CN115554303A - 一种三环类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三环类化合物、其制备方法及其应用。本发明的三环类化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型。本发明化合物在蛋白水平上抑制病毒复制，且抑制效果强，剂量小，进一步本发明化合物在细胞水平上抑制病毒复制。

Description

一种三环类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明及生物医药技术领域，具体涉及一种三环类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
新型冠状病毒(简称新冠病毒，SARS-CoV-2)可引起新冠肺炎(COVID-19)，具有极强的传染性。人在感染了新冠病毒后可能会引起重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多功能器官衰竭等严重临床症状。SARS-CoV-2是一种具有包膜的单正链RNA病毒，与另外两种与人类疾病相关的冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV具有较高的同源性。其基因组长度在27～32kb之间，主要编码4个结构蛋白(刺突蛋白S、膜蛋白M、包膜蛋白E、核衣壳蛋白N)和16个非结构蛋白(NSP1～16)。
新型冠状病毒进入细胞后，会利用宿主细胞内的物质翻译表达出自身复制所必须的两条多聚蛋白前体(ppla、pplab)。3CL蛋白酶水解酶(以下简称为3CL蛋白酶)和PL蛋白酶能够将多聚蛋白前体切割产生多个非结构蛋白。3CL蛋白酶是新型冠状病毒的主要蛋白酶，它在病毒的复制和转录过程中起重要作用，抑制该蛋白酶的功能能够有效抑制病毒的复制。3CL蛋白酶在人体内没有同源蛋白，并且它的活性位点在所有冠状病毒中高度保守。所以，3CL蛋白酶是一个抗冠状病毒的重要靶点。
目前，临床一线治疗冠状病毒引起的感染，使用的多为广谱抗病毒药，如抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、阿比多尔、抗埃博拉病毒药物瑞德西韦等。但或多或少都存在各种副作用甚至导致部分受试者心动过缓等，因此均不是治疗冠状病毒的最佳选择。因此，依据现有证据和经验判断，冠状病毒的治疗有其特殊性，仍需要开发能够有效治疗和/或预防冠状病毒所引起的疾病的药物。
现有技术中尚无含硫氰基团的化合物可用于治疗冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的相关疾病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中尚无有效治疗和/或预防冠状病毒所引起的疾病的药物的缺陷，提供了一种三环类化合物、其制备方法及其应用。所述抗冠状病毒可以为使用本发明三环类化合物的化合物作为抗冠状病毒的制剂(例如可将其用来预防和/或治疗未表现出疾病状态的携带冠状病毒的患者，也可将其用来治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病)。本发明的化合物可以很好地抑制冠状病毒(例如冠状病毒的3CL蛋白酶)的活性，并可将其制备成抗冠状病毒的制剂，填补了现有技术缺乏治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病等不足。使用本发明所述的化合物来治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病时，抑制效果强，且使用剂量小。进一步本发明化合物在细胞水平上抑制病毒复制。
本发明提供一种物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，所述物质X为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型：
Figure BDA0003850503000000021
其中，M为-(CH2)n-或被1个或2个RM取代的-(CH2)n-；n为1或2；RM独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基取代的C1-C6烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
X为O或S；
Q为化学键、-S-、-O-、-(CHRQ)m-、-CO-、-SO-或-SO2-；m为1-3的整数；RQ为氢、C1-C6烷基或羟基；
U为化学键、-S-、-O-、-(CHRU)m-、-CO-、-SO-或-SO2-；m为1-3的整数；RU为氢、C1-C6烷基或羟基；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基、-O-R1-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure BDA0003850503000000031
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure BDA0003850503000000032
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
R1-1为C1-C6烷基、羟基或氨基；
R1-2为C1-C6烷氧基或被C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基；
R1-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR1-3-1R1-3-1；
R1-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R1-3-1独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基；R1-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R1-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure BDA0003850503000000033
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure BDA0003850503000000041
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
R2-1为C1-C6烷基、羟基或氨基；
R2-2为C1-C6烷氧基或被C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基；
R2-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR2-3-1R2-3-1；
R2-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R2-3-1独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、被1个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷基；R2-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R2-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；
R3为巯基、卤素或硫氰基。
较佳地，所述的冠状病毒属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)；所述正冠状病毒亚科的病毒优选选自α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和δ冠状病毒属的病毒中的一种或多种。
所述的冠状病毒优选地选自引起上呼吸道感染的冠状病毒、引起急性呼吸综合征的病毒，例如SARS相关冠状病毒和/或中东呼吸综合征冠状病毒。
所述引起上呼吸道感染的冠状病毒优选地选自人冠状病毒229E、人冠状病毒HKU1、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63和小鼠肝炎病毒A59中的一种或多种。
所述SARS相关冠状病毒优选为SARS-CoV和/或SARS-CoV-2。
较佳地，所述化合物抑制所述冠状病毒的3CL蛋白酶。
较佳地，所述3CL蛋白酶为冠状病毒的3CL蛋白酶。
较佳地，所述药物可为药物组合物或套装药盒。
更佳地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明中所述的抑制剂可以是以药物的形式存在。
在某一方案中，如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：
在某一方案中，RM中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，RM中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，RM中，所述C2-C6烯基可为C2-C4烯基，又可为
Figure BDA0003850503000000051
Figure BDA0003850503000000052
在某一方案中，RM中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，又可为
Figure BDA0003850503000000053
Figure BDA0003850503000000054
在某一方案中，RM中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，RM中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，RM中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。进一步地，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基为苄基。
在某一方案中，RM中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure BDA0003850503000000061
在某一方案中，RQ中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，RU中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟。
在某一方案中，R1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1中，所述被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，R1中，所述C2-C6烯基可为C2-C4烯基，又可为
Figure BDA0003850503000000062
Figure BDA0003850503000000063
在某一方案中，R1中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，又可为
Figure BDA0003850503000000071
Figure BDA0003850503000000072
在某一方案中，R1中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure BDA0003850503000000073
在某一方案中，R1中，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中所述卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟。所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基可为三氟甲基。
在某一方案中，R1中，所述被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1中，所述C1-C6烷硫基可为C1-C4烷硫基，又可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、伯丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，还可为甲硫基或乙硫基。
在某一方案中，R1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-2中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R1-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R1-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R1-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-3中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R1-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R1-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-3-1中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R1-3-1中，被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R1-3-1-1中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R1-3-1-1中，所述被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基中C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R1-3-1中，所述5-7元的杂环烷基可为吡咯烷基或哌嗪基，还可为
Figure BDA0003850503000000091
在某一方案中，R1-3-1-1中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R1-3-1-1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure BDA0003850503000000092
在某一方案中，R1-3-1-1中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟。
在某一方案中，R2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2中，所述被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，R2中，所述C2-C6烯基可为C2-C4烯基，又可为
Figure BDA0003850503000000101
Figure BDA0003850503000000102
在某一方案中，R2中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，又可为
Figure BDA0003850503000000103
Figure BDA0003850503000000104
在某一方案中，R2中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R2中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure BDA0003850503000000105
在某一方案中，R2中，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中所述卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟。所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基可为三氟甲基。
在某一方案中，R2中，所述被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2中，所述C1-C6烷硫基可为C1-C4烷硫基，又可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、伯丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，还可为甲硫基或乙硫基。
在某一方案中，R2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-2中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R2-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R2-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R2-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-3中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R2-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中，R2-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-3-1中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R2-3-1中，被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R2-3-1中，所述5-7元的杂环烷基可为吡咯烷基或哌嗪基，还可为
Figure BDA0003850503000000121
在某一方案中，R2-3-1-1中，所述C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R2-3-1-1中，所述被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基中C3-C8环烷基可为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基。
在某一方案中，R2-3-1-1中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R2-3-1-1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure BDA0003850503000000122
在某一方案中，R2-3-1-1中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一方案中，R3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
在某一方案中，当M为-CH2-，R3为巯基或硫氰基，X为O；U为-CH2-、Q为-CH2-或U和Q其中一个为化学键另一个为S，R1为氢或三氟甲基时，R2不为氢。
在某一方案中，当M为-CH2-，R3为巯基或硫氰基，X为O；U为-CH2-、Q为-CH2-或U和Q其中一个为化学键另一个为S，R1为氢或三氟甲基时，R2为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2 -2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure BDA0003850503000000133
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure BDA0003850503000000134
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3。
在某一方案中，M为-(CH2)n-或被1个或2个RM取代的-(CH2)n-；n为1或2；M为-CH2-或被1个或2个RM取代的-CH2-；RM独立地为C1-C6烷基或C6-10芳基。
在某一方案中，R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure BDA0003850503000000131
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基、
Figure BDA0003850503000000132
或-O-R1-4；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3。
在某一方案中，R1为卤素、C1-C6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure BDA0003850503000000141
巯基、C1-C6烷硫基、
Figure BDA0003850503000000142
或-O-R1-4；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3。
在某一方案中，R1-1为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1-3为氢、C1-C6烷基或羟基。
在某一方案中，R1-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，R2为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、
Figure BDA0003850503000000143
巯基、C1-C6烷硫基或
Figure BDA0003850503000000144
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3。
在某一方案中，R2-1为C1-C6烷基、羟基或氨基。
在某一方案中，R2-2独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基。
在某一方案中，R2-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR2-3-1R2-3-1。
在某一方案中，R2-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，R2-3-1独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、“被1个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷基”；R2-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R2-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N。
在某一方案中，M为-CH2-；
X为O；
Q为化学键、-S-或-(CHRQ)m-；m为1；RQ为氢；
U为化学键、-S-或-(CHRU)m-；m为1；RU为氢；
R1为氢、卤素、氰基、
Figure BDA0003850503000000151
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷硫基；
R1-3为C1-C6烷基；
R2为氢；
R3为卤素或硫氰基。
在某一方案中，
M为-CH2-；
X为O；
R1为H、卤素、被1个或多个氟取代的C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、
Figure BDA0003850503000000152
-CN或C1～C4烷硫基；
R1-3为C1-C4烷基；
R2为H；
R3为卤素或硫氰基；
Q为-S-、-O-或-CH2-；
U为-CH2-。
在某一方案中，所述如式I所示的化合物为如下结构
Figure BDA0003850503000000153
R1为氢或氰基；R2为氢或氰基；R2和R1不同时为氢。
在某一方案中，M为-CH2-。
在某一方案中，X为O。
在某一方案中，Q为化学键、-S-或-(CHRQ)m-。
在某一方案中，Q为S-、-O-或-CH2-。
在某一方案中，U为-CH2-。
在某一方案中，RQ为氢。
在某一方案中，U为化学键、-S-或-(CHRU)m-。
在某一方案中，m为1。
在某一方案中，RU为氢。
在某一方案中，R1为氢、卤素、氰基、
Figure BDA0003850503000000161
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷硫基。
在某一方案中，R1为卤素、氰基、
Figure BDA0003850503000000162
或C1-C6烷硫基。
在某一方案中，R1为H、卤素、被1个或多个氟取代的C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、
Figure BDA0003850503000000163
-CN或C1～C4烷硫基。
在某一方案中，R1-3为C1-C6烷基。
在某一方案中，R1-3为C1-C4烷基。
在某一方案中，R2为氢。
在某一方案中，R3为卤素或硫氰基。
在某一方案中，R3为氯或硫氰基。
在某一方案中，R1为氢、氯、氟、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、甲氧基、氨基、吡唑基
Figure BDA0003850503000000164
丙酰基、乙酰基、N,N-二甲胺基、
Figure BDA0003850503000000165
甲磺酰基、甲巯基或乙硫基。
在某一方案中，R2为氢、氯、氟、羟基、巯基、羧基、
Figure BDA0003850503000000171
Figure BDA0003850503000000172
Figure BDA0003850503000000173
或乙氧基。
在某一方案中，Q为化学键、-S-、-O-、-CH2-、-(CO)-、-SO2或-(CHOH)-。
在某一方案中，U为化学键、-S-、-O-、-CH2-、-(CO)-或-SO2。
在某一方案中，M为-CH2-、
Figure BDA0003850503000000174
Figure BDA0003850503000000175
在某一方案中，
Figure BDA0003850503000000176
为
Figure BDA0003850503000000177
Figure BDA0003850503000000178
在某一方案中，如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003850503000000179
Figure BDA0003850503000000181
Figure BDA0003850503000000191
Figure BDA0003850503000000201
Figure BDA0003850503000000211
Figure BDA0003850503000000221
Figure BDA0003850503000000231
Figure BDA0003850503000000241
本发明还提供一种抑制3CL蛋白酶(例如抑制该酶的活性)或抗冠状病毒的方法，其包括如前所述物质X。
所述方法可为以非疾病的治疗为目的方法，例如在科学研究中的方法。
较佳地，所述的冠状病毒属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)；所述正冠状病毒亚科的病毒优选选自α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和δ冠状病毒属的病毒中的一种或多种。
所述的冠状病毒优选地选自引起上呼吸道感染的冠状病毒、引起急性呼吸综合征的病毒，例如SARS相关冠状病毒和/或中东呼吸综合征冠状病毒。
所述引起上呼吸道感染的冠状病毒优选地选自人冠状病毒229E、人冠状病毒HKU1、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63和小鼠肝炎病毒A59中的一种或多种。
较佳地，所述3CL蛋白酶为冠状病毒的3CL蛋白酶。
本发明中所述的冠状病毒还可为猪传染性胃肠炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪丁型冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒和/或禽传染性支气管炎病毒等。
本发明提供一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003850503000000251
其中，M、X、Q、U、R1、R2和R3的定义如前所述；
所述如式I所示的化合物不为
Figure BDA0003850503000000252
Figure BDA0003850503000000253
本发明提供一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，如式I-1所示化合物与如式I-2所示化合物进行如下式所示的酰化反应得到如式I所示化合物；
Figure BDA0003850503000000254
其中，M、X、Q、U、R1、R2和R3的定义如前所述。
所述酰化反应中，所述溶剂为本领域常规溶剂，可为芳烃类溶剂，例如甲苯。
所述酰化反应中，所述如式I-1所示化合物与如式I-2所示化合物的摩尔比为本领域常规摩尔比，可为1:(2-10)，例如1:6。
所述酰化反应中，所述如式I-1所示化合物与溶剂的摩尔体积比为本领域常规摩尔体积比，可为3mol/L-6mol/L；例如5mol/L。
所述酰化反应中，所述酰化反应的温度为本领域常规的反应温度，可为30-100℃，例如80℃。
所述酰化反应中，所述如式I-2所示化合物的加入温度可为-10-10℃，例如0℃。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1～C6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，其中，RX为上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C8)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如C6～C10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。桥环是指单环之间共用两个或两个以上原子的多环。螺环是指单环之间共用一个原子的多环。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-10元单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)，杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等。
结构片段中的
Figure BDA0003850503000000271
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
Figure BDA0003850503000000272
是指环己基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
本发明的有益效果是：
本发明公开了一种三环类化合物在制备抗冠状病毒(SARS-CoV-2)中的应用。本发明研究显示，该类三环类化合物在蛋白水平上抑制病毒复制，且抑制效果强，剂量小。进一步本发明化合物在细胞水平上抑制病毒复制。
附图说明
图1为效果实施例1化合物A8-2对3CL蛋白水解酶抑制的IC50曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物A1-1和A1-2的合成
Figure BDA0003850503000000281
化合物A1-1的合成
将1-1(5.00g，25.09mmol)溶解在甲苯(50mL)中，0℃逐滴加入氯乙酰氯(11.97mL，150.55mmol)搅拌约0.5h；升温至80℃搅拌约0.5h。反应完毕后，0℃下加入缓慢滴加甲醇至溶液无气泡生成，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)分离得到1-3白色晶体5.40g，产率：78.03％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.42(td,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.33(td,J＝7.6,1.5Hz,2H),4.50(s,2H).(A1-1)
LRMS(ESI)：276.0[M+H]+(A1-1)
化合物A1-2的合成
将1-3(5.00g，18.13mmol)和硫氰酸钾(5.29g，54.40mmol)溶于乙腈中，加热至60℃搅拌约4h。反应完毕后，加入乙酸乙酯和水洗涤，用饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE：EA＝8:1)，得到A1-2白色固体4.24g，产率：78.37％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.70(s,2H),7.63–7.59(m,2H),7.44(m,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),4.50(s,2H).(A1-2)
LRMS(ESI):299.0[M+H]+(A1-2)
实施例2：化合物A2-1和A2-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000291
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A2-1和A2-2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.17(m,6H),4.32(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(d,J＝13.6Hz,1H),3.42–3.33(m,1H),3.28(m,J＝11.9,7.7Hz,1H),2.81(ddt,J＝22.0,15.8,7.6Hz,2H).(A2-1)
LRMS(ESI):272.1[M+H]+(A2-1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.28(m,5H),7.25–7.14(m,3H),4.19(dd,J＝15.3,1.8Hz,1H),3.76(dd,J＝15.2,1.8Hz,1H),3.49–3.30(m,2H),2.88(td,J＝10.6,9.8,5.6Hz,2H).(A2-2)
LRMS(ESI)：295.1[M+H]+(A2-2)
实施例3：化合物A3-1和A3-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000301
替换实施例1中的3-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A3-1和A3-2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.85–7.17(m,7H),4.42–4.07(m,2H),3.30–3.16(m,2H),2.89–2.72(m,2H).
LRMS(ESI)：306.0[M+H]+(A3-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87–7.16(m,7H),4.46(dd,J＝50.8,15.4Hz,1H),4.07(dd,J＝34.4,15.4Hz,1H),3.32–3.21(m,2H),2.79(dt,J＝15.3,10.6Hz,2H).(A3-2)
LRMS(ESI)：329.0[M+H]+(A3-2)
实施例4：化合物A4-1和A4-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000302
替换实施例1中的4-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A4-1和A4-2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),7.64(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.66–4.46(m,2H).(A4-1)
LRMS(ESI)：344.0[M+H]+(A4-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.81–7.68(m,2H),7.65(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),4.54(d,J＝76.0Hz,2H).(A4-2)
LRMS(ESI)：367.0[M+H]+(A4-2)
实施例5：化合物A5-1和A5-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000311
替换实施例1中的5-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A5-1和A5-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),6.96(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.54(d,J＝15.0Hz,2H),3.79(s,3H).(A5-1)
LRMS(ESI)：306.0[M+H]+(A5-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(s,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.38–7.28(m,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.39(d,J＝81.4Hz,2H),3.80(s,3H).(A5-2)
LRMS(ESI)：329.0[M+H]+(A5-2)
实施例6：化合物A6-1和A6-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000312
替换实施例1中的6-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A6-1和A6-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.89(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,3.7Hz,2H),7.61(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.54(s,2H),2.60(s,3H).(A6-1)
LRMS(ESI)：318.0[M+H]+(A6-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.40(d,J＝81.7Hz,2H),2.61(s,3H).(A6-2)
LRMS(ESI)：341.0[M+H]+(A6-2)
实施例7：化合物A7-1和A7-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000321
替换实施例1中的6-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A7-1和A7-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.90(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,2.9Hz,2H),7.61(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.45(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.18–2.94(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).(A7-1)
LRMS(ESI)：332.0[M+H]+(A7-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.91(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.06(tt,J＝18.1,9.0Hz,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).(A7-2)
LRMS(ESI)：355.0[M+H]+(A7-2)
实施例8：化合物A8-1和A8-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000322
替换实施例1中的6-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A8-1和A8-2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.82(d,J＝1.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.59(s,2H).(A8-1)
LRMS(ESI)：301.0[M+H]+(A8-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),4.56(s,2H).(A8-2)
LRMS(ESI)：324.0[M+H]+(A8-2)
实施例9：化合物A9-1和A9-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000331
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A9-1和A9-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71–7.62(m,2H),7.58(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.01(d,J＝10.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).(A9-1)
LRMS(ESI)：336.0[M+H]+(A9-1)
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.84–7.55(m,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),4.51(s,2H).(A9-2)
LRMS(ESI)：359.0[M+H]+(A9-2)
实施例10：化合物A10-1和A10-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000332
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A10-1和A10-2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.44(td,J＝8.3,7.7,1.7Hz,2H),7.37(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.55(d,J＝23.5Hz,2H).(A10-1)
LRMS(ESI)：309.9[M+H]+(A10-1)
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.96–7.51(m,4H),7.49–7.24(m,3H),4.56(s,2H).(A10-2)
LRMS(ESI)：332.9[M+H]+(A10-2)
实施例11：化合物A11-1和A11-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000341
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A11-1和A11-2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(dd,J＝8.1,1.6Hz,2H),7.37–7.18(m,6H),4.69(s,2H).(A11-1)
LRMS(ESI)：260.0[M+H]+(A11-1)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.39–7.18(m,6H),4.72(s,2H).(A11-2)
LRMS(ESI):283.0[M+H]+(A11-2)
实施例12：化合物A12-1和A12-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000342
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A12-1和A12-2。
LRMS(ESI)：309.9[M+H]+(A12-1)
LRMS(ESI)：332.9[M+H]+(A12-2)
实施例13：化合物A13-1和A13-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000343
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A13-1和A13-2。
LRMS(ESI)：309.9[M+H]+(A13-1)
LRMS(ESI)：331.9[M+H]+(A13-2)
实施例14：化合物A14-1和A14-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000344
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A11-2的合成，得到化合物A14-1和A14-2。
LRMS(ESI)：294.0[M+H]+(A14-1)
LRMS(ESI)：317.0[M+H]+(A14-2)
实施例15：化合物A15-1和A15-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000351
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A15-1和A15-2。
LRMS(ESI)：304.0[M+H]+(A15-1)
LRMS(ESI)：327.0[M+H]+(A15-2)
实施例16：化合物A16-1和A16-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000352
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A16-1和A16-2。
LRMS(ESI)：322.0[M+H]+(A16-1)
LRMS(ESI)：346.0[M+H]+(A16-2)
实施例17：化合物A17-1和A17-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000353
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A17-1和A17-2。
LRMS(ESI)：329.0[M+H]+(A17-1)
LRMS(ESI)：342.0[M+H]+(A17-1)
实施例18：化合物A18-1和A18-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000354
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A18-1和A18-2。
LRMS(ESI)：342.0[M+H]+(A18-1)
LRMS(ESI)：365.0[M+H]+(A18-2)
实施例19：化合物A19-1和A19-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000361
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A19-1和A19-2。
LRMS(ESI)：292.0[M+H]+(A19-1)
LRMS(ESI)：315.0[M+H]+(A19-2)
实施例20：化合物A20-1和A20-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000362
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A20-1和A20-2。
LRMS(ESI)：308.0[M+H]+(A20-1)
LRMS(ESI)：331.0[M+H]+(A20-2)
实施例21：化合物A21-1和A21-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000363
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A21-1和A21-2。
LRMS(ESI)：354.0[M+H]+(A21-1)
LRMS(ESI)：377.0[M+H]+(A21-2)
实施例22：化合物A22-1和A22-2的合成
化合物22-1的合成
Figure BDA0003850503000000364
将22-1(1.00g，4mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入DIPEA(1.55g，12.01mmol)，加入氯甲基甲基醚(483mg 6.01mmol)，室温下搅拌约5h。反应完毕后，加入二氯甲烷和水分液。有机相分别用1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到22-2，白色固体921mg，产率：76％。用化合物22-2替代实施例1中的1-1，参考化合物A1-1的合成，得到化合物22-3。将22-3(300mg 0.81mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，缓慢加入4M盐酸(1,4-二氧六环溶液，10mL)，室温下搅拌1h。反应完毕后，减压蒸去溶剂，加入水和二氯分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝7:1)分离得到A22-1淡黄色固体244mg，产率：92％。
化合物A22-2的合成
Figure BDA0003850503000000371
用化合物A22-1替换实施例1中的化合物A1-1，参照化合物A1-2的合成，得到化合物22-4。用化合物22-4替换实施例22中化合物22-3，参照A22-1的合成，得到化合物A22-2。
LRMS(ESI)：326.0[M+H]+(A22-1)
LRMS(ESI)：379.0[M+H]+(A22-2)
实施例23：化合物A23-1和A23-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000372
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A23-1和A23-2。
LRMS(ESI)：300.0[M+H]+(A23-1)
LRMS(ESI)：323.0[M+H]+(A23-2)
实施例24：化合物A24-1和A24-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000381
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A24-1和A24-2。
LRMS(ESI)：286.0[M+H]+(A24-1)
LRMS(ESI)：309.0[M+H]+(A24-2)
实施例25：化合物A25-1和A25-2的合成
化合物A25-1的合成
Figure BDA0003850503000000382
将化合物A24-1(200mg 699.97μmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(1.05mmol 39.72mg)，45℃下，搅拌1h。反应结束后，冰浴下滴加1M盐酸，反应液用硅藻土抽滤，滤液减压蒸除部分溶剂，加入水和二氯甲烷分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，得到化合物A25-1。
化合物A25-2的合成
用化合物A24-2替换实施例25中A24-1，参照A25-1的合成，得到化合物A25-2。
LRMS(ESI)：288.0[M+H]+(A25-1)
LRMS(ESI)：311.0[M+H]+(A25-2)
实施例26：化合物A26-1和A26-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000383
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A26-1和A26-2。
LRMS(ESI)：302.0[M+H]+(A26-1)
LRMS(ESI)：307.9[M+H]+(A26-2)
实施例27：化合物A27-1和A27-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000391
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A27-1和A27-2。
LRMS(ESI)：370.1[M+H]+(A27-1)
LRMS(ESI)：393.0[M+H]+(A27-2)
实施例28：化合物A28-1和A28-2的合成
Figure BDA0003850503000000392
化合物A28-1的合成
将化合物28-1(14.13g 40mmol)溶解于对甲苯(140mL)中，加入无水碳酸钾(5.53g40mmol)，加入碳酸铜(210mg 1.7mmol)，使用油水分离器加热回流。反应完毕后，加入水分液，有机相分别用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，柱层析(PE:EA＝10:1)分离，得到化合物28-2紫色固体。用化合物28-2替换实施例1中的1-1，合成方法参照化合物A1-1的合成，得到化合物28-3。将化合物28-3(1.4g 4mmol)加入冰醋酸(18mL)，室温下加入氯化亚锡(8.28g 43.65mmol)，110℃反应3h,反应完毕后，用硅藻土过滤，滤液倒在碎冰上，从二氯甲烷/四氯化碳混合物中重结晶得到化合物A28-1棕色固体533mg，产率41％。用化合物A28-1替换实施例1中的A1-1，参考化合物A1-2的合成，得到化合物A28-2。
LRMS(ESI)：291.0[M+H]+(A28-1)
LRMS(ESI)：314.0[M+H]+(A28-2)
实施例29：化合物A29-1和A29-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000401
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A29-1和A29-2。
LRMS(ESI)：319.0[M+H]+(A29-1)
LRMS(ESI)：342.0[M+H]+(A29-2)
实施例30：化合物A30-1和A30-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000402
替换实施例1中的1-2，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A30-1和A30-2。
LRMS(ESI)：290.0[M+H]+(A30-1)
LRMS(ESI)：313.0[M+H]+(A30-2)
实施例31：化合物A31-1和A31-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000403
替换实施例1中的1-2，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A31-1和A31-2。
LRMS(ESI)：304.0[M+H]+(A31-1)
LRMS(ESI)：327.0[M+H]+(A31-2)
实施例32：化合物A32-1和A32-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000404
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A32-1和A32-2。
LRMS(ESI)：352.0[M+H]+A32-1)
LRMS(ESI)：375.0[M+H]+(A32-2)
实施例33：化合物A33-1和A33-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000411
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A33-1和A33-2。
LRMS(ESI)：290.0[M+H]+(A33-1)
LRMS(ESI)：313.0[M+H]+(A33-2)
实施例34：化合物A34-1和A34-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000412
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A34-1和A34-2。
LRMS(ESI)：318.0[M+H]+(A34-1)
LRMS(ESI)：341.0[M+H]+(A34-2)
实施例35：化合物A35-1和A35-2的合成
Figure BDA0003850503000000413
化合物A35-1的合成
将A11-1(1.00g，3.85mmol)溶解在甲苯(30mL)中，室温下，加入Lawesson reagent(3.11g，7.70mmol)搅拌约5mins,氩气保护下，升温至80℃搅拌约12h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入乙酸乙酯和水分液，有机相分别用1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析(PE:EA＝6:1)分离得到A35-1淡黄色固体610mg，产率：57.55％。
化合物A35-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000414
替换实施例1中的1-1，合成方法参考A1-1和A1-2的合成，得到化合物A35-2。
LRMS(ESI)：276.0[M+H]+(A35-1)
LRMS(ESI)：299.0[M+H]+(A35-2)
实施例36：化合物A36-1和A36-2的合成
化合物A36-1的合成
Figure BDA0003850503000000421
将A8-1(500mg，1.66mmol)溶解在12M浓盐酸中(10mL)中，室温下，加入乙酸(10mL),升温至110℃搅拌约18h。反应完毕后，将反应液冷却至室温，过滤，将滤饼溶于二氯甲烷，向二氯甲烷溶液中水分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析(PE:EA＝5:1)分离得到A36-1淡绿固体243mg，产率：45.76％。
LRMS(ESI)：320.0[M+H]+(A36-1)
化合物A36-2的合成
用化合物A36-1替换实施例1中的1-2，合成方法参考和A1-2的合成，得到化合物A36-2。
LRMS(ESI)：343.0[M+H]+(A36-2)
实施例37：化合物A37-1和A37-2的合成
化合物A37-1合成
Figure BDA0003850503000000422
将A36-1(200mg，625.47μmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入无水碳酸钾(259mg),加入碘甲烷(195mg)，50℃下搅拌约16h。反应完毕后，向溶液中加入二氯甲烷和水分液，有机相分别用1M盐酸和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析(PE:EA＝8:1)得到180mg淡黄色固体，产率86％。
LRMS(ESI)：334.0[M+H]+(A37-1)
化合物A37-2的合成
用化合物A36-2替换本实施例中的A36-1，合成方法参考和A37-1的合成，得到化合物A37-2。
LRMS(ESI)：357.0[M+H]+(A37-2)
实施例38：化合物A38-1和A38-2的合成
用化合物碘乙烷替换实施例37中的碘甲烷，合成方法参考A37-1和A37-2的合成，得到化合物A38-1和A38-2。
LRMS(ESI)：348.0[M+H]+(A38-1)
LRMS(ESI)：371.0[M+H]+(A38-2)
实施例39：化合物A39-1和A39-2的合成
化合物A39-1的合成
Figure BDA0003850503000000431
将A36-1(200mg，625.47μmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温下，加入36-1(35mg625μmol)，加入HATU(35.71mg 625μmol),加入DIPEA(242mg 1.88mmol)，搅拌约2h。反应完毕后，向溶液中加入二氯甲烷和水分液，有机相分别用1M盐酸和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析(PE:EA＝10:1)得到191mg淡黄色固体，产率85％。
LRMS(ESI)：358.0[M+H]+(A39-1)
化合物A39-2的合成
用化合物A36-2替换实施例39中的A36-1，合成方法参考A39-1和A39-2的合成，得到化合物A38-1和A38-2。
LRMS(ESI)：382.0[M+H]+(A39-2)
实施例40：化合物A40-1和A40-2的合成
化合物A40-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000441
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A40-1。
LRMS(ESI)：375.0[M+H]+(A40-1)
化合物A40-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000442
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A40-2。
LRMS(ESI)：398.0[M+H]+(A40-1)
实施例41：化合物A41-1和A41-2的合成
化合物A41-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000443
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A41-1。
LRMS(ESI)：373.0[M+H]+(A41-1)
化合物A41-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000444
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A41-2。
LRMS(ESI)：396.0[M+H]+(A41-2)
实施例42：化合物A42-1和A42-2的合成
化合物A42-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000445
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A42-1。
LRMS(ESI)：402.1[M+H]+(A42-1)
化合物A42-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000451
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A42-2。
LRMS(ESI)：425.1[M+H]+(A42-2)
实施例43：化合物A43-1和A43-2的合成
化合物A43-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000452
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A43-1。
LRMS(ESI)：415.1[M+H]+
化合物A43-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000453
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A43-2。
LRMS(ESI)：438.1[M+H]+
实施例44：化合物A44-1和A44-2的合成
化合物A44-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000454
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A44-1。
LRMS(ESI)：451.1[M+H]+
化合物A44-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000455
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A44-2。
LRMS(ESI)：474.1[M+H]+
实施例45：化合物A45-1和A45-2的合成
化合物A45-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000461
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A45-1。
LRMS(ESI)：462.1[M+H]+
化合物A45-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000462
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A45-2。
LRMS(ESI)：485.1[M+H]+
实施例46：化合物A46-1和A46-2的合成
化合物A46-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000463
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A46-1。
LRMS(ESI)：475.1[M+H]+
化合物A46-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000464
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A46-2。
LRMS(ESI)：498.1[M+H]+
实施例47：化合物A47-1和A47-2的合成
化合物A47-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000471
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A47-1。
LRMS(ESI)：409.0[M+H]+
化合物A47-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000472
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A47-2。
LRMS(ESI)：432.1[M+H]+
实施例48：化合物A48-1和A48-2的合成
化合物A48-1的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000473
分别替换实施例39中的36-1，合成方法参考A39-1的合成，得到化合物A48-1。
LRMS(ESI)：410.0[M+H]+
化合物A48-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000474
分别替换实施例39中的36-2，合成方法参考A39-2的合成，得到化合物A48-2。
LRMS(ESI)：433.0[M+H]+
实施例49：化合物A49-1和A49-2的合成
Figure BDA0003850503000000475
用化合物A37-1替代实施例1中的1-1，参照A1-1的合成，得到化合物49-1。将49-1(500mg 1.50mmol)，溶于乙醚(30mL),加入LiAlH4(170mg4.49 mmol)，氩气保护下，室温搅拌4h。反应结束后，0℃下滴加1M盐酸溶液(8mL)，继续搅拌0.5h。反应液经硅藻土过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到49-2灰色固体430mg，产率：94％。用化合物49-2替换实施例37中的A36-1，合成方法参照A37-1的合成，得到化合物A49-1。用化合物A49-1替换实施例1中的A1-1，合成方法参照A1-2的合成，得到化合物A49-2。
LRMS(ESI)：320.0[M+H]+(A49-1)
LRMS(ESI)：343.0[M+H]+(A49-2)
实施例50：化合物A50-1和A50-2的合成
用化合物碘乙烷替换实施例49中的碘甲烷，合成方法参照A49-1的合成，得到化合物A50-1。用化合物A50-1替换实施例1中的A1-1，合成方法参照A1-2的合成，得到化合物A50-2。
LRMS(ESI)：334.0[M+H]+(A50-1)
LRMS(ESI)：357.0[M+H]+(A50-2)
实施例51：化合物A51-1和A51-2的合成
用化合物
Figure BDA0003850503000000481
替换实施例50中的碘乙烷，参照A50-1的合成，得到化合物A51-1。用化合物A51-1替换实施例1中的A1-1，合成方法参照A1-2的合成，得到化合物A51-2。
实施例52：化合物A52-1和A52-2的合成
Figure BDA0003850503000000482
将化合物52-1(5g 21.81mmol)和盐酸吡啶(12.69g 109.03mmol)混合，混合物在氮气保护下，170℃加热12h。将反应物冷却至35℃，加入乙酸乙酯和水分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，在甲苯中重结晶得到化合物52-2(2.2g10.22mmol)。用化合物52-2替换实施例38中的A36-1，合成方法参考化合物A38-1的合成，得到化合物A52-1。用化合物52-3。用化合物52-3替换实施例1中的1-1，合成方法参考化合物A1-1的合成，得到化合物A52-1。用化合物A52-1替换实施例1中的A1-1,合成方法参考化合物A1-2的合成，得到化合物A52-2。
LRMS(ESI)：410.1[M+H]+(A51-1)
LRMS(ESI)：433.1[M+H]+(A51-2)
LRMS(ESI)：320.0[M+H]+(A52-1)
LRMS(ESI)：343.0[M+H]+(A52-2)
效果实施例1化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶的抑制效果
测试方法：
试验利用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)技术测定化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶的抑制活性(NCBI登录号：YP_009725301.1)。整个酶促反应体系的体积为120μL，3CL蛋白酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)pH 7.3，1mM EDTA(EDTA为乙二胺四乙酸)。在96孔板中加入3CL蛋白酶和不同浓度(15、10、3、1、1.5、0.75、0.38、0.19、0.094、0.047、0.0094μM)的化合物，每个浓度三复孔，室温孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为320nm和405nm。测试时间为3.5min，每隔35s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。计算公式为：抑制率＝1–(测试组反应速率/对照组反应速率)。
化合物的IC50值用三次独立实验的平均值±标准差表示，并使用GraphPad Prism软件8.0通过非线性回归分析确定。
代表化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制率如下表所示：
Figure BDA0003850503000000491
Figure BDA0003850503000000501
Figure BDA0003850503000000511
Figure BDA0003850503000000521
Figure BDA0003850503000000522
化合物A8-2对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白水解酶抑制的IC50为0.322±0.032μM。代表性曲线如图1所示。
效果实施例2化合物对新冠病毒(SARS-CoV-2)复制抑制活性评价
测试方法：测定活性化合物对新冠病毒(SARS-CoV-2)复制抑制活性：将Vero细胞(ATCC-1586)在密度为5×104细胞/孔的48孔细胞培养皿中培养过夜，用10μM的活性化合物预先处理细胞1小时，然后加入病毒(多重感染复数MOI为0.05)使其感染1小时，然后取出病毒化合物混合物，用含活性化合物的新鲜培养基进一步培养细胞。在48h p.i.时，收集细胞上清液并在裂解缓冲液中裂解，通过定量实时RT-PCR(qRT-PCR)对细胞上清液中的病毒拷贝数进行定量评估，计算化合物抑制病毒的抑制率。
代表化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-2复制的抑制率如下表所示：
Figure BDA0003850503000000531

Claims (10)

1.一种物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，所述物质X为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其晶型：
Figure FDA0003850502990000011
其中，M为-(CH2)n-或被1个或2个RM取代的-(CH2)n-；n为1或2；RM独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、C6-10芳基取代的C1-C6烷基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
X为O或S；
Q为化学键、-S-、-O-、-(CHRQ)m-、-CO-、-SO-或-SO2-；m为1-3的整数；RQ为氢、C1-C6烷基或羟基；
U为化学键、-S-、-O-、-(CHRU)m-、-CO-、-SO-或-SO2-；m为1-3的整数；RU为氢、C1-C6烷基或羟基；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基、-O-R1-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000012
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure FDA0003850502990000013
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
R1-1为C1-C6烷基、羟基或氨基；
R1-2为C1-C6烷氧基或被C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基；
R1-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR1-3-1R1-3-1；
R1-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R1-3-1独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基；R1-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R1-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；
R2为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000021
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure FDA0003850502990000022
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
R2-1为C1-C6烷基、羟基或氨基；
R2-2为C1-C6烷氧基或被C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基；
R2-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR2-3-1R2-3-1；
R2-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R2-3-1独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、被1个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷基；R2-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R2-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N；
R3为巯基、卤素或硫氰基。
2.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，所述的冠状病毒属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)；所述正冠状病毒亚科的病毒优选选自α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和δ冠状病毒属的病毒中的一种或多种；
和/或，所述的冠状病毒优选地选自引起上呼吸道感染的冠状病毒、引起急性呼吸综合征的病毒，例如SARS相关冠状病毒和/或中东呼吸综合征冠状病毒；所述引起上呼吸道感染的冠状病毒优选地选自人冠状病毒229E、人冠状病毒HKU1、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63和小鼠肝炎病毒A59中的一种或多种；所述SARS相关冠状病毒优选为SARS-CoV和/或SARS-CoV-2；
和/或，所述化合物抑制所述冠状病毒的3CL蛋白酶；
和/或，所述3CL蛋白酶为冠状病毒的3CL蛋白酶
和/或，所述药物为药物组合物或套装药盒；
和/或，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；
和/或，所述的抑制剂可以是以药物的形式存在。
3.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，RM中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，RM中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，RM中，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，又可为
Figure FDA0003850502990000031
Figure FDA0003850502990000032
和/或，RM中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，又可为
Figure FDA0003850502990000041
Figure FDA0003850502990000042
和/或，RM中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，RM中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，RM中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；进一步地，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基优选为苄基；
和/或，RM中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure FDA0003850502990000043
和/或，RQ中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，RU中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；
和/或，R1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1中，所述被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R1中，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，又可为
Figure FDA0003850502990000051
Figure FDA0003850502990000052
和/或，R1中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，又可为
Figure FDA0003850502990000053
Figure FDA0003850502990000054
和/或，R1中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure FDA0003850502990000055
和/或，R1中，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1中，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；较佳地，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基可为三氟甲基；
和/或，R1中，所述被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1中，所述C1-C6烷硫基为C1-C4烷硫基，又可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、伯丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，还可为甲硫基或乙硫基；
和/或，R1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-2中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R1-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R1-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-3中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R1-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R1-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-3-1中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R1-3-1中，被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R1-3-1-1中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R1-3-1-1中，所述被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基中C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R1-3-1中，所述5-7元的杂环烷基为吡咯烷基或哌嗪基，还可为
Figure FDA0003850502990000071
和/或，R1-3-1-1中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R1-3-1-1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure FDA0003850502990000081
和/或，R1-3-1-1中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基可为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；
和/或，R2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2中，所述被一个或多个R1-2取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2中，所述C3-C8环烷基可；为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R2中，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，又可为
Figure FDA0003850502990000082
Figure FDA0003850502990000083
和/或，R2中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，又可为
Figure FDA0003850502990000084
Figure FDA0003850502990000085
和/或，R2中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R2中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure FDA0003850502990000091
和/或，R2中，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基中所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯或氟；较佳地，所述被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基可为三氟甲基；
和/或，R2中，所述被1个或2个C1-C6烷基取代的胺基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2中，所述C1-C6烷硫基为C1-C4烷硫基，又可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、伯丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，还可为甲硫基或乙硫基；
和/或，R2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-2中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R2-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R2-2中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷氧基中C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-3中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R2-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；
和/或，R2-4中，所述C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-3-1中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R2-3-1中，被1个或多个R1-3-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R2-3-1中，所述5-7元的杂环烷基为吡咯烷基或哌嗪基，还可为
Figure FDA0003850502990000101
和/或，R2-3-1-1中，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R2-3-1-1中，所述被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基中C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环丙基或环己基；
和/或，R2-3-1-1中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R2-3-1-1中，所述5-10元杂芳基中，杂原子为N；杂原子个数为2；进一步地，所述5-10元杂芳基优选为吲哚基、喹喔啉基或吡啶基，例如
Figure FDA0003850502990000111
和/或，R2-3-1-1中，所述C6-10芳基取代的C1-C6烷基中，所述C6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基；
和/或，R3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
和/或，R3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
4.如权利要求3所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物为方案1、方案2或方案3
方案1、
当M为-CH2-，R3为巯基或硫氰基，X为O；U为-CH2-、Q为-CH2-或U和Q其中一个为化学键另一个为S，R1为氢或三氟甲基时，R2为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000112
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基或
Figure FDA0003850502990000121
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
方案2、
M为-(CH2)n-或被1个或2个RM取代的-(CH2)n-；n为1或2；M为-CH2-或被1个或2个RM取代的-CH2-；RM独立地为C1-C6烷基或C6-10芳基；
方案3、
R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000122
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基、
Figure FDA0003850502990000123
或-O-R1-4；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
M为-CH2-；
X为O；
Q为化学键、-S-或-(CHRQ)m-；m为1；RQ为氢；
U为化学键、-S-或-(CHRU)m-；m为1；RU为氢；
R1为氢、卤素、氰基、
Figure FDA0003850502990000124
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷硫基；
R1-3为C1-C6烷基；
R2为氢；
R3为卤素或硫氰基；
方案3、
M为-CH2-；
X为O；
R1为H、卤素、被1个或多个氟取代的C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、
Figure FDA0003850502990000131
-CN或C1～C4烷硫基；
R1-3为C1-C4烷基；
R2为H；
R3为卤素或硫氰基；
Q为-S-、-O-或-CH2-；
U为-CH2-；
方案4、
所述如式I所示的化合物为如下结构
Figure FDA0003850502990000132
R1为氢或氰基；R2为氢或氰基；R2和R1不同时为氢。
5.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000133
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基、
Figure FDA0003850502990000134
或-O-R1-4；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；R1为卤素、C1-C6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、
Figure FDA0003850502990000135
巯基、C1-C6烷硫基、
Figure FDA0003850502990000136
或-O-R1-4；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
和/或，R1-1为C1-C6烷基；
和/或，R1-3为氢、C1-C6烷基或羟基；
和/或，R1-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
和/或，R2为氢、卤素、C1-C6烷基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、-O-R2-4、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氰基、硝基、氨基、1个或2个C1-C6烷基取代的胺基、被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基、
Figure FDA0003850502990000141
巯基、C1-C6烷硫基或
Figure FDA0003850502990000142
所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
和/或，R2-1为C1-C6烷基、羟基或氨基；
和/或，R2-2独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基；
和/或，R2-3为氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或-NR2-3-1R2-3-1；
和/或，R2-4为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
和/或，R2-3-1独立地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、“被1个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷基”；R2-3-1-1独立地为C3-C8环烷基、被1个或多个卤素取代的C3-C8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C6-10芳基取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂芳基中，杂原子为O、N或S；杂原子个数为1、2或3；
或者，两个R2-3-1与其相连的N一起形成5-7元的杂环烷基；所述5-7元的杂环烷基可选地被1个或多个C1-C6烷基取代，其含杂原子个数为1或2，杂原子为N。
6.如权利要求5所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，M为-CH2-；
和/或，X为O；
和/或，Q为化学键、-S-或-(CHRQ)m-；较佳地，Q为S-、-O-或-CH2-；
和/或，RQ为氢；
和/或，U为化学键、-S-或-(CHRU)m-；较佳地，U为-CH2-；和/或，m为1；
和/或，RU为氢；
和/或，R1为氢、卤素、氰基、
Figure FDA0003850502990000151
被1个或多个卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷硫基；较佳地，R1为H、卤素、被1个或多个氟取代的C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、
Figure FDA0003850502990000152
-CN或C1～C4烷硫基；或者，R1为卤素、氰基、
Figure FDA0003850502990000153
或C1-C6烷硫基；
和/或，R1-3为C1-C6烷基；较佳地，R1-3为C1-C4烷基；
和/或，R2为氢；
和/或，R3为卤素或硫氰基。
7.如权利要求1-6任一项所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，R1为氢、氯、氟、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、甲氧基、氨基、吡唑基、丙酰基、乙酰基、N,N-二甲胺基、
Figure FDA0003850502990000154
甲磺酰基、甲巯基或乙硫基；
和/或，R3为氯或硫氰基；
和/或，R2为氢、氯、氟、羟基、巯基、羧基、
Figure FDA0003850502990000155
Figure FDA0003850502990000156
Figure FDA0003850502990000157
或乙氧基；
和/或，M为-CH2-、
Figure FDA0003850502990000161
Figure FDA0003850502990000162
和/或，Q为化学键、-S-、-O-、-CH2-、-(CO)-、-SO2或-(CHOH)-；
和/或，U为化学键、-S-、-O-、-CH2-、-(CO)-或-SO2；
较佳地，
Figure FDA0003850502990000163
为
Figure FDA0003850502990000164
Figure FDA0003850502990000165
8.如权利要求1所述的物质X在制备抗冠状病毒的药物或3CL蛋白酶的抑制剂中的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003850502990000166
Figure FDA0003850502990000171
Figure FDA0003850502990000181
Figure FDA0003850502990000191
Figure FDA0003850502990000201
Figure FDA0003850502990000211
Figure FDA0003850502990000221
Figure FDA0003850502990000231
9.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003850502990000232
其中，M、X、Q、U、R1、R2和R3的定义如权利要求1-8任一项所述；
所述如式I所示的化合物不为
Figure FDA0003850502990000233
Figure FDA0003850502990000234
10.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，如式I-1所示化合物与如式I-2所示化合物进行如下式所示的酰化反应得到如式I所示化合物；
Figure FDA0003850502990000241
其中，M、X、Q、U、R1、R2和R3的定义如权利要求9所述。
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