CZ6896A3 - The use of coumarins and 2-hydroxyquinolines as pla2 inhibitors, novel coumarins and 2-hydroxyquinolines, process of their preparation and medicaments - Google Patents

The use of coumarins and 2-hydroxyquinolines as pla2 inhibitors, novel coumarins and 2-hydroxyquinolines, process of their preparation and medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ6896A3
CZ6896A3 CZ9668A CZ6896A CZ6896A3 CZ 6896 A3 CZ6896 A3 CZ 6896A3 CZ 9668 A CZ9668 A CZ 9668A CZ 6896 A CZ6896 A CZ 6896A CZ 6896 A3 CZ6896 A3 CZ 6896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ9668A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gunar Friebe
Wolfgang Schaefer
Werner Scheuer
Ulrich Tibes
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CZ6896A3 publication Critical patent/CZ6896A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

'JI 'JI
VI Ci f\
,Λ Γ·
-11' liCV .ον.'·9::.1:-v ocecne ? loučen i'. vzorce _ ϋ.» ^ t * casxi 11.141 po- οοΘονε.'.ο vzorce i n=n - = 0' n, .-:-0, *'1.-4- n . n. j. v 0 z ze a - = «j v;· — n ^ V < , / * no pro C 0 i C ,:ek pro leoem c evr: ICC Ci icrcl. v 0 iCGO# Av sir # i i’ J -1 159773¾ se uv 0,47 / Γ-·^~ 5 ze V Cli' :ovéto látky ne v’toí'ívd.;i imcicm
t, C vuci cerrageninovevu otoku. X-, 5vou něco a.L - r 7 VO 0r
Iaru::-arci^y. ro"Í e^n? s -etlvlen- x' ' *·“ t/ T Γ '0*1 :u n.: ixorn η “‘O i- H- — - ke.vioxgl re' < j-,. 1 - - q J ν' — τ Ikcivk^rlor·'! 1 -v -·: ^-L- »-v-‘-v. ·
V i'.· ore scenc-·. I-'- tes sine v Iren. ler. ^_4, 4 33,4113 /1231/ popřípadě retkvi-5,7-1 ihpi:*rzykurarinu ;e po-/19C1/. Z Crer. Aostr. 3e LI sterna. 13/'31 233 4-cklorretlvl-S,7- Uhgčroxykuvsrin. ti sáně tlivý účinek nelo specielně Lr.kiv itor í uvolen. lolsteta vynálezu olecré' o
' — r. V r\ Ί ·λ - p Q V V 2.3. O - r · 4-,, .c- ~ ^*V :orce -
... I. L í 1 9 V ‘' r álesu . / '‘•'p ~ *1 - · --0 a no: ’ T *1 -·' 1 O r • r-Ί v-·, *r» go / w / eceni akut- , r 1 9 r i0 ' r» ✓* c
> Γ. Γ* " ~ ho šolců, sérového oueocnem, onemocněn auto-iuuritního systému, reakcí yraff-versus-host , one-ocnšní host-vsrsus-graft, iseher iorných a “rov'' oiíďkýeh onemocnění, například koronární- ;erecrrlrího infarktu.
ne-; o 9
r
a Z z í v;'še vyveden;' v;':;na: r o “ · c ~ - /_ j -*· > - r . Γγ'ιΤ'· "1 r-revc -selen r.e'o více
l'C i *—· < υ w _ , eíir.o· •'rekem, --'kež i ιοτ,'-ipaae ivtrali.zecí s retoxick; ni Kyše xmam rřevede _ - 1 / r.f:·ϋ :. e: he Γ ' : Ο.0ΠΧΌ O1' f , .0 . ooscve’- o vzorce III 3θ ----1 / — r - 0 S 1 Θ Z * 1, l - -*· >-1 ίο vzorce i. ΓΓ_ t: h* j V- cj i ί y- r s ír ové re'; o - <- .r.-*r «-Λ 3 "> _ ~V v ----·- •V*· J*; ' V věř •e v r“ í Ίον:: O G t i Lev.· i rov’ - kyzeliny, ; e.ko iirrrí- .ed chl oriai· í ^ e “-natě V o e'.o chlor - 1υ VJ - i : i - / / -hO, 2 Γ S Γ: :V Ί. v -- · d ·η· ~ i r * 1 v- ipoje. e 1 :er.i . e .ro. o
sanovat ror^íradě kcrigencía chuti nelo sladidla. -τη rouri ti se mohou lítk: roir ivat tane ve
Vrt « - r-‘ ~r~ ^ ..IC*. b V -í < vyr.álesu tím účele: se smísí nap“íklad s práškcv it;'v:i, fyziologicky onesitedruri ředidly pep^í^adě odvyklíni náspovými íkladv. xodavan '·. davu a L~ot.nosti vka ^'visí na stáří, zdravotním a, ros sánu nemoci, epv.so-hu nccruradč sov časně pra vád'nich dalšícl: léčení, dávka- čin:' odvykle C ,1 a”· tělesné hmotnosti* lomí': hodou 1,0 -C· cg/kg/den v
to V ·, X k-ncn za cen,
Cli C,a a : a. c o vane inku. 2)e: run látk·'·?· na v kg .ž 40 a s r vy ve více ΰ η V v7sledky co ' 3 O V. Ví 'OSLÍ, uror uveaem :,e;
LU V r , , / / > - , / / r-lesu vvhoane r.aslervyici ^ A 1 - , - Τ'1 ,·Λ “ r “-"l—» ' vr V' ν' ^ Va i_ ^ -i- ·-*· · - - -J---- 4-cct >7 á kyselina. _i_ v x ^ „ - y; - * -i- -· l- .·.nv. · . 210-212 °: / viny y- ^ ~ ní· / ~ ‘ dxoxyat kyl/kvuar i: -:_/vron ronova 5,7-ciLyd:. 'xy-1-/2,3-diLydxoxyrropoxy/ i” no, > - " —y co/pror co: cva vyc ...v.n,
Lro:cy-3-oc > ’f 7" /“l/'-ev:
Le ir-d-'droc-: o· T-Tan-l-yl-cethylcerka- .o/rroTrionova vá k-ď ina tetra hydro ;k--l verk to/ > -
-11- c značení r ι v vyté teplota tání V / rozpouštěl / 4-lr omuethyl-5,7 - dihydroxyl-cunarin z i , 2,4-tr iecetoxy"' ? v r 4-hrom acetoetanu 62 246 - 248 /'ethan o 1/ a / P r / / /netkáno!/ 205 - 207 / etner/ 169-171 / eť. er/ u.anoi/ Λ1 Λ c·/ 4-/2-k?rcoxyfenylthio/metkyl-6,7-di- 52 hydroxykunnrin z 1,2,4-triacetoxyhenzenu a 4-/2-karΐoxyfeny li 1io/acetoctanu d/ 4-h r o rnet hyl-7 - me thoxykuuar in ze 3-me- 47 thoxvísnolu a i-irou.aeeioctanu v e/ 4-tronnetkyl-6-me tkoxykumarin ze 4- 45 -vthoxyfenolu a 4-krouacetocianu f/ 4-crcm~ethyl-6,7-methylendioxykuma- 53 rin z 3,4-ne thylení o xy fenolu a 4-’:ro 'acetoctanu 1“íklad 3 4-IT ,ϊΐ- di^et* ylamnomethyl-6,7-dihydroxykunarin 1 roztoku sestávajíc:'nu ze 4,5 g dimetiylarinu ve 300 nl net':anolu se přidá 5,7 g sloučeniny z přikladu 2a, meká se -'-''es rne p-r i teplotě místnosti, z filtruje se, zahustí a chromátografuie na silikagelu / eluoni činidlo eth^ ^c=tst : .rethanol S : 1/ · Izoluje se 3»3 g titulní sloučeniny /56 ý teor./ s teplotou tam :i5 °c. — V ' 1 ^ - Λ j ':.ac 4 kýn způsoben, pepsarnn v příkladu 3 se ^ 1 ' získá: označení výt-r šek t eplcta tání „v /° υ / rozpouštědlo/ a/ hydroehlorid d-piper dinonethyl-6 ,7-díhydroxykusar im ze sloučeniny pošle příkladu 2 a plperidinu kydrocllorid i- sorsolisonetlyl-5,7· i ir.ya.ro xyjru nar i nu dle tr''-'kd adi l."'rochloric .ouoeniny po- I-1 5 "! 190 - 192 /aceton/ ad 270 /eouanol/ - / --/ 4-τβτ. -.o xyp iperixiuo/ - -o ••.ly'’ -7,7-7!'-” 1 roxykur.arinu ze slou- nir.p padle- p"ikladu 2 a a 4-uet'- oxyp sperid : nu /2->aivo"'-?eny' t: io/-6,7-dihydroxy- 45 .rr'''··). re slaučeniry podle příkladu a a kvseliny ť :osulicylové / es kanoi/ e/ lthio/netk 1-6/ :;i l”droxykuuarinu se sloučeniny podle 00:^10.111 2 a a etkylesteru kyseliny ner· ks rt?octové 4-/2-et*· o x y k a r ’: o u y 1 e t1.; -11 k i o / o. ethyl-6-7-di!:.·*droxykuT.nr in se sloučeniny podle - " adu 2 a eilylesteru kyseliny rer-v-o t vropio: své ;i- /4-~etl.oxv~ ireri 1 ino/rethvl-7 - hydro- •xin .. - 0·- V-I- V O i ‘ t — aer idinu ?au y/ 4_/j.-kar’- ox^feny1 +’ * cr~x"kn’~‘Tin ~e io/retkyl-^^-dihy. oučeuiny podle p'r,í- :-uerk?otole~· zeove >yse uny 153 označení ΐ-, vek O c+ /rožnou: -LO/ ?:'Tlcu-'.-rir, ze sloučeniny ívladu 2 a t/ 4-/4-karlc:cy:f enylt'zio/z:ethyl-S, ze slož 4-nerkanto’oenz '-ον TVC0 / i-^-karlox^fenyltuio/retkyl-e-hycLro- _ou'‘-en •o ile ό^ιλ!
/.L / ZlC L '--Ol/ v / :3Λ : zalže "love ker"'oxyf θηηΊή’ ioZ-^etVyl 13 ozz”-er. lny podle p^zkčuia :l:io salicvlové / / v o zru
. o ve / 1 Z 3 3
-/
O /
Cl
> I
::.X
S 'er.ouv/ t/ · unermy i o o a 1 i o v e
Ί X ,7
O JI ^ Θ ;o /
, -rl -4- li o/ zetV.vl-o
rr
OZV ζην noα±(
ď* 1 VI ;oi - / 1
1'
8 au 3111 0.-, /' /ro -LO/ /ς/
V r o x rm
XlS CLU i! ilov- -Vaidroxyanil lno/~etIiyl-6,7-di-r o xylen“srin se sloučeniny podle πλ vledu • a oinobenzo -ve xyani ano, p ~n: 1 £ 7 - ····' υ'-ν -1 - > ‘ ' cx ✓ r k: · Ρ«ΤΠ
P
O er i /-\ / -y <-r va T. P / i * " /
• uU ol sr s’OMěeniny podle 2 - n e r ?. v. i o eo 2: ? 3 lu Pí H · "' P> *y* ,- w C _ - ^ -I. / ro Ύ* 1]^ et 66 - 1 ν', . vod / / 3. /-c.7c ternu on 16-j ro;’r:unar in-
. _> f T —. A. i ·* t/ o 1,. -Λ. r i
O / — o "/ 1;· ‘roellorid 4-/2—dy čroxyethylanino/- 3 ~r d d - - 227 -etkyl-6,7-di .hydr~xykunarinu se slon- . ·' rA p _0i — — V ✓ / ~ W ř-erhny podle příkladu 2a a ethanolasiinu v hydrochlorid 4-/2-auinoethyla-ino/nethyl- 47 , —v r\~\ — cT-LC (Z T V » r .—7 *y· - o, i -ui^/uru-'-„ ha -arinu se sloučeniny podle /voda/ ^ ím 2 a a r + ’;yl entit :iau o o / V"* ’ ' 7 · ^ ^ ·£* -? r* • ”•‘•••‘k -ethyl-c ,7-di- «— ~x -L j -*· ci _ L’ • - 'yox"’-: pr: — - _ · - n _ V ' /aceton/ - k.i 2a ε a- - ^ “1 ^ · .. ^7- / * - · * * Ύ *~\ ' · · ; ,ηνί .1 re .*!,· Γ - - 22Ó - 223 τ ·· * ' rrooc’^’/' •"r'::u se sloučeniny podle / aceton/ .. - 2a p " T pť o --- + p y ky '-oe'.'korid 4-/4-o xo p i p erld ino/ne thy1- 55 233 - 235 6,7-dihydroxy kuoarinu ze sloučeniny pc- / voda/ dle p-k'k"adu 2 a a 3-aza-l,4-dioxaspiro/"~4- 5_7'dekanu εα/ hydrochlorid 4-/ /~l-hydroxy-2-hexyl-6,7- 17 20C - 202 d i hy dr o xylen r.v. řinu ze sloučeniny podle r-řív"' adu 2 a a Dl-2-arino-l-hexanolu ťy'íkladu 5
Kyselina 6,7-dihy dr oxykurtar in-4-yl-zie ll.ylnerk&pto- octcva o eg3+ áva - i cí ze ε 1 o u č e n i r. y no cíle p-r sk—e.du 4® -16- v 'množství 3,1 g a 300 ml 50/ kyseliny octové se zahřívá 24 hodin na zpětném toku. Zahustí se,vyjme se do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pronyle ethylacetátem, vodná fáze se okyselí z produkt se zfiltruje. Zbyde 2,1 g titulní sloučeniny / 74 / teor./ s teplotou tání 254 až o rr £ Ort £. ^ D O i P^ík"ad 6
Analogickým způeobem , jaký je popsán v pří kladu 5, se získá : označení výtěžek
teolota tání °C / rozpouštědle/ a/ 3-/6,7-dihydroxykumarin-4-yl-me t h.y 1 merk * p t o/pr o p'onová kyselina ze sloučeniny podle příkladu 4 f 72
O 4 36 /voda/ xříklad 7 4 - r r o um e t hy 1 - 6 - hy dro xy ku n ar in ?s, sestávající ze 2,7 g sloučeniny podle pří* kladu 2e , 100 ml dichlormethanu a 5,6 ml bromidu boritého se mích.á 4 hodiny při teplotě místnosti , nalije se na led a produkt se zfiltruje . Izoluje se 1,3 g titulní sloučeniny / 71 / teor./ s teplotou tání 193 až 200 °C. -17- P*íklad 8
Analogickým způsobem, jaký byl popsán v příkladu 7, ce získá 4- o r o nme t hy 1 -7 - Iry dr o xykumar in z-e sloučeniny podle příkladu 2d v 70^í výtěžku s teplotou tání 102 až 184 °C. Příklad 9
Hydrccklorid 6,7-diacetoxy-4-/4-methoxypipe-r i dino/me t h * 1 kums.r inu
Směs sestávající z 1,5 g sloučeniny podle příkladu 4c a 15 ml anhydridu kyseliny octové se za-křívá 2 hodiny při zpětném toku . Zahustí se , rozetře s etherem a produkt se z filtruje. Zbyde 1,4 g titulní sloučeniny /75 Z teor./ s teplotou tání 206 až 203 °C. Příklad 10 6,7 - d i me t b o xy- 4- / 4 - me 11 o xy p i p er i d ino / ne thy1-kumarin v X roztoku 1,5 g sloučeniny podle příkladu 4c rnl 2ΪΤ louhu sodného se přidá 1,1 ml dimethyl- i teplotě místnosti, usuší a extrakt se sloučeniny / 30 Z 150 °C. sulfátu a míchá se přes noc p Pxtrahuje se dichlormethanem, zahustí. Zbyde 0,44 g titulní teor./ s teplotou tání 143 až Příklad 11 1,3- 5 _ / 4- m e t b o xy ρ í p e r i d vn o / me υ hy 1 - 2 - i hi o x o c; ioxolo/4, 5-g/ku rarin g sloučeniny podle ze přidá 5 mžL pyri-
Ke směsi sestávající z 1,5 příknadu 4c a 40 ml chloroformu 13- diru a p~ikape se při 20 C 1>12 .ni thioiosgenu, rozpuštěného v 10 ml chloroformu, I-Iíchá se přes noc p"i teplotě místnosti, roztok se promyje vodou ,organická fáze se usuší a čistí na silikage-lu. hthylacetátem se eluuje 1,5 g titulní slou -ceniny / 33 -» teor./, které po rozetření s etherem tají při 108 až 110 °C. Příklad 12
Analog'.' okýn způsobem, jaký byl popsán v příkladu 9» se z'ská ze sloučeniny podle příkladu 2c v 685¾ výtěžku 4-/2-karboxyfenylthio/methyl-6-7-diacetokunarin. Teplota tání 216 až 218 °C. Příklad 13
Analogickým způsobem, jaký byl popsán v příkladu 10 , se získá ze sloučeniny podle příkladu 2c ve 45 ?° výtěžku 4-/2-karboxyfenylthio/methyl-6,7-dimethoxykumar in· Příklad 14
Analogickým způsobem, jaký byl popsán v příkladu 10, se získá ze sloučeniny podle příkladu 2 c a 1,2-dibromethanu 4-/2-ka.rboxyf enyltkio /-nethyl-6,7-ethylendioxykumarin.
Parmakclo ^ické těsty Účinky kumarinu Předložená přihláška vynálezu se týká léčiv are léčení akutních a chronických onemocněníse -19- z^n’tlivou, i*runologickou , alergickou nebo ne -alergickou nebo traumatickou genesí.
Vzhledem k tomu, Se fcsfolipáza A2 /PIAg / je kl 'čov;ám enzymem p"i vzniku t”chto onemocnění,bojuje se účinně proti nim pomocí inhibice jejího účinku,
Eumariny jsou tedy inhibitory PIAg , které svyn profilem účinku vynikají nad protizánětlivýni principy nap"íklad inhibitorů cyklooxygenázy ,^ro porovnání profilu účinku byl zvolen indometacin, typický inhibitor cyklooxygenázy. Úbytek enzymatické aktivity , zvřený v závislosti na odštěpování mastných kyselin z polohy 2 u leeithinu, byl pou"it jako indikátor pro měření inhibice PLAg·
Inhibice aktivitv PLA^
Jako typický reprezentant PIA2 byla použita pro ování humánní rekombinanzní PXA2 / = synoviálr.í tyru II . λ2 /
Tabulka 1 obsahuje v procentech inhibici tohoto enzymu in vítro například sloučeninami z příkladů 4c, 5 a 4w . Inhibice enzymu v závislosti na dávkách byla a.ž 100 /£,
Eaproti tomu je z tabulky 1 vidět, že enzym byl ir.hibovár. i indometaeinem, avšak jen maximálně do 52 5» při nejvyšší koncentraci. Zde je tedy doku ment o v V. převáhánových inhibitorů PIA2 oproti inlibitoru cyklooxygenázy. -20
Tabulka 1 : i v^tl ku řinu nhibice a indo: aktivity enzymu ĚFIAg pomocí metačinu deri- koncentrace příkl. látky 4c příkl. 5 příklad 4w indo metač íj 100 yug/ml 36 nestaň. nestán. 52 10 /ig/ml 39 97 95 10 1 /arn/nl 34 49 37 0 0,1 /ug/ml 6 9 4 nestán. průmrrné hodnoty 4 pokusů / dvojí stanovení/ nestán. = nestanoveno , r Z áv
II
Nepatrň·? ! nhťbice hmmná udonetacinem vysvětluje .ní rekombinantni rlA^ typu. n v J. .ázorně ,že tento typ in- PIA 4c, i J. oru cklooxy.genázy má jen malý inh naproti tomu inhibují zástupci ku 5 a 4v; PIA2 v závislosti na dávkách
i I c. iční účinek na řinu z příkladů ,ž 100 γ> a pře vyšují tak zavedené princ‘py inhihujíc ětlivá onemoc-

Claims (3)

  1. -21- ¢¢-16 A H' *- Δ & O V 1 II 1 ROKY
    i '6 O )^uu I 1. Použití sloučenin obecného vzorce I á 7 ^ r* j I •f‘3 CEg-X-Y-Z
    /1/, ve kterém znanena R^ vodík nebo C-^-Cg-alkyl vodík nebo zbytek OT-^ nebo R1 a S2 spolu s atomy uhlíku , na který jsou vázány , tvoří 3-až 7členný kaxbocyklieký kruh, r^ vodík nebo zbytek 0T2 t r vodík nebo C-j-az Cg-alkyl, Ί a T , které jsou stejne něco rozdílné , zn<=.— mens.jí vodík, C-^- az Cg-aokyl, C-^aš Cg-alkánoyl nebo T1 a T2 společně s atomy, ns které jsou vázány tvoří 5- až 7-člen-r.v hotťrocyklžcký kruh, který může být IX popřípadě substituován oxo nebo thioxo , nebo 2 a společně s atony uhlíku ,na které jsou vázány , tvoří pyridinový kul, Γ\ «t je atom kyslíku nebo skupinu EH* X je val měr.í vazba, aton sírv nebo sku -plna 1TH-, v je valenčr.í vazba, C^- až Cg-alkylenový zbvtek, který může být popřípadě substituován hydroxylovou skupinou nebo anir.o-skuplnou,íenylenový zbytek, který nuže být rop~ýadě jednou nebo vícekrát sutsti tuován hydroxylea, halogenen, C^- až Cg-alkylem nebo karboxylern, '.u, znanená halogen, karcoxyl, hydroxynet-hvl, Oj- až Cg-alkoxykarbonylovou sku-yanoskupinu nebo skupinu KR^Rg, t- •t ceraz R a Rc, ktere jsou stejne nebo rozailne,zna-Ό O nenají vodík nebo G-^až Cg-alky 1 nebo R a Rr sodu s atoren dusíku, na který jsou 5 o í -C y , tvoří 3-až 7-členný heteroey-:ý uůže být popřípadě suv-atituován oxo, hyciroxy nebo C^-aš Cg-alkoxy skup inou nebo nůže obsanovat další heteroaton jako kyslík nebo síru, jejich tautonerů jakož i jejich solí s neto-xick*'ni kvsel inarrl nebo bázemi pro výrobu 23 léčiv s inhibičním účinkem proti PlAg·
  2. 2. Kove sloučeniny obecného vzorce I καβ
    /1/, *1 n2 H3 i-^ a znamená vodík nebo C^-Cg-alkyl zbytek 0Tn 'kytek OT, rodík nebo C-^-Cg-alkyl, ^2 » které jsou stejné nebo rozdílné , znamenají vodík, C-^aš Cg-alkyl, C-^-až Cg-al-kanoyl nebo T]_ a T2 společně s atomy, na které jsou vázány, tvoří 5- až 7-členuý keterocyklický kruh., který může y, - - · popnp; idě ,-.-u stituovsn o::o něco oni- 0X0 , atom kyslíku nebo skupinu kli-, atom síry nebo skup-inu ITH-, včlenění vanou, Ct_ - až Cg-alky lenový X -24- zbvt ek, .otěry týt popřípadě substi tuován hydroxyskupinou nebo avino skup i -nou, feny lenový zvytek , který nuže být popřípadě jednou nebo vícekrát substituován hydroxyleu, halogenem, G^- až Cg-alkylem nebo karcoxylen, Z vodík, halogen, karcoxyl,hydroxymethyl, C·^- až Cg-alkoxykarbonyl, kyano skupinu nebo skupinu IIRgE^, přičemž Ec a Rr srdečně s atomem dusíku, na který jsou o o vázány, tvoří 3- až 7-clenný heterocykli-cký kruh, který nů’e být substituován oxo. hydroxy nebo C^-aě Cg-alkoxy, jejich tentonerv, jakož v jejich sole s netoxi-ckými kyselinami nebo bázemi, 3, 4-/4-methoxypiperidino/nethyl-6,7-diky droxykumarin, jeho tautomery, jakož i jeho sole s netoxický oi kysel Lnaoi nebo bázemi. I P -e ek: j í
  3. 4. Způsob výroby slouče o dle nároku 2 a sloučenin ic' tautomerů, jakoži jej mi kyselinami nebo bázemi c í se tím, že sobem nechá sloučenina ob nin obecného vzorce y podle nároku 3 , ich solí s netoxi-,vyznaču-se o sobě známým ecnéb.o vzorce II
    -25- ve k' ter ém nejí Hl až R^ jakož i n;' ý; oznam a Ry o ~ vodík nebo C-j^ lovy zbyté k , Q výše uvede- až C -alkanoy-6 zreayovat se sloučeninou obecného vzorce III CEU-X-Y-Z
    ve kterém X,Y a Z Ti "'8 znaven á C - o1 až C se, , potom . e pop:- Ta Λ1 až R4, ~r v rV,l neb definovaný nárokem a popřípadě se neu iralizaci s rétorický"! kyselinami nebo ' ázerni převede β n ν' O CU Jj c. b u. -j_ « 5. léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu obecnélio vzorce I podle nároku 2 nebo 3 vedle obvyklých nosičů a po noc mých. látek·
CZ9668A 1993-07-13 1994-07-09 The use of coumarins and 2-hydroxyquinolines as pla2 inhibitors, novel coumarins and 2-hydroxyquinolines, process of their preparation and medicaments CZ6896A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4323409A DE4323409A1 (de) 1993-07-13 1993-07-13 Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ6896A3 true CZ6896A3 (en) 1996-04-17

Family

ID=6492685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9668A CZ6896A3 (en) 1993-07-13 1994-07-09 The use of coumarins and 2-hydroxyquinolines as pla2 inhibitors, novel coumarins and 2-hydroxyquinolines, process of their preparation and medicaments

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5716983A (cs)
EP (1) EP0708766B1 (cs)
JP (1) JPH08512057A (cs)
KR (1) KR960703887A (cs)
CN (1) CN1130381A (cs)
AT (1) ATE161010T1 (cs)
AU (1) AU686197B2 (cs)
CA (1) CA2167071A1 (cs)
CZ (1) CZ6896A3 (cs)
DE (2) DE4323409A1 (cs)
FI (1) FI960149A0 (cs)
HU (1) HUT73764A (cs)
NO (1) NO960148L (cs)
NZ (1) NZ268608A (cs)
RU (1) RU2133745C1 (cs)
WO (1) WO1995002588A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009978A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Eli Lilly And Company Method for treatment of non-rheumatoid athritis
BR9910095A (pt) 1998-05-01 2000-12-26 Lilly Co Eli Compostos inibidores de spla2 para tratamento de doença
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
KR100615757B1 (ko) * 1998-12-30 2006-08-25 시그날 파마소티칼 아이엔씨 에스트로겐 수용체를 조절하는 화합물 및 방법
US6291456B1 (en) * 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US7027092B2 (en) * 2001-09-17 2006-04-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image capture and storage device
WO2003090672A2 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
KR20040001144A (ko) * 2002-06-27 2004-01-07 김대경 신규한 적혈구 세포질형 포스포리파아제 에이 투 효소,그에 대한 항체, 이들의 용도 및 제조 방법
US7538233B2 (en) * 2003-09-05 2009-05-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Coumarins as iNOS inhibitors
CN102532015B (zh) * 2012-01-18 2013-10-23 云南大学 香豆素及其类似物的固相合成方法
CN105687184A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 梁海月 蛇床子素在制备治疗溃疡性结肠炎的药物方面的应用
CN111423450B (zh) * 2020-04-29 2021-10-26 上海天马有机发光显示技术有限公司 化合物、显示面板以及显示装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035M (fr) * 1962-06-29 1963-09-23 Dausse Lab Médicament a base de dérivé du méthyl-4 esculétol.
BE734121A (cs) * 1968-06-14 1969-11-17
FR2276819A1 (fr) * 1974-07-05 1976-01-30 Fabre Sa Pierre Facteurs p lipophile a action anti-inflammatoire locale utilisables dans le traitement de syndromes dermatologiques
JPS6056985A (ja) * 1983-09-08 1985-04-02 Sankyo Co Ltd クマリン誘導体
EP0165897B1 (de) * 1984-05-24 1989-03-15 Ciba-Geigy Ag Neue Resorcinäther
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US5124334A (en) * 1987-11-30 1992-06-23 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzylalcohol phospholipase A2 inhibitors
FR2677023B1 (fr) * 1991-05-30 1994-02-25 Eurobio Laboratoires Derives de coumarine hydrosolubles, leur preparation et leur utilisation comme substrat d'enzyme.
JPH06312925A (ja) * 1993-03-02 1994-11-08 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体
US5534533A (en) * 1993-10-01 1996-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1130381A (zh) 1996-09-04
ATE161010T1 (de) 1997-12-15
HU9503973D0 (en) 1996-03-28
NZ268608A (en) 1997-09-22
DE59404786D1 (de) 1998-01-22
NO960148L (no) 1996-03-12
CA2167071A1 (en) 1995-01-26
US5716983A (en) 1998-02-10
NO960148D0 (no) 1996-01-12
JPH08512057A (ja) 1996-12-17
DE4323409A1 (de) 1995-01-19
EP0708766A1 (de) 1996-05-01
AU686197B2 (en) 1998-02-05
FI960149A (fi) 1996-01-12
RU2133745C1 (ru) 1999-07-27
KR960703887A (ko) 1996-08-31
FI960149A0 (fi) 1996-01-12
EP0708766B1 (de) 1997-12-10
HUT73764A (en) 1996-09-30
AU7188094A (en) 1995-02-13
WO1995002588A1 (de) 1995-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ6896A3 (en) The use of coumarins and 2-hydroxyquinolines as pla2 inhibitors, novel coumarins and 2-hydroxyquinolines, process of their preparation and medicaments
TWI233436B (en) Benzoxazinones in combination with other agents as inhibitors of HIV reverse transcriptase
HUT57739A (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU230727B1 (hu) C-aril glükozid SGLT2 inhibitorok szintézis-intermedierei
BR0008202A (pt) Derivados de quinolin-2-ona substituìdos com heteroarilas úteis como agentes contra o câncer
NO137437B (no) Pneumatisk r¦rtransportsystem for oppsamling og intermittent transport av adskilte godsslag
CN104230869B (zh) 取代黄酮类化合物及其制备方法和用途
WO2013019662A1 (en) Aryl naphthalide lignans as anti-hiv agents
US20100267983A1 (en) Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof
Yao et al. Stereoisomeric guaiacylglycerol-β-coniferyl aldehyde ether induces distinctive apoptosis by downregulation of MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma cells
Conti et al. Synthesis and anti-rhinovirus properties of fluoro-substituted flavonoids
CN104161759B (zh) 阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途
Jensen Chemical Studies on Toad Poisons. VII. Bufo arenarum, Bufo regularis and Xenopus laevis1
WO1988008256A1 (en) Dihydroflavonol derivatives useful as sweeteners
US6387948B1 (en) 8-Acetylarteminolide and process for preparing same
Nagano et al. Preparation of 3', 4'-Dihydroxy-6-carboxyflavonol
US10406151B2 (en) Method of inducing autophagy
CN114014866A (zh) 一种5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
JP6153125B2 (ja) 抗ウイルス剤
TWI378798B (en) Anti-bacterial use of extract from morus australis poir. and compound kuwanon h.
EP0487930B1 (en) Benzo[C]phenanthridinium derivatives
CN102050867A (zh) 四肽类似物、制备方法及其应用
NL2031294B1 (en) Preparation method and application of genistein derivative containing benzylpiperazine
CN111518065A (zh) 小白菊内酯衍生物及其制备方法与应用
Baker et al. 148. The structures of buddleoflavonoloside (linarin) and of buddleoflavonol (acacetin)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic