KR20010101346A - 에스트로겐 수용체를 조절하는 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

에스트레겐 수용체(ER)를 통해 유전자 발현을 조절하는 화학식 I 화합물 및 이를 함유하는 제약학적 조성물을 개시한다. 여기서, R1, R2, R3, n, p는 전술한 바와 같다. 또한, 이를 발현하는 세포 및/또는 조직, 예를 들면 뼈, 유방, 전립선, 자궁, CNS 또는 심혈관계에서 ER을 조절하는 방법을 개시한다. 또한, 유방암, 골다공증, 자궁내막염, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 전립선비대증, 전립선암, 비만, 열성홍조, 피부 효과, 감정의 불안정, 기억상실, 그리고 환경 화학물질이나 자연적인 호르몬 불균형과 관련된 유해한 생식 효과와 같은 질환을 비롯한 에스트로겐-관련된 질환을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

에스트로겐 수용체를 조절하는 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF ESTROGEN RECEPTORS}
에스트로겐 호르몬은 남성과 여성 모두의 조직에서 광범위한 효과를 나타낸다. 뼈 밀도의 유지, 심혈관 보호, 중추 신경계(CNS) 기능, 노화로부터 기관시스템의 보호를 비롯한 이들의 생물학적 효과 대부분은 긍정적이다. 하지만, 에스트로겐은 긍정적인 효과이외에, 유방과 자궁에서 암의 위험을 증가시키는 강력한 성장 인자다.
최근까지, 에스트로겐은 세포에서 단일 에스트로겐 수용체(ER)와 결합하는 것으로 생각되었다. 후술한 바와 같이, 이런 견해는 두 번째 ER(ER-β)이 클론되고(기존의 ER은 ER-α로 개명), ER 반응을 조절하는 보조 인자가 발견됨에 따라 상당히 변화되었다. 리간드는 2개의 상이한 ER과 결합할 수 있는데, 상기 ER은 조직-특이적 보조-활성인자 및/또는 보조-억제분자의 존재하에 유전자의 조절 영역상의 에스트로겐 반응 성분 또는 다른 전사 인자와 결합한다. ER-α와 ER-β 및 이의 보조인자의 조직-특이적 발현과 함께 ER 시그널링(signaling)의 복합성을 고려할 때, ER 리간드가 조직-특이적 방식으로 에스트로겐의 긍정적 효과를 모방하거나 또는 부정적인 효과를 차단하는 에스트로겐 작용물질과 길항물질로서 기능할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이로부터, 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 또는 SERM라는 완전히 새로운 약물이 발견되었다. 이들 약물은 암, 골다공증, 심혈관 질환, 신경퇴행성질환(예, 알츠하이머병)의 예방 및/또는 치료에 상당한 효능을 보인다.
골다공증과 같은 뼈-재흡수 질환은 많은 사람들을 고통스럽게 하고 치료가 제한적인 쇠약 질환이다. 가령, 미국에서 50세 이상의 여성중 50% 및 남성중 10%가 골다공증으로 고통받고 있다. 골다공증 환자에서, 뼈 질량의 감소가 증가하면 뼈가 연약해지고, 결과적으로 뼈 골절의 위험성이 증가하게 된다. 다른 뼈-재흡수 질환(예, 페제트병과 전이성 골암)도 유사한 증상을 나타낸다.
뼈는 수개의 상이한 세포형을 보유하는 살아있는 조직이다. 건강한 개체에서, 골형성전이 세포에 의해 만들어진 뼈의 양은 골파괴세포에 의해 제거 또는 흡수되는 뼈의 양을 상쇄시킨다. 뼈-재흡수 질환 환자에는 이들 2가지 세포형의 기능에 불균형이 존재한다. 아마도, 이런 불균형의 가장 잘 알려진 예는 폐경후 여성이 겪는 뼈-재흡수의 급속한 증가다. 이런 가속화된 뼈 손실은 폐경과 관련된 에스트로겐 결핍에 기인한다. 하지만, 에스트로겐 손실이 뼈 재흡수 증가를 유발하는 기작은 많은 논란의 대상이 되고 있다.
최근에, 연자들은 뼈-재흡수 사이토킨(예, 인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자(TNF))의 증가가 폐경후 뼈 손실의 주원인이고(Kimble et al., J. Biol. Chem. 21:28890-28897, 1996), 이들 사이토킨의 저해물질이 설치류에서 난소적출후 뼈 손실을 부분적으로 감소시킬 수 있다고 제안하였다(Pacifici, J. Bone Miner Res. 11:1043-1051, 1996). 또한, 에스트로겐의 중단은 뮤린 골수와 뼈세포에 의한 IL-6 분비를 증가시키는 것으로 보고되었고(Girasole et al., J. Clin. Invest. 89:883-891, 1992; Jilka et al., Science 257:88-91, 1992; Kimble et al., Endocrinology 136:3054-3061, 1995; Passseri et al., Endocrinology 133:822-828, 1993), IL-6에 대한 항체는 에스트로겐-결핍된 생쥐에서 일어나는 골파괴 전구물질의 증가를 저해할 수 있는데(Girasole et al, supra), IL-6이 결핍된 외래유전자도입 생쥐에서는 난소적출후 뼈 손실이 일어나지 않는다(Poli et al., EMBO J. 13:1189-1196, 1994).
뼈 손실을 지연시키는 기존의 치료법은 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌, 랄록시펜과 같은 화합물을 투여하는 것이다. 하지만, 이들 화합물은 장기-치료에 사용하고, 원치않는 부작용을 야기한다. 게다가, 이런 치료법은 일반적으로, 성숙 골파괴세포의 형성이 아닌 활성에 관여한다. 가령, 에스트로겐은 골파괴세포의 아팝토시스를 유도하는 반면, 칼시토닌은 골세포를 위축시켜 뼈 표면으로부터 이탈하도록 한다(Hughes et al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; (Jilka et al., Exp. Hematol. 23:500-506, 1995)). 유사하게, 비스포스포네이트는 골파괴세포 활성을 감소시키고, 이들의 형태를 변화시키고, 골파괴세포의 아팝토시tm를 증가시킨다(Parfitt et al., J. Bone Miner 11:150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137:4685-4690, 1996).
또한, 사이토킨은 다양한 암에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 가령, 연자들은 전립선암에서 IL-6이 자가분비/측분비 성장 인자이고(Seigall et al., Cancer Res. 50:7786, 1999), 종양의 생존을 향상시키고(Okamoto et al., Cancer Res. 57:141-146, 1997), 중화 IL-6 항체가 세포 증식을 감소시킨다는(Okamoto et al., Endocrinology 138:5071-5073, 1997; Borsellino et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 37:A2801, 1996) 것을 밝혀냈다. 다발성 골수종에서(Martinez-Maza et al., Res. Immunol. 143:764-769, 1992, Kawano et al., Blood 3:517-526, 1989, Zhang et al., Blood 74:44-48, 1989; Garrett et al., Bone 20:515-520, 1997; and Klein et al., Blood 78:1198-12-4, 1991), 신세포암에서(Koo et al., Cancer Immunol. 35:97-105, 1992; sukamoto et al., J. Urol. 148:1778-1782, 1992; and Weissglas et al., Endocrinology 138:1879-1885, 1997), 경부암에서(Estuce et al., Gynecol. Oncol. 50:15-19, 1993; Tartour et al., Cancer Res. 54:6243-6248, 1994; and Iglesias et al., Am. J. Pathology 146:944-952, 1995), IL-6에 대한 유사한 결과가 보고되었다.
게다가, IL-6은 관절염, 특히 어쥬번트-, 콜라겐-, 항원-유도된 관절염에 관여하는 것으로 생각되는데(Alonzi et al., J. Exp. Med. 187:146-148, 1998; Ohshima et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:8222-8226, 1998; and Leisten et al., Clim. Immunol. Immunopathol 56:108-115, 1990), 안티-IL-6 항체는 관절염 치료제로 보고되었다(Wendling et al., J. Rheumatol. 20:259-262, 1993). 또한, 에스트로겐은 쥐에서 실험적인 자가면역 뇌척수염 및 콜라겐-유도된 관절염의 억제를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Jansson et al., Neuroimmmol. 53:203-207, 1994).
전술한 바와 같이, 에스트로겐은 세포에서 단일 에스트로겐 수용체(ER)와 결합하여 형태적으로 변화되고, 이로써 열 쇼크 단백질로부터 이탈하여 다양한 유전자의 프로모터 영역상의 에스트로겐 반응 성분에 대한 이합체로 수용체와 결합하는 것으로 추정된다. 또한, 약리학자들은 비-스테로이드성 소형분자 리간드가 ER에 대한 에스트로겐 결합과 경합하여, 에스트로겐 수용체가 발현되는 각 조직에서 길항물질 또는 작용물질 역할을 하는 것으로 믿었다. 따라서, 이런 리간드는 전통적으로, 순수 길항물질 또는 작용물질로 분류되었다. 하지만, 이것은 더 이상 사실이 아니다.
오히려, 에스트로겐은 유전자 발현을 통하여 세포 약리학적 성상을 조절하고, 에스트로겐 효과는 에스트로겐 수용체에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 전술한 바와 같이, 현재 2개의 에스트로겐 수용체 ER-α와 ER-β가 존재한다. 유전자 조절에 대한 에스트로겐 수용체의 효과는 에스트로겐 반응 성분(ERE)에 대한 ER의 직접적인 결합-"고전적 경로"(Jeltsch et al., Nucleic Acids Res. 15:1401-1414, 1987; Bodine et al., Endocrinology 139:2048-2057, 1998), 다른 전사 인자(예, NF-kB, C/EBP-β또는 AP-1)에 대한 ER의 결합-"비-고전적 결합"(Stein et al., Mol. Cell Biol. 15:4971-4979, 1995; Paech et al., Science 277:1508-1510, 1997; Duan et al, Endocrinology 139:1981-1990, 1998), 이온 채널 수용체가 관여하는 비-게놈 효과(Watters et al., Endocrinology 138:4030-4033, 1997; Improta-Brears et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:4686-4691, 1999; Gu et al.,Endocrinology 140:660-666, 1999; Beyer et al., Eur. J. Neurosci. 10:255-262, 1998)를 통하여 조절할 수 있다.
지난 수년동안의 발전으로, ER이 조직-특이적이고 리간드-특이적인 방식으로 ER의 전사 활성을 조절하는 보조-활성물질(SRC-1, CBP, SRA) 및 보조-억제물질(예, SMRT와 N-CoR)과 연관하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 에스트로겐-조절된 유전자의 대부분이 고전적인 에스트로겐 반응 성분을 갖지 않는 것으로 입증되었다. 이런 경우에, ER은 이들 유전자의 조절에 중요한 전사 인자와 상호작용한다. ER에 의해 활성이 조절되는 것으로 알려진 전사 인자에는 AP-1, NF-kB, C/EBP, Sp-1이 포함된다.
ER과 이의 보조-인자를 발현하는 다양한 유형의 조직 및 ER 시그널링의 복합성을 고려할 때, ER 리간드를 순수한 길항물질 또는 작용물질로 분류할 수는 없다. 따라서, "선택적인 에스트로겐 수용체 조절물질"(SERM)이라는 용어가 만들어졌다. SERM은 ER에 결합하지만, 상이한 조직과 유전자에서 에스트로겐의 작용물질 또는 길항물질의 역할을 할 수도 있다. 가령, SERM 역할을 하는 가장 잘 알려진 2가지 약물은 타목시펜과 랄록시펜이다. 이들 화합물 및 현재 개발중인 다른 SERM를 이용한 연구에서, 많은 경우에 수용체에 대한 SERM의 친화성은 생물학적 활성과 무관한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 신규한 ER 조절물질의 스크리닝에 주로 사용되는 리간드-결합 분석으로는 조직-특이성과 작용물질/길항물질 반응을 구별하지 못한다.
좀더 최근에, 두 번째 에스트로겐 수용체인 ER-β가 확인되고 클론되었다(Katzenellenbogen and Dorach Endocrinology 138, 861-2(1997); Kuiperet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 5925-5930, 1996; Mosselman et al., FEBS Lett. 392, 49-53, 1996). ER-β와 고전적 ER(ER-α)은 리간드 결합 도메인과 카르복시-말단 교차활성 도메인에서 상당히 다른 아미노산 서열(~56% 아미노산 동질성)을 갖고, 아미노-말단 교차활성 도메인에서 20% 상동성을 보인다. 이것은 일부 리간드가 다른 리간드에 비하여 수용체에 대한 더 높은 친화성을 갖는다는 것을 암시한다. 게다가, 2가지 수용체의 리간드-의존성 형태 변화 및 보조-인자와의 상호작용은 단일 리간드의 매우 상이한 생물학적 작용을 야기한다. 다시 말하면, ER-α에서 작용물질 역할을 하는 리간드가 ER-β에서는 길항물질 역할을 할 수도 있다. 이런 반응의 예는 Paech등이 제시하였다(Science 277, 1508-1510, 1997). 상기 논문에서, 에스트로겐은 ER-α의 존재하에 AP-1 위치를 활성화시키지만 ER-β의 존재하에서는 동일 위치를 저해하는 것으로 기술하였다. 대조적으로, 랄록시펜(Eli Lilly & Co) 및 타목시펜과 ICI-182,780(Zeneca Pharmaceuticals)은 ER-β를 통하여 AP-1 위치를 자극하지만, ER-α의 존재하에서는 상기 위치를 저해한다. 다른 예는 Sun등이 제시한다(Endocrinology 140, 800-4, 1999). 상기 논문에서, 테트라히드로키리센의 R,R-거울상이성질체는 ER-α에서는 작용물질이지만, ER-β에 대해서는 완전한 길항물질인 반면, S,S-거울상이성질체는 양 수용체 모두에 작용물질인 것으로 기술하였다.
게다가, ER-α와 ER-β는 효과적인 ER-β 항체의 부족으로, RT-PCR 또는in situ하이브리드 형성에 의한 분석에서 중복되고 상이한 조직 분포를 보인다. 하지만, 이들 결과중 일부는 논란의 대상이 되고있는데, 이는 ER을 측정하는데 사용된 방법, 분석 종류(쥐, 생쥐, 사람) 및/또는 분리된 원시 세포의 분화상태에 기인한다. 조직은 빈번하게 ER-α와 ER-β를 발현하지만, 수용체는 상이한 세포형에 위치한다. 또한, 일부 조직(예, 신장)은 배타적으로 ER-α만을 함유하는 반면, 다른 조직(예, 자궁, 뇌하수체, 부고환)은 ER-α의 상당한 우점을 보인다(Couse et al., Endocrinology 138, 4613-4621, 1997; Kuiper et al., Endocrinology 138, 863-870, 1997). 대조적으로, ER-β를 높은 수준으로 발현하는 조직에는 전립선, 고환, 난소, 특정 뇌 영역이 있다(Brandenberger et al., J. Clin. Endocrinol. Metah. 83, 1025-8, 1998; Enmark et al., J. Clinic. Endocrinol. Metabol. 82, 4258-4265, 1997; Laflamme et al., J. Neurobiol. 36, 357-78, 1998; Sar and Welsch, Endocrinology 140, 963-71, 1999; Shughrue et al., Endocrinology 138, 5649-52, 1997a, Shughrue et al., J. Comp. Neurol. 388, 507-25, 1997b).
ER-α(Korach, Science 266, 1524-1527, 1994)와 ER-β(Krege et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15677-82, 1998) 녹아웃 생쥐의 개발로, ER-β가 상이한 조직에서 다른 기능을 갖는다는 것이 확인되었다. 가량, ER-α 녹아웃 생쥐(암컷과 수컷)는 불임이고, 암컷은 성적 수용성을 보이지 않고, 수컷은 전형적인 남성-공격적 행동을 보이지 않는다(Cooke et al., Biol. Reprod. 59, 470-5, 1998; Das et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12786-12791, 1997; Korach, 1994; Ogawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1476-81 1997, Rissman et al., Endocrinology 138, 507-10, 1997a; Rissman et al., Horm. Behav. 31, 232-243, 1997b). 하지만, 이들 동물의 뇌는 여전히 야생형 동물의 것과 유사한 패턴으로에스트로겐에 반응하고(Shughrue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 11008-12, 1997c), 에스트로겐은 물리적 손상에 의해 야기된 혈관 손상을 저해한다(Iafrati et al., Nature Med. 3, 545-8, 1997). 대조적으로, ER-β가 결핍된 생쥐는 정상적으로 발육하고 생식가능하며 정상적인 성적 행동을 보이고, 야생형 생쥐와 거의 차이가 나지 않으며(Krege et al., 1998), 정상적인 유방 발달과 젖산을 갖는다. 번식력의 감소는 감소된 난소 효율의 결과로 생각되는데, ER-β는 난소에서 ER의 우점형으로 성숙 난포의 과립세포에 위치한다.
요약하면, 에스트로겐 길항물질 또는 작용물질로서 기능하는 화합물은 뇌, 뼈, 심혈관계, 피부, 머리카락 난포, 면역계, 방광, 전립선과 관련된 질환을 비롯한 다양한 에스트로겐-관련된 질환의 치료에서 치료요법적으로 유용한 것으로 인식되고있다(Barkhem et al., Mol. Pharmacol. 54, 105-12, 1998; Farhat et al., FASEB J. 10, 615-624, 1996; Gustafsson, Chem. Biol. 2, 508-11, 1998; Sun et al., 1999; Tremblay et al., Endocrinology 139, 111-118, 1998; Turner et al., Endocrinology 139, 3712-20, 1998). 또한, ER을 발현하고 특정 에스트로겐 길항물질에 대한 표적 조직 역할을 하는 다양한 유방 암세포와 비-유방 암세포가 제시되었다(Brandenberger et al., 1998; Clinton and Hua, Critk. Rev. Oncol. Hematol. 25, 1-9, 1997; Hata et al., Oncology 55 Suppl 1, 35-44, 1998; Rohlff et al., Prostate 37, 51-9, 1998; Simpson et al., J Steroid Biochem Mol Biol 64, 137-45, 1998; Yamashita et al., Oncology 55 Suppl 1, 17-22, 1998).
최근에, ER과 상호작용하는 다수의 스테로이드성 화합물과 비스테로이드성화합물이 개발되었다. 가령, 타목시펜은 원래 안티-에스트로겐으로 개발되어 유방암의 치료에 사용되었지만, 최근에는 자궁, 뼈, 심혈관계에서 부분적인 에스트로겐 작용물질 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 랄록시펜은 SERM으로 제시된 다른 화합물로 골다공증의 치료제로 승인을 받았다.
랄록시펜의 유사체가 또한, 보고되었다(Grese et al., J. Med. Chem. 40:146-167, 1997).
쿠마린(coumarin)-기초한 화합물에 대한 다수의 구조가 제시되었다: Roa et al., Synthesis 887-888, 1981; Buu-Hoi et al., J. Org. Chem. 19:1548-1552, 1954; Gupta et al., Indian J. Exp. Biol. 23:638-640, 1985; Published PCT Application No. WO 96/31206; Verma et al., Indian J. Chem. 32B:239-243, 1993; Lednicer et al., J. Med. Chem. 8:725-726, 1965; Micheli et al., Steroids 5:321-335, 1962; Brandt et al., Int. J. Quantum Chemistry: Quantum Biol. Symposia 13:155-165, 1986; Wani et al., J. Med. Chem. 18:982-985, 1975; Pollard et al., Steroids 11:897-907, 1968.
따라서, 당분야에는 에스트로겐 길항물질과 작용물질, 좀더 구체적으로 사이토킨, 특히 IL-6을 저해하는 화합물, 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 이들의 용도와 관련된 방법이 필요하다. 본 발명은 이런 요구를 충족시키고 다른 관련된 이점을 제공한다.
본 발명의 요약
간단히 말하면, 본 발명은 전반적으로, 에스트로겐 길항물질 및/또는 작용물질, 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 에스트로겐-관련된 질환을 치료하는 방법에 관한다. 이런 질환은 하기에 좀더 구체적으로 명시하였는데, 여기에는 비만, 유방암, 골다공증, 자궁내막염, 심혈관 질환, 전립선암, 폐경기 증상, 머리카락 상실(탈모증), II형 당뇨병, 알츠하이머병, 요실금, GI관 질환, 정자형성, 손상후 혈관 보호, 학습과 기억, CNS 효과, 혈장 지질 수준, 여드름, 백내장, 다모증, 다른 고형암(예, 결장, 폐, 난소, 흑색종, CNS, 신장), 다발성 골수종, 림프종이 포함되나, 이들에 국한시키지 않는다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 인터루킨-6(IL-6)과 같은 사이토킨을 저해하는 화합물, 이와 관련된 질환을 치료하는 방법, 하나 또는 복수의 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물에 관한다. 이런 배경에서, 증가된 수준의 사이토킨과 관련된 질환의 치료에는 암, 관절염, 뼈-재흡수 질환, 특히 골파괴세포의 형성을 감소시키고 및/또는 골다공증에서 사이토킨 생산을 차단하는 방법이 포함되지만, 이에 국한시키지 않는다.
입체이성질체, 프로드럭, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 비롯하여,본 발명의 화합물은 다음과 같은 화학식을 갖는다
화학식 I
여기서, R1, R2, R3, n, p는 하기의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 혼합물은 광범위한 치료요법적, 예방적 용도에 유용하고, 뼈 재흡수와 관련된 다양한 질환 및 암과 관절염의 치료에 사용할 수 있다. 이런 방법은 본 발명에 따른 화합물의 효과량을 제약학적 조성물의 형태로, 이를 필요로 하는 동물(사람 포함)에게 투여하는 것으로 구성된다.
다른 구체예에서, 화학식(I) 화합물의 효과량을 세포 및/또는 조직과 접촉시켜 ER을 발현하는 세포 및/또는 조직을 조절하는 방법을 개시한다. 한 구체예에서, 세포 및/또는 조직은 뼈, 방광, 자궁, 난소, 전립선, 고환, 부고환, 위장관(GI), 기관의 관, 신장, 유방, 심장, 혈관 벽, 면역계, 폐, 눈, 뇌하수체, 해마회 또는 시상하부의 세포 및/또는 조직이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 동물 투여에 적합한 제약학적 조성물로 제조된 화학식(I) 화합물의 효과량을 온혈 동물에 투여하여 에스트로겐-관련된 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 대표적인 구체예에서, 에스트로겐-관련된 질환은 유방암, 골다공증, 자궁내막염, 죽상경화증, 심혈관질환, 고콜레스테롤혈증, 전립선비대증, 비만, 전립선암, 폐경기 증상, II-형 당뇨병, 알츠하이머병, 요실금, GI관 질환, 정자형성, 손상후 혈관 보호, 학습과 기억, CNS 효과, 혈장 지질 수준, 여드름, 다모증, 다른 고형암(예, 결장, 폐, 난소, 흑색종, CNS, 신장), 다발성 골수종, 림프종, 전립선암종, 비만, 열성홍조, 백내장, 피부 효과, 감정의 불안정, 기억상실, 및/또는 환경 화학물질이나 자연적인 호르몬 불균형에 대한 노출과 관련된 유해한 생식 효과다.
본 발명의 이런 측면은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참고로 하면 명확하게 알 수 있다. 이를 위해 본 발명의 특징을 좀더 상세히 기술하는 다양한 참고문을 제시하는데, 이들은 본원에 참고자료로 한다.
본 발명은 전반적으로, 에스트로겐 길항물질과 작용물질 및 사이토킨을 저해하는 화합물에 관하고, 또한 이들과 관련된 제약학적 조성물 및 방법에 관한다.
도1A와 1B는 각각 IL-6과 GM-CSF의 생산을 저해하는 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 보여준다.
도2는 류머티스 관절염 활막세포에서 IL-6 생산을 저해하는 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 보여준다.
도3은 유방암 증식을 저해하는 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 보여준다.
도4는 전립선암 세포주를 저해하는 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 보여준다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 에스트로겐 길항물질과 작용물질 및 사이토킨-다시 말하면 세포에 의해 생산되어 상기 세포 또는 다른 세포의 기능을 변화시키는 단백질-특히 인터루킨-6(IL-6)을 저해하는 화합물에 관한다. 입체이성질체, 프로드럭, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 비롯하여, 본 발명에 따른 화합물은 다음의 화학식(I)을 갖는다.
화학식 I
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C6-12아릴, C7-12아릴알킬, C3-12헤테로사이클 또는 C4-16헤테로사이클알킬이고;
R2는 NRaRb이고, 이때 Ra와 Rb는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C6-12아릴, 또는 헤테로사이클이고, Ra와 Rb는 선택적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 카르복실에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R2는 다음 화학식의 헤테로 고리이고:
여기서, m1과 m2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, m1과 m2는 동시에 0이 아니고;
A는 CH2, O, S 또는 NH이고;
Z는 할로겐, C1-8알킬, C6-12아릴, C7-12아릴알킬, C3-12헤테로사이클, 또는 C4-6헤테로사이클알킬에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 고리 치환체를 나타내고, 헤테로 고리상의 임의 수소 원자는 인접한 헤테로 고리 원자상의 수소 원자와 뭉쳐져 이중결합을 형성하고;
R3은 수소, R4, C(=O)R4, C(=O)OR4, CONHR4, CONR4R5, 또는 SO2NR5R5이고;
R4와 R5는 독립적으로 C1-8알킬, C6-12아릴, C7-12아릴알킬, 또는 O, NR6, S(O)q에서 선택되는 최대 2개의 헤테로원자를 보유하는 5각이나 6각형 헤테로사이클이고, 이때 상기 각 작용기는 하기 R7에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, q는 0, 1 또는 2이고;
R6은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, C1-4티오,C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, (히드록시)C1-4알킬, C6-12아릴, C7-12아랄킬, COOH, CN, CONHOR8, SO2NHR8, NH2, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, NHSO2R8, NO2, 또는 5각이나 6각형 헤테로사이클이고, 이때 R8은 독립적으로 C1-6알킬이다.
이 글에서"C6-12아릴"은 6 내지 12개의 탄소원자를 보유하는 방향족 부분이다. 한 구체예에서, C6-12아릴은 페닐, 테트랄리닐, 나프타레닐(이들에 국한시키지는 않음)에서 선택된다.
"C7-12아릴킬"은 7 내지 12개의 원자를 보유하는 아렌(arene)이다. 한 구체예에서, C7-12아랄킬은 벤질, 에틸벤질(즉, -(CH2)2페닐), 프로필벤질, 이소부틸벤질(이들에 국한시키지는 않음)에서 선택된다.
"C3-12헤테로사이클"은 한 종류이상의 원자로 구성되는 고리를 갖는 화합물로 3 내지 12개의 탄소원자를 보유하는데, 여기에는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸리닐이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
"C4-16헤테로사이클알킬"은 C1-8알킬에 결합된 C3-12헤테로사이클을 보유하는 화합물이다.
"C1-8알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소사슬로, 여기에는 메틸, 에틸, n-프로필이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 유사하게, "C1-x알킬은 동일한 의미를 갖는데, 여기서 "x"는 8개의 미만의 탄소 원자수, 예를 들면 C1-6알킬을 나타낸다.
"치환된" C1-x알킬, C6-12아릴, C7-12아랄킬, C3-12헤테로사이클, 또는 C4-16헤테로사이클알킬 부분은 적어도 하나의 수소원자가 치환체로 치환된 C1-x알킬, C6-12아릴, C7-12아랄킬, C3-12헤테로사이클, 또는 C4-16헤테로사이클알킬 부분이다.
"치환체"는 할로겐, -OH, -R', -OR', -COOH, -COOR', -COR', -CONH2, -NH2, -NHR', -NR'R', -SH, -SR', -SOOR', -SOOH, -SOR'에서 선택되는 부분이고, 여기서 각 R'은 독립적으로 C1-8알킬, C6-12아릴, C7-12아랄킬, C3-12헤테로사이클 또는 C4-16헤테로사이클알킬에서 선택된다.
"할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드다.
본 발명의 한 구체예에서, 다음의 화학식 (i)과 (ii)로 각각 표시되는 헤테로 고리 R2의 A는 CH2이고, m1은 1이고, m2는 0 또는 1이다:
상기 화학식 (i)과 (ii)에서, 선택적 Z 치환체가 헤테로고리상의 임의 원자에 위치하고 화학식(I)과의 결합 지점이 탄소 또는 질소원자가 된다는 것을 분명히 하기 위하여 수소 원자는 표시하지 않는다.
따라서, Z가 존재하는 화학식 (i)과 (ii)의 좀더 특이적인 구체예에서, R2에는 다음의 화학식 (iii) 내지 (vi)가 포함된다:
여기서, Z는 예로써 메틸이 된다.
다른 구체예에서, 다음의 화학식 (vii)과 (viii)로 각각 표시되는 헤테로 고리 R2의 A는 0 또는 NH이고, m1은 1이고, m2는 0 또는 1이다:
상기 화학식 (i)와 (ii)에서와 같이, 화학식 (vii)과 (viii)에서, 선택적 Z 치환체가 헤테로 고리상의 임의 원자에 위치하고 탄소 또는 질소원자를 통하여 화학식(I)과 결합한다는 것을 분명히 하기 위하여 수소 원자는 표시하지 않는다.
상기 제시된 화학식이외에, 헤테로 고리의 임의 수소원자는 인접한 헤테로 고리 원자에 부착된 수소원자와 뭉쳐져 이중결합을 형성한다. 가령, 상기 화학식(vii)에 상응하는 비포화된 유사체에는 다음의 화학식(ix), (x), (xi)가 포함된다:
본 발명의 한 구체예에서, R1은 포화된 또는 포화되지 않은 페닐이고, 본 발명의 화합물은 다음의 화학식(II)을 갖는다:
화학식 Ⅱ
여기서, X는 전술한 하나 또는 복수의 선택적 치환체를 나타내고, R2, R3, n, p는 전술한 바와 같다.
다른 구체예에서, R3은 수소인데 이의 화학식(III)은 하기와 같다:
화학식 Ⅲ
여기서, R1, R2, n, p는 전술한 바와 같다.
화학식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 좀더 특이적인 구체예에서, 본 발명의 대표 화합물은 다음의 화학식(Ⅳ)을 갖는다:
화학식 IV
여기서, A, X, Z, m1, m2, n, p는 전술한 바와 같다.
화학식(IV)의 다른 구체예에서, m1, m2, p는 1이고, A는 CH2이고, 선택적인 Z 치환체는 존재하지 않고, n은 2인데, 이의 화학식(V)은 다음과 같다:
화학식 V
여기서, X는 전술한 하나 또는 복수의 선택적 치환체를 나타낸다.
좀더 특이적인 구체예에서, X는 (a) 존재하지 않거나, 또는 (b) 파라(para) 위치상의 단일 치환체와 같은 단일 치환체를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 대표 화합물에는 다음의 화학식(VIa)와 (VIb)를 갖는 화합물이 포함된다(이들에 국한시키지는 않음)
화학식 VIa
화학식 VIb
여기서, 화학식(VIb)의 X는 플루오르나 염소와 같은 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 공지된 기술 및 본원 밝힌 합성 루트를 이용하여 당업자가 용이하게 만들 수 있다. 가령, 본 발명의 대표 화합물은 다음의 반응식1로 합성할 수 있다:
반응식1에서, 화학식I에서 정의한 바와 같이 R3이 메틸 또는 수소이고, R2가 헤테로 고리인 화합물이 만들어진다. 게다가, R3위치에서 치환은 적절히 치환된 페놀을 이용하여, 또는 유기합성 분야에 공지된 기술을 이용한 히드록실기(R3= H)의 이후 전환으로 달성할 수 있다. 유사하게, R2가 NRaRb인 화학식(I)의 화합물은 반응식I의 두 번째 내지 마지막 단계에서 헤테로 고리대신에 상응하는 아미노 클로라이드 RaRbN(CH2)nCl2를 활용하여 달성할 수 있다.
좀더 구체적으로, 본 발명의 대표 화합물(R3은 수소, R2는 피페리드-1-일)은 다음의 반응식2로 만들 수 있다.
입체이성질체의 측면에서, 화학식(I) 화합물은 키랄 중심을 갖고 라셈체, 라셈혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 만들 수 있다. 이런 모든 이성체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명에 속한다. 게다가, 화학식(I) 화합물의 결정형중 일부는 동질다형으로 존재하는데, 이는 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식(I) 화합물중 일부는 물이나 다른 유기용매와 용매화합물을 형성할 수 있다. 이런 용매화합물 또한, 본 발명의 범주에 포함된다.
뼈-재흡수 질환과 관련하여, 하기의 이론에 제한하지 않고 본 발명의 화합물은 사이토킨 생산을 차단하고 및/또는 골파괴세포의 형성을 저해하는 것으로 생각된다. 사이토킨 IL-6은 골파괴세포 형성을 유도하는데 있어 중요한 인자로 밝혀졌다(Girasole et al., supra; Jilka et al., (1992), supra; Jilka et al. (1995), supra; Kimble et al. (1995), supra; Pacifici et al., supra; and Passeri et al., supra). 다른 연자들은 중화 항체, 안티센스 올리고 또는 IL-6에 대한 Sant 5 길항물질을 투여하면 난소적출된 생쥐의 지주골에서 골파괴세포의 수가 감소하고(Devlin et al., J. Bone Miner 13:393-399, 1998; Girasole et al., supra, Jilka et al. (1992), supra; and Schiller et al., Endocrinology 138:4567-4571, 1997), 사람 거대세포의 상아질 재흡수 능력이 감소하고(Ohsaki et al., Endocrinology 131:2229-2234, 1993; and Reddy et al., J. Bone Min. Res. 9:753-757, 1994), 정상 사람 골수 배양액에서 골파괴세포의 형성이 감소된다는 것을 발견하였다. 또한, 에스트로겐은 에스트로겐 수용체와 전사인자 NF-kB와 C/EBPβ의 상호작용으로 IL-6 프로모터 활성을 하향조절하는 것으로 밝혀졌다(Stein et al., Mol. Cell Biol. 15:4971-4979, 1995).
과립백혈구-대식세포 콜로니-자극인자(GM-CSF)는 골파괴 전구세포의 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다. 사람이나 생쥐 골수 세포 또는 말초혈 세포의 장기 배양에서, GM-CSF는 골파괴세포의 형성을 촉진한다(Kurihara et al., Blood 74:1295-1302, 1989; Lorenzo et al., J. Clim. Invest. 80:160-164, 1987; MacDonald et al., J. Bone Miner 1:227-233, 1986; and Shinar et al, Endocrinology 126:1728-1735, 1990). 폐경후 여성 또는 에스트로겐 치료를 중단한 여성에서 분리된 골수세포는 폐경전 여성보다 높은 수준의 GM-CSF를 발현하였다(Bismar et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3351-3355, 1995). GM-CSF의 발현은 정형외과적 이식물이 침식된 환자에서, 뼈-재흡수 골파괴세포의 조직 분포와 연관하는 것으로 밝혀졌다(Al-Saffar et al., Anatomic Pathology 105:628-693, 1996).
또한, 안티-IL-6 항체로 IL-6의 작용을 차단하면 실시예 8의 사람 뼈세포 공동-배양 시스템에서 골파괴세포-유사 세포의 형성이 감소되는 것으로 밝혀졌다. 이 시스템은 고착된 골형성전이세포와 전단구 세포주 U937을 포함하는데, 이들은 동일 조직배양 웰에서 동시-배양한다. 적절한 배양 조건하에 골형성전이세포는 IL-6을 분비하는데, 이는 전단구 세포에 작용하여 이들을 골파괴세포-유사 세포로 분화시킨다. 따라서, 공동-배양 시스템은 뼈의 생리학적 환경을 좀더 면밀하게 반영하고, IL-6의 생산 및 골파괴세포 활성화와 형성의 유도를 차단하는 것으로 공지된 화합물의 효능에 대한 기능적 판독을 제공한다. 가령, 에스트로겐은 실시예 8의 공동-배양 시스템에서 IL-6의 생산을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
게다가, 안티-GM-CSF 항체는 골파괴세포-유사 세포의 형성을 감소시키고, 에스트로겐은 실시예 8의 공동-배양 시스템에서 GM-CSF의 생성을 감소시키는 것으로밝혀졌다. 이것은 에스트로겐이 IL-6과 GM-CSF의 생성을 차단하여 골파괴세포 형성과 기능에 저해효과를 발휘한다는 것을 입증한다. 따라서, IL-6 및/또는 GM-CSF 생산을 차단하거나, 골파괴세포의 형성과 기능을 저해하거나, 또는 둘 모두를 발휘하는 본 발명의 화합물은 뼈-재흡수 질환의 치료에 유용하다.
전술한 바와 같이, 사이토킨은 다양한 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 전립선암과 관련하여, 연자들은 IL-6이 자가분비/측분비 성장 인자이고(Seigall et al., supra) 종양의 생존을 강화시키고(Okamoto et al., Cancer Res. 1997, supra), 중화 IL-6 항체가 세포 증식을 감소시킨다는(Okomoto et al. Endocrinology 1997, supra; Borsellino et al., supra) 것을 보였다. IL-6은 다발성 골수종(Martinez-Maza et al., supra; Kawano et al., supra; Zhang et al., supra; Garrett et al., supra; and Klein et al., supra), 신세포암종(Koo et al., supra; Tsukamoto et al., supra; and Weissglas et al., supra), 경부암(Estuce et al, supra; Tartour et al., supra; and Iglesias et al., supra)에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다.
IL-6은 관절염, 특히 어쥬번트-, 콜라겐-, 항원-유도된 관절염에 관여하는 것으로 생각되는데(Alonzi et al., supra; Ohshima et al., supra; and Leisten et al., supra), 안티-IL-6 항체는 관절염 치료제인 것으로 보고되었다(Wendling et al., supra). 또한, 에스트로겐은 쥐에서 실험적인 자가면역 뇌척수염 및 콜라겐-유도된 관절염의 억제를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Jansson et al., supra).
따라서, 본 발명의 한 구체예에는 골다공증, 전이성 골암과 고칼슘혈증, 정형외과적 이식물의 골용해성 병소, 페제트병, 기능항진증과 관련된 뼈 손실을 포함하나 이들에 국한시키지 않는 뼈-재흡수 질환을 치료하는 방법이 포함된다. IL-6과 관련된 다른 질환에는 다양한 암과 관절염이 포함된다. 대표적인 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 신세포암, 경부암이다. 관절염 질환에는 어쥬번트-, 콜라겐-, 항원-유도된 관절염, 특히 류머티스 관절염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 길항물질 및/또는 작용물질로 기능하고 광범위한 에스트로겐-관련된 질환의 치료에 사용된다. 이와 관련된 치료에는 에스트로겐-관련된 이상의 치료 및/또는 예방이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치료요법적 및/또는 예방적 약물로 투여할 수 있다. 에스트로겐 "작용물질"은 ER과 결합하여 하나 또는 복수의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방하는 화합물인 반면, "길항물질"은 ER과 결합하여 하나 또는 복수의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단한다. 게다가, "에스트로겐-관련된 질환"에는 증가된 또는 감소된 에스트로겐 수준, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절물질(SERM) 또는 ER과 관련된 임의 질환이 포함된다. 이와 관련된 ER에는 ER-α 및/또는 ER-β, 임의 동소체, 돌연변이체, 그리고 ER과 상당한 동질성을 보이는 단백질이 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 유방암, 골다공증, 자궁내막염, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 전립선비대증, 전립선암종, 비만, 열성홍조, 피부 효과, 감정의 불안정, 기억 상실, 전립선암, 폐경기 증상, 머리카락 상실(탈모증), II형 당뇨병, 알츠하이머병, 요실금, GI관 질환, 정자형성, 손상후 혈관 보호, 학습과 기억, CNS효과, 혈장 지질 수준, 여드름, 백내장, 다모증, 다른 고형암(예, 결장, 폐, 난소, 흑색종, CNS, 신장), 다발성 골수종, 림프종, 그리고 환경 화학물질이나 자연적인 호르몬 불균형에 대한 노출과 관련된 유해한 생식 효과를 포함하나 이들에 국한시키지 않는 에스트로겐-관련된 질환을 치료하는 방법에 사용할 수 있다.
에스트로겐 작용물질인 본 발명의 화합물은 경구 피임제; 폐경기 증상의 완화; 절박유산 또는 습관유산의 예방; 생리통의 완화; 기능이상 자궁출혈의 완화; 자궁내막염의 완화; 난소 발달 보조; 여드름의 치료; 여성에서 체모의 과도한 성장(다모증) 축소; 심혈관 질환의 예방과 치료; 죽상경화증의 예방과 치료; 골다공증의 예방과 치료; 양성 전립선 증식증과 전립선암 비만의 치료; 출산후 산욕의 억제에 유용하다. 또한, 이들 약물은 혈장 지질 수준에 대한 유익한 효과를 보이고, 따라서 고콜레스테롤혈증의 치료와 예방에 유용하다. 에스트로겐 길항물질인 본 발명의 화합물은 유방과 난소 조직에서 안티에스트로겐으로 사용되고, 따라서 유방과 난소 암의 치료와 예방에 유용하다.
본 발명의 방법에는 관심있는 질병이나 질환을 치료하는데 적합한 양의 화학식(I) 화합물, 또는 하나 또는 복수의 상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 동물에 투여하는 것이 포함된다. 이런 측면에서, "치료"는 일반적으로 적당한 전달 담체 또는 약물과 혼합하여, 질병이나 질환의 증상을 보이지 않는 동물(예, 예방적 투여) 또는 질병이나 질환의 증상을 보이는 동물(예, 치료적 투여)에게 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 또한, "효과량"은 임의의 시간후에 소요의 결과를 산출하는 화합물 분량을 의미한다. 가령, 뼈-재흡수 질환과 관련된 효과량은위약을 처리한 동물의 뼈 질량과 통계학적으로 상이한 뼈 질량을 산출한다. 유사하게, 암과 관절염에 대한 효과량은 암이나 관절염 조직에 소요의 효과를 나타내는데 충분한 양이다.
본 발명의 방법에는 화학식(I) 화합물 또는 이의 염의 효과량을 활성성분으로 투여하는 것이 포함된다. 화학식(I) 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염은 일반적으로, 유기산(예, 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 구연산, 말레산, 주석산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산) 염, 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산 또는 인산) 염, 아미노산(예, 아스파르트산 또는 글루탐산) 염과 같은 상업적으로 사용되는 비-독성 염이다. 이들 염은 통상의 지식을 가진 화학자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 제형, 예를 들면 캡슐, 미소캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로치, 알약, 좌약, 주사약, 현탁액, 시럽으로 동물(사람 포함)의 경구 또는 장관외로 투여할 수 있다. 적당한 제형은 부형제(예, 자당, 녹말, 만니톨, 소비톨, 락토오스, 글루코스, 셀룰로오스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 접착제(예, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메톡시셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐프롤리돈, 젤라틴, 고무, 폴리에틸렌글리콜, 자당 또는 녹말), 붕해제(예, 녹말, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 치환된 저등급 히드록시프로필셀룰로오스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 구연산칼슘), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 약무수성 규산, 활석 또는 라우릴 황산나트륨), 방향제(예, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예, 안식향산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정제(예, 구연산, 구연산나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산암모늄), 분산제(예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 희석제(예, 물), 보호용 왁스(예, 코코아 버터, 바셀린 또는 폴리에틸렌글리콜)와 같은 통상의 유기 또는 무기 첨가제를 이용한 방법으로 제조할 수 있다. 약용 조성물에서 활성성분의 양은 소요의 치료요법적 효과를 달성하는 수준이 된다; 예를 들면, 경구와 장관외 투여시 단위 용량당 0.1mg 내지 100mg.
활성성분은 사람 환자에 일일 0.1mg 내지 100mg 단위 용량의 1배 내지 4배를 투여할 수 있는데, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적절히 변경한다. 사람 환자에서 바람직한 분량은 0.25mg 내지 25mg이다. 일일 1회 투여가 바람직하다.
제약학적 화학자들이 인식하는 바와 같이, 하나 또는 복수의 접근가능 히드록시기를 갖는 생리활성 화합물은 주로 제약학적으로 수용가능한 에스테르 형태로 투여된다. 이런 화합물(예, 에스트라디올)과 관련된 문헌은 이런 에스테르에 대한 다수의 실례를 제공한다. 이런 에스테르는 체내에서 대사 분해되기 때문에, 실제 약물은 히드록시 화합물 자체인 것으로 생각된다. 에스테르기를 적절히 선택하여 화합물 작용의 속도 또는 기간을 조정하는 것은 제약학적 분야에서 공지된 것이다.
이런 측면에서, 프로드럭은 본 발명의 범주에 포함된다. 프로드럭은 환자에 투여되어 생체내에서 화학식(I) 화합물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체다. 일반적으로, 프로드럭은 일상적인 조작으로, 또는 생체내에서 변형부분이 제거되어양친 화합물이 산출되도록 하는 방식으로 작용기를 변형시켜 제조한다. 프로드럭에는 예로써, 임의의 작용기를 히드록시기(R3=H)에 결합시키고 환자에 투여되면 상기 작용기가 절단되어 히드록시기를 형성하는 본 발명의 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 수용가능한 산첨가 염은 화합물 자체 또는 이의 임의 에스테르로 만들 수 있는데, 여기에는 제약학적 화학에 빈번히 사용되는 제약학적으로 수용가능한 염이 포함된다. 가령, 염은 염산, 브롬산, 요오드산, 설폰산(나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 툴루엔설폰산 포함), 황산, 질산, 인산, 주석산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 파탈산, 락트산등과 같은 유무기산, 가장 바람직하게는 염산, 구연산, 벤조산, 말레산, 아세트산, 프로피온산으로 만든다. 본 발명의 화합물은 염기성기를 갖는 제약물질에 적합한 산첨가염 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 빈번하게 산첨가염 형태로 투여된다. 염은 전술한 바와 같은 적절한 산과 본 발명의 화합물을 반응시켜, 용이하게 만든다. 염은 중등도의 온도에서 높은 수율로 빠르게 만들고, 종종 합성의 최종단계에서 적당한 산성 세척물로부터 화합물을 분리하여 제조한다. 염-형성 산은 적합한 유기용매 또는 수용성 유기용매(예, 알칸올, 케톤 또는 에스테르)에 녹인다. 다른 한편, 본 발명의 화합물을 유리염기 형태로 얻고자 하는 경우, 일반적인 관례에 따라 염기 최종 세척 단계에서 분리한다. 염산염을 제조하는 전형적인 기술은 유리염기를 적당한 용매에 녹이고, 분자여과제(molecular sieve)에서 상기 용액을 완전히 건조시키고, 이후 염화수소가스를 여기에 불어넣는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 사람에 대한 투여량은 담당 의사의 판단에 따라 달라지게 된다. 라우레이트와 같은 염의 형태로 투여되는 화합물은 염 형성 부분이 적당한 분자량을 가지도록 분량을 조절하는 것이 필요하다. 화합물의 효과적인 투여비율의 일반적인 범위는 0.05mg/day 내지 100mg/day이다. 바람직한 투여비율은 0.25mg/day 내지 25mg/day이다. 물론, 하루의 다양한 시간대에 화합물의 일일 분량을 나누어서 투여하는 것이 실용적이다. 하지만, 임의의 경우에 투여되는 화합물의 양은 활성성분의 용해도, 사용되는 제형, 투여루트와 같은 요인에 따라 달라지게 된다.
본 발명에 따른 화합물의 투여루트는 중요하지 않다. 화합물은 소화관으로부터 흡수되는 것으로 알려지고 있고, 따라서 화합물은 간편하게 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 하지만, 원하는 경우 화합물은 경피, 또는 직장 흡수를 위한 좌약으로 효과적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 신규한 제약학적 조성물로 투여한다. 정제, 저작정(chewable tablet), 캡슐, 용액, 장관외 용액, 트로치, 좌약, 현탁액을 비롯한 모든 가능유형의 조성물을 사용할 수 있다. 조성물은 용량 단위로 일일 분량 또는 일일 분량의 일부를 함유하도록 제조하는데, 상기 용량 단위는 단일 정제, 캡슐 또는 일정량의 액체가 된다.
임의의 화합물은 정제, 캡슐등과 같은 형태로 용이하게 제조할 수 있다; 수용성 염(예, 염산염)으로부터 용액을 제조하는 것이 바람직하다. 전반적으로, 모든 조성물은 제약학적 화학에 공지된 방법에 따라 만든다. 캡슐은 적당한 희석제와 화합물을 혼합하고, 캡슐내 적당한 양의 혼합물을 충전시켜 제조한다. 통상의 희석제에는 불활성 분말 물질(예, 다양한 종류의 녹말, 분말 셀룰로오스, 특히 결정과 미세결정 셀룰로오스), 당(예, 프럭토스, 만니콜, 자당), 곡식의 가루, 유사한 식용 분말이 포함된다.
정제는 직접적인 압착, 습윤 제립법, 건조 제립법으로 제조한다. 이들 제형은 화합물이외에 희석제, 접착제, 윤활제, 붕해제를 함유한다. 전형적인 희석제에는 예로써 다양한 유형의 녹말, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘이나 황산칼슘, 무기염(예, 염화나트륨), 분말당이 포함된다. 분말 셀룰로오스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 접착제는 녹말, 젤라틴, 당(예, 락토오스, 프럭토스, 글루코스등)과 같은 물질이다. 천연 고무와 합성 고무 또한 유용한데, 여기에는 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈등이 포함된다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 왁스 또한 접착제로 사용할 수 있다.
윤활제는 정제 제형에서 정제 또는 펀치가 다이에 부착되는 것을 예방하는데 필요하다. 윤활제는 활석, 마그네슘과 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 수소첨가된 식물성기름과 같은 미끈거리는 고체에서 선택된다. 정제 붕해제는 액체와 접촉하면 팽창하여 정제를 분해시키고 화합물을 방출하는 물질이다. 여기에는 녹말, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검이 포함된다. 좀더 구체적으로, 라울릴 황산나트륨이외에 옥수수와 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토니트, 나무 셀룰로오스, 천연 스펀지 분말, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아검, 사이트러스 펄프, 카르복시메틸 셀룰로오스를 사용할 수 있다. 정제는 종종, 정제의 분해 특성을 변화시키기 위하여, 향신료와 밀봉제인 당, 또는 필름-형성 보호약물로 피복한다. 또한, 화합물은 당분야에 공지된 바와 같이, 제조동안 만니톨과 같은 감미료 물질을 다량 이용하여 저작정으로 제조할 수 있다.
화합물을 좌약으로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 염기를 사용한다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 염기인데, 여기에 왁스를 첨가하여 녹는점을 약간 상향조정할 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 물-혼화성 좌약 염기가 광범위하게 사용되고 있다.
화합물의 효과는 적절한 제조를 통해 지연 또는 연장시킬 수 있다. 가령, 화합물의 지연 가용성 펠렛을 제조하여 이를 정제 또는 캡슐에 통합시키거나, 또는 서방 이식장치로 제조할 수 있다. 이 기술은 상이한 분해율의 펠렛을 만들고, 펠렛 혼합물로 캡슐을 충전시켜 개선시킬 수 있다. 장관외 조성물은 혈청에서 서서히 확산되도록 하는 기름 또는 에멀젼 담체에 화합물을 분해 또는 용해시켜, 장기간동안 작용하도록 만들 수 있다. 다음의 실시예는 설명을 위한 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다.
요약하면, 실시예 1-7은 본 발명의 대표 화합물의 합성에 관한다. 실시예 8은 화합물의 IL-6 생산 차단 능력을 분석하기 위한 사람 뼈세포 공동-배양 시스템을 개시한다. 실시예 9는 실시예 8의 사람 뼈 공동-배양 시스템으로 분석한 본 발명의 대표 화합물의 활성을 개시한다. 실시예 9-16은 본 발명에 따른 대표 화합물의 활성을 입증하는 추가적인 실험 데이터를 제시한다.
실시예 1
2-(4-히드록시벤질아세톤)-5-메톡시페놀
3-메톡시페놀(50 g, 0.40 mol), 4-히드록시페닐아세트산(71 g, 0.46 mol), ZnCl2(174 g, 1.28 mol)의 혼합물에 POCl3(100 ㎖, 1.6 mol)을 첨가한다. 혼합물은 2시간동안 65℃에서 교반하고, 얼음물(2ℓ)에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 휘젓는다. 투명한 상층액은 버리고, 잔류액은 물(1ℓ)로 세척하고 EtOAc와 물사이에서 분할한다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 생성된 기름은 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/n-헥산)로 정제하여, 2-(4-히드록시벤질아세톤)-5-메톡시페놀(34.1 g, 33% 수율)을 흰색 고체로 수득한다; mp 137-140℃.
실시예 2
2-(4-트리이소프로필실릴옥시벤질아세톤)-5-메톡시페놀
2-(4-히드록시벤질아세톤)-5-메톡시페놀(10 g, 0.038 mole) 및 CH2Cl2(50㎖)에 녹인 NEt3(6 ㎖, 0.042 mole)의 혼합물에 트리이소프로필실리클로라이드(9㎖, 0.042 mole)를 첨가한다. 혼합물은 22시간동안 교반하여 농축하고, 잔류액은 EtOAc와 H2O사이에서 분할한다. 유기층은 NaOH(1N), HCl(1N), 염수로 세척한다. 유기층은 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 처리하여, 2-(4-트리이소프로필실릴옥시벤질아세톤)-5-메톡시페놀(6.2 g, 38% 수율)을 흰색 고체로 수득한다; mp 66-68℃.
실시예 3
3-페닐-4-(4-히드록시벤질)-7-메톡시쿠마린
2-(4-트리이소프로필실릴옥시벤질아세톤)-5-메톡시페놀(4 g, 9.6 mmole) 및 CH3CN(50 ㎖)에 녹인 K2CO3(4 g, 29 mmole)의 혼합물에 페닐 아세틸클로라이드(2.3 ㎖, 14 mmole)를 첨가한다. 혼합물은 22시간동안 환류에서 교반하고, H2O(0℃)(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(2x)로 추출한다. 유기층은 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 잔류물은 Et2O로 추출하고, 생성된 고체는 여과하고 재결정화시켜(EtOH), 3-페닐-4-(4-히드록시벤질)-7-메톡시쿠마린(0.88 g, 15% 수율)을 흰색 고체로 수득한다; mp 235-236℃.
실시예 4
3-페닐-4-[4-(2-{피페린-1-일})에톡시]-벤질-7-메톡시쿠마린
3-페닐-4-(4-히드록시벤질)-7-메톡시쿠마린(0.50 g, 1.39 mmoles), K2CO3(0.58 g, 4.18 mmoles), 2-클로로에틸피페리딘 히드로클로라이드(0.41 g, 2.22 mmoles), 아세톤(50㎖)의 혼합물은 6시간동안 환류에서 가열한다. 용매는 고체로 농축시키고, 상기 고체는 EtOAc와 H2O사이에서 분할한다. 유기층은 NaOH(1H) 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 잔류물은 HCl(20%, EtOAc 용매)과 함께 교반하고, 고체는 여과하여 3-페닐-4[4-(2-{피페린-1-일})에톡시]-벤질-7-메톡시쿠마린(0.57 g, 87% 수율)을 수득한다; mp 171-172℃.
실시예 5
3-페닐-4-[4-(2-{피페리딘-1-일})에톡시]-벤질-7-히드록시쿠마린
3-페닐-4[4-(2-{피페린-1-일})에톡시]-벤질-7-메톡시쿠마린(0.10 g, 0.20 mmole), HOAc(얼음)(15㎖), HBr(48%, 15㎖)의 혼합물은 48시간동안 환류한다. 용매는 고체로 농축시키고, 상기 고체는 EtOAc(120 ㎖)와 NaOH(1N, 120㎖)사이에서 분할하고, 수층은 EtOAc로 세척한다. 이후, 수층은 산성화시키고(conc, HCl, pH 1-2) 여과하여, 3-페닐-4-[4-(2-{피페리딘-1-일})에톡시]-벤질-7-히드록시쿠마린(0.88 g, 99% 수율)을 수득한다; mp 160-161℃.
실시예 6
3-(4-플루오르페닐)-4-[4-(1-메틸피페리딜-3-옥시)]-벤질-7-히드록시쿠마린
3㎖ CH2Cl2에 녹인 3-(4-플루오르페닐)-4-[(4-히드록시페닐)메틸]-7-메톡시-2H-크로멘-2-원(0.27 g, 0.72 mmole)은 3-히드록시-1-메틸피페리딘 (0.42g, 3.6 mmol), 트리페닐포스핀(0.94 g, 3.6 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트(0.65 g,3.6 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물은 25℃에서 8시간동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 정제되지 않은 산물은 HBr(48%, 수용성)과 냉동 아세트산의 4㎖ 1:1 용액에 녹인다. 생성된 용액은 12시간동안 90℃에서 데운다. 반응 혼합물은 농축시키고, 생성된 잔류물은 10㎖의 포화 수용성 NaHCO3으로 중화시킨다. 수용성 혼합물은 CH2Cl3(3 x 15 ㎖)으로 추출하고, 결합 유기층은 건조시키고(MgSO4) 이후, 감압하에 농축시킨다. 산물(106㎎, 32%)은 속성 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 10:1)로 정제하여 분리한다.
대안으로, 3-(4-플루오르페닐)-4-[(4-히드록시페닐)메틸]-7-메톡시-2H-크로멘-2-원은 PPh3과 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에 하기의 거울상이성질체 (a) 또는 (b)중 하나와 반응시키고, 이후 HBr/HOAc와 반응시켜 상응하는 거울상이성질체 산물을 수득한다.
실시예 7
추가적인 대표 화합물
이 글에서 밝힌 과정으로, 표1의 화합물을 제조하였다.
표1
대표 화합물
실시예 8
사람 뼈세포 공동-배양 시스템
전이성 뼈 질환의 흔적이 없는 환자에서 구한 정상 성숙 대퇴부 망상골로부터 골형성전이 세포의 발생은 전술한 바와 같이 실시한다(Kung Sutherland et al., Osteoporosis International 5:335-343, 1995; Wong et al., J Bone Miner 5:803-813, 1990). 뼈 단편은 부착된 조직과 혈액을 제거하고, 28 mM HEPES, pH 7.4, 10% FCS, 1.1 mM CaCl2, 2 mM 글루타민, 1% 항생-항진균제로 보충한 Ham's F12를 함유한 배지에서 4주동안 배양한다. 합류직후, 세포는 수거하고 네오마이신 저항성 유전자와 사람 파필로마바이러스(HPV18) E6과 E7 종양유전자를 보유하는 레트로바이러스 벡터(pLXSN)를 이용하여 고착시킨다(International Journal of Oncology 6:167-174, 1995). 고착된 골형성전이 세포는 G418(600 ㎍/㎖)을 함유한 배지에서 선별한다.
사람 U937 단핵구성 세포주(연속희석으로 상업적으로 구매가능한 세포로부터 클론함)는 10% FCS와 1% 항생-항진균제를 함유한 RPMI 1640 배지에 유지시킨다.
공동-배양 시스템은 다음과 같이 정립한다. 사람 골형성전이 세포는 5 x 103세포/웰 밀도로 96-웰 접시에 도말한다. RPMI 배지(5x104세포/웰)상의 U937 세포는 골형성전이세포에 위치시킨다. 100 nM PAM으로 골파괴세포-유사 세포의 형성을 유도한다. IL-6(Sigma)과 GM-CSF (Pharmingen)에 대한 중화 항체 또는 화합물의 골파괴세포-유사 세포 형성에 대한 효과를 측정하기 위하여, 화합물 또는 항체는 PMA 첨가 30분전에 첨가한다. 배양은 96시간후 중단시키고, 조직화학적 또는 면역조직화학적 분석을 실시한다.
실시예 9
사람 뼈 공동-배양에서 대표 화합물의 활성
실시예 5의 화합물(즉, 표5의 화합물 No.1)을 실시예 8의 사람 뼈 공동-배양 시스템에서 분석하였는데, IL-6과 GM-CSF에 대하여 각각 10 nM와 38 nM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
HOB 세포에서 IL-6과 GM-CSF 생산에 대한 대표 화합물의 활성
사람 골전이형성세포(HOB)는 정규 HOB 배지(28 mM HEPES, pH 7.4, 10% FCS, 1.1 mM CaCl2, 2 mM 글루타민, 1% 항생-항진균제로 보충한 Ham's F12)에 7 x103세포/웰 밀도로 도말한다. 다음날, 세포는 IL-1β(1 ng/㎖)와 TNF-α(10 ng/㎖)의 혼합물을 첨가하기 전에, 30분동안 화합물 No.1 또는 담체(0.2% DMSO)로 처리한다. 배양은 18 내지 24시간동안 지속한다. 배양 배지에서 IL-6과 GM-CSF 수준은 상업적으로 구매가능한 ELISA 키트(Endogen, Cambridge, MA)를 이용하여 측정한다. IL-6 저해에 대한 실험의 결과는 도1A에, GM-CSF 저해에 대한 실험의 결과는 도1B에 제시한다. 이들 값은 디에틸스틸베스트롤(DES)과 랄록시펜에 대한 비교 데이터를 제공한다.
실시예 11
RA 세포에서 IL-생산에 대한 대표 화합물의 활성
일차 류머티스 관절염 활막세포는 DMEM 2mM 글루타민, 1% 항생-항진균제, 10% 차콜-스트립 FCS로 보충한 페놀-레드 프리 DMEM에 8 x 103세포/웰 밀도로 96-웰 접시에 도말한다. 다음날, 세포는 IL-1β(2 ng/㎖)와 TNF-α(2 ng/㎖)의 혼합물을 첨가하기 전에, 30분동안 화합물 No.1 또는 담체(0.2% DMSO)로 처리한다. 배양은 18 내지 24시간동안 지속한다. 배양 배지에서 IL-6 수준은 전술한 바와 같이 상업적으로 구매가능한 Endogen ELISA 키트를 이용하여 측정한다. DES와 랄록시펜에 대한 비교 활성을 비롯한 이들 실험의 결과는 도2에 제시한다.
실시예 12
유방암 세포의 증식에 대한 대표 화합물의 활성
MCF-7 유방암 세포는 1% 항생제, 0.05% β-멀캡토에탄올, 0.01% 에탄올아민, 0.42ng/㎖ 소디움 셀레니트, 5% 차콜-스트립 FCS를 함유한 페놀-레드 프리 DMEM:F-12(1:1)에 5 x 103세포/웰 밀도로 24-웰 접시에 도말한다. 다음날, 화합물 No.1 또는 담체(0.2% DMSO)를 첨가하고, 매 48시간마다 배지를 새로 공급한다. 배양은 9일후 중단시키고, Cyquant 키트(Molecular Porbes, Eugene, OR)를 이용하여 증식을 분석한다. 타목시펜, 랄록시펜, 이들과 에스트라디올의 혼합물에 대한 비교 데이터를 비롯한 이들 실험의 결과는 도3에 제시한다.
실시예 13
전립선 암세포의 증식에 대한 대표 화합물의 활성
DU-145 전립선 암세포는 이글스' 균형 식염, 1% 항생-항진균제, 2 mM 글루타민, 0.1 mM 비-필수 아미노산, 1 mM 소디움 파이루베이트, 10% 차콜-스트립 FCS를 함유한 페놀-레드 프리 MEM 이이글 배지에 2 x 103세포/웰 밀도로 96-웰 접시에 도말한다. 다음날, 화합물 No.1 또는 담체(0.2% DMSO)를 첨가하고, 매 48시간마다 배지를 새로 공급한다. 배양은 5일후 중단시키고, 전술한 Cyquant 키트를 이용하여 증식을 분석한다. DES에 대한 비교 데이터를 비롯한 이들 실험의 결과는 도3에 제시한다.
실시예 14
고체상 ER 결합분석
사람 에스트로겐 수용체(ER-α와 ER-β)에 대한 결합은 고체상3H-에스트라디올 경합분석으로 평가하였다(McGuire, Cancer Res. 38:4289-4291, 1978). 간단히 말하면, 사람 재조합 ER-α(15 nM) 또는 ER-β(50 nM)는 96-웰 미량측정 평판의 웰에 고착시켰다. 실험 화합물의 ER에 대한 결합은 1시간동안 실온에서 30 nM3H-에스트라디올과의 경합으로 평가하였다. 표2에 제시한 이 실험의 결과는 3회 이상 상이한 실험의 평균을 나타낸다. 수득된 결과의 유효성을 담보하기 위하여, 각 실험의 일부로 참고 화합물을 동시에 검사하였다.
표 2
고체상 ER 결합
K1(nM)
수용체분석 화합물 No.1(HCl 염) 타목시펜구연산염 랄록시펜HCl 에스트라디올
ER-α 1.4 72 0.4 0.8
ER-β 7.3 173 13 2.5
타목시펜, 랄록시펜, 에스트라디올에 대한 결합 데이터는 이들 화합물에 대한 기존 문헌의 수치와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 No.1(HCl 염)의 ER-α와 ER-β에 대한 결합은 17β-에스트라디올, 구연산타목시펜, 랄록시펜ㆍHCl의 결합과 비교하였다. 화합물 No.1은 높은 친화성(에스트라디올과 유사)으로, ER-α와 ER-β와 결합한다. ER-β에 대한 친화성은 대부분의 ER 리간드에서와 같이, ER-α보다 다소 낮은 것으로 밝혀졌다.
실시예 15
자궁 장애
이 글에서 밝힌 바와 같이, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절물질 또는 SERM으로 기능하는 화합물이 바람직하다. 적절한 구체예에서, SERM은 미성숙 쥐 자궁 생물검증(Robertson et al., Biol. Reprod. 54:183-196, 1996; Medlock et al., Biil. Reprod. 56:1239-1244, 1997; Martel et al., Endocrinology 139:2486-2492, 1998; Hyder et al., Cancer Cells 120;165-171, 1997) 및 난소적출된 쥐 자궁 생물검증(Sato et al., FASEB J. 10905-912, 1996; Ruenitz et al., Bone 23:537-542, 1998; Luo et al., Endocrinology 139:2645-2656, 1998; Ke et al., Bone 20: 31-39, 1997)과 같은 기존의 분석법으로 평가하는 경우 자궁 장애를 보이지 않는다. 이들 2가지 분석법은 자궁 수분과 건조 중량에 대한 특정 화합물의 효과를 측정하고 조직학적 데이터를 제공한다.
화합물 No.1은 피하(s.c) 투여를 이용한 3일간의 미성숙 쥐 자궁 생물검증에서 에스트로겐 및 랄록시펜ㆍHCl로 동시에 검증하였다(Medlock et al., supra). 에스트로겐은 자궁 중량을 4.5배 증가시키는데, 이것은 기존 문헌의 수치와 일치한다(Ashby et al, Regul. Toxicol. Pharmacol. 25:226-231, 1997; Medlock et al., supra). 랄록시펜ㆍHCl은 1mg/kg 분량에서 자궁 중량을 최대 50% 증가시키는데, 이 또한 기존의 데이터와 일치한다(Ashby et al., supra). 화합물 No.1은 자궁 중량을 30% 증가시키는데, 이것은 담체 처리한 동물(즉, PEG-400)과 통계학적으로 별다른 차이가 없었다. 랄록시펜ㆍHCl 및 화합물 No.1은 SERM에서 일반적으로 발견되는 벨-형 용량 반응을 보였다.
화합물 No.1은 또한, 난소적출된 쥐의 28-일 자궁 생물검증에서 17β-에스트라디올 및 랄록시펜ㆍHCl로 동시에 검증하였다(Ke et al., supra). 이들 3가지 화합물 모두 일일 s.c 주사로 투여하였다. 에스트로겐은 자궁 중량을 550% 증가시켜 자궁적출에 의한 자궁 중량 감소를 예방하였다. 이들 결과는 기존 데이터와 일치한다(Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14105-14110, 1997; Ashby et al., supra, Ke et al., supra). 랄록시펜ㆍHCl은 자궁 중량을 70% 증가시키는데, 이는 이전에 보고된 것이다(Grese et al., supra; Ashby et al., supra). 화합물 No.1은 자궁 중량을 40% 증가시키는데, 이는 랄록시펜ㆍHCl-매개된 중량 증가에 비하여 통계학적 유의성이 적다. 이들 결과는 화합물 No.1이 유의성있는 자궁 장애를 보이지 않는 것을 보여주는 미성숙 쥐 자궁 생물검증의 데이터를 뒷받침한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 골다공증, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병)의 예방 및/또는 치료에 상당한 잠재력을 갖고 있다.
실시예 16
비교 검사
화합물 No.1은 Lednicer등의 화합물(J. Med. Chem. 8:725-726, 1965)에 대하여 검증하였다. 좀더 구체적으로, 상기 참고물질은 에스트로겐 길항물질인 쿠마린-기초 화합물에 관한다. 이들 화합물중 하나(즉, 표IV의 화합물 20, 이후 "L-20")는 다음의 화학식을 갖는다.
화합물 "L-20"
상기 화합물은 실시예 14의 ER 결합분석 및 실시예 8의 사람 뼈 공동-배양 시스템에서, IL-6 활성에 대하여 본 발명에 따른 화합물 No.38과 비교 검사하였다.
표3
ER 결합분석 IL-6 활성
ER-α(K1, μM) ER-β(K1, μM) (IC50, μM)
화합물 No.38 0.69 1.56 0.175
"L-20" >10 >10 >1
인지하는 바와 같이, 본원에서 설명을 목적으로 하여 본 발명의 특정 구체예를 기재하였지만, 본 발명의 개념과 범주를 벗어나지 않는 다양한 개변이 있을 수 있다. 또한, 본 발명은 하기의 청구항으로만 한정한다.

Claims (53)

  1. 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 프로드럭, 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염:
    화학식 I
    여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C6-12아릴, C7-12아릴알킬, C3-12헤테로사이클 또는 C4-16헤테로사이클알킬이고;
    R2는 NRaRb이고, 이때 Ra와 Rb는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C6-12아릴, 또는 헤테로사이클이고, Ra와 Rb는 선택적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, 히드록시, 카르복실에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R2는 다음 화학식의 헤테로 고리이고:
    여기서, m1과 m2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, m1과 m2는 동시에 0이 아니고;
    A는 CH2, O, S 또는 NH이고;
    Z는 할로겐, C1-8알킬, C6-12아릴, C7-12아릴알킬, C3-12헤테로사이클, 또는 C4-6헤테로사이클알킬에서 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 고리 치환체를 나타내고, 헤테로 고리상의 임의 수소 원자는 인접한 헤테로 고리 원자상의 수소 원자와 뭉쳐져 이중결합을 형성하고;
    R3은 수소, R4, C(=O)R4, C(=O)OR4, CONHR4, CONR4R5, 또는 SO2NR5R5이고;
    R4와 R5는 독립적으로 C1-8알킬, C6-12아릴, C7-12아릴알킬, 또는 O, NR6, S(O)q에서 선택되는 최대 2개의 헤테로원자를 보유하는 5각이나 6각형 헤테로사이클이고, 이때 상기 각 작용기는 하기 R7에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, q는 0, 1 또는 2이고;
    R6은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, C1-4알콕시, C1-4아실옥시, C1-4티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, (히드록시)C1-4알킬, C6-12아릴, C7-12아랄킬, COOH,CN, CONHOR8, SO2NHR8, NH2, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, NHSO2R8, NO2, 또는 5각이나 6각형 헤테로사이클이고, 이때 R8은 독립적으로 C1-6알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C6-12아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R1은 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R1은 4-할로페닐, 4-메틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-트리플루오르페닐, 3-할로페닐, 2-할로페닐, 2,4-디할로페닐, 3,4-디할로페닐이고, 여기서 할로는 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐 또는 티노페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C7-12아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3-12헤테로사이클 또는 C4-16헤테로사이클알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, n은 0, 1, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, p는 0 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R3은 C(=O)(C1-8알킬) 또는 C(=O)(C6-12아릴)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R3은 C(=O)O(C1-8알킬), SO2NH2또는 CONH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, R2는 다음 화학식의 헤테로 고리인 것을 특징으로 하는 화합물:
  20. 제 19항에 있어서, m1과 m2는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, A는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R2는 피페리딘-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20항에 있어서, A는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, R2는 모리폴린-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 19항에 있어서, m1은 1이고, m2는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, A는 CH2이고, R2는 0 또는 1개의 Z 치환체로 치환된 이미다졸린-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 19항에 있어서, R2는 0 또는 1개의 Z 치환체로 치환된 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, R2-(CH2)n-O-부분은 페닐 고리의 4-위치에 부착되는 것을특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, R2-(CH2)n-O-부분은 페닐 고리의 3-위치에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  31. 제 1항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    여기서, X는 하나 또는 복수의 페닐 치환체를 나타낸다.
  32. 제 30항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  33. 제 31항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  34. 제 33항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    여기서, X는 할로겐이다.
  35. 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제 및 제 1항의 화합물로 구성되는것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 동물에서 사이토킨을 저해하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 조성물의 효과량을 상기 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 사이토킨은 IL-6인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 사이토킨은 GM-CSF인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 동물에서 뼈-재흡수 질병을 치료하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 조성물의 효과량을 상기 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 뼈-재흡수 질환은 골다공증인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 뼈-재흡수 질환은 전이성 골암, 정형외과적 이식물의 골용해성 병소, 페제트병, 또는 기능항진증과 관련된 뼈 손실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 동물에서 IL-6과 관련된 암을 치료하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 조성물의 효과량을 상기 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 신세포암 또는 경부암인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 동물에서 관절염을 치료하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 조성물의 효과량을 상기 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 관절염은 류머티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. ER을 발현하는 세포에서 유전자 발현을 조절하는 방법에 있어서, 제 1항에 따른 화합물의 효과량을 상기 세포에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, ER은 ER-α또는 ER-β인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 46항에 있어서, 세포는 뼈, 방광, 자궁, 난소, 전립선, 고환, 부고환, 위장관, 신장, 유방, 눈, 심장, 혈관벽, 면역계, 폐, 뇌하수체, 해마회 또는 시상하부인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. ER을 발현하는 조직에서 ER을 조절하는 방법에 있어서, 제 1항에 따른 화합물의 효과량을 상기 조직에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49항에 있어서, ER은 ER-α또는 ER-β인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 세포는 뼈, 방광, 자궁, 난소, 전립선, 고환, 부고환, 위장관, 신장, 유방, 눈, 심장, 혈관벽, 면역계, 폐, 뇌하수체, 해마회 또는 시상하부인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 에스트로겐-관련된 이상을 치료하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 상기 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 에스트로겐-관련된 이상은 유방암, 골다공증, 자궁내막염, 죽상경화증, 심혈관질환, 고콜레스테롤혈증, 전립선비대증, 비만, 전립선암종, 백내장, 열성홍조, 피부 효과, 감정의 불안정, 기억상실, 전립선암, 폐경기 증상, II-형 당뇨병, 알츠하이머병, 요실금, GI관 질환, 정자형성, 손상후 혈관 보호, 학습과 기억, CNS 효과, 혈장 지질 수준, 여드름, 다모증, 고형암, 다발성 골수종, 림프종, 또는 환경 화학물질이나 자연적인 호르몬 불균형에 대한 노출과 관련된 유해한 생식 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
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