TWI220898B - N-substituted indolines as estrogenic agents - Google Patents

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TWI220898B
TWI220898B TW089102843A TW89102843A TWI220898B TW I220898 B TWI220898 B TW I220898B TW 089102843 A TW089102843 A TW 089102843A TW 89102843 A TW89102843 A TW 89102843A TW I220898 B TWI220898 B TW I220898B
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Description

122〇898 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（） 本發明傺關於一種新穎且可作為雌激素劑之N -取代吲 $化合物，及使用此等化合物之醫藥組成物及治療方法。 發明背景 _激素替代療法已確立為預防婦女骨質疏鬆症之治療 方式 t C . C hri stiansen, R . Lindsay, Estrogen, Bone ^0 s s and Preservation, Osteoporosis International ’ 1，1 5 - 2 1 ( 1 9 9 0 )]。採用無制衡之之雌激素療法之問題 在於可能會造成子宮的增生作用，且伴隨有子宮内膜異 及/或子宮内膜的癌症。雖然尚不十分確定，無制衡 的雌激素療法被認為會增加乳房腫瘤形成之發生。非類 ® _型之抗雌激素藥物如它莫西芬已被用於治療乳癌。 t莫西芬已顯示可對人類骨骼産生類雌激素的效果，然 而卻為子宮組織之拮抗劑。然而，仍需慮及其所顯現對 +宮的部份剌激促進作用。一種近期的抗雌激素藥物， 雷羅西芬（Raloxifene), Lilly之苯并卩f盼，為一種非 類固醇之抗雌激素劑，其顯示更佳的組織選擇性。此藥 &不僅具有保留骨質之能力，同時在動物模式中顯示其 W激子宮生長的程度較雷羅西芬更低。近期還有對雌激 素受器調制物之組織選擇性之總論[T.A.Grese and J.A. Dodge In n A η η . Rep. In Med. C h e in . n J . A . Bristol , Ed· Academic Press, New York, 1 9 9 6, p 18 ] 〇 使用吲呤做為雌激素拮抗劑已為Von Angerer於 Chemical Abstracts, V ο 1 . 99，No. 7(1983) ,Abstract No· 5388611 中報導。亦見於 J· Med. Chem. 1990,33， -3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •磨 訂---------線- 1220898 A7 B7 五、發明說明（ 2 6 35-2640 ; J· Med. Chem.，1987，30，13 1-136。亦見 於 Ger· 0ffen.，DE 3821148 A1 891228及 W0 96/03375。 本發明所述化合物具有對於雌激素受器（E R )中等的結 合性，且具有治療骨質疏鬆症，攝護腺肥大，乳癌及子 宮内膜性癌症之可能用途。 發明說明 本發明之N -取代吲呤啉為組織選擇性雌激素促效劑/ 拮抗劑，其可用於治療雌激素不足相關病症。其包括下 式化合物；
R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •磨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，(CH2)n-X 其中Ri為Η或苄基；R2為Η，-0Η或-0-苄基；R3 , R 4 及各自選自Η,氰基，烷基（直鏈或分支），三氟 甲基，-0H，或其Ci -C12_ (直鏈或分支）或其Ci -C12 烷基醚（直鏈或分支或環狀），鹵素，或Ci-6鹵化醚； R6為H或““烷基；{^為“^烷基；η為2至3; Υ為0或S;且X為
R R’ 訂--------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 A7 ___B7五、發明說明（3 ) R’係選自Cii烷基或如下基園：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 或其醫藥可接受鹽類，及其醫藥組成物，及使用該化合 物以治療或預防雌激素不足或過量所造成的病態或症候 群之方法。 本‘發明之更佳化合物為其中Y為0，η為2，且R3， R4及1?5各別選自Η, 0H或鹵素。應可了解於R6及R7 基團中烷基的磺數偽各別獨立的。 本發明還包括與無機酸或有機酸之加成反應所形成的 醫藥可接受鹽類的形式。可使用無機酸如鹽酸、氫溴酸 、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸，以及有機酸如醋酸、丙 酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、酞酸，琥珀酸 、甲烷磺酸、甲苯磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸、苯磺酸等 。習知地當化合物具有鹼性氮時可與許多不同的酸（質 子性或非質子性兩者）複合，且通常較佳地傺將本發明 化合物以酸加成鹽的形式來投藥。此外，本發明包括此 等化合物的四級銨鹽，其可藉由將親核性胺的側鏈與適 當的反應性烷化劑如烷基鹵或苄基鹵反應來製備。 本發明化合物為部份雌激素促效劑，且對雌激素受器 顯示高親和性。與許多它種雌激素不同地，多個此等化 合物不會導致子宮濕重的增加現象。此種化合物於子宮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 ϋ ϋ §§§ I emml Ϊ ^ > —Bi an -a·— Hi 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 A7 __B7___ 五、發明說明（4 ) 呈抗雌激素性，且可完全地拮抗雌激素促效劑對子宮組 織的剌激促進效果。由於此等化合物的組織選擇特性， 其可用於治療或預防哺乳動物由於雌激素不足或過量所 導致或伴隨的病症或症候群。 本發明化合物具有能力降低膽固醇量且預防骨質流失 ，行為類似雌激素促效劑。此等化合物可用於治療多種 雌激素過量或不足所導致的疾病，包括骨質疏鬆、攝護 腺肥大、雄性禿、卵巢癌、不孕、乳癌、子宮内膜癌、 心血管疾病、避孕、阿罕黙氏症、認知退化、及其它C N S 異常，以及特殊癌包括黑素瘤、攝護腺癌、直腸癌、CNS 癌等。此外，此等化合物可用於停經後婦女或需補充雌 激素之其它雌激素不足的病症進行激素替代療法。 本發明化合物亦可用於骨質流失之治療法，該等骨質 流失可以是由於個體骨骼組織新生與老舊組織吸收間的 失衡所造成的骨質的淨損失。此種骨質流失發生在許多 人，特別是停經後婦女、進行子宮切除術的婦女、接受 長期皮質類固醇治療的婦女、性腺發育不良者及患有酷 辛（Cushing)症候群者。使用此種化合物於骨質碎裂、 不良骨結構、接受骨科手術及/或人工彌補術移植的個 人可以處理其對於骨質取代的待殊需求。除了上述問題 之外，此等化合物可用於治療動脈硬化、低血鈣症、高 血鈣症、派姬病（Pagers disease)、軟骨病、骨質耗 損、多發性骨髓瘤及其它對骨駱組織具有劣化作用之癌 症。應可了解地對於在此所列之病症之治療法包含對於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220898 A7 B7__ 五、發明說明（5 ) 需要此等治療之個體投予一或多種醫藥有效份量之本發 明化合物或其醫藥可接受鹽類。本發明亦包括使用一或 多種本發明化合物，及/或其醫藥可接受鹽類，以及一 或多種醫藥可接受載劑、賦形劑等之醫藥組成物。 應可了解地此等化合物的劑量、服用法及投藥方式將 依疾病及治療個體而有所不同，且將由參與治療的醫生 判斷決定。較佳地一或多種此等化合物的投藥傺由低劑 量開始，且增加用量直到達到所需效果。 此等化合物的有效投藥可以為約Q.lmg/日至約l，000ing/ 曰之有效劑量。較佳地，投藥量可以採單獨一劑或以兩 或多份的細分劑而提供約l〇mg/日至約600mg/日的份量。 此等劑量可以任何有效地、能將此等活性物質帶入接受 者的血流的方式來投予，包括口服、非經腸（包括靜脈 内、腹腔内及皮下注射）及經皮投藥。對於此等掲示的 目的而言，經皮投藥應了解為包括通過身體的表面、及 體内通道的内表面包括上皮組織及黏膜組織的所有投藥 作用。此等投藥亦可藉由將本發明化合物或其醫藥可接 受鹽類置於洗液、乳液、泡沫劑、阽劑、懸浮液、溶液 、及栓劑（直腸用及陰道用）來進行。 含有本發明化合物之口服配方亦可包含任何習知採用 的口服形式，包括錠劑、膠囊、頰含形式、錠劑（troches) 、糖錠及口服液、懸浮液或溶液。膠囊可含有活性成份 與惰性填料及/或稀釋劑之混合物，該等填料及/或稀 釋劑有例如醫藥可接受澱粉類（如玉米、馬鈐薯或樹薯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1220898 A7 B7__ 五、發明說明（6 ) 澱粉）、糖類、人工甜味劑、粉末纖維素如結晶及微晶 纖維素、調味劑、明膠、樹膠等。可用的錠劑配方可以 藉傳統壓製、濕式製粒或乾式製粒方法來製造，且使用 醫藥可接受的稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩散劑、懸浮 或安定劑、包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、硫 酸月桂基鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡 咯啶酮、明膠、藻酸、全合歡膠、黃原膠、檸檬酸銷、 矽酸鹽錯合物、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖 醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯 化鈉、滑石、乾澱粉及粉末糖。在此口服配方可使用標 準緩釋或長時釋出配方以改變活性成份的吸收性。栓劑 配方可使用傳統材料來製備，包括可可奶油、添加或不 添加蠟以改變栓劑的熔點，及甘油。亦可使用水溶性的 栓劑基質，例如不同分子量的聚乙二醇。 本發明化合物亦可藉由此技藝習知的方法來製備。例 如起始的或中心的吲呤啉可藉由如下方案1及2的一般 方法來製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 - A7 i__B7五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
麵 T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 , A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（
方案2 II IMNaHMDSAATHF ：λΧ^Ο j:三εξ (實施例7) J2 1M NaHMOSA/THF -78ο0ϋ RT 12小時 °^od
1. HhPd/C 環芑二烯 THF/EtOH/AcOH ，0Bn (3:1:1) ' υϋη 6hrs
HCI 12小時 Ο
7 (實施例8).
Cl 11 η=1(實施例 No. 12) 12n = 2 (實施例 Νο·13)
1. THF/EtOH/AcOH (3:1:1) 6小時 2· HCI/醚 醚-THF HY)r_ 9 2· 4M HC1/二嗒烷 二吗烷/MeOH 8 (實施例9)n=l 10 (實施例ll)n=2本發明化含物昨合成可藉由使用六甲基二矽烷基醯胺之鈉鹽及所欲側鏈對 中心模扳化合物1或6進行去質子化及然後院化來完成(參見方案1及 1 R = H 6 R = OBn -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 1220898 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7B7__五、發明說明（9 )奮敝例1(方寨1中夕化合物1 )5 —芾氬某一 3 · 3 -二甲某-2 —苯基一 2 · 3 -二氣一 1 Η —叫1 1?孕 如上示，經保護的二氫吲哚1及6被用來作為中心模 板以合成化合物3 (實施例3 )，5 (實施例6 ) , 8 (實施例9 ) 及 1〇(實施例 11)。使用述於 Letcher，R. Μ. et.al.，J. C h e m. S o c . Perkin Trans. , 1993, V o 1 . 1, p p . 9 3 9 - 9 4 4之常用方法來製備此等材料模板。例如，模板1僳 由4-苄氣苯基阱及異丁醯苯來製備。 1. AcOH (cat) 甲苯，回流 2. AcOH, 120¾ 3. NaBH4 THF-MeOH (6:1) 室溫 於4-苄氧基-苯基阱HC1(2.5克，11.7莫耳）及異丁醯 苯（2.1克，14.0莫耳）於20毫升甲苯之溶液中加入乙酸 (cat )，且所得溶液經回流以水共沸移除14小時。將反 應混合物冷卻至室溫且濃縮。所得半固體以己酸提取且 回流1 2小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。半固體 混合物以醚提取且用磺酸鉀中和。將醚層去水且濃縮。 所得半固體亞胺被溶於T H F - M e 0 Η ( 6 : 1 )，冷卻至0 °C且加 入NaBH4 (0.53克，13.2毫莫耳）將溶液加熱至室溫且攪 拌0 · 5小時。反應混合物傾入1 5 % H C 1且用碳酸鉀調成 鹼性。將有機層分離，以生理食鹽水清洗，用硫酸鈉脱 水且濃縮。粗産物藉柱層析（S i 0 2 ,己烷-乙酸乙酯， - 1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 A7 __B7_10五、發明說明（） 9:1)純化。分離出所需模板1之呈橘色半固體狀（2.9克 ，75%): 1 H NMR (CDC1 3 ) δ d0 . 7 (s , 3Η) , 1 . 4 (s , 3Η), 3 . 85 (br . s. 1 Η) , 4 . 8 ( s . 1 Η ) , 5.0(s，2H)，6 . 62 (d , 1Η), 6.67(s,lH), 6.7(dd,lH), 7.3-7.5(m,10H); ^C-NMR (CDC13 ) δ 24.3(q), 2.63(q), 45.5(s), 71.0(t), 74.9(d), 110.4(d), 110. 9(d), 113.0(d), 127.4, 1 2 7.5, 1 2 7.6, 1 2 7 . 8, 1 2 8, 1 2 8 . 5 (d) , 1 3 7 . 6 ( s ), 1 3 9 · 7 ( s )，1 3 9 · 9 ( s )，1 4 3 · 4 ( s )，1 5 2 · 9 ( s ) ; I R (薄膜） 3 3 9 0 , 3 0 4 0 , 2 9 8 0 , 1490，1050CHT1，·質譜 m/e 330(M+l); 〇231123 1^0之（：}^計算值 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 窨嫵例2 (方寨1中夕化合物2 ) 5-节氯某-3· 3-二甲基_2_茏基-1 -「4_(2-哌啶-1-某-Z氬 基）一节基1_2«3—二氣一1H — B^l好朵 將5 -苄氧吲呤1 ( 0 · 2克，0 · 6 1毫莫耳）及哌啶乙氣基苄 基溴1 1 ( 0 · 1 8克，0 · 6 1毫莫耳）於3毫升T H F於-7 8 °C之溶 液中加人1.53毫升（1·53毫莫耳）1M之NaHMDSA-THF，2.5 當量。反應混合物容以加熱至室溫且攪拌12小時。將反 -1 2 - 訂--------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 A7 __B7_ 11五、發明說明（） 應物傾倒至水中，以EtO Ac萃取。有機層用硫酸鎂脱水 且濃縮。産物以驟層析純化（15% EtOAc -己烷）以提供 所需N -烷化吲昤啉2呈黃色泡沫狀。 !H-NMR (CDC13) δ 0.79 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 2.5 (m, t 4H), 2.8 (t, 2H), 3.82 (d, AB q, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.2 (s, 1H), 4.25 (d, AB q, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3- 7.45 (m, 10H); 13C-NMR (CDC13) δ 24.18(0, 25.05 (q), 2^.9 (t), 26.0 (q), 44.5 (s), 51.5, 55.0, 57.9, 65.9, 70.9 (t), 80.5 (d), 109.0, 110.7, 112.5, 114.4, 127.53, 127.55, 127.7, 128.1, 128.5, 128.6 (d), 130.6, 137.6, 137.7, 140.4, 145.3, 152.6, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 7 · 7 2 ( s );質譜 in / e 5 4 7 (M + 1 )。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 奮例3 (方寨丨中夕化合物以 3*3-二甲基- 2- ¾基-1-「4-(2 -脈喷-1-甚-Zi氨基）-节基1 -2 · 3 -二氣一1 Η — Dd !1朶一5 — 酿 於Ν-烷基化吲11¾啉2(0.14克，0.26毫莫耳）於8毫升 (THF-EtOH-AcOH，5:2:1)之溶液中加人 0.14 克（10% Pd/C) 而後加入0.25毫升環己二烯（1〇當量）。反應混合物於RT 下攪拌7小時。反應混合物以塞里塑料過濾、濃縮。殘 物用EtO Ac提取，以磺酸氫鈉清洗。有機層用硫酸_脱 -13 - 訂---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220898 A7 __B7__ 12 五、發明說明（） 水且濃縮。産物以驟層析純化（8 % M e 0 Η -二氯甲烷）以提 供所需苯酚吲哚啉3。 JH-NMR (CDC13) δ 0.65 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 6H), 2.4 (m, 6H), 2.65 (m, 2H), 3.7 (d, AB q, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.25 (d, AB q, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.5(S?1H), 6.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.3-7.45 (m, 5H), 8.6 (S,1H); 質譜 m / e 4 5 7 ( M + 1 )。 富_例4 (方寨1中之化合物3之驗_翰） 3· 3-二申某-2-笼某-1 -「4 -（2 -脈啶-1-某-7,氬某苄基1 一 2.3-二氣一1[]-叫111朶一5 — 醇(m m m ) 將苯酚吲昤啉3 ( G · Q 4 3克，ϋ · 1 1毫莫耳）於2毫升E t 2 0 -T H F ( 4 - 1 )之溶液以1 . 2當量（1 Μ H C 1 / E t 2 Ο )來處理。然 後攪拌反應混合物2小時，濃縮以提供所需鹽酸鹽。 啻袖？例5 (方寨1中的彳h合物4) 1 -「4 - ( 2 -吖庚璜-1 - Z氬某）-苄某1 -卜芾氬某-3 · 3 -二 甲基- 2- ¾ 基-2.3-二氣-1[|-114111$ 如上述化合物2般製備。 ^-NMR (CDCI3) δ 0.8 (s.3H), 1.35 (s. 3H), 1.65 (m, 8H), 2.8 (m, 9H), 3.0 (t. 2H)，3·8 (A-B q，1H)，4.1 (t· 2H)，4.2 (s，jH)，4.3 (AB q，1H)，4.95 (s，2H)，6.35 (d，1H)，6.65 (dd，1H)，7.5 (s，1H), 6.85 (d. 2H)，7.2 (d，2H)，7.25-7.5 (m，10H); 質譜 m / e 5 6 1 ( M + 1 )。 啻施例6 (方寨1中夕化合物！Π -1 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220898 A7 _ B7____ 13 五、發明說明（） 1-「4-(2_吖南環-1-某氯基）-苄某1-3.3-二甲基-2 -笨某一2.3 -二氣一1H — ΝΙΒ$-5 -醇 如上述化合物3般製備。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 0.6 (5, 3Η), 1.15 (S, 3H), 1.4 (m, 8H), 2.6 (m, 4H), 2.7 (m? 2H), 3.55 (ABq, 1H), 3.8 (7, 2H), 3.9 (S, 1H), 4.05 (ABq, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.35 (S, 1H), 6.7 (D, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 8.5 (S, 1H); 質譜 m/e 471 (M+l)。 富施例7 (方案2 中夕化合物 窄氬某- 2 - U-芾氬某-¾基）-3. 二甲某-2. 3-二氩 一 1 Η - Nl 使用述於 Letcher， R· M. et· At.，J· Chem. Soc. Perkin Trans. , 1993, V o1 . 1，p p . 9 3 9 - 9 4 4 ·(參考如 上實施例1)之一般方法，從4-苄氧苯基阱及（4-苄氣基） -苯基異丙基酮來製得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ 0.7 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.85 (br. s, 1H), 4.5 (S, 1H), 5.0 (s, 2H，5.1 (s, 2H)，6.6 (d，1H)，6.7 (s. 1H)，6·75 (s，1H)，6·95 (d, 2H), 7.25-7.5 (m， 12H). l3C-NMR (CDCl,) d 24.2, 26.2 (q). 45.5 (s), 70.0, 71.0 (t), 74.5 (d), 109.4, 110.9, 112.9, 114.3, 127.5, 127.6, 127.8. 127.9, 128.5, 128.6, (d), 132.2, 137.04, 137.6, 139.8， 143.4， 152.9， 158.3(s);質譜 m/e 436(M+1)。 富_例8 (方寨2中夕仆合物7) 5-苄氣基-2-(4_苄氣基-茏基）-3.3-二甲某-1-「4-(2-哌啶-1 -基-乙氣基）_苄基1 - 2 . 3 -二氩-1 Η -仰眙-5 -酿 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 1220898 A7 B7 14 五、發明說明（） 如上化合物2來製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (CDCI3) δ 0.75 (s, 3H), 1.2 (s,,3H), 1.6 - 1.8 (m, 6H), 2.75 (t.2H), 3.2- 3.85 (m, 4H), 4.05 (t.2H), 4.7 (br.s. 1H), 4.35 (br. s 2H), 5.0 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.3 (d. 2H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.85 (d. 2H), 6.95 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.2- 7.5 (m, 8H), 7.5 (br. s. 1H). 啻_例9 (方寨2中夕化合物8) 2L-(4-羥基-笼基）-3·3-二甲基-1-「在-(2-腑晚-1-甚-7· 氣某）一年某1 - 2 · 3 -二氣一1 Η -1?朵一5 -酸 如上化合物3來製備。 !Η-ΝΜΙΙ(ΟΜ5Ο)δ0·75(5,3Η)，1.2(5,3Η),1·6-1·8(ιη，6Η)，2·75(【·2Η)，3·2- 3.85 (m, 4H), 4.05 (t.2H), 4.7 (br.s, 1H), 4.35 (br. s 2H), 6.3 (d. 2H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.85 (d. 2H), 7.05 (d, 2H), 7.5 (br. s. 1H);質譜 m / e 4 7 3 ( M + 1 ) 〇 啻_例1 0 (方案2 中夕化合物9) 5-苄氣基- 2- (4-芾氩基-笼基）_·3· 3-二田某-1-「4-(2-吖庚環-1 -基_乙氬基）-芾某1 - 2 J -二氩-1 Η -仰盹 如上化合物2來製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDCI3) δ 0.8 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 6H), 2.8 (br.s? 4H) 3.1 (t, 2H), 3.8 (AB q, 1H), 4.1 (t. 3H), 4.25 (AB q. 1H), 4.95 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.6 (dt 1M), 6.75 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (m, 8H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (d. 1H). 啻_例1 1 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 15五、發明說明（） (方寨2 中夕化合物10) 1-「4-(2-吖虜環-1-基-乙氣基）-苄基Ί-2-U -羥基-笼 基）一3*3_二甲某一2~笼基 一2.3— 二氣一 11¾ — 5— 醇 如上述化合物3般製備。 !H-NMR (CDC13) δ 0.8 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.6 (t, 2H), L7 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.2 (t, 2H), 4.3-4.5 (m 2H), 6.7 (d, 4H), 6.8 (d, 4H) 6.9 (d, 2H), 2.1 (d, 2H), 7.3 (br. S, 1H). " 奮偷i例1 2 (方褰2中夕化合物1 1 ) 1 -「2-(4-M甲某-¾氬某）-^基卜腑睢 此材料像以亞硫醯氯於T H F於1 °C下處理從胺醇1 - [ 2 -(4 -羥甲基苯氧基）-乙基]哌啶來製得。所得固體可無需 進一步純化來使用。 'H-NMR (CDCI3) δ 1.7-1.9 (m, 6H), 2.5 (br. s, 4H), 2.7 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.3 (d, 2H). 12.1 (br s, 1H). 富敝例1 3 (方寨2中夕化合物12) 1 -「2-(4-氣申基-¾氯基）-7,基卜吖庚環 此材料傺以亞硫醯氯於T H F於0 °C下處理從胺醇1 - [ 2 -(4 -羥甲基苯氣基）-乙基]吖庚因來製得。所得固體可無 需進一步純化來使用。 ^-NMR (CDCl,) δ 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.2 (m； 2H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (7, 2H), 3·6 (t.2H)，6.9 (d，2H)，7.3 (d，2H)，12.5 (1H). - 1 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-P -, I ϋ 1 口 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1220898 A7 __ B7___ 16 五、發明說明（） 受器結合撿定 目的： 傺為了要鑑定出能與17冷-雌二醇對雌激素受器（ER) 之結合進行競爭之化合物。廣泛為人所接受之雌激素發 生作用的模式為其條透過高親和性受器蛋白質。所以， 顯示具有結合到E U之能力的化合物可能可調節與雌激素 活性相關的生理過程。 步驟： 受器製備液：將過度表現雌激素受器之C Η 0細胞以 150mm2的培養皿於DMEM + 10%«萄糖塗覆炭、解吸牛胎 兒血清中培養。該平板以PBS清洗兩次且以1咄111111^8-HC1，pH7.4，lmM EDTA清洗一次。藉由刮取表面來收穫 細胞，然後將細胞懸浮液置於冰上。細胞使用手持馬達 式組織研磨器以兩次1 0秒鐘脈衝來瓦解。粗製品以1 2，G ϋ 0 X g 離心20分鐘，繼而以100, OOQXg旋轉60分鐘以産生不含 核糖體的細胞溶質。該細胞溶質被冷凍且儲存於-8 0 °C 下。使用BC A檢定以BS A作為蛋白質參考標準物來估計細 胞溶質的蛋白質濃度。 結合檢定條伴 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 競爭性檢定傺以結合有< 2.0¾之[3H]-17厶-雌二醇總 量的9 6井平板（聚苯乙烯# )來進行。於每一採樣點採取 數據三次。於每一井中等分置入lOO/ig/lOO^l的受器 製備液。在測量1 0 0 X及5 0 ϋ X競爭物的濃度時會在主競爭 作用中加入50// 1體積飽和劑量的2.5Nm[3H]17>g-雌二 - 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220898 A7 B7 五、發明說明（1 ) © +競爭物（或緩衝液）。在測定IC50時，其評估12個濃 度的競爭物，僅使用〇·8ηΜ[3Η]17)8-雌二醇。平板於室 溫下培育2 . 5小時。於培育期結束後，於各井中加入1 5 0 # 1 的冰冷卻葡萄糖塗覆炭（5 %活性炭塗覆上0 · 0 5 % 6 9 Κ葡 萄糖），且平板立即於4°C下以9 0 0 xg離心5分鐘。移出 2 0 〇 A 1的懸浮溶液以進行閃爍計數。樣品將計數2 %或1 0 分缝，視何者先達成而定。 #由於聚苯乙烯會吸收少量[3H] 17 >8 -雌二醇，所以 包括含有放射活性物質及細胞溶質、但未以炭處理的各 値井以決定可用同位素的份量。同樣地，將含有放射活 性物質但不含細胞溶質的各個井以炭處理以評估末移除 之[3H]17/ff-雌二醇之DPM。採用康寧#25880-96之96井 平板，因為在測試後此種平板顯示對雌二醇具有最少的 結合量。 結果分析： 使用貝克曼L S 7 5 0 0閃爍計數器以一組淬息標準物來産 生各件樣品的Η #，來將放射活性每分鐘計數量（C P Μ )自 動轉換成每分鐘蛻變值（DPM)。為了要計算存在100或500 倍競爭物時雌二醇結合％，使用如下公式： ((DPM樣本-DPM未被炭移除者)/(DPM雌二醇-DPM未被炭移除者))χ 1〇〇%= 雌二醇結合％ 為了製得I c s◦曲線圖，將結合％相對於[化合物]來作 圖。對於在高達500 X競爭物濃度下顯示> 10%競爭性的 化合物算出其I C 50值。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220898 A7 B7 五、發明說明（ 18 例代 施替 實物 及合 物化 合等 化此 用 〇 .· ο : : 考50為：芬芬 參1C度醇西西 估其濃二莫羅 α 評定的雌它雷17 測需 6 % ， ο 4 5 及 9 Η 3 且所 ，醇 物二 合雌 匕 - 的 7 8 ο A ο 5 觊 雌 烯 馬 氫 二 Μ 5 物物物物 合 合 合 合 化化化化 1X 4 6 9 1 例例例例 施施施施 實實實實 HI Μ 8 Μ ο ^ Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • T —ϋ ϋ·* I Βϋ —ϋ n· I ϋ ϋ— J 一口 線棒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 ‘ 案 號 --- 昨〇典《 類 別 (以上各欄由本局填註） A4 C4 /V 6 / p ........—"··***^1220898 |丄靖部智义叫合作社邱繁 發明 __新翌 專利説明書 發明 一、新型名稱 中 文 當作雌激素劑之Ν -取代叫Β朵啉 英 文 Ν-substituted indolines as estrogenic agents 姓 名 約翰威廉尤瑞屈 John William Ullrich _、發明 一、創作人 國 籍 美國 住、居所 美國賓州19473屈溫克斯維里艾斯平路62號 姓 名 (名稱） 惠氏公司（Wyeth) 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國紐澤西州07940曼迪森5吉拉德農場 代表人 姓 名 依岡 E.貝格（Egon E· Berg) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1220898
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或其醫藥可接受鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 -苄氧基- 3,3-二甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄 基卜2 , 3 ·二氫-1 Η -吲哚或其醫藥可接受鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3，3 -二甲基- 2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基）-苄基]-2,3-二 氫-1 Η -吲哚-5 ·醇或其醫藥可接受鹽類。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - [ 4 - ( 2 -吖 庚環-1-基-乙氧基）-苄基].-5-苄氧基-3, 3-二甲基-2 -苯基-2,3-二氫-1Η-吲哚或其醫藥可接受鹽類。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - [ 4 - ( 2 -吖 庚環-1-基-乙氧基）-苄基]-3, 3 -二甲基-2-苯基-2, 3-二氫-1Η -哚哚-5-醇或其醫藥可接受鹽類。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 -苄氧基-2 - (4 -苄氧苯基）-3,3 -二甲基- 2,3 -二氫-1Η -吲哚或其醫 藥可接受鹽類。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 -苄氧基-2 - (4 -苄氧苯基）-3,3 -二甲基- l- [4-(2 -哌啶-1-基-乙氧 1220898 六、申請專利範圍 基）-苄基]-2,3 -二氫-1H -吲哚或其醫藥可接受鹽類。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ( 4 -羥苯基 )-3,3 -二甲基- l- [4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基）_苄基]· 2 , 3 -二氫-1 Η -吲哚-5 -醇或其醫藥可接受鹽類。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 -;氧基-2 - (4 -苄氧苯基）-3,3-二甲基-1-[4-(2 -吖庚環-1-基-乙 氧基）-;基]-2,3 -二氫-1Η -阿噪或其醫藥可接受鹽類 〇 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 _ [ 4 - ( 2 - BY 庚環-1-基-乙氧基）-平基]-2-(4 -經苯基）-3,3 -二甲 基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吲哚-5-醇或其醫藥可接受 鹽類。 1 1 . 一種用於哺乳動物治療或預防骨質流失之醫藥組成物 ，其包括申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可 接受鹽類，以及醫藥可接受載劑或賦形劑。 1 2 . —種用於哺乳動物治療或預防由於雌激素不足所造成 的病態或症候群之醫藥組成物，其包括申請專利範圍 第1項之化合物或其醫藥可接受鹽類，以及醫藥可接 受載劑或賦形劑。 1 3 · —種用於哺乳動物治療或預防心血管疾病之醫藥組成 物，其包括申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可 接受鹽類，以及醫藥可接受載劑或賦形劑。
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