CN112645922B - 香豆素类化合物、制备方法及应用 - Google Patents

香豆素类化合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了香豆素类化合物、制备方法及应用，本发明的主要目的是制备符合部分或全部标准的用于治疗高脂饮食所致认知功能障碍的药物，可在不影响生理性生长代谢的条件下显著抑制高脂饮食所致的体重增加。该化合物作用靶器官广泛(如肠，肝和脑)，能显著缓解高脂饮食诱发的系统性氧化应激；阻断高脂饮食诱导的肠道及肝脏损伤，减轻脂质、糖代谢紊乱，缓解胰岛素抵抗；改善脑代谢，缓解脑组织氧化应激，改善认知功能。该化合物作为药物毒副作用轻，用于治疗高脂饮食所导致的认知功能障碍切实可行。

Description

香豆素类化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体为香豆素类化合物、制备方法及应用。
背景技术
世界卫生组织数据说明，当前肥胖人口较1975年增长3倍，大约40％的成人存在超重问题，其中13％以上为肥胖。近年来，肥胖问题在我国也非常突出，成为影响国民健康的又一重大因素。肥胖被认为是一种代谢性疾病，常由于高脂饮食(High fat diet,HFD)所致，可继发多系统代谢紊乱，导致人体主要器官功能退变，其中以脑组织氧化损伤所致的认知功能障碍最为严重。HFD所致的机体多系统氧化损伤往往是可逆的，但对于中枢神经系统的损伤则难以逆转，目前尚没有发现治疗高脂饮食所致认知功能障碍的药物及特异性手段。因此，亟待寻求简便，高效、便于推广的治疗药物或治疗方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种香豆素类化合物，所述的香豆素类化合物的化学式如式(一)所示：
Figure BDA0002856900410000011
香豆素类化合物的制备方法，所述的香豆素类化合物为本发明所述的香豆素类化合物；制备方法包括：以4-羟基香豆素和芳香醛类合成剂为制备原料，通过芳香醛类取代基合成反应制备得到。
可选的，所述的4-羟基香豆素和芳香醛类合成剂的摩尔比为2:1。
可选的，以4-羟基香豆素和芳香醛类合成剂为制备原料，依次经热回流结晶及重结晶制备得到。
香豆素类化合物的制备方法，所述的香豆素类化合物为本发明所述的香豆素类化合物；制备方法包括：以4-羟基香豆素和芳香醛类合成剂为制备原料，4-羟基香豆素的浓度为25mM，芳香醛类合成剂12.5mM，热回流至有固体析出，析出固体经重结晶即得香豆素类化合物。
可选的，所述的芳香醛类合成剂为
Figure BDA0002856900410000021
本发明所述的香豆素类化合物用于制备治疗高脂饮食所致认知功能障碍药物的应用。
本发明所述的香豆素类化合物的制备方法制备得到的香豆素类化合物用于制备治疗高脂饮食所致认知功能障碍药物的应用。
本发明所述的香豆素类化合物用于制备抑制高脂饮食所致的体重增加药物的应用。
本发明所述的香豆素类化合物的制备方法制备得到的香豆素类化合物用于制备抑制高脂饮食所致的体重增加药物的应用。
本发明中提到的香豆素类化合物的具体制备流程如下：(以下可称为BIS 3)；
Figure BDA0002856900410000022
BIS 3的具体合成步骤包括：
(1)、取三口烧瓶(500ml规格)向其中加入4-羟基香豆素(以无水乙醇溶解)，浓度为250mM。
(2)、酒精灯缓慢加热使其中4-羟基香豆素完全溶解。
(3)、待4-羟基香豆素完全溶解后，再加入目的芳香醛类合成剂：(12.5mmol)，并继续加热回流3小时以上。
(4)、一边加热一边观察至有白色颗粒状固体析出，继续加热45分钟以上，直至合成反应结束。
(5)、待溶液自然冷却后进行抽滤。
(6)、使用浓度95％乙醇(体积浓度)重结晶。
(7)、结晶得到目的白色结晶，呈颗粒状。
本研究旨在发明符合部分或全部标准的用于治疗高脂饮食所致认知功能障碍的药物，可在不影响生理性生长代谢的条件下显著抑制高脂饮食所致的体重增加。该化合物作用靶器官广泛(如肠，肝和脑)，能显著缓解高脂饮食诱发的系统性氧化应激；阻断高脂饮食诱导的肠道及肝脏损伤，减轻脂质、糖代谢紊乱，缓解胰岛素抵抗；改善脑代谢，缓解脑组织氧化应激，改善认知功能。该化合物作为药物毒副作用轻，用于治疗高脂饮食所导致的认知功能障碍切实可行。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1：香豆素类化合物BIS 3的核磁共振氢谱鉴定图谱；
图2：香豆素类化合物BIS 3可显著缓解HFD所导致的小鼠生理代谢紊乱；
图3：香豆素类化合物BIS 3对HFD所导致的小鼠肝、肠、脑氧化应激具有显著保护作用；
图4：香豆素类化合物BIS 3显著改善HFD所导致的小鼠认知功能障碍。
具体实施方式
氧化应激被认为是包括人类高脂饮食性认知功能障碍在内的诸多代谢性疾病的首要病因。生理条件下，适量活性氧可以促进胰岛素分泌，而过量活性氧引起严重的氧化应激，下调胰岛素调控相关蛋白表达，引发外周胰岛素抵抗。相关研究表明，高脂饮食所致肥胖可引起系统性氧化应激，而中枢神经系统受到氧化应激的损伤最为严重。长期高脂饮食可导致大脑胰岛素信号通路紊乱，进而导致神经元功能障碍，最终引发认知、记忆功能损伤。高脂诱导的胰岛素抵抗和全身脂代谢紊乱与认知功能障碍高度相关，其关键病理过程是高脂饮食诱导的中枢神经系统氧化应激。本研究旨在发明符合部分或全部标准的用于治疗高脂饮食所致认知功能障碍的药物，可在不影响生理性生长代谢的条件下显著抑制高脂饮食所致的体重增加。该化合物作用靶器官广泛(如肠，肝和脑)，能显著缓解高脂饮食诱发的系统性氧化应激；阻断高脂饮食诱导的肠道及肝脏损伤，减轻脂质、糖代谢紊乱，缓解胰岛素抵抗；改善脑代谢，缓解脑组织氧化应激，改善认知功能。该化合物作为药物毒副作用轻，用于治疗高脂饮食所导致的认知功能障碍切实可行。本发明提到的高脂饮食所导致的认知功能障碍具体指的是高脂饮食增加精神和神经疾病如抑郁症和痴呆的风险。其均与认知障碍紊乱相关。
本发明化合物命名BIS 3；
3,3′-(3,5-二溴苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；
3,3′-(3,5-Dibromobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)。
以下是发明人提供的具体实施，以对本发明的技术方案做进一步解释说明：
实验动物、相关试剂等说明：
雄性，8周龄，C57BL/6近交系小鼠(20-22g)，购自空军军医大学实验动物中心，饲养于空军军医大学药理系药理实验室小动物饲养间，适应性喂养两周后开始实验，所有动物实验严格遵守空军军医大学伦理委员会实验动物伦理规范。
高脂饲料(TP230100)购自营养动物饲料高新技术公司(中国南通)。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)和谷草转氨酶(Aspartate transaminase，AST)检测试剂盒购自南京建成公司。PI/Hoechst检测试剂盒购自北京索莱宝生物有限公司。血清脂质检测试剂盒均购自碧云天生物技术公司(中国上海)。TUNEL检测试剂盒购自万类生物(中国沈阳)。Nrf2，Keap1抗体均购自美国Abcam公司。
一、本发明化合物合BIS 3合成步骤：
Figure BDA0002856900410000051
BIS 3的具体合成步骤包括：
(1)、取三口烧瓶(500ml规格)向其中加入4-羟基香豆素(以无水乙醇溶解)，浓度为25mM。
(2)、酒精灯缓慢加热使其中4-羟基香豆素完全溶解。
(3)、待4-羟基香豆素完全溶解后，再加入目的芳香醛类合成剂：(12.5mM)，并继续加热回流3小时以上。
(4)、一边加热一边观察至有白色颗粒状固体析出，继续加热45分钟以上，直至合成反应结束。
(5)、待溶液自然冷却后进行抽滤。
(6)、使用浓度95％乙醇(体积浓度)重结晶。
(7)、结晶得到目的白色结晶，呈颗粒状。
二、本发明化合物BIS 3的结构鉴定：
利用核磁共振氢谱(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMR)对新合成新型香豆素化合物BIS 3进行分子量、分子结构及纯度鉴定。
鉴定结果如下：3,3′-(3,5-二溴苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素；
3,3′-Benzylidene-bis-(4-hydroxycoumarin)；
Figure BDA0002856900410000061
核磁数据如下：1H NMR(CDCl3,δ,ppm):11.616(s,1H),11.306(s,1H),8.042-8.111(q,2H),7.666-7.705(t,2H),7.608(s,1H),7.411-7.467(q,4H),7.294(s,2H),6.049(s,1H)；化合物BIS 3的核磁共振氢谱鉴定图谱见图1所示。纯度>99％。
三、化合物BIS 3显著改善高脂饮食所致的代谢紊乱
(1)BIS 3补充采用腹腔注射。BIS 3溶解于0.1％DMSO生理盐水溶液，0.22μm孔径滤器过滤除菌，溶液终浓度为10mg/kg。
(2)测定小鼠空腹体重与空腹血糖等指标。测定小鼠清晨空腹体重(Fastingweight，FW)，禁食不禁水大于12h。测定小鼠清晨空腹血糖(Fasting glucose，FG)，在夜间禁食不禁水12h后取鼠尾血测得血糖值。葡萄糖耐量(Glucose tolerance test,GTT)和胰岛素耐量(Insulin tolerance test,ITT)实验采用标准方案进行。腹腔注射葡萄糖(2mg/g)和胰岛素(7.5x10-4 U/g)，注射后0、15、30、60、120分钟用血糖仪测定小鼠鼠尾血糖值。
(3)结果说明(图2中的A-F图分别是：A:空腹体重变化；B：空腹血糖变化；C:糖耐量实验8周；D：糖耐量实验12周；E：胰岛素敏感性实验8周；F:胰岛素敏感性实验12周)
小鼠适应性喂养2周后，给予高脂饲料喂养12周。自HFD第2周开始时，与对照组相比，HFD组FW显著增加；而HFD补充BIS 3组小鼠FW于第5周开始显著低于HFD组，且持续至第12周(图2A)。第8周开始，HFD组小鼠FG显著高于对照组，而HFD补充BIS 3组小鼠血糖显著低于HFD组(图2B)。
FG结果显示，HFD组小鼠胰岛素抵抗和糖耐量损害发生于HFD第8周。因此，我们在第8、12周对小鼠进行GTT和ITT检测。在第8周，GTT结果显示注射葡萄糖后HFD组血糖升高幅度显著大于对照组，提示糖耐量受损，而补充BIS 3组的小鼠该类损伤显著缓解(图2C)。ITT结果显示，与对照组相比，第8周时HFD小鼠出现了明显的胰岛素抵抗，而补充BIS 3组的小鼠对于胰岛素的敏感性显著提高(图2E)。HFD第12周时，GTT和ITT结果均呈现与第8周类似的趋势(图2D、F)。
本实验结果中：FW说明肥胖的发生，FG说明血糖调节系统失衡，ITT，GTT结果说明胰岛素抵抗。上述结果说明，HFD引起胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗最易波及仅由葡萄糖供能的大脑，从而引起认知功能障碍。若无此基础，后续实验验证无从展开。
四、化合物BIS 3显著缓解HFD导致的肠、肝、脑氧化性损伤
(1)采用试剂盒检测补充BIS 3对HFD小鼠组织MDA，SOD水平的影响：各组小鼠在为期12周高脂饮食结束后，取相应组织制成10％的组织匀浆，按试剂盒说明书进行检测。
(2)采用TUNEL(FITC-label)法检测补充BIS 3对HFD小鼠脑组织细胞凋亡的影响。
(3)组织冰冻切片进行免疫组化及免疫荧光检测，标记内源性抗氧化关键蛋白Nrf2、Keap1在各组小鼠中的表达情况。
(4)结果说明(图3中的A-K图分别是A：小肠Nrf2蛋白免疫组化染色；B：小肠匀浆MDA含量检测；C：小肠匀浆SOD含量检测；D：肝脏油红O染色；E：肝脏Nrf2蛋白免疫组化染色；F：肝脏匀浆MDA含量检测；G：肝脏匀浆SOD含量检测；H：脑组织TUNEL检测凋亡；I：脑组织免疫荧光染色(Nrf2/Keapl)；J：脑组织匀浆MDA含量检测；K：脑组织匀浆SOD含量检测)
在经过12周持续性高脂饮食后，小鼠多器官处于氧化应激状态。免疫组化结果显示，补充BIS 3可显著降低HFD所致小鼠小肠Nrf2的表达(图3A)，提示补充BIS 3可显著上调内源性抗氧化调控蛋白。与对照组相比，HFD组小鼠小肠组织MDA(图3B)和SOD(图3C)水平显著上调，而补充BIS 3则拮抗HFD所致的MDA上调和SOD下调，提示补充BIS 3可显著缓解HFD导致的小肠氧化损伤。肝脏油红O染色结果表明，经过12周高脂饮食，HFD小鼠肝脏脂肪变性明显，而补充BIS 3组的小鼠肝脏脂肪变性减轻(图3D)。同样，HFD组小鼠肝脏组织MDA(图3F)和SOD(图3G)水平显著上调，而补充BIS 3组MDA和SOD更趋近于对照组，提示BIS 3可显著缓解HFD导致的肝脏氧化性损伤。肝脏Nrf2免疫组化染色与小肠类似(图3E)，提示BIS 3显著抑制HFD所致的小肠Nrf2表达下调。进一步，对HFD小鼠脑组织进行相关检测。TUNEL结果提示，补充BIS 3小鼠与HFD小鼠相比，氧化应激所致的神经细胞凋亡显著缓解(图3H)。Nrf2/Keap1免疫荧光双标染色提示HFD导致小鼠脑组织Nrf2表达下调和其抑制性蛋白Keap1上调，而BIS 3显著逆转这一趋势(图3I)。同样，HFD小鼠脑组织MDA(图3J)、SOD(图3K)水平与肝肠组织的结果类似，而BIS 3显著缓解HFD所致的MDA、SOD含量异常，提示BIS 3显著缓解HFD导致的脑组织氧化性损伤。
本部分证明了HFD导致了系统性氧化应激，而BIS3可以缓解系统性氧化应激。由于系统性氧化应激是导致胰岛素抵抗的重要原因(对应上一部分结果)，说明BIS3缓解胰岛素抵抗的机制是对抗系统性抗氧化应激。进一步就是BIS3对抗系统性氧化应激，从而缓解胰岛素抵抗，因此有很大可能缓解认知功能障碍。
五、化合物BIS 3显著缓解HFD导致的小鼠认知功能障碍
(1)HE染色，Nissl染色
完成实验处理后，各组小鼠腹腔注射麻醉剂安乐死，以冰生理盐水行脑组织灌注，后继续4％多聚甲醛行脑组织灌注，灌注后将脑组织小心取出。脑组织置于4％多聚甲醛溶液中固定过夜，石蜡包埋并染色。HE和尼氏染色采用标准方法。
(2)Morris水迷宫检测
矿场实验初步确定小鼠空间运动行为能力是否存在差异。进一步实施Y迷宫检测，Y迷宫由三个臂(35cm×5cm×15cm)组成。首先将小鼠置于Y迷宫中自由探索10min，在饲养笼中休息1h，然后再次小鼠探索Y迷宫并记录数据。Morris水迷宫测试方法为，简单的适应性训练让小鼠适应实验环境(在透明的水中探索并适应水温度)，同时让小鼠记忆逃逸平台。上述实验共进行5天(1次/天)，记录小鼠找到逃避平台的时间(无视野液体)和路线。最后一天进行小鼠空间探索实验，记录60秒内小鼠在目标象限内滞留的时间和穿过被移走逃逸平台的次数。
(3)结果说明(图4中的A-J图分别是：A:脑组织石蜡切片HE和Nissl染色；B：矿场实验结果；C：自发进臂次数(Y迷宫常用指标)；D：总进臂次数(Y迷宫常用指标)；E，F：水迷宫相关指标：逃逸时间和逃逸距离；G：代表逃逸路线图；H:穿越目标平台次数；I:目标象限停留时间；J：在目标象限运动轨迹占比(E－J均为水迷宫常用指标))
长期HFD会导致中枢神经系统氧化应激性损伤。我们研究显示：HFD小鼠大脑皮质广泛核浓缩，尼氏小体数量明显减少，提示神经元蛋白合成和脑生理功能受到显著影响；而BIS 3可显著缓解上述损伤(图4A、B)。进一步旷场实验测定小鼠运动能力，结果显示各实验组间无显著差异，说明HFD和补充BIS 3均不影响小鼠运动能力(图4B)。在Y迷宫实验中，HFD组小鼠的自发进臂次数显著下降，而补充BIS 3则显著改善这一行为障碍(图4C、D)，结果与上述运动能力测试结果一致。以上结果表明，补充BIS 3可减轻HFD所致的工作记忆障碍。Morris水迷宫实验结果显示，补充BIS 3显著降低小鼠逃逸时间和逃逸距离(图4E、F)，逃逸路线图片如图4G，可见补充BIS 3后小鼠行为能力显著改善。以上结果(图4H、I、J)均表明，HFD会导致小鼠认知功能障碍，而补充BIS 3显著改善HFD所致的小鼠认知功能障碍。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式。但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (1)

1.香豆素类化合物用于制备抑制高脂饮食所致的体重增加和认知功能障碍药物的应用，所述的香豆素类化合物的化学式如式（一）所示：
Figure 678723DEST_PATH_IMAGE001
式（一）。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043315A1 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Shionogi & Co., Ltd. Agent therapeutique utilisable en cas de complication de diabetes
WO2000039120A2 (en) * 1998-12-30 2000-07-06 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CN1916167A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 台医生物科技股份有限公司 过氧化物酶体增殖物激活受体的调节
WO2007082178A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-19 Abgenomics Corporation Prostaglandin reductase inhibitors
CN103479623A (zh) * 2013-09-18 2014-01-01 上海大学 香豆素类化合物双白瑞香素的新用途
CN104910119A (zh) * 2015-04-30 2015-09-16 天津科技大学 一类香豆素取代黄酮类衍生物及其制备方法和应用
CN108774204A (zh) * 2018-06-13 2018-11-09 中国人民解放军第四军医大学 3,3′-(3,5二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素及其应用
CN109232743A (zh) * 2018-07-25 2019-01-18 中国药科大学 一类长效化降糖减重肽、其制备方法及其作为药物的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005112963A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Phytomedicinal compositions for the control of lipid accumulation and metabolism in mammals
AU2009330124A1 (en) * 2008-12-22 2011-07-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Coumarin-based compounds for the treatment of Alzheimer's disease and cancer
CN103172605A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 天津市国际生物医药联合研究院 具有ptp 1b抑制活性的3-乙酰基香豆素类化合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043315A1 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Shionogi & Co., Ltd. Agent therapeutique utilisable en cas de complication de diabetes
WO2000039120A2 (en) * 1998-12-30 2000-07-06 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CN1916167A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 台医生物科技股份有限公司 过氧化物酶体增殖物激活受体的调节
WO2007082178A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-19 Abgenomics Corporation Prostaglandin reductase inhibitors
CN103479623A (zh) * 2013-09-18 2014-01-01 上海大学 香豆素类化合物双白瑞香素的新用途
CN104910119A (zh) * 2015-04-30 2015-09-16 天津科技大学 一类香豆素取代黄酮类衍生物及其制备方法和应用
CN108774204A (zh) * 2018-06-13 2018-11-09 中国人民解放军第四军医大学 3,3′-(3,5二氟苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素及其应用
CN109232743A (zh) * 2018-07-25 2019-01-18 中国药科大学 一类长效化降糖减重肽、其制备方法及其作为药物的用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of coumarin-dihydroquinazolinone analogs as niacin receptor 1 agonist with in-vivo anti-obesity efficacy;L. Ravithej Singh 等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20180421;第152卷;第208-222页 *
Hao Han 等.Novel coumarin derivatives: Synthesis,anti-breast cancer activity and docking study.《Main Group Chemistry》.2019,第18卷第71-79页. *
non-cytotoxic selective urease inhibitors and antiglycation agents.《Bioorganic Chemistry》.2019,第91卷第1-15页. *
Novel coumarin derivatives: Synthesis,anti-breast cancer activity and docking study;Hao Han 等;《Main Group Chemistry》;20191231;第18卷;第72页图1，第72页第2.2节 *
Synthesis and molecular docking studies of potent a-glucosidase inhibitors based on biscoumarin skeleton;Khalid Mohammed Khan 等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20140504;第81卷;第245-252页 *
Uzma Salar 等.Bis-coumarins *
新型双香豆素类化合物通过Ｎｒｆ ２／ＡＲＥ通路诱导ＯＧＤ神经元保护研究;王钧等;《陕西医学杂志》;20190630;第48卷(第6期);第683-687页 *

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