CN101200460B - 二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 - Google Patents
二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101200460B CN101200460B CN2007101776289A CN200710177628A CN101200460B CN 101200460 B CN101200460 B CN 101200460B CN 2007101776289 A CN2007101776289 A CN 2007101776289A CN 200710177628 A CN200710177628 A CN 200710177628A CN 101200460 B CN101200460 B CN 101200460B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmacy acceptable
- acceptable salt
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 ketone compound Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 110
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 abstract description 59
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 abstract 2
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 18
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 15
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000004691 chief cell of stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新合成的化合物“二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途”属于化学药领域。通过实验证明，化合物(I)能杀死表达ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌细胞MCF7细胞。而式(I)化合物也可作为雌激素受体ERα36的调节剂，用于治疗因雌激素受体ERα36的异常表达而引起的疾病，如肿瘤，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆等病症。
Description
技术领域
本发明属医药领域，涉及一类用于预防和治疗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆疾病的新二氢苯并吡喃酮类化合物。
背景技术
雌激素是一种由内分泌系统产生的类固醇类激素，它在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统及中枢神经系统中都发挥着重要的作用[J.Cell Sci.，2003，116(4)：585-586]。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中都起到很大的作用。雌激素依赖型肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等的发生和发展都与雌激素有着密切的关系[J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，2002，81(1)：1-24；J.Mammary Gland Biol.Neoplasia，1998，3(1)：49-61；Curr.Drug Targets Immune.Endocr.Metabol.Disord.，2001，1(1)：1-12；Cancer Res.，1998，58(23)：5367-5373，J.Psychiatry Neurosci.，2002，27(1)：1-27]，因此对雌激素受体的研究具有指导抗雌激素和雌激素受体拮抗剂等药物的开发和应用和指导对雌激素依赖型肿瘤等疾病的治疗的重要意义[Nat.Rev.Drug Discov.，2004，3(11)：950-964]。
目前已知的雌激素受体分为α、β两种亚型。雌激素受体α在1958年被Toft和Gorski等人[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1966，55(6)：1574-1581]率先从老鼠子宫细胞中分离得到，1986年Green[Nature，1986，320(6058)：134-139]和Greene[Science，1986，231(4742)：1150-1154]等人克隆得到第一个分子量为66kDa的人雌激素受体ERα；1996年，Kuiper等[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93(12)：5925-5930]从大鼠前列腺中克隆得到另一种雌激素受体ERβ。此后，Mosselman等人[FEBS Lett.1996，392(1)：49-53]从人睾丸组织中克隆得到不完整的人ERβ；Ogawa[Biochem.Biophys.Res.Commun.1998，243(1)：122-126]和Moore等人[Biochem.Biophys.Res.Commun.，1998，247(1)：75-78]相继克隆得到完整的人ERβ。雌激素受体ERα与ERβ亚型具有类似的序列组成[FEBS Lett.2003，546：17-24，Biochem.Soc.Trans.2003，31：56-59]；它们都由三个独立但又相互作用的功能区组成：位于N端的A/B区，中间的C区，以及C端的D/E/F区。N端的A/B区是一个不依赖于配体的转录活化区(AF-1)，负责与共活化因子的结合以及转录激活相关的靶基因(图1)。C区是DNA结合区，含有两个锌指结构，对于分子的二聚化以及和特定DNA序列的结合至关重要。C端的D/E/F区是一个配体结合区，由它介导配体的结合，受体的二聚化，核定位，以及配体依赖的转录活化功能(AF-2)。
根据传统理论，雌激素通过与细胞浆或核内的雌激素受体(ER)结合并通过调节基因转录而发挥生物功能。近十年来对雌激素信号通路又有了许多新的认识：雌激素信号转导途径包括细胞核途径(经典途径)和细胞膜途径(非经典途径)。因此雌激素的生物效应，并不完全依赖于配体-受体的细胞核激活途径，还可通过其他信号通路发挥作用。非经典雌激素信号通路在不同细胞产生的效应各异，例如：17β雌二醇(E2β)可通过膜信号通路及P38激酶和PI3K激酶调节心肌细胞调亡，从而对心血管系统具有保护作用[Curr.Treat.OptionsCardiovasc.Med.2001，3(1)：67-79]；此外，细胞内几个重要的信号传导通路如G-蛋白信号通路、磷脂酶C，腺苷酸环化酶及MAPK等信号传导通路都和非经典的雌激素膜信号通路有相互作用[Trends in Endocrinol.Metabol.，2002，13，349-354]。人们广泛认为血清中的高水平雌激素通过经典及非经典雌激素信号传导途径刺激腺管上皮细胞的持续增生，从而参与雌激素依赖型肿瘤，如乳腺肿瘤、子宫内膜癌及卵巢癌的发生和发展。然而非经典雌激素膜信号通路的作用目前尚不清楚。
Flouriot等[EMBO，2001，19：4688-4700]的研究发现除了全长的ER-α66外还有一个缺失了第一个外显子所编码的173个氨基酸的ER-α同源异构体。这个新发现的分子量为46kDa的ER-α同源异构体被称为ER-α46，而较早发现的分子量为66kDa的ER-α[Nature，1986，320(6058)：134-139；Science，1986，231(4742)：1150-1154]就被称为ER-α66。该异构体缺失了AF1功能区，但保持了其他功能区的完整性。进一步研究发现ER-α46能竞争性抑制ER-α66的AF1的功能，而对AF2的作用没有影响。
2005年另一个分子量为36kDa的全新的ER-α的同源异构体被发现并克隆了，并将其命名为ER-α36[Biochem.Biophy.Res.Commu.2005，336：1023-1027；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103(24)：9063-9068]。该异构体从存在于ER-α66基因的第一个内含子中的启动子开始转录，经一小段外显子后，利用ER-α66的外显子2-6进行编码。因此，ER-α36缺失两个转录功能区AF1和AF2，但保留了DNA结合功能区和二聚化功能区。重要的是ER-α36激素配体结合区(ligand binding domain)缺失了8-12螺旋区(helix)，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力(图1)。因此，ER-α36具有和ER-α66及ER-β完全不同的激素配体结合能力，为筛选针对ER-α36的特异性配体提供了结构基础。
因ER-α36缺失AF1和AF2功能区，ER-α36本身缺失任何转录调节功能，但可以有效地抑制ER-α66介导的经典的雌激素核信号通路。ER-α36主要分布在细胞膜和细胞浆中，少量分布于细胞核中。ER-α36从而可通过非经典的雌激素膜信号传导通路并经过MAPK/ERK信号传递途径刺激细胞分裂[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103(24)：9063-9068]。ER-α36在不同的雌激素依赖型肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中皆有高表达。因此ER-α36介导的信号途径可能参与了多种雌激素依赖型肿瘤的形成和发展。
发明内容
本发明的目的是通过合成新的化合物，提供新的可以调节ER-α和-β生物传导系统的化合物，可以用于抗肿瘤，心脏疾病，骨质疏松和老年痴呆的作用.
式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中R1，R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、或是其卤素取代基，或C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，C6-C10芳基，C1-C6烷酰基，R1R2可一起为-(CH2CH2)n-，n为1到5。
所述盐为有机酸盐或无机酸盐。
所述有机酸酸盐为枸橼酸盐，富马酸盐，草酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，樟脑磺酸盐，对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。
无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
优选的化合物的例子为：
(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
所述式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗因雌激素受体ER-α亚型：ER-α36，ER-α46以及ER-α66和ER-β亚型引起的疾病的药物中的应用。
所述式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
所述药物包括片剂，口嚼剂，胶囊剂，悬浮液剂，溶液剂。
所述疾病包括肿瘤，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆。
所述肿瘤为乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，血癌和肺癌。
所述肿瘤为乳腺癌，前列腺癌。
所述肿瘤为乳腺癌。
本发明的化合物的合成，按下列合成路线制备：
其中R1，R2为C1-C6烷基即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，或是卤素取代的烷基，可以是C2-C6链烯基即乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基，或是其取代的烯基，C2-C6链炔基即乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，或是其取代的炔基，或C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，C6-C10芳基即苯基、苄基、二甲基苯基，乙基苯基，二乙基苯基，丙基苯基，C1-C6烷酰基，R1R2可一起为-(CH2CH2)n-，n为1到5。
实验表明：正常乳腺上皮细胞表达少量ER-α36，而在700例乳腺癌的检查中发现大约39.9％乳腺癌样品高表达ER-α36，且40％雌激素受体阴性的乳腺癌样品虽不表达ER-α66，但可表达ER-α36。ER-α36也表达在100％ER-，PR-and HER-2+乳腺癌样品.上述结果表明：ER-α36不仅参与ER阳性的乳腺癌的形成和发展，而且可能参与过去被认为是ER阴性的乳腺癌的形成和发展。进一步研究表明，表达ER-α36的乳腺肿瘤预后极差，并对抗雌激素药物，如他莫昔芬的治疗反应不强。
雌激素受体阴性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231不表达ER-α66，但高表达ER-α36，而且雌激素可促进MDA-MB-231细胞快速增殖。因此ER-α36启动的促细胞生长信号转导可导致细胞增殖。同时表达ER-α66和ER-α36的ER-阳性MCF7细胞，对雌激素刺激可产生更强增殖反应，并对抗雌激素药物如他莫昔酚有抵抗作用。
此外，研究表明，心脏疾病，骨质疏松和老年痴呆等疾病同ER-α36的生物功能有着直接的关系.因此以ER-α36为靶点筛选药物将提供一种新的筛选抗肿瘤，心脏疾病，骨质疏松和老年痴呆药物的途径。
通过实验证明，化合物(I)能杀死表达ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌细胞MCF7细胞。而式(I)化合物也可作为雌激素受体ERα36的调节剂，用于治疗因雌激素受体ERα36的异常表达而引起的疾病，如肿瘤，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆等病症。
附图说明
图1雌激素受体的结构分区
图2 ERα66，ERα46和ERα36在6个不同患者的乳腺癌组织中的表达。
1、正常乳腺组织 2、浸润性导管癌组织，3、浸润性导管癌组织，4、浸润性导管癌组织，5、浸润性小叶癌，6、浸润性小叶癌，7、非浸润性导管癌
图3在乳腺癌细胞MDA-MB-231中，抗ERα36特异性抗体显色情况
αER-α36，阳性结果显示为绿色，DAPI，阳性结果显示为蓝色，联合显色者标注为“Merge”。
图4 MCF7细胞经化合物1和化合物2处理后，存活细胞数量变化情况。
图5化合物1和化合物2对仅表达ERα-36或ERα-66的HEK293细胞的ERK的活化情况。
图6 MCF7细胞和MDA-MB-231细胞经化合物1和化合物2处理后，存活细胞数量变化情况。
图7 MCF7细胞经化合物1和化合物2处理后，Western blot检测ERα66，ERα46和ERα36表达的情况。
具体实施方法
本发明中的化合物可通过下述方法和步骤制得：
本发明的起始原料A从上海友思生物技术有限公司购买。
实施例1：(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮(化合物1)的制备
化合物B的制备
在-78℃下，化合物A(320mg，1.0mmol)溶于20毫升甲醇中，然后通20分钟臭氧。去掉冷却浴，然后在上述混合液中加入0.5mL二甲基硫醚，搅拌10分钟。去掉溶剂后，用柱层析分离产品，得到产物B(260mg，88％).
化合物1的制备
化合物B(250mg，0.71mmol)，吡咯烷盐酸盐(252mg，2.34mmol)，乙酸钠(107mg，1.30mmol)，氰基硼氢化钠(80mg，1.28mmol)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌5小时。然后在上述混合液中加入5毫升水并搅拌30分钟。然后在上述混合液用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，去掉溶剂后，粗产品用柱层析纯化，得到产物化合物1(68mg，27％)。1H NMR(acetone-d6，300MHz)：δ7.47(s，1H)，7.37((d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.37(dd，J1＝2.7Hz，J2＝12.6Hz，1H)，2.96-2.82(m，8H)，2.61(dd，J1＝2.9Hz，J2＝16.7Hz，1H)，1.96-1.85(m，4H)；MS(ESI)：m/z 354.6[M+H+].
实施例2：(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮(化合物2)的制备
化合物B(120mg，0.34mmol)，二甲基胺盐酸盐(65mg，0.80mmol)，乙酸钠(43mg，0.52mmol)，氰基硼氢化钠(32mg，0.51mmol)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌8小时。然后在上述混合液中加入5毫升水并搅拌30分钟。然后在上述混合液用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，去掉溶剂后，粗产品用柱层析纯化，得到产物化合物1(45mg，41％)。1H NMR(acetone-d6，300MHz)：δ7.48(s，1H)，7.37((d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.37(dd，J1＝2.7Hz，J2＝12.6Hz，1H)，2.96(dd，J1＝12.8Hz，J2＝16.7Hz，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.74-2.72(m，1H)，2.62(dd，J1＝2.9Hz，J2＝16.7Hz，1H)，2.46(s，6H).；MS(ESI)：m/z 328.6[M+H+].
实施例3式(I)化合物的体外生物试验
试验3-1：
试验方法：含有不同患者乳腺癌组织蛋白的pre-blot滤膜片购至ProSci公司(Poway，CA)。使用ERα36特异性的抗ERα36抗体[ER-36特异抗体(针对ER-36C-端的20个氨基酸)是由Alpha Diagnostic International(San Antonio，TX)制备，可参阅Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103(24)：9063-9068]，HRP标记的二抗以及增强化学发光试剂(ECL，AmerSham Pharmacia Biotech)检测滤膜片并显色。该膜洗脱后，使用能同时检测ER三种亚型(ERα66，ERα46和ERα36)的抗ERα抗体H222(Novocastra Laboratories Ltd，UK)检测膜片。(见图2)
试验结果：ERα66，ERα46和ERα36在浸润性导管癌(泳道2)、浸润性小叶癌(泳道5)和非浸润性导管癌(泳道7)中表达。此外，ERα36在浸润性导管癌(泳道4)和浸润性小叶癌(泳道6)中表达。泳道2和泳道3是来源于两位不同患者的浸润性导管癌。泳道5和泳道6是来源于两位不同患者的浸润性小叶癌。该结果显示ERα36可以在ERα66和ERα46表达阴性的乳腺癌中表达，而在正常乳腺组织中无表达(泳道1)。
试验3-2：
试验方法：MDA-MB-231细胞系是公认的缺乏ERα66和ERα46表达的乳腺癌细胞系[Relevanceof breast cancer cell lines as models for breast tumors：an update.Breast CancerResearch and Treatment 2004，83：249-289]MDA-MB-231细胞(购至ATCC细胞库)传代置于8孔BIOCOAT玻片(BD Science Discovery Labware)，培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基，并在37℃，5％CO2的条件下培养12小时。使用无菌PBS冲洗两遍，4％多聚甲醛(PBS配制，PH7.4)在室温固定30分钟；然后用PBS洗，和0.5％(v/v)Triton X-100破膜10分钟；PBS洗，3％血清在室温封闭1小时；抗ERα36特异性抗体在室温孵育1小时，含0.5％Triton X-100的PBS(PBST)洗三次；异硫氰酸荧光素(FITC)标记的荧光二抗孵育1小时；PBST洗三次，PBS洗-次；防淬灭封片剂(Molecular Probes，Eugene，OR)封片。于Nikon E600显微镜下观察，使用MRC-1024激光共聚焦显微镜(Bio-Rad)拍摄图像。(见图3)试验结果：在ERα66和ERα46表达阴性的的乳腺癌细胞MDA-MB-231中，抗ERα36特异性抗体显色阳性(标注为αER-α36，阳性结果显示为绿色)，并可以被用作免疫的多肽所阻断。细胞核使用4，6-联咪-2-苯基-1H-吲哚染色(标注为DAPI，阳性结果显示为蓝色)。联合显色者标注为“Merge”。(图中的+Peptide表明在实验中加免疫源多肽来阻断抗体)
试验3-3：
试验方法：MCF7细胞系是高表达ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌细胞系(Relevance ofbreast cancer cell lines as models for breast tumors：an update.Marc Lacroix，GuyLeclercq，Breast Cancer Research and Treatment 2004，83；249-289。)MCF7细胞(购至ATCC细胞库)培养于含10％胎牛血清的DMEM/F12培养基(Invitrogen)，在37℃和5％CO2的条件中培养12小时。化合物1和化合物2，通过DMSO溶解稀释。MCF7细胞按1×105的密度接种于100mm直径的培养皿中，由浓度为0μm至25μm的化合物1和化合物2处理两周后，使用血球计数器在显微镜下对存活的细胞进行计数。按照浓度进行分组，5个培养皿为一组。(见图4)图示的是MCF7细胞经浓度分别为0μm，5μm，10μm，15μm，20μm和25μm的化合物1和化合物2处理两周后，细胞数目变化的表现。细胞计数的单位为1×104个。试验结果：如图所示，MCF7细胞经浓度为5μm的化合物1和化合物2处理后活细胞数量明显下降。
试验3-4：化合物1和化合物2对仅表达ERα-36或ERα-66的HEK293细胞的ERK的活化(见图5)
试验方法：HEK293，HEK293/ERα-36(HEK293细胞用ER-36表达质粒转染并高表达ER-36的细胞株)；HEK293/ERα-66 cells(HEK293细胞用ER-66表达质粒转染并高表达ER-66的细胞株)在10％胚胎牛血清(FBS)和无酚红的DMEM中，和5％CO2，37℃培养箱中培养。细胞在含5％活性碳处理的FBS的DMEM中培养24小时后，以2X106/培养皿的密度接种在Φ100mm培养皿中。细胞在经过24小时后，加到无血清的DMEM介质中培养18小时。细胞然后DMSO和化合物1或化合物2在10-15，10-10和10-6M(图五中标为：0，-15，-10，-6)处理10分钟。细胞用PBS洗两次，收获和裂解细胞，用针对磷酸化或非磷酸化ERK的抗体做Westernblotting分析。
试验结果：化合物1和化合物2可活化表达ER-a36的293细胞中的MAPK/ERK磷酸化，但不活化表达ER-a66的293细胞中的ERK磷酸化。这一结果表明式化合物1和化合物2可和ER-a36特异性结合并活化下游ERK信号通道。
试验3-5：
试验方法：
MDA-MB-231细胞系是公认的缺乏ERα66和ERα46表达的乳腺癌细胞系[Relevance ofbreast cancer cell lines as models for breast tumors：anupdate./Breast CancerResearch and Treatment/2004，83：249-289]MDA-MB-231细胞和MCF7细胞(购至ATCC细胞库)传代置于六孔板中(BD Science Discovery Labware)，培养于含10％胎牛血清的1640培养基，并在37℃，5％CO2的条件下培养至细胞密度70％-80％，加药(20μmol)培养24和48小时，Trypsin消化细胞，转移到15mL离心管中，1000rpm，4℃离心5分钟，收细胞，PBS和1*binding buffer各洗一遍，然后用200μL1X binding buffer重悬于流氏管中，每个样品做两个平行样，每管加10μL Annexin V室温避光染色10分钟，上机前1分钟每管加5μL，50μg/mL，PI，上机检测凋亡细胞比例.
MCF7细胞系是高表达ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌细胞系(Relevance of breast cancercell lines as models for breast tumors：an update.Marc Lacroix，Guy Leclercq，BreastCancer Research and Treatment 2004，83；249-289。)MCF7细胞(购至ATCC细胞库)培养于含10％胎牛血清的DMEM/F12培养基(Invitrogen)，在37℃和5％CO2的条件中培养12小时。加药(20μmol)培养24和48小时，Trypsin消化细胞，转移到15mL离心管中，1000rpm，4℃离心5分钟，收细胞，PBS和1*binding buffer各洗一遍，然后用200μL 1Xbinding buffer重悬于流氏管中，每个样品做两个平行样，每管加10μL Annexin V室温避光染色10分钟，上机前1分钟每管加5μL，50μg/mL PI，上机检测凋亡细胞比例.
试验结果：
化合物1和化合物2能够引起MCF7细胞发生凋亡(图6)。
试验3-6：
MCF7细胞经浓度为0μm至25μm的化合物1和化合物2处理后，免疫印迹法(Western blot)检测ERα66，和ERα36表达的情况。(见图7)。
试验结果：如图所示，随着化合物1和化合物2浓度的上升，ERα66和ERα36的表达发生变化。然而高浓度的化合物1和化合物2能影响二者的表达。
Claims (13)
1.式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐
其中R1，R2为C1-C6烷基或R1R2可一起为-(CH2CH2)n-，n为1到5。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中所述盐为有机酸盐或无机酸盐。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述有机酸酸盐为构橼酸盐，富马酸盐，草酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，樟脑磺酸盐，对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。
4.根据权利要求2所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中(I)化合物为：(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中(I)化合物为：(S)-2，3-二氢-7-羟基-2-(4-羟苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
7.权利要求1-6任一所述的式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐在制备治疗因雌激素受体ER-α亚型和ER-β亚型引起的疾病的药物中的应用，所述ER-α亚型所括ER-α36，ER-α46以及ER-α66。
8.根据权利要求7所述的应用，所述式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
9.根据权利要求7所述的应用，所述药物包括片剂，口嚼剂，胶囊剂，悬浮液剂，溶液剂。
10.根据权利要求7所述的应用，所述疾病包括肿瘤，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆。
11.根据权利要求10所述的应用，所述肿瘤为乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，血癌和肺癌。
12.根据权利要求11所述的应用，所述肿瘤为乳腺癌，前列腺癌。
13.根据权利要求12所述的应用，所述肿瘤为乳腺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101776289A CN101200460B (zh) | 2007-11-19 | 2007-11-19 | 二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101776289A CN101200460B (zh) | 2007-11-19 | 2007-11-19 | 二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101200460A CN101200460A (zh) | 2008-06-18 |
| CN101200460B true CN101200460B (zh) | 2010-06-16 |
Family
ID=39515852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101776289A Active CN101200460B (zh) | 2007-11-19 | 2007-11-19 | 二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101200460B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102108083B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-05-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类多环苯并吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 |
| CN102477043B (zh) * | 2010-11-30 | 2015-05-20 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | α-吡喃酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1288892A (zh) * | 1999-09-16 | 2001-03-28 | 宋新荣 | 二氢杨梅素的制备方法及其用途 |
| CN1337958A (zh) * | 1998-12-30 | 2002-02-27 | 信号药品公司 | 调节雌激素受体的化合物和方法 |
| EP1426378A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-09 | MERCK PATENT GmbH | 2-Benzoylchromonderivate |
| CN1890235A (zh) * | 2003-09-15 | 2007-01-03 | 西格诺药品有限公司 | 苯并吡喃酮化合物,其组合物以及用其进行治疗的方法 |
| CN101066963A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 多取代黄烷酮衍生物及制备和应用 |
| JP2007291040A (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | ４位−カテコールエストロゲン生成阻害剤 |
-
2007
- 2007-11-19 CN CN2007101776289A patent/CN101200460B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1337958A (zh) * | 1998-12-30 | 2002-02-27 | 信号药品公司 | 调节雌激素受体的化合物和方法 |
| CN1288892A (zh) * | 1999-09-16 | 2001-03-28 | 宋新荣 | 二氢杨梅素的制备方法及其用途 |
| EP1426378A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-09 | MERCK PATENT GmbH | 2-Benzoylchromonderivate |
| CN1890235A (zh) * | 2003-09-15 | 2007-01-03 | 西格诺药品有限公司 | 苯并吡喃酮化合物,其组合物以及用其进行治疗的方法 |
| JP2007291040A (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | ４位−カテコールエストロゲン生成阻害剤 |
| CN101066963A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-11-07 | 浙江大学 | 多取代黄烷酮衍生物及制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101200460A (zh) | 2008-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11911397B2 (en) | Anordrin compositions and methods for treating diseases | |
| Martineti et al. | ERβ is a potent inhibitor of cell proliferation in the HCT8 human colon cancer cell line through regulation of cell cycle components | |
| CN103204838B (zh) | 多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用 | |
| CN110267656B (zh) | 拉索昔芬调节膜结合雌激素信号的应用及治疗癌症的方法 | |
| Cao et al. | Inhibition of the STAT3 signaling pathway contributes to the anti-melanoma activities of shikonin | |
| Guo et al. | Inhibition of TMEM16A by natural product silibinin: potential lead compounds for treatment of lung adenocarcinoma | |
| CN102283828B (zh) | 四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途 | |
| CN101200460B (zh) | 二氢苯并吡喃酮类化合物及其用途 | |
| CN103732586A (zh) | 作为抗癌剂的乙酰基丹参酮iia(ata) | |
| CN101185643B (zh) | (e)-1-(2,4-二羟基-5-(3-甲基-丁基-2-烯基)苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯-2-酮-1在药物中的应用 | |
| CN101288666A (zh) | 异补骨脂查耳酮在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用 | |
| CN101199509B (zh) | 2",2"-二甲基-2"h,4h-3,6"-二苯并吡喃-4-酮在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN101249087A (zh) | 异补骨脂黄酮在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用 | |
| Kim et al. | Torilis japonica extract fraction compound, EGFR-targeted inhibition of cancer abnormal metastasis in A549 lung cancer cells | |
| CN101249088A (zh) | 补骨脂二氢黄酮甲醚在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用 | |
| CN101139335B (zh) | 7－羟基－3－[(4-羟基）－3－((e)-3，7-二甲基－辛基－2，6－二烯基）苯基]-4h-1-苯并吡喃－4－酮的用途 | |
| CN101129353B (zh) | 7-羟基-3-[(4-羟基)-3-(3-甲基-丁基-2-烯基)苯基]-4h-1-苯并吡喃-4-酮的用途 | |
| CN102285948B (zh) | 四羟基苯并吡喃酮类化合物及其用途 | |
| CN101249089A (zh) | 补骨脂二氢黄酮在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用 | |
| CN101594874A (zh) | 6-烷氧基烷基雌二醇衍生物及使用方法 | |
| Lin et al. | Luteolin inhibits ER-α expression through ILK inhibition is regulated by a pathway involving Twist and YB-1 | |
| CN101474182A (zh) | G1在制备抗肿瘤、骨质疏松、老年痴呆药中的应用 | |
| CN116687892A (zh) | 天然产物EuonyquinoneA的新用途 | |
| CN102283823A (zh) | 四羟基丙烯酮类化合物的用途 | |
| Stein | Defining the functional significance of estrogen-related receptor alpha in breast cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 102206 B101 room, innovation building, Zhongguancun Life Science Park, No. 29, life science Road, Beijing, Changping District Patentee after: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Address before: 100085 A205 room two, A District, Zhongguancun biomedicine Park, 5 Haidian District Road, Beijing, China Patentee before: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20080618 Assignee: BEIJING SHENOGEN PHARMA Group Ltd. Assignor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Contract record no.: 2014990000184 Denomination of invention: Dihydrobenzopyrans ketone compound and uses thereof Granted publication date: 20100616 License type: Exclusive License Record date: 20140404 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20080618 Assignee: BEIJING SHENOGEN PHARMA Group Ltd. Assignor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Contract record no.: 2014990000184 Denomination of invention: Dihydrobenzopyrans ketone compound and uses thereof Granted publication date: 20100616 License type: Exclusive License Record date: 20140404 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Dihydrobenzopyrans ketone compound and uses thereof Effective date of registration: 20150413 Granted publication date: 20100616 Pledgee: Beijing Intellectual Property Management Co.,Ltd. Pledgor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Registration number: 2015990000274 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: BEIJING SHENOGEN PHARMA Group Ltd. Assignor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Contract record no.: 2014990000184 Date of cancellation: 20160310 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20160511 Granted publication date: 20100616 Pledgee: Beijing Intellectual Property Management Co.,Ltd. Pledgor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Registration number: 2015990000274 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Dihydrobenzopyranone compounds and their uses Effective date of registration: 20220421 Granted publication date: 20100616 Pledgee: China Minsheng Bank Co.,Ltd. Beijing Branch Pledgor: BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022990000225 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230407 Granted publication date: 20100616 Pledgee: China Minsheng Bank Co.,Ltd. Beijing Branch Pledgor: Beijing shengnuoji Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.|BEIJING SHENOGEN BIOMEDICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022990000225 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |