HU230727B1 - C-aril glükozid SGLT2 inhibitorok szintézis-intermedierei - Google Patents
C-aril glükozid SGLT2 inhibitorok szintézis-intermedierei Download PDFInfo
- Publication number
- HU230727B1 HU230727B1 HU1200688A HUP1200688A HU230727B1 HU 230727 B1 HU230727 B1 HU 230727B1 HU 1200688 A HU1200688 A HU 1200688A HU P1200688 A HUP1200688 A HU P1200688A HU 230727 B1 HU230727 B1 HU 230727B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title description 6
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 -ÖCHF'2 Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Substances CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 6
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008131 glucosides Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl FGERXQWKKIVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- BASDPIGXOXAKFD-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chloro-4-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BASDPIGXOXAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 DPKKOVGCHDUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMKFQMJURUPKC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CCl)C=C1 LBMKFQMJURUPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOGHNBXDSOKTPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(Cl)=O JOGHNBXDSOKTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZDLMIYYXFOOK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=C([C-]1P)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound ClC1=C(C(=C([C-]1P)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] OZZDLMIYYXFOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000688543 Homo sapiens Shugoshin 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910003850 O-nPr Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100024238 Shugoshin 2 Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- NJRWLESRYZMVRW-UHFFFAOYSA-N carboxy carboxyoxycarbonyl carbonate Chemical compound OC(=O)OC(=O)OC(=O)OC(O)=O NJRWLESRYZMVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000004783 dichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)Cl 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N dimethylsilicon Chemical compound C[Si]C JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- DPDXVBIWZBJGSX-XUTVFYLZSA-N isoboonein Chemical compound C1C(=O)OC[C@@H]2[C@@H](C)[C@@H](O)C[C@@H]21 DPDXVBIWZBJGSX-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XAVQZBGEXVFCJI-UHFFFAOYSA-M lithium;phenoxide Chemical compound [Li+].[O-]C1=CC=CC=C1 XAVQZBGEXVFCJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYGACMXWLAQEPN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=C(OC)C=C1 SYGACMXWLAQEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- YYVGYULIMDRZMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[SiH3] YYVGYULIMDRZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylphosphane Chemical compound PC1=CC=CS1 RDGNXTYBKYUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgyát C-anl glökozldok — melyek a bélben és vesében található nátriumfüggö glükóz transzporterek (SGLT2) Inhibitorai — szintézis-intermedierei ké'Torzshejeientésünk, a HU PG3ÜÖ393 A. számú magyar szabadalmi bejelentés í képezik a C-ahl giükozid SGLT2 Inhibitorok és alkalmazásük.
A világon körülbelül 100 millió ember szenved II, típusú diabéteszben (MIDDM), amit a má| túlságosan nagy glükóztermeléséből és a perfertáiis ínzeíinreziszfenciábóí eredő hypergíykaemia {magas vércukorszint) jellemez, ezek alapvető oka azonban jelenleg még ismeretien. A hypergíykaemlát tekintik a legfőbb kockázati tényezőnek a diabéteszes szövődmények kifejlődésében, és valószínűleg közvetlenül hozzájárul az inzulinkiválasztás elégtelenségéhez, ami az előrehaladott NIDDM-ben jelentkezik. Úgy tartják, hogy az NÍDDM paciensek plazma-gtükozszintjének normalizálása javitja az inzulin hatását, és késlelteti a diabéteszes szövődmények kifejlődését, A vesében fa láíhafő SGLT2 nátriumfüggö glukóz transzportét inhibitora a gíükézkíváíasztás fokozásával várhatóan elősegíti a plazma-glükózszint és esetleg a testtömeg normalizálását.
Továbbá szükség van új, biztonságos, orálisan hatásos antldiabetlkus szerekre a meglévő terápiák — például szulfonií-karhamidok, tsazolídindionok, metformm és inzulin — kiegészítésére és az ilyen más típusú szerek alkalmazása által okozott esetleges mellékhatások elkerülésére,
A hypergíykaemia II. típusú diabetes (MIDDM) legtöbb jellemzője; diabetesben a plazma-glükózszint állandó ellenőrzése késleltetheti a diabéteszes szövődmények kifejlődését, és a betegség előrehaladott állapotában a bétasejtek elhalását A plazma glükóztartalma általában a vesében, a gíomeruíusban szűrődik ki, és a környező tubulusokban aktívan readszorbeéiódík. Ügy látszik, hogy az SGLT2 az a fő transzporter, mely ezen a helyen felelős a glükóz visszavételéért (reuptake). Diabéteszes rágcsálókban és kutyákban az SGLT-re specifikus inhibitor, a pblonzln vagy a hozzá nagyon közel álló analógok inhiblálják ezt a visszavételi folyamatot, ami a glükózkiválasztás elősegítése révén a píazma-gíükózszínfek normalizálását eredményezi bypoglykaemiás mellékhatások nélkül, beírták, hogy Zuoker diabéteszes patkányok SGTL2 inhibitorral hosszú időn (6 hónapon) át végzett kezelése javítja a glikaemiára adott Inzulinválaszt, javítja az inzulinérzékenységet és késlelteti a nepbropatbia (vesebaj) és neuropathia fellépését az ilyen állatokban, anélkül, hogy mérhető vesekároso2 dás vagy a plazmában elektodit-kiegyenlitetlenség lépne fel, Diabéteszes betegségekben az SGLT2 szelektív inhibícíoja várhatóan nonnalízálja a plazma-glükozszíntet a vizeletbe történő oukorkiválasztás fokozása révén, ezáltal növeli az Inzulinérzékenységet és késlelteti a dsabéfeszes szövődmények kifejlődését.
A vesében a glükóz-visszavétel (glocose reuptake) kilencven százaléka a vesekéreg proximálls tübulusaí korai Sí szegmensének epltheliaiis sejtjeiben megy végbe, és úgy tűnik, hegy az SGLI2 az a fő transzportéi, amely ezen visszavételért felelős. .Az SGLI2 egy 672 aminosavból álló fehérje, amely 14 membránkifeszitö szegmenst tartalmaz, és főleg a proximális vesetubuiosok korai S1 szegmensében expresszáiódik, Az SGLT2 szubszfrát-speeiikussága, nátrium-függősége és lokalizációja összhangban áll azzal a nagy kapacitással és csekély affinitással, amellyel a náfnumfüggö glukóz-transzportereket jellemezték humán vesekéreg proxlmálls tubuiusokban, Ezen kívül hibrid depléelés vizsgálatok az SGL12-1 a. proximális fubuiusok S1 szegmensének legfontosabb IMav’glökóz kqtranszporterei közé sorolták, mert egy, a patkány 8GLT2-re specifikus antiszensz ollgonukleotid a patkány-vesekéregből származó mRNG-nek gyakorlatilag a teljes nátrtumfüggö glökóz-transzport aktivitását InhIbláija, Az SGLT2 az egyik feltételezett génje az örökletes glucosuria (cukorvizelés) bizonyos lármáinak — ez egy genetikai rendellenesség, melynek fennállása esetén a glükóz visszavétele különböző mértékekben gátolt Ezen szindrómák közöl egyet sem vizsgáltak a 16, kromoszóma SGLT2 lokusz jelenlegi térképein. Viszont a nagymértékben homológ rágcsáló 3GLT~ken végzett vizsgálatok az 3GLT2-1. határozottan a vese fő náfdumfüggő glukőz-transzporterel közé sorolják, és arra engednek következtetni, hogy a már feltérképezett glucosuria lokusz egy 8GLT2 regulatort kódol. Az :S-GLT2 inhibiálása diabéteszes betegekben várhatóan csökkenteni fogja a piazma-giűkózszinteket a glükóz kiválasztásának fokozása révén.
Az SGLT1, egy másik nálriumfuggö glökoz-transzporter, amely az aminosavak tekintetében 60 %-ban azonos az SGO2~vel, a vékonybélben és a vese proximális tububsainak egy távolabbi helyén, az S3 szegmensben expresszálódik, Szekvenciájuk hasonlósága ellenére a humán SGLT1 és SGLT2 biökémialtag megkülönböztethető egymástól. Az SGLU-nél a Ha* ás a szállított glükóz mólaránya 2:1; míg az 83112néi ez az arány 1:1, Az SGUt-néi a He* értéke 32, az SGLT2-nél 250-300 mht A gíükózfeivéfei és a nem lebontható α-rneiil-ü-glükopiranozid (AMG) felvételének értéke hasonló az SGLT1 Illetve SGLT2 transzportomé vonatkozóan: 0,8 illetve 1,6 roM (glükóz), és 0,4 illetve 1,6 mM (AMG).
Különböző viszont a két franszporter szubszfrátspecífícitása cukrokra, például galaktózra, amely csak az SGLT1 szubsztrátia.
A phlohzin, az SGLT hatás egyik specifikus inhibitorának beadása több diabéteszéé rágosálömodeliben és -egy diabéteszes kutyamodellben ín swo bizonyította az elméletet a glükőzkiváíaszfás fokozásával, az éhgyomrl és evés utáni plazma-glükózszint csökkentésével és a glükózhasznosítás javításával hypogíykaemiás mellékhatások nélkül, A phlorizinnel két héten át végzett kezelés után sem észleltünk semmiféle káros hatást a plazma ionegyensolyáhan, a vesefunkelóban Illetve a vese morfológiájában. Ezen kívül semmiféle hypergtíkaemiás vagy más mellékhatást nem tapasztaltunk, m ikor a phlorizlnt két egészséges állatnak adtuk be, annak ellenére, hogy a giyoosuria k egyik rí és evés utáni jelen vo
Inhibitorának δ hónapon át történő piazma-glükózszintet, az inzuiinkiváíasztást és -hasznosítást, és késleltette a nephropathia és neuropathia fellépését anélkül, hogy bypoglykaemíás vagy a vesére káros mellékhatások léptek volna fel
Maga a pblorlzin orális gyógyszerként hatástalan, mert nemspeelfikus SGtT1/SGLT2 inhibitor, amely a bélben aglíkonná, vagyis phioretinné hldrolizál, ami a facílítáíi glükóz-transzport hatásos inhibitora. A facilitálö giükóztranszporterek (GLUT) konkurens gátlása nem kívánatos, mert az Ilyen Inhibitorok feltehetőleg súlyosbítják a perferíális inzuíinrezísztenciát, és elősegítik a hypoglykaemlái a központi idegrendszerben. Az SGLT1 gátlása komoly káros következményekkel is járhat, amint azt az örökletes glököz/gaíakloz maiabszorpciós (felszívódási zavar) szindróma (GGM) mutatja, amelyben az SGLT1 kotranszporter mutációi rontják a glükóz felszívódását a bélben, és életveszélyes hasmenést és kiszáradást okozhatnak. Az SGLT2 és SGLT1 évő szekvenciaeltérések mértéke vé teszi a szelektív SGLT2 inhibitorok azonosítását.
Az örökletes giycosuría szindróma olyan állapot, melyben a bél glükóztranszportja, valamint a vesében az egyéb ionok és aminosavak transzportja normális. Az
ag normálisán tejloonek, plazmáié súlyos egészségkárosodást nem yoiag, annak ellenére, hogy a cukotklválaszlás néha 1110-114 g) szintet ér el. Az ilyen paciensekben megnyilvánuló fő falánkság), polyuna (bő vizeletürítés) és polydípsía (kóros ek a polyp szomjúság), emellett a vesék szerkezetileg és funkcionálisan normálisnak tűnnek. Te
V hát az eddigi bizonyítékok azt mutatják, hogy a glükóz vesébe történő visszavételének hiányossága egyébként normáiig személyek esetén hosszú távon ahg jár káros következménnyel.
Az alábbi szákirodalmi helyeken ö-arll^gtükozld SGLT2 Inhibitorok diabetes kezelésére történő alkalmazását ismertetik.
Az EP 5983S8A1 számú európai (valamint a JP 035988 számú) (Tanabe Seiyako) japán szabadalmi leírás
általános képlete vegyöletekei ismertet, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;
;R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
4
R és R jelentése többféle szobsztitueos lehet.
általános képletü változatot ismerteti, amelyben
R' jelentése hidrogénatom, acil- vagy alkoxí-karbonil-csoport;
R'; jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport; és -¾
Ff jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport
A JP 09188823Ά számú japán szabadalmi leírás a 8 változat kiterjesztése; a 8 általános képletü vegyületre olyan példákat ad meg, amelyekben R jelentése hidrogénatom, és az öttagú gyűrű telitett, valamint a megfelelő benzotioféneket (O ~ 5) és b~):
Rí Ο' só o
R jelenlése hidrogénatom, acih vagy aikoxi-karbonii-csoport R2 jelentése hidrogénatom vagy alhlcsoport; és
R° jelentése hidrogénatom vagy metiícsoport,
A JP Ö9124685A számú japán szabadalmi leírás a B általános képletet kitér3 jeszti azon esetekre, mikor R jelentése hidrogénatom, így a képlet a C6-hidroxiosoport olyan monoaoilezett származékait is magába foglalja, melyekben az acilcsoport egy szab-
a képletben
R jelentése hidrogénatom, acll-ahl- vagy anl-oxl-karbonihcsoporf; és R2 jelentése hidrogénatom.
0'
0!
általános ientése hidrogénatom, aikíl0094 30/5(^ alkoxs-, árucsoport, vagy együtt egy oxo-csoportot képeznek — ismertet a JP 09124694 számú japán szabadalmi leírás.
Az ÉP 773226-A1 számú európai szabadalmi leírás olyan
általános képlete vegyeseteket ismertet, amelyekben R jelentése alkanoiicsoport, ha
2 1 R jelentése hidrogénatom, és R jelentése alkoxí-karbonil-csoport, he R jelentése hidrogénatom,
A dP Ö8027008-A számú japán szabadalmi leírás az (A) általános képlete vagyaiét olyan származékait ismerteti, amelyekben a glükóz hidroxicsoportjai különböző kombinációkban aoiiezettek; ezek azonosnak tűnnek az EP 59835SA1 számú európai szabadalmi leírásban szereplőkkel.
Úgy tűnik továbbá, hogy az EP 684254Ά1 számú európai szabadalmi leírás a JP Ö918882SA számú japán szabadalmi leírás (B) általános képtetú vegyületeíre vonatkozik.
Az SGLT2 inhibitorokra vonatkoznak továbbá az alábbi szabadalmi leírások és
R. Tsüjihara és munkatársai, Cbam, Pharm, Btsfl 44f 1174-1188 (1998},
M, Hongo és munkatársai, Chem, Pharm, Bull. 46,22-33 (1998),
M. Hongé és munkatársai, Chem, Pharm, Bull. 48,1845-1855 (1998},
A.Oku és munkatársai, Oiabetes, 48,1794-18ÖG (1999),
A JP 10245391 számú japán szabadalmi leírás (Dainippon) 500 szerkezetet ismertet hipoglikémiás hatóanyagként diabetes kezelésére. Ezek hidroxilezett kumarinszármazékok O-glükozidjai.
A WO 98/31897 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés
1-¾ általános képletű vegyieteket Ismertet, amelyekben Ar jelentése lehet például fentivagy blfenllcsoport difeniAmetán, difenll-etán vagy difenlí-éter; R jelentése valamilyen 2 glikozid, R jelentése hidrogénatom, hldroxl-, aminocaoport, halogénalom,, karboxik alkik öikloalkil- vagy karbonii-amfno-osoport; R“ jelentése hidrogénatom, alkll- vagy acllcsopod; k, m, és n értéke egymástői függetlenül 1-4. Ezen vegyietek egyik, a Wö 98131897 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt
általános képletö vegyöleteket tárgyal, ame
A jelentése oxigénatom vagy (CHs^ általános képletö csoport, amelyben x ~ 0-3; R jelentése hidrogénatom, alkll- vagy ad n értéke 1-4;
R jelentése hidrogénatom aikik, hldroxl-, aminoesoport, halogénatom, karboxll- vagy karbonil-amino-csoport; k értéke 1-4;
közük, hogy ezek a vegyüíetek többek között gyulladásos betegségek, autoimmun ber, fertőzések, rák és rákos áttétek, reperfüzios károsodások, trombózis, fekély, g csontritkulás, dlabetes mellhús és atherosclerosis kezelésére és megelőzésére
Kuribayashl és társai [d, Carbohydrafe Chemistry, 10(4), 371-382 (1999)] leírnak C-glikozilezett anl-onokat arll C-glikozid glikomimetikümok építőköveiként.
Az alábbiakban a találmány rövid leírása A találmány tárgyát képezik az r\ Ff és R23 ástó! függetlenül hidrogénatom, bidrcxicsoport -OR áltaános képleté csoport, alkíl-, tdfluor-mettl-,: difluor-metoxi-, tFiOuor-metöxi-csopod, SRÖ! általános képtetü csoport vagy hal „a - ^23, ......
y R , R és R közel Ketté azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy aneíláll öt-, hat- vagy héttagú karbooiklust vagy heteroeiklost képez, amely adott esetben 1-4 betörőatomot, éspedig nitrogén-, oxigén-, kénatomof, -SO- és/vagy -SO.2- csoportot tartalmaz:
.4
O ., _A ,
R es R jelentése függetlenül hidrogénatom, hidroxlcsoport, ,5 a , -Q-arlI,
-GCHz-anl általános képleté csoport, alkih, ctkioalkil-, thftuor-metik difluor-metoxi-, trifluor-metoxí-csoport. halogénatom, cianoosoport, -CÖsR ,8b
5b ,5?
rt, -CÖR -CH(ÖH)R ,
5d anos kepletu
Se anos képletű csoport, árucsoport, -SR ,
-SÖR^1, -SOyR^i -SOa^nl általános képleté csoport, vagy egy öt-, hat- vagy héttagú heterogyürű, amely adott esetben 1-4 heteroatomot éspedig nitrogén-, a 4 oxigén-, kénatomot, -SO- és/vagy -SÖ2~ csoportot tartalmaz, vagy R és R azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy anellált öt~s hat- vagy héttagú karbooiklust vagy heterociklust ek, amely 1-4 heteroatomot éspedig nitrogén-. oxigén-, kénatomof, -SO- és/vagy -SO- csoportot tartalmazhat; .5 ... Ss ...5 b ...5c _5V .. 5s ... 5i 5a ...Ah . Sí
R , R , R , R , R és R jelentése egymástól függetlenü alkllosoport;
8a 6b 6c 5d
R , R , R , R és R jelentése egymástál függetlenül hidrogénatom, alkli- ahl~, aikii-aril- vagy cikloatkilesoport, vagy R^ és a nitrogénatomma! együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy anellált öt-, hat- vagy héttagú heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben 1-4 heteroatomot, é:
kénatomot, -SO- és/vagy -SOs- csoportot tartalmaz:
A jelentése oxigén- vagy kénatom, -HH- vagy ~( amelyben n értéke Ö és 3 közötti szám — szintetikus intermedierei.
A fenti (!) általános képlett! vegyesetekre vonatkozik továbbá az a megszorítás, hogy ha A jelentése -{CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy A jelentése oxigénatom, és R , R és R közül legalább egyiknek a jelentése ’· 2 ‘>;5 hidroxiosoport vagy -OR általános képlete csoport, akkor R ‘, R és R közül legalább nitrogén-, oxigén-, általános képletű csoport, a jelentése triftüor-metik tritlpor-mefoxidiflüor-metoxi-osoport, és/vagy
R és R közül legalább egyiknek a jelentése trifiuor-metii-, difroor-metoxi-, thfiuor-metoxi-, ciano-csoport, ~CO2R5fe, -CH(OR5%R6iS, -CH(OH)R6c -OORSfe -NHOOR5* -NHSO2RSd, g-aril általános képiefu csoport ariiosoport, -SRX -SOR5; -SÖ: SÍJG
-Sös-aríl általános képletű csoport.
A fent? (1) általános képletű vegyietek közöt előnyösek azok, amei ~(CH2>n- általános képlete csoport, amelyben n értéke 0, 1, 2
2).-- általános kéoletű csoport, amely!
' 2. za '3 4 ” jelentése oxigénatom, és R , R . R , R és R közöl legalább egyiknek yekben ha A 3, vagy A a ielentése í 2 2a hldroxlcsopört vagy GR általános képleté csoport, akkor R , R és R közöl legalább egyiknek a jelentése iháuoo-mehl-, trifluor-metoxi- vagy diáucr-metcxi-csoport, és/vagy 3 4
R és R közül legalább egyiknek a jelentése trífteor-metíh, dSuér-mefoxl··, fnfcor-metexí-, cianocsoport, ~CO2R5b, -CH{OR5b}R6d, -NHCOR5c, -NHSO2R5Ö( -NHSO2-anl általános képleté csoport, árucsoport, ~SRutó, -SÖR5; -SO^R58, -SO2~artl általános· képlete; csoport vagy halogértatöm.
Az (I) általános képletű vegyöletek az emlősök belében és veséjében található snn;
és és mikro- és makrovaszkeláns szövődményei — például retinopathb, neeropathb, nephropathia — kezelésére valamint sebgyógyulás elősegítésére szolgáló gyógyszerkompozíciók előállítására.
A találmány tárgyát az (!) általános képleté vegyöletek szintetikus Intermediere?
?iyan p·?
r4
HO:i' R2
R3 általános képleté vegyöletek, amelyekben
A jelentése metiléncscport, oxigén- vagy kénatom, és rneia-belyzetben kapcsolódik a qlökozid hoz;
? 2 2a
R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szenatomszáme 5 alkllcsoport, haiogenatom, -OR általános képletű csoport vagy difluor-mefoxí1 Z
-csoport, vagy R , R és R közül kettőnek a jelentése hidrogénatom, a barma5 dik pedig kis szénatomszámé alkllcsoport, halogénatöm, -OR általános képleté csoport vagy difleor-metoxi-csoport;
4 5a
R és R jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkllcsoport, -OR általános képletű csoport, dlfleor-metoxl-, ~SRSit általános képletű csoport, hldroxi-,
CCbR általános képlete csoport, -3,4-(00 íéplétü
Si>
-C
Se sSh)R6d általános kép tető csoport, KC(~Ö)-NH-. -SOR5f, -SÖ2R?3 általános satu metilcsoport, t anlosoport.
-HHSOz-aol, -RHSG2R“’d általános képtetö csoport, karboxicsoport, tiadíazolvagy tetrazolgyorö, -0CK2-ant általános képlete csoport, tnfiuor-metoxi-, artl-oxíMég előnyösebbek az olyan (!) általános képlete vegyületek, amelyekben jelentése metiiéncsopcrt:
jelentése hidrogénatom, haiogénatem vagy kis szénatomszámű alkilcsoport;
R és R mindegyikének jelentése hidrogénatom; s
R jelentése hidrogénatom; és
R' jelentése kis szénstemszámá alkilcsoport:, ~CÖRe,>, -CHCGR jR00, CHfOR^jR^0, 5a
-ÖR általános képlete csoport, difbor-metoxl-, tdfleor-meíoxi-csoport vagy >58 ., ~SR általános képlete csoport.
Az (I) általános képlete vegyületek közel még előnyösebbek az olyan
OH általános képlete vegy í tetek, amelyekben
R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és R jelentése kis szénatomszámó alkilcsoport, -ÖR általános képlete csoport, dltiuor-metoxi-csoport vagy -SR58 általános képletű csoport.
Az (1) általános képtetö vegyületek az alábbi reakcióvázlatok és a hozzájuk tartozó leírások alapján állíthatók elő.
Az (I) általános képlete vegyületeket előállíthatjuk az 1. reakcióvázlat alapján oly módon, hogy egy
vegyütéíét, amelyben Bn jelentése henziicsopork valamilyen katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, ebei a katalizátor lehet példáéi 1) palládiumos szén egy oldószer, például metanol vagy etanol alkalmazásékor, vagy 2) előnyösen paliádíum-hidroxid valamilyen oldószer, például etil-acetát alkalmazásakor. Továbbá az (!) általános képletü vegyületek úgy ?s előállíthatok, hogy egy (II) általános képlete vegyületat valamilyen oldószerben, például metllén-dikioridban -TSX-on egy Lewis-savval, például feóMnfemmiddai. bóf-tnklodddal vagy bor-triklo-rld/dimetil-szulfiddal reagáltatunk.
Az (I) általános képleté vegyületek előállításának egy további módszere, hogy egy (II) általános képletü vegyületet valamilyen oldószerben, például tnetll-szitánhan 20°C-on bör-trlfioond-dietil-éteráttal reagáltatunk.
A (II) általános képlett! vegyületek ~~~ amelyek új közbenső termékek ~~ előállítására (111) általános képletü vegyi! leteket valamilyen Lewis-savat, például bór-trifluorid-dletibéterátot tartalmazó oldószerben, például aoetonitnlben vagy aoetonithl és metiién-dlkiorld elegyében -3ö“C-on trletil-szllánnal vagy előnyösen triizopropil·
-szilánnal reagáltatunk. A
ρ
ί &>
általános képletü vegyületteí kapcsolunk.
A (ÍV) általános képletö vegyöleteket a kapcsoláshoz a lakion hozzáadása előtt valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban -?8JC-on n-bulil-iítíummaí vagy terc-butll-iítiummaí aktiváljuk. Az (V) általános képletü lakion előállítását R. Benhad-dou. 5 Czerneckí és munkatársai [Canaohydr. Rés., 260, 243-250 (1994)) ismertetik.
te®.
te te te®.
te zva ute ΓΆ
S8öU
Ck ,-P ,1 A,
Snö V Όδπ
1' I <sk<.
OBn
8fíO'
Síp í 1
A-y te í
te
R.J
Ote (XXX) te®
APraSiW stte
3rsO; te
OSíí
| XA < |f | / 1 ' j| | ÁV / X | ||
| ifcs te ’tesUte' 1 | teM Av-y | V ' 8 tete-jte f i | ||
| te | L | |||
| Orite | ,·· A, >' | •!iau k | ||
| HO £ OH | ||||
| (X) |
tette I ’ fi
Rí te 'te
A (ÍV) általános képletö vegyieteket — amelyet nos képletö csoport, amelyben n értéke 1 -3— a 2.
m A jelentése (CHX általa;cióvázlaton látható módon átlítiuk elő, egy
Rá
AAn
R2a.
Γ>' <' I .·*$ f
R3 sr általános képletö vegyületet valamilyen Lewts-savat — például bótenftuond-metihéterátot vagy trlfíuor-ecetsavat — tartalmazó oldószerben, például acélon Itrilben vagy metílén» -díkloridban -30 és *60*0 közötti hőmérsékleten valamilyen szilánnal, például trietíh
-szilánnal reagáltátunk,
A (VI) általános képletü vegyúletek előállítására egy ken lomban ΐ5Ζ*·3Ζ/ΚΖΐί
Λ
általános képletü dletll-éterben vaqy öróm-benzaldehld-származékot valamilyen oldó tetrahidrofuránban a szakterületen Ismert körűin
V^í ! 5 , p között
MW /M altalános képletü szerves lítium- vagy magnézium;
A (Vili) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban a szakmában ismert módszerekkel könnyen előá > vagy
8r
ZÁCK2W
2, reakeiévázíat
R1
R4
H
R23:
.R's az
Am rCHSJnO x
OH
általános képletü csoport, úgy állítunk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyü· 4 §ö letet, ameiyben R jelentése ~CQR általános képletü csoport, egymás után a kővetkező vegyietekkel reagáltatok: 1) egy aoefilezöszerrel, például eeetsavanhldridde valamilyen oldószerben, például tiszta pifidinben vagy egy Oázisból, például trietil-amin
bét 1,.§ ékvtvalensnyit tartalmazó metilén-dikloridban, 2j egy redukálószerrel, például nátrfum-[tetrabidrido-borátj-tai valamilyen oldószerben, például etanolban, 3} egy sn s.:·· aikílezószerrel, például egy R Br vagy R J általános képietü vegyüiettel valamilyen oldószerben, például dimeS-formamldban, valamilyen bázis, például nátnum-bidrid jelenlétében, és 4) egy lúgos észterhidrollzálő reagenssel, például liiium-hidroxiddal, tetrabldrofurán, metanol és víz 2:3:1 arányú elegyéfeen,
Se
Az olyan (I) általános képlete vegyöléteket, amelyekben R jelentése ~CK(OH}R általános képleté csoport, úgy állítjuk elő, begy egy olyan (I) általános képleté vegyúletet, 4 6b amelyben R jelentése -COR általános képletö csoport, valamilyen oldószerben, például etanelban egy redukálőszerrei, például nátnum-jtetrabldndo-borátj-tal reagáltatok.
Az olyan (I) általános képiétű vegyítetek előállítására, amelyekben R jelentése
6b
-COR általános képietü 4 ' Sfc ben R jelentése -COR csoport, egy olyan (II) általános képletö vegyúletet: általános képietü csoport valamilyen oldószerben, amel metitén-diktoridban ~~~78°C-on egy tewis-savval, például feör-tnklonddai vagy bór-tnbromlddal reagáltatok.
Az olyan (II) általános képietü 4 Sb és R jelentése -COR általános
égy elő.
, amelyekben Á jelentése metlléncsocsoporí, a 3, ábrán látható módon, vagyis é vagy könnyen elő
v általános képietü vegyúletet — amelyben Z jelentése klór- vagy brómatom — egy oldószerben, például tolóéiban, valamilyen katalizátor, például tetrakiszCtntenil-feszűnj-paíládlum jelenlétében egy
általános képletö vegyüiettel kapcsoljuk a két vegyület együtt történő melegítésével.
A (X) általános képleté vegyületek, amelyek új közbenső termékek, a
Italános képlete vegyuietekbol állíthatók elő üov. ezeket vei ául toluoiban, egy katalizátor, példán ikonnal jí Bu^Sn^} reagáitatjuk.
A (XI) általános képletö vegyületek, amelyek új közi elő. he n oldószerben, péládtom jelenlétében termékek, úgy állt
O.
ΜΛ
OH j s
ÖF
BnO:' általános képletö vegyül tót ....... tartalmazó o például tnlzopropil· vagy
A (XII) általános tására egy (V) általános tatunk, melyet egy valamilyen lewis-saval — például bór-tníluend~d!etii-élerá„ például aeelonithiben —30*C~on valamilyen szliánnal, letikszi lenn a I reagáltatu n k.
etu vegyületek — amelyek új közbenső termékek — eiőálllí vegyilletet egy olyan szerves litiumvegyüiette! reagál-
általános képletü vegyületbö; tekahídrofuránban -?8sC-on n-butll-lltiummal vagy terc-butíl-litiummal állítunk elé.
':0S4;2/?A2
R2s.
SnQ
V Z >s r1
R2a.
nBuLs
8nCF V ’ΌΒη
8nö ,0s :y XX
8r
EíSSiH
SfiO .0
XX
XX
O8n ,-x AOH A * &CT Y ’,!O8rt '
08n
R-<Y ,·XX,
BrX X'
08a sOBrí
Rí
R2 ^2a
XX.
BnCT
Xk.
XX
R1
j.·^* ' v,;<. ?£jS£
Bnö Y YBn I
OBn
SnSu3
X
Pd(Ph3P}4
5f:0
8nO:
,.0.
OA vx ’x γχ
Χ^χΧΧ
R2
R3
Az olyan 0V> általános képleté vegyületeknek, amelyekben A jelentése metüéncsoport, egy másféle szintézise látható a 4. reakclóvázlaton, eszerint egy
B3
R4 γ-ΧΧ^ -xxx'xx
R2a általános képletü vegyületet valamilyen katalizátort — például bór~trifluorld-d!et!l-éterátol — tartalmazó oldószerben, például acefcnltrllhen, metllén-dlklohdban vagy ezek keverékében egy redokálószerrek például trletll-szftánnal redukálunk.
A (XIV) általános képletü vegyöletek könnyen előállíthatok oly módon, hogy keim! föl általános képlete szénhldn^énelísn valamilyen oldószerben, például kél ekvivalens tewls-ssvat — például alom I non -tnklohdot vagy alumíniumodé remidet — tartalmazó szén
általános képletű ssvkloridokkal Friedel-Crafts-féle aclezést hajtunk
Az olyan (II) általános képletű vegyüleieket, amelyekben A egy kötést jelent, az 5. reakoldvázlaton látható módon úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyöletef egy
általános képletű vegyülettel a megfelelő általános képletű hérsavszármazekkal kapcsolunk, A kapcsolási reakcióhoz a vegyületét egy katalizátor, például tetrakísz(trifenil-fosztin)-palládsnm jelenlétében melegítjük valamilyen oldószer, például tóból és etanol 3:1 arányú, nátrium-karbonátét tartalmazó elegye alkalmazásával, A (XVIII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatok ügy, hogy (XVII) általános képletű vegyöleteket valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban bóntrifluoríddal reagáltatunk. A (XVII) általános képletű vegyületek előállítására
aítaianos tető vegyöleteket egy katalizátort, például paliádium-diklcrib- áifenil· •foszfíno-ferrocént és egy bázist, például káhum-acetátot tartalmazó oldószerben, például dímetíi-szulfoKiőban
00' általános képletű etet!
lekkel melegítünk.
Az olyan (II) általános képletű vegyöleteket, amelyekben A jelentése metilén
csoport, és R jelentése hldroxlcsoport, a 6, reakoióvázlaton látható módon ügy állítjuk elő, hogy egy
általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátnum-hídhddeí reagáltatunk, ma|í valamilyen oldószerben, például tcluolban egy (I) általános képletű vegyülettel melegítjük,
A (XXI) általános képlete vegyületek előállítására
általános képletű vegyületéket valamilyen Lewls-savat — például bőn-tntluohd-díehl-éterétől·— tartalmazó oldószerben, például acetonltrllben —3Ő°C-on szilánokka), például tnetií- vagy tnlzopröpit-sztíánnaí reagáltatok.
A (XXII) általános képletű ííthatók elő.
általános tét a
általános képletű vagyaiét aktivált 'fémszármazékával reagáltatunk, amelyet viszont ágy állítunk elő, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületet először egy bázissal például nátnam-bldríddel, kállam-bidhddel vagy kállum-terc-butoxíddal, majd valamilyen oldószerben, például vízmentes íetrahibroféránban egy aikíí-lttíum-vegyüíetteí, például n-butíl-lítiummal vagy terc-batli-líííammal reagáltatok.
£>4
íOs n NsH,
,0. x x,.
R3 »ο! Ύ” OH !
OH
Az. olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben A jelentése oxigénatom vagy Immocsoport, a 7. reakclóvázlaton léthaté módon úgy állítjuk elő, hogy egy
általános képletü vegyülettel — amelyben X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport — kapcsolunk. A kapcsolási reakcióhoz a vegyületeket egy bázist, például thetlkamínt, egy katalizátort, például réz(ll)-acetátot és molekulaszltát tartalmazó oldószerben, pél· áut piridinben melegítjük,
A (XXIV) általános képletü vegyületeket — amelyek új közbenső termékek állítjuk elő. hogy
általános képtető vegyűleteket valamilyen oldószerben, például metllén-diklorldhan —78sC-on bor-triklérlddal reagáltatok.
A (XXIV) általános képleté vegyítetek — amelyek új közbenső termékek— előállítására (XI) általános képletű vegyűleteket egy katalizátort például paliádlom-olkiodd· dlfenll-foszfino-férrocént és egy bázist, például káiium-acetátot tartalmazó oldószerben, például dímefil-szufcxldban melegítünk n'
3no·' ,2
Ιμ-ΒίT e
B--------ss
-'-jL· / \ íX δηΟ ,ν
Η-?ο ' V
Ve
V., ο· ser aríQ,:> '“γ ’%Ο8π 03η
SfjO
ΒηΟ·? Ύ' VSn Ο3η
Az olyan: (ÍV) általános képletű vegyűleteket amelyekben A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport a 8. reakcióvázlafon látható módon úgy állítjuk elő, hogy egy
általános képletű vegyöletet>
általános képletű vegyülettel ----- amelyben X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport ~™ kapcsolunk, A kapcsolási reakcióhoz a vegyületekef egy bázist, például trietil-amint egy katalizátort, például réz(li)~acetátot és molekulaszitát tartalmazó oldószerben, például pindinben meleqitiök
a 9, reakeíovázlaton általános képleté vegyületeket amely Aó módon ügy állítjuk elő, π A jelentése kénatom
általános képletű anl-díszulfidöf a (XIII) általános képleté vegyüietböi teírahldrofuránban -78aC~ on n-butü-lítiummai vagy terc-buíiMitiumma! előállított szerves íémvegyületteí kapcsolunk.
✓ c·
R--s
Az alábbiakban megadjuk a találmány fásét. Ezek a delin lelök a leírásban m indenütt önmagában, akár egy nagyobb csoport részeként máskánt határoljuk be).
A leírásban esetenként az rövidítéseket alkalmazzuk Pb = fenik,
Bn ~ benzíí-, t-Bu ~ tere-betlsF,
Mié ~ mefilí-,
El ~ etil-, = thmetü-szilik is = trlmetií-sziHI-azid, álban alkalmazott kifejezések jelem érvényesek az adott kifejezésre, akár (kivéve, ahol bizonyos esetekben
| TBS = | terc-butii-tíimetii-szliíl·, |
| THE = | tetrahidrofurán, |
| Eí2O | dietil-éter, |
| EfGÁo | ~ efii-aoetát, |
| OMF = | dimetii-formemld, |
| MéOH | ~ metanol, |
| SOM - | - etanol, |
| i-PrOH ΗΠΑγ | ~ izop rop II-alkohol |
| TFA~ | V£*yy nvvn ** trifloor-ecetsav, rw-í ·** jc\$íÍ |
| EUN « | «.I Qí&&0:pj trietii-amin. |
| OMAP | - 4-(tíimetíl~amino)~pínd |
| NaBRs | ” nátrilem-jtétrabídudö-f |
| UAIH4 | ~ htium-(tetrahídntío-aíur |
| n-BuiLí | ~ n-butií-íítíum, |
| Pd/C ~ | palládiumos szén, |
| KOK χ= | káíiem-hidroxlití, |
~ nairiem-hidroxíd, lítium-feöroxíd,
K2CO3. kálium-karbonát,
EDC (vagy EDC'HCI) vagy EDCI (or EDChHCI) vagy EOAC = 3-etií-3'-(dimetH-amino)-propil-karfoodiimíd-hidrc^lortd (vagy 143-(dimetil-amino)-propiij-3-etil-ka?bödlimid~ -hlörokiond).
HŐST vagy ΗΟΒΤΉ^Ο ~ 1-hldroxi-benzothazol-hidrát,
HQAT ~ 1 -hidmid-T-azabenzolHaZiOÍ,:
Ph3P ~ triTenlMöszfin,
Pd(ÖÁc)2 ~ pstládium-acetát, (PhjP^Pd0 ~ tetrakisz(trlfenil-töszfin)-pariádlum,
Ar ~ argon,
N- ~ nitrogén , ~ liter, ml ~ milliliter, μ! ~ mtkretiier, g ~ gramm, mg ~ milligramm, mól ~ mól, romol ~ mllllmől.
meg - miíekvlvatens ag. ~ vizes.
TLC - vékonyréteg-kromatográíia,
MPLC ~ nagynyomású íolyadékkromatográfia,
LC/MS ~ nagynyomású íoiyadékkromafográfia/förnegspektrometna, swm: ~ mágneses mag rezonancia, op. ~ olvadáspont, dppf ~ dlíenil-íoszfino-térrooén.
A „kis szénatomszámú alkitesoporí — hacsak másképp nem adjak meg ~~- önmagában vagy más csoport részeként egyenes vagy elágazó, 1-8 szénatomos szénhidrogénlánsot, az „aikil vagy „alk” kifejezés pedig a normál láncban 1-20 szénatomot, előnyösen 1-tÖ szénatomot, meg előnyösebben 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot, például metll-, etil-, propil-, Izopropll-, butik íerc-hutik izobutlk pentil-, hexi!-, izohexil-, hept.il-, 4,4-dimetíi-pentik oktik 4,4,4-trimetil-pentil-, nénik decik, undeoll- vagy dodeeilcsoportot, ezek és hasonló csoportok különböző elágazó láncú izomereit jelenti, beleértve az 1-4 szubsztituenst — éspedig halogénato25 mókát, például fluor-, klór-, brőm- vagy jódafomot, trífíuor-metlí-, aikíl-, alkoxk aril- aril-oxí-, arll-ahl- vagyis diánk, aul-alkíl-, aril-alkil-oxí-, elkenik alklnli-, oikloalkli-, cikloalkenil-, cíkloalkíl-alkil-, clkloalkil-alkibxi-, adott esetben szubsztituálf amino-, hldroxk hídroxi-alkík aolk alkanoik heteroarik, heferosril-oxi-, oUdoheteroalklk, arlkhetereani-, aui-alköxi-karbonil-, heferoaril-alklk, heferoarlí-aíkoxk (adkoxh-alkik (arii-oxi)-ahk alkli-amido-, alkanoihamino~, arikkarhonikamíno·, nitro-, ciano-, tio-, halogénezett alkik trihalogénézett alkik és/vagy alkll-tio-csoportot — hordozó csoportokat Is.
A „cikioalkilosoport” önmagában vagy más csoport részeként egy telített vagy részlegesen telítetten (1 vagy 2 kettős kötést tartalmazó), 1-3 gyűrűből álló szénhídrogénesöpodot jelent, amely lehet például monoolkloaikik, bicikloalklk vagy fricikloalkílcsoport, amely összesen 3-20, előnyösen 3-10 györöképzö szénatomot tartalmaz, és adott esetben i vagy 2 — az „arllcscpertknál leírt — aromás gyűrűvel kondenzált, például clklopropíl-, ciklobutik, clkiopentik cíkiohexik cikbhepíík clklooktii-, cikíodecik cikiodcdecik, oiklohexenil-,
képlete csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 -4 szabsztítuenssei, például halogénatommal, alkik, alkoxl··, hldroxk, aril-, aril-oxl-, arli-alkil-, cikloalkik, alklkamldo-, alkanoikamlno-, oxo-, aolk, arikkarbonll-amlno-, amino-, nitro-, ciano-, tlo- és/vagy alkit-tlo-csoporttal és/vagy az alkilcsoportok szuhszfituenseinek bármelyikével szabsztítuált.
A leírásban az önmagában vagy más csoport részeként használt „clkloalkenir kifejezés 3-12, előnyösen 5-10 szénatomot és egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrűs szénhidrogént jelent, Cikloalkenllcsoport például a oiklopentenlk, ctklohexenih, elklobepteoík, clklookfenik, clklohexadienik és clkloheptadieníiosoport, amelyek adott esetben a cikloalkíicsoportOknál megadott szubsztituenseket hordozhatnak.
Az „aikanollcsoport önmagában vagy más csoport részeként egy karöonik osoporthoz kapcsolódó alkllcsoportot jelent.
A leírásban Önmagában vagy más csoport részeként szereplő „kis szénatomszám ö alkenilesöpört — hacsak másképp nem adjuk meg — egyenes vagy elágazó,
2-8 szénatomos szénbldrogéníaneot, az önmagában vagy más csoport részeként szereplő „alkenilesöpört pedig a normál láncban 2-20, előnyösen 2-12, még elönyösebben 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncct jelent, amely a normál láncban 1-8 kettős kötést tartalmaz, például virul-, 22- öutenil-, 4-pentenlí-, 3-pentenlt-, 2-hexenli-, 3-bexeníl-, 2-heptenil-, 3-t
3- oktentk 3-nonenil-, 4-decentk 3-undecenil-, 4-dodeceníl-, 4,8,12-tetradekathenil· és hasonló csoportok, amelyek adott esetben 1-4 szubsztituenssei, éspedig halogénIklnii-, aril-, aril-alkll-, cikloalkil-, em
atommal halogénezett alkil-. alkil-, alkoxi-, alkenll-, amtno-, hidroxi-, heteroaril-, cíkioheterpatkíl-, aikanoil-amino”, alkilamldo-, aril-amino-, nitro-, ciano-, tio-, aikst-tio-esoporital és/vagy az aikilcsoportoknáí megaoon szehsztituensek bármelyikével szubsztituált.
A leírásban önmagában vagy más csoport részeként szereplő „kis szénatomszámé aikiniicsapörf — hacsak másképp nem adjuk meg — egyenes vagy elágazd,
2-8 szénatomos szénhibrogénláncot, az önmagában vagy más csoport részeként szereplő „alkinítesoport” pedig a normál láncban 2-2Ö, előnyösen 2-12, még; előnyösebben
2-8 szénatomöt tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénbidrogénláncot jelent, amely a normái láncban 1 hármas kötést tartalmaz, például 2-propinil~, 3-butinil~, 2-hutinii~, pentínil-, 3-pentlnii-, 2-hexinll~, 3-ihexlnil-, 2~heptíml~, 3
43-oktinil3noninii-. 4-decinil-, 3-undecinil-, 4-dodeciníl- és hasonló csoportok, amelyek adott esetben 1-4 szuhsztituenssel, éspedig halogénatommal, ha kik alki alkoxi-, atkenil-, atkinik, aril-, aril-alkll-, elkloaikík amlno-, heteroaril-, oíklobeteroalkíl-, hidroxi-,, aikenoikamino-, alkilamldo·, aril-karbonil-amlno-, nitro-, ciano··, tio- és/vagy alkii-tiö-csöportial és/vagy az alkilcsoportoknál megadott szubsztltuensek bármelyikével szubsztituált.
Az önmagában vagy más csoport részeként szereplő „artl-alkik, anl-alkeník vagy „arii-alkinil-csoport” egy aril-szubsztítuenst hordozó alkil-, alkenll- vagy alkiünila fenti alkilcsopőrtnák szabad egyes kötései vannak, amelyekkel iönböző szénatomhoz tud kapcsolódni, akkor alklléncsoportnak nevezzük, amely adott esetben az aikilcsoportoknáí megadott módon szubsztituált.
Ha a fenti alkenilcsoportnak vagy alklntícsoportnak szabad egyes kötései vannak, amelyekkel két különböző szénatomhoz tud kapcsolódni, akkor alkeniléncsöpőrtnak illetve alkiniiéncsöportnak nevezzük, amely adott esetben az alkenll-, illetve alklnliosőportöknál fent megadott módon szubsztituált.
Az alkalmas alkilén-, alkeniíén- vagy alkiniléncsoportok, -(CHs)^- vagy -(CHs)^· általános képletű csoportok (amelyekben p értéke 1 és 8 közötti, előnyösen 1 és 5 köϊΟδΐ32/KAS zőtti, és m értéke 1 és 5 közötti, előnyösen 1 és 3 közötti szám, és ezek a képietek ez eikilén-, sikerűién» vagy alkínüéncsoportokat egyaránt magukba foglalják), adott esetben 1, 2 vagy 3 szubszfilaenst, éspedig sikk-, alkenilcsoportot haiogénatomót, oíano-, hldroxí-. alkoxk amíno-, alkiktlo-, oxc-. 3-6 szénatomos clkloalklk sfkihksröcnil-aminovagy alkikkarbönil-oxl-csopörtot hordozhatnak.
~(CH2)m- vagy -(CH2}&- általános képiefü csoportok, aikilén-, sikerűién- és alkiniléncsdportok például a -CHk, -CHjCHr, —CHy— < -CHjCH-^^'CH-- -—CH'?—— > ------CHg—0 ,
”P2t-~ —CHgCH™ l
tea
-CHCHCHg™ | chs ch3 —CHo-™ •(CHglS— ’
-CHgCHCHgOSW
-ÍCH2)4•(CH z;;
í2)2~~C—CHgCHg cr3
-CHCHg-
-ch2~~chl·
CH3 :-H—CH2
CH—CHgCHg-iCH2)2~~CHCH3 —CHg—CH™C —c K 2—C H—C H 2—C K~~~~ •CH2OCH2'
-OCH2CH2-CHoíMHCHr
CHí
-NHCH2CH2 > -(CHah·--CF2 és gh3
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott ’'halogénatom vagy „balgán” klór-, hrőm~, fluor- vagy jódatomot, előnyösen klór- vagy fiuoratomot jelent,
A „fémion” alkállfémíont — például nátrium-, kálium- vagy iitiumíont —, alkákföldfémlont — például magnézium- vagy kalciumiont — továbbá cink- vagy alumíniumiont jelent.
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott „anicsoporf kifejezés nem adjuk meg — 6-1Ö gyürüszénatomot tartalmazó mono- vagy
Mcikfesos aromás csoportot, például zagy 2-natll-csoportof) jelent, amely esős vagy heterociklusos gyéről (például arlk, oikloalkll-, beteroanf
az 1-naftlk aróocik” ciklohetero-
csoportot) is tartalmaz, és adott esetben a szabad szénatomokon a hidrogénatom, halogénatomok, halogénezett alkll-, alkik, halogénezett aikoxk, elkenik, trifíuor-metil-, trífluor-metoxk, alkinik, cikloafkil-alkík, cikioheteroalkik, oikloheteroalkll-alkik, ahk, heteroanl-, arikalkik, aril-oxk, anhoxkaíkik, aril-alkoxi-, alkoxkkarboníl-, arikkarbontk, ahkalkentk, amtno-karboptl-sdk ariktie-, arlkszulfinlk, aríkazo-, hetemahl-alktk, heteroahkalkentk, heteroartl-heferoaril-, heteroaríkoxk, hidroxk nitro-, ciano- és aminoesoport — amely egy vagy két további szubsztifuenst hordozhat, éspedig alkik, ahlosoportot vagy a fentiekben megadott anlcsoportok bármelyikét —továbbá tiok, alkiktio-, arlkfio-, heíeroarikíio-, ankiio-alklk, alkoxí-arli-tio-, alkíkkarhonik, arikkarbonik, :*· slkil-amlnoAarbonlk ahkaminoAarbonik alkoxkkarbonlk amino-kafeonll-, alkíkkarbonlk}xk arll-karbonil~oxi-, aikll-karbonll-amlno-, arlIÁarbonil-amino-, anl-szufcit-, aril-szulflnil-alkil-, anl-szulfonll-amlne-, ahl-szulfonamlno-karbonikcsoport és/vagy az alkilcsoport fant megadott szubsztituensei közül tetszőlegesen választott 1, 2, vagy 3 szubszíltuenssel szuhsztituált.
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott “kis szénatomszámű alkoxi-'', „alkoxi-”, sahl~oxl~!S vagy „aralkoxeosoport” kifejezések — hacsak máéképp nem adjuk meg —olyan csoportokat jelölnek, amelyekben a fenti alkil-, aralkíl- vagy árucsoportok egy oxigénatomhoz kapcsolódnak.
A leírásban önállóan vagy más csoport részeként szereplő „szuhsztituált aminocsopoFf — hacsak másképp nem adjuk meg ~~~ egy vagy két, az alkil-, abl~, •a'nik aíkií-, beteroarih, heteroaril-aikfe, cikloheteroalkll- clklobeteroalkíl-alkii-, cikloaikll-, cíkloalkll-alkil-, halogénezett alkil-, hidroxi-alkii-, aikcxí-aíklí- és tioalkilcsoport közül választott azonos vagy különböző szubszfiíuenssel szubsztituálf aminocsoportot jelent. Ezen szubszíítuensek további szubsztituensként egy karboxicsoportot és/vagy az alkilcsoport fenti szuószíítuenseinek bármelyikét hordozhatják. Továbbá az aminocsoport szubsztituensei a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, i-pirrolidinil-, 1 -pipendinik l-azeplnil-, é-mortollnil-, é-tlamorfolínll·, 1~piperazlnik 4-aikii-l-piperazinil·,
4-aril-alkil-l -piperaziniP, 4-diani-aikll-1 -piperazinil-, í-plrrolldlnli-, 1 -plperidlnll- vagy
1-azepln il-gyüm tál, balogénatommal. trifluor-metil- vagy hidroxicsoporttal Az önmagában vagy más csoport részeként atk alkik alkosd-, alkiMio-csoport>zubsztituált.
Imazott ”kis szénatomszámű alkll-iio-” ,.aikli-tlo-:>, „aril~tio~! vagy
-lioungezese nem adjuk meg — olyan csoportokat jelölnek, amelyekben a fenti alki árucsoportok egy kénatomhoz kapcsolódnak.
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott “kis szénatomszámű aiklt-amino-”, „alkihaminoA „ankamino- vagy „aralkil-amlno-csoport” kifejezések ~~ nem adjuk meg — olyan csoportokat jelölnek, amelyekben a fenti ·, aralKfk vagy árit k egy nitrogénafomhoz kapcsolódnak.
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott “acllcsoport” kifejt — hacsak másképp nem adjuk meg — egy karbonilosoporthoz <OÖ) kapcsolódó szerves csoportot jelent; ez lehet például az alkilcsoport bármely szubsztituense egy karbonilosoporthoz kapcsolva, például alkanoik, aikenoik arcik aralkanoii-, heteroaroik clkloalkanoil-, olkloheteroalkanoll- vagy hasonló csoport;
Imazott 3
Az önmagában vagy más csoport rés csoport” kifejezés ™ hacsak másképp nem adjuk mag — agy $-, 8- vagy ?-tagü telített vagy részben telítetlen gyűrűt jelent amely 1 vagy 2 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és egy szénatomon vagy, ha ez lehetséges, egy heteroatömon keresztül kapcsolódik, adott esetben egy -{CHs)P~ általános képletö öszszékotő csoporton keresztöl, amelyben p értéke 1, :2 vagy 3, például
<y „N
,0.
f
és hasonlók. Ezek a csoportok 1-4 szubsziltuenst, például alklicsoportot, halogénatomot, oxocsoportot és/vagy az aikiiesoport fent megadott szubsztituenseinek bármelyikét tartalmazhatják. Ezen kívül bármely cikloheteroalkíigyűrü cikloafkíi-, arli~, heteroarllvagy cikloheteroani-gyűrövel lehet kondenzálva.
Az önmagában vágy más csoport részeként alkalmazott ' 'heteroa rí les öp ört” kifejezés — hacsak másképp nem adjuk meg —egy 5- vagy 6-tagű és 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomet, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás gyűrűt vagy egy adí~, clkloalki!-, heteroarli- vagy clkloheteroalkil-györüvel kondenzált ilyen gy űrűt jeleni amelybe az esetleges IM-ozIdok Is beleértendők, A heteroarilosoport adott esetben 1-4 szubszfityenst hordozhat, éspedig az aikiiesoport fent megadott szabsztituenseinek bármelyikét, Heteroahlcsoportök például a következők:
•?0'S«32/a&2
Ν~~Ν
Íb
y )·
N--y és hasonlók..
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott olkloheferoaikli-aikílcsoport” kifejezés — hacsak másképp nem adjuk meg olyan fent megadott cíkloheteroalkilcsopcrtot jelent, amely egy szénatomon vagy heteroafomon keresztül egy -(CH2)p- általános képlete lánchoz kapcsolódik.
Az önmagában vagy más csoport részeként alkalmazott '‘heteroahi-alkii” vagy heteroahl-alkeníl-csoport” kifejezés ·— hacsak másképp nem adjuk meg olyan fent megadott heteroadiosoportot jelent, amely egy szénatomon vagy heteroatomon keresztül ~(CHg}p~ általános képlete lánchoz kapcsolódik.
Az „öt-, hat vagy héttagú annuiált karboclklusos vagy heterociklusos gyűrű” kifejezés a fenti cíkloalkil-, cikloalkenil-, heteroahl- vagy ciklcheteroaril-cscpcrtokat, például had iszol-, tetrazol-. imidazol- vagy oxazol-gyürűt jelent,
A „polihálogénezett alkilcsoport” egy fenti alkliosoportra vonatkozik, amely 2-9 előnyösen 2-5 haiogénatommal. például fluor- vagy klór-, előnyösen fiuorafommal szebsztltuált, például 2,2,.2-trifleor-etil-, trlfiuor-metil- vagy 3-trifiuor-2~difluor-propíl-csoport.
A „polihálogénezett aikoxiosoport” egy fenti aikoxicsoportra vonatkozik, amely
2-9 előnyösen 2-5 haiogénatommal, például fluor- vagy klór-, előnyösen fluoratommal alt,
2,2,2-thl ¢1-, tnl
3~thfluor~2-difluorA leírásban a „prodrug észterek” olyan észtereket vagy karbonátokat jelent.
*
«c amelyeket úgy kapunk, hogy az (1) általános képletö vegyölet egy vegy több bidroxicsoportját a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával alkll-, alkoxi- vagy aril-szubsztituensekeí hordozó adezöszerekkel reagáltaíjuk, és így a megfelelő acetátokat, pivalátekat, metil-karbonátokat benzoáfokaf vagy hasonló származékokat kapjuk. Ezen kívül Ismertek a karbonsavas és foszforsavas prodrug észterek, például metil-, etil-, benzil-észterek és hasonlók. Ilyen prodrug észterek például a következők:
~~~CH3CO2CH2— * —CH3CO2CH2— > t~“C4HgOO2CH2 W —G2H5OCOCH2™
CH (CH3)2
Ha az (I) általános képlete vegyüíetek sav formában vannak jelen, gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnék, például aikállfémekkef — mint például lítium, nátrium vagy kálium —, alkáliföldfémekkel — mint például kalcium vagy magnézium — továbbá elnkkel alumíniummal és egyéb kationokkal, mint például ammónlumion, kolin, dietanol-amin, (L vagy D) lizin, eiilén-dlamln, tero-butii-amin, terc-oktil-amin, triszfhidroxi^metiij-amino-metán, (IBIS), M-meiil-giokóz-amin (NMG), triefanol-amin vagy déhidroabletll-amln,
A találmány oltalmi körébe tartozik minden sztereoizomer, akár keverék alakiában, akár gyakorlatilag: tiszta formában. A találmány szerinti vegyüíetek bármely szénatomja lehet aszímmethacentrum, az R szuhsztiíuensek szénatomjait is beleértve. Tehát az (I) általános képletű vegyüíetek jelen lehetnek enantiomer vagy dlasztereomer formákban vagy ezek keverékeinek alakjában. Az előállítási eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazhatunk racemátokat, enantlomereket vagy dlasztereomereket. Ha enantiomer vagy dlasztereomer terméket állítunk elő, ezek hagyományos módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakciónál! kristályosítással választhatók szét.
Az alábbi kiviteli példák a találmány előnyös megvalósításait mutatják be. A hőmérsékleteket — hacsak másképp nem jelöljük — mindenütt X-ban adjuk meg.
1, pé lda
I
*
nem g (0,178 mól) vízmentes magnézíumforgácsot argonatmoszférában egy éjit keverünk, azután 105 ml vízmentes dielii-étert adunk hozzá, majd 1 óra alatt mi dieííl-éterben 22 g (0,119 mól) p-bróm-etlí-benzolt. (Ha a reakció . 0,5 mi 1.2-dibfóm~etánt adunk hozzá. A reakoióelegyet egy éjszakán át , majd lassan hozzáadunk 20 ml dletlí-éterben 11 g (0.,06 mól) m-bróm-benzaldehidet. Az Így kapott világos oldatban 4-6 órán át nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLCl követjük a reakció lejátszódását A reakciót telített,, vizes ammóníum-hídrogén-karbonát-oldattal Ieállitiuk, majd a reakoióelegyet etil-acetáttal háromszor extrabáljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített náíbum-ktond-oídatlat mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs hepáríőhan bepároljuk. Az Így kapott sárga olajból az apolárls szennyezéseket sziilkagéien, 5 % etií-aeetátot tartalmazó hexánnal végzett kromatográfiával kioldjuk, majd 7-9 % etíl-acetátot tartalmazó hexánnal 12,4 g (71 %) 3-brőm-4'~etíl~benzhidrolt eluálunk halványsárga olaj alakjában.
Az A részben kapott 12,4 g <0,0248 mól) 3-bróm~4'-etíl-benz-hldrolt 120 ml acetonitriiben oldjuk, és -3ö°C-on, keverés közben 8.04 g (0,0425 mól) oór-trííluorid-díetll-éterátot, majd 9,8 g (0,852 mól) trletll-szilánt adunk hozzá. A sötét reakoióelegyet 1 órán át —30°C-on keverjük majd lassan felmelegítjük — 5°C~ra. Mikor a vákonyréieg-kromalográfía (TLC) szerint a reakció végbement, teilleit vizes kálium-karbonát-oldattaí leállítjuk, 100 ml víz hozzáadása után a reakoióelegyet dietii-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátnum-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepárlöban végzett bepádás 11,17 g (95%)
S-bróm^k-etil-difenil-metánt kapunk halványsárga olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
C.
A B részben kapott S-bróm-é-etil-dífeníí-metánbóí 10,9 g-ot (0,04 mól) 105 ml vízmentes tetrabídrofuránban oldunk, és —TS'C-on, argonatmoszférában, keverés közben 20 perc alatt hozzáadunk 25,7 ml 1,7 M hexános tere-buííl-lfíium-oldaíot 1 éra múlva 15 pere alatt hozzáadunk 23,5 g (0,0437 moll 2,3,4,8~tete-O~benzib^-D-glükrMaldóht
«
mi tetrahídrofuránban. Az oldatot 1 órán ál —78cC-on keverjük, majd a reakciót telített, vizes ammcnium-bidmgén-karbcnát-oldattai leállítjuk, A reakoíöelegyet 2ö°C~ra melegítjük, ettl-acetáttal kétszeres térfogatra hígítjuk, azután vízzel, majd telített náthum-klórid-oldattal mossuk, ndtrbm-szuifáton szárítjuk, és rotációs bepáriőban bepereljük, Hy módon 29,2 g színtelen szirup alakjában megkapjuk a cím szerinti kívánt laktolt, amelyet további tisztítás nélkül használunk tel,
D,
A C részben kapott lakiéiból 29,1 g-ot (0,04 mól) 100 ml aoetonífniben oldunk, és —WC-on 5,62 g (0.04 mól) bér-trífluoddi-diefihéterátot, majd 9,21 g (0,98 mól) tbetll-szifánl adunk hozzá. 2 éra múlva, mikor a TLG szerint a reakció már teljesen végbement, telített kállum-karbonát-oídatot adunk hozzá, a szuszpenzioi 1 érán át 2ö°Cön keverjük, majd vízzel és dietil-éterrel hígítjuk. A háromszoros dieiíí-éieres extrakcióvai kapott szerves rétegeket egyesítjük, telített nátnum-kiond-cldaital mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. és rotációs napádéban bepároljuk, Így 28,3 g halványsárga szirupot kapunk, Szilíkagélen, 5 % etll-aoetátot tartalmazó hexánnal végzett kromatográfiával először az apoláhs szennyeződések eluáíédnak, majd ezeket lassan követi a kívánt β anomer, azután az a anomer. A β anomerben feldúsult frakciókat hexánnal eldörzsölve vagy etanolbol átkdstályosítva tovább tisztíthatjuk, így 8 g-ol kapunk a kívánt p~tetra-Ö~benzil-G~glökozidbóí (ha redukálöszerként triettl-szíiánt alkalmazunk, akkor 5:1' arányú β/α anomerkeveréket kapunk, míg Izopropii-szílán alkalmazása esetén ez a keverékarány 30.1 lesz).
E,
A D részben kapott tetra-O-benzil-G-glükozídból 2,4 g-ot r3,3ő mmol) 100 ml
etií-acetáthan oldunk, amely 0,35 g 10 %-os paííádlum-hiőröxidos szenet (Pd(OH)2/Cj tartalmaz, és az oldatot egy éjszakán át 101 kPa (1 atm) bidrogénnyomás alatt keverjük. Mikor a HPLC szerint a reakció teljesen végbement, a katalizátort leszűrjük, és az oldószert rotációs hepárlóban eltávolítjuk, így 1,1 g-ot kapunk a kívánt β-C-glükozidból (92 %) fehér, kristályos szilárd anyag alakjában.
HPLC retenciős idő: 7,04 perc, 100 % tisztaság, YMC SS €-18 4,6 x 58 mm-es oszlop,
2,5 ml/pero áramlási sebesség, detektálás: 220 nm-néi; 8 perces gradiens 0 -> 100 % B, percig 100 % B-n tartva. A oldószer; metanol i 90 %-os vizes ef vizes oldata * 0,2 % foszforsav; ts oldószer: metanol 9ö Yc-os vizes eídaía * 0,2 % (500 MHz, CD3OD): S 5 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, 3 4,95 Hz), 7,1-7,0 (m, 5H),
4,08 (d, 1H, d9,3Hz), 3,91 (s, 2H), 3,9 (dd, 1H, d~2.2, 11 Hz), 3,58 (dd, 1H> d-5,5,
11,5 Hz), 3,5-3,35 (m. 4H), 2,57 (q, 2H, 3-7,2 Hz). 1.18 (t, 3Η, 3 « 7,2 Hz).
13:
C HMR (125 MHz, €D3OD): 5 143, 142,8, 141, 140, 129,9, 129,8, 129,5, 129,1, 128,8, 128,7, 83,8, 82,3, 79,9, 76,4. 72,0, 33,2, 42,5, 29,4, 16,2,
Analízis eredmények a C^HsgCg képletre: számított LC-MS (M*NH4j 378’ talált: 378.
A. 3-Sröm-4'-meíox/78,9 g (0,3 mól) m-dibrőm-bí vizmer és —78cC-on, argonatmoszférában, keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 117 ml (0,3 mól) 2,56 M hexános n-butil-lltium-oldatot. 30 perc múlva 20 perc alatt hozzadunk 27,2 g (0,02 mól) p-meioxi-benzalóehidet 50 ml ietrahldroíuránban. Az oldatot 1 órán át—78e-on keverjük (ekkor a TLC szerint a reakció már teljesen végbement), majd reakciót telített, vizes ammőniom-bldrogén-karbonát-oldattal leállítjuk, A reakcíóeleg 20eC-ra melegítjük, etil-acetáttal kétszeres térfogatra hígítjuk, azután vízzel, majd telített nátríum-klorld-oidattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs Lepárlóban megkapjuk a 3-bróm-4!-metoxiIly m amelye g sárga olaj a nélkC
zsarum; tel.
Az A részben kapott 103 g (0,2 moi) nyers 3~bróm~4’~metoxí~benzhidroít 300 ml acetonithíben oldjuk, és —40űC~on, keverés közben 64 ml (0,4 mo!) trletíl-sziíánt, majd 27,7 g (02 mól) bór-trifluorid-dietü-éterátot adunk hozzá, Mikor a TLC szerint a reakció teljesen lejátszódott, a reakciót 25 mi vizes kállum-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. 100 ml víz hozzáadása után a keveréket etií-acetátlaí háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített náfnum-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A rotációs bepádóhan végzett bepárlás után kapott 92 g cím szerinti, nyers
3-brómX-mefexkdfen!l~metánt szíiikagéien, 0 % etil-acefátot tartalmazó hexánnal kromatografaljuk, így í 7 g tiszta terméket elválunk, amelyet kevésbé tiszta frakciók követnek.
C.
x x.
A 8 részben kapott 3-brőm-4!-metoxl-dlfenil-metánből 9,3 g-ot (0,035 moh 56 mi vízmentes tetrahldrofuránban okiunk, és -78cC-on, argonatmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk 14 ml 2.58M hexános n-butíl-iítium-oldafot. 30 perc keverés után 10 perc alatt hozzáadunk 12,5 g (0,023 mól) 2,3,4,S-tetra-O-benzíí-p-D-giükoiaktont 20 ml tetrahldrofuránban. Az oldatot 1 órán át -78°C~on keverjük, ekkor a TLC szerint a reakció már teljesen végbement. A reakciót 25 ml telített', vizes ammónium-hidrogén-karbonáb oldattal leállítjuk, a reakcióeiegyet 20cC~ra melegítjük, és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves réteget vízzel, majd telített nátoum-kíortd-ofdattsí mossuk, nátrium-szulfáton szárttjuk, és rotációs bepáríöban bepároljuk, A kívánt, cím szehnti laktok szíiikagéien,
12,5 % etlí-aceiátot tartalmazó hexánnal krómatogFataljuk, így 8,1 g SÖ %-náí nagyobb tisztaságú laktoít eluáíunk, amit azután 9,7 g 80 %-náí nagyobb tisztaságú termék követ.
A C részben eföáilíoíí laktolból 7,8 g-ot (0,019 mai) 100 ml acetonithlben oldunk, és keverés közben, —4ö*C~on 3,42 ml (0,04 romol) tnetii-szilánt, majd 1,37 ml (0.02 mól) bór-trifluorid-diefíí-éferátöí adunk hozzá. 1 óra múlva, mikor a TLC szerint a reakció már teljesen lejátszódott, 10 ml telített vizes kálium-karbonat-oldatot adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán át 20fiC-on keverjük, majd etií-acetáttaí háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel, majd telített náthum-klond-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlóban bepároljuk, így 3 g nyers terméket kapunk, A szlílkagélen, 5 % eiií-aceíátol tartalmazó hexánnal végzett kromatográflával először az apoláris szennyezéseket eluáljuk, ezután 0,92 g tiszta, dm szerinti p-teira-O-benzil-C-glükozid, majd egy 6,5 g-os, mindkét anomert tartalmazó frakció következik.
E.
A D vegyuleíet tartalmazó két fenti frakciót küíón-kóíön hidrogénezzük egy éjszakán át, a D vegyület 1 g-jára számítva 12,5 ml etii-acetátban, 101 kPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt, 2 tömeg% 10% palládium-hldroxidot tartalmazó szén pd(ÖH)2/C1 jelenlétében. Leszűrés és az oldószer eltávolítása után a frakciók bidrogenolízisének termékeit összekeverjük, és preparatív HPLC-vel, YMC S10 reverz fázisú oszlopon kromatögráfiával tisztítjuk. Az egyesített anyagból 1,85 g tiszta β anomert kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
HPLC retenciós Idő: 8,04 perc, Zo-rbax C-18 4,6 x 75 mm oszlop, 2,5 miiperc,
| detektálás 220 nm-nél: 9 perc gradiens 0 -> 100 % 8, 3 perc | 4g 100 Λ | > B~n ta | íva. A ol- |
| dószer; metanol 10 %~os vizes oldata + 0,2 % foszforsav; 8 c | oldószer; | metano | 190 %-os |
vizes oldata * 0,2 % foszforsav.
'H-NMR (500 MHz, CDyOD); 8 7,25 (s, 1H), 7,24 (d , 2H, >3Hz), 7,09 (m, 3H), 6,79 (d. 2H/ J=7Hz). 4.08 (d, 1H, d~ 8,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 3,75 tű, 1H. J-12 Hz), 3,73 (s. 3H), 3,65 (dd, 1H, 5^12. 3 Hz), 3,4 (m, 4H).
13C NMR (12.5 MHz, CD3OD); 8 158,8, 142,1 140,2, 133,8, 130,0, 125,7, 128,8, 128,3, 125,8, 82,9, 81,3, 79,0, 75,5,- 71,1,82,5, 55,1,41,1.
C^o^Ög kép felre: számított LC-MS (M-Hj 359; talált: 359.
12,6 g (53 mmöl) m-Dibróm-benzolt 56 ml vízmentes tét fahíd rotorén bán oldunk, és ~~ 78cO-on, argonatmoszferáhan, keverés közben: 10 perc alatt hozzáadunk 20 ml 2,58M (51 mmoí) hexános terc-butlkíítium-oidatot, 40 perc mába 15 perc alatt hozzáadunk 12 g (22 mmol) 2,3,4,8-tetra-0-henzlí-^-D-giükoiaktont 30 ml tetrahldrofuránbán. Az oldatot 1 árán át —-76’0-ön keverjük. majd: a reakciót — amely a TLC szerint már teljesen iejátszádott — 40 ml telített, vizes ammonlum-bídrogén-karhonát-oldattai leáílítjük. A reakclóelegyet 2Ö*C-ra melegítjük, etii-acetáltal kétszeres térfogatra hígítjuk, azután vízzel, majd telített náirísm-kíorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárltjuk, és rotációs bepábéhan bepereljük. Ily módon 20 g olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti iákfolf, amelyet további tisztítás nélkül használunk tél.
Az A részben kapott 20 g (0,2 mól) laktok 50 ml acetonítriíben oldunk, és —45*C-on, keverés közben hozzáadunk 7.8 ml (45 mmol) tdefíl-szílánf, maid 25 perc alatt lassan hozzáadunk 4,2 ml (22 mmol) bór-trlfiuond-dietn-éterátot. Mikor a TLC szerint a reakció már teljesen végbement, 25 ml telített kálium-karbonát·
és a reakcióeiegyet etií-aeetáttaí háromszor extraháijok. Az egyesben szerves rétegeket telített nátdum-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepádóban bepároljuk, Az így kapott olajat 50 ml hexánnal eldőrzsöljük, ennek hatására egy órás állás után szilárd csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, hideg hexánnal kétszer átmossuk, és levegőn szántjuk, így 8,9 g-öt kapunk a címben szereplő, kívánt p-(m-bróm-fenll)-C~glükozidból.
C,
X SnBug
1,36 g (2 mmol) 8 részben kapott p-(m-bróm-fenli)-C-giükozidot, 70 mg (Ü,Ö6 mmol) tetfakísz(triténíl-fosztln>palládtumot és 2,724 g (8 mmol) hexabufíí-disztannánf 10 ml vízmentes toluolban oldva, argonatmoszférában 15 órán át 8Ö*C~on keverünk. Miután a toiuolt rotációs bepárioban eitávolltottuk, a maradékot szííikagélen eiuensként etii-aeetái és hexán 12:1 arányú elegyéi alkalmazva kromatografáljuk, így 761 mg cím szerinti aní-sztannánt kapunk, továbbá vegyes frakciókat — ezekből egy második oszlopon további 82 mg-ot kaptunk a tiszta óim szerinti sztanoánboí, amelynek teljes kihozatala így 48 % lett majd 230 mg-ot visszanyerünk a kiindulási anyagként használt β-f m-bróm-fe n i!)-C~g I ü kozld bői.
D.
ÖSn
2,86 g (3 mmol), a C részben előállított sztannán, 1,04 g (6 mmol) p-(tríflucr-metoxí)-benzil-klorid és 100 mg (8,09 mmol) tetraklsz(tri?enil-foszfln)-palládium keverékét 1 ml tét rab ídrof uránban, argonstmoszférában 15 érán át visszaföiyatő hűtő alatt forraljuk. Miután a tetrahidroturánt rotációs bepárlóban eitávolltottuk, a maradékot szííikagélen, eiuensként hexán és etil-aoetát 18:1 arányú eiegyét alkalmazva kromafografáljuk, így 1,3 g cím szerint;, kívánt tetrahenzii-étert eíuáíunk.
Ε.
Η Ο'
A glükoztd végtermékké történő áfaíakitáshoz a D részben kapott tetrabenzib -éterből 295 mg~ot 3 ml etil-acéléiba π 15 mg palládium-hidroxiddal 101 kPa (1 atm) híd regén nyomás alatt 15 órán át keverünk A reakclóelegy leszűrése után 104 mg cím szerinti vegyületet izolálunk, ezt preparatív RPLC-veí tisztítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk,
HPLC retenclós idő: 7,21 perc, Zorbax C-1S 4,6 x 75 mm oszlop, 2,5 mkpero, detektálás 220 nm-nél; 8 perc gradiens 0 100 % 8, 3 percig 100 % B-n tartva. A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav; 8 oldószer: metanol 90 %-os vizes oldata + 0,2 % foszforsav.
’H-NMR (500 MHz, CDSOD): 3 7,3 (m, 5H). 7.15 (m. 3H), 4,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,9 (d, 1H, d = 12 Hz). 3.7 (dd. 1H, d ~ 12.3 Hz), 3,4 (m, 4H).
Analízis eredmények a C^H^FsOg, képletre: számított LG-MS [M-H] 413; talált: 413.
3-(m-fenil)-C-glökozíd mg (0,13 mmol) tetrakisz(trlfeníkfoszfin)-pailádium és 6,0 g (13,2 mmol) hexabutíl
-disztannán keverékét 5 mi vízmentes toluolban, argonatmoszférában keverés közben 3 őrén át 88”C-on melegítjük, ekkor a TLC vizsgálat szerint a reakció 90 %-han lejátszódott. A reakciót összesen 5 óra elteltével befejezzük. A toluolf rotációs bepádóban eltávolítjuk, a maradékot szllikagélen, eiuensként etii-aoatát és hexán 1:8 arányú elegyét alkalmazva kromatografáfyk, Igy 2,.SS g-of kapunk a kívánt anl-szíannánbóí.
2,63 g (3 mmol) A részben kapott sztannán, 1,04 mg (6,0 mmol) p-(melil-tio)-benzis-kiorid és 100 mg (0,09 mmol'} teirakísz(thíeníl-íoszfin}-palládium keverékét 5 ml tetrahidrofuránban, argonatmoszferában 15 órán át visszafolyató hütő alatt forralok. Miután a tetrahidrof uránt rotációs bepáriőban eltávoütottuk, a maradékot szlllkagélen, eiuensként hexán és etil-aeetát 6:1 arányú: elegyét alkalmazva kromatografáljuk, igy 1,2 g-ot kapunk a óim szennb, fetra-G-benzíl-éterboi, majd 300 mg olyan cím szerinti íeira-ö-benzi í-éiert, amely trífenil-foszflnt tartalmaz.
C
A B részben kapott mg-ot (0,4 mmol) 0,25 ml metiién-dlklorldban oldunk, és -~~78cG~on, argonatmoszférában S perc alatt hozzáadunk 3 ml perc múlva, mikor a TLC szemetilén-dlkíoridos bőr-th-fluorld-oidatot (I ónt a reakció már teljesen lejátszódott, 30 ml 2:1 arányú methén-dikíorid/toiuol-eíegyet majd 2 ml metanolt adunk hozzá, A reaxcróelegy térfogatát rotációs bepáriőban a felére csökkentjük, és 10 mi metanolt adunk hozzá. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, majd az összes ilióanyagot vákuumban eltávolítjuk, A maradékot szííikagélen, eiuensként 5 % metanolt tartalmazó metílén-dikíorid alkalmazásával kromafografáljuk. így 143 g 90 % tisztaságú kívánt glükozidot eluálunk. Ezt reverz fázisú preparaliv
HPLC-vel tovább tisztítva KM mg-ot kapunk a kívánt gíükozid végtermékből.
HPLC retenciés idő: 8,69 perc, Zorbax C-18· 4,6 x 75 mm oszlop, 2,5 mí/perc, detektálás 220 nm-nél;: 8 perc gradiens 0 —> 100 % B, 3 percig 100 % 8-n tartva. A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav; B oldószer: metanol 90 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav.
(500 MHz, €D3ÖD): 3 7,27 (s, 1H):, 7,25 (d, 2H, 4*2 Hz), 7,15 (m, 5H), 4, (d, 1H, d * 8,8 Hz), 3,92 is, 2H), 3,85 (d, 1H, d * 12 Hz), 3,68 (dd, 1H, d * 12, í 3,4 (m, 4H), 2,43 (s, 3H),
Analízis eredmények a CgoH^ögS képletre: számított LC-MS [M-Hj 375; talált: 375
OSn
180 mg <4,5 mmoi) 80 %-os natnum-hidrídeí 7 ml tetrahidrofúránban szuszpenbálunk, és argonatmoszférában hozzáadunk 350 μί (3 mmoi) 2-brőm~íeno!t 15 perces keverés után a reakcíoéíegyei —TS^G-ra hűljük, és cseppenként hozzáadunk 2,35 ml 1,4M hexános n-butil-litium-oldatot (3,3 mmoi). 10 perc múlva az oldatot egy kanülön át bevezetjük 1,82 g (3,0 mmoi) 2,3,4,64etra-Ö-benzií-p-D~gíükoíakton 5 mi tetrabidrefuránnal készük és ~-78<C-ra hűtőt oldatába. 15 perc múlva a reakciót telített vizes ammónium-hídrogémkarbonáí-dldat lassú hozzáadásával leállítjuk, a Feakcióelegyet hagyjuk 2ö*C-ra felmelegedni, majd 2ÖÖ ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves réteget vízzel, maid telíted: nátrium-klodd-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton száritjük:, és bepároljuk. Szilikagélen, hexán és etil-ecetét 3:1 arányú elegyével végzett kromaíográfiávai 390 mg-of kapunk a cím szerinti, kívánt lakiéiból
8.
ml 3:1 arányú: aoetonifhkmetilén-diklorld elegyhez, amely 390 mg (0,62 mmol), az A részben előállított iaktoít tartalmaz, —3ö'C~on 197 μ! (1,23 mmolj tnetü-szilánt és 78 pl (0,62 mmol) bór-trífluodd-dlefíhéferátof adunk. 1 éra múlva a reakciót 1 ml telített kálium-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk, a raakcióelagyat 2ö*C-ra melegítjük, és 100 ml: etii-acetáttal: hígítjuk, A szerves réteget vízzel majd telített nátnurn-ktodd-üldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároijuk, Szilikagélen, hexán és etíl-aoetét 3:1 arányú elegyével végzett kromatografiávai 259 mg-ot kapunk a óim szerinti, kívánt C-glűkozidból.
C.
I
A 8 részben: kapott fenolból 139 mg-ot (0,22 mmol) 1.1 ml ioluoi oldunk, és argonatmoszférában hozzáadunk 11 mg (0,27 mmol) 60 %-os nátrium-hídridet. 10 perc múlva a kék színű oldathoz 46 mg (0,25 mmol) szilárd 4-;metií~benzlkbrom:idot adunk, majd 3,5 érán át 80X-o:n tartják, ezalatt a reakció a TLC vizsgálat szerint teljesen végbemegy. Vizes ammónlum-hldrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a reakcíéelegyet lehűtjük, és efií-seetáttal hígítjuk. A szerves réteget vízzel:, majd telített nátrium-kíodd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen, hexán és etil-ecetét 5:1: aráoyö elegyáveí végzett kromatográfíávaí 71 mg-ot kapunk a cím szerinti tetra-O-behzíi-gíökozidbót
D.
•X
A C részben kapott tetra-O-henzil-glükozídot metanolban, palládiumos szén jelenlétében 101 kPa <1 atm) nyomásnál hidrogénezve megkapjak a óim szerinti végterméket, amit azután preparatív HPiC-vei, 08 reverz fázisú oszlopon, 45 90 matanoí-víz gradienssel 10 percen át kromatogréflávaí tisztítunk, így 2 mg kívánt 0-G-glükozldot elválunk.
HPLC retenoiós idő; 8,764 perc, 100 % tisztaság, YMC S3 OÖS 4.8 x 60 mm oszlop, 2,5 ml/perc, detektálás 220 nm-néí; 8 perc gradiens 0 -> 100 % 8. S percig 100 % B~n tartva, A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata + 0,2 % foszforsav; 8 oldószer;
metanol 90 %-os vizes oldata * 8,2 % foszforsav,
M-NIVIR (500 MHz, CD3OD): 5 7,15 (dd. 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,07 (d, 2H, d = 8,3 Hz), 7,02 (d, 2H, 3=8,3 Hz), 8,98 (dd, 1H, J =1,2, 7,7 Hz), 8,77 (t, 1H, 3 = 7,7 Hz), 4,44 (d, 1H, 3 = 8,8 Hz), 3,89 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, d-2.2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 4,2, 12,1), 3,49-3,41 (m, 4H), 2,28 (s. 3H).
Analízis eredmények a ¢20^4(¾ képletre: számított LC-MS [M-H] 361: talált: 361.
390 mg (2,08 mmol) p-Klór~metii~benzioi-kiohdot S ml tetrahidrofuránban oldunk, és —20°C-on, argonatmoszférában, keverés kézben hozzáadunk 488 mg (2,29 mmoí) íhbutíl-íoszfint. Az így kapót sárga oldatot 20 percig -28°C és —1SCC közötti hőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,7 ml (2,1 mmol) 3M diefil-éferes me~ fil-magnéziom-bromid-oldatof, így egy piros oldatot kapunk, amely 18 perc alatt narancsszinure dk. A vizes sósav-oldattal leállifíuk:. A vízzel hígítjuk, etil-acetátfal háromszor extraháljuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az llíoanyagok eltávolítása után kapott maradékot sziííkagélen, hexánban 5 % etií-acetát alkalmazásával kromatografálj uk, így 171 mg (50%) p-kfór-metíl-aoefofeoont eluálunk.
8ηΟ'
ΒηΟ' γ <!!ΟΒη ΟΒη
300 mg (0,33 mmol), a C részben kapott sztannán, 114 mg (0,66 mmoí) p-(klór-metii)~aceföfeoont 20 mg (0,09 mmol) fefrakisz(trifenil-foszfin)~palládium, 180 mg (0,65 mmol) thfenii-íoszün-oxid és 75 mg (0,55 mmol) kálium-karbonát keverékét 0,3 mi tetrabídrofuránban, argonatmoszféráhan 70°C-ön 16 árán át melegítjük, Ezután az sk lóanyagekat rotációs depódéban eltávolítjuk, a maradékot szíhkagélen, 29:1 -x 18:1 hexán/efit-acetáf-eíegy alkalmazásával kromafografaljuk, igy 170 mg (70%) kívánt íefrabenzil-éíert kapunk.
C.
O
X *·«!»
ΌΗ
A B részben előállított fetrabenzll-éterből 60 mg~ot (0,08 mmol) 5 ml methén-dikioridban oldva argonatmoszféráhan —78X~ra hütünk, majd hozzáadunk 0,8 ml 1M meién-dikforldos bór-trlfluondmldatof, A reakoiőelegyet 1 órán át —76’C-on keverjek, keverés közben hozzáadunk egy úiabb 0,3 ml~es adagot az Ibf bór-tnftuorid-oldatbóf. Egy újabb óra elteltével 9,5 ml toluolt adunk hozzá, majd cseppenként hozzáadunk 0,5 ml metanolt. Az iílóanyagokat rotációs bepárló alkalmazásával eltávolítjuk; az eljárást 3 mi 2:1 arányú metitémdikföFid/meianot elegy hozzáadása után megismételjük, A kapott maradékot szíhkagélen, eíuensként 5 % metanolt tartalmazó efll-acetát alkalmazásával kromatografáljuk, így 20 mg tetraol végterméket kapunk; kíhozatal: 67%,
HPLC retencíős idő: 2,36 perc, 100 % tisztaság, YMC S3 COS 4,6 x 50 mm oszlop, 2,5 nm4 perc gradiens 0 '
8-n tartva. A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata + 0,2 % percig v; B oldószer:
metanol 90 %-os vizes oldata * 0,2 % fbszforsav “XXX (500 MHz, CD3OD): S
Ή8 « 2HK 7,27-7,34 (m, SHl 7,13 « 1H), 4,09 (d, 1H) , 4,03 (s, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 4H), 2,55 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, CD3OD): 5 200,3, 148,8, 141,4, 141,2, 136,3, 130,2, 129,7, 129,8, 129,3, 127,0, 83,6, 62,2, 79,6, 78,4, 71,9, 83,1,42,7, 28,8,
Analízis eredmények a C21H24Ö6 képletre: számított LC-MS (M-H] 390,2: talált: 390,2,
A 8. példa végtermékéből 15 mg-ot (0,04 mmol) 5 ml ©tanéiban oldva —2ÖX-ra bűtünk, majd 5 mg (8,1:3 mmol) nátnum:-(tetrabldndO“borát]-ot adunk hozzá. 20 perc múlva a 1LC szerint a reakció teljessé vált, ekkor a reakciót néhány csepp telített, vizes ammónlum-hidrogén-karbonát-oldattai leállítjuk. Az ílióanyagok eltávolítása után a maradékot szillkagélen kromatografáljuk. Az etlí-acetátban 5 metanolt tartalmazó oldattal végzett elúcióval 10 mg (67 %) kívánt terméket kapunk,
HPLC retenciős idő 5,2 perc, 100 % tisztaság, YMC S3 DBS 4,8 x 50 mm oszlop, 2,5 ml/perof detektálás 220 nm-nél: 8 perc gradiens 0 100 % B, 5 percig 100 %
B~n tartva, A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav; B oldószer: + 0,2 % metanol ou Vo-os vizes o 1H-fMMR (500 MHz, CD3OD): 8 7,21-7,32 (m, 8H) , 7,18 (d, 2H), 7;
)-7.11 (r
4,77 (p, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 3,94 (s, 2H), 3,1 (m, 4H), 1,40: (d, 3H).
, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,34-3, is.
C HMR (125 MHz, CD3OD): δ 145,2, 142,5, 141,5, 140,9, 129,8, 129,6. 129,5, 129,2,
128,7, 128,8, 83,7, 82.2, 79,8, 76,4, 72,0, 83.2, 42,5, 25,5. Analízis eredmények a képletre: számított LG-M
Hj 392,2: talált: 392,2.
4' g (208 mmol) o-toluolsav, 0,74 g (13 mmol) vaspor és 42 g (260 romol) bróm
keverés megkönnyítésére 25 ml metllén-díklodddal hígítjuk. A reakcíéelegyei 18 érán
menjen végbe. Lehűlés után a reakcléeiegyet metílén-dikíoríddaí hígítjuk, 10 %-os náldum-hídrogén-szulfít-oídattal kétszer, majd telített nátrlum-klond-oldattal egyszer átmossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az DIÓanyagok eltávolítása után a maradékot, amely az 5~brőm~ és 3-brőm-toluolsav 2:1 arányú keverékét tartalmazza, 95 %-os etanolbol átkristályosítjuk, így 14,4 g 5-bróm-2-metíl-benzoesavat kapunk.
B. feBróm-2-meOA4i-mefexAbeozöfeinoe
1,29 g (6 mmol) 5-bróm~2-metli-benzoesav 12 ml metilén-díkíonddal készült szuszpenziójához, amely 8 mmol oxaíií-kloridot tartalmaz, keverés közben 2 csepp dímetíí-formamídot adunk, A heves gázfejlodés megszűnte után a reakcléeiegyet 8 érán át keverjük, majd az llléanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A nyers S-bróm-2-mefíi-benzoii-kíoudöt 15 ml szén-dlszulfidban oldjuk, a reakoíöelegyet keverés közben AC-ra Kötjük, azután 0,7 g (6,6 mmol) anízolt, majd 1,7 g (12 mmol) aíuminíum-tríklorldot adunk hozzá. A reakoíöelegyet 1 óra alatt 20sC-ra melegítjük, 15 órán át keverjük, majd a reakciót 1M sésavoldattáí leállítjuk. Ezután a szuszpenzioi 50 ml vízzel hígítjuk, és addig keverjük, míg minden szilárd anyag fel nem oldódik. A keveréket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokal egyszer 1M sósav-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattaí és telített nátnum-klorid-oidatiai mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az ílióanyagok eltávolítása után kapott rozsdabarna szilárd anyagot 95 %-os etanolbóí átkristályosítjuk, így 1,8 g 5-bróm~2-metlM'-metoxI-benzofenont kapunk.
C. 5-Bróm-2~madM -metoxArf/fenü-mefen
2,5 ml (15,5 mmol) tneiíl-szliánt 1,3 ml (10 mmol) bór-trlfiuond-dietii-éferátot és 1,8 g (5,25 mmol) S-brórn-2-metíl-<-metoxí~henzofenoot 11 ml 1:4 arányú meflién-díklond/aoetonítril-elegyben oldunk, és az oldatot egy éjszakán át 20sC-on keverjük, Minthogy a HPLC szerint a kiindulási anyagként használt ketonnak 5 %-a visszamaradt, az oldatot 1 órán át 40°C-on melegítjük, majd a reakciót 10 %-os náthum-hídroxid-oldattal leállítjuk. Ezután a reakoíöelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-aoetáttal háromszor exiraháíjuk, Az egyesített szerves rétegeket vízzel kétszer, majd telített náihum-klond-oldattal egyszer átmossuk, és nátrium-szulfáton szántjuk. Az ílióanyagok eltávolítása után a maradékot szilikagéien kromatografá|dk, és hexánnal eluáijuk, Így 1,4 g (95 %} színtelen olaj alakjában megkapjuk az 5-bróm-2~metsi-4’~metoxi-d5feníl~metánt,
D.
0,43 g; (1,5 mmoí), a C részben előállított 5~bróm-2~metít-4’~metcxí-dí'feníí-metánt 7 ml vízmentes íetrahidrofuránban oldunk, és argonatmoszférában; cseppenként hozzáadunk 0,9 ml t,8M hexános n-butií-íítíum-oídafot 2 éra múlva 1 éra alatt hozzáadunk 0,88 g <1,8 mmol) 2,3,4v8~tetra-O-benzíbp-ö~giükoiaktont 3 ml téfrahidrofuránban. Az oldatot 2 érán át —78aC-on kévésük, majd a reakciót telített, vizes ammóníum-hídrogén-kafbonái-öídsttat leállítjuk. Ezután a reakolóeiegyet 28öÖ~ra melegítjük, vízzel kétszeres térfogatra hígítjuk, majd; efíl-aoetatfal háromszor exfrabáljuk. Az egyesített etil-scetátos frakciókat telített nátrium-klorid-oldattaí mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepáríőban végzett bepáríás után 1,1 g-ot kapunk a kívánt, dm szerinti Iaktolbbl színtelen szirup alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használ
E.
1,1 9 <1,47 mmo!) D részben előállított laktolt 10 mi aoetonitrííben oldunk, és —SÖX-on keverés kézben 0,7 g «5 mmol) trilzopropil-sziiánf, majd 0,38 g (2,8 mmol) béntrifluorid-dietíl-éterátot adunk hozzá. Λ reakdióelegyet 3 érán át -40° és -30’C közötti hőmérsékleten tartjuk, ezen idd alatt a reakció a TLC szerint teljesen végbemegy. Ekkor telített, vizes kálium-karbonát-oidafot adunk hozzá, a szuszpenzíót 1 érán át 2Ö°Con keverjük, majd vízzel és etíí-acetátta! hígítjuk. A háromszoros efii-acetátos extrákdóból egyesített szerves rétegeket telített nátnum-klönd-oídattaí mossuk, nátríum“Szulfáten szárítjuk, és rotációs bepáríőban bepereljük, Így 1,2 g halványsárga szirupot kapunk. Szilikagéien, 10 % etil-acetátet tartalmazó hexánnal végzett kromatográfíávai előszói az ápoiáns szennyezéseket:, majd 0,54 g kívánt β-C-aríl-glukozidof eluáíunk.
Az E részben kapott tetra-Ö-benzil-C-glukozídból 515 mg-ot (0.7 romol) 1:0 ml etíl-aoetátban oldunk, amely 80 mg 10 %-os paíiádíum-hidroxídos szenet tartalmaz, és az oldatot egy éjszakán át 101 kPa (Ί atm) hidrogénnyomás alatt keverjük. Mikor a HPLC szerint a reakció teljesen végbement, a katalizátort leszűrjék, és az oldószert rotációs bepáríöban eltávolítjuk, így egy üvegszerö szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív HPLC-veí, Cl8 reverz fázisú oszlop alkalmazásával tovább tisztítva 220 g-ot kapunk a kívántp-C-glükozídból színtelen szirup alakjában.
HPLC retenolós Idő: 6,43 perc, 100 % tisztaság, WC 83 85 Cl6 4,8 x 50 mmes oszlop, 2,5 ml/pero, detektálás 226 nm-nél; 8 perc gradiens Ö 100 % B, 5 percig 106 % B~n tartva. A oldószer; metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav; B ol:, 7,18 (d, ÍR, j ~ 7Hz), 7,11 (d, 1H, J « , 3.90 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H)( dószer: metanol 90 %-os vizes oldata + 0,2 % foszforsav.
Ή-ΝΜΡ (500 MHz, CC3OÖ): 3 7,20 I 7Hz), 5,89 (ABq, 4H), 4,07 (d, 1H, J *
3,88 (dd, 1H), 3.48-3,30 (m, 4H), 2,16 (s 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 159,3, 140,3, 138 3,137,4, 133,7, 131,0, 130,8, 130,6, 128,9, 114,7, 83,5, 82,1, 79,8, 78.3, 71,9, 83,1,55,8, 59.6, 19,5,
Analízis eredmények a képletre: számított LC-MS (M-Hj 373: talált; 373,.
1,0 g (3,4 romol) 5-bróm-2~mefií~4:~metoxí-dífenií~roetánt (előállítását Ida C. részében) 10 ml metílén-díkloridban oldunk, és -78eC~on. keverés
λ
•5Í
4,12 ml 1M metílén-diklorídos bóHffcoríd-dfetilkéterát-ókáátöt adunk hozzá. 2 óra elteltévéi a reakolőeiegyet 20 órán át ~~4ÓcC-on tartjuk, azután a HPbC azt mutatja, hogy az összes kiindulási anyag elfogyott. A reakciót vizes nátnum-hídroxid-oídattaí leállítjuk metiíén-diklonddal háromszor extraháljuk, telített náfrlum-kíorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az íilóanyagok eltávolítása után 0,84 g 5-bróm-2-metií~4'-bídroxMifenil-mefánt kapunk szirup alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel
735 mg (2,05 mmol), az A részben előállított 5-bróm-2-metii—á’-hidroxudífenil-metánt, 548 mg (3.2 mmol) benzlí-bromldot és 732 mg (5.3 mmol) kálium-karbonátot 10 ml dlmefil-formamldban oldva egy éjszakán át keverünk, Ezután a reakcióelegyef 0ö°-on 6 órán át melegítjük, hogy az átalakulás 80 %-ról 100 %-ra változzék. A reakcíoeiegyet vízzel hígítjuk, majd efil-acetáttal háromszor extraháljuk, Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel és telített náthum-kíond-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen, 3 % etll-acetátot tartalmazó hexánnal kromatograíáijok, így 785 mg 5-bróm~2-metil~4’-benzoíl-dífenil-metánt eiuálunk színtelen szirup alakjában.
C.
A B részben kapott 5-bröm-2-metíl-4'-benzoH-dífeníl-mefánbó mmol), 7 ml vízmentes tetrahldrofuránban oldunk, és argonatmoszférá keverés közben cseppenként hozzáadunk S,S8 mi 1.9M hexános n-b 30 perc múlva 1 perc alatt hozzáadunk 0,7 g (1,3 mmol) 2,3,4,8-fetra-Oiaktont 3 mi tetrahidrofd ránban, Az oldatot 0,75 órán át —78°C-on
0,43 q-of 11.2 7S*C-on, il-íitíurn-oídatót, ií-p-O-gíukoa reakcíéf telített vizes ammöníum-hidrogén-karbonát-oldattel leállítjuk. Miután 2ö;'C~ra felmelegedett, á reakolőeiegyet vízzel a kétszeresére hígítjuk, azután etíl-acetáttai háromszor extraháljuk. Az egyesített eflí-aoetátos rétegeket telített nátnum-klond-oidattaí mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs hepáríóban végzett bepárlás után 0,98 g színtelen szirup alakjában megkapjuk a kívánt, cím szerinti laktolt, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
A.· *
A C részben kapott 0,86 g (1,16 mól) laktok 10 mi acetonítriíben oldjuk, és —SQ^G-on, keverés közben 0,3? g (2,3 mól) tnlzoprepil-szllánt, majd: 0,2 g (1,4 mmol) bór-triuorid-diefil-éterátot adunk hozzá. A reakclóelegyet 3 órán át —30 és -40*0 közötti hőmérsékleten tartjuk, majd telített, vizes káíium-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szeszpenziót 1 órán át 2Ö’C~on keverjük, majd vízzel és etíl-aoeiáttal hígítjuk, A háromszoros etil-acetátos exbakoíőbői kapott etil-acetátos rétegeket egyesítjük, telített náfrlum-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepáríóban bepárotok, így 1,2 g halványsárga szirupot kapunk. Szílikageien, 9 % etll-acefátot tartalmazó hexánnal végzett kíomatográfiávat először az apoláris szennyezéseket eluáljuk, majd 10 % etií-aoetátot tartalmazó hexánnal 0,26 g kívánt p-C-adí-glükozidot,
B,
A D részben kapott fetra-ö-benzíl-C-glükozidből 255 mg-ot (0,31 mmol) 10 ml etíi-aoetátban oldunk, amely 65 mg 10 %-os paiíádium-hidroxídos szenet tartalmaz, és az oldatot 24 órán át 101 kPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt keverjük. Mikor a HPÍC szerint a reakció teljesen végbement, a katalizátort leszűrjük, és az oldószert rotációs bepáríóban eltávolítjuk, így 115 mg fehér, üvegszere szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Egy csavarmenettel ellátott kémcsövet, amely egy mágneses keveröt, 4 ml izopropii-alkoholt és 80 mg (0,15 mmol), az E részben eiöáliított fencíos C~gíükozídot tartalmaz, —TSX-ra hűtünk, majd a gáz kondenzálásával 1,5 g difleor-kíór-metánt adunk hozzá. 3 ml 25 %-os vizes nátnum-hidroxid-oldat hozzáadása után a kémcsövet egy teflondugóval lezárva 7ÖX~on 2 órán át melegítjük. Á HPLC szerint ekkor a kiindulási fend aránya a kívánt éterhez 2:3, Az átalakulás mérteke a reakcióidő meghoszszahbításával nem növelhető. Lehűlés után 1M sósav-oldattal a pH-t 2-re állítjuk, majd az illőanyagok nagy részét rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot metanol és víz 2:1 arányú elegyében oldjuk, majd 20 x 100 mm~es YMC SS Cig reverz fázisú oszloppal felszerelt preparatív HPLC-vel tisztítjuk, ehhez eluensként 10 perces 45 % -» 00 % vizes metanol-oldat gradienst alkalmazunk 20 mkpere sebességgel, Így 40 mg-ot kapunk a kívánt fenolos éterből.
HPLC retenciós idő; 8,8 perc, 96 % tisztaság, YMC SS C-18 184,6 x 50 mm oszlop, 2,5 mi/perc, detektálás 220 nm-nél; 8 perc gradiens 0 -»· 100 % 8, 5 percig 100 % S-n tartva. A oldószer: metanol 10 %-os vizes oldata * 0.2 % fosztorsav; 8 oldószer;
metanol 90 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav.
1H-NMR (500 MHz, CD3ÖD): δ 7,22 (s. 1H), 7,20 (m, íH), 7,12 (m. 1H), 7,06 (A8q, 4H), 6,73 (t, 1H, J » 27Hz), 4,09 (d, 1H, 3 ~ 9Hz), 3,98 (s, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,47-3,30 (m, 4H). 2,17 (&, 3H).
C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 138,7, 138,2, 137,7, 136,8, 130,3, 130,2, 119,3/117,0, 82,7, 81,4, 79,0, 75,8, 71,1,62,3, 43,0, 38,8, 18,8.
,1, 128,4,
Analízis eredmények a C^R^FsGg
458 mg (2 mmol), a 8. példa B. részében előállított nyers 5-brőm-2-metll~ -benzoii-kloridot 5 ml szen-diszulfidban oldunk, és 4'C-on, keverés közben 535 mg (4 mmd) aíumíníurn-klohdoí és 270 mg (2,3 mmol) tloanlzolt adunk. A reakoiöeíegyet 1 óra alatt 2Ö*C-ra melegítjük, 2 órán át keverjük, majd a reakciót 1M sősavoldattal le *
állítjuk. Ezután a szuszpenziót SO mí vízzel hígítjuk, a teljes feloldódásig keverjük, majd etií-acefátfa! háromszor extra-báljuk. Az egyesített szerves extraktumokaf egyszer 1M sósavöídaftaí, vízzel, vizes náthum-hldrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-eídattai mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Miután ez íllóanyagokat rotációs bepárlóban eítévokfottuk, a maradékot szillkagélen, 15 % eíil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 450 mg 5-bróm-2-metil-4-{metíi-tio)-benzofenont eluálunk fehér szí
0,45 ml (2,85 mmol) trietíl-szílánt, (0,3 ml (2,4 mmol) hór-írífíuohd-díetií-éterátot és 450 mg (1,4 mmol), az A részben előállított 5-brőm-2~mefíl-4--(mefil-tío)-henzoíenont 3 ml 19 arányú metilén-dlkloríd/acetonítnl-eiegyben oldunk, és egy éjszakán át 2ö°C-on keverjük, Miután a reakciót 10 %-os náfrium-hidroxíd-oidattal leállítcttuk, a reakcíóeísgyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháijuk. Áz egyesített szerves rétegeket vízzel kétszer és telített nátrium-klond-oídatfal egyszer átmossuk, majd nátrium-szuí szíkkagélen, % etil-acefátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 418 mg 5~bróm-2-metil-4-(mefiMio)-dífémí-meíánt eluálunk színtelen olaj alakjában.
C.
A B részben kapott 5-bróm-2-mefíl-47(metil-tio)-difenll~metánbőí 200 mg-ot (0,65 mmol) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránhan oldunk, és — 78’C-on, argonatmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,42 ml 1,8M hexános terc-bufíMítium-oldatot. 2 óra múlva ezt az oldatot egy kanüión át bevezetjük 0,88 g (1,8 mmol) 2,3,4,8-fetra-0-henzíi~p~D-glükolakton 5 mi tétrahldrofurénnal készült és — 78°C-ra hűtött oldatába. A reakcióeleqyet 2 órán át —78°C-on keverjük, majd a reakciót telített vizes ammőnium-hiórogén-karbonát20’€~ra felmelegedni, vízzel a
lásévaí leállítjuk. A reakoíőelegyet ha a hígítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extra
telített nátnem~klond~ölí mossuk, és an végzet hepárlás után 550 mg kívánt
laktok kapónk színtelen szirup alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Q.
550 mg (0,72 mmol), a C részben előállított laktolt 8 ml acetonitriiben oldunk, és —4GoC-ön keverés közben 0,22 mi (1,0 mmol) triízopropil-szilánf, majd 0,11 mi (0,8 mmol) bór-trifluoud-dietíl-éterátot adunk hozzá, A reakcíóeíegyet 1,5 órán át —40® és -~3Ö° közötti hőmérsékleten tartjuk, ezen ide alatt a reakció a TLC szerint teljesen végbemegy. Ekkor telített, vizes kálíum-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szuszpenziót 1 órán át 2üX~on keverjük, majd vízzel és elibseetáttai hígítjuk. A háromszoros etil-acetátos extrakoióbói egyesített szerves rétegeket telített nátnum-kldríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotácsós bepárlöban bepereljük. A maradékot sziilkagéien, eluensként 9 % etii-acetárot tartalmazó hexán alkalmazásával kromaíografáljuk, így 240 mg kívánt β-C-aní-glükozidot eluálunk.
E.
A D részben kapott tetra-ö-hénzil-C-glükozidböl 70 mg-ot (0,1 mmol) 0,24 ml (2 mmol) bőntrifluond-dietii-éferátot tartalmazó 1,5 ml etántíoiban oldva 20eC-on 2 órán át keverünk További 0,12 ml bcr-trifluorid-dietii-éterát hozzáadása után 1 órával a reakció teljesen végbemegy. Ekkor a reakciót 0,4 ml piridin lassú hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcíóeíegyet telített, vizes ammónium-hídrogén-karbónát-cidattai hígítjuk. A háromszoros eíil-acetátos extrakelőhói egyesített szerves rétegeket telített nátrlum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, es rotációs bepárlöban bepereljük. A maradékot preparatív HPLC-vel, Cig reverz fázisú oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, Így liofilizálás után 20 mg kívánt p-C-anl-glükozídol kapunk fehér líofilizátum alakjában.
HP'LC retendős Idő: 3,3 perc, 95 % tisztaság, YMC Só 0-13 4,8 x 58 mm oszlop, 2,5 mi/pero, detektálás 228 nm-néí; 4 perc gradiens 0 ··> 108 % B, 4 percig 108 % B-n tartva. A oldószer; metanol 18 %~os vizes oldata + 8,2 % foszforsav;: B oldószer' metanol 80 %-os vizes oldata + 8,2 % foszforsav. ’H-HMR (§80 MHz, CD3OD); 6 7,21-7,11 (m, £
3-9,1 Hz), 3,98 (s, 2H>, 3,87 (d, 1H? d « 12,i
r), 4,88 (d, 1H, 5,2, 12.1 Hz),
3,49-3,30 (m, 4H), 2,41 (S, 3H), ’3C HMR (125 MHz, CDSOD): 139,8, 138,8, 138,4, 137,5, 137,1, 131,1, 130,3, 127,8, 127,1, 83,8, > 82,2, 79,8, 78,4, 72,0, 83,2, .39,9, 19,5, 18,1.
izis eredmények a CgiH^gösS képletre; számított LC-MS IM-H
A, §«Sróm“2·
588 mg (2,12 mmol) kereskedelmi 5-bróm-2-klór-benzoesavaf 2,4 mmol oxa -kfoddot tartalmazó 18 ml mefiíén-díkíohdhan szuszpendálunk, és 2 csepp dlmetíl
-formamtdot adónk hozzá* Az élénk órán át keverjük, majd az I iödés megszűnte után a reakcióeiegyet 1,5 ekavonpuk. A nyers S-bróm-2-metií-benzoil-kloridot 8 ml szén-diszulfidban oldjuk, a reakcióeiegyet keverés közben 4°C~ra hütjük, azotan 288 mg (2,12 mmol) tioanizoit. majd 586 mg (4,25 mmol) alumfnium-thkioridot aduns hozzá. A reakcióeiegyet 1 óra alatt 283C-ra melegítjük, 20 órán át keverjük, majd a reakciót 1M sósav-oldattal leállítjuk. Ezótán a szuszpenzsót 50 rotációs vízzel hígítjuk, és
Ik, A keveréket efil-aceíáttal háromszor , mro m;
szilárd anyag teljesen tel nem o . Az egyesített szerves extrakto
3ftal, vízzel vizes háfnom-hidrogén-karbonát-cldattai és telifeff náthum-kíoud-oídattaí mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az ilíóanyagok eltávolítása után kapott 718 mg nyers 5-bróm~2-klór-4!-(metíl-tlo)-benzofenont nem tíszegyszer ,4 ml (8,8 mmol) frietíi-szílánt, 8,83 ml (8.8 mmol) bór-tnfluond~dietil-éferáfdt és
710 mg (2,1 mmol), az A részben előállított 5^bróm-2~klör-4’-(metÍI~fioHbenzofénont 10 ml 1:4 arányú metllén-dikiorid/acetonifrií-eíegyben oldva 2 órán át 20’C-on keverünk. Ezután a reakciót 10 %-os· nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal leállítjuk, vízzel hígítjuk, és etíí-acefáttaí háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-kíorid-oidattaí mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az IIlóanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot szikagéíen, 5 % eil-aoetátot
-dl
így 830 mg 8-br lór-4Mmetii-tíö}~
-metánt eiuálunk színtelen olaj a
C.
A 8 részben előállított 5^bróm^2-klor~4'-^eti{-tío)-d!fembrnetánból 280 mg-of (0,61 mmol) 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és —78X-on, argonatmoszférában, keverés közben oseppenként hozzáadunk 0,48 mi 1 hexános n-butil-iítium-oldatot. 35 perc múlva ezt az oldatot egy kanúíön át bevezetjük 381 mg (8,57 mmol) S^Ae-tetra-ö-benzií-p-D-glükolakfon 5 ml tetrahídrofuránnai készült és ~~7S*C~on kevert oldatába. A reakclőelegyet 1-5 árán át —78’ó-on keverjük, majd a reakciói telített, vizes ammónium-bídrogén-karbonát-öldattal leállítjuk. Miután 2öeCXrá fetmelegeés etií-acetáftaí háromszor exíraháijuk, Az egyesített étil-aoetátos extraktumokaf telített nátrium-kíorid-oidattaí mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepá dóban végzett be pe rlés után a; maradékot szílíkagélen, 20 % etil-aoetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 250 mg kívánt laktok eiuálunk,
D.
A C részben előállított lakiéiból 2őC mg-ot (0,32 mmol) 5 ml acetonítríiben ol73-7432/KAS dunk, és -~30cC-on keverés közben hozzáadunk 0,10 ml (0,56 romol) frietlí-sziíánt, majd 0,048 mi (0.38 romol) bór-trlfluorld-dietlí-éterátot. Fél óra múlva, mikor a TLC szerint a reakció már teljesen végbement, teteit, vizes nátrium-hldrogén-karbcnát-cldatot adunk hozzá, a szuszpenziőf 1 órán át SEFC-en kevertük, majd a reakcióelegyef vizzei és efil-acetáttal hígítjuk, A háromszoros etll-acetátos extrakcióból egyesített szerves rétegeket telített nátríum-klorld-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepádóban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként 9 % etií-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával kromatografáljuk, így 200 mg-ot kapunk a kívánt β-C-ani-glükozídhél.
ε.
mg (0,1 mmol) D részben előállított íetro-ö-benzíí-C-gíükezídot 2 mt etánoldunk, amely 0,24 ml (2 mmol) bór-tdfíuond-dietihéterátot tartalmaz, és az oldatot 20sC~on 3 órán át keverjük. A reakciót 0.4 ml lassú ltjuk, maid a reakeióelagyei telített, vizes ammónlum-hidrogén-karbcnát-oldattaí hígítjuk. A háromszoros etll-acetátos extrakeiéböl egyesített szerves rétegeket telíted náinum-klodd-oldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlóban bepároijuk, A maradékot prepa ralív HPtC-vel, Ots reverz fázisú oszlopon tisztítjuk, így íiofíkzáfás után 21,5 mg kívánt p-C-ani-gíükozidot kapunk fetW liehllzátum alakjában.
HPLC retencíós Idd: ,3,.98 perc, 95 % tisztaság, YWC 95 018 4,6 x 50 mm oszlop, 2,5 mi/perc, detektálás 220 nm-nét; 4 perc gradiens ö -» 1ÖÖ % B, 4 percig 100 %
B~n tartva, A oldószer; metanol 10 %~os vizes oldata * 0,2 % foszforsav:: B oldószer:
metanol 90 %-os vizes oldata + 0,2 % foszforsav.
Ή, 7,15 (d, 2H, d = 6,3 Hz), 7,11 (d. 2H; d « 12 Hz), 3,70 Idd, 1H, J-7-1, 11 ,f d « 8,3 Hz)t 4,10-4,04 (m, 3H), 3,57 (d, 1 3,47-3,26 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz. CD3OD): ö 140,1, 139,3, 133,0, 137,5, 134,5, 132,0, 130,4, 130,2, 123,4, 128,0, 32,9, 32,3, 32,2, 79,7, 76,5, 71,8, 63,1, 39,5, 16,1.
Analízis eredmények a Os^zsCIOgS képletre: számított LC-MS (M-H) 409; talált: 409,
5OSS3Z/5ÍAS
506 mg (2,12 mmol) kereskedelmi 5-bróm-2~klór-benzoesavat 2,4 mmol oxaíií-kioridot tartalmazó 10 ml meihén-dikíoridban szuszpendálunk, és 2 csepp dimetií-formamídot adunk hozza. Az élénk gázíejiodes megszűnte után a reákcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd az ilíóanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk, A nyers
5-brőm-2-meiil-benzo1i~kferidot 8 ml szén-diszulfldban oldjuk, a reákcióelegyet keverés közben 4°C-ra hoijük:, azután 240 mg (2,12 mmol) anlzolt, majd 566 mg (4,25 mmol) aiumíníum-triklorídot adunk hozzá. A reákcióelegyet 1 óra alatt 20cC-ra melegítjük, 2ö órán át keverjük, majd a reakciót 1M sósavoldattal leállítjuk. Ezután a szuszpenziót 50 mi vízzel hígttjuk, és addig keverjük, míg minden szilárd anyag teljesen fel nem oldódik. A keveréket efll-aoetáttal háromszor extreháíj uk, Az egyesített szerves exfraktumokai egyszer 1M sésavoldattal, vízzel, vizes náthum-hídrogén-karbonát-oldattal és telített nátrlum-klond-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az főanyagok eltávolítása után a maradékot szihkagélen, 15 % etü-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 450 mg 5-bróm~2-kiór-4-metoxébenzofenont kapunk.
0,45 ml (2,85 mmol) írietil-szüánt, 0,3 ml (2,4 mmol) bór-trifluorid-díetíhéterátot és 450 mg (1,4 mmol) 5-bróm~2-ktöM’~m:efoxi-benzofenont 3 ml 1:9 arányú metilén-dlklerid/eoetonltril-elegyben oldva egy éjszakán át 2Ö*C-on keverünk. Ezután a reakciót 10 %-os nálnum-hidrogén-karóonát-oídattaí leállítjuk, a reákcióelegyet vízzel hígítjuk, és etíl-aoetáttai háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-ktond-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az főanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot szílíkagéien, 2 % etil-acefátot tartalmazó hexánnal kromatograíáljuk, így 416 mg 5-bróm-2-klör~4-metoxi-difenil-metánt eluálunk színtelen olaj alakjában.
no
C,
A B részben előállított 5^Γ0ίυ-2-ΚΙόΓ~4,-!Όβ!οχί-άίί©πίΙ·'ίηβίέη-0όΙ 212 mg-ot (0,88 mmol) 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és -78sC-on, argonatmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,38 ml 1,9M hexános n~bulíMítiurn~oídaíot perc múlva ezt az oldatot egy kandibb át bevezetjük 0,39 g (0,71 mmol) 2,3,4.,8-tetra-O-benzíl-p-ö-glükölakten S ml tetrahidroteránnal készült és —78*€-on kevert ols. A reakoiőelegyet 2 órán át ~~78Χ-οη keverjí t, vizes ammóníum-bídrogén-karbonát-oidattsí leállítjuk. Miután 2ÖeC-ra felmelegedett, a reakoiőelégyet vízzel kétszeresére hígítok, és etil-aoetáttal háromszor extraháltak, Az egyesített eííi-aeetátos extrakfumokat telített nátrium-klorid-oidattal mossuk,: és nátrium-szulfáton szabijuk. Rotációs bepáríóban végzett bepébas után a maradékot sziííkagélen, 20 % efíí-sceíátoí tartalmazd hexánnat kromatografáljuk, így 142 mg kívánt, cím szerinti lakiolt eluálunk.
D.
A C részben előállított lakiéiból 142 mg-ot (0,18 mmol) 1,5 mt aoetonknlben oldunk, és — 4ösGOn, keverés közben hozzáadunk 0,041 mi (0,2 mmol) fnizopropll-szilánt, majd 0,028 mi (0,2 mmol) bóMrifíuoríd-dleiíi-éterátot Két óra múlva, mikor a ILC szerint a reakció már teljesen végbement, telített, vizes náthum-hidrogen-kateonát-oldatot adunk hozzá, majd a reakoiőelegyet vízzel és etil-aoetáttal hígítjuk. A háromszoros etll-acetátcs exirakciobóí egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepáríóban bepároijuk. A maradékot nen, etuenssent % etií-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával kromaklvánt β-C80
136 mg (0,18 mmol) D részben etőáiített tetra-ö-benzíl-G-giukozidof 2 mi elém -bolhán oldunk, amely 0,48 ml (3,8 mmol) bőr-frifluond-dietii-éterátot tartalmaz, és az oldatot 20’C-on 4 órán át keverjük. A reakcióeiegyet metlién-díkloriddal hígítjuk, majd rotációs bepádőban bepároljuk, A maradékot meííién-dikíondban oldva vizes ammóníum-hidrogén-karbonát-oldattal:, vízzel, majd telített náirium-klerid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepádóban Pepároljuk. A nyers terméket preparativ HPLC-vei, Chg reverz fázisú oszlopon tisztítjuk, így Itofllizáiás után 26 mg kívánt p-C-aril-glükoziáet kapunk fehér llofllizátum alakjában.
HPLC retencios idő: 3,07 perc, 95 % tisztaság, YMC SS 018 4,6 x 50 mm oszlop, 2,5 ml/perc. detektálás 220 nm-nél; 4 perc gradiens 0 -4 100 % 8, 4 percig 100 % 8-n tartva. A oldószer; metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav;: 8 oldószer; metanol 90 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav.
H-NMR (500 MHz, C0300): 8 7,35-7.28 (m, 3H), 7,1 (d, 2H, 3 * 8,8 Hz), 8,8 (d, 2M, J « 8,3 Hz), 4,05-3,90 (m, 3H). 3,80 (d, 1H, 0 « 12,3Hzj, 3,87 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H, J=4,8, 11,9 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz).
C NME (125 MHz,
)): Ó 159,8, 140,0, 139.9,
133,0, 131,9, 130,8,
130,1, 114,8, 82,9, 82,2, 79,8, 76,5, 71,9, 83,1, 55,6, 39,2,
Ana l ízis eredmé nyek a C20H23ÖÖS képletre; szám tett LC-MS (M-Hj 412 ; talált: 412.
2,03 g (11 mmol) p-bröm-eth-henzoh 10 mi vízmentes fetrahidrofuránban ok dunk, és —78cC-on, argonatmoszferában, keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 5 ml 2,5M hexános n-butll-liflum-oldatct (12 mmol). A hőmérsékletet hagyjuk 2 éra alatt —10ftC-ra emelkedni, ezután a reakeióeiegyei. —?<8''C~ra hűtjük, és 2,15 g (10 mmol)
5-bróm~2-metoxi-benzaldehidet adunk hozzá szilárd anyag alakjában. Egy éjszakán át 20°C-on keverjük, majd a reakciót telített, vizes ammonium-hídrogén-karbonát-oidaftal leállítjuk, vízzel ötszörös térfogatra hígítjuk, és etií-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat telített nátrium-kloríd-oldattai mossuk, és magnézlum-szuífáton s etil-acétáfot tartalmazó -metoxl-4-etil-benzhldrolt kapunk.
szakágaién, το % kromatografáljuk, így 1,44 g 5~bröm-2
Az A részben előállított 1,44 g (4,5 mmol) nyers ó-bróm^-eloxM’-elii-benzhldrolt 8 ml 1:8 arányú metilén-diklorld/acetonitril-elegyben oldjuk, hozzáadunk 0,75 ml (5 mmol) fríetil-szilánt és 0,6 ml (6,4 mmol) bőr-frifíuoríd-dietil-éterátof, és egy éjszakán át 2öeOon keverjük. Ezután a reakciót telített, vizes náthum-hfdrcgén-karbooát-oídattai leállítjuk, majd a reakoióelegyeí etií-acetáttal háromszor extraháljuk, Az egyesített szerves frakciókat telített náfrium-klörid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepáriőban végzett bepárlás után a maradékot szllikagélen, 2 % etsl-aoetátot tartalmazó hexán alkalmazásával kromafografáljuk. Igy 1,28 g 5-bróm~2-metoxi-4’-etíí-d ifenil-metá rrt eiuál mO-'
0,25 g (0,82 mmol) B pontban előállított 5-brcm-2-mefoxh4Cegi.difenil-metánt 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és —78eC-on, argonatmoszférában, keverés közben eseppenkénl hozzáadunk 0,5 ml 1,8M hexános n-butil-lítíum-oldatot. 2 őrá múlva 1 pere alatt hozzáadunk ö,48g (0,9 mmol) 2,3,4,6-tetra-ö-benzií’p-D-glükolaktoni 3 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 2 órán át -78’C-on keverjük, maid a reakciót telített, vizes ammónium-hídrogén-karbonát-oídattal leállítjuk. Miután a reakciőelegy 20aC~ra felmelegedett, vízzel ötszörösre hígítjuk, majd etií-acetáttal három“:ö M22/ SAS ji szer extraháljuk. Az egyesíted: szerves frakciókat telített nátríum-kiond-oídattai mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepáríóban végzett bepárlés után 0,67 g kívánt, cím szerinti laktolt kapunk halványsárga szirup alakiában,, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább.
D.
A C részben előállított lakiéiból 460 mg-ot (0,59 mmol) 10 ml acetonitriíben oldunk, és —-3Q':'C-on, keverés közben hozzáadunk 0,2 mi (9 mmol) trletii-szilánt 0,1 ml (0,7 mmol) bór-trlduond-diefii-éterátot. A reakclóelegyet 1,5 órán át —40°C-on tartjuk, ezalatt a TLC szerint teljesen végbemegy. Ezután a reakciót telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonáf-oldattal leállítjuk, majd a reakcioeíegyet etíl-acetáttal háromszor extrahaf ok. Az egyesített szerves rétegeket telített nátríum-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepáríóban bepároljuk. A maradékot szíllkagélen, 10 % etií-aoetátot tartalmazó hexán alkalmazásával kromatograféljuk, így 320 mg kívánt f-G-aríl-glükozídof el uálunk
E.
A O részben kapott 320 mg (0,7 mmol) tetra~Ö~henzií-C-glükozídof 15 ml etil-acetátban oldjuk, amely 0,30 mg 10 %-os paiíádium-hidroxídos szenet tartalmaz, és az oldatot egy éjszakán át 101 kPa (1 atm) hidrogénnyomás alatt keverjük. Mikor a HPLC szerint a reakció teljesen végbement, a katalizátort leszűrjük, és az oldószert rotációs bepáríóban eltávolítjuk. A nyers terméket preparatlv HPLC-veí, Ci« reverz fázisú oszlopon tovább tisztítjuk, így liofilizálás után 24 mg kívánt β-C-ani-gíükozidot kapunk fehér szilárd anyag alakjában:.
703332:/333
HPLC retenoiós idő: 3,84 perc, 95 % tisztaság, YMC 85 0-18 4,8 x 50 mm oszlop, 2,8 ml/perc, detektálás 220 nm-nél; 4 perc gradiens 0 100 % B, 4 percig 100 %
S~n tartva. A oldószer: metanol 18 %-os vizes oldata ·+ 8,2 % foszforsav: B oldószer;
metanol 98 %-os vizes oldata + 0,2 % foszforsav.
, CO3ÖÖ): 5 7,23 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,17 (st 1H) 7,05 (ABq, 4H),
8,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,Ö2 (d, 1H 3 = 9 Hz), 3,92-3,83 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (dd. 1H), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,55 (q, 2H), 1,16< 3H).
Analízis eredmények aCé^hA képletre; számított IG-MS [M-H] 408: talált: 408, k példa
1,07 g (8,49 mmol) N-etíl-4-metoxí-benzil-amlnt 10 mi dimetii-formamidban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 1,8 g (8,49 mmoí) 2,8~dihidroxí-öenzoesavaf, majd 0,97 g (7,14 mmol) l-hldroxi-T-azabenzotnazeit és 1,31 g (8,81 mmol) EDO 3-etíl-S'-tdimetíl-aminoj-propií-kartsodlimldet. A reakcíóelegyet egy éjszakán át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel háromszor átmossuk Az egyesített szerves rétegeket etII-acetáttal egyszer extrabáljuk, A szerves frakciókat egyesítjük, telített oátrium-kíohd-oldattal egyszer átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlóban bepereljük, A maradékot sziííkagélen, eluensként 75 % etíl-aoefátot tartalmazó hexánnaf kromatografáljuk. A kapott frakciók közül azokat, melyek várhatóan a terméket tartalmazzák szennyezett állapotban, szilskagél-kromatográfíával tovább tisztítjuk, összesen 631 mg-ot kapunk a kívánt H-efii-H-4-metoxi~benzií-2,6-díhidrcxi-benzamídbói,
B.
0S4J2/»AS
Az A részben előállított amidből 630 mg-ot (2,09 mmoi) és 939 mg (5,44 mmoi) kadmium-karbonálot 30 ml toluoiban szuszpendáiva egy Dean-Stark csapda alkalmazásával 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd hozzáadunk 1,12 g (2,72 mmoi) 2,3,4,6-tetra-O-acetll-a-D-olükopiranozil-bromidot, 15 óra forralás után a TLC vizsgálattal kiindulási anyag jelenléte már nem mutatható ki. A forró szuszpenzíöt celiten átszűrjük, a ©elitet forró toluollai egyszer, majd: forró kloroformmal háromszor átmossuk. Az műanyagokat rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot szilíkagélen kromatografáíjuL Ebi-acélát és hexán 1:1 arányú elegyével a ©lm szerinti kívánt C-gíükozid előtt O-glukozldok keverékét eluáljuk, 172 mg eresen szennyezett, cím szerinti C-glükozldot kapunk
C.
A B részben kapott szennyezett észtert 140 mg (2,5 mmoi) káiium-hídrmodét tartalmazó 1,4 ml 6:1 arányú etanoí/viz-eíeggyel 15 órán át keverjük, A kapott oldatot 4*C~ra hutiük, pH = 5-re megsavanyítjuk, és etil-aoetáttal kétszer extraháljuk, Az egyesített etll-aoetátos rétegeket telített nátrium-kiorid-oídaftai mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk, A maradékot preparatív HPLC-vel, Cis YMC reverz fázisú oszlopon, 45 -> 90 % metanol/viz gradienssel 30 percig tisztítjuk, így 7,8 mg kívánt cím szerinti C-glükozldot eíuátunk.
1-5 ml/perc; detektálás 220 nm-nél; gradiens-eiúció 0 -x 700 % 8 30 percig (A ~ 90 % víz, 10 % metanol 0,2 % foszforsav; 8 ~ 90 % metanol, 10 % víz, 0,2 % foszforsav); retenolós Idő; 23,4 perc.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD); δ 1,22 <3H, L J - 7,2 Hz), 3,4-3,5 (8H, m), 3,73 (3H, s), ,74 (1H, < 3,77 (1H, m), 3,8-3,9 (2H,m)/ 4,36 <1H, < 3 « 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, 4 « 8,8
7,11 (2H, d, 3 - 8,8 Hz)/ 7,18 (1H, s), 13
C NMR (125 MHz, CD3ÖÖ): 8 14,9, 35,1, 35,7, 55,7, 62,5, 71,2, 75,8, 79,8, 80,3, 3, 104,8, 114,7, 717,7, 122,7, 130.7, 134,5, 134,8, 751, 759,3, 187,171,9, izrs e
IS ÍM-H1 462; talált: 482.
?S}:
'P
700 mg (0,74 romol), a 3. példa B részben kapott p-m-fbróm-fenin-C-glükozíd, 59 mg (9,43 romol) p-metll-feníl-bőrsav és 753 mg (0,73 romol) nátrium-karbonát keverékét toíuol és etanol 3:1 arányú elegyében argonatmoszférában SöT-on 15 órán át keverjük. Az ífióany agukat rotációs bepáríöban eltávolítjuk, a maradékot szíiikagéien kromatografáljuk. Hexán és etlí-acetát 70:1 arányú elegyéveí 90 mg kívánt, cím szerinti bifeníl-C-glükozidct eluáíunk színtelen olaj alakjában,
B,
Az A részben kapott tetra-O-benzii-éterbőí 65 mg-ot (0,09 mmol) 0,4 ml metilén-dlk lórid bán oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, —78X-on 0,37 mi 1M metílén-dikiondos bör-th-kloríd-oldatot adunk hozzá, 1 óra múlva a reakciót 2 ml metanollal leállítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 2QX-ra felmelegedni, A pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7~re állítjuk, és a szuszpenziőí mell lén -dikloriddal kétszer
tett szerves Cis reverz fázisú esz
ami a nátrium-szulfáton; szárítjuk, és feepároljuk, Á jreparatlv HPLC-vel tisztítjuk, így 8,8 mg ez a termék részben elbomlik az erős savtól, leállítása
HPLC retenciós idő: 6,353 perc, 100 % tisztaság, Zorbax C-18 4,8 x 50 mm oszlop, 2,5 ml/perc, detektálás 220 nm-nél:; 8 perc gradiens 0 -» 100 % 8. 5 percig: 100 ’% B-n tartva. A oldószer metanol 10 %-os vizes oldata * 0,2 % foszforsav; B oldószer- metánéi 90 %~os vizes oldata + 0,2 % foszforsav.
Ή-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,65 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,39-3.37 (m. 2H) , 7,23 (d, 2H, 7.9 Hz). 4,20 (d, 1H, J - 0,3 Hz), 3,80 (dd, 1H, 3 - 2,2, 11,9 Hz), 3.71 (dd, 1H, J - 5,7. 11,9 Hz), 3,50-3,40 (rn. 4H), 2,38 (s, 3H).
Analízis eredmények a C^H^Ös képletre: számított LC-MiS (M-HJ 329; talált: 329.
A 18 - 80. példák alábbi 1, és 2. táblázaton megadott vegyüíetek az 1: - 15, példák és a fenti 1 - 9, reakcióvázlatok alapján állítjuk elő, A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy ezek a vegyüíetek, amelyekben az aril-gyürűhöz ortc-, méta- vagy para-heiyzetben kapcsolódó A jelentése -(CHaV általános képletö csoport, oxigéh' 2 23 3 4 atom, immocsoport vagy kénatom, míg R , R , R , R és R jelentése a fent megadott szubsztituensek bármelyike lehet, előállíthatok az 1 - 15. példákban leírt és az 1 - 0. reakoióvázlatokon bemutatott eljárások alkalmazásával.
7354 32. Z KAS
6?
| Példa | A | e3 R | számú példa szerinti módszer | L€»S vagy WS (M * Hf |
| 16 | ch2 | 4-Me | 1 | 345 |
| 17 | ch2 | 4-OH | •1 | 347 |
| 18 | oh2 | 3-Me | 2 | 346 |
| 19 | ch2 | ...............H............................. | 3 | 331 |
| 20 | ch2 | 3-OMe | ................3................ | 361 |
| 21 | ch2 | 3 | 389 | |
| 22 | ch2 | 3,4-(OCH2O) | 3 | 375 |
| 23 | ch2 | 4-CF3 | 3 | 399 |
| 24 | ch2 | 4-NHAc | 3 | 388 |
| 25 | ch2 | 4~SO2Me | 3 | 409 |
| 26 | ch2 | 4-Pb | 3 | 407 |
| 27 | bh2 | 4-NHSO2Ph-4!-Me | 3 | 500 |
| 28 | CH2 | 4-NHSO2Me | 3 | 424 |
| 29 | ch2 | 4-CO2H | 3 | 375 |
| 30 | ch5 | 4-dadiazol | 3 | 415 |
| 31 | ch2 | 4-tetrazol | 3 | 399 |
| 32 | ch2 | 4-QCH2Ph-4’-CN | 1 | 462 1 |
| 33 | 0 KS | 4-OCHF2 | 1 | 367 | |
| 34 | 4-iPr | 3 | 373 | |
| 35 | 1 ch2 | 2-sPr i............................................................. | 3 | 373 1 |
| 36 | :........... | | 4-O-nPr | 1 | 389 1 |
| 31 | öh2 | [ 44β£Γ8ζαΙ-2’-Μβ | 3 | 1 413 |
| 63 | ch2 | | 4-fetrazüM!~Me | 3 | |
| 39 | ch2 | 1 4-QPh | 1 | 1 423 |
| 40 | ch2 | i 4-nPr | 1 | [ 373 |
| 41 | i «2 | í 4-n8u | 1 | 387 |
| 42 | ch2 | | 4-SO2Et | 1; | 423 |
| 43 | CHS | 4-SO2n Pr | 1 | 437 |
| 44 | CH2 | 4-SO2Ph | 3 | 471 |
| 45 | CB | 4-SÖMe | 4 | 393 |
| 48 | Kötés | H | 15 | 317 |
| 47 | Kötés | 3~Me | 15 | 381 |
| 48 | Kötés | 4-MeC | 15 | 347 |
| 49 | (CH2)2 | R | 1 | 343(M-H) |
| 50 | (CH2Íj | 4-51e | 1 | 357 (M-H) |
| 51 | (CH2)3 | H | 1 | 376 (M+MH4) |
| 52 | (CH2)3 | 4~Ms | 1 | 390 (M+NH4) |
| 53 | (CH2)3 | 34Vte | 1 | 390 (M+NH4) |
| 54 | kötés ipara) | H | 15 | 317 |
| 55 | CH2 (orto) | H | 1 | 331 |
| 58 | GH2 (orto) | 4-Et | 1 | 376 (M+NH4> |
| 57 | 0 | 4-Me | 8. réákció- vázlat | 384 (M+NH4) |
| 58 | S | 4-Me | 9. reakció- vázlat | 380 (Μ+ΝΗλ) |
4;
Λ
| 82 | ch2 | 4-Me | H | 4-OH | 9 | 359 (M-H) |
| 83 | ch2 | 4~Me | H | 4~S(O)Me | 10 | 407 (M+H) |
| 84 | CH2 | 4-M& | H | 4-F | 8 | 385(M-NH4) || |
| 85 | ch2 | 4-Me | H | 4-C1 | 8 | 377 (M-H) |
| 88 | ch2 | 4~Me | H | 4-Ms | 8 | 367 (M-H) |
| 67 | ch2 I | 4-Me | H | H | 8 Zj | 343 (M-H) |
| 88 | ch2 | 4~Me | 6-Me | 4-OMe | 1 | 408 (M+NH4) |
| 69 | CH2 | 4-F | H | 4-OMe | 1 | 398 |WNK<) |
| 70 | CW2 | 4-C4 | H | 4-SOMe | 11 | 427 (M+H) |
| 71 | GH2 | 4-C1 | H | 4-SQ2Me | 11 | 441 (M-H) |
| 72 | ch2 | 4-CI | H | 4-OCHFa | 9 | 448 (M+NH4) |
| 73 | ch2 | 4-Et | H | 4-OMe | 8 | 408 (M+NFU) |
| L 74 | CH·» | 44Pf | H | 4-OMe | 8 | 420 (M^NHO |
| 75 | ch2 | 4-IPr | H | 4-SMe | 10 | 417 (M-H) |
| 76 | ch2 | 4-iPr | H | 4-SO2Me | 10 | 439 (M-H) |
| 77 | ch2 | 4,5~ÖCH2Ö | H | 4-Et | 1 | 403 (M+H) |
| 78 | ch2 | 5-Me | H | 4-Et | 1 | 39Ö (M+NH4) |
| 79 | ch2 | 5-Me | 8~Ms | 4-OMe | 1 | 408 (M+NH4) |
| 80 | ch2 | 6-Mte | H | 4-Et | 8 | 395 (M+Na) |
Szabadalmi igénypontok
Claims (11)
- R , RÁss Rza jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH csoport, -GR' általános képletü csoport, CH-C-sc aikilcsopcrt, -CF3, -ÖCHF'2, -ÖCF3 képletü, -SR3’ általános képletü csoport vagy halogénatom, vagy R , R és R° közül kettő azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak,, egy anelláít őt-, hat- vagy héttagú karbociklust vagy heterocíklust képezhetnek, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SOés/vagy -Söj- csoport lehetnek;FC és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH csoport, -ORSS, -0-{Cs~Cio ahl), -OCH2(C6-Cio arii) általános képletü csoport, C-s-C-so aikilcsopcrt, C3-C1Q cíkloaíkilesoport, -CF3, -OCHF2, -OCF3 képletü csoport, halogénatom, cianocsoport, -COjR555 általános képletü csoport, karboxicsoport, -COR6:\-C H (OH )R6ct -CH(OR5h) RSd, ~COMR6RSs.-NHCOR-NHSO^R5-á-NHSO2(Cg~C10 aril) általános képletü csoport, C§-Cw árucsoport, -SR5e, ~SORsf, -SOaR59, -SÜ2(C«-C’,<j aríl) általános képletü csoport vagy egy öt-, hatvagy héttagú heterociklus, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom. -SÖ- és/vagy ~-SO2~ csoport lehetnek, 3 4 vagy R és R azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy anelláít öt-, hat- vagy héttagú karbocíklost vagy heterocíklust képeznek, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom. -SO- és/vagy ~~SO-2- csoport lehetnek; és jelentése oxigén- vagy kénatom, -NH- vagy ~(CH2)n- általános képleté csoport, amelyben n értéke 0 - 3;azzal a fenntartással, hogy ha A jelentéseVf· mos , amely711 2 2» ben n értéke Ö, 1, 2 vagy 3, vagy ha A jelentése oxigénatom, és R , R és R í 2' legalább egyike -OH csoport vagy -OR' általános képletű csoport, akkor R , R és RiíS legalább egyike -CFA, -OCF3 vagy -OCHF2 képletű csoport, és/vagy R és R4 legalább egyike -OF3, -OOHF2, -OCF3 képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5b, CH(OR5h)R6d, -C-H(OH)R&, -COR6fc -NHCÖR5c, -NHSO2R5d, -NHS02(Cg~Cio aril) általános képletű csoport, C$-C-;q ariiosoport, -SRÖÍ:,SORS:, -SO?R>y vagy -SÖ2(Ce-Cio aril) általános képleté csoport;j5g általános képletű vegyület ·—- amelyben x 2 23 'r'R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH csoport, -OR' általános képletű csoport, C-.-Chc alkllcsoport, -CFs. ~OCHF2. -OCF3 képletű, -SR5s 1 > 2s általános képletű csoport vagy haiogenatom, vagy R , R és R közül kettő azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy aneilált. öt-, hat- vagy héttagú karboclkiust vagy heterociklost képezhetnek, amely a gyűrűben 1-4 heferoatoroot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SOés/vagy -SO2- csoport lehetnek;azzal a fenntartással, hogy ha R és R2 legalább egyike -OH csoport vagy -OR5 általános képletű csoport, akkor R , R~ és Rz3 legalább egyike -CFg, -OCF3 vagy •OCHF2 képletű csoport;vagy egyvagy általános képletű vegyűiet — amelybenR . R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH csoport, -OR'' álfaíq lános képletű csoport, Ch-Cio aikiicsoport, -CFg, -ÖCHFj, -OCF3 képletű, ~SR“'1 $· 2<j áéafános képletű csoport vagy halogénatom, vagy R , R“ és R' közül kettő azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy anellált öt~, hat- vagy héttagú karbocíklust vagy heterociklust képezhetnek, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmszbat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SOés/vagy -SÖ5- csoport lehetnek;R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH csoport, OR, ~O-(Cg~C-jQ aril), -ÖCHzfCg-C-íQ aril) általános képletű csoport, Cí-Cio aikiicsoport. C3-C-;0 cikíoalkilcsoport, -CF3, ~ÖCHF2, -OCF3 képleté csoport, halogénatom, cianocsoport, -CQ2R'V’ általános képletű csoport, karboxicsoport, -COR“ ,C H(OH)RSc, -C H (OR;J> ,6í~,Sa R ,-NHCÖR-NHSOzsCg-Cio aril) általános képletű csoport, Cg-C-íg arilcsoport, -SR08, -SÖR51, -SÖ2R5'3, -SÖ2(C$-C<o aril) általános képletű csoport vagy egy öt- hatvagy héttagú heterociklus, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SO- és/vagy -SO2- csoport lehetnek, 3 / vagy R és R azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy anellált öt-, hat- vagy héttagú karbooiklust vagy heterociklust képeznek, amely a gyűrűben 1-4 heteroatornot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SO- és/vagy -SOz- csoport lehetnek;Rs, R5a, RSb, R5c, RSd, RSe, Rsí, R59, R5h és Rs jelentése egymástól függetlenül Ci~Ciö aikiicsoport, ésR° Röa, R§ö Roc és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, C<-Cw aikiicsoport, C§-(Hq árucsoport, —(CrCw alkib-(Cs-Chö aril) általános képletű vagy C3-C10 cikíoalkilcsoport, vagy R6 és Röa a nitrogénatommal együtt, amely73 hez kapcsolódnak, egy öt-, hat- vagy héttagú annulált heterociklost képeznek, amely a gyűrűben 1-4 heteroatomot tartalmazhat, amelyek nitrogén-, oxigén-, kénatom, -SO- és/vagy -SÖ2~ csoport lehetnek — vagy egy gyógyszerészeiiíeg elfogadható sója vagy sztereoizomere,
- 2, Az 1. Igénypont szerinti vegyidet, amelynek szerkezeti képleteOBn
- 3, A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése -(CH2)n- általános képletü csoport,
- 4, A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése metiléncsoport [ -CH2 - ] vagy oxigén- vagy kénatom.
- 5, Az 1, IgémpcM szerinti vegyület, amelynek szerkezeti képlete
- 6, Az 1. Igénypont szerint; vegyidet, amelynek szerkezeti képlete xO.. /Tor aovOBnAz 1. Igénypont szerinti vegyület, amelynek szerkezetiΟΒη
- 8, Az 1., 2. vagy 5-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben A jelentése — ha jelen van — metiíéncsoport, vagy oxigén- vagy kénatom;1 2 2,3R , R és R jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, Ci-Cq alkilcsoport, halogénatom, ~ÖFC általános képletö csoport vagy -ÖCHF? képletü csoport közül választott;3 4¾R és R ' jelentése — ha jelen van — egymástól függetlenül Cb-Cg alkilcsoport, ........ . ...... .............-OR-0 általános képletü csoport, ~GCHF2 képletü csoport, ~SR'e általános képletei csoport, -OH csoport, -CCHR50 általános képletü csoport, -3,4-(Ö-CH2-ö)csopori, -CÖR^, -CH(OH)R6c általános képletü csoport, ~CF3 képletö csoport,SOR , -SO-R'3 , -NHSOsR50 általános képletü csoport, -CG3H csoport, fladíazöl, telrazoí, -OCH;>feníi. -OCF3, -Ö-feníl képletö csoport vagy hidrogénatom közül kiválasztott.5, Az 1., 2. vagy 5 - 7. igénypontok bármelyike szerint? vegyület, amelyben jelentése — be jelen van — metiíéncsoport;jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy <X-Cs alkilcsoport;letét csoport, feniZ ‘Ϊ4R“ és R* mindegyikének jelentése hidrogénatom;jelentése — ha jelen van —· hidrogénatom; és jelentése — ha jelen van — CrCs alkilcsoport, -COR00 -CH(ÖH)Rfes, -OR®8 ál:· 5e talános képletö csoport, -GCRFa, -ÖCFs képletü csoport.
- 10, A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben:jelentése ha jelen van ~~ metiíéncsoport;jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy CrCs alkilcsoport; és csoport vagy -SR“ általános jelentése jelen van — C,~CS alkilcsoport, -GR58 általános képletü csoport,-OCHF2 képletö csoport vagy -SR°~ általános képletü csoport
- 11, A 9, igénypont szerinti vegyüíet, amelyben R4 jelentése — ha jelen van — 4-helyzetű etílcsoport.
- 12, Az 1,, 2. vagy 5 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíet, amelyben a brématom, az ön atom vagy a bóratom a gíükozidhoz képest meta-heíyzetben kapcsolódik;A jelentése ~~~ ha jelen van — metíléncsoport;R , R2, R2s és R4 — ha jelen van — mindegyikének jelentése hidrogénatom; és R jelentése — ha jelen van — 4-Me, 4-OH, 3~fv1e, H, 3-OMe, A-CÖjlVSe,3,4-(OCH2O)-, 4~CF3, 4-NHAc, 4-SO2Me, 4-Ph, 4-NHSO2Ph~4:~Me,4-NHSO2lVle! 4-CO2H, 4-tíadiazolíi, 44etrazolií, 4-ÖCH2Ph~4’~CM, 4~OCHF2, 4~izopropil, a-ízopropil, 4-Ö-mpropil, 4-tetrazolií~2'~Mes 4-tetrazolil-r-Me, 4-OPh,4-n-propií, 4-n-butít. 4-SO2Ft, 4-SO2-n~propií, 4-SO2Ph vagy 4~SQMe.
- 13, Az 1., 2, vagy 5-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíet, amelyben R! a gíükozidhoz képest para-helyzetü;IV és R28 jelentése hidrogénatom;A jelentése — ha jelen van — metíléncsoport;R jelentése — ha jelen van — hidrogénatom; ésFT ha jelen van, A-hoz képest para-helyzetű.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15877399P | 1999-10-12 | 1999-10-12 | |
| US60/158,773 | 1999-10-12 | ||
| US19461500P | 2000-04-05 | 2000-04-05 | |
| US60/194,615 | 2000-04-05 | ||
| PCT/US2000/027187 WO2001027128A1 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-02 | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU230727B1 true HU230727B1 (hu) | 2017-12-28 |
Family
ID=26855382
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1200688A HU230727B1 (hu) | 1999-10-12 | 2000-10-02 | C-aril glükozid SGLT2 inhibitorok szintézis-intermedierei |
| HU0300393A HU229446B1 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-02 | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and their use |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300393A HU229446B1 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-02 | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and their use |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414126B1 (hu) |
| EP (1) | EP1224195B1 (hu) |
| JP (1) | JP4365554B2 (hu) |
| KR (1) | KR100728085B1 (hu) |
| CN (1) | CN1284793C (hu) |
| AR (1) | AR026024A1 (hu) |
| AT (1) | ATE295848T1 (hu) |
| AU (1) | AU781009B2 (hu) |
| BR (2) | BR0014722A (hu) |
| CA (1) | CA2388818C (hu) |
| CO (1) | CO5251414A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304522B6 (hu) |
| DE (1) | DE60020259T2 (hu) |
| EG (1) | EG24515A (hu) |
| ES (1) | ES2240179T3 (hu) |
| HK (1) | HK1044541B (hu) |
| HU (2) | HU230727B1 (hu) |
| IL (2) | IL148806A0 (hu) |
| IN (1) | IN2007MU00019A (hu) |
| MX (1) | MX237254B (hu) |
| MY (1) | MY125405A (hu) |
| NO (2) | NO323698B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ518029A (hu) |
| PE (1) | PE20011000A1 (hu) |
| PH (1) | PH12000002657B1 (hu) |
| PL (1) | PL204358B1 (hu) |
| PT (1) | PT1224195E (hu) |
| RU (1) | RU2262507C2 (hu) |
| TR (1) | TR200200986T2 (hu) |
| TW (1) | TWI254714B (hu) |
| UY (1) | UY26391A1 (hu) |
| WO (1) | WO2001027128A1 (hu) |
Families Citing this family (303)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) * | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| PL356300A1 (en) * | 1999-12-28 | 2004-06-28 | Ajinomoto Co, Inc. | Oral preparations for diabetes |
| US6627611B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
| FR2809310B1 (fr) * | 2000-05-26 | 2004-02-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
| ATE334718T1 (de) | 2000-10-30 | 2006-08-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kombinationstherapie mit antidiabetischen und antikonvulsiven mitteln |
| US20030224047A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| CA2438641A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030032675A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-02-13 | Franz G. Andrew | Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts |
| US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| ATE423559T1 (de) * | 2001-04-04 | 2009-03-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Kombinationstherapie durch glukoseresorptionshemmer und ppar modulatoren |
| JP2004536047A (ja) * | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
| US20030190349A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Methods of stabilizing pharmaceutical compositions |
| US20030198667A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz Andrew G. | Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions |
| US20030180353A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Stabilized pharmaceutical compositions |
| US20030199586A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Unique levothyroxine aqueous materials |
| US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
| US20030203967A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-30 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Tmax properties |
| US20030195253A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration |
| US20030198672A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties |
| US20030165564A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| PT1463751E (pt) | 2001-12-21 | 2013-08-26 | Human Genome Sciences Inc | Proteínas de fusão de albumina |
| WO2003059378A2 (en) | 2001-12-29 | 2003-07-24 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
| AU2003208238A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | TAYLOR, , Carla | Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases |
| US20050215489A1 (en) * | 2002-03-14 | 2005-09-29 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating diabetes using pde 11a inhibitors |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| CA2484306A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Katsumi Maezono | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
| WO2004031203A1 (ja) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| CN101260130A (zh) * | 2003-01-03 | 2008-09-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
| EP1457206A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-15 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity |
| PL1980560T3 (pl) * | 2003-03-14 | 2011-11-30 | Astellas Pharma Inc | Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy |
| JP2004300102A (ja) | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| EP1621210B1 (en) * | 2003-04-28 | 2013-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Adiponectin production enhancer |
| US7772272B2 (en) * | 2003-04-28 | 2010-08-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal adipocytes |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| AR045173A1 (es) | 2003-08-01 | 2005-10-19 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio |
| UA86042C2 (en) | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| AR048376A1 (es) | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos |
| WO2005011592A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indazole-o-glucosides |
| CA2549025A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-o-glucosides |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| WO2005012242A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| EP1687410A4 (en) * | 2003-10-07 | 2008-04-09 | Isis Pharmaceuticals Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY |
| US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
| KR100918322B1 (ko) | 2003-11-12 | 2009-09-22 | 페노믹스 코포레이션 | 헤테로시클릭 보론산 화합물 |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| EP1581246B1 (en) * | 2003-12-17 | 2013-01-16 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Compositions for the treatment and prevention of nephropathy |
| JP2006514649A (ja) * | 2003-12-17 | 2006-05-11 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 腎症の治療および予防のための組成物 |
| US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CN1934103B (zh) * | 2004-03-04 | 2011-06-01 | 橘生药品工业株式会社 | 稠杂环衍生物，包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途 |
| NZ549219A (en) * | 2004-03-04 | 2010-08-27 | Kissei Pharmaceutical | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| CN103435581B (zh) | 2004-03-16 | 2015-08-19 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
| JPWO2005095429A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-02-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| TW200602335A (en) * | 2004-03-31 | 2006-01-16 | Kissei Pharmaceutical | Naphthalene derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| JPWO2005095372A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-02-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| US20070293690A1 (en) * | 2004-07-08 | 2007-12-20 | Hiroshi Tomiyama | Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| CA2572793C (en) * | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| CA2574451A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof |
| WO2006018150A1 (de) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| US20080139484A1 (en) * | 2004-09-29 | 2008-06-12 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1(Beta-D-Glycopyranosyl)-3-Substituted Nitrogenous Heterocyclic Compound, Medicinal Composition Containing the Same, and Medicinal Use Thereof |
| DE102004048388A1 (de) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2314743T3 (es) * | 2004-12-16 | 2009-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion. |
| TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
| UA90290C2 (ru) * | 2005-01-28 | 2010-04-26 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Производные спирокеталов и их применение в качестве лекарственного средства против диабета |
| TW200637869A (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| JP4496174B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2010-07-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| ES2319461T3 (es) * | 2005-02-10 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht. |
| WO2006089872A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
| EP1865913A1 (en) * | 2005-03-11 | 2007-12-19 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Sirt inhibitors that bind to nad |
| EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
| EP1874787B1 (en) * | 2005-04-15 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
| US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| WO2007000445A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TW200726755A (en) * | 2005-07-07 | 2007-07-16 | Astellas Pharma Inc | A crystalline choline salt of an azulene derivative |
| US20070015839A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Franco Folli | Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome |
| WO2007014894A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
| CA2617102A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| EP1924571B1 (en) | 2005-08-30 | 2010-10-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| RU2008113050A (ru) | 2005-09-08 | 2009-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| TW200801029A (en) | 2006-02-15 | 2008-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| MX2008014512A (es) | 2006-05-19 | 2008-11-27 | Taisho Pharma Co Ltd | Compuesto de c-fenil glucitol para el tratamiento de diabetes. |
| JP5230613B2 (ja) * | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| JP5152519B2 (ja) * | 2006-06-29 | 2013-02-27 | 大正製薬株式会社 | Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物 |
| US8318941B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| EP2072522A4 (en) | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES |
| US8283326B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| CN101611032B (zh) * | 2006-12-04 | 2012-07-18 | 詹森药业有限公司 | 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物 |
| CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
| US8198464B2 (en) | 2006-12-21 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof |
| US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| US7879807B2 (en) * | 2007-02-21 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
| TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
| TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| DK2064222T3 (da) * | 2007-04-02 | 2014-07-21 | Theracos Inc | Benzyliske glycosid-derivater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CN101687873A (zh) | 2007-04-17 | 2010-03-31 | 百时美施贵宝公司 | 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂 |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
| US20080287529A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| DE602008006081D1 (de) | 2007-07-05 | 2011-05-19 | Centre Nat Rech Scient | Neue phosphorhaltige heterocyclische verbindungen, zuckeranaloga und zusammensetzungen mit antikrebswirkung, die diese enthalten |
| CN103254119B (zh) * | 2007-07-10 | 2016-07-06 | 莱西肯医药有限公司 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法 |
| DK2183263T3 (da) | 2007-07-26 | 2012-01-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer |
| JP2010534722A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法 |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| RU2497526C2 (ru) | 2007-08-23 | 2013-11-10 | Теракос, Инк. | Производные бензилбензола и способы их применения |
| WO2009035969A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| CN101503399B (zh) * | 2008-02-04 | 2012-06-27 | 白鹭医药技术（上海）有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
| US8450286B2 (en) | 2008-03-18 | 2013-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating cancers having high glucose requirements employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| FR2929615B1 (fr) | 2008-04-02 | 2010-12-17 | Tfchem | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. |
| DE102008017590A1 (de) * | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CN102105153B (zh) | 2008-05-22 | 2014-03-05 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物 |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| MX2011000637A (es) * | 2008-07-15 | 2011-05-02 | Theracos Inc | Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso. |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| SG193168A1 (en) | 2008-08-22 | 2013-09-30 | Theracos Inc | Processes for the preparation of sglt2 inhibitors |
| BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| SG173587A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia |
| CN102387783A (zh) | 2009-02-13 | 2012-03-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途 |
| WO2010092125A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
| UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
| WO2010104830A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2010104818A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| CN106075451A (zh) * | 2009-05-27 | 2016-11-09 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法 |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| EP2451797B1 (en) | 2009-07-10 | 2013-04-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE |
| PT2486029E (pt) | 2009-09-30 | 2015-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo |
| EP2483286B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-07-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
| WO2011047113A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| BR112012008924A2 (pt) | 2009-10-20 | 2019-09-24 | Novartis Ag | derivado de glicosídeo e usos do mesmo |
| US8163704B2 (en) * | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| ME02016B (me) | 2009-11-02 | 2015-05-20 | Pfizer | Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola |
| RS57926B1 (sr) | 2009-11-13 | 2019-01-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tablete sa trenutnim oslobađanjem |
| WO2011070592A2 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| WO2011130459A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| CN108354930A (zh) | 2010-05-11 | 2018-08-03 | 詹森药业有限公司 | 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂 |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| CN103370064A (zh) | 2010-09-03 | 2013-10-23 | 百时美施贵宝公司 | 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012041898A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
| CN102453026A (zh) | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法 |
| MX2013008372A (es) | 2011-02-01 | 2013-08-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina. |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US8980829B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-03-17 | Shanghai Yingli Science And Technology Co., Ltd | Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof |
| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| CN102675378A (zh) * | 2011-03-09 | 2012-09-19 | 天津药物研究院 | 一类含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| US9346852B2 (en) | 2011-03-14 | 2016-05-24 | Bristol-Myers Scuibb Company | Substituted adipic acid amides and uses thereof |
| HUE030116T2 (hu) | 2011-04-13 | 2017-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Eljárás SGLT2 inhibitoraiként alkalmazható vegyületek elõállítására |
| EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| KR101576589B1 (ko) * | 2011-06-01 | 2015-12-10 | 주식회사 녹십자 | Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체 |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| JP2014517032A (ja) * | 2011-06-13 | 2014-07-17 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規のｓｇｌｔ阻害剤 |
| CN102827122B (zh) * | 2011-06-17 | 2015-01-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 糖苷衍生物 |
| US9562029B2 (en) | 2011-06-25 | 2017-02-07 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | C-glycoside derivatives |
| US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US8815909B2 (en) | 2011-07-18 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Diaminocyclohexane compounds and uses thereof |
| US8710049B2 (en) | 2011-07-18 | 2014-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Diaminocyclohexane compounds and uses thereof |
| EP2755722B1 (en) * | 2011-09-13 | 2017-05-24 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sglt inhibitors |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
| CN103450214B (zh) * | 2012-05-29 | 2016-04-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| SG11201501510SA (en) | 2012-08-30 | 2015-04-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Combinations of sglt2 inhibitors and antihypertensive drugs |
| EP2892897A1 (en) | 2012-09-05 | 2015-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2014039411A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| CN103910769B (zh) | 2012-12-31 | 2018-10-02 | 上海璎黎药业有限公司 | 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| ES2740299T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-02-05 | Msd Int Gmbh | Métodos para preparar inhibidores de SGLT2 |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| CN104059042B (zh) * | 2013-03-22 | 2017-02-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂 |
| ES2959444T3 (es) | 2013-04-04 | 2024-02-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos |
| ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EA033286B1 (ru) | 2013-04-18 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек |
| EP2991999B1 (en) | 2013-04-29 | 2019-05-08 | Mapi Pharma Limited | Dapagliflozin lactose co-crystal |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| JP6353054B2 (ja) * | 2013-09-09 | 2018-07-04 | ヤンジェン セラピューティクス カンパニー リミテッド | Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 |
| EP2895490B1 (en) | 2013-09-27 | 2016-10-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
| CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
| EP4285995A3 (en) | 2013-12-17 | 2024-02-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals |
| US9902751B2 (en) | 2013-12-30 | 2018-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of empagliflozin |
| US9315438B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-04-19 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative |
| EP2891654B1 (en) | 2014-01-03 | 2016-06-22 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivatives as SGLT inhibitors (diabetes mellitus) |
| KR20220097538A (ko) * | 2014-01-23 | 2022-07-07 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개과 동물에서 대사 장애의 치료 |
| EP3114115A4 (en) * | 2014-03-06 | 2017-08-23 | MSN Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof |
| NZ723781A (en) | 2014-04-01 | 2022-09-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| CN105001213B (zh) * | 2014-04-14 | 2020-08-28 | 上海迪诺医药科技有限公司 | C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
| TW201623321A (zh) * | 2014-05-13 | 2016-07-01 | 韓美藥品股份有限公司 | 雙環衍生物及包含其之藥學組成物 |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN105085494B (zh) * | 2014-05-22 | 2019-07-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途 |
| RU2695652C2 (ru) | 2014-09-25 | 2019-07-25 | Астразенека Аб | Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени |
| US10555958B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-02-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| CN104327027B (zh) * | 2014-10-14 | 2017-04-05 | 中国药科大学 | 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
| EP3256482B1 (en) * | 2015-02-09 | 2019-11-27 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of sglt inhibitor compounds |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| WO2016161995A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of amorphous dapagliflozin |
| CN106317068A (zh) * | 2015-06-23 | 2017-01-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 |
| EP3341024A1 (en) | 2015-08-27 | 2018-07-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| JP2018530592A (ja) | 2015-10-15 | 2018-10-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのｓｇｌｔ−２阻害剤 |
| KR102004488B1 (ko) | 2015-12-11 | 2019-07-26 | 동아에스티 주식회사 | 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법 |
| CN106892929B (zh) * | 2015-12-17 | 2020-01-14 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105693669A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-06-22 | 南昌大学 | 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途 |
| HUE051212T2 (hu) * | 2016-01-04 | 2021-03-01 | Jeil Pharmaceutical Co Ltd | Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció |
| WO2017141202A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Lupin Limited | Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof |
| US9834533B2 (en) * | 2016-02-19 | 2017-12-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof |
| WO2017221211A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Biocon Limited | Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| JP2019531320A (ja) | 2016-10-19 | 2019-10-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１阻害剤とｓｇｌｔ２阻害剤とを含む組合せ、その使用 |
| WO2018167589A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Inventia Healthcare Private Limited | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| KR101943382B1 (ko) | 2017-09-19 | 2019-01-29 | 오토텔릭바이오 주식회사 | Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 |
| US20210113561A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| KR102204439B1 (ko) | 2018-05-14 | 2021-01-18 | 에이치케이이노엔 주식회사 | Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR20200022257A (ko) * | 2018-08-22 | 2020-03-03 | 동아에스티 주식회사 | Sglt-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법 |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| CN111471040B (zh) * | 2019-01-24 | 2023-06-02 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用 |
| CN111471031B (zh) * | 2019-01-24 | 2023-05-16 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111840271B (zh) * | 2019-04-25 | 2024-05-14 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种糖苷类衍生物新用途 |
| WO2020151621A1 (zh) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN111471032B (zh) * | 2019-01-24 | 2023-08-01 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用 |
| BR112020008705A2 (pt) | 2019-08-30 | 2022-03-22 | Astrazeneca Ab | Métodos de tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida com dapagliflozina |
| US11759474B2 (en) | 2019-11-28 | 2023-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| AU2021222297A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-08-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
| EP4114365A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
| KR20220151634A (ko) | 2020-03-06 | 2022-11-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법 |
| JP2023523596A (ja) | 2020-04-22 | 2023-06-06 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ |
| US20230165856A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-06-01 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19 |
| WO2021245253A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
| WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
| WO2022051316A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor |
| CN114539231B (zh) * | 2020-11-19 | 2023-11-21 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用 |
| KR20220091233A (ko) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | (주)국전약품 | 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2022208172A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
| WO2023006718A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| CA3224673A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
| WO2023169456A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| WO2023179542A1 (en) | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
| WO2023198140A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| WO2024033288A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Salicin derivatives as inhibitors of sglt2 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2102591C (en) * | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
| US5444050A (en) | 1994-04-29 | 1995-08-22 | Texas Biotechnology Corporation | Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa |
| US5830873A (en) | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
| JP2814950B2 (ja) | 1994-05-11 | 1998-10-27 | 田辺製薬株式会社 | 血糖降下剤 |
| PL185372B1 (pl) | 1995-06-29 | 2003-04-30 | Texas Biotechnology Corp | Inhibitory selektyny i kompozycja farmaceutyczna |
| JP3059088B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
| JP3034192B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-04-17 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
| JP3006513B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-02-07 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| JP3065235B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-17 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
| EP0850948B1 (en) | 1996-12-26 | 2002-04-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and process for preparing the same |
| WO1998031697A1 (en) * | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
| JPH10245391A (ja) | 1997-03-03 | 1998-09-14 | Dainippon Ink & Chem Inc | ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤 |
| US6486299B1 (en) * | 1998-09-28 | 2002-11-26 | Curagen Corporation | Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity |
| US6069238A (en) | 1998-09-30 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | Spirocyclic C-glycosides |
| AU782330B2 (en) * | 1999-08-31 | 2005-07-21 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
-
2000
- 2000-09-27 PH PH12000002657A patent/PH12000002657B1/en unknown
- 2000-10-02 CZ CZ2002-1285A patent/CZ304522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 WO PCT/US2000/027187 patent/WO2001027128A1/en active Search and Examination
- 2000-10-02 PT PT00968595T patent/PT1224195E/pt unknown
- 2000-10-02 IL IL14880600A patent/IL148806A0/xx unknown
- 2000-10-02 RU RU2002109477/04A patent/RU2262507C2/ru active IP Right Revival
- 2000-10-02 ES ES00968595T patent/ES2240179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 JP JP2001530346A patent/JP4365554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 MX MXPA02003625 patent/MX237254B/es active IP Right Grant
- 2000-10-02 EP EP00968595A patent/EP1224195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 TR TR2002/00986T patent/TR200200986T2/xx unknown
- 2000-10-02 CN CNB008167419A patent/CN1284793C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 NZ NZ518029A patent/NZ518029A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 AU AU78483/00A patent/AU781009B2/en active Active
- 2000-10-02 HU HU1200688A patent/HU230727B1/hu unknown
- 2000-10-02 KR KR20027004660A patent/KR100728085B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-10-02 CA CA2388818A patent/CA2388818C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 HU HU0300393A patent/HU229446B1/hu unknown
- 2000-10-02 BR BR0014722-2A patent/BR0014722A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 AT AT00968595T patent/ATE295848T1/de active
- 2000-10-02 BR BRPI0014722A patent/BRPI0014722B8/pt unknown
- 2000-10-02 PL PL355018A patent/PL204358B1/pl unknown
- 2000-10-02 DE DE60020259T patent/DE60020259T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-04 US US09/679,027 patent/US6414126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 TW TW089120955A patent/TWI254714B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 EG EG20001279A patent/EG24515A/xx active
- 2000-10-10 PE PE2000001082A patent/PE20011000A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 CO CO00077048A patent/CO5251414A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 MY MYPI20004759A patent/MY125405A/en unknown
- 2000-10-11 UY UY26391A patent/UY26391A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 AR ARP000105373A patent/AR026024A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-21 IL IL148806A patent/IL148806A/en active IP Right Grant
- 2002-04-11 NO NO20021721A patent/NO323698B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-19 HK HK02106026.3A patent/HK1044541B/zh unknown
-
2007
- 2007-01-04 IN IN19MU2007 patent/IN2007MU00019A/en unknown
- 2007-01-09 NO NO20070149A patent/NO332798B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230727B1 (hu) | C-aril glükozid SGLT2 inhibitorok szintézis-intermedierei | |
| JP6947644B2 (ja) | 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
| TWI290556B (en) | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof | |
| TWI284641B (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| KR101837488B1 (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
| US4877776A (en) | K-252 compounds | |
| CA2493491A1 (en) | Process for selective production of aryl 5-thio-.beta.-d-aldohexopyranosides | |
| CZ303708B6 (cs) | Nové deriváty kyseliny mandlové a jejich pouzití jako inhibitory trombinu | |
| TWI798435B (zh) | 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 | |
| WO2014094544A1 (zh) | 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途 | |
| HU230063B1 (hu) | Retinoidok emfizéma kezelésére | |
| WO2022105852A1 (zh) | 三嗪二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2010102512A1 (zh) | C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JPH0826037B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| JP2002534531A (ja) | 抗炎症活性を有するマクロライド | |
| CN111699193A (zh) | 新型半乳糖苷类半乳凝素抑制剂 | |
| CZ20021551A3 (cs) | Onkolytické kombinace pro léčení rakoviny | |
| KR930000165B1 (ko) | 그리세올산 유도체의 제조방법 | |
| JPH07100701B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 | |
| JP5512532B2 (ja) | ジオキソアントラセンスルホン酸塩誘導体 | |
| NO310098B1 (no) | Anvendelse av antracyklinderivater, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger omfattende det samme | |
| WO2012055169A1 (zh) | C-芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 | |
| US10414744B2 (en) | 4-sulfur pentafluoride phenol compound and preparation method therefor, and preparation method for sulfur pentafluoride substituted benzopyran compound | |
| HUT54616A (en) | Process for producing new benzocycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4038245B2 (ja) | 新規なフェナンスリジニウム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ASTRAZENECA AB,, SE Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US; ASTRAZENECA AB,, SE; BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US |