CN105085494B - 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105085494B
CN105085494B CN201410218852.8A CN201410218852A CN105085494B CN 105085494 B CN105085494 B CN 105085494B CN 201410218852 A CN201410218852 A CN 201410218852A CN 105085494 B CN105085494 B CN 105085494B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
alkoxy
straight
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410218852.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105085494A (zh
Inventor
刘站柱
申竹芳
潘璇
环奕
刘泉
王悦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN201410218852.8A priority Critical patent/CN105085494B/zh
Publication of CN105085494A publication Critical patent/CN105085494A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105085494B publication Critical patent/CN105085494B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途。具体公开了一类通式(Ⅰ)所示的钠糖共转运体2(SGLT2)抑制剂及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备过程，含有通式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及这类化合物和药物组合物在抗糖尿病方向的应用。

Description

钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一类具有降血糖活性的新型SGLT2抑制剂及其药学上可接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗高血糖制剂。
背景技术：
糖尿病已经成为了威胁人类健康的“第三大杀手”。据统计，2007年全世界共有2.46亿人口患有糖尿病，截止2025年，这个数字将达到3.8亿之多。在全部的糖尿病患者中Ⅱ型糖尿病患者的比例超过了90％，由其产生的多种慢性并发症，如血管及外周神经损伤、心脏病、中风、失明以及肾脏损伤等，已经成为了威胁人类健康与生命的重要因素。此外，在Ⅱ型糖尿病患者中，超过85％的患者伴有肥胖症状，如何在控制血糖的同时降低患者的体重或者控制体重不再上升成为近几十年来糖尿病专家面临的又一大挑战。
目前，临床上用于Ⅱ型糖尿病治疗的药物主要有磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，肽基肽酶-4-抑制剂类，α-葡萄糖苷酶抑制剂类，以及人工合成胰岛素，这些药物的作用机制主要是通过提高机体胰岛素的释放量、增强胰岛素的敏感性或者胰岛素的替代疗法等方式达到控制患者血糖的目的。但是由于这些降糖药物都具有一定程度的胰岛素依赖性，在长期给药之后会使患者产生一定的耐药性。因此，目前临床上急需一种非胰岛素依赖型的降糖药用于Ⅱ型糖尿病的治疗或补充治疗。
钠糖共转运体2(sodium-glucose co-transporter2，SGLT2)是近年来科学家们发现的一个可用于Ⅱ型糖尿病治疗的新靶点，位于肾小管S1段，介导了肾小管对葡萄糖90％的重吸收过程。因此，如果阻断SGLT2将有效地降低机体对葡萄糖的重吸收，进而降低患者的血糖水平。SGLT2抑制剂自发现以来，迅速成为了Ⅱ型糖尿病研究领域的热点，已有多个候选药物进入了临床试验研究阶段，其中，由Bristol-Myers Squibb开发的Dapagliflozin和由Mitsubishi Tanabe Pharma与强生公司联合开发的Canagliflozin已分别于2012年和2013年在欧洲及美国上市。
SGLT2抑制剂不仅提供了一种非胰岛素依赖型的降糖策略，在长期给药之后，并不会对患者的胰岛β细胞功能以及组织胰岛素敏感性产生影响，这意味着SGLT2抑制剂在临床应用中既可以单独使用，也可以与其他口服降糖药物或者胰岛素联合使用。此外，在Ⅲ期临床试验中，SGLT2抑制剂也表现出了极好的耐受性，过量给药并不会导致患者出现低血糖的症状，而且由于肾热量的排放升高，患者的体重均得到了很好的控制甚至下降。阻断SGLT2导致钠离子排泄量也有所增加，这对患者的血压控制也是十分有利的。上述优势使得SGLT2抑制剂成为了Ⅱ型糖尿病治疗的一种非常有效的手段。目前，多个研究小组都在致力于开发结构新颖，活性更强的SGLT2抑制剂。
根据已有文献报道的SGLT2抑制剂的结构特征，我们可以总结得出该类化合物共同的结构特征：分子中含有两个及以上的芳环中心，A环与B环间隔一个碳原子，并且A环通过β型C-苷键与葡萄糖相连。
发明内容：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一类具有通式(Ⅰ)的新型SGLT2抑制剂及其药学上可接受的盐；
本发明要解决的第二个技术问题是提供这类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法；
本发明要解决的另一个技术问题是提供含有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明要解决的再一个技术问题是提供通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明为具有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点是在保留分子内二芳甲基葡萄糖C-苷结构的基础上，采用构象限制的方法，在两个芳环之间的连接部分构建六元含氮杂环，在结构中引入具有结构多样性的异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉结构片段，并且通过取代基的变化改善此类化合物的药效与毒副作用。
本发明所涉及的具有通式(Ⅰ)的化合物分子中1、2位之间为单键时，1位手性中心为单一构型。通式(Ⅰ)所示的化合物包含多个不对称碳原子，因此，这些化合物可以以对映体或者非对映体的形式存在。本发明只包含单一对映体。
其中，
1、2位之间为单键或双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2,3,4,5；
R1选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C2-C18的烯基、C1-C18的烷氧基、C2-C18的烯氧基、芳基、杂芳基、芳基取代C1-C18烷基、芳基取代C1-C18烷氧基；
R2选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C1-C18的烷基酰基、芳香取代C1-C18烷基；
R3选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C2-C18的烯基、芳香基、杂芳基，这些芳香基或杂芳基可任选由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C18直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基、C1-C18烷氧C1-C18烷基。
优选的1、2位之间为单键或双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、C1-C6的直链或带支链烷基、C2-C6的烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的烯氧基、芳基、杂芳基、芳基取代C1-C6烷基、芳基取代C1-C6烷氧基；
R2选自H、C1-C6的直链或带支链烷基、C1-C6的烷基酰基、芳基取代C1-C6烷基；
R3选自H、C1-C6的直链或带支链烷基、芳香基、杂芳基。芳香基或杂芳基选自苯基、萘基，联苯基，呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基可任选由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基。
更优选的1、2位之间为单键或双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、C1-C4的烷氧基；
R2选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳基取代C1-C4烷基；
R3选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的发明化合物选自下列小组：
1、2位之间为单键或双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、甲氧基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙酰基、对甲氧苄基；
R3选自H、甲基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基。
这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C18直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基、C1-C18烷氧C1-C18烷基；
这些芳香基或杂芳基的取代基优选地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基；
这些芳香基或杂芳基的取代基更优选地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基；
这些芳香基或杂芳基的取代基最优选地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、甲氧甲基。
优选的通式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限定于IA所示的化合物
n＝0,1,2；
R4选自H、C1-C4的烷氧基；
R5选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA1所示的化合物
R41选自H、C1-C4的烷氧基；
R51选自H、C1-C4的直链或带支链烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA2所示的化合物
n＝0,1,2；
R42选自H、C1-C4的烷氧基；
R62选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA3所示的化合物
n＝0,1,2；
R43选自H、C1-C4的烷氧基；
R63选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA4所示的化合物
n＝0,1,2；
R44选自H、C1-C4的烷氧基；
R64选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA5所示的化合物
n＝0,1,2；
R45选自H、C1-C4的烷氧基；
R65选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IA所示的化合物包括但不限定于IA6所示的化合物
n＝0,1,2；
R46选自H、C1-C4的烷氧基；
R66选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的通式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限定于IB所示的化合物
n＝0,1,2；
R7选自H、C1-C4的烷氧基；
R8选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB1所示的化合物
R71选自H、C1-C4的烷氧基；
R81选自H、C1-C4的直链或带支链烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB2所示的化合物
n＝0,1,2；
R72选自H、C1-C4的烷氧基；
R92选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB3所示的化合物
n＝0,1,2；
R73选自H、C1-C4的烷氧基；
R93选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB4所示的化合物
n＝0,1,2；
R74选自H、C1-C4的烷氧基；
R94选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB5所示的化合物
n＝0,1,2；
R75选自H、C1-C4的烷氧基；
R95选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IB所示的化合物包括但不限定于IB6所示的化合物
n＝0,1,2；
R76选自H、C1-C4的烷氧基；
R96选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的通式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限定于IC所示的化合物
n＝0,1,2；
R10选自H、C1-C4的烷氧基；
R11选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R12选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC1所示的化合物
R101选自H、C1-C4的烷氧基；
R111选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R121选自H、C1-C4的直链或带支链烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC2所示的化合物
n＝0,1,2；
R102选自H、C1-C4的烷氧基；
R112选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R132选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC3所示的化合物
n＝0,1,2；
R103选自H、C1-C4的烷氧基；
R113选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R133选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC4所示的化合物
n＝0,1,2；
R104选自H、C1-C4的烷氧基；
R114选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R134选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC5所示的化合物
n＝0,1,2；
R105选自H、C1-C4的烷氧基；
R115选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R135选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC6所示的化合物
n＝0,1,2；
R106选自H、C1-C4的烷氧基；
R116选自H、C1-C4的直链或带支链烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
R136选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
以上优选化合物与酸形成药学上可接受的盐也构成了本发明的一部分。本发明中的化合物分子中碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别的限制。可列举盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等无机酸，草酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机酸。
本发明第二方面公开了具有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐的的制备方法，具体制备路线如下：
其中，
1、2位之间为单键或双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2,3,4,5；
R1选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C2-C18的烯基、C1-C18的烷氧基、C2-C18的烯氧基、芳基、杂芳基、芳基取代C1-C18烷基、芳基取代C1-C18烷氧基；
R2选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C1-C18的烷基酰基、芳基取代C1-C18烷基或不存在任何取代基团；
R3选自H、C1-C18的直链或带支链烷基、C2-C18的烯基、芳基、杂芳基，这些芳香基或杂芳基可任选由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C18直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基、C1-C18烷氧C1-C18烷基。
步骤1：采用化合物A，-78℃下向其中加入正丁基锂，反应半小时后加入苄基保护葡萄糖酸内酯B，继续反应2h；粗产品在-25℃下经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液还原得到中间体D-5；
步骤2：采用化合物D-5在硝酸铈铵的作用下脱去氮原子上的保护基得到中间体C；
步骤3：采用化合物C与含有取代基R3的酰氯反应得到中间体D-6；
步骤4：采用化合物D-6在2-氯吡啶和三氟甲磺酸酐溶液中合环，得到中间体D-7；
步骤5：采用取化合物D-7在10％钯碳的作用下芳构化，得到中间体D-8；
步骤6：采用化合物D-8，催化氢化脱除苄基即得到通式(ⅠA)所示的目标产物；
或者，
步骤7：采用化合物D-7通过三氟乙酸回流脱除苄基后，即得到通式(ⅠB)所示的目标产物；
或者，
步骤8：采用化合物D-7通过Noyori’s催化剂不对称催化氢化，得到中间体D-9；
步骤9：采用化合物D-9，催化氢化脱除苄基；或者将化合物D-9与含有取代基R2为的醛和氰基硼氢化钠反应后再脱除苄基；或者将化合物D-9与相应酰氯反应后脱除苄基即得到通式所示的(ⅠC)的目标产物；
步骤10：步骤6、7、9中的产物还可以与前面列举的有机或无机酸形成具有通式(Ⅰ)所示化合物的盐。
本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的化合物可以制成普通制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明的化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明的化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明的化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如有需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明第四方面还涉及本发明化合物及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
本发明所涉及的具有通式(Ⅰ)的新型SGLT2抑制剂能够有效抑制高表达人源SGLT2膜蛋白的CHO细胞株对葡萄糖的摄取，其中化合物8和24对SGLT2的抑制率高于阳性对照药Dapagliflozin。由于抑制SGLT2将有效地降低机体对葡萄糖的重吸收，进而降低患者的血糖水平，因此该类化合物可用于治疗患有糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病或Ⅱ型糖尿病的病人。
本发明中的化合物可以和其他降糖药物联合使用，这也是本发明的一部分，这些降糖药物包括：格列齐特、格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、苯乙双胍、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、瑞格列奈、拜糖平、阿卡波糖、伏格列波糖、胰岛素等。
本发明中的化合物可以与属于以下各类降糖药物中的化合物联合使用，这也是本发明的一部分，这些药物包括：磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，肽基肽酶-4-抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素等。
本发明的化合物也可以和属于下列各类降糖药物的化合物联合使用，这也构成本发明的一部分，这些降糖药物包括：胰岛素增敏剂、胰岛素促释剂、葡萄糖代谢增强剂、葡萄糖吸收抑制剂等。
本发明的化合物单独或作为药用活性成分可用于治疗患有糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病或Ⅱ型糖尿病的病人。
本发明的化合物药物组合物的给药剂量依照所要治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明的化合物每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式：
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
一、化合物1-12的制备
可由共同前体胺C经多步反应制备，前体胺是经由中间体A和苄基保护葡萄糖酸内酯B经多步反应制备的，制备方法如下：
1、中间体A的制备：
中间体A的制备：将20g化合物D-1溶解在600mL乙腈中，加入碳酸钾138g，对甲氧基苄氯27mL，回流2h。过滤除去碳酸钾，减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物A40g，收率91％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,4H),6.93(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,4H),3.80(s,6H),3.54(s,4H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H)；HRMS calcd for C24H27NO2Br[M+H]+440.1220,found440.1234.
2、苄基保护葡萄糖酸内酯B的制备：
中间体D-3的制备：将25g化合物D-2溶解在500mL DMF中，0℃下加入60％的氢化钠52g，反应1h后加入溴化苄92mL，室温反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得无色油状化合物D-367g，收率94％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.17(m,20H),4.86-4.44(m,9H),3.80-3.43(m,6H),3.30(s,3H)；HRMS calcd for C35H37O6[M+H]+555.2741,found555.2744.
中间体D-4的制备：将60g化合物D-3溶解在1000mL冰醋酸中，再向其中加入1N硫酸126mL，回流2h后，减压蒸干得白色固体化合物D-457g，收率97％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,20H),5.22(t,J＝3.7Hz,1H),4.92-4.42(m,9H),3.86-3.39(m,6H)；HRMScalcd for C34H36O6Na[M+Na]+563.2404,found563.2408.
苄基保护葡萄糖酸内酯B的制备：将50g化合物D-4溶解在285mL DMSO中，再向其中加入乙酸酐190mL，室温反应过夜。反应液倒入冷水中，乙酸乙酯提取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得无色油状化合物B44g，收率89％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.21(m,20H),4.86(d,J＝11.4Hz,1H),4.68-4.46(m,8H),4.36(d,J＝6.6Hz,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,1H),3.89-3.87(m,1H),3.71-3.69(m,2H)；HRMS calcd for C34H35O6[M+H]+539.2428,found539.2439.
3、前体胺C的制备：
中间体D-5的制备：将7.4g中间体A溶解在70mL甲苯和35mL四氢呋喃的混合溶液中，-78℃下，向其中加入2.4M的正丁基锂8.3mL，半小时后，加入10.7g中间体B，反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干后，将残留物溶解在50mL二氯甲烷和50mL乙腈的混合溶液中，-25℃下向其中加入5.3mL三乙基硅烷和3.2mL三氟化硼乙醚溶液，4h后饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物D-512.1g，收率82％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.08(m,28H),6.88(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),4.96-4.85(m,4H),4.67-4.62(m,2H),4.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),3.83-3.75(m,10H),3.57-3.47(m,7H),2.84-2.79(m,2H),2.71-2.66(m,2H)；HRMS calcd for C58H62NO7[M+H]+884.4521,found884.4517.
前体胺C的制备：将12g中间体D-5溶解在130mL乙腈中，滴加0.8M的硝酸铈铵溶液130mL，室温过夜，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物C7.7g，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.09(m,22H),6.85-6.83(m,2H),4.92-4.80(m,3H),4.57-4.49(m,3H),4.30(d,J＝10.2Hz,1H),4.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.77-3.43(m,7H),3.11-3.10(m,2H),2.92-2.90(m,2H)；HRMS calcd forC42H46NO5[M+H]+624.1805,found624.1806.
4、化合物1-12的制备
实施例1、化合物1的制备：
a)中间体D-10的制备：将1.29g前体胺C溶解在25mL二氯甲烷中，加入苯甲酰氯0.28mL，三乙胺0.69mL，室温搅拌2h，反应液倒入冷水中，二氯甲烷提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物D-101.38g，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-6.89(m,29H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.91(d,J＝10.8Hz,1H),4.79(d,J＝11.2Hz,1H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),4.64(d,J＝10.2Hz,1H),4.57(d,J＝10.2Hz,1H),4.47(d,J＝10.2Hz,1H),4.24(d,J＝9.2Hz,1H),4.05(d,J＝10.2Hz,1H),3.82-3.64(m,6H),3.62-3.59(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.98-2.91(m,2H)；HRMS calcdfor C49H29NO6[M+H]+748.3633,found748.3640.
b)中间体D-11的制备：将1.12g中间体D-10溶解在20mL二氯甲烷中，加入2-氯吡啶0.17mL，三氟甲磺酸酐0.28mL，室温搅拌过夜，反应液倒入冷水中，二氯甲烷提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得浅黄色固体化合物D-110.88g，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-6.85(m,28H),4.89(d,J＝10.2Hz,1H),4.74(d,J＝10.2Hz,1H),4.71(d,J＝11.2Hz,1H),4.68(d,J＝11.2Hz,1H),4.61(d,J＝10.2Hz,1H),4.54(d,J＝10.2Hz,1H),4.42(d,J＝10.2Hz,1H),4.17(d,J＝9.2Hz,1H),4.08(d,J＝10.2Hz,1H),3.97-3.70(m,6H),3.57-3.54(m,1H),3.46-3.41(m,1H),2.85-2.89(m,2H)；HRMS calcd for C49H47NO5[M+H]+730.3527,found730.3522.
c)化合物1的制备：将100mg中间体D-11溶解5mL十氢萘中，加入100mg钯碳，220℃回流5h，过滤除去钯碳，减压蒸干得到中间体D-12，再将其溶解在10mL甲醇中，45psi氢化脱除苄基，即得到白色固体目标化合物142mg，两步收率85％。M.p.＝97-99℃；[α]D 20＝+46.7(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.36-8.35(m,3H),7.82-7.65(m,5H),4.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.94(d,J＝12.4Hz,1H),3.76(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),3.52(q,J＝8.0Hz,1H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.3,150.6,144.8,140.8,136.8,132.0,131.9,130.3(2C),130.1,129.5,129.3,129.1,127.3,125.7,82.6,82.5,79.7,76.5,71.9,63.2；HRMS calcdfor C21H22NO5[M+H]+368.1492,found368.1495.
实施例2、化合物2的制备：
化合物2的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝82-84℃；[α]D 20＝+94.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.38-8.35(m,3H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),3.94(d,J＝12.4Hz,1H),3.78(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.56(q,J＝8.0Hz,1H),3.48(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,1H),2.87(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.4,150.9,145.0,140.6,137.2,132.4,132.0,130.1(3C),129.5,129.3,129.1,127.5,125.9,82.6,82.5,79.7,76.5,72.0,63.2,29.6；HRMS calcd for C22H24NO5[M+H]+382.1649,found382.1633.
实施例3、化合物3的制备：
化合物3的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝87-89℃；[α]D 20＝+147.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.36-8.35(m,3H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,1H),3.74(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.52(q,J＝8.0Hz,1H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,1H),2.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.2,150.8,144.9,140.8,137.1,132.2,131.9,130.3(3C),129.5,129.3,129.1,127.3,125.7,82.6,82.5,79.7,76.5,71.9,63.2,30.0,15.9；HRMS calcd for C23H26NO5[M+H]+396.1805,found396.1823.
实施例4、化合物4的制备：
化合物4的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-叔丁基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝83-85℃；[α]D 20＝+74.4(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.29-8.23(m,4H),7.77(s,4H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(d,J＝11.6Hz,1H),3.73(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.52-3.45(m,4H),1.46(s,9H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ160.2,160.0,143.3,139.9,135.6,134.9,131.2(3C),129.0,128.8,127.3(3C),124.1,82.8,82.3,79.7,76.3,71.8,63.1,36.0,31.6(3C)；HRMS calcd for C25H30NO5[M+H]+424.2118,found424.2109.
实施例5、化合物5的制备：
化合物5的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-乙氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝62-64℃；[α]D 20＝+24.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.38-8.35(m,3H),7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.93(d,J＝12.4Hz,1H),3.72(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.52(q,J＝8.0Hz,1H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ159.3,150.6,144.8,140.8,137.1,132.2,131.9,130.3(3C),129.3,126.3,123.3,116.7,116.6,82.5,82.5,79.7,76.5,71.9,65.7,63.2,15.8；HRMS calcdfor C23H26NO6[M+H]+412.1754,found412.1738.
实施例6、化合物6的制备：
化合物6的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝87-89℃；[α]D 20＝+47.4(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.17-8.14(m,3H),8.08(s,1H),7.96(s,4H),4.33(d,J＝9.6Hz,1H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.50-3.43(m,3H),3.35-3.33(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.9,141.8,140.5,139.8,132.6,132.3,131.9(2C),128.5,128.4(2C),127.5,127.3,126.7,126.6,123.0,83.1,82.3,79.7,76.3,71.9,63.1；HRMS calcd forC22H21F3NO5[M+H]+436.1366,found436.1380.
实施例7、化合物7的制备：
化合物7的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝92-94℃；[α]D 20＝+56.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.34-8.33(m,3H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),4.44(d,J＝9.6Hz,1H),3.94(d,J＝12.4Hz,1H),3.76(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.55(q,J＝8.0Hz,1H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ159.1,150.9,144.6,140.8,136.9,132.2,131.9,130.8(3C),130.5,130.2,129.9,127.8,125.9,82.7,82.5,79.7,76.5,72.0,63.1；HRMS calcd for C21H21ClNO5[M+H]+402.1103,found402.1087.
实施例8、化合物8的制备：
化合物8的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-联苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝94-96℃；[α]D 20＝+66.0(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(d,J＝6.8Hz,2H),7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝6.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.54-3.48(m,4H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ158.7,146.6,145.0,140.8,140.7,137.2,132.4(2C),132.3,131.1,130.4(2C),129.8,129.3,129.2,129.1(2C),128.4(2C),127.3,126.0,82.5(2C),79.7,76.6,71.9,63.2；HRMScalcd for C27H26NO5[M+H]+444.1805,found444.1804.
实施例9、化合物9的制备：
化合物9的制备方法同实施例1，在步骤a中以2-噻吩甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝84-86℃；[α]D 20＝+42.5(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,2H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),4.41(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.55-3.46(m,3H),3.35(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ154.3,142.5.139.6,139.2,133.2,132.1,131.1,129.3(2C),128.6,127.8,127.3,122.8,83.3,82.5,79.9,76.6,72.1,63.3；HRMS calcd for C19H20NO5S[M+H]+374.1057,found374.1057.
实施例10、化合物10的制备：
化合物10的制备方法同实施例1，在步骤a中以乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝51-53℃；[α]D 20＝+6.5(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.34(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.17-8.15(m,2H),4.49(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),3.81(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.58-3.52(m,3H),3.38(t,J＝8.8Hz,1H),3.20(s,3H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ161.4,144.1,139.0,136.4,132.7,128.7,127.0,124.2,111.2,82.6,82.3,79.7,76.6,71.6,62.9,18.8；HRMS calcd for C16H20NO5[M+H]+306.1336,found306.1340.
实施例11、化合物11的制备：
化合物11的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝66-68℃；[α]D 20＝+14.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(s,2H),3.91(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.51-3.44(m,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ166.3,158.7,141.7,141.6,138.1,134.2(2C),132.3,130.4,128.2,126.9,126.0,123.7,115.2(2C),83.2,82.3,79.7,76.4,71.9,63.1,56.2,41.7；HRMS calcd for C23H26NO6[M+H]+412.1755,found412.1757.
实施例12、化合物12的制备：
化合物12的制备方法同实施例1，在步骤a中以4-甲氧基苯丙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝72-74℃；[α]D 20＝+13.2(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.30(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ167.0,159.2,142.1,141.6,138.1,134.8(2C),132.3,130.4,128.4,126.9,126.5,123.7,115.9(2C),83.2,82.3,79.7,76.6,71.9,63.2,56.2,38.9,35.7；HRMS calcd for C24H28NO6[M+H]+426.1911,found426.1913.
二、化合物13、14的制备
可由共同前体胺C-1经多步反应制备，前体胺是经由中间体A-1和苄基保护葡萄糖酸内酯B经多步反应制备的，制备方法如下：
1、中间体A-1的制备：
中间体A-1的制备：将23g化合物D-1a溶解在600mL乙腈中，加入碳酸钾138g，对甲氧基苄氯27mL，回流2h。过滤除去碳酸钾，减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物A-144g，收率94％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.4Hz,H),7.17(d,J＝8.2Hz,4H),6.93(d,J＝8.4Hz,H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,4H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.54(s,4H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H)；HRMS calcd for C25H29NO3Br[M+H]+470.1325,found470.1322.
2、前体胺C-1的制备：
中间体D-5a的制备：将7.9g中间体A-1溶解在70mL甲苯和35mL四氢呋喃的混合溶液中，-78℃下，向其中加入2.4M的正丁基锂8.3mL，半小时后，加入10.7g中间体B，反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干后，将残留物溶解在50mL二氯甲烷和50mL乙腈的混合溶液中，-25℃下向其中加入5.3mL三乙基硅烷和3.2mL三氟化硼乙醚溶液，4h后饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物D-5a12.5g，收率82％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.08(m,28H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.96-4.85(m,4H),4.67-4.62(m,2H),4.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.83-3.75(m,10H),3.57-3.47(m,7H),2.84-2.79(m,2H),2.71-2.66(m,2H)；HRMS calcd for C59H64NO8[M+H]+914.4626,found914.4627.
前体胺C-1的制备：将12.4g中间体D-5a溶解在130mL乙腈中，滴加0.8M的硝酸铈铵溶液130mL，室温过夜，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干硅胶柱层析得白色固体化合物C-18.1g，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.09(m,22H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.83(m,3H),6.81(s,1H),4.92-4.80(m,3H),4.57-4.49(m,3H),4.30(d,J＝10.2Hz,1H),4.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.77-3.43(m,7H),3.11-3.10(m,2H),2.92-2.90(m,2H)；HRMS calcd for C43H48NO6[M+H]+674.3476,found674.3475.
3、化合物13、14的制备
实施例13、化合物13的制备：
化合物13的制备方法同实施例1，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C。M.p.＝88-90℃；[α]D 20＝+28.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.89-7.74(m,5H),7.59(s,1H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),3.56(q,J＝8.0Hz,1H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ158.3,149.2,142.8,139.2,136.8,132.0,131.4,130.0(2C),129.5,129.4,129.3,129.1,126.3,125.7,82.6,82.3,79.1,76.5,71.9,63.3,56.1；HRMS calcd for C22H24NO6[M+H]+398.1598,found398.1587.
实施例14、化合物14的制备：
化合物14的制备方法同实施例1，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C，并以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝97-99℃；[α]D 20＝+33.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(s,2H),3.92(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.83(s,3H),3.77-3.70(m,2H),3.51-3.44(m,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ160.3,154.7,139.7,139.6,136.1,133.2(2C),131.3,130.4,126.2,125.9,125.0,123.6,115.2(2C),83.2,82.1,79.2,76.4,71.9,63.1,56.3,56.1,41.7；HRMScalcd for C24H28NO7[M+H]+442.1860,found442.1849.
三、化合物15-28的制备
实施例15、化合物15的制备：
a)中间体D-10的制备：制备方法同实施例1中的步骤a。
b)中间体D-11的制备：制备方法同实施例1中的步骤b。
c)化合物15的制备：将50mg中间体D-11溶解在2mL三氟乙酸中，回流2h，减压蒸干即得到浅黄色固体目标化合物1523mg，收率94％。M.p.＝83-85℃；[α]D 20＝+30.2(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.56-7.51(m,5H),4.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.69(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.45(q,J＝8.4Hz,1H),3.40-3.38(m,2H),3.29(t,J＝8.0Hz,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ176.8,153.3,141.7,141.0,137.4,134.8,132.1(2C),130.2(2C),130.0,129.1,126.5,82.4,82.2,79.8,76.4,71.9,63.1,43.0,25.9；HRMS calcd for C21H24NO5[M+H]+370.1649,found370.1643.
实施例16、化合物16的制备：
化合物16的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝62-64℃；[α]D 20＝+34.0(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.59(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),4.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.70(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.46(q,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.36(m,2H),3.29(t,J＝8.0Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,1H),2.34(s,3H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ176.8,153.4,142.0,140.5,137.3,134.4,132.2(2C),130.1(2C),129.9,129.2,126.4,82.6,82.2,79.4,76.7,72.0,63.2,43.0,30.1,26.5；HRMScalcd for C22H26NO5[M+H]+384.1805,found384.1794.
实施例17、化合物17的制备：
化合物17的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝73-75℃；[α]D 20＝+36.2(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.59(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),4.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.69(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.46(q,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.36(m,2H),3.29(t,J＝8.0Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,1H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ176.7,153.5,141.7,140.7,137.5,134.6,132.2(2C),130.2(2C),129.9,129.1,126.2,82.4,82.2,79.8,76.7,71.9,63.2,43.0,30.1,26.3,15.7；HRMS calcd for C23H28NO5[M+H]+398.1962,found398.1981.
实施例18、化合物18的制备：
化合物18的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-叔丁基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝63-65℃；[α]D 20＝+36.4(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.73(m,4H),7.62-7.60(m,2H),4.21(d,J＝9.6Hz,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,3H),3.89(d,J＝11.6Hz,1H),3.70(d,J＝7.6Hz,2H),3.50-3.43(m,2H),3.28-3.24(m,2H),1.44(s,9H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ176.3,159.9,141.6(2C),140.5,137.1,134.4(2C),131.8(2C),129.7,127.6(2C),82.2,82.1,79.7,76.6,71.8,63.0,43.0,36.3,31.4(3C),26.2；HRMS calcd for C25H32NO5[M+H]+426.2275,found426.2279.
实施例19、化合物19的制备：
化合物19的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-乙氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝63-65℃；[α]D 20＝+22.7(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),4.26-4.21(m,3H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(d,J＝12.4Hz,1H),3.70(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),3.49-3.46(m,1H),3.45-3.37(m,3H),3.27-3.23(m,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.6,166.1,141.7,140.8,137.2,134.6,134.5,134.5,129.8,126.3,123.3,116.7,116.6,82.4,82.3,79.8,76.8,71.9,65.7,63.2,42.7,26.6,15.8；HRMS calcd for C23H28NO6[M+H]+414.1911,found414.1931.
实施例20、化合物20的制备：
化合物20的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝60-62℃；[α]D 20＝+30.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),4.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.05(t,J＝7.6Hz,3H),3.90-3.86(m,1H),3.69(dt,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.42-3.38(m,2H),3.33-3.20(m,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ170.0,141.3,140.2,136.3,132.6,131.9(2C),131.8,129.5,127.2,127.1,127.1,127.0,101.4,82.2,82.1,79.7,76.5,71.8,63.0,26.1,14.5；HRMS calcd for C22H23F3NO5[M+H]+438.1523,found438.1512.
实施例21、化合物21的制备：
化合物21的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝71-73℃；[α]D 20＝+22.4(c0.45,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(t,J＝7.6Hz,2H),3.88(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.49-3.39(m,3H),3.32-3.25(m,1H),3.22(t,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.5,141.7,140.4,137.4(2C),133.9(2C),133.2(2C),130.7(2C),130.0,126.1,82.2,82.0,79.7,76.5,71.8,63.0,43.4,26.1；HRMS calcd for C21H23ClNO5[M+H]+404.1259,found404.1255.
实施例22、化合物22的制备：
化合物22的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-联苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝83-85℃；[α]D 20＝+24.0(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),4.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),3.69(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.49-3.39(m,3H),3.30-3.23(m,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ176.3,148.5,141.8,140.6,140.4,137.5,134.4,132.6(2C),130.5(2C),130.1,129.9,129.8,129.0(2C),128.5(2C),126.3,82.4,82.2,79.8,76.7,71.9,63.1,43.3,26.3；HRMS calcd for C27H28NO5[M+H]+446.1962,found446.1948.
实施例23、化合物23的制备：
化合物23的制备方法同实施例15，在步骤a中以2-萘甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝78-80℃；[α]D 20＝+41.6(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),4.09(t,J＝7.6Hz,2H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.44(t,J＝8.8Hz,1H),3.40-3.34(m,4H),3.22(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ165.4,138.4,138.2,136.4,136.0,134.7,134.0,129.2,128.4,128.2,128.1(2C),127.4(2C),126.9,126.2(2C),83.1,82.3,79.4,76.8,72.1,65.5,42.8,26.6；HRMS calcd for C25H26NO5[M+H]+420.1805,found420.1792.
实施例24、化合物24的制备：
化合物24的制备方法同实施例15，在步骤a中以2-呋喃甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝66-68℃；[α]D 20＝+4.6(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.11(d,J＝19.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),4.32(d,J＝9.6Hz,1H),3.99-3.84(m,4H),3.75(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.54(t,J＝8.8Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ164.6,142.1,141.7,138.4,138.3,136.4,129.2,128.4,127.6,109.9,109.1,84.8,82.1,79.7,76.5,71.8,63.0,26.1,15.7；HRMS calcd for C19H22NO6[M+H]+360.1442,found360.1430.
实施例25、化合物25的制备：
化合物25的制备方法同实施例15，在步骤a中以2-噻吩甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝70-72℃；[α]D 20＝+17.0(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝4.4Hz,1H),7.99(s,2H),7.95(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝4.0Hz,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.89(m,3H),3.77-3.70(m,1H),3.53-3.43(m,3H),3.28-3.21(m,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ167.9,141.7,140.6,138.5,137.0,133.6,130.7(2C),130.0,126.3,109.8,82.2,82.1,79.7,76.7,71.8,63.0,42.9,26.5；HRMS calcd for C19H22NO5S[M+H]+376.1213,found376.1207.
实施例26、化合物26的制备：
化合物26的制备方法同实施例15，在步骤a中以乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝52-54℃；[α]D 20＝-0.5(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.28(d,J＝9.2Hz,1H),3.92-3.88(m,4H),3.80-3.76(m,1H),3.53-3.45(m,3H),3.32(s,3H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ179.1,141.9,138.4,137.7,130.5,129.3,126.6,82.2,82.2,79.7,76.5,71.6,62.8,42.7,26.6(2C)；HRMScalcd for C16H22NO5[M+H]+308.1492,found308.1480.
实施例27、化合物27的制备：
化合物27的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝56-58℃；[α]D 20＝+4.0(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.66(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.52-3.50(m,1H),3.45-3.33(m,5H),3.25(t,J＝8.8Hz,1H),3.12(s,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ168.2,166.5,140.3,138.4,133.9(2C),132.9,129.9,129.2,128.9,127.3,115.3(3C),82.9,82.2,79.7,76.4,71.9,63.2,56.2,47.8,47.0,26.2；HRMS calcdfor C23H28NO6[M+H]+414.1911,found414.1911.
实施例28、化合物28的制备：
化合物28的制备方法同实施例15，在步骤a中以4-甲氧基苯丙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝73-75℃；[α]D 20＝+30.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.65(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.52-3.50(m,1H),3.41-3.33(m,5H),3.25(t,J＝8.8Hz,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.86(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ167.9,165.5,142.3,136.4,133.4(2C),132.9,129.5,129.2,128.6,127.3,114.9(2C),82.7,82.1,79.6,76.3,72.1,63.2,56.4,47.5,37.6,29.2,26.2；HRMScalcd for C24H30NO6[M+H]+428.2068,found428.2055.
四、化合物29、30的制备
实施例29、化合物29的制备：
化合物29的制备方法同实施例15，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C。M.p.＝43-45℃；[α]D 20＝+44.0(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),7.56-7.51(m,5H),7.12(s,1H),4.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.70(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.52(q,J＝8.4Hz,1H),3.40-3.38(m,2H),3.29-3.28(m,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ169.8,153.2,141.0,140.3,136.2,132.8,132.1(2C),130.1(2C),129.9,129.1,126.5,82.8,82.1,79.8,76.1,71.9,62.8,56.1,43.0,25.4；HRMS calcd for C22H26NO6[M+H]+400.1755,found400.1738.
实施例30、化合物30的制备：
化合物30的制备方法同实施例15，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C，并以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.＝62-64℃；[α]D 20＝+34.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.12(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.62(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.52-3.50(m,1H),3.45-3.33(m,5H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ167.8,165.8,139.6,138.4,134.0(2C),133.0,129.6,129.1,128.4,126.4,115.2(2C),82.6,81.9,79.7,76.2,71.9,63.2,56.2,56.1,47.8,46.8,25.8；HRMScalcd for C24H30NO7[M+H]+444.2017,found444.2018.
五、化合物31-45的制备
实施例31、化合物31的制备：
a)中间体D-10的制备：制备方法同实施例1中的步骤a。
b)中间体D-11的制备：制备方法同实施例1中的步骤b。
c)中间体D-13的制备：将200mg中间体D-11溶解在5mL DMF中，加入Noyori’s催化剂1.75mg，甲酸三乙胺(5:2)共沸物0.16mL，室温反应过夜，反应液倒入冷水中，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到中间体D-13的粗品194mg。
d)化合物31的制备：取100mg粗品D-13溶解在10mL甲醇中，45psi氢化脱除苄基，得到黄色目标化合物3147mg，收率95％。M.p.>200℃；[α]D 20＝+9.2(c0.50,CH3OH)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.46(m,3H),7.41-7.34(m,5H),5.86(s,1H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.54-3.46(m,3H),3.44-3.35(m,4H),3.29-3.27(m,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ140.2,137.0,136.4,132.6(3C),131.4,130.3(2C),130.0,129.0,128.9,82.9,82.2,79.4,76.3,71.9,63.1,60.1,40.9,25.6；HRMS calcd for C21H26NO5[M+H]+372.1805,found372.1796.
实施例32、化合物32的制备：
化合物32的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-14.4(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),5.71(s,1H),4.06(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(d,J＝11.6Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.37-3.36(m,1H),3.27(t,J＝9.2Hz,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.19(t,J＝9.2Hz,1H),2.73(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ147.6,140.2,134.9,133.2,132.1,131.5,131.2,130.1,130.0,129.6,129.3,129.0,83.0,82.2,79.9,74.3,72.0,63.2,61.9,40.8,29.7,28.2,；HRMS calcd for C22H28NO5[M+H]+386.1962,found386.1966.
实施例33、化合物33的制备：
化合物33的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-9.6(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),5.77(s,1H),4.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(d,J＝11.6Hz,1H),3.64(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),3.36-3.35(m,1H),3.28(t,J＝9.2Hz,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.17(t,J＝9.2Hz,1H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ147.8,140.2,134.9,133.0,132.1,131.3,131.2,130.1,130.0,129.9,129.3,129.1,83.0,82.4,79.9,76.3,72.0,63.2,60.9,40.8,29.7,26.2,16.1；HRMScalcd for C23H30NO5[M+H]+400.2118,found400.2128.
实施例34、化合物34的制备：
化合物34的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-叔丁基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝+28.0(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.30(m,4H),6.98(s,1H),5.79(s,1H),4.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(d,J＝11.6Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.50-3.48(m,4H),3.42-3.38(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.24-3.19(m,1H),1.34(s,9H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ154.6,140.2,134.7,133.1,132.0,131.1(2C),130.1,129.3,129.1,127.5(2C),83.0,82.4,79.9,76.3,72.1,64.9,60.1,40.7,35.8,31.7(3C),25.4；HRMS calcd for C25H34NO5[M+H]+428.2431,found428.2433.
实施例35、化合物35的制备：
化合物35的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-乙氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝+14.2(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(s,1H),4.06(q,J＝6.8Hz,2H),4.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.64-3.62(m,4H),3.48(d,J＝6.4Hz,1H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ156.9,142.3,141.0,136.7,134.3,130.6,129.5,129.1,128.3(2C),114.9(2C),83.2,82.6,80.0,76.1,72.0,64.8,63.2,60.8,41.3,24.2,14.8；HRMS calcd for C23H30NO6[M+H]+416.2068,found416.2088.
实施例36、化合物36的制备：
化合物36的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-7.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83-7.80(m,4H),7.63-7.61(m,1H),7.38-7.37(m,1H),6.93(s,1H),5.96(s,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.93(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.71-3.63(m,2H),3.56-3.55(m,2H),3.43-3.41(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.18-3.14(m,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ141.9,140.6,133.0,132.2(2C),131.2,130.1,129.3,129.1,128.5,127.3(2C),82.8,82.2,80.0,76.6,71.9,63.1,60.3,41.2,26.0；HRMS calcd for C22H25F3NO5[M+H]+440.1679,found440.1680.
实施例37、化合物37的制备：
化合物37的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-16.1(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.48(m,3H),7.39-7.34(m,4H),5.84(s,1H),4.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.52-3.46(m,3H),3.44-3.36(m,5H),3.29-3.27(m,1H),3.23(t,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ140.3,137.1,136.2,132.9(3C),131.4,130.5(2C),130.0,129.0,128.9,82.8,82.2,79.7,76.3,71.9,63.1,60.2,40.9,26.0；HRMS calcd for C21H25ClNO5[M+H]+406.1416,found406.1402.
实施例38、化合物38的制备：
化合物38的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝+22.2(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),5.69(s,1H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.59(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.43(t,J＝9.2Hz,1H),3.36-3.35(m,1H),3.28(t,J＝9.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,1H),3.14(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ141.2,137.2,134.9,133.0,132.1,131.3,131.2,130.7,130.0,129.9,129.0,128.7,82.9,82.3,79.7,76.3,72.0,63.2,60.2,40.8,26.7；HRMS calcd for C21H25FNO5[M+H]+390.1711,found390.1716.
实施例39、化合物39的制备：
化合物39的制备方法同实施例31，在步骤a中以3-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-17.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-2.76(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.91(s,1H),6.77(s,1H),5.71(s,1H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.79(d,J＝11.6Hz,1H),3.60(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.44-3.43(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.28(t,J＝9.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,1H),3.12(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ141.7,137.9,135.0,132.4,132.1,131.6,131.2,130.7,130.2,129.9,129.0,128.7,82.8,82.3,79.4,76.3,72.2,63.2,61.4,40.8,26.8；HRMS calcd for C21H25FNO5[M+H]+390.1711,found390.1710.
实施例40、化合物40的制备：
化合物40的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-联苯甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-7.8(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.47(m,5H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(s,1H),5.86(s,1H),4.05(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.36(m,3H),3.28-3.20(m,2H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ144.3,141.4,140.3,136.5,133.1,132.0,131.9,130.2(2C),129.3,129.2,129.1,129.1,129.0,128.9(2C),128.2(2C),83.0,82.4,79.9,76.4,72.0,63.2,60.8,41.0,26.2；HRMS calcd for C27H30NO5[M+H]+448.2118,found448.2118.
实施例41、化合物41的制备：
化合物41的制备方法同实施例31，在步骤a中以2-萘甲酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝+23.7(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.20-7.14(m,4H),5.72(s,1H),4.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(d,J＝11.6Hz,1H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.50-3.48(m,4H),3.42-3.38(m,2H),3.29-3.28(m,1H),3.25-3.21(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ145.3,136.8,135.4,133.7,131.5,130.8,129.4(2C),128.2,127.5(2C),127.2,127.0,126.4,125.2,124.2,82.9,82.4,80.0,76.3,72.1,65.2,60.1,40.7,32.4；HRMS calcd for C25H28NO5[M+H]+422.1962,found422.1963.
实施例42、化合物42的制备：
化合物42的制备方法同实施例31，在步骤a中以胡椒酸酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-8.9(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.81(m,4H),6.00(s,2H),5.73(s,1H),4.04(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.50-3.49(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.27-3.16(m,4H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ149.3,146.2,143.4,136.8,136.2,130.5,129.5,129.2,124.4,121.6,113.4,113.0,101.2,84.2,82.5,79.8,76.3,72.0,63.2,61.1,40.5,28.4；HRMS calcd for C22H26NO7[M+H]+416.1704,found416.1711.
实施例43、化合物43的制备：
化合物43的制备方法同实施例31，在步骤a中以2-噻吩酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-2.4(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.13(s,1H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.70-3.64(m,2H),3.57-3.47(m,3H),3.46-3.40(m,2H),3.38-3.36(m,1H),3.25-3.20(m,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ138.7,138.6,131.0,130.4,128.5,128.3,127.9,127.7,127.2(2C),81.4,80.8,78.4,74.8,70.5,61.7,54.0,38.6,24.5；HRMS calcd for C19H24NO5S[M+H]+378.1370,found378.1360.
实施例44、化合物44的制备：
化合物44的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-2.0(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.92-3.84(m,4H),3.66(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ165.1,139.0,137.0,132.5(2C),131.6,131.4,128.4,127.5,126.0,113.9(2C),81.5,80.8,78.3,75.0,70.5,61.7,54.8,30.3,29.3,24.7,18.8；HRMS calcdfor C23H30NO6[M+H]+416.2068,found416.2061.
实施例45、化合物45的制备：
化合物45的制备方法同实施例31，在步骤a中以4-甲氧基苯丙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝-10.2(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.93-3.88(m,4H),3.84(s,3H),3.62(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.43-3.37(m,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.54(m,2H),2.03(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ164.9,139.2,137.2,132.4(2C),131.3,131.2,128.4,127.4,126.3,113.6(2C),82.0,80.9,78.2,74.9,70.5,61.7,55.2,41.4,30.5,29.3,24.7,18.6；HRMS calcd for C24H32NO6[M+H]+430.2224,found430.2222.
六、化合物46、47的制备
实施例46、化合物46的制备：
化合物46的制备方法同实施例31，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C。M.p.>200℃；[α]D 20＝-22.4(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,1H),7.36-7.30(m,5H),6.92(s,1H),5.78(s,1H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.83(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.61(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),3.43-3.41(m,1H),3.34-3.32(m,1H),3.28-3.27(m,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.13(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ165.4,153.1,141.3,140.8,135.8,133.6,132.4(2C),131.1(2C),129.1,126.5,82.9,82.2,79.8,76.3,72.0,64.8,62.8,56.2,43.0,25.4；HRMS calcd for C22H28NO6[M+H]+402.1911,found402.1910.
实施例47、化合物47的制备：
化合物47的制备方法同实施例31，在步骤a中以前体胺C-1代替前体胺C，并以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯。M.p.>200℃；[α]D 20＝+8.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.92-3.84(m,3H),3.83(s,3H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),3.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.37(m,3H),3.20(t,J＝8.8Hz,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CD3OD)δ164.9,139.8,137.6,132.4(2C),131.5,131.2,128.1,127.8,126.0,112.4(2C),80.9,79.4,78.3,73.4,70.5,61.7,56.1,53.8,30.3,28.4,24.7,19.8；HRMScalcd for C24H32NO7[M+H]+446.2173,found446.2166.
七、化合物48-58的制备
实施例48、化合物48的制备：
a)中间体D-10的制备：制备方法同实施例1中的步骤a。
b)中间体D-11的制备：制备方法同实施例1中的步骤b。
c)中间体D-13的制备：制备方法同实施例31中的步骤c。
d)化合物48的制备：取94mg中间体D-13，溶解在10mL甲醇中，依次加入0.8mL乙醛，1.2mL乙酸，80mg氰基硼氢化钠，室温搅拌2h，减压蒸干，得到的粗品溶解在10mL甲醇中，45psi氢化脱除苄基，即得到白色固体目标化合物4843mg，两步收率87％。M.p.＝62-64℃；[α]D 20＝+24.6(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.46(m,3H),7.38-7.36(m,5H),5.75(s,1H),4.06(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(d,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.52(m,2H),3.43-3.35(m,5H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ140.1,139.0(2C),136.8,132.4,130.3,129.2,128.6(2C),128.3,127.9,127.6,81.3,81.0,80.7,78.4,75.2,74.8,70.6,61.6,40.0,24.8,13.5；HRMS calcd for C23H30NO5[M+H]+400.2118,found400.2129.
实施例49、化合物49的制备：
化合物49的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝71-73℃；[α]D 20＝+10.2(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,3H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(s,1H),5.67(s,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(d,J＝11.6Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.52(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),3.40-3.38(m,2H),3.36-3.32(m,3H),3.26(t,J＝8.8Hz,1H),2.85(s,3H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ148.2,140.4,132.0,131.9,130.1,130.0(4C),129.8(2C),129.3,83.0,82.3,79.8,76.3,72.0,71.9,63.2,63.1,29.7(2C),15.9(2C)；HRMS calcd for C24H32NO5[M+H]+414.2275,found414.2289.
实施例50、化合物50的制备：
化合物50的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以正丁醛代替乙醛。M.p.＝52-54℃；[α]D 20＝+13.1(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(s,1H),5.81(s,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.49(m,1H),3.41-3.32(m,3H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.16(d,J＝6.8Hz,2H),2.70(q,J＝7.2Hz,2H),1.82(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,2H),1.32-1.31(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ148.1,140.5,134.3,133.5,132.0,131.9,131.2,130.1(2C),130.0,129.8,129.4,83.0,82.4,79.8,76.3,72.0,68.3,63.2,54.5,29.7,27.3,24.5,21.1,16.0,14.1,9.5；HRMScalcd for C27H38NO5[M+H]+456.2744,found456.2763.
实施例51、化合物51的制备：
化合物51的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-乙氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝68-70℃；[α]D 20＝+23.5(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.31(m,3H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(s,1H),5.61(s,1H),4.09-4.08(m,3H),4.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(d,J＝11.6Hz,2H),3.64-3.62(m,2H),3.32-3.30(m,3H),3.25-3.23(m,2H),2.90(s,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ156.9,143.3,136.8,134.3,130.6,129.5,129.1,128.8(2C),124.6,115.3(2C),81.3,80.8,79.8,78.3,75.2,70.4,64.6,61.6,56.8,40.2,27.0,15.6；HRMScalcd for C24H32NO6[M+H]+430.2224,found430.2224.
实施例52、化合物52的制备：
化合物52的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝55-57℃；[α]D 20＝+9.7(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.46(m,3H),7.38-7.36(m,4H),5.72(s,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.64(d,J＝7.2Hz,1H),3.57-3.50(m,2H),3.43-3.35(m,5H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),2.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ139.3,139.1(2C),136.1,132.1,130.3,129.2,128.4(2C),128.3,127.8,127.6,81.3,80.8,80.7,78.3,75.2,74.8,70.4,61.6,40.0,24.1；HRMScalcd for C22H27ClNO5[M+H]+420.1572,found420.1563.
实施例53、化合物53的制备：
化合物53的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-联苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝61-63℃；[α]D 20＝+14.8(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76-7.75(m,2H),7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.49-7.45(m,5H),7.41-7.39(m,3H),5.75(s,1H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(d,J＝12.0Hz,2H),3.63-3.61(m,4H),3.36-3.32(m,4H),2.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ144.6,141.2,140.5,132.4,130.2(3C),129.9,129.7,129.4,129.3,129.2,129.1,129.0,128.8,128.2(3C),82.9,82.3,79.8,79.6,76.3,76.2,75.8,72.0,63.2,41.9；HRMS calcd for C28H32NO5[M+H]+462.2275,found462.2277.
实施例54、化合物54的制备：
化合物54的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-联苯甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以4-甲氧基苯甲醛代替甲醛。M.p.＝87-89℃；[α]D 20＝-5.7(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝6.8Hz,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,4H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.34(m,3H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.13(s,2H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.84-3.81(m,1H),3.77-3.76(m,1H),3.64-3.63(m,1H),3.50-3.49(m,2H),3.35-3.32(m,3H),3.22(d,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ162.3,134.1,132.7,132.5,131.9,130.4,130.2,130.1(3C),130.0,129.3,129.2,129.1,129.0,128.9,128.3,128.2(2C),128.1,127.9,127.8,116.1,115.7,83.0,82.3,80.0,79.8,76.6,72.0,63.1,56.2,31.8,14.2；HRMS calcd for C35H38NO6[M+H]+568.2694,found568.2712.
实施例55、化合物55的制备：
化合物55的制备方法同实施例48，在步骤a中以2-萘甲酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝73-75℃；[α]D 20＝-6.6(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.22-7.15(m,4H),5.69(s,1H),4.09(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.50-3.48(m,4H),3.44-3.42(m,2H),3.29-3.28(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ144.2,136.7,133.9,133.7,131.5,130.8,130.4(2C),128.7,127.4(2C),127.2,127.0,126.8,125.2,123.8,82.9,82.4,80.4,76.3,72.8,65.2,59.9,40.7,39.8,32.4；HRMS calcd for C26H30NO5[M+H]+436.2118,found436.2120.
实施例56、化合物56的制备：
化合56的制备方法同实施例48，在步骤a中以乙酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以4-甲氧基苯甲醛代替乙醛。M.p.＝72-74℃；[α]D 20＝+13.2(c0.50,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.43(m,3H),7.29-7.28(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.64-4.62(m,1H),4.35(d,J＝14.4Hz,2H),4.17(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(d,J＝11.6Hz,2H),3.86-3.85(m,3H),3.76-3.72(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.45-3.43(m,3H),3.16-3.15(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ162.6,133.5(4C),129.9,129.1,122.3,115.8(4C),82.9,82.2,79.8,76.5,71.8,66.9,63.0,59.1,57.3,55.9,18.4,15.4；HRMS calcd forC24H32NO6[M+H]+430.2224,found430.2206.
实施例57、化合物57的制备：
化合物57的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-甲氧基苯乙酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝90-92℃；[α]D 20＝+2.4(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.91-3.86(m,3H),3.66(d,J＝11.6Hz,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.44-3.38(m,3H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(s,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ164.8,139.8,137.6,131.6(2C),131.5,131.4,128.2,126.8,126.0,114.0(2C),82.9,80.8,78.3,75.4,70.5,61.4,55.0,39.8,30.3,29.2,24.7,19.7；HRMS calcd for C24H32NO6[M+H]+430.2224,found430.2224.
实施例58、化合物58的制备：
化合物58的制备方法同实施例48，在步骤a中以4-甲氧基苯丙酰氯代替苯甲酰氯，在步骤d中以甲醛代替乙醛。M.p.＝87-89℃；[α]D 20＝+2.4(c0.30,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.93-3.88(m,4H),3.87(s,3H),3.62(d,J＝10.4Hz,1H),3.43-3.37(m,3H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.55-2.53(m,2H),2.08(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ165.0,140.1,137.2,132.3(2C),131.7,131.2,129.6,127.4,126.4,114.2(2C),82.6,80.9,78.4,75.2,70.5,61.7,56.8,41.4,39.6,30.5,29.3,25.2,17.4；HRMS calcd for C25H34NO6[M+H]+444.2381,found444.2377.
八、化合物59的制备
实施例59、化合物59的制备：
a)中间体D-10的制备：制备方法同实施例1中的步骤a，以4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。
b)中间体D-11的制备：制备方法同实施例1中的步骤b。
c)中间体D-13的制备：制备方法同实施例31中的步骤c。
d)化合物59的制备：取80mg中间体D-13，溶解在5mL二氯甲烷中，0℃下加入0.01mL乙酰氯，0.04mL三乙胺，反应2h，反应液倒入冷水中，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，得到的粗品溶解在10mL甲醇中，45psi氢化脱除苄基，即得到白色固体目标化合物4843mg，两步收率87％。。M.p.＝82-84℃；[α]D 20＝+40.5(c0.20,CH3OH)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.08(m,3H),6.81(s,1H),4.11(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(d,J＝11.2Hz,1H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.46-3.32(m,6H),3.01-2.99(m,1H),2.88(t,J＝14.0Hz,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ144.9,139.1,135.8,129.7,129.5(2C),129.4,129.2,128.9(2C),128.4,128.2,83.5,82.4,80.0,76.4,72.1,63.3,56.8,42.1,29.6,21.8,16.3,16.2；HRMS calcdforC25H32NO6[M+H]+442.2224,found442.2244.
药理实验
实验例1：体外活性研究：
实验材料：
CHO细胞(American Type Culture Collection，美国)由中国医学科学院基础医学研究所细胞中心保存及传代。细胞培养基Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)/F12,脂质体转染试剂lipofectamine2000,以及2-NBDG购自Invitrogen(美国),细胞培养用特级胎牛血清购自Biochrome AG(德国)，阳性对照药(Dapagliflozin)购自Sigma-Aldrich(美国).真核表达质粒Peak13CD5L–hSGLT2由本实验室构建。
实验方法：
本实验室首先建立了高表达人源SGLT2膜蛋白的CHO细胞株，采用2-NBDG这一公认的荧光标记葡萄糖类似物，考察细胞在特定钠离子环境下对2-NBDG的摄取量。
将测试化合物或阳性对照药物(10μM)与50μM2-NBDG共孵育细胞1小时,利用酶标仪(488nm激发光，520nm发射光)检测细胞内2-NBDG的荧光值，反映细胞在测试化合物或阳性对照药物干预下，葡萄糖摄取量的变化。
样品对SGLT2的抑制率计算方法如下：
抑制率(％)＝(荧光值阴性对照-荧光值测试化合物)/荧光值阴性对照X100％
实验结果：
通式(Ⅰ)所示的化合物及阳性对照药物Dapagliflozin对SGLT2的抑制率列于下表。
表1本发明实施例化合物及阳性对照药的测定结果
结论：
SGLT2抑制剂为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了一种新手段，选择性地阻断SGLT2将有效地降低肾小管对葡萄糖的重吸收，进而降低患者的血糖水平。在受试的59个化合物中，有21个实施例的体外SGLT2抑制活性达到50％以上，其中化合物8和24对SGLT2的抑制率高于阳性对照药Dapagliflozin，实施例24具有最高的体外SGLT2抑制活性，达到了99.7％，表明该类化合物具有较好的SGLT2抑制活性，可用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

Claims (20)

1.如通式(Ⅰ)所述的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
1、2位之间为双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、C1-C6的直链或带支链烷基、C2-C6的烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的烯氧基；
R3选自C1-C6的直链或带支链烷基、芳香基、杂芳基；芳香基或杂芳基选自苯基、萘基，联苯基，呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基可任选由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
1、2位之间为双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、C1-C4的烷氧基；
R3选自C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示
n＝0,1,2；
R4选自H、C1-C4的烷氧基；
R5选自C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
4.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA1所示
R41选自H、C1-C4的烷氧基；
R51选自C1-C4的直链或带支链烷基。
5.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示
n＝0,1,2；
R42选自H、C1-C4的烷氧基；
R62选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
6.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA3所示
n＝0,1,2；
R43选自H、C1-C4的烷氧基；
R63选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
7.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA4所示
n＝0,1,2；
R44选自H、C1-C4的烷氧基；
R64选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
8.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA5所示
n＝0,1,2；
R45选自H、C1-C4的烷氧基；
R65选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
9.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA6所示
n＝0,1,2；
R46选自H、C1-C4的烷氧基；
R66选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
10.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB所示
n＝0,1,2；
R7选自H、C1-C4的烷氧基；
R8选自C1-C4的直链或带支链烷基、苯基、萘基、联苯基、呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基的取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
11.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB1所示
R71选自H、C1-C4的烷氧基；
R81选自C1-C4的直链或带支链烷基。
12.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB2所示
n＝0,1,2；
R72选自H、C1-C4的烷氧基；
R92选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
13.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB3所示
n＝0,1,2；
R73选自H、C1-C4的烷氧基；
R93选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
14.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB4所示
n＝0,1,2；
R74选自H、C1-C4的烷氧基；
R94选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
15.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB5所示
n＝0,1,2；
R75选自H、C1-C4的烷氧基；
R95选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
16.根据权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB6所示
n＝0,1,2；
R76选自H、C1-C4的烷氧基；
R96选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
17.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
18.药物组合物，其特征在于含有药学有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备降糖药物中的应用。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，
其中，
1、2位之间为双键；
3、4位之间为单键或双键；
n＝0,1,2；
R1选自H、C1-C6的直链或带支链烷基、C2-C6的烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的烯氧基；
R3选自C1-C6的直链或带支链烷基、芳香基、杂芳基；芳香基或杂芳基选自苯基、萘基，联苯基，呋喃基、噻吩基，这些芳香基或杂芳基可任选由一个或多个取代基取代，取代基独立地选自H、OH、SH、COOH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基；
步骤1：采用化合物A，-78℃下向其中加入正丁基锂，反应半小时后加入苄基保护葡萄糖酸内酯B，继续反应2h；粗产品在-25℃下经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液还原得到中间体D-5；
步骤2：采用化合物D-5在硝酸铈铵的作用下脱去氮原子上的保护基得到中间体C；
步骤3：采用化合物C与含有取代基R3的酰氯反应得到中间体D-6；
步骤4：采用化合物D-6在2-氯吡啶和三氟甲磺酸酐溶液中合环，得到中间体D-7；
步骤5：采用取化合物D-7在10％钯碳的作用下芳构化，得到中间体D-8；
步骤6：采用化合物D-8，催化氢化脱除苄基即得到通式(ⅠA)所示的目标产物；
或者，
步骤7：采用化合物D-7通过三氟乙酸回流脱除苄基后，即得到通式(ⅠB)所示的目标产物；
步骤8：步骤6、7中的产物还可以与有机或无机酸形成具有通式(Ⅰ)所示化合物的盐。
CN201410218852.8A 2014-05-22 2014-05-22 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途 Active CN105085494B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410218852.8A CN105085494B (zh) 2014-05-22 2014-05-22 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410218852.8A CN105085494B (zh) 2014-05-22 2014-05-22 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105085494A CN105085494A (zh) 2015-11-25
CN105085494B true CN105085494B (zh) 2019-07-02

Family

ID=54566910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410218852.8A Active CN105085494B (zh) 2014-05-22 2014-05-22 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105085494B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1407990A (zh) * 1999-10-12 2003-04-02 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂
WO2010128152A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1407990A (zh) * 1999-10-12 2003-04-02 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂
WO2010128152A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
CN105085494A (zh) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6982054B2 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
KR102482673B1 (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
CN113272301B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
US10683274B2 (en) 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
KR102057877B1 (ko) 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
CN105209448B (zh) 三环化合物及其用途
CN108546277B (zh) 新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用
WO2018041122A1 (zh) 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA2661166A1 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
JP7395807B2 (ja) アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用
WO2017173999A1 (zh) 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物
JP2024125338A (ja) 熱ショックタンパク質経路に関連する疾患の治療のための、修飾された糖基を有するビアリールアミド
CN104059042B (zh) C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂
CN105085494B (zh) 钠糖共转运体2抑制剂、其制法和其药物组合物与用途
CN101463031B (zh) 吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途
CN110294744A (zh) Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
CN107556276B (zh) C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN107614484B (zh) 用于治疗肾脏和/或肝脏疾病的组合物
JP2846070B2 (ja) カルボキシイミダミド誘導体
WO2020151620A1 (zh) 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
WO2020151623A1 (zh) 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
CN101468993B (zh) 一类异喹啉化合物或其盐,以及含其的药物组合物、其制备方法和应用
CN101468990B (zh) 一类异喹啉化合物或其盐,以及含其的药物组合物、其制备方法和应用
JP2023549962A (ja) Ｐｕ．１阻害剤としての化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant