JP2002538140A - エストロゲン剤としてのｎ−置換インドリン - Google Patents
エストロゲン剤としてのｎ−置換インドリンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、これらの化合物を利用する医薬組成物、および、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または関連する疾患状態または症候群を治療または予防する方法を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１はＨまたはベンジル；Ｒ２は、Ｈ、-ＯＨまたは-Ｏ-ベンジル；Ｒ ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖または有枝鎖)アルキル、トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖)エステルもしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)アルキルエーテル、あるいはＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテルから選択される；Ｒ６はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル；Ｒ７はＣ１-Ｃ６アルキル；ｎは２〜３；ＹはＯまたはＳ；Ｘは部分-ＮＲ'Ｒ'［式中、Ｒ'は、Ｃ１-Ｃ６低級アルキルから選択される］またはＸは部分(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)または(Ｄ)の１つである］
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、エストロゲン剤として有用な新規なＮ-置換インドリン化合物、こ
れらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法、ならびに、それらの製造方
法に関する。
れらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法、ならびに、それらの製造方
法に関する。
【０００２】 （背景技術） エストロゲン置換療法は、骨粗鬆症を予防するための女性向けの優れた治療
法として十分に確立されている［シー・クリスチャンセン(C. Christiansen)、
アール・リンゼー(R. Lindsay)、エストロゲン、骨損失および保存(Estrogen，B
one Loss and Preservation)、オステオポロシス・インターナショナル(Osteopo
rosis International),1,15-21(1990)］。非競合エストロゲン療法の問題点は、
子宮に対する増殖効果が生じることがあり、子宮内膜症および/または子宮内膜
癌と関連していることである。明らかではないが、非競合エストロゲン置換療法
は、乳房における腫瘍形成の発生率が上昇することと関係している。タモキシフ
ェンなどの非ステロイド系抗エストロゲン薬は、乳癌の治療に用いられている。
タモキシフェンは、ヒトの骨にエストロゲン様の作用を及ぼす一方、子宮組織で
は拮抗薬として作用することが示されている。しかし、子宮における部分作動薬
作用を立証することは、かなり重要である。最近の抗エストロゲン薬であるラロ
キシフェン、すなわちリリー(Lilly)のベンゾチオフェンは、より組織選択性で
あると思われる非ステロイド系抗エストロゲンである。骨を節約する能力を有す
る一方、動物モデルにおいて、タモキシフェンより程度は低いが、子宮の成長を
刺激することが示されている。最近、エストロゲン受容体モジュレーターの組織
選択的作用に関する総説が現れた［ティー・エイ・グレス(T.A. Grese)およびジ
ェイ・エイ・ドッジ(J.A. Dodge)、「アニュアル・レポーツ・イン・メディシナ
ル・ケミストリー(Ann. Rep. in Med. Chem.)」中、ジェイ・エイ・ブリストル(
J.A. Bristol)編、アカデミック・プレス、ニューヨーク、1996,p.181］。
法として十分に確立されている［シー・クリスチャンセン(C. Christiansen)、
アール・リンゼー(R. Lindsay)、エストロゲン、骨損失および保存(Estrogen，B
one Loss and Preservation)、オステオポロシス・インターナショナル(Osteopo
rosis International),1,15-21(1990)］。非競合エストロゲン療法の問題点は、
子宮に対する増殖効果が生じることがあり、子宮内膜症および/または子宮内膜
癌と関連していることである。明らかではないが、非競合エストロゲン置換療法
は、乳房における腫瘍形成の発生率が上昇することと関係している。タモキシフ
ェンなどの非ステロイド系抗エストロゲン薬は、乳癌の治療に用いられている。
タモキシフェンは、ヒトの骨にエストロゲン様の作用を及ぼす一方、子宮組織で
は拮抗薬として作用することが示されている。しかし、子宮における部分作動薬
作用を立証することは、かなり重要である。最近の抗エストロゲン薬であるラロ
キシフェン、すなわちリリー(Lilly)のベンゾチオフェンは、より組織選択性で
あると思われる非ステロイド系抗エストロゲンである。骨を節約する能力を有す
る一方、動物モデルにおいて、タモキシフェンより程度は低いが、子宮の成長を
刺激することが示されている。最近、エストロゲン受容体モジュレーターの組織
選択的作用に関する総説が現れた［ティー・エイ・グレス(T.A. Grese)およびジ
ェイ・エイ・ドッジ(J.A. Dodge)、「アニュアル・レポーツ・イン・メディシナ
ル・ケミストリー(Ann. Rep. in Med. Chem.)」中、ジェイ・エイ・ブリストル(
J.A. Bristol)編、アカデミック・プレス、ニューヨーク、1996,p.181］。
【０００３】 インドール類をエストロゲン拮抗薬として用いることは、フォン・アンゲラー
(Von Angerer)により報告されている(ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abst
racts),Vol.99,No.7(1983),アブストラクトNo.53886u)。また、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1990,33,2635-2640；ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1987,30,131-136を
参照。また。独国公開DE 3821148 A1 891228およびWO 96/03375を参照。
(Von Angerer)により報告されている(ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abst
racts),Vol.99,No.7(1983),アブストラクトNo.53886u)。また、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1990,33,2635-2640；ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1987,30,131-136を
参照。また。独国公開DE 3821148 A1 891228およびWO 96/03375を参照。
【０００４】 （発明の開示） 本発明の化合物は、エストロゲン受容体(ＥＲ)に対して適度な結合を示し、骨
粗鬆症、前立腺肥大、乳癌および子宮内膜癌を治療するのに有用である。
粗鬆症、前立腺肥大、乳癌および子宮内膜癌を治療するのに有用である。
【０００５】 本発明のＮ-置換インドリンは、エストロゲン欠乏に関連する疾患の治療に有
用な組織選択的エストロゲン作動薬/拮抗薬である。それらは、式(Ｉ)：
用な組織選択的エストロゲン作動薬/拮抗薬である。それらは、式(Ｉ)：
【０００６】
【化８】
【０００７】 ［式中、Ｒ１は、Ｈまたはベンジル； Ｒ２は、Ｈ、-ＯＨまたは-Ｏ-ベンジル； Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖
または有枝鎖)アルキル、トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直
鎖または有枝鎖)エステルもしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)ア
ルキルエーテル、あるいはＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテル、好ましくはＣ１-Ｃ３ ハロゲン化エーテル(例えば、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメ
チルエーテル)から選択される； Ｒ６は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル； Ｒ７は、Ｃ１-Ｃ６アルキル； ｎは、２〜３； Ｙは、ＯまたはＳ； Ｘは、
または有枝鎖)アルキル、トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直
鎖または有枝鎖)エステルもしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)ア
ルキルエーテル、あるいはＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテル、好ましくはＣ１-Ｃ３ ハロゲン化エーテル(例えば、トリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメ
チルエーテル)から選択される； Ｒ６は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル； Ｒ７は、Ｃ１-Ｃ６アルキル； ｎは、２〜３； Ｙは、ＯまたはＳ； Ｘは、
【０００８】
【化９】
【０００９】 ［式中、Ｒ'は、同一または相異なるＣ１-Ｃ６低級アルキルから選択される］ または、Ｘは、
【００１０】
【化１０】
【００１１】 から選択される環状部分］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００１２】 ＯＨ基のＣ１-Ｃ１２エステルの例は、-ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１-Ｃ６アルキルエステ
ルなどのＣ２-Ｃ１２アルキルエステルである。
ルなどのＣ２-Ｃ１２アルキルエステルである。
【００１３】 アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブ
チルである。
チルである。
【００１４】 Ｒ６およびＲ７の例は、メチルである。
【００１５】 本発明のより好ましい化合物の中には、ＹがＯである化合物が存在する。好ま
しくは、ｎは２である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、
ＯＨまたはハロゲンから選択される。部分Ｒ６およびＲ７のアルキル基における
炭素数は、互いに独立して選択してもよいことは理解される。
しくは、ｎは２である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、
ＯＨまたはハロゲンから選択される。部分Ｒ６およびＲ７のアルキル基における
炭素数は、互いに独立して選択してもよいことは理解される。
【００１６】 本発明は、無機酸または有機酸のいずれかとの付加反応から形成される許容可
能な塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物が多くの様々な酸(プロトン酸およ
び非プロトン酸の両方)と錯体を形成することができることは公知であり、通常
、本発明の化合物を酸付加塩の形態で投与することが好ましい。さらに、本発明
は、本発明の化合物の第四アンモニウム塩を包含する。これらの第四アンモニウ
ム塩は、側鎖の求核アミンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルなど
の適当な反応性のアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
能な塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸などの無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物が多くの様々な酸(プロトン酸およ
び非プロトン酸の両方)と錯体を形成することができることは公知であり、通常
、本発明の化合物を酸付加塩の形態で投与することが好ましい。さらに、本発明
は、本発明の化合物の第四アンモニウム塩を包含する。これらの第四アンモニウ
ム塩は、側鎖の求核アミンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルなど
の適当な反応性のアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
【００１７】 本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。従って、これらの化
合物は、数多くの光学活性な立体異性体として存在し、単離しうる。本発明は、
光学活性な形態またはその混合物(例えば、ラセミ体)の式(Ｉ)で示される化合物
を包含する。標準的な分離技術を用いて、特定のエナンチオマー体またはジアス
テレオマー体を単離すればよい。例えば、ラセミ混合物は、「分割剤」である単
一のエナンチオマーとの反応(例えば、ジアステレオマー塩の形成または共有結
合の形成)により、光学活性なジアステレオマーの混合物に変換すればよい。得
られた光学活性なジアステレオマーの混合物は、標準的な技術(例えば、結晶化
またはクロマトグラフィー)で分離し、次いで、個々の光学活性なジアステレオ
マーを処理して、「分割剤」を除去し、それにより本発明の化合物の単一のエナ
ンチオマーを解離させればよい。(キラル支持体、溶離液またはイオン対生成剤
を用いる)キラルクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー混合物を直接分
離してもよい。
合物は、数多くの光学活性な立体異性体として存在し、単離しうる。本発明は、
光学活性な形態またはその混合物(例えば、ラセミ体)の式(Ｉ)で示される化合物
を包含する。標準的な分離技術を用いて、特定のエナンチオマー体またはジアス
テレオマー体を単離すればよい。例えば、ラセミ混合物は、「分割剤」である単
一のエナンチオマーとの反応(例えば、ジアステレオマー塩の形成または共有結
合の形成)により、光学活性なジアステレオマーの混合物に変換すればよい。得
られた光学活性なジアステレオマーの混合物は、標準的な技術(例えば、結晶化
またはクロマトグラフィー)で分離し、次いで、個々の光学活性なジアステレオ
マーを処理して、「分割剤」を除去し、それにより本発明の化合物の単一のエナ
ンチオマーを解離させればよい。(キラル支持体、溶離液またはイオン対生成剤
を用いる)キラルクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー混合物を直接分
離してもよい。
【００１８】 本発明の化合物は、部分エストロゲン作動薬であり、エストロゲン受容体に対
する高い親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合
物の多くは、子宮の湿重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は、子宮で
は抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲン作動薬の向子宮作用
を完全に拮抗することができる。これらの化合物は、組織選択性であることから
、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または関連する哺乳動物の疾患状態また
は症候群を治療または予防するのに有用である。
する高い親和性を示す。しかし、多くのエストロゲンとは異なり、これらの化合
物の多くは、子宮の湿重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は、子宮で
は抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲン作動薬の向子宮作用
を完全に拮抗することができる。これらの化合物は、組織選択性であることから
、エストロゲンの欠乏または過剰に起因または関連する哺乳動物の疾患状態また
は症候群を治療または予防するのに有用である。
【００１９】 本発明の化合物は、コレステロールを低下させ、骨損失を予防することにより
、エストロゲン作動薬のように挙動する能力を有する。これらの化合物は、エス
トロゲンの過剰または欠乏から生じる多くの疾患、例えば、骨粗鬆症、前立腺肥
大、男性型禿頭症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、認知減退や他のＣＮＳ障害、ならびに、ある種の癌、特に、例
えば、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌などを治療するのに有用である。さ
らに、これらの化合物は、閉経後の女性における、または、エストロゲン補充が
有益であると思われる他のエストロゲン欠乏状態における、ホルモン置換療法に
用いることができる。
、エストロゲン作動薬のように挙動する能力を有する。これらの化合物は、エス
トロゲンの過剰または欠乏から生じる多くの疾患、例えば、骨粗鬆症、前立腺肥
大、男性型禿頭症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜癌、心血管疾患、避妊、ア
ルツハイマー病、認知減退や他のＣＮＳ障害、ならびに、ある種の癌、特に、例
えば、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌などを治療するのに有用である。さ
らに、これらの化合物は、閉経後の女性における、または、エストロゲン補充が
有益であると思われる他のエストロゲン欠乏状態における、ホルモン置換療法に
用いることができる。
【００２０】 本発明の化合物は、新しい骨組織の個々の形成と古い組織の吸収との正味の骨
損失をもたらす不均衡から生じる骨損失の治療方法に用いてもよい。このような
骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の女性、子宮摘出術を受けた女性、持続
型コルチコステロイド療法を受けているか、あるいは受けていた女性、生殖腺発
育不全を経験している女性、およびクッシング症候群に罹患している女性に生じ
る。骨置換が特に必要なものとして、これらの化合物を、骨折した人や、骨の構
造に欠陥のある人、骨に関係する手術および/または補綴の移植を受けている人
などに用いることを挙げることもできる。上記の課題に加えて、これらの化合物
は、骨関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症
、骨灰分欠乏、多発性骨髄腫、および骨組織に対する有害な効果を有する他の形
態の癌の治療に用いることができる。上記疾患を治療する方法は、このような治
療を必要とする個体に、医薬上有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなるものと理解される。また、
本発明は、１種またはそれ以上の本発明の化合物および/またはその医薬上許容
される塩を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤などと共に利
用する医薬組成物を包含する。
損失をもたらす不均衡から生じる骨損失の治療方法に用いてもよい。このような
骨減少は、ある範囲の個体、特に閉経後の女性、子宮摘出術を受けた女性、持続
型コルチコステロイド療法を受けているか、あるいは受けていた女性、生殖腺発
育不全を経験している女性、およびクッシング症候群に罹患している女性に生じ
る。骨置換が特に必要なものとして、これらの化合物を、骨折した人や、骨の構
造に欠陥のある人、骨に関係する手術および/または補綴の移植を受けている人
などに用いることを挙げることもできる。上記の課題に加えて、これらの化合物
は、骨関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症
、骨灰分欠乏、多発性骨髄腫、および骨組織に対する有害な効果を有する他の形
態の癌の治療に用いることができる。上記疾患を治療する方法は、このような治
療を必要とする個体に、医薬上有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなるものと理解される。また、
本発明は、１種またはそれ以上の本発明の化合物および/またはその医薬上許容
される塩を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤などと共に利
用する医薬組成物を包含する。
【００２１】 これらの化合物の用量、投与計画および投与様式は、疾患および治療する個体
によって変化し、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。１種ま
たはそれ以上の本発明の化合物の投与は、低い投与量から開始し、所望の効果が
得られるまで投与量を上昇させることが好ましい。
によって変化し、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。１種ま
たはそれ以上の本発明の化合物の投与は、低い投与量から開始し、所望の効果が
得られるまで投与量を上昇させることが好ましい。
【００２２】 これらの化合物を効果的に投与するには、約０.１ｍｇ/日〜約１,０００ｍｇ/
日の有効量で与えればよい。約１０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を１回量で、ある
いは２回またはそれ以上の分割量で投与することが好ましい。このような投与量
は、本発明の活性化合物を患者の血流に向かわせるのに有用な様式で、例えば、
経口的、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内および皮下への注射など)、経皮的に
投与すればよい。本開示の目的では、経皮的投与は、身体の表面と上皮や粘膜の
組織を含む身体内通路の内層とを通過するあらゆる投与を含むものと理解される
。このような投与は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローシ
ョン剤、クリーム剤、発泡剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用およ
び膣用)の形で用いて行えばよい。
日の有効量で与えればよい。約１０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を１回量で、ある
いは２回またはそれ以上の分割量で投与することが好ましい。このような投与量
は、本発明の活性化合物を患者の血流に向かわせるのに有用な様式で、例えば、
経口的、非経口的(例えば、静脈内、腹腔内および皮下への注射など)、経皮的に
投与すればよい。本開示の目的では、経皮的投与は、身体の表面と上皮や粘膜の
組織を含む身体内通路の内層とを通過するあらゆる投与を含むものと理解される
。このような投与は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローシ
ョン剤、クリーム剤、発泡剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用およ
び膣用)の形で用いて行えばよい。
【００２３】 本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられている経口剤形
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、経口液、
懸濁剤、液剤などからなる。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデ
ンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン)、砂
糖、人工甘味剤、セルロース粉末(例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セ
ルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/または希釈
剤との混合物を含有する。有用な錠剤型の製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボ
キメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖であるが、これらに限定されない)を利用し
てもよい。経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な遅延または徐放
性製剤を利用してもよい。坐剤型の製剤は、伝統的な材料(例えば、カカオバタ
ー(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるワックスを加える)およびグリセリン
)から製造すればよい。坐剤用の水溶性基剤(例えば、様々な分子量のポリエチレ
ングリコール)を用いてもよい。
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、経口液、
懸濁剤、液剤などからなる。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデ
ンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン)、砂
糖、人工甘味剤、セルロース粉末(例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セ
ルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/または希釈
剤との混合物を含有する。有用な錠剤型の製剤は、従来の圧縮成形法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボ
キメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖であるが、これらに限定されない)を利用し
てもよい。経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な遅延または徐放
性製剤を利用してもよい。坐剤型の製剤は、伝統的な材料(例えば、カカオバタ
ー(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるワックスを加える)およびグリセリン
)から製造すればよい。坐剤用の水溶性基剤(例えば、様々な分子量のポリエチレ
ングリコール)を用いてもよい。
【００２４】 また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法を提供する。この方
法は、下記の ａ）式：
法は、下記の ａ）式：
【００２５】
【化１１】
【００２６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義］ で示される化合物を、式：
【００２７】
【化１２】
【００２８】 ［式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＸは上記と同意義］ で示される化合物でアルキル化して、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｂ）式：
【００２９】
【化１３】
【００３０】 ［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義、
ｈａｌはハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式：
ｈａｌはハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式：
【００３１】
【化１４】
【００３２】 ［式中、Ｘは上記と同意義］ で示されるアミンと反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｃ）式(Ｉ)［式中、Ｒ１は置換されていてもよいベンジルおよび/またはＲ２
は置換されていてもよいベンジルオキシ］で示される化合物を脱ベンジル化して
、式(Ｉ)［式中、Ｒ１は水素および/またはＲ２はヒドロキシ］で示される化合
物を得ること； または ｅ）式(Ｉ)［式中、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはヒドロキシ］で
示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； からなる。
は置換されていてもよいベンジルオキシ］で示される化合物を脱ベンジル化して
、式(Ｉ)［式中、Ｒ１は水素および/またはＲ２はヒドロキシ］で示される化合
物を得ること； または ｅ）式(Ｉ)［式中、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはヒドロキシ］で
示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； からなる。
【００３３】 上記工程ａ）→ｅ）を実施する方法は、当該分野で公知であるか、および/ま
たは、下記スキームに例示されている。
たは、下記スキームに例示されている。
【００３４】 本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により製造すればよい。例えば、出
発または中心核のインドールは、下記スキーム１および２の一般的な方法により
製造することができる。
発または中心核のインドールは、下記スキーム１および２の一般的な方法により
製造することができる。
【００３５】
【化１５】
【００３６】
【化１６】
【００３７】 本発明の化合物の合成は、脱プロトン化した後、ヘキサメチルジシリルアミド
のナトリウム塩および所望の側鎖を用いて、中心核テンプレート１または６をア
ルキル化することにより達成すればよい(スキーム１および２)。
のナトリウム塩および所望の側鎖を用いて、中心核テンプレート１または６をア
ルキル化することにより達成すればよい(スキーム１および２)。
【００３８】
【化１７】
【００３９】 実施例１ (スキーム１の化合物１) ５-ベンジルオキシ-３,３-ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イン
ドール 上記の保護化ジヒドロインドール１および６を、化合物３(実施例３)、５(実
施例６)、８(実施例９)および１０(実施例１１)を合成するための中心核テンプ
レートとして用いた。これらの材料テンプレートは、レッチャー，アール・エム
(Letcher, R.M.)ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンン
・トランザクション(J. Chem. Soc. Perkin Trans.),1993,Vol.1,pp.939-944に
記載の一般的な方法を用いて製造した。例えば、テンプレート１は、４-ベンジ
ルオキシフェニルヒドラジンおよびイソブチロフェノンから製造した。
ドール 上記の保護化ジヒドロインドール１および６を、化合物３(実施例３)、５(実
施例６)、８(実施例９)および１０(実施例１１)を合成するための中心核テンプ
レートとして用いた。これらの材料テンプレートは、レッチャー，アール・エム
(Letcher, R.M.)ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンン
・トランザクション(J. Chem. Soc. Perkin Trans.),1993,Vol.1,pp.939-944に
記載の一般的な方法を用いて製造した。例えば、テンプレート１は、４-ベンジ
ルオキシフェニルヒドラジンおよびイソブチロフェノンから製造した。
【００４０】
【化１８】
【００４１】 トルエン２０ｍＬ中における４-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩(２
.５ｇ、１１.７ミリモル)およびイソブチロフェノン(２.１ｇ、１４.０ミリモル
)の溶液に、酢酸(触媒量)を加え、得られた溶液を共沸して水を除去しながら１
４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた半固形物を酢
酸に加え、１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。半固形の
残渣をエーテルに加え、Ｋ２ＣＯ３で中和した。エーテル層を乾燥させ、濃縮し
た。得られた固形のイミンをＴＨＦ-ＭｅＯＨ(６：１)に溶解し、０℃に冷却し
、ＮａＢＨ４(０.５３ｇ、１３.２ミリモル)を加えた。この溶液を室温に加温し
、０.５時間攪拌した。反応混合物を１５％ＨＣｌに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩
基性にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン-酢酸エチル(９
：１))で精製した。所望のテンプレート１を橙色の半固形物(２.９ｇ、７５％)
として単離した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ｄ０.７(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｓ,３Ｈ)，３.８５(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)，４.８(ｓ,１Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，６.６２(ｄ,１Ｈ)，６.６７(
ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄｄ,１Ｈ)，７.３-７.５(ｍ,１０Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ３)δ２４.３(ｑ)，２６.３(ｑ)，４５.５(ｓ)，７１.０(ｔ)，７４.９(ｄ)，
１１０.４(ｄ)，１１０.９(ｄ)，１１３.０(ｄ)，１２７.４，１２７.５，１２
７.６，１２７.８，１２８，１２８.５(ｄ)，１３７.６(ｓ)，１３９.７(ｓ)，
１３９.９(ｓ)，１４３.４(ｓ)，１５２.９(ｓ)；ＩＲ(フィルム)３３９０，３
０４０，２９８０，１４９０，１０５０ｃｍ-１；質量スペクトル ｍ/ｅ ３３０
(Ｍ＋１)；Ｃ２３Ｈ２３ＮＯとしてＣＨＮを計算。
.５ｇ、１１.７ミリモル)およびイソブチロフェノン(２.１ｇ、１４.０ミリモル
)の溶液に、酢酸(触媒量)を加え、得られた溶液を共沸して水を除去しながら１
４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた半固形物を酢
酸に加え、１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。半固形の
残渣をエーテルに加え、Ｋ２ＣＯ３で中和した。エーテル層を乾燥させ、濃縮し
た。得られた固形のイミンをＴＨＦ-ＭｅＯＨ(６：１)に溶解し、０℃に冷却し
、ＮａＢＨ４(０.５３ｇ、１３.２ミリモル)を加えた。この溶液を室温に加温し
、０.５時間攪拌した。反応混合物を１５％ＨＣｌに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩
基性にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン-酢酸エチル(９
：１))で精製した。所望のテンプレート１を橙色の半固形物(２.９ｇ、７５％)
として単離した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ ｄ０.７(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｓ,３Ｈ)，３.８５(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)，４.８(ｓ,１Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，６.６２(ｄ,１Ｈ)，６.６７(
ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄｄ,１Ｈ)，７.３-７.５(ｍ,１０Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ３)δ２４.３(ｑ)，２６.３(ｑ)，４５.５(ｓ)，７１.０(ｔ)，７４.９(ｄ)，
１１０.４(ｄ)，１１０.９(ｄ)，１１３.０(ｄ)，１２７.４，１２７.５，１２
７.６，１２７.８，１２８，１２８.５(ｄ)，１３７.６(ｓ)，１３９.７(ｓ)，
１３９.９(ｓ)，１４３.４(ｓ)，１５２.９(ｓ)；ＩＲ(フィルム)３３９０，３
０４０，２９８０，１４９０，１０５０ｃｍ-１；質量スペクトル ｍ/ｅ ３３０
(Ｍ＋１)；Ｃ２３Ｈ２３ＮＯとしてＣＨＮを計算。
【００４２】
【化１９】
【００４３】 実施例２ (スキーム１の化合物２) ５-ベンジルオキシ-３,３-ジメチル-２-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-
イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール −７８℃にて、ＴＨＦ３ｍＬ中における５-ベンジルオキシインドール１(０.
２ｇ、０.６１ミリモル)およびピペリジンエトキシベンジルブロミド１１(０.１
８ｇ、０.６１ミリモル)の溶液に、１.５３ｍＬ(１.５３ミリモル、１Ｍ ＮａＨ
ＭＤＳＡ-ＴＨＦ、２.５当量)を加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間
攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１５
％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン)で精製して、所望のＮ-アルキル化インドリン２を黄色
の泡状物として得た。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７９(ｓ,３Ｈ)，１.３４(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｍ,
２Ｈ)，１.６(ｍ,４Ｈ)，２.５(ｍ,４Ｈ)，２.８(ｔ,２Ｈ)，３.８２(ｄ,ＡＢ
ｑ,１Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，４.２(ｓ,１Ｈ)，４.２５(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，５.
０(ｓ,１Ｈ)，６.３３(ｄ,１Ｈ)，６.６(ｄｄ,１Ｈ)，６.７(ｄｄ,１Ｈ)，６.８
(ｄ,２Ｈ)，７.２(ｄ,２Ｈ)，７.３-７.４５(ｍ,１０Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ３)δ２４.１８(ｔ)，２５.０５(ｑ)，２５.９(ｔ)，２６.０(ｑ)，４４.５
(ｓ)，５１.５，５５.０，５７.９，６５.９，７０.９(ｔ)，８０.５(ｄ)，１０
９.０，１１０.７，１１２.５，１１４.４，１２７.５３，１２７.５５，１２７
.７，１２８.１，１２８.５，１２８.６(ｄ)，１３０.６，１３７.６，１３７.
７，１４０.４，１４５.３，１５２.６，１５７.７２(ｓ)；質量スペクトル ｍ/
ｅ ５４７(Ｍ＋１)。
イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール −７８℃にて、ＴＨＦ３ｍＬ中における５-ベンジルオキシインドール１(０.
２ｇ、０.６１ミリモル)およびピペリジンエトキシベンジルブロミド１１(０.１
８ｇ、０.６１ミリモル)の溶液に、１.５３ｍＬ(１.５３ミリモル、１Ｍ ＮａＨ
ＭＤＳＡ-ＴＨＦ、２.５当量)を加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間
攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１５
％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン)で精製して、所望のＮ-アルキル化インドリン２を黄色
の泡状物として得た。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７９(ｓ,３Ｈ)，１.３４(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｍ,
２Ｈ)，１.６(ｍ,４Ｈ)，２.５(ｍ,４Ｈ)，２.８(ｔ,２Ｈ)，３.８２(ｄ,ＡＢ
ｑ,１Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，４.２(ｓ,１Ｈ)，４.２５(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，５.
０(ｓ,１Ｈ)，６.３３(ｄ,１Ｈ)，６.６(ｄｄ,１Ｈ)，６.７(ｄｄ,１Ｈ)，６.８
(ｄ,２Ｈ)，７.２(ｄ,２Ｈ)，７.３-７.４５(ｍ,１０Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ３)δ２４.１８(ｔ)，２５.０５(ｑ)，２５.９(ｔ)，２６.０(ｑ)，４４.５
(ｓ)，５１.５，５５.０，５７.９，６５.９，７０.９(ｔ)，８０.５(ｄ)，１０
９.０，１１０.７，１１２.５，１１４.４，１２７.５３，１２７.５５，１２７
.７，１２８.１，１２８.５，１２８.６(ｄ)，１３０.６，１３７.６，１３７.
７，１４０.４，１４５.３，１５２.６，１５７.７２(ｓ)；質量スペクトル ｍ/
ｅ ５４７(Ｍ＋１)。
【００４４】
【化２０】
【００４５】 実施例３ (スキーム１の化合物３) ３,３-ジメチル-２-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベン
ジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール ８ｍＬ(ＴＨＦ-ＥｔＯＨ-ＡｃＯＨ、５：２：１)中におけるＮ-アルキル化イ
ンドリン２(０.１４ｇ、０.２６ミリモル)の溶液に、０.１４ｇ(１０％Ｐｄ/Ｃ)
を加えた後、シクロヘキサジエン０.２５ｍＬ(１０当量)を加えた。反応混合物
を室温で７時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残
渣をＥｔＯＡｃに加え、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８％ＭｅＯＨ-塩化メチ
レン)で精製して、所望のフェノール-インドリン３を得た。１ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.６５(ｓ,３Ｈ)，１.２５(ｓ,３Ｈ)，１.３-１.５
(ｍ,６Ｈ)，２.４(ｍ,６Ｈ)，２.６５(ｍ,２Ｈ)，３.７(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.
１(ｍ,１Ｈ)，４.２５(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，６.２８(ｄ,１Ｈ)，６.４(ｄｄ,１Ｈ
)，６.５(ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄ,２Ｈ)，７.１(ｄ,２Ｈ)，７.３-７.４５(ｍ,５Ｈ
)，８.６(ｓ,１Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４５７(Ｍ＋１)。
ジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール ８ｍＬ(ＴＨＦ-ＥｔＯＨ-ＡｃＯＨ、５：２：１)中におけるＮ-アルキル化イ
ンドリン２(０.１４ｇ、０.２６ミリモル)の溶液に、０.１４ｇ(１０％Ｐｄ/Ｃ)
を加えた後、シクロヘキサジエン０.２５ｍＬ(１０当量)を加えた。反応混合物
を室温で７時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残
渣をＥｔＯＡｃに加え、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８％ＭｅＯＨ-塩化メチ
レン)で精製して、所望のフェノール-インドリン３を得た。１ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.６５(ｓ,３Ｈ)，１.２５(ｓ,３Ｈ)，１.３-１.５
(ｍ,６Ｈ)，２.４(ｍ,６Ｈ)，２.６５(ｍ,２Ｈ)，３.７(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.
１(ｍ,１Ｈ)，４.２５(ｄ,ＡＢ ｑ,１Ｈ)，６.２８(ｄ,１Ｈ)，６.４(ｄｄ,１Ｈ
)，６.５(ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄ,２Ｈ)，７.１(ｄ,２Ｈ)，７.３-７.４５(ｍ,５Ｈ
)，８.６(ｓ,１Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４５７(Ｍ＋１)。
【００４６】 実施例４ (スキーム１の化合物３(塩酸塩)) ３,３-ジメチル-２-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベン
ジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール(塩酸塩) Ｅｔ２Ｏ-ＴＨＦ(４：１)２ｍＬ中におけるフェノールインドリン３(０.０４
３ｇ、０.１１ミリモル)の溶液を１.２当量(１Ｍ ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏ)で処理する
。次いで、反応混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の塩酸塩を得る。
ジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール(塩酸塩) Ｅｔ２Ｏ-ＴＨＦ(４：１)２ｍＬ中におけるフェノールインドリン３(０.０４
３ｇ、０.１１ミリモル)の溶液を１.２当量(１Ｍ ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏ)で処理する
。次いで、反応混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の塩酸塩を得る。
【００４７】 実施例５ (スキーム１の化合物４) １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-５-ベンジルオキシ-３,３-
ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，１.６５(ｍ,
８Ｈ)，２.８(ｍ,９Ｈ)，３.０(ｔ,２Ｈ)，３.８(Ａ-Ｂｑ,１Ｈ)，４.１(ｔ,２
Ｈ)，４.２(ｓ,１Ｈ)，４.３(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.９５(ｓ,２Ｈ)，６.３５(ｄ,
１Ｈ)，６.６５(ｄｄ,１Ｈ)，７.５(ｓ,１Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，７.２(ｄ,２
Ｈ)，７.２５-７.５(ｍ,１０Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ５６１(Ｍ＋１)。
ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，１.６５(ｍ,
８Ｈ)，２.８(ｍ,９Ｈ)，３.０(ｔ,２Ｈ)，３.８(Ａ-Ｂｑ,１Ｈ)，４.１(ｔ,２
Ｈ)，４.２(ｓ,１Ｈ)，４.３(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.９５(ｓ,２Ｈ)，６.３５(ｄ,
１Ｈ)，６.６５(ｄｄ,１Ｈ)，７.５(ｓ,１Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，７.２(ｄ,２
Ｈ)，７.２５-７.５(ｍ,１０Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ５６１(Ｍ＋１)。
【００４８】 実施例６ (スキーム１の化合物５) １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-３,３-ジメチル-２-フェニ
ル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ０.６(ｓ,３Ｈ)，１.１５(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｍ
,８Ｈ)，２.６(ｍ,４Ｈ)，２.７(ｍ,２Ｈ)，３.５５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，３.８(７,
２Ｈ)，３.９(ｓ,１Ｈ)，４.０５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，６.１５(ｄ,１Ｈ)，６.２５(
ｄ,１Ｈ)，６.３５(ｓ,１Ｈ)，６.７(ｄ,２Ｈ)，７.０(ｄ,２Ｈ)，７.２-７.４(
ｍ,５Ｈ)，８.５(ｓ,１Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４７１(Ｍ＋１)。
ル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ０.６(ｓ,３Ｈ)，１.１５(ｓ,３Ｈ)，１.４(ｍ
,８Ｈ)，２.６(ｍ,４Ｈ)，２.７(ｍ,２Ｈ)，３.５５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，３.８(７,
２Ｈ)，３.９(ｓ,１Ｈ)，４.０５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，６.１５(ｄ,１Ｈ)，６.２５(
ｄ,１Ｈ)，６.３５(ｓ,１Ｈ)，６.７(ｄ,２Ｈ)，７.０(ｄ,２Ｈ)，７.２-７.４(
ｍ,５Ｈ)，８.５(ｓ,１Ｈ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４７１(Ｍ＋１)。
【００４９】 実施例７ (スキーム２の化合物６) ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,３-ジメチル-２,３-
ジヒドロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、レッチャー，アール・エム(Letcher, R.M.)ら、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンン・トランザクション(J. Chem.
Soc. Perkin Trans.),1993,Vol.1,pp.939-944に記載の一般的な方法を用いて(上
記実施例１を参照)、４-ベンジルオキシフェニルヒドラジンおよび(４-ベンジル
オキシ)フェニルイソプロピルケトンから製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，３.８５(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)，４.５(ｓ,１Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２Ｈ)，６.６(ｄ,１
Ｈ)，６.７(ｓ,１Ｈ)，６.７５(ｓ,１Ｈ)，６.９５(ｄ,２Ｈ)，７.２５-７.５(
ｍ,１２Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ２４.２，２６.２(ｑ)，４５.５(ｓ)
，７０.０，７１.０(ｔ)，７４.５(ｄ)，１０９.４，１１０.９，１１２.９，１
１４.３，１２７.５，１２７.６，１２７.８，１２７.９，１２８.５，１２８.
６(ｄ)，１３２.２，１３７.０４，１３７.６，１３９.８，１４３.４，１５２.
９，１５８.３(ｓ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４３６(Ｍ＋１)。
ジヒドロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、レッチャー，アール・エム(Letcher, R.M.)ら、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキンン・トランザクション(J. Chem.
Soc. Perkin Trans.),1993,Vol.1,pp.939-944に記載の一般的な方法を用いて(上
記実施例１を参照)、４-ベンジルオキシフェニルヒドラジンおよび(４-ベンジル
オキシ)フェニルイソプロピルケトンから製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，３.８５(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)，４.５(ｓ,１Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２Ｈ)，６.６(ｄ,１
Ｈ)，６.７(ｓ,１Ｈ)，６.７５(ｓ,１Ｈ)，６.９５(ｄ,２Ｈ)，７.２５-７.５(
ｍ,１２Ｈ)；１３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ２４.２，２６.２(ｑ)，４５.５(ｓ)
，７０.０，７１.０(ｔ)，７４.５(ｄ)，１０９.４，１１０.９，１１２.９，１
１４.３，１２７.５，１２７.６，１２７.８，１２７.９，１２８.５，１２８.
６(ｄ)，１３２.２，１３７.０４，１３７.６，１３９.８，１４３.４，１５２.
９，１５８.３(ｓ)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４３６(Ｍ＋１)。
【００５０】 実施例８ (スキーム２の化合物７) ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,３-ジメチル-１-[４
-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７５(ｓ,３Ｈ)，１.２(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８
(ｍ,６Ｈ)，２.７５(ｔ,２Ｈ)，３.２-３.８５(ｍ,４Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ)，
４.７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.３５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２
Ｈ)，６.３(ｄ,２Ｈ)，６.５(ｍ,２Ｈ)，６.６(ｄ,２Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，
６.９５(ｄ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,２Ｈ)，７.２-７.５(ｍ,８Ｈ)，７.５(ｂｒ ｓ,
１Ｈ)。
-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.７５(ｓ,３Ｈ)，１.２(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８
(ｍ,６Ｈ)，２.７５(ｔ,２Ｈ)，３.２-３.８５(ｍ,４Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ)，
４.７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.３５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，５.０(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２
Ｈ)，６.３(ｄ,２Ｈ)，６.５(ｍ,２Ｈ)，６.６(ｄ,２Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，
６.９５(ｄ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,２Ｈ)，７.２-７.５(ｍ,８Ｈ)，７.５(ｂｒ ｓ,
１Ｈ)。
【００５１】 実施例９ (スキーム２の化合物８) ２-(４-ヒドロキシフェニル)-３,３-ジメチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イ
ルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ０.７５(ｓ,３Ｈ)，１.２(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８(
ｍ,６Ｈ)，２.７５(ｔ,２Ｈ)，３.２-３.８５(ｍ,４Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ)，４
.７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.３５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，６.３(ｄ,２Ｈ)，６.５(ｍ,２Ｈ)
，６.６(ｄ,２Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,２Ｈ)，７.５(ｂｒ ｓ,１Ｈ
)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４７３(Ｍ＋１)。
ルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ０.７５(ｓ,３Ｈ)，１.２(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８(
ｍ,６Ｈ)，２.７５(ｔ,２Ｈ)，３.２-３.８５(ｍ,４Ｈ)，４.０５(ｔ,２Ｈ)，４
.７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.３５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，６.３(ｄ,２Ｈ)，６.５(ｍ,２Ｈ)
，６.６(ｄ,２Ｈ)，６.８５(ｄ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,２Ｈ)，７.５(ｂｒ ｓ,１Ｈ
)；質量スペクトル ｍ/ｅ ４７３(Ｍ＋１)。
【００５２】 実施例１０ (スキーム２の化合物９) ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,３-ジメチル-１-[４
-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８
(ｍ,６Ｈ)，２.８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.１(ｔ,２Ｈ)，３.８(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.
１(ｔ,３Ｈ)，４.２５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.９５(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２Ｈ)，６
.３(ｄ,１Ｈ)，６.６(ｄ,１Ｈ)，６.７５(ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄ,２Ｈ)，６.９５(
ｍ,３Ｈ)，７.１(ｄ,１Ｈ)，７.２(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｍ,８Ｈ)，７.５５(ｄ,１
Ｈ)，８.１(ｄ,１Ｈ)。
-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール 化合物２について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.３５(ｓ,３Ｈ)，１.６-１.８
(ｍ,６Ｈ)，２.８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.１(ｔ,２Ｈ)，３.８(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.
１(ｔ,３Ｈ)，４.２５(ＡＢ ｑ,１Ｈ)，４.９５(ｓ,２Ｈ)，５.１(ｓ,２Ｈ)，６
.３(ｄ,１Ｈ)，６.６(ｄ,１Ｈ)，６.７５(ｓ,１Ｈ)，６.８(ｄ,２Ｈ)，６.９５(
ｍ,３Ｈ)，７.１(ｄ,１Ｈ)，７.２(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｍ,８Ｈ)，７.５５(ｄ,１
Ｈ)，８.１(ｄ,１Ｈ)。
【００５３】 実施例１１ (スキーム２の化合物１０) １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２-(４-ヒドロキシフェニ
ル)-３,３-ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.１５(ｓ,３Ｈ)，１.６(ｔ,２
Ｈ)，１.７(ｍ,４Ｈ)，３.１(ｍ,２Ｈ)，３.３-３.５(ｍ,４Ｈ)，４.２(ｔ,２Ｈ
)，４.３-４.５(ｍ,２Ｈ)，６.７(ｄ,４Ｈ)，６.８(ｄ,４Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)
，２.１(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
ル)-３,３-ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オール 化合物３について上記したように製造した。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ０.８(ｓ,３Ｈ)，１.１５(ｓ,３Ｈ)，１.６(ｔ,２
Ｈ)，１.７(ｍ,４Ｈ)，３.１(ｍ,２Ｈ)，３.３-３.５(ｍ,４Ｈ)，４.２(ｔ,２Ｈ
)，４.３-４.５(ｍ,２Ｈ)，６.７(ｄ,４Ｈ)，６.８(ｄ,４Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)
，２.１(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００５４】 実施例１２ (スキーム２の化合物１１) １-[２-(４-クロロメチルフェノキシ)エチル]ピペリジン この物質は、アミノアルコールの１-[２-(４-ヒドロキシメチルフェノキシ)エ
チル]ピペリジンから、０℃、ＴＨＦ中にて、塩化チオニルで処理することによ
り製造する。得られた固形物は、さらに精製することなく用いる。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.７-１.９(ｍ,６Ｈ)，２.５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，２
.７(ｔ,２Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，４.６(ｓ,２Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｄ,
２Ｈ)，１２.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
チル]ピペリジンから、０℃、ＴＨＦ中にて、塩化チオニルで処理することによ
り製造する。得られた固形物は、さらに精製することなく用いる。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.７-１.９(ｍ,６Ｈ)，２.５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，２
.７(ｔ,２Ｈ)，４.１(ｔ,２Ｈ)，４.６(ｓ,２Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)，７.３(ｄ,
２Ｈ)，１２.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)。
【００５５】 実施例１３ (スキーム２の化合物１２) １-[２-(４-クロロメチルフェノキシ)エチル]アゼパン この物質は、アミノアルコールの１-[２-(４-ヒドロキシメチルフェノキシ)エ
チル]アゼピンから、０℃、ＴＨＦ中にて、塩化チオニルで処理することにより
製造する。得られた固形物は、さらに精製することなく用いる。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.７(ｍ,２Ｈ)，１.９(ｍ,４Ｈ)，２.２(ｍ,２Ｈ
)，３.１(ｍ,２Ｈ)，３.４(７,２Ｈ)，３.６(ｔ,２Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)，７.３
(ｄ,２Ｈ)，１２.５(１Ｈ)。
チル]アゼピンから、０℃、ＴＨＦ中にて、塩化チオニルで処理することにより
製造する。得られた固形物は、さらに精製することなく用いる。 １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１.７(ｍ,２Ｈ)，１.９(ｍ,４Ｈ)，２.２(ｍ,２Ｈ
)，３.１(ｍ,２Ｈ)，３.４(７,２Ｈ)，３.６(ｔ,２Ｈ)，６.９(ｄ,２Ｈ)，７.３
(ｄ,２Ｈ)，１２.５(１Ｈ)。
【００５６】 受容体結合アッセイ 目的 エストロゲン受容体(ＥＲ)結合について１７β-エストラジオールと競合する
化合物を同定すること。広く認められているエストロゲン作用の様式は、その高
親和性受容体タンパクを介することである。次いで、ＥＲに結合する能力を示す
化合物は、エストロゲン作用に関連する生理学的過程を調節しうる。
化合物を同定すること。広く認められているエストロゲン作用の様式は、その高
親和性受容体タンパクを介することである。次いで、ＥＲに結合する能力を示す
化合物は、エストロゲン作用に関連する生理学的過程を調節しうる。
【００５７】 手順 受容体の調製 エストロゲン受容体を過剰発現するＣＨＯ細胞を、１５０ｍｍ２のプレートを
用いて、１０％デキストラン被覆活性炭を加えたＤＭＥＭ(ウシ胎児血清を除く)
中で増殖させる。プレートをＰＢＳで２回、１０ｍＭ トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４
)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄する。表面をかき取ることにより、細胞を採取し
た後、細胞懸濁液を氷上に置く。手持ちの電動組織粉砕機を用いて、１０秒間ず
つ２回破砕することにより、細胞を粉砕する。粗製の調製物を１２,０００×ｇ
で２０分間遠心した後、１００,０００×ｇで６０分間回転させて、リボソーム
を含まない細胞質ゾルを得る。次いで、細胞質ゾルを−８０℃で凍結・保存する
。細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照標準タンパクとしてＢＳＡを用いたＢＣＡ
アッセイで評価する。
用いて、１０％デキストラン被覆活性炭を加えたＤＭＥＭ(ウシ胎児血清を除く)
中で増殖させる。プレートをＰＢＳで２回、１０ｍＭ トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４
)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄する。表面をかき取ることにより、細胞を採取し
た後、細胞懸濁液を氷上に置く。手持ちの電動組織粉砕機を用いて、１０秒間ず
つ２回破砕することにより、細胞を粉砕する。粗製の調製物を１２,０００×ｇ
で２０分間遠心した後、１００,０００×ｇで６０分間回転させて、リボソーム
を含まない細胞質ゾルを得る。次いで、細胞質ゾルを−８０℃で凍結・保存する
。細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照標準タンパクとしてＢＳＡを用いたＢＣＡ
アッセイで評価する。
【００５８】 結合アッセイの条件 競合アッセイは、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの全投入量の２.０％未満
しか結合しない９６ウェル・プレート(ポリスチレン＊)中で行う。各データ点は
３通り集める。受容体調製物１００μｇ/１００μＬを各ウェルあたりに等分し
た。１００倍および５００倍の競合物質を評価する場合には、容量５０μＬ中に
おける飽和量の２.５ｎＭ [３Ｈ]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または
緩衝液)を一次競合で加えた。ＩＣ５０を求めるために、１２種類の競合物質を
評価する場合、０.８ｎＭの[３Ｈ]-１７β-エストラジオールのみを用いる。プ
レートを室温で２.５時間インキュベートする。このインキュベート期間の最後
に、氷冷デキストラン被覆活性炭(０.０５％の６９Ｋデキストランで被覆した５
％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、プレートを直ちに４℃、９９×ｇで５
分間遠心する。上澄み溶液２００μＬをシンチレーションカウント用に取り出す
。試料は、２％または１０分間のいずれか先に生じるまでカウントする。
しか結合しない９６ウェル・プレート(ポリスチレン＊)中で行う。各データ点は
３通り集める。受容体調製物１００μｇ/１００μＬを各ウェルあたりに等分し
た。１００倍および５００倍の競合物質を評価する場合には、容量５０μＬ中に
おける飽和量の２.５ｎＭ [３Ｈ]-１７β-エストラジオール＋競合物質(または
緩衝液)を一次競合で加えた。ＩＣ５０を求めるために、１２種類の競合物質を
評価する場合、０.８ｎＭの[３Ｈ]-１７β-エストラジオールのみを用いる。プ
レートを室温で２.５時間インキュベートする。このインキュベート期間の最後
に、氷冷デキストラン被覆活性炭(０.０５％の６９Ｋデキストランで被覆した５
％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、プレートを直ちに４℃、９９×ｇで５
分間遠心する。上澄み溶液２００μＬをシンチレーションカウント用に取り出す
。試料は、２％または１０分間のいずれか先に生じるまでカウントする。
【００５９】 ＊ポリスチレンが少量の[３Ｈ]-１７β-エストラジオールを吸収するので、放
射能および細胞質ゾルを有するが、活性炭で処理していないウェルを含めて、利
用可能な放射性同位元素の量を定量する。また、放射能を有するが、細胞質ゾル
を有しないウェルは、活性炭で処理して、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの除
去不可能なＤＰＭを評価する。コーニング(Corning)製の９６ウェル・プレート#
25880-96を用いたが、これは試験したもののエストラジオール結合量が最低であ
ることを示したからである。
射能および細胞質ゾルを有するが、活性炭で処理していないウェルを含めて、利
用可能な放射性同位元素の量を定量する。また、放射能を有するが、細胞質ゾル
を有しないウェルは、活性炭で処理して、[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの除
去不可能なＤＰＭを評価する。コーニング(Corning)製の９６ウェル・プレート#
25880-96を用いたが、これは試験したもののエストラジオール結合量が最低であ
ることを示したからである。
【００６０】 結果の分析 １分間あたりの放射能カウント(ＣＰＭ)は、各試料のＨ＃を生成するために１
組のクエンチされた標準物質を用いて、ベックマン(Beckman)製のシンチレーシ
ョンカウンターＬＳ ７５００で、自動的に１分間あたりの崩壊量(ＤＰＭ)に変
換する。１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール
の結合率(％)を算出するために、下記の式を適用する。 ((試料のＤＰＭ−活性炭で除去されないＤＰＭ)/(エストラジオールのＤＰＭ
−活性炭で除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオールの結合率(％)
組のクエンチされた標準物質を用いて、ベックマン(Beckman)製のシンチレーシ
ョンカウンターＬＳ ７５００で、自動的に１分間あたりの崩壊量(ＤＰＭ)に変
換する。１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール
の結合率(％)を算出するために、下記の式を適用する。 ((試料のＤＰＭ−活性炭で除去されないＤＰＭ)/(エストラジオールのＤＰＭ
−活性炭で除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオールの結合率(％)
【００６１】 ＩＣ５０曲線を生成するために、結合率(％)を[化合物]に対してプロットする
。ＩＣ５０は、競合物質の濃度が５００倍までであるときに１０％より高い競合
を示す化合物に対して生成する。
。ＩＣ５０は、競合物質の濃度が５００倍までであるときに１０％より高い競合
を示す化合物に対して生成する。
【００６２】 参照化合物 参照化合物および実施例４、６、９および１１の化合物を評価し、それらのＩ
Ｃ５０濃度を求めた。[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの５０％を置換するのに
必要なこれらの化合物の濃度は、 エストラジオール：０.０８μＭ 実施例４：０.８μＭ タモキシフェン：４.５０μＭ 実施例６：１.０μＭ ラロキシフェン：０.０４μＭ 実施例９：０.３１μＭ １７α-ジヒドロエクイリン：０.１５μＭ 実施例１１：０.３５μＭ
Ｃ５０濃度を求めた。[３Ｈ]-１７β-エストラジオールの５０％を置換するのに
必要なこれらの化合物の濃度は、 エストラジオール：０.０８μＭ 実施例４：０.８μＭ タモキシフェン：４.５０μＭ 実施例６：１.０μＭ ラロキシフェン：０.０４μＭ 実施例９：０.３１μＭ １７α-ジヒドロエクイリン：０.１５μＭ 実施例１１：０.３５μＭ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ 【要約の続き】 択される］またはＸは部分(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)または(Ｄ) の１つである］
Claims (17)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、Ｈまたはベンジル； Ｒ２は、Ｈ、-ＯＨまたは-Ｏ-ベンジル； Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１-Ｃ６(直鎖
または有枝鎖)アルキル、トリフルオロメチル、-ＯＨまたはそのＣ１-Ｃ１２(直
鎖または有枝鎖)エステルもしくはＣ１-Ｃ１２(直鎖または有枝鎖または環状)ア
ルキルエーテル、あるいはＣ１-Ｃ６ハロゲン化エーテルから選択される； Ｒ６は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル； Ｒ７は、Ｃ１-Ｃ６アルキル； ｎは、２〜３； Ｙは、ＯまたはＳ； Ｘは、 【化２】 ［式中、Ｒ'は、同一または相異なるＣ１-Ｃ６低級アルキルから選択される］ または、Ｘは、 【化３】 から選択される部分］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 ＹがＯである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項３】 ｎが２；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、ＯＨまた
はハロゲンから選択される請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項４】 ５-ベンジルオキシ-３,３-ジメチル-２-フェニル-１-[４-(
２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドールで
ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 ３,３-ジメチル-２-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イ
ルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オールである請求
項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-５-ベン
ジルオキシ-３,３-ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドールであ
る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-３,３-ジ
メチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-オールである請求項
１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,３
-ジメチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物または
その医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,３
-ジメチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ
-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 ２-(４-ヒドロキシフェニル)-３,３-ジメチル-１-[４-(２
-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-
オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】 ５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシフェニル)-３,
３-ジメチル-１-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２,３-ジヒドロ
-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１２】 １-[４-(２-アゼパン-１-イルエトキシ)ベンジル]-２-(４
-ヒドロキシフェニル)-３,３-ジメチル-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イン
ドール-５-オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１３】 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医
薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。 - 【請求項１４】 哺乳動物の骨損失を治療または予防する方法であって、そ
れを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１５】 哺乳動物のエストロゲン欠乏に起因または関連する疾患状
態または症候群を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物
に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
からなる方法。 - 【請求項１６】 哺乳動物の心血管疾患を治療または予防する方法であって
、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上
許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１７】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を製造する方法であって、下記の ａ）式： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は請求項１と同意義］ で示される化合物を、式： 【化５】 ［式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＸは請求項１と同意義］ で示される化合物でアルキル化して、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｂ）式： 【化６】 ［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１と同意
義、ｈａｌはハロゲン(例えば、塩素または臭素)を表す］ で示される化合物を、式： 【化７】 ［式中、Ｘは上記と同意義］ で示されるアミンと反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得ること； または ｃ）式(Ｉ)［式中、Ｒ１は置換されていてもよいベンジルおよび/またはＲ２
は置換されていてもよいベンジルオキシ］で示される化合物を脱ベンジル化して
、式(Ｉ)［式中、Ｒ１は水素および/またはＲ２はヒドロキシ］で示される化合
物を得ること； または ｅ）式(Ｉ)［式中、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはヒドロキシ］で
示される化合物をそのエステル誘導体にエステル化すること； のうちの一つからなる方法。
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