク質分解酵素阻害剤
IL37749A (en) Pyridoquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1269811C (zh) 具有sst1拮抗活性的哌嗪衍生物
HU190796B (en) Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
SU626702A3 (ru) Способ получени тиено (1,5) бензодиазепинов или их солей
CN1016783B (zh) 抗肿瘤试剂活性的增进2.6-二甲基-4-(吡唑骈[1，5-α]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物的制备方法
EP0039086B1 (en) Novel ampicillin esters and production thereof
AU693599B2 (en) New diosmetin compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3966736A (en) 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
US4232024A (en) 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives
US4085111A (en) 1H-tetrazole derivatives
US3519628A (en) Aralkyl diazabicyclo(4,4,0)decanes
EP0405442B1 (en) 4,5-Dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-one-6-oxime-O-sulfonic acid derivatives
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
CN1259954A (zh) 3－取代的吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,其制备及用途
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
FI74471B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner.
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
RU2090559C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US3842080A (en) 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones
JPS62132884A (ja) ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
US3517012A (en) 1,4-diaza-bicyclo-(4,4,0)benzo-(1,2,h)-decane compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication