CN113307779B - 杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途。本发明化合物可以阻断PD‑1/PD‑L1信号通路，并作为免疫检查点PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂。本发明化合物在保持与PD‑L1蛋白高结合率的同时提高了代谢稳定性。在杂环上引入亲水性基团，PD‑1/PD‑L1抑制活性得到提高。

Description

杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及生物药物，特别涉及能够阻断PD-1/PD-L1信号通路的杂环取代联苯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗肿瘤药物已经从传统的化疗药物，发展为肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗药物。近年来肿瘤免疫疗法取得了里程碑式的成功，成为肿瘤治疗领域的焦点。肿瘤免疫疗法旨在对T细胞调节途径进行干预以增强抗肿瘤免疫应答，免疫检查点抑制剂是最成熟的免疫疗法，其中，针对免疫检查点PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂是目前研究和应用最广泛的肿瘤免疫治疗药物。
程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)是一种经诱导表达的蛋白，即T细胞只有在被激活之后，PD-1才会被诱导表达。活化的T细胞会释放的γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)等细胞因子，这些细胞因子会上调PD-L1、PD-L2的表达，PD-L1或PD-L2通过与PD-1结合抑制T细胞抗原受体(TCR)信号通路，配体的结合会导致PD-1胞质域信号转导基序ITIM和ITSM的酪氨酸磷酸化并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而降低TCR信号分子的磷酸化，减弱TCR下游的信号刺激，并降低T细胞活化和细胞因子产生(Immunity.2016，44(5)：955-972)。PD-1/PD-L1检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，解除其相互作用对T细胞受体信号传导的抑制作用，并促进分化为效应T细胞和记忆T细胞，增强特异性抗肿瘤T细胞反应，导致肿瘤的抑制和消除(N Engl J Med.2015，372(4)：320-330)。
自2014年以来，已有多款针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体药物上市，包括7款PD-1单抗(包括百时美施贵宝的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、赛诺菲/再生元的Cemiθlimab、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗)和3款PD-L1单抗(包括罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和辉瑞/默克的Avelumab)。PD-1/PD-L1单克隆抗体药物在多种肿瘤的临床治疗中纷纷取得了突破性进展，尤其是黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌等实体肿瘤，可显著延长患者的生存期，部分患者得到完全缓解。
虽然靶向PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体不断取得突破性成果，但也存在对实体瘤响应率低、稳定性较差无法口服、免疫相关不良反应和开发成本高等问题，而小分子具有可口服给药、开发成本较低和更好的组织分布等优势，受到了研究者的青睐，成为了新药开发的热点。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供对PD-1/PD-L1相互作用有抑制活性的新型杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，制备方法和用途。该化合物可作为免疫检查点抑制剂应用于肿瘤免疫治疗。
技术方案：本发明提供式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，结构如下：
Figure GDA0003961690050000021
其中：
A环为取代的五元芳杂环；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
Figure GDA0003961690050000022
R3和R4选自以下任意一种：
Figure GDA0003961690050000023
进一步地，A环选自
Figure GDA0003961690050000031
X、Y和Z各自独立地选自C、N或O；
R5为
Figure GDA0003961690050000032
其中R6选自羟基、含N或O的饱和杂环，所述的饱和杂环可被
Figure GDA0003961690050000033
取代；
n为0或1；
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
Figure GDA0003961690050000034
R3和R4选自以下任意一种：
Figure GDA0003961690050000035
进一步地，A环选自
Figure GDA0003961690050000036
R5选自
Figure GDA0003961690050000037
Figure GDA0003961690050000038
R1为氢原子或甲基；
R2为氢原子或
Figure GDA0003961690050000039
R3和R4选自以下任意一种：
Figure GDA0003961690050000041
进一步地，式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，为如下任一种：
Figure GDA0003961690050000042
Figure GDA0003961690050000051
Figure GDA0003961690050000061
Figure GDA0003961690050000071
进一步地，一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物在制备用于治疗PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的相关疾病中的用途。
相关疾病包括实体瘤、晚期实体瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、转移性头颈癌、膀胱癌、转移性膀胱癌、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、极性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、食管癌、转移性食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
式(I)或式(II)所示的杂环取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure GDA0003961690050000081
在钯催化剂作用下，化合物(III)分别与化合物(Ia)或(IIa)发生偶联反应，制备得到式(Ib)或式(IIb)化合物；式(Ib)或式(IIb)化合物与
Figure GDA0003961690050000082
进行还原胺化反应，制备得式(I)或式(II)化合物；
其中，Ra和Rb独立地为氢原子、C1-C6烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成含一个或两个氮的六元杂环，所述的烷基或杂环可任选地被一个或多个选自氢原子、羧基、羟基、氨基或酰胺基取代；
A环、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1所述。
有益效果：本发明化合物可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，并作为免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂。本发明化合物在保持与PD-L1蛋白高结合率的同时提高了代谢稳定性。在杂环上引入亲水性基团，PD-1/PD-L1抑制活性得到提高。
具体实施方式
实施例1
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-1)
Figure GDA0003961690050000091
步骤1：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(I-1B)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸(I-1A)(10g，46.50mmol)溶于50mL无水四氢呋喃溶液，将反应置于氮气保护，冰浴下缓慢滴加70mL硼烷四氢呋喃溶液(1M)，常温下反应10小时。在冰浴下，滴入25mL甲醇淬灭硼烷，浓缩，滴入1M盐酸溶液30mL，析出大量白的固体，抽滤得9.5g白色固体，产率99％。
步骤2：1-溴-3-(氯甲基)-2-甲基苯(I-1C)的合成
冰浴下，将10mL POCl3滴入I-1B(9.50g，46.50mmol)的35mL N-甲基吡咯烷酮溶液(NMP)，常温搅拌两小时。加水淬灭多余的POCl3，使用1M碳酸钠溶液调节溶液PH至6-7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，石油醚直接冲出得透明液体10.25g，产率99％。
步骤3：5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(I-1E)的合成
将2，4-二羟基苯甲醛(I-1D)(10g，72.40mmol)与N-氯代丁二酰亚胺(10.6g，79.64mmol)溶于10mL醋酸中。85℃反应12小时。冷却至常温，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，少量饱和碳酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1～25∶1)，收集得淡黄色固体5.50g，产率44％。
步骤4：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-羟基苯甲醛(I-1F)的合成
将I-1C(3.3g，16.06mmol)、I-1E(5.50g，2.12mmol)、碳酸氢钠(2.70g，32.12mmol)及碘化钾(266mg，1.61mmol)溶于30mL DMF，45℃反应5小时完全，加水析出白色固体3.78g，产率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.03(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.32(s，2H)，2.40(s，3H).
步骤5：3-((5-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-1G)的合成
将I-1F(3.78g，10.63mmol)，3-氰基苄基溴(2.29g，11.69mmol)，碳酸钾(2.94g，21.26mmol)溶于20mL DMF中，70℃反应5小时，加水析出烘干得白色固体4.67g，产率93％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.50(d，1H)，7.20(d，2H)，5.42(d，4H)，2.42(s，3H).
步骤6：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-1H)的合成
将I-1G(4.67g，9.92mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.78g，14.88mmol)，醋酸钾(1.95g，19.84mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(405mg，496μmol)溶于20mL二氧六环中，80℃回流反应12小时。浓缩溶液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，得淡黄色固体3.30g，产率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，2H)，7.62(t，J＝28.0Hz，4H)，7.21(s，2H)，5.38(d，J＝33.3Hz，4H)，2.35(s，1H)，1.62-0.68(m，12H).
步骤7：4-(3-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(I-1J)的合成
将乙醇钠(6.84g，100.48mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下滴加3-溴苯乙酮(I-1I)(10g，50.24mmol)，搅拌30分钟后，加入与草酸二乙酯(14.68g，100.48mmol)，常温反应12小时。将反应液倒入冰水中，以1M盐酸溶液调节PH＜2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～30∶1)，得到淡黄色液体12.70g，产率85％。
步骤8：5-(3-溴苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(I-1K)的合成
将I-1J(12.70g，42.46mmol)，盐酸羟胺(5.82g，84.92mmol)溶于20mL无水乙醇中，78℃回流反应12小时，冷却析出大量白色晶状固体，抽滤，得白色固体9.34g，产率74％。
步骤9：(5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲醇(I-1L)的合成
冰浴下将LiAlH4(2.12g，55.75mmol)缓慢加入I-1K(12.7g，42.89mmol)的THF溶液中，室温搅拌20min。在冰浴下，加入甲醇淬灭，用1M盐酸溶液调节PH至6～7，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)，收集得白色固体8.49g，产率78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.89(t，J＝6.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.58(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H).
步骤10：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-1M)的合成
将I-1H(1g，1.93mmol)，I-1L(327.12mg，1.29mmol)，碳酸钾(356mg，2.57mmol)，四三苯基膦钯(74.39mg，64.4μmol)溶于10mL乙二醇二甲醚，85℃回流反应12小时。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，收集得495mg淡黄色固体，产率68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，2H)，7.88-7.81(m，3H)，7.74(s，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝6.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.10(s，1H)，5.57(t，J＝5.8Hz，1H)，5.46(d，J＝11.2Hz，4H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，2.28(s，3H).
步骤11：(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-1)的合成
将I-1M(200mg，354μmol)、D-丝氨酸(74.7mg，708μmmol)、三滴乙酸加入二氯甲烷中，常温搅拌0.5小时，加入CH3BNNa(66.73mg，1.06mmol)，搅拌24小时。浓缩，加入水及乙酸乙酯萃取，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，收集得白色固体32mg，产率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.90(d，J＝6.6Hz，2H)，7.85-7.81(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.52(s，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝3.1Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.31(d，J＝13.5Hz，4H)，4.56(d，J＝2.8Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.74-3.69(m，1H)，3.65(d，J＝6.1Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.27(d，J＝2.8Hz，3H).MS：foundm/z[M-H]-652.2，calcd.m/z[M]653.19.
实施例2
N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-2)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成N-乙酰基乙二胺，制得白色固体，收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.81(m，3H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.64(t，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.09(d，J＝3.6Hz，2H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，5.28(d，J＝10.1Hz，4H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.55(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.78(s，3H).MS：found m/z[M+H]+651.3，calcd.m/z[M]650.23.
实施例3
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(羟甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-3)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(dd，J＝7.6，5.1Hz，2H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，2H)，7.30(d，J＝7.4Hz，2H)，7.08(s，2H)，5.55(s，1H)，5.28(d，J＝12.6Hz，4H)，4.55(d，J＝5.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.43(s，6H)，2.26(s，3H).MS：found m/z[M+H]+670.3，calcd.m/z[M]669.22.
实施例4
(R)-3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4)的合成
Figure GDA0003961690050000121
步骤1：5-(3-溴苯基)-3-(氯甲基)异噁唑(I-4A)的合成
参照实施例1中步骤2所述的方法，将I-1B替换成I-1L，制得淡黄色液体，产率88％。
步骤2：(R)-1-(((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-4B)的合成
将I-1L(2.00g，7.34mmol)、(R)-3-吡咯烷醇(767mg，8.81mmol)、碘化钾(122mg，734μmol)、碳酸钾(2.03g，14.68mmol)加入到15mL DMF中，40℃反应2小时，加适量水及乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得黄色液体1.020g，产率43％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.70(ddd，J＝8.0，2.0，0.9Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.15(s，1H)，4.71(d，J＝4.5Hz，1H)，4.22(dt，J＝10.2，3.9Hz，1H)，3.68(d，J＝1.6Hz，2H)，2.80-2.75(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.40(dd，J＝9.6，3.7Hz，1H)，2.01(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，1.60-1.54(m，1H).
步骤3：(S)-3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4C)的合成
参照实施例1中步骤10所述的方法，将I-1L替换成I-4B，制得淡黄色固体，产率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(dd，J＝15.9，8.0Hz，4H)，7.74(s，1H)，7.65(dd，J＝16.0，7.9Hz，2H)，7.55(dd，J＝15.6，7.3Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝13.3，7.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.45(d，J＝11.5Hz，4H)，4.80(s，1H)，4.23(s，1H)，3.75(s，2H)，2.77(dd，J＝34.8，6.3Hz，3H)，2.58(s，1H)，2.28(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.59(s，1H).
步骤4：(R)-3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-4)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将D-丝氨酸替换成三羟甲基氨基甲烷，将I-1M替换为I-4C，制得白色固体，产率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝11.0，4.7Hz，2H)，7.63(td，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，6.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.76(s，1H)，5.32(d，J＝5.9Hz，4H)，4.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.68(d，J＝3.3Hz，2H)，3.57(d，J＝8.4Hz，6H)，2.78(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝15.6，7.7Hz，1H)，2.40(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.19(d，J＝7.2Hz，1H)，2.00(dd，J＝13.1，6.8Hz，1H)，1.56(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+739.3，calcd.m/z[M]738.28.
实施例5
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-5)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换成D-丝氨酸，制得淡黄色固体，产率22％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.86(m，2H)，7.81(s，2H)，7.62(t，J＝7.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.10(s，2H)，5.26(d，J＝8.0Hz，4H)，4.21(s，1H)，3.84(s，1H)，3.67(s，2H)，3.53(s，4H)，2.85(s，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.38(d，J＝9.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.00(d，J＝1.6Hz，1H)，1.56(s，1H).MS：found m/z[M+H]+723.3，calcd.m/z[M]722.25.
实施例6
(R)-N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-6)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换成N-乙酰基乙二胺，制得淡黄色固体，产率28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.83(d，J＝14.3Hz，2H)，7.64(d，J＝5.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.31(d，J＝1.9Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，5.30(d，J＝11.9Hz，4H)，4.74(s，1H)，4.21(s，1H)，3.84(s，2H)，3.68(d，J＝1.6Hz，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.78(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，2.72-2.66(m，2H)，2.39(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.21(dd，J＝12.1，4.5Hz，1H)，2.00(dd，J＝12.8，7.0Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.79(d，J＝9.6Hz，3H)，1.56(d，J＝3.2Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+720.3，calcd.m/z[M]719.29.
实施例7
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基]甲基)甲基)-5-((3′-(3-(4-羟基环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7)
Figure GDA0003961690050000141
步骤1：1-((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-醇(I-7A)的合成
参照实施例4中步骤2所述的方法，将(R)-3-吡咯烷醇替换为4-羟基哌啶，得米白色固体，产率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(t，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.60(d，J＝3.8Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.46(d，J＝4.0Hz，1H)，2.71(d，J＝10.8Hz，2H)，2.15(s，2H)，1.72(d，J＝9.5Hz，2H)，1.41(dd，J＝18.9，9.2Hz，2H).
步骤2：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7B)的合成
参照实施例4中步骤3所述的方法，将I-4B替换为I-7A，得淡黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝6.9Hz，4H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.16(s，1H)，7.11(s，1H)，7.01(s，2H)，5.45(d，J＝11.3Hz，4H)，4.59(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，4H)，1.71(s，2H)，1.42(s，2H).
步骤3：3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基]甲基)甲基)-5-((3′-(3-(4-羟基环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-7)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将I-4C替换为I-7B，制得白色固体，产率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.80(s，2H)，7.61(d，J＝6.3Hz，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.08(s，2H)，5.27(d，J＝13.0Hz，4H)，4.57(s，1H)，3.82(s，2H)，3.55(s，1H)，3.43(s，6H)，2.71(s，2H)，2.25(s，3H)，2.12(s，2H)，1.90(d，J＝4.1Hz，1H)，1.72(s，2H)，1.40(s，2H).MS：found m/z[M+H]+753.4，calcd.m/z[M]752.30.
实施例8
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(4-(羟甲基)环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8)
Figure GDA0003961690050000151
步骤1：(1-((5-(3-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-8A)的合成参照实施例4中步骤2所述的方法，将(R)-3-吡咯烷醇替换为4-羟甲基哌啶，得米白色固体，产率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(t，J＝1.7Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.72(d，J＝8.0，1.9，0.9Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.18(s，1H)，4.47(t，J＝5.3Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.26(t，J＝5.8Hz，2H)，2.86(d，J＝11.4Hz，2H)，2.01(t，J＝10.5Hz，2H)，1.66(d，J＝11.1Hz，2H)，1.33(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，1.21-1.08(m，2H).
步骤2：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(3-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8B)的合成
参照实施例4中步骤3所述的方法，将I-4B替换为I-8A，得褐黄色固体，产率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，4H)，7.84(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.16(s，1H)，7.17(s，1H)，7.11(s，2H)，5.65(d，J＝11.3Hz，4H)，4.79(s，3H)，3.45(d，2H)，2.28(s，3H)，2.15(s，4H)，1.71(s，2H)，1.42(s，2H).
步骤3：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(3-(4-(羟甲基)环己基)异噁唑-5-基)-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-8)的合成
参照实施例4中步骤4所述的方法，将I-4C替换为I-8B，制得白色固体，产率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，5.31(d，J＝9.7Hz，4H)，4.43(s，1H)，3.93(s，2H)，3.57(s，2H)，3.49(s，6H)，3.24(s，2H)，2.85(d，J＝11.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.00(t，J＝10.8Hz，2H)，1.92(s，1H)，1.64(d，J＝11.8Hz，2H)，1.14(d，J＝9.2Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+767.3，calcd.m/z[M]766.31.
实施例9
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-9)
Figure GDA0003961690050000161
步骤1：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯甲醛(I-9A)的合成
将I-1C(7.2g，32.8mmol)、3-氯-4-羟基苯甲醛(4.28g，27.33mmol)和K2CO3(7.56g，54.67mmol)溶于40mLDMF中，70℃反应6小时。加水析出，抽滤，得9.60g白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，5.40(s，2H)，2.42(s，3H).
步骤2：3-氯-4-((2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛(I-9B)的合成
参照实施例1中步骤6所述的方法，将I-1G替换为I-9A，制得白色固体，收率为59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，2.52(s，3H)，1.31(s，12H).
步骤3：3-溴-2-甲基苯并肼(I-9D)的合成
将2-甲基-3-溴苯甲酸甲酯(I-9C)(20g，93mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入水合肼溶液(20 mL)，80℃回流反应12小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得白色固体18.78g，收率88％。
步骤4：3-溴-N′-(2-(叔丁氧基)乙酰基)-2-甲基苯并肼(I-9E)的合成
将I-9D(0.72g，3.14mmol)、2-(叔丁氧基)乙酸(0.415g，3.14mmol)、HATU(1.43g，3.77mmol)溶于DMF中，加入DIPEA(1.04mL，6.29mmol)，常温下反应5小时。乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得黄色固体0.937g，产率87％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.66(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，2.43(s，3H)，1.21(s，9H).
步骤5：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(叔丁氧基甲基)-1，3，4-噁二唑(I-9F)的合成
将I-9E(1.49g，4.34mmol)、对甲苯磺酰氯(1.66g，8.68mmol)，DIPEA(1.68g，13.02mmol)溶于15mL二氯甲烷中，40℃加热回流反应8小时，加入适量二氯甲烷稀释反应液，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去部分对甲苯磺酰氯后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到淡黄色液体0.98g，产率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，4.71(s，2H)，2.67(s，3H)，1.23(s，9H).
步骤6：(5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇(I-9G)的合成
将I-9F(2.00g，6.15mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，常温下反应2小时。浓缩除去二氯甲烷和部分三氟乙酸，加适量水稀释后，用饱和的Na2CO3水溶液调节PH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)得白色固体1.42g，收率为86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.37(td，J＝7.9，0.7Hz，1H)，5.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.73(d，J＝6.2Hz，2H)，2.68(s，3H).
步骤7：3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-9H)的合成
参照实施例1中步骤10所述的方法，将I-1H替换为I-9B，I-1L替换为I-9G，碳酸钾替换为无水磷酸钾，制得淡黄色固体，收率70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.04-7.85(m，3H)，7.59(d，J＝21.8Hz，7H)，7.35(s，3H)，7.18(s，1H)，5.96(s，1H)，5.42(s，2H)，4.74(s，2H)，2.27(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤8：2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-9)的合成
参照实施例1中步骤11所述的方法，将I-1M替换为I-9H，将D-丝氨酸替换为乙醇胺，溶剂体系改为甲醇和DMF(v/v＝4/1)，得淡黄色固体，收率29％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝17.6，9.7Hz，3H)，7.34(dd，J＝11.0，7.9Hz，4H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，3H)，3.83(s，2H)，3.54(s，2H)，2.70(t，J＝5.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+494.3，calcd.m/z[M]493.18.
实施例10
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-10)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率41％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.45(m，3H)，7.34(dd，J＝12.3，7.8Hz，5H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，2H)，3.92(dd，J＝25.7，13.2Hz，2H)，3.66(dt，J＝17.1，8.9Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M-H]-536.2，calcd.m/z[M]537.17.
实施例11
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(I-11)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为L-丝氨酸，制得白色固体，收率39％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.27(s，2H)，4.74(s，2H)，3.93(q，J＝13.3Hz，2H)，3.70(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，3.15(t，J＝4.6Hz，1H)，2.28-2.24(m，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M+Na]+560.3，calcd.m/z[M]537.17.
实施例12
(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-12)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝14.4，6.6Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.33(s，2H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.28(s，2H)，4.75(s，2H)，3.97(d，J＝5.3Hz，1H)，3.60(d，J＝12.2Hz，2H)，3.23(s，2H)，2.94(s，2H)，2.38(s，1H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(s，1H)，1.71(d，J＝9.9Hz，1H)，1.54(s，2H).MS：found m/z[M+H]+562.3，calcd.m/z[M]561.20.
实施例13
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-13)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.34(dd，J＝15.7，7.8Hz，2H)，7.28(s，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.25(s，2H)，4.74(d，J＝5.3Hz，2H)，4.44(s，3H)，3.74(s，2H)，3.42(s，6H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+554.3，calcd.m/z[M]553.30.
实施例14
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14)
Figure GDA0003961690050000201
步骤1：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14A)的合成
参照实施例9中步骤7所述的方法，将I-9B替换为I-1H，得黄色固体，收率67％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.73(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(dt，J＝20.0，7.7Hz，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.45(s，4H)，4.74(s，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-14)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将I-9H替换为I-14A，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为66％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.91-7.80(m，3H)，7.66-7.59(m，1H)，7.50(s，2H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，5.27(d，J＝9.2Hz，4H)，4.80-4.69(m，2H)，4.27(s，3H)，3.71(s，2H)，3.39(s，6H)，2.26(d，J＝3.4Hz，3H)，2.05(d，J＝3.3Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+685.3，calcd.m/z[M]684.24.
实施例15
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-15)的合成
参照实施例14中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，得白色固体，收率42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dt，J＝14.7，4.7Hz，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.30(td，J＝9.8，4.5Hz，2H)，7.22-7.12(m，3H)，7.05(s，1H)，6.00(s，1H)，5.42-5.20(m，4H)，4.75(d，J＝4.6Hz，1H)，4.03-3.92(m，2H)，3.09(s，1H)，2.58(s，1H)，2.27(d，J＝4.6Hz，2H)，2.11-2.01(m，4H)，1.97(d，J＝11.6Hz，1H)，1.73(d，J＝11.3Hz，1H)，1.57(s，3H).MS：found m/z[M-H]-691.3，calcd.m/z[M]692.24.
实施例16
2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-16)
Figure GDA0003961690050000211
步骤1：3-溴-U′-(2-氯乙酰基)-2-甲基苯并肼(I-16A)的合成
将I-9D(7.81g，34.09mmol)溶于二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(11.27mL，68.19mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(5.43mL，68.19mmol)，室温下反应2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体5.513g，收率53％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55-10.25(m，2H)，7.72(dt，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.35(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.24(q，J＝7.7，5.7Hz，1H)，4.20(s，2H)，2.41(s，3H).
步骤2：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑(I-16B)的合成
参照实施例9中步骤5所述的方法，将I-9E替换为I-16A，同时二氯甲烷可替换为乙腈，得淡黄色固体，收率87％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(m，J＝18.8，2H)，7.38(m，J＝8.0，3.3Hz，1H)，5.29-5.03(m，2H)，2.68(t，J＝2.9Hz，3H).
步骤3：4-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吗啉(I-16C)的合成
将I-16B(0.87g，3.03mmol)、吗啉(0.24g，2.75mmol)、K2CO3(0.76g，5.50mmol)、KI(0.046g，0.28mmol)溶于10mL DMF中，40℃反应2小时。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)得淡黄色固体0.82g，收率为88％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.82(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.19(td，J＝7.9，0.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.81-3.68(m，4H)，2.78(s，3H)，2.72-2.55(m，4H).
步骤4：3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-16D)的合成
参照实施例9中步骤7所述的方法，将I-9G替换为I-16C，得棕黄色固体，收率37％。
步骤5：2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-16)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法将I-9H替换为I-16D，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，，得白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.26(s，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.34(s，3H)，3.91(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60-3.58(m，4H)，3.39(s，6H)，2.54-2.52(m，4H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M+H]+623.4，calcd.m/z[M]622.26.
实施例17
(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-17)
Figure GDA0003961690050000221
步骤1：(R)-1-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-17A)的合成
参照实施例16中步骤3所述的方法，将吗啉替换为(R)-3-吡咯烷醇，得棕黄色固体，收率90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，4.78(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(dp，J＝10.7，3.6Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，2.77(q，J＝7.7Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.61(td，J＝8.3，5.5Hz，1H)，2.50(d，J＝1.9Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.58(dd，J＝13.0，8.1，5.4，3.4Hz，1H).
步骤2：(R)-3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-17B)的合成
参照实施例16中步骤4所述的方法，用I-17A替换I-16C，得棕黄色固体，收率66％。
步骤3：(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-17)的合成
参照实施例16中步骤8所述的方法，将I-16D替换为I-17B，得白色固体，收率42％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝15.2，7.7Hz，2H)，7.37(dd，J＝12.3，7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，5.39(s，3H)，5.31(s，2H)，4.82(s，1H)，4.22(s，1H)，4.17(s，2H)，4.03(s，2H)，3.68-3.60(m，6H)，3.32(s，1H)，2.90(s，1H)，2.80(s，1H)，2.65(s，1H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.60(s，1H).MS：found m/z[M+H]+623.4，calcd.m/z[M]622.26.
实施例18
N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-18)
Figure GDA0003961690050000231
步骤1：(1-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-18A)的合成
参照实施例16步骤3所述的方法，用羟甲基哌啶替换吗啉，得黄色固体，产率97％。
步骤2：3-((5-((3′-(5-(氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-18B)的合成
参照实施例14中步骤1所述的方法，用I-18A替换I-9G，得淡黄色固体，产率49％。
步骤3：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺(I-18)的合成
参照实施例9中步骤8所述的方法，将I-9H替换为I-18B，乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，得白色固体，收率20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，3H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.27(d，J＝4.2Hz，4H)，4.42(s，1H)，3.88(s，2H)，3.68(s，2H)，3.23(d，J＝6.1Hz，2H)，3.13(q，J＝6.0Hz，2H)，2.89(d，J＝10.9Hz，2H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.11(t，J＝10.9Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.77(s，3H)，1.64(d，J＝11.8Hz，2H)，1.16(dt，J＝12.1，6.3Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+763.3，calcd.m/z[M]762.33.
实施例19
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-19)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为L-2-哌啶酸，得白色固体，收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(s，3H)，7.41-7.31(m，2H)，7.18(d，J＝9.8Hz，2H)，5.33(s，4H)，4.54(s，1H)，4.22(s，2H)，3.93(s，1H)，3.40(m，4H)，3.27(dt，3H)，2.86(m，3H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)，1.81(d，J＝13.0Hz，2H)，1.65(m，3H)，1.47(m，4H)，1.34(dt，2H).MS：found m/z[M-H]-788.4，calcd.m/z[M]789.33.
实施例20
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-20)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率21％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝14.8，7.0Hz，3H)，7.37-7.28(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)，5.29(d，J＝6.9Hz，4H)，4.55(s，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(d，J＝8.1Hz，4H)，3.45(s，6H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(d，J＝11.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.11(t，J＝10.7Hz，3H)，2.05(s，2H)，1.64(d，J＝11.2Hz，3H)，1.29(s，2H).MS：foundm/z[M+H]+782.3，calcd.m/z[M]781.32.
实施例21
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-21)的合成
参照实施例18中步骤3所述的方法，将N-乙酰基乙二胺替换为D-丝氨酸，得白色固体，收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.01(m，1H)，5.42-5.27(m，6H)，4.43-4.27(m，2H)，4.18(t，J＝12.4Hz，2H)，4.11-3.96(m，6H)，3.90(dd，J＝9.9，4.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.38-2.30(m，3H)，2.12(d，J＝5.9Hz，3H).MS：found m/z[M+Na]+788.5，calcd.m/z[M]765.29.
实施例22
3-((4-氯-2-(5-羟基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-5-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈碘酸盐(I-22)的合成
将I-18B(0.250g，0.369mmol)和1，3-二氨基丙-2-醇(0.067g，0.738mmol)溶于N，N-二甲基苯胺(10mL)中，冰浴下加入碳酸钾(0.102g，0.738mmol)和碘(0.281g，1.11mmol)，常温反应过夜。加水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1))纯化，得米白色固体0.091g，收率33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，2H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝10.5Hz，3H)，7.64(s，2H)，7.54(d，J＝20.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，3H)，7.17(s，2H)，5.66(s，1H)，5.42(d，J＝17.6Hz，4H)，4.46(s，1H)，4.23(s，1H)，3.90(s，2H)，3.51(d，J＝12.1Hz，3H)，3.23(s，2H)，2.92(s，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H)，1.93(s，1H)，1.65(s，2H)，1.34(s，2H).MS：found m/z[M+H]+747.4，calcd.m/z[M]746.30.
实施例23
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑)-2-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-23)
Figure GDA0003961690050000251
步骤1：3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉甲基))-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-23A)
参照实施例16步骤4所述的方法，用I-1G替换I-1D，得黄色固体91mg，收率54％。
步骤2：(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑)-2-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-23)的合成
参照实施例19所述的方法，将I-18B替换为I-23A，得白色固体，收率50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，5.27(d，J＝4.1Hz，4H)，3.91(s，4H)，3.76(d，J＝13.9Hz，1H)，3.59(s，4H)，3.15(s，1H)，2.88(s，1H)，2.53(s，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H)，1.87-1.65(m，2H)，1.48(s，3H)，1.35(d，J＝14.8Hz，1H).MS：found m/z[M+Na]+784.3，calcd.m/z[M]761.30.
实施例24
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-)((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-24)的合成参照实施例23中步骤2所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.92-7.78(m，3H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.27(d，J＝10.1Hz，4H)，4.28(s，3H)，3.91(s，2H)，3.72(s，2H)，3.59(s，4H)，3.39(s，6H)，2.53(s，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+754.3，calcd.m/z[M]753.29.
实施例25
(S)-3-((4-氯-2-((((2，3-二羟丙基)氨基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-25)的合成
参照实施例23中步骤2所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为(S)-3-氨基-1，2-丙二醇，得白色固体，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(t，J＝7.3Hz，2H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.17-7.09(m，2H)，5.29(d，J＝3.5Hz，4H)，4.29-4.24(d，1H)，3.91(s，2H)，3.82(s，2H)，3.64-3.55(m，7H)，2.72(d，1H)，2.56(s，1H)，2.54-2.51(m，4H)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+724.3，calcd.m/z[M]723.28.
实施例26
3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉甲基))-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(5-羟基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苄腈碘酸盐(I-26)的合成
参照实施例22所述的方法，得白色固体，收率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，2H)，7.99(s，1H)，7.95-7.80(m，3H)，7.65(d，J＝13.7Hz，2H)，7.60-7.47(m，2H)，7.46-7.24(m，4H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，5.42(d，J＝18.0Hz，4H)，4.22(s，1H)，3.92(s，2H)，3.60(s，4H)，3.52(d，J＝12.8Hz，2H)，2.54(s，4H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H).MS：found m/z[M+H]+719.4，calcd.m/z[M]718.27.
实施例27
(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-27)
Figure GDA0003961690050000271
步骤1：3-溴-N′-羟基-2-甲基苯甲酰胺(I-27B)的合成
将3-溴-2-甲基苯甲腈(I-27A)(5.60g，28.56mmol)和碳酸钾(11.84g，85.69mmol)溶于50mL乙醇中，将盐酸羟胺(3.97g，57.13mmol)溶于15mL水中并将滴加至反应液中，升温至80℃反应12小时。经TCL检测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，加入30mL水析出大量白色固体，抽滤，得白色固体6.42g，收率为98％。
步骤2：3-溴-N′-(2-(叔丁氧基)乙酰氧基)-2-甲基苯甲酰胺(I-27C)的合成
将叔丁氧基乙酸(5.73g，43.39mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC)(13.43g，65.09mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(8.79g，65.09mmol)溶于30mL DMF中，反应15分钟后加入I-27B(9.94g，43.39mmol)，常温下搅拌12小时。水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得15g黄色固体粗品。
步骤3：3-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(叔丁氧基甲基)-1，2，4-噁二唑(I-27D)的合成
将I-27C(14.89g，43.38mmol)溶于50mL乙腈中，加入15mL乙酸，70℃反应8小时，浓缩除去大部分溶剂，水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～30∶1)收集得10.76g橘黄色油状液体，收率为76％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.33(td，J＝7.9，0.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.57(s，3H)，1.24(s，9H).
步骤4：(3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(I-27E)的合成
将I-27D(10.76g，33.09mmol)溶于80mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，在常温下反应5小时。浓缩除去二氯甲烷和部分三氟乙酸，用饱和的Na2CO3水溶液调节PH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1～8∶1)收集得6.17g白色固体粉末，收率为69％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，6.15-6.02(m，1H)，4.87-4.78(m，2H)，2.58(s，3H).
步骤5：3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-27F)的合成
参照实施例9步骤7所述的方法，用I-27E替换I-9G，得黄色固体，收率为59％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝6.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.42(s，2H)，4.82(s，2H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤6：(S)-1-(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-27)的合成
参照实施例12所述的方法，将I-9H替换为I-27F，得白色固体，收率37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.1，7.4Hz，2H)，7.37-7.25(m，4H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.27(s，2H)，4.82(s，2H)，4.04(d，J＝13.4Hz，2H)，3.71(d，J＝12.7Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.00(s，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.92(s，1H)，1.71(d，J＝9.9Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.40(d，J＝7.8Hz，1H).MS：found m/z[M-H]-560.2，calcd.m/z[M]561.20.
实施例28
(3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-28)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为D-丝氨酸，得白色固体，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.25(m，4H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.26(s，2H)，4.82(s，2H)，3.91(q，J＝13.1Hz，2H)，3.72-3.58(m，2H)，3.13(s，1H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H).MS：found m/z[M-H]-536.2，calcd.m/z[M]537.17.
实施例29
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙醇(I-29)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为乙醇胺，得白色固体，收率32％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.37-7.23(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.24(s，2H)，4.82(s，2H)，4.49(s，1H)，3.67(s，2H)，3.47(d，J＝5.2Hz，2H)，2.56(t，J＝5.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+494.3，calcd.m/z[M]493.2.
实施例30
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1，3-二醇(I-30)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为丝氨醇，得白色固体，收率56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.24(s，2H)，4.82(s，2H)，4.43(s，2H)，3.71(s，2H)，3.37(dd，J＝14.7，5.3Hz，4H)，2.53(s，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+524.3，calcd.m/z[M]523.2.
实施例31
2-((3-氯-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-31)的合成
参照实施例27中步骤6所述的方法，将L-2-哌啶酸替换为三羟甲基氨基甲烷，得白色固体，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.81(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.31(dd，4H)，7.14(d，J＝6.5Hz，1H)，6.09(t，J＝6.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.82(d，J＝6.2Hz，2H)，4.36(s，3H)，3.71(s，2H)，3.40(s，6H)，2.18(d，J＝3.7Hz，3H)，2.03(d，J＝3.6Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+554.4，calcd.m/z[M]553.2.
实施例32
2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-32)
Figure GDA0003961690050000301
步骤1：2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1，3，4-噁二唑(I-32A)的合成
参照实施例1中步骤2所述的方法，用I-27E替换I-1B，得白色粉末，收率为99％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，J＝15.6，7.9Hz，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，5.22(d，J＝12.6Hz，2H)，2.58(s，3H).
步骤2：4-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)吗啉(I-32B)的合成
参照实施例16中步骤3所述的方法，用I-32A替换I-16B，得黄色液体，收率为83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.67-3.57(m，4H)，2.59(s，4H)，2.58-2.54(m，3H).
步骤3：3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-32C)的合成
参照实施例16步骤4所述的方法，用I-32B替换I-16C，得黄色固体，收率56％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96-9.83(m，1H)，7.99(s，1H)，7.91(dd，J＝16.8，7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.41(m，1H)，7.33(d，J＝4.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.00(s，2H)，3.67-3.55(m，4H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).
步骤4：2-((3-氯-4-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-32)的合成
参照实施例31所述的方法，将I-27F替换为I-32C，制得白色固体，收率为45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.37-7.19(m，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.34(s，3H)，4.00(s，2H)，3.70(s，2H)，3.64-3.53(m，4H)，3.40(s，6H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H).MS：found m/z[M+H]+623.5，calcd.m/z[M]622.3.
实施例33
2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基))-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-33)
Figure GDA0003961690050000311
步骤1：(1-((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(I-33A)的合成
参照实施例32步骤2所述的方法，用羟甲基哌啶替换吗啉，得黄色固体，收率82％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.2Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，3.95(s，2H)，3.23(t，J＝5.9Hz，2H)，2.90(d，J＝11.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.15(t，2H)，1.64(d，J＝12.9Hz，2H)，1.37-1.27(m，1H)，1.16(d，J＝3.4Hz，2H).
步骤2：3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-33B)的合成
参照实施例32中步骤3所述的方法，将I-32B替换为I-33A，制得无色透明油状液体，收率为52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.39(s，1H)，3.95(s，2H)，3.23(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(s，2H)，2.04(s，3H)，1.66(s，2H)，1.33(s，1H)，1.25(d，J＝3.8Hz，2H).
步骤3：2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基))-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-33)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-33B，制得白色固体，收率为18％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48-7.40(m，1H)，7.38-7.23(m，4H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.70(s，3H)，4.44(s，1H)，3.95(s，2H)，3.87(s，2H)，3.48(s，6H)，3.24(s，2H)，2.91(d，J＝8.9Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，1H)，2.12(s，1H)，2.03(s，3H)，1.65(d，J＝11.6Hz，2H)，1.29(s，1H)，1.22(s，2H).MS：found m/z[M+H]+651.4，calcd.m/z[M]650.3.
实施例34
2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-34)
Figure GDA0003961690050000321
步骤1：1-((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-4-醇(I-34A)的合成
参照实施例32中步骤2所述的方法，将吗啉替换为羟基哌啶，制得白色固体，收率为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝8.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，2H)，3.45(s，1H)，2.79(s，2H)，2.58(s，3H)，2.28(t，J＝10.1Hz，2H)，1.72(d，J＝10.8Hz，2H)，1.41(d，J＝10.0Hz，2H).
步骤2：3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-34B)的合成
参照实施例32中步骤3所述的方法，将I-32B替换为1-34A，制得淡黄色固体，收率为43％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(t，1H)，7.99(q，1H)，7.91(dd，J＝16.6，7.8Hz，2H)，7.64-7.51(m，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(d，J＝5.8Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.58(s，1H)，3.96(s，2H)，3.46(s，1H)，2.79(s，2H)，2.28(d，J＝12.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.05(d，J＝4.4Hz，3H)，1.72(s，2H)，1.41(s，2H).
步骤3：2-((3-氯-4-((3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-34)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-34B，制得白色固体，收率为44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30(dd，J＝17.1，9.6Hz，4H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.58(d，J＝3.7Hz，1H)，4.38(s，3H)，3.95(s，2H)，3.71(s，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.41(s，6H)，2.84-2.73(m，2H)，2.29(t，J＝9.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.72(d，J＝10.0Hz，2H)，1.42(d，J＝9.4Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+637.4，calcd.m/z[M]636.3.
实施例35
(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-35)
Figure GDA0003961690050000331
步骤1：(R)-1-(((3-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(I-35A)的合成
参照实施例32中步骤2所述的方法，将吗啉替换为(R)-3-吡咯烷醇，制得浅黄色固体，收率为81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.79(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，4.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.23(dd，J＝6.6，3.4Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.88(dd，J＝9.5，6.1Hz，1H)，2.78(q，J＝8.1，7.7Hz，1H)，2.63(d，J＝7.8Hz，1H)，2.61(d，J＝3.1Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.00(dq，J＝15.0，7.4Hz，1H)，1.59(ddt，J＝12.8，7.6，3.3Hz，1H).
步骤2：(R)-3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(I-35B)
参照实施例32中步骤3所述的方法，将I-32B替换为I-35A，制得淡黄色固体，收率为61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.85(s，1H)，7.83(s，2H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝6.2Hz，1H)，7.33(s，2H)，5.42(s，1H)，4.87(s，2H)，4.25(s，1H)，4.16(s，2H)，2.95(s，1H)，2.87(s，1H)，2.74(s，1H)，2.63(s，1H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01(s，1H)，1.63(s，1H).
步骤3：(R)-2-((3-氯-4-((3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(I-35)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-35B，制得白色固体，收率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.37(m，3H)，7.31(d，J＝6.9Hz，4H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.26(s，2H)，4.95-4.44(m，3H)，4.22(s，1H)，4.05(s，2H)，3.83(s，2H)，3.47(s，6H)，2.96-2.84(m，1H)，2.83-2.72(m，1H)，2.62(dd，J＝13.8，8.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.04(s，3H)，1.98(s，1H)，1.58(d，J＝3.5Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+623.4，calcd.m/z[M]622.3.
实施例36
3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36)
Figure GDA0003961690050000341
步骤1：3-((4-氯-2-甲酰基-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36A)的合成
参照实施例27中步骤5所述的方法，将I-9B替换为I-1H，制得淡黄色固体，收率为53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，3H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.34(s，2H)，7.19(s，1H)，6.09(s，1H)，5.44(s，4H)，4.82(s，2H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-5-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-36)的合成
参照实施例32中步骤4所述的方法，将I-32C替换为I-36A，制得白色固体，收率为28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.94-7.75(m，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57-7.38(m，3H)，7.31(d，J＝6.7Hz，2H)，7.23-7.01(m，2H)，6.09(s，1H)，5.27(d，J＝8.5Hz，4H)，4.82(d，J＝5.1Hz，2H)，4.30(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(s，6H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+685.3，calcd.m/z[M]684.2.
实施例37
(S)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(I-37)的合成
参照实施例36中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.85(dt，J＝12.4，7.1Hz，3H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.40(m，3H)，7.39-7.27(m，2H)，7.23-7.06(m，2H)，6.14(s，1H)，5.29(d，J＝5.7Hz，4H)，4.82(s，2H)，3.79(s，2H)，2.99(s，1H)，2.44(s，1H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H)，1.87(s，1H)，1.73(s，1H)，1.53(s，3H)，1.40(s，1H).MS：found m/z[M+H]+693.4，calcd.m/z[M]692.2.
实施例38
(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-D-丝氨酸(I-38)
参照实施例36中步骤2所述的方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2丝氨酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.97-7.75(m，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58-7.39(m，3H)，7.39-7.23(m，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.30(s，4H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.68(d，J＝22.1Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.15(d，J＝19.4Hz，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M-H]-667.4，calcd.m/z[M]668.2.
实施例39
3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-39)
Figure GDA0003961690050000351
步骤1：3-((4-氯-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(I-39A)的合成
参照实施例36中步骤所述的方法，将I-27E替换为I-32B，制得淡黄色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.72(s，1H)，7.63(s，2H)，7.56(t，J＝3.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.34(s，2H)，7.19(s，1H)，5.44(d，J＝4.5Hz，4H)，4.00(d，J＝3.9Hz，2H)，3.75-3.50(m，4H)，2.57(s，4H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤2：3-((4-氯-2-(((((1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)甲基)-5-((2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈(I-39)的合成
参照实施例36中步骤2所述的方法，将I-36A替换为I-39A，制得白色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.93-7.75(m，3H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝19.0，9.8Hz，3H)，7.35-7.22(m，2H)，7.19-6.99(m，2H)，5.27(d，J＝9.1Hz，4H)，4.33(s，3H)，4.00(s，2H)，3.76(s，2H)，3.65-3.54(m，4H)，3.41(s，6H)，2.57(s，4H)，2.16(d，J＝19.0Hz，3H)，2.05(s，3H).MS：found m/z[M+H]+754.3，calcd.m/z[M]753.3.
实施例40
2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-1)
Figure GDA0003961690050000361
步骤1：3-溴-2-甲基苯甲醛(II-1A)的合成
将I-1B(0.53g，2.64mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入戴斯-马丁试剂(1.17g，2.77mmol)，常温下反应20分钟。用饱和NaHCO3水溶液调节PH至6-7，用饱和硫代硫酸钠淬灭戴斯-马丁试剂，用二氯甲烷和水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)收集得0.46g淡黄色液体，收率为88％。
步骤2：3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(II-1C)的合成
将3-氨基-4-羟基苯甲酸(II-1B)(10.00g，65.30mmol)溶于80mL甲醇中，加入浓硫酸(19.21g，195.90mmol)，升温至65℃回流反应6小时。待反应液冷却至室温后，冰浴条件下，加入少量水稀释，用饱和NaHCO3水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)收集得8.81淡黄色固体，收率为81％。
步骤3：2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(II-1D)的合成
将II-1A(2.05g，10.30mmol)、II-1C(1.72g，10，30mmol)和三氟甲磺酸锌(0.38g，1.03mmol)溶于20mL乙醇中在80℃下回流反应4小时，浓缩除去乙醇，将浓缩物溶于20mL二氯甲烷中，缓慢加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(4.68g，20.60mmol)，常温下反应1小时。调节PH至6-7，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭DDQ，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得2.68g白色固体，收率为75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，2H)，8.00-7.80(m，2H)，7.39(s，1H)，3.91(s，3H)，2.82(s，3H).
步骤4：(2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(II-1E)的合成
在冰浴条件下，向II-1D(0.20g，0.58mmol)的四氢呋喃溶液中加入四氢铝锂(0.044g，1.16mmol)，待无气泡产生后撤去冰浴，常温下反应15分钟，冰浴条件下缓慢滴加甲醇淬灭四氢铝锂，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得0.16g白色固体，收率84％。
步骤5：2-(3-溴-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1F)的合成
参照实施例40中步骤1所述方法，将I-1B替换为II-1E，制得白色固体，收率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(s，2H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，2.81(s，3H).
步骤6：2-(2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1G)的合成
参照实施例9中步骤1所述方法，将I-9A替换为II-1F，制得白色固体，收率为72％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，2.88(s，3H)，1.34(s，12H).
步骤7：2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-1H)的合成
参照实施例27中步骤5所述方法，将1-9B替换为II-1G，制得淡黄色固体，收率为47％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，6.10(t，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝6.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤8：2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-1)的合成
参照实施例29所述方法，将I-27F替换为II-1H，制得淡黄色固体，收率为30％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(ddd，J＝9.4，7.7，1.5Hz，2H)，6.13(s，1H)，5.01(s，1H)，4.83(s，2H)，4.15(s，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+471.2，calcd.m/z[M]470.2.
实施例41
2-(((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-2)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为丝氨醇，制得白色固体，收率为18％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.42(m，3H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，6.11(t，J＝6.5Hz，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.94(s，2H)，3.42(dd，J＝12.5，5.5Hz，4H)，2.61(t，J＝5.6Hz，1H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+501.2，calcd.m/z[M]500.2.
实施例42
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-3)
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得白色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.41(m，3H)，7.43-7.34(m，2H)，6.11(t，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，4.64(t，J＝6.1Hz，3H)，3.91(s，2H)，3.45(s，6H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+531.3，calcd.m/z[M]530.2.
实施例43
(S)-1-((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-4)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝13.6，6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝9.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.82(s，2H)，4.03(d，J＝13.1Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.83(dd，J＝29.5，9.3Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.73(s，1H)，1.58-1.51(m，1H)，1.48-1.39(m，2H).MS：found m/z[M+H]+539.3，calcd.m/z[M]538.2.
实施例44
((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-5)
参照实施例40中步骤8所述方法，将乙醇胺替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率为30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.51(dt，J＝14.1，7.7Hz，2H)，7.40(q，J＝7.7Hz，3H)，6.10(t，J＝6.4Hz，1H)，4.88(t，J＝5.7Hz，1H)，4.83(d，J＝6.2Hz，2H)，3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.60(d，J＝5.7Hz，2H)，3.31(s，1H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+515.2，calcd.m/z[M]514.2.
实施例45
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-6)
Figure GDA0003961690050000391
步骤1：2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-6A)的合成
参照实施例40中步骤7所述方法，将I-27E替换为I-32B，制得淡黄色固体，收率为75％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(d，J＝7.0Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝4.4Hz，1H)，7.56(t，J＝2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.65-3.56(m，4H)，2.61-2.54(m，4H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H).
步骤2：2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)乙醇(II-6)的合成
参照实施例40中步骤8所述方法，将II-1H替换为II-6A，制得黄色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dt，J＝14.5，7.8Hz，3H)，7.43-7.35(m，2H)，4.74(s，1H)，4.01(s，2H)，3.98(s，2H)，3.61(d，J＝9.3Hz，4H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.57(t，J＝4.7Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+540.3，calcd.m/z[M]539.3.
实施例46
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-7)的合成
参照实施例46中步骤2所述方法，将乙醇胺替换为丝氨醇，制得黄色固体，收率为38％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.39(ddd，J＝7.3，5.1，1.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.01(d，J＝3.6Hz，2H)，3.60(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(dd，J＝9.5，5.4Hz，4H)，2.67(t，J＝5.4Hz，1H)，2.57(t，J＝4.7Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+570.3，calcd.m/z[M]569.3.
实施例47
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-8)的合成参照实施例46中步骤2所述方法，将乙醇胺替换为三羟甲基氨基甲烷，制得黄色固体，收率为16％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，4.30(d，J＝57.5Hz，3H)，4.01(s，2H)，3.90(s，2H)，3.61(t，J＝4.6Hz，4H)，2.57(t，J＝4.6Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).MS：found m/z[M+H]+600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例48
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-9)
Figure GDA0003961690050000411
步骤1：2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-9A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-33A，制得淡黄色固体，收率为27％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(d，J＝1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.43(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，4.43(t，J＝5.3Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.23(s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18-2.14(m，2H)，1.64(d，J＝12.7Hz，2H)，1.35-1.31(m，1H)，1.17-1.13(m，2H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-9)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-9A，制得淡黄色固体，收率为37％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.38(ddd，J＝7.3，5.4，1.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，3H)，3.96(s，2H)，3.93(s，2H)，3.45(s，6H)，3.23(t，J＝5.0Hz，2H)，2.91(dt，J＝11.7，3.3Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(td，J＝11.6，10.3，3.0Hz，2H)，1.65(dd，J＝13.1，3.4Hz，2H)，1.34(q，J＝5.2，4.6Hz，1H)，1.30(s，2H).MS：found m/z[M+H]+628.3，calcd.m/z[M]627.3.
实施例49
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-10)
Figure GDA0003961690050000421
步骤1：2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-10A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-34A，制得白色固体，收率为29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(d，J＝1.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝10.6，7.7Hz，2H)，7.43(ddd，J＝7.7，3.1，1.4Hz，2H)，4.65-4.51(m，1H)，3.89(s，2H)，3.46(s，1H)，2.78(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.41(d，J＝10.3Hz，2H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-10)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-10A，制得淡黄色固体，收率为15％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝9.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝13.2，8.0Hz，2H)，5.22(s，3H)，4.60(s，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.96(s，2H)，3.62(s，6H)，3.45(s，6H)，2.87-2.72(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29(t，J＝10.9Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.73(d，J＝13.2Hz，2H)，1.44(d，J＝13.6Hz，2H).MS：found m/z[M+H]+614.3，calcd.m/z[M]613.3.
实施例50
(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-11)
Figure GDA0003961690050000431
步骤1：2-(3′-(5-((((3R)-3-羟基环戊基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-11A)的合成
参照实施例45中步骤1所述方法，将I-32B替换为I-35A，制得淡黄色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(td，J＝7.8，2.4Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.7，3.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，4.79(d，J＝4.2Hz，1H)，4.28-4.17(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.80(d，J＝8.3Hz，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.53(s，1H)，2.44(d，J＝2.4Hz，3H)，2.23(d，J＝2.4Hz，3H)，2.03-1.97(m，1H)，1.60(d，J＝10.9Hz，1H).
步骤2：(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-11)的合成
参照实施例47所述方法，将II-6A替换为II-11A，制得淡黄色固体，收率为15％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dt，J＝20.9，7.5Hz，3H)，7.39(t，J＝7.2Hz，2H)，4.79(d，J＝4.5Hz，1H)，4.51(s，3H)，4.22(q，J＝5.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.95(s，2H)，3.46(s，6H)，2.88(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.78(q，J＝7.8Hz，1H)，2.62(q，J＝7.7，7.2Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.00(dp，J＝16.3，7.9Hz，2H)，1.71-1.48(m，1H).MS：found m/z[M+H]+600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例51
(S)-1-((2-(3′-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-12)的合成
参照实施例50中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03-7.84(m，1H)，7.90-7.65(m，2H)，7.64-7.35(m，3H)，7.38(m，2H)，4.84(s，1H)，4.22(s，1H)，4.05(s，2H)，3.67(d，J＝13.4Hz，2H)，3.21-3.06(m，1H)，3.08-2.76(m，3H)，2.77(s，1H)，2.62(s，2H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15-1.88(m，2H)，1.83(s，1H)，1.72(s，1H)，1.64-1.35(m，4H).MS：found m/z[M-H]-606.3，calcd.m/z[M]607.3.
实施例52
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-13)
Figure GDA0003961690050000441
步骤1：2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-13A)的合成
参照实施例40中步骤7所述方法，将I-27E替换为I-9G，制得淡黄色固体，收率为62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(td，J＝7.2，6.4，2.3Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(t，J＝3.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43(ddd，J＝7.5，5.7，1.4Hz，2H)，5.99(t，J＝6.3Hz，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤2：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-13)的合成
参照实施例42所述方法，将II-1H替换为II-13A，制得淡黄色固体，收率为45％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.41(ddd，J＝9.5，7.6，1.5Hz，2H)，5.98(d，J＝6.7Hz，1H)，4.75(d，J＝4.0Hz，2H)，4.48(s，3H)，3.94(s，2H)，3.46(s，6H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).MS：found m/z[M+H]+531.2，calcd.m/z[M]530.2.
实施例53
(S)-1-((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-14)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得白色固体，收率为12％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.25-8.06(m，1H)，8.03-7.86(m，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝21.7Hz，2H)，7.55-7.31(m，3H)，6.06(s，1H)，4.74(s，2H)，4.28-3.76(m，2H)，3.70(d，J＝13.3Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.94(s，1H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)，2.08(s，2H)，1.83(s，1H)，1.79-1.60(m，1H)，1.51(s，2H).MS：found m/z[M-H]-537.3，calcd.m/z[M]538.2.
实施例54
((2-(3′-(5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-15)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为D-丝氨酸，制得白色固体，收率为45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.28-8.06(m，1H)，7.94(s，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝43.0Hz，3H)，7.34(s，2H)，6.24-5.91(m，1H)，4.86(t，J＝5.8Hz，1H)，4.75(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74(d，J＝13.7Hz，1H)，3.59(d，J＝5.1Hz，2H)，3.29(t，J＝5.2Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).MS：found m/z[M-H]-513.2，calcd.m/z[M]514.2.
实施例55
2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-16)
Figure GDA0003961690050000451
步骤1：2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-16A)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为I-16C，制得淡黄色固体，收率为55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.5，7.8Hz，2H)，7.42(dt，J＝7.6，1.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.59(t，J＝4.7Hz，4H)，2.57-2.51(m，4H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤2：2-((((2-(2，2′-二甲基-3′-(5-(吗啉代甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(II-16)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-16A，制得黄色固体，收率为41％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(t，J＝6.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.44(m，3H)，7.41(q，J＝8.8，7.0Hz，2H)，5.39-4.38(m，3H)，4.09(s，2H)，3.92(d，J＝4.9Hz，2H)，3.61(d，J＝5.4Hz，4H)，3.59-3.48(m，6H)，2.52(s，4H)，2.41(d，J＝5.3Hz，3H)，2.31(d，J＝5.5Hz，3H).MS：found m/z[M+H]+600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例56
2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-17)
Figure GDA0003961690050000461
步骤1：1-((5-(3-溴-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-醇(II-17A)的合成
参照实施例16中步骤3所述方法，将吗啉替换为4-羟基哌啶，制得淡黄色固体，收率为89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(ddd，J＝15.3，7.9，1.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，4.57(d，J＝4.2Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.45(tt，J＝8.9，3.7Hz，1H)，2.76(dt，J＝10.2，4.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.24(td，J＝11.0，10.2，2.8Hz，2H)，1.71(dq，J＝7.7，3.9，3.4Hz，2H)，1.40(dtd，J＝12.9，9.4，3.7Hz，2H).
步骤2：2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-17B)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为II-17A，制得白色固体，收率为83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(d，J＝1.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝10.6，7.7Hz，2H)，7.43(ddd，J＝7.7，3.1，1.4Hz，2H)，4.65-4.51(m，1H)，3.89(s，2H)，3.46(s，1H)，2.78(s，2H)，2.44(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.41(d，J＝10.3Hz，2H).
步骤3：2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-17)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-17B，制得白色固体，收率为42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.49-7.33(m，3H)，4.58(d，J＝4.1Hz，1H)，4.29(d，J＝72.8Hz，3H)，3.90(s，2H)，3.88(s，2H)，3.44(s，7H)，2.77(dt，J＝10.2，4.3Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.71(dq，J＝11.6，3.9Hz，2H)，1.46-1.37(m，2H).MS：found m/z[M+H]+614.3，calcd.m/z[M]613.3.
实施例57
(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-18)
Figure GDA0003961690050000471
步骤1：(R)-2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(II-18A)的合成
参照实施例52中步骤1所述方法，将I-9G替换为I-17A，制得浅黄色胶状固体，收率为82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.1Hz，2H)，7.93(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43(ddq，J＝8.8，4.1，2.6Hz，2H)，4.77(dd，J＝4.5，2.4Hz，1H)，4.21(tq，J＝7.4，3.5Hz，1H)，3.97(d，J＝9.7Hz，2H)，2.86(dt，J＝9.6，5.9Hz，1H)，2.75(p，J＝6.9，6.1Hz，1H)，2.61(s，1H)，2.48(d，J＝3.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00(dq，J＝12.4，7.4Hz，1H)，1.57(dddt，J＝13.8，8.2，6.1，3.2Hz，1H).
步骤2：(R)-2-(羟甲基)-2-((((2-(3′-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)丙烷-1，3-二醇(II-18)的合成
参照实施例52中步骤2所述方法，将II-13A替换为II-18A，制得淡黄色固体，收率为23％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.99-7.86(m，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(tt，J＝7.3，3.5Hz，3H)，7.41(td，J＝7.7，1.4Hz，2H)，4.76(d，J＝4.4Hz，3H)，4.27-4.17(m，1H)，4.07(s，2H)，3.98(s，2H)，3.53(s，6H)，2.86(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.7Hz，1H)，2.60(td，J＝8.2，5.3Hz，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.99(dq，J＝14.4，7.3，6.5Hz，1H)，1.58(dddd，J＝13.1，8.1，5.3，3.3Hz，1H).MS：found m/z[M+H]+600.3，calcd.m/z[M]599.3.
实施例58
(S)-1-((2-(3′-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸(II-19)的合成
参照实施例57中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为L-2-哌啶酸，制得淡黄色固体，收率为14％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.14(m，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，3H)，7.49-7.38(m，2H)，4.89(s，2H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，4.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.84(m，2H)，3.64-3.44(m，3H)，3.40-3.36(m，1H)，3.00(d，J＝14.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25-2.11(m，2H)，2.04-1.81(m，2H)，1.73(s，4H)，1.53(s，2H).MS：found m/z[M+H]+608.3，calcd.m/z[M]607.3.
实施例59
((2-(3′-(5-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-D-丝氨酸(II-20)的合成
参照实施例57中步骤2所述方法，将三羟甲基氨基甲烷替换为D-丝氨酸，制得淡黄色固体，收率为33％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.51-7.31(m，3H)，4.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.77(d，J＝4.4Hz，1H)，4.21(dh，J＝7.4，3.6Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.75(d，J＝13.6Hz，1H)，3.60(d，J＝5.2Hz，2H)，3.30(t，J＝5.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.7Hz，1H)，2.60(td，J＝8.3，5.4Hz，1H)，2.48(d，J＝3.7Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.28(d，J＝18.6Hz，3H)，1.98(dt，J＝14.6，7.3Hz，1H)，1.62-1.51(m，1H).MS：found m/z[M-H]-582.2，calcd.m/z[M]583.2.
实施例60
利用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolvedfuorescence resonanceenergy transfer，TR-FRET)技术，检测本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性。本发明化合物显示在下列范围内的IC50值：A＝0.1nM≤IC50＜20nM；B＝20nM≤IC50＜50nM；C＝50nM≤IC50＜200nM；本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性如表1所示。结果表明，本发明化合物能显著抑制PD-1/PD-L1的相互作用。
表1本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性
Figure GDA0003961690050000491
Figure GDA0003961690050000501

Claims (4)

1.杂环取代联苯类化合物，为如下任一种：
Figure FDA0004105158370000011
Figure FDA0004105158370000021
Figure FDA0004105158370000031
2.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的杂环取代联苯类化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求1所述的杂环取代联苯类化合物在制备用于治疗PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的相关疾病药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，相关疾病包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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