KR100728085B1 - Ｃ-아릴 글루코시드 ｓｇｌｔ2 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 SGLT2 억제 화합물은 화합물을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서,

R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 수소, OH, OR⁵, 저급 알킬, CF ₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ 또는 할로겐이거나, 또는 R¹, R² 및 R^2a 중 둘은 이들이 결합되는 탄소와 함께 고리화된 5원, 6원 또는 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, OH, OR^5a, O아릴, OCH₂아릴, 저급 알킬, 시클로알킬, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, 할로겐, -CN, -C0₂R^5b, -CO₂H, COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂ R^5d, -NHSO₂아릴, 아릴, -SR^5e, -SOR^5f, -S0₂R ^{5 g}, -SO₂아릴, 또는 5원, 6원 또는 7원 헤테로환이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 결합 되는 탄소와 함께 고리화된 5원, 6원 또는 7원 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f , R^{5 g}, R^5h 및 R⁵ⁱ는 독립적으로 저급 알킬이고;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c 및 R^6d는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 R⁶ 및 R^6a는 이들이 결합되는 질소와 함께 고리화된 5원, 6원 또는 7원 헤테로환을 형성하고;

A는 0, S, NH 또는 (CH₂)_n (여기서, n은 0 내지 3임)이다.) 또한, 본 발명은 SGLT2 억제량의 상기 화합물을 단독으로, 또는 다른 항당뇨병제 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하는 당뇨병 및 이와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

C-아릴 글루코시드, 나트륨 의존성 글루코스 수송체(SGLT2) 억제제, 당뇨병 치료, 지질 강하제

Description

Ｃ-아릴 글루코시드 ＳＧＬＴ2 억제제 {C-Aryl Glucoside SGLT2 Inhibitors}

본 발명은 장 및 신장에서 발견되는 나트륨 의존성 글루코스 수송체(SGLT2)의 억제제인 C-아릴 글루코시드, 및 이와 같은 C-아릴 글루코시드를 단독으로, 또는 1종, 2종 또는 그 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및(또는) 고지방혈증제와 같은 1종, 2종 또는 그 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용하는, 당뇨병, 구체적으로 II형 당뇨병, 뿐만 아니라 과혈당증, 인슐린과잉혈증, 비만, 과트리글리세리드혈증, 증후군 X, 당뇨 합병증, 아테롬성경화증 및 이와 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

전세계 인구 중 약 1억 명이 간장 글루코스 과잉 생성 및 말초 인슐린 저항에 기인한 과혈당증을 특징으로 하는 II형 당뇨병(NIDDM)을 앓고 있으며, 이에 대한 발병 원인은 아직까지 알려지지 않고 있다. 과혈당증은 당뇨 합병증의 전개에 대한 주요 위험 인자로 여겨지고, 진전된 NIDDM에서 나타나는 인슐린 분비의 손상에 직접적으로 기여하는 것 같다. NIDDM 환자의 플라즈마 글루코스의 정상화는 인슐린 작용을 향상시키고, 당뇨 합병증의 전개를 상쇄하는 것으로 예측된다. 신장내에 존재하는 나트륨 의존성 글루코스 수송체 SGLT2 억제제는 글루코스 배출을 증진시킴으로써 플라즈마 글루코스 수준 및 아마도 체중의 정상화를 도울 것으로 예 측된다.

또한, 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, 메트포르민 및 인슐린을 비롯한 현존하는 치료제를 보충하고, 다른 제제의 사용과 관련된 잠재적인 부작용을 피하기 위해서 신규하고 안전한 경구 활성의 항당뇨병제의 개발이 요구된다.

과혈당증은 II형 당뇨병(NIDDM)의 인증된 증상이며, 당뇨병에서 플라즈마 글루코스 수준을 일관되게 조절하면 진전된 질환에 나타나는 베타 세포 파손 및 당뇨 합병증의 전개를 상쇄할 수 있다. 플라즈마 글루코스는 일반적으로 신장의 사구체에서 여과되고, 근위요세관에서 활성적으로 재흡수된다. SGLT2는 상기 위치에서 글루코스의 재흡수에 대한 책임이 있는 주요 수송체인 것으로 여겨진다. SGLT 특이성 억제제인 플로리진 또는 밀접하게 관련있는 동족체는 당뇨병이 있는 설치류 및 개에서 상기 재흡수 과정을 억제하고, 그 결과 과혈당증 부작용 없이 글루코스 배출을 촉진시킴으로써 플라즈마 글루코스 수준을 정상화시킨다. 주커(Zucker) 당뇨병이 있는 래트의 SGLT2 억제제에 의한 장기(6 개월) 치료는 신장 질환의 발견 및 플라즈마내 전해질의 불균형 없이도 혈당증에 대한 인슐린 반응을 증진시키고, 인슐린 민감성을 증진시키고, 이들 동물에서의 신장병증 및 신경병증의 발병을 지연시키는 것으로 보고된 바 있다. 당뇨 환자에게 있는 SGLT2의 선택적 억제는 글루코스의 소변내 배출을 증진시켜 플라즈마 글루코스를 정상화시킴으로써 인슐린 민감성을 증진시키고 당뇨 합병증의 전개를 지연시킬 수 있을 것으로 예측된다.

신장내 글루코스 재흡수의 90%가 신피질 근위요세관의 초기 S1 단편의 상피세포에서 발생하고, SGLT2는 상기 재흡수에 대해 책임있는 주요 수송체인 것 같다. SGLT2는 신장 근위요세관의 초기 S1 단편에서 우세하게 발현되는 14 막-스패닝(spanning) 단편을 함유한 672 아미노산 단백질이다. 기질 특이성, 나트륨 의존성 및 SGLT2 편재화는 인간 신피질 신장 근위요세관을 특징으로 하는 고 용량, 저 친화성, 나트륨 의존성 글루코스 수송체의 특성과 일치한다. 또한, 래트 신장 피층으로부터 mRNA에 코딩된 모든 나트륨 의존성 글루코스 수송체 활성이 래트 SGLT2에 특이적인 안트센스(antisense) 올리고뉴클레오티드에 의해 실질적으로 억제되기 때문에, 혼성 결핍(hybrid depletion) 연구는 근위요세관의 S1 단편에서 우세한 Na⁺/글루코스 공수송체(cotransporter)로서 SGLT2와 관련된다. SGLT2는 신장 글루코스 재흡수가 다양한 정도로 손상된 유전적으로 비정상인, 가족성(familial) 당뇨의 일부 형태에 대한 후보 유전자이다. 현재까지 조사된 이들 증후군의 염색체 16 상의 SGLT2 위치를 맵핑한 적은 없다. 그러나, 고 상동성 설치류 SGLT의 연구는 글루코스의 주요 신장 나트륨 의존성 수송체로서 SGLT2를 강하게 연루시키고, 맵핑된 당뇨 위치에 SGLT2 조절자가 코딩되어 있음을 시사하고 있다. SGLT2 억제는 당뇨 환자의 증진된 글루코스 배출을 통해 플라즈마 글루코스 수준을 감소시킬 것으로 예측된다.

또다른 Na 의존성 글루코스 공수송체인 SGLT1 (아미노산 농도가 SGLT2와 60% 일치함)은 소장 및 신장 근위요세관의 보다 말단의 S3 단편에서 발현된다. 서열 유사성에도 불구하고, 인간 SGLT1 및 SGLT2는 생화학적으로 구별될 수 있다. SGLT1의 경우, Na⁺ 대 수송된 글루코스의 몰비는 2:1인 반면, SGLT2의 경우 상기 몰 비는 1:1이다. Na⁺에 대한 Km은 SGLT1 및 SGLT2에 대하여 각각 32 mM 및 250 내지 300 mM이다. 글루코스 및 비(非)대사성 글루코스 동족체 α-메틸-D-글루코피라노시드(AMG)의 흡수에 대한 Km 값은 SGLT1 및 SGLT2에 유사하다(즉, SGLT1 및 SGLT2 수송체에 대하여 각각 0.8 및 1.6 mM(글루코스), 및 0.4 및 1.6 mM(AMG)임). 그러나, 상기 두 수송체는 단지 SGLT1에 대한 기질인, 갈락토스와 같은 당에 대한 기질 특이성이 변한다.

SGLT 활성의 특이적 억제제인 플로리진의 투여는 당뇨병 있는 몇몇 설치류 모델과 하나의 개과류 당뇨 모델에 있어서 생체내에서 과혈당증 부작용 없이 글루코스 배출을 촉진시키고, 공복 및 식후의 플라즈마 글루코스를 감소시키고, 글루코스 활용을 촉진시키는 개념을 입증한다. 2 주 동안의 플로리진 치료 결과로부터 플라즈마 이온 균형, 신장 기능 또는 신장 형태에 대한 불리한 영향이 관찰되지 않았다. 또한, 플로리진을 정상 동물에게 투여하는 경우 당뇨의 존재하에서도 과혈당증 또는 다른 불리한 영향이 관찰되지 않았다. 6 개월 동안 신장 SGLT 억제제를 투여하는 것은 비만 NIDDM 래트 모델내의 공복 및 식후의 플라즈마 글루코스, 인슐린 배출 및 활용을 증진시키고, 과혈당증 또는 신장 부작용 없이 신장병증과 신경병증의 전개를 상쇄시킨다고 보고되었다(Tanabe Seiyaku).

플로리진이 소화관에서 그의 아글리콘 플로레틴(글루코스의 용이한 수송에 대한 유력한 억제제임)으로 가수분해되는 비특이적 SGLT1/SGLT2 억제제이기 때문에, 플로리진 자체는 경구 약물로서 관심을 끌지 못한다. 용이한 글루코스 수송체(GLUT)의 동시발생 억제는 이와 같은 억제제가 말초 인슐린 저항을 악화시키고, CNS에서 과혈당증을 촉진시키는 것으로 예측되기 때문에 바람직하지 않다. 또한, SGLT1의 억제는, SGLT1 공수송체의 돌연변이가 내장에서 글루코스의 흡수를 열화시키고 치명적인 설사 및 탈수증상을 야기하는 유전성 증후군 글루코스/갈락토스 흡수장애(GGM)으로 설명되는 바와 같은 심각하게 불리한 결과를 낳을 수 있다. SGLT2와 SGLT1 사이의 생화학적 차이, 뿐만 아니라 이들 사이의 서열 차이 정도는 선택성 SGLT2 억제제의 동정을 가능케 한다.

가족성 당뇨 증후군은 장내 글루코스 수송 및 다른 이온과 아미노산의 신장내 수송은 정상인 상태이다. 가족성 당뇨 환자는 배출되는 글루코스의 수준이 때때로 매우 높다(110 내지 114 g/일)하더라도, 정상적으로 발육하고, 정상의 플라즈마 글루코스 수준을 가지고, 이 질병의 결과로 나타나는 건강상의 주요 결함은 없는 것으로 보인다. 이들 환자에게 있어서, 주요 증후군의 증거로는 폴리파기아, 폴리우리아 및 폴리디프시아가 포함되고, 신장의 구조와 기능은 정상인 것으로 보인다. 따라서, 지금까지의 입수가능한 증거로부터, 글루코스의 신장 재흡수 결함은 다른 정상 개체에게서 장기간 음성적 결과가 최소한인 것으로 나타난다.

하기 참고문헌은 당뇨병을 치료하기 위한 O-아릴 글루코시드 SGLT2 억제제를 개시한다.

EP 제598359A1호 (또한, JP 제035988호) (Tanabe Seiyaku)는 하기 화학식 A의 화합물을 개시한다.

(상기 식에서, R¹은 H 또는 아실이고, R²는 H 또는 Me이고, R⁴는 다양한 치환체일 수 있다)

EP 제0850948A1호는 하기 화학식 B의 화합물을 개시하고 있다.

(상기 식에서, R¹은 H, 아실 또는 CO(O알킬)이고, R²는 H 또는 알릴이고, R³은 H 또는 Me이다)

JP 제09188625A는 R³이 H이고, 5원 고리는 포화된 화학식 B의 예, 뿐만 아니라 벤조티오펜(0=S) 및 인덴(0=CH₂)의 대응부를 포함하는 아래 화학식 B의 구조를 부연한다.

(상기 식에서, R¹은 H, 아실 또는 CO(O알킬)이고, R²는 H 또는 알릴이고, R³은 H 또는 Me이다)

JP 제09124685A호는 모노 아실화 C6 히드록실의 유도체(여기서, 아실기는 포화 벤조산 또는 피리딜 카르복실산임) 또는 대응하는 페놀로부터 제조된 우레탄을 포함하는 아래 화학식 B(R³=H)를 부연한다.

(상기 식에서, R¹은 H, 아실아릴 또는 CO(O아릴)이고, R²는 H이다)

JP 제09124684호는 아래 화학식 B의 유도체를 개시하고 있다.

(상기 식에서, R¹ 및 R²는 각각 H, 알킬, 알콕시 또는 아릴이거나, 또는 함께 옥소를 구성한다)

EP 제773226-A1호는 아래 화학식 B의 유도체를 개시하고 있다.

(R²가 H인 경우 R¹은 알카노일이고, R¹이 H인 경우 R²는 알콕시카르보닐이다)

JP 제08027006-A호는 글루코스 히드록실의 다양한 배합물이 아실화된 화학식 A의 유도체를 개시하고 있으며, EP 제598359A1호와 유사하게 보인다.

EP 제684254-A1호는 JP 제09188625A호에 개시된 화학식 B의 유도체를 포함하는 것으로 보인다.

SGLT2 억제제를 개시하는 다른 개시물 및 출판물에는 하기 문헌이 포함된다:

K. Tsujihara 등, Chem. Pharm. Bull. 44, 1174-1180 (1996)

M. Hongu 등, Chem. Pharm. Bull. 46, 22-33 (1998)

M. Hongu 등, Chem. Pharm. Bull. 46, 1545-1555 (1998)

A. Oku 등, Diabetes, 48, 1794-1800 (1999)

JP 제10245391호(Dainippon)는 당뇨병을 치료하기 위한 과혈당증제로서 500 가지 구조를 갖는 화합물들을 개시하고 있다. 이들은 수산화된 코우마린의 0-글루코시드이다.

WO 제98/31697호는 하기 구조를 갖는 화합물을 개시하고 있다.

(상기 식에서, Ar은 특히 페닐, 비페닐, 디페닐메탄, 디페닐에탄 및 디페닐에테르를 포함하고, R¹은 글리코시드이고, R²는 H, OH, 아미노, 할로겐, 카르복시, 알킬, 시클로알킬 또는 카르복스아미도이고, R³는 수소, 알킬 또는 아실이고, k, m 및 n은 독립적으로 1 내지 4이다) WO 제98/31697호에 개시된 화합물의 서브세트(subset)는 특히, 염증 질환, 자가면역 질환, 감염, 암 및 암 전이, 재관류 질환, 혈전증, 궤양, 창상, 골다공증, 진성 당뇨병 및 아테롬성경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 개시된 하기 화학식의 화합물을 포함한다.

(상기 식에서, A는 O 또는 (CH₂)_X (여기서, x는 0 내지 3임)이고, R³은 수소, 알킬 또는 아실기(여기서, n은 1 내지 4임)이고, R²는 수소, 알킬, OH, NH₂, 할로겐, CO₂H 또는 카르복스이미드(여기서, k는 1내지 4임)이다)

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 C-아릴 글루코시드 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 모든 입체이성질체 및 프로드러그 에스테르가 제공된다.

상기 식에서,

R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 수소, OH, OR⁵, 알킬, CF₃ , OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ 또는 할로겐이거나, 또는 R¹, R² 및 R^2a 중 둘은 이들이 결합되는 탄소와 함께 고리화된 5원, 6원 또는 7원 탄소환을 형성하거나, 또는 고리중에 1 내지 4개의 N, 0, S, SO 및(또는) S0₂ 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리화된 5원, 6원 또는 7원 헤테로환을 형성할 수 있고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, OH, OR^5a, O아릴, OCH₂아릴, 알킬, 시클로알킬, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, 할로겐, -CN, -C0₂R^5b, -CO ₂H, COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂아릴, 아릴, -SR^5e, -SOR^5f, -S0₂R^{5 g}, -SO₂아릴, 또는 고리중에 1 내지 4개의 N, 0, S, SO 및(또는) S0₂ 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 헤테로환이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 결합되는 탄소와 함께 고리화된 5원, 6원 또는 7원 탄소환을 형성하거나, 또는 고리중에 1 내지 4개의 N, 0, S, SO 및(또는) S0₂ 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리화된 5원, 6원 또는 7원 헤테로환을 형성하고;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f , R^{5 g}, R^5h 및 R⁵ⁱ는 독립적으로 알킬이고;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c 및 R^6d는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 R⁶ 및 R^6a는 이들이 결합되는 질소와 함께 고리중에 1 내지 4개의 N, 0, S, SO 및(또는) S0₂ 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리화된 5원, 6원 또는 7원 헤테로환을 형성하고;

A는 0, S, NH 또는 (CH₂)_n (여기서, n은 0 내지 3임)이다.

또한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물은 A가 (CH₂)_n (여 기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이거나 또는 A가 O이고, R¹, R² 및 R^2a중 적어도 하나가 OH 또는 OR⁵이면, R¹, R² 및 R^2a중 적어도 하나는 CF₃ , OCF₃ 또는 OCHF₂이고(이거나) R³ 및 R⁴중 적어도 하나는 CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -CN, -C0₂R^5b, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂아릴, 아릴, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^{5 g} 또는 -SO₂아릴이라는 단서를 포함한다.

상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 (CH₂)_n (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이거나 O이고, R¹, R², R^2a, R³ 및 R ⁴중 적어도 하나가 OH 또는 OR⁵이면, R¹, R² 및 R^2a중 적어도 하나는 CF₃, OCF ₃ 또는 OCHF₂이고(이거나) R³ 및 R⁴중 적어도 하나는 CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -C0₂R^5b , -CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂아릴, 아릴, -SR^5e, -SOR^5f, -SO ₂R^{5 g}, -SO₂아릴 또는 할로겐이라는 단서를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 포유류의 장 및 신장 내에서 발견되는 나트륨 의존성 글루코스 수송체의 억제제로서 활성을 가지고, 당뇨병, 및 당뇨병의 미소- 및 거대혈관계 합병증(예를 들면, 망막병증, 신경병증 및 신장병증)의 치료와 창상 치유에 유용하다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이와 같은 화합물을 사용하는 제약 조성물 및 이와 같은 화합물의 사용 방법을 제공한다.

또한, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 치료가 필요한 인간 환자에게 치료 유효량 투여하는, 당뇨 합병증(망막병증, 신경병증, 신장병증 및 창상 치유의 지연을 포함함)을 비롯한 당뇨병, 구체적으로 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병의 진행 또는 발병, 및 인슐린 저항(글루코스 항상성 손상), 과혈당증, 인슐린과잉혈증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 농도 상승, 비만, 과트리글리세리드혈증을 비롯한 고지방혈증, 증후군 X, 아테롬성경화증, 및 고혈압 등의 관련된 질병의 치료 또는 지연 방법 및 고밀도 지단백질 수준의 증대 방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물과 다른 형태의 항당뇨병제 및(또는) 고지방혈증제와 같은 또다른 형태의 치료제와의 배합물을 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량 투여하는, 상기 및 이하에 정의되는 바와 같은 당뇨병 및 이와 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.

"증후군 X(대사 증후군으로도 알려짐)"로 총칭하는 신체 이상, 질환 및 질병은 요한손(Johannsson)의 문헌(J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997))에 상술되어 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "다른 형태의 치료제"는 1종 이상의 항당뇨병제(화학식 I의 SGLT2 억제제 제외), 1종 이상의 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항아테롬성경화증제 및(또는) 1종 이상의 지질 강하제(항아테롬성경화증제를 포함)를 칭한다.

본 발명의 상기 방법에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 1종, 2종 또는 그 이상의 항당뇨병제, 및(또는) 1종, 2종 또는 그 이상의 다른 형태의 치료제(그의 운용 방식에 따라 변함)에 대해 약 0.01:1 내지 약 300:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 것이다.

하기 화학식 IA의 화합물이 바람직하다.

상기 식에서,

A는 CH₂, O 또는 S이고, 글루코시드에 대하여 메타 위치에 연결되고;

R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로겐, OR⁵ 또는 OCHF₂로부터 선택되거나, 또는 R¹, R² 및 R^2a 중 둘은 H이고, 나머지는 저급 알킬, 할로겐, OR⁵ 또는 OCHF₂이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 저급 알킬, OR^5a, -OCHF₂, -SR^5e , OH, -C0₂R^5b, -3,4-(OCH₂O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, CF ₃,

, -SOR^5f, -S0₂R^{5 g}, 아 릴, -NHSO₂아릴, -NHSO₂R^5d, COOH, 티아디아졸, 테트라졸, -OCH₂아릴, -OCF₃, O아릴 또는 H로부터 선택된다.

A가 CH₂이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고; R² 및 R^2a가 각각 H이고; R³이 H이고; R⁴가 저급 알킬, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR ^5h)R^6d, R^5aO, -OCHF₂, -OCF₃ 또는 -SR^5e인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.

하기 화학식 IB의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.

(상기 식에서, R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R⁴는 저급 알킬, R^5aO, -OCHF₂ 또는 -SR^5e이다) R¹이 글루코시드 결합에 대하여 파라 위치에 연결되고, R⁴ 치환체가 파라 위치에 연결되는 것이 바람직하다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명의 화학식 I의 화합물은 온도를 섭씨로 나타내는 하기 반응식들과 이 들의 설명에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에서와 같이, 하기 화학식 II의 화합물을, 예를 들면 1) MeOH 또는 EtOH와 같은 용매를 사용하는 Pd/C, 또는 2) 바람직하게는 EtOAc와 같은 용매를 사용하는 Pd(OH)₂등의 촉매의 존재하에 H₂로 처리하여 제조할 수 있다. 또는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 -78 ℃에서 CH₂Cl₂와 같은 용매중의 BBr₃, BCl₃ 또는 BCl₃·Me ₂S와 같은 루이스산으로 처리하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 20 ℃에서 BF₃·Et₂O을 함유한 EtSH와 같은 용매중에서 처리하여 제조될 수 있다.

(상기 식에서, Bn은 벤질이다)

화학식 II의 화합물(신규 중간체임)은 하기 화학식 III의 화합물을 -30 ℃에서 BF₃·Et₂O와 같은 루이스산을 함유한 MeCN 또는 MeCN/CH₂Cl₂의 혼합물 또는 MeCN과 같은 용매중에서 Et₃SiH 또는 바람직하게는 (iPr)₃SiH와 같은 실란으로 처리하여 제조될 수 있다.

상기 화학식 III의 화합물(신규 중간체임)은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시켜서 제조될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 커플링을 위해 -78 ℃에서 THF와 같은 용매중에서 n-BuLi 또는 t-BuLi으로 처리한 후에 화학식 V의 락톤을 첨가하여 활성화시킨다. 화학식 V의 락톤의 제조는 문헌 (R. Benhaddou, S Czernecki, 등., Carbohydr. Res., 260 (1994), 243-250)에 기재되어 있다.

A가 (CH₂)_n (여기서, n은 1 내지 3임)인 상기 화학식 IV의 화합물은 -30 내지 +60 ℃에서 하기 화학식 VI의 화합물을 BF₃·Et₂O 또는 TFA와 같은 루이스산을 함유한 MeCN 또는 CH₂Cl₂와 같은 용매중에서 Et₃SiH와 같은 실란으로 처리하여 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

상기 화학식 VI의 화합물은 당업계의 숙련자에게 친숙한 조건을 사용하여 Et₂O 또는 THF와 같은 용매중에서 시판 입수가능한 하기 화학식 VII의 브로모벤즈알데히드를 하기 화학식 VIII의 화합물의 유기금속 리튬 또는 마그네슘 유도체로 커 플링시켜서 제조될 수 있다.

상기 화학식 VIII의 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 방법으로 용이하게 제조된다.

R⁴가 CH(OR^5h)R^6d인 화학식 I의 화합물은 R⁴가 COR^6b인 화학식 I의 화합물을 순차적으로 1) 피리딘 단독 또는 1.5 당량의 Et₃N과 같은 염기를 함유한 CH₂Cl₂ 와 같은 용매중에서 Ac₂O와 같은 아세틸화제로 처리하고, 2) EtOH와 같은 용매중에서 NaBH₄와 같은 환원제로 처리하고, 3) DMF와 같은 용매중에서 NAH와 같은 염기의 존재하에 R^5hBr 또는 R^5hI와 같은 알킬화제로 처리하고, 4) THF/MeOH/H₂0(2:3:1)의 혼합물 중의 LiOH와 같은 알칼리성 에스테르 가수분해 조건으로 처리하여 제조될 수 있다.

R⁴가 CH(OH)R^6C인 화학식 I의 화합물은 R⁴가 COR^6b인 화학식 I의 화합물을 EtOH와 같은 용매중에서 NaBH₄와 같은 환원제로 처리하여 제조될 수 있다.

R⁴가 COR^6b인 화학식 I의 화합물은 R⁴가 COR^6b인 화학식 II의 화합물을 -78 ℃에서 CH₂Cl₂와 같은 용매중에서 BCl₃ 또는 BBr₃와 같은 루이스산으로 처리하여 제조될 수 있다.

A가 CH₂이고, R⁴가 -COR^6b인 화학식 II의 화합물은 시판 입수가능하거나 용이하게 입수가능한 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과, 이 두 성분을 Pd(PPh₃)₄와 같은 촉매의 존재하에 PhMe와 같은 용매중에서 가열하여 커플링시킴으로써 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

상기 식에서, Z는 Br 또는 Cl이다.

화학식 X의 화합물(신규 중간체임)은 하기 화학식 XI의 화합물을 톨루엔과 같은 용매중에서 (Bu₃Sn)₂ 및 Pd(Ph₃P)₄와 같은 촉매로 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 XI의 화합물(신규 중간체임)은 하기 화학식 XII의 화합물을 -30 ℃에서 BF₃·Et₂O와 같은 루이스산을 함유한 MeCN과 같은 용매중에서 iPr₃SiH 또는 Et₃SiH와 같은 실란으로 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 XII의 화합물(신규 중간체임)은 화학식 V의 화합물을, -78 ℃에서 THF중에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 n-BuLi 또는 t-BuLi으로 처리할 때 수득한 유기 리튬과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

A가 CH₂인 화학식 IV의 화합물의 또다른 합성(반응식 4)은 하기 화학식 XIV의 화합물을 BF₃·Et₂O와 같은 촉매를 함유한 MeCN 또는 CH₂Cl₂, 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 Et₃SiH와 같은 환원제로 환원시키는 것을 수반한다.

화학식 XIV의 화합물은 시판 입수가능한 하기 화학식 XV의 탄화수소를 AlCl₃ 또는 AlBr₃과 같은 2 당량의 루이스산을 함유한 CS₂와 같은 용매중에서 용이하게 입수가능한 하기 화학식 XVI의 산 염화물로 프리델-크레프트(Friedel-Craft) 아실화시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.

A가 단일 결합인 화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그에 상응하는 하기 화학식 XVIII의 보론산과 커플링시켜서 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

커플링은 Na₂CO₃를 함유한 PhMe/EtOH(3:1)와 같은 용매를 사용하는 Pd(PPh₃) ₄와 같은 촉매의 존재하에 가열하는 것을 수반한다. 화학식 XVIII의 화합물은 시판 입수가능하거나, 또는 화학식 XVII의 화합물을 CH₂Cl₂와 같은 용매중에서 BCl₃ 으로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물을 PdCl₂·dppf와 같은 촉매와 KOAc와 같은 염기를 함유한 DMSO와 같은 용매중에서 하기 화학식 XIX의 화합물과 함께 가열시킴으로써 제조될 수 있다.

A가 CH₂이고, R²가 OH인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 NaH와 같은 염기로 처리하고, 이어서 화학식 IX의 화합물을 PhMe와 같은 용매중에서 가열하여 하기 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 XXI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물을 -30 ℃에서 BF₃·Et₂O와 같은 루이스산을 함유한 MeCN과 같은 용매중에서 Et₃SiH 또는 i-Pr₃SiH와 같은 실란으로 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 XXII의 화합물은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물의 활성화된 금속화 유도체와 커플링시켜 제조될 수 있는데, 이때 하기 화학식 XXIII의 화합물의 활성화된 금속화 유도체는 NaH, KH 또는 KOtBu와 같은 염기로 처리하고, 이어서 무수 THF와 같은 용매중에서 nBuLi 또는 tBuLi과 같은 알킬리튬으로 처리하여 제조된다.

A가 O 또는 NH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXIV의 화합물을, Et₃N과 같은 염기, Cu(OAc)₂와 같은 촉매 및 분자 체를 함유한 피리딘과 같은 용매중에서 가열하여 시판 입수가능한 하기 화학식 XXV의 화합물과 커플링시킴으로써 하기 반응식 7에서와 같이 제조될 수 있다.

(상기 식에서, X는 O 또는 NH이다)

화학식 XXIV의 화합물(신규 중간체임)은 하기 화학식 XXVI의 화합물을 -78 ℃에서 CH₂Cl₂와 같은 용매중에서 BCl₃로 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 XXVI의 화합물(신규 화합물임)은 화학식 XI의 화합물을 화학식 XX의 화합물과 함께 PdCl₂·dppf와 같은 촉매와 KOAc와 같은 염기를 함유한 DMSO와 같은 용매중에서 가열시킴으로써 제조될 수 있다.

A가 0 또는 NH인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물을, Et₃N 과 같은 염기, Cu(OAc)₂와 같은 촉매 및 분자 체를 함유한 피리딘과 같은 용매중에 가열하여 하기 화학식 XXVII의 화합물과 커플링시킴으로써 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<화학식 XVIII>

(상기 식에서, X는 0 또는 NH이다)

A가 S인 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXVIII의 아릴 이황화물을, 화학식 XIII의 화합물을 -78 ℃에서 THF중에서 n-BuLi 또는 t-BuLi으로 금속화시켜 수득한 유기리튬으로 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

하기 목록은 본 발명의 설명에 사용되는 각종 용어의 정의이다. 이들 정의는 이들이 달리 특정 예로 한정되지 않는 한 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 명세서 전체에 사용된 바와 같은 용어에 적용된다.

본 명세서에는 하기 약어가 사용된다.

Ph = 페닐; Bn = 벤질;

t-Bu = 3급 부틸; Me = 메틸;

Et = 에틸; TMS = 트리메틸실릴;

TMSN₃ = 트리메틸실릴 아자이드; TBS = tert-부틸디메틸실릴;

THF = 테트라히드로푸란; Et₂O = 디에틸 에테르;

EtOAc = 에틸 아세테이트; DMF = 디메틸 포름아미드;

MeOH = 메탄올; EtOH = 에탄올;

i-PrOH = 이소프로판올; HOAc 또는 AcOH = 아세트산;

TFA = 트리플루오로아세트산; i-Pr₂NEt = 디이소프로필에틸아민;

Et₃N = 트리에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘;

NaBH₄ = 수소화붕소나트륨; LiAlH₄ = 수소화알루미늄리튬;

n-BuLi = n-부틸리튬; Pd/C = 탄소상 팔라듐;

KOH = 수산화칼륨; NaOH = 수산화나트륨;

LiOH = 수산화리튬; K₂CO₃ = 탄산칼륨;

NaHC0₃ = 중탄산나트륨;

EDC (또는 EDC.HCl) 또는 EDCI (또는 EDCI.HCl) 또는 EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드);

HOBT 또는 HOBT.H₂0 = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물;

HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;

Ph₃P = 트리페닐포스핀; Pd(OAc)₂ = 아세트산 팔라듐;

(Ph₃P)₄Pd^o = 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐;

Ar = 아르곤; N₂ = 질소;

min = 분; h 또는 hr = 시간;

L = 리터; mL = 밀리리터;

㎕ = 마이크로리터; g = 그램;

mg = 밀리그램; mol = 몰;

mmol = 밀리몰; meq = 밀리당량;

RT = 실온; sat 또는 sat'd = 포화;

aq. = 수성; TLC = 박층 크로마토그래피;

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;

LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광법;

MS 또는 Mass Spec = 질량 분광법; NMR = 핵 자기 공명;

mp = 융점; dppf = 디페닐포스피노페로센.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 8개의 탄소를 함유한 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두를 포함하고, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 및 "알크"는 일반 쇄 중의 1개 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소, 더 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소를 함유한, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두를 포함하고, 이들의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 각종 분지쇄 이성질체 등, 및 할로(예, F, Br, Cl, 또는 I) 또는 CF₃, 알킬, 알콕시, 아 릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및(또는) 알킬티오와 같은 치환체를 1개 내지 4개 포함하는 상기 기가 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"로는 1개 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1개 또는 2개의 이중 결합을 가짐) 환식 탄화수소기(고리를 형성하는 총 탄소수가 3 내지 20개, 바람직하게는 3개 내지 10인 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함함)를 들 수 있는데, 이 환식 탄화수소기는 아릴에 대해 기재한 바와 같이 1개 또는 2개의 방향족 고리에 연합될 수 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,

이 포함되며, 이들은 임으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오, 및(또는) 임의의 알킬 치환 체와 같은 치환체 1개 내지 4개로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"는 3개 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 5개 내지 10개의 탄소, 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 환식 탄화수소를 칭한다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로알킬에 대하여 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐 및 시클로헵타디에닐을 들 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "알카노일"은 카르보닐기에 연결된 알킬을 칭한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이 용어 "저급 알케닐"은 2개 내지 8개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 칭하고, 용어 "알케닐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이 보통의 쇄 중에 2개 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2개 내지 12개의 탄소, 더 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 칭하고, 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등과 같이 보통의 쇄 중에 1개 내지 6개의 이중 결합을 포함하고, 1개 내지 4개의 치환체, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및(또는) 본 명세서에 개시된 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이 용어 "저급 알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 칭하고, 본 명세서에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이 용어 "알키닐"은 보통 쇄 중의 탄소수가 2개 내지 20개, 바람직하게는 2개 내지 12개, 더 바람직하게는 2개 내지 8개이고 하나의 3중 결합을 지닌 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예를 들면 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등을 칭하는데, 이들은 1개 내지 4개의 치환체, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 및(또는) 알킬티오, 및(또는) 본 명세서에서 개시된 임의의 알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴아킬", "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"은 상기 기재된 바와 같이 아릴 치환체를 지닌 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 칭한다.

2개의 상이한 탄소 원자 위치에서 다른 기에 결합하기 위한 단일 결합을 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기는 "알킬렌"기라 하고, "알킬"에 대하여 상기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

각각, 2개의 상이한 탄소 원자 위치에서 결합을 위한 단일 결합을 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알케닐기 및 알키닐기는 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"라 하고, "알케닐" 및 "알키닐"에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, 적절한 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기, 또는 (CH₂)_m 또는 (CH₂)_p (여기서, p는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 5이고, m은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이고, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기가 포함됨)는 임의로 1개, 2개 또는 3개의 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 티오알킬, 케토, C₃-C₆ 시클로알킬, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬카르보닐옥시를 비롯한 치환체를 포함할 수 있다.

(CH₂)_m 또는 (CH₂)_p, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌의 예로는 -CH₂-,-CH₂CH₂-,

를 들 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 칭하는데, 염소 또는 불소가 바람직하다.

용어 "금속 이온"은 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속 이온, 및 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토 금속 이온, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 칭한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴(aryl 또는 Aryl)"은 고리 부에 6개 내지 10개의 탄소를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기(예를 들면, 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸)를 칭하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리 (예, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들면

에 연합된 1개 내지 3개의 추가 고리를 임의로 포함할 수 있고, 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노(여기서, 아미노는 1개 또는 2개의 치환체를 포함하고, 상기 치환체는 알킬, 아릴 또는 정의부에서 언급된 임의의 다른 아릴 화합물임), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 및 아릴술폰아미노 카르보닐 및(또는) 본 명세서에서 개시된 임의의 알킬 치환체로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기를 지닌 이용가능한 탄소 원자를 통해 임의로 치환될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기를 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된 아미노"는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 아미노를 칭하는데, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 그 예로는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 및 티오알킬이 있다. 이들 치환체는 카르복실산 및(또는) 상기에 개시된 바와 같은 임의의 알킬 치환체로 추가 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환체는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 임의로 치환되는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬티오", "알킬티오","아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴기를 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노" 또는 "아릴알킬아미노"는 질소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 본 명세서에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아실"은 카르보닐

기에 연결된 유기 라디칼을 칭하는데, 아실기의 예에는 카르보닐에 결합된 임의의 알킬 치환체, 예를 들면, 알카노일, 알케노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로아로일, 시클로알카노일, 시클로헤테로알카노일 등이 포함된다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로헤테로알킬"은 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 고리를 칭하는데, 상기 고리는 1개 내지 2개의 헤테로 원자(예를 들면 질소, 산소 및(또는) 황)를 포함하고, 상기 헤테로 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자, 가능하다면 임의로 연결기 (CH₂)_p(여기서, p는 1, 2 또는 3임)를 경유하여 연결되며, 이러한 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 부분 불포화 고리의 예로는

등이 있다. 상기 기는 1 내지 4개의 치환체, 예를 들면 알킬, 할로, 옥소 및(또는) 본 명세서에 개시되는 임의의 알킬 치환체를 포함한다. 또한, 임의의 시클로헤테로알킬 고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리에 연합될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자(예를 들면, 질소, 산소 또는 황)를 함유한 5원 또는 6원 방향족 고리를 칭하고, 이 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리(예, 벤조티오페닐 또는 인돌릴)에 연합되고, 가능한 N-산화물을 포함한다. 헤테로아릴기는 임의로 1개 내지 4개의 치환체, 예를 들면 상기 개시된 임의의 알킬 치환체를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는

등이 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로헤테로알킬알킬"은 C 원자 또는 헤테로원자를 통해 (CH₂)_p 쇄에 연결된, 상기에서 정의된 시클로헤테로알킬기를 칭한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"은 상기 정의된 바와 같이, C 원자 또는 헤테로원자를 통해 -(CH₂)_p- 쇄, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된, 상기 정의된 헤테로아릴기를 칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "5원, 6원 또는 7원 탄소환 또는 헤테로환"은 상기 정의된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기, 또는 상기 정의된 헤테로아릴기 또는 시클로헤테로아릴기, 예를 들면 티아디아자올, 테트라졸, 이미다졸 또는 옥사졸을 칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "폴리할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 2개 내 지 9개, 바람직하게는, 2개 내지 5개의 할로 치환체, 예를 들면 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 "알킬"기를 칭하는데, 예를 들면 CF₃CH₂, CF₃ 또는 CF₃CF₂CH₂를 들 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "폴리할로알킬옥시"는 상기 정의된 바와 같이 2개 내지 9개, 바람직하게는 2개 내지 5개의 할로 치환체, 예를 들면 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 "알콕시" 또는 "알킬옥시"기를 칭하는데, 예를 들면 CF₃CH₂O, CF₃O 또는 CF₃CF₂CH₂O를 들 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "프로드러그 에스테르"는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트 등을 제조하는 데 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환 아실화제와 반응시킴으로서 형성된 에스테르 및 탄산염을 포함한다. 또한, 카르복실산 및 인산 에스테르에 대해 당업계에 공지된 프로드러그 에스테르, 예를 들면 메틸, 에틸, 벤질 에스테르 등이 있다.

이와 같은 프로드러그 에스테르의 예에는

이 포함된다.

화학식 I의 화합물이 산성 형태인 상기 프로드러그 에스테르는 알칼리 금속 염(예, 리튬, 나트듐 또는 칼륨), 알칼리 토 금속 염(예, 칼슘 또는 마그네슘), 뿐 만 아니라 아연 또는 알루미늄, 및 다른 양이온, 예를 들면 암모늄, 염소, 디에탄올아민, 라이신 (D 또는 L), 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS), N-메틸 글루코스아민 (NMG), 트리에탄올아민 및 데히드로아비에틸아민과 같은 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물, 순수 또는 실질적인 순수 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 임의의 하나의 R 치환체를 포함하는 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 제조 공정에 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화로 분리할 수 있다.

원한다면, 화학식 I의 화합물은 동일한 투여 형태 또는 별도의 경구 투여 형태로 경구 투여되거나 또는 주사 투여 될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및(또는) 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 SGLT2 억제제와 조합하여 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제, 바람직하게는 SGLT2 억제제와 상이한 작용의 메카니즘을 가지는 다른 항당뇨병제를 비롯한, 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 항당뇨병제 또는 항과혈당증제일 수 있고, 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온와 같은 PPAR γ작용제, aP2 억제제, PPAR α/γ 이중(dual) 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제, 및(또는) 메글리티니드, 뿐만 아니라 인슐린, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), PTP1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및(또는) 글루코스-6-포스파타제 억제제를 들 수 있다.

화학식 I의 SGLT2 억제제와 조합하여 임의로 사용할 수 있는 다른 유형의 치료제에는 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항아테롬성경화증제 및(또는) 지질 강하제가 포함된다.

또한, 화학식 I의 SGLT2 억제제는 당뇨 합병증 치료제와 조합하여 임의로 사용될 수 있다. 이들 당뇨 합병증 치료제에는 PKC 억제제 및(또는) AGE 억제제가 포함된다.

1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 항당뇨병제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 사용하는 것은 이들 각각의 약제를 단독으로 사용하여 얻을 수 있는 효과보다 더 크고, 이들 약제에 의해 얻어지는 부가 항과혈당증 효과의 합보다 더 큰 것으로 여겨진다.

다른 항당뇨병제는 경구용 항과혈당증제, 바람직하게는 비구아니드, 예를 들면 메트포르민 또는 펜포르민, 또는 이들의 염, 바람직하게는 메트포르민 HCl일 수 있다.

다른 항당뇨병제가 비구아니드인 경우, 화학식 I의 화합물은 비구아니드에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 5:1의 중량비로 사용될 것이다.

또한, 다른 항당뇨병제는 바람직하게는 술포닐 우레아, 예를 들면 글리부리 드(글리벤클라미드로도 알려짐), 글리메피리드(미국 특허 제4,379,785호에 개시됨), 글리피지드, 글리클라자이드 또는 클로르프로프아미드, 다른 공지된 술포닐우레아 또는 다른 항과혈당증제 (β-세포의 ATP 의존 채널에서 작용함)일 수 있고, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하며, 동일 또는 별도 경구 투여형으로 투여 될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 술포닐 우레아에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 것이다.

또한, 경구용 항당뇨병제는 글루코시다제 억제제, 예를 들면 아카르보제 (미국 특허 제4,904,769호에 개시됨) 또는 미글리톨 (미국 특허 제4,639,436호에 개시됨)일 수 있으며, 동일 또는 별도 경구 투여형으로 투여 될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 글루코시다제 억제제에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 50:1의 중량비로 사용될 것이다.

화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온과 같은 PPAR γ작용제, 경구용 항당뇨병제 또는 다른 인슐린 증감제 (NIDDM 환자에게서 인슐린 민감성 효과를 가짐) 예를 들면 트로글리타존 (워너 램버트(Warner-Lambert)제 레줄린(Rezulin(등록상표)), 미국 특허 제4,572,912호에 개시됨), 로시글리타존 (SKB), 피오글리타존 (Takeda), 미츠비시(Mitsubishi)제 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)제 GL-262570, 엥글리타존 (CP-68722, Pfizer) 또는 다르글리타존 (CP-86325, Pfizer), 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN- 2344 (Dr. Reddy/NN), 또는 YM-440 (Yamanouchi), 바람직하게는 로시글리타존 및 피오글리타존과 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 것이다.

경구용 항당뇨병제인 술포닐 우레아 및 티아졸리딘디온은 약 150 mg 미만의 양으로 화학식 I의 화합물과 함께 단일 정제에 혼입될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 같은 항과혈당증제, 또는 GLP-1 (1-36) 아미드, GLP-1 (7-36) 아미드, GLP-1 (7-37)과 같은 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) (하베너(Habener)의 미국 특허 제5,614,492호에 개시됨, 개시 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함됨), 뿐만 아니라 AC2993 (Amylen) 및 LY-315902 (Lilly)와 함께 조합하여 사용될 수 있으며, 주사, 비강내, 또는 경피 또는 구강 장치를 통해 투여될 수 있다.

존재한다면, 메트포르민, 술포닐 우레아, 예를 들면 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로프아미드 및 글리클라지드, 및 글루코시다제 억제제 아카르보제 또는 미글리톨 또는 인슐린 (주사투여용, 또는 폐, 구강 또는 경구 투여용)은 상기 기재된 바와 같은 제제로 의사 탁상용 참고문헌(Physician's Desk Reference;PDR)에 지시된 바와 같은 양 및 투여량으로 사용될 수 있다.

존재한다면, 메트포르민 또는 그의 염은 매일 약 500 내지 약 2000 mg의 양으로 사용되며, 단일 투여되거나 또는 매일 1회 내지 4회의 분할된 투여량으로 투 여될 수 있다.

존재한다면, 티아졸리딘디온 항당뇨병제는 매일 약 0.01 내지 약 2000 mg 이내의 양으로 사용될 수 있으며, 단일 투여되거나 또는 매일 1회 내지 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.

존재한다면, 인슐린은 의사 탁상용 참고문헌에 지시된 바와 같은 제제, 양 및 투여량으로 사용될 수 있다.

존재한다면, GLP-1 펩티드는 경구 구강 제제로 투여되거나, 비강내 투여되거나 또는 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,346,701호 (TheraTech), 동 제5,614,492호 및 동 제5,631,224호에 기재된 바와 같이 비경구 투여 될 수 있다.

또한, 다른 항당뇨병제는 PPAR α/γ 이중 작용제, 예를 들면 AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), 뿐만 아니라 무라까미(Murakami)등의 문헌["A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha]에 개시된 것인 PPAR 알파 및 PPAR 감마일 수 있다. 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats"], [Diabetes 47, 1841-1847 (1998)] 및 미국 가출원 제60/155,400호(1999년 9월 22일 출원, 대리인 서류 LA29)은 상기 문헌에 개시된 투여량을 사용한다. 상기 미국 출원에 바람직한 것으로 지적된 화합물이 바람직하다.

다른 항당뇨병제는 예를 들면, 미국 출원 제09/391,053호(1999년 9월 7일 출 원) 및 미국 가출원 제60/127,745호(1999년 4월 5일 출원, 대리인 서류 LA27*)에 개시된, 이 출원에 개시된 바와 같은 투여량으로 사용되는 aP2 억제제일 수 있다. 상기 출원에서 바람직한 것으로 지적된 화합물이 바람직하다.

다른 항당뇨병제는 WO 제99/38501호, WO 제99/46272호, WO 제99/67279호(프로바이오드러그(PROBIODRUG)), WO 제99/67278호(프로바이오드러그) 및 WO 제99/61431호(프로바이오드러그)에 개시된 바와 같은 DP4 억제제), 후그헤스(Hughes)등의 문헌[Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시된 바와 같은 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘), (Novartis) (바람직함), TSL-225 (트리프토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (야마다(Yamada)등의 문헌[Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시됨), 아쉬워트(Ashworth)등의 문헌[Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 개시된 바와 같은 2-시아노피롤리디드 및 4-시아노피롤리디드일 수 있으며, 상기 참고문헌에 개시된 바와 같은 투여량으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 메글리티니드는 레파글리니드, 나테글리니드(Novartis) 또는 KAD1229 (PF/Kissei)일 수 있으며, 레파글리니드가 바람직하다.

화학식 I의 SGLT2 억제제는 메글리티니드, PPAR γ 작용제, PPAR α/γ 이중 작용제, aP2 억제제 또는 DP4 억제제에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 것이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 고지방혈증제 또는 지질 강하제에는 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 프브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 증진조절제(upregulator), 담즙산 격리제 및(또는) 니코틴산, 및 그의 유도체가 포함될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 MTP 억제제에는 미국 특허 제5,595,872호, 동 제5,739,135호, 동 제5,712,279호, 동 제5,760,246호, 동 제5,827,875호 및 동 제5,885,983호, 및 미국 출원 제09/175,180호(1998년 10월 20일 출원, 현재 미국 특허 제5,962,440호로 허여됨)에서 개시된 MTP 억제제가 포함된다. 상기 각각의 특허 및 출원에 개시된 바람직한 각각의 MTP 억제제가 바람직하다. 상기 미국 특허 및 출원의 모든 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.

고지방혈증제에는, 메바스타틴 및 이와 관련된 화합물 (미국 특허 제3,983,140호에 개시됨), 로바스타틴(메비놀린) 및 이와 관련된 화합물 (미국 특허 제4,231,938호에 개시됨), 파라바스타틴 및 이와 관련된 화합물 (미국 특허 제4,346,227호에 개시됨), 및 심바스타틴 및 이와 관련된 화합물 (미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시됨)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는 HMG CoA 환원효소 억제제일 수 있다. 또한, 고지방혈증제는 미국 가출원 제60/211,594호 및 제60/211,595호에 개시된 화합물일 수 있다. 본 명세서에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제에는 플루바스타틴(미국 특허 제5,354,772호에 개시됨), 세리바스타틴(미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시됨), 아토르바스타틴(미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시됨), 아타바스타틴 (닛산/산쿄(Nissan/Sankyo)제 니스바스타틴 (NK104), 미국 특허 제5,011,930호에 개시됨), 쉬오노기-아스트라/제네카(Shionogi-Astra/Zeneca) 비사스타틴 (ZD-4522) (미국 특허 제5,260,440호에 개시됨), 및 스타틴 관련 화합물 (미국 특허 제5,753,675호에 개시됨), 메발로놀악톤 유도체의 피라졸 동족체 (미국 특허 제4,613,610호에 개시됨), 메발로놀악톤 유도체의 인덴 동족체(PCT 출원 WO 제86/03488호에 개시됨), 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체(미국 특허 제4,647,576호에 개시됨), 세아를(Searle)제 SC-45355 (3-치환 펜타네디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 메발로놀악톤의 이미다졸 동족체(PCT 출원 WO 제86/07054호에 개시됨), 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체(프랑스 특허 제2,596,393호에 개시됨), 2,3-이치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체(유럽 특허 출원 제0221025호에 개시됨), 메발로놀악톤의 나프틸 동족체 (미국 특허 제4,686,237호에 개시됨), 옥타히드로나프탈렌(미국 특허 제4,499,289호에 개시됨), 메비놀린의 케토 동족체 (로바스타틴) (유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시됨), 및 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시됨)이 포함되며, 이로써 제한되지는 않는다.

또한, 본 명세서에 사용하기에 적절한 HMG CoA 환원효소의 억제에 유용한 포스핀산 화합물은 GB 제2205837호에 개시되고 있다.

본 명세서에 사용하기에 적절한 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 α-포스포노-술포네이트(미국 특허 제5,712,396호에 개시됨), 빌러(Biller)등의 문헌[J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 개시된 것과, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸) 포스포네이트를 포함하며, 뿐만 아니라 다른 공지된 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예를 들면 미국 특허 제4,871,721호 및 동 제4,924,024호, 및 빌러(Biller, S.A.), 네우엔쉬완더(Neuenschwander, K.), 폰피폼(Ponpipom, M.M.), 및 포울터(Poulter, C.D.)의 문헌[Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 것이 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다.

또한, 본 명세서에 사용하기에 적절한 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 테르페노이드 피로포스페이트(피. 오르티즈 데 몬텔라노(P. Ortiz de Montellano)등의 문헌(J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249)에 개시됨), 파르네실 디포스페이트 동족체 A 및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 동족체 (코레이 및 볼란테(Corey and Volante)의 문헌(J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293에 개시됨), 포스피닐포스포네이트(맥클라르드(McClard, R.W.)등의 문헌(J.A.C.S., 1987, 109, 5544)에 보고됨) 및 시클로프로판(카프손(Capson, T.L.)의 문헌(PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary)에 보고됨)이 포함된다.

본 명세서에 사용하기에 적절한 다른 고지방혈증제는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등과 같은 피브르산 유도체, 및 프로부콜 및 그와 관련된 화합물 (미국 특허 제3,674,836호에 개시됨) (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 콜레스티르아민과 같은 담즙산 격리제, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스(Spadex) (세콜렉스(Secholex(등록상표)), 폴리섹시데(Policexide(등록상표))), 뿐만 아니라 리포스타빌 (론-포울렌크 (Rhone-Poulenc)), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로리프스타틴(THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로체(Roche)), 아미노시클로덱스트린 (Tanabe Seiyoku), 아지노모토(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (Sumitomo), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민) 유도체(미국 특허 제4,759,923호에 개시됨), 4기로 된 아민 폴리 (디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨(미국 특허 제4,027,009호에 개시됨), 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 강하제가 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다.

다른 고지방혈증제에는 예를 들면, 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)]; ["The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi 등, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; ["The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazloe ACAT inhibitor", Smith, C., 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50]; ["ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause 등, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.]; [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; ["ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic 등, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25]; ["inhibitor of acyl-CoA: cholesterole O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase(ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout 등, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, 또는 TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd))]에 개시된 바와 같은 ACAT 억제제일 수 있다.

고지방혈증제는 LD2 수용체 활성의 증진조절제, 예를 들면 MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 및 LY295427 (Eli Lilly)일 수 있다.

고지방혈증제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 쉐링-플라우(Schering-Plough)제 SCH48461, 뿐만 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)) 및 문헌(J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 것들 일 수 있다.

고지방혈증제는 예를 들면 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 바와 같은 회장 Na⁺/담즙산 공수송체 억제제일 수 있다.

바람직한 고지방혈증제에는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 로수바스타틴이 있다.

상기 언급한 미국 특허의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 양과 투여량은 의사 탁상용 참고문헌 및(또는) 상기 제시한 특허에 지시된 바와 같이 사용될 것이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 고지방혈증제(존재한다면)에 대하여 약 500:1 내지 약 1:500, 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:100의 중량비로 사용될 것이다.

투여량은 환자의 연령, 체중 및 신체 상태, 뿐만 아니라 투여 경로, 투여 형태, 및 섭생 및 원하는 결과에 따라 조심스럽게 조정되어야 한다.

고지방혈증제에 대한 투여량과 제형은 상기 여러 특허 및 출원에서 개시된 바와 같을 것이다.

응용될 경우, 사용될 다른 고지방혈증제에 대한 투여량 및 제형은 의사 탁상용 참고문헌의 최신판에 제시된 바와 같을 것이다.

경구 투여의 경우, 만족스런 결과는 MTP 억제제를 약 0.01 내지 약 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg의 양으로 매일 1회 내지 4회에 걸 쳐 사용하여 얻을 수 있다.

바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는 매일 1회 내지 4회에 걸쳐 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 400 mg, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 250 mg의 양의 MTP 억제제를 함유할 것이다.

경구 투여의 경우, 만족스런 결과는 HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴을 의사 탁상용 참고문헌에 지시된 투여량, 예를 들면 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 4 내지 약 200 mg의 양으로 사용하여 얻을 수 있다.

스쿠알렌 합성효소 억제제는 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 200 mg 범위의 투여량으로 사용될 것이다.

바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는 HMG CoA 환원효소 억제제를 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 80 mg, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg의 양으로 함유할 것이다.

바람직한 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는 스쿠알렌 합성효소 억제제를 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 양으로 함유할 것이다.

또한, 다른 고지방혈증제는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제 (WO 제97/12615호에 개시됨), 15-LO 억제제 (WO 제97/12613호에 개시됨), 이소티아졸론(WO 제96/38144호에 개시됨), 및 15-LO 억제제 (센도브리(Sendobry)등의 문헌 ["Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 코르니셀리(Cornicelli)등의 문헌 ["15-lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시됨)을 비롯한 리폭시게나제 억제제일 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 고지방혈증제는 함께 동일한 경구 투여 형태 또는 동시에 섭취되는 개별적인 경구 투여 형태로 사용될 수 있다.

상기에 기재한 조성물은 단일 투여 또는 매일 1회 내지 4회의 분할된 투여로 상기 기재된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다. 환자에게는, 낮은 투여 배합량에서 시작하여 점진적으로 높은 투여 배합량으로 처방하는 것이 타당할 것이다.

바람직한 고지방혈증제로는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 로수바스타틴이 있다.

화학식 I의 SGLT2 억제제와 함께 임의로 사용될 수 있는 치료제의 다른 유형이 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 항비만제인 경우, 이 항비만제에는 베타 3 아드레날린성 작용제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 약물, 식욕 감퇴제, NPY 길항제, 렙틴 동족체 및(또는) MC4 작용제가 포함될 수 있다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 임으로 사용될 수 있는 베타 3 아드레날린성 작용제는 AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), 또는 CP331648 (Pfizer), 또는 다른 공지된 베타 3 작용제(미국 특허 제 5,541,204호, 동 제 5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시됨)일 수 있으며, AJ9677, L750, 355 및 CP331648이 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 리파제 억제제는 오를리스타트 또는 ATL-962 (Alizyme)일 수 있으며, 오를리스타트가 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제는 시부트라민, 토피라메이트 (Johnson & Johnson) 또는 악소킨 (Regeneron)일 수 있으며, 시부트라민 및 토피라메이트가 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 티로이드 수용체 베타 화합물은 티로이드 수용체 리간드(WO 제97/21993호 (U. Cal SF), WO 제99/00353호 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB 제98/284425호 (KaroBio)일 수 있으며, 카로바이오 출원의 화합물이 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 임의로 사용될 수 있는 식욕 감퇴제는 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌일 수 있으며, 덱삼페타민이 바람직하다.

상기 기재한 다양한 항비만제는 당업계 또는 PDR에 일반적으로 공지된 바와 같은 투여량 및 섭생으로 화학식 I의 화합물과 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 배합물에 임의로 사용될 수 있는 항혈소판제의 예에는 아브식시마브, 티클로피딘, 에프티피바티드, 디피리다몰, 아스피린, 아나글레리드, 티로피반 및(또는) 클로피도그렐이 포함된다.

본 발명의 배합물에 임의로 사용될 수 있는 항고혈압제의 예에는 ACE 억제제, 칼슘 길항제, 알파-차단제, 이뇨제, 중추 작용제, 안지오텐신-II 길항제, 베타-차단제 및 바소펩티다제 억제제가 포함된다.

ACE 억제제의 예에는 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴라트, 모엑시프릴, 트란돌라프릴 및 페린도프릴이 포함되고; 칼슘 길항제의 예에는 아믈로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 페로디핀, 니솔디핀, 이스파디핀 및 니카르디핀이 포함되고; 알파-차단제의 예에는 테라조신, 독사조신 및 프라조신을 포함하고; 이뇨제의 예에는 히드로클로로티아자이드, 토라세미드, 푸로세미드, 스피로노락톤 및 인다파미드가 포함되고; 중추 작용제의 예에는 클로니딘 및 구안파신이 포함되고; 안지오텐신-II 길항제의 예에는 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄 및 텔미사르탄이 포함되고; 베타-차단제의 예에는 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 카르베디올 및 소탈롤이 포함되고; 바소펩티다제 억제제의 예에는 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트가 포함된다.

본 발명의 방법의 수행시에는, 화학식 I의 화합물을 다른 항당뇨병제 및(또는) 또다른 항고지혈증제 또는 다른 유형의 치료제의 존재 또는 부재하에 제약상 비히클 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물을 사용할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 고상 또는 액상의 비히클 또는 희석제, 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약상 첨가제를 사용하여 제제화될 수 있다. 화합물은 인간, 원숭이, 개 등을 포함하는 포유류에 경구 경로로, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 형태로 투여될 수 있거나, 주사용 제제 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 또는 비강내 또는 경피 패치로 투여될 수 있다. 성인에 대한 투여량은 바람직하게는 매일 10 내지 2,000 mg이며, 단일 투여 또는 매일 1 내지 4회로 분할된 투여 형태로 투여될 수 있다.

전형적인 주사용 제제는 화학식 I의 화합물 250 mg을 바이알 내에 무균식으로 담고, 무균 동결건조시키고, 봉해서 제조한다. 사용하기 위해선, 바이알의 내용물을 생리 식염수 2 mL와 혼합하여 주사용 제제를 제조한다.

본 발명의 화합물의 SGLT2 억제제 활성은 하기에 개시된 평가 시스템을 사용하여 측정할 수 있다.

SGLT2 활성의 평가

인간 SGLT2 (GenBank #M95549)에 대한 mRNA 서열을 인간 신장 mRNA로부터 역전사 및 증폭을 통해 표준 분자생물학 기술을 사용하여 클로닝하였다. cDNA 서열을 CHO 세포에 안정적으로 형질도입시키고, 클론을 사실상 리안(Ryan)등의 문헌(1994)에 기재된 바와 같이 SGLT2 활성을 평가하였다. 클론으로 선택된 세포주의 SGLT2 활성 억제의 평가를 사실상 리안의 문헌에 기재된 바와 같이 아래와 같이 조절하면서 수행하였다. 세포를 2 내지 4일 동안 96-웰 플레이트에서 F-12 영양 혼합물 (Ham's F12), 10% 소 태아 혈청, 300 ㎍/mL 제네티신(Geneticin) 및 페니실린-스트렙토마이신 중에 1웰 당 75,000 또는 30,000 세포로 배양하였다. 합류(confluence)에서, 세포를 Hepes/Tris(pH 7.4) 10 mM, N-메틸-D-글루카민 137 mM, KCl 5.4 mM, CaCl₂ 2.8 mM, MgS0₄ 1.2 mM로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 37 ℃에서 1.5 시간 동안 [¹⁴C] AMG 10 μM, 및 Hepes/Tris(pH 7.4) 10 mM중의 10 μM 억제제 (최종 DMSO 농도는 0.5%임), NaCl 137 mM, KCl 5.4 mM, CaCl₂ 2.8 mM, MgS0₄ 1.2 mM로 인큐베이팅시켰다. 평가물을 연도로 취하여 빙냉된 1xPBS(0.5 mM 플로리진을 함유함)로 급냉시키고, 이어서 세포를 0.1% NaOH로 용해시켰다. 마이크로스킨트(MicroScint) 섬광액을 첨가한 후, 세포를 1 시간 동안 진탕시키고, 이어서 [¹⁴C] AMG를 탑카운트(TopCount) 섬광계수기로 측량하였다. 대조군을 NaCl의 존재 또는 부재하에 수행하였다. EC₅₀ 값을 결정하기 위해, 10배 농축 억제제를 적절한 반응 범위 내에서 2 로그 간격에 걸쳐 사용하고, 3개의 플레이트로 평균을 내었다.

리안(Ryan MJ), 존슨(Johnson G), 키르크(Kirk J), 푸에르스텐베르그(Fuerstenberg SM), 자거(Zager RA) 및 토로크-스토르브(Torok-Storb B)의 문헌 [1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57].

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다. 모든 온도는 달리 지시되지 않는 경우 섭씨 온도로 나타낸다.

<실시예 1>

A. 3-브로모-4'-에틸벤질히드롤

아르곤 분위기하에 건성 Mg 부스러기 (4.4 g, 0.178 mol)를 밤새 교반한 후, 무수 Et₂O 100 mL를 첨가하고, 이어서 Et₂O 20 mL 중의 p-브로모에틸벤젠 (22 g, 0.119 mol)을 1 시간 동안 첨가하였다. (반응이 시작되지 않을 경우, 1,2-디브로모에탄 0.5 mL를 첨가하였음). 밤새 교반한 후, Et₂O 20 mL 중의 m-브로모벤즈알데히드 (11 g, 0.06 mol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 담색 용액을 4 내지 6 시간 동안 HPLC로 모니터하여 종결되었을 때를 측정하였다. 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시킨 후, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 비극성 불순물이 용출되고, 7 내지 9% EtOAc/헥산을 사용하여 담황색 오일로서 3-브로모-4'-에틸벤즈히드롤 12.4 g (71%)이 용출되었다.

B. 3-브로모-4'-에틸디페닐메탄

MeCN 120 mL 중의 상기 파트 A의 3-브로모-4'-에틸벤즈히드롤 (12.4 g, 0.0426 mol)의 -30 ℃ 교반액에 BF₃·Et₂O (6.04 g, 0.0426 mol)을 첨가한 후, Et₃SiH (9.9 g, 0.852 mol)을 첨가하였다. 암색 반응물을 -30 ℃에서 1시간 교반한 후, -5 ℃로 서서히 가온시켰다. TLC에 의해 완료가 확인되었을 때, 포화 수성 K₂CO₃를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. H₂O 100 mL를 첨가한 후, 혼합물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 3-브로모-4'-에틸디페닐메탄 (11.17 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

C.

아르곤 분위기하에 무수 THF 100 mL 중의 상기 파트 B의 3-브로모-4'-에틸디페닐메탄 (10.9 g, 0.04 mol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중의 1.7 M t-BuLi 25.7 mL를 20분 동안 첨가하였다. 1시간 후, THF 30 mL 중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (23.5 g, 0.0437 mol)을 15분 동안 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 EtOAc로 2배 희석하고, 이어서 H₂O에 이은 염수로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조시키고 회전식 증발기로 농축시켜, 목적하는 표제의 락톨 29.2 g을 무색 시럽 으로서 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 이후 사용하였다.

D.

MeCN 100 mL 중의 상기 파트 C의 락톨 (29.1 g, 0.04 mol)의 -30 ℃ 교반액에 BF₃·Et₂O (5.62 g, 0.04 mol)을 첨가한 후, Et₃SiH (9.21 g, 0.08 mol)을 첨가하였다. 2 시간 후, TLC에 의해 반응의 완료가 확인되었을 때, 포화 수성 K₂CO₃를 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1시간 교반한 후, H₂O 및 Et₂O로 희석하였다. Et₂ O로 3회 추출한 후 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기로 농축시켜 담황색 시럽 28.3 g을 수득하였다. 5% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 비극성 불순물이 용출된 후, 베타 아노머가 서서히 용출되고, 이어서 알파 아노머가 용출되었다. 베타 아노머가 풍부한 분획물을 헥산으로 연화시키거나 또는 EtOH로부터 재결정하여 추가로 정제하여 목적하는 표제의 테트라-O-벤질 C-글루코시드 6 g을 수득하였다. (Et₃SiH가 환원제일 경우, 5:1의 베타/알파 아노머 혼합물이 수득되는 반면, iPr₃SiH로 대체할 경우, 30:1의 혼합물이 수득되었음을 주목)

E.

10% Pd(OH)₂/C (0.35 g)을 함유하는 EtOAc (100 mL) 중의 상기 파트 D의 테트라-0-벤질 C-글루코시드 (2.4 g, 3.35 mmol) 용액을 H₂ 1 기압하에 밤새 교반하였다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후, 촉매를 여과하고 회전식 증발기로 용매를 제거하여 목적하는 베타 C-글루코시드 1.1 g (92%)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 7.04 분, 순도: 100%, YMC S5 C-18 4.6 x 50 mm 컬럼, 2.5 mL/분, 220 nM로 검출: 8분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 5분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄.

<실시예 2>

A. 3-브로모-4'-메톡시벤즈히드롤

아르곤 분위기하에 무수 THF 200 mL 중의 m-디브르모벤젠 (70.9 g, 0.3 mol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중의 2.56 M n-BuLi (0.3 mol) 117 mL를 10분 동안 첨가하였다. 30분 후, THF 50 mL 중의 p-메톡시벤즈알데히드 (27.2 g, 0.02 mol)을 20분 동안 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 (TLC로 반응이 완결된 후) 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 EtOAc로 2배 희석한 후 H₂O로 세척하고 염수로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조시키고 회전식 증발기로 농축시킨 후, 3-브로모-4'-메톡시벤즈히드롤 103 g을 황색 오일로서 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 이후 사용하였다.

B. 3-브로모-4'-메톡시디페닐메탄

MeCN 300 mL 중의 상기 파트 A의 조 3-브로모-4'-메톡시벤즈히드롤 (103 g, 0.2 mol) -40 ℃ 교반액에 Et₃SiH (64 mL, 0.4 mol)을 첨가한 후, BF₃·Et₂O (27.7 g, 0.2 mol)을 첨가하였다. TLC로 완료된 것이 확인되었을 때, 포화 수성 K₂CO₃ (25 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. H₂O 100 mL를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 표제의 조 3-브로모-4'-메톡시디페닐메탄 (92 g)을 9% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 화합물 17 g이 용출된 후, 덜 순수한 분획물이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하에 무수 THF 50 mL 중의 상기 파트 B의 3-브로모-4'-메톡시디페닐메탄 (9.6 g, 0.035 mol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중의 2.5 M n-BuLi 14 mL를 5분 동안 첨가하였다. 30분 교반 후, THF 20 mL 중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (12.5 g, 0.023 mol)을 10분 동안 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석한 결과, 반응이 완결되었다. 포화 수성 NH₄Cl (25 mL)로 급랭시킨 후, 20 ℃로 가온시키고, 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고 염수로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기로 농축시켜, 목적하는 표제의 락톨을 12.5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 순도 90% 초과의 락톨 8.1 g이 용출된 후 순도 80% 이상의 락톨 9.7 g이 용출되었다.

D.

MeCN 100 mL 중의 상기 파트 C의 락톨 (7.8 g, 0.019 mol)의 -40 ℃ 교반액에 Et₃SiH (3.42 mL, 0.04 mol)를 첨가한 후, BF₃·Et₂O (1.37 mL, 0.02 mol)을 첨가하였다. 1시간 후, TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였을 때, 포화 수성 K₂CO₃ (10mL)를 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1시간 교반한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O 및 염수로 희석하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기로 농축시켜 조 생성물 8 g을 수득하였다. 5% EtOAc/헥산으로의 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 비극성 불순물이 용출된 후, 순수한 표제의 β-테트라-O-벤질 C-글루코시드 0.92 g이 용출되고, 두 아노머 6.5 g이 용출되었다.

E.

EtOAc (12.5 mL/상기 파트 D 화합물 g) 중의 상기 파트 D의 화합물의 상기 두 분획물을 H₂ 1 기압 하에 밤새 10% Pd(OH)₂ (2 중량%) 상에서 개별적으로 수소화 하였다. 여과 및 용매 제거 후, 혼합된 분획의 수소화 생성물을 YMC S10 역상 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC로 정제하였다. 합쳐진 물질로부터 백색 고상인 순수한 β아노머 1.85 g을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 6.04 분, 조르박스 C-18 4.6 x 75 mm 컬럼, 2.5 mL/분, 220 nM로 검출: 8분간 0 내지 100% B의 구배 후, 100% B에서 3분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃ PO₄.

<실시예 3>

A.

아르곤 분위기하에 무수 THF 50 mL 중의 m-디브로모벤젠 (12.6 g, 53 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중의 2.56 M n-BuLi (51 mmol) 20 mL를 10분 동안 첨가하였다. 40분 후, THF 30 mL 중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (12 g, 22 mmol)을 15분 동안 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 (TLC로 반응이 완결된 후), 포화 수성 NH₄Cl (40 mL)로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 EtOAc로 2배 희석한 후, H₂O로 세척하고 염수로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기로 농축시킨 후, 표제의 조 락톨 20 g을 오일로서 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 이후 사용하였다.

B.

MeCN 60 mL 중의 상기 파트 A의 조 락톨 (20 g, 0.2 mol)의 -45 ℃ 교반액에 Et₃SiH (7.8 mL, 45 mmol)을 첨가한 후, BF₃·Et₂O (4.2 mL, 22 mmol)을 20 분 동안 서서히 첨가하였다. 1시간 후, TLC로 완료된 것이 확인되었을 때, 포화 수성 K₂CO₃ (25 mL)를 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산 50 mL로 연화시키고, 1시간 동안 방치하였을 때 고상물이 침전되었다. 이 물질을 여과하여 수집하고, 저온 헥산으로 2회 세척하고, 통풍 건조시켜 목적하는 표제의 β-m-브로모페닐-C-글루코시드 8.9 g을 수득하였다.

C.

상기 파트 B의 β-m-브로모페닐-C-글루코시드 (1.39 g, 2 mmol), Pd(PPh₃)₄ (70 mg, 0.06 mmol) 및 무수 톨루엔 (10 mL) 중의 헥사부틸디스탄네인 (2.724 g, 6 mmol)의 용액을 80 ℃에서 아르곤 분위기하에서 15 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 회전식 증발기를 사용하여 톨루엔을 제거한 후, 잔사를 EtOAc/헥산(12:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 목적하는 표제의 아릴 스탄네인 (761 mg)이 용출되고, 이어서 혼합된 분획이 용출되며, 제2 컬럼에서 순수한 표제의 스탄네인 92 mg이 추가로 수득되어 전체 수율이 48%이었고, 상기 파트 B의 β-m-브로모페닐-C-글루코시드 출발 물질 230 mg 회수하였다.

D.

상기 파트 E의 스탄네인 (2.66 g, 3 mmol), p-트리플루오로메톡시벤질 클로라이드 (1.04 g, 6 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (100 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 THF 중에서 15시간 동안 환류시켰다. 회전식 증발기로 THF를 제거한 후, 잔사를 헥산/EtOAc(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피에 의해 목적하는 표제의 테트라벤질 에테르 1.3 g이 용출되었다.

E

.

최종 유리 글루코시드로의 전환은 H₂ 1 기압 하에 EtOAc (3 mL) 중의 Pd(OH)₂ (15 mg)과 상기 파트 D의 테트라벤질 에테르 295 mg을 15시간 동안 교반하여 달성하였다. 표제의 화합물 (104 mg)을 여과하고, 제조용 HPLC로 크로마토그래피한 후 용매를 제거하여 단리하였다.

HPLC 체류 시간: 7.21 분, 조르박스 C-18 4.6 x 75 mm 컬럼, 2.5 mL/분, 220 nM로 검출: 8분간 0 내지 100% B의 구배 후, 100% B에서 3분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃ PO₄.

<실시예 4>

A.

무수 톨루엔 (5 mL) 중 실시예 3 파트 B의 β-m-브로모페닐-C-글루코시드 (3.0 g, 4.41 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0.13 mmol), 및 헥사부틸디스탄네인 (6.0 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 교반하면서 88 ℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이 때 TLC 분석으로 반응이 90％ 완료되었음을 알았다. 총 5시간 후에 반응을 종결하였다. 회전식 증발기를 사용하여 톨루엔을 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산(1:8)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 목적 아릴 스탄네인 2.95 g이 용출되었다.

B.

상기 파트 A의 스탄네인 (2.66 g, 3 mmol), p-메틸티오벤질 클로라이드 (1.04 mg, 6.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하의 THF (5 mL) 중에서 15시간 동안 재환류시켰다. 회전 증발기로 THF를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(6:1)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 목적 표제의 테트라-0-벤질 에테르가 용출되고, 그 후에 표제 화합물인 Ph₃P 함유 테트라-O-벤질에테르 600 mg이 용출되었다.

C.

1 M BCl₃/CH₂Cl₂ (6 mL, 8 mmol)을 아르곤 분위기하의 CH₂Cl ₂ (0.25 mL) 중에서 상기 파트 B의 테트라벤질 에테르 (295 mg, 0.4 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, TLC 분석이 반응의 완결을 나타낼 때, 2:1의 CH₂Cl₂/PhMe 30 mL를 첨가하고, MeOH 2 mL를 첨가하였다. 회전식 증발기를 사용하 여 부피를 절반으로 감소시키고, MeOH 10 mL를 첨가하였다. 이 과정을 3회 반복한 후, 모든 휘발성분을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 5％ MeOH/CH₂Cl₂를 사용하는 크로마토그래피에 의해 90％ 순도로 목적 글루코시드 143 mg이 용출되었다. 역상 제조용 HPLC에 의해 이 물질을 추가로 정제하여 최종 목적 글루코시드 104 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 6.69분, 조르박스 C-18 4.6x75 mm 컬럼, 2.5 mL/분, 220nM에서의 검출; 8분간 0에서 100％ B의 구배 후, 100％ B에서 3분간 유지. 용매 A: 10％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃PO₄. 용매 B: 90％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃P0₄.

<실시예 5>

A.

아르곤 분위기하에 THF (7 mL) 중에 60％ NaH (180 mg, 4.5 mmol)의 교반 현탁액에 2-브로모페놀 (350 ㎕, 3 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.4 M t-BuLi/헥산 (2.36 mL, 3.3 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 용액을 캐뉼러를 통해 THF (5 mL) 중 2,3,4,6-테트라-0-벤질-β-D-글루코락톤 (1.62 g, 3.0 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 옮겼다. 15분 후에 포화 NH₄Cl/H₂O를 서서히 첨가하여 반응을 급랭시킨 후, 20 ℃로 가온시키고, EtOAc 200 mL를 첨가하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 연속 세척하고, MgS0₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(3:1)를 사용하는 크로마토그래피하여 목적 표제의 락톨 390 mg을 수득하였다.

B.

-30 ℃에서 상기 파트 A의 락톨 (390 mg, 0.62 mmol)을 함유하는 3:1의 MeCN/CH₂Cl₂ 교반 혼합물 (4 mL)에 Et₃SiH (197 ㎕, 1.23 mmol) 및 BF₃ ·Et₂O (78 ㎕, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 포화 K₂CO₃ 1 mL를 첨가하여 반응을 급랭시키고, 20 ℃로 가온시킨 후, EtOAc 100 mL로 희석하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 연속 세척하고, MgS0₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(3:1)를 사용하는 크로마토그래피하여 목적 표제의 페놀계 C-글루코시드 269 mg을 수득하였다.

C.

아르곤 분위기하에 상기 파트 B의 페놀 (139 mg, 0.22 mmol)의 PhMe 용액 (1.1 mL)에 60％ NaH (11 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 고체 상태의 4-메틸벤질 브로마이드 (46 mg, 0.25 mmol)를 청색 용액에 가한 후, TLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, NH₄Cl 수용액을 첨가한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 H₂O 및 염수로 연속 세척하고, MgS0₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(5:1)를 사용하는 크로마토그래피하여 목적 표제의 테트라-0-벤질글루코시드 71 mg을 수득하였다.

D.

1기압의 H₂하에 MeOH 중의 Pd/C 상에서 상기 파트 C의 테트라-0-벤질 글루코시드를 차후 수소첨가분해로 최종 표제 생성물을 수득하고, 이를 C18 역상 컬럼 상에서 MeOH/H₂O(45 내지 90％)의 구배를 10분에 걸쳐 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제하여 목적 β-C-글루코시드 (2 mg)가 용출되었다.

HPLC 체류 시간: 6.754 분, 순도 100％, YMC S3 ODS 4.6x50 mm, 2.5 mL/분, 220nM에서의 검출; 8분간 0에서 100％ B의 구배 후, 100％ B에서 5분간 유지. 용매 A: 10％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃PO₄. 용매 B: 90％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃P0₄.

<실시예 6>

A. p-클로로메틸아세토페논

아르곤 분위기하의 -20 ℃에서 THF 8 mL 중에 p-클로로메틸벤조일 클로라이드 (390 mg, 2.06 mmol)의 교반액에 트리부틸포스핀 (406 mg, 2.29 mMol)을 첨가하 였다. 생성된 황색 용액을 -20 ℃ 내지 -15 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 에테르 (2.1 mmol) 중의 3M 메틸 마그네슘 브로마이드를 일부분씩 첨가하여 적색 용액을 생성하고, 이는 10분 후에 오렌지색이 되었다. 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. H₂O로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, H₂0로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후에 얻은 잔사를 실리카겔 상에서 5％ EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 p-클로로메틸아세토페논 171 mg (50％)이 용출되었다.

B.

실시예 3 파트 C에 기재된 스탄네인 (300 mg, 0.33 mmol), p-클로로메틸아세토페논 (114 mg, 0.66 mmol), Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 0.09 mmol), 트리페닐포스핀 산화물 (180 mg, 0.65 mmol) 및 K₂CO₃ (75 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 THF (0.3 mL) 중에서 70 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 회전 증발기로 THF를 제거한 후, 잔사를 실라카겔 상에서 헥산/EtOAc(20:1 내지 10:1)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 목적 테트라벤질 에테르 (170 mg, 70％)가 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 상기 파트 B의 테트라벤질 에테르 (60 mg, 0.08 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후, CH₂Cl₂ 중의 1 M BCl₃ 0.8 mL를 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 교반액에 1 M BCl₃의 제2의 0.8 mL 부분을 첨가하였다. 추가의 1시간 후, PhMe 0.5 mL를 첨가하고, MeOH 0.5 mL를 적가하였다. 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거하고, 이 공정을 CH₂Cl₂/MeOH(2:1)의 혼합물 3 mL를 가한 후에 반복하였다. 생성된 잔사를 실라카겔 상에서 5％ MeOH/EtOAc로 용출시키는 크로마토그래피하여 67％ 수율의 테트라올 최종 생성물 20 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 2.35 분, 순도 100％, YMC S3 ODS 4.6x50 mm, 2.5 mL/분, 220nM에서의 검출; 4분간 0에서 100％ B의 구배 후, 100％ B에서 4분간 유지. 용매 A: 10％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃PO₄. 용매 B: 90％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃P0₄.

<실시예 7>

EtOH 5 mL 중 실시예 6 최종 생성물 (15 mg, 0.04 mmol)의 교반액을 -20 ℃로 냉각시키고, NaBH₄ (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 TLC 분석에 의해 반응이 완결되었을 때, 포화 NH₄Cl 수용액 몇방울로 반응을 급랭시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 5％ MeOH/EtOAc로 용출시켜 목적 생성물 10 mg (67％)을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 5.2 분, 순도 100％, YMC S3 ODS 4.6x50 mm, 2.5 mL/분, 220nM에서의 검출; 8분간 0에서 100％ B의 구배 후, 100％ B에서 5분간 유지. 용매 A: 10％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃PO₄. 용매 B: 90％ MeOH/H₂O + 0.2％ H₃P0₄.

<실시예 8>

A. 5-브로모-2-메틸벤조산

o-톨루일산 (28 g, 206 mmol), 철 분말 (0.74 g, 13 mmol) 및 Br₂ (42 g, 260 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 약 40％ 정도 반응이 진행된 이 시점에서 반응물을 CH₂Cl₂ 25 mL로 희석하여 교반을 촉진시켰다. 이어서, 반응물을 45 ℃에서 16시간 동안 가열하여 반응을 완결시켰다. 냉각시, 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 10％ NaHS0₃로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, Na₂ SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 5-브로모톨루일산 대 3-브로모톨루일산(2:1)의 혼합물을 포함하는 잔사를 95％ EtOH로부터 재결정화시켜 5-브로모-2-메틸벤조산 14.4 g을 수득하였다.

B. 5-브로모-2-메틸-4'메톡시벤조페논

옥살릴 클로라이드 (8 mmol)를 함유하는 CH₂Cl₂ 12 mL 중 5-브로모-2-메틸벤조산 (1.29 g, 6 mmol)의 교반 현탁액에 DMF 2방울을 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 멈춘 후, 반응물을 6시간 동안 교반한 후, 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거하였다. CS₂ 15 mL 중에 조 5-브로모-2-메틸벤조일 클로라이드를 용해시킨 후, 교반된 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, 아니솔 (0.7 g, 6.6 mmol)을 첨가하고, AlCl₃ (1.7 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 15시간 동안 교반하고, 1N HCl로 반응물을 급랭시켰다. 이어서, 현탁액을 H₂0 50 mL로 희석하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N HC1, H₂0, NaHC0₃ 수용액 및 염수로 1회 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 생성된 황갈색 고체를 95％ EtOH로부터 재결정화시켜 5-브로모-2-메틸-4'-메톡시벤조페논 1.6 g을 수득하였다.

C. 5-브로모-2-메틸-4'-메톡시디페닐메탄

CH₂Cl₂/MeCN(1:4)의 혼합물 11 mL 중 Et₃SiH (2.5 mL, 15.5 mmol), BF₃ ·Et₂O (1.3 mL, 10 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-4'-메톡시벤조페논 (1.6 g, 5.25 mmol)의 용액을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의해 분석시 출발 케톤 중 5％가 남았 을 때, 용액을 40 ℃로 1시간 동안 가열한 후, 10％ NaOH로 반응을 급랭시켰다. H₂0로 희석한 후, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂0로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 무색 오일로서의 5-브로모-2-메틸-4'-메톡시디페닐메탄 (1.4 g, 95％)이 용출되었다.

D.

아르곤 분위기하의 무수 THF (7 mL) 중 상기 파트 C의 5-브로모-2-메틸-4'-메트옥시디페닐메탄 (0.43 g, 1.5 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.8 M n-BuLi 0.9 mL를 적가하였다. 2시간 후에, THF 3 mL 중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (0.88 g, 1.6 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NH₄Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 다음, 반응물을 H₂0로 2배 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 무색 시럽인 목적하는 표제의 락톨 1.1 g을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

E.

MeCN 10 mL 중 상기 파트 D의 락톨 (1.1 g, 1.47 mmol)의 -30 ℃ 교반액에 iPr₃SiH (0.7 g, 4.5 mmol)에 이어서 BF₃·Et₂O (0.38 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. -40 내지 -30 ℃에서 3시간 후에, TLC 분석 결과, 반응이 종결된 것으로 나타났다. K₂CO₃ 포화 수용액을 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H₂ 0 및 EtOAc로 희석하였다. 3회에 걸친 EtOAc 추출로부터의 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 담황색 시럽 1.2 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 10% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피에 의해 비극성 불순물이 용출된 다음, 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 (0.54 g)가 용출되었다.

F.

10% Pd(OH)₂/C (80 mg)을 함유하는 EtOAc (10 mL) 중 상기 파트 E의 테트라- 0-벤질 C-글루코시드 (515 mg, 0.7 mmol)의 용액을 1기압 H₂ 하에서 밤새 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 종결된 것으로 나타난 다음, 촉매를 여과하고, 회전 증발기로 용매를 제거하여 백색 결정질 고체를 얻고, C₁₈ 역상 칼럼을 사용한 제조용 HPLC에 의해 상기 고체를 추가로 정제하여 무색 시럽인 목적하는 베타 C-글루코시드 220 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 6.43 분, 100 % 순도, YMC S5 C-18 4.6 x 50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220 nM에서 검출; 8분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 5분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃PO₄.

<실시예 9>

A. 5-브로모-2-메틸-4'-히드록시디페닐메탄

5-브로모-2-메틸-4'-메톡시디페닐메탄 (1.O g, 3.4 mmol) (제조에 대하여는, 실시예 8, 파트 C 참조)의 -78 ℃ CH₂Cl₂ 교반액 10 mL에 1M BBr₃/CH₂ Cl₂ 4.12 mL를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 -40 ℃에서 20시간 동안 유지하였으며, HPLC 분석 결과, 출발 물질인 에테르는 남아 있지 않는 것으로 나타났다. 반응물을 NaOH 수용액으로 급랭시키고, CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na₂ SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 다음, 시럽인 5-브로모-2-메틸-4'-히드록시디페닐메탄 0.84 g을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

B. 5-브로모-2-메틸-4'-벤질옥시디페닐메탄

상기 파트 A의 5-브로모-2-메틸-4'-히드록시디페닐메탄 (735 mg, 2.65 mmol), 벤질 브로마이드 (548 mg, 3.2 mmol) 및 K₂CO₃ (732 mg, 5.3 mmol)를 함유하는 DMF 용액 10 mL를 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 60 ℃에서 6시간 동안 가열하여 80% 내지 100%로 전환시켰다. H₂0로 희석한 다음, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 EtOAc 층을 H₂0 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 3% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피에 의해 무색 시럽인 5-브로모-2-메틸-4'-벤질옥시디페닐메탄 785 mg이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하의 무수 THF (7 mL) 중 상기 파트 B의 5-브로모-2-메틸-4'-벤질옥시디페닐메탄 (0.43 g, 1.2 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.9 M n-BuLi 0.68 mL를 적가하였다. 30분 후에, THF 3 mL 중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (0.7 g, 1.3 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 0.75시간 동안 교반한 다음, NH₄Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 다음, 반응물을 H₂0로 2배 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 무색 시럽인 목적하는 표제의 락톨 0.96 g을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

D.

MeCN 10 mL 중 상기 파트 C의 락톨 (0.96 g, 1.16 mmol)의 교반된 -30 ℃용 액에 iPr₃SiH (0.37 g, 2.3 mmol)에 이어서 BF₃·Et₂O (0.2 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. -40 내지 -30 ℃에서 3시간 후에, K₂CO₃ 포화 수용액을 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H₂0 및 EtOAc로 희석하였다. 3회에 걸친 EtOAc 추출로부터의 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 담황색 시럽 1.2 g을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 9% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피에 의해 비극성 불순물이 용출되고, 10% EtOAc/헥산으로 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 (0.26 g)가 용출되었다.

E.

10% Pd(OH)₂/C (65 mg)을 함유하는 EtOAc (10 mL) 중 상기 파트 D의 펜타-0-벤질 C-글루코시드 (255 mg, 0.31 mmol)의 용액을 1기압 H₂ 하에서 교반하였다. HPLC 분석 결과, 반응이 종결된 것으로 나타난 다음, 촉매를 여과하고, 회전 증발기로 용매를 제거하여 백색 결정질 고체 115 mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

F.

자기 교반기, iPrOH 4 mL 및 상기 파트 E의 페놀릭 C-글루코시드 (80 mg, 0.16 mmol)를 포함하는 쓰레디드 튜브 (threaded tube)를 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 가스 응축에 의해 CHClF₂ 1.5 g을 첨가하였다. 25% NaOH 수용액 3 mL를 첨가한 다음, 테플론 (Teflon) 스토퍼로 튜브를 밀봉하고, 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과, 반응물은 출발 물질인 페놀 대 목적하는 에테르를 2:3의 혼합물로 포함하고 있었다 (반응 시간을 늘려서 전환율을 높이려는 노력은 성공적이지 못하였다). 냉각 후에, 충분한 1N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정한 다음, 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 대부분 제거하였다. 잔사를 MeOH/H₂O(2:1) 중에 용해시킨 다음, MeOH 수용액(45% 내지 90%)을 분당 20 mL로 10분 동안 직선 구배에 사용하는 YMC S5 C₁₈ 역상 칼럼 (20 x 100 mm)을 장착한 제조용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 페놀릭 에테르 40 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 6.6 분, 95% 순도, YMC S5 C-18 4.6 x 50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220 nM에서 검출; 8분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 5분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄

<실시예 10>

A. 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸벤조페논

AlCl₃ (535 mg, 4 mmol)를 조 5-브로모-2-메틸벤조일 클로라이드 (466 mg, 2 mmol) (제법에 대하여는, 실시예 8, 파트 B 참조) 및 티오아니솔 (270 mg, 2.3 mmol)의 CS₂ 4 ℃ 교반액 5 mL에 첨가하였다. 반응물을, 1시간에 걸쳐 20 ℃로 가온시킨 다음, 2시간 동안 교반하고, 1N HCl로 급랭시켰다. 이어서, 현탁액을 H₂0 50 mL로 희석하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N HCl, H₂0, NaHC0₃ 수용액 및 염수로 1회 세 척한 다음, Na₂S0₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 다음, 실리카 겔 상에서 15% EtOAc/헥산을 사용하여 잔사를 크로마토그래피에 의해 백색 고체인 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸벤조페논 450 mg이 용출되었다.

B. 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸디페닐메탄

CH₂Cl₂/MeCN(1:9) 혼합물 3 mL 중 Et₃SiH (0.45 mL, 2.85 mmol), BF₃ ·Et₂O (0.3 mL, 2.4 mmol), 및 상기 파트 A의 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸벤조페논 (450 mg, 1.4 mmol)의 용액을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 10% NaOH로 급랭시키고 H₂0로 희석한 다음, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂0로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 다음, 실리카 겔 상에서 5% EtOAc/헥산을 사용하여 잔사를 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸디페닐메탄 416 mg이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하의 무수 THF 10 mL 중 상기 파트 B의 5-브로모-2-메틸-4'-티오메틸디페닐메탄 (200 mg, 0.65 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.8 M n-BuLi 0.42 mL를 적가하였다. 2시간 후에, 캐뉼라를 사용하여 이 용액을 THF 5 mL 중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (0.88 g, 1.6 mmol)의 -78 ℃의 교반액으로 옮겼다. 이 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NH₄Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 다음, 반응물을 H₂0로 2배 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 무색 시럽인 목적하는 표제의 락톨 550 mg을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

D.

MeCN 6 mL 중 상기 파트 C의 락톨 (550 mg, 0.72 mmol)의 -40 ℃ 교반액에 iPr₃SiH (0.22 mL, 1.0 mmol)에 이어서 BF₃·Et₂O (0.11 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. -40 내지 -30 ℃에서 1.5시간 후에, TLC 분석한 결과, 반응이 완결된 것으로 나타났을 때, K₂CO₃ 포화 수용액을 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H₂0 및 EtOAc로 희석하였다. 3회에 걸친 EtOAc 추출로부터의 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 용출액으로 9% EtOAc/헥산으로 잔사를 크로마토그래피에 의해 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 240 mg이 용출되었다.

E.

BF₃·Et₂O (0.24 mL, 2 mmol)를 함유하는 EtSH (1.5 mL) 중 상기 파트 D의 테트라-0-벤질 C-글루코시드 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1시간 더 지난 다음, BF₃·Et₂O 0.12 mL를 추가로 첨가하고 나서, 반응이 완결되었다. 피리딘 0.4 mL를 서서히 첨가하여 반응물을 급랭시킨 다음, NH₄Cl 수용액으로 희석하였다. 3회에 걸친 EtOAc 추출물로부터의 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. C₁₈ 역상 칼럼을 사용한 제조용 HPLC에 의해 잔사를 정제하고 나서, 동결 건조 후에 백색 동결건조물로서 목적하는 베타 C-글루코시드 20 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 3.8 분, 순도 95%, YMC S5 C-₁₈ 4.6 x 50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220 nM에서 검출; 4분간 0 - 100% B의 구배 후 100% B에서 4분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃P0₄.

<실시예 11>

A. 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸벤조페논

옥살릴 클로라이드 (2.4 mmol)를 함유하는 CH₂Cl₂ 10 mL 중 시판 5-브로모-2-클로로벤조산(506 mg, 2.12 mmol)의 교반 현탁액에 DMF를 2방울 적가하였다. 강력한 가스 발생이 멈춘 다음, 반응물을 1.5시간 동안 교반하고 나서, 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거하였다. CS₂ 8 mL 중 조 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 용해시킨 후에, 교반 혼합물을 4 ℃로 냉각시킨 다음, 티오아니솔 (260 mg, 2.12 mmol)에 이어서 AlCl₃ (566 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 20 ℃로 가온시킨 다음, 20시간 동안 교반하고 나서, 1N HCl로 급랭 시켰다. 이어서, 현탁액을 H₂0 50 mL로 희석시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N HCl, H₂0, NaHC0₃ 수용액 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 다음, 추가의 정제 없이 조 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸벤조페논 710 mg을 수득하였다.

B. 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸디페닐메탄

CH₂Cl₂/MeCN 1:4 혼합물 10 mL 중 Et₃SiH (1.4 mL, 8.8 mmol), BF₃ ·Et₂O (0.83 mL, 6.6 mmol) 및 상기 파트 A의 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸벤조페논 (710 mg, 2.1 mmol)의 용액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10% NaHCO₃로 급랭하고 H₂0로 희석시킨 다음, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂0로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 다음, 실리카 겔 상에서 5% EtOAc/헥산을 사용하여 잔사를 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸디페닐메탄 630 mg이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하의 무수 THF (6 mL) 중에 상기 파트 B의 5-브로모-2-클로로-4'-티오메틸디페닐메탄 (200 mg, 0.61 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.5 M n-BuLi 0.48 mL를 적가하였다. 35 분 후에, 상기 용액을 캐뉼러로 THF 5 mL중의 2,3,4,6-테트라-0-벤질-β-D-글루코락톤 (361 mg, 0.67 mmol)의 -78 ℃ 교반액으로 옮겼다. 용액을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시키고, 반응물을 H₂0로 2배 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시키고, 실리카 겔상에서 잔사를 20% EtOAc/헥산을 사용함으로서 크로마토그래피에 의해 목적 표제의 락톨 250 mg이 용출되었다.

D.

MeCN 5 mL중의 상기 파트 C의 락톨 (250 mg, 0.32 mmol)의 30 ℃ 교반액에 iPr₃SiH (0.10 mL, 0.56 mmol), 이어서 BF₃·Et₂O (0.048 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. -30 ℃에서 0.5 시간 이후에, TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 현탁액을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 3회 EtOAc 추출물로부터 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상 에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로 9% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 200 mg이 용출되었다.

E.

BF₃·Et₂O (0.24 mL, 2 mmol)을 함유한 EtSH (2 mL)중의 상기 파트 D의 테트라-0-벤질 C-글루코시드 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물에 피리딘 0.4 mL를 천천히 첨가하여 급랭시키고, 수성 NH₄Cl로 희석하였다. 3회 EtOAc 추출물로부터 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 C₁₈ 역상 칼럼을 사용하는 제조용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 백색 동결건조물로서 목적하는 베타 C-글루코시드 21.5 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 3.96 분, 순도 95%, YMC S5 C-18 4.6x50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220nM로 검출; 4 분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 4 분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄.

<실시예 12>

A. 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시벤조페논

옥살릴 클로라이드 (2.4 mmol)를 함유한 CH₂Cl₂ 10 mL중의 시판 5-브로모-2-클로로벤조산 (506 mg, 2.12 mmol)의 교반액에 DMF 2 방울을 첨가하였다. 가스의 격렬한 발생이 한번 중지되어, 반응물을 1.5 시간 동안 교반하고, 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거하였다. CS₂ 8 mL중에 조 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 용해시키고 난 후, 교반된 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, 아니솔 (240 mg, 2.12 mmol), 이어서 AlCl₃ (566 mg, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 20 ℃로 가온시킨 후, 20 시간 동안 교반하고, 1N HCl로 급랭시켰다. 이어 서, 현탁액을 H₂O 50 mL로 희석하고, 모든 고상이 용액에 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N HCl, H₂O, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 15% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시벤조페논 450 mg이 용출되었다.

B. 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시디페닐메탄

Et₃SiH (0.45 mL, 2.85 mmol), BF₃·Et₂O (0.3 mL, 2.4 mmol) 및 CH₂Cl₂/MeCN(1:9)의 혼합물 3 mL중의 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시벤조페논 (450 mg, 1.4 mmol)의 용액을 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 10% NaOH로 급랭시키고, H₂O로 희석한 후, 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 2% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 무색의 오일로서 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시디페닐메탄 416 mg이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하의 무수 THF 8 mL중의 상기 파트 B의 5-브로모-2-클로로-4'-메톡시디페닐메탄 (212 mg, 0.68 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.9 M n-BuLi 0.36 mL를 적가하였다. 30 분 후에, 상기 용액을 캐뉼러으로 THF 5 mL중의 2,3,4,6-테트라-0-벤질-β-D-글루코락톤 (0.39 g, 0.71 mmol)의 -78 ℃ 교반액으로 옮겼다. 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 H₂O로 2배 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피하여 목적 표제의 락톨 142 mg을 수득하였다.

D.

MeCN 1.5 mL 중의 상기 파트 C의 락톨 (142 mg, 0.18 mmol)의 -40 ℃ 교반액에 iPr₃SiH (0.041 mL, 0.2 mmol), 이어서 BF₃·Et₂O (0.026 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. -40 ℃에서 2 시간 이후에, TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하고, H₂O 및 CH₂Cl₂로 희석하였다. CH₂ Cl₂ 3회 추출물로부터 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로 25% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피하여 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 139 mg을 수득하였다.

E.

BF₃·Et₂O (0.46 mL, 3.6 mmol)을 함유한 EtSH (1.0 mL) 중의 상기 파트 D의 테트라-O-벤질 C-글루코시드 (136 mg, 0.18 mmol)의 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 이어서 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 수성 NH₄Cl, H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 조생성물을 C₁₈ 역상 칼럼을 사용하는 제조용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 백색 동결건조물로서 목적하는 베타

C-글루코시드 26 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간: 3.07 분, 순도 95%, YMC S5 C-18 4.6x50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220nM로 검출; 4 분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 4 분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H2O + 0.2% H₃PO ₄.

<실시예 13>

A. 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸벤즈히드롤

아르곤 분위기하에 무수 THF 10 mL 중의 p-브로모에틸벤젠 (2.03 g, 11 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 2.5 M n-BuLi (12 mmol) 5 mL를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 2 시간에 걸쳐 -10 ℃로 상승시킨 후, 반응물을 -78 ℃로 냉각시키고, 고상 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (2.15 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시키고, H₂O로 5배 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 10% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸벤즈히드롤 1.44 g이 용출되었다.

B. 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸디페닐메탄

상기 조 파트 A의 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸벤즈히드롤 (1.44 g, 4.5 mmol), Et₃SiH (0.75 mL, 5 mmol) 및 BF₃·Et₂O (0.6 mL, 6.4 mmol)을 함유한 CH₂Cl₂/MeCN(1:8)의 용액 9 mL를 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaOH로 급랭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 2% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸디페닐메탄 1.28 g이 용출되었다.

C.

아르곤 분위기하에 무수 THF 7 mL 중의 상기 파트 B의 5-브로모-2-메톡시-4'-에틸디페닐메탄 (0.25 g, 0.82 mmol)의 -78 ℃ 교반액에 헥산 중 1.8 M n-BuLi 0.5 mL를 적가하였다. 2 시간 후에, THF 3 mL중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤 (0.48 g, 0.9 mmol)을 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 2 시 간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl로 급랭시켰다. 20 ℃로 가온시킨 후, 반응물을 H₂O로 5배 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 목적 표제의 락톨 0.67 g을 담황색 시럽으로서 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

D.

MeCN 10 mL중의 상기 파트 C의 락톨 (450 mg, 0.59 mmol)의 -30 ℃ 교반액에 iPr₃SiH (0.2 mL, 0.9 mmol), 이어서 BF₃·Et₂O (0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. -40 ℃에서 1.5 시간 후에, TLC로 반응이 완료됨을 확인한 후, 반응물에 수성 NaHCO₃을 첨가하여 급랭시키고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 10% EtOAc/헥산을 사용하는 크로마토그래피하여 목적하는 베타 C-아릴글루코시드 320 mg을 수득하였다.

E.

10% Pd(OH)₂/C (30 mg)을 함유한 EtOAc (15 mL) 중의 상기 파트 D의 테트라-0-벤질 C-글루코시드 (320 mg, 0.7 mmol)의 용액을 H₂ 1 기압 하에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되었음을 HPLC로 확인한 후, 촉매를 여과하고, 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 조생성물을 C₁₈ 역상 칼럼을 사용하는 제조용 HPLC로 추가 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체로서 목적하는 베타 C-글루코시드 24 mg을 수득하였다.

HPLC 체류 시간 : 3.84 분, 순도 95%, YMC S5 C-18 4.6x50 mm 칼럼, 2.5 mL/분, 220nM에서 검출; 4 분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 4 분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂O + 0.2% H₃PO₄.

<실시예 14>

A. N-에틸-N-4-메톡시벤질-2,6-디히드록시벤즈아미드

DMF (10 mL)중의 N-에틸-4-메톡시벤질 아민 (1.07 g, 6.49 mmol)의 교반액에 2,6-디히드록시벤조산 (1.0 g, 6.49 mmol), 이어서 HOAt (0.97 g, 7.14 mmol) 및 EDC (1.31 g, 6.81 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 3회 세척하였다. 합쳐진 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출액으로 75% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성된 예상 불순 분획을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 목적하는 N-에틸-N-4-메톡시벤질 2,6-디히드록시벤즈아미드 총 631 mg을 수득하였다.

B.

톨루엔 (30 mL)중의 상기 파트 A의 아미드 (630 mg, 2.09 mmol), CdC0₃ (939 mg, 5.44 mmol)의 교반된 현탁액을 1.5 시간 동안 딘 스타르크(Dean Stark) 트랩을 사용하여 재환류하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코소피라노실 브로마이드 (1.12 g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 환류 15 시간 이후에, 출발 물질인 아미드는 TLC 분석으로 잔존하지 않음을 확인하였다.

고온 현탁액을 셀리테를 통해 여과하고, 고온 PhMe로 세척하고, 이어서 고온 CHCl₃로 3회 세척하였다. 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0-글루코시드의 혼합물이 EtOAc/헥산(1:1)에 의해 용출되고, 목적 표제의 C-글루코시드(심하게 오염된 표제의 C-글루코시드 172 mg)의 테트라아세테이트를 수득하였다.

C.

상기 불순한 파트 B의 에스테르를 KOH (140 mg, 2.5 mmol)을 함유한 EtOH/H₂O(6:1, 1.4 mL)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 4 ℃로 냉각시키고, pH 5로 산성화시키고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔사를 30분간 MeOH/H₂0(45 내지 90%)로 구배하는, C₁₈ YMC 역상 칼럼이 구비된 제조용 HPLC로 정제에 의해 목적 표제의 C-글루코시드 (7.8 mg)가 용출되었다.

HPLC: 99.1%; 시마드주(Shimadzu) LC-6A, YMC S3 ODS (6.0 X 150 mm); 유속 1.5 mL/분 ; 220nM에서 검출; 30분간 0 - 100% B 구배 용출 (A = 90% H₂0, 10% MeOH, 0.2% H₃PO₄, 및 B = 90% MeOH, 10% H₂0, 0.2% H₃PO₄ ) ; 체류 시간 = 23.4 분.

<실시예 15>

A.

실시예 3 파트 B의 β-m-브로모페닐-C-글루코시드 (100 mg, 0.14 mmol), p-메틸페닐보론산 (59 mg, 0.43 mmol), Na₂CO₃ (46 mg, 0.43 mmol) 및 PhMe/EtOH(3:1)중의 Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 휘발성분을 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc(10:1)를 사용하는 크로마토그래피하여 목적 표제의 비페닐 C-글루코시드 (90 mg)를 투명한 오일로서 수득하였다.

B.

아르곤 분위기하에 상기 파트 A의 테트라-0-벤질 에테르 (65 mg, 0.09 mmol)의 -78 ℃의 교반된 CH₂Cl₂ 용액 (0.4 mL)을 CH₂Cl₂중에 1M BCl₃ 0.37 mL에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 MeOH 2 mL로 급랭시키고, 20 ℃로 가온시켰다. pH를 수성 NaHC0₃로 약 7로 조정하고, 현탁액을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS0₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 C₁₈ 역상 칼럼을 사용하는 제조용 HPLC로 정제하여 최종 표제 생성물 6.6 mg을 수득하였다. (생성물이 BCl₃의 MeOH 급랭 후에 제조되는 강산성 매질에 의해 부분적으로 분해됨을 주목)

HPLC 체류 시간: 6.353 분, 순도 100% , 조르박스 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/분, 220nM에서 검출; 8 분간 0 - 100% B의 구배 후, 100% B에서 5분간 유지. 용매 A: 10% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃PO₄. 용매 B: 90% MeOH/H₂0 + 0.2% H₃PO₄.

<실시예 16 내지 80>

하기 표 1 및 표 2에 제시한 실시예 16 내지 80의 화합물을 상기 실시예 1 내지 15 및 반응식 1 내지 9의 방법을 사용하여 제조하였다. 글루코시드에 결합되는 아릴 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 연결될 수 있는 A가 (CH₂)_n, O, NH 또는 S 중 임의의 하나일 수 있는 반면, R¹, R², R^2a, R³ 및 R⁴는 상기에서 정의된 임의의 치환체일 수 있는 화합물은 실시예 1 내지 15 및 반응식 1 내지 9의 방법을 사용하여 제조될 수 있음이 인정될 것이다.

Claims (30)

1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 입체이성질체.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   R¹, R² 및 R^2a는 독립적으로 수소, OH, OR⁵, 알킬, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ 또는 할로겐이거나, 또는 R¹, R² 및 R^2a 중 둘은 이들이 결합되는 탄소와 함께 고리중에 1 내지 2개의 0 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리화된 5원 헤테로환을 형성할 수 있고;

   R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, OH, OR^5a, O페닐, OCH₂페닐, 알킬, 시클로알킬, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, 할로겐, -CN, -C0₂R^5b, -CO₂H, COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂페닐, 페닐, -SR^5e, -SOR^5f, -S0₂R^{5 g}, -SO₂페닐, 또는 티아디아졸, 테트라졸, 테트라졸-2'-메틸이거나, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 결합되는 탄소와 함께 고리중에 1 내지 2개의 0 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리화된 5원 헤테로환을 형성하고;

   R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^{5 g}, R^5h 및 R⁵ⁱ는 독립적으로 알킬이고;

   R⁶, R^6a, R^6b, R^6c 및 R^6d는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 알킬페닐 또는 시클로알킬이고;

   A는 0, S, NH 또는 (CH₂)_n (여기서, n은 0 내지 3임)이되;

   단, A가 (CH₂)_n (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이거나 또는 A가 0이고 R¹, R² 및 R^2a중 적어도 하나가 OH 또는 OR⁵이면, R¹, R² 및 R^2a중 적어도 하나는 CF₃, OCF₃ 또는 OCHF₂이고(이거나), R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 CF₃, -OCHF₂ -OCF₃, -CN, -C0₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂페닐, 페닐, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^{5 g} 또는 -SO₂페닐이다.
2. 제1항에 있어서, A가 (CH₂)_n (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이거나 또는 A가 0이고, R¹, R², R^2a, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나가 OH 또는 OR⁵이면, R¹, R² 및 R^2a 중 적어도 하나는 CF₃, OCF₃ 또는 OCHF₂이고(이거나), R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -C0₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂페닐, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^{5 g}, -SO₂페닐 또는 할로겐인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물.

   <화학식 IA>

   
4. 제1항에 있어서, A가 (CH₂)_n인 화합물.
5. 제3항에 있어서, A가 CH₂, O 또는 S인 화합물.
6. 제1항에 있어서,

   A가 CH₂, O 또는 S이고;

   R¹, R² 및 R^2a가 독립적으로 H, C₁ 내지 C₈ 알킬, 할로겐, OR⁵ 또는 OCHF₂로부터 선택되거나, 또는 R¹, R² 및 R^2a 중 둘이 H이고 나머지는 C₁ 내지 C₈ 알킬, 할로겐, OR⁵ 또는 OCHF₂이고;

   R³ 및 R⁴가 독립적으로 C₁ 내지 C₈ 알킬, OR^5a, -OCHF₂, -SR^5e, OH, CO₂R^5b, -3,4-(O-CH₂-0)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, CF₃,

   

   , -SOR^5f, -SO₂R^{5 g}, 페닐, -NHSO₂페닐, -NHSO₂R^5d, CO₂H, 티아디졸, 테트라졸, OCH₂페닐, -OCF₃, O페닐 또는 H로부터 선택되는 것인 화합물.
7. 제6항에 있어서, A가 CH₂이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ 내지 C₈ 알킬이고; R² 및 R^2a가 각각 H이고; R³이 H이고; R⁴가 C₁ 내지 C₈ 알킬, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, R^5aO, -OCHF₂, -OCF₃ 또는 -SR^5e인 화합물.
8. 제7항에 있어서, A가 CH₂이고; R¹이 수소, 할로겐 또는 C₁ 내지 C₈ 알킬이고; R⁴가 C₁ 내지 C₈ 알킬, R^5aO, -OCHF₂ 또는 -SR^5e인 화합물.
9. 제7항에 있어서, R⁴가 4-C₂H₅인 화합물.
10. 제3항에 있어서, 하기의 화학식의 구조를 갖는 화합물.

    

    
11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.

    

    상기 식에서,

    A는 CH₂이고, 글루코시드에 대하여 메타 위치에 연결되고,

    R¹, R² 및 R^2a는 각각 H이고,

    R³은 4-Me, 4-OH, 3-Me, H, 3-OMe, 4-CO₂Me, 3,4-(OCH₂O), 4-CF₃, 4-NHAc, 4- SO₂Me, 4-Ph, 4-NHSO₂Ph-4'-Me, 4-NHSO₂Me, 4-CO₂H, 4-티아디아졸, 4-테트라졸, 4-OCH₂Ph-4'-CN, 4-OCHF₂, 4-이소프로필, 2-이소프로필, 4-O-n-프로필, 4-테트라졸-2'-Me, 4-테트라졸-1'-Me, 4-OPh, 4-n-프로필, 4-n-부틸, 4-SO₂Et, 4-SO₂-n-프로필, 4-SO₂Ph 또는 4-SOMe이다.
12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.

    

    
13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.

    

    

    
14. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.

    
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