JP2002535320A

JP2002535320A - 新規なモルホリノベンズアミド塩

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Publication number: JP2002535320A
Application number: JP2000594794A
Authority: JP
Inventors: ステファン・ベルイ; ダニエル・ソーン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2002-10-22
Also published as: NO20013601L; EP1149083A1; TNSN00015A1; DZ3002A1; CN1188405C; PL349775A1; MY133438A; AR030145A1; TR200102087T2; AU778674B2; WO2000043378A1; AU2337400A; EE200100381A; CZ20012643A3; ID30556A; ZA200105491B; IS6007A; US6291458B1; KR20010101585A; SK10222001A3

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーまたはラセミ体である式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩、または、その塩の溶媒和物、その調製方法、その治療活性化合物を含有する医薬組成物および治療におけるその活性化合物の使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーまたはラセミ体と
してのＮ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３
,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの新規な製
薬上許容しうる塩、またはその塩の溶媒和物、その調製方法、その塩または溶媒
和物を含有する医薬組成物および治療におけるその活性塩または溶媒和物の使用
に関する。

【０００２】本発明の目的は治療用途のための化合物、特にヒトを含む哺乳類におけるｈ５
−ＨＴ_1B−受容体と称される（以前は５−ＨＴ_1Dβ−受容体と呼ばれていた）５
−ヒドロキシトリプタミン受容体のサブグループにおいて選択的作用を有する化
合物を提供することであり、このような化合物は医薬組成物中に容易に配合でき
る。更にまた本発明の目的は経口投与後に治療作用を有する化合物を提供すること
である。

【０００３】

【従来の技術】

５−ＨＴ_1D拮抗剤としての種々のクラスのピペラジニル置換ベンズアニリド誘
導体がとりわけ EP 533266、EP 533267、EP 533268、GB 2273930 および WO 95
／11243 に開示されている。 WO 94/13659 は芳香環においてｐ−置換されたピペリジルまたはピペラジニル
基を有する縮合ベンゾ化合物の極めて広範なクラスを開示しており、そのクラス
の化合物は５−ＨＴ_1A受容体に結合するとされている。 WO 94/21619 はピペリジルまたはピペラジニル基により置換されていてよい全
芳香族系のナフタレン環系を開示しており、この化合物もまた強力なセロトニン
（５ＨＴ₁）アゴニストおよび拮抗剤とされている。 EP 402923 はテトラリン環の５位に更に別の窒素置換を有する２−アミノアル
キルまたはアルキレン芳香族置換１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン誘導体
を開示しており、この化合物はドーパミンアゴニストとして作用する。

【０００４】

【発明の背景】

鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系の障害は神経伝達物質であるノルア
ドレナリン（ＮＡ）および／または５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の
攪乱が関与していると考えられており、後者はセロトニンとしても知られている
。鬱病の治療において最も頻繁に使用されている薬剤は上記生理学的アゴニスト
の一方または双方の神経伝達を改善することにより作用すると考えられている。
５−ＨＴ神経伝達の増強は主に抑鬱状態の気分および不安に影響し、ノルアドレ
ナリン神経伝達の増強は鬱病患者において生じる遅滞症状に影響すると考えられ
る。

【０００５】セロトニン、即ち５−ＨＴの活性は多くの異なる種類の精神障害に関与してい
ると考えられている。例えば、５−ＨＴ活性の上昇は不安症に関係しており、５
−ＨＴ放出の減少は鬱病に関係している。セロトニンは更に、摂食障害、胃腸障
害、心臓血管調節および性的挙動のような広範な症状に関与しているとされてい
る。

【０００６】塩基型の以下に示す式Ｉの化合物は水溶性が極めて低く、ｐＨ依存性の遅い放
出速度を示し、即ち、その速度は胃と腸とで異なる。医薬組成物の観点から、塩
基を十分急速に溶解し、これを十分な量の物質が吸収されるまで胃液内で溶解状
態に維持することはきわめて困難である。

【０００７】５−ＨＴ受容体５−ＨＴの種々の作用は、セロトニン作用性のニューロンが数種のホルモン、
例えばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシン等の分
泌を促進するという事実に関係している。これらの他のホルモンの各々の分泌は
数種の異なる５−ＨＴ（セロトニン）受容体サブタイプにより特異的に調節され
ていると考えられる。分子生物学の技法により、今日までこれらの受容体は５−
ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃、５−ＨＴ₄、５−ＨＴ₅、５−ＨＴ₆および５−Ｈ
Ｔ₇に分類されており、５−ＨＴ₁受容体は更に５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−Ｈ
Ｔ_1D、５−ＨＴ_1Eおよび５−ＨＴ_1Fサブタイプに分類されている。各受容体サブ
タイプは異なるセロトニン機能に関与しており、異なる特性を有する。

【０００８】５−ＨＴ伝達の調節神経末端における５−ＨＴの放出は２種類の異なるサブタイプの５−ＨＴ受容
体によりフィードバック調節されている。抑制性の５−ＨＴ_1A自己受容体は縫線
核の細胞本体上に位置し、これは５−ＨＴによる刺激により５−ＨＴニューロン
におけるインパルス伝播を低減し、これにより神経末端における５−ＨＴの放出
を低下させる。別のサブタイプの抑制性５−ＨＴ受容体は５−ＨＴ神経末端、即
ち、放出される５−ＨＴの量を制御することにより５−ＨＴのシナプス中濃度を
調節するｈ５−ＨＴ_1B受容体（げっ歯類ではｒ５−ＨＴ_1B受容体）に位置してい
る。即ちこれらの末端自己受容体の拮抗剤は神経インパルスにより放出される５
−ＨＴの量を増大させ、このことは in vitro と in vivo の双方の実験で観察
されている。

【０００９】従って、末端ｈ５−ＨＴ_1B自己受容体の拮抗剤の使用はシナプス中５−ＨＴ濃
度を上昇させ、５−ＨＴ系における伝達を増強する。即ち、これは抗鬱作用をも
たらし、鬱病の治療薬として有用となる。

【００１０】ｈ５−ＨＴ_1B受容体サブタイプの他の局在化も存在する。これらのシナプス後
部の受容体の大部分は他のニューロン系の神経末端に位置すると考えられる（い
わゆるヘテロ受容体）。ｈ５−ＨＴ_1B受容体は抑制性の応答を媒介するため、こ
の受容体サブタイプの拮抗剤もまた５−ＨＴ以外の神経伝達物質の放出を増大さ
せると考えられる。従って、ｈ５−ＨＴ_1B活性を有する化合物はよく知られ認知されている薬理学
的試験に従って完全アゴニスト、部分アゴニストおよび拮抗剤に分割される。

【００１１】

【発明の開示】

本発明の目的はｈ５−ＨＴ_1B受容体において選択的な作用、好ましくは拮抗作
用を有し、良好なバイオアベイラビリティを示し、そして、医薬組成物中に容易
に配合できる化合物を提供することである。本発明の化合物は、十分急速に溶解
し、十分な量の物質が吸収されるまで胃液内で溶解状態に維持されるため、意外
にも上記問題点を解決するものである。

【００１２】従って、本発明は下記式Ｉ：

【化３】の化合物が(Ｒ)−エナンチオマー、(Ｓ)−エナンチオマーまたはラセミ体である
式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩、または、その塩の溶媒和物、ただし、（２Ｓ,３Ｓ）−酒石酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モ
ルホリノベンズアミド、（２Ｒ,３Ｒ）−酒石酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モ
ルホリノベンズアミド、ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノ
ベンズアミド、１,２−エタンジスルホン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４
−モルホリノベンズアミド、マレイン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、硫酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミ
ド、Ｄ−グルコン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、コハク酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズ
アミド、メタンスルホン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベ
ンズアミド、（Ｓ）−マレイン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホ
リノベンズアミド、クエン酸２水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、および、塩酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを除く上記物質を提供し、その塩はｈ５−ＨＴ_1B受容体において高い選択性を有
し、医薬組成物中に容易に配合され、そして、経口投与後に十分なバイオアベイ
ラビリティを示す。

【００１３】好ましいエナンチオマーは（Ｒ）−エナンチオマーである。好ましい化合物はＬ−乳酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミド、２臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４
−モルホリノベンズアミド、１臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４
−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル
］−４−モルホリノベンズアミド、および、２塩酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−
ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドである。

【００１４】有機および無機の酸の双方とも本発明の非毒性の製薬上許容しうる酸付加塩を
形成するために使用することができる。代表的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュ
ウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモイック酸、エタンジスルホン酸、スルファミ
ン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビ
ン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−
アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、
３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン
酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸お
よび安息香酸である。式Ｉの化合物はヘミ塩、モノ塩、セスキ塩、ジ塩またはト
リ塩または、適宜、上記酸同士の何れかの塩の組み合わせを形成することができ
る。これらの塩は当該分野で知られた方法により容易に調製される。

【００１５】本発明の好ましい溶媒和物は水和物である。他の溶媒和物も酢酸エチル、エタ
ノールまたはアセトンのような溶媒から形成してよい。塩の溶媒和物は当該分野
で知られた方法により容易に調製される。

【００１６】医薬処方物第２の態様において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体
と共に、エナンチオマーまたはラセミ体としての式Ｉの化合物の製薬上許容しう
る塩またはその塩の溶媒和物またはこのような塩および／または溶媒和物の組み
合わせの治療有効量を活性成分として含有する容易に調製できる医薬処方物を提
供する。

【００１７】本発明によれば、本発明の化合物は通常は、製薬上許容しうる剤形中、製薬上
許容しうる非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩など
として、または、このような塩の溶媒和物として活性成分を含有する医薬組成物
の形態で、経口投与、直腸内投与または注射により投与される。剤形は、固体、
半固体または液体の製剤である。通常は活性物質は製剤の０.１〜９９重量％を
構成し、より特定的には、注射用製剤では０.５〜２０重量％、経口投与用製剤
では０.２〜５０重量％を構成する。

【００１８】経口投与用の投与単位形態の本発明の化合物を含有する医薬処方物を調製する
ためには、選択された化合物を固体の賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソル
ビトール、マンニトール、澱粉、例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたは
アミロペクチン、セルロース誘導体、バインダー、例えばゼラチンまたはポリビ
ニルピロリドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次
に圧縮成形して錠剤とする。コーティングされた錠剤が必要である場合は、上記
したとおり調製したコア部を例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化
チタン等を含有してよい濃厚糖溶液でコーティングしてよい。或いは、錠剤は、
容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業者の知る重合
体でコーティングすることができる。或いは、これらのコーティングには、異な
る活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤間の識別を容易にするた
めに染料を添加してよい。

【００１９】ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポ
リエチレングリコールと混合してよい。ハードゼラチンカプセルは前述した錠剤
用の賦形剤の何れか、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉（例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体またはゼラチンを用いて化成物質の顆粒を含有させてよい。液体ま
たは半固体の薬剤をハードゼラチンカプセルに充填することもできる。

【００２０】直腸投与用の投与単位は溶液または懸濁液であることができ、または、中性脂
肪の基剤との混合物として活性物質を含有する坐薬または植物油またはパラフィ
ン油との混合物として活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製す
ることができる。経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液、例えば上記した活性
物質約０.１〜約２０重量％および残余分として糖類およびエタノール、水、グ
リセロールおよびポリエチレングリコールを含有する溶液の形態であることがで
きる。場合によりこのような液体製剤は着色料、フレーバー剤、サッカリンおよ
び濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロース、または、当業者の知る他の賦
形剤を含有してよい。

【００２１】注射による非経腸投与用の溶液は好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の
活性物質の水溶性の製薬上許容しうる塩の水溶液として調製することができる。
これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有してよく、そして、種
々の投与単位アンプル中に好都合に供してよい。ヒトの治療における本発明の化合物の適当な一日当たり用量は経口投与で約０
.０１〜１００mg／kg体重、非経腸投与で０.００１〜１００mg／kg体重である。

【００２２】本発明の化合物は５−ＨＴ再取り込み抑制剤、例えばフルオキセチン、パロキ
セチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまた
はフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムとの組み合わせ
において使用してよい。別の可能な組み合わせは本発明の化合物をモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤、例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミド
またはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと共に使用す
ることである。更に別の可能な組み合わせは本発明の化合物と５−ＨＴ_1A拮抗剤
、例えば WO 96／33710 に記載の化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル
−３−（Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピランとの組み合わせである。

【００２３】医療用途別の態様において、本発明はｈ５−ＨＴ_1B拮抗剤、部分アゴニストまたは完全
アゴニスト、好ましくは拮抗剤としての治療における本発明の化合物の使用、お
よび、５−ヒドロキシトリプタミン媒介障害の治療における使用を提供する。こ
のような障害の例は、ＣＮＳにおける障害、例えば、情緒障害（鬱病、大鬱障害
、大鬱症状、気分変調、季節性感情障害、双極性障害における鬱期）、不安障害
（強迫性障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、社会嫌悪症、特
異的嫌悪症、全般的不安障害、外傷後ストレス障害）、人格障害（衝動変調障害
、毛抜癖）、肥満、食欲不振、過食症、月経前症候群、性障害、アルコール症、
喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活動亢進症、偏頭痛、記憶障害（加齢性記憶障
害、前老人性および老人性痴呆症）、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害（例えば
過プロラクチン血症）、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛
および高血圧症である。他のヒドロキシトリプタミン媒介障害の例は、尿失禁、
血管痙攣および腫瘍（例えば肺癌）生育制御である。

【００２４】調製方法本発明はまた本発明の化合物の調製方法にも関する。中間体の調製方法 (ｉ) 式IIIの化合物を得るためのラセミ体またはエナンチオマーの何れかとし
ての、下記式II：

【化４】の化合物のベンジル化は適当なベンジル化剤、例えばハロゲン化ベンジル、例え
ばベンジルブロミドまたはベンジルクロリドまたは活性化アルコール、例えばベ
ンジルエシレートまたはベンジルトシレートとの反応により行なってよい。反応
は、化合物IIの塩または塩基を用いて、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中、適当な塩基、例えばＮａＯＨ、
ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを
用いて、＋２０℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行なってよい。適当な触媒、例え
ばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在により反応速度を上昇させてよ
い。

【００２５】 (ii) 式IVの化合物を得るための下記式III：

【化５】の化合物の脱メチル化は適当な溶媒中、酸性試薬、例えば水性ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ
Ｂｒ、ＣＨ₃ＣＯＯＨ、ＢＢｒ₃、ＡｌＣｌ₃、ピリジン−ＨＣｌ、または、塩基
性親核試薬、例えばＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｓ^-またはＣ₂Ｈ₅Ｓ^-で化合物を処理することに
より行なってよい。適当な溶媒は塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応
は−７８℃〜＋６０℃で行なってよい。

【００２６】 (iii) 式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換：

【化６】は下記式VI：

【化７】［式中Ｘは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または、
アルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基であり、そして、Ｒ_aおよびＲ_bは水素または低級アルキル基、例えばメチ
ルである］の化合物との反応により行なってよい。方法はＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃ 、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＢｕＬｉまたはＮａＨのような塩基との反応により得られ
る式IVの化合物の塩を用いて行なってよい。反応は適当な溶媒、例えば非プロト
ン性溶媒、例えばジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、ベンゼンまたは石油エーテル中で行なってよく、反応は＋２０
℃〜＋１５０℃で行なってよい。

【００２７】 (iv) 式Ｖの化合物から式VIIの化合物への転位：

【化８】は、適当な溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、１,１,３,３−テトラメチル尿素、テトラヒドロフランまたは
ヘキサメチルリン酸トリアミド中、適当な塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ、カリ
ウムｔ−ブトキシドまたはＮａＨを用いて、＋２０℃〜＋１５０℃の範囲の温度
で行なってよい。共溶媒、例えば１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドを適切な濃度で
溶媒中に存在させることにより、反応速度を上昇させてよい。

【００２８】 (ｖ) 式VIIの化合物から化合物VIIIへの加水分解は酸性条件下、酸、例えばＨ₂ ＳＯ₄、ＨＣｌまたはＨＢｒを用いて、適当な溶媒、例えばＨ₂Ｏ、エタノール、
メタノール、またはその混合物中で行なってよく、そして、その反応は＋２０℃
〜＋１００℃で行なってよく、または、塩基性条件下、塩基、例えばＮａＯＨま
たはＫＯＨを用いて、適当な溶媒、例えばＨ₂Ｏ、エタノール、メタノールまた
はその混合物中で行なってよく、そしてその反応は＋２０℃〜＋１００℃で行な
ってよい。

【００２９】 (iv) 式VIIIの化合物から式IXの化合物への変換：

【化９】は式Ｘ：

【化１０】の化合物との反応により行なってよい。

【００３０】方法は適当な溶媒、例えば非プロトン性／無水溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カップリング剤、例えばＮ,Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾールの存在下に行なってよく、そしてその反応は＋２０℃〜
＋１３０℃で行なってよい。反応の後、イミドの還元を適当な還元剤、例えばＬ
ｉＡｌＨ４を用いて、適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中、＋２０℃〜還流温度で行う。

【００３１】 (vii) 式IXの化合物から式XIの化合物へのハロゲン化：

【化１１】は芳香族親電子置換により、適当なハロゲン化剤、例えばＢｒ₂、Ｃｌ₂、Ｉ₂、
ＩＣｌまたはＳＯ₂Ｃｌ₂を用いて行なってよい。反応は、式IXの化合物の塩また
は塩基を用いて、適切な溶媒、例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノールまたは水中、適
当な塩基、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムを用いるか用いる
ことなく、そして−２０℃〜室温の反応温度で行なってよい。

【００３２】

【化１２】

【００３３】 (viii) 式XIの化合物から式XIIの化合物への変換は、適切な無水溶媒、例えば
テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なアルキルリチウムまたは
金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウムの微細粉を用いた金
属ハロゲン交換、次いでヨウ化メチルによる処理により行なってよく、そしてそ
の反応は−７８℃〜室温の範囲の反応温度で行なってよく、その後、パラジウム
、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒上、適当な溶媒、例えば
酢酸またはエタノール中、そして＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度で水素化を行
うことによりベンジル基を脱離させる。

【００３４】最終生成物の調製方法本発明の別の目的は式ＸＩＩの化合物を活性化４−モルホリノ安息香酸により
アシル化すること、および、塩基を有機または無機の酸と反応させて溶媒和を伴
うか伴わない塩の形成を行なうことによる本発明の化合物の調製方法である。

【化１３】

【００３５】即ち、アシル化は式XIIの化合物を４−モルホリノ安息香酸の酸クロリドまた
は酸ブロミドと、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、適当
な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いて−２０℃
〜還流温度で反応させるか、または、４−モルホリノ安息香酸のカルボン酸官能
基を活性化試薬、例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、または、ジフェニルホスフィン酸クロリドを用いて
、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを用いるか用いることなく、適当な
溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で活性
化させることにより行なってよく、そしてその反応は＋２０℃〜＋１５０℃の温
度で行ってよい。

【００３６】更にまた式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩は、塩基を、適切な酸と、適当な
溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノー
ルまたは他の適当な溶媒、例えば水、酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、アセトニトリル、クロロホルムまたはこれらの混合物中で反応さ
せることにより得てよい。方法は−３０〜還流温度の種々の温度で行なってよい
。上記方法において形成された塩は溶媒和物として形成してよい。

【００３７】

【実施例】

以下の実施例は本発明を説明するものであり、限定する意図はない。実施例１（Ｒ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレンアセトニトリル（６００ml）中の塩酸（Ｒ）−８−メトキシ−２−アミノ−１
,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２４ｇ，０.１１モル）の溶液に、炭酸カ
リウム（５３ｇ、０.３９モル）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびベンジルブ
ロミド（３４ml、０.２８モル）を添加した。反応混合物を３５時間還流下に攪
拌した。沈殿を濾去し、アセトニトリルを真空下に除去した後、残存物をジエチ
ルエーテルと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真
空下に蒸発させ、得られた粗生成物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色固体としての標題化合
物36ｇ（91％）：mp 105-107℃; [α]_D ²¹ ＋124゜(c 1.0, クロロホルム); EIMS
(70eV) m/z (相対強度) 357(100, M⁺)。

【００３８】実施例２（Ｒ）−７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トール（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン（４３ｇ、０.１２モル）をジエチルエーテル（８００ml）に
溶解し、過剰なエーテル性ＨＣｌ溶液を滴加した。沈殿を濾過し、真空下に乾燥
し、白色固体を得た。この粗生成物（４２ｇ、０.１１モル）を無水塩化メチレ
ン（１Ｌ）に溶解し、−６０℃に冷却した。溶液に無水塩化メチレン（１００ml
）に溶解した３臭化ホウ素（１６ml、０.１５モル）を滴加した。反応温度を−
５℃まで戻し、一夜そのまま保持した。氷冷溶液に水酸化アンモニウムの２Ｍ水
溶液を滴加し、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（
Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を真空下に除去し、粗製の残存物を得た。シリカ
上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）により粘稠な透明な油状物と
して標題化合物３４ｇ（９３％収率）を得た。[α]_D ²¹ ＋118゜(c 1.5, クロロ
ホルム)； EIMS(70eV)) m/z (相対強度) 343(53, M⁺)。

【００３９】実施例３（Ｒ）−２−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナ
フトール（１０ｇ、２９ミリモル）を１時間水素化ナトリウム（油中８０％、０
.９６ｇ、３２ミリモル）とともに無水ジオキサン（１５０ml）中で攪拌した。
２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（４.８ｇ、２９ミリモル；Coutts, I.G
.C.；Southcott, M.R.J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1 1990, 767-770）を添加
し、反応混合物を１００℃で２.５時間加熱した。冷却後、沈殿した臭化ナトリ
ウムを濾去し、濾液を真空下に蒸発させ、残存物を水と塩化メチレンとの間に分
配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させて、得られ
た粗生成物を溶離剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上で精製した
。収量：白色結晶としての標題化合物９.６ｇ(７６％)。mp 125-126℃; [α]_D ²¹ ＋98゜(c 1.1, クロロホルム)); EIMS(70eV) m/z (相対強度) 428(13, M⁺)。

【００４０】実施例４（Ｒ）−Ｎ−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド無水１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン
（１０ml）および乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の（Ｒ）−
２−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（９.１ｇ、２１ミリモル）の溶液に、
水素化ナトリウム（油中８０％、１.４ｇ、４７ミリモル）を添加し、反応混合
物を８時間１３０℃で加熱した。溶液を氷と水の混合物中に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下に
蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／ＮＨ₃飽
和エタノール；１００：０.５）により白色結晶として７.６ｇ（収率８４％）を
得た。mp 134-135℃; [α]_D ²¹ ＋130゜(c 1.1, クロロホルム)); EIMS(70eV) m/
z (相対強度) 428(1, M⁺)。

【００４１】実施例５（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒド
ロナフタレン（Ｒ）−Ｎ−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（７.４ｇ、１
７ミリモル）をエタノール（２００ml）および２０％ＨＣｌ水溶液（３００ml）
の混合物に溶解し、８時間還流下に加熱した。エタノールを真空下に蒸発させ、
残存する溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、アイスバス中で冷却した。水酸
化ナトリウムの４５％水溶液でアルカリ性とした後、混合物を塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下に蒸発させた
。溶離剤としてクロロホルムを用いてシリカゲル上で精製し、明茶色の油状物と
して標題化合物３.８ｇ（収率７６％）を得た。[α]_D ²¹ ＋124゜(ｃ 0.9, クロ
ロホルム); EIMS(70eV) m/z (相対強度) 342(92, M⁺)。

【００４２】実施例６（Ｒ）−１−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）−４−Ｎ−メチルピペラジン−２,６−ジオン１,１′−カルボニルジイミダゾール（６.０ｇ、３７ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン（２５０mL）中のメチルイミノ二酢酸（２.７ｇ、１８ミリモル）
の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を１.５時間還流下に加熱した。次に（Ｒ
）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン（５.７ｇ、１７ミリモル）を添加し、還流下の攪拌を１７時間継続し
た。更に１,１′−カルボニルジイミダゾール（２.９ｇ、１８ミリモル）を添加
し、還流下の加熱を更に１７時間継続した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物
を溶離剤としてクロロホルム／ＮＨ₃飽和エタノール（１００：０.５）を用いて
シリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物としての標題化合物６.６ｇ（８
７％）。[α]_D ²¹ ＋90゜(c 0.52, クロロホルム)); EIMS(70eV) m/z (相対強度)
456(8, M⁺)。

【００４３】実施例７（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（Ｒ）−１−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−４−Ｎ−メチルピペラジン−２,６−ジオン（１.４ｇ、３.１
ミリモル）を無水ジエチルエーテル（７０ml）中のリチウムアルミニウムハイド
ライド（０.５７ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を７時間
還流下に加熱した。反応混合物に水（０.６０ml）、水酸化ナトリウム１５％水
溶液（０.６０ml）そして再度水（１.８ml）を添加することによりクエンチング
した。混合物を濾過し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下に蒸発させた。溶離剤と
してクロロホルム／ＮＨ₃飽和エタノール（１００：２）を用いてシリカゲルカ
ラム上で精製することにより、粘稠な油状物として標題化合物１.０ｇ（収率７
９％）を得た。[α]_D ²¹ ＋53゜(ｃ 0.5, クロロホルム); EIMS(70eV) m/z (相対
強度) 425(2, M⁺)。

【００４４】実施例８（Ｒ）−５−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン酢酸（１００ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２.８ｇ
、６.５ミリモル）および酢酸ナトリウム（６.８ｇ、８３ミリモル）の溶液に、
臭素（３７０ml、７.２ミリモル）を一回で添加し、反応混合物を５分間攪拌し
た。溶媒を真空下に蒸発させ、残存する固体を水と塩化メチレンとの間に分配し
、アイスバス中で冷却した。水相を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液でアルカリ性
とし、相を分離させた。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下に蒸発
させ、得られた粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／ＮＨ₃飽和エタノール（
１００：２）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。収量：粘稠な茶色の油状
物２ｇ（６１％）。EIMS（70eV) m/z (相対強度) 503 および 505(0.6, M⁺)。

【００４５】実施例９（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メチル−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ブロモ−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１６ｇ、０.３１
モル）を新しく蒸留したテトラヒドロフラン（３００ml）に溶解し、アルゴン下
−７８℃に冷却した。この溶液に−７６℃の最高温度で４５分間ｎ−ブチルリチ
ウム（１９ml、ヘキサン中１.６Ｍ、０.３１モル）を滴加した。暗緑色の溶液を
更に２０分間攪拌した。新しく蒸留したテトラヒドロフラン（１０ml）中のヨウ
化メチル（１.９ml、０.３１モル）の溶液を−７４℃の最高温度で２５分間滴加
し、緑色を消失させた。反応混合物を５０分間−７８℃で、そして、５０分間０
℃で攪拌した。ｉ−プロピルアルコール（３ml）で反応混合物をクエンチングし
、溶媒を真空下に蒸発させた。残存物を酢酸エチル（３００ml）とＨ₂Ｏ（３０m
l）との間に分配し、相を分離させ、有機層を塩水（３０ml）で洗浄した。乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を真空下に蒸発させた後、粗生成物１５ｇを得た。溶離
剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（１００：１）を用いたシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物として標題化合物１１ｇ（収
率８２％）を得た。EIMS (70eV) m/z (相対強度) 439 (5, M⁺); [α]_D ²² ＋86゜
(c 0.05, CHCl₃)。

【００４６】実施例１０（Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２８ｇ、６４ミ
リモル）を酢酸（２８０ml）に溶解し、Buechi ガラスオートクレーブ（１Ｌ）
中にいれた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２.８ｇ、５０％Ｈ₂Ｏ含有）を添加した。反応混
合物を７０℃５bar水素圧下に３.５時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空下
に蒸発させた。残存物を酢酸エチル（４００ml）と水（１００ml）との間に分配
し、アイスバス中で冷却した。ＮａＯＨ水溶液（４５％）を添加してｐＨを１２
とし、相を分離させた。水相を酢酸エチル（２×１００ml）で再度抽出し、合わ
せた有機層を塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を真空下
に蒸発させ、茶色の油状物として標題化合物１８ｇ（収率９９％）を得た。EIMS
(70eV) m/z (相対強度) 259 (34, M⁺); [α]_D ²² −1.1゜(c 0.09, CHCl₃)。

【００４７】実施例１１（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ml）に溶解した４−モルホリノ安
息香酸（２３.３ｇ、１１３ミリモル；Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutie
ne, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064記載）および１,１′−カルボ
ニルジイミダゾール（１９.２ｇ、１１８ミリモル）を２時間７５℃で攪拌し、
室温に冷却した。溶液に無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ml）に溶解
した（Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２７.８ｇ、１０７ミリモル）を添
加した。反応混合物を５８時間攪拌し、白色のスラリーとした。沈殿を濾過し、
真空下に乾燥し、粗生成物１３.３ｇを得た。母液を真空下に濃縮乾固し、得ら
れた粗生成物６５ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ml）とＨ₂Ｏ（７０ml）との間に分配
した。有機層をＨ₂Ｏ（７０ml）および塩水（２×７０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を真空下に蒸発させ、４０ｇを得た。２区分を合わせ、無
水メタノールから３回再結晶し、白色の針状物として標題化合物３３.６ｇ（収
率７０％）を得た。mp 236-237℃; EIMS (70eV) m/z (相対強度) 448 (3, M⁺);
[α]_D ²² −60゜(c 0.15, CHCl₃)。

【００４８】（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの塩融点は全て示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて測定した。温度の走査速度は分
当たり１０℃とし、室温より上昇させた。試料はゆるい蓋をしたアルミニウムパ
ン内で窒素下に測定した。

【００４９】実施例１２Ｌ−乳酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドメタノール（４０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミド（１.０ｇ、２.２ミリモル）の温溶液に、Ｌ−乳酸（２４０
mg、２.７ミリモル）を添加し、溶液を室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ
、白色の残存物を加熱しながら２−プロパノール（２０ml）に溶解した。ジエチ
ルエーテル（１０ml）を添加したのち、溶液を室温に戻した。形成した沈殿を濾
過し、真空下に乾燥し、白色結晶として所望の生成物３６０mg（収率３０％）を
得た。mp 130-140℃。元素分析値(C₂₇H₃₆N₄O₂×H₆O₃): 計算値 C, 66.9; H, 7.9
; N, 10.4: 測定値 C, 66.6; H, 7.9; N, 10.3。

【００５０】実施例１３Ｌ−アスコルビン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベ
ンズアミドメタノール（３０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミド（１.０ｇ、２.２ミリモル）の温溶液に、メタノール（２０
ml）中のＬ−アスコルビン酸（４７５mg、２.７ミリモル）の溶液を添加し、溶
液を室温に戻した。溶媒約２５mlを真空下に蒸発させ、残存する溶液（２５ml）
を２.５時間室温にて放置した。結晶を濾過し、真空下に乾燥し、明灰色の結晶
として標題化合物１.３ｇ（収率９２％）を得た。mp 235-245℃。元素分析値(C₂ ₇ H₃₆N₄O₂×C₆H₈O₆×H₂O): 計算値 C, 61.7; H, 7.2; N, 8.7: 測定値 C, 61.9;
H, 7.0; N, 8.9。

【００５１】実施例１４サリチル酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミ
ドエタノール（５０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミド（１.０ｇ、２.２ミリモル）の沸騰溶液に、エタノール（１
０ml）中のサリチル酸（４００mg、２.９ミリモル）の溶液を添加した。溶媒を
真空下に濃縮し、残存する溶液（２０ml）を室温に戻した。溶液を週末中冷凍庫
に入れた。結晶を濾過し、真空下に乾燥し、白色結晶として標題化合物１.２ｇ
（収率８６％）を得た。mp 235-240℃。元素分析値(C₂₇H₃₆N₄O₂×C₇H₆O₃): 計算
値 C, 69.6; H, 7.2; N, 9.6: 測定値 C, 69.5; H, 7.2; N, 9.5。

【００５２】実施例１５グリコール酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズア
ミドエタノール（５０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミド（１.０ｇ、２.２ミリモル）の熱溶液に、エタノール（１０
ml）中のグリコール酸（２００mg、２.６ミリモル）の溶液を添加した。溶媒を
真空下に濃縮し、残存する溶液（２０ml）に溶液が白濁するまで沸騰酢酸エチル
を添加した。数分間煮沸した後、溶液を冷却し、一夜冷蔵庫に入れた。結晶を濾
過し、真空下に乾燥し、白色結晶として標題化合物１.０ｇ（収率８３％）を得
た。元素分析値(C₂₇H₃₆N₄O₂×C₇H₆O₃×2H₂O): 計算値 C, 62.1; H, 7.9; N, 10.
0: 測定値 C, 62.7; H, 7.7; N, 9.6。

【００５３】実施例１６２臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズア
ミド（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド（２.
０ｇ、４.５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５５ml）に溶解し、溶液が
酸性となるまでエーテル性ＨＢｒ溶液を添加した。白色の固体を濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥し、粗製の固体を得た。粗製の固体を無水エタノール
／酢酸エチルから再結晶させ、白色の透明な結晶０.７８ｇ（収率２９％）を得
た。mp 250-265℃。元素分析値(C₂₇H₃₈Br₂N₄O₂): 計算値 C, 53.1; H,6.3; Br,
26.2; N, 9.2: 測定値 C, 53.0; H, 6.4; Br, 26.3; N, 9.0。

【００５４】実施例１７２塩酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド（２.
０ｇ、４.５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５５ml）に溶解し、溶液が
酸性となるまでエーテル性ＨＣｌ溶液を添加した。白色の固体を濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥し、粗製の吸湿性の固体を得た。粗製の固体をエタノ
ール／酢酸エチルから２回再結晶させ、少量の硬質の白色結晶０.１１ｇ（収率
１６％）を得た。元素分析値(C₂₇H₃₈Cl₂N₄O₂): 計算値 C, 62.2; H, 7.3; Cl, 1
3.6; N, 10.7; 測定値 C, 62.1; H, 7.4; Cl, 13.4; N, 10.8。

【００５５】実施例１８１臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズア
ミドイミダゾール（１６.３ｇ、２３９ミリモル）をイソプロパノール（１７０ml
）に溶解し、臭化水素酸（酢酸中３４％ｗ／ｗ、４９.５ml、２１８ミリモル）
を滴加した。この溶液を４０℃のイソプロパノール（７１０ml）中の（Ｒ）−Ｎ
−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド（８９.２ｇ、１９
８ミリモル）のスラリーに添加した。添加終了後、混合物を３時間還流下に加熱
した。０℃に冷却した後、結晶を濾過して集め、真空下６０℃で乾燥し、粗製の
１臭化水素酸塩９８.５ｇ（収率９３.６％）を得た。上記粗製の１臭化水素酸塩（９６.６ｇ、１８２ミリモル）を６０〜７０℃の
９５％エタノール（５％水ｖ／ｖ、５９８ml）および酢酸エチル（２２８０ml）
から再結晶させ、スラリーをゆっくり−１０℃に冷却した後に濾過した。結晶を
濾過して集め、真空下６０℃で乾燥し、僅かに桃色の結晶８７.７ｇ（収率９１
％）を得た。mp 265℃(分解)。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24(d, J=7.5Hz
, 1H), 7.86(d, J=8Hz, 2H), 6.92-7.08(m, 1H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.98(
d, J=8Hz, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 1H), 3.61-4.07(m, 5H), 2.42-3.61(m, 16H),
2.84(s, 3H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.63-1.88(m, 1H)。

【００５６】薬理モルモット後頭皮質からの［３Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激［³Ｈ］−５−ＨＴは［³Ｈ］−５−ＨＴとともに予備インキュベートされてい
るモルモットの後頭皮質の切片から電場刺激により放出される。この放出は、イ
ンキュベート培地中のＣａ²⁺の存在に依存した、神経刺激による放出、即ち、セ
ロトニン作用性の神経末端からのエキソサイトーシス性の放出と同様である。５
−ＨＴ放出は、ｈ５−ＨＴ_1B受容体サブタイプに属するモルモット（ヒトと同様
）においては自己受容体により神経末端レベルにおいて調節される。即ち、ｈ５
−ＨＴ_1B受容体のアゴニストは電場刺激により放出される［３Ｈ］−５−ＨＴ放
出の量を低減させ、その放出はこの受容体型の拮抗剤により増大する。従ってこ
の方法を用いて化合物を試験することは新しいｈ５−ＨＴ_1B受容体のアゴニスト
および拮抗剤の力価と機能を測定するための好都合なスクリーニング方法である
。

【００５７】材料および方法緩衝液の組成(mM) ＮａＨＣＯ₃(２５)、ＮａＨ₂ＰＯ₄.Ｈ₂Ｏ(１.２)、ＮａＣｌ
(１１７)、ＫＣｌ(６)、ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ(１.２)、ＣａＣｌ₂(１.３)、ＥＤ
ＴＡＮａ₂(０.０３)。緩衝液は少なくとも３０分間通気した後に使用する。緩
衝液のｐＨは室温で約７.２であるが、３７℃では約７.４に上昇する。

【００５８】後頭皮質切片の調製モルモット（２００〜２５０ｇ）を断首し、全脳を摘出した。後頭皮質をMcLl
wain切断機を用いて０.４×４mmの切片とした。組織の白色部分は切片化の前に
ピンセットで慎重に除去した。切片を５mM塩化パルギリンの存在下５mlの緩衝液
中でインキュベートした。さらに３０分間０.１mMの［³Ｈ］−５−ＨＴとともに
インキュベートした後、切片を試験管に移し等容量の緩衝液で３回洗浄した。切
片をプラスチックピペットを用いて過冷器に移し、０.５ml／分の流量で取り込
み抑制剤シタロプラム２.５μＭの存在下、緩衝液で４０分間洗浄した。

【００５９】５−ＨＴ放出の電気的刺激過冷後の緩衝液を２ml画分ずつ採取した。４番目および１３番目の画分におい
て、３分間、周波数３Hz、持続時間２msおよび電流３０mAのパルス波動で切片を
電気的に刺激した。被験薬剤は８番目の画分から実験終了時まで添加した。

【００６０】結果１回目の電気的（またはＫ⁺）刺激により標準的な量の［³Ｈ］−５−ＨＴ放出
が起こる（Ｓ₁）。１回目と２回目の刺激の前に、ｈ５−ＨＴ_1B拮抗剤を培地に
添加することにより２回目の刺激後の放出（Ｓ₂）の用量依存的増大が起こる（
図１参照）。２回目の刺激時に放出された［³Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ₂）を１回目の刺激による
もの（Ｓ₁）で割ったときの％であるＳ₂／Ｓ₁比を用いて伝達物質放出に対する
薬剤の作用を推定した。

【００６１】（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドおよび相
当する塩の溶解度測定方法過剰の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド
またはその相当する塩を精製水に添加した。サーモスタットを用いて２５℃に維
持されたウォーターバス中で溶液を一夜攪拌した（Julabo SW およびＵ３，６０
回／分）。飽和した溶液を遠心分離し、０.４５ mのGelman GHP Acrodisc^(R) 13
フィルターを通して濾過し、希釈し、ＨＰＬＣでアッセイした。

【００６２】結果塩基である（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズア
ミドの２５℃における水中の溶解度０.０３４mg／ml

【００６３】（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの種々の
塩の２５℃における水中の溶解度塩（例）溶解度 mg／mL Ｌ−乳酸塩１８.８Ｌ−アスコルビン酸塩４.２サリチル酸塩０.２９グリコール酸塩＞２３.６二臭化水素酸塩４.６

【００６４】塩基化合物と種々の代表的なその塩との間の上記比較から、式（Ｉ）の化合物
の塩は塩基と比較して遥かに溶解性が高く、このため、医薬組成物の調製のため
により適していることは明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】電気的刺激により起こる〔³Ｈ〕−５−ＨＴ放出を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/12 9/12 13/02 13/02 15/00 15/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC73 GA12 GA14 GA16 HA28 MA01 MA04 MA52 NA05 ZA02 ZA05 ZA07 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA42 ZA54 ZA69 ZA70 ZA81 ZB26 ZC03 ZC39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項1】下記式Ｉ：【化１】の化合物が（Ｒ)−エナンチオマー、（Ｓ)−エナンチオマーまたはラセミ体であ
る、式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩、またはその塩の溶媒和物〔ただし、（２Ｓ,３Ｓ）−酒石酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モ
ルホリノベンズアミド、（２Ｒ,３Ｒ）−酒石酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モ
ルホリノベンズアミド、ベンゼンスルホン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノ
ベンズアミド、１,２−エタンジスルホン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４
−モルホリノベンズアミド、マレイン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、硫酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミ
ド、Ｄ−グルコン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、コハク酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズ
アミド、メタンスルホン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベ
ンズアミド、（Ｓ）−マレイン酸水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホ
リノベンズアミド、クエン酸２水素（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベン
ズアミド、および、塩酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを除く〕。
【請求項２】式Ｉの化合物が（Ｒ）−エナンチオマーである請求項１記載
の製薬上許容しうる塩またはその塩の溶媒和物。
【請求項３】Ｌ−乳酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モル
ホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒和物
。
【請求項４】Ｌ−アスコルビン酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］
−４−モルホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩また
は溶媒和物。
【請求項５】サリチル酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モ
ルホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒和
物。
【請求項６】グリコール酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−
モルホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒
和物。
【請求項７】２臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−
モルホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒
和物。
【請求項８】１臭化水素酸（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−
モルホリノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒
和物。
【請求項９】２塩酸(Ｒ)−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリ
ノベンズアミドまたはその溶媒和物である請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１０】場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と共に請求項
１〜９の何れかに記載の塩または溶媒和物またはそのような塩および／または溶
媒和物の組み合わせの治療有効量を活性成分として含有する医薬処方物。
【請求項１１】５−ヒドロキシトリプタミン媒介疾患の治療において使用
するための請求項１０記載の医薬処方物。
【請求項１２】情緒障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、過食症
、月経前症候群、性的攪乱、アルコール症、喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活
動亢進障害、偏頭痛、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動
障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧、尿失禁、血管痙攣の治療
および腫瘍生育抑制において使用するための請求項１０または１１に記載の医薬
処方物。
【請求項１３】大鬱病の治療において使用するための請求項１２記載の医
薬処方物。
【請求項１４】治療に使用するための請求項１〜９の何れかにおいて定義
した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１５】中枢神経系の障害の治療において使用するための請求項１
４において定義した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１６】情緒障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、過食症
、月経前症候群、性的攪乱、アルコール症、喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活
動亢進障害、偏頭痛、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動
障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療において使用するた
めの請求項１５において定義した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１７】大鬱病の治療において使用するための請求項１６において
定義した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１８】尿失禁、血管痙攣の治療および腫瘍生育抑制において使用
するための請求項１４において定義した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項１９】５−ヒドロキシトリプタミン媒介疾患の治療において使用
するための請求項１４において定義した請求項１記載の塩または溶媒和物。
【請求項２０】ｈ５−ＨＴ_1B拮抗剤として使用するための請求項１９に記
載の塩または溶媒和物。
【請求項２１】中枢神経系の障害および／または尿失禁、血管痙攣の治療
および腫瘍生育抑制のための医薬の製造における請求項１〜９の何れかに記載の
塩または溶媒和物の使用。
【請求項２２】情緒障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、過食症
、月経前症候群、性的攪乱、アルコール症、喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活
動亢進障害、偏頭痛、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動
障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療のための医薬の製造
における請求項２１記載の塩または溶媒和物の使用。
【請求項２３】大鬱病の治療のための医薬の製造における請求項２２記載
の塩または溶媒和物の使用。
【請求項２４】５−ヒドロキシトリプタミン媒介障害の治療のための医薬
の製造における請求項１〜９の何れかに記載の塩または溶媒和物の使用。
【請求項２５】請求項１〜９の何れか一項に記載の塩または溶媒和物をｈ
５−ＨＴ_1B拮抗剤として使用する請求項２４記載の使用。
【請求項２６】中枢神経系の障害および／または尿失禁、血管痙攣の治療
および腫瘍生育抑制のための方法であって、上記治療の必要なヒトを含む哺乳類
に請求項１〜９の何れかに記載の塩または溶媒和物の治療有効量を投与すること
による、上記方法。
【請求項２７】情緒障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、過食症
、月経前症候群、性的攪乱、アルコール症、喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活
動亢進障害、偏頭痛、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動
障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療のための請求項２６
記載の方法。
【請求項２８】大鬱病の治療のための請求項２７記載の方法。
【請求項２９】５−ヒドロキシトリプタミン媒介障害の治療のための請求
項２６記載の方法。
【請求項３０】請求項１〜９の何れか一項に記載の塩または溶媒和物をｈ
５−ＨＴ_1B拮抗剤として使用する請求項２９記載の方法。
【請求項３１】下記式XII：【化２】の化合物の活性化４−モルホリノ安息香酸を用いたアシル化、および、塩基の有
機または無機の酸との反応により溶媒和を伴うか伴うことなく塩を形成すること
による請求項１記載の式Ｉの化合物の塩またはその塩の溶媒和物の調製方法。