CN112384508B - 三并环类ask1抑制剂及其应用 - Google Patents
三并环类ask1抑制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体。本发明还涉及该化合物的制备方法、包含该化合物的药物制剂及药物组合物。本发明的化合物能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活；因此能够治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防由ASK1介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以依次活化的MAPKKK、MAPKK、MAPK的方式存在。环境信号影响MAPKKK，依次使MAPKK磷酸化，特定的MAPK磷酸化，然后MAPK通过使细胞基质磷酸化而介导细胞响应，包括细胞生长、分化、凋亡和发炎等。
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是MAPKKK家族中的一员，是C螺旋区相连的类低聚物，N螺旋区连接硫氧还原酶(Trx)，Trx抑制ASK1的激活。在氧化应激、内质网压力、分子内钙浓度和GPCR信号等刺激条件下，ASK1的硫氧还原酶会解离下来，ASK1自身的氨基酸(人：Thr838，小鼠：Thr845)发生自磷酸化，使MAPKK(如MAPKK3/MAPKK6，MAPKK4/MAPKK7)磷酸化；近而使下游的p38和JNK磷酸化并活化。该通路的激活与肿瘤的生长、代谢类疾病和神经系统疾病息息相关。
ASK1抑制剂的作用机制为抑制ASK1的磷酸化，阻断下游通路的激活，从而达到对肿瘤疾病、代谢类疾病和神经退行性疾病的治疗作用。
目前，国际上在研的ASK1抑制剂只有Gilead的GS-4997处于临床阶段，正在开展PhaseIII(III期)，已经完成糖尿病肾病、肺动脉高压和非酒精性脂肪肝炎的PhaseII(II期)研究，通过PhaseII的验证，证明该靶点的有效性和安全性。
为了更好的满足市场需求，我们依然希望能够开发出更加高效、低毒、且稳定性较好的新型ASK1抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三并环类ASK1抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，X1为C(R1)2、N(R1)、O或S；X2为C(R2)或N；X3为C(R3)或N；X4为C(R4)或N；X5为C(R5)或N；X6为C(R6)或N；X7为C(R7)或N；X8为C(R8)或N；X9为C(R9)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-、-C(R)2-；
各R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
并且所述R6和R9、或R7和R8、或R1和R4、或R2和R5与和它们各自相连的环原子一起形成5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环；所述5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环独立地任选被1-4个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
各R10、R11、R12、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基独立地任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、苯氧基所取代；
或者，R1、R3或R1、R12与和它们各自相连的环原子一起形成5-10元杂环、5-10元杂芳环；
a为0、1、2或3的整数；b为0、1、2、3或4的整数；d为0、1、2或3的整数。
本发明的一些实施方式中，前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具有通式(II)所示的结构，
其中，X6为C(R6)或N；X7为C(R7)或N；X8为C(R8)或N；X9为C(R9)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-、-C(R)2-；
各R、R1、R6、R7、R8、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
并且R6和R9、或R7和R8与和它们各自相连的环原子一起形成5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环；所述5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环独立地任选被1-4个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
各R10、R11、R12、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立的任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、苯氧基所取代；
或R1、R12与和它们各自相连的环原子一起形成5-10元杂环、5-10元杂芳环；
b为0、1、2、3或4的整数；d为0、1、2或3的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X6为C(R6)；X9为C(R9)；
E和F各自独立地选自键、
-NR-、-C(R)2-；
R6和R9与和它们各自相连的环原子一起形成5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环；所述5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环独立地任选被1-4个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
b为0、1、2或3的整数；d为0、1或2的整数。
本发明的一些实施方式中，前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具有通式(III)所示的结构，其中，
其中，X7为C(R7)或N；X8为C(R8)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R、R1、R7、R8相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立的任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、苯氧基所取代；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
或R1、R12与和它们各自相连的环原子一起形成5-10元杂环、5-10元杂芳环；
“------”为单键或双键；
b为0、1、2或3的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X7为C(R7)或N；X8为C(R8)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R、R1、R7、R8相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基独立的任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、环丙基所取代；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
“------”为单键或双键；
b为0、1、2或3的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X7为C(R7)或N；X8为C(R8)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R1选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
R、R7、R8相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、二甲氧基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基；
“------”为单键；
b为0、1或2的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X7为C(R7)；X8为C(R8)；
E和F各自独立地选自键、
R1选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、环丙基；
R、R7、R8相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基；
“------”为单键；
b为0、1或2的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X7为C(R7)；X8为C(R8)；
E和F各自独立地选自键、
-NR-、-C(R)2-；
R7和R8与和它们各自相连的环原子一起形成5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环；所述5-8元杂环、5-8元杂芳环或6-8元芳环独立的任选被1-4个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
b为0、1、2或3的整数；d为0、1或2的整数。
本发明的一些实施方式中，前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具有通式(IV)所示的结构，
其中，X6为C(R6)或N；X9为C(R9)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R、R1、R6、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基独立的任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、苯氧基所取代；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
或R1、R12与和它们各自相连的环原子一起形成5-10元杂环、5-10元杂芳环；
“------”为单键或双键；
b为0、1、2或3的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X6为C(R6)或N；X9为C(R9)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R、R1、R6、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基独立的任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、环丙基所取代；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
“------”为单键或双键；
b为0、1、2或3的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X6为C(R6)或N；X9为C(R9)或N；
E和F各自独立地选自键、
-NR-；
R1选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基；
R、R6、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、二甲氧基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、氯、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基；
“------”为单键；
b为0、1或2的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式涉及前述通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X6为C(R6)；X9为C(R9)；
E和F各自独立地选自键、
R1选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、环丙基；
R、R6、R9相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；
各X相同或不同，且各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基取代；
R11、R12相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
各R10、R13相同或不同，且各自独立地选自不存在、氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、异丙基氧基、甲硫基、甲氨基、环丙基；
“------”为单键；
b为0、1或2的整数；n为1、2、3或4的整数。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见下表：
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在发明的保护范围之内。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐，可药用的酸的加成盐可以由无机酸和有机酸制备；可药用的碱的加成盐可以由有机碱或无机碱制备。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)、(II)、(III)、(IV)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生于自药学上可接受的脂肪族羧酸及磷酸(盐)。
本发明通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明还提供了前述的通式(I)所示的化合物的制备方法，其中所述方法包括：
通式(I-1)所示的化合物与通式(I-2)所示的化合物反应，得到通式(I)所示的化合物：
进一步的，本发明还提供了前述的通式(III)所示的化合物的制备方法，其中所述方法包括：
通式(III-1)所示的化合物与通式(III-2)所示的化合物反应，得到通式(III)所示的化合物；
一些必需的起始原料，例如用于合成中间体的原料，可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成，本发明在此不再行限定。
以上反应方程式中的R1、R10、R11、R12、R13、X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、E、F、a、b、d、n如前文所定义，例如通式(I)-(IV)任一通式中相应基团的定义。
本发明还提供了用于合成通式(III)、(IV)所示化合物的中间体，其具有以下结构式：
R10、R11、R12、R13、X6、X7、X8、X9、E、F、b、n如前文所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及任选的一种或多种第二治疗活性剂。所述的第二治疗活性剂可与ASK1抑制剂组合用于缓解或治疗由其介导的相关性疾病，如酒精性/非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、心血管疾病、肺部疾病、代谢性疾病、外周血管疾病、胃肠疾病、肿瘤疾病；
在本发明一些具体实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在本发明的一种具体实施方式中，前述的药物制剂可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂如前文所述。
本发明还提供了前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自心血管疾病、肺部疾病、代谢性疾病、肝胆肾疾病、过度增殖性疾病、神经退行性疾病、纤维化相关疾病、、炎性肠道疾病、自身免疫病症。
本发明还提供了前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防疾病中的应用。
本发明还提供了前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病中的应用。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为ASK1介导的疾病及相关疾病。
定义
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一C原子可被氧化为“-C(O)-”；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如
可被氧化成
S任选被氧化为S(O)或S(O)2。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述；“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述的“C2-6炔基”指含有碳碳叁键的2-6个碳原子的炔烃部分去除一个氢衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C2-6烯基”指含有碳碳双键的2-6个碳原子的烯烃部分去除一个氢衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，4-己二烯基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
与“C1-6烷氧基”类似的，本发明所述的“C1-6烷基氨基”是指C1-6烷基-NH-；“苯氧基”是指苯基-O-；“羟基C1-6烷基”是指C1-6烷基上的每个氢可被羟基取代；“羟基C1-6烷氧基”是指羟基C1-6烷基-O-；“二(C1-6烷基)氨基”是指(C1-6烷基)2-N-，其中每个C1-6烷基可以相同也可不同；“C1-6烷基硫基”是指C1-6烷基-S-；“C1-6烷基羰基”是指C1-6烷基-C(O)-；“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指C1-6烷基-O-C1-6烷基；“C1-6烷基羰基氧基”是指C1-6烷基-C(O)-O-；“C1-6烷基磺酰基”是指C1-6烷基-S(O)2-；“C1-6烷基氨基磺酰基”是指C1-6烷基-NH-S(O)2-；“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指(C1-6烷基)2-N-S(O)2-，其中每个C1-6烷基可以相同也可不同；“C1-6烷基磺酰氨基”是指C1-6烷基-S(O)2-NH-；“C1-6烷基磺酰氧基”是指C1-6烷基-S(O)2-O-。
本文中，术语“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷氧基”是指该基团的C1-6烷基中的氢被一个或多个卤素取代；所述“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“环烷基”、“芳基”、“杂环基”及“杂芳基”，包括单环系统和稠环系统(双环系统或者多环系统)，单环是指仅以一个环的形式存在，稠环是指两个及两个以上环以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。本发明以原子个数所限定的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本发明所述的“环烷基”，是指饱和或部分饱和且不具备芳香性的单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统。单环环烷基可以为3-10元环烷基、5-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、5-8元环烷基等，优选3-8元饱和环烷基、3-6元饱和环烷基、5-6元饱和环烷基，实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基、8-9元并环环烷基，其代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。螺环环烷基，可以为6-12元螺环基、7-11元螺环基等，其实例包括但不限于：
所述的桥环环烷基可以为6-12元桥环基、7-11元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“3-8元环烷基”在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构，优选单环烷基。
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，包含饱和或部分饱和的单环杂环基或稠杂环基系统，优选1-3个杂原子，同时可以包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。
单杂环基可以为3-12元杂环基、3-10元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基、5-6元饱和含氧杂环基、5-6元饱和含氮杂环基等。饱和单杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基、1，2-噻唑烷基、1，3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基；部分饱和单杂环基的实例包括但不限于4，5-二氢异噁唑基、4，5-二氢噁唑基、2，5-二氢噁唑基、2，3-二氢噁唑基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-吡唑基、4，5-二氢-3H-吡唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2，3，4，5-四氢吡啶基、1，2-异噁嗪基、1，4-异噁嗪基或6H-1，3-噁嗪基等。
稠杂环基包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。所述的并杂环基可以为6-12元并杂环基、7-11元并杂环基、6-10元并杂环基、6-12元饱和并杂环基、7-11元饱和并杂环基，其实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、3，8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3，7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、7-11元饱和螺杂环基、6-12元饱和螺杂环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥杂环基、7-11元饱和桥杂环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的3-10元杂环基，5-10元杂环基，5-8元杂环基，3-8元杂环基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构，优选单环杂环基。
本发明所述的芳基，是指芳香性的环状基团，包括单环系统、双环系统或多环系统，可以为6-14元芳基、6-12元芳基、6-10元芳基、6-8元单环芳基、8-14元稠环芳基，其中6-8元单环芳基的代表性实例包括但不仅限于苯基、环辛烯基；8-14元稠环芳基的代表性实例包括但不仅限于戊搭烯、萘、菲。
本发明所述的6-12元芳基，6-10元芳基，6-8元芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构，优选单环芳基。
本文所用的术语“杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子、氮原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，可以是5-14元杂芳基、5-12元杂芳基、5-10元杂芳基、5-8元杂芳基、5-6元杂芳基，单杂芳基的代表性实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。稠杂芳基是指稠合到苯基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基的双环或多环系统。稠杂芳基可以为8-12元杂芳基、8-10元杂芳基、9-10元杂芳基，代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5，6-二氢喹啉-2-基、5，6-二氢异喹啉-1-基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基、4，5，6，7-四氢并[c][1，2，5]噁二唑和6，7-二氢并[c][1，2，5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的5-12元杂芳基、5-10元杂芳基、5-8元杂芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构，优选单环杂芳基。
本发明中，“任选被取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中己知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的ASK1抑制活性，能够治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
TEA：三乙胺 THF：四氢呋喃 MeOH：甲醇 AlCl3：三氯化铝
BnBr：溴苄 NBS：N-溴代丁二酰亚胺 Pd(OAc)2：醋酸钯
Tf2O：三氟甲磺酸酐 DPPP：1，3-双(二苯基膦)丙烷。
制备实施例
实施例1：3-环丙基-7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-甲酰胺(化合物1)的制备
1.N-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将4-氟-3-甲氧基苯胺(20g，141.7mmol)，三乙胺(28.6g，283.2mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，0℃，加入3-氯乙酰氯(19.8g，155.9mmol)，25℃，反应4小时，旋干，中压制备(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物25g，产率：90.6％。
2. 3-氯-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙酰胺的制备
-20℃下，四氢呋喃(300mL)中加入甲醇(16.4g，512.5mmol)，逐滴加入乙酰氯(40.2g，512.1mmol)，2小时，将N-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(25.0g，128.1mmol)加入到溶液中，25℃，反应16小时，旋干，得粗产物30g，产率：100％。
3. 6-氟-7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
将3-氯-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙酰胺(20g，86.2mmol)，三氯化铝(34.4g，258.1mmol)，加热至140℃，3小时，加入水(200mL)，3×150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物1.6g，产率：10.2％。
4. 7-(苄氧基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
6-氟-7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.6g，8.83mmol)，溴苄(1.8g，10.53mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(3.0g，21.74mmol)，加热至70℃，16小时。过滤，旋干，中压制备(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物2.0g，产率：83.3％。
5. 8-(苄氧基)-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将7-(苄氧基)-6-氟-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.75g，10.14mmol)溶于四氢呋喃(115mL)中，0℃，加入叔丁醇钾(1.44g，12.83mmol)，30分钟，加入氯磷酸二苯酯(3.29g，12.25mmol)，30分钟，降至-78℃，加入叔丁醇钾(1.44g，12.83mmol)和异氰基乙酸乙酯(2.34g，20.33mmol)，缓慢升至25℃，反应14小时。加入15％柠檬酸溶液(50mL)，3×130mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到的粗产物用反相制备纯化(乙腈∶水＝7∶3)，得化合物800mg，产率：21.6％。
6. 8-(苄氧基)-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸的制备
将8-(苄氧基)-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸乙酯(400mg，1.09mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入5N氢氧化钠(1.1mL，5.50mmol)，50℃，3小时，用5N盐酸调pH＝4-5，旋干，加入(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)的混合溶剂(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物直接用于下一步。
7. 8-(苄氧基)-3-溴-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉的制备
将8-(苄氧基)-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸(上步粗品，1.09mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，0℃，加入碳酸氢钠(366mg，4.36mmol)，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(390mg，2.19mmol)，25℃，16小时，用5N盐酸调pH＝4-5，3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物160mg，产率：39.3％。
8. 8-(苄氧基)-3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉的制备
将8-(苄氧基)-3-溴-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉(160mg，0.43mmol)，环丙基硼酸(150mg，1.75mmol)，溶于甲苯(10mL)中，加入水(0.5mL)，加入醋酸钯(10mg，0.045mmol)，三环己基膦(24mg，0.086mmol)，磷酸钾(365mg，1.72mmol)，加热至90℃，16小时，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物60mg，产率：42.0％。
9. 3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-醇的制备
将8-(苄氧基)-3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉(120mg，0.36mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(40mg)，25℃，4小时，过滤，旋干，得粗品60mg，直接用于下一步。
10. 3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-基三氟甲磺酸盐的制备
将3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-醇(60mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟甲磺酸酐(104mg，0.36mmol)和吡啶(76mg，0.96mmol)，25℃，4小时，加入水(4mL)，3×8mL二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物70mg，产率：77.5％。
11. 3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-羧酸甲酯的制备
将3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-基三氟甲磺酸盐(70mg，0.19mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂中，加入醋酸钯(8.3mg，0.037mmol)，三乙胺(94mg，0.93mmol)和1，3-双(二苯基膦)丙烷(30.7mg，0.074mmol)，通入一氧化碳，加热至75℃，16小时，TLC检测反应完成(Rf＝0.5，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物40mg，产率：73.5％。
12. 3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-羧酸的制备
将3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-羧酸甲酯(40mg，0.14mmol)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入5N氢氧化钠(0.14mL，0.70mmol)，25℃，4小时，用5N盐酸调pH＝4-5，旋干，加入(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)的混合溶剂(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得粗品40mg。
13. 3-环丙基-7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-甲酰胺的制备
将3-环丙基-7-氟-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹啉-8-羧酸(40mg，0.14mmol)溶于吡啶(7mL)中，加入6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(40mg，0.20mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)，25℃，16小时，旋干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到粗产品30mg，用高压制备纯化(乙腈∶水＝6∶4)，得化合物20mg，产率：31.2％。
分子式：C25H24FN7O 分子量：457.5 LC-MS(M/e)：458.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.12(d，J＝16.4Hz，1H)，8.43(d，J＝16.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝12.0Hz，1H)，5.48-5.52(m，1H)，3.02(s，4H)，1.75-182(m，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)，0.87-0.93(m，4H).
以下通过体外酶学和细胞抑制活性实验及药代动力学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
生物学实验例
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明制备实施例合成的化合物1。
实验材料：
表1
试剂配制：
1.kinase detection buffer(激酶检测缓冲液)
a.解冻kinase detection buffer至室温，并观察沉淀是否存在；
b.如果沉淀存在，则在37℃孵育kinase detection buffer，并涡旋15min，溶解沉淀，或从kinase detection buffer中移除沉淀。
2.kinase detection reagent(激酶检测试剂)
a.平衡kinase detection buffer和kinase detection substrate(激酶检测底物)至室温；
b.转移所有体积kinase detection buffer至kinase detection substrate，形成kinase detection reagent；
c.涡旋，混匀，形成均一溶液，kinase detection substrate进入溶液中至少1min。
实验方法：
1、化合物稀释
a.使用DMSO稀释Staurosporine至1mM，本发明化合物至1mM，作为储备液。
b.将Staurosporine及本发明化合物储备液1000倍稀释至1μM。
c.使用TECAN EVO2000系统，3倍梯度稀释Staursporine至11个浓度，最高浓度为1μM，3倍梯度稀释本发明化合物至11个浓度，最高浓度为1μM。
d.使用Echo550分别转移20nLStaurosporine、本发明化合物至384孔板。
2、酶反应实验
1)按表2配制1.3×酶反应体系，该体系中包含激酶、底物以及反应所需因子。
2)向反应孔中加入15μL 1.3×酶反应体系后于室温孵育30分钟。
表2. 1.3×酶反应体系
3)向每孔中加入5μL 4×ATP溶液(见表3)启动酶反应。
表3. 4×ATP溶液
4)将反应体系置于25℃反应90分钟后，加入20μL ADP-GloTM Reagent孵育40分钟。
5)加入40μL Kinase Detection Regent孵育35分钟，EnSpireTM酶标仪读荧光值。
3、数据分析
使用如下公式计算剩余酶活(％Remaining Activity)：
Remaining Activity(％)＝100％×(Lumcpd-LumLC)/(LumHC-LumLC)
其中，LumHC表示：High control(反应体系含有和化合物检测相同浓度的DMSO)的发光信号强度；
LumLC表示：Low control(Staursporine 1μM)的发光信号强度；
Lumcpd表示：表示供试品化合物1的发光信号强度；
采用XLFIT软件进行曲线拟合，得出IC50。
实验结果：
表4本发明化合物对ASK1抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活，是有效的ASK1抑制剂。
另外，现有技术已经报道，ASK1抑制剂对ASK1介导的疾病及相关疾病有预防和/或治疗作用；也即发明提供的并杂环类通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物能够预防和/或治疗上述的ASK1介导的疾病及相关疾病。
实验例2：本发明化合物的体外细胞学活性
供试品：本发明制备实施例合成的化合物1。
实验材料：
| 试剂/仪器 | 供应商 |
| HEK 293T cell | Thermo |
| DMEM medium(DMEM基础培养基) | Hyclone |
| FBS(胎牛血清) | Gibco |
| PS(100×)(青链霉素) | Gibco |
| PBS(磷酸缓冲盐溶液) | SolarBio |
| Lipofectamine2000(转染试剂) | Invitrogen |
| Opti-MEM Reduced Serum Medium(减血清培养基) | Invitrogen |
| ONE-Glo Luciferase Assay System | Promega |
| pGL4.44(1uc2P-AP1-RE-Hygro)Vector(启动子报告载体) | Promega |
| pcDNA3.1-hASK1(质粒DNA) | Pharmaron |
| pcDNA3.1(质粒载体) | Invitrogen |
| 酶标仪 | PerkinElmer |
| 细胞计数板 | Invitrogen |
| 二氧化碳培养箱 | Thrermo |
| Echo Echo Liquid Handler(超微量声波液体分注仪) | Labcyte |
| 384孔细胞培养板(白色) | Corning |
| 10cm细胞培养皿 | NEST |
其中：细胞培养基组成：DMEM+10％FBS+1×PS
实验方法：
1、转染
1)取25μL转染试剂Lipofectamine2000与0.7mL Opti-MEM培养基混合，取0.7mLOpti-MEM培养基稀释质粒DNA(pGL4.44(luc2P-AP 1-RE-Hygro，AP1 for short)、pcDNA3.1/pcDNA3.1-hASK1)，然后，室温孵育5min。
2)孵育5min后，将质粒DNA混合物加入到转染试剂Lipo2000混合物中，充分混合，并室温孵育20min。
3)将混合后的溶液加入到含HEK-293T细胞的培养皿中进行转染，并放入37℃、5％CO2培养箱中孵育16h。
2、待测化合物稀释及细胞铺板
1)使用DMSO稀释待测化合物至10mM储备液，使用TECAN EVO2000系统，3倍梯度稀释储备液至10个浓度；
2)使用Echo550转移30nL各浓度待测化合物至384孔细胞培养板中；
3)收集转染细胞，进行细胞计数，根据细胞计数的结果，将细胞用培养基稀释至所需密度，然后，取30μL细胞悬液(约10000个细胞)加入到有待测化合物的384孔细胞培养板中，将细胞培养板放入37℃、5％CO2培养箱中孵育24h。
3、检测
1)将步骤2.3的384孔细胞培养板从培养箱中取出，并在室温下平衡15min；
2)实验前，解冻
Luciferase reagent，并平衡至室温；
3)加入30μL
Luciferase reagent至384孔板，室温孵育10min后进行酶标仪读板。
4、数据分析
1)使用如下公式计算剩余活性(％Remaining Activity)：
Remaining Activity(％)＝100％×(Lumsample-LumNC)/(LumPC-LumNC)
其中，LumPC：ASK1和AP1共转染的多孔发光信号值的平均值；
LumNC：AP1转染的多孔发光信号值的平均值；
Lumsample：表示供试品化合物1的发光信号值的平均值；
2)采用XLFIT软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：
表5本发明化合物的体外细胞学活性
从上述实验结果可以看出，本发明化合物在体外细胞实验中，本发明化合物能够有效阻断细胞中ASK1的磷酸化，阻断下游通路的激活，因此，本发明化合物能够有效用于治疗由ASK1介导的相关疾病。
实验例3：本发明化合物的C57BL/6小鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：GS-4997，自制，其结构式如背景技术所述。
受试动物：雄性小鼠(C57BL/6)，对照药：9只/给药途径，体重21-25g/只；化合物：9只/给药途径，体重23-25g/只。
供试品溶液制备：
溶解方案：
对照药i.v.给药：5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)
化合物i.v.给药：10％DMSO+20％PEG400+70％(28％HP-β-CD)
对照药/化合物p.o.给药：2％HPC+0.1％Tween80
空白溶媒1的配制：
28％HP-β-CD溶液的配制方法：称取HP-β-CD(羟丙基倍他环糊精)(28g)，加入灭菌注射用水(72mL)，得28％HP-β-CD的溶液。
空白溶媒2的配制：
2％HPC+0.1％吐温80的配制：称取HPC(羟丙基纤维素)(30g)，缓慢加入搅拌着的纯化水(1470mL)中，再加入吐温80(1.5mL)，搅拌至澄清。
具体配制方法：
对照药：
①称取对照药(1.68mg)，加入DMSO(二甲基亚砜)(135μL)，超声，溶解，加入PEG400(聚乙二醇400)(270μL)，涡旋混匀，再加入空白溶媒1(2.292mL)，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴锅中保温20min，配制成浓度为0.6mg/mL的透明溶液，此溶液作为对照药C57BL/6小鼠i.v.给药药液1；
②称取对照药(1.51mg)，加入空白溶媒2(4.874mL)，研磨，混悬均匀，配制成浓度为0.3mg/mL的混悬溶液，此溶液作为对照药C57BL/6小鼠p.o.给药药液2。
化合物：
①称取化合物(1.78mg)，加入DMSO(二甲基亚砜)(282μL)，涡旋、超声溶解，再加入PEG400(聚乙二醇400)(564μL)，涡旋混匀，最后加入空白溶媒1(1.972mL)，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴锅中保温20min，涡旋混匀，配制成浓度为0.6mg/mL的均匀澄清溶液，此溶液作为化合物C57BL/6小鼠i.v.给药药液1；
②称取化合物(1.74mg)，置于组织研磨器中，加入空白溶媒2(5.51mL)，以1000rpm的转速研磨均匀，配制成浓度为0.3mg/mL的均匀混悬溶液，此溶液作为化合物C57BL/6小鼠p.o.给药药液2。
实验方法
给药：
将供试品药液按照下表方法给药：
采血：
采集时间点：给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h。
每个时间点通过眼内眦采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，血液样品在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析
对照药与化合物的血浆样品分析均采用蛋白沉淀法：取血浆20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20min，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析。
表6：C57BL/6小鼠PK评价结果(i.v.)
表7：C57BL/6小鼠PK评价结果(p.o.)
AUClast代表药时曲线下面积0→t
AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
CL代表清除率
Vss表示稳态表观分布容积
Tmax代表血药浓度达峰时间
Cmax代表血药浓度达峰浓度
T1/2代表半衰期
F％代表绝对生物利用度
由表6和表7的实验结果可知，与同等剂量的对照药相比，本发明化合物的药代动力学性质良好，暴露量明显高于对照药，生物利用度与对照药相当。
以上对本发明所提供的三并环类ASK1抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (7)
1.通式(III)所示的化合物：
其中，
X7为C(R7)；X8为C(R8)；
E为
；
F为-NR-；
R、R7、R8各自独立地为氢；
R1选自Cl -6烷基；
X各自独立地为碳原子，且每个X任选被1-2个氢或卤素取代；
R11选自环丙基；
R12不存在；
R10各自独立地选自卤素；
R13不存在；
“---”为单键；
b为0、1或2的整数；
n为1、2或3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；
X各自独立地为碳原子，且每个X任选被1-2个氢、氟、氯、溴、碘取代；
R10各自独立地选自氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
4.通式（
）所示化合物的合成方法，其中所述方法包括：
通式（
-1）所示的化合物与通式（
-2）所示的化合物反应，得到通式（
）所示的化合物；
R1、R10、R11、R12、R13、X、X7、X8、E、F、b、n的定义如权利要求1-2任一项所述。
5.一种药物制剂，其含有权利要求1-3中任一项所述的化合物及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物、或权利要求5所述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防ASK1介导的疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，所述ASK1介导的疾病为酒精性/非酒精性脂肪肝。
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