JPH09118677A - 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤 - Google Patents
窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤Info
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- JPH09118677A JPH09118677A JP8141641A JP14164196A JPH09118677A JP H09118677 A JPH09118677 A JP H09118677A JP 8141641 A JP8141641 A JP 8141641A JP 14164196 A JP14164196 A JP 14164196A JP H09118677 A JPH09118677 A JP H09118677A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物およ
び、閉経後症候群の症状、特に骨粗鬆症、心臓血管疾患
関連病的症状およびエストロゲン依存腫瘍、の緩解のた
めの上記化合物を有効成分として含む医薬製剤を提供す
る。 【解決手段】 下記式Ｉ： ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−Ｃ６
アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）な
ど；Ｖは、Ｓ，ＯまたはＣＨ２ＣＨ２；Ｗは、ＣＨＯ
Ｈ，Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２；Ｘは、（ＣＨ２）ｎまたは
（ＣＨ）２）ｍＣ（Ｏ）；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ，Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルなど；ｍは、１
または２；ｎは、１，２または３；Ａｒは、所望により
置換されていてもよいフェニル；ただし、Ｘ，Ｒ３およ
びＲ４の少なくとも１つはカルボニル官能基を含む］で
示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物およびそ
れを有効成分として含む抗閉経後症候群医薬製剤。
び、閉経後症候群の症状、特に骨粗鬆症、心臓血管疾患
関連病的症状およびエストロゲン依存腫瘍、の緩解のた
めの上記化合物を有効成分として含む医薬製剤を提供す
る。 【解決手段】 下記式Ｉ： ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−Ｃ６
アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）な
ど；Ｖは、Ｓ，ＯまたはＣＨ２ＣＨ２；Ｗは、ＣＨＯ
Ｈ，Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２；Ｘは、（ＣＨ２）ｎまたは
（ＣＨ）２）ｍＣ（Ｏ）；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ，Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルなど；ｍは、１
または２；ｎは、１，２または３；Ａｒは、所望により
置換されていてもよいフェニル；ただし、Ｘ，Ｒ３およ
びＲ４の少なくとも１つはカルボニル官能基を含む］で
示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物およびそ
れを有効成分として含む抗閉経後症候群医薬製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬学および有機化学
の分野に関するものであり、窒素含有非塩基性側鎖を有
する新規な化合物を提供する。この化合物は閉経後症候
群に関連する種々の医学的症状、および子宮類線維腫疾
患、子宮内膜炎および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有
効である。本発明はまた本発明の化合物の製剤に関す
る。
の分野に関するものであり、窒素含有非塩基性側鎖を有
する新規な化合物を提供する。この化合物は閉経後症候
群に関連する種々の医学的症状、および子宮類線維腫疾
患、子宮内膜炎および大動脈平滑筋細胞増殖の処置に有
効である。本発明はまた本発明の化合物の製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】「閉経
後症候群」なる語は、閉経として知られる生理学的変化
に差しかかったかまたは完了した女性にしばしば影響を
及ぼす種々の病的症状を表現するために用いられる。多
くの病状がこの用語の使用によって意図されるが、閉経
後症候群の３つの主な疾患、即ち骨粗鬆症、高脂質血症
のような心臓血管の疾患、およびエストロゲン依存性の
癌、特に乳癌及び子宮癌は、非常に長い期間にわたる医
学的関心事のもとである。
後症候群」なる語は、閉経として知られる生理学的変化
に差しかかったかまたは完了した女性にしばしば影響を
及ぼす種々の病的症状を表現するために用いられる。多
くの病状がこの用語の使用によって意図されるが、閉経
後症候群の３つの主な疾患、即ち骨粗鬆症、高脂質血症
のような心臓血管の疾患、およびエストロゲン依存性の
癌、特に乳癌及び子宮癌は、非常に長い期間にわたる医
学的関心事のもとである。
【０００３】骨粗鬆症は、様々な病因から生じる一群の
疾患をいい、単位容積当たりの骨の正味重量の減少が特
徴である。骨重量の減少とその結果生じる骨折の結果、
骨格が身体を構造上十分に支えることができない。
疾患をいい、単位容積当たりの骨の正味重量の減少が特
徴である。骨重量の減少とその結果生じる骨折の結果、
骨格が身体を構造上十分に支えることができない。
【０００４】最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、
閉経に関連するものである。大部分の女性は、月経停止
後３年から６年以内に骨の小柱の構成部分の骨質量の約
２０％から約６０％を損失する。この急速な損失は、一
般に骨吸収及び骨の構成体の増加に関連するが、吸収の
サイクルがより優勢であり、その結果は正味骨重量の減
少である。骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で
深刻な病気である。
閉経に関連するものである。大部分の女性は、月経停止
後３年から６年以内に骨の小柱の構成部分の骨質量の約
２０％から約６０％を損失する。この急速な損失は、一
般に骨吸収及び骨の構成体の増加に関連するが、吸収の
サイクルがより優勢であり、その結果は正味骨重量の減
少である。骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で
深刻な病気である。
【０００５】米国だけでも、これらの病気に悩まされて
いる女性だけでも２５００万人いると見積もられる。骨
粗鬆症の結果は個人的には危険であり、またその慢性の
ために大きい経済的な損失を計上し、その病気の後遺症
により広範囲で長期間の介護(入院及び在宅医療での看
護)を必要とする。より老齢の患者ほど、このことにつ
いて特に言えることである。さらに、骨粗鬆症は生命を
脅かす症状であるとは一般に考えられていないが、老人
女性の２０％から３０％の死亡率が股関節の骨折に関連
する。この高い死亡率のパーセントは閉経後の骨粗鬆症
に直接関連し得る。
いる女性だけでも２５００万人いると見積もられる。骨
粗鬆症の結果は個人的には危険であり、またその慢性の
ために大きい経済的な損失を計上し、その病気の後遺症
により広範囲で長期間の介護(入院及び在宅医療での看
護)を必要とする。より老齢の患者ほど、このことにつ
いて特に言えることである。さらに、骨粗鬆症は生命を
脅かす症状であるとは一般に考えられていないが、老人
女性の２０％から３０％の死亡率が股関節の骨折に関連
する。この高い死亡率のパーセントは閉経後の骨粗鬆症
に直接関連し得る。
【０００６】骨において、閉経後の骨粗鬆症の影響を最
も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海
綿状のまたは網状の骨をいい、特に骨の末端近く(関節
の近く)、および脊柱の椎骨に集中している。小柱組織
は、他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状の組
織、並びに骨の表面及び中心幹を形成するより堅く密な
皮質性の組織よって特徴づけられる。小柱のこの相互に
連結した網状組織は、外部皮質性構造を側方から支持
し、構造全体にわたる生体力学的強度にとって決定的な
ものである。
も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海
綿状のまたは網状の骨をいい、特に骨の末端近く(関節
の近く)、および脊柱の椎骨に集中している。小柱組織
は、他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状の組
織、並びに骨の表面及び中心幹を形成するより堅く密な
皮質性の組織よって特徴づけられる。小柱のこの相互に
連結した網状組織は、外部皮質性構造を側方から支持
し、構造全体にわたる生体力学的強度にとって決定的な
ものである。
【０００７】閉経後の骨粗鬆症においては、骨の不全及
び骨折をもたらすのは主に小柱の正味の吸収及び損失で
ある。閉経後の女性における小柱の損失からみれば、最
も一般的な骨折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例
えば椎骨、大腿及び前腕のような重量を支える骨の頸な
ど、に関連した骨折であるということは驚くべきことで
はない。事実、股関節の骨折、コリーズ(collies)骨
折、及び脊柱の粉砕骨折は、閉経後の骨粗鬆症の際立っ
た特徴である。
び骨折をもたらすのは主に小柱の正味の吸収及び損失で
ある。閉経後の女性における小柱の損失からみれば、最
も一般的な骨折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例
えば椎骨、大腿及び前腕のような重量を支える骨の頸な
ど、に関連した骨折であるということは驚くべきことで
はない。事実、股関節の骨折、コリーズ(collies)骨
折、及び脊柱の粉砕骨折は、閉経後の骨粗鬆症の際立っ
た特徴である。
【０００８】現時点で閉経後の骨粗鬆症の処置の一般に
唯一用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。
治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同
意は、元来低いものである。何故ならば、エストロゲン
療法は、しばしば好ましくない副作用を伴うからであ
る。
唯一用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。
治療は通常はうまく行くが、患者のこの治療に対する同
意は、元来低いものである。何故ならば、エストロゲン
療法は、しばしば好ましくない副作用を伴うからであ
る。
【０００９】閉経前、大部分の女性は同年齢の男性より
も心臓血管疾患の発生率が低い。しかし、閉経後は女性
の心臓血管疾患の発生率は男性にみられる割合に匹敵し
てゆっくりと増加する。この保護作用の減少は、エスト
ロゲンの減少、特に、血清脂質含有量を調節しているエ
ストロゲンの能力の減少と関連している。血清脂質を調
節するエストロゲンの能力の性質はよく解らないが、現
在までのところ、エストロゲンが過剰のコレステロール
を除去する肝臓の低密度脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方
調節し得ることを示す証拠はある。さらに、エストロゲ
ンは、コレステロールの生合成にある影響を及ぼし、心
臓血管の健全性に他の有益な影響を及ぼしているようで
ある。
も心臓血管疾患の発生率が低い。しかし、閉経後は女性
の心臓血管疾患の発生率は男性にみられる割合に匹敵し
てゆっくりと増加する。この保護作用の減少は、エスト
ロゲンの減少、特に、血清脂質含有量を調節しているエ
ストロゲンの能力の減少と関連している。血清脂質を調
節するエストロゲンの能力の性質はよく解らないが、現
在までのところ、エストロゲンが過剰のコレステロール
を除去する肝臓の低密度脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方
調節し得ることを示す証拠はある。さらに、エストロゲ
ンは、コレステロールの生合成にある影響を及ぼし、心
臓血管の健全性に他の有益な影響を及ぼしているようで
ある。
【００１０】エストロゲン置換療法を受けている閉経後
の女性は、血清脂質の濃度が閉経前の状態の濃度に戻っ
たことが文献に報告されている。すなわち、エストロゲ
ンは、この状態のための合理的な処置であるように思わ
れる。しかし、エストロゲン置換療法の副作用は、多く
の女性にとっては受け入れられないものであり、したが
って、この療法の使用が制限される。この状態のための
理想的な治療は、エストロゲンと同様に血清脂質濃度を
調節するが、エストロゲン療法に関連した副作用および
危険性がない薬剤による治療であろう。
の女性は、血清脂質の濃度が閉経前の状態の濃度に戻っ
たことが文献に報告されている。すなわち、エストロゲ
ンは、この状態のための合理的な処置であるように思わ
れる。しかし、エストロゲン置換療法の副作用は、多く
の女性にとっては受け入れられないものであり、したが
って、この療法の使用が制限される。この状態のための
理想的な治療は、エストロゲンと同様に血清脂質濃度を
調節するが、エストロゲン療法に関連した副作用および
危険性がない薬剤による治療であろう。
【００１１】閉経後症候群に関連する第三の主な疾患
は、エストロゲン依存性の乳癌、及びより低い程度での
エストロゲン依存性の他の器官の癌、特に子宮癌であ
る。このような腫瘍は、閉経後の婦人だけに限られるも
のではないが、年長の閉経後の婦人群により一般的なも
のである。これらの癌の現在の化学療法は、例えばタモ
キシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大い
に依存している。このような混成アゴニスト−アンタゴ
ニストは、これらの癌の処置において有益な効果を有
し、エストロゲンの副作用は緊急の生命の危険性のある
状態では耐え得るものの、理想的なものではない。例え
ば、これらの薬剤は、それらが有するエストロゲン(ア
ゴニスト)の特性のために、子宮におけるある癌細胞群
に対して刺激的影響を与え、したがって、ある場合には
反対の効果を有することがある。これらの癌のより良い
処置のより良い治療法は、再生する組織に対してエスト
ロゲンアゴニスト特性が無視し得るかまたは全く存在し
ない抗エストロゲン化合物による治療である。
は、エストロゲン依存性の乳癌、及びより低い程度での
エストロゲン依存性の他の器官の癌、特に子宮癌であ
る。このような腫瘍は、閉経後の婦人だけに限られるも
のではないが、年長の閉経後の婦人群により一般的なも
のである。これらの癌の現在の化学療法は、例えばタモ
キシフェンのような抗エストロゲン化合物の使用に大い
に依存している。このような混成アゴニスト−アンタゴ
ニストは、これらの癌の処置において有益な効果を有
し、エストロゲンの副作用は緊急の生命の危険性のある
状態では耐え得るものの、理想的なものではない。例え
ば、これらの薬剤は、それらが有するエストロゲン(ア
ゴニスト)の特性のために、子宮におけるある癌細胞群
に対して刺激的影響を与え、したがって、ある場合には
反対の効果を有することがある。これらの癌のより良い
処置のより良い治療法は、再生する組織に対してエスト
ロゲンアゴニスト特性が無視し得るかまたは全く存在し
ない抗エストロゲン化合物による治療である。
【００１２】特に閉経後症候群の症状を緩和することが
可能な新規薬剤に対する明らかな必要性に応えて、本発
明は新規化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、及
び閉経後症候群及びエストロゲンが関与する下記の他の
症状の処置のための、このような化合物の使用方法を提
供する。男性にはよりまれにしか起こらない骨粗鬆症を
もたらす骨密度および骨重量の減少は、またホルモン調
節の減少につながっており、従ってまた本発明の化合物
および本発明の方法による治療の対象である。
可能な新規薬剤に対する明らかな必要性に応えて、本発
明は新規化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、及
び閉経後症候群及びエストロゲンが関与する下記の他の
症状の処置のための、このような化合物の使用方法を提
供する。男性にはよりまれにしか起こらない骨粗鬆症を
もたらす骨密度および骨重量の減少は、またホルモン調
節の減少につながっており、従ってまた本発明の化合物
および本発明の方法による治療の対象である。
【００１３】子宮線維症(子宮類線維腫疾患)は、昔から
の、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮類線維
腫疾患、子宮肥大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、線維
増多子宮、及び繊維性子宮炎を含む種々の病名で呼ばれ
ている。本質的には子宮線維症は子宮の壁に不適当な類
線維組織の沈着が存在する症状である。
の、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮類線維
腫疾患、子宮肥大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、線維
増多子宮、及び繊維性子宮炎を含む種々の病名で呼ばれ
ている。本質的には子宮線維症は子宮の壁に不適当な類
線維組織の沈着が存在する症状である。
【００１４】この症状は婦人の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な反応であるということを示唆する証拠以外
は、この症状の正確な原因は殆ど解っていない。このよ
うな症状はウサギにエストロゲンを３ヶ月間毎日投与す
ると生起する。モルモットでは４ヶ月間の毎日の投与で
この症状になる。さらにラットではエストロゲンは同様
の肥大を起こす。
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な反応であるということを示唆する証拠以外
は、この症状の正確な原因は殆ど解っていない。このよ
うな症状はウサギにエストロゲンを３ヶ月間毎日投与す
ると生起する。モルモットでは４ヶ月間の毎日の投与で
この症状になる。さらにラットではエストロゲンは同様
の肥大を起こす。
【００１５】子宮線維症の最も一般的な治療には、高価
で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の原因にな
る外科手術が含まれる。患者の中には最初の手術が一時
的な処置のみで類線維腫が再発する者もいる。このよう
な場合、類線維腫を効果的に止めるだけでなく生殖生命
も終了させるも子宮摘出が行われる。またゴナドトロピ
ン放出ホルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き
起こし得るということから使用が加減される。
で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の原因にな
る外科手術が含まれる。患者の中には最初の手術が一時
的な処置のみで類線維腫が再発する者もいる。このよう
な場合、類線維腫を効果的に止めるだけでなく生殖生命
も終了させるも子宮摘出が行われる。またゴナドトロピ
ン放出ホルモン拮抗薬も投与できるが、骨粗鬆症を引き
起こし得るということから使用が加減される。
【００１６】子宮内膜炎は鋭い痛み、子宮内膜塊内又は
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の症状であり、し
ばしば不妊症につながる。この症状の兆候の原因は、正
常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜成長であるとみられる。不適切
な位置での子宮内膜成長のために、組織は局所的な炎症
性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカスケー
ド様の現象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思われ
る。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておらず、
ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らかにさ
れておらず、多くの望ましくない、そしておそらくは危
険な副作用がその特徴である。
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の症状であり、し
ばしば不妊症につながる。この症状の兆候の原因は、正
常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜成長であるとみられる。不適切
な位置での子宮内膜成長のために、組織は局所的な炎症
性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカスケー
ド様の現象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思われ
る。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておらず、
ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らかにさ
れておらず、多くの望ましくない、そしておそらくは危
険な副作用がその特徴である。
【００１７】この疾患の治療法の１つは、低用量のエス
トロゲンの使用であり、中枢のゴナドトロピン放出に対
する負のフィードバック効果を通して子宮内膜成長、つ
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである
が、この方法では、症状のコントロールのためにエスト
ロゲンの継続投与が必要な場合がある。このようなエス
トロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招き、
子宮内膜癌の危険性さえある。
トロゲンの使用であり、中枢のゴナドトロピン放出に対
する負のフィードバック効果を通して子宮内膜成長、つ
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである
が、この方法では、症状のコントロールのためにエスト
ロゲンの継続投与が必要な場合がある。このようなエス
トロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招き、
子宮内膜癌の危険性さえある。
【００１８】別の治療は、プロゲスチンを継続的投与か
らなり、これは無月経を誘発し、卵巣のエストロゲン生
成を抑制することによって子宮内膜の成長の退行を起こ
すことができる。慢性的なプロゲスチン治療の使用は、
しばしばプロゲスチンの不快なＣＮＳ副作用を伴い、卵
巣の機能の抑圧による不妊症につながる。
らなり、これは無月経を誘発し、卵巣のエストロゲン生
成を抑制することによって子宮内膜の成長の退行を起こ
すことができる。慢性的なプロゲスチン治療の使用は、
しばしばプロゲスチンの不快なＣＮＳ副作用を伴い、卵
巣の機能の抑圧による不妊症につながる。
【００１９】第三の治療は子宮内膜炎をコントロールす
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
子宮内膜炎のためのこれらの治療のいくつかはまた、継
続治療に伴う軽度の骨損失の原因に関係してくる。従っ
て、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれる。
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
子宮内膜炎のためのこれらの治療のいくつかはまた、継
続治療に伴う軽度の骨損失の原因に関係してくる。従っ
て、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれる。
【００２０】大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム性
動脈硬化症及び再狭窄のような疾患に重要な役割を果た
している。経皮経管冠動脈形成(ＰＴＣＡ)後の血管の再
狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の反応であること
が示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血管
攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は大動脈平滑筋細胞の
著しい増殖及び移動によって支配されるようである。こ
の疾患において、細胞運動性の増加、及びこのような筋
細胞及びマクロファージによる集落形成が、重要な病因
になっている。血管の大動脈平滑筋の著しい増殖及び移
動がＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成
術、及び動脈バイパス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞
の主要な機構であろう。オースチン(Austin)ら、"Intim
al Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Expl
anation for Recurrent Coronary Artery Stenosis aft
er Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
(「経皮経管冠動脈形成術後の再発性冠状動脈再狭窄の
説明としての平滑筋細胞の血管内膜増殖」)”、ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーデ
ィオロジー(Journal of the American College of Card
iology)、８巻：３６９〜３７５頁(１９８５年８月)参
照。
動脈硬化症及び再狭窄のような疾患に重要な役割を果た
している。経皮経管冠動脈形成(ＰＴＣＡ)後の血管の再
狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の反応であること
が示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血管
攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は大動脈平滑筋細胞の
著しい増殖及び移動によって支配されるようである。こ
の疾患において、細胞運動性の増加、及びこのような筋
細胞及びマクロファージによる集落形成が、重要な病因
になっている。血管の大動脈平滑筋の著しい増殖及び移
動がＰＴＣＡ、アテローム切除術、レーザー血管形成
術、及び動脈バイパス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞
の主要な機構であろう。オースチン(Austin)ら、"Intim
al Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Expl
anation for Recurrent Coronary Artery Stenosis aft
er Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
(「経皮経管冠動脈形成術後の再発性冠状動脈再狭窄の
説明としての平滑筋細胞の血管内膜増殖」)”、ジャー
ナル・オブ・ザ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーデ
ィオロジー(Journal of the American College of Card
iology)、８巻：３６９〜３７５頁(１９８５年８月)参
照。
【００２１】経皮経管動脈形成術(ＰＴＣＡ)、アテロー
ム切除術、レーザー血管形成術および動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断後の血管再狭窄が
長期間の合併症として残る。ＰＴＣＡを受けた患者の約
３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こる。血管
再狭窄の治療のために現在用いられている方法には、ス
テントなどの器具による機械的介入、又はヘパリン、低
分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシ
ウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイクリンを含む
薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再閉塞率を抑
制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果がない。ハ
ーマンズ(Hermans)ら、“Prevention ofRestenosis aft
er Percutaneous Transluminal Coronary Angioplast
y：The Serch for a‘Magic Bullet’(「経皮経管動脈
形成術後の再狭窄の予防：『マジック・ビュレット』の
ための検討」)”、アメリカン・ハート・ジャーナル(Am
erican Heart Journal)、１２２巻：１７１〜１８７頁
(１９９１年７月)参照。
ム切除術、レーザー血管形成術および動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断後の血管再狭窄が
長期間の合併症として残る。ＰＴＣＡを受けた患者の約
３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こる。血管
再狭窄の治療のために現在用いられている方法には、ス
テントなどの器具による機械的介入、又はヘパリン、低
分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシ
ウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイクリンを含む
薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再閉塞率を抑
制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果がない。ハ
ーマンズ(Hermans)ら、“Prevention ofRestenosis aft
er Percutaneous Transluminal Coronary Angioplast
y：The Serch for a‘Magic Bullet’(「経皮経管動脈
形成術後の再狭窄の予防：『マジック・ビュレット』の
ための検討」)”、アメリカン・ハート・ジャーナル(Am
erican Heart Journal)、１２２巻：１７１〜１８７頁
(１９９１年７月)参照。
【００２２】再狭窄の病因において、過剰な細胞増殖お
よび移動が血液内の細胞成分および損傷動脈管壁によっ
て産生される成長因子(これらの因子は血管再狭窄にお
いて平滑筋の増殖を媒介する)の結果として、過剰な細
胞増殖および移動が起こる。
よび移動が血液内の細胞成分および損傷動脈管壁によっ
て産生される成長因子(これらの因子は血管再狭窄にお
いて平滑筋の増殖を媒介する)の結果として、過剰な細
胞増殖および移動が起こる。
【００２３】
【課題を解決するための手段】大動脈平滑筋細胞の増殖
および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の治療及
び予防に有用である。本発明は大動脈平滑筋細胞増殖抑
制剤としての化合物の使用、および従って再狭窄の抑制
剤を提供する。
および／または移動を抑制する薬剤は、再狭窄の治療及
び予防に有用である。本発明は大動脈平滑筋細胞増殖抑
制剤としての化合物の使用、および従って再狭窄の抑制
剤を提供する。
【００２４】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｘは、(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)
mＣ(Ｏ)であり；Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)−Ａrまた
はそれらが結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１
−ピペリジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは
環状アミドを形成しており；mは、１または２であり；n
は、１、２または３であり；Ａrは、所望により置換さ
れていてもよいフェニルである；ただし、Ｘ、Ｒ3およ
びＲ4の少なくとも１つはカルボニル官能基を含む］で
示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を提供す
る。
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｘは、(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)
mＣ(Ｏ)であり；Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)−Ａrまた
はそれらが結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１
−ピペリジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは
環状アミドを形成しており；mは、１または２であり；n
は、１、２または３であり；Ａrは、所望により置換さ
れていてもよいフェニルである；ただし、Ｘ、Ｒ3およ
びＲ4の少なくとも１つはカルボニル官能基を含む］で
示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を提供す
る。
【００２５】本発明はまた、式II：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｙは、(ＣＨ2)nまたはＣＨ(Ｃ
1−Ｃ4アルキル)であり；nは、１、２または３であり；
Ａrは、所望により置換されていてもよいフェニルであ
る］で示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を
提供する。
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｙは、(ＣＨ2)nまたはＣＨ(Ｃ
1−Ｃ4アルキル)であり；nは、１、２または３であり；
Ａrは、所望により置換されていてもよいフェニルであ
る］で示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を
提供する。
【００２６】本発明はさらに、式III：
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｚは、単結合またはＣＨ2であ
り；Ｒ5は、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；Ａr
は、所望により置換されていてもよいフェニルである］
で示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を提供
する。
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｚは、単結合またはＣＨ2であ
り；Ｒ5は、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；Ａr
は、所望により置換されていてもよいフェニルである］
で示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物を提供
する。
【００２７】本発明の化合物は不斉中心を有していても
よい。すなわち、そのような化合物はＲ−またはＳ−立
体配置を有していてもよく、それらの混合物であっても
よい。このような異性体はすべて本発明の一部であると
みなされる。
よい。すなわち、そのような化合物はＲ−またはＳ−立
体配置を有していてもよく、それらの混合物であっても
よい。このような異性体はすべて本発明の一部であると
みなされる。
【００２８】本発明はさらに、式Ｉ、IIおよびIIIで示
される化合物を含有し、所望によりエストロゲン又はプ
ロゲスチンを含有する医薬組成物に関し、また、単独で
又はエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせ
た、閉経後症候群の症状、特に骨粗鬆症、心臓血管関連
病的症状及びエストロゲン依存性癌、を緩和するための
上記化合物の使用に関する。本明細書中で用いられる
「エストロゲン」なる用語は、例えば、１７β−エスト
ラジオール、エストロン、結合型エストロゲン(プレマ
リン(商品名))、ウマエストロゲン、１７α−エチニル
エストラジオールなどのエストロゲン活性を有するステ
ロイド化合物を含む。本明細書で用いられる「プロゲス
チン」なる用語は、例えばプロゲステロン、ノルエチノ
ドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセテート、
ノルエチンドロンなどのプロゲステロン活性を有する化
合物を含む。
される化合物を含有し、所望によりエストロゲン又はプ
ロゲスチンを含有する医薬組成物に関し、また、単独で
又はエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせ
た、閉経後症候群の症状、特に骨粗鬆症、心臓血管関連
病的症状及びエストロゲン依存性癌、を緩和するための
上記化合物の使用に関する。本明細書中で用いられる
「エストロゲン」なる用語は、例えば、１７β−エスト
ラジオール、エストロン、結合型エストロゲン(プレマ
リン(商品名))、ウマエストロゲン、１７α−エチニル
エストラジオールなどのエストロゲン活性を有するステ
ロイド化合物を含む。本明細書で用いられる「プロゲス
チン」なる用語は、例えばプロゲステロン、ノルエチノ
ドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセテート、
ノルエチンドロンなどのプロゲステロン活性を有する化
合物を含む。
【００２９】本発明はさらに、婦人の子宮類線維腫疾患
及び子宮内膜炎およびひとの大動脈平滑筋細胞増殖、特
に再狭窄を抑制するための本発明の化合物の使用に関す
る。
及び子宮内膜炎およびひとの大動脈平滑筋細胞増殖、特
に再狭窄を抑制するための本発明の化合物の使用に関す
る。
【００３０】
【発明の実施の形態】本発明の化合物の記載に使用され
る一般用語はそれらの通常の意味である。例えば、「Ｃ
1−Ｃ4アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｎ−ブチルなどの１〜４個の炭素原
子を有する脂肪族鎖状物をいい、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」
には、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ルなどの基に加えて、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」の定義中に
含まれる基が含まれる。「Ｃ4−Ｃ6アルキル」とは、ブ
チル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどを含む４〜６個の炭素原子の脂肪
族鎖状物をいう。
る一般用語はそれらの通常の意味である。例えば、「Ｃ
1−Ｃ4アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｎ−ブチルなどの１〜４個の炭素原
子を有する脂肪族鎖状物をいい、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」
には、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ルなどの基に加えて、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」の定義中に
含まれる基が含まれる。「Ｃ4−Ｃ6アルキル」とは、ブ
チル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどを含む４〜６個の炭素原子の脂肪
族鎖状物をいう。
【００３１】「置換されたフェニル」の語は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロまたはトリ(クロロまたはフルオロ)メ
チルからなる群から選ばれる１個またはそれ以上の置換
基を有するフェニル基をいう。「Ｃ1−Ｃ5アルコキシ」
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシなどの架橋酸素を通して結合しているＣ1−
Ｃ5アルキル基を示す。
アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロまたはトリ(クロロまたはフルオロ)メ
チルからなる群から選ばれる１個またはそれ以上の置換
基を有するフェニル基をいう。「Ｃ1−Ｃ5アルコキシ」
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシなどの架橋酸素を通して結合しているＣ1−
Ｃ5アルキル基を示す。
【００３２】また、本明細書で用いられる場合、アルキ
ルおよびアルコキシ構造の関連物は構造中の炭素数が少
なくとも３個であるシクロアルキルおよびシクロアルコ
キシもまた含むものと理解されなければならない。
ルおよびアルコキシ構造の関連物は構造中の炭素数が少
なくとも３個であるシクロアルキルおよびシクロアルコ
キシもまた含むものと理解されなければならない。
【００３３】さらに、「イミド」は、窒素原子が２個の
カルボニル官能基に隣接しているヘテロ環構造を示すも
のである。「アミド」は、単一のカルボニル官能基に隣
接する窒素原子を有する構造である。このようなアミド
は環状であってもよい。
カルボニル官能基に隣接しているヘテロ環構造を示すも
のである。「アミド」は、単一のカルボニル官能基に隣
接する窒素原子を有する構造である。このようなアミド
は環状であってもよい。
【００３４】本発明の好ましい化合物は式Ｉ［式中、下
記：ＶはＳであり；Ｗは、Ｃ(Ｏ)であり；Ｘは(ＣＨ2)2
またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)、特に(ＣＨ2)2、の限定のいずれか
またはすべてが該当する］で示される化合物である。式
Ｉで示される特に好ましい化合物は上記すべての限定が
該当する。
記：ＶはＳであり；Ｗは、Ｃ(Ｏ)であり；Ｘは(ＣＨ2)2
またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)、特に(ＣＨ2)2、の限定のいずれか
またはすべてが該当する］で示される化合物である。式
Ｉで示される特に好ましい化合物は上記すべての限定が
該当する。
【００３５】式Ｉで示される他の好ましい化合物には、
式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2が、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アル
キル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ
(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨ、ＯＣＨ3である］で示される
化合物である。これらのうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同
じである化合物が特に好ましい。
式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2が、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アル
キル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ
(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨ、ＯＣＨ3である］で示される
化合物である。これらのうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同
じである化合物が特に好ましい。
【００３６】ある種のＲ3およびＲ4基はまた好ましい特
徴を示す。例えば、式Ｉ［式中、Ｒ3およびＲ4が、それ
らが結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは環状ア
ミドを形成する］で示される化合物は好ましい。好まし
い１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、イミドおよび
環状アミドの化合物を含むさらに好ましいサブグループ
はＲ1およびＲ2がＯＨまたはＯＣＨ3である化合物を含
む。
徴を示す。例えば、式Ｉ［式中、Ｒ3およびＲ4が、それ
らが結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは環状ア
ミドを形成する］で示される化合物は好ましい。好まし
い１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、イミドおよび
環状アミドの化合物を含むさらに好ましいサブグループ
はＲ1およびＲ2がＯＨまたはＯＣＨ3である化合物を含
む。
【００３７】最も好ましい式Ｉで示される化合物は上記
の限定をすべて含むものである。すなわち、式Ｉ［式
中、ＶはＳであり；Ｗは、Ｃ(Ｏ)であり；Ｘは(ＣＨ2)2
またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)、特に(ＣＨ2)2であり；Ｒ1およびＲ
2は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ
(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨ、ＯＣＨ3であり、特に、Ｒ
1およびＲ2が互いに同じであり；Ｒ3およびＲ4がそれら
が結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは環状アミ
ドを形成する］で示される化合物である。
の限定をすべて含むものである。すなわち、式Ｉ［式
中、ＶはＳであり；Ｗは、Ｃ(Ｏ)であり；Ｘは(ＣＨ2)2
またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)、特に(ＣＨ2)2であり；Ｒ1およびＲ
2は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ
(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨ、ＯＣＨ3であり、特に、Ｒ
1およびＲ2が互いに同じであり；Ｒ3およびＲ4がそれら
が結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは環状アミ
ドを形成する］で示される化合物である。
【００３８】本発明の化合物の範囲において、式Ｉで示
される好ましい化合物は、式Ｉ［式中、少なくとも１個
のカルボニル官能基が３−側鎖にある窒素に隣接してい
る位置に存在する］で示される化合物に限定される。す
なわち、少なくともＸ、Ｒ3およびＲ4はカルボニル官能
基を含まなければならない。
される好ましい化合物は、式Ｉ［式中、少なくとも１個
のカルボニル官能基が３−側鎖にある窒素に隣接してい
る位置に存在する］で示される化合物に限定される。す
なわち、少なくともＸ、Ｒ3およびＲ4はカルボニル官能
基を含まなければならない。
【００３９】本発明の他の好ましい化合物には、式II
［式中、下記：ＶはＳであり；ＷはＣ(Ｏ)であり；Ｙは
(ＣＨ2)2またはＣＨＣＨ3である、のいずれかまたはす
べての限定が該当する］で示される化合物である。特に
好ましい式IIで示される化合物は上記限定がすべて該当
する化合物である。
［式中、下記：ＶはＳであり；ＷはＣ(Ｏ)であり；Ｙは
(ＣＨ2)2またはＣＨＣＨ3である、のいずれかまたはす
べての限定が該当する］で示される化合物である。特に
好ましい式IIで示される化合物は上記限定がすべて該当
する化合物である。
【００４０】式IIで示される他の好ましい化合物には、
式II［式中、Ｒ1およびＲ2がＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨまたは
ＯＣＨ3である］で示される化合物である。これらの化
合物のうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同じである化合物が
特に好ましい。
式II［式中、Ｒ1およびＲ2がＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−
Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨまたは
ＯＣＨ3である］で示される化合物である。これらの化
合物のうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同じである化合物が
特に好ましい。
【００４１】さらに、他の好ましい本発明の化合物は式
III［式中、下記：ＶはＳであり；ＷはＣ(Ｏ)であり；
Ｚは単結合またはＣＨ2である、のいずれかまたはすべ
ての限定が該当する］で示される化合物である。特に好
ましい式IIIで示される化合物は上記限定がすべて該当
する化合物である。
III［式中、下記：ＶはＳであり；ＷはＣ(Ｏ)であり；
Ｚは単結合またはＣＨ2である、のいずれかまたはすべ
ての限定が該当する］で示される化合物である。特に好
ましい式IIIで示される化合物は上記限定がすべて該当
する化合物である。
【００４２】式IIで示される他の好ましい化合物には、
式III［式中、Ｒ1およびＲ2がＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨまた
はＯＣＨ3である］で示される化合物である。これらの
化合物のうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同じである化合物
が特に好ましい。
式III［式中、Ｒ1およびＲ2がＯＨ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、特にＯＨまた
はＯＣＨ3である］で示される化合物である。これらの
化合物のうち、Ｒ1およびＲ2が互いに同じである化合物
が特に好ましい。
【００４３】本発明の好ましい方法は好ましい化合物が
用いられる方法であることは明らかである。
用いられる方法であることは明らかである。
【００４４】本発明の化合物は、アメリカ化学会の環状
命名法に従って下記のように命名されナンバリングされ
ているベンゾ［ｂ］チオフェンの誘導体である。
命名法に従って下記のように命名されナンバリングされ
ているベンゾ［ｂ］チオフェンの誘導体である。
【化５】
【００４５】本発明の化合物の製造方法において、出発
原料は一般に下記の式：
原料は一般に下記の式：
【化６】 で示される前駆体であり、この化合物は公知の工程を経
て製造し得る。
て製造し得る。
【００４６】具体的には２個のヒドロキシ基が、フリー
デルクラフト反応の標準的条件下のアシル化および次の
強い還元剤による還元に耐え得る公知のヒドロキシ保護
基で保護されている。好ましいヒドロキシ保護基は、Ｃ
1−Ｃ4アルキルであり、メチルが特に好ましい。例え
ば、アメリカ合衆国特許番号第４,１３３,８１４号、第
４,３８０,６３５号および第４,４１８,０６８号であ
り、それぞれ、ここに引用して明細書の記載とする；
Ｊ．Ｗ．バートン、「有機化学における保護基」、Ｊ．
Ｇ．Ｗ．マッコーミー(編集)、プレナムプレス、ニュー
ヨーク、ＮＹ、１９７３、第２章、およびＴ．Ｗ．グリ
ーン、「有機合成における保護基」、ジョン・ウイリー
・アンド・サンズ、ニューヨーク、ＮＹ、１９８１、第
７章参照。
デルクラフト反応の標準的条件下のアシル化および次の
強い還元剤による還元に耐え得る公知のヒドロキシ保護
基で保護されている。好ましいヒドロキシ保護基は、Ｃ
1−Ｃ4アルキルであり、メチルが特に好ましい。例え
ば、アメリカ合衆国特許番号第４,１３３,８１４号、第
４,３８０,６３５号および第４,４１８,０６８号であ
り、それぞれ、ここに引用して明細書の記載とする；
Ｊ．Ｗ．バートン、「有機化学における保護基」、Ｊ．
Ｇ．Ｗ．マッコーミー(編集)、プレナムプレス、ニュー
ヨーク、ＮＹ、１９７３、第２章、およびＴ．Ｗ．グリ
ーン、「有機合成における保護基」、ジョン・ウイリー
・アンド・サンズ、ニューヨーク、ＮＹ、１９８１、第
７章参照。
【００４７】所望の保護前駆体を製造後、上記で明細書
の記載としたアメリカ合衆国特許に開示されたアシル化
方法に従って標準的フリーデルクラフト条件を用いて、
前駆体をアシル化する。
の記載としたアメリカ合衆国特許に開示されたアシル化
方法に従って標準的フリーデルクラフト条件を用いて、
前駆体をアシル化する。
【００４８】市販で得られたすべての試剤は特に断らな
ければさらに精製することなく用いられた。1Ｈ−ＮＭ
Ｒおよび13Ｃ−ＮＭＲは、それぞれ３００および７５Ｍ
Ｈｚに指定して測定された。1Ｈ−ＮＭＲ化学シフト
は、採用されたＮＭＲ溶媒に対してppmのδ値として示
した。1Ｈ−ＮＭＲ結合定数はヘルツ(Ｈz)で示し、みか
けの多重度をいう。多重度は下記のように示す：ｓ(１
重線)、ｄ(２重線)、ｔ(３重線)、ｑ(４重線)、ｍ(多重
線)、ｃｏｍｐ(複合)、ｂｒ(巾広)およびａｐｐ(みか
け)。カラムクロマトグラフィーはスチルら、(スチル，
Ｗ．Ｃ．、カーン，Ｍ．、ミトラ，Ａ．、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)４
３：２９２３(１９７８)に記載の方法に従って行った。
特に断らなければ、ＥＭサイエンス・シリカゲル(２３
０−４００メッシュＡＳＴＭ)を用いた。円形クロマト
グラフィーは厚さ１、２、または４mmのプレートを用い
て、クロマトトロン(ハリソン・リサーチ)上で行った。
すべての嫌気および／または嫌湿気反応はアルゴンまた
は窒素雰囲気下厳密に乾燥したガラス容器中で行った。
すべての場合に、濃縮は減圧下ロータリー・エバポレー
ターを用いて行われた。
ければさらに精製することなく用いられた。1Ｈ−ＮＭ
Ｒおよび13Ｃ−ＮＭＲは、それぞれ３００および７５Ｍ
Ｈｚに指定して測定された。1Ｈ−ＮＭＲ化学シフト
は、採用されたＮＭＲ溶媒に対してppmのδ値として示
した。1Ｈ−ＮＭＲ結合定数はヘルツ(Ｈz)で示し、みか
けの多重度をいう。多重度は下記のように示す：ｓ(１
重線)、ｄ(２重線)、ｔ(３重線)、ｑ(４重線)、ｍ(多重
線)、ｃｏｍｐ(複合)、ｂｒ(巾広)およびａｐｐ(みか
け)。カラムクロマトグラフィーはスチルら、(スチル，
Ｗ．Ｃ．、カーン，Ｍ．、ミトラ，Ａ．、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)４
３：２９２３(１９７８)に記載の方法に従って行った。
特に断らなければ、ＥＭサイエンス・シリカゲル(２３
０−４００メッシュＡＳＴＭ)を用いた。円形クロマト
グラフィーは厚さ１、２、または４mmのプレートを用い
て、クロマトトロン(ハリソン・リサーチ)上で行った。
すべての嫌気および／または嫌湿気反応はアルゴンまた
は窒素雰囲気下厳密に乾燥したガラス容器中で行った。
すべての場合に、濃縮は減圧下ロータリー・エバポレー
ターを用いて行われた。
【００４９】本発明の化合物の合成に用いられた４種の
一般的合成経路を下記に概括するが、式中、Ｒ1および
Ｒ2は上記と同じ意味である。
一般的合成経路を下記に概括するが、式中、Ｒ1および
Ｒ2は上記と同じ意味である。
【００５０】一般的合成経路＃１：
【化７】
【００５１】一般的合成経路＃２：
【化８】
【００５２】一般的合成経路＃３：
【化９】
【００５３】一般的合成経路＃４：
【化１０】
【００５４】ＷがＣＨＯＨである本発明の化合物はナト
リウムエタンチオエート脱保護後、適当な溶媒に溶解し
て、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤
とともに窒素などの不活性ガス下で反応させる。
リウムエタンチオエート脱保護後、適当な溶媒に溶解し
て、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤
とともに窒素などの不活性ガス下で反応させる。
【００５５】この反応に用いる還元剤の量はカルボニル
基をアルコール基(ＣＨＯＨ)に還元するに足る量であ
る。一般に基質当量当たり過剰量の還元剤を用いる。
基をアルコール基(ＣＨＯＨ)に還元するに足る量であ
る。一般に基質当量当たり過剰量の還元剤を用いる。
【００５６】適当な溶媒としては還元条件下で不活性で
ある溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンおよ
びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような溶媒またはそれ
らの混合物である。これらの溶媒は無水であることが好
ましく、特に、無水ＴＨＦが特に好ましい。
ある溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンおよ
びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような溶媒またはそれ
らの混合物である。これらの溶媒は無水であることが好
ましく、特に、無水ＴＨＦが特に好ましい。
【００５７】この工程で採用される温度は還元反応を完
了させるに足る温度である。１７℃〜２５℃の範囲にあ
る環境温度で一般に十分である。
了させるに足る温度である。１７℃〜２５℃の範囲にあ
る環境温度で一般に十分である。
【００５８】この工程の反応時間は反応が行われるのに
必要な時間である。典型的にはこの反応は約１時間〜約
２０時間かかる。最適時間は通常用いられるクロマトグ
ラフィー技術により反応の進行を観察しながら決定し得
る。
必要な時間である。典型的にはこの反応は約１時間〜約
２０時間かかる。最適時間は通常用いられるクロマトグ
ラフィー技術により反応の進行を観察しながら決定し得
る。
【００５９】ＷがＣＨＯＨである本発明の化合物は、通
常の操作を経てさらに還元され、Ｗがメチレンである化
合物を生成する。この工程は適当な溶媒中に化合物を懸
濁させ窒素などの不活性気流中で冷却しながら行う。こ
の懸濁液にトリアルキルシラン還元剤、好ましくはトリ
エチルシリル、を添加し、塩酸、トリフルオロ酢酸など
の相応な強さのプロトン酸を添加する。
常の操作を経てさらに還元され、Ｗがメチレンである化
合物を生成する。この工程は適当な溶媒中に化合物を懸
濁させ窒素などの不活性気流中で冷却しながら行う。こ
の懸濁液にトリアルキルシラン還元剤、好ましくはトリ
エチルシリル、を添加し、塩酸、トリフルオロ酢酸など
の相応な強さのプロトン酸を添加する。
【００６０】適当な溶媒はこの方法で採用される反応条
件下で不活性である溶媒であればいずれの溶媒またはそ
れらの混合物でもよい。例えば、ジクロロメタンおよび
１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン溶媒
およびクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族を用い得
る。
件下で不活性である溶媒であればいずれの溶媒またはそ
れらの混合物でもよい。例えば、ジクロロメタンおよび
１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン溶媒
およびクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族を用い得
る。
【００６１】この工程で採用される温度はこの反応方法
を終了させるに十分な温度である。典型的には、反応物
を約０℃に冷却し、反応溶液を反応が終了するまで氷浴
上に維持する；しかしながら、環境温度でも十分であ
る。一般にこの反応は３時間以内に完了し、反応の進行
を標準的技術により観察することができる。この反応の
生成物は標準的技術によって抽出し精製する。
を終了させるに十分な温度である。典型的には、反応物
を約０℃に冷却し、反応溶液を反応が終了するまで氷浴
上に維持する；しかしながら、環境温度でも十分であ
る。一般にこの反応は３時間以内に完了し、反応の進行
を標準的技術により観察することができる。この反応の
生成物は標準的技術によって抽出し精製する。
【００６２】別法として、一般的合成経路＃１に示され
たアルキル化前の型のケトンはＷがメチレンである化合
物に還元され得る。この方法で、Ｒ1およびＲ2ヒドロキ
シ保護基、好ましくはメチル、は所望により除去され、
保護または脱保護化合物は水素化リチウムアルミニウム
などの還元剤と沸点約１５０℃〜約２００℃の範囲にあ
る不活性溶媒の存在下で反応させる。この方法の各工程
は別々の容器中で行うのが好ましいが、この方法の各工
程を同一の容器中で行うこともできる。
たアルキル化前の型のケトンはＷがメチレンである化合
物に還元され得る。この方法で、Ｒ1およびＲ2ヒドロキ
シ保護基、好ましくはメチル、は所望により除去され、
保護または脱保護化合物は水素化リチウムアルミニウム
などの還元剤と沸点約１５０℃〜約２００℃の範囲にあ
る不活性溶媒の存在下で反応させる。この方法の各工程
は別々の容器中で行うのが好ましいが、この方法の各工
程を同一の容器中で行うこともできる。
【００６３】この反応で使用される還元剤の量はカルボ
ニル基をメチレン基に還元するに足る量である。一般に
基質当量当たり過剰量の還元剤を用いる。
ニル基をメチレン基に還元するに足る量である。一般に
基質当量当たり過剰量の還元剤を用いる。
【００６４】この方法で用いられる溶媒は比較的高沸点
を有することが必要であり、約１５０℃〜約２００℃の
範囲であり、例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ジグライ
ム(１,１−オキシビス［２−メトキシエタン］)、およ
びアニソール、およびレッドＡｌ（商品名）(ナトリウ
ム−ビス(２−メトキシエトキシアルミニウムヒドリ
ド))であり、これらはまた還元剤として用い得る。本発
明の化合物のＲ1およびＲ2置換基がヒドロキシ保護基で
あるとき、ｎ−プロピルベンゼンが好ましい溶媒であ
る。この保護基が最初に所望により、還元前に除去され
る場合は、レッドＡｌが好ましい溶媒である。
を有することが必要であり、約１５０℃〜約２００℃の
範囲であり、例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ジグライ
ム(１,１−オキシビス［２−メトキシエタン］)、およ
びアニソール、およびレッドＡｌ（商品名）(ナトリウ
ム−ビス(２−メトキシエトキシアルミニウムヒドリ
ド))であり、これらはまた還元剤として用い得る。本発
明の化合物のＲ1およびＲ2置換基がヒドロキシ保護基で
あるとき、ｎ−プロピルベンゼンが好ましい溶媒であ
る。この保護基が最初に所望により、還元前に除去され
る場合は、レッドＡｌが好ましい溶媒である。
【００６５】この反応で用いられる温度は還元反応を完
了させるに十分な温度である。好ましくは、反応混合物
を還流温度で約１５分〜約６時間加熱し、環境温度まで
冷却する。Ｒ1およびＲ2がヒドロキシ保護基であると
き、少量の脱イオン水を混合物に添加し、ついで１５％
水酸化ナトリウムを少量加える。Ｒ1およびＲ2がＯＨで
あるとき、反応を過剰の１.０Ｎ塩酸で注意深く終了さ
せる。これらの反応を行うための最適時間は典型的には
約１０分〜約３時間であり、標準的技術により反応の進
行を観察して決定できる。
了させるに十分な温度である。好ましくは、反応混合物
を還流温度で約１５分〜約６時間加熱し、環境温度まで
冷却する。Ｒ1およびＲ2がヒドロキシ保護基であると
き、少量の脱イオン水を混合物に添加し、ついで１５％
水酸化ナトリウムを少量加える。Ｒ1およびＲ2がＯＨで
あるとき、反応を過剰の１.０Ｎ塩酸で注意深く終了さ
せる。これらの反応を行うための最適時間は典型的には
約１０分〜約３時間であり、標準的技術により反応の進
行を観察して決定できる。
【００６６】ＷをＣＨＯＨまたはＣＨ2に還元した後、
適当な基を前記と同様にして付加することができる。
適当な基を前記と同様にして付加することができる。
【００６７】Ｒ1およびＲ2がＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル)またはＯ−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ基であることが望まし
いときは、式Ｉ、II、またはIIIで示されるジヒドロキ
シ化合物を、アシル−クロリド、ブロミド、シアニドま
たはアジドなどの試剤、または適当な無水物または混合
無水物と反応させる。反応は好ましくは、ピリジン、ル
チジン、キノリンまたはイソキノリンなどの塩基性溶媒
またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピ
ペリジンなどの３級アミン溶媒中で行われる。反応はま
た酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトンなどの不活性溶媒中
で行うことができ、これらに、少なくとも１当量の、例
えば、３級アミンなどの酸捕捉剤を添加して置く。所望
により、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリ
ジノピリジンなどのアシル化触媒を用いることができる
(例えば、ハスラムら、テトラヘドロン、３６：２４０
９−２４３３(１９８０)参照)。
ルキル)またはＯ−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ基であることが望まし
いときは、式Ｉ、II、またはIIIで示されるジヒドロキ
シ化合物を、アシル−クロリド、ブロミド、シアニドま
たはアジドなどの試剤、または適当な無水物または混合
無水物と反応させる。反応は好ましくは、ピリジン、ル
チジン、キノリンまたはイソキノリンなどの塩基性溶媒
またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピ
ペリジンなどの３級アミン溶媒中で行われる。反応はま
た酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトンなどの不活性溶媒中
で行うことができ、これらに、少なくとも１当量の、例
えば、３級アミンなどの酸捕捉剤を添加して置く。所望
により、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリ
ジノピリジンなどのアシル化触媒を用いることができる
(例えば、ハスラムら、テトラヘドロン、３６：２４０
９−２４３３(１９８０)参照)。
【００６８】上記のＲ1およびＲ2基を生じさせるアシル
化反応は、約−２５℃〜約１００℃の範囲の中程度の温
度で、しばしば窒素ガスなどの不活性気流中で行う。し
かしながら、この反応を行うためには通常環境温度で十
分である。
化反応は、約−２５℃〜約１００℃の範囲の中程度の温
度で、しばしば窒素ガスなどの不活性気流中で行う。し
かしながら、この反応を行うためには通常環境温度で十
分である。
【００６９】ヒドロキシ基のこのようなアシル化はま
た、適当なカルボン酸の酸性触媒反応により、不活性有
機溶媒中または加熱により行う。硫酸、ポリりん酸、メ
タンスルホン酸などの酸触媒が用いられる。
た、適当なカルボン酸の酸性触媒反応により、不活性有
機溶媒中または加熱により行う。硫酸、ポリりん酸、メ
タンスルホン酸などの酸触媒が用いられる。
【００７０】前記のＲ1およびＲ2基はまた、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフ
ェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
などの公知の試剤によって生成されるエステルなどの適
当な酸の活性エステルを生成させることによって得られ
る(例えば、Bull.Chem.Soc.Japan、３８：１９７９(１
９６５)およびChem.Ber.、７８８および２０２４(１９
７０)参照)。
キシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフ
ェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
などの公知の試剤によって生成されるエステルなどの適
当な酸の活性エステルを生成させることによって得られ
る(例えば、Bull.Chem.Soc.Japan、３８：１９７９(１
９６５)およびChem.Ber.、７８８および２０２４(１９
７０)参照)。
【００７１】Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＯ
−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ基を得るための上記の各技術は上記と同
様の溶媒中で行う。これらの技術は、反応中に酸生成物
を生成せず、当然、反応混合物中の酸捕捉剤の使用は必
要ない。
−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ基を得るための上記の各技術は上記と同
様の溶媒中で行う。これらの技術は、反応中に酸生成物
を生成せず、当然、反応混合物中の酸捕捉剤の使用は必
要ない。
【００７２】Ｒ1およびＲ2がＯ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アル
キル)である化合物が必要な場合は、キングおよびモノ
ワール、J.Am.Chem.Soc.、９７：２５６６−２５６７
(１９７５)の記載に従って、ジヒドロキシ化合物を、例
えば、スルホニル−クロリド、ブロミドまたはスルホニ
ルアンモニウム塩などの適当なスルホン酸の誘導体と反
応させる。ジヒドロキシ化合物はまた適当なスルホン酸
無水物と反応させ得る。この反応は上記の酸ハライドな
どとの反応の検討で説明したような条件下で行う。
キル)である化合物が必要な場合は、キングおよびモノ
ワール、J.Am.Chem.Soc.、９７：２５６６−２５６７
(１９７５)の記載に従って、ジヒドロキシ化合物を、例
えば、スルホニル−クロリド、ブロミドまたはスルホニ
ルアンモニウム塩などの適当なスルホン酸の誘導体と反
応させる。ジヒドロキシ化合物はまた適当なスルホン酸
無水物と反応させ得る。この反応は上記の酸ハライドな
どとの反応の検討で説明したような条件下で行う。
【００７３】式Ｉ、II、およびIIIで示される化合物は
Ｒ1およびＲ2が異なる生物学的保護基であるように調製
できるが、同じ生物学的保護基であるのが望ましい。好
ましい保護基はＯＣＨ3、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(ＣＨ3)、Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ5およびＯ−ＳＯ2−(ＣＨ2)3である。
Ｒ1およびＲ2が異なる生物学的保護基であるように調製
できるが、同じ生物学的保護基であるのが望ましい。好
ましい保護基はＯＣＨ3、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(ＣＨ3)、Ｏ−
Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ5およびＯ−ＳＯ2−(ＣＨ2)3である。
【００７４】「生物学的保護基」なる語は、例えば、上
記Ｒ1およびＲ2基を含む本発明の化合物を人に投与後な
どの生物学的系においてこれらの基の除去を遅延、妨
げ、または禁止するようなＲ1およびＲ2置換基をいう。
このような化合物、特にＷがＣＨ2である化合物、はこ
の明細書に記載の方法にも有用である。
記Ｒ1およびＲ2基を含む本発明の化合物を人に投与後な
どの生物学的系においてこれらの基の除去を遅延、妨
げ、または禁止するようなＲ1およびＲ2置換基をいう。
このような化合物、特にＷがＣＨ2である化合物、はこ
の明細書に記載の方法にも有用である。
【００７５】
【実施例】下記の製造例および実施例は本発明の化合物
の製造および使用をさらに具体的に説明するものであ
る。下記の製造例および実施例によって、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。化合物番号は
第１表に記載の番号に対応する。
の製造および使用をさらに具体的に説明するものであ
る。下記の製造例および実施例によって、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。化合物番号は
第１表に記載の番号に対応する。
【００７６】製造例１ 化合物１の製造：
【化１１】 塩化アニソイル(１.５４g、９.００mmol、アルドリッチ
ケミカル社製)を無水ＣＨ2Ｃl2(１００ml)に溶解させ
た。この撹拌溶液に、ジーンズら、(J.Med.Chem.１９８
４、２７：１０５７)記載の方法により製造した６−メ
トキシフェニル−２−(４−メトキシフェニル)−ベンゾ
［ｂ］チオフェン(１.６２ｇ、６.００mmol)を添加し
た。得られた混合物を０℃に冷却し、ＡlＣl3(１.２０
ｇ、９.００mmol)を、少しずつ５分間にわたって添加し
た。１時間後、反応混合物を氷水(１５０ml)にそそぎ、
ＣＨ2Ｃl2(３×７５ml)で抽出した。有機相を一緒に
し、１ＮＮaＯＨ(３０ml)、水(２５ml)および食塩水(２
５ml)で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去後、得られた粗生成物をリカゲルカラム上フラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ(溶出剤：酢酸エチ
ル：ヘキサン；３：７)、薄黄色固体２.２５３ｇ(９３
％)を得た。生成物はさらにアセトン／メタノールから
再結晶し、化合物１を２.１０９ｇ(８７％)を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３０２０、３０１５、２９７
０、２９４０、２８４０、１６００、１４７５、１２５
３、１２１８、１１６７。 1Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨz、ＤＭＳＯ ｄ6）δ ７.６４
−７.６９(ｍ,３Ｈ)、７.２９−７.３２(ｍ,３Ｈ)、６.
８６−７.００(ｍ,５Ｈ)、３.８３(ｓ,３Ｈ)、３.７６
(ｓ,３Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （７５.４８９ＭＨz、ＤＭＳＯ ｄ6）δ
１９２、１６３.６１、１５９.４７、１５７.３５、１
４１、１３９.３６、１３３.１７、１３１.８１、１３
０、１２９.６３、１２５.１７、１２３.２６、１１５.
００、１１４.３５、１１４.０７、１０５.１１、５５.
４９、５５.１３。 Ｃ24Ｈ20Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４０４。元素分析 （Ｃ24Ｈ20Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ４.９８，Ｓ ７.９３，Ｏ １５.８２。 実測値 ： Ｃ ７１.５０，Ｈ ５.００，Ｓ ７.９８，Ｏ １５.７７。
ケミカル社製)を無水ＣＨ2Ｃl2(１００ml)に溶解させ
た。この撹拌溶液に、ジーンズら、(J.Med.Chem.１９８
４、２７：１０５７)記載の方法により製造した６−メ
トキシフェニル−２−(４−メトキシフェニル)−ベンゾ
［ｂ］チオフェン(１.６２ｇ、６.００mmol)を添加し
た。得られた混合物を０℃に冷却し、ＡlＣl3(１.２０
ｇ、９.００mmol)を、少しずつ５分間にわたって添加し
た。１時間後、反応混合物を氷水(１５０ml)にそそぎ、
ＣＨ2Ｃl2(３×７５ml)で抽出した。有機相を一緒に
し、１ＮＮaＯＨ(３０ml)、水(２５ml)および食塩水(２
５ml)で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去後、得られた粗生成物をリカゲルカラム上フラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ(溶出剤：酢酸エチ
ル：ヘキサン；３：７)、薄黄色固体２.２５３ｇ(９３
％)を得た。生成物はさらにアセトン／メタノールから
再結晶し、化合物１を２.１０９ｇ(８７％)を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３０２０、３０１５、２９７
０、２９４０、２８４０、１６００、１４７５、１２５
３、１２１８、１１６７。 1Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨz、ＤＭＳＯ ｄ6）δ ７.６４
−７.６９(ｍ,３Ｈ)、７.２９−７.３２(ｍ,３Ｈ)、６.
８６−７.００(ｍ,５Ｈ)、３.８３(ｓ,３Ｈ)、３.７６
(ｓ,３Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （７５.４８９ＭＨz、ＤＭＳＯ ｄ6）δ
１９２、１６３.６１、１５９.４７、１５７.３５、１
４１、１３９.３６、１３３.１７、１３１.８１、１３
０、１２９.６３、１２５.１７、１２３.２６、１１５.
００、１１４.３５、１１４.０７、１０５.１１、５５.
４９、５５.１３。 Ｃ24Ｈ20Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４０４。元素分析 （Ｃ24Ｈ20Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ４.９８，Ｓ ７.９３，Ｏ １５.８２。 実測値 ： Ｃ ７１.５０，Ｈ ５.００，Ｓ ７.９８，Ｏ １５.７７。
【００７７】製造例２ 化合物２の製造：
【化１２】 化合物１(０.４０５ｇ、１.００mmol)を乾燥ＤＭＦ２ml
に溶解させた。この撹拌溶液にＤＭＦ中０.５０Ｍナト
リウムエタンチオエート(ＮaＥtＳ)３.０mlを添加し
た。反応温度は４時間で８０℃に上げた。反応物を酢酸
エチル(１０ml)で希釈し、水(１０ml)を添加した。つい
で、混合物を１Ｎ ＨＣｌで中性にし、酢酸エチル(３
×２０ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にし食塩水で
洗浄(４×２０ml)、ＭgＳＯ4で乾燥、減圧下で溶媒を留
去し薄黄色固体を得た。さらにこの固体を円形クロマト
グラフィーにかけ(２mmプレート、溶出溶媒５％酢酸エ
チル／ＣＨ2Ｃl2)、精製した。泡状黄色固体としての化
合物２の収率は０.３０７ｇであった(７９％)。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３５８５、３２６５、３０２
２、３０１２、２９７０、２９４０、２８４０、１６０
２、１４７６、１２５４、１１６３。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７０−７.７３(ｄ,Ｊ＝
８.６Ｈz,２Ｈ)、７.５２−７.５５(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３４(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.４Ｈz,１Ｈ)、６.７３−６.７６
(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、６.６６−６.６９(ｄ,Ｊ＝
９.１Ｈz,２Ｈ)、３.８８(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３
Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９２.９２、１５９.９
５、１５８.５８、１５６.４７、１４１.９１、１３８.
８９、１３２.７１、１３１.６７、１２９.１６、１２
９.０９、１２８.８５、１２４.７２、１２２.８２、１
１４.２７、１１３.７０、１１２.９５、１０３.３９、
５４.４９、５４.０８。 Ｃ23Ｈ18Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝３９０。元素分析 （Ｃ23Ｈ18Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.７５，Ｈ ４.６５。 実測値 ： Ｃ ７０.９３，Ｈ ４.５６。
に溶解させた。この撹拌溶液にＤＭＦ中０.５０Ｍナト
リウムエタンチオエート(ＮaＥtＳ)３.０mlを添加し
た。反応温度は４時間で８０℃に上げた。反応物を酢酸
エチル(１０ml)で希釈し、水(１０ml)を添加した。つい
で、混合物を１Ｎ ＨＣｌで中性にし、酢酸エチル(３
×２０ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にし食塩水で
洗浄(４×２０ml)、ＭgＳＯ4で乾燥、減圧下で溶媒を留
去し薄黄色固体を得た。さらにこの固体を円形クロマト
グラフィーにかけ(２mmプレート、溶出溶媒５％酢酸エ
チル／ＣＨ2Ｃl2)、精製した。泡状黄色固体としての化
合物２の収率は０.３０７ｇであった(７９％)。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３５８５、３２６５、３０２
２、３０１２、２９７０、２９４０、２８４０、１６０
２、１４７６、１２５４、１１６３。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７０−７.７３(ｄ,Ｊ＝
８.６Ｈz,２Ｈ)、７.５２−７.５５(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３４(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.４Ｈz,１Ｈ)、６.７３−６.７６
(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、６.６６−６.６９(ｄ,Ｊ＝
９.１Ｈz,２Ｈ)、３.８８(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３
Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９２.９２、１５９.９
５、１５８.５８、１５６.４７、１４１.９１、１３８.
８９、１３２.７１、１３１.６７、１２９.１６、１２
９.０９、１２８.８５、１２４.７２、１２２.８２、１
１４.２７、１１３.７０、１１２.９５、１０３.３９、
５４.４９、５４.０８。 Ｃ23Ｈ18Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝３９０。元素分析 （Ｃ23Ｈ18Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.７５，Ｈ ４.６５。 実測値 ： Ｃ ７０.９３，Ｈ ４.５６。
【００７８】実施例１ 化合物２５の製造：
【化１３】 化合物２(１.２３ｇ、３.１７mmol)および１−トリメチ
ルアセチルピペリジン−２−メタノール(１.５８ｇ、
７.９１mmol)を、無水ＴＨＦ(５０ml)に溶解した。この
撹拌溶液に、ＰＰh3(１.６６ｇ、６.３３mmol)を加え、
続いてシリンジにより、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト(ＤＥＡＤ)(１.００ml、６.３３mmol)を加え、反応混
合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去
し、得られた混合物を回転クロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン溶離液)にかけ、生成物として１.６４ｇ(９１
％)の化合物２５を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３００８、２９４３、１６１
５、１６０１、１４７６、１２５４、１１６５。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７４−７.７７(ｄ,Ｊ＝
９Ｈz,２Ｈ)、７.４８−７.５１(ｄ,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、
７.３１−７.３５(ｍ,３Ｈ)、６.９３−６.９６(dd,Ｊ
＝９Ｈz,２Ｈz,１Ｈ)、６.７４−６.８０(ｍ,４Ｈ)、
３.８８(ｓ,３Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、１.３−４.４
(ｍ,２０Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９３.２６、１７７.２
６、１６２.８７、１５９.７５、１５７.６５、１４２.
４２、１４０.０７、１３３.９９、１３２.３６、１３
０.５８、１３０.２５、１２６.０１、１２４.０３、１
１４.７９、１１４.２４、１１４.０９、１０４.５１、
６５.８４、６１.７５、５５.６３、５５.２５、３８.
９４、２８.４６、２７.１９、２５.４９、２５.０４、
１９.３５。Ｃ34Ｈ37Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５７
１。
ルアセチルピペリジン−２−メタノール(１.５８ｇ、
７.９１mmol)を、無水ＴＨＦ(５０ml)に溶解した。この
撹拌溶液に、ＰＰh3(１.６６ｇ、６.３３mmol)を加え、
続いてシリンジにより、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト(ＤＥＡＤ)(１.００ml、６.３３mmol)を加え、反応混
合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去
し、得られた混合物を回転クロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン溶離液)にかけ、生成物として１.６４ｇ(９１
％)の化合物２５を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３００８、２９４３、１６１
５、１６０１、１４７６、１２５４、１１６５。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７４−７.７７(ｄ,Ｊ＝
９Ｈz,２Ｈ)、７.４８−７.５１(ｄ,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、
７.３１−７.３５(ｍ,３Ｈ)、６.９３−６.９６(dd,Ｊ
＝９Ｈz,２Ｈz,１Ｈ)、６.７４−６.８０(ｍ,４Ｈ)、
３.８８(ｓ,３Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、１.３−４.４
(ｍ,２０Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９３.２６、１７７.２
６、１６２.８７、１５９.７５、１５７.６５、１４２.
４２、１４０.０７、１３３.９９、１３２.３６、１３
０.５８、１３０.２５、１２６.０１、１２４.０３、１
１４.７９、１１４.２４、１１４.０９、１０４.５１、
６５.８４、６１.７５、５５.６３、５５.２５、３８.
９４、２８.４６、２７.１９、２５.４９、２５.０４、
１９.３５。Ｃ34Ｈ37Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５７
１。
【００７９】実施例２ 化合物２２の製造：
【化１４】 化合物２５(１.２４ｇ、２.１７mmol)を、ＣＨ2Ｃl2(５
０ml)中に溶解した。この撹拌溶液に、エタンチオール
(ＥtＳＨ)(０.８０ml、１０.８mmol)およびＡlＣl3(１.
７３ｇ、１３.０mmol)を加えた。この反応混合物を３０
分間激しく撹拌し、ついで、食塩水で反応を終了させ、
ＮaＨＣＯ3で飽和した。残渣はメタノールおよび酢酸エ
チルの添加により溶解した。ｐＨを正確に塩基性に調節
した。ついで、混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し
た。水層を分離後、有機層を酒石酸ナトリウムカリウム
(３×７５ml)、ついで食塩水(２×７５ml)で洗浄した。
有機酢酸エチル層を、ＭgＳＯ4で乾燥し減圧下蒸発させ
た。生成物を回転クロマトグラフィー(４mmプレート、
溶離溶媒５：４：１ 酢酸エチル：ヘキサン：トリエチ
ルアミン)により分離し、黄色の固形物(７９％)として
０.９２９ｇの化合物２２を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３２９８、３０２５、３０１
０、２９４６、１６００、１２６２、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６８−７.７１(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４１(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈz,１Ｈ)、７.２４−７.２５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz,１
Ｈ)、７.１６−７.１９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
３−６.８７(ｍ,３Ｈ)、６.６０−６.６３(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、１.３５−４.２０(ｍ,１１Ｈ)、１.２５
(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.３９、１７８.
３３、１６３.４０、１５８.０７、１５５.６２、１４
２.７２、１４０.２８、１３３.１９、１３２.３７、１
３０.６２、１３０.２４、１３０.０９、１２４.８９、
１２３.６２、１１５.３８、１１４.９３、１１４.２
８、１０６.８２、６５.１７、５０.３６、３８.８９、
２７.７０、２５.５３、２５.１６、１９.０９。 Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４３。元素分析 （Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.６９，Ｈ ６.１２，Ｎ ２.５８。 実測値 ： Ｃ ７０.４７，Ｈ ６.１３，Ｎ ２.３４。
０ml)中に溶解した。この撹拌溶液に、エタンチオール
(ＥtＳＨ)(０.８０ml、１０.８mmol)およびＡlＣl3(１.
７３ｇ、１３.０mmol)を加えた。この反応混合物を３０
分間激しく撹拌し、ついで、食塩水で反応を終了させ、
ＮaＨＣＯ3で飽和した。残渣はメタノールおよび酢酸エ
チルの添加により溶解した。ｐＨを正確に塩基性に調節
した。ついで、混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し
た。水層を分離後、有機層を酒石酸ナトリウムカリウム
(３×７５ml)、ついで食塩水(２×７５ml)で洗浄した。
有機酢酸エチル層を、ＭgＳＯ4で乾燥し減圧下蒸発させ
た。生成物を回転クロマトグラフィー(４mmプレート、
溶離溶媒５：４：１ 酢酸エチル：ヘキサン：トリエチ
ルアミン)により分離し、黄色の固形物(７９％)として
０.９２９ｇの化合物２２を得た。ＩＲ （ＣＨＣl3）νmax ３２９８、３０２５、３０１
０、２９４６、１６００、１２６２、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６８−７.７１(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４１(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈz,１Ｈ)、７.２４−７.２５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz,１
Ｈ)、７.１６−７.１９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
３−６.８７(ｍ,３Ｈ)、６.６０−６.６３(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、１.３５−４.２０(ｍ,１１Ｈ)、１.２５
(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.３９、１７８.
３３、１６３.４０、１５８.０７、１５５.６２、１４
２.７２、１４０.２８、１３３.１９、１３２.３７、１
３０.６２、１３０.２４、１３０.０９、１２４.８９、
１２３.６２、１１５.３８、１１４.９３、１１４.２
８、１０６.８２、６５.１７、５０.３６、３８.８９、
２７.７０、２５.５３、２５.１６、１９.０９。 Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４３。元素分析 （Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.６９，Ｈ ６.１２，Ｎ ２.５８。 実測値 ： Ｃ ７０.４７，Ｈ ６.１３，Ｎ ２.３４。
【００８０】実施例３ 化合物１１の製造：
【化１５】 化合物２(３.０ｇ、７.６９mmol)を、ＤＭＦ(１００ml)
中に溶解し、７０℃に加熱した。この撹拌溶液をＫ2Ｃ
Ｏ3(１０.６ｇ、７６.８mmol)に加え、続いて、Ｎ,Ｎ−
ジメチルクロロアセトアミド(３.７４ｇ、３０.８mmol)
を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹
拌を続けた。溶媒を減圧下除去し、得られた混合物をＭ
eＯＨに溶解し、塩類を濾過した。粗反応混合物を、Ｈ2
Ｏ／メタノール(２：１)中で再結晶させ、生成物として
２.８１ｇ(７７％)の化合物１１を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.９０(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,
２Ｈ)、７.６５(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、７.４５(ｄ,
Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、７.０８(dd,
Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、６.９３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２
Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、４.７８(ｓ,２
Ｈ)、４.００(ｓ,３Ｈ)、３.８７(ｓ,３Ｈ)、３.１６
(ｓ,３Ｈ)、３.０８(ｓ,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４７５。元素分析 （Ｃ27Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.１９，Ｈ ５.３０，Ｎ ２.９４。 実測値 ： Ｃ ６８.４６，Ｈ ５.１８，Ｎ ２.９９。
中に溶解し、７０℃に加熱した。この撹拌溶液をＫ2Ｃ
Ｏ3(１０.６ｇ、７６.８mmol)に加え、続いて、Ｎ,Ｎ−
ジメチルクロロアセトアミド(３.７４ｇ、３０.８mmol)
を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹
拌を続けた。溶媒を減圧下除去し、得られた混合物をＭ
eＯＨに溶解し、塩類を濾過した。粗反応混合物を、Ｈ2
Ｏ／メタノール(２：１)中で再結晶させ、生成物として
２.８１ｇ(７７％)の化合物１１を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.９０(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,
２Ｈ)、７.６５(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、７.４５(ｄ,
Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、７.４３(ｓ,１Ｈ)、７.０８(dd,
Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、６.９３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２
Ｈ)、６.８７(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、４.７８(ｓ,２
Ｈ)、４.００(ｓ,３Ｈ)、３.８７(ｓ,３Ｈ)、３.１６
(ｓ,３Ｈ)、３.０８(ｓ,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４７５。元素分析 （Ｃ27Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.１９，Ｈ ５.３０，Ｎ ２.９４。 実測値 ： Ｃ ６８.４６，Ｈ ５.１８，Ｎ ２.９９。
【００８１】製造例３ 化合物２７の製造：
【化１６】 フェノール溶液に、化合物２(５.０ｇ、１２.８mmol)を
室温にてＤＭＦ中で撹拌しながら加え、Ｋ2ＣＯ3(５.３
ｇ、３８.４mmol)を加え、続いてメチルブロモアセテー
ト(８ml、８４.５mmol)を加えた。その溶液を１時間８
０℃に加熱し、ついで、室温に冷却し、食塩水／酢酸エ
チル(３００ml、１：１)に注いだ。その混合物を酢酸エ
チル(３×１００ml)で抽出し、集めた有機抽出物を食塩
水で十分洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、濾過した。濃縮
により黄色のシロップを得、さらに減圧下乾燥させ、白
い結晶固形物として５.３３ｇ(９０％)の２７を得、こ
れをさらに精製をせずに用いた。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７８(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
２Ｈ)、７.５１(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.
３５(ｍ,３Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.３Ｈz,１
Ｈ)、６.７２−６.７８(重なりｄ,４Ｈ)、４.６２(ｓ,
２Ｈ)、３.９０(ｓ,３Ｈ)、３.８０(ｓ,３Ｈ)、３.７４
(ｓ,３Ｈ)。
室温にてＤＭＦ中で撹拌しながら加え、Ｋ2ＣＯ3(５.３
ｇ、３８.４mmol)を加え、続いてメチルブロモアセテー
ト(８ml、８４.５mmol)を加えた。その溶液を１時間８
０℃に加熱し、ついで、室温に冷却し、食塩水／酢酸エ
チル(３００ml、１：１)に注いだ。その混合物を酢酸エ
チル(３×１００ml)で抽出し、集めた有機抽出物を食塩
水で十分洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、濾過した。濃縮
により黄色のシロップを得、さらに減圧下乾燥させ、白
い結晶固形物として５.３３ｇ(９０％)の２７を得、こ
れをさらに精製をせずに用いた。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７８(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
２Ｈ)、７.５１(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.
３５(ｍ,３Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.３Ｈz,１
Ｈ)、６.７２−６.７８(重なりｄ,４Ｈ)、４.６２(ｓ,
２Ｈ)、３.９０(ｓ,３Ｈ)、３.８０(ｓ,３Ｈ)、３.７４
(ｓ,３Ｈ)。
【００８２】実施例４ 化合物７の製造：
【化１７】 化合物２７(０.４２ｇ、０.９１mmol)、ピペリジン塩酸
塩(０.５６mg、４.５８mmol)、およびＡl(ＣＨ3)3(２.
２９ml、４.５８mmol)の反応で、黄褐色の気泡として
０.４２ｇ(９０％)の化合物７を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７９(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,
２Ｈ)、７.５２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.
３５(ｍ,３Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.９Ｈz,１
Ｈ)、６.８２(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、６.７８(ｄ,Ｊ
＝８.９Ｈz,２Ｈ)、４.６６(ｓ,２Ｈ)、３.９０(ｓ,３
Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、３.５３(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈz,２
Ｈ)、３.４２(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈz,２Ｈ)、１.４９−１.６
９(ｍの系列,６Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） １６３９cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ５１５(Ｍ+)。
塩(０.５６mg、４.５８mmol)、およびＡl(ＣＨ3)3(２.
２９ml、４.５８mmol)の反応で、黄褐色の気泡として
０.４２ｇ(９０％)の化合物７を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７９(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,
２Ｈ)、７.５２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.
３５(ｍ,３Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝９.０Ｈz,２.９Ｈz,１
Ｈ)、６.８２(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、６.７８(ｄ,Ｊ
＝８.９Ｈz,２Ｈ)、４.６６(ｓ,２Ｈ)、３.９０(ｓ,３
Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、３.５３(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈz,２
Ｈ)、３.４２(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈz,２Ｈ)、１.４９−１.６
９(ｍの系列,６Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） １６３９cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ５１５(Ｍ+)。
【００８３】製造例４ 化合物２８の製造：
【化１８】 メチルエチルケトン(２５ml)中に撹拌した化合物２(３.
９０ｇ、１０.０mmol)に、粉砕したＫ2ＣＯ3(２.０７
ｇ、１５.０mmol)を加え、続いて、１,２−ジブロモエ
タン(１０ml)を加えた。その溶液を還流させ、１８時間
この温度で維持した。混合物を室温に冷却し、濾過し、
および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
(８cm×１５cmシリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチ
ル)による粗残渣の精製により、黄色の固形物４.３２ｇ
(８７％)として化合物２８を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７５−７.７８(ｄ,Ｊ＝
８.８Ｈz,２Ｈ)、７.５２−７.５５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３５(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝８.９Ｈz,２.３Ｈz,１Ｈ)、６.７４−６.７８
(ｍ,４Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３０３０、３０１５、２９６５、２
９４２、２８３５、１６０１、１４７５、１２５３、１
２４０、１１６７cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４９６(Ｂr７９)、４９８(Ｂr８１)。元素分析 （Ｃ25Ｈ21ＢrＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６０.３７，Ｈ ４.２６，Ｂr １６.０
７。 実測値 ： Ｃ ６０.２２，Ｈ ４.５４，Ｂr １６.２
０。
９０ｇ、１０.０mmol)に、粉砕したＫ2ＣＯ3(２.０７
ｇ、１５.０mmol)を加え、続いて、１,２−ジブロモエ
タン(１０ml)を加えた。その溶液を還流させ、１８時間
この温度で維持した。混合物を室温に冷却し、濾過し、
および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
(８cm×１５cmシリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチ
ル)による粗残渣の精製により、黄色の固形物４.３２ｇ
(８７％)として化合物２８を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７５−７.７８(ｄ,Ｊ＝
８.８Ｈz,２Ｈ)、７.５２−７.５５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３５(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝８.９Ｈz,２.３Ｈz,１Ｈ)、６.７４−６.７８
(ｍ,４Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３０３０、３０１５、２９６５、２
９４２、２８３５、１６０１、１４７５、１２５３、１
２４０、１１６７cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４９６(Ｂr７９)、４９８(Ｂr８１)。元素分析 （Ｃ25Ｈ21ＢrＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６０.３７，Ｈ ４.２６，Ｂr １６.０
７。 実測値 ： Ｃ ６０.２２，Ｈ ４.５４，Ｂr １６.２
０。
【００８４】製造例５ 化合物２９の製造：
【化１９】 化合物２８(０.５ｇ、１.０mmol)およびアジ化ナトリウ
ム(０.１２ｇ、２.０mmol)を、１４４時間ＤＭＦ中で撹
拌し、続いて、１時間８０℃に加温した。溶媒を減圧下
除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１：１)を用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、化合物
２９ ０.４１ｇ(８９％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.６４−７.６６(ｍ,
３Ｈ)、７.２８−７.３３(ｍ,３Ｈ)、６.８５−６.９９
(ｍ,５Ｈ)、４.１５−４.１８(ｍ,２Ｈ)、３.８２(ｓ,
３Ｈ)、３.６５(ｓ,３Ｈ)、３.６０−３.６３(ｍ,２
Ｈ)。 Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４５９。元素分析 （Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６０.３５，Ｈ ４.６１，Ｎ ９.１４。 実測値 ： Ｃ ６５.５５，Ｈ ４.７９，Ｎ ９.１７。
ム(０.１２ｇ、２.０mmol)を、１４４時間ＤＭＦ中で撹
拌し、続いて、１時間８０℃に加温した。溶媒を減圧下
除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１：１)を用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、化合物
２９ ０.４１ｇ(８９％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ７.６４−７.６６(ｍ,
３Ｈ)、７.２８−７.３３(ｍ,３Ｈ)、６.８５−６.９９
(ｍ,５Ｈ)、４.１５−４.１８(ｍ,２Ｈ)、３.８２(ｓ,
３Ｈ)、３.６５(ｓ,３Ｈ)、３.６０−３.６３(ｍ,２
Ｈ)。 Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４５９。元素分析 （Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６０.３５，Ｈ ４.６１，Ｎ ９.１４。 実測値 ： Ｃ ６５.５５，Ｈ ４.７９，Ｎ ９.１７。
【００８５】製造例６ 化合物３０の製造：
【化２０】 ＴＨＦ５０mlおよびエタノール８５ml中、化合物２９
(１１.１ｇ、２４.２mmol)を、５％パラジウム炭素１.
５ｇを用いて２４時間室温にて水素化した。反応混合物
を濾過し、濃縮および酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
し、化合物３０の６.０６ｇ(５８％)を得た。アリコー
トのＨＣl塩を物理化学分析のために製造した。ＩＲ （ＫＢr）νmax ３４１８、２９３７、２８３６、
１６３４、１５９８、１５７４、１５３１、１４９８、
１４７３、１４３８、１３５０、１２９４、１２５１、
１１６７、１１１２、１０４６、１０２５、８３０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ８.２２−８.２３(br
ｓ,２Ｈ)、７.６４−７.６１(ｔ,３Ｈ)、７.２８−７.
３１(ｄ,３Ｈ)、４.１９−４.２０(ｍ,２Ｈ)、３.８２
(ｓ,３Ｈ)、３.６９(ｓ,３Ｈ)、３.１５−３.１７(ｍ,
２Ｈ)。 Ｃ25Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４３３。元素分析 （Ｃ25Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６３.８９，Ｈ ５.１５，Ｎ ２.９８。 実測値 ： Ｃ ６３.８０，Ｈ ５.１１，Ｎ ２.８３。
(１１.１ｇ、２４.２mmol)を、５％パラジウム炭素１.
５ｇを用いて２４時間室温にて水素化した。反応混合物
を濾過し、濃縮および酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
し、化合物３０の６.０６ｇ(５８％)を得た。アリコー
トのＨＣl塩を物理化学分析のために製造した。ＩＲ （ＫＢr）νmax ３４１８、２９３７、２８３６、
１６３４、１５９８、１５７４、１５３１、１４９８、
１４７３、１４３８、１３５０、１２９４、１２５１、
１１６７、１１１２、１０４６、１０２５、８３０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ８.２２−８.２３(br
ｓ,２Ｈ)、７.６４−７.６１(ｔ,３Ｈ)、７.２８−７.
３１(ｄ,３Ｈ)、４.１９−４.２０(ｍ,２Ｈ)、３.８２
(ｓ,３Ｈ)、３.６９(ｓ,３Ｈ)、３.１５−３.１７(ｍ,
２Ｈ)。 Ｃ25Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４３３。元素分析 （Ｃ25Ｈ24ＣlＮＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６３.８９，Ｈ ５.１５，Ｎ ２.９８。 実測値 ： Ｃ ６３.８０，Ｈ ５.１１，Ｎ ２.８３。
【００８６】実施例５ 化合物１７の製造：
【化２１】 化合物３０(１.０ｇ、２.３mmol)、塩化ベンゾイル(０.
３５ｇ、２.５mmol)および水酸化ナトリウム(０.１ｇ、
２.５mmol)を、１８時間室温にて水７５ml中で撹拌し
た。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮および酢酸エチル／メタノール勾配を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１.０３
ｇ(８３％)の化合物１７を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ８.６３(ｍ,１Ｈ)、
７.８０−７.８２(ｍ,１Ｈ)、７.６３−７.６８(ｍ,３
Ｈ)、７.４０−７.４９(ｍ,３Ｈ)、７.２６−７.３１
(ｍ,４Ｈ)、６.８５−６.９８(ｍ,５Ｈ)、４.１９−４.
２０(ｍ,２Ｈ)、３.１５−３.１７(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ32Ｈ27ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５３７。元素分析 （Ｃ32Ｈ27ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７１.４９，Ｈ ５.０６，Ｎ ２.６０。 実測値 ： Ｃ ７１.７２，Ｈ ５.１２，Ｎ ２.６２。
３５ｇ、２.５mmol)および水酸化ナトリウム(０.１ｇ、
２.５mmol)を、１８時間室温にて水７５ml中で撹拌し
た。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮および酢酸エチル／メタノール勾配を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１.０３
ｇ(８３％)の化合物１７を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ８.６３(ｍ,１Ｈ)、
７.８０−７.８２(ｍ,１Ｈ)、７.６３−７.６８(ｍ,３
Ｈ)、７.４０−７.４９(ｍ,３Ｈ)、７.２６−７.３１
(ｍ,４Ｈ)、６.８５−６.９８(ｍ,５Ｈ)、４.１９−４.
２０(ｍ,２Ｈ)、３.１５−３.１７(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ32Ｈ27ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５３７。元素分析 （Ｃ32Ｈ27ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７１.４９，Ｈ ５.０６，Ｎ ２.６０。 実測値 ： Ｃ ７１.７２，Ｈ ５.１２，Ｎ ２.６２。
【００８７】物理データが示されている下記の化合物
は、上記実施例に詳述した方法と同様の方法により製造
され得る。
は、上記実施例に詳述した方法と同様の方法により製造
され得る。
【００８８】実施例６ 化合物３：
【化２２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ９.７８(ｓ,１Ｈ)、
９.７２(ｓ,１Ｈ)、７.６６(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、
７.３４(ｓ,１Ｈ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、
７.１８(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、６.９１(ｄ,Ｊ＝１０
Ｈz,２Ｈ)、６.８４(dd,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、６.６６
(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、４.１２(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２
Ｈ)、３.５８(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)、２.１６(bs,２
Ｈ)、１.６４(bs,４Ｈ)。 Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓに関するＥＩ ＭＳ＝４８７(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.９８，Ｈ ５.１７，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６９.０８，Ｈ ５.０８，Ｎ ２.６９。
９.７２(ｓ,１Ｈ)、７.６６(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、
７.３４(ｓ,１Ｈ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、
７.１８(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、６.９１(ｄ,Ｊ＝１０
Ｈz,２Ｈ)、６.８４(dd,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、６.６６
(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)、４.１２(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２
Ｈ)、３.５８(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)、２.１６(bs,２
Ｈ)、１.６４(bs,４Ｈ)。 Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓに関するＥＩ ＭＳ＝４８７(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.９８，Ｈ ５.１７，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６９.０８，Ｈ ５.０８，Ｎ ２.６９。
【００８９】実施例７ 化合物４：
【化２３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.７７(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,
２Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.３５(ｍ,３
Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝１０Ｈz,３Ｈz,１Ｈ)、６.７５(d
d,Ｊ＝１０Ｈz,３Ｈz,４Ｈ)、４.１６(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２
Ｈ)、３.８９(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.６８
(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)、３.４５(bs,２Ｈ)、２.３４(bs,
２Ｈ)、１.８８(bs,４Ｈ)。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓに関するＦＤ ＭＳ＝５１５(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６９.８８，Ｈ ５.６７，Ｎ ２.７２。 実測値 ： Ｃ ６９.７１，Ｈ ５.６７，Ｎ ２.７３。
２Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.３５(ｍ,３
Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝１０Ｈz,３Ｈz,１Ｈ)、６.７５(d
d,Ｊ＝１０Ｈz,３Ｈz,４Ｈ)、４.１６(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２
Ｈ)、３.８９(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.６８
(ｔ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)、３.４５(bs,２Ｈ)、２.３４(bs,
２Ｈ)、１.８８(bs,４Ｈ)。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓに関するＦＤ ＭＳ＝５１５(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６９.８８，Ｈ ５.６７，Ｎ ２.７２。 実測値 ： Ｃ ６９.７１，Ｈ ５.６７，Ｎ ２.７３。
【００９０】実施例８ 化合物５：
【化２４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.７４(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,
２Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、７.３３(ｍ,
３Ｈ)、６.９７(dd,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、６.７７(ｄ,
Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２
Ｈ)、４.１２(ｔ,Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、３.９(ｍ,５
Ｈ)、２.７５(ｓ,３Ｈ)、２.６７(ｓ,４Ｈ)。ＦＤ+ ＭＳ ＝５１５。
２Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、７.３３(ｍ,
３Ｈ)、６.９７(dd,Ｊ＝９.７Ｈz,１Ｈ)、６.７７(ｄ,
Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝９.７Ｈz,２
Ｈ)、４.１２(ｔ,Ｊ＝９.７Ｈz,２Ｈ)、３.９(ｍ,５
Ｈ)、２.７５(ｓ,３Ｈ)、２.６７(ｓ,４Ｈ)。ＦＤ+ ＭＳ ＝５１５。
【００９１】実施例９ 化合物６：
【化２５】 ＩＲ（ＫＢr）νmax ３２２８、２９７３、１６５９、
１５９７、１５３７、１４９９、１４６７、１４２０、
１３５９、１２５８、１１６５、１１１６、１０３７、
９０８、８３５、８０７、５４０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ4 ｄ6）δ ９.７５(ｓ,１Ｈ)、
９.７１(ｓ,１Ｈ)、７.５６−７.６２(ｍ,３Ｈ)、７.２
１−７.３２(ｍ,２Ｈ)、６.８４−６.９１(ｄ,Ｊ＝６.
３Ｈz,２Ｈ)、６.６６−６.８４(ｄ,２Ｈ)、４.０７−
４.０９(ｔ,Ｊ＝５.３Ｈz,２Ｈ)、３.４７−３.４８
(ｔ,Ｊ＝５.３Ｈz,２Ｈ)、２.４７−２.４８(ｔ,２
Ｈ)、２.１２−２.１８(ｍ,２Ｈ)、１.８４−１.８７
(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ27Ｈ23ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+ ＭＳ＝４７３。元素分析 （Ｃ27Ｈ23ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.４８，Ｈ ４.９０，Ｎ ２.９６。 実測値 ： Ｃ ６８.２１，Ｈ ５.１３，Ｎ ２.９９。
１５９７、１５３７、１４９９、１４６７、１４２０、
１３５９、１２５８、１１６５、１１１６、１０３７、
９０８、８３５、８０７、５４０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ4 ｄ6）δ ９.７５(ｓ,１Ｈ)、
９.７１(ｓ,１Ｈ)、７.５６−７.６２(ｍ,３Ｈ)、７.２
１−７.３２(ｍ,２Ｈ)、６.８４−６.９１(ｄ,Ｊ＝６.
３Ｈz,２Ｈ)、６.６６−６.８４(ｄ,２Ｈ)、４.０７−
４.０９(ｔ,Ｊ＝５.３Ｈz,２Ｈ)、３.４７−３.４８
(ｔ,Ｊ＝５.３Ｈz,２Ｈ)、２.４７−２.４８(ｔ,２
Ｈ)、２.１２−２.１８(ｍ,２Ｈ)、１.８４−１.８７
(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ27Ｈ23ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+ ＭＳ＝４７３。元素分析 （Ｃ27Ｈ23ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.４８，Ｈ ４.９０，Ｎ ２.９６。 実測値 ： Ｃ ６８.２１，Ｈ ５.１３，Ｎ ２.９９。
【００９２】実施例１０ 化合物８：
【化２６】 1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン-ｄ6）δ ８.６８(bs,２Ｈ)、
７.７１(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、７.３３−７.４０
(ｍ,２Ｈ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、６.８２
−６.９４(ｍ,３Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２
Ｈ)、４.５３(ｓ,２Ｈ)、３.５１(ｔ,Ｊ＝４.０Ｈz,２
Ｈ)、３.３６(ｔ,Ｊ＝４.１Ｈz,２Ｈ)、１.７１−１.９
０(ｍの系列,４Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３０７(ｂ)、１６４５cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４７３(Ｍ+)。
７.７１(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、７.３３−７.４０
(ｍ,２Ｈ)、７.２６(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、６.８２
−６.９４(ｍ,３Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２
Ｈ)、４.５３(ｓ,２Ｈ)、３.５１(ｔ,Ｊ＝４.０Ｈz,２
Ｈ)、３.３６(ｔ,Ｊ＝４.１Ｈz,２Ｈ)、１.７１−１.９
０(ｍの系列,４Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３０７(ｂ)、１６４５cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４７３(Ｍ+)。
【００９３】実施例１１ 化合物９：
【化２７】 1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン-ｄ6）δ ８.６８(bs,１Ｈ)、
８.６０(bs,１Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、
７.３５−７.４１(ｍ,２Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈ
z,２Ｈ)、６.８４−６.９５(ｍ,３Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ
＝８.７Ｈz,２Ｈ)、４.８１(ｓ,２Ｈ)、３.４７(ｔ,Ｊ
＝４.１Ｈz,４Ｈ)、１.４３−１.６７(ｍの系列,６
Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３００(ｂ)、１６３９cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４８７(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.９８，Ｈ ５.１７，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６７.５０，Ｈ ５.４３，Ｎ ２.８４。
８.６０(bs,１Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、
７.３５−７.４１(ｍ,２Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈ
z,２Ｈ)、６.８４−６.９５(ｍ,３Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ
＝８.７Ｈz,２Ｈ)、４.８１(ｓ,２Ｈ)、３.４７(ｔ,Ｊ
＝４.１Ｈz,４Ｈ)、１.４３−１.６７(ｍの系列,６
Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３００(ｂ)、１６３９cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４８７(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ25ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.９８，Ｈ ５.１７，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６７.５０，Ｈ ５.４３，Ｎ ２.８４。
【００９４】実施例１２ 化合物１０：
【化２８】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ ９.８１(ｓ,１Ｈ)、
９.７３(ｓ,１Ｈ)、７.６４(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、
７.３３(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz,１Ｈ)、７.１５−７.２５
(ｍ,３Ｈ)、６.８２−６.９１(ｍ,３Ｈ)、６.６９(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、４.８５(ｓ,２Ｈ)、３.２０−３.
３５(ｍ,５Ｈ)、１.５−１.５７(ｍの系列,４Ｈ)、０.
８１−０.９２(ｍ,３Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３００(ｂ)、１６２５cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４８９(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ27ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.６９，Ｈ ５.５６，Ｎ ２.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.７５，Ｈ ５.４９，Ｎ ２.８８。
９.７３(ｓ,１Ｈ)、７.６４(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、
７.３３(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz,１Ｈ)、７.１５−７.２５
(ｍ,３Ｈ)、６.８２−６.９１(ｍ,３Ｈ)、６.６９(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、４.８５(ｓ,２Ｈ)、３.２０−３.
３５(ｍ,５Ｈ)、１.５−１.５７(ｍの系列,４Ｈ)、０.
８１−０.９２(ｍ,３Ｈ)。ＩＲ （ＣＨＣl3） ３３００(ｂ)、１６２５cm-1。ＦＤ+−ＭＳ ４８９(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ28Ｈ27ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６８.６９，Ｈ ５.５６，Ｎ ２.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.７５，Ｈ ５.４９，Ｎ ２.８８。
【００９５】実施例１３ 化合物１２：
【化２９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.７１(ｄ,Ｊ＝９.０
Ｈz,２Ｈ)、７.４(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、７.２６
(ｓ,１Ｈ)、７.２０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、６.８７
(ｍ,２Ｈ)、６.４２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、３.０５
(ｓ,３Ｈ)、２.９６(ｓ,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４４７。元素分析 （Ｃ25Ｈ21ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６７.１０，Ｈ ４.７３，Ｎ ３.１３。 実測値 ： Ｃ ６７.３２，Ｈ ４.９４，Ｎ ２.９９。
Ｈz,２Ｈ)、７.４(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、７.２６
(ｓ,１Ｈ)、７.２０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、６.８７
(ｍ,２Ｈ)、６.４２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、３.０５
(ｓ,３Ｈ)、２.９６(ｓ,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４４７。元素分析 （Ｃ25Ｈ21ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６７.１０，Ｈ ４.７３，Ｎ ３.１３。 実測値 ： Ｃ ６７.３２，Ｈ ４.９４，Ｎ ２.９９。
【００９６】実施例１４ 化合物１３：
【化３０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６８(ｄ,Ｊ＝９.０
Ｈz,２Ｈ)、７.４１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、７.２６
(ｓ,１Ｈ)、７.１８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、６.８６
(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２
Ｈ)、６.６３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、４.１５(ｔ,Ｊ
＝６Ｈz,２Ｈ)、３.８４(ｔ,Ｊ＝６Ｈz,２Ｈ)、２.６２
(ｓ,４Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４８７。元素分析 （Ｃ27Ｈ21ＮＯ6Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６６.５２，Ｈ ４.３４，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６６.６５，Ｈ ４.５５，Ｎ ２.８３。
Ｈz,２Ｈ)、７.４１(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、７.２６
(ｓ,１Ｈ)、７.１８(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、６.８６
(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２
Ｈ)、６.６３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、４.１５(ｔ,Ｊ
＝６Ｈz,２Ｈ)、３.８４(ｔ,Ｊ＝６Ｈz,２Ｈ)、２.６２
(ｓ,４Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ＝４８７。元素分析 （Ｃ27Ｈ21ＮＯ6Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６６.５２，Ｈ ４.３４，Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ６６.６５，Ｈ ４.５５，Ｎ ２.８３。
【００９７】実施例１５ 化合物１４：
【化３１】 1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン-ｄ6）δ ８.６３(bs,１Ｈ)、
７.７９(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、７.３６−７.４６
(ｍ,２Ｈ)、７.２８(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz,２Ｈ)、７.０２
(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、６.９３(dd,Ｊ＝８.９Ｈz,
２.８Ｈz,１Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、５.
１２(ｓ,２Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ４０１(Ｍ+)。
７.７９(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、７.３６−７.４６
(ｍ,２Ｈ)、７.２８(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz,２Ｈ)、７.０２
(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、６.９３(dd,Ｊ＝８.９Ｈz,
２.８Ｈz,１Ｈ)、６.７３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、５.
１２(ｓ,２Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ４０１(Ｍ+)。
【００９８】実施例１６ 化合物１５：
【化３２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.５６−７.８２(ｔ,Ｊ＝
５.８Ｈz,２Ｈ)、７.３３−７.３６(ｔ,Ｊ＝２.９Ｈz,
２Ｈ)、６.９７−６.９８(ｍ,１Ｈ)、６.７３−６.８０
(ｍ,４Ｈ)、４.０８−４.１４(ｍ,２Ｈ)、３.８９−３.
９２(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,３Ｈ)、３.７６−３.７８(ｄ,Ｊ
＝８.７Ｈz,３Ｈ)、３.６４−３.７０(ｍ,２Ｈ)、３.５
１−３.５８(ｍ,２Ｈ)、２.３８−２.４３(ｍ,２Ｈ)、
２.０３−２.０８(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ29Ｈ27ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５０１。
５.８Ｈz,２Ｈ)、７.３３−７.３６(ｔ,Ｊ＝２.９Ｈz,
２Ｈ)、６.９７−６.９８(ｍ,１Ｈ)、６.７３−６.８０
(ｍ,４Ｈ)、４.０８−４.１４(ｍ,２Ｈ)、３.８９−３.
９２(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,３Ｈ)、３.７６−３.７８(ｄ,Ｊ
＝８.７Ｈz,３Ｈ)、３.６４−３.７０(ｍ,２Ｈ)、３.５
１−３.５８(ｍ,２Ｈ)、２.３８−２.４３(ｍ,２Ｈ)、
２.０３−２.０８(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ29Ｈ27ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５０１。
【００９９】実施例１７ 化合物１６：
【化３３】 1Ｈ−ＮＭＲ δ ８.６３(bs,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝
８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４７(ｍ,２Ｈ)、７.２５
(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、７.０５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２
Ｈ)、６.９３(dd,Ｊ＝８.７Ｈz,２.８Ｈz,１Ｈ)、６.７
３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、５.３８(ｑ,Ｊ＝６.１Ｈz,
２Ｈ)、１.７４(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈz,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ４１５(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ24Ｈ17ＮＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６９.３８，Ｈ ４.１２，Ｎ ３.３７。 実測値 ： Ｃ ６９.１９，Ｈ ４.４０，Ｎ ３.０８。
８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４７(ｍ,２Ｈ)、７.２５
(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、７.０５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２
Ｈ)、６.９３(dd,Ｊ＝８.７Ｈz,２.８Ｈz,１Ｈ)、６.７
３(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,２Ｈ)、５.３８(ｑ,Ｊ＝６.１Ｈz,
２Ｈ)、１.７４(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈz,３Ｈ)。ＦＤ+−ＭＳ ４１５(Ｍ+)。元素分析 （Ｃ24Ｈ17ＮＯ4Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６９.３８，Ｈ ４.１２，Ｎ ３.３７。 実測値 ： Ｃ ６９.１９，Ｈ ４.４０，Ｎ ３.０８。
【０１００】実施例１８ 化合物１８：
【化３４】 ＩＲ（ＫＢr）νmax ３３１１、２９５３、１６３７、
１５９７、１５３８、１５０２、１４６８、１４２２、
１３５８、１３０９、１２５８、１１６６、１１１３、
１０３８、９０７、８３６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.６８−９.７３(ｄ,
２Ｈ)、８.６３(ｍ,１Ｈ)、７.７６−７.８１(ｄ,Ｊ＝
８.６Ｈz,２Ｈ)、７.６１−７.６４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,
２Ｈ)、７.３８−７.４８(ｍ,２Ｈ)、７.３０(ｓ,１
Ｈ)、７.１２−７.２０(ｍ,４Ｈ)、６.９１−６.９３
(ｍ,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ)、６.８１−６.８２(ｍ,１
Ｈ)、６.６２−６.６４(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,２Ｈ)、４.１
１−４.１３(ｍ,２Ｈ)、３.５６−３.６０(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ30Ｈ23ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４０９。元素分析 （Ｃ30Ｈ23ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ４.５５，Ｎ ２.７５。 実測値 ： Ｃ ７０.６７，Ｈ ４.６６，Ｎ ２.６８。
１５９７、１５３８、１５０２、１４６８、１４２２、
１３５８、１３０９、１２５８、１１６６、１１１３、
１０３８、９０７、８３６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.６８−９.７３(ｄ,
２Ｈ)、８.６３(ｍ,１Ｈ)、７.７６−７.８１(ｄ,Ｊ＝
８.６Ｈz,２Ｈ)、７.６１−７.６４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,
２Ｈ)、７.３８−７.４８(ｍ,２Ｈ)、７.３０(ｓ,１
Ｈ)、７.１２−７.２０(ｍ,４Ｈ)、６.９１−６.９３
(ｍ,Ｊ＝７.０Ｈz,２Ｈ)、６.８１−６.８２(ｍ,１
Ｈ)、６.６２−６.６４(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,２Ｈ)、４.１
１−４.１３(ｍ,２Ｈ)、３.５６−３.６０(ｍ,２Ｈ)。 Ｃ30Ｈ23ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４０９。元素分析 （Ｃ30Ｈ23ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ４.５５，Ｎ ２.７５。 実測値 ： Ｃ ７０.６７，Ｈ ４.６６，Ｎ ２.６８。
【０１０１】実施例１９ 化合物１９：
【化３５】 ＩＲ（ＫＢr）νmax ３３７５、２９３２、２８５６、
１５９８、１５３９、１５０６、１４６８、１４２２、
１３５４、１３０６、１２５８、１１６６、１１１３、
１０３５、９０７、８３６、６４７、６２０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７０(bsｓ,２Ｈ)、
７.６１−７.６４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ)、７.５０
(ｓ,１Ｈ)、７.２１−７.２４(ｄ,１Ｈ)、７.１３−７.
１９(ｄ,２Ｈ)、６.７６−６.９８(ｍ,３Ｈ)、６.６１
−６.６３(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,２Ｈ)、３.４０−３.４５
(ｍ,２Ｈ)、２.８１−２.８４(ｍ,２Ｈ)、０.８５−１.
８１(ｍ,１１Ｈ)。 Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５２９。元素分析 （Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.３０，Ｈ ５.９０，Ｎ ２.６４。 実測値 ： Ｃ ７０.４３，Ｈ ６.１０，Ｎ ２.５５。
１５９８、１５３９、１５０６、１４６８、１４２２、
１３５４、１３０６、１２５８、１１６６、１１１３、
１０３５、９０７、８３６、６４７、６２０。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７０(bsｓ,２Ｈ)、
７.６１−７.６４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ)、７.５０
(ｓ,１Ｈ)、７.２１−７.２４(ｄ,１Ｈ)、７.１３−７.
１９(ｄ,２Ｈ)、６.７６−６.９８(ｍ,３Ｈ)、６.６１
−６.６３(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,２Ｈ)、３.４０−３.４５
(ｍ,２Ｈ)、２.８１−２.８４(ｍ,２Ｈ)、０.８５−１.
８１(ｍ,１１Ｈ)。 Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５２９。元素分析 （Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.３０，Ｈ ５.９０，Ｎ ２.６４。 実測値 ： Ｃ ７０.４３，Ｈ ６.１０，Ｎ ２.５５。
【０１０２】実施例２０ 化合物２０：
【化３６】 ＩＲ（ＫＢr）νmax ３３６３、２９３１、２８５４、
１５９８、１５６５、１５０３、１４６８、１４２２、
１３５７、１３１５、１２５５、１１６６、１０３８、
９０８、８３６、８０８、６７２。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７０−９.７５(ｄ,
２Ｈ)、７.６２−７.６５(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ)、７.
３１(ｓ,１Ｈ)、７.２１−７.２４(ｄ,１Ｈ)、７.１３
−７.１６(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,２Ｈ)、６.８８−６.９１
(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ)、６.８１−６.８４(ｄ,１
Ｈ)、６.６４−６.６６(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ)、３.９
６−３.９９(ｍ,２Ｈ)、３.３０(ｍ,２Ｈ)、１.２８−
１.６０(ｍ,５Ｈ)、０.９６−１.２７(ｍ,６Ｈ)。 Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５３０。元素分析 （Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６７.９１，Ｈ ５.７０，Ｎ ５.２８。 実測値 ： Ｃ ６８.１２，Ｈ ５.９９，Ｎ ５.３９。
１５９８、１５６５、１５０３、１４６８、１４２２、
１３５７、１３１５、１２５５、１１６６、１０３８、
９０８、８３６、８０８、６７２。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７０−９.７５(ｄ,
２Ｈ)、７.６２−７.６５(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈz,２Ｈ)、７.
３１(ｓ,１Ｈ)、７.２１−７.２４(ｄ,１Ｈ)、７.１３
−７.１６(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,２Ｈ)、６.８８−６.９１
(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ)、６.８１−６.８４(ｄ,１
Ｈ)、６.６４−６.６６(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ)、３.９
６−３.９９(ｍ,２Ｈ)、３.３０(ｍ,２Ｈ)、１.２８−
１.６０(ｍ,５Ｈ)、０.９６−１.２７(ｍ,６Ｈ)。 Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５３０。元素分析 （Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ６７.９１，Ｈ ５.７０，Ｎ ５.２８。 実測値 ： Ｃ ６８.１２，Ｈ ５.９９，Ｎ ５.３９。
【０１０３】実施例２１ 化合物２１：
【化３７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７０(ｓ,２Ｈ)、
７.６０−７.６５(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、７.５０
(ｓ,１Ｈ)、７.１４−７.２２(ｍ,２Ｈ)、６.８０−７.
００(ｍ,４Ｈ)、６.６２−６.６６(ｍ,２Ｈ)、４.０１
−４.０４(ｍ,２Ｈ)、３.５０−３.７０(ｍ,２Ｈ)、１.
４０−１.７８(ｍ,５Ｈ)、１.０１−１.３９(ｍ,６
Ｈ)。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５１９。
７.６０−７.６５(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、７.５０
(ｓ,１Ｈ)、７.１４−７.２２(ｍ,２Ｈ)、６.８０−７.
００(ｍ,４Ｈ)、６.６２−６.６６(ｍ,２Ｈ)、４.０１
−４.０４(ｍ,２Ｈ)、３.５０−３.７０(ｍ,２Ｈ)、１.
４０−１.７８(ｍ,５Ｈ)、１.０１−１.３９(ｍ,６
Ｈ)。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５１９。
【０１０４】実施例２２ 化合物２２：
【化３８】 ＩＲ（ＣＨＣl3）νmax ３２９８、３０２５、３０１
０、２９４６、１６００、１２６２、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６８−７.７１(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４１(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈz,１Ｈ)、７.２４−７.２５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz,１
Ｈ)、７.１６−７.１９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
３−６.８７(ｍ,３Ｈ)、６.６０−６.６３(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、４.３５−４.２０(ｍ,１１Ｈ)、１.２５
(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.３９、１７８.
３３、１６３.４０、１５８.０７、１５５.６２、１４
２.７２、１４０.２８、１３３.１９、１３２.３７、１
３０.６２、１３０.２４、１３０.０９、１２４.８９、
１２３.６２、１１５.３８、１１４.９３、１１４.２
８、１０６.８２、６５.１７、５０.３６、３８.８９、
２７.７０、２５.５３、２５.１６、１９.０９。 Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４３。元素分析 （Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.６９，Ｈ ６.１２，Ｎ ２.５８。 実測値 ： Ｃ ７０.４７，Ｈ ６.１３，Ｎ ２.３４。
０、２９４６、１６００、１２６２、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６８−７.７１(ｄ,
Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、７.３８−７.４１(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈz,１Ｈ)、７.２４−７.２５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz,１
Ｈ)、７.１６−７.１９(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
３−６.８７(ｍ,３Ｈ)、６.６０−６.６３(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、４.３５−４.２０(ｍ,１１Ｈ)、１.２５
(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.３９、１７８.
３３、１６３.４０、１５８.０７、１５５.６２、１４
２.７２、１４０.２８、１３３.１９、１３２.３７、１
３０.６２、１３０.２４、１３０.０９、１２４.８９、
１２３.６２、１１５.３８、１１４.９３、１１４.２
８、１０６.８２、６５.１７、５０.３６、３８.８９、
２７.７０、２５.５３、２５.１６、１９.０９。 Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５４３。元素分析 （Ｃ32Ｈ33Ｏ5Ｓとして） 計算値 ： Ｃ ７０.６９，Ｈ ６.１２，Ｎ ２.５８。 実測値 ： Ｃ ７０.４７，Ｈ ６.１３，Ｎ ２.３４。
【０１０５】実施例２３ 化合物２３：
【化３９】 ＩＲ（ＣＨＣl3）νmax ３２９３、３０２１、３０１
０、１５９８、１２５４、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６５−７.６８(ｄ,
Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、７.４５−７.４８(ｄ,Ｊ＝８.８
Ｈz,１Ｈ)、７.２５−７.２６(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１
Ｈ)、７.１４−７.１７(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
１−６.８９(ｍ,３Ｈ)、６.５９−６.６２(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、４.６３−４.６９(ｍ,１Ｈ)、３.７９−
３.８９(ｍ,２Ｈ)、３.５１−３.６０(ｍ,２Ｈ)、１.８
９−１.９５(ｍ,２Ｈ)、１.６２−１.７１(ｍ,２Ｈ)、
１.２７(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.０６、１７７.
１４、１６１.６７、１５７.８７、１５５.４３、１４
３.２１、１４０.０４、１３２.９２、１３２.１８、１
３０.３８、１３０.１６、１２９.８５、１２４.７１、
１２３.５１、１１５.１０、１１５.０６、１１４.７
４、１０６.５７、７１.８０、４１.７５、３８.４０、
３０.４１、２７.２８。 Ｃ31Ｈ31Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５２９。
０、１５９８、１２５４、１１６６。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ ７.６５−７.６８(ｄ,
Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)、７.４５−７.４８(ｄ,Ｊ＝８.８
Ｈz,１Ｈ)、７.２５−７.２６(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１
Ｈ)、７.１４−７.１７(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８
１−６.８９(ｍ,３Ｈ)、６.５９−６.６２(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz,２Ｈ)、４.６３−４.６９(ｍ,１Ｈ)、３.７９−
３.８９(ｍ,２Ｈ)、３.５１−３.６０(ｍ,２Ｈ)、１.８
９−１.９５(ｍ,２Ｈ)、１.６２−１.７１(ｍ,２Ｈ)、
１.２７(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＭeＯＤ ｄ4）δ １９４.０６、１７７.
１４、１６１.６７、１５７.８７、１５５.４３、１４
３.２１、１４０.０４、１３２.９２、１３２.１８、１
３０.３８、１３０.１６、１２９.８５、１２４.７１、
１２３.５１、１１５.１０、１１５.０６、１１４.７
４、１０６.５７、７１.８０、４１.７５、３８.４０、
３０.４１、２７.２８。 Ｃ31Ｈ31Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５２９。
【０１０６】実施例２４ 化合物２４：
【化４０】 ＩＲ（ＣＨＣl3）νmax ３００８、１６０９、１５９
９、１４７６、１２５３、１１９１、１１８８。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７３−７.７６(ｄ,Ｊ＝
８.７Ｈz,２Ｈ)、７.５３−７.５６(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３４(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝８.８Ｈz,２.０Ｈz,１Ｈ)、６.７３−６.７６
(ｍ,４Ｈ)、４.５２−４.６０(ｍ,１Ｈ)、３.８８(ｓ,
３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、１.６７−３.８５(ｍ,８
Ｈ)、１.２８(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９３.０３、１７６.３
１、１６１.２９、１５９.７３、１５７.６６、１４２.
７８、１４０.０３、１３３.９１、１３２.４０、１３
０.５８、１３０.４９、１３０.３１、１２６.０３、１
２４.０６、１１５.１４、１１４.８１、１１３.９９、
１０４.４６、７１.８６、５５.６０、５５.２３、４
１.６４、３８.６７、３０.６１、２８.３４、２５.５
７。 Ｃ33Ｈ35Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５５７。
９、１４７６、１２５３、１１９１、１１８８。 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ ７.７３−７.７６(ｄ,Ｊ＝
８.７Ｈz,２Ｈ)、７.５３−７.５６(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
１Ｈ)、７.３１−７.３４(ｍ,３Ｈ)、６.９４−６.９８
(dd,Ｊ＝８.８Ｈz,２.０Ｈz,１Ｈ)、６.７３−６.７６
(ｍ,４Ｈ)、４.５２−４.６０(ｍ,１Ｈ)、３.８８(ｓ,
３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、１.６７−３.８５(ｍ,８
Ｈ)、１.２８(ｓ,９Ｈ)。 13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ １９３.０３、１７６.３
１、１６１.２９、１５９.７３、１５７.６６、１４２.
７８、１４０.０３、１３３.９１、１３２.４０、１３
０.５８、１３０.４９、１３０.３１、１２６.０３、１
２４.０６、１１５.１４、１１４.８１、１１３.９９、
１０４.４６、７１.８６、５５.６０、５５.２３、４
１.６４、３８.６７、３０.６１、２８.３４、２５.５
７。 Ｃ33Ｈ35Ｏ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝５５７。
【０１０７】実施例２５ 化合物２６：
【化４１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ ９.７５(ｄ,２Ｈ)、
７.６２−７.６５(ｄ,２Ｈ)、７.３１(ｄ,１Ｈ)、７.１
６−７.１９(ｄ,２Ｈ)、６.８３−６.９１(ｍ,４Ｈ)、
６.６６−６.６８(ｍ,２Ｈ)、３.９７−３.９９(ｍ,２
Ｈ)、３.５９−３.８１(ｍ,２Ｈ)、１.７７(ｓ,３Ｈ)。 Ｃ25Ｈ21ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４４７。
７.６２−７.６５(ｄ,２Ｈ)、７.３１(ｄ,１Ｈ)、７.１
６−７.１９(ｄ,２Ｈ)、６.８３−６.９１(ｍ,４Ｈ)、
６.６６−６.６８(ｍ,２Ｈ)、３.９７−３.９９(ｍ,２
Ｈ)、３.５９−３.８１(ｍ,２Ｈ)、１.７７(ｓ,３Ｈ)。 Ｃ25Ｈ21ＮＯ5Ｓに関するＦＤ+−ＭＳ＝４４７。
【０１０８】本発明の式Ｉ、IIおよびIIIで示される化
合物は閉経後症候群の症状を緩解するのに有効であり、
特に骨粗鬆症、関連心臓血管疾患、特に過脂血症、およ
びエストロゲン依存腫瘍、特にエストロゲン依存胸部お
よび子宮悪性腫瘍に有効である。用語「緩解する」と
は、所望により、閉経後症候群の１種またはそれ以上の
症状または病的症状にかかる危険性のある人を予防的に
処置すること、そのような症状または病的症状を監視す
ること、および現在する症状または病的症状を治療する
ことを含む。
合物は閉経後症候群の症状を緩解するのに有効であり、
特に骨粗鬆症、関連心臓血管疾患、特に過脂血症、およ
びエストロゲン依存腫瘍、特にエストロゲン依存胸部お
よび子宮悪性腫瘍に有効である。用語「緩解する」と
は、所望により、閉経後症候群の１種またはそれ以上の
症状または病的症状にかかる危険性のある人を予防的に
処置すること、そのような症状または病的症状を監視す
ること、および現在する症状または病的症状を治療する
ことを含む。
【０１０９】本発明の化合物はまた婦人の子宮類線維腫
および子宮内膜症、および人の平滑筋細胞増殖を阻害す
るのに効果がある。下記の生化学的試験は本発明の方法
を具体的に説明するものであるが、これに限定されるも
のではない。
および子宮内膜症、および人の平滑筋細胞増殖を阻害す
るのに効果がある。下記の生化学的試験は本発明の方法
を具体的に説明するものであるが、これに限定されるも
のではない。
【０１１０】Ｉ．閉経後ラットモデルのための一般的予
備試験 本方法を説明する例において、閉経後モデルは、血清中
コレステロール濃度、子宮重量、好酸球ペルオキシダー
ゼ活性、ＭＣＦ−７細胞増殖および骨密度を含む種々の
生化学的パラメーターについて種々の処置の効果を測定
するのに用いられた。７５日齢の雌のスプラーグ・ドー
リー・ラット(体重２００〜２２５ｇ)をチャールズ・リ
バー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から入手
した。これらの動物をチャールズ・リバー・ラボラトリ
ーズで両側の卵巣摘出手術(ＯＶＸ)をするか、もしくは
見せかけの外科手術(もとのまま)が行われた後、１週間
後に発送された。到着後、ラットを吊り下げ用の針金製
おりに入れ、１カゴあたり３〜４匹の群で飼育し、食餌
(カルシウム含有量約０.５％)と水を１週間随意に摂取
させた。室温を２２.２±１.７℃に維持し、最小相対湿
度を４０％にした。室内の照明時間は１２時間点灯、１
２時間消灯である。
備試験 本方法を説明する例において、閉経後モデルは、血清中
コレステロール濃度、子宮重量、好酸球ペルオキシダー
ゼ活性、ＭＣＦ−７細胞増殖および骨密度を含む種々の
生化学的パラメーターについて種々の処置の効果を測定
するのに用いられた。７５日齢の雌のスプラーグ・ドー
リー・ラット(体重２００〜２２５ｇ)をチャールズ・リ
バー・ラボラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から入手
した。これらの動物をチャールズ・リバー・ラボラトリ
ーズで両側の卵巣摘出手術(ＯＶＸ)をするか、もしくは
見せかけの外科手術(もとのまま)が行われた後、１週間
後に発送された。到着後、ラットを吊り下げ用の針金製
おりに入れ、１カゴあたり３〜４匹の群で飼育し、食餌
(カルシウム含有量約０.５％)と水を１週間随意に摂取
させた。室温を２２.２±１.７℃に維持し、最小相対湿
度を４０％にした。室内の照明時間は１２時間点灯、１
２時間消灯である。
【０１１１】II．４日間投与試験 １週間の新環境順応期間の後(すなわちＯＶＸの２週間
後)、試験化合物の毎日投与を開始した。１７α-エチニ
ルエストラジオール(ＥＥ2)(Sigma Chemical Co.,ミズ
ーリ州セントルイス)、エストロゲンの経口投与可能形
態または試験化合物は、特に断らないかぎり、１％カル
ボキシメチルセルロース中の懸濁液または２０％シクロ
デキストリン中に溶解させて経口投与した。動物への投
与を毎日４日間行った。この投与期間の後、動物の体重
を測定し、ケタミン：キシラジン(２：１(ｖ：ｖ))混合
物で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に
動物をＣＯ2による窒息により殺し、中線切開によって
子宮を摘出し、湿重量を測定した。
後)、試験化合物の毎日投与を開始した。１７α-エチニ
ルエストラジオール(ＥＥ2)(Sigma Chemical Co.,ミズ
ーリ州セントルイス)、エストロゲンの経口投与可能形
態または試験化合物は、特に断らないかぎり、１％カル
ボキシメチルセルロース中の懸濁液または２０％シクロ
デキストリン中に溶解させて経口投与した。動物への投
与を毎日４日間行った。この投与期間の後、動物の体重
を測定し、ケタミン：キシラジン(２：１(ｖ：ｖ))混合
物で麻酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に
動物をＣＯ2による窒息により殺し、中線切開によって
子宮を摘出し、湿重量を測定した。
【０１１２】Ａ．コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１
０分間の遠心分離後に血清を得た。ベーリンガー・マン
ハイム・ダイアゴノスチックス高性能コレステロール試
験法を用いて血清コレステロールを測定した。要約して
述べると、コレステロールをコレスト-４-エン-３-オン
と過酸化水素に酸化した。次にその過酸化水素をペルオ
キシダーゼの存在下でフェノールおよび４-アミノフェ
ナゾンと反応させることによってｐ-キノンイミン色素
を生成させ、それを５００ｎｍで分光光度計で測定し
た。次にコレステロール濃度を標準曲線を用いて算出し
た。この全試験はバイオメク自動試験機を用い自動化さ
れている。
０分間の遠心分離後に血清を得た。ベーリンガー・マン
ハイム・ダイアゴノスチックス高性能コレステロール試
験法を用いて血清コレステロールを測定した。要約して
述べると、コレステロールをコレスト-４-エン-３-オン
と過酸化水素に酸化した。次にその過酸化水素をペルオ
キシダーゼの存在下でフェノールおよび４-アミノフェ
ナゾンと反応させることによってｐ-キノンイミン色素
を生成させ、それを５００ｎｍで分光光度計で測定し
た。次にコレステロール濃度を標準曲線を用いて算出し
た。この全試験はバイオメク自動試験機を用い自動化さ
れている。
【０１１３】Ｂ．子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)
試験 酵素分析時まで子宮を４℃で保存した。次に０.００５
％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍＭトリス緩衝
液(ｐＨ８.０)５０部と子宮をホモジナイズした。トリ
ス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と１０ｍＭ ｏ-フェ
ニレンジアミン(最終濃度)を添加したら、吸光度の増加
を４５０ｎｍで１分間観察した。好酸球ペルオキシダー
ゼ活性として測定される子宮中の好酸球の存在が、化合
物のエストロゲン活性の指標である。１５秒間隔の最大
速度を反応曲線の最初の直線部分について測定した。
試験 酵素分析時まで子宮を４℃で保存した。次に０.００５
％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍＭトリス緩衝
液(ｐＨ８.０)５０部と子宮をホモジナイズした。トリ
ス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と１０ｍＭ ｏ-フェ
ニレンジアミン(最終濃度)を添加したら、吸光度の増加
を４５０ｎｍで１分間観察した。好酸球ペルオキシダー
ゼ活性として測定される子宮中の好酸球の存在が、化合
物のエストロゲン活性の指標である。１５秒間隔の最大
速度を反応曲線の最初の直線部分について測定した。
【０１１４】Ｃ．結果 下記の第１表に示されたデータは対照の卵巣摘出ラッ
ト、ＥＥ2処置ラットおよび本発明の数種の化合物で処
置されたラット間の比較の結果を示す。０.１mg／Kg／
日で経口投与されたとき、ＥＥ2は血清中コレステロー
ルを減少させ、また、ＥＥ2処置ラットの子宮重量を卵
巣摘出試験動物の子宮重量より実質的に重くするような
子宮に対する著しい刺激作用を示した。エストロゲンに
対するこの子宮応答は当分野で周知である。
ト、ＥＥ2処置ラットおよび本発明の数種の化合物で処
置されたラット間の比較の結果を示す。０.１mg／Kg／
日で経口投与されたとき、ＥＥ2は血清中コレステロー
ルを減少させ、また、ＥＥ2処置ラットの子宮重量を卵
巣摘出試験動物の子宮重量より実質的に重くするような
子宮に対する著しい刺激作用を示した。エストロゲンに
対するこの子宮応答は当分野で周知である。
【０１１５】これに対して、当分野で知られているエス
トロゲン化合物と関係している子宮重量の総体的な増加
を伴うことなく、本発明の化合物は卵巣摘出対照動物と
比較して血清コレステロールを実質的に減少させる。子
宮重量に不利な影響を与えることのない、血清コレステ
ロールの減少の利点は全くまれであり、望ましいもので
ある。
トロゲン化合物と関係している子宮重量の総体的な増加
を伴うことなく、本発明の化合物は卵巣摘出対照動物と
比較して血清コレステロールを実質的に減少させる。子
宮重量に不利な影響を与えることのない、血清コレステ
ロールの減少の利点は全くまれであり、望ましいもので
ある。
【０１１６】下記のデータに示されるように、エストロ
ゲン活性はまた、子宮への好酸球侵入という不利な反応
を評価することによって測定された。好酸球ペルオキシ
ダーゼ活性試験によって測定されたとき、本発明の化合
物は卵巣摘出ラットの支質層中に観察される好酸球数の
増加を生じさせないか、試験された最高の濃度でのみの
まれな場合に増加させたが、一方、ＥＥ2は好酸球侵入
において、相当な予期される増加を生じさせた。
ゲン活性はまた、子宮への好酸球侵入という不利な反応
を評価することによって測定された。好酸球ペルオキシ
ダーゼ活性試験によって測定されたとき、本発明の化合
物は卵巣摘出ラットの支質層中に観察される好酸球数の
増加を生じさせないか、試験された最高の濃度でのみの
まれな場合に増加させたが、一方、ＥＥ2は好酸球侵入
において、相当な予期される増加を生じさせた。
【０１１７】第１表のデータは処置当たり５〜６匹のラ
ットの応答を示すものである。
ットの応答を示すものである。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】本発明の化合物について開示された利点に
加えて、特にエストラジオールと比較したとき、上記の
データは明確にこれらの化合物がエストロゲン様物質で
はないことを示している。さらに、本発明の化合物のい
ずれによる処置に際しても有害な毒性作用が観察されな
い(生存)。
加えて、特にエストラジオールと比較したとき、上記の
データは明確にこれらの化合物がエストロゲン様物質で
はないことを示している。さらに、本発明の化合物のい
ずれによる処置に際しても有害な毒性作用が観察されな
い(生存)。
【０１２１】III. ３５日投与試験 上記の一般的予備試験を行った後、ラットは３５日間毎
日処置され(１処置群当たり６匹)、３６日目に頭部を切
断して屠殺した。３５日の期間は骨密度に最大効果をも
たらすのに十分であり、下記記載の方法によって測定し
た。屠殺時に子宮を摘出し、無関係な組織を切り離し、
液体内容物を追い出した後、完全な卵巣摘出に伴うエス
トロゲン欠乏を確認するために湿潤重量を測定した。子
宮重量は卵巣摘出手術に対応して、規則的に約７５％減
少していた。ついで、子宮を次ぎの組織学的分析に備え
て１０％中性緩衝化ホルマリンに浸漬した。
日処置され(１処置群当たり６匹)、３６日目に頭部を切
断して屠殺した。３５日の期間は骨密度に最大効果をも
たらすのに十分であり、下記記載の方法によって測定し
た。屠殺時に子宮を摘出し、無関係な組織を切り離し、
液体内容物を追い出した後、完全な卵巣摘出に伴うエス
トロゲン欠乏を確認するために湿潤重量を測定した。子
宮重量は卵巣摘出手術に対応して、規則的に約７５％減
少していた。ついで、子宮を次ぎの組織学的分析に備え
て１０％中性緩衝化ホルマリンに浸漬した。
【０１２２】Ａ．骨密度測定 右脛骨を切断し、膝蓋骨溝から１mmの遠位骨端線をシン
グルフォトン吸光光度計でスキャンした。デンシトメー
ター測定の結果は骨無機質含有量及び骨巾の関数として
の骨密度の計算値を示す。上記に概括した方法に従っ
て、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン中本発明の化合物およびＥＥ2が被験動物に経口投与
された。
グルフォトン吸光光度計でスキャンした。デンシトメー
ター測定の結果は骨無機質含有量及び骨巾の関数として
の骨密度の計算値を示す。上記に概括した方法に従っ
て、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン中本発明の化合物およびＥＥ2が被験動物に経口投与
された。
【０１２３】Ｂ．結果 被験動物の卵巣摘出は無傷かつ担体のみ処置対照動物と
比較して、脛骨密度に顕著な減少を生じさせた。ＥＥ2
経口投与はこの減少を防止するが、この処置による子宮
刺激の危険性が常に存在する。本発明の化合物はまた、
一般に投与量依存的に骨減少を防止する。従って、本発
明の化合物は閉経後症候群、特に骨粗鬆症に有効であ
る。
比較して、脛骨密度に顕著な減少を生じさせた。ＥＥ2
経口投与はこの減少を防止するが、この処置による子宮
刺激の危険性が常に存在する。本発明の化合物はまた、
一般に投与量依存的に骨減少を防止する。従って、本発
明の化合物は閉経後症候群、特に骨粗鬆症に有効であ
る。
【０１２４】IV．ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を１０％
(容量／容量)ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、Ｌ−グルタミン
(２ｍＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１ｍＭ)、ＨＥＰＥＳ
｛(Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ'−
［２−エタンスルホン酸］)１０ｍＭ｝、非必須アミノ
酸及びウシインシュリン(１μg／ｍl)を添加したＭＥＭ
(最小必須培地、フェノールレッド−フリ−，シグマ、
セントルイス，ミズーリ州)(維持培地)中で維持した。
分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代
わりに、１０％のデキストランコートされた木炭でスト
リップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)を添加した維
持培地(分析培地)と交換し、中に蓄えられているステロ
イドを放出させた。ＭＣＦ−７細胞を細胞分離培地(１
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤＴＡを添加したＣａ
++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ(フェノールレッド−フ
リー))を用いて維持フラスコから取り出した。細胞を分
析培地で２回洗浄し、８０,０００細胞／ｍlに調整し
た。約１００μl(細胞数８,０００)を平底マイクロカル
チャーウェル(コスター(Costar)３５９６)に加え、５％
ＣＯ2加湿インキュベーター中、３７℃で４８時間培養
して、細胞を移植後に付着させ平衡させた。分析培地中
薬物又は希釈剤対照としてのＤＭＳＯの連続希釈をし、
５０mlを３つのマイクロカルチャーに移した後、５０ml
の分析培地を加えて最終容量を２００mlにした。５％加
湿ＣＯ2のインキュベーター中、３７℃でさらに４８時
間培養した後、マイクロカルチャーにトリチウム化チミ
ジン(１μＣｉ／ウェル)でパルスを４時間送った。培養
細胞を−７０℃で２４時間凍結し、解凍し、マイクロカ
ルチャーを回収することにより終了させた。サンプルを
液体シンチレーション計数器によって計測した。以下の
第２表の結果は、本発明のいくつかの化合物のＥＤ50を
示している。
(容量／容量)ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、Ｌ−グルタミン
(２ｍＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１ｍＭ)、ＨＥＰＥＳ
｛(Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ'−
［２−エタンスルホン酸］)１０ｍＭ｝、非必須アミノ
酸及びウシインシュリン(１μg／ｍl)を添加したＭＥＭ
(最小必須培地、フェノールレッド−フリ−，シグマ、
セントルイス，ミズーリ州)(維持培地)中で維持した。
分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＢＳの代
わりに、１０％のデキストランコートされた木炭でスト
リップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)を添加した維
持培地(分析培地)と交換し、中に蓄えられているステロ
イドを放出させた。ＭＣＦ−７細胞を細胞分離培地(１
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤＴＡを添加したＣａ
++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ(フェノールレッド−フ
リー))を用いて維持フラスコから取り出した。細胞を分
析培地で２回洗浄し、８０,０００細胞／ｍlに調整し
た。約１００μl(細胞数８,０００)を平底マイクロカル
チャーウェル(コスター(Costar)３５９６)に加え、５％
ＣＯ2加湿インキュベーター中、３７℃で４８時間培養
して、細胞を移植後に付着させ平衡させた。分析培地中
薬物又は希釈剤対照としてのＤＭＳＯの連続希釈をし、
５０mlを３つのマイクロカルチャーに移した後、５０ml
の分析培地を加えて最終容量を２００mlにした。５％加
湿ＣＯ2のインキュベーター中、３７℃でさらに４８時
間培養した後、マイクロカルチャーにトリチウム化チミ
ジン(１μＣｉ／ウェル)でパルスを４時間送った。培養
細胞を−７０℃で２４時間凍結し、解凍し、マイクロカ
ルチャーを回収することにより終了させた。サンプルを
液体シンチレーション計数器によって計測した。以下の
第２表の結果は、本発明のいくつかの化合物のＥＤ50を
示している。
【０１２５】 第２表 化合物 ＥＤ50(ｎＭ) ３ ６００ ７ ＞１０００ ８ １０ ９ １０ １０ ５０ １３ ＞１０００ １４ ０.０５ １６ ０.０２ １８ ５００ １９ ０.１ ２０ ０.１ ２２ ０.０１ ２３ ４.０
【０１２６】Ｖ．ＤＭＢＡ−誘発性の乳房腫瘍阻害 エストロゲン依存性の乳房腫瘍をハーラン・インダスト
リーズ(Harlan Industries)(インディアナポリス，イン
ディアナ州)から購入した雌スプラーグ・ドーリー・ラ
ット中に発生させた。約５５日齢でラットに７,１２−
ジメチルベンズ［ａ］アントラセン(ＤＭＢＡ) ２０ｍg
を１回経口投与した。ＤＭＢＡ投与から約６週間後に、
１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を診た。１つ又はそ
れ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最長と最短の直径を
測定用カリパスで測定して測定値を記録し、実験のため
にラットを選択した。腫瘍の平均の大きさが試験群の間
で等しく分布するように処置群及び対照群の種々の腫瘍
の大きさを均一に分布させる。各実験ごとの対照群及び
試験群は５から９匹のラットからなる。
リーズ(Harlan Industries)(インディアナポリス，イン
ディアナ州)から購入した雌スプラーグ・ドーリー・ラ
ット中に発生させた。約５５日齢でラットに７,１２−
ジメチルベンズ［ａ］アントラセン(ＤＭＢＡ) ２０ｍg
を１回経口投与した。ＤＭＢＡ投与から約６週間後に、
１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を診た。１つ又はそ
れ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最長と最短の直径を
測定用カリパスで測定して測定値を記録し、実験のため
にラットを選択した。腫瘍の平均の大きさが試験群の間
で等しく分布するように処置群及び対照群の種々の腫瘍
の大きさを均一に分布させる。各実験ごとの対照群及び
試験群は５から９匹のラットからなる。
【０１２７】本発明の化合物を２％アラビアゴム中での
腹腔内注射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。
経口投与される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解
させるか又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の
対照処置を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投
与することにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラ
ットを選択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍
を測定した。動物の処置及び測定は３から５週間続け、
腫瘍の目的の領域を測定する。各化合物及び対照処置に
ついて平均の腫瘍領域の変化を測定した。
腹腔内注射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。
経口投与される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解
させるか又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の
対照処置を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投
与することにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラ
ットを選択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍
を測定した。動物の処置及び測定は３から５週間続け、
腫瘍の目的の領域を測定する。各化合物及び対照処置に
ついて平均の腫瘍領域の変化を測定した。
【０１２８】VI．子宮類線維腫試験法 試験１ ３〜２０人の子宮類線維腫の婦人に本発明の化合物を投
与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００ｍｇ／
日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に対
する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間患者を観察する。
与する。投与する化合物の量は０.１〜１０００ｍｇ／
日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に対
する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ月
間患者を観察する。
【０１２９】試験２ 試験１と同じ手順であるが、投与期間を６ヶ月にする。
【０１３０】試験３ 試験１と同じ手順であるが、投与期間を１年にする。
【０１３１】試験４ Ａ．モルモットにおける類線維腫の誘導 長期的なエストロゲン刺激を用いて、性的に成熟したモ
ルモットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエ
ストラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間
もしくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発
明の化合物又は賦形剤からなる投与を３〜１６週間毎日
行った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行
の分析を行う。
ルモットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエ
ストラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間
もしくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発
明の化合物又は賦形剤からなる投与を３〜１６週間毎日
行った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行
の分析を行う。
【０１３２】Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組
織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した去勢雌
ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。体
外移植組織の成育を誘導するために外からエストロゲン
を与える。場合によっては、採取した腫瘍細胞を移植に
先立ってインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる投与を３〜１６週間毎日行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した去勢雌
ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。体
外移植組織の成育を誘導するために外からエストロゲン
を与える。場合によっては、採取した腫瘍細胞を移植に
先立ってインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる投与を３〜１６週間毎日行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
【０１３３】試験５ ヒト子宮類線維腫組織を採取し、初代非形質転換培養物
としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌した
メッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組織
から梳いて分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を
１０％血清及び抗生物質を含む培地中で維持する。エス
トロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細
胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び
成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プロゲス
チン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後
のイン ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイド
ホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞
特性がイン ビトロで維持されているかどうか調べる。
組織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記
試験の少なくとも１種における活性は、本発明の化合物
が子宮類線維腫の処置に有効であることを示す。
としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌した
メッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組織
から梳いて分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を
１０％血清及び抗生物質を含む培地中で維持する。エス
トロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細
胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び
成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プロゲス
チン、ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後
のイン ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイド
ホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞
特性がイン ビトロで維持されているかどうか調べる。
組織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記
試験の少なくとも１種における活性は、本発明の化合物
が子宮類線維腫の処置に有効であることを示す。
【０１３４】VII．子宮内膜炎試験法 試験１及び２では、体外移植子宮内膜炎組織に対する本
発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験するこ
とができる。
発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験するこ
とができる。
【０１３５】試験１ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。手術の翌日、第１及び第２
群のラットに水を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラ
ットには体重１ｋｇ当たり１.０ｍｇの本発明化合物を
腹腔内に同じ期間注入する。１４日間処置した後、各ラ
ットを屠殺し、適当に子宮内膜炎体外移植組織、副腎、
残存している子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試験の
ために調製する。卵巣及び副腎は計量する。
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。手術の翌日、第１及び第２
群のラットに水を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラ
ットには体重１ｋｇ当たり１.０ｍｇの本発明化合物を
腹腔内に同じ期間注入する。１４日間処置した後、各ラ
ットを屠殺し、適当に子宮内膜炎体外移植組織、副腎、
残存している子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試験の
ために調製する。卵巣及び副腎は計量する。
【０１３６】試験２ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明
化合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、子宮内膜炎体外移植組織及び副
腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖の指標とし
て測定する。発情周期を監視する。
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明
化合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、子宮内膜炎体外移植組織及び副
腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖の指標とし
て測定する。発情周期を監視する。
【０１３７】試験３ Ａ．子宮内膜炎の外科的導入 子宮内膜炎組織の自家移植片を用いてラット及び／又は
ウサギに子宮内膜炎を誘導する。生殖能力が成熟してい
る雌性ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体
外から投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持す
る。自系の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜
に移植し、エストロゲンを投与して体外移植組織の増殖
を誘導する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子
宮内膜炎の状態を調べる。
ウサギに子宮内膜炎を誘導する。生殖能力が成熟してい
る雌性ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体
外から投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持す
る。自系の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜
に移植し、エストロゲンを投与して体外移植組織の増殖
を誘導する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子
宮内膜炎の状態を調べる。
【０１３８】Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへ
の移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外からエストロゲンを投
与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によっては
採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。
の移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外からエストロゲンを投
与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によっては
採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。
【０１３９】試験４ ヒト子宮内膜炎病巣の組織を採取し、初代非形質転換培
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を１０％
血清及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後のイン
ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモ
ン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性が
イン ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は
５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記試験の
いずれにおける活性も、本発明化合物が子宮内膜炎の治
療において可能性があることを示している。
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を１０％
血清及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後のイン
ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモ
ン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性が
イン ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は
５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記試験の
いずれにおける活性も、本発明化合物が子宮内膜炎の治
療において可能性があることを示している。
【０１４０】VIII．大動脈平滑筋細胞の増殖／再狭窄の
抑制試験法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を有する。この能力はウサギ大動脈から採取した培養
平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によって
決定して示すことができる。細胞はロス(Ross)、ジャー
ナル・オブ・セル・バイオロジー(J．Cell．Bio.)、５
０巻、１７２頁(１９７１年)に記載の体外移植法によっ
て得る。細胞は９６ウェルのマイクロタイタープレート
に５日間培養する。培養細胞は融合し、成育は停止す
る。次に０.５〜２％血小板欠乏血漿、２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg／ｍl
ストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍl 3Ｈ−チミジン、２
０ｎg／ｍl 血小板−誘導成長因子、及び種々の濃度の
本発明の化合物を含むダルベッコ(Dulbecco)改良イーグ
ル(Eagle)培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。本発明化合物
の保存溶液をジメチルスルホキシドで調製し、上記分析
培地中で適当な濃度(０.０１〜３０ｍＭ)に希釈する。
次いで細胞をＣＯ2 ５％／空気９５％の下、３７℃で２
４時間培養する。２４時間後、細胞をメタノール中で固
定する。ボーニン(Bonin)ら、エクスペリメンタル・セ
ル・リサーチ(Exp．Cell Res.)、１８１巻、４７５〜４
８２頁(１９８９年)に記載と同様にして、ＤＮＡに取り
込まれた3Ｈ−チミジンをシンチレーション計測によっ
て測定する。
抑制試験法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を有する。この能力はウサギ大動脈から採取した培養
平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によって
決定して示すことができる。細胞はロス(Ross)、ジャー
ナル・オブ・セル・バイオロジー(J．Cell．Bio.)、５
０巻、１７２頁(１９７１年)に記載の体外移植法によっ
て得る。細胞は９６ウェルのマイクロタイタープレート
に５日間培養する。培養細胞は融合し、成育は停止す
る。次に０.５〜２％血小板欠乏血漿、２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリン、１００ｍg／ｍl
ストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍl 3Ｈ−チミジン、２
０ｎg／ｍl 血小板−誘導成長因子、及び種々の濃度の
本発明の化合物を含むダルベッコ(Dulbecco)改良イーグ
ル(Eagle)培地(ＤＭＥＭ)に細胞を移す。本発明化合物
の保存溶液をジメチルスルホキシドで調製し、上記分析
培地中で適当な濃度(０.０１〜３０ｍＭ)に希釈する。
次いで細胞をＣＯ2 ５％／空気９５％の下、３７℃で２
４時間培養する。２４時間後、細胞をメタノール中で固
定する。ボーニン(Bonin)ら、エクスペリメンタル・セ
ル・リサーチ(Exp．Cell Res.)、１８１巻、４７５〜４
８２頁(１９８９年)に記載と同様にして、ＤＮＡに取り
込まれた3Ｈ−チミジンをシンチレーション計測によっ
て測定する。
【０１４１】本発明の化合物による大動脈平滑筋細胞の
増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞におけ
る化合物の効果を測定することによって示される。ウサ
ギ大動脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血
清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリ
ン、１００μg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ
の１２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間
後、細胞は付着し、培地を１０％血清、２mM Ｌ−グル
タミン、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlスト
レプトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を含む
ＤＭＥＭに取り換える。細胞を４日間成育させ、トリプ
シンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用いて各
培地の細胞数を計数する。上記検定における活性は本発
明化合物が再狭窄の治療に対する効力を有していること
を示している。
増殖の抑制はさらに、指数関数的に増殖する細胞におけ
る化合物の効果を測定することによって示される。ウサ
ギ大動脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血
清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍlペニシリ
ン、１００μg／ml ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ
の１２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間
後、細胞は付着し、培地を１０％血清、２mM Ｌ−グル
タミン、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlスト
レプトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を含む
ＤＭＥＭに取り換える。細胞を４日間成育させ、トリプ
シンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用いて各
培地の細胞数を計数する。上記検定における活性は本発
明化合物が再狭窄の治療に対する効力を有していること
を示している。
【０１４２】複合治療 本発明はまた、本発明の化合物を使用する前記の方法を
含み、さらに有効量のエストロゲン又はプロゲスチンを
女性に投与することを含む閉経後症候群の緩解する方法
を提供するものである。これらの処置は、本発明の化合
物がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作
用を阻害しながら、患者は各薬物の恩恵を受けるので、
骨粗鬆症の処置及び血清コレストロールの低下に特に有
用である。上掲のいずれかの閉経後試験におけるこれら
の複合処置の活性は婦人の閉経後の症状を緩解するのに
この複合処置が有用であることを示している。
含み、さらに有効量のエストロゲン又はプロゲスチンを
女性に投与することを含む閉経後症候群の緩解する方法
を提供するものである。これらの処置は、本発明の化合
物がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作
用を阻害しながら、患者は各薬物の恩恵を受けるので、
骨粗鬆症の処置及び血清コレストロールの低下に特に有
用である。上掲のいずれかの閉経後試験におけるこれら
の複合処置の活性は婦人の閉経後の症状を緩解するのに
この複合処置が有用であることを示している。
【０１４３】様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチ
ンが商業的に入手可能である。エストロゲンをベースと
する薬剤には、例えばエチニルエストロゲン(０.０１〜
０.０３ｍg／日)、メストラノール(０.０５〜０.１５ｍ
g／日)、及びプレマリン(登録商標)(Wyeth-Ayerst；０.
３〜２.５ｍg／日)のような結合型エストロゲンホルモ
ンが含まれる。プロゲスチンをベースとする薬剤には、
例えばプロベラ(登録商標)(アップジョン(Upjohn)；２.
５〜１０ｍg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、
ノルエチルノドレル(１.０〜１０.０ｍg／日)、及びノ
ルエチンドロン(０.５〜２.０ｍg／日)が含まれる。好
ましい、エストロゲンをベースとする化合物はプレマリ
ンであり、ノルエチルノドレル及びノルエチンドロンは
好ましいプロゲスチンをベースとする薬剤である。
ンが商業的に入手可能である。エストロゲンをベースと
する薬剤には、例えばエチニルエストロゲン(０.０１〜
０.０３ｍg／日)、メストラノール(０.０５〜０.１５ｍ
g／日)、及びプレマリン(登録商標)(Wyeth-Ayerst；０.
３〜２.５ｍg／日)のような結合型エストロゲンホルモ
ンが含まれる。プロゲスチンをベースとする薬剤には、
例えばプロベラ(登録商標)(アップジョン(Upjohn)；２.
５〜１０ｍg／日)のようなメドロキシプロゲステロン、
ノルエチルノドレル(１.０〜１０.０ｍg／日)、及びノ
ルエチンドロン(０.５〜２.０ｍg／日)が含まれる。好
ましい、エストロゲンをベースとする化合物はプレマリ
ンであり、ノルエチルノドレル及びノルエチンドロンは
好ましいプロゲスチンをベースとする薬剤である。
【０１４４】各エストロゲン及びプロゲスチンをベース
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分では、本発明の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間(１〜
６ヶ月)に限定してもよい。
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分では、本発明の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間(１〜
６ヶ月)に限定してもよい。
【０１４５】本明細書中の「有効量」なる用語は本明細
書中に記載した種々の病的症状の兆候を緩解し得る本発
明の化合物の量をいう。本発明によって投与される化合
物の具体的な投与量は、例えば、投与される化合物、投
与経路、患者の状態、治療している病的症状の程度を含
む症例を取り巻く具体的な状況に応じて決定する。典型
的な１日の投与量は非毒性投与レベルである約５ｍｇ〜
約６００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい１日
の投与量は通常約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日である。
書中に記載した種々の病的症状の兆候を緩解し得る本発
明の化合物の量をいう。本発明によって投与される化合
物の具体的な投与量は、例えば、投与される化合物、投
与経路、患者の状態、治療している病的症状の程度を含
む症例を取り巻く具体的な状況に応じて決定する。典型
的な１日の投与量は非毒性投与レベルである約５ｍｇ〜
約６００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい１日
の投与量は通常約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日である。
【０１４６】本発明化合物は経口、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、経鼻を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
化され、その選択は担当医師により決定される。すなわ
ち、本発明の別の態様は本発明の化合物、所望によりエ
ストロゲンまたはプロゲスチン、および薬学的に許容し
得る担体、希釈剤、又は添加剤を含む医薬製剤である。
静脈、筋肉、経鼻を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
化され、その選択は担当医師により決定される。すなわ
ち、本発明の別の態様は本発明の化合物、所望によりエ
ストロゲンまたはプロゲスチン、および薬学的に許容し
得る担体、希釈剤、又は添加剤を含む医薬製剤である。
【０１４７】このような製剤中、全活性成分は０.１％
〜９９.９重量％を構成する。「薬学的に許容し得る」
とは、担体、希釈剤、添加剤および塩が、製剤の他の成
分と適合しなければならず、製剤の被投与者に対して有
毒であってはならないということを意味する。
〜９９.９重量％を構成する。「薬学的に許容し得る」
とは、担体、希釈剤、添加剤および塩が、製剤の他の成
分と適合しなければならず、製剤の被投与者に対して有
毒であってはならないということを意味する。
【０１４８】医薬的な製剤化は、当分野で公知の方法で
製造され得る。例えば、本発明の化合物は、単独また
は、エストロゲンまたはプロゲスチンと組み合わせて、
通常の賦形剤、希釈剤または担体と共に製剤化され、錠
剤、カプセル、懸濁液、散剤などに製造する。このよう
な製剤に適する賦形剤、希釈剤または担体の例として、
以下のものを含む：デンプン、砂糖、マンニトールおよ
びケイ酸誘導体のような充填剤および増量剤；カルボキ
シメチル、セルロースおよび他のセルロース誘導体、ア
ルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤；グリセリンのような湿潤剤；寒天、炭酸カ
ルシウムおよび炭酸水素ナトリウムのような崩壊剤；パ
ラフィンのような溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合
物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセリン
モノステアレートのような界面活性剤；カオリン、ベン
トナイトのような吸着性担体；タルク、カルシウムおよ
びステアリン酸マグネシウムおよび固形ポリエチルグリ
コールのような滑沢剤である。
製造され得る。例えば、本発明の化合物は、単独また
は、エストロゲンまたはプロゲスチンと組み合わせて、
通常の賦形剤、希釈剤または担体と共に製剤化され、錠
剤、カプセル、懸濁液、散剤などに製造する。このよう
な製剤に適する賦形剤、希釈剤または担体の例として、
以下のものを含む：デンプン、砂糖、マンニトールおよ
びケイ酸誘導体のような充填剤および増量剤；カルボキ
シメチル、セルロースおよび他のセルロース誘導体、ア
ルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤；グリセリンのような湿潤剤；寒天、炭酸カ
ルシウムおよび炭酸水素ナトリウムのような崩壊剤；パ
ラフィンのような溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合
物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセリン
モノステアレートのような界面活性剤；カオリン、ベン
トナイトのような吸着性担体；タルク、カルシウムおよ
びステアリン酸マグネシウムおよび固形ポリエチルグリ
コールのような滑沢剤である。
【０１４９】本発明の化合物は、都合のよい経口投与の
ためのエリキシル剤または溶液または、例えば、筋肉
内、皮下内または静脈内経路による適当な非経口投与の
溶液として、製剤化され得る。さらに、化合物は持続性
放出製剤として製剤化され得る。製剤化は、活性成分
を、腸管でのみ、または好ましくは腸管の特定の部分に
長期にわたって放出するように構成され得る。例えば、
被覆、包膜および保護基質は、重合体物質またはろうか
ら製造され得る。
ためのエリキシル剤または溶液または、例えば、筋肉
内、皮下内または静脈内経路による適当な非経口投与の
溶液として、製剤化され得る。さらに、化合物は持続性
放出製剤として製剤化され得る。製剤化は、活性成分
を、腸管でのみ、または好ましくは腸管の特定の部分に
長期にわたって放出するように構成され得る。例えば、
被覆、包膜および保護基質は、重合体物質またはろうか
ら製造され得る。
【０１５０】単独でまたは本発明の医薬製剤と組み合わ
せて、本発明の化合物は一般に適当な処方で投与され
る。下記の処方例は本発明を具体的に説明するのみであ
り、本発明の範囲を制限するものではない。
せて、本発明の化合物は一般に適当な処方で投与され
る。下記の処方例は本発明を具体的に説明するのみであ
り、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１５１】処方例 下記の処方例中、「活性成分」とは、式Ｉ、IIおよびII
Iの化合物を意味する。 処方１：ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル剤を、以下の成分を使用して製造す
る。 成分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ０.１−１０００ デンプン、ＮＦ((米国)国民医薬品集) ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−６５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５ 上記処方は所与の合理的変更に合わせて変え得る。
Iの化合物を意味する。 処方１：ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル剤を、以下の成分を使用して製造す
る。 成分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ０.１−１０００ デンプン、ＮＦ((米国)国民医薬品集) ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−６５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５ 上記処方は所与の合理的変更に合わせて変え得る。
【０１５２】処方２：下記の成分を用いて錠剤を製造す
る。 成分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２.５−１０００ 微結晶性セルロース ２００−６５０ 二酸化ケイ素 １０−６５０ステアリン酸 ５−１５ 成分を混合し、錠剤に圧縮成型する。
る。 成分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２.５−１０００ 微結晶性セルロース ２００−６５０ 二酸化ケイ素 １０−６５０ステアリン酸 ５−１５ 成分を混合し、錠剤に圧縮成型する。
【０１５３】別法として活性成分２.５−１０００mgを
含む錠剤を下記のようにして調製する。 成分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５タルク １
含む錠剤を下記のようにして調製する。 成分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５タルク １
【０１５４】活性成分、デンプンおよびセルロースを４
５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合す
る。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し
た後、１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このよ
うにして製造された顆粒を５０−６０℃にて乾燥し、１
８番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。予め６０番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチル
デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して錠
剤を得る。
５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合す
る。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し
た後、１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このよ
うにして製造された顆粒を５０−６０℃にて乾燥し、１
８番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。予め６０番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチル
デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して錠
剤を得る。
【０１５５】５ｍｌの投与量につき、それぞれ０.１−
１０００ｍｇの薬物を含む懸濁剤を次のように製造す
る。 処方４：懸濁剤 成分 量(mg／５ｍｌ) 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量精製水 ５ｍｌ 薬物を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料
および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。ついで充分量の水を加えて所定の容量にする。
１０００ｍｇの薬物を含む懸濁剤を次のように製造す
る。 処方４：懸濁剤 成分 量(mg／５ｍｌ) 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量精製水 ５ｍｌ 薬物を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料
および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。ついで充分量の水を加えて所定の容量にする。
【０１５６】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。 処方５：エアロゾル剤 成 分 量(重量％) 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
る。 処方５：エアロゾル剤 成 分 量(重量％) 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【０１５７】坐剤は次のように製造する。 処方６：坐剤 成 分 量（ｍｇ／坐剤) 活性成分 ２５０飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を名目容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を名目容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
【０１５８】次のように静脈製剤を製造する。 処方７：静脈内投与用液剤 成 分 量 活性成分 ５０ｍg等張食塩水 １,０００ｍl 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍlの速度で静脈
内投与する。
内投与する。
【０１５９】 処方８：配合カプセル Ｉ 成 分 量(ｍg/カプセル) 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル ｐＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【０１６０】 処方９：配合カプセル II 成 分 量(ｍg/カプセル) 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル ｐＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０
【０１６１】 処方１０：配合錠剤 成 分 量(ｍg/錠剤) 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル ｐＨ １０１ ４１.５０ アビセル ｐＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＪ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 409/12 ２０７ 409/12 ２０７ ２１１ ２１１ (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ジェイムズ・パトリック・スルカ アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、サークル・ケイ・レイン3834 番 (72)発明者 クリスティン・スー・マロン アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、リージェンツ・ロード・ナ ンバー・101、8042番 (72)発明者 マーク・グレゴリー・ストックスデイル アメリカ合衆国46615インディアナ州サウ ス・ベンド、ロングフェロウ・アベニュー 1257番
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａr、
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ａr、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アルキ
ル)、クロロ、フルオロまたはブロモであり；Ｖは、
Ｓ、ＯまたはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｗは、ＣＨＯＨ、Ｃ
(Ｏ)またはＣＨ2であり；Ｘは、(ＣＨ2)nまたは(ＣＨ2)
mＣ(Ｏ)であり；Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ(Ｏ)−Ａrまた
はそれらが結合する窒素とともに１−ピロリジニル、１
−ピペリジニルまたは５−あるいは６−員イミドまたは
環状アミドを形成しており；mは、１または２であり；n
は、１、２または３であり；Ａrは、所望により置換さ
れていてもよいフェニルである；ただし、Ｘ、Ｒ3およ
びＲ4の少なくとも１つはカルボニル官能基を含む］で
示される窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物。 - 【請求項２】 ＶがＳである、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 １種またはそれ以上の医薬的に許容され
得る担体、賦形剤または希釈剤とともに、有効成分とし
て請求項１記載の式Ｉで示される化合物を含む、抗閉経
後症候群医薬製剤。
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