WO2004069820A1 - Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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WO2004069820A1
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formula
mmol
group
salts
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PCT/FR2003/003927
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Serge Kirkiacharian
Alphonse Bigou
Robert Bakhchinian
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B.F.B. Etudes Et Recherches Experimentales
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to coumarin derivatives having an affinity for estrogen receptors, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention finds application in the pharmaceutical field.
  • SERMs Selective estrogen receptor modulators
  • triarylethylene such as tamoxifen or its structural analogs such as raloxifene, exerting agonist / antagonist properties depending on the nature of the target tissue.
  • Tamoxifen is particularly indicated for the preventive or curative treatment of breast cancer, while raloxifene is indicated in the treatment of menopausal osteoporosis.
  • the subject of the invention is 3-aryloxy-4-arylcoumarins capable of being used in the treatment of various cancers and in particular hormone-dependent breast cancer as well as the prevention and treatment of various pathologies previously mentioned.
  • R 1 represents hydrogen, hydroxyl or a (C alkoxy C-;
  • R 2 represents hydrogen or a group (CH 2 ) 2 -NR 2a R 2b ; - R 2a and R 2b each represent a (-C- alkyl), or form a heterocyclic radical with 5 or 6 members with the nitrogen atom to which they are linked;
  • R 3 and R 6 each represent hydrogen or a halogen
  • - R 5 represents hydrogen, a halogen, a group (Ci-G alkoxy, phenoxy or benzyloxy; - R 4 represents hydrogen or forms, together with R 5 and the phenyl group to which they are linked, a naphthyl group; and its salts.
  • alkyl is meant a saturated, linear or branched hydrocarbon group.
  • (Ci-G alkyl is meant an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • a group (Ci-G alkyl is for example a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i -butyl, t-butyl, the methyl group being preferred
  • alkoxy designates the O-alkyl radical where the term alkyl is as defined above.
  • halogen atom is meant a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • 5 or 6-membered heterocyclic radical is meant, for example, a piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl or pyridyl radical; the piperidyl radical being preferred.
  • R 1 represents hydrogen or a group (C ⁇ -C 4 ) alkoxy
  • R 2 represents a group - (CH 2 ) 2 NR 2a R 2b where the substituents R 2a and R 2b are identical (and obviously represent a (CrC alkyl); - R 1 represents a hydroxyl and R 2 represents a group - (CH 2 ) 2 NR 2a R 2b .
  • the invention also relates to the salts, in particular pharmaceutical salts, of the compounds of formula (I) with mineral or organic acids; the invention also relates to the solvates that the compounds of formula (I) are capable of forming with water or other organic solvents.
  • salts with pharmaceutically acceptable acids include those with mineral acids such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, borate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate or nitrate, and those with acids organic, such as, for example, acetate, oxalate, tartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, citrate, pamoate, malate, ascorbate, benzoate, methanesulfonate, p- toluenesulfonate or naphthalenesulfonate. These salts are prepared in a conventional manner.
  • the subject of the invention is a process for preparing the compounds of formula (I) or their salts, which comprises the steps consisting in:
  • R 1 represents hydrogen or a (C ⁇ -C 4 ) alkoxy, with a compound of formula (III):
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined for (I) in claim 1, in the presence of a condensing agent, 2) hydrolyze the compound obtained at the end of step 1), to obtain a compound of formula (I) in which R 1 is as defined above and R 2 represents hydrogen,
  • step 3 optionally alkylate the 4-hydroxylated compound obtained at the end of step 2) in the presence of a base and a solvent, to obtain a compound of formula
  • R 2 represents a group - (CH 2 ) 2 -NR 2a R 2b ,
  • step 4 then, if necessary, dealkylate in position 7 the compound obtained at the end of step 3), to obtain a compound of formula (I) in which R 1 represents a hydroxyl group and R 2 represents a group - (CH 2 ) 2 -NR 2a R 2b , 5) finally, if necessary, transform the compound of formula (I) obtained at the end of steps 2), 3) or 4) into one of its salts.
  • the compounds of formula (la) can also be prepared by reaction of various 2 ′, 4-dihydroxybenzophenones (II) with different salts, in particular of alkali metals, aryloxyacetic acids (IIIa) in the presence of a condensing agent, such as excess acetic anhydride (Diagram 2).
  • a condensing agent such as excess acetic anhydride (Diagram 2).
  • the compounds of formula (I) where R 1 represents hydrogen or a (d- G alkoxy and R 2 is not hydrogen) are obtained by alkylation of the preceding hydroxylated derivatives (la) for example using chloride of 2-dimethylaminoethyl or of 1- (2-chloroethyl) piperidine in the presence of a base such as potassium carbonate and of a solvent such as acetone (scheme 3).
  • Human cancer cells of the MCF 7 line (breast carcinoma ATCC HTB-22) are maintained in 75 cm 2 culture flasks in Eagle MEM medium containing 5 to 10% of fetal calf serum, 2 mM of glutamine, 40 ⁇ g / ml gentamycin, 60 ⁇ g / ml penicillin, 60 ⁇ g / ml streptomycin, and sodium bicarbonate to buffer the medium. They are cultured at 37 ° C. in an air (95%) - C0 2 (5%) incubator in a humid atmosphere. The cells are subcultured twice a week.
  • the cells which belong to adherent lines, at the time of subcultures, are recovered by using trypsin: after elimination of the culture medium and rinsing of the cell carpet with PBS (pH 7), the trypsin is deposited at 0.25% and, after 10 min in the oven, the cells are recovered and centrifuged (5000 to 6000 rpm).
  • the cell pellet thus obtained is taken up in a determined volume of culture medium, which makes it possible to count the cells by means of a Thoma cell (a hematimeter where the number of cells counted inside the square engraved on the slide multiplied by a factor of 10 4, indicates the number of cells per ml of cell suspension).
  • a Thoma cell a hematimeter where the number of cells counted inside the square engraved on the slide multiplied by a factor of 10 4, indicates the number of cells per ml of cell suspension.
  • the cells are then distributed in multi-well plates, at a rate of 25,000 to 30,000 cells per well for a 24-well plate.
  • the products to be tested, in solution in DMSO, are deposited in duplicate on the plates, at a rate of 10 ⁇ l per well containing 1 ml of cell suspension, at a concentration 100 times greater than the final concentration that we want to test. (due to the toxicity of the solvent).
  • Neutral Red is a vital dye that only penetrates living cells.
  • the plates are emptied of their contents, rinsed with PBS, dried, then one deposits in each well 1 ml of SDS, detergent which solubilizes the cell carpet. at 540 nm optical density readings are made directly on the plate, when the dissolution is complete, and perfectly homogeneous coloration (OD of control cultures to 100% of live cells).
  • the cellular model used consists of MCF-7 breast cancer cells which have been transfected with the ERE- ⁇ globin-tk-LUC- Neo plasmid construct (Gagne D., Balaguer P., Demirpence E., Chabret C, Kit F ., Nicolas JC. And Pons M. (1994), J. Biol. Chemilumin. 9: 201-209).
  • ERE ERE- ⁇ globin-tk-LUC- Neo plasmid construct
  • These lines (MELN) are established and make it possible to express the Luciferase gene which is activated by binding of the estrogen receptor complexed with oestradiol on the sequence of oligonucleotide ERE ("Estrogen response element").
  • Estrogen response element Activation of the luciferase gene with estradiol in the presence of luciferin results in an increase in luciferase ATPase activity, leading to the emission of photons which is quantified using a lumi
  • the Luciferase gene is expressed in a dose-dependent manner of estradiol; the maximum level of LUC activity which reflects the transcriptional activity brought into play by estradiol via binding to its receptor is equal to 13-15 times the basic transcriptional level (Marsaud V., Gougelet A., Maillard S. and Renoir M. (2003) Mol. Endocrinol. 17: 2013-2027).
  • MELN cells are cultured up to 50-60% confluence in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) medium in the presence of 10% fetal calf serum (SVF).
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • SSF 10% fetal calf serum
  • the medium is replaced by DMEM without phenol red supplemented with 10% FCS from which the steroids have been removed by treatment with activated carbon in the presence of Dextran (1% activated carbon Norit A, plus 0.1% dextran), for 30 minutes at 20-22 ° C.
  • the cells are then bemulated with 10 nM of estradiol (concentration giving the maximum LUC activity) in the presence (or not, control of the basal activity) of increasing concentrations of the inhibitor to be tested.
  • the incubation is carried out in Petri dishes 3 cm in diameter, at 37 ° C. under 5% CO 2 and 95% humidity, for 24 to 30 hours. After recovery of the cells on ice, these are lysed in buffer A (25 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 1% Triton X100, 15% glycerol, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 68 mM H 3 PO 4 , pH 7.8 containing 1 mM ATP and 50 ⁇ M luciferin) for at least 15 minutes.
  • buffer A 25 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 1% Triton X100, 15% glycerol, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 68 mM H 3 PO 4 , pH 7.8 containing 1 mM ATP and 50 ⁇ M luciferin
  • the Luc activity is measured in 50 ⁇ l of supernatant in a luminometer (Bertholdt, Lumat LB 9507, Tuner designs USA) according to the manufacturer's instructions.
  • a standard curve of standard inhibition is performed with known concentrations (1 through 10 000 nM) of Tamoxifen (ethanolic solution) and / or hydroxy-tamoxifen.
  • An estrogen agonist is a compound that binds to estrogen receptors and mimics the action of estrogens in one or more target tissues.
  • An estrogen antagonist is a compound that binds to estrogen receptors, and blocks the action of estrogens in one or more target tissues.
  • pathology associated with estrogens includes any condition associated with an increase or decrease in the level of estrogens.
  • the compounds of the present invention have a toxicity compatible with their use as medicaments.
  • the compounds of the present invention are generally administered in dosage units. Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the active principle can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans.
  • Suitable unit dosage forms include, but are not limited to, oral forms such as tablets or capsules; implants such as catheters; forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration.
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulphate can be added to the active principle, micronized or not, and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a diluent such as a glycol or a glycerol ester
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain dispersing agents and / or solubilizing agents.
  • pharmacologically compatible for example propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle can also be formulated in the form of micro- or nanocapsules or micro- or nanospheres, optionally with one or more supports or additives.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of micro- or nanospheres in an isotonic medium.
  • active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration planned, so that such a dosage unit contains
  • 0.5 to 200 mg of active principle preferably 1 to 100 mg, for example 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg or 100 mg active ingredient.
  • compositions of the invention can be used in particular for the treatment of cancer, in particular hormone-dependent breast cancer, as well as for the treatment or prevention of post-menopausal conditions such as bone demineralization, osteoporosis, cardiovascular diseases, cognitive disorders, senile dementia such as Alzheimer's disease, disorders associated with menopause.
  • post-menopausal conditions such as bone demineralization, osteoporosis, cardiovascular diseases, cognitive disorders, senile dementia such as Alzheimer's disease, disorders associated with menopause.
  • the invention relates to the use of compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of a medicament useful in the treatment (or prevention) of diseases or conditions mentioned above.
  • the invention relates to a method of treating diseases or conditions mentioned above, which comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a of its pharmaceutically acceptable salts.
  • reaction mixture is stirred at 60 ° C and the acid hydrolysis of the acetate is followed by TLC. After filtration, the fractional crystallization of the crude solid obtained in aqueous ethanol makes it possible to obtain the desired 3- (4-chlorophenoxy) -4- (4-hydroxyphenyl) -7-methoxycoumarin.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate (2 x 40 ml) and then acidified by addition of concentrated HCl.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de la coumarine de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la description. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant ces dérivés.

Description

Dérivés de la coumarine avant une affinité pour les récepteurs aux estrogènes, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
La présente invention concerne des dérivés de la coumarine ayant une affinité pour les récepteurs aux estrogènes, un procédé pour leur préparation, et les compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique.
Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERMs) sont des dérivés du triarylethylene comme le tamoxifene ou ses analogues structuraux comme le raloxifène, exerçant des propriétés agonistes/antagonistes en fonction de la nature du tissu cible.
Une revue des différents SERMs connus à ce jour et de leurs propriétés pharmacologiques, est donnée notamment dans Curr. Pharm. Des. 4 (1998)
71-92 et Ann. Pharm. Fr. 58, (2000) 383-91. Le tamoxifene est en particulier indiqué pour le traitement préventif ou curatif du cancer du sein, alors que le raloxifène est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose ménopausique.
D'une manière générale, il existe donc un besoin de disposer d'agonistes et/ou d'antagonistes des estrogènes ; de manière particulière, il existe un besoin de disposer de composés susceptibles de protéger les femmes des affections post-ménopausiques, et/ou de traiter ces affections. II a maintenant été découvert, et c'est le fondement de l'invention, que certains dérivés de la coumarine possèdent une affinité pour les récepteurs aux estrogènes.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet des 3-aryloxy-4- arylcoumarines susceptibles d'être employées dans le traitement de divers cancers et en particulier le cancer du sein hormono-dépendant ainsi que la prévention et le traitement des diverses pathologies précédemment mentionnées.
Ces composés sont représentés par la formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle
- R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe (C C- alcoxy;
- R2 représente l'hydrogène ou un groupe (CH2)2-N-R2aR2b; - R2a et R2b représentent chacun un ( -C- alkyle, ou forment un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont liés;
- R3 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène;
- R5 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-G alcoxy, phénoxy ou benzyloxy; - R4 représente l'hydrogène ou forme, ensemble avec R5 et le groupe phényle auquel ils sont liés, un groupe naphtyle; et ses sels.
Par alkyle, on entend un groupe hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. Par (Ci-G alkyle, on entend un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Un groupe (Ci-G alkyle est par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, le groupe méthyle étant préféré. Le terme alcoxy désigne le radical O-alkyle où le terme alkyle est tel que défini ci-dessus.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, brome, fluor ou iode.
Par radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons on entend par exemple un radical piperidyle, pyrrolidyle, piperazinyle, morpholinyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou pyridyle ; le radical piperidyle étant préféré.
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux où au moins l'une des conditions suivantes est remplie :
- R1 représente l'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alcoxy ;
- R2 représente l'hydrogène ;
- R2 représente un groupe -(CH2)2NR2aR2b où les substituants R2a et R2b sont identiques (et représentent bien évidemment un (CrC alkyle) ; - R1 représente un hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2NR2aR2b.
L'invention concerne également les sels, notamment pharmaceutiques, des composés de formule (I) avec des acides minéraux ou organiques ; l'invention concerne aussi les solvates que les composés de formule (I) sont susceptibles de former avec l'eau ou d'autres solvants organiques.
Des exemples de sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables incluent ceux avec des acides minéraux comme, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le borate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate ou le nitrate, et ceux avec des acides organiques, comme par exemple l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le succinate, le maléate, le fumarate, le gluconate, le citrate, le pamoate, le malate, l'ascorbate, le benzoate, le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate ou le naphtalènesulfonate. Ces sels sont préparés de manière conventionnelle.
Selon un second aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ou de leurs sels, qui comprend les étapes consistant a :
1) faire réagir un composé de formule (II) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R1 représente P'hydrogène ou un (Cι-C4)alcoxy, avec un composé de formule (III) :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, en présence d'un agent de condensation, 2) hydrolyser le composé obtenu à l'issue de l'étape 1), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et R2 représente l'hydrogène,
3) le cas échéant alkyler le composé 4-hydroxylé obtenu à l'issue de l'étape 2) en présence d'une base et d'un solvant, pour obtenir un composé de formule
(I) dans laquelle R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b,
4) puis, le cas échéant, déalkyler en position 7 le composé obtenu à l'issue de l'étape 3), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b, 5) enfin, le cas échéant, transformer le composé de formule (I) obtenu à l'issue des étapes 2), 3) ou 4) en l'un de ses sels.
De manière plus détaillée, la synthèse des composés de formule (I) où R1 représente l'hydrogène ou un (d-G alcoxy et R2 représente l'hydrogène s'effectue par condensation de diverses 2',4-dihydroxybenzophénones convenablement substituées avec divers acides aryloxyacetiques en présence d'un agent de condensation, par exemple en présence de triéthylamine et d'anhydride acétique.
Les acétates correspondants qui sont ainsi obtenus sont ensuite hydrolyses en dérivés hydroxylés par reflux à l'aide d'une solution hydro-alcoolique d'acide sulfurique (schéma 1).
Schéma 1
Figure imgf000005_0001
(1) Ac20, Et3N,180-190°C
Figure imgf000005_0002
Les composés de formule (la) peuvent être également préparés par réaction de diverses 2',4-dihydroxybenzophénones (II) avec différents sels, notamment de métaux alcalins, des acides aryloxyacetiques (Illa) en présence d'un agent de condensation, tel que l'anhydride acétique en excès (Schéma 2).
Schéma 2
Figure imgf000006_0001
(1) Ac20 excès
(2) H2SO.,/EtOH/H20 excès M = Na, K, 0,5 Mg
Les composés de formule (I) où R1 représente l'hydrogène ou un (d- G alcoxy et R2 n'est pas l'hydrogène sont obtenus par alkylation des dérivés hydroxylés (la) précédents par exemple à l'aide du chlorure de 2- diméthylaminoéthyle ou de la l-(2-chloroéthyl)pipéridine en présence d'une base comme le carbonate de potassium et d'un solvant comme l'acétone (schéma 3).
Schéma 3
Figure imgf000006_0002
(la) (Ib)
Les composés de formule (I) où R1 représente un hydroxyle et R2 n'est pas l'hydrogène sont obtenus par déalkylation des dérivés alkylés (Ib) correspondants à l'aide par exemple d'acide bromhydrique dans l'acide acétique anhydre
(Schéma 4 et Schéma 5). Il est également possible d'accéder aux dérivés déalkylés par action du chlorhydrate de pyridine ou par action du tribomure de bore dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane.
Schéma 4
Figure imgf000007_0001
Schéma 5
HBr/AcOH glacial reflux
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0002
(Ib) (Ic2)
L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence sur des cellules cancéreuses humaines selon le protocole décrit ci-après.
Des cellules cancéreuses humaines de la lignée MCF 7 (carcinome mammaire ATCC HTB-22) sont entretenues dans des flacons de culture de 75 cm2 en milieu MEM de Eagle contenant 5 à 10% de sérum de veau fétal, 2 mM de glutamine, 40 μg/ml de gentamycine, 60 μg/ml de pénicilline, 60 μg/ml de streptomycine, et du bicarbonate de sodium pour tamponner le mileu. Elles sont cultivées à 37 °C dans un incubateur air (95%) - C02 (5%) en atmosphère humide. Les cellules sont repiquées 2 fois par semaine. Les cellules qui appartiennent à des lignées adhérentes, au moment des repiquages, sont récupérées par utilisation de trypsine : après élimination du milieu de culture et rinçage du tapis cellulaire au PBS (pH 7), la trypsine est déposée à 0,25% et, après 10 min à l'étuve, les cellules sont récupérées et centrifugées (5000 à 6000 tr/min).
Le culot cellulaire ainsi obtenu est repris dans un volume déterminé de milieu de culture, ce qui permet de compter les cellules au moyen d'une cellule de Thoma (un hématimètre où le nombre de cellules comptées à l'intérieur de carré gravé sur la lame, multiplié par un facteur 104, indique le nombre de cellules par ml de suspension cellulaire).
Les cellules sont ensuite distribuées dans des plaques multipuits, à raison de 25000 à 30000 cellules par puits pour une plaque 24 puits. Les produits à tester, en solution dans le DMSO, sont déposés en double exemplaire sur les plaques, à raison de 10 μl par puits contenant 1 ml de suspension cellulaire, à une concentration 100 fois supérieure à la concentration finale que l'on veut tester (du fait de la toxicité du solvant).
Au bout de 72h, l'inhibition éventuelle de la prolifération cellulaire est évaluée par une méthode colorimétrique au Rouge Neutre, relativement aux cultures témoins non traitées (ne recevant que 10 μl de DMSO). Le Rouge Neutre est un colorant vital qui ne pénètre que dans les cellules vivantes. Après 8 à 16h, les plaques sont vidées de leur contenu, rincées au PBS, séchées, puis l'on dépose dans chacun des puits 1 ml de SDS, détergent qui solubilise le tapis cellulaire. Les lectures de densité optique à 540 nm s'effectuent directement sur la plaque, lorsque la dissolution est totale, et la coloration parfaitement homogène (la DO des cultures témoins correspond à 100% de cellules vivantes).
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1. Tableau 1
Figure imgf000009_0001
L'activité des composés de formule (I) a également été mise en évidence dans un test d'inhibition de l'activité transcriptionnelle dans des cellules de cancer du sein, selon le protocole décrit ci-après.
Le modèle cellulaire utilisé consiste en des cellules de cancer du sein MCF-7 qui ont été transfectées avec la construction plasmidique ERE-βglobine-tk-LUC- Neo (Gagne D., Balaguer P., Demirpence E., Chabret C, Trousse F., Nicolas JC. and Pons M. (1994), J. Biol. Chemilumin. 9 : 201-209). Ces lignées (MELN) sont établies et permettent d'exprimer le gène Luciférase qui est activé par liaison du récepteur des oestrogènes complexé à l'oestradiol sur la séquence d'oligonucléotide ERE ("Estrogen response élément"). L'activation par l'oestradiol du gène de la luciférase en présence de luciférine, se traduit par une augmentation de l'activité ATPase de la luciférase, conduisant à l'émission de photons qui est quantifiée à l'aide d'un luminomètre.
Dans les cellules MELN, le gène Luciférase s'exprime d'une façon dose- dépendante de l'oestradiol ; le niveau maximal de l'activité LUC qui reflète l'activité transcriptionnelle mise en jeu par l'oestradiol via liaison à son récepteur est égale à 13-15 fois le niveau transcriptionnel de base (Marsaud V., Gougelet A., Maillard S. and Renoir M. (2003) Mol. Endocrinol. 17 : 2013-2027).
Les cellules MELN sont cultivées jusqu'à 50-60 % de confluence en milieu Dulbecco's Modified Eagle Médium (DMEM) en présence de 10 % de sérum de veau fœtal (SVF). Quatre jours avant la stimulation par les composés à tester, le milieu est remplacé par du DMEM sans rouge de phénol supplémenté avec 10 % de SVF duquel les stéroïdes ont été enlevé par un traitement avec du charbon actif en présence de Dextran (1% charbon actif Norit A, plus 0,1 % dextran), pendant 30 minutes à 20-22°C. Les cellules sont ensuite stiumulees par 10 nM d'oestradiol (concentration donnant le maximum d'activité LUC) en présence (ou non, contrôle de l'activité basale) de concentrations croissantes de l'inhibiteur à tester. L'incubation se fait dans des boîtes de Pétri de 3 cm de diamètre, à 37°C sous 5% de C02 et 95 % d'humidité, pendant 24 à 30 heures. Après récupération des cellules sur la glace celles-ci sont lysées dans le tampon A (Tris 25 mM, MgCI2 10 mM, Triton X100 1 %, Glycérol 15 %, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, H3P04 68 mM, pH 7,8 contenant 1 mM ATP et 50 μM de luciférine) pendant au moins 15 minutes. Après centrifugation à 14 000 tr/min pendant 10 minutes à 4° C, l'activité Luc est mesurée dans 50 μl de surnageant dans un luminomètre (Bertholdt, Lumat LB 9507, Tuner designs USA) selon les instructions du constructeur.
Une courbe étalon d'inhibition standard est réalisée avec des concentrations connues (1 à 10 000 nM) de Tamoxifene (en solution ethanolique) et/ou d'hydroxy-Tamoxifène.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Figure imgf000011_0001
Ces résultats montrent que les composés de formule (I) permettent d'inhiber in vitro la prolifération de cellules cancéreuses estrogéno-dépendantes, avec une activité du même ordre de grandeur ou supérieure à celle du tamoxifene, et comparable à celle de Phydroxy-tamoxifène.
Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation des composés de formule (I) comme agonistes et/ou antagonistes des estrogènes, dans le traitement de diverses pathologies associées aux estrogènes. Un agoniste des estrogènes est un composé qui se lie aux récepteurs des estrogènes et mime l'action des estrogènes dans un ou plusieurs tissus cibles. Un antagoniste des estrogènes est un composé qui se lie aux récepteurs des estrogènes, et bloque l'action des estrogènes dans un ou plusieurs tissus cibles. L'expression "pathologie associée aux estrogènes" comprend toute condition associée avec une augmentation ou une diminution du niveau des estrogènes.
Les composés de formule (I) pourront notamment être utilisés :
- dans le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono- dépendant ;
- dans le traitement ou la prévention des affections post-ménopausiques, en particulier dans le traitement ou la prévention de la déminéralisation osseuse, de l'ostéoporose, des affections cardiovasculaires, des troubles cognitifs, de la démence sénile du type maladie d'Alzheimer ou des troubles de la ménopause. Les composés de la présente invention ont une toxicité compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent de manière non limitative les formes par voie orale telles que les comprimés ou les gélules ; les implants tels que les cathéters ; les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronise ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de micro- ou nanocapsules ou de micro- ou nanosphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de micro- ou nanosphères dans un milieu isotonique. Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de
0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence de 1 à 100 mg, par exemple 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg de principe actif.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisées notamment pour le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono-dépendant, ainsi que pour le traitement ou la prévention des affections post-ménopausiques comme la déminéralisation osseuse, l'ostéoporose, les affections cardiovasculaires, les troubles cognitifs, la démence sénile de type maladie d'Alzheimer, les troubles associés à la ménopause.
Ainsi, selon un troisième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement (ou la prévention) des maladies ou affections sus-mentionnées.
Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet une méthode de traitement des maladies ou affections sus-mentionnées, qui consiste à administrer à un sujet en ayant besoin une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide des exemples ci-après :
Exemple 1 : 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine
Figure imgf000014_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide phénoxyacétique (7,6075 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée. Rdt : 34 %, solide blanc, F = 236-7 °C.
RMN *H [DMSO-d6. δc (ppm)] : 6,92-7,58 (m, 13H arom); 9,83 (s, 1H, OH). RMN 13C [DMSO-d6, δc (ppm)]. 115,4 (4CH, C-2'+C-6'+C-3"+C-5"), 116,6 (1CH, C-8), 120,2 (1C, C-10), 120,8 (1C, C-l"), 122,4 (1CH, C-4'), 124,8 (1CH, C-6), 127,2 (1CH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,4 (2CH, C-2"+C-6"), 130,9 (1CH, C-7), 134,6 (1C, C-3), 143,6 (1C, C-4), 151,3 (1C, C-9), 156,8 (1C, C-2), 157,1 (1C, C-l'), 158,3 (1C, C-4"). Exemple 2 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine
Figure imgf000014_0002
La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-chlorophénoxy)acétique (9,33 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée. Rdt : 37 %, solide blanc, F = 231-3 °C.
RMN *H [DMSO-d6, δc (ppm)] : 6,97-7,59 (m, 12H arom); 9,83 (s, 1H, OH). RMN 13C [DMSO-d6, δc (ppm)]: 115,4 (2CH, C-3"+C-5"), 116,7 (ICH, C-8), 117,7 (2CH, C-2'+C-6'), 120,1 (IC, C-10), 120,9 (IC, C-l"), 124,8 (ICH, C-6), 126,4 (IC, C-4'), 127,3 (ICH, C-5), 129,8 (2CH, C-3'+C-5'), 130,3 (2CH, C-2"+C- 6"), 131,1 (ICH, C-7), 134,6 (IC, C-3), 143,1 (IC, C-4), 151,3 (IC, C-9) , 155,9 (IC, C-l'), 156,6 (IC, C-2), 158,2 (IC, C-4"). Exemple 3 : 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine
Figure imgf000015_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxybenzophénone (5,356 g, 25 mmoles) avec l'acide (2-naphtoxy)acétique (10,11 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine recherchée. Rdt : 26 %, solide beige, F = 246-8 °C.
RMN Ï-H [DMSO-dβ, δc (ppm)]: 6,7-7,56 (m, 12 H arom); 7,7-7,9 (m, 3H arom); 9,75 (s, large,lH, OH).
Exemple 4 : 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000016_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide phénoxyacétique (7,6075 g, 50 mmoles), au reflux (180- 190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 29 %, solide blanc, F = 248 °C. RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O); 6,83-7,27 (m, 12H arom); 9,84 (s, 1H, OH).
RMN 1 C [DMSO-dβ, δc (ppm)]: 56,1 (3H, CH3O), 101,1 (ICH, C-8), 112,7 (ICH, C-6), 113,2 (IC, C-10), 115,3* (2CH, C-2'+C-6'), 115,4* (2CH, C-3"+C-5"), 120,9 (IC, C-l"), 122,3 (IC, C-4'), 128,2 (ICH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,3 (2CH, C-2"+C-6"), 132,2 (IC, C-3), 143,6 (IC, C-4), 152,9 (IC, C-9), 157,1* (IC, C-2), 157,3* (IC, C-l'), 158,3 (IC, C-4"), 161,7 (ICH, C-7). Exemple 5 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000017_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-chlorophénoxy)acétique (9,33 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée.
Rdt : 36 %, solide blanc, F = 243-6 °C.
RMN *H [DMSO-d6/ δc (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O); 6,82-7,28 (m, 11H arom); 9,84 (s, 1H, OH).
RMN "C [DMSO-dβ, δc (ppm)]: 56,1 (3H, CH3O), 101,1 (ICH, C-8), 112,7 (ICH, C-6), 113,1 (IC, C-10), 115,4 (2CH, C-3"+C-5"), 117,2 (2CH, C-2'+C-6'),
120,9 (IC, C-l"), 126,1 (ICH, C-4'), 128,2 (ICH, C-5), 129,4 (2CH, C-3'+C-5'),
130,3 (2CH, C-2"+C-6"), 132,1 (IC, C-3), 143,8 (IC, C-4), 153,0 (IC, C-9),
156,1* (IC, C-l'), 156,99* (IC, C-2), 158,3 (IC, C-4"), 161,7 (ICH, C-7).
Exemple 6 : 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000018_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2,4-dichlorophénoxy)acétique (11,05 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 34 %, solide beige, F =200-2 °C. RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O); 6,7-7,6 (m, 10H arom); 9,84 (s, large, 1H, OH).
Exemple 7 : 3-(2,4,5-trîchlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000018_0002
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2,4,5-trichlorophénoxy)acétique (12,775 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 30 %/ solide beige, F =223-4 °C.
RMN AH [DMSO-dβ/ δ (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O); 6,7-7,3 (m, 7H arom);
7,7 (s, 1H, H-6 ; 7,8 (s, 1H, H-37); 9,84 (s, large, 1H, OH).
Exemple 8 : 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000019_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-méthoxyphénoxy)acétique (9,109 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 31 %, solide blanc, F =192-4 °C.
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 3,70 (s, 3H, CH3O); 3,86 (s, 3H, CH3O); 6,7- 7,35 (m, 11H arom); 9,8 (s, 1H, OH).
RMN 13C [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 55,4 (CH3O), 56,1 (CH3O), 101,1 (ICH, C- 8), 112,7 (ICH, C-6), 113,2 (IC, C-10), 114,6 (2CH), 115,4 (2CH), 116,2 (2CH), 121,1 (IC, C-l"), 128,1 (ICH, C-5), 130,4 (2CH, C-2"+C-6"), 132,7 (IC, C-3), 143,3 (IC, C-4), 151,2 (IC), 152,9 (IC), 154,5 (IC), 157,2 (IC, C-4"), 158,2 (IC), 161,6 (IC).
Exemple 9 : 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000020_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (2-naphtoxy)acétique (10,11 g, 50 mmoles), au reflux (180- 190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 32 %, solide beige, F =256-8 °C. RMN *H [DMSO-dβ/ δc (PPm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O ); 6,7-7,45 (m, 11H arom); 7,7-7,9 (m, 3H arom); 9,75 (s, large,lH, OH).
RMN 13C [DMSO-dβ/ δc (ppm)] : 56,1 ( CH3O ), 101,2; 109,5; 112,7; 113,3;
115,4; 117,7; 121,0; 124,3; 126,6; 126,9; 127,6; 128,2; 129,3; 129,6; 130,3;
133,9; 153,1 (IC), 155,2 (IC), 158,3 (IC), 161,8.
Exemple 10 : 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000021_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-phénoxyphénoxy)acétique (12,212 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM.
Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée.
Rdt : 33 %, solide blanc, F = 182-4 °C
RMN !H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 3,87 (s, 3H, CH3O); 6,7-8,3 (m, 16H arom); 9,8 (s, large, 1H, OH).
Exemple 11 : 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000022_0001
La condensation de la 2,4'-dihydroxy-4-méthoxybenzophénone (6,106 g, 25 mmoles) avec l'acide (4-benzyloxyphénoxy)acétique (12,914 g, 50 mmoles), au reflux (180-190 °C) dans l'anhydride acétique (11,8 ml, 12,76 g, 125 mmoles), en présence de triethylamine (14,3 ml, 10,27 g, 100 mmoles), durant 24 h permet d'obtenir l'acétate de la coumarine recherchée. Après décomposition du milieu réactionnel par addition de 100 ml d'eau et agitation pendant 2h à température ambiante, le produit brut obtenu est filtré et mis en suspension dans un mélange 1:1 d'acide sulfurique à 15 % et d'éthanol aqueux. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C et l'hydrolyse acide de l'acétate est suivie par CCM. Après filtration, la cristallisation fractionnée du solide brut obtenu dans l'éthanol aqueux permet d'obtenir la 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine recherchée. Rdt : 29 %, solide beige, F = 230-231 °C. RMN !H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 3,86 (s, 3H, CH3O); 5,05 (s, 2H, CH2θPh); 6,7-7,45 (m, 16H arom); 9,8 (s, large, 1H, OH).
Exemple 12 : 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)- phényl]coumarine
Figure imgf000022_0002
Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 1 (500 mg ; 1,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N- diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Quantité obtenue : 0,572 g, Rdt : 95 %, solide blanc, F = 112 °C.
SM (IC) : m/z (%) : 402 (M++H; 100).
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2). 2,61 (t, 2H, J=5,8,
-NCH2); 4,07 (t, 2H, J=5,8, Ph-OCH2); 6,98-7,61 (m, 13H arom).
RMN 1 C [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,5 (2CH3, C-13+C-14), 57,6 (ICH2, C-
12), 65,8 (ICH2, C-ll), 114,5 (2H, C-3"+C-5"), 115,4 (2CH, C-2'+C-6'), 116,6
(ICH, C-8), 120,1 (IC, C-10), 122,4 (IC, C-l"), 122,3 (ICH, C-4'), 124,7 (ICH,
C-6), 126,9 (ICH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C-2"+C-6"), 130,9
(ICH, C-7), 134,6 (IC, C-3), 142,6 (IC, C-4), 151,3 (IC, C-9), 156,6 (IC, C-2),
156,99 (IC, C-l'), 159,1 (IC, C-4").
Exemple 13 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthyIamino)- éthoxy)phényl]coumarine
Figure imgf000023_0001
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 2 (547 mg; 1,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl- N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 93 %, solide blanc, F = 115-6 °C.
SM (IE) : m/z (%) : 435 (M+; 0,6), 58 (CH2=N+(CH3)2, 100).
SM (IC) : m/z (%) : 436 (M++H; 100).
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, 3=5,7,
-NCH2); 4,07 (t, 2H, J=5,7, Ph-OCH2); 7,04-7,64 (m, 12H arom).
RMN C [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,6 (2CH3, C-13+C-14), 57,7 (ICH2, C-
12), 65,9 (1CH2, C-11), 114,6 (2H, C-3"+C-5"), 116,7 (ICH, C-8), 117,3 (2CH, C-
2'+C-6'), 120,1 (IC, C-10), 122,3 (IC, C-l"), 122,3 (ICH, C-4'), 126,3 (IC, C-6),
127,9 (ICH, C-5), 129,4 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C-2"+C-6"), 131,1 (ICH,
C-7), 134,6 (IC, C-3), 142,9 (IC, C-4), 151,3 (IC, C-9), 156,6 (IC, C-2), 155,9
(IC, C-l'), 159,2 (IC, C-4").
IR (pastille KBr, cm _1) : 1725 (vC≈O).
Exemple 14 : 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]coumarine
Figure imgf000024_0001
Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 3 (190 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N- diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux.
Rdt : 88 %, solide blanc, F = 99-101 °C.
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, 3=5,7, - NCH2); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,55 (m, 12H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).
Exemple 15 : 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthyIamino)éthoxy)phényI]- 7-méthoxycoumarine
Figure imgf000025_0001
Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 4 (541 mg ; 1,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl- N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 97 %, solide blanc, F = 102-3 °C.
SM (IC) : m/z (%) : 432 (M++H; 100).
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,61 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2); 3,86 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,33 (m, 12H arom).
RMN 13C [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,6 (2CH3, C-13+C-14), 56,1 (3H, CH3O), 57,7 (ICH2, C-12), 65,9 (ICH2, C-11), 101,1 (ICH, C-8), 112,7 (ICH, C-6), 113,1 (IC, C-10), 114,5 (2CH, C-3"+C-5"), 115,3 (2CH, C-2'+C-6'), 122,3 (IC, C- 1"), 122,6 (ICH, C-4'), 128,0 (ICH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,2 (2CH, C-
2"+C-6"), 132,3 (IC, C-3), 143,2 (IC, C-4), 152,9 (IC, C-9), 156,99* (IC, C-2),
157,2* (IC, C-l'), 159,1 (IC, C-4"), 161,7 (ICH, C-7).
Exemple 16 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000026_0001
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 5 (592 mg ; 1,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (1,08 g, 7,5 mmoles) et de 2CO3 anhydre (2,5 g, 18 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 92 %, solide blanc, F = 115-6°C. SM (IC) : m/z (%) : 466 (M++H; 100).
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,61 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,86 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,32 (m, 11H arom).
RMN ! c [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,5 (N(CH3)2), 56,0 (3H, CH3O), 57,6 (ICH2, C-12), 65,8 (ICH2, C-11), 101,0 (ICH, C-8), 112,7 (ICH, C-6), 113,0 (IC, C-10), 114,5 (2CH, C-3"+C-5"), 117,1 (2CH, C-2'+C-6'), 122,4 (IC, C-l"), 126,1 (IC, C-4'), 128,0 (ICH, C-5), 129,6 (2CH, C-3'+C-5'), 130,1 (2CH, C-2"+C-6"), 132,3 (IC, C-3), 143,3 (IC, C-4), 152,9 (IC, C-9), 156,2* (IC, C-l'), 156,8* (IC, C-2), 159,1 (IC, C-4"), 161,7 (ICH, C-7). Exemple 17 : 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000027_0001
Un mélange de 3-(2,4-dichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 6 (215 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β- chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 85 %, solide blanc, F = 104-6°C.
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,22 (s, 6H, N(CH3)2). 2,60 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,87 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,8-7,35 (m, 10H arom).
Exemple 18 : 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000028_0001
Un mélange de 3-(2,4,5-trichlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 7 (232 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'éthyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 82 %, solide légèrement jaunâtre, F =112-4 °C.
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,2 (s, 6H, N(CH3)2). 2,61 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,87 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); ); 6,72-7,3 (m, 7H arom); 7,7 (s, 1H, H-6 ; 7,82 (s, 1H, H-31).
Exemple 19 : 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000029_0001
Un mélange de 3-(4-méthoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 8 (195 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β- chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 89 %, solide blanc, F =97 °C. RMN !H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,6 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,70 (s, 3H, CH3O); 3,85 (s, 3H, CH3O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2);
6,7-7,35 (m, 11H arom).
RMN 13C [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,5 (N(CH3)2), 55,4 (CH3O), 56,1 (CH3O),
57,7 (ICH2, C-12), 65,97 (ICH2, C-11), 94,2; 101,1 (ICH, C-8); 112,7; 113,2 (IC, C-10), 114,5 (2CH), 116,2 (2CH), 122,8 (IC, C-l"), 127,9, 130,4 (2CH, C-
2"+C-6"),151,l (IC), 152,9 (IC), 154,6 (IC), 157,2 (IC, C-4"), 159,1 (IC),
161,6 (IC).
Exemple 20 : 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)- phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000030_0001
Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 9 (205 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl- N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de 2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le solide brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 91 %/ solide blanc, F =115-6 °C.
RMN H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, (CH3)2); 2,62 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,87 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,45 (m, 11H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom).
RMN ! c [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 45,6 (N(CH3)2). 56,1 (CH3O), 57,7 (ICH2,
C-12), 65,9 (ICH2, C-11), 101,2; 109,6; 112,8; 113,3; 114,6; 117,7; 122,7;
124,3; 126,6; 126,9; 127,5; 129,4; 129,7; 130,2; 133,9; 153,1 (IC), 155,1 (IC),
159,2 (IC), 161,8.
Exemple 21 : 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthyIamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000031_0001
Un mélange de 3-(4-phénoxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 10 (226 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de 2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est lavé à l'eau et se présente sous la forme d'une gomme incolore qui résiste aux essais habituels de cristallisation. Rdt : 84 %, solide blanc, F = 84-86 °C
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2). 2,61 (t, 2H, 3=5,7, -
NCH2); 3,86 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2), 6,7 - 8,3 (m, 16H arom).
Exemple 22 : 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-méthoxycoumarine
Figure imgf000031_0002
Un mélange de 3-(4-benzyloxyphénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 11 (233 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de β-chloroéthyl-N,N-diméthylamine (360 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 91 %, solide blanc, F =113-5 °C.
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, 3=5,7, -
IMCH2); 3,86 (s, 3H, CH3O); 4,06 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 5,05 (s, 2H,
CH2θPh); 6,7-7,48 (m, 16H arom).
Exemple 23 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)- phényl]coumarine
Figure imgf000032_0001
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 2 (182 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.
Rdt : 81 % , solide blenc, F = 74-77 °C
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-);
2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O); 4,05
(t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,6 (m, 12H arom).
Exemple 24 : 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]- coumarine
Figure imgf000033_0001
Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)coumarine obtenue à l'exemple 3 (190 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)pipéridine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 81 %, solide blanc, F =81-4 °C
RMN J-H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,67 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,72-7,55 (m, 12H arom); 7,7-7,85 (m, 3H arom). Exemple 25 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérιd-l-yléthoxy)phényl]- 7-méthoxycoumarine
Figure imgf000034_0001
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxy- coumarine obtenue à l'exemple 5 (197 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de 1- (2-chloroéthyl)pipéridine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 85 % , solide blenc, F = 89-91 °C. RMN iH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH_2) 3 - CH2-); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O; 3,85 (s, 3H, CH3O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,35 (m, 11H arom). Exemple 26 : 3-(2-naphtoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000035_0001
Un mélange de 3-(2-naphtoxy)-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 9 (205 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (75 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux. Rdt : 81 %, solide blanc, F =95-98 °C.
RMN lH [DMSO-dβ, δc (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-);
2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,67 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O; 3,86 (s,
3H, CH3O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,85-7,4 (m, 11H arom); 7,7-7,85
(m, 3H arom).
Exemple 27 : 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényl]-
7-hydroxycoumarine
Figure imgf000036_0001
Un mélange de 3-phénoxy-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)phényI]-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 15 (100 mg, 0,23 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'ethyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est lavée par l'acétate d'ethyle (2 x 40 ml) et ensuite acidifiée par addition de HO concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué. Rdt : 86 %, solide blanc, F = 124-125 °C.
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,22 (s, 6H, N(CH3)2); 2,62 (t, 2H, 3=5,7,
-NCH2); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,94-7,33 (m, 12H arom); 10,48 (s large,
1H OH).
Exemple 28 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy)phényl]-7-hydroxycoumarine
Figure imgf000036_0002
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-(N,N-diméthylamino)éthoxy)- phényl]-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 16 (100 mg, 0,23 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'ethyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est lavée par l'acétate d'ethyle (2 x 40 ml) et ensuite acidifiée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué. Rdt : 82 %, solide blanc, F = 133-135 °C.
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 2,22 (s, 6H, N(CH3)2). 2,62 (t, 2H, 3=5,7,
-NCH2); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,8-7,45 (m, 11H arom); 10,48 (s large,
1H OH).
Exemple 29 : 3-phénoxy-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine
Figure imgf000037_0001
Un mélange de 3-phénoxy-4-(4-hydroxyphényl)-7-méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 4 (180 mg ; 0,5 mmoles), de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)piperidine (460 mg, 2,5 mmoles) et de K2CO3 anhydre (1,38 g, 10 mmoles) dans de l'acétone anhydre (100 ml) est porté au reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, filtré, et l'acétone du filtrat est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'acétate d'ethyle (50 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCI (15 ml), séché sur sulfate de sodium et filtré. L'evaporation du solvant sous pression réduite fournit un solide amorphe qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol aqueux.
Rdt : 78 % , solide blanc, F = 80-81 °C.
RMN J-H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,3-1,6 (m large, 6H, -CH2 - (CH2) 3 - CH2-);
2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N-CH2-); 2,65 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O; 3,85 (s,
3H, CH3O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH2); 6,9-7,4 (m, 12H arom).
Exemple 30 : 3-phénoxy-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]-7- hydroxycoumarine
Un mélange
Figure imgf000038_0001
méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 29 (100 mg, 0,2 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'ethyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'ethyle (2 x 40 ml) et ensuite neutralisée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué. Rdt : 78 %, solide blanc, F = 102-104 °C.
RMN *H [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,25-1,35 (m large, 2H, - (CH2)2 - H2 - (CH2)2 -); 1,45-1,65 (m large, 4H, - (CH2)2 -); 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N- CJ 2-); 2,65 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O; 4,05 (t, 2H, 3=5,7, Ph-OCH.2); 6,9-7,3 (m, 12H arom); 10,8 (s large, 1H OH). Exemple 31 : 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipér.d-l-yléthoxy)phényl]- 7-hydroxycoumarîne
Figure imgf000039_0001
Un mélange de 3-(4-chlorophénoxy)-4-[4-(2-pipérid-l-yléthoxy)phényl]-7- méthoxycoumarine obtenue à l'exemple 25 (100 mg, 0,2 mmoles), d'acide acétique glacial (15 ml) et de HBr à 48 % (15 ml) est porté au reflux pendant 18-24 heures. La réaction est suivie par CCM. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est refroidi et partagé entre l'acétate d'ethyle (120 ml) et l'hydroxyde de sodium (IN, 120 ml). Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'ethyle (2 x 40 ml) et ensuite neutralisée par addition de HCI concentré. Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool éthylique dilué. Rdt : 86 %, solide blanc, F = 107-109 °C.
RMN lH [DMSO-dβ/ δc (ppm)]: 1,25-1,35 (m large, 2H, - (CH2)2 - H2 - (CH2)2 -); 1,45-1,65 (m large, 4H, - (CJd2)2 -). 2,35-2,55 (m large, 4H, -CH2-N- CH2-); 2,65 (t, 2H, 3=5,7, -NCH2-CH2O); 4,05 (t, 2H, 3=5,7, PI1-OCH2); 6,85-7,4 (m, 11H arom); 10,8 (s large, 1H OH).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000040_0001
dans laquelle:
- R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe (Ci-C alcoxy;
- R2 représente l'hydrogène ou un groupe -(CH2)2-NR2aR2b;
- R2a et R2b représentent chacun un
Figure imgf000040_0002
ou forment un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont liés;
- R3 et R6 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène;
- R5 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe (Cι-C4)alcoxy, phénoxy ou benzyloxy;
- R4 représente l'hydrogène ou forme, ensemble avec R5 et le groupe phényle auquel ils sont liés, un groupe naphtyle; et ses sels.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 représente l'hydrogène ou un groupe (Ci-G alcoxy et; et ses sels.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'hydrogène; et ses sels.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 2, dans lequel R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2 où R2a et R2 sont identiques; et ses sels.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un groupe hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b; et ses sels.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 et de ses sels, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
1) faire réagir un composé de formule (II) :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R1 représente T'hydrogène ou un (Cι-C4)alcoxy, avec un composé de formule (III) :
Figure imgf000041_0002
dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis pour (I) dans la revendication
en présence d'un agent de condensation,
2) hydrolyser le composé obtenu à l'issue de l'étape 1), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et R2 représente l'hydrogène,
3) le cas échéant alkyler le composé 4-hydroxylé obtenu à l'issue de l'étape 2) en présence d'une base et d'un solvant, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b, 4) puis, le cas échéant, déalkyler en position 7 le composé obtenu à l'issue de l'étape 3), pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle et R2 représente un groupe -(CH2)2-NR2aR2b,
5) enfin, le cas échéant, transformer le composé de formule (I) obtenu à l'issue des étapes 2), 3) ou 4) en l'un de ses sels.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament.
8. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement du cancer, en particulier du cancer du sein hormono-dépendant.
10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de l'un de ses pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention des affections post- ménopausiques.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament est utile pour le traitement ou la prévention de la déminéralisation osseuse, de l'ostéoporose, des affections cardiovasculaires, des troubles cognitifs, de la démence sénile du type maladie d'Alzheimer ou des troubles de la ménopause.
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