CN100339374C - 调节雌激素受体的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通过雌激素受体(ER)调节基因表达的具有结构I的化合物，以及含有它们的药物组合物；其中R1、R2、R3、n和p在本发明中定义。本发明还公开了调节表达ER的细胞和/或组织内ER的方法，例如调节骨骼、乳腺、前列腺、子宫、CNS或心血管系统中ER的方法。本发明还公开了治疗雌激素相关性疾病的方法，包括的疾病例如是乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病、高胆固醇血症、前列腺肥大、前列腺癌、肥胖、热潮红、皮肤作用、心境波动、失忆和与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。

Description

调节雌激素受体的化合物和方法
本申请系1999年12月30日提交的，申请号为99816374.0一案的分案申请。
技术领域
本发明广义上涉及雌激素拮抗剂和激动剂、抑制细胞因子的化合物、以及有关药物组合物和方法。
背景技术
雌激素对雌性和雄性中的组织具有广泛作用。这些生物学效应的多数是有利的，包括维持骨密度、心血管保护作用、中枢神经系统(CNS)机能，和保护器官系统不受衰老的影响。然而，除了积极作用以外，雌激素在乳腺和子宫内膜中也是使癌症危险性增高的有效生长因子。
迄今为止，雌激素被假定为与细胞内单一雌激素受体(ER)结合。正如下面所讨论的，当第二种ER(ER-β)被克隆(将原来的ER称作ER-α)，并且当发现了调节ER反应的辅因子时，极大改变了这种简单的观点。配体可以结合两种不同的ER，其在组织特异性辅激活剂和/或辅阻遇子存在下结合基因调节区中的雌激素效应元件或其他转录因子。根据ER信号的复杂性，以及ER-α和β及其辅因子的组织特异性表达，目前认识到ER配体可以成为雌激素激动剂和拮抗剂以组织特异性方式模拟雌激素的正效应或阻断雌激素的负效应。因此导致对全新类型的药物的发现，此类药物称作选择性雌激素受体调节剂或SERM.这些药物对预防和/或治疗癌症和骨质疏松症，以及心血管疾病和神经变性疾病如阿耳茨海默氏病具有显著效果。
骨吸收疾病，例如骨质疏松症，是影响广大人群的衰弱性疾病，并且该疾病只能得到有限的治疗。譬如，在美国年龄50岁的人群中，骨质疏松症影响着约50％的女性，和约10％的男性。在患有骨质疏松症的个体中，骨质损失的增加导致骨骼易碎，其后果为骨折的危险性增高。其他骨吸收疾病，如佩吉特病和转移性骨癌，呈现出类似症状。
骨骼是一种含有数种不同细胞种类的活组织。在健康个体中，由成骨细胞产生的骨质的量与破骨细胞所排除或吸收的骨质量保持平衡。在患有骨吸收疾病的个体中，这两种细胞的机能不平衡。或许这种不平衡的最常见的实例是绝经后妇女所经历的骨吸收快速增高。所述加速的骨损失归咎于和绝经有关的雌激素缺失。然而，人们讨论雌激素的缺失如何导致骨吸收增强的机理已有很长时间。
目前，研究人员提出，骨吸收细胞因子如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)的增加可能对绝经后骨损失负责(Kimble等，J.Biol.Chem.2-1：28890-28897，1996)，并且这些细胞因子的抑制剂可以在卵巢切除后啮齿动物中部分减少骨损失(Pacifici，J.BoneMiner Res.11：1043-1051，1996)。此外，据报导称雌激素的中止导致鼠骨髓和骨细胞IL-6分泌的增加(Girasole等，J.Clin.Invest.89：883-891，1992；Jilka等，Science 257：88-91，1992；Kimble等，Eiidocrinology 136：3054-3061，1995，Passseri等，Endocrinology 133：822-828，1993)，抗IL-6的抗体可以抑制存在于雌激素减少小鼠中增加破骨细胞前体(Girasole等，如上)，并且缺乏IL-6的转基因小鼠中在卵巢切除后不会出现骨损失(Poli等，EMBO J.13：1189-1196，1994).
现有减缓骨损失的治疗方法一般包括化合物如雌激素、二膦酸盐、降钙素或雷洛昔酚的给药。然而，这些化合物一般用于长期治疗，并且具有不良的副作用。此外，所述治疗通常针对破骨细胞的活性，而不是其形成。譬如，雌激素引起破骨细胞的编程性死亡，而降钙素导致破骨细胞萎缩并且自骨表面剥离(Hughes等，Nat.Med.2：1132-1136，1996；(Jilka等，Exp.Hematol.23：500-506，1995)。同样地，二膦酸盐可以降低破骨细胞活性，改变其形态并且提高破骨细胞的编程性死亡(Parfitt等，J.Bone Miner 11：150-159，1996；Suzuki等，Endocrinology 137：4685-4690，1996)。
还认为细胞因子在多种癌症中起重要作用。譬如，在前列腺癌的情况中，研究人员已经显示出IL-6是一种自分泌/旁分泌生长因子(Seigall等，Cancer Res.50：7786，1999)，可以加强肿瘤的存活(Okamoto等，C’ancer Res.5-：141-146，1997)，并且中和IL-6抗体减少细胞增殖(Okamoto等，Endocrinology 138：5071-5073，1997；Borsellino等，Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.37：A2801，1996)。报导IL-6的类似结果是有关于多发性骨髓瘤(Martinez-Maza等，Res.Immunol.143：764-769，1992；Kawano等，Blood 73：517-526，1989；Zhang等，Blond 4：11-13，1989；Garrett等，Bone 20：515-520，1997；和Klein等，Blood，8：1198-12-4，1991)、肾细胞癌(Koo等，Cancer Immunol.35：97-105，1992；Tsukamoto等，J.Urol.148：1778-1782，1992；和Weissglas等，Endocrinology 138：18791885，1997)，和子宫颈癌(Estuce等，Gynecol.Oncol.50：15-19，1993；Tartour等，CancerRes.54：6243-6248，1994；和Iglesias等，Am.J.Pathology146：944-952，1995)。
此外，IL-6也被认为参与关节炎，特别是佐剂-、胶原-和抗原诱发的关节炎(Alonzi等，J.Exp.Med.187：146-148，1998；Ohshima等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：8222-8226，1998；和Leisten等，Clin.Immunol.Immunopathol 56：108-115，1990)，和有报导IL-6抗体用于关节炎的治疗(Wendling等，J.Rheumatol.20：259-262，1993)。此外，雌激素在小鼠中已显示出诱导试验自身免疫性脑脊髓炎和胶原诱导性关节炎的抑制(Jansson等，Neuroimmunol.53：203-207，1994).
如上所述，早期假设雌激素结合细胞内单一雌激素受体(ER)，引起构象改变，导致由热休克蛋白释放并且使受体作为二聚体与多种基因启动区内的雌激素效应元件结合。此外，药理学家通常确信非甾类小分子配体和雌激素竞争结合ER，在其中雌激素受体表达的各个组织内起拮抗剂或激动剂的作用。因此，所述配体传统上被分为单纯拮抗剂或激动剂。这不再被认为是正确的。
而是，目前已知雌激素通过基因表达调节细胞药理学，并且雌激素作用由雌激素受体介导。如上所述，通常存在两种雌激素受体，ER-α和ER-β。雌激素受体对于基因调节的效应可以通过ER与雌激素效应元件(ERE)的直接结合-“经典途径”(Jeltsch等，Nulcleic AcidsRes.15：1401-1414，1987；Bodine等，Endocrinology 139：2048-2057，1998)、ER与其他转录因子如NF-кB、C/EBP-β或AP-1的结合-“非经典途径”(Stein等，Mol.Cell Biol.15：4971-4979，1995，Paech等，Science 277：1508-1510，1997；Duan等，Endocrinology139：1981-1990，1998)、和通过包括离子通道受体的非基因组作用(Watters等，Endocrinology 138：4030-4033，1997；Improta-Brears等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：4686-4691，1999；Gu等，Endocrinology 140：660-666，1999；Beyer等，Eux.J.Neurosci.10：255-262，1998)介导。
最近几年内的发展显示，ER与辅激活剂(例如，SRC-1，CBP和SRA)和辅抑制子(例如，SMRT和N-CoR)有关联，其还一组织特异性和配体特异性方式调节ER的转录活性。此外，现有证据提示，多数调节基因的雌激素不具有经典雌激素效应元件。在这样的情况中，ER和决定这些基因的调节的转录因子相互作用。由ER调节其活性的已知转录因子包括，例如AP-I、NF-кB、C/EBP和Sp-1。
基于ER信号的复杂性，以及不同类型的表达ER及其辅因子的组织，目前认为ER配体不能再简单地划分为单纯拮抗剂或激动剂。因此，人们创造了术语“选择性雌激素受体调节剂”(SERM)。SERM类与ER结合，但可以在不同组织中并且对于不同基因充当雌激素的激动剂或拮抗剂。譬如，两种最熟知的被认为是SERM类物质的药物是他莫昔芬和雷洛昔芬。有关这两种化合物以及其他目前正在开发的SERM类物质的研究已经证实，SERM类物质对其受体的亲和性在许多情况中与其生物活性无关。所以，传统上用于筛选新的ER调节剂的配体结合实验无法区别出组织选择性和激动剂/拮抗剂的行为。
最近，第二种雌激素受体ER-β业已被识别和克隆(Katzenellenbo gen和Korach Endocrinology 138，861-2(1997)；Kuiper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，5925-5930，1996；Mosselman等，FEBS Lett.392，49-53，1996)。ER-β和重新命名为ER-α的经典ER在配体结合域和羧基末端反式激活域中具有明显不同的氨基酸序列(～56％的氨基酸同一性)，并且在其氨基末端反式激活域中只有20％的同源性。这暗示着一些配体可以对一种受体具有比对另一受体更高的亲和性。此外，受体的依赖于配体的构象改变，和与辅因子之间的相互作用，将使信号配体的生物作用非常不同。换言之，对于ER-α而言为激动剂的配体对于ER-β可能是非常良好的拮抗剂。这种行为的实例按Paech等所述(Science 277，1508-1510，1997)。该文章中称，雌激素在ER-α存在下激活AP-1位点，但在ER-β存在下抑制同一位点。相反，雷洛昔芬(Eli Lilly & Co)和他莫昔芬和ICI-182，780(Zeneca Pharmaceuticals)通过ER-β刺激AP-1位点，但在ER-α的存在下抑制这个位点。另一实例由Sun等公开(Endocrinology 140，800-4，1999)。该文章中报导，四氢
Figure C20041004229900171
的R，R-对映体是ER-α的激动剂，但完全拮抗ER-β，而其S，S-对映体对于两种受体来说皆为激动剂。
此外，由于缺乏良好的ER-β抗体，根据多数通过RT-PCR或就地杂交所作的分析，ER-α和ER-β两者具有重叠和不同的组织分布。然而，这些结果中的一些有争议，这归因于测量ER所用的方法、分析所用的物种(大鼠、小鼠、人)和/或分离初级细胞的分化状态。组织经常同时表达ER-α和ER-β，但受体定位在不同的细胞类型中。此外，一些组织(如肾脏)排他性地含有ER-α，而其他组织(如子宫、脑下垂体和附睾)显示出非常优势的ER-α(Couse等，Endcorinology 138，4613-4621，1997；Kuiper等，Endocrinology 138，863-870，1997)。相反，表达高水平ER-β的组织包括前列腺、睾丸、卵巢和脑部的某些区域(Brandenberger等，J.Clin.Endocrinol.Metab.83，1025-8，1998；Enmark等.J.Clinic.Endocrinol.Metabol.82，4258-4265，1997；Laflamme等.J.Neurobiol.36，357-78，1998；Sar § Welsch，Endocrinology 140，963-71，1999；Shughrue等，Endocrinology 138，5649-52，1997a；Shughrue等，J.Comp.Neurol.388，507-25，1997b)。
ER-α(Korach，Science 266，1524-1527，1994)和ER-β(Krege等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，15677-82，1998)剔除(knockout)小鼠的开发进一步证实了ER-β在不同组织中具有不同的功能。譬如，ER-α剔除小鼠(雄性和雌性)为不育小鼠，雌性表现出无性感受性而雄性不具有典型的雄性攻击行为(Cooke等，Biol.Reprod.59，470-5，1998；Das等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，12786-12791，1997；Korach，1994：Ogawa等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1476-81，1997；Rissman等，Endocrinology138，507-10，1997a；Rissman等，Horm.Behav.31，232-243，1997b)。此外，这些动物的脑部仍然以与野生动物相似的模式对雌激素产生反应(Shughrue等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，11008-12，1997c)，并且雌激素仍然抑制机械损害引起的血管损伤(lafrati等，Nature Med.3，545-8，1997)。相反，缺乏ER-β的小鼠发育发育正常，有生育性并且表现出正常性行为，但具有比野生型小鼠更少和较小的衰退(Krege等，1998)，其具有正常的乳腺发育并且泌乳正常。生育性的降低相信是卵巢效能减弱的后果，ER-β在卵巢中是ER的优势形式，局部化在成熟卵泡的卵泡细胞内。
总之，具有雌激素拮抗剂和激动剂作用的化合物早已被认为在多种雌激素血管疾病的治疗中具有显著的药学效用，包括涉及脑、骨骼、心血管系统、皮肤、毛囊、免疫系统、膀胱和前列腺的疾病(Barkhem等，Mol.Pharmacol.54，105-12，1998；Farhat等，FASEB J.10，615-624，1996.Gustafsson，Chem.Biol.2，508-11，1998；Sun等，1999；Tremblay等，Endocrinology 139，111-118，1998；Turner等，Endocrinology 139，3712-20，1998)。此外，业已公开了多种乳腺和非乳腺癌细胞表达ER，可以为特异性雌激素拮抗剂充当靶向组织.(Brandenberger等，1998；Clinton和Hua，Crit.Rev.Oncol.Hematol.25，1-9，1997；Hata等，Oncology 55 Suppl 1，35-44，1998；Rohlff等，Prostate 37，51-9，1998；Simpson等，J SteroidBiochemmol Biol 64，137-45，1998；Yamashita等，Oncolog 55Suppl 1，17-22，1998)。
近年来，开发了许多与ER相互作用的甾类和非甾类化合物。譬如，他莫昔芬最初开发成为抗雌激素并且用于治疗乳腺癌，但最新发现其在子宫、骨骼和心血管系统中充当部分雌激素激动剂。雷洛昔芬是被提议为SERM的另一种化合物，并且业已被批准用于治疗骨质疏松症。
他莫昔芬                                                               雷洛昔芬
雷洛昔芬的类似物也已见报导(Grese等，J.Med.Chem.40：146-167，1997)。
至于香豆素类化合物，已经提出多种结构，包括下列：Roa等，Synthesis 887-888，1981，Buu-Hoi等Org.Chem.19：1548-1552，1954，Gupta等，Indian J.Exp.Biol.23：638-640，1985；PCT申请公开号WO 96/31206；Verma等，Indian J.Chem.32B：239-243，1993；Lednicer等，.J.Med.Chem.8：725-726，1965；Micheli等，Steroids 5：321-335，1962；Brandt等，Int.J.Quantum Chemistry：Quantum Biol.Symposia 13：155-165，1986；Wani等，J.Med.Chem.18：982-985，1975；Pollard等，Steroids11：897-907，1968。
因此，该技术领域普遍需要雌激素拮抗剂和激动剂，和更具体的说是需要抑制细胞因子、特别是IL-6的化合物，包括含有这些化合物的药物组合物以及有关其应用的方法。本发明实现了这些要求，并且提供了其他相关优越性。
发明内容
简单而言，本发明一般性地涉及雌激素拮抗剂和/或激动剂，包括含有它们的药物组合物，乙基治疗雌激素相关性疾病的方法。所述疾病在下文中作更具体讨论，并且广义上包括(但不限于)肥胖、乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病、前列腺癌、绝经综合征、脱发(秃头)、II型糖尿病、阿耳茨海默氏病、尿失禁、胃肠(GI)道疾病、精子发生、损伤后的血管保护、子宫内膜并位、学习和记忆、CNS效应、血脂水平、痤疮、白内障、多毛症、其它实体癌(例如结肠、肺、卵巢、黑素瘤、CNS，和肾)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
在更加具体的实施方式中，本发明涉及抑制细胞因子如白介素-6(IL-6)的化合物和治疗有关疾病的方法，以及含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。在本申请中，治疗与细胞因子水增高有关的疾病包括(但不限于)治疗癌症、关节炎和骨吸收性疾病的方法，特别是在骨质疏松症中减少破骨细胞的形成和/或阻断细胞因子产生。
本发明的化合物具有下面通式结构(I)：
Figure C20041004229900201
其中R1、R2、R3、n和p在下文中详细定义，包括其立体异构体、前药和药学可接受盐。
如上所述，本发明的化合物在广泛的治疗和预防应用中具有实用性，可以用来治疗多种与骨吸收有关的疾病，以及用于治疗癌症和关节炎。所述方法包括向需要其的动物(包括人体)施用有效量的本发明化合物，优选药物组合物的形式。
在另一实施方式中，公开了通过使细胞和/或组织与有效量的结构(I)的化合物接触调节表达ER的细胞和/或组织的方法。在一个实施方式中，所述细胞和/或组织是骨骼、膀胱、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、附睾、胃肠(GI)道、肾脏、乳腺、心脏、血管壁、免疫系统、肺、眼、脑垂体、海马或下丘脑。
在另一实施方式中，本发明公开了治疗雌激素相关性疾病的方法，该方法通过给需要其的温血动物施用有效量的结构(I)的化合物，该化合物配制为适合动物给药的异位组合物。在代表性实施方式中，雌激素相关性疾病为乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、心血管疾病、高胆固醇血症、前列腺肥大、肥胖、前列腺癌、绝经综合征、II型糖尿病、阿耳茨海默氏病、尿失禁、GI道疾病、精子发生、损伤后的血管保护、子宫内膜异位、学习和记忆、CNS效应、血脂水平、痤疮、多毛症、其它实体癌(例如结肠、肺、卵巢、黑素瘤、CNS和肾)、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌、肥胖、热潮红、白内障、皮肤效应、心境波动、失忆、和/或与接触环境化学物质或天然激素失衡有关的不良生殖作用。
本发明的上述和其它方面将在参考下列详细说明和附图更加清楚。最后，本发明提出了多篇参考文献，它们更加详细地说明了本发明的某一方面，并且在此全文引入作为参考。
附图说明
图IA和IB举例说明了本发明代表性化合物分别抑制IL-6和GM-CSF的生产的活性。
图2举例说明了本发明代表性化合物抑制类风湿关节炎滑膜细胞中IL-6生产的活性。
图3举例说明了本发明代表性化合物抑制乳腺癌增生的活性。
图4举例说明本发明代表性化合物抑制前列腺癌细胞系的活性。
具体实施方式
如上所述，本发明一般性地涉及雌激素拮抗剂和激动剂，并且涉及抑制细胞因子(就是由细胞产生的改变该细胞或其它细胞的功能的蛋白质)、特别是白介素-6(IL-6)的化合物。本发明的化合物具有下面的通用结构(I)：
Figure C20041004229900211
包括其立体异构体、前药和药学可接受盐，
其中：
n是0、1、2、3或4；
p是0、1或2；
R1是未取代或取代C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基；
R2是NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、C1-8烷基、C6-12芳基或杂环，和其中Ra和Rb至多被三个独立选自C1-5烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基和羧基的取代基任选取代；
或R2是以下结构的杂环：
Figure C20041004229900221
其中：
m1和m2独立地是0、1或2，和m1和m2不同时为0，
A是CH2、O、S或NH，
Z表示0、1、2或3个杂环取代基，选自卤素、C1-8烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基；
并且其中杂环上的任何氢原子可以与该杂环的相邻原子上的氢原子一起构成双键；
R3是氢、R4、C(＝O)R4、C(＝O)OR4、CONHR4、CONR4R5或SO2NR5R5；
R4和R5独立地为C1-8烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基或含有至多两个选自O、NR6和S(O)q的杂原子的5-或6-元杂环，其中上述各基团被1至3个独立选自R7的取代基任选取代，和q为0、1或2；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基、C1-4硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、(羟基)C1-4烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、NHSO2R8、NO2、C1-4烷基氨基、NO2或5-或6-元杂环，其中各自出现的R8独立地是C1-6烷基。
在此所用的“C6-12芳基”是含有6至12个碳原子的芳族部分。在一种实施方式中，C6-12芳基选自(但不限于)苯基、四氢萘基和萘基。
“C7-12芳烷基”是含有7至12个碳原子并且同时具有脂族和芳族单元的芳烃，在一种实施方式中，C7-12芳烷基选自(但不限于)苄基、乙基苄基(即-(CH2)2苯基)、丙基苄基和异丁基苄基。
“C3-12杂环”是其环由多于一种的原子构成并且含有3至12个碳原子的化合物，包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基和嘌呤基。
“C4-16杂环烷基”是含有与C1-8烷基相连的C3-12杂环的化合物。
“C1-8烷基”是含有1-8个碳原子的直链或支链碳链，包括(但不限于)甲基、乙基和正丙基。同样地，C1-x烷基具有相同含义，但其中“x”表示小于8的碳原子数目，例如C1-6烷基。
“取代”C1-x烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基部分是指C1-x烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基具有至少一个被取代基取代的氢原子。
“取代基”是指选自卤素、-OH、-R’、-OR’、-COOH、-COOR’、-COR’、-CONH2、-NH2、-NHR’、-NR’R’、-SH、-SR’、-SOOR’、-SOOH和-SOR’的部分，其中各自出现的R’独立地选自未取代或取代C1-8烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个实施方式中，杂环R2的A是CH2，m1为1，和m2是0或1，分别表示为下面的结构(i)和(ii)：
在上面的结构(i)和(ii)中，应注意没有描述出氢原子，目的在于澄清一个或多个任选的Z取代基可以位于杂环的任何原子上，并且与结构(1)的附着点可以通过碳原子或氮原子。
所以，在结构(i)和(ii)的更具体实施方式中，其中Z存在，R2包括以下结构(iii)至(vi)：
Figure C20041004229900241
其中Z例如是甲基。
在另一实施方式中，杂环R2的A是O或NH，m1是1，和m2是0或1，例如由下列结构(vii)和(viii)表示：
Figure C20041004229900242
根据上面的结构(i)和(ii)，结构(vii)和(viii)中没有绘出氢原子，目的在于澄清一个或多个任选的Z取代基可以位于杂环的任何原子上，并且与结构(1)的附着点可以通过碳原子或氮原子。
除了上述结构以外，杂环的任何氢原子可以与和相邻杂环原子附着的氢原子一起构成双键。例如，对于上述结构(vii)，相应不饱和类似物包括下列结构(ix)、(x)和(xi)：
Figure C20041004229900243
在本发明的一个实施方式中，R1是未取代或取代苯基，本发明的化合物具有以下结构(II)：
Figure C20041004229900251
其中X表示如上定义的一个或多个任选取代基，和R2、R3、n和p如上定义。
在另一实施方式中，R3是氢，由结构(III)表示：
Figure C20041004229900252
其中R1、R2、n和p定义如上。
在结构(II)和(III)的更加具体的实施方式中，本发明的代表性化合物具有下面的结构(IV)：
其中A、X、Z、m1、m2、n和p定义如上。
在结构(IV)的进一步实施方式中，m1、m2和p是1，A是CH2，任选的Z取代基不存在，和n为2，和本发明的化合物具有下面的结构(V)：
Figure C20041004229900262
其中X表示定义如上的一个或多个任选取代基。
在一个更特定的实施方式中，X或者(a)不存在，或(b)表示单一取代基，例如对位的单一取代基。所以，本发明的代表性化合物包括(但不限于)具有下列结构(VIa)和(Vlb)的化合物：
Figure C20041004229900271
其中结构(VIb)中的X表示卤素，例如氟或氯。
有机合成领域中的技术人员通过已知方法，比通过本申请公开的合成途径可以制备本发明的化合物。譬如，本发明的代表性化合物可以利用下面的通用反应路线1合成：
反应路线1
Figure C20041004229900272
Figure C20041004229900281
反应路线1生成如结构(I)定义的化合物，其中R3是甲基或氢，和R2为杂环。此外，可以采用适当取代的酚，或随后利用有机合成领域中的已知技术通过羟基的转化(当R3＝H时)，实现R3位上的其它取代基。同样地，其中R2是NRaRb的结构(I)的化合物可以利用相应的氨基氯，RaRbN(CH2)nCl代替的杂环在反应路线1的第二步至最后步骤中至多。
更加具体地，本发明的代表性化合物(当R3是氢和R2为哌啶-1-基)可以通过下列反应路线2制备；
反应路线2
Figure C20041004229900282
Figure C20041004229900291
对于立体异构体，结构(I)的化合物可以具有手性中心并且可能存在消旋体、消旋混合物和各个对映异构体或非对映异构体。所有这些异构体形式均属于本发明，包括其混合物。此外，一些结构(I)的化合物的结晶形式可能呈多晶型存在，其属于本发明。此外，某些结构(I)的化合物也可以与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。所述溶剂化物同样属于本发明的范围内。
虽然不受下列理论的限制，在骨吸收疾病的背景中，可以确信本发明的化合物通过阻断细胞因子生产和/或通过抑制破骨细胞的形成发挥其功能。细胞因子IL-6早已表现出是诱导破骨细胞形成的重要因子(Girasole等。见上文；Jilka等(1992)，见上文；Jilka等(1995)，见上文；Kimble等(1995)，见上文；Pacifici等，见上文；和Passeri等，见上文)。其它研究人员显示出中和抗体、反义寡聚物或抗IL-6Sant 5拮抗剂的给予可以减少卵巢切除小鼠的小梁骨内的破骨细胞数量(Devlin等，J.Bone Miner 13：393-399，1998；Girasole等，.见上文；Jilka等(1992)，见上文；和Schiller等，Endocrinology 138：4567-4571，1997)，降低人体巨细胞吸收牙本质的能力(Ohsaki等，Endocrinology 131：2229-2234，1993；和Reddy等，J.Bone Min.Res.9：753-757，1994)，和减少正常人体骨髓培养物中破骨细胞的形成。还发现，通过雌激素实体和转录因子NF-кB和C/EBPβ的相互作用，雌激素减量调节IL-6启动子的活性(Stein等，Mol.Cell Biol.15：4971-4979，1995)。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)被建议为在破骨前体细胞的增殖中起重要作用。在人体或小鼠骨髓细胞或外周血细胞的长时间培养中，GM-CSF促进破骨细胞的形成(Kurihara等，Blood74：1295-1302，1989；Lorenzo等，J.Clin.lnvest.80：160-164，1987；MacDonald等，J.Bone Miner 1：227-233，1986；和Shinar等，Endocrino logy：1728-1735，1990)。由绝经后妇女或中止雌激素疗法的妇女中分离出的骨髓细胞表达了比绝经前妇女细胞更高的GM-CSF水平(Bismar等，.J.Clin.Endocrinol.Metab.80：3351-3355，1995)。GM-CSF的表达也显示出在患有矫形植入物侵蚀的患者中与骨吸收性破骨细胞的组织分布有关(Al-Saffar等，Anatomic Pathology 105：628-693，1996)。
此外，发现抗IL-6抗体阻断IL-6的作用可以减少实施例8的人体骨细胞共培养体系中的破骨细胞样细胞的形成。该体系包括无限增殖化人体破骨细胞和前单核细胞系U937，它们在同一组织培养孔内共培养。在适宜的培养条件下，破骨细胞分泌IL-6，它对前单核细胞起作用使它们分化为破骨细胞样细胞。所以，共培养体系更加贴切地反映了骨的生理环境，并且为了解化合物对阻断IL-6的生产和引起破骨细胞活化和形成的功效提供了功能读出。譬如，发现雌激素可以抑制实施例8的共培养体系中IL-6的生产。
而且，发现抗GM-CSF抗体减少破骨细胞样细胞的形成，雌激素减少实施例8的共培养体系中GM-CSF的生产。这证明了雌激素可以通过阻断IL-6和GM-CSF的生产对破骨细胞的形成和机能产生抑制作用。因此，阻断IL-6和/或GM-CSF生产，或抑制破骨细胞形成和机能，或两者兼具的本发明化合物适用于骨吸收性疾病的治疗。
如上所述，人们确信细胞因子在多种癌症中起重要作用。在前列腺癌的背景中，研究人员显示出IL-6是自分泌/旁分泌生长因子(Seigall等，见上文)，可以促进肿瘤的存活(Okamoto等(Cancer Res.1997)，见上文)，而中和IL-6抗体可以减少细胞增殖(Okomoto等(Endocrinolog.1997)，见上文；Borsellino等，见上文)。IL-6据报导还对多发性骨髓瘤(Maninez-Maza等，见上文；Kawano等，见上文；Zhang等，见上文；Garrett等，见上文；和Klein等，见上文)、肾细胞癌(Koo等，见上文；Tsukamoto等，见上文；和Weissglas等，见上文)，和宫颈癌(Estuce等，见上文；Tartour等，见上文；和iglesias等，见上文)起关键作用。
IL-6也参与关节炎，特别是佐剂-、胶原-和抗原-诱导的关节炎(Alonzi等，见上文；Ohshima等，见上文；和Leisten等，见上文)，抗IL-6抗体据报导可用于关节炎的治疗(Wendling等，见上文)。此外，雌激素在小鼠中显示出引起试验型自免疫脑脊髓炎和胶原诱导性关节炎的抑制(Jansson等，见上文)。
因此，本发明的其它实施方式包括治疗一般性骨细胞疾病的方法，包括(但不限于)骨质疏松症、转移性骨癌和高钙血症、矫形植入物导致的溶骨损害、佩吉特氏病，和与甲状旁腺机能亢进有关的骨损伤。与IL-6有关的其它疾病包括多种癌症和关节炎。代表性癌症为乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌和宫颈癌。关节炎性疾病包括佐剂-、胶原-和抗原-诱发性关节炎，特别是类风湿性关节炎。
此外，本发明的化合物也可以作为雌激素拮抗剂和/或激动剂，并且在广泛的雌激素相关性疾病的治疗中具有可利用性。在本申请中，治疗包括雌激素相关性疾病的治疗和/或预防。所以，本发明的化合物可以作为治疗和/或预防试剂给药。雌激素“激动剂”是指结合ER并模拟雌激素在一种或多种组织内的作用的化合物，而“拮抗剂”是指结合ER并且阻断雌激素在一种或多种组织中的作用。而且，术语“雌激素相关性疾病”包括任何与雌激素、选择性雌激素选择性受体(SERM)或ER的水平升高或降低有关的疾病。在本申请中，ER包括ER-α和/或ER-β，以及具有与ER显著同源性的同种型、突变和蛋白质。
所以，本发明的化合物也可以应用在治疗雌激素相关性疾病的方法中，包括(但不限于)乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病、高胆固醇血症、前列腺肥大、前列腺癌、肥胖、热潮红、皮肤效应、心境波动、失忆、前列腺癌、绝经综合征、脱发(秃顶)、II型糖尿病、阿耳茨海默氏病、尿失禁、胃肠道疾病、精子发生、损伤后的血管保护、子宫内膜异位、学习和记忆、CNS效应、血脂水平、痤疮、白内障、多毛症、其它实体癌(例如结肠、肺、卵巢、黑素瘤、CNS和肾)、多发性骨髓癌、淋巴瘤和接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。
是雌激素激动剂的本发明化合物适用于口服避孕；缓解绝经综合征；预防先兆性或习惯性流产，减轻痛经；减少机能障碍性子宫出血；减轻子宫内膜异位；有助于流产发育；治疗痤疮；减少妇女体毛的过度生长(多毛症)；预防和治疗心血管疾病；预防和治疗动脉粥样硬化；预防和治疗骨质疏松症；治疗良性前列腺肥大和前列腺癌肥胖；和抑制分娩后泌乳。这些试剂也对血脂水平有益，因此可以有效治疗和预防高胆固醇血症。为雌激素拮抗剂的那些本发明化合物在例如乳腺和卵巢组织中是有效的抗雌激素，因此适用于乳腺和卵巢癌的治疗和预防。
本发明的方法包括给需要其的动物施用足够治疗感兴趣疾病或病症量的结构(I)的化合物，或含义一种或多种所述化合物的药物组合物。至此，术语“治疗”(或有关术语“治愈”和“疗法”)是指所述化合物，通常与适宜的释放载体或试剂结合，对没有表现出疾病或病症的征兆(例如，预防或防止性给药)或表现出疾病或病症的迹象(例如，治愈或治疗给药)的动物的给药。此外，短语“有效量”是指化合物在指定时间后产生预期效应的剂量。譬如在骨吸收性疾病的背景中，有效量在骨质中的结果明显不同于用安慰剂治疗的动物。同样地，对于癌症和关节炎，有效量是足够对癌性或关节炎性组织产生预期作用的量。
本发明的方法包括施用有效量的结构(I)的化合物或其盐作为活性成分。结构(I)的化合物的药学可接受盐通常是常用的无毒盐，例如与有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸)、无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)和氨基酸(例如，天门冬氨酸或谷氨酸)形成的盐。化学领域的普通技术人员通过已知方法可以制备这些盐。
本发明的化合物可以经口服或肠胃外以常规制剂形式施用给动物(包括人体)，所述常规的制剂形式例如是胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬液和糖浆剂。适合的制剂可以通过普通方法利用常规有机或无机添加剂制成，例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)，和基质蜡(例如，可可脂、白发生率或聚乙二醇)。活性成分在药物组合物中量可以是产生预期治疗作用的水平；例如口服和肠胃外给药的单位剂量中约0.1mg至100mg。
活性成分通常每天给药1至4次，在人体患者中单位剂量为0.1mg至100mg，但上述剂量可以根据患者的年龄、体重和临床情况和给药类型作适当变化。人体患者中的优选剂量为0.25mg至25mg。优选每天给药1次。
药物化学家应认识到具有一个或多个可利用羟基的生理活性化合物常常采取药学可接受酯的形式给药。文献涉及此类化合物，例如雌二醇，提供了多种此类酯的实例。可以相信这些酯类化合物在体内被代谢裂解，实际药物还是羟基化合物本身。制药领域公认提供适当选择酯基可以调控化合物作用的速率和持续时间。
至此，前药也属于本发明的范围内。前药是与载体共价键合并且在该前药给予患者后在体内释放出结构(I)的化合物。一般以一定方式通过修饰官能团制备前药，所述修饰或者通过常规操作或者在体内裂解，生成母体化合物。前药包括，例如本发明的化合物，其中羟基(当R3＝H)与任意基团键合，当对患者给药时，裂解成为羟基。
本发明的化合物的药学可接受酸加成盐可以由化合物自身组成，或由其任意的酯组成，包括药物化学家常用的药学可接受盐。譬如，盐可以与无机或有机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸；磺酸，包括如萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸类；硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、苯二甲酸、乳酸等，更优选盐酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、乙酸和丙酸。给药常常优选酸加成盐形式的本发明化合物，因为施用的药物中经常带有碱性基团。
如上所述，本发明的化合物经常是以酸加成盐的形式给药。有机化学中通常是，使本发明的化合物与适宜的酸、如上述酸反应生成上述盐。这些盐在适当温度下以高收率快速生成，并且常常只需在合成的最终步骤中由适当的酸性洗涤分离出化合物来制得。将成盐酸溶于适当有机溶剂，或含水有机溶剂，如烷醇、酮或酯。另一方面，如果希望本发明的化合物成为碱的形式，按照常规实践，由碱性最终洗涤步骤分离出化合物。制备盐酸盐的典型技术是将有机酸溶于适当溶剂中并且完全干燥该溶液，如用分子筛，随后向其通入氯化氢气体。
本发明的化合物对人体的给药剂量可在相当宽的范围内变化，主治医师可以进行调整。应注意当其以盐的形式、如月桂酸盐给药时化合物的剂量必须进行调整，其成盐部分具有适宜的分子量。化合物的优选给药率的一般范围是约0.05mg/天至约100mg/天。优选给药率范围是约0.25mg/天至25mg/天。当然，化合物的日剂量常常分成部分、在一天的不同时间给药。然而，在任何指定情况中，化合物的给药量应取决于多种因素，如活性成分的溶解度、所用制剂和给药途径。
本发明的化合物的给药途径并不重要。已知所述化合物由消化道吸收，因此出于方便的原因常常优选化合物经口服给药。然而，化合物同样可以经皮有效给药，如果在指定情况中，或作为栓剂由直肠吸收。
本发明的化合物通常是以药物组合物给药，由于所述化合物的操作，它们是本发明的重要和新的实施方式。所有常用裂隙的组合物均可以采用，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬液。组合物配制为含有日剂量或日剂量合理部分的剂量单位，其可以为单一片剂或胶囊，或常规体积的液体。
任何化合物可以很容易地配制成片剂、胶囊等；优选由水溶性盐、如盐酸盐制备溶液。通常，所有组合物按照制药化学领域中的已知方法制备。通过使化合物与适当稀释剂混合并且将适量的混合物填充在胶囊中可以制备胶囊剂。常规稀释剂包括惰性粉状物质，如许多不同类型的淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粉和类似可食用粉末。
片剂可以通过直接压缩、通过湿法造粒、通过于粉造粒制备。其制剂常常将稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂与所述化合物掺混。典型的稀释剂包括，例如不同种类的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸或硫酸钙、无机盐如氯化钠和粉状糖。粉状纤维素衍生物也适用。典型的片剂粘合剂是例如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物质。天然和合成树胶也适合，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以作为粘合剂。
润滑剂通常是片剂制剂中防止片剂和冲头粘着在冲模内所必需的。润滑剂选自光滑固体，例如滑石、硬脂酸镁和钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是当湿润时溶胀使片剂破碎并且释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸和树胶。更具体地，玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、木纤维素、防止天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜耳胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素，例如可以采用十二烷基硫酸钠。片剂常常用蔗糖作为矫味剂和密封剂包衣，或用成膜保护剂包衣，改变片剂的溶解特性。在制剂中利用大量的宜味物质如甘露糖醇，化合物也可以配制为咀嚼片，这在所属领域易于公知技术。
当希望化合物作为栓剂给药时，采用典型基质。可可脂为传统栓剂基质，其可以通过加入蜡改性，略微提高其熔点。广泛采用水混溶性栓剂基质，特别包括不同分子量的聚乙二醇。
利用适当制剂可以延迟或持续化合物的效应。譬如，可以制备化合物的可缓慢溶解的颗粒并且混合在片剂或胶囊中，或成为缓释可植入装置。提高制备若干溶解速率不同的颗粒并且将颗粒的混合物填充到胶囊中可以改进技术。片剂和胶囊可以用在预定时间内耐溶解的薄膜包衣。肠胃外制剂也可以是长效的，通过将化合物溶于或悬浮在油性或乳化载体中使其仅在血清中缓慢分散。
下列实施例举例说明但不限定本发明。
                        实施例
概括地说，实施例1-7涉及本发明代表性化合物的合成。实施例8公开了用于分析化合物阻断IL-6生产的能力的人体骨细胞共培养体系。实施例9公开了本发明的代表性化合物在实施例8的人体骨共培养体系中的活性。实施例9-16进一步提供了显示本发明代表性化合物活性的试验数据。
                   实施例1
          2-(4-羟基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚
Figure C20041004229900361
向3-甲氧基苯酚(50g，0.40mol)、4-羟基苯基乙酸(71g，0.46mol)和ZnCl2(174g，1.28mol)加入POCl3(100ml，1.6mol)。该混合物在65℃下搅拌2小时，倾入冰水(2L)并且搅拌直至冰溶化。倾析澄清上清液，残余物用水(1L)漂洗，在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得油通过层析纯化(SiO2，20％EtOAc/正己烷)提供2-(4-羟基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚(34.1g，33％收率)，为白色固体；mp 137-140℃。
                    实施例2
    2-(4-三异丙基甲硅烷氧基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚
Figure C20041004229900362
向2-(4-羟基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚(10g，0.038mole)、NEt3(6ml，0.042mole)在CH2Cl2(50ml)中的混合物加入三异丙基甲硅烷基氯(9ml，0.042mole)。该混合物搅拌22小时，浓缩，残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用NaOH(1N)、HCI(1N)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用正己烷处理得到2-(4-三异丙基甲硅烷氧基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚(6.2g，38％收率)，为白色固体；mp 66-68℃。
                    实施例3
    3-苯基-4-(4-羟基苄基)-7-甲氧基香豆素
Figure C20041004229900371
向2-(4-三异丙基甲硅烷氧基苄基丙酮)-5-甲氧基苯酚(4g，9.6mmole)、K2CO3(4g，29mmole)在CH3CN(50ml)中的混合物加入苯基乙酰氯(2.3ml，14mmole)。该混合物在回流下搅拌22小时，倾入H2O(O℃)(500ml)，用EtOAc(2x)提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物与Et2O搅拌，过滤所得固体并且重结晶(EtOH)，得到3-苯基-4-(4-羟基苄基)-7-甲氧基香豆素(0.88g，15％收率)为白色固体；mp 235-236℃。
                        实施例4
  3-苯基-4-[4-(2-{哌啶-1-基})乙氧基]-苄基-7-甲氧基香豆素
Figure C20041004229900372
3-苯基-4-(4-羟基苄基)-7-甲氧基香豆素(0.50g，1.39mmoles)、K2CO3(0.58g，4.18mmoles)、2-氯乙基哌啶盐酸盐(0.41g，2.22mmoles)和丙酮(50ml)在回流下加热6小时。浓缩溶剂，令固体在EtOAc和H2O之间分配。有机层用NaOH(1N)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物与HCl(20％存在于EtOAc中)搅拌，过滤固体，得到3-苯基-4-[4-(2-{哌啶-1-基})乙氧基]苄基-7-甲氧基香豆素(0.57g，87％收率)；mp 171-172℃。
                    实施例5
    3-苯基-4-[4-(2-{哌啶-1-基})乙氧基]-苄基-7-羟基香豆素
Figure C20041004229900381
3-苯基-4-[4-(2-{哌啶-1-基})乙氧基]-苄基-7-甲氧基香豆素(0.10g，0.20mmole)、HOAc(冰)(15ml)和HBr(48％，15ml)的混合物回流48小时。该混合物在EtOAc(120ml)和NaOH(1N，120mol)之间分配，水层用EtOAc洗涤。随后酸化水层(浓HCI，pH1-2)，过滤，得到3-苯基-4-[4-(2-{哌啶-1-基})乙氧基]-苄基-7-羟基香豆素(0.88g，99％收率)；mp 160-161℃。
                      实施例6
3-(4-氟苯基)-4-[4-(1-甲基哌啶-3-氧基)]-苄基-7-羟基香豆素
Figure C20041004229900391
3-(4-氟苯基)-4-[(4-羟基苯基)甲基]-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(0.27g，0.72mmole)在3ml CH2Cl2中的溶液用3-羟基-1-甲基哌啶(0.42g，3.6mmol)、三苯基膦(0.94g，3.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.65g，3.6mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌8小时，随后减压下浓缩。粗产物溶于4ml的1∶1HBr(48％，水溶液)和冰乙酸的溶液。所得溶液在90℃下加热12小时。浓缩反应混合物，所得残余物用10ml饱和NaHCO3水溶液中和。含水混合物用CH2Cl2(3×15ml)提取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，随后减压下浓缩。通过闪式色谱(SiO2，CH2C2/MeOH，10∶1)纯化后分离出产物(106mg，32％)。
另外，3-(4-氟苯基)-4-[(4-羟基苯基)甲基]-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮与下列对映体(a)或(b)之一、在PPh3和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的存在下反应，随后与HBr/HOAc反应，得到相应的对映体产物。
Figure C20041004229900392
                    实施例7
                其它代表性化合物
利用上述方法，制备表I中的化合物。
                        表I
                    代表性化合物
Figure C20041004229900401
Figure C20041004229900411
Figure C20041004229900421
苯环的4位，除非另外说明
苯环的3位
                        实施例8
                  人骨细胞共培养体系
按照上述方法进行由正常成年股骨的破骨细胞自没有代谢骨疾病症状的患者的增殖(Kung Sutherland等，OsteoporosisInternational 5：335-343，1995；Wong等，J Bone Miner5：803-813，1990)。清除骨碎片上粘着的组织和血液，在含有Ham氏F12的培养基中培养4周，所述培养基中补充有28mM HEPES，pH 7.4、10％FCS、1.1mM CaCl2、2mM谷酰胺和1％抗生素-抗真菌剂。融合后，收获细胞并且用含有耐新霉素基因的逆转录病毒载体(pLXSN)和人体乳头瘤病毒(HPV18)E6和E7同源基因(concogene)无限增殖化(International Journal of Oncology 6：167-174，1995)。在含有G418(600g/ml)的培养基中挑选无限增殖化破骨细胞。
人体U937单细胞系(由市售细胞通过连续稀释克隆)保持在含有10％FCS和1％抗生素-抗真菌剂的RPMI 1640培养基中。
共培养体系建立如下。将人体破骨细胞铺板在96孔皿内，密度达到5×104个细胞/孔。存在于RPMI培养基中的U937细胞(5×104个细胞/孔)覆盖在破骨细胞上。用100nM PMA诱导破骨细胞样细胞的形成。为了测定化合物或中和抗体对IL-6(Sigma)和GM-CSF(Pharmingen)对于破骨细胞样细胞的形成的影响，在加入PMA之前30分钟加入化合物或抗体。96小时后停止培养并且进行组织化学或免疫组织化学分析。
                    实施例9
        代表性化合物在人骨共培养中的活性
在实施例8的人骨共培养体系中分析实施例5的化合物(即表1的化合物1)并且测定出对于IL-6和GM-CSF的IC50分别为10nM和38nM。
                     实施例10
             代表性化合物对HOB细胞中
             IL-6和GM-CSF生产的作用
将人体破骨细胞(HOB)铺板在96孔皿内使其在常规HOB培养基(Ham氏F12，补充有28mM HEPES，pH 7.4、10％FCS、1.1mM CaCl2、2mM谷酰胺和1％抗生素-抗真菌剂)中的密度为7×103个细胞/孔。次日，细胞用化合物1或载体(0.2％DMSO)处理30分钟，随后联合加入IL-1β(1ng/ml)和TNF-α(10ng/ml)。培养持续18至24小时。利用市售ELISA试剂盒(Endogen，Cambridge，MA)测定培养基中IL-6和GM-CSF水平。该试验的结果如图1A中所示的IL-6抑制作用，和图IB中所示的GM-CSF抑制作用。这些附图还呈现己烯雌酚(DES)和雷洛昔芬的比较数据。
                    实施例11
        代表性化合物对RA细胞内IL-6生产的作用
将原发性类风湿关节炎滑膜细胞铺板在96孔皿中使其在无酚红DMEM中的密度为8×103细胞/孔，该DMEM中补充有2mM谷酰胺、1％抗生素-抗真菌剂和10％炭提FCS。次日，细胞用化合物1或载体(0.2％DMSO)处理30分钟，随后联合加入IL-1β(2ng/ml)和TNF-α(2ng/ml)。培养持续18至24小时。利用如上所述的市售EndogenELISA试剂盒测定培养基中的IL-6。试验的结果如图2所示，并且比较DES和雷洛昔芬的活性。
                    实施例12
        代表性化合物对乳腺癌细胞增生的作用
将MCF-7乳腺癌细胞铺板在24孔皿内使其在无酚红DMEM∶F-12(1∶1)培养基中的密度为5×103个细胞/孔，该培养基中含有1％抗生素、0.05％β-巯基乙醇、0.01％乙醇胺、0.42ng/ml亚硒酸钠和5％炭提FCS。次日加入化合物1和载体(0.2％DMSO)，并且每隔48小时更新培养基。9天后停止培养，利用Cyquant试剂盒(MolecularProbes，Eugene，OR)分析增殖作用。该试验的结果如图3所示，包括他莫昔芬和雷洛昔芬以及它们与雌二醇的联合形式的对比数据。
                        实施例13
        代表性化合物对前列腺癌细胞增殖的作用
将DU-145前列腺癌细胞铺板在96孔皿内，使其在无酚红MEMEagles培养基中的密度为2×103细胞/孔，该培养基中含有Earles’平衡盐、1％抗生素-抗真菌剂、2mM谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和10％炭提FCS。次日加入化合物1和载体(0.2％DMSO)，并且每隔48小时更新培养基。5天后停止培养，利用上述Cyquant试剂盒分析增殖作用。该试验的结果如图4所示，具有DES的对比数据。
                    实施例14
                固相ER结合试验
在固相3H-雌激素竞争性试验中评估与人体雌激素受体(ER-α和ER-β)的结合，采用McGuire，Cancer-Res.38：4289-4291，1978所述方法。简单而言，把人重组ER-α(15nM)或ER-β(50nM)固定在96孔微量滴定平板。室温下在与30nM3H-雌二醇1小时的竞争中评价试验化合物和ER的结合作用。该试验的结果如表2所示，是至少3个不同试验的平均值。并行测试参比化合物，其作为各试验的整体组成部分用来确保所得结果的有效性。
                        表2
                     固相ER结合
  受体试验   Ki(nM)
  化合物I(盐酸盐)   他莫昔芬柠檬酸盐   雷洛昔芬   盐酸雌二醇
  ER-αER-β   1.47.3   72173   0.413   0.82.5
发现他莫昔芬、雷洛昔芬和雌二醇的结合数据与已公开文献中有关这些化合物的数值相适应。将化合物1(HCI盐的形式)和ER-α和ER-β的结合与17β-雌二醇、他莫昔芬柠檬酸盐和雷洛普芬·HCl的结合作比较。化合物No.1以高亲和力(类似于雌二醇)结合ER-α和ER-β。发现对ER-β的亲和力略微低于对ER-α的亲和力，这对于多数ER配体是典型的。
                    实施例15
                    子宫倾向
如本发明所述，希望所述化合物起选择性雌激素受体调节剂或SERM的作用。在一个优选实施方式中，SERM并没有表现出在识别试验中所评估的子宫倾向，例如未成熟大鼠子宫生物鉴定(Robertson等，Biol.Reprod.54：183-196，1996；Medlock等，Biol.Reprod.56：1239-1244，1997；Martel等，Endocrinology 139：2486-2492，1998；Hyder等，Cancer Cells 120：165-171，1997)，和卵巢切除大鼠子宫生物测定(Sato等，FASEB J.10905-912，1996；Ruenitz等，Bone 23：537-542，1998；Luo等，Endocrinology139；2645-2656，1998；Ke等，Bone 20：31-39，1997)。这些试验同时测定特定化合物对子宫湿重和干重的影响，并且提供组织学数据。
化合物1与雌激素和雷洛昔芬-HCl并行在3天龄未成熟大鼠子宫生物鉴定中利用皮下(s.c.)给药(Medlock等，见上文)进行对比试验。雌激素使子宫重量提高4.5倍，其为已公开文献的数值(Ashby等，Regul.Toxicol.Pharmacol.25：226-231，1997；Medlock等，见上文)。雷洛昔芬HCl在1mg/kg的剂量下引起子宫重量高达50％的增加，该结果也符合已公开的数据(Ashby等，见上文)。化合物1使子宫重量增加约30％，这与载体处理动物(即PEG-400)没有显著性差异。雷洛昔芬HCl和化合物1皆表现出钟形剂量反应，这是SERM所典型的。
化合物1也与17β-雌二醇和雷洛昔芬HCl并行在28天子宫生物鉴定中在卵巢切除大鼠中作对比试验(Ke等，见上文)。全部这三种化合物每天通过皮下注射给药。预防由卵巢切除术引起的子宫重量损失的雌激素使子宫重量增加550％。这些结果符合已公开的数据(Grese等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 94：14105-14110，1997；Ashby等，见上文；Ke等，见上文)。据报导雷洛昔芬·HCl引起子宫重量增加约70％(Grese等，见上文；Ashby等，见上文)。化合物1使子宫重量增加约40％，其明显低于雷洛昔芬-HCl介导的子宫重量增加。这些结果支持了由未成熟大鼠子宫生物鉴定中获得化合物No.1没有表现出显著子宫倾向的数据。所以，这种化合物对于预防和/或治疗癌症和骨质疏松症以及心血管疾病和神经变性疾病如阿耳茨海默氏病具有显著功效。
                    实施例16
                    对比试验
化合物1与Lednicer等，J.Med.Chem.8：725-726，1965的化合物作对比试验。更具体地说，该参照物涉及基于香豆素的化合物，其被建议为雌激素拮抗剂。这些化合物之一(即表IV的化合物20，此后为“L-20”)具有下面的结构：
                  化合物“L-20”
上述化合物和本发明的化合物38在实施例14的ER结合试验和实施例8的人骨培养体系中比较测试它们对IL-6的活性。这些试验的结果如表3所示。
                                表3
  ER结合试验   IL-6活性(IC50，μM)
  ER-α(KI，μM)   ER-β(KI，μM)
  化合物38“L-20”   0.69＞10   1.56＞10   0.175＞1
应理解，虽然本发明的具体实施方式在此以举例为目的作了描述，在不脱离本发明的实质和范围下可以进行多种改变。所以，本发明不受限制，但由下面的权利要求书限定。

Claims (68)

1.具有以下结构的化合物：
Figure C2004100422990002C1
或其立体异构体和药学可接受盐，
其中：
n是0、1、2、3或4；
p是1或2；
R1是未取代苯基或被一个或多个选自卤素、-OH、-R′、-OR′、-COOH、-COOR′、-COR′、-CONH2、-NH2、-NHR′、-NR′R′、-SH、-SR′、-SOOR′、-SOOH和-SOR′的取代基取代的苯基，其中各自出现的R′独立地选自未取代或取代的C1-8烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、C3-12杂环或C4-16杂环烷基；
R2是NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、C1-8烷基或C6-12芳基，其中Ra和Rb至多被三个独立选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基和羧基的取代基任选取代；
或R2是以下结构的杂环：
Figure C2004100422990002C2
其中：
m1和m2独立地是0、1或2，和m1和m2不同时为0，
A是CH2、O、S或NH，
Z表示0、1、2或3个杂环取代基，其选自卤素、C1-8烷基、C6-12芳基或C7-12芳烷基；
并且其中所述杂环上的任何氢原子可以与该杂环的相邻原子上的氢原子一起构成双键；
R3是氢、R4、C(＝O)R4、C(＝O)OR4、CONHR4、CONR4R5或SO2NR5R5；
R4和R5独立地为C1-8烷基、C6-12芳基或C7-12芳烷基，其中上述各基团被1至3个独立选自R7的取代基任选取代，和q为0、1或2；
R6是氢或C1-4烷基；和
R7是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基、C1-4硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、(羟基)C1-4烷基、C6-12芳基、C7-12芳烷基、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、NHSO2R8或NO2，其中各自出现的R8独立地为C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是未取代苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是4-卤代苯基、4-甲基苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲苯基、3-卤代苯基、2-卤代苯基、2，4-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基，其中卤素为氟、氯、溴或碘。
5.权利要求1的化合物，其中n是2。
6.权利要求1的化合物，其中n是0、1、3或4。
7.权利要求1的化合物，其中p是1。
8.权利要求1的化合物1，其中p是2。
9.权利要求1的化合物，其中R3是氢。
10.权利要求1的化合物，其中R3是C(＝O)(C1-8烷基)或C(＝O)(C6-12芳基)。
11.权利要求1的化合物，其中R3是C(＝O)O(C1-8烷基)、SO2NH2或CONH2。
12.权利要求1的化合物，其中R2是下列结构的杂环：
Figure C2004100422990004C1
13.权利要求12的化合物，其中m1和m2为1。
14.权利要求13的化合物，其中A为CH2。
15.权利要求14的化合物，其中R2为哌啶-1-基。
16.权利要求13的化合物，其中A为O。
17.权利要求16的化合物，其中R2是吗啉-4-基。
18.权利要求12的化合物，其中m1是1和m2是0。
19.权利要求18的化合物，其中A是CH2和R2是被0或1个Z取代基取代的咪唑烷-2-基。
20.权利要求12的化合物，其中R2是被1或1个Z取代基取代的咪唑-1-基或咪唑-2-基。
21.权利要求1的化合物，其中R2-(CH2)n-O-部分附着在苯环的4位。
22.权利要求1的化合物，其中R2-(CH2)n-O-部分附着在苯环的3位。
23.权利要求1的化合物，具有结构：
Figure C2004100422990004C2
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
24.权利要求23的化合物，具有结构：
Figure C2004100422990005C1
其中X为卤素。
25.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物以及药学可接受载体或稀释剂。
26.权利要求25的组合物在制备用于在有需要的动物中抑制细胞因子的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述细胞因子为IL-6。
28.权利要求26的用途，其中所述细胞因子为GM-CSF。
29.权利要求25的组合物在制备用于在有需要的动物中治疗骨吸收性疾病的药物中的用途。
30.权利要求29的用途，其中所述骨吸收性疾病为骨质疏松症。
31.权利要求29的用途，其中所述骨吸收性疾病为转移骨癌、矫形植入物的溶骨损害、佩吉特氏病，或与甲状旁腺机能亢进有关的骨损失。
32.权利要求25的组合物在制备用于在有需要的动物中治疗与IL-6相关的疾病的药物中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述癌症为乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌或子宫颈癌。
34.权利要求25的组合物在制备用于在需要其的动物中治疗关节炎的药物中的用途。
35.权利要34的用途，其中所述关节炎为类风湿性关节炎。
36.权利要求1的化合物在制备用于在表达ER细胞中调节基因表达的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中ER为ER-α。
38.权利要求36的用途，其中所述细胞是骨骼、膀胱、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、附睾、胃肠道、肾脏、乳腺、眼、心脏、血管壁、免疫系统、肺、脑垂体、海马或下丘脑的细胞。
39.权利要求1的化合物在制备用于在表达ER组织中调节ER的药物中的用途。
40.权利要求39的用途，其中ER为ER-α。
41.权利要求39的用途，其中所述细胞是骨骼、膀胱、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、附睾、胃肠道、肾脏、乳腺、眼、心脏、血管壁、免疫系统、肺、脑垂体、海马或下丘脑的细胞。
42.权利要求25的化合物在制备用于治疗雌激素相关性疾病的药物中的用途。
43.权利要求42的用途，其中所述雌激素相关性疾病为乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病、高胆固醇血症、前列腺肥大、前列腺癌、肥胖、白内障、热潮红、皮肤效应、心境波动、失忆、前列腺癌、绝经综合征、II型糖尿病、阿耳茨海默氏病、尿失禁、胃肠道疾病、精子发生、损伤后的血管保护、子宫内膜异位、学习和记忆、CNS效应、血脂水平、痤疮、多毛症、实体癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，或与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。
44.权利要求36的用途，其中ER为ER-β。
45.权利要求39的用途，其中ER为ER-β。
46.权利要求23的化合物，其中卤素为氟或氯。
47.权利要求26的用途，其中化合物具有以下结构：
Figure C2004100422990006C1
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
48.权利要求47的用途，其中的卤素是氟或氯。
49.权利要求29的用途，其中化合物具有以下结构：
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
50.权利要求49的用途，其中的卤素是氟或氯。
51.权利要求32的用途，其中化合物具有以下结构：
Figure C2004100422990007C2
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
52.权利要求51的用途，其中的卤素是氟或氯。
53.权利要求34的用途，其中化合物具有以下结构：
Figure C2004100422990008C1
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
54.权利要求53的用途，其中的卤素是氟或氯。
55.权利要求36的用途，其中化合物具有以下结构：
Figure C2004100422990008C2
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
56.权利要求55的用途，其中的卤素是氟或氯。
57.权利要求39的用途，其中化合物具有以下结构：
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
58.权利要求57的用途，其中的卤素是氟或氯。
59.权利要求42的用途，其中化合物具有以下结构：
其中，(a)每一个X独立地是卤素或三氟甲基和
(b)X出现在苯环的2-和4-位上，或4-位上。
60.权利要求59的用途，其中的卤素是氟或氯。
61.权利要求23的化合物，其中
Figure C2004100422990009C2
代表的基团是
Figure C2004100422990009C3
62.权利要求47的用途，其中
Figure C2004100422990009C4
代表的基团是
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