DD275048A5 - Verfahren zur herstellung von isoflavanen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von isoflavanen Download PDF

Info

Publication number
DD275048A5
DD275048A5 DD87308578A DD30857887A DD275048A5 DD 275048 A5 DD275048 A5 DD 275048A5 DD 87308578 A DD87308578 A DD 87308578A DD 30857887 A DD30857887 A DD 30857887A DD 275048 A5 DD275048 A5 DD 275048A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
hydroxy
ring
benzopyran
substituted
methoxy
Prior art date
Application number
DD87308578A
Other languages
English (en)
Inventor
Alban I Albert
Friedrich W Zilliken
Original Assignee
������@������������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ������@������������k�� filed Critical ������@������������k��
Publication of DD275048A5 publication Critical patent/DD275048A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavanen der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppen OR, R, R und der Ring B den in der Beschreibung gegebenen Definitionen entsprechen. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zur Behandlung von Gefaesserkrankungen. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavanen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere zur Behandlung von Gefäßkrankheiten.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt, die an der entsprechenden Stelle in der Beschreibung näher bezeichnet sind. Von der Struktur der neuen Verbindungen her können gegenwärtig keine vergleichbaren Stoffe angegeben werden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Gofäßkrankhoiten geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoflavanon (3,».-Dihydro-3-phenyl-2H-1 -benzopyrans) der allgemeinen Formel I
(I!
bei denen die Gruppe OR repräsentiert wird durch Hydroxy; unsubstituiertes niederes Alkoxy, oder niederes Alkoxy substituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alk /lamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl; oder niederes Alkanoyloxy; eines der Radikale R' und R" repräsentiert Hydroxy, niederes Alkoxy, niedere·? Alkanoyloxy oder niederes Alkyl und das andore Radikal ist Wasserstoff; oJer die Gruppen OR und R' bilden zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal, welches unsubstituiert oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist, und R" ist Wasserstoff; oder die Gruppen OR und R" bilden zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal, welches unsubstituiert oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist, und R' ist Wasserstoff; und der Ring B ist unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, phenyl-niederes Alkyl, diphenyl-ntederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Phenylamino, niederes Alkynoylamino, Benzoylamino; niederes Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino; niederes Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-niederes Alkylcat bamoyl, N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Ureido, N-niederes Alkylureido, nioderes Alkyisulfonyl; Phenylsulfonyl; niederes Alkyl, welches substituiert ist durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, diniederes Alkylamino, Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl; niederes Alkoxy, welches substituiert ist durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl; C3-C7-AIkOXy; und/oder zweiwertiges Methylendioxy;
oder wobei der Ring B durch Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy monosubstituiert ist, vorausgesetzt, R' steht nicht für Hydroxy, Methoxy odsr Ethoxy, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy präsentiert;oder wobei der Ring B disubstituiert ist durch Methoxy und niederes Alkoxy, im Falle der 2',4'-Dimethoxy-Substitution vorausgesetzt, daß R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR Methoxy repräsentiert; mit der Vorgabe, daß der Ring 8 substituiert sein muß, W6nn R' Hydroxy ist und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert; wobei es für sämtliche erwähnten Phenyl-Gruppen als solche oder in zusammengesetzten Radikalen (wie etwa Benzoyl, Phenylamino usw.) möglich ist, unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Hydroxy und/oder Nitro substituiert zu sein;
sowie deren Salze, Prozesse für die Herstellung dieser Verbindungen, die genannten Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten oder als pharmakologisch aktive Verbindungen.
Die hier verwendeten allgemeinen Definitionen haben innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen.
Der Begriff »niedere" meint, daß die so definierten Gruppen vorzugsweise bis zu einschließlich 7 und insbesondere bis zu einschließlich 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Niedere« Alkyl als solches oder in zusammengesetzten Radikalen wie etwa niederes Alkoxy usw. ist z. B. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Bu'yl, ivPentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl und insbesondere Methyl.
Durch Halogen substituiertes niederes Alkyl ist vorzugsweise Trlfluoromethyl.
Niederes Alkanoyl als solches oder in zusammengesetzten Radikalen wie etwa niederes Alkanoyloxy usw. ist z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Pivaloyl oder Valeroyl.
Halogen ist vorzugsweise Fluor oder Chlor, kann aber auch Brom oder Iod sein. Phenylsulfonylamino meint das Radikal -NHSO2CgH6, niederes Alkyisulfonyl ist -SO2-niaderes Alkyl. Ureido und niederes Alkylureido repräsentieren die Radikale -NH-CONH2 und -NH-CONHAIk (3-Alkylureido) oder -NAIk-CONH2 (1-Alkylureido) beziehungsweise (Alk=niederes Alkyl).
In niederen Alkoxy-Radikalen, die durch Hydroxy, Epocy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder Halogen substituiert sind, werden dio erwähnten Substituenten von der Oxy-Gruppe in niederem Alkoxy normalerweise durch mindestens zwei Kohlenstoffatome separiert.
Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze, insbesondere Metall- oder Ammoniumsalze der genannten Verbindungen der Formel I mit einor freien Carboxy-Gruppe, noch spezieller sind es Alkali- oder Erdalkali-Metallsalze wie z. B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salz; oder vorteilhafterweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze, die von Ammoniak cder organischen Aminen abgeleitet wurden, wie etwa mono-, di- oder tri-niedere (Alkyl, Cyclr.rikv" oder
HydroxyalkyO-Amine, niedere Alkylenimine oder niedere (Hydroxyalkyl oder Aralky l)-Alkyl-ammonium-Hydroxide, z. B.
Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, tris-(Hydroxymethyl)aminomethan oderBenzyltrimethylammoniumhydroxid.
Die genannten Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe bilden Säureadditionssalze vorzugsweise der pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren wie etwa der starken Mineralsäuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie z. B. Chlorwasserstoffsaure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Phosphor·, Salpeter· oder Perchlorsäure; der aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Sukzin-,
Glykol-, Milch·, Äpfel-, Wein-, Glukon-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Silizyl-, 4-Aminosalizyl-, Pamoin-, Nikotin·, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon-, Naphthalensulfon-, Sulfanilin- oder Cyclohexylsulfaminsäure oder anderen azidischen organischen Substanzenfwie etwa Askorbinsäure.
Zu Zwecken der Isolation oder Reinigung ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht akzeptable Salze zu verwenden. Jedoch nur die pharmazeutisch akzeptablen nichttoxischen Salze werden therapeutisch verwendet und werden daher bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologischs Eigenschaften. Beispielsweise verbessern sie hSmorheologische Parameter, hemmen die Blutplättchenzusammenballung und Phosphodiesterase, weisen eine Calcium-Antagonistenaktivität auf und verbessern die periphere Oxydation. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen brauchbar
z. B. für die Behandlung von Gefäßerkran^ngen wie beispielsweise intermittierendes Hinken, Arteriosklerose, Thromboseerkrankungen, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Herzkranzgefäßerkrankungen, Zerebralischämie, Hirnschlag, Diabetiker-Mikroangiopathio, Arteriengeschwür, Raynaudsches Syndrom, Gefäßkrampf, chronische Veneninsuffizienz, Venengeschwür oder Hamorrhoiden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren der S-Lipoxygenase und/oder der 12-Lipoxygenase und weisen antioxydative Aktivität auf. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen brauchbar z. B. für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Hypersensibilisierung und Asthma wie auch von Hauterkrankungen,wie z. B. Psoriasis.
1) Hämorheologische Parameter
Die Verbesserung von Hämorheologie-Parametern kann z. B. mit pharmakologischen in-vitro-Modellen menschlichen Blutes demonstriert werden. In einem ersten Modell wird die Analyse des Fließverhaltens von konzentrierten Suspensionen gewaschener Erythrozyten beschrieben und laut TEITEL (Blood Cells, 3,55-70 [1977]) und SCHMID und SCHOENBEIN (Vasa, 4, 263- 270 [1975)) gemessen. In einem zweiten Modell wird die hämorheologische Verbesserung anhand der Ausbeute-Scherspannungs-Technik nach KIESEWETTER et al. (Biblthca. haemat. 47,14-20 [1981 ]) und KIESEWETTER et al. (Biorheology, 19,363-374 [1982]) analysiert. Resultate werden gewonnen durch Berechnen der ED60 und μΜ (Substanzkonzentration, welche die durch Ca++-5treß hervorgerufene hämorheologische Veränderung um 50% verbessert). Im Falle der er'jndungsgemäßen Verbindungen betragen die ED60-We(Ie ungefähr 0,0E μ Μ oder darüber.
2) cAMP-PpJsphodiesterase-Hemmungsaktivität
Der inhibit jrlsche Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen auf cAMP-Phosphodiesterase-Aktivität kann z. B. laut Wells et al. (Biochirr,. Biophys. Acta 384,430-432 (1975)) und laut BERETZ et al. (Biochem. Pharmacol. 35, «7-262 [1986]) nachgewiesen werden. Uta Phosphodiesterasen werden aus frischem humanem Blutplättchen oder aus frisch— !iumaner Aorta gewonnen. Die Wirkung der Verbindungen auf cAMP-Phosphodiesterase aus frischem humanem Gewebe v.irn untersucht, indem Lösungen der zu prüfenden Verbindungen von 1 bis 100μΜ zugesetzt werden. Zur Bewertung der Aktiviu.. dar Verbindungen können die IC60-WeHe (erforderliche Konzentration, um 50% der Reaktion zu inhibieren) ermittelt werden, irr Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen sie ungefähr bei 1 μΜ oder darüber.
3) Hemmung der Blutplättchenzusammenballung
Die Hemmung der Blutplättchenzusammenballung kann z.B. mit dem pharmakologischen Modell des cus einer Unterarmvene entnommenen gewaschenen humanen Blutplättchens demonstriert werden. Gewaschene Blutplättchen-Suspensionen werden nach CAZENAVE et al. (Ann. Biol. Clin. 41,167 [1983]) und BERETZ et al. (Biochem. Pharmacol. 35,257-262 [1986] hergestellt. Resultate können durch Berechnen der ICm (Konzentration der Verbindung, welche 50% der Blutplättchenzusammenballung inhibiert) gewonnen werden. Die IC60-WeHe betragen im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr 1 μΜ oder darüber.
4) Aktivität als Calcium-Antagonist
Die Bewertung der Eigenschaft, die durch Calciumchlorid ader Kaliumchlorid induzierte Kontraktion von depolarisiertem Ratten-Mesenterium zu inhibieren, kann beispielsweise durch Anwendung der von BROCKAERT und GODFRAIND (Eur. J. Pharmacol. 53,281 [1979]) beschriebenen Methode vorgenommen werden. Der hemmende Effekt der Verbindungen wird als Konzentration ausgedrückt, welche erforderlich ist, um 50% der irn CaCI2 erzielten ursprünglichen Kontraktion zu inhibieren.
5) Periphere Oxydation
Der Effekt dar Verbindungen auf die periphere Oxydation kann z. B. nach SUNDER-PLASSMANN (Angiology, 32,686-698 (1981 ]) sowie HAUSS (In »Oxyg. Tansp. tissue in Experimental Biology and Medicine", Silver Ed. 1978,419-422) gemessen werdon. Ein pOj-Mittelwert kann nach oraler Verabreichung berechnet und zwischen Reihen behandelter Ratten und Kontroü-Ratten verglichen werden. Ein Vergleich des pOj kann für die intravenöse Verabreichung zwischen Vorbehandlungs- und Nachbehnndlungswerten vorgenommen werden.
6) Hemmung des 5-Lipoxygenaso-Weges
Die Inhibition der 5-Lipoxygenase kenn z. B. nach KUHL et al. (Prostaglandins 28,783-804 [1984]) demonstriert werden. Zur Prüfung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden periphere Blutleukozyten vom Schwein verwendet. Diese Effekte werden untersucht, indem Lösungen dor zu prüfenden Verbindungen von 0,1 bis 1000μΜ zugesetzt werden. Die ICeo-Werto (Konzentration der Verbindung, welche 50% der 5-Lipoxygenierung hemmt) können berechnet werden, um die Aktivität der Verbindungen zu bewerten und zu vergleichen. Die ICM-Werte liegen für die erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr zwischen 0,35 und 200μΜ odor darüber.
7) Hemmung des 12-Llpoxygenase-Woges
Dor hommende Effekt der erfindungsgomäßon Vorbindung hinsichtlich der 12-Lipoxygonase-Aktivität kann beispielsweise nach KUHL et al. (Prostaglandins 28,783-804 [1984]) demonstriert worden. Für die Bewertung der Verbindungen worden Leukozyten des peripheren Blutes vom Schwoin vorwendet. Es werden Lösungen der zu prüfenden Vorbindungen mit einer
Endkonzentration von 0,1 bis 1000μΜ zugesetzt. Die Resultate werden als ICM-Werte ausgedrückt (Konzentration der Verbindung, welche 60% der 12-Lipoxygenierung Inhibiert). Für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen die ICM-Werte ungefähr zwischen 1 und 200 μΜ oder darüber
8) Antioxydative Aktivität
Die antioxvdative Aktivität kann z. B. unter Anwendung der Aktiver-Sauerstoff-Methode (AOM) nach WHEELER, Oil and Soap 9, 89 (1932) nachgewiesen werden. Zur Feststellung der Oxydationsf ähigkeit der Verbindungen wird gereinigtes Schweineschmalz verwendet. Vor der Titration mit Na2S2O3 wird ein Temperaturreiz (60°C über drei Tage hinweg) vermittelt. Der Effekt der Verbindungen auf die Antioxydaticnaaktlvität wird untersucht, indem eine Lösung der zu prüfenden Verbindung von 25 bis 600ppm (entsprechend 25 μΜ Verbindung/2g Schmalz bis 500μM Verbindung/2g Schmalz) zugesetzt wird. Die Resultate werden als IC&o-Werte ausgedrückt (Konzentration der Verbindung, die 50% der Oxydationsreaktion inhibiert). Für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen die IC60-Wertο ungefähr im Bereich von 0,06 bis 2,30μΜ oder darüber. Bevorzugt sind die Isoflavane der Formel I, in denen die Grupnn OR für Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy steht; in denen eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und das andere Wasserstoff ist; oder in denen die Gruppen OR und R' zusammen ein zweiwertiges Methylondioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch ein niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist und bei welchem R" für Wasserstoff steht; oder die Gruppen OR vind R" bilde·! zusammen oin zweiwertiges Methylendioxy-Radikal, welches unsubstituiert oder durch niederes Aikyl und/oder Phenyl substituiert istund bei welchem R' für Wasserstuff steht; und in denen der Ring B unsubstituiert ist oder substituiert durch niederes Alkyi, niederes Alkanoyioxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Phenylamino, niederes Alkanoylamino, Renzoylamino; niederes Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino; niederes Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, niederes Alkoxy carbonyl, Carbamcyl, N-niederes Alkycarbamoyl, Ν,Ν-di-niederes Alkytcarbamoyl, Cyano, niederes Alkylsulfonyl; Phonylsulfonyl; niederes Alkyl, welches durch Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbony! substituiert ist; niederes Alkoxy, welches durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; oder zweiwertiges Methylendloxy;
oder wobei der Ring 6 durch Hydroxy oder Methoxy monosubstituiert ist, vorausgesetzt, R' steht nicht für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy repräsentiert;oder wobei der Ring B durch Methoxy disubstituiert ist, für den Fall der 2',4'-Dimethoxy-Substitution jedoch vorausgesetzt, daß R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR für Methoxy steht;
unter dem Vorbehalt, daß dor Ring B substituiert sein muß, wenn R' für Hydroxy steht und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert;
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Besonders bevorzugt sind die Isoflavane der Formel I, bei denen die Gruppe OR für Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy steht; wobei eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und das andere Radikal Wasserstoff ist; oder wobei die Gruppen OR und R' zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl disubstituiert ist und wobei R" Wasserstoff ist; oder wobei die Gruppen OR und R" zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl disubstituiert ist und wobei R' Wasserstoff ist; und der Ring B ist unsubstituiert oder substituiert durch niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkanoylamino, Phenylsulfonylamino; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylsufonyl; niederes Alkyl, welches durch Halogen oder Carboxy substituiert ist; niederes Alkoxy, welches durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonbyl substituiert ist; oder zweiwertiges Methylandioxy;oder wobei der Ring B durch Hydroxy oder Methoxy monosubstituiert ist, vorausgesetzt, R' steht nicht für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy repräsentiert;oder wobei der Ring B durch Mothoxy disubstituiert ist, vorausgesetzt, daß im Falle einer 2',4'-Dimethoxy-Substitution R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR Methoxy repräsentiert;
mit der Vorgabe, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R' für Hydroxy steht und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert;
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Besonders bevorzugt sind die isoflavane der Formel I, bei denen die Gruppe OR für Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy steht; wobei eines der Radikale R' und R" Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl repräsentiert und das andere für Wasserstoff steht; odor wobei die Gruppen OH und R' zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl disubstituiert ist und wobei R" für Wasserstoff steht; oder wobei die Gruppen OR und R" zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl disubstituiert ist und wobei R' für Wasserstoff steht; und der Hing B ist unsubstituiert oder substituiert durch nl&deros Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, oder niederes Alkoxy, welches durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; oder der Ring B ist 3,4-Dimethoxy-substituiert; unter der Vorgabe, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R' für Hydroxy steht und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert;
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze
Untergruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden repräsentiert durch
(a) die Verbindungen der Formel I, die 7,8-disubstituiert sind, d. h. In denen R' für Wasserstoff steht;
(b) die Verbindungen der Formel I, die 8,7-disubstituiert sind, d. h. in denen R" für Wasserstoff steht; und
(c) die Verbindungen der Formel I, bei denen der Ring B gemäß obiger Definition substituiert ist, mit Ausnahme aller Hydroxyniederen Alkoxy· und Methylendioxy-Substituenten (jedoch nicht unsubstituiert ist).
Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen der Ring B unsubstituiert, in der 3- oder 4-Position durch einen
der erwähnten Substituenten monosubstituiert oder in der 3- und 4-Position durch Mothoxy disubstituiert ist. Besondersbevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen der Ring B in der 4-Position monosubstituiert ist.
Am meisten bevorzugt sind die in den Ausführungaboisplclen beschriebenen Verbindungen der Formel I sowie deren
pharmazeutisch akzeptable Salze.
Der Vorbindungen der Formel I können untei Anwendung der an für sich bekannten Prozosse hergestellt werden, beispielsweise
a) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel Il
R"
Rl " X
X1 X2 I B
in welcher die Gruppe CX1Xj eine Carbonyl-Gruppe repräsentiert und die gepunktete Linie für das Vorhandensein oder NichtVorhandensein eine- Bindung steht, oder in welcher CX1X2 einer Hydroxymethyien-Gruppe entspricht und die gepunktete Linie das Nichtvorliegen einer Bindung anzeigt und wobei OR, R', R" und der Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stohen, die in die Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B, wie sie unter Formel I definiert wurden, durch Reduktion umgewandelt werden können, dies wahlweise mit gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretenden Reduktion, oder b) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel III
R"
i OV
I B
in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stehen, die durch Reduktion, wahlweise mit gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B, in die OR, R', R" und/oder Ring B gemäß Definition unter Formel I umgewandelt werden können, oder c) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel IV
R"
ι Θ γ©
RO I
L (IV),
Rf N/*'\,
in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stehen, die durch Roduktion in die Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B gomäß Definition unter Forme! umgewandelt werden können, dies wahlweise mit gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretender Reduktion, und wobei X0 einem Anion entspricht, oder
d) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel V
R"
RO
in welcher die Gruppe NR)R2 einer tertiären Aminogruppe entspricht und in der OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stehen, die durch Reduktion in die unter der Formel I definierten Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B umgewandelt werden können, dies wahlweise mit gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretender Reduktion;
und/oder, sofern gewünscht, Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder Umwandeln eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und/oder Umwandeln einer resultierenden freien Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz, und/oder Separieren eines resultierenden Gemisches von Stereoisomeren oder optischen Isomeren, wie etwa ein diasteriosomeres Gemisch, in die einzelnen Stereoisomere, optischen Isomere oder enantiomeren Gemische, und/oder Spalten enantiomerer Gemische, wie etwa eines Razemates, in die optischen Isomere.
Prozeß a): Die Reduktion kann vorgenommen werden z. B. mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise Pd/C, und auch z. B. Platin oder Platindioxid, wahlweise in Anwesenheit eines Promoters, z. B. einer Säure wie etwa einer anorganischen Säure wie z. B. H2SO4, HCI oder HCIO4, einer organischen Carbonsäure wie z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder einer organischen Sulfonsäure wie z.B. Phenylsulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder Methansulfonsäure, wahlweise in Anwesenheit eines inerten aprotischen oder protischen Lösungsmittels oder eine daraus gebildeten Gemisches, und bei einemd Wasserstoff druck von 1 bis 50 bar (vgl. Szabo et al., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 90,3S1 11976]; Bull. Chem. Soc. Japan 37,601,6OP (1964]; Aust. J. Chem. 31,45511978]; Tetrahedon Lett. 1973,1659)
Eine weitere Möglichkeit, die Verbindungen der Formel Il zu reduzieren, bei denen CX1X2 für Carbonyl steht und die gepunktete Linie einer Bindung entspricht, die Isoflavon-Intermediärprodukte der Formel Ha,
R" RO ' Λ
I U Il
dia)
βΊ
in welchen OR, R, R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, ist durch die Clemmensen-Reduktion gegeben, d.h. mit amalgamiertem Zink, konzentrierter HCI und wahlweise z. B. Essigsäure (vgl. Bull. Chem. Soc. Japan 37,601,
Die Isoflavone der Formel Il a können vermittels per se bekannter Prozesse hergestellt werden, z. B, durch
1) Reagieren einer Verbindung der Formel Vl
R"
(Vl)
in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, mit einem Ameisensäureabkömmling unter Zyklisierungsbedingungen, oder
2) Reagieren einer Verbindung der Formel VIII
R" HO ^ ^ /0H
R1
in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, mit einem Agens, welches sich für die Bildung des Isoflavone durch oxydative Umgruppierung und Zykiisierung eignet.
Prozeß 1: Die Reaktion besteht aus der Kondensation der aktivierten CHj-Gruppo der Verbindung der Formel Vl mit einem Ameisensäure-Abkömmling mit nachfolgender Zykiisierung. Brauchbare Ameisensäure-Abkömmlinge sind z. B.
Dimethylformamid, Triethylorthoformiat oder Ethylformiat. Zu den anwendbaren Zyklisierungs-Agenzien gehören z. B.
Methansulfonylchlorid/Bortrifluoridetherat (Vgl. J.C. S. Chem. Comm. 1976,78), POCI3 (vgl. CA. 81,135890h [1974] und CA. 81, 25496b 11974)), Pyridin und Piperidin (vgl. Indian J. Chem. 15B, 238 (1977); CA. 87,2297Oq 11977]), HCIO4(vgl. J. Chem. Res. [S] 1978,47) oder Natrium (vgl. Bull. Chem. Soc. Jap. S3,831 [1980]; Indian J. Chem. 6,485 [1968]).
Die Intormediärprodukte der Formel Vl können hergestellt werden beispielsweise durch Reagieren eines Phenols der Formel XII
R" RO I OH
(Χίο.
I B H
in welchem OR, R' und R" den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, mit einem Phenylessigsäurederivat der Formel XIII
(ΧΙ").
in welchem Z vorzugsweise für Cyano oder Halocarbonyl und dabei speziell -COCI steht, und bei dem der Ring B der unter Formel I gegebenen Definition entspricht, in Anwesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators, z. B. eines Metallhalogenide wie etwa ZnCI2, AICIj oder FeCI3, in einer Houben-Hoesch- odor Frledel-Crefts-Azylierungsroaktion (vgl. Merck Index, 10. Ausgabe, ONR 46 und 33).
Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung der Verbindungen der Formal Vl ist z. B. die Fries- Umgruppierung (vgl. Merck Index, 10. Ausgabe, ONR 33), welche sich zusammensetzt aus der Reaktion einer Verbindung der Formel XII gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Fcrmel XIiI, in welcher Z für Halocarbonyl steht, in Abwesenheit igendeines Lewis-Säure-Katalysators, was den entsprechenden phenolischen Ester zum Ergebnis hat, welcher sich bei Behandlung mit einem oder der oben erwähnten Lewis-Säure-Xatalysatoron zu den ortho-phenolischen Ketonen der Formel IV umgruppiert.
Die neuartigen Isoflavone der Formel Ma R"
(Ha)1
R» ^p
in denen OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen, sind wertvolle Intermediärprodukte für die Herstallung der therapeutisch aktiven Isoflavane der Formel I und bilden mithin eine weitere Verkörperung der vorliegenden Erfindung.
Besonders bevorzugt als Intermediärprodukte eind die in den Ausführungsbeispielen beschriebenen neuartigen Isoflavone der Formel Ha.
Prozeß 2: Die Zyklisierung wird entweder in Anwesenheit von Thallium(lll)-Salzen wie z. B. TI(NO3Ia oder TI(Acetat)3 (vgl. J.
Chem. Soc. Perkin Tr. 11974,305; J. Chem. Soc. [C] 1970,125 oder Gazz. Chim. Ital. 112,289 [1982]) oder z. B. mit Hilfe von Stickstoffwassersäure (vgl. Ann. Ist. Super. Sanita [1973], 9, R. 2-3,174-175) erreicht. Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können beispielsweise durch Kondensation des entsprechenden ortho-Hydroxy-Acetophenons mit einem wahlweise substituierten Benzaldehyd z. B. in Anwesenheit einer Base wie etwa NaOH oder KOH hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen CX1X2 für Carbonyl steht und die gepunktete Linie keiner Bindung entspricht, die Isof lavanon-lntermediärprodukte der Formel Il b,
R" RO I Q
(Hb),
können ζ. B. durch selektives Reduzieren der Doppelbindung in einem Isoflavon-Intermediärprodukt der Formel Il a ζ. Β. mit Wasserstoff und einem Pd/C-Katalysator in Anwesenheit eines tertiären Amins wie z. B. Triethylamin; oder mit H2//Pd/C in Dioxan oder mit H2//Pd/C in einem wäßrigen ethanolischen Puffer mit pH 9-10 (vgl. Szabo et al., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 90, 381 (1976)) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen CX)X2 für Hydroxymethylen steht und die gepunktete Linie keiner Bindung entspricht, die Isoflavanol-Intermediärprodukte der Formel lic,
R"
RO I
R' \^ X
j B
HO H
können z. B. durch sulektives Reduzieren eines Isoflavone der Formel Il a oder eines Isoflavanone der Formel Il b z. B. mit Wasserstoff und P»n sy-Nickel oder mit H2//Pd/C in Ethanol oder mit H2//Pd/C in einem wäßrigen ethanolischen Puffer mit pH 3-9 (vgl. Szabo et al., loc. cit.) hergestellt werden.
Prozeß b): Die Reduktion gemäß Prozeß b) erfolgt 2. B. durch Einsetzen der gleichen Reduktionsmittel, wie sie weiter oben für Prozeß a) aufgeführt wurden, vorzugsweise durch den Einsatz von H2//Pd/C. Die Ausgangsstoffe der Formel III können z. B. durch selektive Reduktion der Carbonyl-Gruppe in einem entsprechenden Kuniarin, z. B. mit KBH4 (vgl. Tetrahedon Lett. 24,3993 11983]) hergestellt werden. Eine andere Möglichkeit ergibt sich aus dem Reagieren einer Verbindung der Formel lic zunächst mit einem Azetylierungsmittel wie z. B. Essigsäure sowie anschließendem Eliminieren der Essigsäure (vgl. Bull. Chem. Soc. Jap. 37, 60611964)).
Prozeß c): Bei dem Anion ΧΘ kann es sich z. B. um das Anion irgendeiner starken anorganischen Säure oder organischen Säure handeln, so z. B. um ein Halogenid wie etwa Chlorid. Die Reduktion gemäß Prozeß c) kann vorgenommen werden z. B. durch Anwenden dergleichen Reduktionsmittel, wie sie weiter oben für Prozeß a) aufgelistet wurden, vorzugsweise durch den Einsatz von HtIPX/IPdIC. Die Ausgangs-Isofiavyliumsalze der Formel IV können z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel XII mit einem wahlweise substituierten 2-Phenylmalondialdehyd unter azidischen Bedingungen, z. B. in Anwesenheit von HCI gewonnen werden (vgl. Austr. J. Chem. 34.. 2647 11981)).
Prozeß d): Die Gruppe NR1R2 repräsentiert vorzugsweise Ν,Ν-di-niederes Alkylamino, N-Piperidino, N-Piperazino und speziell N-Morpholino. Die Reduktion gemäß Prozeß d) wird z. B. durch Anwenden der gleichen Reduktionsmittel, wie sie weiter oben ff" den Prozeß a) aufgelistet wurden, vorzugsweise H2//Pd/C, vorgenommen. Die Ausgangsstoffe der Formel V können beispielsweise durch Reagieren eines entsprechenden Salicylaldehyds mit einem wahlweise substituierten 2-tert. Aminostyren unter Erhitzung hergestellt werden (vgl. J. Hiem. Soc. Perkin Trans. 1 1982,1193).
Enthalten irgendwelche der erwähnten Intermediärprodukte störende reaktive Gruppen wie z.B. Carboxy-, Hydroxy, Amino- oder Mercapto-Gruppen, so können diese vorteilnaherweise in jeder Stufe zeitweilig mit leicht entfernbaren schützenden Gruppen geschützt werden. Die Wahl der schützenden Gruppen für eine bestimmte Reaktion hängt von mehreren Faktoren ab, so z. B. der Natur der zu schützenden funktionalen Gruppe, der Struktur und Stabilität des Moleküls, dessen Substituent die funktionell Gruppe ist, wie auch von den Reaktionsbedingungen. Diesen Bedingungen entsprechende schützende Gruppen wie auch deren Einführung und Beseitigung sind im Fachgebiet bekannt und beispielsweise beschrieben in J.F.W.McOmie, ,Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press London, New York 1973.
Je nach den Reaktion-ibedingungan werden die Verbindungen der Formel I entweder in der freien Form oder als eines ihrer Salze gewonnen. Jede resultierende Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, dies vorzugsweise unter Einsatz einer therapeutisch brauchbaren Säure oder eines Aiiioren-Austauschpräparats, oder die resultierenden Salze können in die entsprechenden freien Basen ungewandelt werden, dies beispielsweise unter Einsatz einer stärkeren Gase wie etwa eines Metall- oder Ammoniurn-Hydroxids oder eines basischen Salzes wie z. B. eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonats oder eines Kationen-Austauschpräparats. Andererseits können Verbindungen der Formel I, welche azidische Gruppen wie z. B. eine Carboxy-Gruppe oder eine phenolische Hydroxy-Gruppe enthalten, in einer an und für sich bekannten Weise durch Behandeln mit einer Base wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin in Salzo umgewandelt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandeln derartiger Salze mit einer Säure gewonnen werden. Angesichts der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in der Form ihrer Salze wird stets dann, wenn im vorliegenden Kontext auf eine Verbin <ung Bezug genommen wird, auch gleichzeitig das entsprechende Salz gemeint, sofern dies unter den jeweiligen Umständen möglich oder angebracht ist.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Position 3 und können als R- oder S-Enantiomere wie auch als daraus entstandene enantiomere Gemische wie etwa als ein Razemat vorgefunden werden. Die vorliegende Erfindung soll alle diese Formen wie auch jene weitere Isomere und Gemische von zumindest zwei Isomeren wie beispielsweise ein diastereomores oder enantiomeres Gemisch beinhalten, welche möglich werden, wenn ein oder mehr weitere asymmetrische Zentren innerhalb des Moleküls vorliegen.
Alle resultierenden Gemische von Diastereoisomeren, Gemische von Razematen oder geometrischen Isomeren können auf der Grundlage der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in einzelne Diastereoisomere, Razemate oder geometrische Isomere separiert werden, dies beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Alle resultierenden enantiomeren Gemische wie etwa Razemate können unter Anwendung bokannter Methoden in die optischen Isomere (Antipoden) zurückgelöst werden, beispielsweise durch Rekristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen oder z. B. durch Reagieren eines azidischen Endproduktes mit einer optisch aktiven Base die r .1 der razomischen Säure Salze bildet, sowie dem Separieren der auf diese Weise gewonnenen Salze beispielsweise rlurc' fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze, aus denen die optis-.h aktiven Carbonsäure-Antipoden bei der Azidifikation freigesetzt werden können.
Die oben erwähnten Reaktionen werden in Übereinstimmung mit Standardmethoden in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt, dabei vorzugsweise von gegenüber den Reagenten inerten und als Lösungsmittel für diese dienenden Verdünnungsmitteln, sowie von Katalysatoren, Kondenslerungs- oder genannten anderen Mitteln und/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, z. B. in einem Temperaturbereich von -20°C bis +2000C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, und bei atmosphärischem oder suneratmosphärischem Druck. Die bevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen; · J in den beigefügten veranschaulichenden Ausführungsbeispielen dargelegt. Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate gewonnen werden oder andere für ihre Kristallisation verwendete Lösungsmittel beinhalten.
Die Erfindung umfaßt des weiteren jede Variante der vorliegenden Prozesse, in welcher ein in irgendeiner Prozeßstufe gewinnbares Intermediärprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die übrigen Schritte vorgenommen werden, oder bei denen der Prozeß an irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder in welcher unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial gebildet wird, oder in welcher ein Reaktionsbestandteil in der Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird. In den genannten Reaktionen sollten hauptsächlich jene Ausgangsmaterialien verwendet werden, die zur Bildung der weiter oben als besonders brauchbar bezeichneten Verbindungen führen. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die pharmakologisch akzeptablen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils allein oder zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate dienen z.B. der enteralen wie etwa oralen oder rektalen, örtliche, transdermalen und parenteralen wie etwa intraperitonealen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung an Warmblüter einschließlich Menschen.
Für die orale Verabreichung werden z. B. Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, welche den aktiven Bestandteil zusammen mit Verdünnungsmitteln(wie z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol und/oder Cellulose sowie Schmälzmittel wie z. B. Kieselerde, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze wie etwa Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol enthalten; Tabletten enthalten auch BindemitteLwie z.B. Stärken wie etwa Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumdarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon sowie, wenn gewünscht, zerfallfördernde Stoffe(wie z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder eines ihrer Salze wie etwa Natriumalginat und/oder z. B. Sprudelmischungen, Adsorptionsmittel, Färbemittel, Geschmackszusätze oder Süßstoffe. Für die parcnterale Verabreichung eignen sich insbesondere Infusionslösungen und dabei voi7ugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese vor der Verwendung zubereitet werden können, so z. B. aus gefriergetrockneten Präparaten, die den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem Trägerstoff wie beispielsweise Mannitol enthalten. Derartige Präparate können sterilisiert sein und/oder Beistoffe enthalten wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgatoren, Lösungsverbesserer, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Für die örtliche und transdermale Anwendung werden vorzugsweise Hydrogele, Emulsionen wie etwa Cremes und Salben wie auch Mikroemulsionen wie etwa isotropische transparente Emulsionsgele verwendet. Derartige Präparate enthalten den Wirkstoff zusammen mit beispielsweise Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Eindickmitteln, Emulgatoren, Ölen, Lösungsverbesserern und Eindringungsbeschleunigern.
Die vorliegende pharmazeutischen Präparate, die auf Wunsch auch andere pharmakologisch aktive Substanzen enthalten können, werden in einer an und für sich bekannten Weise(wie z.B. durch herkömmliches Mischen, Granulieren, Tablettieren, Ummanteln, Auflösen, Konfektionieren oder Lyophilisieren hergestellt und enthalten ungefähr 0,1 bis 100%, insbesondere ungefähr 1 bis ungefähr 50% oder- im Falle von Lyophilisaten - bis zu 100% d6s aktiven Bestandteils. Je nach Art der Erkrankung, der individuellen Kondition des Organismus und der Verabreichungsweise beträgt die zur Behandlung eines ungefähr 70kg wiegenden Warmblüters (Mensch oder Tier) zu verabreichende tägliche Dosis ungefähr 0,05g bis ungefähr 4g.
Die folgenden Ausführunysüdispiele a) bis f) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen illustrieren, wobei sie jedoch keinesfalls die einzigen Verkörperungen jener Formen der Verabreichung darstellen.
a) 250g aktive Substanz werden mit 550g Lactose, 100g mikrokristalliner Zellulose und 100g Maisstärke vermischt, worauf das Gemisch mit einer wäßrigen Paste aus 100g Maisstärke befeuchtet und vermittels Passieren durch ein Sieb granuliert wird. Nach dem Trocknen werden 60g Talkum, 10g Magnesiumstearat und 20g kolloidale Kieselerde zugesetzt, worauf das Gemisch in10000 Tabletten von je 119 mg sowie einem Gehalt von je 25 mg Wirkstoff gepreßt wird, wobei die Tabletten bei Bedarf mit Teilungskerben zwecks feinerer Einstellung der Dosierung versehen werden können.
b) Aus 100g Wirkstoff, 600g Lactose, 300g Zellulose, 200g Maisstärke und einer wäßrigen Paste aus 120g Maisstärke wird ein Granulat hergestellt. Nach dem Trocknen wird es mit 30g kolloidaler Kieselerde, 90g Talkum und 15g Magnesiumstearat vermischt und zu 10000 Tablettenkernen verarbeitet. Diese werden anschließend mit einer wäßrigen Suspension von 20g niedrig substituierter Hydrxypropylmethylzellulose, 15g Talkum und lOgTitaniumdioxid ummantelt und getrocknet. Die resultierenden filmummantelten Tabletten wiegen jeweils 150mg und enthalten 10mg aktive Substanz.
c) Eine sterile Lösung von 5,0g der aktiven Substanz in 5G00 rnl destilliertem Wasser wird in 5-ml-Ampullen abgefüllt, wobei die Ampullen 5mg Wirkstoff in 5ml Lösung enthalten.
d) 25g Wirkstoff und 1975g fein vermahlcnei Suppositorien-Grundstoff (beispielsweise Knkaobutter) werden innig miteinander vermischt und dann geschmolzen. Aus der durch Verrühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Zäpfchen zu je 2 g gegossen. Sie enthalten jeweils 25mg aktive Substanz.
e) 25g aktive Substanz und' 20g granuläre Lactose wie z. B. Tablettose·, 95 g mikrokristalline Zellulose,wie z. B. Avicel* PH-102, 7g kolloidales Kieselgel sowie 3g Magnesiumstearat werden innig miteinander vermischt. Das resultierende Pulver wird dann gesiebt und in 250-mg-Portionen in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
f) 400g der aktiven Substanz werden in 241 destilliertem Wasser dispergiert und mit 70g eines Konservierungsmittels^ie z. B. Methylparaben und 530g eines Eindickmittelsfwie z. B. Carbomer 940 sowie der entsprechenden Menge an 1N Natriumhydroxid-Lösung versetzt. 600Cg Petrolat werden mit 6000g eines Fettalkoholsrwie z.B. Stearylalkohol unter Zugabe von 3000g eines Emulgators wie z. B. Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat vermischt. Sowohl die öl- als auch die Wasserphase werden separat auf 70°C erwärmt und dann zusammengemischt. Nach dem Homogenisieren und Abkühlen werden 1000 Tuben mit jeweils 40g Ö/W-Salbe gefüllt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Temperaturen werden in 0C angegeben. In den Aus'ührungsbeispielen 1 bis 7 ist die Herstellung von o-Hydroxyphenyl-Benzyl-Keton-Ausgangsstoffon der Formel Vl boschrieben. Die Ausführungsbeispiele 8 bis 17 zeigen die Hersteilung von Isoflavon-Intermediärprodukton der Formol Ha. In don Ausführungsboispielen 18 bis 35 wird die Herstellung von Isoflavanen der Formel I beschrieben. Die Ausführungsbeispiele 36 bis 71 zeigen die Herstellung von Isoflavanen der Formel I einschließlich der entsprechenden Ausgangsstoffe und Intermodiärprodukto.
Auifuhrungsbeliplol 1:
1,2,4-Trihydroxybenzen (40,3g) wird in trockenem Dio'hylothor (250ml) suspendiert, welcher trockenes ZnCI2 (38,2g) und 4-Mnthylp!ionylacet(initril (49,8g) enthält. Die Suspension wird dann 6h lang bei O0C einem milden Strom von trockenem HCI ausgesetzt, wobei dr.i Gas unter fortwährendem Rühren durch die Suspension perlt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 50h lang bei 40C aufbewahrt, worauf der Überstand von dem abgesetzten schweren öl dekantiort wird. Das öl wird zweimal mit Diethylether und dann r.iii Wasser (11) gowaschon, sodann wird konzentrierte HCI (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wi'd urtor
Rücklaufbedingij.-igen 1 h lang gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Diethylether (3 x 250ml) extrahurt. Die zusammengefaßten Etherlösungen werden mit NaOH 2 N-Lösungen (3 χ 100ml) extrahiert. Der Alkali-Extrakt wird mit konzentrierter HCI gesäuert, und das Gemisch wird auf Eis gekühlt. Das Rohprodukt wird abgefiltert und uus Methanol/Wasser rekristallisiert. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonstanz getrocknet, um 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon, Schmelzpunkt 1730C, zu erbringen.
Ausfuhrungsbeispiel 2:
Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol (39,1 g) anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen, 52,5g 4-Methylphenylacetonitril und 41,0g ZnCI2. Die Suspension wird 10h lang bei O0C einem HCI-Strom ausgesetzt. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon, Schmelzpunkt 1480C.
Ausfuhrungsbeispiel 3:
Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen (24,8g) anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen, 27,5g Methylphenylacetonitril sowie AICI3 (26,7g) anstelle von ZnCI2. Die Suspension wird 16h lang bei O0C einem HCI-Strom ausgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform anstelle von Diethylether extrahiert. Nach dem Verdampfen des Chloroform-Extraktes auf ein kleines Volumen werden die Produktkristalle gewonnen. Nach dem Trocknen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-methylbenzylketon gewonnen; Schmelzpunkt 1540C.
Ausführungsbelsplel 4:
Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen (49,6g} anstelle von 1,2,4-Trihydioxybenzen, von 3,4-Dimethoxylphenylacetonitril (70,9g) anstelle von 4-Methylphenylacetonitril sowie von 47,7g ZnCI2. Die Suspension wird 6h lang bei 0°C einem HCI-Strom ausgesetzt. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3',4'-dimethoxybenzylketon; Schmelzpunkt 168-170°C.
Ausführungsbelsplel 5:
Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen (44,7 g) anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen, 4-Chlorophenylacetonitril (54,6g) anstelle von 4-Methylphenylacetonitril und 47,7 g ZnCI2. Die Suspension wird 12h lang bei 0°C einem HCI-Strom ausgesetzt. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-chlorobenzylketon; Schmelzpunkt 1670C.
Ausführungsbeisplel 6:
Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 45,4 g 1,2,4-Trihydroxybenzen, 4-Chlorophenylacetonitril (56,1 g) anstelle von 4-Methylphenylacetonitril sowie AICIa (44,7g) anstelle von ZnCI2. Die Suspension wird 12 h lang bei O0C einem hCI-Strom ausgosotzt. Die Rohsubstanz wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Chloroform). Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-chlorobenzylketon; Schmelzpunkt 17O0C.
Autlührungsbelsplel 7:
Wie Ausführungsbelspiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen (14,9g) anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen, 4-Nitrophenylacetonitril (19,5g) anstelle von 4-Methylphenylacetonitril und AICI3 (13,3g) anstelle von ZnCI2. Die Suspension wird 12 h lang bei O0C einem HCI-Strom ausgesetzt Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-nitrobenzylketon; Schmelzpunkt 190-1 320C.
Au»führung«bei»plel 8:
2,4,5-Trinydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon (3,9g) wird in trockenem Dimethylformamid (50ml) aufgelöst. Dieser Lösung wird tropfenweise Bortrifluorid-Diethyletherat (7,4g) zugesetzt; die Reaktion ist exothermisch. Nach Einstellen der Temperatur auf 5O0C wird tropfenweise eine Lösung von Mothans' Ifonylchlorid (5,2ς') in trockenem Dimethylformamid (25ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2h lang auf 90-100°C erwärmt, so -ann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verrühren in Wasser (500 ml) geschüttet. Das separierte Produkt wird abgefil! rt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol rekristallisiert. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonstanz getrocknet, um 6,7-Dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-4H-1 -bonzopyran-4-on zu erbringen; Schmolzpunkt 28O0C.
AuifOhrungsbelsplel 9:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylkoton anstelle vor 1,4,5-TrihydroxyphenyM'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2250C.
Ausfuhrungsbeispiel 10:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-methylbenzylketon anstelle von ZABTrihydroxyphenyW-methylbenzylketon. Gewonnen wird7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 264-267"C.
Ausföhrungsbelsplel 11:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-methoxybenzylketon (J. Indian Chem.Soc.39,301 [1962]) anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8methyl-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2350C.
Ausfuhrungsbeispiel 12:
Wie Ausfuhrungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3',4'-dimethoxybenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2340C.
AusfOhrungsbeisplel 13:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihyd:oxy-3-methylphenyl-4'-chlorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-Ö-methyl-3-(4-chlorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2750C.
Ausführungsbeispiel 14:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-chlorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Triliydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(4-chlorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 299°C.
Ausführungsbeispiel 15:
Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-nitrobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-nitrophenyl)-4H-1 -benzopyran-Λ-οη; Schmelzpunkt 3450C.
Ausführungebeispiel 16:
7-Hydroxy-8-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (siehe Ausführungsbeispiei 12) (3,12g) wird in Dimethylformamid (15ml) aufgelöst, worauf der Lösung K2CO3 (3,5g) zugesetzt wird. Unter Verrühren wird Epibromhydrin (2,47g) in das Gemisch hineingetropft. Nach fünfstündigem Erhitzen auf 6O0C wird der Inhalt des Reaktionskolbens in Wasser (500 ml) geschüttet und das ausgefällte Produkt abgefiltert und aus Ethanol rekristallisiert. Das Produkt wird in vacu-j bis zur Massokonstanz getrocknet, um 7-(2,3-Epoxipropoxy)-8-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu erbringen; Schmelzpunkt 2140C.
Ausführungsbeispiei 17:
e,7-Methylendloxy-3-(4-hydroxyphonyl)-4Hbonzopyran-4-on (vgl. Nippon Kagaku Zasshi 85,793 [1964), Agr. Biol. Chem. (Tokyo) 32,740 [1968] und Angew. Chom.93,129 11981 J) (2,0q) wird in Dimethylformamid (15ml) aufgelöst, worauf der Lösung K1COj (2,8g) zugesetzt wird. Unter Verrühren wird 2-Bromoothylbutyrat (2,7 g) in das Gemisch hinoingetropft. Der Inhalt des Reaktionskolbens wird 30min lang unter Rückflußbodingungon erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser (50ml) zugesetzt, worauf das Gemisch mit Chloroform (3 χ 30ml) oxtrahiert, dor Extrakt mit Wasser (2 χ 15ml) gewaschen und über Na3SO4 getrocknet wird. Das Chloroform wird unter reduziertem Druck beseitigt, und der Rückstand wird aus Methanol rekristallisiert. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massokonstanz gotrocknot, um 6,7-Mothylendioxy-3-|4-(1-othoxycarbonyl-1-propyloxy)-phenylHH-1-honzopyran-4-on, Schmolzpunkt 119-1210C, zu erbringen.
Ausführungsbeispiol Ί8:
6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-bttnzopyran-4-on (Indian J.Chem. Sect. B 19B, 82 [1980] und Indian J.Chem. Sect. B 15B, 1049 [1977]) (25g) in einem Gemisch aus Dioxan und Ethanol 1:1(1250ml) wird 8 Tage lang bei Normaldruck und Raumtemperatur über Palladium 10% auf Aktivkohle (2,5g) in Anwesenheit von konzentrierter H2SO4 (2,5ml) hydriert. Nach Filtrierung des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft und bis zum Auftreten von Trübung mit Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen der Lösung fällt ein Feststoff aus. Dieser wird abfiltriert und aus Ethanol rekristallisiert. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonttanz getrocknet, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenylj-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 153°C, zu erbringen.
Ausführungsbeispiel 19:
Wie Ausführungsbeispiel 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (16g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Die Substanz wird 24h lang hydriert. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 166CC.
Ausführungsbelsplel 20:
Wie Ausführungsbeispiel 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jedoch unter Verwendung von 6,7-Methylendioxy-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzcpyran-4-on (Nippon Kagaku Zasshi 85,793 [1964]) (17g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Die Substanz wird 2 Tage lang hydriert. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-methylendioxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H 1-benzopyran; Schmelzpunkt 1310C.
Ausfuhrungsbeisplel 21:
Wie Ausführungsbeispiel 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (J.Sci. Ii d. Research [India] 2OB, 334 [1961]) (5g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-bezopyran-4-on. Die Substanz wird 7 Tage lang hydriert. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3 (4-mothoxyphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 156°C.
Ausfuhrungsbeliplel 22:
Wie Ausführungsbeispiel 18, mit den gleioi en Anteilen an Chemikalien, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (Tetrahedron 18,1443 [1962]) (10g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Die Substanz wird 7 Tage lang hydriort. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7 8-dihy.,roxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2H 1-benzopyran; Schmelzpunkt 176°C.
Auiführungsbelsplel 23:
Wie Ausführungsbeispiel 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jedoch unter Vorwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-rnethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,9g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4 or>. Die Substanz wird 23 h lang hydriort. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-2H-1 -benzopyran; Schmelzpunkt 1640C.
Auaföhrungsbeispiol 24:
Wie Ausführungsbeispiol 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jedoch untor Verwendung von 7-Hydroxy-8-methy!-3-(3,4-d!methoxyp'ienyl)-4H-1-benzopyran-4-on (10g) anstelle von 6,/-Dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-1-benzopytan-4· on. Die Substanz wird 10 Tage lang hydriort. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-m6thyl-3-(3,4-dimethoxyph6nyl)-2H-1· benzopyran; Schmelzpunkt 125-1270C.
Ausführungsbelf plel 25:
WieAusführunusbsispiel 18, mit den gleichen Anteilen an Chemikalien, jodoch unter Vorwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on(5g)anstollo von6,7-Dihydroxy-3-(3,4-dimeihoxyphonyl)-4H-1-bonzopyran-4-on. Die Substanz wird 5 Tage long hydriert. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-muthyl-3-(4-chlorophenyl)-2H-1-benzopyran; Schmolzpunkt 1590C.
-17- 275 048 Ausführungsbeispiel 26:
7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (400mg) in einem Gemisch aus Oioxan und Ethanol 1:1 (200ml) wird 64h lang bei Raumtemperatur über 10%lgem Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Anwesenheit von p-ToluensulfonsSuremonohydrat (120mg) hydriert. Nach Fütterung des Katalysators wird das Filtrat unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 50ml evaporiert. Sodann wird Wasser (150ml) zugesetzt, worauf die Lösung mit Dichloiomethan (3 X 100ml) extrahiert wird. Die zusammengefaßten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonstanz getrocknet, um 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-2H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 136-137 0C, zu erbringen.
Ausführungsbeispiel 27:
Wie Ausführungsbeispiel 26, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-hydroxypheny!)-4H-1-benzopyran-4-on (J. Sei. Ind. Research (India) 2OB, 334 (1961]) (540mg) anstelle von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Beim Zusetzen von Wasser bildet sich ein kristalliner Niederschlag; dieser wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 225-226°C.
Ausführungsbelsplel 28:
Wie Ausführungsbeispiel 26, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (28mg) antitelle von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-metiiylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Beim Zusetzen von Wasser bildet sich ein kristalliner Niederschlag; dieser wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 140-141°C.
Ausführungsbeispiel 29:
Wio Ausführungsbeispial 26, jedoch unter Verwendung von 6,7-Methylendioxy-3-(4-(1-ethoxycarbonyl-1-propyloxy)-phenyl)-4H-benzopyran-4-on (25 mg) anstelle von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Filtrierung des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird vermittels Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-methylendioxy-3-(4-(1-ethoxycarbonyl-1-propyloxy)-phenyl)-2H-1 -benzopyran in Gestalt eines Öls; 1H-NMR (d„-DMSO):5 = 6,9,7,0,7,4 (d), 7,6 (d) [6H, Aromaten-Kl; 3,4(m, 2H,CH2); 2,5(m,2H, CH2); 1,8(t,3H,CH3); 1,6(t, 3H, CH3). MS: m/e = 384 (M+).
Ausfuhrungtbelspiel 30:
7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (440mg), aufgelöst in einem Gemisch aus Dioxan/Ethanol 1:1 (200 ml) wird 15h lang bei Raumtemperatur über Raney-Nickel (200mg) hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol (75 ml) aufgelöst und 15 h lang bei Raumtemperatur über Palladium 10% auf Aktivkohle (200mg) in Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat (760mg) hydriert. Nach Filtration de3 Katalysators wird das Fiitrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wird durch Zusetzen einer gesättigten NaHCO3-Lösung auf einen pH-Wert von 7,5 neutralisiert und mit Ethylacetat (3 x 50ml) extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Lösungen werden mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Ethylace'at 1:1 als Eluent gereinigt. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonstanz getrocknet, um 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(4-aminophenyl)-2H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 150-1510C, zu erbringen.
Au»führungibel»plel31:
3,4-Dihydro-e.7-dihydfoxy-3-(<'-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran (vgl. US Patent 4264509) (10,0g) wird in trockenem Pyridin (30ml) aufgelöst und mit Essigsäureanhydrid (30ml) versetzt. Die Lösung wird 48h lang bei Raumtemperatur aufbewehrt. Pyridin und der Überschuß des Reagens werden durch Eindampfen mit Ethanol unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatogrnphisch auf Kieselgel unter Einsatz von Chloroform als Eluent gereinigt. Das Rohprodukt wird aus Methanol rekristallisiert. Das Produkt wird in vacuo bis zur Massekonstanz getrocknet, um 3,4-Dihydro-6,7-diacotoxy-3-(<4-mothoxyphenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 104°C, zu erbringen.
AusfOhrungsbelspldl 32:
Wie Ausführungsbelspiol 31, jedoch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran (vgl. Phytochemistry 23,2203 [1984] und US-Patent 4264509) (10,3g) anstelle von 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-mathoxyphenyl)-2H-1-b.snzopyron. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-diacetoxy-3-(4-flcetoxyphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 145-147eC.
-18- 275 048 Ausfflhrungsbeisplel 33:
Wie Ausführungsbeispiel 31, jedoch unter Verwendung von S^-Dihydro-e^-dihydro.xy-S-phenyl^H-i-benzopyran (vgl. US-Patent 4 264509) (9,7g) anstelle von 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzopyran. Gewonnen wird SADihydro-ej-diacetoxy-S-phenyl^H-i-benzopyran; Schmelzpunkt 102cC.
Ausführungsbeispiel 34:
Triethylamin (4,0gl und Dichlorophenylmethan (3,5g) werden in einer Lösung von 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzopyran (vgl. US-Patent 4264509) (1,4g) in 1 % Wasser enthaltendem Pyridin iöOmi) zugeseizi. Die Lösung wird 6h lang bei 500C gehalten und dann in ein Gemisch aus Wasser und 5N HCI 2:1 (150ml) geschüttet. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, und die zusammengefaßten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol rekristallisiert. Nach dem Trocknen in vacuo bis zur Massekonst&nz wird 3,4-Dihydro-6,7-diphenylmethylendioxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran gewonnen; Schmelzpunkt 138-1390C.
AusfOhrungsbelspiel 35:
Triethylamin (2,02g) und 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3,4-dimet!ioxyphenyl)-2H-1-benzopyran (siehe Ausführungsbeispiel 22) (0,75g) werden in Pyridin (20ml) aufgelöst, welches 1 % Wasser enthält. Sodann wird eine Lösung von Dichlorodiphenylmethan (1,77g) in Pyridin (5ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 4h lang auf 7O0C erhitzt. Die Lösung wird sodann m Wasser (250 ml) geschüttet und in vacuo auf ein Volumen von etwa 100ml eingedampft. Sie wird dann mit Etylacetat (3 χ 100ml) extrahiert, worauf die zusammengefaßten organischen Lösungen mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird sSulenchromatographisch auf Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan 1:1 als Eluent gereinigt. Das Produkt wird aus Hexan rekristallisiert. Nach Trocknen in vacuo bis zur Massekonstanz wird 3,4-Dihyciro-7,8-diphenylmethylendioxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2H-1 -benzopyran gewonnen; Schmelzpunkt 137-1380C.
AusfOhrungsbelspiel 36:
7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (100mg), aufgelöst In einem 2:1-Gemisch Ethanol/Dioxan (75ml), wird 24h lang bei Raumtemperatur über 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50mg) in Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat (50 mg) hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat unter Vakuum auf ein Mindestvolumon eingedampft, sodann mit Wasser (75ml) verdünnt und durch Zusetzen einer gesättigten NaHCO3-Lösung auf pH 7 neutralisiert. Es wird ein öl gewonnen, welches mit Ethylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um einen amorphen Feststoff zu erbringen, welcher in Methylenchlorid aufgelöst und auf einer Kieselgelsäule eluieit wird. Nach Abdampfen der Hauptfraktion erhält man 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-2H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 95-96"C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie in Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-methylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2680C.
(b) Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen und 3-Methylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylaceionitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-methylbenzylketon; Schmelzpunkt 1410C.
Ausführungsbeispiel 37:
Wie Ausführungsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung von 7,8-'?ihydroxy-3-(3-carboxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (100mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Neutralisation au1 pH 7 durch Zusetzen einer gesättigten NaHCOrLösung erfolgt eine Präzlpitstion von Kristallen von 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-carboxyphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 194-1950C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-carboxybenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-carboxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 313-3140C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedocl ι unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-Carboxyphenyiacotonitril anstolle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-carboxybenzylketon; Schmolzpunkt 2220C.
-19- 275 048 Ausfähningsbelsplei 38:
Wie Ausführungsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung von 7,8-Oihydroxy-3-(4-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (vgl. J. Sei. Ind. Research (India] 20?. 334 (1961 ]) (300mg} anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Neutralisation auf pH 7 durch Zusetzen einer gesättigten NaHCO3-Lösung wird ein Niederschlag gewonnen, welcher gefiltert, mit Wasser gewaschen und ι inter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Die Mutterlauge wird auf einen pH-Wert von 4,5 gesäuert und mit Ethylat etat extrahieit. Die organische Schicht wird unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Die be den Fraktionen bestehen aus3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(4-aminophenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 210-212"C.
AusfOhrungsbelsplel 39:
6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,2g), aufgelöst in einem Gemisch aus Dioxan/Ethanol 4:6 (40ml), wird 24h lang bei Raumtemperatur Ober 5%igem Palladium auf Aktivkohle (0,48g) in Anwesenheit von einigen wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Es wird ein Öl gewonnen, welches in Methylenchlorid aufgelöst wird. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um ein Öl zu ergeben, welches bei Kristallisation 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 146-14S°C, erbringt
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-methylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2580C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Methylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-methylbenzylketon; Schmelzpunkt 1970C.
Ausführungsbeispiel 40:
6,7-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,2g), aufgelöst in einem Gemisch aus Dioxan/Ethanol 4:6 (40ml),wird 24h lang bei Raumtemperatur über 5%igem Palladium auf Aktivkohle (0,48g) in Anwesenheit einigerTropfen konzentrierter
Schwefelsäure hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Gewonnen
wird ein Öl, welches kristallisiert, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-2H-1-benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-fluorobenzylketon anstelle von2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(4-flüorophenyl)-41-H-benzopyran-4-on;
Schmelzpunkt 2960C.
(bi Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von4-Fluorophenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril.
Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-fluorobenzylketon; Schmelzpunkt 189-19O0C. Ausfuhrungsbeisplel 41:
Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihyaroxy-3-phenyl-1H-1 -benzopyran-4-on (vgl. Zh. Org. Khim.40,24δ9 (1970] und Zh. Org. Khim.5,615 (1969]) (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(4-iluorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Eindampfung des Filtrats wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,4-Dihydro-7 3-dihydroxy-3-phenyl-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 1380C, zu ergeben.
Ausführungtbelsplel 42:
Wie Ausführungsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (vgl. Bull. Chom. Soc. Japan 38,612 (1965)) (900mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on. Nach Neutralisation auf pH 7 wird ein Niederschlag gewonnen, weichet durch Eluleren auf einer Kieselgelsäule (CHCIa/ Diisopropylether 1:1) gereinigt wird, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3,4-methy lendioxypheny Π-2Η-1 -benzopyrr.n zu ergeben; Schmelzpunkt 163-1640C.
Autfuhrungtbelaplel 43:
Wie Aueführungsbeispiel 40, jodoch unter Verwendung von 6-n-Hexyl-7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,2g) anateile von 6,7-Dihydroxy-3-(4-fluorophonyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (CH)CI2) elulort; die Hauptfraktion erbringt ein öl, welches kristallisiert und 3,4-Dihydro-6-n-hexyl-7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran repräsentiert; Schmelzpunkt 64-660C. Diese Ausgangsstoffe werden folgendermaßen gewonnen:
(a) Wie Ausgährungubeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 5-n-Hexyl-2,4-dihydroxyphenyl-4'-methoxybenzylketon anstelle von 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6-n-Hexyl-7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-4H-1-beniopyran-4-on; Schmelzpunkt 1889C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 4-n-Hexylresorcinol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie unter Verwendung von 4-Methoxyphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 5-n-Hexyl-2,4-dihydroxyphenyl-4'-methoxybenzylketon, Schmelzpunkt 137°C.
Ausführungsbeispiel 44:
Wie Aueführungabelspiel 36, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(3-fluorophenyl)-4H-1 -benzopyran- 4-on (544mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzrpyran-4-on. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen und unter Vakuum eingedampft, urn 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-fluorophenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 148-1490C, zu erbringen
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl· 3'-fluorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-fluorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 23O0C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie unter Verwendung von 3-Fluorophenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-fluorobenzylketon; Schmelzpunkt 1620C.
Ausführungsbeispiel 45:
Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(3-(luorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-4H-1-benzooyran-4-on. Nach Eindampfen des Filtrats wird der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser abgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Eluieren auf einer Kieselgelsäule (CHCI3/Diisopropylether 1:1) gereinigt, und das die Hauptfraktion repräsentierende Öl erbringt nach Kristallisation J),4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-fluorophenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 121-1230C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Vorwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-fluorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird ej-Dihydroxy-S-IS-fluorophenylMH-i-^anzopyran^-on; Schmelzpunkt 2770C.
(b) Wie Ausfüiuungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Fluorophenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-fluorobenzylk6ton; Schmelzpunkt 209°C.
AusOhrungsbelspiel 46:
Wie Ausführungsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (100mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Neutralisation auf pH 7 bildet sich ein Niederschlag, welcher gefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird, um 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 130-1310C, zu ergeben. Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3',4'-methylendipxybenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 270-2720C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3,4-Methylendioxyphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylpheriy!-3',4'-mothylendioxybenzylketon; Schmelzpunkt 1640C.
Ausführungsbelsplel 47:
Wie Auführungsbaispiel 36, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (100mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Neutralisation bildet sich ein kristalliner Niederschlag, welcher filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird, um 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(3-ethoyycarbonylphenyl)-2H-1-benzopyranzu ergeben; Schmelzpunkt 143-1440C. Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Au'ührungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3'-ethoxycarbonylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 222°C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydtoxytoluon anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-Etho^ycarbonylphonylaceto.iltril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3'-othoxycarbonylbenzylketon; Schmelzpunkt 1570C.
Ausführungsbeispiel 48:
Wie Ausführungsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3-trifluoromethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (100mg) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, übor Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, um 3,4-Dihydro-7-hydruxy-8-methyl-3-{3-trifluoromethylphenyl)-2H-1-benzopyran als ein öl zu ergeben. 1H-NHR (dg-DMSO): δ «= 7,6 (m, 4H, Aromaten-H); 6,7 (d, 1H, Arom.-H); 6,4 (d, 1H, Arom.-H); 2,0 (s, 3H, CH3). MS: m/e = 308 (M+). Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3'-trifluormethylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(3-trifluoromethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 283-284 0C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-Trifluoromethylphenylacotonitril anstelle von 4-Meihylphonylacetonitril. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-3'-trifluormethylbenzylketon; Schmelzpunkt 1670C.
Ausführungsbeispiel 49:
Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dimethoxy-3-(4-methylphf>nyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Eindampfung des Filtrats wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-3(4-methylphenyl)-2H-1 -benzopyran, Schmelzpunkt 98-99°C, zu ergeben
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a 7,8-Dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (2,7 g), wie in Ausführungsbeispiel 9 beschrieben, wird in trockenem Aceton (50ml) aufgelöst. Sodann wird pyrolysiertes Kaliumcarbonat (4,14g) zugesetzt, worauf das Gemisch bis zum Rückfluß erhitzt wird. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von Methylsulfat (3,78g) in Aceton (10ml) zugesetzt, worauf das Erhitzen über weitere drei Stunden fortgesetzt wird. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgefiltert, und die Lösung wird unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wird Wasser zugegeben, worauf gefiltert, mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung 0 N) gewesenen, sodann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet wird. Nach kTistaltisation in Methanol wird 7,8-Dimethoxy-3-(4-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on gewonnen; Schmelzpunkt 1350C.
Ausfuhrungsbeispiel 50:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7-Hydroxy-8-methyl-3(4-chlorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2 g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Anstelle von Dioxan/Ethanol und Schwefelsäure worden Tetrahydrofuran und Essigsäure verwendet. Das resultierende öl wird abschließend durch Elution auf einer Kieselgelsäule (CHCI3) gereinigt, um 3,4-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-2H-1-benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt 98-100°C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-chlorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7-Hydroxy-8-methyl-3-(4-chlorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 296-2970C.
(b) WieAusfühi jngsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dihydroxytoluen anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 4-Chlorophenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4-Dihydroxy-3-methylphenyl-4'-chlorobenzylketon; Schmelzpunkt 167"C.
Ausführungsbeispiel 51: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(4-aminophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2 g)
anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Das resultierende Öl entspricht 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-amlnophenyl)-2H-1-benzopyran. Es wird in das entsprechende Hydrochlorid und auch in das entsprechende
Hemisulfat umgewandelt. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a) 6,7-Dihydroxy-3-(4-nitrophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (vgl. J. Inst. Chem. [Calcutta] 43,234 (1971 ]) (1 g) wird in 250ml eines
Gemisches aus Dioxan und Ethanol im Verhältnis 1:1 aufgelöst. Sodann wird F.aney-Nickel (0,43g) zugesetzt, worauf das Gemisch 18 h lang bei Raumtemperatur hydriert und dann filtriert wird. Die Lösung wird unter Vakuum bis zu etwa einem Drittel Ihres Originalvolumens eingedampft, bis sich ein Niederschlag bildet, welcher filtriert und in Dioxan kristallisiert wird, um
6,7-Dihydroxy-3-(4-aminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu ergeben; Schmelzpunkt 305-3060C.
Autführungsbelsplel 52:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(3-chlorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,2g) anstolle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Anstelle von Dioxan/Ethanol und Schwefelsaure werden Tetrahydrofuran und Essigsäure vorwendet. Das resultierende Öl kristallisiert, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-chlorophonyl)- 2H-1-benzopyran zu ergeben.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-chlorobenzylketon anstelle von 2,4,B-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-chlorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 3080C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Chlorophenylacetonitril anstelle von4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-chlorobenzylketon; Schmelzpunkt 2120C.
Ausfuhrungsbeispiel 53: Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch unter Verwendung von e,7-Dihydroxy-3-(3-trlfluoromethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
(1,2 g) anstelle von 6,7-Dlhydroxy-3-(4-fluo rophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on. Nach Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in
Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum
eingedampft, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-trifluoromethylphenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 139-1410C, zuerbringen.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-trifluoromethylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-trifluoromethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 274-2750C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Trifluoromethylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-trifluoromethylbenzylkoton; Schmelzpunkt 170°C.
Ausffihrungsbelspiel 54:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(3-trifluoromethylphenyl)-4H-1-bonzopyran-4-on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Das resultierende Öl wird abschließend durch Elution auf einer Kieselgelsäule (CH2CI2) gereinigt, um 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-trifluoromethylphenyl)-2H-1-benzopyran zu erbringen; Schmelzpunkt 99-1000C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-trifluoromethylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-trifluoromethylphenyl)-4H-1· benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2250C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-Trifluoromethylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-trifluoromethylbenzylketon; Schmelzpunkt 1710C.
Ausfuhrungsbeispiel 55:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von7,8-Dihydroxy-3-(3-chlorophenyl)-4H-1-benzopyran-4 on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on. Anstelle von Dioxan/Ethanol und Schwefelsäure werden Tetrahydrofuran und Essigsäure verwendet. Das resultierende Öl kristallisiert, um 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-chlorophenyl)-2H-1-benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt 99-1010C
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-chlorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-chlorophenyl)-4H-1 -benzopyran-on; Schmelzpunkt 2580C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol ansteile von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-Chlorophenylacetonitril anstelle von 4-Mothylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-chlorobenzylketon; Schmelzpunkt 155°C.
Ausführungsbelsplel 56:
Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on. Nach Eindampfung des lllrats wird der Rückstand mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und sodann durch Elution auf einer Kieselgelsäule (CHjCI2) gereinigt, um 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(4-fluorophenyl)-2H-1-benzopyranzu ergeben; Schmelzpunkt 166-168°C. Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-fluorobenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methyIbenzyIketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(4-fluorophenyD-4H-1 -benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 2890C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 4-Fluorophenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-fluorobenzylketon; Schmelzpunkt 1520C.
Ausföhrungsbelspiel 57;
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Mothylendioxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (siebe AusfübrungsbelspielWU .2g) anstelle von 6,7-DihYdroxY-3-(3-metbYlpbenYl)-4H-1-benzopYran-4-on. Das resultierende Öl kristallisiert, um 3,4-Dl\\Ydro-6,7-methYlendloxY-3-\4-h.YdroxYphenYlV2H-VbenzopYran iu ergeben; Schmelzpunkt 13δ-14O0C.
Ausführungsbelsplel 58: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung vor 6,7-Dihydroxy-3-(4-isopropylphenyl)-4H-1-bonzopyran-4-on (1,2g)
ansteife von e,7-DlhydroxY-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopYran-4-on. Das resultierende öl kristallisiert und ergibt 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-isopropylphenyl)-2H-1-benzopyran; Schmelzpunkt 129-131 °C.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-TrihYdroxYphenYl-4'-isopropYlber tylketon ansteile von2 AB-TrihYdroxYphenyM'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-DihYdroxY-3-(4-isopropylphenYl)-' ri-1 -benzopYran-4-on;
Schmelzpunkt 181-1820C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 4-lsopropylpher.ylacetonitril anstelle von 4-
Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-isopropylbenzylketon; Schmelzpunkt I'M0C. Ausfuhrungibeispiel 59;
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(4-carboxymethylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (1,2 g) anstelle von 6,7-DihydroxY-3-l3-methylphenyl)-AM-1 -benzopyran-4-on. Das resultierende Öl kristallisiert, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-ethoxy-carbonylmethylphenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 164-1660C, zu ergeben. Die Ausbeute werden folgendermaßen hergestellt:
(a) 6,7-Dihydroxy-3-(4-cyanomethylphonyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1 g) wird in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsaure 1:1 (10ml) aufgelöst, worauf die Lösung 2 h lang gekocht wird. Nach Findampfen der Lösung unter Vakuum sowie Kristallisation des Rückstands in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser wird 6,7-Dihydroxy-3-(4-carboxymethylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on gewonnen; Schmelzpunkt 178-2800C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-cynanomethylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird ej-Dihydroxy-S-H-cyanomethylphenylMH-i-benzopyran-4-on; Schmelzpunkt 258-2600C.
(c) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 4-Cyanomethylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-cyanomethylbenzylketon; Schmelzpunkt 195-1960C.
Ausführungsbelsplel 60:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(4-phenylsulfonylaminophenyl)-4H-1-benzopyron-4-on (1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Das resultierende Ö! kristallisiert, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-phenylsülfcnylaminophenyl)-2H-1-benzopyran, Schmelzpunkt 152-1540C, zu ergeben. Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a) 6,7-Dihydroxy-3-(4-aminophenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on (siehe Ausführungsbeispiel 51 a) (538mg) wird ih einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser 15:85 (5 ml) aufgelöst, worauf die Lösung in Anwesenheit von Benzensulfonylchlorid (210 mg) auf 90X erwärmt wird. Nach 15 Minuten ist der pH-Wert auf 3 gefallen und wird durch Zusetzen von einer 25%igen Natriumhydroxid-Lösung auf 9 eingestellt. In der gleichen Weise wird Benzensulfonylchlorid (zusätzlich 143mg) und 25%ige Natriumhydroxid-Lösung (verwendete Gesamtmenge: 1 ml) zugesetzt, bis sich der pH-Wert nicht mehr verändert. Nunmehr wird wäßrige Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 3 zu senken, worauf die Lösung gekühlt wird, bis es zu einer Präzipitation kommt. Das Präzipitat wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 6,7-Dihydroxy-3-(4-phenylsulfonylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu ergeben; Schmelzpunkt 285-2860C.
Ausführungsbelsplel 61: Wie Ausführungsbeispiel 40, jedoch untor Vorwendung von 6,7-L)ihydroxy-3-(3-othoxycarbonylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on
(1,2g) anstelle von 6,7-Dihydroxv-3-(4-fluorophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Nach Eindampfung des Filtrats kristallisiert der
Rückstand aus, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-2H-1-benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt 131- Die Ausgangsstoffe weiden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Vorwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-ethoxycarbonylbonzylkoton anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbonzylketon. N&ch Reinigung durch Säulenchromatogiaphie (Kieselgel/Toluen:Methanol 100:5) wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)4H-1-benzopytan-4-on gewonnen; Schmelzpunkt 217-2180C.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von S-Ethoxycerbonylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacotonitril. Nach Reinigung duich Säulenchromatographie (Kieselgel/Methylenchlorid Methanol 20:1) und Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser wird 2,4,5-Trihydroxyphonyl-3'-ethoxycarbonylbenzylketon gewonnen; Schmelzpunkt 177-1780C.
-24- 275 048 Ausführungsbeispiel 62:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (1,2 g) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Das resultierende Öl kristallisiert, um 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-2H-1-benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt 201-203°C (88%ige Reinheit). Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a) 7-Acetyloxy-e-hydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on {siehe Ausführungsbeispiel 65a) (20mg) wird in einem Gemisch aus 1N wäßriger Salzsäure und Ethanol 1:1 (10ml) aufgelöst und 12h lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Lösung wird sodann mit Dicnlormethan extrahiert, worauf die Dichlormethan-Schicht mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird, um 6,7-Dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu ergeben; Schmelzpunkt >310'C (Zersetzung).
Ausfuhrungsbeispiel 63: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylsulfonylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-methylsulfonylphenyl)-2H-1-benzopyran.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-methylsulfonylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylsulfonylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Methylsulfonylphenylacetonitrii anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-methylsulfonylbenzylketon.
Ausführungsbttisplel 84:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 6,7-Dihydroxy-3-(3-tert-butylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3-tertbutylpheny I)-2H-1 -benzopyran
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-3'-tert-butylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 6,7-Dihydroxy-3-(3-tert-butylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-tert-E.utylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,4,5-Trihydroxy-3'-tert-butylbenzylketon.
Ausführungsbeispiel 65: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7-Acetyloxy-6-hydroxy-3-{4-a»-.etylaminophonyl)-4H-1-benzopyran-
4-on (20mg) anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Das resultierende Öl kristallisiert aus, um3,4-Dihydro-e,7-dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-2H-1 -benzopyran zu ergeben; Schmelzpunkt 201-2030C (88%igeReinheit).
Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
(a) 6,7-Dihydroxy-3-(4-aminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (siehe Ausführungsbeispiel 51 a) (269mg) wird in Ethanol (3ml)aufgelöst. Sodann wird Essigsäureanhydrid (4 ml) zugesetzt, worauf die Lösung 2,5 h lang bei 7O0C erwärmt und dann über Nachtbei Raumtemperatur stehengelassen wird. Der resultierende Niederschlag wird filtriert, mit Wesser gewaschen und getrocknet,um 7-Acetyloxy-6-hydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu ergeben; Schmelzpunkt 265-266°C.
Auiführungtbeltplpl 66: Wie Ausiührungsbeisplel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1 -bonzopyran-4-on
anstelle von e,7-DihydiOxy-3(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-2H-i-benzopyran.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wio in Ausführungsbeispiol 8, jedoch unter Vorwondung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-acetylaminobenzylketon anstelle von 2,4,6-Trihydroxyphenyl-4'-mothylbonzyiketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(4-acetylaminophenyl)-4H-1-benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch untor Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowio von 4-Acotylarninophenylacetonitril anstollo von 4-Mothylr!lenylacotonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphonyl-4'-acetylaminobonzylketon.
Autfuhrungsbelsplel 67:
Wie Aueführuntjsbeispiol 39, jedoch untor Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(4-carbamoylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on anstolle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-mothylphonyl)-4H-1-bon/opyran^-on. Gowonnon wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxv-3-(4-carb8moyiphenyl)-2H-1-benzopyran.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie in Ausführungsbeispieie, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-carbamoylbenzylketon anstelle von aAS-TrihydroxyphenyM'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(4-carbamoylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 4-Ct.rbamoylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-4'-carbamoylbenzvlketon.
Ausführungsbelsplel 68: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(3-n-propylsulfonylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on
anstelle von ^,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3-npropylsulfonylphenyl)-2H-1-benzopyran.
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,3,4-Tiihydroxyphenyl-3'-n-propylsulfonylbenzylketon anstelle von 2,4,5-Trihydroxyphenyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Dihydroxy-3-(3-n-propylsulfonylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrogallol anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 3-n-Propylsulfonylphenylacetonitril anstelle von 4-Methylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2,3,4-Trihydroxyphenyl-3'-npropylsulfonylbenzyiketon.
Ausführungsbelsplel 69: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dimethoxy-3-(3-carDoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on anstelle
von 6,7-Dihydroxy 3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-3-(3-carboxyphenyl)-2H-1-benzopyran.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 49a, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dihydroxy-3-(3-carboxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on(siehe Ausführungsbeispiel 37 a) anstelle von 7,8-Dihydroxy-3-f<* nethylphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on. Gewonnen wird 7,8-
Dimethoxy-3-(3-carboxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Ausführungsbelsplel 70: Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Dimethoxy-3-(4-carboxymethoxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on
anstelle von e,7-Dihydroxy-3-(3-methylphenyl)-4H-1-benzqpyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-3-(4-carboxymethoxyphenyl)-2H-1-benzopyran.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
(a) NaH wird in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre bei O0C aufgelöst. Daraufhin wird langsam 7,8-
Dimethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on (vgl. J.Inst. Chem. [Calcutta] 43,234 (1971)), aufgelöst in trockcem Dimethylformamid, zugesetzt, worauf eine Chloressigsäurelösung zugesetzt wird. Die Lösung wird 5h lang auf 70r<J erwärmt
und unter Vakuum auf ungefähr ein Drittel ihres Originalvolumens eingedampft. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt,worauf sich ein Niederschlag bildet, welchor filtriert und in Methanol kristallisiert wird, um 7,8-Dimethoxy-3-(4-carboxymethoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on zu ergeben.
Ausfuhrungsbeispiel 71:
Wie Ausführungsbeispiel 39, jedoch unter Verwendung von 7,8-Methylendioxy-3-(4-carboxyphenyl)-4H-1 -benzopyran-4-on anstelle von 6,7-Dihydroxy-3-(3-met!iylphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on. Gewonnen wird 3,4-Dihydro-7,8-methylendioxy-3-(4-carboxyphenyl)-2H'1 -benzopyran
Die Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt:
(a) Wie Ausführungsbeispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2-Hydroxy-3,4-methylendioxyphenyl-4'-carboxybenzylketon anstolle von 2,4,5-Trihydroxyphonyl-4'-methylbenzylketon. Gewonnen wird 7,8-Methylendioxy-3-(4-carboxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on.
(b) Wie Ausführungsboispiol 1, jedoch unter Verwendung von 2-Hydroxy-3,4-methylendioxybonzen anstelle von 1,2,4-Trihydroxybenzen sowie von 4-Carboxyphenylacetoni'.ii! anstelle von 4-Mothylphenylacetonitril. Gewonnen wird 2-Hydroxy-3,4-methylendioxyphony!-4'-carboxybeniylketon.

Claims (9)

  1. in welcher die Gruppe OR dargestellt wird aurch Hydroxy; unsubstituiertes oder durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylarnino, di-niederes Alkylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkoxy; oder niederes Alkanoyloxy; wobei eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und das andere Wasserstof' darstellt; oder wobei die Gruppen OR und R' gemeinsam ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert ode · durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist und wobei R" für Wasserstoff steht; odei wobei die Gruppen OR und R" gemeinsam ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist und wobei R' für Wasserstoff steht; und wobei der Ring B unsubstituiert ist oder durch niederes Alkyl, phenyl-niederes Alkyl, diphenyl-niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Phenylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino substituiert ist; niederes Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino; niederes Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-niederes Alkylcarbamoyl, N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Ureido, N-niederes Alkylureido, niederes Alkylsulfonyl; Phenylsulfonyl; niederes A !KyI, welches durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; niederes Alkoxy, welches durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; C3-C7-Alkoxy; und/oder zweiwertiges Methylendioxy; oder in welcher der Ring B durch Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy monosubstituiert ist, sofern R' nicht für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy steht, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy repräsentiert;
    oder in welcher der Ring B durch Methoxy und niederes Alkoxy disubstituiert ist, sofern im Falle von einer 2',4'-Dimethoxy-Substitutinn R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR Methoxy repräsentiert;
    unter der Voraussetzung, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R'für Hydroxy steht und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert;
    wobei es für sämtliche erwähnten Phenyl-Gruppen als solche oder bei Vorliegen in zusammengesetzten Radikalen möglich ist, unsubstituiert oder durch niederes A.kyl, niederes Alkoxy, Halogen, Hydroxy und/oder Nitro substituiert zu sein; oder eines ihrer Salze sowie gegebenenfalls eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß es sich zusammensetzt aus
    a) dem Reduzieren einer Verbindung der Formel Il
    R1
    dt},
    in welcher die Gruppe CX1X2 einer Carbonyl-Gruppe entspricht und die gepunktete Linie das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Bindung anzeigt, oder in welcher CX1X2 einer Hydroxymethylen-Gruppe entspricht und die gepunktete Linie das Nichtvorhandensein einer Bindung anzeigt, und wobei OR, R', R" und Ring B der für Formel I gegebenen Definition entsprechen oder für Radikale stehen, die in die Gruppen OR, R' R" und/oder Ring B gemäß Definition in Formel I durch Reduktion umgewandelt werden können, wahlweise mit gleichzeitig auftretender Reduktion innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B, oder innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B, oder
    b) dem Reduzieren einer Verbindung der Formel III
    RO
    R"
    (III),
    R1
    I B
    in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder tür Radikale stehen, die durch Reduktion, wahlweise bei gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretender Reduktion, in die Gruppe OR, R', R" und/oder Ring B umgewandelt werden können, oder
    c) dem Reduzieren einer Verbindung der Formel IV
    RH
    RO
    HV),
    R1
    in welcher OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stehen, die durch Reduktion in die Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B gemäß Definition unter Formel I umgewandelt werden können, und wobei Xe einem Anion entspricht, wahlweise mit gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretenden Reduktion, ooer
    d) dem Reduzieren einer Verbindung der Formel V
    R"
    Il
    in welcher die Gruppe NR1R2 einer tertiären Amino-Gruppe entspricht und wobei OR, R', R" und Ring B den unter Formel I gegebenen Definitionen entsprechen oder für Radikale stehen, die durch Reduktion, wahlweise bei gleichzeitig innerhalb der Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B auftretender Reduktion, in die Gruppen OR, R', R" und/oder Ring B umgewandelt werden können; und/oder, sofern gewünscht, dem Überführen einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder dem Überführen eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und/otier dem Überführen einer resultierenden freien Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz, und/oder dem Separieren eines resultierenden Gemisches aus Stereoisomeren oder optischen Isomeren, wie etwa eines diastereoisomeren Gemisches in die einzelnen Stereoisomere, optischen Isomere bzw. enantiomeren Gemische und/oder dem Spalten enantiomerer Gemische wie etwa eines Razemats, in die optischen Isomere, sowie daß gegebenenfalls die hergestellte Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen verarbeitet wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher die Gruppe OR für Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy steht; wobei eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und das andere Radikal Wasserstoff ist; oder wobei die Gruppen OR und R' zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist und R" für Wasserstoff steht; oder wobei die Gruppen OR und R" zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiert ist und wobei R' für Wasserstoff steht; und wobei der Ring B unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Phenylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylaminc substituiert ist; oder in welcher die Gruppe OR dargestellt wird durch niederes Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino; niederes Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbamoyl, N-niederes Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, niederes Alkylsulfonyl; Phenylsulfonyl; niederes Alkyl, welches durch Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; niederes Alkoxy, welches durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; oder zweiwertiges Methylendioxy; oder wobei der Ring B durch Hydroxy oder Methoxy monosubstituiert ist, sofern R' nicht für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy steht, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy repräsentiert;
    oder wobei der Ring B durch Methoxy disubstituiert ist, sofern im Falle einer 2',4'-Dimethoxy-Substitution R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR Methoxy repräsentiert; unter der Voraussetzung, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R' Hydroxy ist und die Gruppe OR für Hydroxy oder Methoxy steht;
    oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen; λΙζβ hergestellt wird, bei der die Gruppe OR repräsentiert wird durch Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy; wobei eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und das andere Waserstoff ist; oder wobei die Gruppen OR und R' zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist und wobei R' für
    Wasserstoff steht; und wobei der Ring B unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkanoylamino, Phenylsulfonylamino substituiert ist; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, niederes Alkylsulfonyl; niederes Alkyl, welches durch Halogen oder Carboxy substituiert ist; niederes Alkoxy, welches durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist; oder zweiwertiges Methylendioxy; oder wobei der Ring B durch Hydroxy oder Methoxy monosubstituiert ist, sofern R' nicht für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy steht, wenn die Gruppe OR Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy repräsentiert; oder wobei der Ring B durch Methoxy disubstituiert ist, sofern im Falle einer 2',4'-Dimethoxy-Substitution R' und R" nicht für Methoxy stehen, wenn die Gruppe OR Methoxy repräsentiert;
    unter der Voraussetzung, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R' für Hydroxy steht und die Gruppe OR Hydroxy oder Methoxy repräsentiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel lodereines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze hergestellt wird, bei der die Gruppe OR repräsentiert wird durch Hydroxy; niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy; wobei eines der Radikale R' und R" für Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkyl steht und OuS andere für Wasserstoff steht; oder wobei die Gruppen OR und R' zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist und wobei R" für Wasserstoff steht; oderwobei die Gruppen OR und R" zusammen ein zweiwertiges Methylendioxy-Radikal bilden, welches unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist und wobei R' für Wasserstoff steht; und wobei der Ring B unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino oder niederes Alkoxy substituiert ist, wobei letzteres seinerseits durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist;
    oder der Ring B ist3,4-dimethoxy-substituiert;
    unter der Voraussetzung, daß der Ring B substituiert sein muß, wenn R' für Hydroxy steht und die Gruppe OR für Hydroxy oder J /lethoxy steht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2H-1-benzopyran hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2H-1-benzopyran hergestellt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)-2H-1 -benzopyran hergestellt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydro-6,7-diphenylmethylendioxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran hergestellt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dihydro-6,7-diacetoxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran hergestellt wird.
DD87308578A 1986-11-04 1987-11-02 Verfahren zur herstellung von isoflavanen DD275048A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868626344A GB8626344D0 (en) 1986-11-04 1986-11-04 Bicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD275048A5 true DD275048A5 (de) 1990-01-10

Family

ID=10606782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD87308578A DD275048A5 (de) 1986-11-04 1987-11-02 Verfahren zur herstellung von isoflavanen

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4814346A (de)
EP (1) EP0267155A3 (de)
JP (1) JPS63130589A (de)
KR (1) KR880006224A (de)
AU (1) AU606087B2 (de)
DD (1) DD275048A5 (de)
DK (1) DK575687A (de)
FI (1) FI874804A (de)
GB (1) GB8626344D0 (de)
HU (1) HUT48611A (de)
IL (1) IL84315A0 (de)
NO (1) NO874489L (de)
NZ (1) NZ222411A (de)
PT (1) PT86055B (de)
ZA (1) ZA878245B (de)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0656786T3 (da) 1992-05-19 2004-11-08 Novogen Res Pty Ltd Anvendelse af isoflavonphytoöstrogenekstrakter af soja eller klöver
US5424321A (en) * 1993-12-08 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
JP3150155B2 (ja) * 1993-12-08 2001-03-26 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 有力なカルシウム拮抗活性および酸化防止活性の両方を有する化合物および細胞保護剤としてのその使用
US5691360A (en) * 1993-12-08 1997-11-25 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2736829B1 (fr) * 1995-07-20 1997-09-12 Oreal Composition pour lutter contre les taches et/ou le vieillissement de la peau, ses utilisations
GB9519033D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Treatment
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
US6207671B1 (en) * 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19627430A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6146668A (en) 1997-04-28 2000-11-14 Novogen, Inc. Preparation of isoflavones from legumes
US6340703B1 (en) * 1997-05-01 2002-01-22 Novogen, Inc. Treatment or prevention of osteoporosis
AUPP112497A0 (en) * 1997-12-24 1998-01-22 Novogen Research Pty Ltd Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage
AUPP260798A0 (en) * 1998-03-26 1998-04-23 Novogen Research Pty Ltd Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover
AUPP868599A0 (en) * 1999-02-15 1999-03-11 Novogen Research Pty Ltd Production of isoflavone derivatives
AUPQ008299A0 (en) * 1999-04-30 1999-05-27 G.J. Consultants Pty Ltd Isoflavone metabolites
AUPQ266199A0 (en) * 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
US20090233999A1 (en) * 1999-09-06 2009-09-17 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ520300A0 (en) * 2000-01-21 2000-02-17 Novogen Research Pty Ltd Food product and process
AUPR363301A0 (en) * 2001-03-08 2001-04-05 Novogen Research Pty Ltd Dimeric isoflavones
US20050119301A1 (en) * 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
AUPR846401A0 (en) * 2001-10-25 2001-11-15 Novogen Research Pty Ltd 6-Hydroxy isoflavones, derivatives and medicaments involving same
US8668914B2 (en) * 2002-07-24 2014-03-11 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases
CN101965974A (zh) * 2002-07-24 2011-02-09 儿童医院医疗中心 含有对映体牛尿酚的组合物和产物及其用途
WO2004014886A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
AU2002951833A0 (en) * 2002-10-02 2002-10-24 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes
AU2003265737B2 (en) * 2002-10-02 2008-10-16 Novogen Research Pty Ltd Combination chemotherapy compositions and methods
US8580846B2 (en) 2002-10-29 2013-11-12 Brigham Young University Use of equol for ameliorating or preventing neuropsychiatric and neurodegenerative diseases or disorders
AU2003286781B2 (en) 2002-10-29 2009-05-21 Brigham Young University Use of equol for treating androgen mediated diseases
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
CA2564399A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-17 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
CA2589363A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
WO2006093548A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro-heterocyclic chromans, thiochromans and dihydroquinolines
CA2996149A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Bioelectron Technology Corporation Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US7528267B2 (en) 2005-08-01 2009-05-05 Girindus America, Inc. Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
CA2622523C (en) * 2005-09-15 2014-02-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EA019675B1 (ru) 2006-02-22 2014-05-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q
US20070203227A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Herman Adlercreutz Isoflavan and isoflavene compounds and their use as angiogenesis inhibitors
JP2009542626A (ja) * 2006-06-27 2009-12-03 ジャワハーラル ネール センター フォー アドヴァンスド サイエンティフィック リサーチ メチルトランスフェラーゼ（ｈｍｔａｓｅ）の部位特異的阻害剤及びその製剤方法
CN101188435B (zh) * 2007-01-08 2011-03-16 中兴通讯股份有限公司 一种比特交织装置与方法
CN101925590A (zh) * 2008-01-24 2010-12-22 吉利德帕洛阿尔托股份有限公司 治疗成瘾的aldh-2抑制剂
EP2133080A1 (de) 2008-06-13 2009-12-16 Haelan Schweiz GmbH Zusammensetzungen enthaltend Equol
CN102164904A (zh) * 2008-07-30 2011-08-24 诺沃根研究控股有限公司 6-取代的异类黄酮化合物及其应用
MX363223B (es) 2008-09-10 2019-03-15 Bioelectron Tech Corp Tratamiento de trastornos generalizados del desarrollo con terapeuticos con actividad redox.
HUE029012T2 (en) 2010-02-12 2017-02-28 Nivalis Therapeutics Inc New S-nitrosoglutathion reductase inhibitors
DK2533637T3 (da) 2010-02-12 2014-05-19 N30 Pharmaceuticals Inc Chromoninhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase
ES2773753T3 (es) 2010-11-01 2020-07-14 Mei Pharma Inc Compuestos isoflavonoides y métodos para el tratamiento del cáncer
WO2016126618A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Mei Pharma, Inc. Combination therapies
CN104672192B (zh) * 2015-03-10 2017-07-28 中国药科大学 异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
CA3008849A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813415A (en) * 1972-07-28 1974-05-28 Grodziskie Zaklady Farma Polfa Process for the preparation of 3-(beta dialkylamino-ethyl)-4-alkyl-7-carboethoxymethoxycoumarins
US4157985A (en) * 1976-02-23 1979-06-12 Atlantic Richfield Company Chemical conversion method
US4218489A (en) * 1977-06-08 1980-08-19 Z-L Limited Partnership Antioxidants, antioxidant compositions and methods of preparing and using same
US4264509A (en) * 1977-06-08 1981-04-28 Z-L Limited Partnership Isoflavones and related compounds, methods of preparing and using and antioxidant compositions containing same
US4232122A (en) * 1979-01-17 1980-11-04 Z-L Limited Partnership Antioxidants, antioxidant compositions and methods of preparing and using same
US4368264A (en) * 1979-03-19 1983-01-11 Z-L Limited Partnership Fermentation methods of preparing ergostadientriols
US4234577A (en) * 1979-03-19 1980-11-18 Z-L Limited Partnership Ergostadientriols, compositions containing same, and methods of preparing and using same

Also Published As

Publication number Publication date
KR880006224A (ko) 1988-07-22
HUT48611A (en) 1989-06-28
NO874489D0 (no) 1987-10-28
NZ222411A (en) 1990-09-26
IL84315A0 (en) 1988-03-31
ZA878245B (en) 1988-05-04
AU8065587A (en) 1988-05-05
DK575687A (da) 1988-05-05
GB8626344D0 (en) 1986-12-03
JPS63130589A (ja) 1988-06-02
US4814346A (en) 1989-03-21
PT86055A (en) 1987-12-01
DK575687D0 (da) 1987-11-03
NO874489L (no) 1988-05-05
EP0267155A2 (de) 1988-05-11
PT86055B (pt) 1990-07-31
FI874804A0 (fi) 1987-11-02
FI874804A (fi) 1988-05-05
AU606087B2 (en) 1991-01-31
EP0267155A3 (de) 1988-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD275048A5 (de) Verfahren zur herstellung von isoflavanen
EP3041815B1 (de) Mischungen cannabinoider verbindungen, deren herstellung und verwendung
EP3261634B1 (de) Mischungen cannabinoider verbindungen, deren herstellung und verwendung
DE2915037C3 (de) Neue N-substituierte Moranolinderivate
AU599029B2 (en) Ascorbic acid derivatives, production and use thereof
DE2451934C2 (de) 1,9-Dihydroxy- und l,9-Dialkanoyloxy-3alkyl-
EP0194548A2 (de) Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0217372B1 (de) Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente
EP0290915B1 (de) Flavon-3-carbonsäure-Verbindungen sowie Verfahren, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0415065B1 (de) Chromanderivate
EP1678130B1 (de) Amidomethyl-substituierte 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxy-3,4-dihydro- 2h-chromen-6-yl-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
DE3721223C2 (de)
US4540709A (en) Method for treatment of diseases mediated by PAF using 5-allyl-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3a,α-methoxy-3-methyl-2,3,3a,6-tetrahydro-6-oxobenzofuran
DE2253914C3 (de) Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH634839A5 (de) Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien.
DE2703652C2 (de)
EP1507523A1 (de) Zimtsäure-dimere, ihre herstellung und verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
US6136863A (en) Antifungal agents
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten
DE3722134A1 (de) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2003043622A1 (de) Substituierte bicyclo[3.3.1]nonan-2,4,9-trione als pharmazeutische wirkstoffe
DE3717079A1 (de) 3-(hydroxymethyl)-isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie 3-(acyloxymethyl)-isochinolinderivate und verfahren zur herstellung der letzteren
DE2735051A1 (de) 4-phenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee