JP2001502705A - エストロゲン関係疾患または症候群の予防または治療において有用な新規なシス―３，４―クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の治療的に活性な化合物、それらの製造方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規な化合物は、エストロゲンに関係する疾患または症候群の予防または治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン関係疾患または症候群の予防または治療において有用な新規なシス −３，４−クロマン誘導体 発明の分野 本発明は、新規なシス−３，４−クロマン誘導体、および哺乳動物におけるエ ストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエストロゲン欠乏状態により引き 起こされる疾患または症候群、特に骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾 患、認知的疾患、アルツハイマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅およ び尿生殖器萎縮、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、ア クネ、多毛症、前立腺癌、分娩後泌乳の予防または治療におけるこのような化合 物の使用、および避妊方法における、あるいは卵巣の発育における助剤としての このような化合物の使用に関する。 発明の背景 閉経を伴う骨減少症は、主要な公衆の健康の問題を表し続けている。検査しな いで放置すると、骨の累積的喪失は骨格構造の完全性を潜在的に弱体化し、手首 、脊椎および大腿骨の疼痛性および衰弱的骨折を生ずる。骨折の危険および発生 率を減少する努力は、骨の吸収を抑制することによって骨格の質量を保存する治 療の開発に集中されてきている。種々の治療の理学療法の中で、エストロゲン置 換治療は閉経後のオステオポローシスの発生を防止する好ましい手段であり続け ており（Lindsey R、Hart DM、MacClean A 1978、”The role of estrogen/prog estogen in the management of the menopause”、Cooke ID、ed、Proceedings of University of Sheff ield symposium on the role of estrogen and progestogen in the management of menopause、Lancastr、UK:MTP Press Ltd.pp.9-25;Marshall DH、Horsmann A、Nordin BEC 1977、”The prevention and management of post-menopausal o steoporosis”、Acta Obstet Gynecol Scand(Suppl)65:49-56;Recker RR、Savil le PD、Heaney RP 1977、”Effect of estrogen and calcium carbonate on bon e loss in post-menopausal women”、Ann Intern Med.87:649-655;Nachtigall LE、Nachtigall RH、Nachtigall RD、Beckman EM1979、”Estrogen replacement therapy”、Obstet Gynecol.53:277-281）そして現在エストロゲンは骨折の発 生率および危険を有意に減少することが受け入れられている（Kriegel N、Kelse y JL、Holford TR、O'Connor T 1982、”An epidemiological study of hip fra cture in postmenopausal women”、Am J Epidemiol.116:141-148;Hutchinson T A、Polansky SM、Feinstein AR 1979、”Post-menopausal estrogens protect a gainst fractures of hip and distal radius:A case-control study”、Lancet 2.705-709;Paginini-Hill A、Ross RK、Gerkins VR、Henderson BE、Arthur M、 Mack TM 1981、”Menopausal oestrogen therapy and hip fractures”、Ann In tern Med.95:28-31;Weiss NS、Ure CL、Ballard JH、Williams AR、Daling JR 1 980、”Decreased risk of fractures on the hip and lower forearm with pos t-menopausal use of estrogen”、N Eng J Med.303:1195-1198）。 骨格に対するエストロゲン置換治療の有益な作用は明らかに有意であるが、心 臓血管系に対するエストロゲンの陽性の作用に対してかなりの証拠も存在する。 従来の研究はこれらの作用を血清脂質に対するエストロゲンの作用に帰属させた が、最近のデータが現在示すように、脂質のプロファイルに対する作用に加えて 、エストロゲ ンは血管壁のコンプライアンスに直接的に影響を及ぼすこともでき、末梢抵抗を 減少し、そしてアテローム性動脈硬化症を減少する（Lobo RA 1990、”Cardiova scular implication of estrogen replacement therapy”、Obstetrics and Gyn aecology、75:18S-24S;Mendelson ME、Karas RH 1994、”Estrogen and the blo od vessl wall”、Current Opinion in Cardioloyg、1994(9):619-626）。入手 可能な疫学データに基づいて、エストロゲンのこれらの生理学的および薬理学的 作用の全体の衝撃は女性における心臓血管死亡率および罹患率の年齢依存性減少 である（Kannel WH、Hjortland M、McNamara PM 1976、”Menopause and risk o f cardiovascular dsease:The Framingham Study”、Ann Int Med、85:447-552 ）。さらに、より最近の分析において、閉経後のエストロゲン置換治療は心臓血 管の疾患の危険をほぼ５０％だけ減少することが結論された（Stampfer MJ、Col ditz GA 1991、”Estrogen replacement thrapy and coronary heart disease:a quantitative assessment of the epidemiological evidence”、Preventive M edicine、20:47-63）。 骨および心臓血管系に対するエストロゲンの陽性作用に加えて、中枢神経系が エストロゲン置換治療から利益を得ることができることを示すデータが現在存在 する。ヒトの被検者におけるヒトにおける短期の研究において、エストロゲンの レベルの増加は閉経後の女性における記憶スコアがより高いことに関連すること が示された(Kampen DL、Sherwin BB 1994、”Estrogen use and verbal memory in healthy postmenopausal wmen”、Obstetrics and Gynecology、83(6)979-98 3)。さらに、閉経後の女性に外因性エストロゲンを外科的に投与すると、短期記 憶が特異的に増強される。そのうえ、エストロゲンの治療が女性におけるアルツ ハイマー型老人性痴呆を有意に減少することが疫学の発見が示したので、認知に 対するエス トロゲンの作用は短期作用に拘束されるように見えない（Paganini-Hill A、Hen derson VW、1994、”Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease i n women”、Am J Epidermiol、140:256-261;Ohkura T、Isse K、Hamamoto M、Yo simasa Y、Hagino N、1995、”Long-term estrogen replacement therapy in fe male patients with dementia of the Alzhemer Type:7 case reports”、Demen tia、6:99-107）。エストロゲンが認知的機能を増強するメカニズムは未知であ るが、小脳血流（Goldman H、Skelley Eb、Sandman CA、Kastin AJ、Murphy S、 1976、”Hormones and regional brain blood flow”、Pharmacol Biochem Rev. 5(suppl 1):165-169;OhkuraT、Teshima Y、Isse K、Matsuda H、Inoue T、Sakai Y、Iwasaki N、Yaoi Y、1995、”Estrogen increase cerebral and cerebellar blood flows in postmenopausal women”、Menopause:J North Am Menopause S oc.2(1):13-18）およびニューロン細胞の活動（Singh M、Meyer EM、Simpkins J W、1995、”The effect of ovariectomy and estradiol replacement on brain- derived neurotrophic factor messenger ribonucleic acid expression in cor tical and hippocampal brain regions of female Spraque-Dawley rats”、End ocrinology、136:2320-2324;McMillan PJ、Singer CA、Dorsa DM、1996、”The effects of ovariectomy and estrogen replacement of trkA and choline acet yltransferase mRNA expression in the basal forebrain of the adult femal Spraque-Dawley rat”、J Neuroscl.、16(5)1860-1865）に対するエストロゲン の直接的作用は、これらの有益な作用のための潜在的エフェクターであると推測 することができる。 エストロゲン活性を単独で、または組合わせで示す、天然に存在するエストロ ゲンおよび合成組成物治療的適用は、前述の慢性の症 状に限定されない。事実、エストロゲン治療のいっそう伝統的適用は下記のもの を包含する：更年期症状（例えば、顔面潮紅および尿生殖器萎縮）の軽減；経口 避妊薬；切迫または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能障害性子宮出血 の軽減；卵巣の発育の促進；アクネの治療；女性における体毛の過剰成長（多毛 症）の減少；前立腺癌の治療，および分娩後泌乳の抑制［GoodmanおよびGilman 、The Pharmacological Basis of Therapeutics(Seventh Edition)Macmillan Pu blishing Company、1985、pp.1421-1423］。 広範な種類の器官系および組織に対するエストロゲン置換の有益な作用は明白 であるが、エストロゲン治療の投与および期間も、また、子宮内膜の過形成およ び癌の危険の増加に関連する。付随する環状黄体ホルモンの使用は子宮内膜の病 因の危険を事実減少するが、これは規則的子宮出血の復帰を犠牲にして達成され 、これは多数の患者に対して好ましくない。子宮内膜に対するエストロゲンの刺 激作用に加えて、長期間のエストロゲンの置換と乳癌の危険の増加との間の関連 性の報告に関して、かなりの論争が残っている（Bergkvist L、Adami HO、Perss on I、Hoover R、Schairer C、1989、”The risk of breast cancer after estr ogen and estrogen-progestin replacement”、N Eng J Med、321:293-297;Cold itz GA、Hankinson SE、Hunter DJ、Willett WC、Manson JE、Stampfer MJ、Hnn ekens C、Rosner B、Speizer FE、1995、”The use of estrogen and progestin s and the risk of breast cancer in postmenopausal women”、N Eng J Med、 332(24):1589-1593）。さらに、エストロゲン置換の他の副作用が存在し、これ らの副作用は生命を脅かすことはないであろうが、エストロゲンの使用に対して 禁忌を示し、患者のコンプライアンスを減少する。 以上の議論から明らかなように、子宮および乳房に対する望まし くない副作用の非存在において、骨、心臓血管系、および中枢神経系に対するエ ストロゲンの有益な作用をまねる治療の有効性は、エストロゲン置換治療から利 益を得ることができる患者の数に劇的に影響を及ぼすことができる「安全な」エ ストロゲンを本質的に提供するであろう。したがって、多数の体の系および疾患 の症状に対するエストロゲンの有益な作用を認識して、異なる体の組織を選択的 に標的とすることができかつ高い生物学的利用能を示す、効力のあるエストロゲ ンアゴニストの開発が絶えず要求されている。 発明の説明 本発明は、置換基Ｒ²およびＲ³がｃｉｓ−立体配置に配置されている、下記式 Ｉの化合物およびそれらの光学および幾何異性体、薬学上許容されるエステル、 エーテルおよび塩に関する： 式中、 Ｒ¹はＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ⁴または ベンジルであり； Ｒ²はＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆− アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシおよびフェニルから成る 群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよいフェニルで あり； Ｒ³は： （ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、Ｘは原子価結合 、ＯまたはＳであり、 ｎは１〜１２の範囲の整数であり、 ＹはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴ 、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯ ＮＨＲ⁴、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から 独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つ の置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である）；または （ｂ）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ、式中、ｎおよびＹは上記において定義した通りで ある；または （ｃ）飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して選択さ れる１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ 、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換 されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に融合したフェニル； であり、そして Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。 上記式において使用する一般的化学用語は、それらの通常の意味を有する。 例えば、用語Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルは、直鎖状ならびに分枝鎖状のアルキル基、 例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよび イソブチルを包含する。 用語ハロゲンは、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味する。 用語Ｃ₃−Ｃ₇−複素環式環は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イ ミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペ ラジニル、ピロール、２Ｈ−ピロール、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソチアゾリル、 イソキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルを包含する。 本発明の化合物は新規なエストロゲンアゴニストであり、そして下記のために 有用である：骨喪失の予防および治療、オステオポロ−シスの予防および治療； 心臓血管性疾患の予防および治療；神経ペプチドＹの過剰に関連する生理学的障 害（例えば、肥満症、鬱病、およびその他）の治療および予防；および例えば、 非インスリン依存性真性糖尿病において、グルコース代謝の調節；および女性に おけるアルツハイマー型老人性痴呆の予防および治療。さらに、これらのエスト ロゲンアゴニストは下記のために有用である：経口的避妊；更年期症状（例えば 、顔面潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病、精神分裂病、およびその他）の軽減 ；失禁；切迫または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能障害性子宮出血 の軽減；卵巣の発育の促進；アクネの治療；女性における体毛の過剰成長（多毛 症）の減少；前立腺癌の治療；および分娩後泌乳の抑制。これらの因子は、また 、血清コレステロールを低下させ、そして血漿脂質のプロファイルに対して有益 な作用を有する。 本発明の化合物は骨および心臓血管組織におけるエストロゲンアゴニストであ るが、他のエストロゲン標的器官において抗エストロゲンとして作用することも できる。例えば、これらの化合物は乳房組織および結腸において抗エストロゲン として作用することができ、したがって、エストロゲン依存性癌、例えば、乳癌 および結腸癌 の予防および治療のために有用であろう。 式Ｉの置換基Ｒ¹Ｏは好ましくはフェニル環に６−または７−位において結合 している。したがって、下記式１ａまたは１ｂを有する化合物は好ましい： 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記において定義した通りである。 好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₆ −アルキルである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてｍは０〜１０の整数で ある。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹およびｍは上記において定義した通りである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹およびｍは上記において定義した通りである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、ｍおよびＲ¹は上記において定義した通りであり、そして双方のＲ⁴は独 立して上記において定義した通りである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹およびＲ⁴は上記において定義した通りである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ− 型に関する： 式中、Ｒ⁴は上記において定義した通りである。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物のｃｉｓ−型に関する： 式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶は下記の置換基の１ または２以上を表す：メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロお よびクロロ。 他の好ましい態様において、本発明は下記式の化合物に関する： （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２ −ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノ プロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （＋）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロリジ ン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ −４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノ プロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （−）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （−）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（ ２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン。 下記の化合物は本発明の一部分を形成する： （±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノ プロポキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃiｓ−７−メトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メチルフェニル）− ４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−３−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （±）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （±）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−３− （４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン−７−イル）２，２−ジメ チルプロパノエート、 （±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−３− （３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン−７−イル）２，２−ジメ チルプロパノエート塩酸塩、 （±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（２−ピロリジ ノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート 、 （±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（２−ピロリジ ノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン 酸エステル、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（２−クロロエチルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−フェニル］ −３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（１０−ブロモデシルオキシ）−フェニル］ −３−フェニル−クロマン、 （±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ −４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （±）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （±）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （＋，−）ｃｉｓ［４−（７−ベンジルオキシ−３−フェニル−クロマン−４ −イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリンヘキシル オキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ジブチルアミノ−ヘ キシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（ジメチルアミノデシルオ キシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノデシルオキシ ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（２−ジブチルアミノエチ ルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−） ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（ブチルアミノエチルオ キシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノエチルオキシ ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジノエ チルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、およびそれらの純粋な鏡像異性体。 本発明の化合物は、例えば、下記の文献においてよく知られているクロマン化 学に従い製造することができる：P.K.Arora、P.L.KoleおよびS.Ray、Indian J.C hem.20B、41-5、1981;S.Ray、P.K.GroverおよびN.Anand、Indian J.Chem.9.727 -8、1971;S.Ray、P.K.Grover、V.P.Kamboj、S.B.Betty、A.B.KarおよびＮ．Anan d、J.Med.Chem.19、276-9、1976;S.Ray、A.K.Agarwal、S.DUrani、S.B.Betty、V .P.KambojおよびN.Anand、J．Med.Chem.26、592-5、1983;Teo、C.、Sim、K.、Bu ll.Singapore Natl.Inst.Chem.22、69-74、1994。 しかしながら、本発明は、さらに、下記の工程からなる式（Ｉ）の化合物を製 造する一般的方法に関する： ａ）式（ＩＩ） の化合物を、式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ⁵はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ− Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る 群から独立して選択される１〜３つの置換基を表し、そしてＲ⁴は上記において 定義した通りであ る）の化合物とトリエチルアミンおよび無水酢酸の存在において反応させて、式 （ＩＶ）（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）を形成し、 ｂ）式（ＩＶ）の化合物を適当な水素化物の還元剤で還元して、式（Ｖ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃｉ ｓ立体配置を有する式（ＶＩ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＶＩＩ）（式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物形成し 、 ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＶＩＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｇ）式（ＶＩ）の化合物を適当なニトロ化剤でニトロ化して、式（ＩＸ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成するか、ある いは ｈ）式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤で、好ましくは接触水素化により、還 元して、式（Ｘ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｉ）式（Ｘ）の化合物を適当な物質で環化して、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ） （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｊ）式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピ リジン塩酸塩の融合により、脱保護して、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ） （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｋ）式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物を適当なカルボン酸またはスル ホン酸の誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｌ）式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて 、式（ＸＶ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｍ）式（ＸＶ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カップリングさ せて、式（ＸＶＩ） （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｎ）式（ＸＶＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＸＶＩＩ）（ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物 を形成し、 ｏ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｐ）式（ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物をパラホルムアルデ ヒドでジメチルアミンの存在において環化して、式（ＸＩＸ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｑ）式（ＸＩＸ）の化合物を適当なグリニヤール試薬と反応させて、式（ＸＸ ）（式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｒ）式（ＸＸ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃ ｉｓ立体配置を有する式（ＸＸＩ） （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｓ）式（ＸＸＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、一般式（ＸＸＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｔ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、 ｕ）式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｖ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、ピリジン塩酸塩の 融合または三臭化ホウ素で脱保護して、式（ＸＸＩＶ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｗ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、臭化ベンジルまたは ４−メトキシベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＸＶ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）の化合物を形成し、 ｘ）式（ＸＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウムでアルコール中で脱保護して、式（ＸＸＶＩ） （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）を形成し、 ｙ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＸＸ ＶＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨま たはメトキシである）の化合物を形成し、 ｚ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはＲ⁶がＨであ るとき接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して 、式（ＸＸＶＩＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ａａ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当なジハロゲン化アルカン、例えば、１， ２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，４−ジブロモブタン 、１，６−ジブロモヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモ デカンで、好ましくはヨウ化カリウムの触媒の存在において、アルキル化して、 式（ＸＸＩＸ） （式中、ｎおよびＲ⁵は上記において定義した通りであり、Ｒ⁶はＨまたはメトキ シであり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ、または ヨードである）の化合物を形成し、 ｂｂ）式（ＸＸＩＸ）の化合物を適当な求核物質、好ましくはアミンと反応さ せて、式（ＸＸＸ） （式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト リハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ から成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記において定義 した通りである）の化合物を形成し、 ｃｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくはＲ⁶がＨであると き接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して、式 （ＸＸＸＩ） （式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハ ロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル およびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換 基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、 およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成する。 式（ＩＩ）の出発ベンゾフェノンは、適当なジメチルエーテルをｐ−ヒドロキ シ安息香酸でフリーデル−クラフトアシル化し、次いで酢酸中で臭化水素酸で選 択的にモノ脱メチル化することによって、容易に製造される。 式（ＸＶＩＩＩ）の出発デオキシベンゾインは、適当なジメチルエーテルと適 当な置換フェニル酢酸誘導体とのヘッシュ反応、引き続く酢酸中の臭化水素酸に よる選択的にモノ脱メチル化により、容易に製造される。 式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物は、前述の方法に分割工程を導入することに よって得ることができる。鏡像異性体のラセミ体混合物を生ずる方法の任意の工 程後において、分割を実施することができる。ジアステレオマー塩の形成および キラルＨＰＬＣを包含する、任意の分割技術を使用して、ラセミ体混合物から（ −）−鏡像異性体および／または（＋）−鏡像異性体を分離することができる。 「適当な求電子物質」という表現は、典型的には、式Ｙ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｈｌ ｇのアルキルハロゲニドを意味し、式中、Ｙは上記において定義した通りであり 、そしてＨｌｇはＣｌ、ＢｒまたはＩである。 前述の方法の環化工程は、例えば、適当な活性化されたカルボン酸誘導体を使 用し、次いで脱水することによって実施することができる。 「適当な交差カップリング相手」という表現は、典型的には、有 機金属試薬および遷移金属触媒、例えば、グリニヤール試薬およびＮｉ（０）触 媒を意味する。 「適当なグリニヤール試薬」という表現は、典型的には、式Ｍ−（ＣＨ₂）− Ｙの有機金属化合物を意味し、式中、ＭはＭｇＨｌｇであり、ＨｌｇはＣｌ、Ｂ ｒまたはＩであり、そしてＹは上記において定義した通りである。 本発明は、また、有効量の本発明による化合物と、薬学上の担体または希釈剤 とを含んでなる医薬組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、経口的 投与単位または非経口投与単位の形態である。 さらに、本発明は、有効量の本発明による化合物を治療または予防が必要な被 検者に投与することからなる、エストロゲン関係疾患または症候群、好ましくは エストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を治療または予防 する方法に関する。 本発明の化合物は新規なエストロゲンアゴニストであり、そして下記のために 有用である：骨喪失の予防および治療、オステオポローシスの予防および治療； 心臓血管性疾患の予防および治療；神経ペプチドＹの過剰に関連する生理学的障 害（例えば、肥満症、鬱病、およびその他）の治療および予防；および例えば、 非インスリン依存性真性糖尿病において、グルコース代謝の調節；および女性に おけるアルツハイマー型老人性痴呆の予防および治療。さらに、これらのエスト ロゲンアゴニストは下記のために有用である：経口的避妊；更年期症状（例えば 、顔面潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病、精神分裂病、およびその他）の軽減 ；失禁；切迫または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能障害性子宮出血 の軽減；卵巣の発育の促進；アクネの治療；女性における体毛の過剰成長（多毛 症）の減少；前立腺癌の治療；および分娩後泌乳の抑制。これらの 因子は、また、血清コレステロールを低下させ、そして血漿脂質のプロファイル に対して有益な作用を有する。 本発明の化合物は骨および心臓血管組織におけるエストロゲンアゴニストであ るが、他のエストロゲン標的器官において抗エストロゲンとして作用することも できる。例えば、これらの化合物は乳房組織および結腸において抗エストロゲン として作用することができ、したがって、エストロゲン依存性癌、例えば、乳癌 および結腸癌の予防および治療のために有用であろう。 in vitro エストロゲンレセプター結合アッセイ in vitroレセプター結合アッセイを使用して、本発明の化合物のエストロゲン レセプター結合アフィニティーを測定した。このアッセイにおいて、ウサギ子宮 から得られたエストロゲンレセプター（ＥＲ）から、³Ｈ−１７β−エストラジ オール（１７β−Ｅ２）を変位する本発明の化合物の能力を測定する。実験的に 、ウサギ子宮組織からのＥＲに富んだ細胞質ゾルを、ウサギ筋から単離されたＥ Ｒに劣った細胞質ゾルで希釈して、０．５ｎＭの³Ｈ−１７β−Ｅ２のほぼ２０ 〜２５％の最大結合を達成する。各アッセイのために、細胞質ゾルの新鮮なアリ コートを分析の日に融解し、アッセイ緩衝液で約３ｍｇの細胞質ゾルタンパク質 ／ｍｌに希釈する。アッセイ緩衝液は次の通りである：１０ｍＭのＫ₂ＨＰＯ₄／ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．５ｍＭのＫ₂ＥＤＴＡ、１０ｍＭのモノチオグリセロール、１ ０ｍＭのＮａ₂ＭｏＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、１０％のグリセロール（ｖ／ｖ）；ｐＨ７． ５。放射不活性１７β−Ｅ２をシグマ（Sigma）から入手する。 被験溶液を適当な溶媒（エタノールまたはＤＭＳＯ）中で８×１０^-3Ｍの濃度 において調製し、ＰＢまたはＤＭＳＯで連続希釈物を調製する。１０μｌのアリ コートを、二重反復実験において、２０ μｌの³Ｈ−１７β−Ｅ２（アッセイ濃度＝０．４ｎＭ）および５０μｌの細胞 質ゾルを添加したマイクロタイタープレート中で試験した各濃度についてインキ ュベートする。対照試料ならびに最大結合試料について、１０μｌのＰＢを被験 化合物の代わりに添加する。 ４℃において１８〜２０時間インキュベートした後、１００μｌのＤＣＣスラ リー［ＰＢ中の０．５％の活性炭(Sigma)および０．００５％のDextran T70(Pha rmacia)］を各 試料に添加して、反応を停止させ、４℃において連続的に震盪 しながら１５分間インキュベートする。細胞質ゾルの代わりに５０μｌのＰＢ中 のＢＳＡを使用して、ＤＣＣのバックグラウンドの計数を評価する。 結合したおよび遊離の³Ｈ−１７β−Ｅ２を分離するために、タイターテク（T itertek）プレートを４℃において１０分間遠心（８００×ｇ）し、そしてオプ チフローア(Optiflour)シンチレーション液体を使用するシンチレーションカウ ンティングのために、１００μｌのアリコートを各試料から取り出す。標準的試 料および対照試料を四重反復実験においてインキュベートするが、被検化合物を 二重反復実験においてインキュベートする。各試料における平均計数／分（ｃｐ ｍ）を計算し、バックグラウンド（ＤＣＣ）を減じ、そして最大³Ｈ−１７β− Ｅ２結合百分率を決定する。個々のｃｐｍを被験化合物のそれらのそれぞれの濃 度に対してプロットし、最大結合の５０％を変位するために要求される化合物の 濃度として、ＩＣ５０を表す。 骨ミネラル密度 骨ミネラル含量（ＢＭＣ）の測度としての骨ミネラル密度（ＢＭＤ）は、骨の 強さの８０％より大きいことを説明する。加齢による骨ミネラル密度の喪失およ び閉経後の加速された喪失は骨格の強度 を減少させ、特定の部位、すなわち、最も顕著には脊椎、手首および股関節部を 骨折に対していっそう感受性とする。骨密度は、アルキメデスの原理（侵入性技 術）を使用して、重力計により測定される。ＢＭＤは、また、二重エネルギーＸ 線吸収測定（ＤＥＸＡ）を使用して、非侵入的に測定することができる。我々の 実験室において、重力測定法を使用して、卵巣摘出した薩歯類におけるエストロ ゲン欠乏のためのＢＭＤの変化を評価する。卵巣摘出（卵巣の外科的除去）後、 動物をビヒクル、陽性の対照として１７β−Ｅ２、および／または他のエストロ ゲンアゴニストで処置する。これらの研究の目的は、ヒトの疾患のＥ歯類のモデ ルにおける骨の喪失を予防する本発明の化合物の能力を評価することである。 雌のＳＤラット（約３〜５月齢）、または雌のＳＷマウス（約３〜５月齢）を 、左右の卵巣摘出または疑似手術に付した。麻酔から回復した後、動物を下記の 群、最小８匹の動物／群にランダム化した： ベヒクルで処置した疑似動物； ベヒクルで処置した卵巣摘出動物； ２５μｇのエストラジオール／ｋｇで処置した卵巣摘出動物；および ２００μｇ／ｋｇの被験化合物で処置した卵巣摘出動物。 すべての化合物を秤量し、無菌生理食塩水中のベヒクル溶媒中に溶解し、そし て動物を毎日皮下注射により３５日間処置する。３５日のプロトコールの終わり において、動物を殺し、大腿骨を切除し、付着軟質組織を除去する。ラットにお いて、筋肉組織を除去した大腿骨の末端１ｃｍをダイヤモンドホイールの切断の こぎりで除去し、７０％のエチルアルコール中で固定する（マウスにおいて、末 端の５ｃｍを除去し、固定する）。７０％のエチルアルコール（Ｅ ｔＯＨ）中で固定した後、自動組織プロセッサーを使用して、１００％への上昇 系列のアルコール中で骨検体を脱水した。脱水プログラム後、クロロホルム中で 脂肪を除去し、そして蒸留水中で再水和した。すべての自動化組織プロセシング を真空下に実施した。密度測定キットを装備したメットラー(Mettler)秤りで、 水和した骨を空気中で秤量し、そして水の中に懸濁させながら秤量した。空気中 の各試料の重量を空気中の重量と水中の重量との間の差で割って、総骨密度、す なわち、（有機基質＋ミネラル）／組織の体積、を決定する。総骨密度の決定後 、試料をマッフル炉中で６００℃において一夜灰化する。次いで、各試料の灰の 重量を組織の体積（すなわち、空気中の重量−水中に懸濁した重量）で割って、 ミネラル密度を決定することができる。平均骨密度（総骨密度およびミネラル骨 密度）を各群について計算し、ベヒクル処置およびエストロゲン処置の対照から の統計学的差をコンピューター化統計学的プログラムを使用して決定する。 コレステロール低下活性 前述の骨の研究における動物から、あるいは２８日より短い期間の間化合物で 処置した雌の卵巣摘出ラットまたはマウスから、採った血液試料において、総コ レステロールの血清レベルに対する本発明の化合物の作用を測定した。各型の実 験において、処置した動物からの血液を心臓穿刺により収集し、３０μｌの５％ ＥＤＴＡ／１ｍｌを含有する管の中に入れた。２０℃において２５００ｒｐｍで １０分間遠心後、血漿を取り出し、評価まで、−２０℃において貯蔵した。シグ マ・ダイアグノスチクス(Sigma Diagnostics)から購入した標準的酵素測定キッ ト（Ｋｉｔ Ｎｏ．３５２）を使用して、コレステロールを測定した。 医薬組成物 本発明の化合物は、慣用のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、必要に 応じて、それらの薬学上許容される酸付加塩の形態で、医薬組成物およびその単 位にすることができ、そして、このような形態において、固体、例えば、錠剤ま たは充填カプセル剤、あるいは液体、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシ ル剤、あるいはそれを充填したカプセル剤として、すべて経口的使用のために、 使用することができ、直腸投与のために坐剤の形態で、あるいは非経口的使用（ 皮下投与および注入）のために無菌の注射可能な溶液の形態で使用することがで きる。このような医薬組成物およびその単位投与形態は、追加の活性化合物また は活性成分の存在または非存在下に、慣用の成分を慣用の比率で含んでなり、そ してこのような単位投与形態は、使用すべき意図する毎日の投与量範囲と釣り合 った、任意の適当な有効量の本発明の化合物を含有することができる。錠剤当た り１０ｍｇ、またはより広くは、１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤は 、それに応じて適当な代表的な単位投与形態である。 こうして、本発明の組成物は、ガレヌス薬学の慣用の方法に従い、医薬製剤の 処方のために、例えば、ヒトを包含する哺乳動物への経口または非経口投与のた めに、使用することができる。 慣用の賦形剤は、活性化合物と有害的に反応しない、非経口または腸内適用に 適当な、薬学上許容される有機または無機の担体物質である。 このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエチル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、サリチル酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリ セリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースお よびポリビニ ルピロリドンである。 医薬製剤は滅菌し、必要に応じて、活性化合物と有害的に反応しない、助剤、 乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色剤およびその他と 混合することができる。 非経口的適用のための、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロ キシエチル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物の水溶液は特に適当である。 アンプルは好都合な投与形態である。 タルクおよび／または炭水化物の担体または結合剤またはその他、好ましくは ラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／またはジャガイモ澱粉を有す る錠剤、糖剤、またはカプセル剤は、経口的適用に特に適当である。甘味剤が添 加されたベヒクルを使用できる場合、シロップ、エリキシル剤またはその他を使 用するすることができる。 一般に、本発明の化合物は、薬学上許容される担体の中に、０．０５〜１００ ｍｇ／単位投与を含んでなる単位形態で調剤される。 本発明による組成物の投与量は、患者、例えば、ヒトに、薬剤として投与する とき、０．１〜３００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１００ｍｇ／日である。 慣用の錠剤化技術により調製できる典型的な錠剤は、下記の成分を含有する： 本発明の化合物は、本発明の化合物を必要とする、被検者、例え ば、生きている動物の体に、必要に応じて、その薬学上許容される酸付加塩（例 えば、いずれの場合においても通常または慣用の方法、例えば、酸を含む溶液中 の遊離基剤の蒸発乾固、において製造された、臭化水素酸塩、または硫酸塩）の 形態で、通常同時に、あるいは薬学上許容される担体または希釈剤と一緒に、特 にかつ好ましくはその医薬組成物の形態で、経口的、経直腸的、または非経口的 （皮下を包含する）経路で、疾患の治療に有効な量において、投与することがで きる。適当な範囲は、通常投与の正確なモード、投与形態、投与に向けられる適 用、関係する被検者および関係する被検者の体重、および責任をもつ医師または 獣医師に依存して、１〜２００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、特に３０〜７ ０ｍｇ／日である。 実施例１．（±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエト キシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル ）フェニル）−クロマン−７−イル）２，２−ジメチ ルプロパノエート （±）−ｃｉｓ−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フ ェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン（２．４１ｇ ）４．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４０ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ） 、２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（３．０ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ） およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物を室温において４日間撹拌し た。この混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液プラグをわずかの余分のテト ラヒドロフランで洗浄した。次いで溶媒を蒸発させて、無色非晶質固体が得られ 、これを４：１エタノール／水（２０ｍｌ）から再結晶化させると、生成物が無 色針状結晶として得られた。 収量１．８０ｇ（６４％）の（±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマ ン−７−イル）２，２−ジメチルプロパノエート。融点１３０−１３４℃。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．６ ２−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、 ２Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、４．２８−４．５ ０（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｄｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６ （ｄｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｍ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）５６８（Ｍ＋Ｈ）、 ４８４（Ｍ−Ｃ₅Ｈ₁₀Ｎ）。元素分析Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｆ₃ＮＯ₄：計算値Ｃ、６９：８３ ；Ｈ、６．３９；Ｎ、２．４７％；測定値Ｃ、６９．７０；Ｈ、６．４８，Ｎ、 ２．４５％。 実施例２．（±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエト キシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル ）フェニル）−クロマン−７−イル）２，２−ジメチ ルプロパノエート塩酸塩 （±）−ｃｉｓ−７−ヒドロキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フ ェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン（０．１１５ ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２０ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ ）、２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（２．０４ｍｌ、１６．６ｍｍｏ ｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を室温において２日間撹拌 した。生ずる混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分 配し、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加して、水性層をｐＨ９〜１０ に塩基性とした。水性層を分離し、さら に酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで一緒にした有機層をブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると、無色油状物が得られた 。生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロ メタン中の５％メタノールで溶離すると、生成物が無色ゴム状物として得られた 。このゴム状物をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を撹拌 しながら添加して、完全な混合を保証した。溶媒を蒸発させると、標題化合物が 無色固体状物として得られた。 収量１３３ｍｇ（９３％）の（±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマ ン−７−イル）２，２−ジメチルプロパノエート塩酸塩。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯ Ｈ−ｄ₄、３００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．０−２．５５（ｂｍ 、４Ｈ）、３．１０−３．８０（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．３５（ｍ、３Ｈ） 、４．４０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、 ６．６０（ｄｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｍ、２Ｈ）、６ ．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｍ、１Ｈ）、７．３ ６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｍ、１Ｈ）、ＮＨプロトンは観察されず。ＬＲ ＭＳ（ＦＡＢ）５６８（Ｍ＋Ｈ）、４８４（Ｍ−Ｃ₅Ｈ₁₀Ｎ）。 実施例３．（±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−ク ロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍ ｍｏｌ）および（±）−ｃｉｓ−７−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル） −４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン（０．４５ｇ、１ ．００ｍｍｏｌ）の混合物 をＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライド（０．５０ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ ）で処理し、室温において２０時間撹拌した。それ以上の量のＮ，Ｎ−ジエチル カルバモイルクロライド（０．５０ｍ１、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時 間撹拌した。最終量のＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライド（０．５０ｍｌ 、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０時間撹拌した。生ずる混合物を濾過 して無機固体を除去し、濾液プラグをわずかの余分のテトラヒドロフランで洗浄 し、濾液を蒸発させると、オレンジ色油状物が得られた。生成物をシリカゲル６ ０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５〜１０％メ タノールの勾配で溶離した。次いで生成物を単離し、蒸発し、真空乾燥すると、 生成物がオレンジ色の泡状物として得られた。 収量０．４４３ｇ（８３％）の（±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル ）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル） Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ． １．１０−１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．３０ （ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３． ３０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ ）、４．１５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５−６ ．５８（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．６８（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ） 、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｍ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）５２８（ Ｍ⁺）、８４（Ｃ₅Ｈ₁₀Ｎ、１００％）。 実施例４．（±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４ −（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−ク ロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸 エステル テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．６８ｇ、５．０２ｍ ｍｏｌ）および（±）−ｃｉｓ−７−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル） −４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン（０．４５ｇ）１ ．００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイルクロライド（１． １０ｍｌ、１０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃において２０時間撹拌した。 それ以上の量のＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイルクロライド（１．１０ｍｌ、１ ０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱した。生ずる混合物を濾過して無機 固体を除去し、濾液プラグを余分のテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸発さ せると、オレンジ色油状物が得られた。生成物をシリカゲル６０のカラムクロマ トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離した。 こうして生成物を単離し、蒸発し、真空乾燥すると、生成物がオレンジ色の泡状 物として得られた。 収量０．４７ｇ（８７％）の（±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル） −４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル）Ｎ ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸エステル。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨ ｚ）δ：１．８０−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．５９− ２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、３．５ ３（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、２Ｈ） 、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄｍ、２Ｈ） 、６．６３（ｄｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、 ６．９２−７．００（ｍ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）５３６（Ｍ⁺）、８４（Ｃ₅ Ｈ₁₀Ｎ、１００％）。実施例５．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒ ドロキシ−フェニル）−３−フェニル−クロマン 工程１：（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−メトキシ −３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェニルエス テル （＋，−）ｃｉｓ７−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フ ェニル−クロマン（７．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３５ｍｌ）中に 溶解し、メタンスルホニルクロライド（３．８５ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）を５ 分で滴下した。反応混合物を３０分間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１ ００ｍｌ）を添加した。反応混合物を６Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で酸性化し、分離 した水性相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を１Ｎ 塩酸（５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 蒸発させると、わずかに黄色の固体状物が得られ、これをエタノールから再結晶 化させ、真空乾燥した。 収量８．６ｇ（９３％）の（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−メト キシ−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェニルエステル、融点１２８− １３０℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 工程２：（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ヒドロキ シ−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェニルエ ステル 乾燥ガラス器中でかつ窒素雰囲気下に、（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４ −（７−メトキシ−３−フェニルークロマン−４−イル）−フェニルエステル（ ５．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解し、 −７８℃に冷却した。塩化メチレン中の１Ｍの三臭化ホウ素の溶液を、温度が− ７０℃を越え ない速度で、撹拌しながら滴下した。反応混合物を−７８℃において６０時間撹 拌し、冷却を除去した後、６０分間撹拌した。５％の重炭酸ナトリウム溶液（１ ００ｍｌ）をゆっくり添加し、混合物を酢酸エチル（３００＋２×２５ｍｌ）で 抽出した。一緒にした有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、蒸発させた。 収量４．６６ｇ（９７％）の（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ヒ ドロキシ−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェニルエステル、融点１８ １．６−１８２．６℃（ＥｔＯＨ）。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 工程３：（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ベンジル オキシ−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェニ ルエステル （＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−ク ロマン−４−イル）−フェニルエステル（４．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、炭酸 カリウム（８．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１２ ．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらアセトン（１３０ｍｌ）中でスラリー化し、臭化 ベンジル（１．５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。反応混合物を 一夜撹拌し、蒸発させた。水および酢酸エチルを添加し、水性相を酢酸エチルで 抽出した。一緒にした有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、蒸発させた。生ずる物質を酢酸エチル中で還流させ、一夜放冷し 、濾過した。 収量５．０ｇ（８３％）の（＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ベン ジルオキシ−３−フェニルークロマン−４−イル）−フェニルエステル、融点１ ６５−１６５．５℃（ＥｔｏＨ）。生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 工程４：（＋，−）ｃｉｓ４−（７−ベンジルオキシ−３−フェ ニル−クロマン−４−イル）−フェノール （＋，−）ｃｉｓメタンスルホン酸４−（７−ベンジルオキシ−３−フェニル ークロマン−４−イル）−フェニルエステル（３５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をエ タノール（２５００ｍｌ）中の水酸化カリウム（３５０ｇ）の溶液に添加し、９ ０分間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸（３５０ｍｌ）をゆっくり添加し 、生ずる混合物を一夜撹拌した。水（１．５リットル）を６０分かけて滴下し、 １２０分間撹拌し、沈澱した生成物を濾過した。沈澱をシカペント（ｓｉｃｐｅ ｎｔ）（Ｍｅｒｋ）で４５℃において４日間真空乾燥した。 収量２７．９ｇ（９５％）の（＋，−）ｃｉｓ４−（７−ベンジルオキシ−３ −フェニル−クロマン−４−イル）−フェノール、融点２０４．５−２０５．２ ℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例６．７−ベンジルオキシ−４−［４−（４−クロロブチル オキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニル−クロマン（０．９４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、トルエン中の３ Ｍの１８−クラウン−６（１．６ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、最後に１− ブロモ−２−クロロブタンを添加した。反応混合物を一夜還流させ、冷却し、蒸 発させ、塩化メチレン中に再溶解し、濾過し、蒸発させた。生成物をエーテル− 石油エーテルから結晶化させた。 収量１．０６ｇ（８８％）の７−ベンジルオキシ−４−［４−（４−クロロブ チルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン 、融点９４−９７．５℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 下記の実施例を本質的に前述したように実施した。 実施例７．７−ベンジルオキシ−４−［４−（２−クロロエチルオキシ）−フ ェニル］−３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニルークロマン（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ク ロロエタン（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）から。生成物を酢酸エチル−石油エーテ ルから結晶化させた．。 収量１．０１ｇ（８４％）の７−ベンジルオキシ−４−［４−（２−クロロエ チルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、融点６６．０−７０．６ ℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例８．７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ブロモヘキシ ルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニルークロマン（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモヘキ サン（３．８ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）から。生成物をフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、石油エーテル−酢酸エチル−トルエン−塩化メチレン１０ ＋０．５＋０．５＋０．１で溶離した。 収量０．９９ｇ（３５％）の７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ブロモヘ キシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、融点９６．２−９６． ７℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例９．７−ベンジルオキシ−４−［４−（１０−ブロモデシ ルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニルークロマン（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１，１０−ジブロモデ カン（７．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から。生成物をフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、石油エーテル−酢酸エチル−トルエン−塩化メチレン１０＋ ０．５＋０．５＋０．１で溶離した。 収量２．８ｇ（９１％）の７−ベンジルオキシ−４−［４−（１０−ブロモデ シルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、融点１４９．１−１５２ ℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例１０．（＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛ ４−｛４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ ｝フェニル｝クロマン 工程１：４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３− フェニル−３−クロメン ４−（４−アセトキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−３−クマリ ン（１８０ｇ）を７０℃においてトルエン（２．１リットル）中に溶解し、テト ラヒドロフラン（２．１リットル）中の水素化リチウムアルミニウム（３５．４ ｇ）の懸濁液に添加した。添加の間、反応混合物を６０℃以下に保持した。反応 混合物を室温に冷却した。水（４５ｍｌ）を注意して添加し、次いで５Ｍの塩酸 （１．２リットル）を添加した。この混合物を６０〜６５℃に加熱し、３時間撹 拌した。有機相を分離した。水性相をトルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。一緒 にした有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させると、油状物が得られた。 この油状物を沸騰するエタノール（６００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を冷却 し、水（４００ｍｌ）をゆっくり添加し、この混合物に種結晶を添加した。結晶 を濾過し、水／エタノール：２５／７５（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。 収量１２６ｇ（８１％）の４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ− ３−フェニル−３−クロメン、融点１５６−１５７℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程２：ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキ シ−３−フェニルクロマン ４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−３−クロメ ン（７７．７ｇ）を５０℃においてエタノール（１５００ｍｌ）中に溶解した。 炭素担持パラジウム、１０％、５０％湿潤（６ｇ）をこの溶液に添加し、この混 合物を５５℃、１気圧において８時間水素化した。 懸濁液が温かい間、触媒を濾過し、濾液を蒸発させると、油状物が得られ、こ れは蒸発の間に固化した。 収量７４．３ｇ（９５％）、融点１８８−１９０℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程３：ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（ ２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロ マン トルエン（７００ｍｌ）、水（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２４．３ ｇ）の混合物を７５℃に加熱することによって、ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシ フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン（７４．３ｇ）をこの混合物 中に溶解した。２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（４６．２ｇ）を６つの部分 で７５℃において添加し、各部分の間に３０分を経過させた。最後の添加後、こ の混合物を７５℃に４時間加熱した。水（１０００ｍｌ）を添加し 、この混合物を塩が溶解するまで撹拌した。水性相を分離し、他の部分のトルエ ン（３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発 させると、油状物が得られた。この油状物を還流するメタノール（１０００ｍｌ ）中に溶解し、生成物を氷浴中で冷却することによって、結晶化させた。 収量７９．６ｇ（８３％）、融点１１３−１１４℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程４：（＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４− ｛４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニ ル｝クロマン−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイルタルタ レート ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロリジン−１− イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン（２１．５ｇ）を、２−プロパノール（３ ００ｍｌ）中に（＋）−Ｏ，Ｏ’ジトルオイル酒石酸（１９．３ｇ）とともに溶 解した。この混合物を周囲温度において一夜撹拌した。沈澱を濾過した。結晶を ２−プロパノール（３００〜１５０ｍｌ）から５回再結晶化させた。鏡像異性体 の純度はキラルＨＰＬＣにより９６．７％より高いことが決定された。キラルＨ ＰＬＣ系：カラム：ＣｈｉｒａＤｅｘ ５μ、２５０×４ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）。 溶離液：７０％のメタノール／緩衝液（０．２５％のトリエタノールアンモニウ ムアセテート、ｐＨ＝５．２）。流れ：０．５ｍｌ／分。検出器：ＵＶ２２０ｎ ｍ。 収量２．７ｇ（１３％）、融点９３−９６℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。化合物は１／２モル の結晶結合２−プロパノールとして結晶化した。 実施例１１．（−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛ ４−｛４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ ｝フェニル｝クロマン 工程１：４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３− フェニル−３−クロメン ４−（４−アセトキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−３−クマリ ン（１８０ｇ）を７０℃においてトルエン（２．１リットル）中に溶解し、テト ラヒドロフラン（２．１リットル）中の水素化リチウムアルミニウム（３５．４ ｇ）の懸濁液に添加した。添加の間、反応混合物を６０℃以下に保持した。反応 混合物を室温に冷却した。水（４５ｍｌ）を注意して添加し、次いで５Ｍの塩酸 （１．２リットル）を添加した。この混合物を６０〜６５℃に加熱し、３時間撹 拌した。有機相を分離した。水性相をトルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。一緒 にした有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させると、油状物が得られた。 この油状物を沸騰するエタノール（６００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を冷却 し、水（４００ｍｌ）をゆっくり添加し、この混合物に種結晶を添加した。結晶 を濾過し、水／エタノール・２５／７５（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。 収量１２６ｇ（８１％）の４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ− ３−フェニル−３−クロメン、融点１５６−１５７℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程２：ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキ シ−３−フェニルクロマン ４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−３−クロメ ン（７７．７ｇ）を５０℃においてエタノール（１５００ｍｌ）中に溶解した。 炭素担持パラジウム、１０％、５０％湿潤（６ｇ）をこの溶液に添加し、この混 合物を５５℃、１気圧にお いて８時間水素化した。 懸濁液が温かい間、触媒を濾過し、濾液を蒸発させると、油状物が得られ、こ れは蒸発の間に固化した。収量７４．３ｇ（９５％）、融点１８８−１９０℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程３：ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（ ２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロ マン トルエン（７００ｍｌ）、水（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２４．３ ｇ）の混合物を７５℃に加熱することによって、ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシ フェニル）−７−メトキシ−３−フェニルクロマン（７４．３ｇ）をこの混合物 中に溶解した。２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（４６．２ｇ）を６つの部分 で７５℃において添加し、各部分の間に３０分を経過させた。最後の添加後、こ の混合物を７５℃に４時間加熱した。水（１０００ｍｌ）を添加し、この混合物 を塩が溶解するまで撹拌した。水性相を分離し、他の部分のトルエン（３００ｍ ｌ）で抽出した。一緒にした有機相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、油 状物が得られた。この油状物を還流するメタノール（１０００ｍｌ）中に溶解し 、生成物を氷浴中で冷却することによって、結晶化させた。 収量７９．６ｇ（８３％）、融点１１３−１１４℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。 工程４：（＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４− ｛４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニ ル｝クロマン−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイルタルタ レート ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロ リジン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン（２１．５ｇ）を、２−プロ パノール（３００ｍｌ）中に（＋）−Ｏ，Ｏ’ジトルオイル酒石酸（１９．３ｇ ）とともに溶解した。この混合物を周囲温度において一夜撹拌した。（＋）−ｃ ｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロリジン−１−イル ）エトキシ｝フェニル｝クロマン−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイルタルタレー トから成る沈澱を濾過した。 工程５：（−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４− ｛４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニ ル｝クロマン−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイルタルタ レート （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロリジ ン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイ ルタートレートの結晶化からの母液を蒸発させると、油状物が得られた。この塩 基を、トルエン（３００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム（５ ０ｍｌ、４Ｍ）中に溶解することによって、（＋）−Ｏ，Ｏ’ジトルオイル酒石 酸から遊離させた。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し 、蒸発させると、油状物が得られた。この油状物を（−）−Ｏ，Ｏ’ジトルオイ ル酒石酸（１９．８ｇ）とともに２−プロパノール（１リットル）中に溶解した 。この混合物を一夜撹拌し、沈澱を濾過した。結晶を２−プロパノール（３００ ｍｌ）から２回再結晶化させた。 収量６．５ｇ（３１％）、融点９２−９６℃。鏡像異性体の純度はキラルＨＰ ＬＣにより９６．７％より高いことが決定された。キラルＨＰＬＣ系：カラム:C hiraDex ５μ、２５０×４ｍｍ(Merck)。溶離液：７０％のメタノール／緩衝液 （０．２５％のトリエタ ノールアンモニウムアセテート、ｐＨ＝５．２）。流れ：０．５ｍｌ／分。検出 器：ＵＶ２２０ｎｍ。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。化合物は１／２モル の結晶結合２−プロパノールとして結晶化した。 実施例１２．（±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）− ７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジンエトキ シ）フェニル）クロマン 工程１：４−（４−アセトキシフェニル）−３−（４−フルオロ フェニル）−７−メトキシ−クマリン （２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）− メタノン（７．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５ｍｌ）、トリエチ ルアミン（５．５ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェニル酢酸 （４．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃において１８時間撹拌し 、生ずるオレンジ色溶液を水（１２０ｍｌ）中に注ぎ、３時間撹拌した。水溶液 ＋粘着性固体状物の生ずる混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈して固体状 物を溶解し、有機層を分離した。水性相をさらに酢酸エチル（２×１００ｍｌ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色／オレンジ色固体状 物が得られ、これを２：１エタノール／水（６００ｍｌ）から再結晶化させると 、生成物が灰色固体状物として得られ、これを真空乾燥した。 収量７．９８ｇ（６５％）の４−（４−アセトキシフェニル）−３−（４−フ ルオロフェニル）−７−メトキシ−クマリン。融点１７３−１７６℃。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．３２（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｓ、 ３Ｈ）；６．７８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８２−６．９５（ｍ、３Ｈ）；７．０３ −７．１４（ ｍ、６Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）４０４（Ｍ⁺）、３６２ 、３３４、３１９、４３。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₁₇ＦＯ₅：計算値：Ｃ、７１．２８； Ｈ、４．２４％；測定値Ｃ、７１．２６；Ｈ、４．２５％。 工程２：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ フェニル）−７−メトキシ−クロム−３−エン 水素化リチウムアルミニウム（０．７６ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を、４−（ ４−アセトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−ク マリン（４．０４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン（１５ ０ｍｌ）溶液に、少しずつ添加した。添加が完結した後、この混合物を室温にお いて３０分間撹拌し、次いで６Ｍ塩酸（３０ｍｌ）で滴々処理した。生ずる混合 物を６０〜６５℃に３時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル （５０ｍｌ）で希釈した。水性層を分離し、さらに酢酸エチル（３×１００ｍｌ ）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、オレンジ色固体状物が得られた。これをエ タノール／水（７５ｍｌ、４：１）から再結晶化させると、第１収獲物の固体状 生成物が無色針状結晶として得られた。母液を蒸発させると、オレンジ色ゴム状 物が得られ、これを第２の水性エタノールの再結晶化に付すと、第２収獲物の無 色針状結晶が得られた。固体状物を一緒にし、真空乾燥した。 収量２．４７ｇ（７０％）の３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒド ロキシフェニル）−７−メトキシ−クロム−３−エン。融点１５５−１５６．５ ℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：３．７９（ｓ、３Ｈ）、４． ８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５ １（ｄ、１ Ｈ）、６．７０−７．００（ｍ、９Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）３４８（Ｍ⁺）、２ ５５（Ｍ−ＰｈＯＨ）、２５３（Ｍ−ＰｈＦ）。 工程３：（±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−４− （４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−クロマン 炭素担持パラジウム（１０％、０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール （１５０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェ ニル）−７−メトキシークロム−３−エン（１．７４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の 撹拌溶液に添加し、この混合物を室温において２０時間水素化した。触媒を濾過 により除去し、溶媒を蒸発させると、灰色固体状物が得られ、これを水性エタノ ールから再結晶化させた。これにより、生成物が無色固体状物として得られ、こ れを真空乾燥すると、無色小板が得られ、これは０．７５当量の結晶化エタノー ルを含有した。 収量１．２９ｇ（７３％）の（±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル） −４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−クロマン。融点１６４−１ ６５℃（水性エタノール）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１． ２５（ｔ、２．４Ｈ、０．７５ＥｔＯＨ）、３．５５（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７ ３（ｑ、１．６Ｈ）０．７５ＥｔＯＨ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１６−４ ．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、６． ４４−６．５８（ｍ、６Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６ ．９０（ｍ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）３５０（Ｍ⁺）、２２７、２１１。元素 分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＦＯ₃・０．７５ＥｔＯＨ計算値Ｃ、７３．３３；Ｈ、６．１３ ％；測定値Ｃ、７３．３２；Ｈ、６．１１％。 工程４：（±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７− メトキシ−４−（４−（２−ピロリジンエトキシ）フェ ニル）クロマン （±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェ ニル）−７−メトキシ−クロマン（０．５３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリ ウム（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０． ０７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．２８ｇ、１ ．６５ｍｍｏｌ）およびアセトン（３５ｍｌ）の混合物を６０℃において還流下 に２４時間撹拌した。生ずる混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、無色ゴム状 物が得られ、これは冷却すると、固化した。粗製固体状物を水性エタノールから 再結晶化させると、生成物が無色針状結晶として得られ、これを真空乾燥した。 収量０．５７ｇ（８３％）の（±）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル） −７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジンエトキシ）フェニル）クロマン。 融点９３．５−９４．５℃（水性エタノール）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３０ ０ＭＨｚ）δ：１．７５−１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、４ Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．１６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ 、１Ｈ）、６．４３−６．５３（ｍ、４Ｈ）、６．５７−６．６６（ｍ、４Ｈ） 、６．８０−６．８８（ｍ、３Ｈ）。 ＬＲＭＳ（Ｅ１）４４７（Ｍ⁺）、８４（Ｃ₅Ｈ₁₀Ｎ）。実施例１３．（±）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４− メチルフェニル）−クロマン−４−イル）−２−メ チル−ベンゾキサゾール （±）−ｃｉｓ−４−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキ シ−３−（４−メチルフェニル）−クロマン塩酸塩（０．４７５ｇ、１．１９ｍ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ ３ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍｌ）の撹拌混合物を１８時間お だやかに加熱還流させ、深い赤色の混合物が得られた。これを室温に冷却し、水 （１００ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）の中に抽出し た。一緒にした抽出液を水（６×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、蒸発させると、暗色ゴム状物が得られた。これをシリカゲル６０ のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：１石油エーテル／酢酸エチルで 溶離した。これにより、真空乾燥すると、生成物が安定な薄ピンク色泡状物とし て得られた。 収量０．１９ｇ（４１％）の（±）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４ −メチルフェニル）クロマン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５９ （ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２０− ４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６． ４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ） 、６．９１（ｄｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）。Ｌ ＲＭＳ（Ｅ１）３８５（Ｍ⁺）、２６６、２５２、２３６、１１７。 実施例１４．（＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４ −（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）ク ロマン 工程１．（４−ベンジルオキシフェニル）−（２，５−ジメトキ シフェニル）−メタノン ブチルリチウム（ヘキサン中の２．０Ｍ、６．６ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）窒 素雰囲気下に７８℃において、４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン（３．１５ ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌テトラ ヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に滴下すると、黄色懸濁液が得られ、これを１０ 分間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチル２，５−ジメトキシベンズアミド（２． ０９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり 添加し、生ずる混合物を２０時間かけて室温に加温した。この混合物を５０ｍｌ の１Ｍ塩酸で希釈し、生成物をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）の中に抽出した 。一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる と、黄色固体状物が得られた。この粗生成物をシリカゲル６０のカラムクロマト グラフィーにより精製し、４：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離した。これに より、生成物が無色固体状物として得られ、これをエタノール（２５ｍｌ）から 再結晶化させると、生成物が無色小板として得られ、これを真空乾燥した。 収量１．６１ｇ（４６％）の（４−ベンジルオキシフェニル）−（２，５−ジ メトキシフェニル）−メタノン。融点１１１−１１３℃（エタノール）。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、 ３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．８５−７．０２（ｍ、５Ｈ）、７．３０− ７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄｍ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）３４８（Ｍ⁺ ）、２５７、９１。 工程２：（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（４−ヒ ドロキシフェニル）−メタノン 炭素担持パラジウム（１０％、１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、（４−ベン ジルオキシフェニル）−（２，５−ジメトキシフェニル）−メタノン（１０．８ ６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール（５００ｍｌ）溶液に添加し、この 懸濁液を１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させると、 オレンジ色ゴム状物が得られた。これを氷酢酸（１６ｍｌ）中に溶解し、臭化水 素（酢酸中の３３％ｗ／ｗ、８．２０ｍｌ、４６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、生 ずる混合物を７０℃に１８時間加熱した。この混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し 、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）の中に抽出した。一緒にした抽出液をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、黄色ゴム状物が得 られ、これをシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、７：３ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離した。これにより、黄色ゴム状物が得られ、こ れを最小量のエチル中に溶解し、石油エーテルの添加により沈澱させると、標題 生成物が黄色粉末状物として得られた。 収量０．５９ｇ（８％）の（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（４ −ヒドロキシフェニル）−メタノン。融点１４４．５−１４７．５℃（酢酸エチ ル／石油エーテル）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ３．７４（ｓ 、３Ｈ）、６．３０（ｂｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、 １Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｍ、２ Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）２４４（Ｍ⁺）、１５０（Ｍ −ＰｈＯＨ）。 工程３：４−（４−アセトキシフェニル）−３−フェニル−６− メトキシ−クマリン （２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）− メタノン（０．５９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．１５ｍｌ、１２． １ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）、および フェニル酢酸（０．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃において１ ８時間撹拌した。生ずるオレンジ色溶液を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、３時間撹拌 し、生ずる水溶液と粘着性固体状物との混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈 して固体状物を溶解し、有機層を分離した。水性相を さらに酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗 浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色 ／オレンジ色ゴム状物が得られた。 このゴム状物を最小量のエーテル中に溶解し、石油エーテルを添加して標題化 合物を白色粉末状物として沈澱させた。 収量０．４９ｇ（５２％）の４−（４−アセトキシフェニル）−３−フェニル −６−メトキシ−クマリン。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：２． ２８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．０４− ７．２５（ｍ、１０Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）３８６（Ｍ⁺ ）、３４４、３２７、３１６、４３。 工程４：（＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（ ４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン 水素化リチウムアルミニウム（０．９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒ ドロフラン（７５ｍｌ）中の４−（４−アセトキシフェニル）−３−フェニル− ６−メトキシ−クマリン（０．４９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、 少しずつ添加した。生ずる混合物を３０分間撹拌し、６Ｍ塩酸（４ｍｌ）を滴下 し、この混合物を６５℃に３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１００ ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）の中に抽出した。抽 出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色ゴム状 物が得られた。このゴム状物をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、炭素担持 パラジウム（５％、０．０４５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混 合物を１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させると、オ レンジ色ゴム状物が得られ、これを真空乾燥した。このゴム状物を乾燥アセトン （２０ｍｌ）中に溶解し、次いで炭酸カリウム（１． ８７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（ ０．２７５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、触媒 ）を添加し、この混合物を６０℃に２０時間加熱した。無機固体状物を濾過によ り除去し、溶媒を除去すると、オレンジ色ゴム状物が得られ、これをシリカゲル ６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、９：１ジクロロメタン／メタノ ールで溶離した。これにより、生成物が薄オレンジ色ゴム状物として得られ、こ れを真空乾燥した。 収量０．３４ｇ（６２％）の（＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル− ４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：１．７０−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２ ．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、１Ｈ）、３． ６９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、４．１５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、 ４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、３Ｈ）、６．５５−６．７ ２（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１０− ７．２０（ｍ、３Ｈ）。 実施例１５．（±）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）− ７−メトキシ−３−フェニレンクロマン 工程１：（±）−（ｃｉｓ−４−（（７−メトキシ−３−フェニ ル）クロマン−４−イル）フェニルトリフルオロメタン スルホン酸エステル ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１ｍｍ ｏｌ）の混合物中の（±）−ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メ トキシ−３−フェニレンクロマン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、 ０℃において窒素雰囲気下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｇ 、１７ｍｍｏ ｌ）で滴々処理し、この混合物を室温にゆっくり加温した。生ずるむしろ粘性の 溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で希釈し、さらに２４時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ） と１０％水性無水酢酸（２００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、１０ ％水性無水酢酸（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）、 ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生成 物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン で溶離した。これにより、生成物が透明なゴム状物として得られ、これをジエチ ルエーテルおよび石油エーテルから結晶化させると、標題生成物が無色結晶とし て得られた。 収量２．８８ｇ（４１％）の（±）−（ｃｉｓ−４−（（７−メトキシ−３− フェニル）クロマン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステ ル。融点９８−９９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：３．６５ （ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２４−４．４０（ｍ、３Ｈ）、６． ４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６１−６．６９（ｍ、４Ｈ） 、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、３ Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）：４６４（Ｍ⁺）。 工程２：（±）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７− メトキシ−３−フェニレンクロマン 還流冷却器および入口隔壁を装備した乾燥２首フラスコに、窒素雰囲気下に、 ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液 、４．７４ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を供給し、これを０℃に冷却した。１−ヘ キセン（１９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７時間かけて 室温にゆっくり加温した。無水ジオキサン（２０ｍｌ）、炭酸セシウム（１．０ ５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）−（ｃｉｓ−４−（（７− メトキシ−３−フェニル）クロマン−４−イル）フェニルトリフルオロメタンス ルホン酸エステル（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２４ 時間加熱しておだやかに還流させた。この混合物を室温に冷却し、ヘキサン（２ ０ｍｌ）で希釈し、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（１．６ｍｌ）および３０％ 過酸化水素（１ｍｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌して過剰のボランを破 壊した。生ずる混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希 釈し、有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル６０のカラムクロ マトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶離した。 これにより、標題化合物が透明な油状物として得られた。 収量０．７５８ｇ（８８％）の（±）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル ）−７−メトキシ−３−フェニレンクロマン。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ ＭＨｚ）δ：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．３２（ｍ、６Ｈ）、１．５ ３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ 、３Ｈ）、４．２０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、６．４２ −６．５３（ｍ、４Ｈ）、６．６１−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８ ９（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｅ１）：４００ （Ｍ⁺）。 実施例１６．（＋，−）ｃｉｓ［４−（７−ベンジルオキシ−３ −フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］ −酢酸メチルエステル （＋，−）ｃｉｓ４−（７−ベンジルオキシ−３−フェニルークロマン−４− イル）−フェノール（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート （０．３７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．４８ｇ、１．８ ３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をトルエ ン（２５ｍｌ）中で撹拌し、１００℃において７５分間撹拌した。冷却後、反応 混合物を１．６×６ｃｍのシリカカラムを通して濾過し、トルエン中の１０％テ トラヒドロフランで溶離し、蒸発させた。 収量５５０ｍｇ（９４％）の（＋，−）ｃｉｓ［４−（７−ベンジルオキシ− ３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル、融 点１４３．３−１４４．１℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例１７．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ ６−モルホリノヘキシルオキシ）−フェニル］−３ −フェニル−クロマン ７−ベンジルオキシ−４［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、モルホリノ（２２ ９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ） 、およびヨウ化カリウム（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ） 中で３日間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、沈澱をトルエンで洗浄し た。一緒にした濾液および洗液を蒸発させ、エタノールで粉砕し、エタノールか ら再結晶化させた。 収量２２９ｍｇ（７５％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （６−モルホリノヘキシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、融 点８５．７−８７．５℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 下記の実施例を本質的に前述したように実施した。 実施例１８．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ ６−ジブチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニル ］−３−フェニル−クロマン ７−ベンジルオキシ４−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブ チルアミン（３３９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から。 収量１８４ｍｇ（５６％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （６−ジブチルアミノヘキシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン 、融点７２−７３．５℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例１９．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ ジメチルアミノ−デシルオキシ）−フェニル］−３ −フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（１０−ブロモデシル）−フ ェニル］−３−フェニルークロマン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジ メチルアミン・ＨＣｌ（１９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から。 収量１０７ｍｇ（３８％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （ジメチルアミノデシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン。油状 物。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．３（ｍ、１４Ｈ）；１． ７２（ｍ、２Ｈ）；２．２３（ｍ、８Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ ｔ、２Ｈ）；４．２２（ｍ、２Ｈ）；４．９３（ｔ、１Ｈ）；５．０３（ｓ、２ Ｈ）；６．５８（ｍ、８Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｍ、３Ｈ）； ７．３７（Ｍ、５Ｈ）。実施例２０．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ モルホリノデシルオキシ）−フェニル］−３−フェ ニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ヒドロキシ−４−［４−（１０−ブロモデシルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およ びモルホリン（２０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から。 収量１２２ｍｇ（４０％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジル４−［４−（モル ホリノデシルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン。油状物。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．３（ｍ、１４Ｈ）；１．７（ｍ、 ２Ｈ）；２．３１（ｔ、２Ｈ），２．４０（ｍ、４Ｈ），３．５５（ｍ、１Ｈ） ；３．７０（ｍ、４Ｈ）；３．８５（ｔ、２Ｈ）；４．２２（ｍ、２Ｈ）；４． ４３（ｔ、１Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；６．５８（ｍ、８Ｈ）；６．８５（ ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．３８（ｍ、５Ｈ）。 実施例２１．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ ２−ジブチルアミノエチルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４［４−（２−クロロエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ， Ｎ−ジブチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍ ｇ、ｌｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジメチ ルホルムアミド（５ｍｌ）中で６０℃において２週間撹拌した。反応混合物を冷 却し、濾過し、エーテルおよび水を添加した。水性相をエーテルで抽出し、一緒 にした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）し、蒸発させた。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィー により単離し、メタノール−塩化メチレン（１＋１９）で溶離した。 収量１２０ｍｇ（４３％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （２−Ｎ−ジブチルアミノエチルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマ ン、油状物。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：０．９（ｔ、６Ｈ） ；１．４５（ｍ、８Ｈ）；２．５（ｔ、４Ｈ）；２．８１（ｔ、２Ｈ）；３．５ ５（ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｔ、２Ｈ）；４．２（ｍ、２Ｈ）；４．４（ｔ、１ Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；６．５５（Ｍ、８Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；７ ．２３（ｍ、３Ｈ）；７．３８（ｍ、５Ｈ）。 実施例２２：（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ ブチルアミノエチルオキシ）−フェニル］−３−フ ェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（２−クロロエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および ブチルアミン（１８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から。蒸発させた生成物をエーテ ル−石油エーテルから沈澱させると、１６０ｍｇの物質が得られ、これを前述し たようにクロマトグラフィーにかけた。 収量１１０ｍｇ（４４％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （ブチルアミノエチルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン。油状物 。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：０．９（ｔ、３Ｈ）；１．４３ （ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｔ、２Ｈ）；３．０（ｔ、２Ｈ）；３．５８（ｍ、１ Ｈ）；４．０３（ｔ、２Ｈ）；４．２２（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｔ、１Ｈ）； ５．０６（ｓ、２Ｈ）；６．６（ｍ、８Ｈ）；６．８３（ｄ、１ Ｈ）；７．１４（ｍ、３Ｈ）；７．４（ｍ、５Ｈ）。 実施例２３．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ モルホリノエチルオキシ）＝フェニル］−３−フェ ニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（２−クロロエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（２６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およ びモルホリン（２４３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）から。反応時間４日。蒸発させ た生成物をエタノールから沈澱させた。 収量１３９ｍｇ（４８％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （モルホリノエチルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：２．５２（ｔ、４Ｈ）；２．７５（ｔ、 ２Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｔ、４Ｈ）；４．０（ｔ、２Ｈ）； ４．２（ｍ、２Ｈ）；４．４（ｔ、１Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；６．６ｍ（ ｍ、８Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｍ、３Ｈ）；７．３８（Ｍ、５ Ｈ）。 実施例２４．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ Ｎ−メチルピペラジノエチルオキシ）−フェニル］ −３−フェニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（２−クロロエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（２３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およ びＮ−メチルピペラジン（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から。反応時間３日。 反応混合物を濾過し、水およびエーテルを添加した。水性相をエーテルで抽出し た。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、０．０１Ｎ塩酸（×５）で抽出した。 一緒にした酸性抽出液をｐＨ１０に塩基性とし、エーテル（×３） で抽出し、乾燥し、蒸発させた。生成物をエーテル−石油エーテルから沈澱させ た。 収量１２２ｍｇ（４６％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （Ｎ−メチルピペラジノエチルオキシ）−フェニル］−３−フェニルークロマン 、融点１０３．２−１０６．８℃。 生成物は¹Ｈ−ＮＭＲにより同定された。 実施例２５．（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ モルホリノブチルオキシ）−フェニル］−３−フェ ニル−クロマン （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（４−クロロエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およ びモルホリン（２４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から。反応時間４日。蒸発させた生成 物をエーテル−石油エーテルから結晶化し、さらにシリカのカラムクロマトグラ フィーにより精製し、メタノール−塩化メチレン（１＋１９）で溶離した。 収量１６０ｍｇ（４７％）の（＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４− （モルホリノブチルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン。油状物。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ：１．６８（ｍ、４Ｈ）；２．３８ （ｍ、６Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｔ、４Ｈ）；３．８８（ｔ、 ２Ｈ）；４．２（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｔ、１Ｈ）；５．０３（ｓ、２Ｈ）； ６．５６（ｍ、８Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．３ ８（ｍ、５Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 19/10 19/10 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バリー，ポール スタンレイ デンマーク国，デーコー―2400 ケベンハ ウン エンベー，ヨルトルムス アレ 48 (72)発明者 カンストルプ，アンデルス デンマーク国，デーコー―3060 エスペル ゲルデ，フレドスコウバイ ７セー (72)発明者 クリスチャンセン，リゼ ブロウン デンマーク国，デーコー―2800 リングビ ー，ソフュス スカンドルフス バイ ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．置換基Ｒ²およびＲ³がｃｉｓ−立体配置に配置されている、下記式Ｉ： （式中、 Ｒ¹はＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、ＳＯ₂ＮＨＲ⁴または ベンジルであり； Ｒ²はフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ− Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシおよびから成 る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよいフェニル であり； Ｒ³は： （ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、 Ｘは原子価結合、ＯまたはＳであり、 ｎは１〜１２の範囲の整数であり、 ＹはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴ 、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯ ＮＨＲ⁴、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から 独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つ の置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である；あるいは （ｂ）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは上記において定義した通りで ある）；またはあるいは （ｃ）飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して選択さ れる１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ 、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換 されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に融合したフェニル； であり；そして Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである） の化合物およびそれらの光学および幾何異性体、薬学上許容されるエステル、エ ーテルおよび塩。 ２．置換基Ｒ²およびＲ³がｃｉｓ−立体配置に配置されている、下記式Ｉ： （式中、 Ｒ¹はＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂またはＳＯ₂ＮＨＲ⁴で あり； Ｒ²はフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ− Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る 群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）であり； Ｒ³は： （ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、Ｘは原子価結合 、ＯまたはＳであり、 ｎは１〜１２の範囲の整数であり、 ＹはＨ、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮ ＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯＮＨＲ⁴、 ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して選 択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シ アノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよ びＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で 置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である）；あるいは （ｂ）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは上記において定義した通りで ある）；あるいは （ｃ）飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して選択さ れる１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ 、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換 されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に融合したフェニル； であり；そして Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである） の化合物およびそれらの光学および幾何異性体、薬学上許容されるエステル、エ ーテルおよび塩。 ３．下記式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記において定義した通りである） を有する請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹がＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＨ₂ＮＲ⁴ ₂またはＳＯ₂ＮＨ Ｒ⁴である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．Ｒ²がフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハ ロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから 成る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい）であ る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｒ²がフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハ ロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから 成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）であ る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ³が−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル(式中、 Ｘは原子価結合、ＯまたはＳであり、 ｎが１〜１２の範囲の整数であり、 ＹがＨ、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴、ＣＯ ＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯＮＨＲ⁴ 、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して 選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、 シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルお よびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基 で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である)、 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．Ｒ³が−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙであり、式中ｎおよびＹが上記において定義した 通りである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．Ｒ³がフェニル（飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から 独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つ の置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に融合している）である 、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０．下記式：（式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₆ −アルキルである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １１．下記式： （式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてｍは０〜１０の整数で ある） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １２．下記式： （式中、Ｒ¹およびｍは上記において定義した通りである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １３．下記式：（式中、Ｒ¹およびｍは上記において定義した通りである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １４．下記式： （式中、ｍおよびＲ¹は上記において定義した通りであり、そして双方のＲ⁴は独 立して上記において定義した通りである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １５．下記式： （式中、Ｒ¹およびＲ²は上記において定義した通りである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １６．下記式：（式中、Ｒ⁴は上記において定義した通りである） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １７．下記式： （式中、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶は下記の置換基の１ または２以上を表す：メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロお よびクロロ） を有する、請求項１または２に記載の化合物。 １８．下記の化合物： （±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−３− （４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン −７−イル）２，２−ジメチルプロパノエート、 （±）−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−３− （３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン−７−イル）２，２−ジメ チルプロパノエート塩酸塩、 （±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（２−ピロリジ ノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート 、 （±）−（ｃｉｓ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（２−ピロリジ ノエトキシ）フェニル）−クロマン−７−イル）Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン 酸エステル、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（２−クロロエチルオキシ）−フェニル］− ３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−フェニル］ −３−フェニル−クロマン、 ７−ベンジルオキシ−４−［４−（１０−ブロモデシルオキシ）−フェニル］ −３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ［４−（７−ベンジルオキシ−3−フェニル−クロマン−４ −イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシル オキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（６−ジブチルアミノ−ヘキ シルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ジメチルアミノデシルオキ シ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（モルホリノデシルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（２−ジブチルアミノエチル オキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（ブチルアミノエチルオキシ ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（モルホリノエチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（Ｎ−メチルピペラジノエチ ルオキシ）−フェニル］−３−フェニル−クロマン、 （＋，−）ｃｉｓ７−ベンジルオキシ４−［４−（モルホリノブチルオキシ） −フェニル］−３−フェニル−クロマン、および それらの純粋な鏡像異性体、 から選択される請求項１または２に記載の化合物。 １９．工程： ａ）式（ＩＩ）： の化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物とトリエチルアミン および無水酢酸の存在において反応させて、式（ＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｂ）式（ＩＶ）の化合物を適当な水素化物の還元剤で還元して、式（Ｖ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃｉ ｓ立体配置を有する式（ＶＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＶＩＩ） ： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物形成し 、 ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＶＩＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｇ）式（ＶＩ）の化合物を適当なニトロ化剤でニトロ化して、式（ＩＸ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成するか；ある いは ｈ）式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤で、好ましくは接触水素化により、還 元して、式（Ｘ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｉ）式（Ｘ）の化合物を適当な物質で環化して、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ） ： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｊ）式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピ リジン塩酸塩の融合により、脱保護して、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｋ）式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物を適当なカルボン酸またはスル ホン酸の誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは Ｉ）式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて 、式（ＸＶ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｍ）式（ＸＶ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カップリングさ せて、式（ＸＶＩ）： （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｎ）式（ＸＶＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＸＶＩＩ）： （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｏ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｐ）式（ＸＶＩＩＩ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物をパラホルムアルデ ヒドでジメチルアミンの存在において環化して、式（ＸＩＸ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｑ）式（ＸＩＸ）の化合物を適当なグリニヤール試薬と反応させて、式（ＸＸ ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｒ）式（ＸＸ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃ ｉｓ立体配置を有する式（ＸＸＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｓ）式（ＸＸＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、一般式（ＸＸＩＩ）：（式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｔ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、 ｕ）式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ ＸＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｖ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、ピリジン塩酸塩の 融合または三臭化ホウ素で脱保護して、式（ＸＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｗ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、臭化ベンジルまたは ４−メトキシベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＸＶ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）の化合物を形成し、 ｘ）式（ＸＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウムでアルコール中で脱保護して、式（ＸＸＶＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）を形成し、 ｙ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＸＸ ＶＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨま たはメトキシである）の化合物を形成し、 ｚ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくは Ｒ⁶がＨであるとき接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で 脱保護して、式（ＸＸＶＩＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ａａ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当なジハロゲン化アルカン、例えば、１， ２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，４−ジブロモブタン 、１，６−ジブロモヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモ デカンで、好ましくはヨウ化カリウムの触媒の存在において、アルキル化して、 式（ＸＸＩＸ）： （式中、ｎおよびＲ⁵は上記において定義した通りであり、Ｒ⁶はＨまたはメトキ シであり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物を形 成し、 ｂｂ）式（ＸＸＩＸ）の化合物を適当な求核物質、好ましくはア ミンと反応させて、式（ＸＸＸ）：（式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト リハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ から成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記において定義 した通りである）の化台物を形成し、 ｃｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくはＲ⁶がＨであると き接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して、式 （ＸＸＸＩ）： （式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト リハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ から成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記 において定義した通りである）の化合物を形成する； ことを含んでなる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 ２０．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療にお いて使用するための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。 ２１．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハ イマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病 および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、 切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エス トロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防または治療において、あるいは避妊薬また は卵巣の発育における助剤として、好ましくは骨喪失またはオステオポローシス の予防または治療において、使用するための請求項１〜１８のいずれか一項に記 載の化合物。 ２２．有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの 薬学上許容される塩と、薬学上の担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。 ２３．経口的投与単位または非経口投与単位の形態の請求項２２に記載の医薬 組成物。 ２４．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療のた めの薬剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用 。 ２５．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハ イマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病 および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病 、グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮 出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防ま たは治療において、あるいは避妊薬または卵巣の発育における助剤として、好ま しくは骨喪失またはオステオポローシスの予防または治療において、使用するた めの薬剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用 。 ２６．有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を治療または予 防が必要な被検者に投与することからなる、エストロゲン関係疾患または症候群 、好ましくはエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を治 療または予防する方法。 ２７．有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を治療または予 防が必要な被検者に投与することからなる、骨喪失、オステオポローシス、心臓 血管性疾患、認知的疾患、アルツハイマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、 潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グ ルコース代謝の調節、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血 、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存性癌、分娩後泌乳を予防または 治療し、あるいは卵巣の発育を促進し、好ましくは骨喪失またはオステオポロー シスを予防または治療する方法。 ２８．有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を雄または雌の 哺乳動物に投与する避妊法。 ２９．置換基Ｒ²およびＲ³がｃｉｓ−立体配置に配置されている、下記式Ｉ： （式中、 Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₃−アルキルであり； Ｒ²はフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ− Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシおよびフェニ ルから成る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい ）であり、 Ｒ³は： （ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、Ｘは原子価結合 、ＯまたはＳであり、 ｎは１〜１２の範囲の整数であり、 ＹはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴ 、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯ ＮＨＲ⁴、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から 独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つ の置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である）；あるいは （ｂ）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは上記において定義した通りで ある）；あるいは （ｃ）フェニル（飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立 して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、 Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハローＣ₁−Ｃ₆−ア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立し て選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に 融合してなる）；であり；そして Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである） の（＋）−鏡像異性体およびそれらの光学および幾何異性体、薬学上許容される エステル、エーテルおよび塩。 ３０．下記式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項２９において定義した通りである） を有する請求項２９に記載の化合物。 ３１．Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₃−アルキル、好ましくはメチルである、請求項２９〜３ ０のいずれか一項に記載の化合物。 ３２．Ｒ²がフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリ ハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、C₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシか ら成る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい）で ある、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。 ３３．Ｒ³が−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、 ｘが原子価結合、ＯまたはＳであり、 ｎが１〜１２の範囲の整数であり、 ＹがＨ、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴、ＣＯ ＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯＮＨＲ⁴ 、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して 選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、 シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルお よびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基 で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環である）、である 請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。 ３４．Ｒ³が−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙであり、式中ｎおよびＹが上記において定義し た通りである、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。 ３５．Ｒ³がフェニル（飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群か ら独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン 、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆− アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３ つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式環に融合している）であ る、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。 ３６．下記式：（式中、Ｒ¹は請求項２９において定義した通りであり、そしてＲはＨまたはＣ₁ −Ｃ₆−アルキルである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ３７．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項２９において定義した通りであり、そしてｍは０〜１０の 整数である） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ３８．下記式： （式中、Ｒ¹請求項２９において定義した通りであり、そしてｍは請求項３７に おいて定義した通りである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ３９．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項２９において定義した通りであり、そしてｍは請求項３７ において定義した通りである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ４０．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項２９において定義した通りであり、ｍは請求項３７におい て定義した通りであり、そして双方のＲ⁴は独立して請求項２９において定義し た通りである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ４１．下記式：（式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項２９において定義した通りである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ４２．下記式： （式中、Ｒ¹およびＲ⁴は請求項２９において定義した通りである） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ４３．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項２９において定義した通りであり、そしてＲ⁶は下記の置換 基の１または２以上を表す：メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フル オロおよびクロロ） を有する、請求項２９に記載の化合物。 ４４．下記の化合物： （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ −４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノ プロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−フェニル−フェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−３−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （＋）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （＋）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （＋）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（ ２−ピロリジン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン、 から選択される請求項２９に記載の化合物。 ４５．工程： ａ）式（ＩＩ）： の化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物とトリエチルアミン および無水酢酸の存在において反応させて、式（ＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）を形成し、 ｂ）式（ＩＶ）の化合物を適当な水素化物の還元剤で還元して、式（Ｖ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃｉ ｓ立体配置を有する式（ＶＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＶＩＩ） ： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物形成し 、 ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＶＩＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｇ）式（ＶＩ）の化合物を適当なニトロ化剤でニトロ化して、式（ＩＸ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成するか；ある いは ｈ）式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤で、好ましくは接触水素化により、還 元して、式（Ｘ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｉ）式（Ｘ）の化合物を適当な物質で環化して、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ） ：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｊ）式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピ リジン塩酸塩の融合により、脱保護して、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｋ）式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物を適当なカルボン酸またはスル ホン酸の誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは １）式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて 、式（ＸＶ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｍ）式（ＸＶ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カ ップリングさせて、式（ＸＶＩ）： （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｎ）式（ＸＶＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＸＶＩＩ）： （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｏ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｐ）式（ＸＶＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物をパラホルムアルデ ヒドでジメチルアミンの存在において環化して、式（ＸＩＸ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｑ）式（ＸＩＸ）の化合物を適当なグリニヤール試薬と反応させて、式（ＸＸ ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｒ）式（ＸＸ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃ ｉｓ立体配置を有する式（ＸＸＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｓ）式（ＸＸＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、一般式（ＸＸＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｔ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、 ｕ）式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ ＸＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｖ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤、例えは、ピリジン塩酸塩の 融合または三臭化ホウ素で脱保護して、式（ＸＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｗ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、臭化ベンジルまたは ４−メトキシベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＸＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）の化合物を形成し、 ｘ）式（ＸＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウムでアルコール中で脱保護して、式（ ＸＸＶＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）を形成し、 ｙ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＸＸ ＶＩＩ）：（式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨま たはメトキシである）の化合物を形成し、 ｚ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはＲ⁶がＨであ るとき接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して 、式（ＸＸＶＩＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁶およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ａａ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当なジハロゲン化アルカン、例えば、１， ２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，４−ジブロモブタン 、１，６−ジブロモヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモ デカンで、好ましくはヨウ化カリウムの触媒の存在において、アルキル化して、 式（ＸＸＩＸ）：（式中、ｎおよびＲ⁵は上記において定義した通りであり、Ｒ⁶はＨまたはメトキ シであり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物を形 成し、 ｂｂ）式（ＸＸＩＸ）の化合物を適当な求核物質、好ましくはアミンと反応さ せて、式（ＸＸＸ）： （式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハ ロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル およびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換 基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、 およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｃｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくはＲ⁶がＨであると き接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して、式 （ＸＸＸＩ）：（式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト リハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ から成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ₇複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記において定義 した通りである）の化合物を形成する； ことを含んでなる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 ４６．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療にお いて使用するための請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。 ４７．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾 患、アルツハイマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、 抑うつ、操病および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グルコース代謝の調節、 月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、アクネ、多毛症、前 立腺癌、エストロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防または治療において、あるい は避妊薬または卵巣の発育における助剤として、好ましくは骨喪失またはオステ オポローシスの予防または治療において、使用するための請求項２９〜４４のい ずれか一項に記載の化合物。 ４８．有効量の請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物またはそれら の薬学上許容される塩と、薬学上の担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物 。 ４９．経口的投与単位または非経口投与単位の形態の請求項４８に記載の医薬 組成物。 ５０．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療のた めの薬剤を製造するための請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物の使 用。 ５１．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハ イマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病 および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、 切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エス トロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防または治療において、あるいは避妊薬また は卵巣の発育における助剤として、好ましくは骨喪失またはオステオポローシス の予防または治療において、使用するための薬剤を製造するための請求項２９〜 ４４のいずれか一項に記載の化合物使用。 ５２．有効量の請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物を治療または 予防が必要な被検者に投与することからなる、エストロゲン関係疾患または症候 群、好ましくはエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を 治療または予防する方法。 ５３．有効量の請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物を治療または 予防が必要な被検者に投与することからなる、骨喪失、オステオポローシス、心 臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハイマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば 、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、繰病および精神分裂病、失禁、肥満症、欝病、 グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出 血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存性癌、分娩後泌乳を予防また は治療し、あるいは卵巣の発育を促進し、好ましくは骨喪失またはオステオポロ ーシスを予防または治療する方法。 ５４．有効量の請求項２９〜４４のいずれか一項に記載の化合物を雄または雌 の哺乳動物に投与する避妊法。 ５５．置換基Ｒ²およびＲ³がｃｉｓ−立体配置に配置されている、下記式Ｉ：（式中、 Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₃−アルキルであり； Ｒ²はフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ− Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシおよびフェニ ルから成る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい ）であり、 Ｒ³は： （ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、Ｘは原子価結合 、ＯまたはＳであり、 ｎは１〜１２の範囲の整数であり、 ＹはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴ 、ＣＯＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯ ＮＨＲ⁴、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から 独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つ の置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ7複素環式環である）；あるいは または （ｂ）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙ（式中、ｎおよびＹは上記において定義した通りで ある）；あるいは （ｃ）フェニル（飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立 して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニト ロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ ルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置 換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ7複素環式環に融合している）；であり； そして Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである） の（−）−鏡像異性体およびそれらの光学および幾何異性体、薬学上許容される エステル、エーテルおよび塩。 ５６．下記式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項５５において定義した通りである） を有する請求項５５に記載の化合物。 ５７．Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₃−アルキル、好ましくはメチルである、請求項５５〜５ ６のいずれか一項に記載の化合物。 ５８．Ｒ²がフェニル（ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリ ハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシか ら成る群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい）で ある、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。 ５９．Ｒ³が−Ｘ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙで置換されたフェニル（式中、 Ｘが原子価結合、ＯまたはＳであり、 ｎが１〜１２の範囲の整数であり、 ＹがＨ、ＯＨ、ＯＲ⁴、ＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＮＨＣＯＲ⁴、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴、ＣＯ ＮＨＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴ ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯＲ⁴、ＳＯＮＨＲ⁴ 、ＳＯＮＲ⁴ ₂、飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して 選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、 シ アノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよ びＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で 置換されていてもよい、Ｃ₁−Ｃ７複素環式環である）である 請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物。 ６０．Ｒ³が−（ＣＨ₂）ｎ−Ｙであり、式中ｎおよびＹが上記において定義し た通りである、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の化合物。 ６１．Ｒ³がフェニル（飽和もしくは不飽和の、Ｏ、ＳおよびＮから成る群か ら独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン 、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ⁴、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆− アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３ つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ7複素環式環に融合している）であ る、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の化合物。 ６２．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項５５において定義した通りであり、そしてＲはＨまたはＣ₁ −Ｃ₆−アルキルである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６３．下記式：（式中、Ｒ¹は請求項５５において定義した通りであり、そしてｍは０〜１０の 整数である） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６４．下記式： （式中、Ｒ¹請求項５５において定義した通りであり、そしてｍは請求項６３に おいて定義した通りである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６５．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項５５において定義した通りであり、そしてｍは請求項６３ において定義した通りである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６６．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項５５において定義した通りであり、ｍは請求項６３におい て定義した通りであり、そして双方のＲ⁴は独立して請求項５５において定義し た通りである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６７．下記式： （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項５５において定義した通りである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６８．下記式：（式中、Ｒ¹およびＲ⁴は請求項５５において定義した通りである） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ６９．下記式： （式中、Ｒ¹は請求項５５において定義した通りであり、そしてＲ⁶は下記の置換 基の１または２以上を表す：メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フル オロおよびクロロ） を有する、請求項５５に記載の化合物。 ７０．下記の化合物： （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピペリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（３−ピペリジノ プロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−フェニルーフェニル ）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メチルフェニル）−４−（４−（ ２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （２−ピペリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−４−（４− （３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フェ ニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−３−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−４−（４− （２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）−クロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ フェニル）−４−（４−（２−ピペリジノエトキシ）フエニル）−クロマン、 （−）−５−（ｃｉｓ−７−メトキシ−３−（４−メチルフェニル）−クロマ ン−４−イル）−２−メチル−ベンゾキサゾール、 （−）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−フェニル−４−（４−（２−ピロリジノ エトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−６−メトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（２−ピロリジノエトキシ）フェニル）クロマン、 （−）−ｃｉｓ−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニ ルクロマン、 （−）−ｃｉｓ−７−メトキシ−３−フェニル−｛４−｛４−（２−ピロリジ ン−１−イル）エトキシ｝フェニル｝クロマン、 から選択される請求項５５に記載の化合物。 ７１．工程： ａ）式（ＩＩ）： の化合物を、式（ＩＩＩ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物とトリエチルアミン および無水酢酸の存在において反応させて、式（ＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）を形成し、 ｂ）式（ＩＶ）の化合物を適当な水素化物の還元剤で還元して、式（Ｖ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｃ）式（Ｖ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃｉ ｓ立体配置を有する式（ＶＩ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＶＩＩ） ： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物形成し 、 ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＶＩＩＩ）： （式中、ｎ，Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の 化合物を形成し、 ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｇ）式（ＶＩ）の化合物を適当なニトロ化剤でニトロ化して、式（ＩＸ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成するか、ある いは ｈ）式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤で、好ましくは接触水素化により、還 元して、式（Ｘ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｉ）式（Ｘ）の化合物を適当な物質で環化して、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ） ： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｊ）式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピ リジン塩酸塩の融合により、脱保護して、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｋ）式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物を適当なカルボン酸またはスル ホン酸の誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形 成するか；あるいは ｌ）式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて 、式（ＸＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｍ）式（ＸＶ）の化合物を適当な交差カップリング相手と交差カップリングさ せて、式（ＸＶＩ）：（ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｎ）式（ＸＶＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、式（ＸＶＩＩ）： （ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｏ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは ｐ）式（ＸＶＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物をパラホルムアルデ ヒドでジメチルアミンの存在において環化して、式（ＸＩＸ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｑ）式（ＸＩＸ）の化合物を適当なグリニヤール試薬と反応させて、式（ＸＸ ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｒ）式（ＸＸ）の化合物を適当な触媒の存在において水素化して、３，４−ｃ ｉｓ立体配置を有する式（ＸＸＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｓ）式（ＸＸＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはピリジン塩酸塩の 融合により、脱保護して、一般式（ＸＸＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ｔ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を適当なカルボン酸またはスルホン酸の誘導体と 反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成し、 ｕ）式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ ＸＩＩＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｖ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、ピリジン塩酸塩の 融合または三臭化ホウ素で脱保護して、式（ＸＸＩＶ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成し、 ｗ） 式（ＸＸＩＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、臭化ベンジルまた は４−メトキシベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＸＶ）：（式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）の化合物を形成し、 ｘ）式（ＸＸＶ）の化合物を適当な脱保護剤、例えば、水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウムでアルコール中で脱保護して、式（ＸＸＶＩ）： （式中、Ｒ⁵は上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨまたはメトキシ である）を形成し、 ｙ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当な求電子物質でアルキル化して、式（ＸＸ ＶＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りであり、そしてＲ⁶はＨま たはメトキシである）の化合物を形成し、 ｚ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を適当な脱保護剤で、好ましくはＲ⁶がＨであ るとき接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して 、式（ＸＸＶＩＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ⁵およびＹは上記において定義した通りである）の化合物を形成 し、 ａａ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を適当なジハロゲン化アルカン、例えば、１， ２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，４−ジブロモブタン 、１，６−ジブロモヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモ デカンで、好ましくはヨウ化カリウムの触媒の存在において、アルキル化して、 式（ＸＸＩＸ）： （式中、ｎおよびＲ⁵は上記において定義した通りであり、Ｒ⁶はＨまたはメトキ シであり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモ、または ヨードである）の化合物を形成し、 ｂｂ）式（ＸＸＩＸ）の化合物を適当な求核物質、好ましくはアミンと反応さ せて、式（ＸＸＸ）：（式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト リハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ から成る群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい、 Ｃ₃−Ｃ７複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、およびＲ⁵は上記において定 義した通りである）の化合物を形成し、 ｃｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を適当な脱保護剤、好ましくはＲ⁶がＨであると き接触水素化により、あるいはＲ⁶がメトキシであるとき強酸で脱保護して、式 （ＸＸＸＩ）： （式中、Ｒ⁶はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、または必 要に応じて酸素または窒素を含有し、Ｈ、ＯＨ、ハ ロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル およびＣ₁−Ｃ₆−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３つの置換 基で置換されていてもよい、Ｃ₃−Ｃ７複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ⁴、 およびＲ⁵は上記において定義した通りである）の化合物を形成する； からなる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 ７２．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療にお いて使用するための請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の化合物。 ７３．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハ イマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病 および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、 切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エス トロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防または治療において、あるいは避妊薬また は卵巣の発育における助剤として、好ましくは骨喪失またはオステオポローシス の予防または治療において、使用するための請求項５５〜７０のいずれか一項に 記載の化合物。 ７４．有効量の請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の化合物またはそれら の薬学上許容される塩と、薬学上の担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物 。 ７５．経口的投与単位または非経口投与単位の形態の請求項７４に記載の医薬 組成物。 ７６．哺乳動物におけるエストロゲン関係疾患または症候群、好ましくはエス トロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の予防または治療のた めの薬剤を製造するための請求項５５〜 ７０のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ７７．骨喪失、オステオポローシス、心臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハ イマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病 および精神分裂病、失禁、肥満症、鬱病、グルコース代謝の調節、月経困難症、 切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エス トロゲン依存性癌、分娩後泌乳の予防または治療において、あるいは避妊薬また は卵巣の発育における助剤として、好ましくは骨喪失またはオステオポローシス の予防または治療において、使用するための薬剤を製造するための請求項５５〜 ７０のいずれか一項に記載の化合物使用。 ７８．有効量の請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の化合物を治療または 予防が必要な被検者に投与することからなる、エストロゲン関係疾患または症候 群、好ましくはエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を 治療または予防する方法。 ７９．有効量の請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の化合物を治療または 予防が必要な被検者に投与することからなる、骨喪失、オステオポローシス、心 臓血管性疾患、認知的疾患、アルツハイマー型老人性痴呆、更年期症状、例えば 、潮紅、尿生殖器萎縮、抑うつ、躁病および精神分裂病、失禁、肥満症、躁病、 グルコース代謝の調節、月経困難症、切迫または習慣性流産、機能障害性子宮出 血、アクネ、多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存性癌、分娩後泌乳を予防また は治療し、あるいは卵巣の発育を促進し、好ましくは骨喪失またはオステオポロ ーシスを予防または治療する方法。 ８０．有効量の請求項５５〜７０のいずれか一項に記載の化合物を雄または雌 の哺乳動物に投与する避妊法。