CN102283828B - 四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途 - Google Patents
四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及“四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途”，属于天然药物化合物领域。通过实验证明，如式(I)的化合物在低浓度条件下化合物(I)不改变ER-α66、ER-α46和ER-α36的表达。然而高浓度的化合物(I)能同时抑制三者的表达；同时化合物(I)能杀死表达ER-α66、ER-α46和ER-α36的乳腺癌细胞MCF-7细胞，因此化合物(I)可以作为雌激素受体ER-α36的调节剂，用于治疗与雌激素受体ER-α36异常表达相关的疾病，如肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病或老年痴呆等病症。
Description
技术领域
本发明涉及四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于治疗肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆。本发明还涉及包含这些化合物的溶剂合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合使用，治疗肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆。
背景技术
雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中枢神经系统、呼吸系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实，雌激素受体广泛分布于生殖系统、骨骼系统、呼吸系统、心血管系统和中枢神经系统；这些系统的疾病，例如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，骨质疏松、哮喘、动脉粥样硬化和老年痴呆等，其发生和发展甚至治疗预后都与雌激素及其不同受体亚型有着密切的关系；雌激素受体介导的信号转导途径很可能参与了这些疾病的形成和发展过程。
目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构体ER-α66、ER-α46和ER-α36。异构体ER-α36从位于ER-α66基因的第一个内含子中的启动子开始转录，利用ER-α66的部分外显子进行编码。因此，ER-α36缺失两个转录功能区，保留了DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α36的激素配体结合区缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-α36主要分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-α36可以通过雌激素的细胞膜信号转导途径调节细胞生长和凋亡(1.ZY，Wang；XT，Zhang；P，Shen；BW，Loggie；YC，Chang；TF，Deuel.A variant of estrogenreceptor-α，hER-α36：Transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiatedmitogenic signaling.PNAS.2006，103(24)：9063-9068.2.L，Lee；J，Cao；H，Deng；P，Chen；Z，Gatalica；ZY，Wang.ER-α36，a novel variant of ER-α，is expressed in ER-positive and-negativehuman breast carcinomas.Anticancer Res.2008，28(1B)：479-483.)
发明内容
本发明的目的是通过对天然有效成分的研究，提供新的可以调节ER-α和ER-β生物传导系统的化合物，可以用于肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆的药物治疗。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗与雌激素受体ER-α亚型和ER-β亚型相关疾病的药物中的应用：
其中，
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，C1-4烷氧基、羟基、异戊烯基；
R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，羟基、羧基、异戊烯基。
优选：R1和R2彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、异戊烯基；R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基，羟基、异戊烯基。
进一步优选：R1和R2彼此独立地选自氢、C1-4烷氧基、羟基、异戊烯基；R3和R4彼此独立地选自氢、异戊烯基。
更进一步优选：R1为异戊烯基或氢，R2为C1-4烷氧基或羟基。
特别优选：R1是异戊烯基，R2是甲氧基，R3和R4都是氢；即式(I)化合物是具有式(II)结构的化合物：
特别优选：R1是异戊烯基，R2是羟基，R3和R4都是氢；即式(I)化合物是具有式(III)结构的化合物：
特别优选：R1是异戊烯基，R2是羟基，R3是异戊烯基，R4是氢；即式(I)化合物是具有式(IV)结构的化合物：
特别优选：R1是氢，R2是甲氧基，R3和R4是异戊烯基；即式(I)化合物是具有式(V)结构的化合物：
所述ER-α亚型为ER-α36，ER-α46和ER-α66。
所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
所述药物包括片剂、口嚼剂、胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂。
所述疾病包括肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病或老年痴呆。
所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、白血病或肺癌。
术语“式(I)化合物”包括如这里定义的式(I)化合物以及这化合物的所有实施方案，优选实施方案，进一步优选实施方案、更进一步优选实施方案以及特别优选实施方案，包括有具体名称的或实施例中公开的化合物，这些化合物的每个都是通式定义的化合物的特别优选实施方案。关于“本发明的化合物”是指上述定义的式(I)中的任何化合物。
本发明还涉及到本发明的化合物的盐、多晶型物和水合物。这里使用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有所述，包括可以在本发明的化合物中存在的盐。
术语“卤素”或“卤”，除非另外说明，表示氟、氯、溴和碘基。
用于本发明的动词“治疗”，除非另有所述，是指逆转、减轻、抑制疾病或病症的过程，或预防这样的疾病或病症。这里使用的名词“治疗”是指治疗的行为，其中的治疗如上面所定义。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体。例如，药物组合物可以以片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释剂、溶液、悬浮液的形式口服给药；药物组合物也可以以无菌液、悬浮液或乳液的形式肠胃外注射给药；药物组合物也可以以软膏或霜膏的形式局部给药；药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。药物组合物可以做成单位剂型，其适于精确剂量的单一给药。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。另外，药物组合物可以包括其它医学或药学制剂、载体、助剂等等。
式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物均可从桑科构属直立落叶乔木构树中提取分离得到(冯卫生，李红伟，郑晓珂.构树化学成分的研究进展.中国新药杂志，2008，17(4)：272-278)。具体提取分离方法如下：
构树皮10kg，切细，用75％乙醇8倍量回流提取两次，每次2小时。乙醇液合并，浓缩，回收至无乙醇味。浓缩液体用等体积乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，浓缩回收乙酸乙酯。浓缩液用甲醇溶解，用硅胶拌样，上正相硅胶柱。硅胶柱用石油醚-乙酸乙酯洗脱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶0-6∶4)。收集各馏分，经TLC和HPLC检测合并馏分。将含所需分离成分的馏分浓缩，上反相硅胶柱，用甲醇-水(5∶5-10∶0)梯度洗脱。收集各馏分，用TLC和HPLC检测，合并馏分。再将所需分离的成分上Sephadex-LH-20柱进一步纯化。经以上步骤反复操作，可分离得到各化合物。
式(II)化合物的氢谱和碳谱解析如下：
1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.49(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz，H-6’)，6.35(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，6.18(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，5.36(1H，m，H-2”)，3.79(3H，s，OCH3)，3.36(2H，d，J＝7.6Hz，H-1”)，1.77，1.75(each 3H，s，4”，5”-CH3).
13C-NMR(CD3OD)：δ178.7(C-4)，165.2(C-7)，161.9(C-9)，157.3(C-5)，157.0(C-3)，146.8(C-4’)，144.8(C-3’)，138.3(C-2)，132.5(C-3”)，128.5(C-1’)，122.3(C-6’)，121.4(C-5’)，120.8(C-2”)，112.5(C-2’)，104.5(C-10)，98.7(C-6)，93.6(C-8)，59.3(OMe)，27.9(C-1”)，24.8(C-4”)，16.7(C-5”).
Positive ESI-MS：407[M+Na]+，385[M+H]+
Negative ESI-MS：383[M-H]-
式(III)化合物的氢谱和碳谱解析如下：
1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.60(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz，H-6’)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，6.17(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，5.36(1H，m，H-2”)，3.36(2H，d，J＝7.2Hz，H-1”)，1.76(6H，s，4”，5”-CH3).
13C-NMR(CD3OD)：δ176.1(C-4)，164.3(C-7)，161.3(C-9)，157.0(C-5)，148.2(C-4’)，147.1(C-2)，145.6(C-3’)，135.9(C-3)，132.1(C-3”)，128.3(C-1’)，122.6(C-6’)，122.0(C-5’)，120.8(C-2”)，112.2(C-2’)，103.3(C-10)，98.0(C-6)，93.1(C-8)，28.1(C-1”)，24.7(C-4”)，16.7(C-5”).
Positive ESI-MS：393[M+Na]+，371[M+H]+
Negative ESI-MS：369[M-H]-
式(IV)化合物的氢谱和碳谱解析如下：
1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.78(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz，H-6’)，6.24(1H，s，H-8)，5.36(1H，m，H-2”)，5.29(1H，m，H-2”’)，3.50(2H，d，J＝6.8Hz，H-1”)，3.36(2H，d，J＝7.6Hz，H-1”’)，1.76(3H，s，4”-CH3)，1.74(3H，s，5”-CH3)，1.73(3H，s，4”’-CH3)，1.66(3H，s，5”’-CH3).
13C-NMR(CD3OD)：δ176.1(C-4)，161.5(C-7)，158.8(C-5)，154.1(C-9)，147.0(C-3’)，145.5(C-4’)，144.5(C-2)，135.7(C-3)，132.3(C-3”)，131.3(C-3”’)，128.3(C-5’)，122.5(C-2”)，122.4(C-2”)，120.1(C-6’)，113.0(C-2’)，106.5(C-1’)，103.2(C-10)，97.5(C-6)，91.7(C-8)，28.0(C-1”)，24.8(C-4”)，24.7(C-4”’)，21.3(C-1”’)，17.0(C-5”’)，16.7(C-5”).
Positive ESI-MS：439[M+H]+，462[M+Na]+
Negative ESI-MS：437[M-H]-
式(V)化合物的氢谱和碳谱解析如下：
1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.66(1H，d，J＝2.0Hz，H-2’)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz，H-6’)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，5.16(2H，m，H-2”，2”’)，3.76(3H，s，OCH3)，3.53，3.36(each1H，br d，H-1”，H-1”)，1.78，1.67(each 6H，s，4”，4”’，5”，5”’-CH3).
13C-NMR(CD3OD)：δ179.1(C-4)，159.8(C-7)，156.7(C-9)，156.4(C-5)，152.5(C-2)，148.7(C-4’)，145.3(C-3’)，138.1(C-3)，131.9，131.5(C-3”and C-3”’)，122.6(C-2”)，122.1(C-2”’)，122.1(C-1’)，121.0(C-6’)，115.6(C-2’)，115.1(C-5’)，111.7(C-6)，106.7(C-8)，104.8(C-10)，59.3(OMe)，24.8，24.7(C-4”and 4”’)，21.7，21.4(C-1”and 1’”)，17.1，16.8(C-5”and 5”’).
Positive ESI-MS：475[M+Na]+
Negative ESI-MS：451[M-H]-
构树有补肾清肝、明目利尿、健胃、消炎、凉血止血之功效。但单一的化合物，如式(I)所示结构的化合物，对ER的生物活性，尤其对ER亚型ER-α36受体的生物活性以及由此产生的药效未见报导。
实验表明：正常乳腺上皮细胞表达少量ER-α36，而在700例乳腺癌的检查中发现大约39.9％乳腺癌样品高表达ER-α36，且40％雌激素受体阴性的乳腺癌样品虽不表达ER-α66，但可表达ER-α36。ER-α36也表达在100％ER、PR和HER-2阳性乳腺癌样品中。上述结果表明：ER-α36不仅参与ER阳性的乳腺癌的形成和发展，而且可能参与过去被认为是ER阴性的乳腺癌的形成和发展。进一步研究表明，表达ER-α36的乳腺肿瘤预后极差，并对抗雌激素药物，如他莫昔芬的治疗反应不强。
雌激素受体阴性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231不表达ER-α66，但高表达ER-α36，而且雌激素可促进MDA-MB-231细胞快速增殖。因此ER-α36启动的促细胞生长信号转导可导致细胞增殖。同时表达ER-α66和ER-α36的ER阳性MCF7细胞，对雌激素刺激可产生更强增殖反应，并对抗雌激素药物如他莫昔酚有抵抗作用。
此外，研究表明，心脏疾病、骨质疏松和老年痴呆等疾病同ER-α36的生物功能有着直接的关系。因此以ER-α36为靶点筛选药物将提供一种新的筛选抗肿瘤、心脏疾病、骨质疏松和老年痴呆药物的途径。
通过实验证明，在低浓度条件下化合物(I)不改变ER-α66、ER-α46和ER-α36的表达。然而高浓度的化合物(I)能同时抑制三者的表达；同时化合物(I)能杀死表达ER-α66、ER-α46和ER-α36的乳腺癌细胞MCF-7细胞。化合物(I)可以作为雌激素受体ER-α36的调节剂，用于治疗与雌激素受体ER-α36异常表达相关的疾病，如肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病或老年痴呆等病症。
附图说明
图1ER-α66、ER-α46和ER-α36在6个不同患者的乳腺癌组织中的表达。
泳道：1、正常乳腺组织；2、浸润性导管癌组织；3、浸润性导管癌组织；4、浸润性导管癌组织；5、浸润性小叶癌；6、浸润性小叶癌；7、非浸润性导管癌。
图1中Actin为对比例。
图2在乳腺癌细胞MDA-MB-231中，抗ER-α36特异性抗体显色情况。αER-α36，阳性结果显示为绿色；DAPI，阳性结果显示为蓝色；联合显色者标注为“Merge”。
图3化合物(II)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。
图4化合物(III)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。
图5化合物(IV)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。
图6化合物(V)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。
其中图3-6中的vehicle为空白对照。
图7化合物(II)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7中ER-α66和ER-α36受体表达的下调作用。
图8化合物(III)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7中ER-α66和ER-α36受体表达的下调作用。
图9化合物(V)对ER阳性乳腺癌细胞MCF-7中ER-α66和ER-α36受体表达的下调作用。
图10化合物(V)对荷瘤裸鼠的相对肿瘤体积变化的影响。
图11化合物(V)对荷瘤裸鼠的相对肿瘤增值率变化的影响。
具体实施方法
下面的实施例说明制备本发明的化合物的方法。应该理解，本发明并不受下面提供的具体内容的限制。
实施例1
2-(3，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯)苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮：采用前述化合物的具体提取分离方法自构树中提取分离得到。
实施例2
2-(3，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯)苯基)-3，5，7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮：采用前述化合物的具体提取分离方法自构树中提取分离得到。
实施例3
2-(3，4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)-3，5，7-三羟基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-4H-苯并吡喃-4-酮：采用前述化合物的具体提取分离方法自构树中提取分离得到。
实施例4
2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯基)-4H-苯并吡喃-4-酮：采用前述化合物的具体提取分离方法自构树中提取分离得到。
实验例5式(I)化合物的生物实验
在生物实验中，化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)和化合物(V)分别用GS-8、GS-9、GS-16和GS-18表示。
实验1：
实验方法：含有不同患者乳腺癌组织蛋白的pre-blot滤膜片购至ProSci公司(Poway，CA)。使用ER-α36特异性的抗ER-α36抗体[ER-α36特异抗体(针对ER-α36C-端的20个氨基酸)是由Alpha Diagnostic International(San Antonio，TX)制备，可参阅Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103(24)：9063-9068]，HRP标记的二抗以及增强化学发光试剂(ECL，AmerShamPharmacia Biotech)检测滤膜片并显色。该膜洗脱后，使用能同时检测ER三种亚型(ER-α66，ER-α46和ER-α36)的抗ER-α抗体H222(Novocastra Laboratories Ltd，UK)检测膜片。
实验结果：如图1所示，ER-α66，ER-α46和ER-α36在浸润性导管癌(泳道2)、浸润性小叶癌(泳道5)和非浸润性导管癌(泳道7)中表达。此外，ER-α36在浸润性导管癌(泳道4)和浸润性小叶癌(泳道6)中表达。泳道2和泳道3是来源于两位不同患者的浸润性导管癌。泳道5和泳道6是来源于两位不同患者的浸润性小叶癌。该结果显示ER-α36可以在ER-α66和ER-α46表达阴性的乳腺癌中表达，而在正常乳腺组织中无表达(泳道1)。
实验2：
实验方法：MDA-MB-231细胞系是公认的缺乏ER-α66和ER-α46表达的乳腺癌细胞系[Relevance of breast cancer cell lines as models for breast tumors：an update.Breast CancerResearch and Treatment 2004，83：249-289]MDA-MB-231细胞(购至ATCC细胞库)传代置于8孔BIOCOAT玻片(BD Science Discovery Labware)，培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基，并在37℃，5％CO2的条件下培养12小时。使用无菌PBS冲洗两遍，4％多聚甲醛(PBS配制，PH7.4)在室温固定30分钟；然后用PBS洗，和0.5％(v/v)Triton X-100破膜10分钟；PBS洗，3％血清在室温封闭1小时；抗ER-α36特异性抗体在室温孵育1小时，含0.5％Triton X-100的PBS(PBST)洗三次；异硫氰酸荧光素(FITC)标记的荧光二抗孵育1小时；PBST洗三次，PBS洗一次；防淬灭封片剂(Molecular Probes，Eugene，OR)封片。于Nikon E600显微镜下观察，使用MRC-1024激光共聚焦显微镜(Bio-Rad)拍摄图像。
实验结果：如图2所示，在ER-α66和ER-α46受体表达阴性的的乳腺癌细胞MDA-MB-231中，抗ER-α36特异性抗体显色阳性(标注为αER-α36，阳性结果显示为绿色)，并可以被用作免疫的多肽所阻断。细胞核使用4，6-联咪-2-苯基-1H-吲哚染色(标注为DAPI，阳性结果显示为蓝色)。联合显色者标注为“Merge”。(图中的+Peptide表明在实验中加免疫源多肽来阻断抗体)
实验3：
MCF-7细胞系是高表达ER-α66、ER-α46和ER-α36的乳腺癌细胞系(Relevance of breastcancer cell lines as models for breast tumors：an update.Marc Lacroix，Guy Leclercq，BreastCancer Research and Treatment 2004，83；249-289。)MCF-7细胞(购至ATCC细胞库)培养于含10％胎牛血清的DMEM/F12培养基(Invitrogen)，在37℃和5％CO2的条件中培养12小时。GS-8、GS-9、GS-16和GS-18通过DMSO溶解稀释。MCF-7细胞按1×104的密度接种于100mm直径的培养皿中，由浓度为0μM至20μM的化合物GS-8、GS-9、GS-16和GS-18通过处理两周后，使用血球计数器在显微镜下对存活的细胞进行计数。按照浓度进行分组，5个培养皿为一组。图示的是MCF-7细胞经浓度分别为0μM，1μM，5μM，10μM，15μM和20μM的化合物处理两周后，细胞数目变化的表现。细胞计数的单位为1×104个。
实验结果：如图3-图6所示，MCF-7细胞经GS-8、GS-9、GS-16和GS-18处理后活细胞数量均明显下降。
实验4：
MCF-7细胞经浓度为0μM至25μM的GS-8、GS-9和GS-18处理后，免疫印迹法(Westernblot)检测ER-α66，和ER-α36表达的情况。
实验结果：如图7-图9所示，随着化合物GS-8、GS-9和GS-18浓度的上升，ER-α66和ER-α36受体表达量均明显下降。
实验5：
采用BALB/c-nu裸鼠右前肢腋下移植人乳腺癌BCAP-37瘤块制作荷瘤动物模型。实验动物分为对照组，他莫昔芬(16.5mg/kg)组，GS-18(33mg/kg)组；各组连续灌胃给药18天。给药期间每3-4天测量裸鼠腋下移植肿瘤的体积变化，并计算各组动物肿瘤相对体积和相对肿瘤增殖率。
实验结果：如图10-图11所示，给药期间GS-18能明显减少肿瘤体积的增加，其效应与对照药物他莫昔芬接近；GS-18还能明显降低肿瘤的相对增值率，其效应的变化趋势与对照药物他莫昔芬一致。动物体内实验观察结果提示化合物GS-18对裸鼠负荷的人乳腺癌瘤块的增长具有抑制作用。
Claims (3)
1.式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物或式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物的药学上可接受的盐
在制备治疗与雌激素受体ER-α亚型相关疾病的药物中的应用，所述ER-α亚型为ER-α36，ER-α46和ER-α66所述雌激素受体ER-α亚型相关疾病包括：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，白血病或肺癌，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆。
2.根据权利要求1所述的应用，所述疾病为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、白血病或肺癌。
3.根据权利要求1所述的应用，所述药物包括片剂、口嚼剂、胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂。
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| 沈丽霞等.《实验二 流式细胞仪检测槲皮素、补骨脂素对人乳腺癌细胞周期的影响》.《槲皮素和补骨脂素对人乳腺癌细胞株雌激素样作用的实验研究》.2008,第62页. * |
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