CN103479623A - 香豆素类化合物双白瑞香素的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种香豆素类化合物双白瑞香素的新用途。本发明的化合物和药物组合物可用于制备抑制神经细胞凋亡的药物，用以治疗神经退行性疾病如老年痴呆，帕金森病，脊髓侧索硬化等运动神经元病和中枢神经系统损伤。
Description
技术领域
本发明涉及一种香豆素类化合物双白瑞香素的新用途。
背景技术
神经退行性疾病是数种慢性、渐进性神经变性疾病的统称，以阿尔采默病及帕金森病为代表， 主要以功能神经元的逐渐凋亡丢失为主要病理表现，这也是疾病症状产生的主要因素。世界顶尖级药物公司一直关注这一领域的进展。数千万病人的广阔市场 ，吸引着诸如葛兰素史克，辉瑞，强生、礼来，百克斯特，默沙东等公司的科研人员夜以继日的钻研。但是迄今为止得到的新药大部分临床实验结果令人失望。 即便是已经用于临床的抗老年痴呆症药物如多奈哌齐、石杉碱甲、卡巴拉汀等基本上是中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂，以促进存留的神经元的兴奋传递来改善记忆。 用于临床的抗帕金森症药物如雷沙吉兰(Azilect)是单胺氧化酶抑制剂，屈昔多巴（Northera）模拟内源性多巴胺。也是以促进存留的神经元的兴奋传递来改善症状。这些药物无异于饮鸩止渴，短期内可能有益于症状的改善，但长期必将促使残存的神经元进一步凋亡，并最终使药物完全无效。
科学家们已经注意到该情况。 新的用于神经退行性疾病的治疗药物主要针对于对神经元的保护。如美国南卫理公会大学和德州大学的研究者发现了一族小分子，可以通过保护脑细胞治疗包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经变性病。位于达拉斯的一家新成立的公司EncephRx已获得了这些化合物的全球许可权。南卫理公会大学和德州大学的研究者合成的这类杂环的有机化合物中的一种显示出对神经元具有高度的保护性，而且对动物模型神经变性具有很好的疗效。其中，最具希望的先导化合物为HSB-13。HSB-13是可降低前脑神经变性，改善动物行为学，但是该药物尚无明确的作用靶点。鼠源性神经营养因子（NGF）也被用于该类疾病用于保护神经元，但是因其是蛋白，保存及用于中枢神经系统给药都比较麻烦。国内一些中药复方制剂如银杏叶制剂等可改善脑血流和扩张脑血管，增加脑细胞的供血供氧，促进神经元存活，也是没有明确的作用靶点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种香豆素类化合物双白瑞香素在制备抑制神经细胞凋亡药物中的应用。
双香豆素类化合物具有以下结构通式：
式中R1为氢、C1－6烷基，1-5个单元的糖链，C1～6酰基；R2为氢，羟基，烷氧基，烷氨基，苯基，羧基；R3为氢，羟基，苯基、异戊烯基；R4为氢，羟基，苯基、异戊烯基。
这类香豆素类化合物主要分别在植物界的许多种植物中，可以从植物中提取分离制备而得，也可以用合成方式获得。
通过多年的基础研究积累了3000多种化合物，并建立了天然产物库，通过对库中化合物进行高通量筛选，结果发现了双白瑞香素具有抑制神经细胞凋亡作用。又通过确证性实验证明，双白瑞香素的确有抑制神经细胞凋亡的作用。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的双白瑞香素类化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备抑制神经细胞凋亡的药物，用以治疗神经退行性疾病如老年痴呆，帕金森病，脊髓侧索硬化等运动神经元病和中枢神经系统损伤。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
附图说明
图1为 蛋白印迹检测证明血清剥夺24小时10μM双白瑞香素（daphnoretin）处理后神经元CREB磷酸化显著增加。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：制备双白瑞香素
11Kg黄瑞香（Daphne giraldii Nitsche.）药材的根皮和茎皮，粉碎后以95％乙醇回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至体积为10L，过滤，滤液依次以石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，收集各萃取部分并浓缩成浸膏，其中乙酸乙酯萃取部分浸膏200g，以甲醇溶解过滤后进行硅胶柱层析，以氯仿－甲醇进行梯度洗脱，用薄层层析检查洗脱流分，具有相同单一斑点的流分合并，浓缩，得流分1、2、3、4、5、6、7、8、9，其中流分5经进一步硅胶层析和葡聚糖凝胶层析分离纯化，得到淡黄色粉末，结构鉴定为双白瑞香素。
双白瑞香素的结构式如下：
实施例2：双白瑞香素抑制神经细胞凋亡实验
1、实验方法
1.1材料 新生1～ 3 d 的SD 大鼠, 第二军医大学实验动物中心提供。细胞培养试剂: DMEM： F12、2% B27( Gibco, 美国) ; 胎牛血清(杭州四季青公司)。
1.2脑组织单细胞悬液的制备：取新生1-3 d SD大鼠,取头，除去头皮及头骨，剥离硬脑膜，分离出大脑半球，取皮层将其移至另一个含有解剖液的无菌青霉素瓶中，剪成尽量小的小块，加入胰蛋白酶边消化边用经火焰抛光的滴管吹打混匀。然后过200目尼龙筛网，离心，弃上清，台盼蓝染色后作活细胞计数，1*105 个细胞每孔/12孔板培养。置37 ℃5 %CO2 ,3天换液1 次。
1.3化合物的添加：无血清的神经细胞的培养基中加入各种筛选化合物终浓度为10uM，PI/Hochest双染测定凋亡细胞数，结果统计分析。
2.实验结果
2．1 血清剥夺24小时不同浓度双白瑞香素处理神经元凋亡率统计。
。
可以看出双白瑞香素在10个微摩尔的浓度下就可以显著抑制血清剥夺造成的神经元的凋亡。
2.2血清剥夺24小时10μM双白瑞香素处理神经元CREB磷酸化激活情况检测。
参见附图1，附图1说明。 蛋白印迹检测证明血清剥夺24小时10μM双白瑞香素（daphnoretin）处理后神经元CREB磷酸化显著增加。
Claims (1)
1.一种香豆素类化合物双白瑞香素在制备抑制神经细胞凋亡药物中的应用。
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