CN105541810B - 一种香豆素类nedd8激活酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式I的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和前药。本发明还公开了前述的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备方法。药理结果显示，该化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖作用，是临床上可用于制备治疗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物化学领域，具体涉及一种香豆素类NEDD8激活酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤是一大类严重危害人类健康的常见多发疾病，其致死率高，仅次于心脑血 管疾病。据世界卫生组织统计，2012年全世界约有820万人死于癌症，预计2030年 因癌症死亡的人数将超过1100万。中国是癌症发病率和病死率较高的国家，每年因此 造成的经济损失高达数千亿元，并且随着人口老龄化、生态及生活环境的恶化，这种趋 势更有可能加剧。因此，寻找治疗肿瘤的有效药物备受关注。
在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)负责蛋白质的降解，并在维持细胞内蛋白质动态平衡中担当重要角色。UPS的底物蛋白参与诸如细胞周期调节、细胞生长及增 殖、信号传导、DNA修复及细胞凋亡信号传导过程。因此，UPS失调则会导致一些信 号通路的异常激活或抑制，进而可能发展成为肿瘤或其他相关疾病。在UPS中，泛素 首先由泛素激活酶(E1)ATP依赖性激活；其次通过转硫醇作用转移至泛素结合酶(E2) 上，形成泛素-E2复合物；然后在泛素连接酶(E3)的作用下转移至待降解底物的赖氨 酸残基上；最后底物蛋白被多个泛素修饰后，经蛋白酶体26S识别并降解。
泛素化过程的3个酶中，E3具有严格的底物特异性。目前已知RING-finger E3s(CRLs)是UPS E3中最大的一个蛋白家族。它的底物蛋白包括很多与肿瘤相关的细胞调 控蛋白,如Cdt-1,p27,pIκBα,NRF2,HIF-1α,Cyclin E,c-Jun,J-catenin,Cdc25A,Emi1, c-Myc,mTOR,BimEL等(Genes&Cancer.2012,1:708–716)。经研究发现只有当CRLs 被一个类泛素NEDD8修饰后才具有催化活性(Mol Cell Biol 2000,20:2326–2333)。
NEDD8是由81个氨基酸残基组成的蛋白质，与泛素有60％的一致性和80％同源性。它通过级联酶促反应特异性与待修饰蛋白结合的过程被称为Neddylation。该过程与UPS类似：首先，成熟的NEDD8在NEDD8激活酶(E1)催化下，ATP依赖性激活；然后 被转移至NEDD8结合酶(E2)；最后在NEDD8连接酶(E3)作用下，共价连接于被 修饰蛋白上。NEDD8激活酶为NEDD8通路中的限速酶，因此可以通过调节NEDD8激 活酶的活性，来调节NEDD8通路以及泛素蛋白酶体通路活性，从而达到治疗肿瘤的目 的。由于NEDD8通路处于泛素蛋白酶体通路的上游，通过抑制NEDD8激活酶，降低 Neddylation活性，特异性下调泛素蛋白酶体通路中相关E3(CRLs)的活性，从而特异 性减少细胞内与肿瘤相关蛋白的降解。
WO2007092213A2公开了第一个NEDD8激活酶抑制剂MLN4924的结构、制备方 法及其作为抗肿瘤药物的应用。MLN4924目前正处于一期临床研究。MLN4924在 NEDD8激活酶催化下，与NEDD8形成NEDD8-MLN4924复合物，并由该复合物选择 性抑制NEDD8激活酶活性，从而抑制NEDD8通路(Mol.Cell,2010,37:102-111)。除 MLN4924以外，目前没有其他NEDD8激活酶抑制剂进入临床实验，更无NEDD8激活 酶抑制剂药物上市，因此寻找及开发新型NEDD8激活酶抑制剂将对癌症治疗具有十分 重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种香豆素类NEDD8激活酶抑制剂，以解决现有技术存在的同类产品缺失的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述香豆素类NEDD8激活酶抑制剂的应用。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述香豆素类NEDD8激活酶抑制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人 员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本发明中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包 括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的 单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用"或"、"或者" 表示"和/或"。此外，所用术语"包括"以及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限 制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED.”Vols,A(2000)and B(2001),P1enum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和 UVMs光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学 以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域己知的。可在化学合成、化学分 析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对 试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯 化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本 领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基 团及其取代基以提供稳定的结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言， -CH2O-等同于-OCH2。本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对 所述主题的限制。本发明中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、 文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。在本文中定义的某些化 学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，Cl-6烷基是指具有 总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于 所述基团的取代基中的碳。除前述以外，当用于本发明的说明书及权利要求书中时，除 非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本发明中，术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、芳烷基氨基、杂芳烷基 氨基。
“羧基“是指-COOH。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)， 术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如l至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链 的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2.2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、 3-甲基己基、辛基、主基和类基等。
在本发明中，术语“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷 氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基 和叔丁氧基等。
在本发明中，术语“烷基碳基”是指-C(O)-Ra基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。
在本发明中，术语“烷氧基碳基”是指-C(O)O-Ra基团，其中Ra为如上文所定义的 烷基。
在本发明中，术语“单烷基氨基”是指式-NHRa基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。单烷基氨基的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。
在本发明中，术语“二烷基氨基”是指式-NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地为 如上文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲氧基、二乙氨基、二丙氨基、 甲基乙基氨基等。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原 子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6 个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于 乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原 子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个键、具有例如2至14个(优选为2至 10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的经 烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"环烷基"意指仅由碳原子和氢 原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子， 且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非 本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但 不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、 环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H- 苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、二 环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环 [3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、和八 氢-4,7-亚甲基-lH-茚基等。
在本发明中，术语“环烷基氧基”是指式-Rc基团，其中Rc为如上文所定义的环烷基。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除 非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系， 其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被 氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原 子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环 可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原 子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的 4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和 硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包 括但不限于：吡咯烷基、吗琳基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗琳基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬 烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚炕-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁 烷基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、二氧环戊基、咪唑啉基、 咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯 二甲酰亚氨基等。
在本发明中，术语"杂环基氧基"是指式-ORd基团，其中Rd为如上文所定义的杂环基。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳香基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条 件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限 于苯基、荼基、惠基、菲基、蒽基、2,3-二氢-lH-异吲哚基、2-苯井噁唑啉酮等。
在本发明中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本发明中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"杂环芳香基"意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更 多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环 上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧 和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和 硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5 元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、 恶唑基、恶二唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并 吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异 吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁唑啉基、蝶啶基、咔唑 基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩 基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异恶唑基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢 苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4] 三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、 咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本发明中，术语“杂芳基烷基”文所定义的杂芳基所取代的土文所定义的烷基。
在本发明中“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发 生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本发明中，当某一基团被描述为"任选地取代"时，该基团可任选地在一个或多个 适当的位置被下列基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、 硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、三甲基甲硅烷基、-ORl0、-C(O)-Rl0、-C(O)O-Rl0、 -OC(O)-Rl0、-N(RlO)2、-C(O)N(Rl0)2、-N(Rl0)C(O)Rl1、-N(Rl0)C(O)ORl1、-N(Rl0)S(O)tRl1 (其中t为1或2)、-S(O)tO(Rl1)(其中t为1或2)、-S(O)tRl1(其中t为0、l 或2)、-S(O)tN(R10)2(其中t为l或2)，其中各RlO独立地为氢、烷基、卤代烷基、环 烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且各 Rl1独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的 异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
在本发明中，术语"药学上可接受的盐"包括药学上可接受的酸加成盐
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的， 与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2.2-二氯乙酸盐、三氟乙酸 盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、 癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、 谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、荼二磺酸盐等。这些盐可通过本 专业己知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同 分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以 是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化 合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、 四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些 情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可 以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在 本发明的范围之内。
本发明中“代谢产物”是指药物被机体吸收后，在酶的作用下经过体内的官能团化反 应(I相生物转化反应，包括氧化、还原、水解等)和结合反应(II相生物转化反应)等 生物转化而产生的化合物。
本发明还包括上述化合物的前药。在本发明中，术语“前药”表示可在生理学条件下 或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具 有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本 发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体 内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括己知的氨基保护基和羧基保护基。 具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et a1.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4, 1985-1990；Greenwald.R.B.,et a1.,J Med.Chem.2000.43.475。
在本发明中“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性 化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物 质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本发明中“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可 为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、 染料、着色剂、矫昧剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶 剂或乳化剂。
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或"个体"是指患有疾病或病症等的个体，包 括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、 猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啃齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚 鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组 合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化 的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
1、预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为己患有该疾病或病症时；
2、抑制疾病或病症，即遏制其发展；
3、缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程 度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果 可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的 组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生 物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给 药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergβmon；and Remington's, Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成 分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时 施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实 体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合 物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
一种由下述通式Ⅰ表示的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和前药：
其中，
X为O或N；
q为1或2；
Rt各自独立取自烷基、烯基、环烷基、杂环基或芳香基，且Rt上的H原子任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-R1、-OR1、-C(O)-R1、-C(O)-OR1、-OC(O)-R1、-C(O)N(R1)2、 -S(O)x-R1、-NH2、-NH R1、-N(R1)2、-NHC(O)R1、-NHC(O)O R1或-NR2C(O)R1的基团 取代，其中x为0、1或2；所述的卤素为氟、氯或溴；
R1和R2各自独立取自烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳香基或杂环芳香基，且R1和R2上的H原子任选地被一个或多个选自-OH、-CN、-NH2、烷基、单(烷基)氨基、 二(烷基)氨基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟 基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、环 烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 杂环基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基或(烷基羰基)(烷基) 氨基的基团取代。
其中，X为O时，q为1；X为N时，q为1或2。
优选的，本发明的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂(Ⅰ)结构式如下：
其中，所述的香豆素类NEDD8激活酶抑制剂在药学上可接受的盐是指香豆素类NEDD8激活酶抑制剂与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒 石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形 成的酸加成盐。
上述香豆素类NEDD8激活酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
其中，所述的肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞 癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌和口腔癌。
其中，制备得到的抗肿瘤药物为固态、半固态、液态或气态，包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、疑胶剂、微球和气溶胶。
其中，所述的抗肿瘤药物的制备方法为本领域公知的制备方法。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸 馆水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。 制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所己知，例如可参见The Science and Practiceof Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000)。
其中，所述的抗肿瘤药物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、 颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或 非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物 与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或 其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬 脂酸镁、纤维素、葡萄糖、庶糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、 葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。 具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本 领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如 可参见:李俊，<<临床药理学>>，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素 与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel,Loyd V Allen,Jr.,Nicholas G. Popovich著，张志强主译，<<药物剂型与给药体系>>，中国医药科技出版社，2003.05。
同时，本发明中香豆素类NEDD8激活酶抑制剂可以与一种或多种其它的本发明化合物或者一种或多种其它抗癌药物联合或组合使用，以治疗和/或预防肿瘤。可以与本发明化合物联用的药物包括但不限于万珂、多西他赛、吉西他滨、顺铂、卡铂、格列卫、 替莫唑胺、阿霉素、达卡巴嗪、特罗凯、依托泊糖苷、柔红霉素以及阿糖胞昔等。
上述香豆素类NEDD8激活酶抑制剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)NaH溶于甲苯后在氮气保护下冰浴搅拌4～6min，并在冰浴条件下向其中滴加4-溴-2-羟基苯乙酮的甲苯溶液，滴加完毕后继续冰浴搅拌15～25min；冰浴搅拌完成后，向其中加入碳酸二乙酯并在110～125℃下加热回流搅拌8～16h；加热回流搅拌完成后， 用盐酸水溶液调节混合体系pH至4～6后，过滤，滤液经柱层析(PE：EA＝20:1)纯化后 得到1-(4-溴-2-羟基-苯)丙酮酸乙酯；
(2)将步骤(1)中制备得到的1-(4-溴-2-羟基-苯)丙酮酸乙酯溶于甲苯后在 110～125℃下加热回流搅拌18～30h后，过滤，滤液经甲苯洗涤并浓缩得黄色油状物后， 与甲苯混合后继续在110～125℃下加热回流搅拌18～30h；加热回流搅拌完成后过滤，取 固体部分用甲苯洗涤，干燥后，得到4-羟基-7-溴香豆素；
(3)将碳酸钾、溴化苄和步骤(2)中制备得到的4-羟基-7-溴香豆素溶于乙腈后在氮气保护下75～81℃加热回流搅拌4～8h，过滤，滤液降至室温后静置0.5～1.5h后有白色絮 状固体生成，过滤，取固体部分用4℃的乙腈洗涤，干燥后，得到4-苄氧基-7-溴香豆素；
(4)将氯化钯、联萘二苯磷、碳酸铯和4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶和步骤(3)中制备得到的4-苄氧基-7-溴香豆素溶于1,4-二氧六环后，在氮气保护下，80～100℃下加热搅拌8～16h后，过滤，取滤液经柱层析(PE：EA＝5:1)纯化后得到7-(4-(N-苯乙 基-N-叔丁氧羰基胺基)哌啶)-4-苄氧基香豆素；
(5)将步骤(4)中制备得到的7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺基)哌啶)-4-苄氧基 香豆素和10％钯碳溶于四氢呋喃后在室温下搅拌6～12h后，加入氨气饱和的甲醇溶液,， 搅拌4～6min后，过滤，滤液经氨气饱和的甲醇溶液洗涤并浓缩后得到黄色油状粗品；将 黄色油状粗品溶于混合溶液中，搅拌0.5～1.5h后，过滤，取固体部分用混合溶液洗涤后， 干燥，得到7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)-4-羟基香豆素；
(6)将步骤(5)中制备得到的7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)-4-羟基香豆 素和三乙胺溶于二氯甲烷后冰浴搅拌5～15min，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完成后在室温下搅拌1～3h后，经100～200目硅胶制砂柱层析纯化，得到三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素-4-酯；
(7)步骤(6)中制备得到的三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素-4-酯溶于1,4-二氧六环后，加入三乙胺和H2N-(Rt)q，在氮气保护下回流搅拌6～18h；回流搅拌完成后，将所得的混合体系(用旋转蒸发仪)浓缩后，溶于乙酸乙酯并用 水洗2～3次后，取有机相经柱层析纯化后，得到中间体；将中间体溶于混合溶液中，室 温下搅拌5～7h后，加入甲苯，旋干后，再次溶于甲苯，并将混合体系浓缩以去除甲苯； 向去除甲苯后的混合体系中加入乙醚，超声3～10min，过滤，取固体部分用乙醚洗涤， 干燥后，即得。
步骤(1)中，4-溴-2-羟基苯乙酮、NaH和碳酸二乙酯的摩尔比为1：2.1～2.4：1.1～1.4； 4-溴-2-羟基苯乙酮的甲苯溶液中，溶质4-溴-2-羟基苯乙酮的浓度为100～300g/L；盐酸水 溶液中，溶质HCl的质量百分比为37～40％。
步骤(2)中，1-(4-溴-2-羟基-苯)丙酮酸乙酯和溶解其所用甲苯的固液比为1g： 5～10mL。
步骤(3)中，碳酸钾、溴化苄和步骤(2)中制备得到的4-羟基-7-溴香豆素的摩尔比为0.5～1：1.8～2.2：1。
步骤(4)中，氯化钯、联萘二苯磷、碳酸铯、4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶 和步骤(3)中制备得到的4-苄氧基-7-溴香豆素的摩尔比0.005～0.01：0.08～0.1：1～1.1： 1～1.2：1。
步骤(5)中，步骤(4)中制备得到的7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺基)哌啶)-4-苄氧基香豆素和10％钯碳的质量比为1:0.01～0.1；所述的混合溶液由石油醚和乙酸乙酯以 3：1的体积比混合而成；氨气饱和的甲醇溶液与四氢呋喃的体积比为1：3～5；黄色油状粗品和溶解其所用混合溶液的固液比为1g：3～5mL。
步骤(6)中，步骤(5)中制备得到的7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)-4-羟基香豆素、三乙胺和三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：1.1～1.5：1.1～1.3。
步骤(7)中，步骤(6)中制备得到的三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素-4-酯、三乙胺和H2N-(Rt)q的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2；所述的混合溶液由三氟乙酸和二氯甲烷以1：5的体积比混合而成；旋干前加入的甲苯与混合溶液的体积 比为0.5～1：1；乙醚与旋干前加入的甲苯的体积比为0.5～1：1。
其中，步骤(7)可由如下步骤代替：
步骤(6)中制备得到的三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素 -4-酯溶于1,4-二氧六环后，加入四(三苯基膦)钯、碳酸铯和H2N-(Rt)q，在氮气保护下回流搅拌6～12h；回流搅拌完成后在室温下过滤，滤液浓缩并经柱层析纯化后，得到中 间体；将中间体溶于混合溶液中，室温下搅拌5～7h后，加入甲苯，旋干后，再次溶于甲 苯并将混合体系浓缩以去除甲苯；向去除甲苯后的混合体系中加入乙醚，超声3～10min， 过滤，取固体部分用乙醚洗涤，干燥后，即得。
其中，三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素-4-酯、四(三苯 基膦)钯、碳酸铯和H2N-(Rt)q的摩尔比为1：0.005～0.01：1～1.2：1～1.3；所述的混合溶液由三氟乙酸和二氯甲烷以1：5的体积比混合而成；旋干前加入的甲苯与混合溶液的体 积比为0.5～1：1；乙醚与旋干前加入的甲苯的体积比为0.5～1：1。
上述制备方法中，没有特别说明的的柱层析，都是使用PE：EA＝20：1的层析柱。
其中，上述制备方法可制备得到Ⅰ-1～Ⅰ-18；Ⅰ-19由步骤(5)中制备得到的7-(4-(N- 苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)-4-羟基香豆素脱Boc后制得；Ⅰ-20由步骤(4)中制备得到的7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺基)哌啶)-4-苄氧基香豆素脱Boc后制得。
有益效果：
与现有技术相比，本发明能够有效抑制肿瘤细胞增值，对NEDD8激活酶高表达细胞增值抑制效果明显。本发明可用于制备抗肿瘤药物，且与硼替佐米等药物联合用药具有 协同作用，增加药效。
附图说明
图1为本发明香豆素类NEDD8激活酶抑制剂的结构通式。
具体实施方式
下述实施例中，Ⅰ-1～Ⅰ-20的制备总反应式如下所示
其中，如由间溴苯酚和苯乙胺为起始原料合成关键中间体7。关键中间体经胺化后脱Boc制得Ⅰ-1～Ⅰ-18，关键中间体6依次经脱Boc后制得I-19。关键中间体5依次经 脱Boc后制得I-20。
实施例1 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-苄氨基-香豆素(Ⅰ-1)的制备
操作步骤：
(1)1-(4-溴-2-羟基-苯)丙酮酸乙酯(1)的合成
2L四颈圆底烧瓶中加入1000mL无水甲苯及31g NaH，氮气保护下，冰浴搅拌 5min。冰浴条件下滴加溶有60g 4-溴-2-羟基苯乙酮的甲苯溶液400mL。滴加完毕后继 续冰浴搅拌20min。然后滴加67g碳酸二乙酯。滴加完毕后加热回流搅拌过夜。TLC 检测反应完毕后，冰浴降温，用浓盐酸调pH至酸性。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤 液浓缩的粗品。用柱层析纯化(PE：EA＝20:1)得产品60.41g。HNMR(300MHz,CDCl3) δ:7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝5.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.77(s,3H).MS (ESI)(m/z):295.0[M+23]+.
(2)4-羟基-7-溴香豆素(2)的合成
500mL圆底烧瓶中加入300mL甲苯。及60.41g化合物1，加热回流搅拌24h。有 大量白色固体生成，过滤，滤液用甲苯洗涤。收集滤饼并干燥，滤液浓缩得黄色油状物， 加入200mL甲苯，继续加热回流搅拌24h。过滤，滤饼用甲苯洗涤，收集滤饼并干燥。 得白色固体产品37.23g。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.22 (d,J＝1.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.61(s,1H).MS(ESI)(m/z):239.0[M-1]+. (3)4-苄氧基-7-溴香豆素(3)的合成
500mL圆底烧瓶中加入300mL无水乙腈，37.23g中间体2，42.69g碳酸钾及52.6 g溴化苄，氮气保护条件下加热回流搅拌6h。趁热过滤，滤液静置自然降温至室温后继 续静置1h。有白色絮状固体生成。过滤，滤饼用4℃的乙腈洗涤。收集滤饼干燥。的 17.27g产品。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.75-7.72(m,2H),7.56-7.52(m,3H), 7.47-7.40(m,3H),6.09(s,1H),5.35(s,2H).
(4)7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺基)哌啶)-4-苄氧基香豆素(5)
500mL圆底烧瓶中依次加入400mL 1,4-二氧六环、0.18g氯化钯、3.14g BINAP、17.28g碳酸铯、15.35g 4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶(4)和15.20g 4-苄氧基-7- 溴香豆素(3)。置换氮气3次，90℃加热搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，自然降温至 室温。过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤。合并滤液，浓缩的粗品。柱层析纯化的15.4g 黄色油状产品。HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.59(d,J＝9Hz,1H),7.31-7.19(m,5H), 6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(s,1H),5.32(s,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,2H),3.48(1H),3.24(s, 2H),2.91(t,J＝12.6Hz,2H),2.77(t,2H),1.82(d,2H),1.63(d,2H),1.38(s,9H).
(5)7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)-4-羟基香豆素(6)
250mL圆底烧瓶中加入100mL四氢呋喃，15.4g中间体5，及1g 10％钯碳。室温 搅拌过夜。TLC检测反应完毕后。加入100mL氨气饱和的甲醇溶液，搅拌5min。过 滤。滤饼用氨气饱和的甲醇溶液洗涤。合并滤液浓缩，得黄色油状粗品。加入200mL PE： EA＝3：1的混合溶液溶解，搅拌1h，有灰色固体生成。过滤，滤饼用PE：EA＝3：1的 混合溶液洗涤，收集滤饼，干燥的7.18g产品。
(6)三氟甲磺酸7-(4-(N-苯乙基-N-叔丁氧羰基胺)哌啶)基香豆素-4-酯(7)
25mL圆底烧瓶中加入0.45g中间体6，5mL无水二氯甲烷及0.147g三乙胺。冰 浴搅拌10min后滴加三氟甲磺酸酐0.408g。滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌2h。 TLC检测反应完毕后，直接加入1g 100-200目硅胶制砂柱层析纯化，得0.36g黄色油 状产品。
(7)7-(4-苯乙胺基哌啶-1-取代)-4-苄胺基香豆素(Ⅰ-1)
25mL圆底烧瓶中依次加入0.23g中间体7，1,4-二氧六环，溶解后加入0.039g三乙胺 和0.041g苄胺，回流搅拌过夜。反应完毕后冷却至室温，用旋转蒸发仪浓缩，加入30mL乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次(10mL×3)。浓缩有机相，柱层析纯化。得到90mg中间体。 将该中间体溶解于4mL TFA:DCM＝1:5的混合溶液，室温搅拌6h。反应完毕后，加入5mL 甲苯，所得溶液用旋转蒸发仪旋干。再加入5mL甲苯并浓缩除去甲苯。加入20mL乙醚， 超声5min后，有灰色沉淀生成。过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到20mg产品，产率 11.5％，纯度96.0％。
HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.34(m,10H),6.97(d, J＝8.8Hz,1H),6.75(s,1H),4.83(s,1H),4.48(s,2H),4.00(d,J＝12.6Hz,2H),3.31(s,1H),3.18(s,J＝15Hz,2H),3.05(t,J＝12.3Hz,2H),2.84(m,4H),2.09(d,J＝10.5Hz,2H),1.61(d, J＝10.8Hz,2H).MS(ESI)(m/z):453.7[M+1]+.
实施例2 (R)-7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(1-苯乙基-1-取代)氨基-香豆素(Ⅰ-2)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.215g中间体7、0.044g(R)-α-甲基苄胺和0.036g三乙胺，得产物90.1mg，产率50.3％，纯度98.1％。
HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.11(d,J＝9.5Hz,H),7.64(d,J＝6.5Hz,H),7.22-7.39(m,10H),6.70(d,J＝9Hz,H)4.71(m,2H),4.03(d,J＝13Hz,2H),3.35(s,1H),3.22(s,2H),2.87(m,4H),2.06(d,J＝11Hz,2H),1.54(m,5H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.41,155.42,153.31,152.83,144.52,137.54,129.09,129.06,128.99,127.36,127.25,126.15,124.25,111.08,105.22,101.23,81.29,54.77,52.41,46.11,46.07,15.22,32.23,27.52,24.01. MS(ESI)(m/z):467.9[M+1]+
实施例3 (S)-7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(苯乙基-2-取代)氨基-香豆素(Ⅰ-3)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.215g中间体7、0.044g(S)-α-甲基苄胺和0.036g三乙胺，得产物83.0mg，产率46.4％，纯度96.1％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,2H), 7.21-7.39(m,10H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.70(d,2H),4.01(d,J＝12.8Hz, 2H),3.34(s,1H),3.22(s,2H),2.85(m,4H),2.06(d,J＝10.8Hz,2H),1.54(m,5H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.42,155.41,153.31,152.83,144.53,137.53,129.11,129.07,129.00,127.37,127.26,126.14,124.26,111.10,105.18,101.23,81.27,54.75,52.39,46.09, 46.05,45.21,32.23,27.51,24.05.MS(ESI)(m/z):467.8[M+1]+.
实施例4 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(N-甲基苄胺-N-取代)香豆素(Ⅰ-4)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.3g中间体7、0.061gN-甲基苄胺和0.051g三乙胺，得产物64.1mg，产率35.8％，纯度95.8％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.26-7.51(m,11H),6.85(d,J＝9Hz,2H),5.31(s,1H),4.61(s,2H),3.96(d,J＝12.06Hz,2H),3.32(s,1H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(m,7H),1.99 (d,J＝12.1Hz,2H),1.47(t,J＝10.6Hz,2H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.06,160.54, 156.29,152.40,138.11,137.33,129.22,129.06,128.98,127.80,127.40,127.07,126.39, 110.92,106.15,101.32,89.92,58.09,54.63,45.85,45.70,32.95,28.18.MS(ESI)(m/z): 467.9[M+1]+.
实施例5 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-((1-(3-甲氧基-1取代)哌啶-4-胺)-N-取代)-香 豆素(Ⅰ-5)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.13g中间体7、0.045g 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺和0.022g三乙胺，得产物23.4mg，产率11.79％，纯度94.3％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝9Hz,1H),7.37-7.23(m,6H),6.97(d,J＝9Hz,1H),6.75(s,1H),5.14(s,1H),4.04(d,J＝13Hz,2H),3.76(s,1H),3.60(d,4H),3.42(d,4H),3.26(1H),(3.23(d,2H),3.11(s,3H),2.97(t,J＝8.5Hz,3H),2.91(t,J＝13Hz,3H),2.15-1.81(m,7H),1.64(m,2H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.70,155.52,153.21,137.55,129.09,129.06,127.24,124.23,110.97,105.12,101.18,80.08,69.30,58.34,54.75, 54.25,51.44,47.38,46.04,45.25,32.22,28.82,27.58,24.17.
实施例6 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(环戊基胺-N-取代)香豆素(Ⅰ-6)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.24g中间体7、0.034g环戊胺和0.041g三乙胺，得产物110.2mg，产率66.73％，纯度97.2％。。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.38-7.24(m,5H),7.08(d, J＝6.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),6.74(s,1H),4.94(s,1H),4.04(d,J＝12.7Hz,2H),3.88(d,J＝,1H),3.32(1H),3.22(s,2H),2.95(m,4H),2.10(d,J＝10.8Hz,2H),1.99(d,J＝7.7 Hz,2H),1.68-1.55(m,8H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.58,155.40,153.72,152.76,137.55,129.10,129.06,127.25,124.21,110.96,105.29,101.21,80.05,54.74,54.00,46.06, 45.22,32.21,27.54,24.39.MS(ESI)(m/z):431.8[M+1]+.
实施例7 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(环己基-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-7)
制备方法同实施例1，所不同的是，在步骤(7)中，所用原料为0.3g中间体7、0.049g环己胺和0.051g三乙胺，得产物90.1mg，产率52.85％，纯度97.1％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),7.02(d, J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.98(s,1H),4.04(d,J＝13.2Hz,2H),3.33(1H),2.95-2.84(m,4H),2.10(d,J＝11.0Hz,2H),1.94(s,2H),1.73(s,2H),1.66-1.15(m,8H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.75,155.53,153.00,152.77,137.54,129.09,129.05,127.24,124.11,110.15,105.37,101.25,79.16,54.77,51.42,46.08,45.23,32.22, 32.17,27.54,25.73,25.09.MS(ESI)(m/z):445.8[M+1]+.
实施例8 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-苯胺基香豆素(Ⅰ-8)
在25mL圆底烧瓶中依次加入0.14g中间体7、1,4-二氧六环、0.532g苯胺、0.023g四(三苯基膦)钯和0.081g碳酸铯，置换氮气3次后，回流搅拌过夜。反应完毕后冷却 至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析纯化。得到0.12g中间体。将该中间体溶解于4mL TFA:DCM＝1:5的混合溶液，室温搅拌6h。反应完毕后，加入5mL甲苯，所得溶液用旋 转蒸发仪旋干。再加入5mL甲苯并浓缩除去甲苯。加入20mL乙醚，超声5min后，有灰 色沉淀生成。过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，的21.9mg产品，产率21.2％，纯度98.93％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.49(m,10H),7.03(d, J＝8.9Hz,H),7.03(d,H),6.83(s,1H),5.12(s,1H),4.06(d,J＝11.8Hz,2H),3.33(1H),3.23(s,2H),2.93(s,4H),2.08(d,J＝9.5Hz,2H),1.57(d,J＝10.2Hz,2H).CNMR(500MHz, DMSO-d6)δ:162.53,155.90,153.18,153.07,138.98,137.55,129.82,129.09,129.06, 127.25,126.00,125.30,124.20,111.25,105.15,101.17,82.00,54.75,45.99,45.24,32.24,27.55.
实施例9 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(2-甲基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-9)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.1 4g中间体7、0.053g 2-甲基苯胺 和0.081g碳酸铯，0.023g四(三苯基膦)钯，得产物26.3mg，产率26.6％，纯度92.1％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.25-7.59(m,12H),7.01(m,2H),4.40(s,1H),4.05(d,J＝13.3Hz,2H),3.39(1H),3.23(d,2H),2.90(m,4H),2.18(s,3H),2.07(d,J＝8.8Hz,2H),1.57(t,J＝12.1Hz,2H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.50,155.88,154.10,153.04,137.53,136.93,135.79,131.52,129.11,129.07,128.47,127.96,127.54,127.26,124.06,111.36,104.93,101.26,81.13,54.75,46.06,45.19,32.23,27.43, 17.66.MS(ESI)(m/z):453.8[M+1]+.
实施例10 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(3-甲基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-10)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.13g中间体7、0.046g 3-甲基苯胺和0.14g碳酸铯，0.026g四(三苯基膦)钯，得产物31.2mg，产率31.6％，纯度98.5％。
HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J＝9.06Hz,1H),7.29-7.36(m,6H), 7.02-7.15(m,4H),6.82(s,H),5.11(s,1H),4.05(d,J＝13.5Hz,2H),3.59(s,1H),3.22(s,2H), 2.90(m,4H).2.35(s,3H),2.08(d,J＝10.5Hz,2H),1.53(q,J＝11.28Hz,2H).MS(ESI)(m/z):453.2[M+1]+.
实施例11 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(4-甲基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-11)
制备方法同实施例8，所不同的是，用0.022g 4-甲基苯胺替换0.532g苯胺，得产物23.0mg，产率23.3％，纯度91.6％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.20-7.38(m,10H),7.02(d, J＝8.3Hz,1H),6.82(s,1H),5.03(s,1H),4.05(d,J＝12.4Hz,2H),3.31(1H),3.24(s,2H),2.90(t,4H),2.34(s,3H),2.07(d,J＝11.64Hz,2H),1.53(q,11.3Hz,2H).CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.48,155.88,154.29,153.01,138.54,137.50,136.81,134.44,129.26,129.10,129.07,127.27,126.01,124.05,111.34,104.98,101.29,81.30,54.80,46.08,45.20, 32.25,27.43,20.46,14.15.
实施例12 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(2,3-二甲基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-12)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.1g中间体7、0.022g 4-甲基苯胺和 0.11g碳酸铯，0.022g四(三苯基膦)钯，得产物22.0mg，产率28.1％，纯度95.6％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.04(d,J＝9Hz,1H),7.02-7.36(m,9H),6.82(s,H),4.35(s,1H),4.05(d,J＝12.9Hz,2H),3.34(1H),3.23(s,2H),2.93(d,4H),2.50(s,3H),2.07(s,5H),1.58(t,J＝10.5Hz,2H).MS(ESI)(m/z):468.2[M+1]+.
实施例13 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(2,5-二甲基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-13)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.1g中间体7、0.04g 2,5-二甲基苯胺和0.11g碳酸铯，0.02g四(三苯基膦)钯，得产物11.9mg，产率15.2％，纯度98.4％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J＝9.9Hz,1H),7.26-7.36(m,7H),7.11(d,H),7.05(s,2H),6.82(s,H),4.40(s,1H),4.05(d,J＝13.7Hz,2H),3.77(s,2H),3.53(1H),2.90(d,4H),2.32(s,3H),2.07(d,5H),1.59(t,J＝10.2Hz,2H).MS(ESI)(m/z):468.2[M+1]+.
实施例14 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(2-甲氧基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-14)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.13g中间体7、0.05g 2-甲氧基苯胺 和0.14g碳酸铯，0.026g四(三苯基膦)钯，得产物42.7mg，产率41.7％，纯度98.1％。
HNMR(500MHzDMSO-d6)δ:8.03(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(d,H),7.18-7.38(m,7H),7.02(t,J＝8.0Hz,3H),6.81(s,H),4.54(s,1H),4.04(d,J＝12.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.32(s, 1H),3.23(s,2H),2.90(m,3H),2.07(d,J＝11Hz,2H),1.57(t,J＝10.1Hz,2H).CNMR(500 MHz,DMSO-d6)δ:162.50,155.79,155.07,154.06,152.94,137.48,129.10,129.08,128.91, 128.87,127.29,126.65,124.18,121.26,113.03,111.30,105.23,101.23,81.60,56.04,54.81, 46.07,45.20,32.26,27.47.MS(ESI)(m/z):469.9[M+1]+.
实施例15 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(4-甲氧基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-15)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.1g中间体7、0.04g 4-甲氧基苯胺和0.11g碳酸铯，0.02g四(三苯基膦)钯，得产物33.4mg，产率42.4％，纯度99.1％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.0182(d,1H),6.8214-7.3570(m,11H),4.4020(s,1H),4.0450(d,2H),3.5305(s,2H),2.8961(d,4H),2.3153(s,2H),2.0691(d,5H),1.5687(d,2H). CNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:162.53,157.77,155.86,153.97,152.99,137.51,131.34,129.10,129.07,127.45,127.27,124.05,115.08,111.23,105.13,101.19,81.22,55.75,54.79, 46.01,45.22,32.25,27.52.MS(ESI)(m/z):469.9[M+1]+.
实施例16 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(4-乙氧基苯-1-取代)氨基香豆素(Ⅰ-16)
制备方法同实施例8，所不同的是，所用原料为0.08g中间体7、0.037g 2,5-二甲基苯胺和0.09g碳酸铯，0.015g四(三苯基膦)钯，得产物12.7mg，产率20.17％，纯度97.7％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.00(m,10H),6.81(s,H),4.89(s,1H),4.09(m,5H),3.39(s,1H),3.22(s,2H),2.95(s,4H),2.11(d,2.H),1.63(t,2H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI)(m/z):483.9[M+1]+.
实施例17 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(2-吗啉基乙胺-N取代)香豆素(Ⅰ-17)
制备方法同实施例1，所不同的是，所用原料为0.17g中间体7、0.049g 2-吗啉基乙胺和0.028g三乙胺，得产物23.7mg，产率16.9％，纯度92.7％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,1H),7.51(s,1H),7.37-7.24(m,5H),7.00(d,2H),6.77(s,1H),5.12(s,1H),4.05(d,2H),3.60-3.01(m,14H),2.95(m,4H),2.13(m,2H),1.62(dd,2H).MS(ESI)(m/z):476.9[M+1]+.
实施例18 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-(3-吗啉基丙胺-N取代)香豆素(Ⅰ-18)
制备方法同实施例1，所不同的是，所用原料为0.17g中间体7、0.049g 2-吗啉基丙胺和0.028g三乙胺，得产物23.1mg，产率16.4％，纯度92.3％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,1H),7.52(s,1H),7.37-7.24(m,5H),7.04(d,2H),6.77(s,1H),5.12(s,1H),4.03(d,2H),3.62-3.01(m,16H),2.93(m,4H),2.13(m,2H),1.62(dd,2H).MS(ESI)(m/z):491.4[M+1]+.
实施例19 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-苄氧基香豆素(Ⅰ-19)
25mL圆底烧瓶中加入0.2g(0.36mmol)实施例1中制备得到的中间体5，用 TFA:DCM＝1:5的混合溶液4mL溶解，室温搅拌6h后，反应完毕。加入5mL甲苯， 所得溶液用旋转蒸发仪旋干。再加入5mL甲苯并浓缩除去甲苯。加入10mL乙醚，有 灰白色固体生成。超声振荡10min后过滤，滤饼用乙醚洗涤，收集滤饼得0.1g产品， 产率76.1％，纯度98.9％。
HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.52-7.28(m,11H),6.99(d, J＝9.1Hz,1H),6.87(s,1H),5.74(s,1H),5.31(s,2H),4.06(d,J＝13.3Hz,2H),3.39(d,1H),3.23(d,2H),2.97(m,4H),2.10(d,J＝11Hz,2H),1.62(m,2H).CNMR(500MHz, DMSO-d6)δ:165.77,162.79,155.43,153.47,137.55,135.84,129.09,129.06,128.83, 128.28,127.25,124.11,111.77,105.74,100.66,87.78,70.88,54.65,45.95,45.21,32.21,27.53.MS(ESI)(m/z):454.7[M-1]+.
实施例20 7-(4-(苯乙胺基)哌啶-1-取代)-4-羟基香豆素(Ⅰ-20)
将0.201g中间体6溶解于10mL TFA:DCM＝1:5的混合溶液，室温搅拌6h。反应完毕后，加入5mL甲苯，所得溶液用旋转蒸发仪旋干。再加入5mL甲苯并浓缩除去甲苯。加 入20mL乙醚，超声5min后，有灰色沉淀生成。过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到0.144 g产品，产率91.3％，纯度97.5％。
实施例21细胞增殖抑制活性实验
本实施例所描述的细胞增殖抑制活性实验，是用来测定本发明化合物对于NEDD8激活酶高表达的细胞株及对MLN4924敏感细胞株的增殖抑制活性，受试化合物对细胞增 殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。该类试验的试验方案如下:选择不同细胞，如 A549细胞、HCT-116细胞或K562等(细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库 /中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，以适宜的细胞浓度(例如，60000个细 胞/mL培养基)将细胞接种于96孔培养板上。之后将细胞放置于37℃，5％CO2的环境中 进行培养12小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个 浓度。之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CCK-8的方法，测定受 试化合物对不同细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活率。之 后对不同浓度的化合物下细胞增殖抑制率进行参数拟合，计算出IC50数据。结果见表1
表1本发明化合物对人源性肿瘤细胞的IC50(μM)
Claims (3)
1.一种由下述结构式之一表示的化合物：
2.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌和口腔癌。
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| CN101379061A (zh) * | 2006-02-02 | 2009-03-04 | 千禧药品公司 | E1活化酶抑制剂 |
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| Title |
|---|
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Also Published As
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