JP2002538141A - エストロゲン剤としてのｎ−置換ベンゾイルインドール - Google Patents
エストロゲン剤としてのｎ−置換ベンゾイルインドールInfo
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記式(Ａ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、これらの化合物を利用する医薬組成物、および、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または関連する疾患状態または症候群を治療または予防する方法を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖)エステルもしくはＣ１-Ｃ１ ２アルキルエーテル、あるいはＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテル、好ましくはＣ１-Ｃ３ハロゲン化エーテル(例えば、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテル)から選択される；Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはベンジルから選択される；なお、ベンジル基は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３またはハロゲンで置換されていてもよい；Ｘは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ ６アルキルまたはＣＦ３；ＺはＯまたはＳ；ｎは２または３；Ｙは、ａ)式-ＮＲ'Ｒ'［式中、Ｒ'はＣ１-Ｃ６低級アルキル］で示される部分；またはｂ)(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)からなる群から選択される部分から選択される］
Description
【０００１】 (技術分野) 本発明は、エストロゲン剤として有用な新規なＮ-置換ベンゾイルインドール
化合物、これらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法、ならびに、それ
らの製造方法に関する。
化合物、これらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法、ならびに、それ
らの製造方法に関する。
【０００２】 (背景技術) エストロゲン置換療法は、骨粗鬆症を予防するための女性向けの優れた治療法
として十分に確立されている［シー・クリスチャンセン(C. Christiansen)、ア
ール・リンゼー(R. Lindsay)、エストロゲン、骨損失および保存(Estrogen，Bon
e Loss and Preservation)、オステオポロシス・インターナショナル(Osteoporo
sis International),1,15-21(1990)］。この療法のマイナス面は、エストロゲン
を単独、すなわちプロゲスチンの対抗する作用なしに与えた場合、子宮に対する
増殖効果が生じることがあり、それにより、患者を子宮内膜癌の危険性にさらし
うることである。明らかではないが、ホルモン置換療法は、乳房における腫瘍形
成の発生率が上昇することと関係している。タモキシフェンなどの非ステロイド
系抗エストロゲン薬は、乳癌の治療に用いられている。また、骨節約性(bone-sp
aring)のエストロゲン作動薬として作用する、骨重量を維持するための薬物も知
られている。しかし、それは子宮組織における作動薬でもある。ごく最近の抗エ
ストロゲン薬であるリリー(Lilly)のラロキシフェンは、より組織選択性である
と思われる非ステロイド系抗エストロゲンである。骨を節約する望ましい性質を
有する一方、動物モデルにおいて、タモキシフェンより程度は低いが、子宮の成
長を刺激することが示されている。さらに、最近の臨床データは、子宮内膜過形
成を示していない。最近、エストロゲン類似体の組織選択的作用に関する総説が
現れた［ジー・エル・エバンス(G.L. Evans)およびアール・ティー・ターナー(R
.T. Turner)、エストロゲン類似体の組織選択的作用(Tissue-Selective Actions
of Estrogen Analogs)、ボーン(Bone),17,no.4,1815-1905(1995)］。
として十分に確立されている［シー・クリスチャンセン(C. Christiansen)、ア
ール・リンゼー(R. Lindsay)、エストロゲン、骨損失および保存(Estrogen，Bon
e Loss and Preservation)、オステオポロシス・インターナショナル(Osteoporo
sis International),1,15-21(1990)］。この療法のマイナス面は、エストロゲン
を単独、すなわちプロゲスチンの対抗する作用なしに与えた場合、子宮に対する
増殖効果が生じることがあり、それにより、患者を子宮内膜癌の危険性にさらし
うることである。明らかではないが、ホルモン置換療法は、乳房における腫瘍形
成の発生率が上昇することと関係している。タモキシフェンなどの非ステロイド
系抗エストロゲン薬は、乳癌の治療に用いられている。また、骨節約性(bone-sp
aring)のエストロゲン作動薬として作用する、骨重量を維持するための薬物も知
られている。しかし、それは子宮組織における作動薬でもある。ごく最近の抗エ
ストロゲン薬であるリリー(Lilly)のラロキシフェンは、より組織選択性である
と思われる非ステロイド系抗エストロゲンである。骨を節約する望ましい性質を
有する一方、動物モデルにおいて、タモキシフェンより程度は低いが、子宮の成
長を刺激することが示されている。さらに、最近の臨床データは、子宮内膜過形
成を示していない。最近、エストロゲン類似体の組織選択的作用に関する総説が
現れた［ジー・エル・エバンス(G.L. Evans)およびアール・ティー・ターナー(R
.T. Turner)、エストロゲン類似体の組織選択的作用(Tissue-Selective Actions
of Estrogen Analogs)、ボーン(Bone),17,no.4,1815-1905(1995)］。
【０００３】 インドール類をエストロゲン拮抗薬として用いることは、フォン・アンゲラー
(Von Angerer)により報告されている(ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abst
racts),Vol.99,No.7(1983),アブストラクトNo.53886u)。また、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1990,33,2635-2640；ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1987,30,131-136を
参照。また。独国公開DE 3821148 A1 891228およびWO 96/03375を参照。これら
従来技術の化合物は、本発明の化合物と構造上の類似性を有するが、機能的には
異なる。塩基性アミンを有する化合物の場合、側鎖を固定化するフェニル基が存
在しない。これら化合物の報告されたデータによれば、それらは本発明の化合物
よりエストロゲン受容体に対して弱い結合を有し、塩基性側鎖を有する化合物は
ラットの子宮において何らかの向子宮作用を示す。
(Von Angerer)により報告されている(ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abst
racts),Vol.99,No.7(1983),アブストラクトNo.53886u)。また、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1990,33,2635-2640；ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1987,30,131-136を
参照。また。独国公開DE 3821148 A1 891228およびWO 96/03375を参照。これら
従来技術の化合物は、本発明の化合物と構造上の類似性を有するが、機能的には
異なる。塩基性アミンを有する化合物の場合、側鎖を固定化するフェニル基が存
在しない。これら化合物の報告されたデータによれば、それらは本発明の化合物
よりエストロゲン受容体に対して弱い結合を有し、塩基性側鎖を有する化合物は
ラットの子宮において何らかの向子宮作用を示す。
【０００４】 WO A 95 17383(カロ・バイオ・アクチ・ボラグ(Kar Bio AB))は、長い直鎖を
有するインドール抗エストロゲンを記載している。別の関連特許WO A 93 10741
は、包括的な記号を含む他の側鎖を有する５-ヒドロキシインドールを記載して
いる。
有するインドール抗エストロゲンを記載している。別の関連特許WO A 93 10741
は、包括的な記号を含む他の側鎖を有する５-ヒドロキシインドールを記載して
いる。
【０００５】 米国特許第5,496,844号(イナイ(Inai)ら)は、有効な抗エストロゲン活性を有
する置換Ｎ-インドール化合物を教示している。これらの置換Ｎ-インドール化合
物は、無排卵性の不妊症、前立腺肥大、骨粗鬆症、乳癌、子宮内膜癌および黒色
腫などのエストロゲン依存性疾患の治療に有用である。
する置換Ｎ-インドール化合物を教示している。これらの置換Ｎ-インドール化合
物は、無排卵性の不妊症、前立腺肥大、骨粗鬆症、乳癌、子宮内膜癌および黒色
腫などのエストロゲン依存性疾患の治療に有用である。
【０００６】 ジョーンズ(Jones)らは、彼らの論文「抗エストロゲン.２.１ ごくわずかな固
有のエストロゲン性しか有しない著しく効果的なエストロゲン拮抗薬である[６-
ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-[２-(
１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン]塩酸塩(LY156758)に至る一連の
３-アロイル-２-アリールベンゾ[ｂ]チオフェン誘導体における構造-活性研究(A
ntiestrogens. 2.1 Structure-Activity Studies in a Series of 3-Aroyl-2-ar
ylbenzo[b]thiophene Derivatives Leading to [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl
)benzo[b] thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanone Hydroc
hloride (LY156758), a Remarkably Effective Estrogen Antagonist with Only
Minimal Intrinsic Estrogenicity)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),1984,27,1057-1066」において、非ステロイド系抗エ
ストロゲンとして作用する一連の３-アロイル-２-アリールベンゾ[ｂ]チオフェ
ン誘導体を開示している。
有のエストロゲン性しか有しない著しく効果的なエストロゲン拮抗薬である[６-
ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-[２-(
１-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン]塩酸塩(LY156758)に至る一連の
３-アロイル-２-アリールベンゾ[ｂ]チオフェン誘導体における構造-活性研究(A
ntiestrogens. 2.1 Structure-Activity Studies in a Series of 3-Aroyl-2-ar
ylbenzo[b]thiophene Derivatives Leading to [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl
)benzo[b] thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanone Hydroc
hloride (LY156758), a Remarkably Effective Estrogen Antagonist with Only
Minimal Intrinsic Estrogenicity)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),1984,27,1057-1066」において、非ステロイド系抗エ
ストロゲンとして作用する一連の３-アロイル-２-アリールベンゾ[ｂ]チオフェ
ン誘導体を開示している。
【０００７】 (発明の開示) 本発明の化合物は、混合型エストロゲン作動薬/拮抗薬であり、骨粗鬆症、子
宮内膜症、前立腺肥大、乳癌および子宮内膜癌を治療するのに有用である。
宮内膜症、前立腺肥大、乳癌および子宮内膜癌を治療するのに有用である。
【０００８】 本発明は、式(Ｉ)：
【０００９】
【化８】
【００１０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アル
コキシ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖または有枝鎖)アルキル、
トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖)エステル
もしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)アルキルエーテル、あるい
はＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテル、好ましくはＣ１-Ｃ３ハロゲン化エーテル(例
えば、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテル)から選択
される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはベンジルから選択される；なお、ベン
ジル基は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３またはハロゲン
で置換されていてもよい； Ｘは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキルまたはＣＦ３； Ｚは、ＯまたはＳ； ｎは、２または３； Ｙは、ａ)式：
コキシ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖または有枝鎖)アルキル、
トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖)エステル
もしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)アルキルエーテル、あるい
はＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテル、好ましくはＣ１-Ｃ３ハロゲン化エーテル(例
えば、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテル)から選択
される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはベンジルから選択される；なお、ベン
ジル基は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３またはハロゲン
で置換されていてもよい； Ｘは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキルまたはＣＦ３； Ｚは、ＯまたはＳ； ｎは、２または３； Ｙは、ａ)式：
【００１１】
【化９】
【００１２】 ［式中、Ｒ'は、同一または相異なるＣ１-Ｃ６低級アルキル］ で示される部分、または、 ｂ)下記の
【００１３】
【化１０】
【００１４】 からなる群から選択される部分 から選択される］ で示されるＮ-置換インドールまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】 エステルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の例は、-Ｏ(Ｃ＝Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６
アルキル)などのＣ２-Ｃ１２アルキルエステルである。
アルキル)などのＣ２-Ｃ１２アルキルエステルである。
【００１６】 アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブ
チルである。
チルである。
【００１７】 アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ
およびｎ-ブトキシである。
およびｎ-ブトキシである。
【００１８】 Ｒ１およびＲ２の例は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-Ｃ
Ｆ３およびＮＯ２である。Ｒ３およびＲ４の例はＨである。Ｘの例はメチルであ
る。
Ｆ３およびＮＯ２である。Ｒ３およびＲ４の例はＨである。Ｘの例はメチルであ
る。
【００１９】 本発明の好ましい化合物群は、式(Ｉ)［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立
して、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３または-ＮＯ２ ；Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹは上記と同意義］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩である。
して、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３または-ＮＯ２ ；Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚ、ｎおよびＹは上記と同意義］で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩である。
【００２０】 本発明の別の好ましい化合物群は、Ｚが酸素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が
Ｈである化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましくは、Ｒ５はＨで
ある。これらの包括的な群および部分包括的な群に属する最も好ましい化合物の
中には、Ｙがピペリジン環である化合物が存在する。
Ｈである化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましくは、Ｒ５はＨで
ある。これらの包括的な群および部分包括的な群に属する最も好ましい化合物の
中には、Ｙがピペリジン環である化合物が存在する。
【００２１】 本発明は、無機酸または有機酸のいずれかとの付加反応から形成される許容可
能な塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸が有用である。本発明の化合物の好ましい塩の中には、塩酸塩、臭化水素酸塩
および酢酸塩が存在する。
能な塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸が有用である。本発明の化合物の好ましい塩の中には、塩酸塩、臭化水素酸塩
および酢酸塩が存在する。
【００２２】 本発明の化合物は、部分エストロゲン作動薬であり、エストロゲン受容体に対
する高い親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合
物の多くは、天然または合成のエストロゲンに通常関連する子宮の湿重量の増加
を引き起こさない。これらの化合物は、子宮では抗エストロゲン性であり、子宮
組織におけるエストロゲン作動薬の向子宮作用を拮抗する。さらに、これらの化
合物は、骨組織におけるエストロゲン作動薬として用いてもよい。これらの化合
物は、組織選択性であることから、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または
関連する哺乳動物の疾患状態または症候群を治療または予防するのに有用である
。
する高い親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合
物の多くは、天然または合成のエストロゲンに通常関連する子宮の湿重量の増加
を引き起こさない。これらの化合物は、子宮では抗エストロゲン性であり、子宮
組織におけるエストロゲン作動薬の向子宮作用を拮抗する。さらに、これらの化
合物は、骨組織におけるエストロゲン作動薬として用いてもよい。これらの化合
物は、組織選択性であることから、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または
関連する哺乳動物の疾患状態または症候群を治療または予防するのに有用である
。
【００２３】 本発明の化合物は、コレステロールを低下させ、骨損失を予防することにより
、エストロゲン作動薬のように挙動する能力を有する。これらの化合物は、エス
トロゲンの過剰または欠乏から生じる多くの疾患、例えば、骨粗鬆症、前立腺肥
大、男性型禿頭症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、認知減退や他のＣＮＳ障害、ならびに、ある種の癌、特に、例
えば、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌などを治療するのに有用である。さ
らに、これらの化合物は、閉経後の女性における、または、エストロゲン補充が
有益であると思われる他のエストロゲン欠乏状態における、ホルモン置換療法に
用いることができる。
、エストロゲン作動薬のように挙動する能力を有する。これらの化合物は、エス
トロゲンの過剰または欠乏から生じる多くの疾患、例えば、骨粗鬆症、前立腺肥
大、男性型禿頭症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、認知減退や他のＣＮＳ障害、ならびに、ある種の癌、特に、例
えば、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌などを治療するのに有用である。さ
らに、これらの化合物は、閉経後の女性における、または、エストロゲン補充が
有益であると思われる他のエストロゲン欠乏状態における、ホルモン置換療法に
用いることができる。
【００２４】 本発明の化合物は、新しい骨組織の個々の形成と古い組織の吸収との正味の骨
損失をもたらす不均衡から生じる骨損失の治療方法に用いてもよい。このような
骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の女性、子宮摘出術を受けた女性、持続
型コルチコステロイド療法を受けているか、あるいは受けていた女性、生殖腺発
育不全を経験している女性、およびクッシング症候群に罹患している女性に生じ
る。骨置換が特に必要なものとして、これらの化合物を、骨折した人や、骨の構
造に欠陥のある人、骨に関係する手術および/または補綴の移植を受けている人
などに用いることを挙げることもできる。上記の課題に加えて、これらの化合物
は、骨関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症
、骨灰分欠乏、多発性骨髄腫、および骨組織に対する有害な効果を有する他の形
態の癌の治療に用いることができる。上記疾患を治療する方法は、このような治
療を必要とする個体に、医薬上有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなるものと理解される。また、
本発明は、１種またはそれ以上の本発明の化合物および/またはその医薬上許容
される塩を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤などと共に利
用する医薬組成物を包含する。
損失をもたらす不均衡から生じる骨損失の治療方法に用いてもよい。このような
骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の女性、子宮摘出術を受けた女性、持続
型コルチコステロイド療法を受けているか、あるいは受けていた女性、生殖腺発
育不全を経験している女性、およびクッシング症候群に罹患している女性に生じ
る。骨置換が特に必要なものとして、これらの化合物を、骨折した人や、骨の構
造に欠陥のある人、骨に関係する手術および/または補綴の移植を受けている人
などに用いることを挙げることもできる。上記の課題に加えて、これらの化合物
は、骨関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症
、骨灰分欠乏、多発性骨髄腫、および骨組織に対する有害な効果を有する他の形
態の癌の治療に用いることができる。上記疾患を治療する方法は、このような治
療を必要とする個体に、医薬上有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなるものと理解される。また、
本発明は、１種またはそれ以上の本発明の化合物および/またはその医薬上許容
される塩を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤などと共に利
用する医薬組成物を包含する。
【００２５】 これらの化合物の用量、投与計画および投与様式は、疾患および治療する個体
によって変化し、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。１種ま
たはそれ以上の本発明の化合物の投与は、低い投与量から開始し、所望の効果が
得られるまで投与量を上昇させることが好ましい。
によって変化し、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。１種ま
たはそれ以上の本発明の化合物の投与は、低い投与量から開始し、所望の効果が
得られるまで投与量を上昇させることが好ましい。
【００２６】 これらの化合物を効果的に投与するには、約０.１ｍｇ/日〜約１,０００ｍｇ/
日の有効量で与えればよい。約１０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を１回量で、ある
いは２回またはそれ以上の分割量で投与することが好ましい。このような投与量
は、本発明の活性化合物を患者の血流に向かわせるのに有用な様式で、例えば、
経口的、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内および皮下への注射など)、経皮的に
投与すればよい。本開示の目的では、経皮的投与は、身体の表面と上皮や粘膜の
組織を含む身体内通路の内層とを通過するあらゆる投与を含むものと理解される
。このような投与は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローシ
ョン剤、クリーム剤、発泡剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用およ
び膣用)の形で用いて行えばよい。
日の有効量で与えればよい。約１０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を１回量で、ある
いは２回またはそれ以上の分割量で投与することが好ましい。このような投与量
は、本発明の活性化合物を患者の血流に向かわせるのに有用な様式で、例えば、
経口的、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内および皮下への注射など)、経皮的に
投与すればよい。本開示の目的では、経皮的投与は、身体の表面と上皮や粘膜の
組織を含む身体内通路の内層とを通過するあらゆる投与を含むものと理解される
。このような投与は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローシ
ョン剤、クリーム剤、発泡剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用およ
び膣用)の形で用いて行えばよい。
【００２７】 本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられている経口剤形
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、経口液、
懸濁剤、液剤などからなる。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデ
ンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン)、砂
糖、人工甘味剤、セルロース粉末(例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セ
ルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/または希釈
剤との混合物を含有する。有用な錠剤型の製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボ
キメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖であるが、これらに限定されない)を利用し
てもよい。経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な遅延または徐放
性製剤を利用してもよい。坐剤型の製剤は、伝統的な材料(例えば、カカオバタ
ー(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるワックスを加える)およびグリセリン
)から製造すればよい。坐剤用の水溶性基剤(例えば、様々な分子量のポリエチレ
ングリコール)を用いてもよい。
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、経口液、
懸濁剤、液剤などからなる。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデ
ンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン)、砂
糖、人工甘味剤、セルロース粉末(例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セ
ルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/または希釈
剤との混合物を含有する。有用な錠剤型の製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボ
キメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖であるが、これらに限定されない)を利用し
てもよい。経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な遅延または徐放
性製剤を利用してもよい。坐剤型の製剤は、伝統的な材料(例えば、カカオバタ
ー(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるワックスを加える)およびグリセリン
)から製造すればよい。坐剤用の水溶性基剤(例えば、様々な分子量のポリエチレ
ングリコール)を用いてもよい。
【００２８】 また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法を提供する。この方
法は、下記の ａ)式：
法は、下記の ａ)式：
【００２９】
【化１１】
【００３０】 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記と同意義］ で示される化合物を、式：
【００３１】
【化１２】
【００３２】 ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＹは上記と同意義］ で示される化合物またはその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物)でアシル化
して、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｂ)式：
して、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｂ)式：
【００３３】
【化１３】
【００３４】 ［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義、ｈａｌは
ハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式：
ハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式：
【００３５】
【化１４】
【００３６】 ［式中、Ｙは上記と同意義］ で示されるアミンと反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｃ)式(Ｉ)［式中、Ｒ４および/またはＲ５は置換されていてもよいベンジル］
で示される化合物を脱ベンジル化して、式(Ｉ)［式中、Ｒ４および/またはＲ５
は水素］で示される化合物を得ること； または ｅ)式(Ｉ)［式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはヒドロキシ］で
示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； のうちの一つからなる。
で示される化合物を脱ベンジル化して、式(Ｉ)［式中、Ｒ４および/またはＲ５
は水素］で示される化合物を得ること； または ｅ)式(Ｉ)［式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはヒドロキシ］で
示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； のうちの一つからなる。
【００３７】 上記工程ａ）→ｅ）を実施する方法は、当該分野で公知であるか、および/ま
たは、下記スキームに例示されている。
たは、下記スキームに例示されている。
【００３８】 本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により製造すればよい。例えば、出
発または中心核のインドールは、下記スキーム１の一般的な方法により製造する
ことができる。
発または中心核のインドールは、下記スキーム１の一般的な方法により製造する
ことができる。
【００３９】
【化１５】
【００４０】 ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-インド
ールの初期インドール合成は、ＤＭＦ中で、適当に置換されたα-ブロモケトン(
ｂ)を所望のアニリン(ａ)と加熱して、インドール(ｃ)を形成することにより達
成される。本発明の(アミノエトキシ)安息香酸側鎖は、ジョーンズ(Jones)ら(ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1984,Vol.27,No
.8,pp.1057-1066)により教示されている一般的な方法またはスキーム２に示すよ
うに製造し、スキーム３の方法により中心核のインドールにカップリングさせれ
ばよい。
ールの初期インドール合成は、ＤＭＦ中で、適当に置換されたα-ブロモケトン(
ｂ)を所望のアニリン(ａ)と加熱して、インドール(ｃ)を形成することにより達
成される。本発明の(アミノエトキシ)安息香酸側鎖は、ジョーンズ(Jones)ら(ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1984,Vol.27,No
.8,pp.1057-1066)により教示されている一般的な方法またはスキーム２に示すよ
うに製造し、スキーム３の方法により中心核のインドールにカップリングさせれ
ばよい。
【００４１】
【化１６】
【００４２】
【化１７】
【００４３】 実施例１ [５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチルインドール-
１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン 窒素下、乾燥ＴＨＦ６０ｍＬ中における出発物質のインドール(ｃ)の(５-ベン
ジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール)２.
４２ｇ(０.００５７７モル)の冷却(−７８℃)溶液に、酸塩化物(ｈ)の(４-(２-
ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンゾイルクロリド塩酸塩２.６ｇ(０.００８６６
モル)を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。ナトリウムビス(トリメチルシリル
)アミド２２ｍＬ(０.０２１６モル)(ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液)を反応混合物に滴
下して、−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃で４時間保持
した後、室温で１時間保持した。酢酸エチル１００ｍＬを粗製の反応混合物を加
えて、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を採取し、水(２
×５０ｍＬ)、飽和食塩水で洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。この粗生成物をＨＰＬＣに
付して、黄色の固形物１.２５ｇを得た。 融点４８〜５１℃；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５５〜７.３０(ｍ,１１Ｈ)，７
.２４-７.１６(ｍ,５Ｈ)，６.９４-６.８８(ｍ,５Ｈ)，５.１８(ｓ,２Ｈ)，５.
０５(ｓ,２Ｈ)，４.０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈｚ)，２.１９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
Ｈｚ)，２.４１-２.３８(ｍ,４Ｈ)，２.２１(ｓ,３Ｈ)，１.５１-１.３５(ｍ,６
Ｈ)；ＩＲ ３４４０,２９００,１６１０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ/ｚ ６５１(Ｍ
＋)；Ｃ４３Ｈ４２Ｎ２Ｏ４・０.２５Ｈ２ＯとしてＣＨＮを計算。
１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン 窒素下、乾燥ＴＨＦ６０ｍＬ中における出発物質のインドール(ｃ)の(５-ベン
ジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール)２.
４２ｇ(０.００５７７モル)の冷却(−７８℃)溶液に、酸塩化物(ｈ)の(４-(２-
ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンゾイルクロリド塩酸塩２.６ｇ(０.００８６６
モル)を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。ナトリウムビス(トリメチルシリル
)アミド２２ｍＬ(０.０２１６モル)(ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液)を反応混合物に滴
下して、−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃で４時間保持
した後、室温で１時間保持した。酢酸エチル１００ｍＬを粗製の反応混合物を加
えて、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を採取し、水(２
×５０ｍＬ)、飽和食塩水で洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。この粗生成物をＨＰＬＣに
付して、黄色の固形物１.２５ｇを得た。 融点４８〜５１℃；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.５５〜７.３０(ｍ,１１Ｈ)，７
.２４-７.１６(ｍ,５Ｈ)，６.９４-６.８８(ｍ,５Ｈ)，５.１８(ｓ,２Ｈ)，５.
０５(ｓ,２Ｈ)，４.０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈｚ)，２.１９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
Ｈｚ)，２.４１-２.３８(ｍ,４Ｈ)，２.２１(ｓ,３Ｈ)，１.５１-１.３５(ｍ,６
Ｈ)；ＩＲ ３４４０,２９００,１６１０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ/ｚ ６５１(Ｍ
＋)；Ｃ４３Ｈ４２Ｎ２Ｏ４・０.２５Ｈ２ＯとしてＣＨＮを計算。
【００４４】 実施例２ [５-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)-３-メチルインドール-１-イル]
-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン 窒素下、乾燥ＴＨＦ５ｍＬおよび高純度(punctilious)エタノール５ｍＬ中に
おける[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチルインド
ール-１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン(上記)
０.７８ｇ(０.００１２０モル)の溶液に、シクロヘキサジエン１.４ｍＬ(０.０
１２０モル)および１０％Ｐｄ/Ｃ ０.３９ｇ(ベンジルオキシ出発物質の重量の
２分の１)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバ
ポレーターで蒸発乾固した。酢酸エチル１００ｍＬを粗生成物に加えた。この有
機層を水(２×５０ｍＬ)、飽和食塩水で洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。粗生成物をＨＰ
ＬＣに付して、淡黄色の固形物０.３０ｇを得た。 融点１２７〜１３０℃；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.４７(ｓ,１Ｈ)，９.１７(
ｓ,１Ｈ)，７.４８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)
，７.０３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈｚ)，６.９０-６.８５(ｍ,３Ｈ)，６.６９-６.
６２(ｍ,３Ｈ)，４.０７(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈｚ)，２.６２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
Ｈｚ)，２.４０-２.３９(ｍ,４Ｈ)，２.１５(ｓ,３Ｈ)，１.５２-１.４７(ｍ,６
Ｈ)；ＩＲ ３４４０,２９００,１６１０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ/ｚ ４７１(Ｍ
＋)；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０.５Ｈ２ＯとしてＣＨＮを計算。
-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン 窒素下、乾燥ＴＨＦ５ｍＬおよび高純度(punctilious)エタノール５ｍＬ中に
おける[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-メチルインド
ール-１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノン(上記)
０.７８ｇ(０.００１２０モル)の溶液に、シクロヘキサジエン１.４ｍＬ(０.０
１２０モル)および１０％Ｐｄ/Ｃ ０.３９ｇ(ベンジルオキシ出発物質の重量の
２分の１)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバ
ポレーターで蒸発乾固した。酢酸エチル１００ｍＬを粗生成物に加えた。この有
機層を水(２×５０ｍＬ)、飽和食塩水で洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。粗生成物をＨＰ
ＬＣに付して、淡黄色の固形物０.３０ｇを得た。 融点１２７〜１３０℃；１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.４７(ｓ,１Ｈ)，９.１７(
ｓ,１Ｈ)，７.４８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)
，７.０３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈｚ)，６.９０-６.８５(ｍ,３Ｈ)，６.６９-６.
６２(ｍ,３Ｈ)，４.０７(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈｚ)，２.６２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８
Ｈｚ)，２.４０-２.３９(ｍ,４Ｈ)，２.１５(ｓ,３Ｈ)，１.５２-１.４７(ｍ,６
Ｈ)；ＩＲ ３４４０,２９００,１６１０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ/ｚ ４７１(Ｍ
＋)；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０.５Ｈ２ＯとしてＣＨＮを計算。
【００４５】 実施例３ ４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンゾイルクロリド塩酸塩 表題化合物は、ジョーンズ，チャールズ・ディー(Jones, Charles D.)のジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)
,1984,Vol.27,No.8,pp.1057-106に記載されているように製造した。
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)
,1984,Vol.27,No.8,pp.1057-106に記載されているように製造した。
【００４６】
【化１８】
【００４７】 室温にて、クロロホルム５０ｍＬ中における上記酸の塩酸塩１(１.０ｇ、３.
７ミリモル)の溶液に、クロロホルム１０ｍＬ中における塩化チオニル(０.３ｍ
Ｌ、４.４ミリモル)の溶液を加える。得られた溶液を６０℃で６時間保持する。
次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈する。次いで、反応混合物
を０℃に冷却し、得られた酸塩化物の塩酸塩２を濾過により単離し、乾燥させ、
さらに精製することなく、アシル化工程に用いる。
７ミリモル)の溶液に、クロロホルム１０ｍＬ中における塩化チオニル(０.３ｍ
Ｌ、４.４ミリモル)の溶液を加える。得られた溶液を６０℃で６時間保持する。
次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈する。次いで、反応混合物
を０℃に冷却し、得られた酸塩化物の塩酸塩２を濾過により単離し、乾燥させ、
さらに精製することなく、アシル化工程に用いる。
【００４８】 エストロゲン受容体結合/競合アッセイ 目的 エストロゲン受容体(ＥＲ)結合について１７β-エストラジオールと競合する
化合物を同定すること。広く認められているエストロゲン作用の様式は、その高
親和性受容体タンパクを介することである。次いで、ＥＲに結合する能力を示す
化合物は、エストロゲン作用に関連する生理学的過程を調節しうる。
化合物を同定すること。広く認められているエストロゲン作用の様式は、その高
親和性受容体タンパクを介することである。次いで、ＥＲに結合する能力を示す
化合物は、エストロゲン作用に関連する生理学的過程を調節しうる。
【００４９】 手順 受容体の調製 エストロゲン受容体を過剰発現するＣＨＯ細胞を、１５０ｍｍ２のプレートを
用いて、１０％デキストラン被覆活性炭を加えたＤＭＥＭ(ウシ胎児血清を除く)
中で増殖させる。プレートをＰＢＳで２回、１０ｍＭ トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４
)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄する。表面をかき取ることにより、細胞を採取し
た後、細胞懸濁液を氷上に置く。手持ちの電動組織粉砕機を用いて、１０秒間ず
つ２回破砕することにより、細胞を粉砕する。粗製の調製物を１２,０００×ｇ
で２０分間遠心した後、１００,０００×ｇで６０分間回転させて、リボソーム
を含まない細胞質ゾルを得る。次いで、細胞質ゾルを−８０℃で凍結・保存する
。細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照標準タンパクとしてＢＳＡを用いたＢＣＡ
アッセイで評価する。
用いて、１０％デキストラン被覆活性炭を加えたＤＭＥＭ(ウシ胎児血清を除く)
中で増殖させる。プレートをＰＢＳで２回、１０ｍＭ トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４
)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄する。表面をかき取ることにより、細胞を採取し
た後、細胞懸濁液を氷上に置く。手持ちの電動組織粉砕機を用いて、１０秒間ず
つ２回破砕することにより、細胞を粉砕する。粗製の調製物を１２,０００×ｇ
で２０分間遠心した後、１００,０００×ｇで６０分間回転させて、リボソーム
を含まない細胞質ゾルを得る。次いで、細胞質ゾルを−８０℃で凍結・保存する
。細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照標準タンパクとしてＢＳＡを用いたＢＣＡ
アッセイで評価する。
【００５０】 結合アッセイの条件 競合アッセイは、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの全投入量の２.０％未満
しか結合しない９６ウェル・プレート(ポリスチレン＊)中で行う。各データ点は
３通り集める。受容体調製物１００μｇ/１００μＬを各ウェルあたりに等分す
る。１００倍および５００倍の競合物質を評価する場合には、容量５０μＬ中に
おける飽和量の２.５ｎＭ [３Ｈ]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または
緩衝液)を一次競合で加える。ＩＣ５０を求めるために、１２種類の濃度の競合
物質を評価する場合、０.８ｎＭの[３Ｈ]-１７β-エストラジオールのみを用い
る。プレートを室温で２.５時間インキュベートする。このインキュベート期間
の最後に、氷冷デキストラン被覆活性炭(０.０５％の６９Ｋデキストランで被覆
した５％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、プレートを直ちに４℃、９００
×ｇで５分間遠心する。上澄み溶液２００μＬをシンチレーションカウント用に
取り出す。試料は、２％または１０分間のいずれか先に生じるまでカウントする
。
しか結合しない９６ウェル・プレート(ポリスチレン＊)中で行う。各データ点は
３通り集める。受容体調製物１００μｇ/１００μＬを各ウェルあたりに等分す
る。１００倍および５００倍の競合物質を評価する場合には、容量５０μＬ中に
おける飽和量の２.５ｎＭ [３Ｈ]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または
緩衝液)を一次競合で加える。ＩＣ５０を求めるために、１２種類の濃度の競合
物質を評価する場合、０.８ｎＭの[３Ｈ]-１７β-エストラジオールのみを用い
る。プレートを室温で２.５時間インキュベートする。このインキュベート期間
の最後に、氷冷デキストラン被覆活性炭(０.０５％の６９Ｋデキストランで被覆
した５％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、プレートを直ちに４℃、９００
×ｇで５分間遠心する。上澄み溶液２００μＬをシンチレーションカウント用に
取り出す。試料は、２％または１０分間のいずれか先に生じるまでカウントする
。
【００５１】 ポリスチレンが少量の[３Ｈ]-１７β-エストラジオールを吸収するので、放射
能および細胞質ゾルを有するが、活性炭で処理していないウェルを含めて、利用
可能な放射性同位元素の量を定量する。また、放射能を有するが、細胞質ゾルを
有しないウェルは、活性炭で処理して、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの除去
不可能なＤＰＭを評価する。コーニング(Corning)製の９６ウェル・プレート#25
880-96を用いたが、これは試験したもののエストラジオール結合量が最低である
ことを示したからである。
能および細胞質ゾルを有するが、活性炭で処理していないウェルを含めて、利用
可能な放射性同位元素の量を定量する。また、放射能を有するが、細胞質ゾルを
有しないウェルは、活性炭で処理して、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの除去
不可能なＤＰＭを評価する。コーニング(Corning)製の９６ウェル・プレート#25
880-96を用いたが、これは試験したもののエストラジオール結合量が最低である
ことを示したからである。
【００５２】 結果の分析 １分間あたりの放射能カウント(ＣＰＭ)は、各試料のＨ＃を生成するために１
組のクエンチされた標準物質を用いて、ベックマン(Beckman)製のシンチレーシ
ョンカウンターＬＳ ７５００で、自動的に１分間あたりの崩壊量(ＤＰＭ)に変
換する。１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール
の結合率(％)を算出するために、下記の式を適用する。 ((試料のＤＰＭ−活性炭で除去されないＤＰＭ)/(エストラジオールのＤＰＭ
−活性炭で除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオールの結合率(％)
組のクエンチされた標準物質を用いて、ベックマン(Beckman)製のシンチレーシ
ョンカウンターＬＳ ７５００で、自動的に１分間あたりの崩壊量(ＤＰＭ)に変
換する。１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール
の結合率(％)を算出するために、下記の式を適用する。 ((試料のＤＰＭ−活性炭で除去されないＤＰＭ)/(エストラジオールのＤＰＭ
−活性炭で除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオールの結合率(％)
【００５３】 ＩＣ５０曲線を生成するために、結合率(％)を[化合物]に対してプロットする
。ＩＣ５０は、競合物質の濃度が５００倍までであるときに１０％より高い競合
を示す化合物に対して生成する。
。ＩＣ５０は、競合物質の濃度が５００倍までであるときに１０％より高い競合
を示す化合物に対して生成する。
【００５４】 参照化合物 様々な参照化合物を評価し、それらのＩＣ５０濃度を求めた。[３Ｈ]-１７β-
エストラジオールの５０％を置換するのに必要なこれらの化合物の濃度は、 エストラジオール： ０.０８μＭ タモキシフェン： ４.５０μＭ ラロキシフェン： ０.０４μＭ １７α-ジヒドロエクイリン ０.１５μＭ
エストラジオールの５０％を置換するのに必要なこれらの化合物の濃度は、 エストラジオール： ０.０８μＭ タモキシフェン： ４.５０μＭ ラロキシフェン： ０.０４μＭ １７α-ジヒドロエクイリン ０.１５μＭ
【００５５】 アッセイの結果 本発明の化合物の有用性を示すために、実施例２の化合物を標準物質のタモキ
シフェン((Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジ
メチルエタンアミンとも呼ばれる)およびラロキシフェン([６-ヒドロキシ-２-(
４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル]-[４-(２-ピペリジン-
１-イルエトキシ)フェニル]メタノンとも呼ばれる)に対して試験した。標準物質
の１７β-エストラジオールは、受容体結合アッセイにおける結合率が１００％
であることが理解される。
シフェン((Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジ
メチルエタンアミンとも呼ばれる)およびラロキシフェン([６-ヒドロキシ-２-(
４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル]-[４-(２-ピペリジン-
１-イルエトキシ)フェニル]メタノンとも呼ばれる)に対して試験した。標準物質
の１７β-エストラジオールは、受容体結合アッセイにおける結合率が１００％
であることが理解される。
【００５６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーサー・アッティリオ・サンティッリ アメリカ合衆国19083ペンシルベニア州ヘ イバータウン、スー・エレン・ドライブ 1737番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA94 ZC11 4C204 CB03 DB15 EB02 FB21 GB25
Claims (14)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ６アル
コキシ、-ＣＦ３、-ＮＯ２、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖または有枝鎖)アルキル、
トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖)エステル
もしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)アルキルエーテル、あるい
はＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテルから選択される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはベンジルから選択される；なお、ベン
ジル基は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３またはハロゲン
で置換されていてもよい； Ｘは、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキルまたはＣＦ３； Ｚは、ＯまたはＳ； ｎは、２または３； Ｙは、ａ)式： 【化２】 ［式中、Ｒ'は、同一または相異なるＣ１-Ｃ６低級アルキル］ で示される部分、または、 ｂ)下記の 【化３】 からなる群から選択される部分 から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、
Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＣＦ３および-ＮＯ２から選択される請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 Ｚが酸素である請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１〜３のいずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２がＨである請求項１〜４のいずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項６】 ｎが２である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｙがピペリジン環である請求項１〜６のいずれか１項記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 [５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３-
メチルインドール-１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メ
タノンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 [５-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)-３-メチルイ
ンドール-１-イル]-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)フェニル]メタノンで
ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 哺乳動物の骨損失を治療または予防する方法であって、そ
れを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１１】 哺乳動物のエストロゲン欠乏に起因または関連する疾患状
態または症候群を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物
に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
からなる方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物の心血管疾患を治療または予防する方法であって
、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上
許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を製造する方法であって、下記の ａ)式： 【化４】 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記と同意義］ で示される化合物を、式： 【化５】 ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＹは請求項１と同意義］ で示される化合物またはその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化物)でアシル化
して、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｂ)式： 【化６】 ［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１と同意義、ｈａ
ｌはハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式： 【化７】 ［式中、Ｙは請求項１と同意義］ で示されるアミンと反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｃ)請求項１記載の式(Ｉ)［式中、Ｒ４および/またはＲ５は置換されていても
よいベンジル］で示される化合物を脱ベンジル化して、式(Ｉ)［式中、Ｒ４およ
び/またはＲ５は水素］で示される化合物を得ること； または ｅ)請求項１記載の式(Ｉ)［式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは
ヒドロキシ］で示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； のうちの一つからなる方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬
上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
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