FR2849653A1

FR2849653A1 - Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Info

Publication number: FR2849653A1
Application number: FR0300127A
Authority: FR
Inventors: Serge Kirkiacharian; Alphonse Bigou; Robert Bakhchinian
Original assignee: B F B ETUDES ET RECH S EXPERIM
Current assignee: LABORATOIRES BAILLEUL INTERNATIONAL, CH
Priority date: 2003-01-08
Filing date: 2003-01-08
Publication date: 2004-07-09
Anticipated expiration: 2023-01-08
Also published as: FR2849653B1; WO2004069820A1

Abstract

L'invention concerne des dérivés de la coumarine de formule :dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la description.L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant ces dérivés.

Description

La présente invention concerne des dérivés de la coumarine ayant une affinité pour les récepteurs aux estrogènes, un procédé pour leur préparation, et les compositions pharmaceutiques en contenant.

L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERMs) sont des dérivés du triaryléthylène comme le tamoxifène ou ses analogues structuraux comme le raloxifène, exerçant des propriétés agonistes/antagonistes en fonction de la nature du tissu cible.

Une revue des différents SERMs connus à ce jour et de leurs propriétés pharmacologiques, est donnée notamment dans Curr. Pharm. Des. 4 (1998) 71-92 et Ann. Pharm. Fr. 58, (2000) 383-91. Le tamoxifène est en particulier indiqué pour le traitement préventif ou curatif du cancer du sein, alors que le raloxifène est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose ménopausique.

D'une manière générale, il existe donc un besoin de disposer d'agonistes et/ou d'antagonistes des estrogènes ; manière particulière, il existe un besoin de disposer de composés susceptibles de protéger les femmes des affections post-ménopausiques, et/ou de traiter ces affections.

Il a maintenant été découvert, et c'est le fondement de l'invention, que certains dérivés de la coumarine possèdent une affinité pour les récepteurs aux estrogènes.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet des 3-aryloxy-4arylcoumarines susceptibles d'être employées dans le traitement de divers cancers et en particulier le cancer du sein hormono-dépendant ainsi que la prévention et le traitement des diverses pathologies précédemment mentionnées.

Ces composés sont représentés par la formule générale (I) :

dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe (Ci-
C4)alcoxy ; - R2 représente l'hydrogène ou un groupe (CH2)2-N-R2aR2b; - R2a et R2b représentent chacun un (Ci-C4)alkyle, ou forment un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont liés; - R3 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ;

- RS représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (Cl-C4)alcoxy, phénoxy ou benzyloxy; - R4 représente l'hydrogène ou forme, ensemble avec R5 et le groupe phényle auquel ils sont liés, un groupe naphtyle; et ses sels.

Par alkyle, on entend un groupe hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié.

Par (C1-C4)alkyle, on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Un groupe (C1-C4)alkyle est par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, le groupe méthyle étant préféré.

Le terme alcoxy désigne le radical O-alkyle où le terme alkyle est tel que défini ci-dessus.

Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, brome, fluor ou iode.

Par radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons on entend par exemple un radical pipéridyle, pyrrolidyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou pyridyle ; le radical pipéridyle étant préféré.

Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux où au moins l'une des conditions suivantes est remplie :

- Rl représente l'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)alcoxy ; - R2représente l'hydrogène ; - R2représente un groupe -(CH2)2NR2aR2b où les substituants R2a et R2b

sont identiques (et représentent bien évidemment un (Cl-C4)alkyle) ; - R1 représente un hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2NR2aR2b.

L'invention concerne également les sels, notamment pharmaceutiques, des composés de formule (I) avec des acides minéraux ou organiques ; l'invention

concerne aussi les solvates que les composés de formule (I) sont susceptibles de former avec l'eau ou d'autres solvants organiques.

Des exemples de sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables incluent ceux avec des acides minéraux comme, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le borate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate ou le nitrate, et ceux avec des acides organiques, comme par exemple l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le succinate, le maléate, le fumarate, le gluconate, le citrate, le pamoate, le malate, l'ascorbate, le benzoate, le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate ou le naphtalènesulfonate. Ces sels sont préparés de manière conventionnelle.

Selon un second aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ou de leurs sels, qui comprend les étapes consistant à:
1) faire réagir un composé de formule (II) :

dans laquelle R1 représente T'hydrogène ou un (Cl-C4)alcoxy, avec un composé de formule (III) :

dans laquelle R3,R4, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, en présence d'un agent de condensation,

2) hydrolyser le composé obtenu à l'issue de l'étape 1), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et R2 représente l'hydrogène,
3) le cas échéant alkyler le composé 4-hydroxylé obtenu à l'issue de l'étape 2) en présence d'une base et d'un solvant, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b,
4) puis, le cas échéant, déalkyler en position 7 le composé obtenu à l'issue de l'étape 3), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1

représente un groupe hydroxyle et RZ représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b,
5) enfin, le cas échéant, transformer le composé de formule (I) obtenu à l'issue des étapes 2), 3) ou 4) en l'un de ses sels.

De manière plus détaillée, la synthèse des composés de formule (I) où R1

représente l'hydrogène ou un (Cl-C4)alcoxy et RZ représente l'hydrogène s'effectue par condensation de diverses 2',4-dihydroxybenzophénones convenablement substituées avec divers acides aryloxyacétiques en présence d'un agent de condensation, par exemple en présence de triéthylamine et d'anhydride acétique.

Les acétates correspondants qui sont ainsi obtenus sont ensuite hydrolysés en dérivés hydroxylés par reflux à l'aide d'une solution hydro-alcoolique d'acide sulfurique (schéma 1).

Schéma 1

(1) Ac2O, Et3N,180-190 C (2) H2SO4/EtOH/H2O
Les composés de formule (la) peuvent être également préparés par réaction de diverses 2', 4-dihydroxybenzophénones (II) avec différents sels,

notamment de métaux alcalins, des acides aryloxyacétiques (IIIa) en présence d'un agent de condensation, tel que l'anhydride acétique en excès (Schéma 2).

Schéma 2

(1) Ac2O excès (2) H2SO4/EtOH/H2O excès
M = Na, K, 0,5 Mg
Les composés de formule (I) où R1 représente l'hydrogène ou un (Ci- C4)alcoxy et R2 n'est pas l'hydrogène sont obtenus par alkylation des dérivés hydroxylés (la) précédents par exemple à l'aide du chlorure de 2diméthylaminoéthyle ou de la 1-(2-chloroéthyl)pipéridine en présence d'une base comme le carbonate de potassium et d'un solvant comme l'acétone (schéma 3).

Schéma 3

Les composés de formule (I) où R1 représente un hydroxyle et R2 n'est pas l'hydrogène sont obtenus par déalkylation des dérivés alkylés (Ib) correspondants à l'aide par exemple d'acide bromhydrique dans l'acide acétique anhydre (Schéma 4 et Schéma 5). Il est également possible d'accéder aux dérivés

déalkylés par action du chlorhydrate de pyridine ou par action du tribomure de bore dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane.

Schéma 4 Me Me

0~--N~ Me OMe T ! R3 HBr/AcOHg!acia! "Y" R HBr/AcOH glacial >-1 0 --( > - R4 reflux :,1---0 #.

R10 10 0 1 R5 H-O \ 0' 'O 1 R'
R6 R6 (Ib) (Ici ) Schéma 5

L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence sur des cellules cancéreuses humaines selon le protocole décrit ci-après.

Des cellules cancéreuses humaines de la lignée MCF 7 (carcinome mammaire ATCC HTB-22) sont entretenues dans des flacons de culture de 75 cm2 en milieu MEM de Eagle contenant 5 à 10% de sérum de veau fétal, 2 mM

de glutamine, 40 gg/ml de gentamycine, 60 f.!gfml de pénicilline, 60 M-g/ml de streptomycine, et du bicarbonate de sodium pour tamponner le mileu. Elles sont cultivées à 37 C dans un incubateur air (95%) - CO2 (5%) en atmosphère humide.

Les cellules sont repiquées 2 fois par semaine. Les cellules qui appartiennent à des lignées adhérentes, au moment des repiquages, sont récupérées par utilisation de trypsine : après élimination du milieu de culture et rinçage du tapis cellulaire au PBS (pH 7), la trypsine est déposée à 0,25% et, après 10 min à l'étuve, les cellules sont récupérées et centrifugées (5000 à 6000 tr/min).

Le culot cellulaire ainsi obtenu est repris dans un volume déterminé de milieu de culture, ce qui permet de compter les cellules au moyen d'une cellule de Thoma (un hématimètre où le nombre de cellules comptées à l'intérieur de carré gravé sur la lame, multiplié par un facteur 104, indique le nombre de cellules par ml de suspension cellulaire).

Les cellules sont ensuite distribuées dans des plaques multipuits, à raison de 25000 à 30000 cellules par puits pour une plaque 24 puits. Les produits à tester, en solution dans le DMSO, sont déposés en double exemplaire sur les plaques, à raison de 10 l par puits contenant 1 ml de suspension cellulaire, à une concentration 100 fois supérieure à la concentration finale que l'on veut tester (du fait de la toxicité du solvant).

Au bout de 72h, l'inhibition éventuelle de la prolifération cellulaire est évaluée par une méthode colorimétrique au Rouge Neutre, relativement aux cultures témoins non traitées (ne recevant que 10 l de DMSO). Le Rouge Neutre est un colorant vital qui ne pénètre que dans les cellules vivantes. Après 8 à 16h, les plaques sont vidées de leur contenu, rincées au PBS, séchées, puis l'on dépose dans chacun des puits 1 ml de SDS, détergent qui solubilise le tapis cellulaire. Les lectures de densité optique à 540 nm s'effectuent directement sur la plaque, lorsque la dissolution est totale, et la coloration parfaitement homogène (la DO des cultures témoins correspond à 100% de cellules vivantes).

Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1.

Tableau 1

<tb>
<tb> Exemple <SEP> Concentration <SEP> testée <SEP> CI50
<tb> 10-5 <SEP> M <SEP> 10-6 <SEP> M <SEP> 10-7 <SEP> M
<tb> 12 <SEP> 100% <SEP> 42% <SEP> 0 <SEP> 1,4.10-6 <SEP> M
<tb> 13 <SEP> 100% <SEP> 70% <SEP> 0 <SEP> 5,5.10-7 <SEP> M
<tb> 14 <SEP> 85% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 4. <SEP> 10-6 <SEP> M
<tb> 16 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 20% <SEP> 2,4.10-7 <SEP> M
<tb> 17 <SEP> 97% <SEP> 25% <SEP> 0 <SEP> 2,2.10-6 <SEP> M
<tb> 19 <SEP> 83% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 4.10-6 <SEP> M
<tb> 20 <SEP> 100% <SEP> 96% <SEP> 0 <SEP> 3,5. <SEP> 10-7 <SEP> M
<tb> 21 <SEP> 68% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5,5.10-6 <SEP> M
<tb> 22 <SEP> 67% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6.10-6 <SEP> M
<tb> 23 <SEP> 39% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 10-5 <SEP> M
<tb> 24 <SEP> 100% <SEP> 54% <SEP> 0 <SEP> 9.10-7 <SEP> M
<tb> 25 <SEP> 98% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3,4.10-6 <SEP> M
<tb> 26 <SEP> 88% <SEP> 14% <SEP> 0 <SEP> 3.10-6 <SEP> M
<tb> 27 <SEP> 31% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 10-5 <SEP> M
<tb> 28 <SEP> 49% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 10-5 <SEP> M
<tb> 29 <SEP> 93% <SEP> 4% <SEP> 0 <SEP> 3,3.10-6 <SEP> M
<tb> 31 <SEP> 26% <SEP> 23% <SEP> 16% <SEP> > <SEP> 10-5 <SEP> M
<tb> Tamoxifène <SEP> 61% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6,5.10-6 <SEP> M
<tb>

Ces résultats montrent que les composés de formule (I) permettent d'inhiber in vitro la prolifération de cellules cancéreuses estrogéno-dépendantes, avec une activité du même ordre de grandeur ou supérieure à celle du tamoxifène.

Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation des composés de formule (I) comme agonistes et/ou antagonistes des estrogènes, dans le traitement de diverses pathologies associées aux estrogènes. Un agoniste des estrogènes est un composé qui se lie aux récepteurs des estrogènes et mime l'action des estrogènes dans un ou plusieurs tissus cibles. Un antagoniste des estrogènes est un composé qui se lie aux récepteurs des estrogènes, et bloque l'action des estrogènes dans un ou plusieurs tissus cibles. L'expression "pathologie associée aux estrogènes" comprend toute condition associée avec une augmentation ou une diminution du niveau des estrogènes.

Les composés de formule (I) pourront notamment être utilisés : - dans le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono- dépendant ; - dans le traitement ou la prévention des affections post-ménopausiques, en particulier dans le traitement ou la prévention de la déminéralisation osseuse, de l'ostéoporose, des affections cardiovasculaires, des troubles cognitifs, de la démence sénile du type maladie d'Alzheimer ou des troubles de la ménopause.

Les composés de la présente invention ont une toxicité compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en

mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent de manière non limitative les formes par voie orale telles que les comprimés ou les gélules ; les implants tels que les cathéters ; les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de micro- ou nanocapsules ou de micro- ou nanosphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de micro- ou nanosphères dans un milieu isotonique.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de
0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence de 1 à 100 mg, par exemple 1 mg,

2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg de principe actif.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisées notamment pour le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono-dépendant, ainsi que pour le traitement ou la prévention des affections post-ménopausiques comme la déminéralisation osseuse, l'ostéoporose, les affections cardiovasculaires, les troubles cognitifs, la démence sénile de type maladie d'Alzheimer, les troubles associés à la ménopause.

Ainsi, selon un troisième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement (ou la prévention) des maladies ou affections sus-mentionnées.

Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une méthode de traitement des maladies ou affections sus-mentionnées, qui consiste à administrer à un sujet en ayant besoin une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide des exemples ci-après : Exemple 1 : 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide phénoxyacétique (7,6075 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la

cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée.

Rdt : 34 %, solide blanc, F = 236-7 C.

RMN 1H [DMSO-d7. #c (ppm)] : 6,92-7,58 (m, 13H arom); 9,83 (s, 1H, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 115,4 (4CH, C-2'+C-6'+C-3"+C-5"), 116,6 (1CH, C-8), 120,2 (1C, C-10), 120,8 (1C, C-l"), 122,4 (1CH, C-4'), 124,8 (1CH, C-6), 127,2 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,4 (2CH, C-2"+C-6"), 130,9 (1CH, C-7), 134,6 (1C, C-3), 143,6 (1C, C-4), 151,3 (1C, C-9), 156,8 (1C, C-2), 157,1 (1C, C-1'), 158,3 (1C, C-4").

Exemple 2 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-chlorophénoxy)acétique (9,33 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1 :1 d'acidesulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée.

Rdt : 37 %, solide blanc, F = 231-3 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)] : 6,97-7,59 (m, 12H arom); 9,83 (s, 1H, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 115,4 (2CH, C-3"+C-5"), 116,7 (1CH, C-8), 117,7 (2CH, C-2'+C-6'), 120,1 (1C, C-10), 120,9 (1C, C-l"), 124,8 (1CH, C-6),

126,4 (1C, C-4'), 127,3 (1CH, C-5), 129,8 (2CH, C-3'+C-5'), 130,3 (2CH, C-2"+C- 6"), 131,1 (1CH, C-7), 134,6 (1C, C-3), 143,1 (1C, C-4), 151,3 (1C, C-9) , 155,9 (1C, C-l'), 156,6 (1C, C-2), 158,2 (1C, C-4").

Exemple 3 : 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide (2-naphtoxy) acétique (10,11 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée.

Rdt : 26 %, solide beige, F = 246-8 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 6,7-7,56 (m, 12 H arom); 7,7-7,9 (m, 3H arom); 9,75 (s, large,lH, OH).

Exemple 4 : 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide phénoxyacétique (7,6075 g, 50 mmoles), au reflux (180- 190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 29 %, solide blanc, F = 248 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH30); 6,83-7,27 (m, 12H arom); 9,84 (s, 1H, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 56,1 (3H, CH30), 101,1 (1CH, C-8), 112,7 (1CH, C-6), 113,2 (1C, C-10), 115,3* (2CH, C-2'+C-6'), 115,4* (2CH, C-3"+C-5"), 120,9 (1C, C-1"), 122,3 (1C, C-4'), 128,2 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,3 (2CH, C-2"+C-6"), 132,2 (1C, C-3), 143,6 (1C, C-4), 152,9 (1C, C-9), 157,1* (1C, C-2), 157,3* (1C, C-1'), 158,3 (1C, C-4"), 161,7 (1CH, C-7).

Exemple 5: 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-chlorophénoxy)acétique (9,33 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu

réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 36 %, solide blanc, F = 243-6 C.

RMN 1H [DMSO-d6, (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH30); 6,82-7,28 (m, 11H arom); 9,84 (s, 1H, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, (ppm)]: 56,1 (3H, CH30), 101,1 (1CH, C-8), 112,7 (1CH, C-6), 113,1 (1C, C-10), 115,4 (2CH, C-3"+C-5"), 117,2 (2CH, C-2'+C-6'), 120,9 (1C, C-1"), 126,1 (1CH, C-4'), 128,2 (1CH, C-5), 129,4 (2CH, C-3'+C-5'), 130,3 (2CH, C-2"+C-6"), 132,1 (1C, C-3), 143,8 (1C, C-4), 153,0 (1C, C-9), 156,1* (1C, C-1'), 156,99* (1C, C-2), 158,3 (1C, C-4"), 161,7 (1CH, C-7).

Exemple 6 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2,4-dichlorophénoxy)acétique (11,05 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.

Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 34 %, solide beige, F =200-2 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 3,86 (s, 3H, CH30); 6,7-7,6 (m, 10H arom); 9,84 (s, large, 1H, OH).

Exemple 7: 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2,4,5-trichlorophénoxy)acétique (12,775 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1 :1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.

Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 30 %, solide beige, F =223-4 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 3,86 (s, 3H, CH30); 6,7-7,3 (m, 7H arom); 7,7 (s, 1H, H-6'); 7,8 (s, 1H, H-3'); 9,84 (s, large, 1H, OH).

Exemple 8 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-méthoxyphénoxy) acétique (9,109 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1 :1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.

Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 31 %, solide blanc, F =192-4 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 3,70 (s, 3H, CH30); 3,86 (s, 3H, CH30); 6,7- 7,35 (m, 11H arom); 9,8 (s, 1H, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 55,4 (CH30), 56,1 (CH30), 101,1 (1CH, C- 8), 112,7 (1CH, C-6), 113,2 (1C, C-10), 114,6 (2CH), 115,4 (2CH), 116,2 (2CH), 121,1 (1C, C-l"), 128,1 (1CH, C-5), 130,4 (2CH, C-2"+C-6"), 132,7 (1C, C-3), 143,3 (1C, C-4), 151,2 (1C), 152,9 (1C), 154,5 (1C), 157,2 (1C, C-4"), 158,2 (1C), 161,6 (1C).

Exemple 9 :3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2-naphtoxy) acétique (10,11 g, 50 mmoles), au reflux (180- 190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1 :1 d'acidesulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 32 %, solide beige, F =256-8 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 3,86 (s, 3H, CH30 ); 6,7-7,45 (m, 11H arom); 7,7-7,9 (m, 3H arom); 9,75 (s, large,lH, OH).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)] : 56,1 ( CH30 ), 101,2 ; 112,7 ; 115,4 ; 121,0 ; 126,6 ; 127,6 ; 129,3 ; 130,3; 133,9 ; 153,1 (1C), 155,2 (1C), 158,3 (1C), 161,8.

Exemple 10 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-phénoxyphénoxy)acétique (12,212 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1 :1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.

Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 33 %, solide blanc, F = 182-4 C RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 3,87 (s, 3H, CH30); 6,7-8,3 (m, 16H arom); 9,8 (s, large, 1H, OH).

Exemple 11: 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7méthoxycoumarine

La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-benzyloxyphénoxy)acétique (12,914 g, 50 mmoles), au

reflux (180-190 C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triéthylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.

Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-( 4-benzyloxyphénoxy)-4-( 4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée.

Rdt : 29 %, solide beige, F = 230-231 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 3,86 (s, 3H, CH30); 5,05 (s, 2H, CH20Ph); 6,7-7,45 (m, 16H arom); 9,8 (s, large, 1H, OH).

Exemple 12: 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]coumarine

Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 1 (500 mg ; 1,5mmoles), de chlorhydrate de ss-chloroéthyl-N,N- diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Quantité obtenue : 0,572 g, Rdt : 95 %, solide blanc, F = 112 C.

SM (IC) : m/z (%) : 402 (M++H; 100).

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,8, -NCH2); 4,07 (t, 2H, J=5,8, Ph-OCH2); 6,98-7,61 (m, 13H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 45,5 (2CH3, C-13+C-14), 57,6 (1CH2, C- 12), 65,8 (1CH2, C-11), 114,5 (2H, C-3"+C-5"), 115,4 (2CH, C-2'+C-6'), 116,6 (1CH, C-8), 120,1 (1C, C-10), 122,4 (1C, C-l"), 122,3 (1CH, C-4'), 124,7 (1CH, C-6), 126,9 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C-2"+C-6"), 130,9 (1CH, C-7), 134,6 (1C, C-3), 142,6 (1C, C-4), 151,3 (1C, C-9), 156,6 (1C, C-2), 156,99 (1C, C-l'), 159,1 (1C, C-4").

Exemple 13: 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]coumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 2 (547 mg ; 1,5mmoles), de chlorhydrate de -chloroéthyl- N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 93 %, solide blanc, F = 115-6 C.

SM (IE) : m/z (%) : 435 (M+; 0,6), 58 (CH2=N+(CH3) 2, 100).

SM (IC) : m/z (%) : 436 (M++H; 100).

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); 2,62 (t, 2H, J=5,7, -NCH2); 4,07 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 7,04-7,64 (m, 12H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 45,6 (2CH3, C-13+C-14), 57,7 (1CH2, C- 12), 65,9 (1CH2, C-11), 114,6 (2H, C-3"+C-5"), 116,7 (1CH, C-8), 117,3 (2CH, C- 2'+C-6'), 120,1 (1C, C-10), 122,3 (1C, C-l"), 122,3 (1CH, C-4'), 126,3 (1C, C-6), 127,9 (1CH, C-5), 129,4 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C-2"+C-6"), 131,1 (1CH, C-7), 134,6 (1C, C-3), 142,9 (1C, C-4), 151,3 (1C, C-9), 156,6 (1C, C-2), 155,9 (1C, C-l'), 159,2 (1C, C-4").

IR (pastille KBr, cm-1) : 1725 (vC=O).

Exemple 14: 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]coumarine

Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 3 (190 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de ss-chloroéthyl-N,N- diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 88 %, solide blanc, F = 99-101 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, J=5,7, NCH2); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,55 (m, 12H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).

Exemple 15 : 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]- 7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 4 (541 mg ; 1,5mmoles), de chlorhydrate de ss-chloroéthyl- N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 97 %, solide blanc, F = 102-3 C.

SM (IC) : m/z (%) : 432 (M++H; 100).

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,61 (t, 2H, J=5,7, -NCH2); 3,86 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,33 (m, 12H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 45,6 (2CH3, C-13+C-14), 56,1 (3H, CH30), 57,7 (1CH2, C-12), 65,9 (1CH2, C-11), 101,1 (1CH, C-8), 112,7 (1CH, C-6), 113,1 (1C, C-10), 114,5 (2CH, C-3"+C-5"), 115,3 (2CH, C-2'+C-6'), 122,3 (1C, C- 1"), 122,6 (1CH, C-4'), 128,0 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C- 2"+C-6"), 132,3 (1C, C-3), 143,2 (1C, C-4), 152,9 (1C, C-9), 156,99* (1C, C-2), 157,2* (1C, C-1'), 159,1 (1C, C-4"), 161,7 (1CH, C-7).

Exemple 16 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 5 (592 mg ; 1,5mmoles), de

chlorhydrate de |3-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 92 %, solide blanc, F = 115-6 C.

SM (IC) : m/z (%) : 466 (M++H; 100).

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,86 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,32 (m, 11H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 45,5 (N(CH3)2), 56,0 (3H, CH30), 57,6 (1CH2, C-12), 65,8 (1CH2, C-11), 101,0 (1CH, C-8), 112,7 (1CH, C-6), 113,0 (1C, C-10), 114,5 (2CH, C-3"+C-5"), 117,1 (2CH, C-2'+C-6'), 122,4 (1C, C-1"), 126,1 (1C, C-4'), 128,0 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,1 (2CH, C-2"+C-6"), 132,3 (1C, C-3), 143,3 (1C, C-4), 152,9 (1C, C-9), 156,2* (1C, C-l'), 156,8* (1C, C-2), 159,1 (1C, C-4"), 161,7 (1CH, C-7).

Exemple 17: 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 6 (215 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de ss- chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 85 %, solide blanc, F = 104-6 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,22 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,87 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,8-7,35 (m, 10H arom).

Exemple 18 : 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 7 (232 mg ; 0,5mmoles), de

chlorhydrate de i-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré.

L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 82 %, solide légerement jaunâtre, F =112-4 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 2,2 (s, 6H, N (CH3)2); 2,61 (t, 2H, J=5,7, NCH2); 3,87 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2);); 6,72-7,3 (m, 7H arom); 7,7 (s, 1H, H-6; 7,82 (s, 1H, H-3').

Exemple 19: 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 8 (195 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de ss- chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 89 %, solide blanc, F =97 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,70 (s, 3H, CH30); 3,85 (s, 3H, CH30); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,7-7,35 (m, 11H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm)]: 45,5 (N(CH3) 2), 55,4 (CH30), 56,1 (CH30), 57,7 (1CH2, C-12), 65,97 (1CH2, C-11), 94,2 ; 101,1 (1CH, C-8); 112,7 ; 113,2(1C, C-10), 114,5 (2CH), 116,2 (2CH), 122,8 (1C, C-1"), 127,9,130,4 (2CH, C- 2"+C-6"),151,1 (1C), 152,9 (1C), 154,6 (1C), 157,2 (1C, C-4"), 159,1 (1C), 161,6 (1C).

Exemple 20: 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 9 (205 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de ss-chloroéthyl- N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 91 %, solide blanc, F =115-6 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,87 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,45 (m, 11H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).

RMN 13C [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 45,6 (N(CH3) 2), 56,1 (CH30), 57,7 (lCH2, C-12), 65,9 (1CH2, C-11), 101,2 ; 109,6 ; 112,8 ; 113,3 ; 114,6 ; 117,7 ; 122,7 ;

124,3 ; 126,6 ; 126,9 ; 127,5 ; 129,4 ; 129,7 ; 130,2 ; 133,9 ; 153,1 (1C), 155,1 (1C), 159,2 (1C), 161,8.

Exemple 21 : 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 10 (226 mg ; 0,5mmoles), de

chlorhydrate de i-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et se présente sous la forme d'une gomme incolore qui résiste aux essais habituels de cristallisation.

Rdt : 84 %, solide blanc, F = 84-86 C RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,86 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2), 6,7 - 8,3 (m, 16H arom).

Exemple 22 : 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 11 (233 mg ; 0,5mmoles), de

chlorhydrate de j3-chtoroéthy!-N,N-diméthy)amine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 91 %, solide blanc, F =113-5 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,20 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, - NCH2); 3,86 (s, 3H, CH30); 4,06 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 5,05 (s, 2H, CH20Ph); 6,7-7,48 (m, 16H arom).

Exemple 23: 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)- phényl]coumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 2 (182 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de 1-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 81 % , solide blenc, F = 74-77 C.

RMN 1H [DMSO-d6, 8c (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H,-CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,6 (m, 12H arom).

Exemple 24 : 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]- coumarine

Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 3 (190 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de 1-(2- chloroéthyl)pipéridine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 81 %, solide blanc, F =81-4 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H,-CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,67 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,72-7,55 (m, 12H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).

Exemple 25 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényl]- 7-méthoxycoumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 5 (197 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de 1- (2-chloroéthyl)pipéridine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 85 % , solide blenc, F = 89-91 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20; 3,85 (s, 3H, CH30); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,35 (m, 11H arom).

Exemple 26: 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine

un meidnge ae 3-c-napnevxy-r-t-nyaraxypnenyy-i-rnemuxyaurranne obtenue à l'exemple 9 (205 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de 1-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 81 %, solide blanc, F =95-98 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,67 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20; 3,86 (s, 3H, CH30); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,85-7,4 (m, 11H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).

Exemple 27 : 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]- 7-hydroxycoumarine

Un mélange de 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]-7méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 15 (100 mg, 0,23 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'éthyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml) et ensuite acidifiée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué.

Rdt : 86 %, solide blanc, F = 124-125 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,22 (s, 6H, N (CH3)2); (t, 2H, J=5,7, -NCH2); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,33 (m, 12H arom); 10,48 (s large, 1H OH).

Exemple 28: 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-hydroxycoumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 16 (100 mg, 0,23 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'éthyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml) et ensuite acidifiée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué.

Rdt : 82 %, solide blanc, F = 133-135 C.

RMN lH [DMSO-d6, #c (ppm) ]: 2,22 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, J=5,7, -NCH2); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,8-7,45 (m, 11H arom); 10,48 (s large, 1H OH).

Exemple 29: 3-phénoxy-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine

Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 4 (180 mg ; 0,5mmoles), de chlorhydrate de 1-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2C03 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'évaporation du solvant sous pression

réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Rdt : 78 % , solide blanc, F = 80-81 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20; 3,85 (s, 3H, CH30); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,4 (m, 12H arom).

Exemple 30: 3-phénoxy-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényl]-7- hydroxycoumarine

Un mélange de 3-phénoxy-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 29 (100 mg, 0,2 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'éthyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml) et ensuite neutralisée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué.

Rdt : 78 %, solide blanc, F = 102-104 C.

RMN 1H [DMSO-d6, #c (ppm)]: 1,25-1,35 (m large, 2H, - (CH2) 2 - CH2 - (CH2) 2 -); 1,45-1,65 (m large, 4H, - (CH2)2 -); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-NCH2-); 2,65 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20; 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,3 (m, 12H arom); 10,8 (s large, 1H OH).

Exemple 31 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényi]- 7-hydroxycoumarine

Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-1-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 25 (100 mg, 0,2 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'éthyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (1N, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml) et ensuite neutralisée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué.

Rdt : 86 %, solide blanc, F = 107-109 C.

RMN 1H [DMSO-d6f ÔC (ppm)]: 1,25-1,35 (m large, 2H, - (CH2)2 - CH2 - (CH2)2 -); 1,45-1,65 (m large, 4H, - (CH2)2 -); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-NCH2-); 2,65 (t, 2H, J=5,7, -NCH2-CH20); 4,05 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 6,85-7,4 (m, 11H arom); 10,8 (s large, 1H OH).

Claims

dans laquelle: - R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy; - R2 représente l'hydrogène ou un groupe -(CH2)2-NR2aR2b; - R2a et R2b représentent chacun un (Cl-C4)alkyle, ou forment un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont liés; - R3 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène; - R5 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy, phénoxy ou benzyloxy; - R4 représente l'hydrogène ou forme, ensemble avec R5 et le groupe phényle auquel ils sont liés, un groupe naphtyle; et ses sels.

REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) :
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 représente l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alcoxy et ; et ses sels.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'hydrogène; et ses sels.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 2, dans lequel R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b où R2a et R2b sont identiques ; et ses sels.

<Desc/Clms Page number 39>
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un groupe hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b; et ses sels.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 et de ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 1) faire réagir un composé de formule (II) :

dans laquelle R3, R4, R5 et R6sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, en présence d'un agent de condensation, 2) hydrolyser le composé obtenu à l'issue de l'étape 1), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et R2représente l'hydrogène, 3) le cas échéant alkyler le composé 4-hydroxylé obtenu à l'issue de l'étape 2) en présence d'une base et d'un solvant, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b,

dans laquelle R' représente 1"hydrogène ou un (Ci-C4)alcoxy, avec un composé de formule (III) :

<Desc/Clms Page number 40>

4) puis, le cas échéant, déalkyler en position 7 le composé obtenu à l'issue de l'étape 3), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle et R2représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b, 5) enfin, le cas échéant, transformer le composé de formule (I) obtenu à l'issue des étapes 2), 3) ou 4) en l'un de ses sels.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament.
8. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono-dépendant.
10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de l'un de ses pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention des affections postménopausiques.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament est utile pour le traitement ou la prévention de la déminéralisation osseuse, de l'ostéoporose, des affections cardiovasculaires, des troubles cognitifs, de la démence sénile du type maladie d'Alzheimer ou des troubles de la ménopause.