JP2002533456A

JP2002533456A - エストロゲン受容体のモジュレートを行うための化合物および方法

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Publication number: JP2002533456A
Application number: JP2000591031A
Authority: JP
Inventors: ステイン，バーンド，エム．; アンダーソン，デイビッド，ダブリュ．; ガヨ，レア，エム．; スザーランド，メイ，エス．; ダブルデイ，マリー; シェブリン，グラゼィエラ，アイ．; コイス，アダム; クハンムンクネ，サク; ジャルリ，ラビ，クーマー; ヴァグワット，シュリパッド，エス．; ミッキー，ジェフリー，エー．
Original assignee: シグナルファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-12-30
Filing date: 1999-12-30
Publication date: 2002-10-08
Also published as: CN1155589C; ES2207982T3; ATE248157T1; WO2000039120A2; IL144003A; AU765159B2; EP1140889B1; CN1337958A; WO2000039120A3; HK1041258B; CA2356986A1; DK1140889T3; PT1140889E; AU2597000A; DE69910830T2; KR100615757B1; IL144003A0; EP1140889A2; DE69910830D1; HK1075893A1

Abstract

(57)【要約】構造Iを有しエストロゲン受容体(ER)を介して遺伝子発現をモジュレートする化合物および該化合物を含有してなる医薬組成物を開示する。ここで、R₁、R₂、R₃、n、およびpは、本明細書中に規定されている通りである。また、ERを発現する細胞および／または組織、例えば、骨、胸部、前立腺、子宮、CNS、または心臓血管系においてERをモジュレートする方法を開示する。このほか、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心臓血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大症、前立腺癌、肥満症、のぼせ、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、および環境化学物質への曝露もしくは天然ホルモンの失調に伴う有害生殖作用のような症状を含めて、エストロゲン関連症状を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は一般に、エストロゲンのアンタゴニストおよびアゴニスト、ならびに
サイトカインを阻害するための化合物、および医薬組成物、そして、これらに関
係する方法に関する。

【０００２】発明の背景エストロゲンホルモンは、雌性および雄性の双方の組織に対する広範囲な作用
を有する。これらの生物学的作用の多くは肯定的な作用であり、骨密度の維持、
心血管の保護、中枢神経系(CNS)の機能、および器官系の加齢による影響からの
保護を含む。しかしながら、その肯定的な作用の他に、エストロゲンは、乳房お
よび子宮内膜において癌の危険を増加させる潜在的増殖因子でもある。

【０００３】最近までは、エストロゲンは、細胞内で単一のエストロゲン受容体(ER)に結合
すると考えられていた。後述するように、この単純な見解は、第2のER(ER-β)が
クローニングされたこと(もとのERはER-αと改めて命名された)、およびER応答
をモジュレートするコファクターが発見されたことにより、大幅に変化した。リ
ガンドは、組織特異的コアクチベーターおよび/またはコレプレッサーの存在下
で、遺伝子のモジュレート領域内にあるエストロゲン応答エレメント、または他
の転写因子に結合する2種の異なるERに結合できる。ER-αおよびER-βならびに
そのコファクターの組織特異的な発現に加えてERシグナル伝達の複雑さを考慮に
入れ、今日では、ERリガンドは、組織特異的な様式でエストロゲンの肯定的な作
用を模倣するか、または否定的な作用を阻止する、エストロゲンアゴニストおよ
びアンタゴニストとして作用しうると理解されている。このことから、選択的エ
ストロゲン受容体モジュレーターまたはSERMと称される、全く新しいクラスの薬
物の発見がもたらされた。これらの薬物は、癌および骨粗鬆症、ならびに心血管
性疾患、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および/または治療
における大いなる可能性を有している。

【０００４】骨粗鬆症などの骨吸収性疾患は、多数の人が患っている衰弱状態であり、該疾
患に対する治療は限られたものしかない。例えば、米国では50歳以上の女性の約
50％および男性の約10％が骨粗鬆症に罹っている。骨粗鬆症を患う個体では、骨
量減少が増大し、そのことにより骨がもろくなり、その結果、骨折の危険が増大
する。パゲット病および転移性骨癌などの他の骨吸収性疾患も同様の症状を呈す
る。

【０００５】骨は、生きている組織であり、種々の複数の種の細胞を含んでいる。健康な個
体では、象骨細胞が形成する骨量は、破骨細胞により除去または再吸収される骨
量により均衡が保たれている。骨吸収性疾患を患っている個体では、上記2種の
細胞の機能が不均衡になっている。おそらく、このような不均衡の最もよく知ら
れている例は、閉経後の女性に見られる骨吸収の急速な増加である。このような
骨減少の加速は、閉経に関連するエストロゲンの不足に起因する。しかし、エス
トロゲンの減少が骨吸収の増加をもたらす機序は、長い間議論されている。

【０００６】最近になって、インターロイキン-1(IL-1)および腫瘍壊死因子(TNF)などの骨
吸収系サイトカインの増加が、閉経後の骨減少の原因を担っており(Kimbleら、J
.Biol.Chem. 270, 28890-28897, 1996)、これらのサイトカインのインヒビター
が、囓歯動物において卵巣摘出後の骨減少を部分的に縮小しうる(Pacifici, J.
Bone Miner Res. 11:1043-1051, 1996)ことが、研究者らによって示された。さ
らに、エストロゲンの遮断は、マウス骨髄および骨細胞によるIL-6分泌の増加を
誘導することが報告され(Girasole ら、J. Clin. Invest. 89:883-891, 1992; J
ilkaら、Science 257: 88-91, 1992; Kimbleら、Endocrinology 136:3054-3061,
1995; Passeriら、Endocrinology 133:822-828, 1993)、エストロゲンの減少し
たマウスで起こる破骨前駆細胞の増加をIL-6に対する抗体が阻害でき (Girasole
ら、上述)、そして、IL-6欠失トランスジェニックマウスでは、卵巣摘出後の骨
減少が起こらない(Poliら、EMBO.J.13：1189-1196、1994)。

【０００７】骨減少を遅延させるための現在の治療は、一般的には、エストロゲン、ビスホ
スホネート、カルシトニン、およびラロキシフェンなどの化合物の投与を含む。
しかし、これらの化合物は、一般に長期の治療に用いられ、望ましくない副作用
を有する。さらに、これらの治療は典型的には、成熟破骨細胞の活性に作用し、
成熟破骨細胞形成の低減を誘導するわけではない。例えば、エストロゲンは破骨
細胞のアポトーシスを誘導するが、一方、カルシトニンは破骨細胞の減縮および
骨表面からの剥離をもたらす(Hughesら、Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka
ら、Exp. Hematol. 23:500-506, 1995)。同様に、ビスホスホネートは、破骨細
胞の活性を低減し、その形態を変え、破骨細胞のアポトーシスを増加させる(Par
fittら、J. Bone Miner 11:150-159, 1996; Suzukiら、Endocrinology 137: 468
5-4699, 1996)。

【０００８】サイトカインはまた、種々の癌において重要な役割を果たすと考えられている
。例えば、前立腺癌との関係においては、IL-6は、オートクライン/パラクリン
増殖因子であり(Seigallら、Cancer Res.50：7786、1999)、腫瘍の生存を促進す
ること(Okamotoら、Cancer Res.57：141-146、1997)、およびIL-6中和抗体が細
胞増殖を低減させること(Okamotoら、Endocrinology 138：5071-5073、1997; Bo
rsellinoら、Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 37:A2801, 1996)が、
研究者らによって示された。同様の結果が、多発性骨髄種 (Martinez-Mazaら、R
es. Immunol. 143:764-769, 1992; Kawanoら、Blood 73:517-526, 1989; Zhang
ら、Blood 74: 11-13, 1989; Garrettら、Bone 20: 515-520, 1997; およびKlei
nら、Blood 78: 1198-1204, 1991)、腎細胞癌 (Kooら、Cancer Immunol. 35:97-
105, 1992; Tsukamotoら、J. Urol. 148: 1778-1782, 1992; および、Weissglas
ら、Endocrinology138：1879-1885、1997)および子宮頚癌(Estuceら、Gynecol.
Oncol. 50:15-19, 1993; Tartourら、Cancer Res. 54: 6243-6248, 1994; およ
び、Iglesiasら、Am. J. Pathology 146:944-952, 1995) に関するIL-6について
も報告された。

【０００９】さらにIL-6はまた、関節炎、特にアジュバント誘導性、コラーゲン誘導性、お
よび抗原誘導性の関節炎に関与していると考えられ (Alonziら、J. Exp. Med. 1
87: 146-148, 1998; Ohshimaら、Proc Natl. Acad. Sci. USA 95: 8222-8226, 1
998; およびLeisten ら、Clin Immunol. Immunopathol 56: 108-115, 1990)、ま
た、抗IL-6抗体が関節炎の治療に関して報告されている(Wendlingら、J. Rheuma
tol. 20: 259-262, 1993)。さらに、エストロゲンは、マウスでは、実験的自己
免疫性脳脊髄炎およびコラーゲン誘導性関節炎の抑制を誘導することが示されて
いる(Janssonら、Neuroimmunol. 53: 203-207, 1994)。

【００１０】上述のように、以前は、エストロゲンは細胞内の単一種のエストロゲン受容体
（ER）に結合し、この結合により、立体構造が変化し、熱ショックタンパク質か
ら遊離し、受容体の二量体が、種々の遺伝子のプロモーター領域内のいわゆるエ
ストロゲン応答エレメントに結合すると考えられていた。さらに、非ステロイド
性小分子リガンドがエストロゲンのERへの結合に対して競合し、エストロゲン受
容体が発現している各組織においてアンタゴニストまたはアゴニストとして作用
すると、薬理学者は一般に考えてきた。従って、従来は、このようなリガンドは
、純然たるアンタゴニストまたはアゴニストのどちらかとして分類されてきた。
しかし現在では、これは正しくないと考えられている。

【００１１】現在はむしろ、エストロゲンは遺伝子発現を介して細胞性薬理作用をモジュレ
ートし、エストロゲンの作用はエストロゲン受容体により媒介されていることが
知られている。上述のように、現在はER-αおよびER-βの2種のエストロゲン受
容体がある。遺伝子調節に及ぼすエストロゲン受容体の影響は、エストロゲン応
答エレメント(ERE)にERが直接結合する「古典的経路」 (Jaltschら、Nucleic Ac
ids Res. 15:1401-1414, 1987; Bodineら、Endocrinology 139. 2048-2057, 199
8)、NF-κB、C/EBP-βまたはAP-1などの他の転写因子にERが結合する「非古典的
経路」(Steinら、Mol Cell. Biol. 15: 4971-4979, 1995; Peachら、Science 27
7: 1508-1510, 1997; Duanら、Endocrinology 139: 1981-1990, 1998)により、
および、イオンチャネル型受容体を含む非ゲノム性の作用(Wattersら、Endocrin
ology 138: 4030-4033, 1997; Improta-Brearsら、Proc.Natl. Acad. Sci. USA
96:4686-4691, 1999; Guら、Endoclinology 140: 660-666, 1999; Beyerら、Eur
. J. Neurosci. 10: 255-262, 1998)を介して、媒介されることがある。

【００１２】ここ数年における進歩により、ERはコアクチベーター(例えば、SRC-1、CBPお
よびSRA)およびコリプレッサー(例えば、SMRTおよびN-CoR)と会合し、組織特異
的およびリガンド特異的な様式でERの転写活性をもモジュレートすることが明ら
かになった。さらに現在では、エストロゲンによりモジュレートされる遺伝子の
大部分のものは古典的なエストロゲン応答エレメントを有していないという証拠
が示されている。このような場合では、ERはこれらの遺伝子のモジュレートに重
要な役割を担う転写因子と相互作用する。ERによりその活性がモジュレートされ
ることが知られている転写因子の例としては、AP-1、NF-κB、C/EBP、およびSp-
1が挙げられる。

【００１３】 ERのシグナル伝達は複雑であり、そしてERおよびそのコファクターを発現する
組織が多種にわたっていることを考えると、ERリガンドは純然たるアンタゴニス
トまたはアゴニストとして単純に分類できないと現在では考えられている。その
ため、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」(SERM)という語句ができた
。SERMは、ERに結合するが、異なる組織内で異なる遺伝子に対して、エストロゲ
ンのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用しうる。例えば、SERMとして作
用することが最もよく知られている薬物に、タモキシフェンおよびラロキシフェ
ンの２つが挙げられる。これら2種の化合物ならびに現在開発段階にある他のSER
Mを用いた研究により、多くの場合、SERMの受容体に対する親和性は、その生物
学的活性とは相関していないことが示された。従って、新規ERモジュレーターに
対するスクリーニングに従来から用いられていたリガンド結合アッセイは、組織
選択性とアゴニスト/アンタゴニスト作用とを区別しなかった。

【００１４】より最近になって、第2のエストロゲン受容体、ER-βが同定され、クローニン
グされた(KatzenellenbogenおよびKorach Endocrinology, 138, 861-2 (1997);
Kuiperら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 5925-5930, 1996; Mosselmanら、F
EBS Lett. 392, 49-53, 1996)。ER-βおよび古典的ER(改めてER-αと命名)は、
リガンド結合ドメインおおびカルボキシ末端トランス活性化ドメイン内のアミノ
酸配列が有意に異なっており(約56％アミノ酸同一性)、アミノ末端トランス活性
化ドメインにおいて20％の相同性を有しているに過ぎない。このことは、リガン
ドの中には、一方の受容体に対して他方の受容体より高い親和性を有するものが
あることを示唆する。さらに、リガンド依存的な2種の受容体の立体構造変化、
およびコファクターとの相互作用は、単一のリガンドが大きく異なる生物学的作
用をもたらすであろう。換言すれば、ER-αに対するアゴニストとして作用する
リガンドは、ER-βに対するアンタゴニストとして効果的に作用しうる。このよ
うな挙動の一例は、Paechらより公表されている(Science 277, 1508-1510, 1997
)。この論文において、エストロゲンはER-αの存在下でAP-1部位を活性化するが
、ER-βの存在下ではこの同一部位を阻害すると報告されている。一方、ラロキ
シフェン(Eli Lilly & Co.)およびタモキシフェンならびにICI-182,780(Zenaca
Pharmaceuticals)は、ER-βを介してAP-1部位を刺激するが、ER-αの存在化では
この部位を阻害する。Sunら(Endoclinology 140, 800-4, 1999)は別の例を示し
ている。この論文では、テトラヒドロクリセンのR,R鏡像異性体は、ER-αに対す
るアゴニストであるが、ER-βに対しては完全なアンタゴニストであり、一方、S
,S-鏡像異性体は双方の受容体に対するアゴニストである。

【００１５】さらに、ER-αおよびER-βの組織分布を、優れたER-β抗体がないために主にR
T-PCRまたはin-situハイブリダイゼーションにより分析したところ、ER-αおよ
びER-βは重なる組織分布と異なる組織分布の両方を有する。しかし、これらの
結果の中には、議論の余地があるものがあり、それは、ERの測定に用いた方法、
分析を行った種(ラット、マウス、ヒト)および/または単離した初代培養細胞の
分化段階に起因するものであろう。ER-αおよびER-βの両方を発現する組織は大
変多いが、これらの受容体は異なる細胞種に局在する。加えて、ER-αのみを有
する組織(腎臓など)もあるが、一方で、他の組織(例えば、子宮、下垂体、およ
び睾上体)ではER-αが非常に優位に存在する(Couseら、Endocrinology, 138, 46
13-4621, 1997; Kuiperら、Endocrinology 138, 863-870, 1997)。対照的に高レ
ベルでER-βを発現している組織としては、前立腺、精巣、卵巣および脳の特定
の領域が挙げられる(Brandenbergerら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 1025
-8, 1998; Enmarkら、J. Clinic. Endocrinol. Metabol. 82, 4258-4265, 1997;
Laflammeら、J.Neurobiol. 36, 357-78, 1998; SarおよびWelsch、Endocrinolo
gy 140, 963-71, 1999; Shughrue ら、Endocrinology 138, 5649-52, 1997a; Sh
ughrueら、J. Comp. Neurol. 388, 507-25, 1997b)。

【００１６】さらに、ER-α(Korach, Science 266, 1524-1527, 1994)およびER-β(Kregeら
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 15677-82, 1998)のノックアウトマウスの開
発により、ER-βが種々の組織で様々な機能を有していることが示されている。
例えば、ER-αノックアウトマウス(雄および雌)は不妊性であり、雌は性的受容
性を示さず、雄は典型的な雄の攻撃行動を示さない(Cookeら、Biol. Reprod. 59
, 470-5, 1998; Dasら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12786-12791, 1997;
Korach, 1994; Ogawaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1476-81, 1997； Ri
ssmanら、Endocrinology 138, 507-10, 1997a; Rissmanら、Horm. Behav. 31, 2
32-243, 1997b)。さらに、これらの動物の脳では、野生型動物のエストロゲン応
答と同様のパターンのエストロゲンに対する応答が依然としてあり(Shughrueら
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 11008-12, 1997c)、かつ、機械的損傷によ
る血管傷害をエストロゲンは阻害する(Iafratiら、Nature Med. 3, 545-8, 1997
)。一方、正常なER-βの発達を欠損するマウスは、繁殖可能であり、正常の性的
行動を示すが、野生型マウスより出産する子は少数で小さく(Kregeら、1998)、
乳房は正常に発達し、正常な乳分泌がある。繁殖能の低減は、卵巣の機能が低下
した結果であると考えられ、卵巣においてはER-βがERの優勢な型であり、成熟
卵胞の顆粒膜細胞に局在していると考えられている。

【００１７】以上をまとめると、脳、骨、心血管系、皮膚、毛包、免疫系、膀胱、および前
立腺に関する症状を含む、広範にわたるエストロゲン関連症状の治療において、
エストロゲンアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物は明らかに
医薬としての有用性を有することが以前から認識されていた(Barkhemら、Mol. P
harmacol. 54, 105-12, 1998; Farhatら、FASEB J. 10, 615-624, 1996; Gustaf
sson, Chem. Biol. 2, 508-11, 1998; Sunら、1999; Tremblayら、Endocrinolog
y 139, 111-118, 1998; Turnerら、Endocrinology 139, 3712-20, 1998)。さら
に、乳癌および乳癌以外ののさまざまな癌細胞がERを発現しており、これらは特
定のエストロゲンアンタゴニストの標的組織となることが公表されている(Brand
enbergerら、1998; Clinton およびHua、Crit. Rev. Oncol. Hematol. 25, 1-9,
1997; Hataら、Oncology 55 Suppl 1, 35-44, 1998; Rohlffら、Prostate 37,
51-9, 1998; Simpsonら、J. Steroid Biochem Mol Biol 64, 137-45, 1998; Yam
ashitaら、Oncology 55 Suppl 1, 17-22, 1998)。

【００１８】近年、ERと相互作用するステロイド性および非ステロイド性の化合物が多く開
発されている。例えば、タモキシフェンは最初、抗エストロゲン剤として開発さ
れ、乳癌の治療に用いられていたが、より最近になって、子宮、骨、および心血
管系における部分的なエストロゲンアゴニストとして作用することがわかった。
ラロキシフェンは、SERMとして提唱されたもう一つの化合物であり、骨粗鬆症の
治療用として認可されている。ラロキシフェンの類似体も報告されている(Grese
ら、J. Med. Chem. 40: 146-167, 1997)。

【００１９】

【化９】

【００２０】クマリンをベースとする化合物に関しては、多くの構造が提唱されており、以
下に記載のものが含まれる; Roaら、Synthesis 887-888, 1981; Buu-Hoiら、J.
Org. Chem. 19: 1548-1552, 1954; Guptaら、Indian J. Exp. Biol. 23: 638-64
0, 1985; PCT出願公開第WO96/31206号; Vermaら、Indian J. Chem. 32B: 239-24
3, 1993; Lednicerら、J. Med. Chem. 8: 725-726, 1965; Micheliら、Steroids
5: 321-335, 1962; Brandtら、Int. J. Quantum Chemistry: Quantum Biol. Sy
mposia 13:155-165, 1986; Waniら、J. Med. Chem. 18:982-985, 1975; Pollard
ら、Steroids 11: 897-907, 1968。

【００２１】従って、当技術分野において、サイトカイン、特にIL-6を阻害する化合物に対
する一般的な、およびより特異的なエストロゲンアンタゴニストおよびアゴニス
トが、該化合物を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する方法も含めて、必
要とされている。本発明は、これらの必要性を満たし、かつ関連する他の利点を
提供するものである。

【００２２】発明の概要簡潔に述べると、本発明は、一般的には、エストロゲンアンタゴニストおよび
／またはアゴニスト（それを含有してなる医薬組成物を含む）、ならびにエスト
ロゲン関連症状を治療する方法に関する。そのような症状については、以下で詳
細に説明するが、一般的には、肥満症、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心臓血管
疾患、前立腺癌、更年期症候群、毛髪脱落（脱毛症）、II型糖尿病、アルツハイ
マー病、尿失禁、GI管症状、精子形成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習お
よび記憶、CNS作用、血漿脂質レベル、アクネ、白内障、多毛症、他の固形癌（
例えば、結腸癌、肺癌、卵巣癌、メラノーマ、CNS癌、および腎臓癌）、多発性
骨髄腫、およびリンパ腫が挙げられる（ただし、これらに限定されるものではな
い）。

【００２３】より具体的な実施形態では、本発明は、インターロイキン-6 (IL-6)のような
サイトカインを阻害する化合物、それに関連した症状の治療に関する方法、なら
びに本発明の化合物を1種以上含有してなる医薬組成物を指向する。これに関連
して、サイトカインの増大したレベルに関係した症状の治療には、癌、関節炎、
および骨吸収疾患を治療する方法、特に、破骨細胞の生成の低減および／または
骨粗鬆症に関連したサイトカイン産生の阻害を行う方法が含まれる（ただし、こ
れらに限定されるものではない）。

【００２４】本発明の化合物は、以下の一般構造(I):

【化１０】〔式中、R₁、R₂、R₃、n、およびpは、以下の詳細な説明に規定されている通りで
ある〕を有する。本発明の化合物には更に、その立体異性体、プロドラッグ、お
よび医薬上許容される塩が含まれる。

【００２５】先に述べたように、本発明の化合物は、広範にわたる治療および予防の用途に
有用であり、骨吸収に関連した様々な疾患の治療、ならびに癌および関節炎の治
療に使用することが可能である。そのような方法には、有効量の本発明の化合物
を、それを必要とする動物（ヒトを含む）に、好ましくは医薬組成物の形態で投
与することが含まれる。

【００２６】もう一つの実施形態では、有効量の構造(I)の化合物と細胞および／または組
織とを接触させることによって、ERを発現する細胞および／または組織をモジュ
レートする方法が開示される。一実施形態において、細胞および／または組織は
、骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上体、胃腸(GI)管、腎臓、胸部、
心臓、管壁、免疫系、肺臓、眼、下垂体、海馬、または視床下部に由来するもの
である。

【００２７】更なる実施形態において、本発明には、動物への投与に好適な医薬組成物とし
て製剤化された有効量の構造(I)の化合物を、それを必要とする温血動物に投与
することによって、エストロゲン関連症状を治療する方法が開示されている。代
表的な実施形態において、エストロゲン関連症状とは、乳癌、骨粗鬆症、子宮内
膜症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、高コレステロール血症、前立腺
肥大症、肥満症、前立腺癌、更年期症候群、II型糖尿病、アルツハイマー病、尿
失禁、GI管症状、精子形成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習および記憶、
CNS作用、血漿脂質レベル、アクネ、多毛症、他の固形癌（例えば、大腸癌、肺
癌、卵巣癌、黒色腫、CNS癌、および腎臓癌）、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立
腺癌腫、肥満症、顔面潮紅、白内障、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、および／
または環境化学物質への曝露もしくは天然ホルモンの失調に伴う有害生殖作用で
ある。

【００２８】本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面を参
照するにことにより明らかとなるであろう。そのために、本発明の具体的な態様
についてより詳細な説明がなされている種々の文献を本明細書中に記載する。こ
れらの文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。

【００２９】発明の説明先に述べたように、本発明は、一般的には、エストロゲンアンタゴニストおよ
びアゴニスト、ならびにサイトカインを阻害する化合物−すなわち、細胞により
産生され、その細胞または他の細胞の機能を変化させるタンパク質−特に、イン
ターロイキン-6 (IL-6)を指向するものである。本発明の化合物は、以下の一般
構造(I):

【化１１】〔式中、 nは、0、1、2、3、または4であり; pは、0、1、または2であり; R₁は、無置換もしくは置換のC_6-12アリール、C_7-12アラルキル、C_3-12複素環
、またはC_4-16複素環アルキルであり; R₂は、NR_aR_b（式中、R_aおよびR_bは、独立して、水素、C_1-8アルキル、C_6-12ア
リール、または複素環であり、そしてR_aおよびR_bは、場合により、C_1-6アルキル
、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシルから独立して選
択される3個までの置換基で置換されている）であるか；またはR₂は、以下の構造:

【化１２】（式中、 m₁およびm₂は、独立して、0、1、または2であり、そしてm₁およびm₂の両方が0
であることはなく、 Aは、CH₂、O、S、またはNHであり、 Zは、ハロゲン、C_1-8アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、C_3-12複素
環、またはC_4-16複素環アルキルから選択される0、1、2、または3個の複素環上
置換基を表し、また、この複素環上の任意の水素原子は、この複素環中の隣接原子上の水素原
子と一緒に除去されて二重結合を形成してもよい）の複素環であり; R₃は、水素、R₄、C(=O)R₄、C(=O)OR₄、CONHR₄、CONR₄R₅、またはSO₂NR₅R₅であ
り; R₄およびR₅は、独立して、C_1-8アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、
またはO、NR₆、およびS(O)_qから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5員
もしくは6員複素環（ここで、以上の基のそれぞれは、場合により、R₇から独立
して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そしてqは、0、1、または2で
ある。）であり; R₆は、水素またはC_1-4アルキルであり; そして R₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
シルオキシ、C_1-4チオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、
(ヒドロキシ)C_1-4アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、COOH、CN、CONH
OR₈、SO₂NHR₈、NH₂、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、NHSO₂R₈、NO ₂ 、または5員もしくは6員複素環（ここで、存在するR₈のそれぞれは、独立して
、C_1-6アルキルである）である〕を有する。本発明の化合物には更に、その立体
異性体、プロドラッグ、および医薬上許容される塩が含まれる。

【００３０】本明細書中で使用する場合、「C_6-12アリール」とは、6〜12個の炭素原子を含
有する芳香族部分である。一実施形態において、C_6-12アリールは、フェニル、
テトラリニル、およびナフタレニルから選択される（ただし、これらに限定され
るものではない）。

【００３１】「C_7-12アラルキル」とは、7〜12個の炭素原子を含有するアレーンであり、脂
肪族単位および芳香族単位の双方を有する。一実施形態において、C_7-12アラル
キルは、ベンジル、エチルベンジル（すなわち、-(CH₂)₂フェニル）、プロピル
ベンジル、およびイソブチルベンジルから選択される（ただし、これらに限定さ
れるものではない）。

【００３２】「C_3-12複素環」とは、2種以上の原子から構成された環を含有し、かつ3〜12
個の炭素原子を含有する化合物であり、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル
、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、およびプリニルが挙げられる（ただし、これらに限定さ
れるものではない）。

【００３３】「C_4-16複素環アルキル」とは、C_1-8アルキルに連結されたC_3-12複素環を含有
する化合物である。

【００３４】「C_1-8アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状の
炭素鎖であり、例えば、メチル、エチル、およびn-プロピルが挙げられる（ただ
し、これらに限定されるものではない）。同様に、「C_1-xアルキル」も同じ意味
を有するが、ただし、「x」は、C_1-6のように8未満の炭素原子数を表す。

【００３５】「置換」のC_1-xアルキル部分、C_6-12アリール部分、C_7-12アラルキル部分、C₃ _-12 複素環部分、またはC_4-16複素環アルキル部分とは、少なくとも1個の水素原
子が置換基で置換されているC_1-xアルキル部分、C_6-12アリール部分、C_7-12アラ
ルキル部分、C_3-12複素環部分、またはC_4-16複素環アルキル部分である。

【００３６】「置換基」とは、ハロゲン、-OH、-R'、-OR'、-COOH、-COOR'、-COR'、-CONH₂ 、-NH₂、-NHR'、-NR'R'、-SH、-SR'、-SOOR'、-SOOH、および-SOR'から選択され
る部分である。ここで、存在するR’のそれぞれは、独立して、無置換もしくは
置換のC_1-8アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、C_3-12複素環、またはC _4-16 複素環アルキルから選択される。

【００３７】「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。

【００３８】本発明の一実施形態において、複素環R₂のAはCH₂であり、m₁は1であり、そし
てm₂は0または1であり、それぞれ、以下の構造(i)および(ii):

【化１３】で表される通りである。上記の構造(i)および(ii)において、任意のZ置換基が複
素環の任意の原子上にあってよくかつ構造(I)への結合の点が炭素原子または窒
素原子を介したものであってよいことを明確にするために、水素原子は表記され
ていないことに注意しなければならない。

【００３９】従って、Zが存在する構造(i)および(ii)のより具体的な実施形態において、R₂ には、以下の構造(iii)〜(vi):

【化１４】〔式中、Zは、例えば、メチルである〕が含まれる。

【００４０】もう一つの実施形態において、複素環R₂のAはOまたはNHであり、m₁は1であり
、そしてm₂は0または1であり、例えば、以下の構造(vii)および(viii):

【化１５】で表される通りである。

【００４１】先の構造(i)および(ii)の場合と同じように、構造(vii)および(viii)において
、任意のZ置換基が複素環の任意の原子上にあってよくかつ構造(I)への結合の点
が炭素原子または窒素原子を介したものであってよいことを明確にするために、
水素原子は表記されていない。

【００４２】上記の構造のほかに、複素環の任意の水素原子は、隣接する複素環原子に結合
された水素原子と一緒に除去されて二重結合を形成してもよい。例えば、上記の
構造(vii)に関して、対応する不飽和類似体には、以下の構造(ix)、(x)、および
(xi):

【化１６】が含まれる。

【００４３】本発明の一実施形態において、R₁は、無置換もしくは置換フェニルであり、そ
して本発明の化合物は、以下の構造(II):

【化１７】〔式中、Xは、先に規定したように1個以上の任意の置換基を表し、そしてR₂、R₃ 、n、およびpは、先に規定した通りである〕を有する。

【００４４】もう一つの実施形態において、R₃は水素であり、構造(III):

【化１８】〔式中、R₁、R₂、n、およびpは先に規定した通りである〕で表される通りである
。

【００４５】構造(II)および(III)のより具体的な実施形態において、本発明の代表的な化
合物は、以下の構造(IV):

【化１９】〔式中、A、X、Z、m₁、m₂、n、およびpは、先に規定した通りである〕を有する
。

【００４６】構造(IV)の更なる実施形態において、m₁、m₂、およびpは1であり、AはCH₂であ
り、任意のZ置換基は存在せず、かつnは2であり、そして本発明の化合物は、以
下の構造(V):

【化２０】〔式中、Xは、先に規定したように1個以上の任意の置換基である〕を有する。

【００４７】より具体的な実施形態において、Xは、(a)存在しないか、または(b)単一の置
換基、例えば、パラ位の単一の置換基を表す。従って、本発明の代表的化合物と
しては、以下の構造(VIa)および(VIb):

【化２１】〔式中、構造(VIb)中のXは、フッ素または塩素のようなハロゲンを表す〕を有す
る化合物が挙げられる（ただし、これらに限定されるものではない）。

【００４８】本発明の化合物は、公知の技法によって、また本明細書中に開示されている合
成経路によって、有機合成分野の当業者により製造され得る。例えば、本発明の
代表的化合物は、以下の一般的な反応スキーム1によって合成し得る。反応スキーム1

【化２２】

【００４９】反応スキーム1では、R₃がメチルまたは水素でありかつR₂が構造(I)で規定され
ているような複素環である化合物が得られる。R₃位の更なる置換は、適切に置換
されたフェノールを用いるか、または有機合成分野で公知の技法を用いたヒドロ
キシル基の後変換により(R₃=Hの場合)、実施可能である。同様に、R₂がNR_aR_bで
ある構造(I)の化合物は、反応スキーム1の最後から2番目のステップにおいて複
素環の代わりに対応するアミノクロリドR_aR_bN(CH₂)_nClを利用することによって
製造し得る。

【００５０】より詳細には、本発明の代表的化合物(R₃が水素でありかつR₂がピペリジ-1-イ
ルである場合)は、以下の反応スキーム2によって製造可能である。反応スキーム2

【化２３】

【００５１】立体異性体に関して、構造(I)の化合物は、キラル中心をもつことが可能であ
り、そしてラセミ体、ラセミ混合物、および個別のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとして存在することが可能である。そのような異性体型はいずれも、
その混合物を含めて、本発明の中に包含される。更に、構造(I)の化合物の結晶
形態のいくつかは、多形体として存在することが可能であり、これも本発明の中
に包含される。このほか、構造(I)の化合物のいくつかは、水または他の有機溶
剤との溶媒和物を形成することも可能である。そのような溶媒和物も同様に、本
発明の範囲内に包含される。

【００５２】以下の理論により限定することを意図するものではないが、骨吸収疾患に関連
して、本発明の化合物は、サイトカイン産生の阻害および／または破骨細胞形成
の阻害によって機能すると考えられる。サイトカインIL-6は、破骨細胞の生成を
誘発する重要な因子であることが既に実証されている(Girasoleら、前掲; Jilka
ら、(1992), 前掲; Jilkaら、(1995), 前掲; Kimbleら、(1995), 前掲; Pacific
iら、前掲; およびPasseriら、前掲)。他の研究者らは、中和抗体、アンチセン
スオリゴ、またはIL-6に対するSant 5アンタゴニストを投与すると、卵巣摘出マ
ウスの小柱細胞において破骨細胞の数が減少すること(Devlinら、J. Bone Miner
13:393-399, 1998; Girasoleら、前掲; Jilkaら、(1992), 前掲;およびSchille
rら、Endocrinology 138:4567-4571, 1997)、象牙質を吸収するヒト巨細胞の能
力が減少すること(Ohsakiら、Endocrinology 131: 2229-2234, 1993;およびRedd
yら、J. Bone Min. Res. 9:753-757,1994)、更に、正常ヒト骨髄培養物において
破骨細胞の生成が減少することを実証した。また、エストロゲン受容体と転写因
子NF-κBおよびC/EBPβとの相互作用によって、エストロゲンはIL-6プロモータ
ー活性をダウンレギュレートすることが見いだされた(Steinら、Mol. Cell Biol
. 15:4971-4979, 1995)。

【００５３】顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、破骨前駆細胞の増殖に一
役を担っているとの提案がなされてきた。ヒトまたはマウスの骨髄細胞または末
梢血細胞の長期培養において、GM-CSFは、破骨細胞の生成を促進する(Kurihara
ら、Blood 74:1295-1302, 1989; Lorenzoら、J. Clin. lnvest. 80:160-164,198
7; MacDonaldら、J. Bone Miner 1:227-233, 1986;およびShinarら、Endocrinol
ogy 126:1728-1735, 1990)。閉経後の女性またはエストロゲン療法を中断した女
性から単離された骨髄細胞は、閉経前の女性に由来する細胞よりも高レベルのGM
-CSFを発現した(Bismarら、J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3351-3355, 1995)
。また、GM-CSFの発現は、整形外科埋植片の浸食を受けた患者において、骨吸収
性破骨細胞の組織分布と関係していることが実証されている(Al-Saffarら、Anat
omic Pathology 105:628-693, 1996)。

【００５４】更に、抗IL-6抗体でIL-6の作用を阻害することにより、実施例8のヒト骨細胞
共生培養系において、破骨細胞様細胞の生成が減少することが判明している。こ
の系には、固定化ヒト破骨細胞および前単球細胞系U937が含まれており、これら
は、同じ組織培養ウェル中で共生培養される。適切な培養条件下において、骨芽
細胞はIL-6を分泌し、それが前単球細胞に作用して、破骨細胞様細胞への分化を
引き起こす。従って、共生培養系は、骨の生理学的環境をより正確に反映してお
り、IL-6の産生ならびにその結果としての破骨細胞の活性化および生成を阻害す
ることが知られている化合物の効力の機能的な測定を提供する。例えば、実施例
8の共生培養系では、エストロゲンがIL-6の産生を抑制することが判明した。

【００５５】さらに、抗GM-CSF抗体は、破骨細胞様細胞の生成を減少させ、そして実施例8
の共生培養系においてエストロゲンがGM-CSFの産生を減少させることが判明した
。このことは、エストロゲンは、IL-6およびGM-CSFの産生を阻害することによっ
て、破骨細胞の生成および機能を抑制する作用を発揮し得ることを示す。従って
、IL-6および／またはGM-CSFの産生を阻害するか、破骨細胞の生成および機能を
阻害するか、あるいはそれらの両方を行う本発明の化合物は、骨吸収疾患の処理
に有用である。

【００５６】先に述べたように、サイトカインはまた、様々な癌において重要な役割を担っ
ていると考えられる。前立腺癌に関連して、研究者らは、IL-6がオートクリン／
パラクリン増殖因子であること(Seigallら、前掲)、腫瘍の生存を強化すること(
Okamotoら、(Cancer Res. 1997), 前掲)、更に、中和IL-6抗体が細胞増殖を減少
させること(Okomotoら、(Endocrinology 1997), 前掲; Borsellinoら、前掲)を
実証した。IL-6はまた、多発性骨髄腫(Martinez-Mazaら、前掲; Kawanoら、前掲
; Zhangら、前掲; Garrettら、前掲;およびKleinら、前掲)、腎細胞癌(Kooら、
前掲; Tsukamotoら、前掲;およびWeissglasら、前掲)、および子宮頸癌(Estuce
ら、前掲; Tartourら、前掲;およびIglesiasら、前掲)に関して、一役を担って
いるとの報告がなされている。

【００５７】 IL-6はまた、関節炎、特に、アジュバント誘導関節炎、コラーゲン誘導関節炎
および抗原誘導関節炎に関与していると考えられている（Alonziら、前掲；Ohsh
imaら、前掲；およびLeistenら、前掲）。抗IL-6抗体が、関節炎の治療に関して
報告されている（Wendlingら、前掲）。さらに、エストロゲンは、マウスにおけ
る実験的な自己免疫性脳脊髄炎およびコラーゲン誘導関節炎の抑制を誘導するこ
とが明らかにされている（Janssonら、前掲）。

【００５８】したがって、本発明の他の実施形態には、骨再吸収疾患を治療するための方法
が含まれ、一般的にはこのような疾患には、骨粗鬆症、転移性骨癌および高カル
シウム血症、整形外科インプラントによる溶骨性病変、パジェット病、ならびに
上皮小体機能亢進に関連する骨喪失が含まれる（しかし、これらに限定されるも
のではない）。IL-6に関連する他の症状には、様々な癌および関節炎が含まれる
。代表的な癌として、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、腎
細胞癌および頸部癌が挙げられる。関節炎の症状には、アジュバント誘導関節炎
、コラーゲン誘導関節炎、細菌誘導関節炎および抗原誘導関節炎が含まれ、特に
慢性関節リウマチが含まれる。

【００５９】さらに、本発明の化合物はまた、エストロゲンのアンタゴニストおよび／また
はアゴニストとして作用し、広範囲のエストロゲン関連症状の治療において有用
性を有する。これに関連して、治療には、エストロゲン関連症状の治療および／
または予防の両方が含まれる。したがって、本発明の化合物は、治療薬および／
または予防薬として投与することができる。エストロゲンの「アゴニスト」は、
１つまたは複数の組織においてERに結合して、エストロゲンの作用を模倣する化
合物である。一方、「アンタゴニスト」は、１つまたは複数の組織においてERに
結合して、エストロゲンの作用を遮断する。さらに、用語「エストロゲン関連症
状」は、上昇または低下したレベルのエストロゲン、選択的エストロゲン受容体
モジュレーター（SERM）またはERに関連する任意の症状を包含する。これに関連
して、ERには、ER-αおよび／またはER-βの両方、ならびにERに対して有意な相
同性を有する任意のアイソフォーム、変異体およびタンパク質が含まれる。

【００６０】したがって、本発明の化合物はまた、エストロゲン関連症状を治療する方法に
おいて使用することができる。そのような症状には、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜
症、心臓血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大症、前立腺癌腫、肥満症
、のぼせ(hot flash)、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、前立腺癌、更年期症候
群、毛髪脱落（脱毛症）、II型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、GI管疾患、
精子形成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習および記憶、CNS作用、血漿脂
質レベル、アクネ、白内障、多毛症、他の固形癌（結腸癌、肺癌、卵巣癌、メラ
ノーマ、CNS癌および腎臓癌など）、多発性骨髄腫、リンパ腫、および環境化学
物質への曝露もしくは天然のホルモンの失調に伴う有害生殖作用などが含まれる
（しかし、これらに限定されるものではない）。

【００６１】エストロゲンのアゴニストである本発明の化合物は、経口避妊；更年期症状の
軽減；切迫流産または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；異常子宮出血の軽
減；子宮内膜症の軽減；卵巣発達における補助；アクネの治療；女性における体
毛の過剰な成長（多毛症）の減少；心臓血管疾患の予防および治療；アテローム
性動脈硬化症の予防および治療；骨粗鬆症の予防および治療；良性の前立腺過形
成および前立腺癌腫肥満の予防および治療；ならびに分娩後乳汁分泌の抑制に関
して有用である。本発明の薬剤はまた、血漿脂質レベルに対する有益な作用を有
し、それ自体で、高コレステロール血症の治療および予防において有用である。
エストロゲンのアンタゴニストである薬剤は、例えば乳組織および卵巣組織にお
ける抗エストロゲン薬として有用であり、したがって、乳癌および卵巣癌の治療
および予防において有用である。

【００６２】本発明の方法は、構造（Ｉ）の化合物またはその１つもしくは２つ以上を含有
する医薬組成物を、それを必要とする動物に、対象の疾患または症状を治療する
ために十分な量で投与することを含む。そのために、用語「治療する（treat）
」（または関連する用語の「治療すること（treating）」および「治療（treatm
ent）」は、一般的には適切な送達ビヒクルもしくは送達薬剤と組み合わせた化
合物を、疾患もしくは状態の徴候を示していない動物に投与すること（例えば、
予防的または予防的な投与）、または疾患もしくは症状の徴候をまさに示してい
る動物に投与すること（例えば、治療的または治療的な投与）を意味する。さら
に、用語「有効量」は、所定の時間の後に所望する効果が得られる化合物の用量
を意味する。例えば、骨再吸収疾患に関連して、有効量は、偽薬で治療された動
物の骨量とは統計的に異なる骨量をもたらす。同様に、癌および関節炎について
は、有効量は、癌性組織または関節炎組織に対して所望する効果を生じさせるた
めに十分な量である。

【００６３】本発明の方法は、有効成分として、構造（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量
を投与することを含む。構造（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は、典型的に
は、広く使用されている非毒性型の塩であり、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸またはトルエンスルホン酸）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸またはリン酸）およびアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン
酸）との塩などである。これらの塩は、化学の当業者に知られている方法によっ
て調製することができる。

【００６４】本発明の化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、
トローチ剤、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁剤およびシロップ剤などの従来の形態の
製剤で、（ヒトを含む）動物に経口的または非経口的に投与することができる。
好適な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビ
トール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまた
は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン）、
崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カ
ルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、風味剤（例え
ば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、保存剤（例えば、
安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラ
ベン）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁
剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アル
ミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤
（例えば、水）および基剤ワックス（例えば、ココア脂、白色ワセリンまたはポ
リエチレングリコール）などの従来の有機添加剤または無機添加剤を使用して広
く用いられている方法によって調製することができる。医療用組成物における有
効成分の量は、所望する治療効果が発揮されるレベルであり、例えば、経口投与
および非経口投与の両方に対して、単位用量においては約0.1mg〜100mgであり得
る。

【００６５】有効成分は、通常、ヒト患者において、0.1mg〜100mgの単位用量で１日あたり
１回から４回投与することができる。しかし、用量は、年齢、体重、および患者
の医学的疾患、および投与形式に応じて適切に変えることができる。好ましい用
量は、ヒト患者においては0.25mg〜25mgである。１日あたり１用量が好ましい。

【００６６】薬剤師は、１つまたは２つ以上の修飾可能なヒドロキシル基を有する生理学的
に活性な化合物が製薬上許容されるエステルの形態で投与されることが多いこと
を認識している。エストラジオールなどのそのような化合物に関する文献により
、かかるエステルの例が多数提供される。該エステルは体内で代謝的に切断され
、そして実際の薬物はヒドロキシ化合物自体であると考えられている。エステル
基を適切に選ぶことによって化合物の作用速度または作用継続時間をモジュレー
トすることが製薬分野では知られている。

【００６７】このために、プロドラッグもまた本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、
かかるプロドラッグが患者に投与された場合、構造（Ｉ）の化合物をin vivoで
放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは、修飾がルーチンの操作ま
たはin vivoのいずれかで切断され、それにより元の化合物が生じるような方法
で官能基を修飾することによって一般的には調製される。プロドラッグには、例
えば、患者に投与されたときに切断されてヒドロキシル基を形成する任意の基に
ヒドロキシル基（このとき、R₃ = H）が結合している本発明の化合物が含まれる
。

【００６８】本発明の化合物の製薬上許容される酸付加塩を、化合物自体から、あるいは任
意のそのエステルから得ることができ、そのような酸付加塩には、製薬化学にお
いて使用されることが多い製薬上許容される塩が含まれる。例えば、塩は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸（ナフタレンスルホン酸、メタンスル
ホン酸およびトルエンスルホン酸のような薬剤を含む）、硫酸、硝酸、リン酸、
酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸および乳酸などの無
機酸または有機酸を用いて形成させることができ、最も好ましくは、塩酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸およびプロピオン酸を用いて形成させること
ができる。塩基性基を有する医薬品を投与することが通例であるので、通常、本
発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。

【００６９】本発明の化合物は、前述のように、非常に多くの場合、酸付加塩の形態で投与
される。酸付加塩は、有機化学においては通常的であるように、本発明の化合物
を、前述のような好適な酸と反応することによって都合良く形成される。酸付加
塩は、適度な温度において高収率で迅速に形成され、多くの場合、合成の最終工
程において好適な酸性洗浄から化合物を単に単離することによって調製される。
塩を形成する酸は、アルカノール、ケトンまたはエステルなどの適切な有機溶媒
または水性有機溶媒に溶解される。その一方で、本発明の化合物が遊離の塩基形
態で所望される場合、本発明の化合物は、通常の実施に従って塩基性の最終洗浄
工程から単離される。塩化物塩を調製するための典型的な技術は、塩化水素ガス
を吹き込む前に、遊離塩基を好適な溶媒に溶解し、分子ふるいなどの上で溶液を
十分に乾燥することである。

【００７０】本発明の化合物のヒトに対する投与用量は、かなり広く変化させることができ
、主治医の判断に依存する。塩の塩形成部分が適切な分子量を有する、ラウリン
酸塩などの塩の形態で化合物が投与された場合、化合物の用量をモジュレートし
なければならないことがあることには留意しなければならない。化合物の効果的
な投与割合の一般的な範囲は約0.05mg／日〜約100mg／日である。好ましい投与
割合は約0.25mg／日〜約25mg／日である。当然のことではあるが、化合物の１日
用量を１日の様々な時間で数回に分けて投与することは多くの場合実用的である
。しかし、どのような場合でも、投与される化合物の用量は、有効成分の溶解性
、使用される製剤、および投与経路のような要因に依存するであろう。

【００７１】本発明の化合物の投与経路は重要でない。本発明の化合物は、消化管から吸収
されることが知られており、したがって、通常、便宜的な理由から化合物を経口
投与することが好ましい。しかし、本発明の化合物は、所定の場合に所望される
ならば、経皮的あるいは結腸によって吸収される坐薬として同等かつ効果的に投
与することができる。

【００７２】本発明の化合物は、該化合物の存在を理由に本発明の重要かつ新規な実施形態
である医薬組成物として通常投与される。組成物の通常のタイプすべて使用する
ことができ、これには、錠剤、そしゃく錠剤、カプセル剤、水剤、非経口水剤、
トローチ剤、坐薬および懸濁剤が含まれる。組成物は、１日用量または１日用量
の都合のよい割合を投薬ユニットに含むように配合される。それらは、１個の錠
剤またはカプセルまたは都合のよい量の液剤であり得る。

【００７３】本発明の化合物はどれも、錠剤およびカプセル剤などとして容易に製剤するこ
とができる。塩酸塩などの水溶性の塩から水剤を調製することが好ましい。一般
に、すべての組成物は、製薬化学において知られている方法に従って調製される
。カプセル剤は、本発明の化合物を好適な希釈剤と混合し、適正な量の混合物を
カプセルに充填することによって調製される。通常の希釈剤には、多くの異なる
種類のデンプンなどの不活性な粉末化物質、粉末化セルロース（特に、結晶セル
ロースおよび微結晶セルロース）、フルクトース、マンニトールおよびスクロー
スなどの糖類、穀粉および同様な食用粉末が含まれる。

【００７４】錠剤は、直接圧縮成形、湿粒法あるいは乾粒法によって調製される。その製剤
には、通常、本発明の化合物だけでなく、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤
が配合される。典型的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクト
ース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化
ナトリウムなどの無機塩、および粉糖が含まれる。粉末化されたセルロース誘導
体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、ならびにラ
クトース、フルクトースおよびグルコース等の糖類などの物質である。天然ゴム
および合成ゴムもまた便利であり、これには、アラビアゴム、アルギナート、メ
チルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどが含まれる。ポリエチレングリ
コール、エチルセルロースおよびワックスもまた結合剤として使用することがで
きる。

【００７５】滑沢剤は、典型的には、錠剤およびポンチが金具に固着しないようにするため
に錠剤製剤において必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム
およびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに硬化植物油のような滑
りやすい固体から選ばれる。錠剤崩壊剤は、湿されたときに膨潤して、錠剤を粉
々にし、本発明の化合物を放出する物質である。崩壊剤には、デンプン、クレー
、セルロース、アルギン酸およびゴムが含まれる。より詳細には、例えば、トウ
モロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベント
ナイト、ウッドセルロース、粉末化された天然スポンジ、カチオン交換樹脂、ア
ルギン酸、ガールゴム、カンキツパルプおよびカルボキシメチルセルロースが、
ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用され得る。錠剤は、多くの場合、風味剤お
よびシーラント剤としての糖でコーティングされるか、あるいは錠剤の溶解特性
を変化させるために、薄膜を形成する保護剤でコーティングされる。本発明の化
合物はまた、当技術分野で今や十分に確立されているように、製剤においてマン
ニトールなどの香味物質を大量に使用することによってそしゃく錠剤として製剤
することができる。

【００７６】化合物を坐薬として投与することが所望される場合、典型的な基剤を使用する
ことができる。ココア脂は、従来からの坐薬基剤であり、その融点をわずかに上
昇させるためにワックスを加えることによって改変され得る。特に、様々な分子
量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐薬基剤が広く使用されている。

【００７７】化合物の作用は、適正な製剤により遅延または持続させることができる。例え
ば、化合物の徐溶解性ペレットを調製して、錠剤またはカプセル剤に、あるいは
徐放性の移植デバイスとして組み込むことができる。その技術は、溶解速度がい
くつか異なるペレットを作製し、そのようなペレットの混合物をカプセルに充填
することによって改善され得る。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわ
たって溶解に耐える薄膜でコーティングすることができる。非経口的製剤でさえ
、血清に本発明の化合物をゆっくり分散させるだけの油性ビヒクルまたは乳化ビ
ヒクルに化合物を溶解または懸濁することによって作用を長くすることができる
。

【００７８】以下の実施例は、説明のためのものであって、限定を意図するものではない。

【００７９】実施例要約すると、実施例１〜７は本発明の代表的な化合物の合成に関する。実施例
８は、IL-6の生産をブロックする化合物の能力について、化合物をアッセイする
ためのヒト骨細胞同時培養系を開示する。実施例９は、実施例８のヒト骨同時培
養系においてアッセイした、本発明の代表的な化合物の活性を開示する。実施例
９〜１６は本発明の代表的な化合物の活性を証明するさらなる実験データである
。

【００８０】実施例１ 2-(4-ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール

【化２４】 3-メトキシフェノール(50g、0.40mol)、4-ヒドロキシフェニル酢酸(71g、0.46
mol)およびZnCl₂(174g、1.28mol)にPOCl₃(100ml、1.6mol)を添加した。混合物を
65℃で２時間にわたり撹拌し、氷水(2L)中に注ぎ、氷が溶解するまで撹拌した。
透明な上清をデカンテーションし、水(1L)ですすぎ、EtOAcと水との間で分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。得られ
た油状物をクロマトグラフィーで精製し(SiO₂、20％ EtOAc/n-ヘキサン)、2-(4-
ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール(34.1g、収率33％)を白色
固体として得た(融点137〜140℃)。

【００８１】実施例２ 2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール

【化２５】 CH₂Cl₂(50ml)中の2-(4-ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール(
10g、0.038mole)とNEt₃(6ml、0.042mole)との混合物に塩化トリイソプロピルシ
リル(9ml、0.042mol)を添加した。混合物を22時間にわたり撹拌し、濃縮し、残
存物をEtOAcとH₂Oとの間で分配した。有機層をNaOH(1N)、HCl(1N)およびブライ
ンで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。残存物をn-ヘキ
サンで処理し、2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メト
キシフェノール(6.2g、収率38％)を白色固体として得た(融点66〜68℃)。

【００８２】実施例３ 3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリン

【化２６】 CH₃CN(50ml)中の2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メ
トキシフェノール(4g、 9.6mmole)、K₂CO₃(4g、29mmole)の混合物にフェニル塩
化アセチル(2.3ml、14mmol)を添加した。混合物を還流しながら22時間にわたり
撹拌し、H₂O(0℃)(500ml)中に注ぎ、EtOAcで抽出した(２×)。有機層を乾燥させ
(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。残存物をEt₂Oと共に撹拌し、得られた固体を濾過
し再結晶させ(EtOH)、3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリ
ン(0.88g、収率15％)を白色固体として得た(融点235〜236℃)。

【００８３】実施例４ 3-フェニル-4-[4-(2-{ピペリン-1-イル})エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマリ
ン

【化２７】 3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリン(0.50g、1.39mmol
e)、K₂CO₃(0.58g、4.18mmole)、2-クロロエチルピペリジンヒドロクロリド(0.41
g、2.22mmole)およびアセトン(50ml)の混合物を還流しながら６時間にわたり加
熱した。溶媒を濃縮して固体とし、これをEtOAcとH₂Oとの間で分配した。有機層
を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。有機層をNaOH(1N)およびブラインで洗
浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。残存物をHCl(20％、EtCAc中)と共
に撹拌して固体を濾過し、3-フェニル-4-[4-(2-{ピペリン-1-イル})エトキシ]-
ベンジル-7-メトキシクマリン(0.57g、収率87％)を得た(融点171〜172℃)。

【００８４】実施例５ 3-フェニル-4-[4-(2-{ピペリジン-1-イル})エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマ
リン

【化２８】 3-フェニル-4-[4-(2-{ピペリン-1-イル})エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマ
リン(0.10g、0.20mmole)、HOAc(氷酢酸)(15ml)、およびHBr(48％、15ml)を48時
間にわたり還流した。混合物をEtOAc(120ml)とNaOH(1N、120ml)との間で分配し
、有機層をEtOAcで洗浄した。次いで水層を酸性化し(濃HCl、pH１〜２)、濾過し
て3-フェニル-4-[4-(2-{ピペリジン-1-イル})エトキシ]-ベンジル-7-メトキシク
マリン(0.88g、収率99％)を得た(融点160〜161℃)。

【００８５】実施例６ 3-(4-フルオロフェニル)-4-{4-(1-メチルピペリジル-3-オキシ)}-7-ヒドロキシ
クマリン

【化２９】 CH₂Cl₂(3ml)中の3-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]
-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オン(0.27g、0.72mmole)を、3-ヒドロキシ-1-メチ
ルピペリジン(0.42g、3.6mmol)、トリフェニルホスフィン(0.94g、3.6mmol)、お
よびアゾジカルボン酸ジエチル(0.65g、3.6mmol)で処理した。反応混合物を25℃
で８時間にわたり撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗製生成物をHBr(48％、水
性)と氷酢酸との1:1溶液4mLに溶解させた。得られた溶液を90℃で12時間にわた
り保温した。反応混合物を濃縮し、得られた残存物を飽和NaHCO₃溶液10mLで中和
した。水性混合物をCH₂Cl₂で抽出し(３×15mL)、プールした有機層を乾燥させ(M
gSO₄)、次いで減圧下で濃縮した。続いて生成物(106mg、32％)を、フラッシュク
ロマトグラフィー(SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH、10:1)により精製した。

【００８６】あるいは、3-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-7-メ
トキシ-2H-クロメン-2-オンを、以下のエナンチオマー(a)または(b)と、PPh3お
よびアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の存在下で反応させ、続いてHBr/HOAc処理
を行い、対応するエナンチオ生成物を得る。

【００８７】

【化３０】

【００８８】実施例７その他の代表的な化合物本明細書に示した手順により、表１の化合物を製造した

【表１】

【００８９】実施例８ヒト骨細胞同時培養系代謝性骨疾患の証拠を有しない患者由来の正常成体大腿部海綿質骨(trabecula
r bone)からの骨芽細胞の生成を、以前に記述された通り行った(Kung Sutherlan
dら、Osteoporosis International 5:335-343, 1995; Wongら、J Bone Miner 5:
803-813, 1990)。骨断片から接着性組織および血液を洗浄して除去し、28mM HEP
ES, pH 7.4, 10％ FCS, 1.1mM CaCl₂, 2mMグルタミン、および１％抗生物質-抗
真菌性剤を補充したHam’s F12を含む培地中で４週間にわたり培養した。適当な
集密度で、細胞を回収し、ネオマイシン耐性遺伝子およびヒトパピローマウイル
ス(HPV18)由来のE6およびE7オンコジーンを含むレトロウイルスベクター(pLXSN)
を用いて不死化した(International Journal of Oncology 6:167-174)。不死化
骨芽細胞をG418(600μg/ml)を含む培地中で選択した。

【００９０】ヒトU937単球細胞系(市販の細胞から連続的希釈によりクローン化したもの)を
10％ FCSおよび１％抗生物質-抗真菌性剤を含むRPMI 1640培地中で維持した。

【００９１】この同時培養系を以下の通り確立した。ヒト骨芽細胞を96ウェルディッシュ中
に５×10^３細胞/ウェルの密度でプレートした。RPMI培地中のU937細胞(５×10⁴
細胞/ウェル)を骨芽細胞上に重ねた。破骨細胞様細胞の形成は、100nM PMAによ
り誘導された。化合物の作用、または破骨細胞様細胞の形成に対するIL-6(Sigma
)およびGM-CSF(Pharmingen)に対する化合物もしくは中和抗体の効果を測定する
ために、前記化合物または抗体を、PMAの添加の30分前に添加した。96時間後に
培養を停止し、組織化学的分析または免疫組織化学的分析のために処理した。

【００９２】実施例９ヒト骨細胞同時培養系における代表的な化合物の活性実施例５の化合物(すなわち、表１の化合物１)を実施例８のヒト骨同時培養系
においてアッセイし、IL-6およびGM-CSFに対するIC₅₀がそれぞれ10nMおよび38nM
であることを見出した。

【００９３】実施例１０ HOB細胞におけるIL-6およびGM-CSF生産に対する代表的な化合物の活性ヒト骨細胞(HOB)を96ウェルディッシュ中に、通常のHOB培地(28mM HEPES、pH
7.4、10％FCS、1.1mM CaCl₂、2mMグルタミンおよび１％抗生物質-抗真菌剤を添
加したHam’s F12)中で７×10³細胞/ウェルの密度でプレートした。翌日、細胞
を化合物１またはビヒクル(0.2％ DMSO)で30分間にわたり処理し、その後IL-1β
(1ng/ml)およびTNF-α(10ng/ml)を組み合わせて添加した。培養を18〜24時間継
続した。培養培地中のIL-6およびGM-CSFのレベルを、市販のELISAキット(Endoge
n, Cambridge, MA)を用いて測定した。この実験の結果を、IL-6阻害については
図1Aに、GM-CSF阻害については図1Bに示す。またこれらの図は、ジエチルスチル
ベストロール(DES)およびラロキシフェン(Raloxifene)についての比較データも
示す。

【００９４】実施例１１ RA細胞におけるIL-6およびGM-CSF生産に対する代表的な化合物の活性初期慢性関節リウマチ滑膜細胞(synoviocyte)を、96ウェルディッシュ中に８
×10³細胞/ウェルの密度で、2mMグルタミンおよび１％抗生物質-抗真菌剤および
チャコールストリップした(charcoal-stripped)10％FCSを添加した、フェノール
レッドを含まないDMEM中でプレートした。翌日、細胞を化合物１またはビヒクル
(0.2％ DMSO)で30分間にわたり処理し、その後IL-1β(2ng/ml)およびTNF-α(2ng
/ml)を組み合わせて添加した。培養を18〜24時間継続した。培養培地中のIL-6レ
ベルを、上記の市販のEndogen ELISAにより測定した。この実験の結果を、DESお
よびラロキシフェンでの比較活性と共に図２に示す。

【００９５】実施例１２乳癌細胞の増殖に対する代表的な化合物の活性 MCF-7乳癌細胞を、24ウェルディッシュ中に５×10³細胞/ウェルの密度で、１
％抗生物質、0.05％β-メルカプトエタノール、0.01％エタノールアミン、0.42n
g/mlセレナイトナトリウムおよびチャコールストリップした５％FCSを含み、フ
ェノールレッドを含まないDMEM:F12(1:1)中でプレートした。翌日、化合物１ま
たはビヒクル(0.2％ DMSO)を添加し、培地を48時間毎に交換してリフレッシュし
た。９日後に培養を停止し、Cyquantキット(Molecular Probes, Eugene, OR)を
用いて増殖をアッセイした。この実験の結果を、図３に示す(タモキシフェン(Ta
moxifen)およびラロキシフェンについての、ならびにその組合せとエストラジオ
ールとについての比較データを含む)。

【００９６】実施例１３前立腺癌腫細胞の増殖に対する代表的な化合物の活性 DU-145前立腺癌腫細胞を96ウェルディッシュ中に２×10³細胞/ウェルの密度で
、Earles’ Balanced salt、１％抗生物質-抗真菌剤、２mMグルタミン、0.1mM非
必須アミノ酸、１mMピルビン酸ナトリウムおよびチャコールストリップした10％
FCSを含み、フェノールレッドを含まないMEM Eagles培地中でプレートした。翌
日、化合物１またはビヒクル(0.2％ DMSO)を添加し、培地を48時間毎に交換して
リフレッシュした。５日後に培養を停止し、上記のCyquantキットを用いて増殖
をアッセイした。この実験の結果を、DESについての比較データと共に図４に示
す。

【００９７】実施例１４固相ER結合アッセイヒトエストロゲン受容体(ER-αおよびER-β)への結合を、固相³H-エストラジ
オール競合アッセイにより評価した。このアッセイは、McGuire, Cancer Res. 3
8:4289-4291, 1978.の方法を応用したものである。簡潔に説明すると、ヒトリコ
ンビナントER-α(15nM)またはER-β(50nM)を96ウェルのマイクロタイタープレー
トのウェルに固定化した。試験化合物のERへの結合を、室温で１時間にわたり30
nM ³H-エストラジオールとの競合において評価した。この実験の結果を表２に示
すが、これは少なくとも３回独立して行った実験の平均を示すものである。参照
化合物を各アッセイに組み込んだ部分として同時に試験して、得られた結果の妥
当性を確実とした。

【００９８】

【表２】

【００９９】タモキシフェン、ラロキシフェンおよびエストラジオールについての結果は、
これらの化合物について公表された文献の値と一致することが見出された。化合
物１(HCl塩の形態)のER-αおよびER-βへの結合を、17β-エストラジオール、ク
エン酸タモキシフェン、およびラロキシフェン・HCLの結合と比較した。化合物
１は高い親和性(エストラジオールと同程度)でER-αおよびER-βと結合した。ER
-βに対する親和性はER-αからのものよりもわずかに低いことが判明したが、こ
れは大部分のERリガンドについて典型的なことである。

【０１００】実施例１５子宮の原因性(Uterine Liability) 本明細書において考察した通り、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(S
ERM)として機能する化合物が好ましい。好ましい実施形態においては、SERMは、
当技術分野で認められたアッセイ(未成熟ラット子宮バイオアッセイ(Robertson
ら、Biol. Reprod. 54:183-196. 1996; Medlockら、Biol. Reprod. 56:1239-124
4, 1997; Martelら、Endocrinology 139:2486-2492, 1998; Hyderら、Cancer Ce
lls 120: 165-171, 1997)および卵巣切除ラット子宮バイオアッセイ(Satoら、FA
SEB J. 10905-912, 1996;, Ruenitzら、Bone23:537-542, 1998; Luoら、Endocri
nology 139, 2645-2656, 1998; Keら、Bone 20:31-39, 1997))で評価した結果と
しての子宮の原因性を示さない。これらのアッセイは共に、子宮の湿(wet)重量
および乾燥重量に対する特定の化合物の作用を測定し、組織化学的データを提供
するものである。

【０１０１】化合物１を、皮下(s.c.)投与を用いた生後３日未成熟ラット子宮バイオアッセ
イにおいてエストロゲンおよびラロキシフェン-HClを用い並列で試験した(Medlo
ckら、前掲)。エストロゲンにより、子宮の重量が4.5倍増加したが、これは報告
された文献の値でもある(Ashbyら、Regul. Toxiclo. Pharmacol. 25:226-231, 1
997; Medlockら、前掲)。ラロキシフェン・HClによっては、1mg/kgの用量で、子
宮の重量が50％まで増加したが、これもまた公表されたデータと一致している(A
shbyら、前掲)。化合物１は、約30％の子宮重量の増加をもたらしたが、これは
ビヒクル処理した動物(すなわちPEG-400)と統計的に異なるものではなかった。
ラロキシフェン・HClおよび化合物１の双方が、ベル型(bell-shaped)用量応答を
示したが、これはSERMに関して典型的に見られるものである。

【０１０２】また化合物１を、卵巣切除ラット中の生後28日の子宮バイオアッセイにおいて
、17β-エストラジオールとラロキシフェン-HClを用い並列で試験した。(Keら、
前掲)。3種の化合物全てを、毎日s.c.注射した。エストロゲンは、卵巣切除によ
り引き起こされる子宮の重量減少を、子宮の重量を550％まで増加させることに
より防いだ。これらの結果は公表されたデータと一致する(Greseら、Proc. Natl
. Acad. Sci. USA 94:14105-14110, 1997; Ashbyら、前掲; Keら、前掲)。ラロ
キシフェン・HClにより約70％の子宮重量増加が、以前に報告されたように(Gres
eら、前掲; Ashbyら、前掲)もたらされた。化合物１により約40％の子宮重量増
加がもたらされたが、これはラロキシフェン・HCl媒介性重量増加と比較して統
計的に少ないものであった。これらの結果は、化合物１が有意の子宮の原因性を
示さないという未成熟ラット子宮バイオアッセイからのデータを支持している。
このように、この化合物は、癌および骨粗しょう症、ならびに心臓動脈疾患およ
びアルツハイマー症などの神経変性疾患を予防および／または治療できる、有意
な可能性を有する。

【０１０３】実施例１６比較試験化合物１を、Lednicerら、J. Med. Chem. 8:725-726, 1965の化合物に対して
試験した。より具体的には、この参考文献はエストロゲンアンタゴニストとして
意図されたクマリンベースの化合物に関するものである。これらの化合物のうち
の１つ(すなわち表IVの化合物20、これ以後「L-20」とする)は、下記の構造を有
する：

【化３1】

【０１０４】上記の化合物を、本発明の化合物38に対して、実施例１４のER結合アッセイお
よびIL-6活性についての実施例８のヒト骨同時培養系において試験した。これら
の実験の結果を表３に示す。

【０１０５】

【表３】

【０１０６】本発明の特定の実施形態を本明細書において説明の目的のために記載してきた
が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更を成し得ることは
理解されよう。故に、本発明は添付の特許請求の範囲による以外は制限されない
。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１Ａおよび１Ｂ、それぞれIL-6およびGM-CSFの産生を阻害する本発明の代表
的化合物の活性を示している。

【図２】リウマチ様関節炎滑膜細胞におけるIL-6の産生を阻害する本発明の代表的化合
物の活性を示している。

【図３】乳癌増殖を阻害する本発明の代表的化合物の活性を示している。

【図４】前立腺癌細胞系を阻害する本発明の代表的化合物の活性を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 5/32 5/32 13/08 13/08 13/10 13/10 15/00 15/00 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 27/12 27/12 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アンダーソン，デイビッド，ダブリュ．アメリカ合衆国 92064 カリフォルニア州，ポウェイ，トレイルウィンドロード，14446 (72)発明者ガヨ，レア，エム．アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 (72)発明者スザーランド，メイ，エス．アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 (72)発明者ダブルデイ，マリーアメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 (72)発明者シェブリン，グラゼィエラ，アイ．アメリカ合衆国 92129 カリフォルニア州，サンディエゴ，ビッドウェルコート 13508 (72)発明者コイス，アダムアメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 (72)発明者クハンムンクネ，サクアメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 (72)発明者ジャルリ，ラビ，クーマーアメリカ合衆国 92126 カリフォルニア州，サンディエゴ，カミニトアルバレズ 10568 (72)発明者ヴァグワット，シュリパッド，エス．アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア州，サンディエゴ，アシュレイフォールス，コート 5015 (72)発明者ミッキー，ジェフリー，エー．アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア州，サンディエゴ，オバーリンドライブ 5555 Ｆターム(参考） 4C062 EE27 4C063 AA01 BB08 CC79 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 GA02 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA33 ZA36 ZA70 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC11 ZC33 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造: 【化１】〔式中、 nは、0、1、2、3、または4であり; pは、0、1、または2であり; R₁は、無置換もしくは置換のC_6-12アリール、C_7-12アラルキル、C_3-12複素環
、またはC_4-16複素環アルキルであり; R₂は、NR_aR_b（式中、R_aおよびR_bは、独立して、水素、C_1-8アルキル、C_6-12ア
リール、または複素環であり、そしてR_aおよびR_bは、場合により、C_1-6アルキル
、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシルから独立して選
択される3個までの置換基で置換されている。）であるか、あるいはR₂は、以下の構造: 【化２】（式中、 m₁およびm₂は、独立して、0、1、または2であり、そしてm₁およびm₂の両方が0
であることはなく、 Aは、CH₂、O、S、またはNHであり、 Zは、ハロゲン、C_1-8アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、C_3-12複素
環、またはC_4-16複素環アルキルから選択される0、1、2、または3個の複素環上
置換基を表し、また、この複素環上の任意の水素原子は、この複素環中の隣接原子上の水素原
子と一緒に二重結合を形成してもよい。）の複素環であり; R₃は、水素、R₄、C(=O)R₄、C(=O)OR₄、CONHR₄、CONR₄R₅、またはSO₂NR₅R₅であ
り; R₄およびR₅は、独立して、C_1-8アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、
またはO、NR₆、およびS(O)_qから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5員
もしくは6員複素環（ここで、以上の基のそれぞれは、場合により、R₇から独立
して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そしてqは、0、1、または2で
ある。）であり; R₆は、水素またはC_1-4アルキルであり; そして R₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
シルオキシ、C_1-4チオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、
(ヒドロキシ)C_1-4アルキル、C_6-12アリール、C_7-12アラルキル、COOH、CN、CONH
OR₈、SO₂NHR₈、NH₂、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ、NHSO₂R₈、NO ₂ 、または5員もしくは6員複素環（ここで、存在するR₈のそれぞれは、独立して
、C_1-6アルキルである。）である。〕を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは医薬上許容さ
れる塩。
【請求項２】 R₁が無置換もしくは置換C_6-12アリールである、請求項１に
記載の化合物。
【請求項３】 R₁が無置換もしくは置換フェニルである、請求項２に記載の
化合物。
【請求項４】 R₁が無置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】 R₁が置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】 R₁が、4-ハロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフ
ェニル、4-トリフルオロフェニル、3-ハロフェニル、2-ハロフェニル、2,4-ジハ
ロフェニル、3,4-ジハロフェニル（ここで、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、またはヨードである）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】 R₁が無置換もしくは置換ヘテロアリールである、請求項１に
記載の化合物。
【請求項８】 R₁が、置換もしくは無置換のピリジルまたはチオフェニルで
ある、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】 R₁が無置換もしくは置換C_7-12アラルキルである、請求項１
に記載の化合物。
【請求項１０】 R₁が無置換もしくは置換ベンジルである、請求項９に記載
の化合物。
【請求項１１】 R₁が無置換もしくは置換のC_3-12複素環またはC_4-16複素環
アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】 nが2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】 nが、0、1、3、または4である、請求項１に記載の化合物
。
【請求項１４】 pが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】 pが0または2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】 R₃が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】 R₃がC(=O)(C_1-8アルキル)またはC(=O)(C_6-12アリール)で
ある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】 R₃が、C(=O)O(C_1-8アルキル)、SO₂NH₂、またはCONH₂であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】 R₂が、以下の構造: 【化３】の複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】 m₁およびm₂が1である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】 AがCH₂である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】 R₂が、ピペリジン-1-イルである、請求項２１に記載の化
合物。
【請求項２３】 AがOである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】 R₂がモルホリン-4-イルである、請求項２３に記載の化合
物。
【請求項２５】 m₁が1でありかつm₂が0である、請求項１９に記載の化合物
。
【請求項２６】 AがCH₂であり、かつR₂が、0または1個のZ置換基で置換さ
れているイミダゾリジン-2-イルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】 R₂が、0または1個のZ置換基で置換されているイミダゾー
ル-1-イルまたはイミダゾール-2-イルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】前記R₂-(CH₂)_n-O-部分がフェニル環の4位に結合されてい
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】前記R₂-(CH₂)_n-O-部分がフェニル環の3位に結合されてい
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】構造: 【化４】を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】構造: 【化５】〔式中、Xは1個以上のフェニル置換基を表す。〕を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】構造: 【化６】を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】構造: 【化７】を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】構造: 【化８】を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】請求項１に記載の化合物を医薬上許容し得る担体または希
釈剤と一緒に含有してなる医薬組成物。
【請求項３６】サイトカインを阻害する必要のある動物においてサイトカ
インを阻害する方法であって、有効量の請求項３５に記載の組成物を該動物に投
与することを含んでなる、方法。
【請求項３７】前記サイトカインがIL-6である、請求項３６に記載の方法
。
【請求項３８】前記サイトカインがGM-CSFである、請求項３６に記載の方
法。
【請求項３９】骨吸収疾患を治療する必要のある動物において骨吸収疾患
を治療する方法であって、有効量の請求項３５に記載の組成物を該動物に投与す
ることを含んでなる、方法。
【請求項４０】前記骨吸収疾患が骨粗鬆症である、請求項３９に記載の方
法。
【請求項４１】前記骨吸収疾患が、転移性骨癌、整形外科インプラントに
伴う溶骨性病変、パジェット病、または上皮小体機能亢進症に関連した骨喪失で
ある、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】 IL-6に関連した癌を治療する必要のある動物においてIL-6
に関連した癌を治療する方法であって、有効量の請求項３５に記載の組成物を該
動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４３】前記癌が、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、多発性
骨髄腫、腎細胞癌、または子宮頸癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】関節炎を治療する必要のある動物において関節炎を治療す
る方法であって、有効量の請求項３５に記載の組成物を該動物に投与することを
含んでなる、方法。
【請求項４５】前記関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項４４に記載
の方法。
【請求項４６】 ERを発現する細胞において遺伝子発現をモジュレートする
方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該細胞に接触させることを含
んでなる、方法。
【請求項４７】 ERがER-αまたはER-βである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】前記細胞が、骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣
上体、胃腸管、腎臓、胸部、眼、心臓、管壁、免疫系、肺臓、下垂体、海馬、ま
たは視床下部である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】 ERを発現する組織においてERをモジュレートする方法であ
って、有効量の請求項１に記載の化合物を該組織に接触させることを含んでなる
、方法。
【請求項５０】 ERがER-αまたはER-βである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】前記細胞が、骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣
上体、胃腸管、腎臓、胸部、眼、心臓、管壁、免疫系、肺臓、下垂体、海馬、ま
たは視床下部である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】エストロゲン関連症状を治療する方法であって、エストロ
ゲン関連症状を治療する必要のある動物に有効量の請求項３５に記載の医薬組成
物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項５３】前記エストロゲン関連症状が、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜
症、心臓血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大症、前立腺癌腫、肥満症
、白内障、のぼせ、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、前立腺癌、更年期症候群、
II型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、GI管症状、精子形成、損傷後の血管保
護、子宮内膜症、学習および記憶、CNS作用、血漿脂質レベル、アクネ、多毛症
、固形癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、または環境化学物質への曝露もしくは天然
ホルモンの失調に伴う有害生殖作用である、請求項５２に記載の方法。