TWI662023B - 治療活性化合物及其使用方法（二） - Google Patents

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Abstract

本案提供治療特徵為存在IDH1/2的突變對偶基因的癌症的方法，其包含向有需要的受試者投與本文所述的化合物。

Description

治療活性化合物及其使用方法(二) 【優先權主張】
本申請案主張2013年7月25日提交的國際申請案序列第PCT/CN2013/080105號的優先權，其以全文引用之方式併入本文中。
異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧成2-側氧戊二酸(亦即，α-酮戊二酸)。此等酶屬於兩種不同子類，其中一種利用NAD(+)作為電子受體而另一種利用NADP(+)作為電子受體。已報道五種異檸檬酸脫氫酶：三種定位於粒線體基質的NAD(+)-依賴型異檸檬酸脫氫酶，及兩種NADP(+)-依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種為粒線體的而另一種主要為細胞溶質的。各NADP(+)-依賴型同功酶均為同源二聚體。
IDH1(異檸檬酸脫氫酶1(NADP+)，細胞溶質)亦稱為IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由此種基因編碼的蛋白質為在細胞質及過氧化體中發現的NADP(+)-依賴型異檸檬酸脫氫酶。其含有PTS-1過氧化體靶向訊號序列。此種酶在過氧化體中之存在表明在再生NADPH用於過氧化體內還原中的作用，諸如將2,4-二烯醯基-CoA轉化成3-烯醯基-CoA，以及在消耗2-側氧戊二酸的過氧化體反應中的作用，即植烷酸的α-羥化作用。細胞質酶在細胞質NADPH產生中起重要作用。
人類IDH1基因編碼414個胺基酸的蛋白質。可發現人類IDH1的核苷酸及胺基酸序列分別為GenBank登錄號NM_005896.2及NP_005887.2。IDH1的核苷酸及胺基酸序列亦描述於例如，Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11：422-435(2001)； MGC項目團隊，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等人，(DEC-2008)提交至UniProtKB；Kullmann等人，(JUN-1996)提交至EMBL/GenBank/DDBJ數據庫；及Sjoeblom等人，Science 314：268-274(2006)。
非突變型(例如，野生型)IDH1催化異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸，從而使NAD+(NADP+)還原成NADH(NADPH)，例如在正向反應中：異檸檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已發現，某些癌細胞中存在之IDH1的突變導致酶催化α-酮戊二酸依賴於NAPH地還原成R(-)-2-羥基戊二酸(2HG)的新能力。據信2HG的產生促進癌症的形成及進展(Dang,L等人，Nature 2009,462：739-44)。
因此抑制突變型IDH1及其新活性為癌症的潛在治療性治療。因此，對具有α羥基新活性之IDH1突變體之抑制劑存在持續需求。
本文描述治療特徵為存在IDH1或IDH2之突變對偶基因的癌症的方法。該方法包含向有此需要的受試者投與式I化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構物、同位素體(isotopologue)或水合物的步驟，其中：
R1為視需要經取代的C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R4為烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；環A為具有0-1個選自N、O或S的其他雜原子的4-6員非芳族環，其中環A視需要經一個或兩個R5基取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)； -NR6SO2R6；視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C5碳環基；-O-(視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
式I化合物抑制突變型IDH1/2，具體而言具有α羥基新活性之突變型IDH1。本文亦描述包含式I化合物的醫藥組合物。
以下描述中所述或附圖中所說明之組分的構造及排列詳情不旨在限制。實踐本發明之其他實施例及不同方式明確地包括在內。同樣，本文所用之措詞及術語係出於描述之目的且不應視為限制性的。本文中「包括」、「包含」或「具有」、「含有」、「涉及」及其變型的使用意謂涵蓋其後所列出的項目及其等效物以及其他項目。
定義：
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘的任何基團。
術語「烷基」係指可為含有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈。舉例而言，C1-C12烷基表示可具有1至12個(包括端值)碳原子的基團。術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵基替代的烷基，並包括所有氫已經鹵基替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指烷基氫原子經芳基替代的烷基部分。芳基烷基或芳烷基包括超過一個氫原子已經芳基替代的基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基及三苯甲基。術語「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」係指烷基氫原子經雜芳基替代的烷基部分。雜芳基烷基或雜芳烷基包括超過一個氫原子已經雜芳基替代的基團。
術語「伸烷基」係指二價烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
術語「烯基」係指含有2-12個碳原子並具有一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基之實例包括但不限於烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。雙鍵碳中之一者可視需要為烯基取代基的連接點。術語「炔基」係指含有2-12個碳原子並特徵為具有一或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基之實例包括但不限於乙炔基、炔丙基及3-己炔基。三鍵碳中之一者可視需要為炔基取代基的連接點。
術語「烷氧基」係指-O-烷基。術語「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵基替代的烷氧基，並包括所有氫已經鹵基替代的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
術語「碳環基」係指非完全芳族的單環、雙環或三環烴環系統，其中任何能夠取代的環原子皆可經一或多個取代基取代。碳環基可為完全或部分飽和的。雙環或三環碳環基可含有一個(在雙環的情況下)或至多兩個(在三環的情況下)芳族環，只要碳環基中的至少一個環為非芳族。除非另外說明，否則碳環基中的任何能取代的環原子可經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指完全芳族單環、雙環或三環烴環系統。芳基部分的實例為苯基、萘基及蒽基。除非另外說明，否則芳基中的任何環原子可經一或多個取代基取代。
如本文所採用的術語「環烷基」係指飽和的環、雙環、三環或多環烴基。除非另外說明，否則任何環原子皆可經一或多個取代基取代。環烷基可含有稠環。稠環為共用共同碳原子的環。環烷基部分的實例包括但不限於環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基及降莰基。除非另外說明，否則任何環原子皆可經一或多個取代基取代。
術語「雜環基」係指非完全芳族單環、雙環或三環環結構並在一或多個環中包括一至四個獨立地選自N、O或S的雜原子。雜環基可為完全或部分飽和的。雙環或三環雜環基可含有一個(在雙環的情況下)或多達兩個(在三環的情況下)芳族環，只要雜環基中的至少一個環為非芳族。除非另外說明，否則雜環基中任何能夠取代的環原子皆可經一或多個取代基取代。雜環基包括例如，噻吩、噻蒽、呋喃、哌喃、異苯并呋喃、烯(chromene)、氧雜蒽、啡噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、 異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪(phenarsazine)、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮、磺內醯胺、磺酸內酯及其類似物。
術語「雜芳基」係指具有1-3個雜原子(若為單環)，1-6個雜原子(若為雙環)，或1-9個雜原子(若為三環)的單環、雙環或三環環系統，該等雜原子獨立地選自O、N或S，其中雜芳基中的各環為完全芳族。除非另外說明，否則雜芳基中任何能夠取代的環原子皆可經一或多個取代基取代。如本文所用的術語「雜芳烷基(hetaralkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代的烷基。本文所提供的化合物的環雜原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
術語「經取代的」係指氫原子經其他部分替代。典型的取代基包括烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直鏈或支鏈烷基)、環烷基、鹵烷基(例如，全氟烷基諸如CF3)、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、烯基、炔基、環烯基、雜環烯基、烷氧基、鹵烷氧基(例如，全氟烷氧基諸如OCF3)、鹵基、羥基、羧基、羧酸根、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、SO3H、硫酸根、磷酸根、亞甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧與鄰近原子連接)、伸乙二氧基、側氧(非雜芳基上的取代基)、硫基(例如，C=S)(非雜芳基上的取代基)、亞胺基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n為0-2)、S(O)n芳基(其中n為0-2)、S(O)n雜芳基(其中n為0-2)、S(O)n雜環基(其中n為0-2)、胺(單胺、二胺、烷基胺、環烷基胺、芳烷基胺、雜芳烷基胺、芳基胺、雜芳基胺及其組合)、酯(烷基酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、芳基酯、雜芳基酯)、醯胺(單醯胺、二醯胺、烷基醯胺、芳烷基醯胺、雜芳烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺及其組合)、磺醯胺(單磺醯胺、二磺醯胺、烷基磺醯胺、芳烷基磺醯胺、雜芳烷基磺醯胺及其組合)。在一個態樣中，基團上的取代基獨立地為任何一個單個的前述取代基或其任何子集。在另一態樣中，取代基本身可經上述取代基中的 任一者取代。
術語「互變異構物」係指同時存在處於平衡的化合物(例如，本文所述的化合物)中的兩個或多個異構物中的每一者，且通過氫原子或質子的遷移伴隨單鍵及鄰近雙鍵的轉換可容易地互換。
如本文所用的術語「較高含量的2HG」意指比不攜帶突變型IDH1或IDH2對偶基因的受試者體內存在10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或更多的2HG。術語「較高含量的2HG」可指細胞內、腫瘤內、包含腫瘤的器官內或體液內的2HG的量。
術語「體液」包括胎兒周圍的羊水、眼房水、血液(例如，血漿)、血清、腦脊髓液、耵聹、食糜、考拔氏液(Cowper's fluid)、雌性噴射液、間隙液、淋巴、母乳、黏液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼淚、尿、陰道分泌物或嘔吐物中的一或多種。
如本文所用的術語「抑制」或「預防」包括完全及部分抑制及預防。抑制劑可完全或部分抑制。
術語「治療」意指降低、抑制、削弱、減少、阻止或穩定癌症(例如，本文所描繪的癌症)的發展或進展，減輕癌症的嚴重程度或改善與癌症相關聯的症狀。
如本文所用，治療病症有效的化合物的量或「治療有效量」係指向受試者單次或多次劑量投與後，在處理細胞或治癒、減輕、緩解或改善具有病症的受試者超過在沒有進行此類治療時預期的方面有效的化合物的量。
如本文所用的術語「受試者」旨在包括人類及非人類動物。示例性人類受試者包括具有病症，例如本文所述病症的人類患者或正常受試者。本發明的術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馴養動物及/或農用動物，例如，羊、狗、貓、牛、豬等。
化合物
提供了一種具有式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、互 變異構物、同位素體或水合物，其中：
R1為視需要經取代的C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R4為烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；環A為具有0-1個選自N、O或S的其他雜原子的4-6員非芳族環，其中環A視需要經一個或兩個R5基取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C5碳環基；-O-(視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
亦提供一種具有式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中：
R1為視需要經取代的C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R4為烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；環A為具有0-1個選自N、O或S的其他雜原子的4-6員非芳族環，其中環A視需要經一個或兩個R5基取代；各R5獨立地為鹵基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3鹵烷基、視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C3烷基；或 各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
亦提供一種具有式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構物、同位素體或水合物，其中：
R1為視需要經一至三個R7基取代的C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地視需要經一至三個R7基取代；R4為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各獨立地視需要經一至三個R7基取代；環A為具有0-1個選自N、O或S的其他雜原子的4-6員非芳族環，其中環A視需要經一個或兩個R5基取代；各R5及R7獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C5碳環基；-O-(視需要經一個或兩個R6基取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C4烷基。
亦提供一種具有式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構物、同位素體或水合物，其中：
R1為視需要經一至三個R7基取代的C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地視需要經一至三個R7基取代；R4為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各獨立地視需要經一至三個R7基取代； 環A為具有0-1個選自N、O或S的其他雜原子的4-6員非芳族環，其中環A視需要經一個或兩個R5基取代；各R5及R7獨立地為鹵基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3鹵烷基、視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C3烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
在一個實施例中，R1為視需要經取代的C4-C6環烷基。在該實施例的一個態樣中，R1為視需要經一至三個R7基取代的C4-C6環烷基。在該實施例的另一態樣中，R1為視需要經一至兩個R7基取代的C4、C5或C6環烷基且R7為鹵基。在該實施例的另一態樣中，R1為視需要經一至兩個R7基取代的C4或C6環烷基且R7為鹵基。在該實施例的又一態樣中，R1為
在該實施例的又一態樣中，R1為
在另一個實施例中，R2為視需要經取代的芳基。在該實施例的一個態樣中，R2為視需要經一至三個R7基取代的芳基。在該實施例的另一態樣中，R2為視需要經一至兩個R7基取代的苯基且R7為-Cl。
在另一實施例中，R3為視需要經取代的芳基或視需要經取代的芳基雜芳基。在該實施例的一個態樣中，R3為視需要經取代的雜芳基。在該實施例的另一個態樣中，R3為視需要經一至三個R7基取代的雜芳基。在該實施例的又一個態樣中，R3為吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基或N-甲基吲哚基，其中各R3視需要經一個R7取代，其中R7為-F。在該實施例的另一態樣中，R3為視需要經取代的芳基。在該實施例的另一態樣中，R3為視需要經一至三個R7基取代的芳基。在該實施例的又一態樣中，R3 為視需要經一個R7取代的苯基，其中R7為-F。在該實施例的又一態樣中，R3為視需要經一個或兩個R7取代的苯基，其中各R7獨立地為鹵基；-CN；-N(R6)2；視需要經-OR6取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基或-OR6取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；視需要經一個R6取代的C3-C5碳環基；-O-(C3-C6碳環基)；5員雜芳基。在該實施例的又一態樣中，R3為視需要經一個或兩個R7取代的苯基，其中各R7獨立地為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
在另一個實施例中，R4為視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基。在該實施例的一個態樣中，R4為芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各獨立地視需要經一至三個R7基取代。在該實施例的另一個態樣中，R4為芳基或雜芳基，各芳基或雜芳基視需要經一至三個R7基取代。在該實施例的另一個態樣中，R4為6-員芳基或5-6員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要經一至三個R7基取代。在該實施例的又一態樣中，R4為： 或，其中R4的各成員視需要經一個或兩個R7基取代且各R7獨立 地為F、Cl、甲基、CF3、CN、OMe或N(R6)2。在該實施例的又一態樣中， R4為： ，其中各R100獨立地為H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3 或N(R6)2。在該實施例的又一態樣中，R4為： 或，其中R100獨立地為H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2。在又一實施例中，R4為： 或其中R100為H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2且R101為H、F或甲基。
在另一實施例中，環A為 或，其中表示環A至式醯胺部分的連接且表 示環A至R4的連接；且環A的各成員視需要經一個或兩個R5基取代。在 另一實施例中，環A為 其中表示環A至式的醯胺部分的連接且表示環A至R4的連 接；且環A的各成員視需要經一個或兩個R5基取代。在該實施例的一個態樣中，各R5獨立地為鹵基；-OR6；-C(O)C1-C4烷基；視需要經-OR6取代的C1-C4烷基；視需要經一個或兩個R6基取代的-C3-C5碳環基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基。在該實施例的一個態樣中，各R5獨立地為-OH、-F、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基、環丙基、甲基或-C(O)CH3。在該實施例的一個態樣中，各R5獨立地為甲基或-C(O)CH3。在該實施例的另一態樣中，環A為：
在該實施例的另一態樣中，環A為：
亦提供一種具有式II的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R1、R2、R3、環A及R4如式I或上述實施例中的任一者所定義。
亦提供一種具有式II-a的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R1、R4、環A及R7如式I或上述實施例中的任一者所定義。
亦提供一種具有式II-a-1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽 或水合物，其中R1、R4、環A及R7如式I或上述實施例中的任一者所定義且R10為CR11或N，其中R11為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
亦提供一種具有式II-b的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R1、R4及環A如式I或上述實施例中的任一者所定義；R7’為H或Cl；且R10為CR11或N，其中R11為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
亦提供一種具有式II-b-1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或水合物，其中R1、R4及環A如式I或上述實施例中的任一者所定義且R7’為H或Cl。
在式II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1的另一實施例中，R1為： R4為 或其中R100為H、甲基、Cl、CF3、CN、 OCH3或N(R6)2且R101為H、F或甲基；環A為：
本文所提供的另外實施例包括一或多個上文所述的特定實施例的組合。
在另一實施例中，示例性式I化合物描述於下表1中。
本文亦包括製備式I化合物或本文所述實施例中的任一者 的化合物的方法，其包含使R1NC與R2CHO、R3NH2及反應，其中R4’為H或R4且R1、R2、R3、R4及環A如式I或本文所述的實施例中的任一者所定義。在前述方法的一個態樣中，R4為烷基。
本文亦包括製備式I化合物或本文所述的實施例中的任一 者的化合物的方法，其包含(1)使R1NC與R2CHO、R3NH2及 反應，以得到及(2)使與R4-鹵 化物反應以得到；其中R4為可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；且R1、R2、R3、R4及環A如式I或本文所述的實施例中的任一者所定義。在前述方法的一個態樣中，R4為芳基或雜芳基，各自獨立地經一至三個R7基取代。在前述方法的另一態樣中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及環A如本文實施例中的任一者所定義。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋物、外消旋混合物、非外消旋(scalemic)混合物及非鏡像異構混合物，以及實質上無另一可能鏡像異構物或立體異構物的單一鏡像異構物或單獨的立體異構物形式出現。如本文所用的術語「實質上無其他立體異構物」意指在一或多個所選的立體中心處具有所選的立體化學的化合物中富集至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的製劑。術語「富集」意指至少指定百分比的製劑為在一或多個所選的立體中心處具有所選的立體化學的化合物。獲得或合成指定化合物的單獨鏡像異構物或立體異構物的方法在本領域中已知且可盡可能應用於最終化合物或起始材料或中間物。
在一個實施例中，至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的化合物富集於特定立體異構物中。
式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括11C、12C、13C及14C；N可呈任何同位素形式，包括13N、14N及15N；O可呈任何同位素形式，包括15O、16O及18O；F可呈任何同位素形式，包括18F；及其類似者。舉例而言，至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的化合物富集於H、C、N、O及/或F的特定同位素形式中。
除非另外指出，否則當所揭示的化合物藉由未指定立體化學的結構來命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，理解為表示該化合物所有可能的立體異構物。
本發明化合物亦可以多種互變異構形式表示，在此類情況下，即使可僅表示單一互變異構形式，但是本發明明確包括本文所述化合物的所有互變異構形式(例如，環系統的烷基化可導致在多個位點的烷基化，本發明明確包括所有此類反應產物)。此類化合物的所有此類異構形式皆明確包括在本發明內。
可根據實例中詳述的程序及熟習此項技術者已知的其他類似方法製備本文所述的化合物。可進一步修飾藉由以下所闡述的任何方案所產生的化合物(例如，通過向環添加取代基等)以產生額外化合物。本文所示的特定途徑及化合物並非旨在限制。化合物結構中用於合成其他化合物的化學基團的適合性為在一般技藝人士的知識範圍內。用於合成適用化合物的合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)為此項技術中已知，且包括，例如在Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；Greene,TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley及Sons(1999)；Fieser,L等人，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1994)；及Paquette,L編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1995)及其後續版本中所述的方法。
本發明預想的取代基及變量的組合僅為導致穩定化合物形成的組合。
可便於或需要製備、純化及/或處理活性化合物的相應鹽，例如，醫藥學上可接受的鹽。在Berge等人，1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J.Pharm.Sci.第66卷，第1-19頁中討論醫藥學上可接受的鹽的實例。
舉例而言，若化合物為陰離子的，或具有可為陰離子的官能基(例如，-COOH可為-COO-)，則可與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子(諸如Na+及K+)、鹼土陽離子(諸如Ca2+及Mg2+)及其他陽離子(諸如Al3+)。合適的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(亦即，NH4 +)及經取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的經取代的銨離子的實例為衍生自以下的經取代的銨離子：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及胺丁三醇，以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見的第四銨離子的實例為N(CH3)4 +。
若化合物為陽離子的，或具有可為陽離子的官能基(例如，-NH2可為-NH3 +)，則可與合適的陰離子形成鹽。合適的無機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下無機酸的陰離子：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。
合適的有機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下有機酸的陰離子：2-乙醯氧苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、黏液酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸及戊酸。合適的聚合有機陰離子的實例包括但不限於衍生自以下聚合酸的陰離子：鞣酸、羧甲基纖維素。
除非另外說明，否則提及的具體化合物亦包括其鹽形式。
組合物及投與途徑
在向受試者投與之前，本文所述的方法中所利用的化合物可 與醫藥學上可接受的載劑或佐劑一起調配成醫藥學上可接受的組合物。在另一實施例中，此類醫藥學上可接受的組合物進一步包含對達成疾病或病徵(包括本文所述的疾病或病徵)的調節有效的量的其他治療劑。
術語「醫藥學上可接受的載劑或佐劑」係指可與本發明化合物一起向受試者投與，且當以足以遞送治療量的化合物的劑量投與時不破壞本發明化合物的藥理活性且無毒的載劑或佐劑。
可用於本發明醫藥組合物中的醫藥學上可接受的載劑、佐劑及媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)(諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽)、藥物劑型中所用的界面活性劑(諸如吐溫(Tween)或其他相似聚合物遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽酸膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，或經化學修飾的衍生物諸如羥烷基環糊精(包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精)，或其他經溶解的衍生物亦可有利地用於增強本文所述的式化合物的遞送。
可經口、非經口、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲器，較佳藉由經口投與或通過注射投與，來投與本發明醫藥組合物。本發明醫藥組合物可含有任何習知無毒的醫藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可用醫藥學上可接受的酸、鹼或緩衝液調節調配物的pH以增強經調配的化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所用的術語非經口包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液。可根據此項技術中已知的技術，使用合適分散劑或濕潤劑(諸如，吐溫80)及懸浮劑調配此種懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經口可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，作 為於1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑及溶劑中可採用的為甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)及等滲氯化鈉溶液。此外，習知採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)在製備注射劑中為有用的，天然的醫藥學上可接受的油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙基化形式)亦為有用的。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受的劑型(諸如乳劑及或懸浮液)的類似分散劑。通常用於生產醫藥學上可接受的固體、液體或其他劑型的其他常用界面活性劑(諸如吐溫或司盤)及/或其他類似乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配的目的。
可呈任何經口可接受的劑型(包括但不限於膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液)的形式，經口服投與本發明醫藥組合物。在用於經口使用的錠劑的情況下，通常所用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就以膠囊形式經口投與而言，有用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，可將與乳化劑及/或懸浮劑組合的活性成分懸浮或溶解於油相中。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本發明醫藥組合物亦可以直腸投與的栓劑形式投與。可藉由使本發明化合物與合適的非刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中溶化熔化以釋放活性組分。此類材料包括但不限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所需治療涉及藉由局部塗敷容易接近的區域或器官時，本發明醫藥組合物的局部投與為有用的。為了向皮膚局部塗敷，應用含有懸浮或溶於載劑中的活性組分的合適軟膏來調配醫藥組合物。用於局部投與本發明化合物的載劑包括但不限於礦物油、液體石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可用含有懸浮或溶於具有合適乳化劑的載劑中的活性化合物的合適洗劑或乳膏來調配醫藥組合物。合適載劑包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。亦可藉由直腸栓 劑調配物或以合適灌腸劑調配物將本發明醫藥組合物局部應用至下腸道。局部經皮貼片亦包括在本發明中。
可藉由鼻噴霧劑或吸入劑投與本發明醫藥組合物。根據藥物調配技術中熟知的技術製備此類組合物且可採用苯甲醇或其他合適防腐劑、增強生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知的其他助溶劑或分散劑製備成於鹽水中的溶液。
當本發明組合物包含本文所述的式化合物及一種或多種其他治療劑或預防劑的組合時，化合物及其他試劑應以在單一治療方案中正常投與劑量的約1至100%之間，且更較佳約5至95%之間的劑量含量存在。其他試劑可作為多劑量方案的部分，與本發明化合物分開投與。或者，該等試劑可為單一劑型的部分，與本發明化合物一起混合與單一組合物中。
舉例而言，可藉由靜脈內、動脈內、經皮下、腹膜內、肌內或皮下注射；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑的形式或藉由吸入投與本文所述化合物，劑量範圍自約0.5至約100mg/kg體重，或者劑量在1mg與1000mg/劑之間，每4至120小時投與一次，或根據具體藥物要求。本文的方法考慮到投與有效量化合物或化合物組合物以達成所要的或規定的效應。通常，將每天約1至約6次或者以連續輸注的形式投與本發明醫藥組合物。此類投與可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將視所治療的宿主及具體投與模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此類製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可需要比以上所述的劑量更低或更高的劑量。用於任何具體受試者的特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所採用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合、疾病、病狀或症狀的嚴重程度及進程、受試者對疾病、病狀或症狀的傾向、及治療醫師的判斷。
受試者的病狀經改善之後，若有必要，可投與維持劑量的本發明化合物、組合物或組合。隨後，可根據症狀將投與的劑量或頻率或二者減少至當症狀已經減輕至所要程度時保持經改善病狀的程度。然而，在 疾病症狀有任何復發之後，受試者可需要長期的間歇性治療。
包含式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文實施例中任一者所述的化合物的上述醫藥組合物可進一步包含另一種對治療癌症有用的治療劑。
使用方法
提供一種抑制突變型IDH1或IDH2活性的方法，其包含使有此需要的受試者接觸結構式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物(包括其互變異構物及/或同位素體)，或本文實施例中任一者所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，待治療的癌症特徵為IDH1或IDH2的突變對偶基因，其中IDH1或IDH2突變導致受試者中酶催化α-酮戊二酸依賴於NAPH地還原成R(-)-2-羥基戊二酸的新能力。在該實施例的一個態樣中，突變型IDH1具有R132X突變。在該實施例的一個態樣中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G。在另一態樣中，R132X突變為R132H或R132C。在又一態樣中，R132X突變為R132H。
亦提供治療特徵為存在IDH1的突變對偶基因的癌症的方法，其包含以下步驟：向有此需要的受試者投與(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物，或本文實施例中任一者所述的合物或其醫藥學上可接受的鹽，或(b)包含(a)及醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，待治療的癌症特徵為IDH1的突變對偶基因，其中IDH1突變導致患者中酶催化α-酮戊二酸依賴於NAPH地還原成R(-)-2-羥基戊二酸的新能力。在該實施例的一個態樣中，IDH1突變為R132X突變。在該實施例的另一態樣中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G。另一態樣中，R132X突變為R132 H或R132C。可藉由對細胞樣品測序以確定在IDH1的胺基酸132處的突變(例如，在胺基酸132處存在的改變的胺基酸)的存在及特定性質來分析癌症。
在不受理論約束的情況下，申請者相信，IDH1的突變對偶基因(其中IDH1突變導致酶催化α-酮戊二酸依賴於NAPH地還原成R(-)-2-羥基戊二酸的新能力)，且尤其為IDH1的R132H突變，不論其細胞性質或在體內的位置，可表徵所有類型癌症的子集。因此，本發明化合物及方法 對治療特徵為以下的任何類型癌症為有用的：存在賦予此類活性的IDH1的突變對偶基因且尤其為IDH1 R132H或R132C突變。
在該實施例的一個態樣中，藉由測量受試者體內2HG的含量來監測癌症治療的功效。通常在治療之前量測2HG的含量，其中升高的含量表明使用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物，或本文所述實施例中任一者所述的化合物治療癌症。一旦確定升高的含量，就在治療過程期間及/或治療結束之後測定2HG的含量以確定功效。在某些實施例中，僅在治療過程期間及/或治療結束之後測定2HG的含量。在治療過程期間及治療之後2HG含量的降低表明有療效。類似地，確定在治療過程期間或治療之後2HG含量未升高亦表明有療效。通常，此等2HG量測將與其他熟知的癌症治療功效的確定一起利用，諸如腫瘤及/或其他癌症相關聯損害的數量及尺寸的減少，受試者的一般健康的改善及與癌症治療功效相關聯的其他生物標誌的改變。
可藉由LC/MS在樣品中偵測2HG。使樣品與甲醇80：20混合，且在4攝氏度下以3,000rpm離心20分鐘。可收集所得上清液且在LC-MS/MS測定2-羥基戊二酸含量之前儲存在-80攝氏度下。可使用多種不同液相色譜(LC)分離法。各方法皆可藉由負電灑游離(ESI,-3.0kV)與在多反應監測(MRM)模式下工作的三級四極質譜儀結合，其中MS參數基於所輸注的代謝物標準溶液進行優化。可根據先前報道的方法(Luo等人J Chromatogr A 1147,153-64,2007)的變型，使用10mM三丁胺作為在含水移動相中的離子配對試劑，藉由反相色譜法分離代謝物。一種方法允許TCA代謝物的拆分：t=0,50% B；t=5,95% B；t=7,95% B；t=8,0% B，其中B係指100%甲醇的有機移動相。另一方法對2-羥基戊二酸有特異性，在5分鐘內運行50%-95% B(如以上所定義的緩衝液)的快速線性梯度。如上所述，Synergi Hydro-RP,100mm×2mm,2.1μm粒度(Phenomonex)可用作柱。可藉由比較峰面積及已知濃度下的純代謝物標準來量化代謝物。可如(例如)Munger等人Nat Biotechnol 26,1179-86,2008中所述進行13C-麩醯胺的代謝物流量研究。
在一個實施例中直接評估2HG。
在另一實施例中評估在進行分析法的過程中形成的2HG衍生物。舉例而言，此類衍生物可為在MS分析中形成的衍生物。衍生物可包括鹽加成物(例如Na加成物)、水合變體或亦可為如在MS分析中形成的鹽加成物(例如Na加成物)的水合變體。
在另一實施例中評估2HG的代謝衍生物。實例包括由於2HG的存在而增多、升高或減少的種類，諸如將與2HG(例如R-2HG)相關的戊二酸或麩胺酸鹽。
示例性2HG衍生物包括脫水衍生物，諸如以下所提供的化合物或其鹽加成物：
在一個實施例中，癌症為腫瘤，其中在診斷或治療時至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的腫瘤細胞攜帶IDH1突變，且尤其為IDH1 R132H或R132C突變。
已知IDH1 R132X突變發生於如下表2中所示的某些類型的癌症。
在神經膠母細胞瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、結腸癌及血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)中已鑒定IDH1 R132H突變。因此，在一個實施例中，本文所述的方法用於治療患者中的神經膠瘤(神經膠母細胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)或膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、結腸癌或血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
因此在一個實施例中，該癌症為選自表2中所列任一癌症類型的癌症，且IDH R132X突變為表2中對於具體癌症類型列出的IDH1 R132X突變的一或多種。
在另一實施例中，本文所述的方法用於治療患者的神經膠瘤(神經膠母細胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、膽管癌(例如肝內膽管癌(IHCC))、軟骨肉瘤、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、攝護腺癌、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、B-急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、B-急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、髓樣肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤結腸癌或血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在另一實施例中，待治療的癌症為選自淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))的晚期血液惡性腫瘤，諸如B細胞淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、彌漫型大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前體B-淋巴母細胞性淋巴瘤及套膜細胞淋巴瘤)及T細胞淋巴瘤(例如蕈狀肉芽腫、退行性大細胞淋巴瘤及前體T-淋巴母細胞性淋巴瘤)。
亦提供治療選自馬富西症候群(Maffucci syndrome)及奧利氏病(Ollier disease)的疾病的方法，該等疾病的特徵為存在IDH1的突變對偶基因，該方法包含以下步驟：向有需要的受試者投與(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文實施例中任一者所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽，或(b)包含(a)及醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。
在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一實施例中描述的化合物治療之前及/或之後，本文所述的治療方法可另 外包含各種評估步驟。
在一個實施例中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一實施例中描述的化合物治療之前及/或之後，該方法進一步包含評估癌症的生長、尺寸、重量、侵襲性、階段及/或其他表現型的步驟。
在一個實施例中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一實施例中描述的化合物治療之前及/或之後，該方法進一步包含評估癌症的IDH1基因型的步驟。此可藉由此項技術中的普通方法實現，諸如DNA測序、免疫分析及/或評估2HG的存在、分佈或含量。
在一個實施例中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一實施例中描述的化合物治療之前及/或之後，該方法進一步包含測定受試者體內2HG含量的步驟。此可藉由光譜分析，例如基於核磁共振的分析(例如，MRI及/或MRS量測)、體液樣品分析(諸如血清或脊髓液分析)，或藉由分析手術材料(例如，藉由質譜法)達成。
組合療法
在一些實施例中，本文所述方法包含向有此需要的受試者共投與第二療法，例如附加癌症治療劑或附加癌症治療的附加步驟。示例性附加癌症治療劑包括例如，化學療法、靶向療法、抗體療法、免疫療法及激素療法。附加癌症治療包括，例如：手術及放射療法。以下提供該等治療中各者的實例。
如本文所用的關於附加癌症治療劑的術語「共投與」意指附加癌症治療劑可作為單一劑型的部分(諸如包含本發明化合物及如上所述的第二治療劑的本發明組合物)或作為單獨的多劑型與本發明化合物一起投與。或者，可在投與本發明化合物之前、連續或之後投與附加癌症治療劑。在此類組合療法治療中，可藉由習知方法投與本發明化合物及第二治療劑。向受試者投與包含本發明化合物及第二治療劑的本發明組合物不排除在治療過程期間的另一時間向該受試者單獨投與相同治療劑、任何其他第二治療劑或本發明任何化合物。如本文所用的關於附加癌症治療的術語「共投與」意指附加癌症治療可在投與本發明化合物之前、相繼、同時或之後 發生。
在一些實施例中，附加癌症治療劑為化學治療劑。癌症治療中所用的化學治療劑的實例包括，例如，抗代謝物(例如，葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)、烷化劑(例如，氮芥、亞硝基脲、鉑、烷基磺酸鹽、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體毒素、細胞毒性劑、拓樸異構酶抑制劑及其他)及低甲基化劑(例如，地西他濱(5-氮雜-去氧胞苷)、澤布拉林(zebularine)、異硫氰酸酯、阿紮胞苷(5-氮雜胞苷、5-氟-2'-去氧胞苷、5,6-二氫-5-氮雜胞苷及其他)。示例性試劑包括阿柔比星(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿利維A酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、胺基蝶呤、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天冬酸胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、貝沙羅汀(Bexarotene)、苯達莫司汀(bendamustine)、博來黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、硫酸布他卡因(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉬(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞來昔布(Celecoxib)、氮芥苯丁酸(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、氮烯咪唑胺、放射菌素D(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他賽(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡莫司汀植入劑(Gliadel implant)、羥基脲(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、依達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉羅他賽(Larotaxel)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、阿黴素脂質體、柔紅黴素脂質體、氯尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、甲硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、馬索羅酚(Masoprocol)、黴 法蘭(Melphalan)、疏基嘌呤、美司那(Mesna)、甲胺蝶呤、胺基乙醯丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奧利默森(Oblimersen)、美玻他辛(Omacetaxine)、奧他賽(Ortataxel)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他汀(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉瓊(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、卟吩姆鈉(Porfimer sodium)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、甲基苯甲肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、魯比替康(Rubitecan)、沙帕他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒載劑定位碼基因(Sitimagene ceradenovec)、賽特鉑(Strataplatin)、鏈脲黴素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他賽(Tesetaxel)、睾內酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、硫鳥嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓撲替康(Topotecan)、曲貝替定(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三乙撐蜜胺(Triethylenemelamine)、三鉬(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、蘇消安(Treosulfan)、曲洛磷胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)及本文所述其他細胞生長抑制劑或細胞毒性劑。
因為一些藥物一起比單獨作用更佳，所以常常同時給予兩種或兩種以上藥物。常常，兩種或兩種以上化學治療劑可用作組合化學治療。
在一些實施例中，附加癌症治療劑為分化劑。
該分化劑包括類視色素(諸如全反網膜酸(ATRA)、9-順式網膜酸、13-順式網膜酸(13-cRA)及4-羥基-苯基維甲醯胺(phenretinamide)(4-HPR))；三氧化二砷；組蛋白去乙醯酶抑制劑HDAC(諸如氮雜胞苷(Vidaza)及丁酸鹽(例如，苯基丁酸鈉))；混雜極性(hybrid polar)化合物(諸如 六亞甲基雙乙醯胺((HMBA))；維生素D；及細胞介素(諸如群落刺激因子(包括G-CSF及GM-CSF)，及干擾素)。
在一些實施例中，附加癌症治療劑為靶向治療劑。靶向療法構成使用對癌細胞的失調蛋白有特異性的試劑。小分子靶向治療藥物大體上為癌細胞內突變、過表現或其他關鍵蛋白質上的酶結構域的抑制劑。顯著實例為酪胺酸激酶抑制劑諸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、司馬尼布(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)及凡德他尼(Vandetanib)，且亦為週期蛋白依賴型激酶抑制劑諸如阿伏西地(Alvocidib)及塞里昔布(Seliciclib)。單克隆抗體療法為治療劑為與癌細胞表面上的蛋白質特異性結合的抗體的另一方案。實例包括通常用於乳癌的抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)及通常用於多種B細胞惡性腫瘤的抗-CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(Tositumomab)。其他示例性抗體包括西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥單抗、阿侖單抗(Alemtuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、依決洛單抗(Edrecolomab)及吉妥單抗(Gemtuzumab)。示例性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)及地尼白介素(Denileukin diftitox)。在一些實施例中，靶向療法可與本文所述化合物組合使用，例如雙胍(諸如二甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin))，較佳苯乙雙胍。
靶向療法亦可涉及作為可與細胞表面受體結合或影響腫瘤周圍的細胞外基質的「歸巢裝置(homing devices)」的小肽。如果核素在細胞附近衰變，那麼與此等肽連接的放射性核素(例如，RGD)最終殺死癌細胞。該療法的實例包括BEXXAR®。
在一些實施例中，附加癌症治療劑為免疫治療劑。癌症免疫療法係指設計用於誘導受試者自身的免疫系統對抗腫瘤的不同類型的治療方案。產生抗腫瘤的免疫反應的當代方法包括用於淺性膀胱癌的囊內BCG免疫療法，及使用干擾素及其他細胞介素在腎細胞癌及黑色素瘤受試者體內誘導免疫反應。
因為供體的免疫細胞將常常會以移植物抗腫瘤效應攻擊腫瘤，所以同種異體的造血幹細胞移植可視為一種形式的免疫療法。在一些實施例中，免疫治療劑可與本文所述的化合物或組合物組合使用。
在一些實施例中，附加癌症治療劑為激素治療劑。可藉由提供或阻斷某些激素抑制一些癌症的生長。激素敏感性腫瘤的常見實例包括某些類型的乳癌及前列腺癌。去除或阻斷雌激素或睾固酮常常為重要的附加療法。在某些癌症中，投與激素促效劑(諸如助孕素)可在治療上有益。在一些實施例中，激素治療劑可與本文所述的化合物或組合物組合使用。
其他可能的附加治療方式包括伊馬替尼、基因療法、肽及樹突細胞疫苗、合成氯毒素及放射性標記的藥物及抗體。
實例
下文所述的各化合物的化學名稱由ChemBioOffice軟體產生。
DCM=二氯甲烷 TEA=三乙胺
DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物 TFA=三氟乙酸
DIPEA=N,N-二異丙基乙胺 TFAA=三氟乙酸酐
用於製備1,1-二氟-3-異氰基環丁烷的一般程序
步驟A：3-側氧環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向3-側氧環丁烷甲酸(10g，88mmol)於無水DCM(60mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(20mL)。將混合物加熱至回流1.5h並隨後真空蒸發。將所得混合物與甲苯(2 x 8mL)共蒸發兩次，並將殘餘物溶解於丙酮(30mL)中，接著在0℃下逐滴添加至NaN3(12g，185.0mmol)於H2O(35mL)中之溶液中。在添加之後，將混合物再攪拌1h並隨後用冰(110g)淬滅。將所得混合物用Et2O(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Mg2SO4乾燥並濃縮至約15mL溶液。將甲苯(2 x 30mL)添加至殘餘物中並將混合物共蒸發兩次以移除Et2O(每次剩餘約30mL溶液以避免爆炸)。將所得甲苯溶液加熱至90℃直至N2釋出停止。接著，將40mL t-BuOH添加至反應混合物中並在90℃下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻並濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V，7：1至5：1)作為洗脫劑以得到所要產物，為白色固體。MS：186.1(M+1)+。
步驟B：3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下，在N2氣氛下，向3-側氧環丁基胺基甲酸第三丁酯(2.56g，111.07mmol)於無水DCM(190mL)中之溶液中逐滴添加DAST(二乙胺基三氟化硫)(41.0mL，222.14mmol)。隨後將混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將所得混合物緩慢添加至經預先冷卻的飽和NaHCO3水溶液中並用DCM(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V，15：1)作為洗脫劑以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.79(s,1H),4.07(s,1H),2.98(s,2H),2.58-2.29(m,2H),1.46(s,9H)。MS：208.1(M+1)+。
步驟C：N-(3,3-二氟環丁基)甲醯胺。 在0℃下向MeOH(170mL)及CH3COCl(65mL)的溶液中一次性逐滴添加3,3-二氟-環丁基胺基甲酸第三丁酯(12.1g，58.42mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌20min並隨後使其升溫至室溫並再攪拌1.5h。將反應混合物濃縮並溶解於H2O(200mL)中。將所得混合物藉由Et2O(150mL)萃取並將水層用固體Na2CO3調節至pH=11並藉由DCM(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層經無水MgSO4乾燥、過濾並使用冷水浴(<20℃)真空濃縮。將殘餘物溶解於HCOOEt(90mL)中，並轉移至密封的壓力管中。將此反應混合物加熱至80℃並攪拌隔夜。移除溶劑，並將殘餘物藉由柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V，1：1至1：3)作為洗脫劑以得到所要產物。MS：136.1(M+1)+。
步驟D：1,1-二氟-3-異氰基環丁烷。 向N-(3,3-二氟環丁基)-甲醯胺(2.0g，14.81mmol)及PPh3(4.27g，16.29mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加CCl4(1.43mL，14.81mmol)及TEA(2.06mL，14.81mmol)。 在45℃下，在N2氣氛下將反應混合物攪拌隔夜。在0℃下將所得混合物真空蒸發。在0℃下將殘餘物懸浮於Et2O(25mL)中30min並隨後過濾。在0℃下，在減壓下將濾液蒸發至約5mL。將殘餘物藉由柱色譜純化，用Et2O作為洗脫劑以得到所要產物，該產物直接用於下一步驟。
步驟A：3-側氧環丁烷甲酸苯甲酯。 將3-側氧環丁烷甲酸(5g，44mmol)、碳酸鉀(12g，88mmol)及苯甲基溴(11.2g，66mmol)於丙酮(50mL)中之混合物回流16h。隨後在減壓下移除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯與水之間進行分配。將合併的有機層經無水MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物用矽膠色譜純化，用100%己烷至96%己烷/EtOAc梯度洗脫以得到所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55-3.36(m,2H),3.33-3.11(m,3H)。
步驟B：3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯。 在氮氣下向3-側氧環丁烷甲酸苯甲酯(1.23g，6.03mmol)於DCM(35mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.8mL，6.03mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h並隨後用DCM稀釋。用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸水溶液及鹽水連續洗滌之後，將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由用93%己烷/EtOAc作為洗脫劑的矽膠色譜純化以得到所要化合物，為油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.27(m,5H),5.16(s,2H),3.09-2.95(m,1H),2.90-2.60(m,4H)。
步驟C：3,3-二氟環丁烷甲酸。 將3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(0.84g，3.72mol)溶解於乙醇(40mL)中，並添加大致0.02g活性炭上的鈀。在室溫下，在H2氣氛下將混合物攪拌12h並隨後經由矽藻土襯墊過濾。將濾液真空濃縮並乾燥以得到所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.16-2.55(m,5H)。
步驟D：3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 將3,3-二氟環 丁烷甲酸苯甲酯(3.7g，27.3mmol)、DPPA(7.87g，27mmol)及TEA(2.87g，28.4mmol)溶解於t-BuOH(25mL)中。將混合物回流5h並隨後用乙酸乙酯(約200mL)稀釋。將有機相分別用5%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，經無水Mg2SO4乾燥並減壓蒸發。將殘餘物藉由矽膠色譜純化，用50%己烷/EtOAc洗脫以得到所要產物。MS：208.1(M+1)+。
步驟E：3,3-二氟.環丁胺鹽酸鹽。 在0℃下向MeOH(170mL)及CH3COCl(65mL)的冷溶液中逐滴添加3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯(12.1g，58.4mmol)。添加完成之後，在0℃下將混合物攪拌20min並隨後使其升溫至室溫。將反應混合物再攪拌1.5h並隨後濃縮以得到粗產物，該粗產物於醚中沈澱以得到所要產物，為白色固體。MS：108.1(M+1)+。
步驟F：N-(3,3-二氟環丁基)甲醯胺。 在80℃下，於密封的壓力管中將3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(6.5g，60.7mmol)及TEA(3當量)於HCOOEt(90mL)中之混合物攪拌隔夜。真空移除溶劑並將殘餘物藉由柱色譜純化，用50%石油醚/EtOAc至25%石油醚/EtOAc洗脫以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),8.01-7.89(m,1H),4.16-3.84(m,1H),3.06-2.73(m,2H),2.72-2.33(m,2H)。MS：136.1(M+1)+。
步驟G：1,1-二氧3-異氰基環丁烷。 如上述方法A的步驟D所列合成化合物。
用於製備1-氟-3-異氰基環丁烷的一般程序
步驟A：3-羥基環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向3-側氧環丁基胺基甲酸第三丁酯(2g，10.8mmol，2當量)於EtOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(204mg，1當量)。隨後使混合物升溫至室溫並攪拌30min。將混合物真空濃縮並將殘餘物藉由柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V，2：1至純EtOAc)作為洗脫劑以得到所要產物，為白色固體。MS：188.1(M+1)+。
步驟B：3-氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在-70℃下，在N2氣氛下向3-羥基環丁基-胺基甲酸第三丁酯(1g，5.35mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加DAST(1g，0.85mL，1.17當量)。隨後將混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。將所得混合物用經稀釋的NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經無水Mg2SO4乾燥並濃縮。殘餘物藉由用石油醚/EtOAc(V：V，20：1至2：1)作為洗脫劑的急速色譜純化以得到白色固體，為所要產物。MS：190.1(M+1)+。
步驟C：3-氟環丁胺。 如上述方法A的步驟E所列合成化合物。
步驟D：N-(3-氟環丁基)甲醯胺。 如上述方法A的步驟F所列合成化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),5.94-5.89(brs,1H),5.32-5.25(m,0.5H),5.18-5.11(m,0.5H),4.63-4.42(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.44-2.31(m,2H)。
步驟E：1-氟3-異氰基環丁烷。 經由一般方法如上述方法A的步驟G合成化合物。
用於製備1,1-二氟-4-異氰基環己烷的一般程序
步驟A：4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯。 向4-胺基環己醇(23g，0.2mol)及Et3N(60g，0.6mol)於THF(230mL)中之溶液中添加(Boc)2O(87g，0.4mol)。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑並將殘餘物用EtOAc(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用水(2 x 200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱色譜純化，用DCM/MeOH(V：V，20：1)洗脫以得到所要產物，為白色固體。MS：216.2(M+1)+。
步驟B：4-側氧環己基胺基甲酸第三丁酯。 向4-羥基環己基-胺基甲酸第三丁酯(10.0g，46.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(39.4g，92.9mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜，用Na2S2O3水溶液淬滅並用DCM(3 x 100mL)萃取。 將合併的有機層用水(2 x 100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V,10：1)洗脫以得到所要產物，為白色固體。
步驟C：4,4-二氟環己基胺基甲酸第三丁酯。 在-5℃下，在氮氣下向4-側氧己基胺基甲酸第三丁酯(2.13g，10mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液中逐滴添加DAST(2.58g，16mmol)。添加之後，在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物緩慢倒入冰水中並用DCM(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用2N NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化，用石油醚/EtOAc(V：V，5：1)作為洗脫劑以得到標題化合物(~70%)及副產物4-氟環己-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(~30%)的混合物，為淺黃色固體。
在0℃下向DCM(25mL)中之上述混合物(2.52g，10.7mmol)中逐份添加m-CPBA(2.20g，12.9mmol)，同時保持內部溫度低於5℃。添加之後，在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在0℃下向反應混合物中添加飽和Na2S2O3(8.0mL)水溶液。在0℃下將所得混合物攪拌40min並隨後藉由DCM(3 x 5.0mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空蒸發。殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。
在0℃下向上述於MeOH(15mL)中之殘餘物中添加NaBH4(0.202g，5.35mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在0℃下逐滴添加水(0.38g)以淬滅反應。在0℃下將所得混合物攪拌30min並真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化，使用DCM作為洗脫劑以得到純化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.46(s,1H),3.59(s,1H),2.25-1.69(m,6H),1.61-1.20(m,11H).MS：236.2(M+1)+。
步驟D：4,4-二氟環己胺鹽酸鹽。 在室溫下將4,4-二氟環己基胺基甲酸第三丁酯(6.0g，25.5mmol)及6N HCl/MeOH(60mL)的混合物攪拌2h。將反應混合物濃縮以得到粗產物，該粗產物不經進一步純化直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.89(s,2H),3.32-3.26(m,1H),2.14-2.01(m,4H),2.02-1.85(m,2H),1.74-1.65(m,2H)。MS：136.1(M+1)+。
步驟E：N-(4,4-二氟環己基)甲醯胺。 在110℃下於密封的罐 中將4,4-二氟環己胺(粗3.4g，25.2mmol)、TEA(3當量)及甲酸乙酯(35mL)的混合物攪拌隔夜。移除溶劑並將殘餘物藉由柱色譜純化，使用DCM/MeOH(V：V，10：1)作為洗脫劑以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,1H),5.98(s,1H),3.93(m,1H),2.54-2.19(m,1H),2.15-1.39(m,7H)。MS：164.1(M+1)+。
步驟F：1,1-二氟-4-異氰基環己烷。 將N-(4,4-二氟環己基)-甲醯胺(2.5g，15.3mmol)、PPh3(4.4g，16.8mmol)、CCl4(2.3g，15.1mmol)、Et3N(1.5g，14.9mmol)及DCM(50mL)的混合物加熱至45℃並攪拌隔夜。將所得混合物真空蒸發，並在0℃下將殘餘物懸浮於Et2O(125mL)中。將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱色譜純化，用Et2O洗脫以得到所要產物，為黃色油狀物，其直接用於下一步驟。
用於製備2-(3-胺基苯氧基)乙醇的一般程序
步驟A：2-(3-硝基苯氧基)乙醇。 在90℃下將3-硝基苯酚(1g，7.2mmol)、2-溴乙醇(1.2g，9.6mmol)及K2CO3(2g，14.4mmol)於MeCN(12mL)中之懸浮液攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱以得到第一批產物。將濾液濃縮並將殘餘物藉由柱色譜純化以得到其他批所要產物，為黃色固體。
步驟B：2-(3-胺基苯氧基)乙醇。 在室溫下向2-(3-硝基苯氧基)乙醇(500mg，2.7mmol)及NH4Cl(720mg，13.5mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加鐵粉(900mg，16.2mmol)。隨後在90℃下將反應物攪拌2h並隨後冷卻。將混合物過濾並濃縮濾液。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為黃色固體。MS：154.1(M+1)+。
用於製備3-(1H-吡唑-4-基)苯胺的一般程序
步驟A：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。 向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑 (500mg，2.57mmol)及(Boc)2O(672mg，3.08mmol)與DMF(1.0mL)中之溶液中一次性添加DMAP(63mg，0.52mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜並隨後使其在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間進行分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗產物。
步驟B：4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑。 在N 2 下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.82mmol)、1-溴-3-硝基苯(137mg，0.68mmol)及Na2CO3(216mg，2.04mmol)於DME/H2O(5mL/1mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)。在85℃下將混合物攪拌隔夜並隨後用H2O淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：190.2(M+1)+。
步驟C：3-(1H-吡唑-4-基)苯胺。 向4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(200mg，1.06mmol)於AcOH/EtOH(2mL/3mL)中之溶液中添加鐵粉(296mg，5.30mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌2h並隨後冷卻至室溫。將反應混合物經由矽藻土過濾。將濾餅用H2O洗滌。將濾液用1N NaOH中和至pH=8並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：160.2(M+1)+。
用於製備2-(3-胺基苯基)丙-2-醇的一般程序
步驟A：3-(二苯甲基胺基)苯甲酸乙酯2。 向3-胺基苯甲酸乙酯(2g，0.012mmol)及Et3N(5.26mL，0.036mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液中一次性添加BnBr(4.32mL，0.036mmol)。將反應混合物加熱至回流18h並隨後冷卻至室溫。將混合物在真空中濃縮至乾並將殘餘物藉由柱色譜純化(PE：EtOAc=10：1作為洗脫劑)以得到所要產物，為白色固體。MS：346.1(M+1)+。
步驟B：2-(3-(二苯甲基胺基)苯基)丙-2-醇。 在0℃下，在氮 氣氣氛下，在30min內向3-(二苯甲基胺基)苯甲酸乙酯(1.85g，5.58mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr(3M於THF中之溶液，5.58mL，16.7mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜並藉由添加飽和NH4Cl淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並隨後濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱色譜純化(PE：EtOAc=2：1作為洗脫劑)以得到所要產物，為無色油狀物。MS：332.1(M+1)+。
步驟C：2-(3-胺基苯基)丙-2-醇。 向2-(3-(二苯甲基胺基)苯基)丙-2-醇(268mg，0.81mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中一次性添加10% Pd/C(27mg)。在室溫下，在氫氣氣氛下使反應混合物氫化隔夜。經由矽藻土過濾掉催化劑並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物藉由柱色譜純化(PE：EtOAc=1：2作為洗脫劑)以得到所要產物，為黃色固體。MS：152.1(M+1)+。
用於製備2-(3-胺基-5-氟苯基)丙-2-醇的一般程序
步驟A. 3-氟5-硝基苯甲酸甲酯。 在0℃下，在氮氣氣氛下向3-氟-5-硝基苯甲酸(500mg，2.7mmol)與無水甲醇(10mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(488mg，4.1mmol)。將反應物升溫至室溫並攪拌6h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得相應的鹽酸甲酯，為蠟狀固體，其直接用於下一步驟。MS：200(M+1)+。
步驟B. 3-胺基-5-氟苯甲酸甲酯。 向3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(400mg，2mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中一次性添加鐵粉(560mg，10mmol)及氯化銨(540mg，10mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌1h。使反應冷卻後，經由矽藻土過濾混合物。在減壓下濃縮濾液以得到所要產物。MS：170(M+1)+。
步驟C. 3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯。 向3-胺基-5-氟 苯甲酸甲酯(440mg，2.6mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中逐份添加NaH(187mg，7.8mmol)，接著添加苯甲基溴化物(1.1g，6.5mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌16h並濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：350(M+1)+。
步驟D. 2-(3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯基)丙-2-醇。 將甲基溴化鎂(1M於THF中，2.4mL，2.4mmol)溶解於THF(5mL)中並置於冰水浴中。隨後將於THF(5mL)中之3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(280mg，0.8mmol)緩慢添加至反應混合物中。將該化合物攪拌3h，同時保持內部溫度範圍在15℃至25℃之間。隨後將混合物冷卻至0℃並用氯化銨溶液處理，隨後用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱色譜純化以得到所要產物。MS：350(M+1)+。
步驟E. 2-(3-胺基-5-氟苯基)丙-2-醇。 在氫氣氣氛下向2-(3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯基)丙-2-醇(150mg，0.43mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(15mg)。在室溫下將反應混合物攪拌16h。隨後將懸浮液經由矽藻土過濾並真空濃縮濾液。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：170(M+1)+。
用於製備乙基1-(3-胺基苯基)環丙醇的一般程序
步驟A. 3-(二苯甲基胺基)苯甲酸乙酯。 向3-胺基苯甲酸乙酯(2g，0.012mmol)及Et3N(5.26mL，0.036mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液中一次性添加BnBr(4.32mL，0.036mmol)。將反應混合物加熱至回流18h並冷卻至室溫。將混合物真空濃縮並將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為白色固體。MS：346.1(M+1)+。
步驟B. 1-(3-(二苯甲基胺基)苯基)環丙醇。 在室溫下，在N2下，在10min內向3-(二苯甲基胺基)苯甲酸乙酯(1.85g，5.58mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加四異丙醇鈦(0.25mL，0.84mmol)。攪拌1小時之後，在30min內逐滴添加EtMgBr(THF溶液，4.1mL，12.3mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌3h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液使所得混合物淬滅並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化(PE：EtOAc=5：1作為洗脫劑)以得到所要產物，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33-7.28(m,5H),7.25-7.18(m,5H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.61-6.56(m,2H),4.65(s,4H),1.17-1.13(m,2H),0.93-0.90(m,2H)。MS：330.1(M+1)+。
步驟C. 乙基1-(3-胺基苯基)環丙醇。 在室溫下向1-(3-(二苯甲基胺基)苯基)環丙醇(1.8g，5.45mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中一次性添加10% Pd/C(200mg)。在室溫下，在氫氣氣氛下將反應混合物攪拌隔夜。將懸浮液經由矽藻土過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化(PE：EtOAc=2：1作為洗脫劑)以得到所要產物，為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.69(t,J=2.0Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.56-6.53(m,1H),1.22-1.19(m,2H),1.01-0.98(m,2H)。MS：150.1(M+1)+。
用於製備3-氟-5-(甲基硫基)苯胺的一般程序
步驟A. (3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷。 在30℃下將3-氟-5-硝基苯胺(200mg，1.28mmol)、1,2-二甲基二硫烷(121mg，1.29mmol)及CH3CN(3mL)的溶液攪拌。在5min內經由注射器緩慢添加純亞硝酸異戊酯(150mg，1.28mmol)。在10min內將反應混合物緩慢加熱至回流並保持溫和回流直至N2釋出停止(30~60min)。將反應混合物冷卻並真空移除溶劑以得到黑色油狀物。將所得油狀物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為黃色固體。
步驟B：3-氟-5-(甲基硫基)苯胺。 向(3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷(90mg，0.48mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中一次性添加10% Pd/C(9mg)。將所得混合物用H2吹掃三次並在室溫下攪拌1h。將懸浮液經由矽 藻土過濾，並將濾餅用MeOH(5mL)洗滌。將濾液真空濃縮以得到所要產物，其直接用於下一步驟。MS：158.0(M+1)+。
用於製備(S)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲酸的一般程序
在0℃下，在1h內向(S)-2-胺基-4-羥基丁酸(10g，84.0mmol)及250mL NaOH(2mol/L，20.4g，510mmol)水溶液的混合物中逐滴添加三光氣於二噁烷中之溶液(25.3g於125mL二噁烷中)。在添加期間將內部溫度保持在5℃以下。隨後將混合物在室溫下攪拌2天。隨後將反應混合物真空濃縮，接著添加200mL CH3CN。隨後將所得混合物加熱至60℃並劇烈攪拌0.5h。立即將熱混合物過濾。隨後將濾液濃縮至100mL並沈澱出所要產物。藉由過濾收集粗產物且不經進一步純化而直接用於下一步驟。MS：146.0(M+1)+。
用於製備(S)-4-(第三丁氧基羰基)-6-側氧哌嗪-2-甲酸的一般程序
步驟A：(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸。 向(S)-4-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-側氧丁酸(3g，11.3mmol)於MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)及H2O(10mL)中之混合物中一次性添加PIAD(4.38g，13.5mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將所得混合物過濾並將濾液真空濃縮以得到所要產物。MS：239.1(M+1)+。
步驟B：(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯鹽酸鹽。 在0℃向攪拌的MeOH(50mL)溶液中逐滴添加SOCl2(5mL)。在0℃下將所得混合物攪拌0.5h，然後添加(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸(2.6g，10mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜並真空濃縮以得到所要產物。MS：253.1(M+1)+。
步驟C：(S)-3-((2-(苯甲基氧基)-2-側氧乙基)胺基)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯。 在0℃下向(S)-3-胺基-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯鹽酸鹽(2.6g，0.01mol)於THF(40mL)中之溶液中添加DIPEA(4.0g，0.03mol)。在0℃下將混合物攪拌5min，接著添加2-溴乙酸苯甲酯(4.7g，0.02mol)。隨後使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。藉由添加H2O將反應混合物淬滅並隨後用EtOAc(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：401.2(M+1)+。
步驟D：(S)-3-((2-(苯甲基氧基)-2-側氧乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯。 在0℃下向(S)-3-((2-(苯甲基氧基)-2-側氧乙基)胺基)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(3.0g，7.5mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加DIPEA(2.9g，22.5mmol)。在0℃下將混合物攪拌5min，然後添加二碳酸二第三丁酯(3.27g，15mmol)。隨後使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。用飽和NaHCO3溶液淬滅之後，將所得混合物用EtOAc(3 x 60mL)萃取並濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：501.2(M+1)+。
步驟E：(S)-2-((2-胺基-3-甲氧基-3-側氧丙基)(第三丁氧基羰基)胺基)乙酸。 向(S)-3-((2-(苯甲基氧基)-2-側氧乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(2.5g，5mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加10% Pd/C(250mg)。在室溫下，在氫氣氣氛下將混合物攪拌隔夜。將所得懸浮液經由矽藻土過濾並將濾液真空濃縮以得到所要產物。MS：277.1(M+1)+。
步驟E：(S)-5-側氧哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。 在5℃下向(S)-2-((2-胺基-3-甲氧基-3-側氧丙基)(第三丁氧基羰基)胺基)乙酸 (1.2g，4mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DCC(1.34g，6mmol)。在10℃下將混合物攪拌4h，接著添加Et3N(0.88g，8mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h並隨後濃縮。將殘餘物添加至EtOAc(20mL)中並過濾沈澱。將濾液濃縮並將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：259.1(M+1)+。
步驟F：(S)-4-(第三丁氧基羰基)-6-側氧哌嗪-2-甲酸。 在0℃下向(S)-5-側氧哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(500mg，1.9mmol)於MeOH(20mL)及THF(20mL)中之混合物中添加LiOH．H2O(159mg，3.8mmol)於H2O(10mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌2h並隨後使其在EtOAc(25mL)與H2O之間進行分配。將水層用2N HCl酸化至pH 3-4並隨後用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到所要產物，該產物直接用於下一反應。MS：245.1(M+1)+。
用於製備2-溴嘧啶-4-甲腈的一般程序
步驟A：2-羥基-4-甲醛肟。 在0℃下將2-羥基-4-甲基嘧啶鹽酸鹽(25.0g 171mmol)及硝酸鈉(17.7mg，260mmol)緩慢添加至200mL 50%乙酸中。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將所得懸浮液及固體過濾、用水洗滌並乾燥以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.42(s,1H),11.89(s,1H),7.92(d,J=6.4Hz,1H),7.75(s,1H),6.43(d,J=6.4Hz,1H)。MS：140.0(M+1)+。
步驟B：2-溴嘧啶4-甲腈。 在120℃下將2-羥基-4-甲醛肟(9g，28.8mmol)、溴化四丁銨(10g，71.9mmol)及五氧化二磷(2g，14.4mmol)於甲苯(300mL)中之混合物攪拌2h。將所得混合物過濾並將濾液濃縮。將所得殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要化合物，為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82(d,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=4.8Hz,1H)。MS：185.0(M+1)+。
用於製備式I化合物的一般合成程序：
用於UGI反應的一般程序：在室溫下將醛(3.5mmol)及苯胺(3.5mmol)於MeOH(8mL)中之混合物攪拌30min。隨後添加酸(3.5mmol)並將反應混合物再攪拌30min，接著添加異腈(3.5mmol)。隨後在室溫下將所得混合物攪拌隔夜並用H2O淬滅。使所得混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後濃縮。將所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
用於巴哈法氏反應的一般程序：在N2下，在80℃下將胺(0.30mmol)、芳基溴化物(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)及Xant-Phos(9.4mg，0.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物攪拌隔夜。在過濾之後，將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
實例1. (S)-1-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸甲酯的製備。
根據以下流程，使用以下方案製備化合物2。
步驟A：(S)-1-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸甲酯。 在室溫下向(S)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(5.0g，38.8mmol)於DMF(50mL)中之混合物中添加無水K2CO3(16g，116mmol)及碘甲烷(16.4g，116mmol)。將所得混合物升溫至40℃，攪拌24h並真空濃縮。將殘餘物用EtOAc(80mL)沈澱並過濾。將濾餅用EtOAc(2 x 10mL)洗滌。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱色譜純化以得到所要產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.18-4.11(m,1H),3.70(s,3H),2.87(s,3H),2.56-2.29(m,3H),2.16-2.04(m,1H)。MS：158.1(M+1)+。
步驟B：(S)-1-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸。 在室溫下向(S)-1-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.6g，3.8mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加THF(2mL)、H2O(2mL)及NaOH(0.45g，11.4mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h並隨後在0℃下用2N HCl酸化至pH=3-4。將混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取，將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗產物，為黃色固體(0.8g)，其直接用於下一步驟。MS：142.1(M-1)-。
步驟C：化合物2 。將2-氯苯甲醛(117mg，0.83mmol)、3-氟苯胺(92.5mg，0.83mmol)、粗(S)-1-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(200mg，~60%純度，0.83mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(119mg，90%純度，1.0mmol)用於UGI反應以得到所要產物(非鏡像異構物混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,J=4.9Hz,0.2H),8.16(m,0.3H),7.87-7.47(m,2H),7.42-7.31(m,1H),7.25-7.11(m,2H),7.08-6.89(m,3.3H),6.74(d,J=6.0Hz,0.7H),6.57(m,2H),4.42-4.26(m,1.3H),4.20-4.08(m,0.5H),4.00(m,1H),3.00(m,2H),2.74(m,3H),2.63-1.82(m,6H)。MS：494.1(M+1)+。
實例2. (S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺的製備。
根據以下流程，使用以下方案製備化合物3及4。
物驟A. (S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 將3-氟苯胺(86mg，0.78mmol)、2-氯苯甲醛(109mg，0.78mmol)、(S)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.78mmol)及1,1-二氟-4-異氰基環己烷(135mg，0.91mmol)用於UGI反應 以得到所要產物。MS：508.1(M+1)+。
步驟B. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺及(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺。 在80℃下，在N2下將(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(100mg，0.20mmol)、2-溴嘧啶(47mg，0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)及Xant-Phos(9.4mg，0.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物攪拌隔夜。在過濾之後，將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺。化合物4 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=4.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.09-6.87(m,5H),6.47(s,1H),5.61(d,J=7.6Hz,1H),4.86(d,J=6.6Hz,1H),3.98(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.58(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.93(m,7H),1.47(m,2H)；MS：586.2(M+1)+。
(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶2-甲醯胺。化合物3。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(dd,J=4.8,2.0Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.23(s,3H),7.08(dt,J=11.3,6.3Hz,3H),6.99(d,J=3.7Hz,1H),6.27(s,1H),6.13-5.92(m,1H),5.02(m,1H),4.76(m,1H),3.92(m,1H),2.88(m,1H),2.67-2.46(m,1H),2.44-2.19(m,2H),2.00(m,8H)。MS：586.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳環，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
化合物6
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(d,J=4.8Hz,2H),7.35(m,3H),7.25-6.81(m,5H),6.28(s,1H),5.84(d,J=7.5Hz,1H),4.76(m,1H),3.98-3.59(m,1H),2.92(m,1H),2.58(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.83(m,2H),1.57(m,4H),1.46-1.17(m,4H)。MS：550.2(M+1)+。
化合物7
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,2H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),7.23-6.72(m,6H),6.47(s,1H),5.49(d,J=7.7Hz,1H),4.87(d,J=6.6Hz,1H),4.74-4.42(m,1H),3.86(d,J=8.0Hz,1H),3.19-2.77(m,1H),2.56(m,1H),2.44-2.21(m,1H),2.13-1.73(m,4H),1.60(s,2H),1.26(m,4H)。MS：550.2(M+1)+。
化合物49
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,2H),7.76(s,1H),7.49-6.68(m,7H),6.44(s,1H),6.19(s,1H),4.93(m,3H),2.23(m,8H)。MS：540.1(M+1)+。
化合物51
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.66(d,J=2.7Hz,1H),8.04-7.79(m,1H),7.49-7.31(m,1H),7.13-6.92(m,6H),6.60(m,1H),6.25-5.95(m,1H),5.68(m,1H),4.73(dd,J=16.0,6.9Hz,1H),4.39(m,1H),2.98(m,3H),2.53(m,4H),2.14-1.93(m,1H)。MS：592.1(M+1)+。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46-8.32(m,1.7H),7.78-7.61(m,1.5H),7.39(m,1.5H),7.23(m,1.6H),7.13-6.88(m,4H),6.40(m,1H),6.11(m,1H),5.01-4.77(m,1H),4.26(m,1H),3.51(d,J=5.5Hz,0.3H),3.13-2.75(m,3H),2.61-2.22(m,3H),2.17-1.90(m,1H)。MS：557.1(M+1)+。
化合物10
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(m,2H),8.16(s,1.3H),7.74(s,1H),7.36(s,2.6H),7.19(s,1H),7.12-6.82(m,3H),6.52(m,2H),6.19(m,1H),4.65-4.48(m,1H),4.26(m,1.3H),3.90-3.82(m,0.3H),2.87(m,3H),2.64-1.98(m,6H)。MS：557.1(M+1)+。
化合物41
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(m,1H),7.65(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.03(m,6H),6.51(m,1H),6.36(s,1H),5.12(d,J=6.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.97(s,3H),3.10-2.63(m,3H),2.60-2.00(m,5H)。MS：587.1(M+1)+。
化合物26
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(m,1H),8.05(t,J=8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.45-7.30(m,1H),7.25-6.78(m,6H),6.38(m,2H),4.88(m,1H),4.33(s,1H),3.89(s,3H),3.11-2.72(m,3H),2.66-2.29(m,3H),2.23-1.86(m,2H)。MS：587.1(M+1)+。
化合物17
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(m,1H),7.56(m,2H),7.21(m,3H),7.10-6.87(m,3H),6.42(m,3H),5.04(m,1H),4.25(m,1H),3.97(d,J=6.1Hz,3H),3.10-2.69(m,3H),2.60-2.15(m,4H),2.12-1.87(m,1H)。MS：587.2(M+1)+。
化合物28
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19(m,1H),7.79-7.33(m,3H),7.28-7.06(m,4H),7.06-6.83(m,4H),6.47-6.32(m,2H),5.09-4.91(m,1H),4.25(m,1H),3.09-2.60(m,4H),2.57(s,3H),2.53-1.99(m,5H)。MS：571.0(M+1)+。
化合物21
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.48(m,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.14(m,2H),7.04-6.83(m,3H),6.40(s,1H),6.04(s,1H),4.89(m,1H),4.31(s,1H),2.89(m,3H),2.48(m,2H),2.40-2.27(m,3H),2.26-1.84(m,3H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物27
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30-8.15(m,2H),7.68(s,1H),7.38(m,1H),7.24-6.85(m,6H),6.46-6.16(m,2H),4.94(d,J=6.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.10-2.74(m,3H),2.60-2.43(m,2H),2.36(m,4H),2.23-1.91(m,2H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物15
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.56(m,2H),7.25-6.96(m,5H),6.89(m,2H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.12-4.96(m,1H),4.31(m,1H),3.14-2.74(m,3H),2.55(s,3H),2.51-2.28(m,3H),2.20(m,1H),2.05-1.87(m,1H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物25
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(m,1H),7.88(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.30(m,2H),7.23-7.09(m,2H),7.02(s,2H),6.96-6.83(m,1H),6.44(s,1H),6.05(d,J=6.5Hz,1H),5.31-4.93(m,1H),4.33(s,1H),3.02(m,2H),2.86(m,1H),2.63-2.45(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.01(m,1H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物31
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91-8.34(m,2H),8.03(s,1H),7.79-7.34(m,3H),7.22-6.75(m,5H),6.46(s,1H),6.02(d,J=6.5Hz,1H),4.95(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),4.35(s,1H),3.13-2.76(m,3H),2.68-1.83(m,5H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物39
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=23.6Hz,2H),7.87(s,1H),7.59-7.29(m,3H),7.26-6.71(m,5H),6.59(s,1H),6.28(s,1H), 4.83(d,J=8.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.10-2.62(m,3H),2.56(m,1H),2.36-1.84(m,4H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物40
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.25-6.80(m,6H),6.44(s,1H),6.08(s,1H),4.95(m,1H),4.35(s,1H),3.15-2.76(m,3H),2.66-2.17(m,4H),2.03(s,1H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物11
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.74(m,2H),7.31(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.00(s,2H),6.93(m,1H),6.67(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),6.46(m,1H),6.06(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),2.93(m,3H),2.59-2.39(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H)。MS：575.1(M+1)+。
化合物29
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(m,1H),8.24(m,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.12(m,2H),7.04-6.88(m,3H),6.67(m,1H),6.42(s,2H),4.90(m,1H),4.27(m,1H),3.07-2.76(m,3H),2.58-2.29(m,3H)。MS：575.0(M+1)+。
化合物12
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(m,1H),7.64-7.30(m,3H),7.27-6.62(m,7H),6.47-6.30(m,1H),6.28-6.07(m,1H),5.00-4.55(m,1H),4.26(m,1H),3.12-2.67(m,3H),2.65-2.36(m,3H),2.22(m,2H)。MS：575.1(M+1)+。
化合物34
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(t,J=8.9Hz,1H),7.63(m,2H),7.49-6.84(m,8H),6.44(s,1H),5.94(m,1H),5.07-4.74(m,1H),4.25(d,J=51.6Hz,1H),3.10-2.67(m,3H),2.63-1.85(m,5H),1.25(s,1H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.86-7.34(m,4H),7.25-6.79(m,6H),6.46(s,1H),5.99(s,1H),4.95(d,J=9.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.12-2.70(m,3H),2.63-1.87(m,6H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物48
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.19(m,2H),7.82-7.57(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.01(m,4H),6.45(s,1H),5.94(s,1H),4.89(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),4.30(m,1H),3.21-2.69(m,3H),2.61-1.88(m,5H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物33
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.03(m,2H),7.67(s,1H),7.23-6.65(m,8H),6.45-5.93(m,2H),4.84(m,1H),4.23(m,1H),3.04-2.65(m,4H),2.65-1.83(m,5H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物36
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79-8.51(m,2H),7.88(s,1H),7.51-7.29(m,2H),7.22(m,2H),7.08(t,J=7.3Hz,1H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.51(d,J=5.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.79(m,1H),4.14(s,1H),3.02-2.66(m,3H),2.55(m,1H),2.33-1.99(m,4H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物37
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.85-7.30(m,3H),7.24-6.79(m,5H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),4.34(s,1H),2.90(m,3H),2.64-2.46(m,1H),2.46-2.11(m,3H),1.97(m,1H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物47
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66-8.38(m,2H),7.90(d,J=7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(m,1H),7.25-6.80(m,6H),6.44(s,1H),5.97(d,J=6.6Hz,1H),4.91(d,J=6.7Hz,1H),4.32(s,1H),3.30-2.78(m,4H),2.41(m,4H),2.02(s,1H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物16
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(d,J=9.3Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.59(m,3H),7.48(m,2H),7.18(m,3H),6.97(m,3H),6.38(s,1H),6.11(s,1H),5.20(s,1H),4.30(s,1H),3.09-2.77(m,3H),2.67-2.44(m,2H),2.36-2.21(m,2H),2.10-1.92(m,1H)。MS：607.2(M+1)+。
化合物1
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(d,J=4.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),7.13-6.77(m,6H),6.46(s,1H),6.22(s,1H), 5.00-4.62(m,1H),4.35(s,1H),3.19-2.71(m,3H),2.69-1.83(m,5H)。MS：451.2(M+1)+。
化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,1H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-0.83(m,4H)。MS：451.2(M+1)+。
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(s,1H),8.48-8.26(m,2H),7.72(s,1H),7.46-7.31(m,1H),7.28-7.15(m,2H),7.13-6.89(m,3H),6.55-6.14(m,2H),4.82(m,1H),4.26(m,1H),2.90(m,3H),2.64-2.40(m,2H),2.34-1.99(m,3H)。MS：558.1(M+1)+。
化合物13
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54(d,J=3.5Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),7.28-6.95(m,6H),6.44(d,J=6.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(m,1H),4.25(s,1H),3.11-2.79(m,3H),2.61(m,1H),2.43(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.27-2.11(m,1H)。MS：563.1(M+1)+。
化合物14
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.26-6.82(m,8H),6.43(s,1H),6.09(d,J=6.3Hz,1H),4.98(d,J=8.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.08-2.84(m,2H),2.63-2.36(m,4H),2.32(m,1H),2.15(m,1H)。MS：563.1(M+1)+。
化合物23
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.49(m,2H),7.39(m,4H),7.24-6.82(m,4H),6.38(m,3H),5.94(m,1H),4.50(m,1H),4.22(m,1H),3.10-2.59(m,3H),2.59-1.99(m,6H)。MS：556.2(M+1)+。
實例3. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺的製備
根據以下流程，使用以下方案製備化合物42及43。
在110℃下，在微波下將(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.417mmol)、4-溴噻唑(0.045mL，0.626mmol，1.5當量)、K3PO4(124mg，0.585mmol，1.4當量)、CuI(8mg，0.1當量)及反式-1,2-二胺基環己烷(0.24當量)於二噁烷(2mL)中之混合物攪拌30min。將所得混合物經由矽藻土襯墊過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物42)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=2.1Hz,1H),7.65(m,5H),7.30-6.90(m,4H),6.47(s,1H),6.23(s,1H),4.88(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.17-2.63(m,3H),2.58-1.99(m,5H)。MS：563.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物43)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),8.06-7.56(m,2H),7.35(s,1H),7.22-6.79(m,5H),6.42(s,1H),6.13(s,1H),4.96(d,J=7.8Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-2.70(m,4H),2.63-2.21(m,4H)。MS：563.1(M+1)+。
實例4. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺的製備
根據以下流程，使用以下方案製備化合物44。
化合物44 。在0℃下向(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.42mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(20mg，0.84mmol)。在此 0℃下將混合物攪拌0.5h接著添加2-(溴甲基)吡啶(106mg，0.42mmol)。隨後將混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將所得混合物緩慢逐滴加至100mL水中並隨後用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用飽和LiCl水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.88-7.37(m,3H),7.19-5.95(m,10H),5.14(m,1H),4.34(m,1H),4.10(m,2H),3.00(m,2H),2.81-1.57(m,6H)。MS：571.2(M+1)+。
實例5. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(嘧啶-2-基胺基)丙醯胺的製備。
根據以下流程，使用以下方案製備化合物9。
步驟A：(S)-2-側氧噁唑啶-4-甲酸。 在0℃下，在3min內向NaOH(0.8g，20mmol)於水(4mL)中之溶液中逐滴添加(S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)-3-羥基丙酸(1g，4.2mmol)。將所得溶液升溫至室溫並攪拌2h。冷卻至0℃之後，用2N HCl將溶液調節至pH=1-2。將混合物用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到所要產物，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.93-12.30(m,1H),8.15(s,1H),4.49(t,J=8.6Hz,1H),4.32(m,2H)；MS：130.0(M-1)-。
步驟B：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺。 將2-氯苯甲醛(160mg，1.14mmol)、3-氟苯胺(127mg，1.14mmol)、(S)-2-側氧噁唑啶-4-甲酸(150mg，1.14mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(181mg，90%純度，1.37mmol)用於UGI反應以得到所要產物，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,4H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.83(m,5H)；MS：482.1(M+1)+。
步驟C：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3- -氟苯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺。 在80℃下，在N2下將(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(350mg，0.73mmol)、2-溴嘧啶(150mg，0.94mmol)、Cs2CO3(500mg，1.52mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.07mmol)及Xant-Phos(42mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物攪拌18h並隨後經由矽藻土襯墊過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物用標準方法純化以得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺( 8 )。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=4.8Hz,2H),7.95(s,0.8H),7.74(s,0.2H),7.41(d,J=7.5Hz,1.6H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.17-6.94(m,4.3H),6.73(d,J=6.7Hz,1H),6.48(d,J=73.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.41(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),4.29(t,J=8.6Hz,1H),4.14(m,1H),2.80(m,2H),2.21(s,1H),2.18-2.07(m,1H)；MS：560.1(M+1)+，及(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺( 9 )。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.13-6.86(m,5H),6.50(s,1H),6.38(m,1H),5.00(m,1H),4.43(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.20(m,1H),2.99(m,2H),2.50(m,2H)。MS：560.1(M+1)+。
實例6. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)-胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-6側氧-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺的製備
根據以下流程，使用以下方案製備化合物19及20。
步驟A. (S)-6-側氧哌啶-2-甲酸。 在110℃下將(S)-2-胺基己二酸(470mg，2.9mmol)於20% AcOH(5mL)中之溶液攪拌隔夜。真空移除溶劑並將殘餘物溶解於EtOH(10mL)中。沈澱並濾去未反應的胺基酸。將濾液濃縮以得到所要粗產物，該產物直接用於下一步驟。MS：142.1(M-1)-。
步驟B. (S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-側氧哌啶-2-甲醯胺。 將3-氟苯胺(217mg，1.96mmol)、2-氯苯甲醛(274mg，1.96mmol)、(S)-6-側氧哌啶-2-甲酸(280mg，1.96mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(280mg，1.96mmol)用於UGI反應以得到所要產物。MS：494.1(M+1)+。
步驟C. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺及(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺 在80℃下，在N2下將由(1R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-3-側氧-2-(嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺(250mg，0.51mmol)、2-溴嘧啶(121mg，0.76mmol)、Cs2CO3(331mg，1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)及Xant-Phos(29mg，0.04mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中組成的混合物攪拌隔夜並隨後過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-側氧-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺(化合物19)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,2H),7.70(s,1H),7.26-6.95(m,6H),6.87(t,J=7.2Hz,1H),6.53(s,1H),6.33(s,1H),4.77(d,J=5.3Hz,1H),4.33(s,1H), 3.01(d,J=5.5Hz,2H),2.85-2.28(m,4H),2.05(m,2H),1.81(s,2H)。MS：571.1(M+1)+。
(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-側氧-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺(化合物20)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(d,J=4.8Hz,2H),7.99(m,1H),7.56-7.32(m,1H),7.27-6.85(m,6H),6.72(s,1H),6.51(m,1H),4.67-4.48(m,1H),4.34-4.01(m,1H),2.95-2.60(m,2H),2.59-2.40(m,1H),2.40-2.19(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.97-1.59(m,4H)。MS：571.1(M+1)+。
實例7. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-4-(嘧啶-2-基)嗎啉-3-甲醯胺的製備
根據以下流程，使用以下方案製備化合物30。
步驟A：(S)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基胺基)丙酸。 將(S)-2-胺基-3-羥基-丙酸(8.4g，80mmol)溶解於NaOH(3.2g，80mmol)於H2O(40mL)中之溶液中。冷卻至10℃之後，在10min內逐滴添加4-甲氧基苯甲醛(21.7g，160mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min並隨後冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(1.67g，44mmol)並將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌2h。將混合物用Et2O(2 x 50mL)洗滌。在0℃用2N HCl將水相調節至pH 4.5。將沈澱過濾，用石油醚(20mL)洗滌並真空乾燥以得到所要產物，為白色固體。MS：226.1(M+1)+。
步驟B：(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧嗎啉-3-甲酸苯甲酯。 將(S)-3-羥基-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丙酸(5.0g，22mmol)溶解於NaOH(1.15g，29mmol)於H2O(60mL)中之溶液中。冷卻至0℃之後，逐滴添加2-氯乙醯氯(3.6mL，44mmol)接著添加NaOH(30%重量)水溶液以保 持pH=13。再攪拌4h之後，將反應物冷卻至0℃並用2N HCl酸化以調節pH=2~3。將所得混合物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於丙酮(150mL)中並隨後用BnBr(9.7g，51mmol)及DIPEA(19mL，111mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌24h並真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為白色固體。MS：356.1(M+1)+。
步驟C：(S)-5-側氧嗎啉-3-甲酸苯甲酯。 在0℃下向(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧嗎啉-3-甲酸苯甲酯(200mg，0.56mmol)於CH3CN(5mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加CAN(硝酸鈰銨)(1.5g，2.8mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1h。在0℃下添加DIPEA以調節pH至6~7並將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為白色固體。MS：236.1(M+1)+。
步驟D：(S)-5-側氧嗎啉-3-甲酸。 向(S)-5-側氧嗎啉-3-甲酸苯甲酯(160mg，0.7mmol)於MeOH(8mL)中之混合物中添加10% Pd/C(約5mg)。在室溫下，在氫氣氣氛下將反物攪拌30min。將反應混合物經由矽藻土襯墊過濾並真空濃縮以得到所要產物，為白色固體。MS：146.1(M+1)+。
步驟E：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧嗎啉-3-甲醯胺。 將3-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)、3-氟苯胺(83mg，0.74mmol)、(S)-5-側氧嗎啉-3-甲酸(108mg，0.74mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(248mg，1.48mmol)用於UGI反應以得到所要產物。MS：496.1(M+1)+。
步驟F：化合物30。 在100℃下，在N2下將(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟-環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧嗎啉-3-甲醯胺(100mg，0.2mmol)、2-溴嘧啶(36mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、XantPhos(16mg，0.03mmol)及Cs2CO3(160mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物攪拌3.5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將固體用DCM(2 x 20mL)洗滌。將濾液蒸發並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(m,2H),7.85(m,1H),7.41(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.21-7.10(m,2H),7.09-6.90(m,3H), 6.87(m,1H),6.68-6.33(m,2H),4.80(m,1H),4.43-4.22(m,2H),4.13(m,2H),3.94(m,1H),2.99(m,1H),2.86(m,1H),2.63-2.26(m,2H)。MS：474.1(M+1)+。
實例8.
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環戊基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物73
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=4.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),7.11-6.85(m,5H),6.47(s,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.86(d,J=7.0Hz,1H),4.53(d,J=6.3Hz,1H),3.51(s,1H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.40-1.65(m,8H)。MS：572.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物64
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.72(d,J=7.1Hz,1H),7.43-7.33(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.13-6.81(m,4H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.10-2.82(m,3H),2.59-2.49(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.06-1.88(m,2H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-1-苯 基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物138
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.44(d,J=4.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.39-7.15(m,6H),7.14-6.92(m,4H),6.65(m,1H),6.16(s,1H),5.82(s,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.15-2.77(m,3H),2.68-1.91(m,5H)。MS：548.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物149
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(m,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.45-7.14(m,4H),7.13-6.69(m,5H),6.25(m,2H),4.88(dd,J=9.2,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.21-2.72(m,3H),2.65-1.88(m,5H)。MS：566.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物68
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,J=4.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.34(d,J=4.6Hz,2H),7.16(s,1H),7.04(d,J=3.6Hz,3H),6.92(s,2H),6.51(s,1H),5.92(s,1H),4.81(d,J=9.5Hz,1H),4.33(s,1H),2.91(m,3H), 2.64-2.26(m,4H),2.01(s,1H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物85
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.38(dd,J=11.2,5.7Hz,2H),7.06(m,5H),6.52(s,1H),5.47(d,J=7.7Hz,1H),4.85(d,J=9.2Hz,1H),3.99(s,1H),2.93(dd,J=18.6,8.9Hz,1H),2.62(d,J=9.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.97(m,7H),1.57-1.38(m,2H)。MS：611.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物70
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(d,J=4.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.86(s,1H),6.69(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.87(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),4.36(s,1H),3.11-2.83(m,3H),2.64-2.34(m,3H),2.21(m,1H),2.10-1.97(m,1H)。MS：576.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物71
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=7.1Hz,1H),8.60-8.46(m,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14-7.00(m,1H),6.96(m,1H),6.85(s,1H),6.69(m,1H),6.40(s,1H),6.02(d,J=6.6Hz,1H),4.98-4.74(m,1H),4.39-4.10(m,1H),3.11-2.67(m,3H),2.64-1.95(m,5H)。MS：600.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物86
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(m,2H),7.23(t,J=7.0Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.01-6.84(m,2H),6.71(t,J=8.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.00(d,J=6.7Hz,1H),4.85(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),4.36(s,1H),3.15-2.80(m,3H),2.67-2.26(m,4H),2.08(dt,J=9.7,8.1Hz,1H)。MS：601(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧-N-(3-胺磺醯基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物53
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=9.3Hz,1H),7.25-6.80(m,6H),6.40(s,1H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.91(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,1H),2.99-2.79(m,1H),2.55(dd,J=13.7,9.9Hz,1H),2.25(t,J=11.3Hz,1H),2.03-1.74(m,5H),1.56-1.36(m,2H)。MS：610.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡 啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物81
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.27(d,J=5.1Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=6.9Hz,1H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),6.69(t,J=8.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.69(d,J=7.8Hz,1H),4.95(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),3.98(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.03(s,2H),1.94-1.78(m,2H),1.68-1.35(m,3H),0.85-0.95(m,1H)。MS：628.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物87
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.8Hz,1 H),7.60(d,J=8.7Hz,1 H),7.46-7.34(m,2 H),7.22(t,J=7.8Hz,1 H),7.06(t,J=7.6Hz,1 H),7.00-6.87(m,2 H),6.70(t,J=8.6Hz,1 H),6.48(s,1 H),5.64(d,J=7.7Hz,1 H),4.86(dd,J=9.3,2.7Hz,1 H),3.98(d,J=7.7Hz,1 H),2.96-2.86(m,1 H),2.63-2.55(m,1 H),2.37-2.29(m,1 H),2.15-1.99(m,5 H),1.96-1.77(m,2 H),1.61-1.34(m,2 H)。MS：629.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物196
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.79-6.72(m,1H),6.35(s,1H),5.99(d,J=6.6Hz,1H),4.93(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.12-2.95(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.66-2.32(m,3H),2.24-2.18(m,1H),2.12-1.99(m,1H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,5-二氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物201
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.49(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J=5.2Hz,2H),7.22(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(tt,J=8.6,2.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.14(d,J=6.8Hz,1H),4.94(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.43-4.28(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.65-2.32(m,3H),2.27-2.16(m,1H),2.14-2.00(m,1H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物63
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.45(t,J=5.6Hz,1H),7.88(t,J=10.0Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),5.53(d,J=5.3Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.40(s,1H),3.06-2.92(m,3H),2.65-2.42(m,4H),2.18-2.02(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物199
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),7.80-7.22(m,5H),6.91(s,1H),6.81(tt,J=8.7,2.3Hz,1H),6.45(d,J=8.5Hz,1H),5.56(d,J=6.8Hz,1H),4.83(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.40(d,J=8.0Hz,1H),3.23-2.92(m,3H),2.69-2.39(m,4H),2.23-2.02(m,1H)。MS：634.2(M+1)+。
(2S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(2,3-二氯苯基)-2-(3,3-二氟-環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物195
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.57(s,1H),7.44(d,J=7.9,1H),7.32-7.29(m,1H),7.17-6.68(m,4H),6.53-6.41(m,1H),6.32-6.12(m,1H),4.90-4.65(m,1H),4.41-4.05(m,1H),3.13-2.01(m,8H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化 合物208
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),8.40(d,J=4.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.90(t,J=8.2Hz,3H),6.62(t,J=8.7Hz,2H),6.20(s,1H),6.14(d,J=6.4Hz,1H),4.81(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),4.25(s,1H),2.92(s,2H),2.85-2.70(m,1H),2.56-2.22(m,3H),2.15(m,1H),2.04-1.90(m,1H)。MS：584.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧-1-苯基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物210
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(dd,J=8.2,5.0Hz,2H),7.24(d,J=5.4Hz,2H),7.04(d,J=6.7Hz,2H),6.71(t,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.15(s,1H),5.70(d,J=6.3Hz,1H),4.86(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),4.29(s,1H),2.99(m,2H),2.90(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.45(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.07(m,1H)。MS：566.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物198
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.31(d,J=3.4Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.98(m,1H),6.76-6.56(m,2H),6.11(d,J=6.8Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.38(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.51-2.37(m,2H),2.37-2.27(m,1H),2.07-2.02(m,1H)。MS：601.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧-N-(3-胺磺醯基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物84
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=10.0Hz,1H),8.57-8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.48-7.32(m,1H),7.19(t,J=7.1Hz,1H),7.05-6.87(m,2H),6.82-6.81(m,1H),6.55-6.43(m,1H),6.27(d,J=6.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.33(s,1H),2.98-2.87(m,3H),2.63-2.24(m,4H),2.09-2.00(m,1H)。MS：643.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物128
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.58-7.27(m,4H),6.93(m,3H),6.43(s,1H),5.85(s,1H),4.78(s,1H),4.34(s,1H),3.10-2.82(m,3H),2.37-2.52(m,3H),2.21-2.23(m,1H),1.89-1.99(m,1H)。MS：589.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物166
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=13.9Hz,1H),8.22-8.32(m,1H),7.61-7.27(m,4H),7.17-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.42(s,1H),5.50(s,1H),4.80(d,J=9.5Hz,1H),3.97(s,1H),2.99-2.80(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.70-2.10(m,6H),1.41-1.44(m,2H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物167
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91-9.00(m,1H),8.33-8.17(m,1H),7.62-7.32(m,5H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),6.95-6.83(m,1H),6.55(s,1H),6.05-5.88(m,1H),4.72(d,J=9.3Hz,1H),4.37(s,1H),2.91-3.05(m,3H),2.70-2.25(m,4H),2.13-1.92(m,1H)。MS：590.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物178
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(s,1H),8.32(s,1H),7.57(m,1H),7.54-7.28(m,2H),7.19(t,J=7.2Hz,3H),7.04(t,J=6.8Hz,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.64-5.44(m,1H),4.74(d,J=9.3Hz,1H),3.99(s,1H),2.94(dd,J=17.8,9.4Hz,1H),2.62(m,1H),2.41-2.24(m,1H),2.10-1.82(m,7H)。MS：618.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物177
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.44-7.27(m,2H),7.23(dd,J=12.6,6.3Hz,2H),7.07(t,J=7.3Hz,1H),6.93(t,J=6.4Hz,1H),6.43(d,J=6.1Hz,1H),6.14(dd,J=13.9,6.7Hz,1H),4.81(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.94-2.80(m,1H),2.67-2.29(m,3H),2.23-1.92(m,2H)。MS：607.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物184
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.25-8.03(m,1H),7.52-7.28(m,2H),7.22(t,J=7.7Hz,2H),7.01(dt,J=14.1,10.1Hz,2H),6.42(d,J=6.9Hz,1H),5.58(t,J=9.9Hz,1H),4.83(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.05-3.86(m,1H),3.04-2.81(m,1H),2.59(m,1H),2.36-1.70(m,7H),1.58-1.31(m,3H)。MS：636.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物185
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H),8.12(m,1H),7.50-7.32(m,3H),7.23(d,J=6.7Hz,2H),7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),5.60(d,J=7.5Hz,1H),4.74(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,1H),2.90(m,1H),2.72-2.49(m,1H),2.28(s,1H),2.17-1.67(m,7H),1.43(m,2H)。MS：637.2(M+1)+。
(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧-1-苯基乙基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物211
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=10.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.02(m,1H),7.23(m,5H),6.97(d,J=7.3Hz,3H),6.20(s,1H),5.97(s,1H),4.70(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),4.27(s,1H),2.93(m,2H),2.85(t,J=8.9Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.49-2.29(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.08-1.99(m,1H)。MS：573.2(M+1)+。
(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧乙基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物207
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.04-7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.23(m,2H),7.14(d,J=9.9Hz,1H),6.95(t,J=7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),4.72(s,1H),4.04(s,1H),4.00-3.82(m,1H),3.09-2.67(m,2H),2.33(m,1H),1.91(s,2H),1.83(s,1H),1.27-1.05(m,1H)。MS：591.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物91
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.10-8.03(m,4H),7.47-7.39(m,2H),7.27-6.84(m,3H),6.51-6.01(m,2H),4.84-4.70(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.25-1.86(m,8H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物176
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95-8.70(m,1H),8.49(d,J=4.7Hz,1H),8.36-8.11(m,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.48-6.41(m,1H),6.30-6.21(m,1H),4.84-6.79(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.11-2.74(m,3H),2.65-1.91(m,5H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基 吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物193
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.40-8.27(m,1H),8.21-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.20(t,J=6.9Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),6.93(m,1H),6.52-6.34(m,1H),5.49(s,1H),4.84(d,J=7.4Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.22-1.71(m,7H),1.31(s,3H)。MS：611.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-1-苯基乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物147
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.86(m,1H),8.39(m,2H),8.03(m,1H),7.28(d,J=5.9Hz,4H),6.98(m,2H),6.29(s,1H),5.85(s,1H),4.85(m,1H),4.33(s,1H),3.26-2.82(m,3H),2.69-1.88(m,5H)。MS：549.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物148
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99-8.60(m,1H),8.55- 7.97(m,3H),7.35-7.19(m,3H),7.07-6.89(m,3H),6.36(m,1H),6.12(s,1H),4.80(s,1H),4.35(s,1H),3.22-2.79(m,3H),2.64-1.85(m,5H)。MS：567.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-1-苯基乙基)-N-(5-異氰基吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物212
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.34(s,1H),8.87-8.56(m,4H),8.41(s,2H),8.27(s,1H),7.54(s,7H),7.01(d,J=6.9Hz,3H),6.35(s,2H),5.73(s,2H),4.66(s,2H),4.35(s,2H),2.99(m,5H),2.73-2.20(m,7H),2.07(s,2H)。MS：556.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(3-氰基-苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物186
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72-8.71(m,1H),8.66(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.83-6.76(m,2H),6.48(s,1H),5.07-5.07(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。MS：603.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-3-(3-氰基苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物142
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.03(s,1H),8.73(s,1H),8.55-8.54(m,1H),8.02(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.50-8.48(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.33(s,2H),5.70-5.69(m,1H),4.99-4.97(m,1H),4.05-4.03(m,1H),2.78-2.95(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.08-4.99(m,6H),1.90-1.82(m,2H),1.67-1.63(m,1H),1.58-1.62(m,1H)。MS：633.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-4-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.05(m,1H),8.70(m,2H),8.54(d,J=6.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(d,J=6.9Hz,1H),7.63(d,J=5.0Hz,1H),7.36(m,2H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18-6.97(m,1H),6.92-6.79(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.35(d,1H),4.66(m,1H),4.20-4.01(m,1H),3.05-2.78(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.49-2.26(m,2H),2.22-1.53(m,2H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物200
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.73-8.54(m,2H),8.14-7.91(m,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.28(m,4H),7.25-6.92(m,4H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.54-6.39(m,1H),5.03(dd,J=9.4,2.9Hz,1H),4.31-4.05(m,1H),3.00-2.73(m,3H),2.64-2.00(m,5H)。MS：630.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物180
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.44-7.32(m,2H),7.21(m,2H),7.10(t,J=7.3Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.91(m,1H),6.52(m,1H),6.18(m,1H),4.89-4.67(m,1H),4.31(m,1H),3.22-2.75(m,3H),2.70-1.92(m,5H)。MS：649.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物181
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.44(m,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.33(m,2H),7.21-6.83(m,6H),6.44(t,J=8.8Hz,1H),6.28-6.13(m,1H),4.91(m,1H),4.34(s,1H),3.10-2.66(m,3H),2.65-1.84(m,5H)。MS：630.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物194
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04-8.59(m,1H),7.74(s,1H),7.43-7.26(m,4H),6.96(m,3H),6.36(m,2H),4.81(t,J=9.3Hz,1H),4.55(m,1H),4.33(s,1H),4.06-3.89(m,1H),3.15-2.69(m,2H),2.69-1.86(m,5H)。MS：631.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物129
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38-7.08(m,3H),6.99(d,J=6.7Hz,3H),6.89-6.66(m,2H),6.41(s,1H),6.09(d,J=6.6Hz,1H),4.97(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.72(m,3H),3.01(dd,J=7.5,4.0Hz,3H),2.65-2.23(m,4H),2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS：594.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物164
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,2H),7.22-7.08(m,2H),7.04-6.82(m,3H),6.73(s,2H),6.48(d,J=9.5Hz,1H),6.18(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.32(s,1H),3.78(s, 1H),3.62(s,2H),3.01-2.81(m,3H),2.58-2.49(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.09-1.98(m,1H)。MS：595(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-環丙氧基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物192
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.06-8.88(m,1H),7.61-7.30(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.18(t,J=7.4Hz,2H),7.08-6.92(m,1H),6.87(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.78(t,J=9.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.04(m,3H),5.57-5.14(m,2H),4.88(m,1H),4.77-4.10(m,3H),3.15-2.75(m,3H),2.68-2.47(m,2H),2.45-2.21(m,3H),2.20-1.90(m,1H)。MS：621.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(羥基甲基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物131
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.53(s,1H),7.94-7.70(m,1H),7.31(s,1H),7.26(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.22-7.10(m,4H),7.02-6.87(m,2H),6.44(d,J=10.5Hz,1H),6.12(d,J=6.4Hz,1H),4.91(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.48(s,1H),4.42-4.26(m,1H),3.07-2.85(m,3H),2.65-2.17(m,4H),2.01(s,2H)。MS：594.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(1-羥基環丙基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物140
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.52-8.44(m,1H),7.64-7.30(m,3H),7.22-6.90(m,5H),6.42-6.38(m,1H),6.03(m,1H),4.87(m,1H),4.30(m,1H),3.05-2.82(m,3H),2.60-1.88(m,5H),1.21(d,J=3.2Hz,4H)。MS：620.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥基丙-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物179
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.93-7.70(m,1H),7.40-7.19(m,4H),7.11(m,2H),7.01-6.72(m,2H),6.45(m,2H),5.05-4.76(m,1H),4.33(s,1H),3.13-2.58(m,3H),2.42(m,4H),2.09-1.83(m,1H),1.33(s,6H)。MS：622.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物150
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.73-7.48(m,1H),7.26-6.83(m,7H),6.53-6.42(m,2H),4.91(d,J=6.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.02-2.72(m,3H),2.58-1.85(m,6H),1.63(s,2H),1.51(d,J=7.0Hz,2H),1.29(d,J=8.6Hz,4H)。MS：640.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物155
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.80(s,1H),8.43(s,1H),7.51(d,1H),7.24(m,4H),7.06(s,3H),6.64(m,1H),6.15(m,1H),5.73(s,1H),4.86(s,1H),4.32(s,1H),3.01(m,3H),2.68-2.27(m,4H),2.12(s,1H),1.44(s,1H),1.29(d,J=9.0Hz,6H)。MS：639.2(M+1)+
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥基乙基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物160
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.27-7.11(m,2H),7.09-6.87(m,4H),6.39-6.45(m,1H),6.05(d,J=6.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.82(s,1H),3.59(s,1H),3.12-2.79(m,4H),2.74-2.16(m,5H),1.99-2.07(m,1H)。MS：608.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物130
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz, 1H),7.54-7.28(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.75-6.77(m,2H),6.39(s,1H),5.99(s,1H),4.94(dd,J=9.3,3.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.79-4.06(m,4H),3.07-2.80(m,3H),2.58-2.21(m,4H),1.87-2.00(m,2H)。MS：624.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-((S)-甲基亞磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物190
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.54(m,1H),8.02-7.78(m,1H),7.33(s,3H),7.21(m 1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.96(m,1H),6.45(m,1H),6.27(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),3.16-2.82(m,3H),2.71(s,1H),2.65-2.47(m,2H),2.41(m,3H),2.22(m,1H),2.09(m,1H)。MS：644.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物96
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.84-8.11(m,3H),7.93-7.35(m,4H),7.25-6.75(m,2H),6.64-5.94(m,2H),4.89-4.69(m,1H),4.28(d,J=5.7Hz,1H),3.13-2.74(m,6H),2.68-2.48(m,2H),2.46-2.15(m,3H),2.04(s,1H)。MS：642.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物102
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.93(t,J=5.3Hz,1H),8.50-8.15(m,1H),7.94-7.71(m,2H),7.66-7.46(m,1H),7.38(t,J=6.4Hz,1H),7.28(t,J=3.6Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),7.05-6.87(m,2H),6.74(m,1H),6.52(m,1H),4.72(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),4.34(d,J=6.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.90-2.75(m,3H),2.56-2.19(m,5H),1.98(m,1H)。MS：643.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物95
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.13(m,3H),8.02-7.37(m,4H),7.24-6.87(m,2H),6.51-6.39(m,1H),5.77-5.28(m,1H),4.89-4.65(m,1H),3.94(d,J=5.2Hz,1H),3.16-2.73(m,4H),2.68-2.53(m,1H),2.44-2.20(m,1H),2.03(m,8H),1.44(m,2H)。MS：670.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物103
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),8.56-8.15(m,1H),7.97-7.62(m,2H),7.56-7.29(m,3H),7.13(t,J=7.6 Hz,1H),7.06-6.84(m,2H),6.51(d,J=4.2Hz,1H),6.10(dd,J=3.2,7.4Hz,1H),4.74(d,J=6.6Hz,1H),3.98(s,1H),3.01(s,1H),2.93-2.72(m,3H),2.52(d,J=9.6Hz,1H),2.37-2.20(m,1H),2.13-1.78(m,7H),1.63-1.40(m,2H)。MS：671(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物110
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45-8.79(m,2H),8.40-8.13(s,1H),8.09-7.67(m,1H),7.63-7.30(m,2H),7.23-6.87(m,3H),6.55-6.30(m,1H),6.22-5.94(m,1H),4.96-4.61(m,1H),4.26(m,4H),3.16-1.87(m,7H),1.27(d,1H)。MS：660.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物109
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.6Hz,3H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.75(s,2H),7.52(d,J=7.0Hz,3H),7.37(d,J=4.9Hz,5H),7.19(t,J=7.7Hz,3H),7.01(dt,J=7.1Hz,6H),6.40-6.60(m,3H),6.06(d,J=6.5Hz,3H),4.76(d,J=9.2Hz,1H),4.35(m,4H),3.14-1.87(m,8H)。MS：661.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)- 化合物105
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J=6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H)。MS：688.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物108
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(s,1H),8.20-8.60(m,1H),8.09-7.68(m,1H),7.63-7.32(m,5H),7.22-6.93(m,3H),6.64-6.03(m,2H),5.62(s,1H),4.60-4.85(m,1H),3.21-1.70(m,12H),1.50-1.14(m,2H)。MS：689.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物168
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.0(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.80(m,1H),7.56-7.00(m,7H),6.58(m,1H),5.65(m,1H),4.80(m,1H), 4.14(m,1H),3.00-0.88(m,15H)。MS：689.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基亞磺醯胺基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物159
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(s,1H),8.84-8.61(m,2H),8.56(s,1H),7.66(m,2H),7.49-7.15(m,3H),7.15-6.79(m,4H),6.25(m,1H),4.89-4.74(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.03-2.83(m,3H),2.72-2.59(m,3H),2.54(m,2H),2.44-2.28(m,1H),1.99(m,2H)。MS：657.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二甲基胺基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物161
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=9.9Hz,1H),8.50-8.41(m,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.99-6.86(m,3H),6.56-6.47(m,2H),6.37(d,J=6.6Hz,1H),6.11(s,1H),5.01(d,J=9.2Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.07-2.70(m,8H),2.61-2.42(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.01-1.97(m,1H)。MS：607.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物187
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(m,1H),8.48(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.40(m,1H),7.28-6.72(m,7H),6.59-5.79(m,2H),4.86-4.78(m,1H),4.28(s,1H),3.04-2.90(m,3H),2.66-2.01(m,5H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物188
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.73(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.13(dd,J=8.2,4.4Hz,2H),7.01-6.83(m,2H),6.62(s,1H),6.42-5.85(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.20(m,1H),3.13-2.78(m,3H),2.68-2.28(m,4H),2.25-2.04(m,1H)。MS：600.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物197
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,1H),8.54-8.41(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.13-6.88(m,3H),6.81-6.80(m,1H),6.61-6.31(m,1H),5.91(d,J=6.5Hz,1H), 4.86-4.79(m,1H),4.29(dd,J=8.2,6.7Hz,1H),3.51(s,1H),3.12-2.85(m,3H),2.68-2.56(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.23-2.06(m,1H)。MS：600.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物203
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.56(m,1H),8.39(s,1H),8.13-7.88(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.28-7.00(m,4H),6.99-6.79(m,2H),6.48(m,1H),5.75-5.48(m,1H),5.06-4.75(m,1H),4.00(s,1H),3.10-2.77(m,1H),2.63-2.44(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.15-1.77(m,7H),1.42(m,2H)。MS：632.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物205
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.57(t,J=5.0Hz,1H),8.23-7.76(m,2H),7.54-7.30(m,2H),7.16(s,1H),7.04-6.86(m,3H),6.47(d,J=11.7Hz,1H),6.02(d,J=6.1Hz,1H),4.92(m,1H),4.36(s,1H),2.97(m,3H),2.65-2.20(m,4H),1.99(m,1H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物136
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.41-9.94(m,1H),8.79(s,1H),8.57(t,J=5.1Hz,1H),8.28-8.09(m,1H),7.93(m,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.15-6.98(m,1H),6.46(d,J=12.7Hz,1H),5.50(d,J=7.9Hz,1H),5.06-4.76(m,1H),4.02(s,1H),2.92(dd,1H),2.63-2.49(m,1H),2.31(s,1H),2.03(m,6H),1.45(s,2H)。MS：632.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物175
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.64-8.46(m,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.24-7.02(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.49-6.45(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.00-4.76(m,1H),4.35-4.31(s,1H),3.00-2.85(m,3H),2.64-2.11(m,4H),2.01-1.93(m,1H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物206
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.55(m,1H),8.12(d,J=13.8Hz,2H),7.52-7.29(m,2H),7.18-6.80(m,5H),6.46(m,2H),5.83(s,1H),5.83(s,1H),5.08-4.81(m,1H),4.33(s,1H),2.92(m,3H),2.64-2.16(m,4H),2.01(m,1H)。MS：603.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物209
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.83-8.39(m,1H),8.01(m,1H),7.68-7.32(m,1H),7.28-6.72(m,8H),6.55-6.38(m,1H),5.90(m,1H),5.00-4.73(m,1H),4.33(s,1H),3.80-3.62(m,3H),2.91(m,3H),2.62-1.78(m,5H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物173
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.14-6.94(m,2H),6.62-6.79(m,1H),6.26-6.07(m,2H),4.86(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.02-2.76(m,3H),2.57-2.59(m,1H),2.40-2.16(m,3H),2.02-2.12(m,1H),1.28-1.29(m,2H),0.90(t,J=6.9Hz,2H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-c氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰 基嘧啶-2-基)-N-(3-環丙基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物182
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(d,J=4.5Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43-7.28(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.05-6.79(m,4H),6.51-6.46(m,1H),6.00-5.97(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.32-4.33(m,1H),3.09-2.81(m,3H),2.64-2.24(m,4H),2.05-1.72(m,2H),0.99-0.76(m,4H)。MS：605.2(M+1)+。
(S)-N-(3-(第三丁基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物165
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(d,J=4.8Hz,1H),8.00-7.54(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.81(m,2H),6.53(s,1H),6.20(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),4.86(m,1H),4.34(s,1H),3.15-2.80(m,3H),2.63-2.27(m,4H),2.13-1.92(m,1H),1.29(s,9H)。MS：621.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基-5-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物204
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.50-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.01(m,2H),6.68(m,2H),6.39(m,1H),6.00(s,1H),4.93(s,1H),4.34(s,1H),3.15-2.83(m,3H),2.59-2.53(m,2H),2.40-2.37(m,2H),2.07(s,1H),1.27(s,1H),1.05(s,1H),0.91(d,J=6.7Hz,1H),0.67(s,1H),0.43(m,1H)。MS：622.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基-5-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物202
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.40(m,2H),7.15(m,1H),7.01(m,3H),6.84-6.56(m,2H),6.38(m,1H),5.50(s,1H),4.94(s,1H),3.99(s,1H),2.90(m,1H),2.57(m,1H),2.28(s,1H),2.05(m,5H),1.92-1.77(m,2H),1.30(m,2H),0.91(t,J=6.7Hz,2H),0.67(s,2H)。MS：650.2(M+1)+。
((S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物157
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.89-8.59(m,3H),8.50-8.01(m,2H),7.69-7.31(m,5H),7.17(t,J=7.6Hz,2H),7.03(t,J=7.6Hz,2H),6.95(t,J=7.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.98(s,1H),4.24(s,2H),3.01-2.45(m,7H),2.35(s,3H),2.10-2.05(m,1H)。MS：657.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一 鏡像異構物)-化合物156
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.20-6.92(m,4H),6.50(d,J=6.9Hz,2H),4.79(d,J=7.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.05-2.75(m,4H),2.60-1.90(m,10H)。MS：671.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物69
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.92(m,1H),7.17-7.28(m,4H),6.91-7.04(m,4H),6.42(s,1H),6.31(s,1H),4.87-4.91(m,1H),4.35(m,1H),2.97-3.02(m,2H),2.79-2.86(m,1H),2.45-2.57(m,3H),2.23-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物82
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=4.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(m,2H),7.25-6.63(m,5H),6.39(s,1H),5.96(s,1H),4.85(s, 1H),4.34(s,1H),3.12-2.69(m,3H),2.64-2.01(m,5H)。MS：600.0(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物83
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=4.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.39(m,2H),7.24-6.89(m,4H),6.87-6.65(d,1H),6.50-6.27(m,1H),5.59-5.40(m,1H),4.92-4.75(m,1H),4.05-3.87(m,1H),2.95-2.68(m,1H),2.62-2.43(m,1H),2.41-2.25(m,1H),2.25-2.09(m,2H),2.05-1.74(m,4H),1.59-1.24(m,3H)。MS：628.0(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物88
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,1H),8.49(m,1H),7.96(s,1H),7.59-7.30(m,3H),7.26-6.68(m,6H),6.52-6.12(m,1H),5.96(d,J=10.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.63(m,1H),4.49(m,1H),4.22(s,1H),4.14-4.02(m,1H),3.46-2.65(m,4H),2.55-2.00(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。MS：618.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧-1-(吡嗪-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物58
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.74(d,J=1.5Hz,1H),8.32(m,2H),7.71(s,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),6.97(m,4H),6.41(s,1H),5.44(d,J=7.0Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),3.96(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.02(m,5H),1.88(m,2H),1.47-1.19(m,2H)。MS：586.2(M+1)+。
2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸鹽(單一鏡像異構物)-化合物74
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.45-7.29(m,2H),7.25-6.86(m,5H),6.41(s,1H),5.54(s,1H),4.98(s,1H),3.98(s,1H),3.16-2.66(m,2H),2.51(s,1H),2.26(s,1H),1.98(m,7H),1.55(m,3H)。MS：591.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物76
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(d,J=4.7Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.31(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.13-6.86(m,5H),6.46(s,1H),5.58(d,J=6.8Hz,1H),5.02(d,J=4.4Hz,1H),4.47(dd,J=8.7,5.0Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),3.98(s,1H),2.14-1.79(m,6H),1.57-1.41(m,2H)。MS：588.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物77
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.9Hz,1H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),7.10-6.85(m,5H),6.44(d,J=5.1Hz,1H),6.20-6.08(m,1H),5.01(m,1H),4.46(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.58-2.30(m,2H)。MS：584.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物78
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),8.50(t,J=5.8Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.29(m,2H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15-6.89(m,4H),6.43(d,J=4.4Hz,1H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),5.06(d,J=4.7Hz,1H),4.51(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),4.25(m,1H),3.98(s,1H),2.19-1.74(m,6H),1.49(m,2H)。MS：612.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物134
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51-8.47(m,1H),8.39-8.37(d,0.5H),8.07-7.99(m,1H),7.38(s,0.5H),7.33-7.31(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.08-7.07(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.53-6.46(m,2H),4.94-4.91(m, 1H),4.44-4.40(m,1H).4.34-4.32(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.00-2.99(m,2H),2.50-2.43(m,2H)。MS：608.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物135
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.28(m,3H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=5.1,1.0Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.91(m,1H),6.66-6.22(m,2H),5.05-4.85(m,1H),4.57-4.09(m,3H),3.02(m,2H),2.69-2.30(m,2H)。MS：585.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物132
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91(s,1H),8.41(m,4H),8.11(s,1H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),6.52(m,1H),6.05(m,1H),4.95(m,1H),4.37(m,2H),3.95(s,1H),1.71(m,10H)。MS：613.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧-3-(噻唑-4-基)噁唑啶-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物72
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70-8.47(m,1H),7.69-7.52 (m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),7.25-6.84(m,5H),6.42(s,1H),6.21-6.02(m,1H),5.03(d,J=4.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.38-4.05(m,2H),2.98(m,2H),2.64-2.29(m,2H)。MS：565.1(M+1)+。
(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧噁唑啶-4-甲醯胺(外消旋)-化合物145
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.50(m,1H),8.42(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),7.14-6.95(m,3H),6.89(m,1H),6.67(d,J=6.9Hz,1H),6.54-6.42(m,1H),5.11-4.96(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.32(d,J=9.1Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.12-2.73(m,2H),1.52(m,2H),1.32(d,J=9.0Hz,4H)。MS：642.2(M+1)+。
(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(外消旋)-化合物90
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),8.40(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.25-6.91(m,8H),6.48(s,1H),6.25(s,1H),5.08(s,1H),4.51-4.46(m,1H),4.31(m,2H),3.01(m,2H),2.53-2.50(m,2H),2.29-2.13(m,2H)。MS：598.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物133
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),7.13-7.04(m,1H),6.98(t,J=6.6Hz,2H),6.72-6.63(m,1H),6.49(s,1H),6.44(d,J=6.9Hz,1H),5.11(dd,J=6.4,3.5Hz,1H),4.51-4.22(m,3H),2.98-3.04(m,2H),2.67-2.41(m,2H),2.33-2.09(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物139
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,J=5.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.06(s,1H),5.51(d,J=7.5Hz,1H),5.05-4.88(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.87(s,1H),2.35-2.15(m,2H),1.97-1.79(m,5H),1.40(m,2H)。MS：643.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物144
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.7Hz,1H),7.56(d,J=10.0Hz,1H),7.41(dd,J=9.7,6.4Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.14- 6.95(m,3H),6.70(t,J=8.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.53(d,J=7.6Hz,1H),4.96(dd,J=7.8,4.0Hz,1H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),4.31(dd,J=10.7,5.1Hz,1H),3.99(s,1H),2.49-2.31(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.98-1.78(m,2H),1.49(dd,J=17.9,8.5Hz,1H)。MS：645.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物154
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.89(d,J=4.8Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.94(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.66(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.43(d,J=6.8Hz,1H),4.91(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.06-2.86(m,2H),2.66-2.42(m,2H),2.39-2.25(m,1H),2.24-2.12(m,1H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物143
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.08-7.79(m,3H),7.62-6.70(m,5H),6.50(m,2H),4.95(m,1H),4.62-4.03(m,3H),2.99(s,2H),2.51(s,2H),2.18(m,2H)。MS：599.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物137
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43-8.90(m,3H),8.30(s,1H),7.49-8.13(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.94-7.08(m,2H),6.45-6.53(m,1H),5.80-593(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.47-4.51(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.96-3.98(m,1H),2.09-2.28(m,6H),1.83-1.95(m,2H),1.49-1.63(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物146
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(t,J=6.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.72-7.45(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.12(t,J=7.1Hz,1H),7.06-6.86(m,3H),6.38(s,1H),6.28(d,J=6.9Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.30(m,2H),2.99(d,J=7.8Hz,2H),2.62-2.37(m,2H),2.36-2.06(m,2H),1.49(d,J=6.2Hz,2H),1.32(m,4H)。MS：656.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧哌啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物55
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.33(m,1H),,7.26-7.12(m,2H),7.11-6.96(m,2H),6.89(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.46(s,1H),6.27(s,1H),5.00(t,J=4.6Hz, 1H),4.37-4.28(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.62-2.35(m,3H),2.15-2.09(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.89-1.70(m,3H)。MS：596.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧哌啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物75
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.30(m,1H),7.00-7.17(m,5H),6.87-6.91(m,1H),6.45(s,1H),5.50(d,J=7.0Hz,1H),5.00-5.02(m,1H),3.99(m,1H),2.60-2.74(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.01-2.14(m,6H),1.83-1.92(m,4H),1.42-1.46(m,3H)。MS：624.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物151
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.57(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,2H),7.06(m,6H),6.39(s,1H),5.51(d,J=6.6Hz,1H),5.12(m,1H),4.82(s,1H),3.91(m,1H),2.69-2.26(m,2H),2.05(m,6H),1.53-1.38(m,2H)。MS：628.2(M+1)+。
實例9. (2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物191的製備
步驟A：5-硝基間苯二甲醯氯。 向5-硝基間苯二甲酸(2.3g，11mmol)於SOCl2(6mL)中之溶液中添加一滴DMF並將混合物攪拌回流3h。將所得反應混合物濃縮以得到粗產物，該產物直接用於下一步驟。
步驟B：5-硝基間苯二甲醯胺。 在0℃下將5-硝基間苯二甲醯氯(2.7g，9.7mmol)逐份添加至冷NH3‧H2O(40mL)溶液中。將反應混合物攪拌隔夜並形成白色沈澱。隨後將混合物過濾，用過量水洗滌並在110℃下乾燥以得到粗產物，該產物直接用於下一步驟。
步驟C：5-胺基間苯二甲醯胺。 向5-硝基間苯二甲醯胺(2g，9.6mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加Pd/C(200mg)。在氫氣氣氛下將反應物攪拌隔夜。將懸浮液過濾並將濾液濃縮以得到所要產物，該產物直接用於下一步驟。
步驟D：5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)1-(4氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺基)間苯二甲醯胺。 在室溫下，在N2下將2-氯苯甲醛(1.0mL，7.3mmol)及5-胺基間苯二甲醯胺(1.3g，7.3mmol)的混合物攪拌30min，接著添加(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(1.7g，7.3mmol)。攪拌10min之後，添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(854mg，7.3mmol)。隨後將混合物攪拌隔夜並過濾，並藉由標準方法純化以得到標題產物。
步驟E：(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 向5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺基)間苯二甲醯胺(850mg，1.3mmol)於吡啶(0.62mL，7.8mmol)及DCM(10mL)中之混合物中添加TFAA(0.9mL，6.5mmol)。在室溫下將反應溶液攪拌隔夜。將所得混合物濃縮並將殘 餘物藉由標準方法純化以得到標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.62-8.42(m,2H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=4.2Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.10(t,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.11(d,J=6.6Hz,1H),4.73(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.14-2.82(m,3H),2.68-2.31(m,3H),2.19(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。MS：614.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物153
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.53(m,2H),7.81(m,2H),7.48-7.16(m,4H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.17(d,J=6.7Hz,1H),4.72(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.35(s,1H),3.18-2.71(m,3H),2.68-1.83(m,5H)。MS：614.1(M+1)+。
實例10. (S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)-化合物97的製備
經由本文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環合成化合物97，且經由標準方法純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75-8.44(m,2H),7.81-7.41 (m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.16-6.97(m,2H),6.84-6.75(m,2H),6.43-5.82(m,1H),5.09-4.98(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.48(d,J=13.5Hz,1H),4.27-4.07(m,2H),3.45-2.76(m,4H),1.54(s,9H)。MS：613.2(M+1)+。
實例11. (3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(外消旋)-化合物98的製備
在80℃下，在N2下將(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.326mmol)、2-溴嘧啶-4-甲腈(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg，0.0323mmol)、XantPhos(19.1mg，0.03mmol)及Cs2CO3(148.7mg，0.46mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物攪拌3h。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.3Hz,1H),7.85-7.55(d,1H),7.51-7.39(m,2H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.13-6.26(m,6H),5.91(d,J=7.6Hz,1H),4.92-4.08(m,5H),3.38(t,J=14.9Hz,1H),3.02(s,2H),2.83-2.22(d,2H),1.61(s,9H)。MS：716.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(對掌性)-化合物93
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.43(m,2H),7.21(t,J=7.4Hz,1H),7.08-6.62(m,4H),6.63-6.37(m,1H),5.93(m,1H),4.85(t,J=3.6Hz,1H),4.63-4.23(m,2H),4.16(m,1H),3.93(s,1H),3.43(m,1H),2.24-1.91(m,5H),1.79(m,3H),1.60(m,1H)。MS：744.2(M+1)+。
(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(單一鏡像異構物)-化合物89
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80-8.37(m,1H),8.05-7.57(m,1H),7.58-7.31(m,3H),7.21(s,1H),7.16-6.89(m,3H),6.90-6.68(m,1H),6.67-6.30(m,1H),6.22-5.84(m,1H),5.09-4.87(m,1H),5.83-4.57(m,1H),4.50(m,1H),4.25(s,1H),4.08(m,1H),3.50-2.70(m,4H),2.60-2.10(m,1H),1.70(s,2H),1.54(m,1H)。MS：697.2(M+1)+。
實例12. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物99的製備
在0℃下將TFA(0.3mL)添加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰 基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.08mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌1h並隨後濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(t,J=4.6Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),7.21(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.12-6.94(m,3H),6.71-6.55(m,2H),6.05(d,J=6.7Hz,1H),4.73(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.36(d,J=6.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.50-3.35(m,1H),3.18(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.64-2.35(m,2H)。MS：616.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下化合物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物100
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68-8.28(m,1H),7.61-7.28(m,2H),7.20(dd,J=7.9,1.3Hz,0H),7.02-6.90(m,1H),6.66(tt,J=8.6,2.3Hz,1H),6.49(d,J=2.7Hz,0H),6.09(m,1H),4.90(dd,J=3.8,2.0Hz,1H),4.42-4.16(m,1H),3.71(m,1H),3.50-3.23(m,1H),3.18-2.78(m,2H),2.63-2.13(m,2H)。MS：615.2(M+1)+。
實例13. (S)-4-乙醯基-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物92
在0℃下，向(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺 基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.14mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1mL)。在室溫下將混合物攪拌2h並隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並冷卻至0℃。在0℃下向混合物中添加DIPEA(0.055mL，0.34mmol)接著添加Ac2O(0.031mL，0.34mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌2h。將溶液濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(s,2H),7.70-744(m,2H),7.36(m,2H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.58-6.42(m,1H),5.09(dt,J=5.2,3.1Hz,1H),4.93(m,1H),4.63(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.16(s,1H),3.12-2.96(m,3H),2.86(s,1H),2.25(s,3H)。MS：639.2(M+1)+。
實例14. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-環丙基-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物106的製備
在0℃下將TFA(0.3mL)添加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.084mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(2mL)中接著添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(88mg，0.50mmol)、AcOH(50mg，0.84mmol)及NaBH3(CN)(27mg，0.42mmol)。在80℃下，在N2下將所得懸浮液攪拌1.5h。使反應混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=5.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.07(s,3H),6.66(s,1H),6.32(s,1H),6.09(m,1H),5.09(s,1H),4.28(s,1H),3.76-3.59 (m,1H),3.46-3.33(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.59-2.31(m,2H),0.94(s,1H),0.61-0.37(m,4H)。MS：655.2(M+1)+。
實例15. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物101的製備
在0℃下將TFA(0.6mL)添加至(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪-1-甲酸第三丁酯(30mg，0.042mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h並隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeCN(4mL)中接著添加K2CO3(10mg，0.072mmol)及碘甲烷(2mL)。在室溫下將所得混合物攪拌2h並隨後濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(m,2H),7.80(s,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.33(m,1H),7.07(d,J=4.3Hz,2H),6.74(t,J=8.6Hz,1H),6.48-5.91(m,3H),4.92(t,J=4.7Hz,1H),4.20(m,1H),3.61-3.40(m,1H),3.14(m,1H),3.02-2.77(m,3H),2.71(m,1H),2.42-2.26(m,5H),2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS：629(M+1)+。
實例16. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-(2-羥基乙基)-6-側氧哌嗪-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物107的製備
在0℃下向(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧哌嗪 -1-甲酸第三丁酯(30mg，0.04mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下將混合物攪拌1h並真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOH(3mL)中接著添加TBAI(16mg，0.04mmol)、Et3N(10mg，0.1mol)及2-溴乙醇(7mg，0.056mmol)。在85℃下將所得混合物攪拌3h並隨後過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J=6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H)。MS：659.2(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下化合物，且經由標準方法純化。
化合物104
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.56(m,2H),7.47-7.28(m,3H),7.22-7.01(m,4H),6.72-6.67(m,1H),6.54-6.44(m,2H),5.24(m,1H),4.37-4.13(m,3H),3.63-2.97(m,8H),2.44-2.06(m,2H),1.34-1.28(m,3H)。MS：701.2(M+1)+。
實例17. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物162的製備
步驟A：噁唑-5-甲醯胺。 將噁唑-5-甲酸乙酯(2g，14.2mmol)溶解於NH3溶液(7M於MeOH中，25mL)中。在室溫下將溶液攪拌2h並 過濾。使固體乾燥以得到所要產物(1.5g，92%產率)，為白色粉末，其直接用於下一步驟。
步驟B：2-碘噁唑-5-甲醯胺。 將噁唑-5-甲醯胺(560mg，5.0mmol)溶解於無水THF(7.5mL)中並用N2沖洗。將溶液冷卻至-42℃並用新製的LiHMDS(15mL，1M於THF中)處理。溶液變暗黃色，攪拌20min並接著添加ZnCl2(30mL，0.5M於THF中)溶液。使反應升溫至0℃保持1h。添加固體碘(1.65g，6.5mmol)之後，在室溫下將反應混合物再攪拌1h並隨後倒入含有25% NH3水溶液的飽和Na2S2O3溶液中。將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：239.0(M+1)+。
步驟C：2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧吡咯啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺。 藉由一般程序製備產物用於巴哈法氏反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,2H),6.68(t,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(d,J=6.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.82(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),4.33(s,1H),4.16-4.09(m,1H),3.03-3.00(m,2H),2.90-2.77(m,1H),2.62-2.35(m,3H),2.29-2.28(m,1H),2.19-2.08(m,1H)。MS：608.1(M+1)+。
步驟D：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。
將2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3,5-二氟-苯基)胺甲醯基)-5-側氧吡咯啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺(100mg，0.16mmol)溶解於DCM(3mL)及無水吡啶(0.8mL)中。添加TFAA(0.1mL)並在室溫下將反應溶液攪拌25min並隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並用H2O、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機相分離，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(s,1H),7.55(d,J=7.0Hz,1H),7.41(d,J=7.1Hz,1H),7.25(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.98-6.91 (m,1H),6.80(d,J=6.7Hz,1H),6.71(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),6.49(s,1H),5.97(d,J=6.8Hz,1H),4.80(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.06-3.03(m,2H),2.92-2.79(m,1H),2.62-2.29(m,4H),2.18-2.12(m,1H)。MS：590.1(M+1)+。
實例18. (2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物170的製備
步驟A：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 將咪唑(2.8g，40.8mmol)添加至(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5.0g，20.4mmol)及TBSCl(4.6g，30.6mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌隔夜並隨後使其在EtOAc與H2O之間進行分配。分離有機層，用LiCl(10%)水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為無色油狀物。MS：360.2(M+1)+。
步驟B：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-側氧吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 在氮氣氣氛下向NaIO4(7.5g，35.0mmol)於水(80mL)中之溶液中添加RuO2(370mg，2.8mmol)。將所得綠黃色溶液攪拌5min接著一次性添加於EtOAc(44mL)中之(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯-2-甲酯(5.0g，14.0mmol)。在室 溫下將混合物攪拌隔夜。隨後將所得混合物用EtOAc稀釋並經由矽藻土襯墊過濾。分離有機層，並用飽和NaHSO3水溶液洗滌，其導致Ru黑的沈澱。隨後將有機層用鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到所要產物，為無色油狀物。MS：374.2(M+1)+。
步驟C：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸。 在0℃下將TFA(6mL)添加至(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-側氧吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.5g，6.68mmol)於DCM(18mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/THF(10mL/10mL)中接著添加LiOH(842mg，20.1mmol)於水(5mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1h並隨後使其在EtOAc與H2O之間進行分配。分離水層並隨後用1N HCl水溶液調節至pH=6並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後濃縮以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.87(s,1H),8.17(s,1H),4.21(t,J=8.0Hz,1H),4.02(d,J=8.4Hz,1H),2.39-2.23(m,1H),2.09(m,1H),0.84(s,9H),0.07(s,6H)。MS：260.1(M+1)+。
步驟D ：與用於本文所述的UGI反應的一般程序相同。
步驟E ：與用於本文所述的巴哈法氏反應的一般程序相同。
步驟F：(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下將於THF(1N，0.3mL)中之TBAF添加至(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(0.15mmol)於THF中之溶液中，並在此溫度下將反應溶液攪拌20min。將所得混合物濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82-8.43(m,2H),8.40-8.17(m,1H),7.63-7.30(m,3H),7.26-6.66(m,4H),6.68-6.34(m,2H),6.65-6.31(m,2H),4.87-4.56(m,2H),4.23(m,1H),4.01-3.76(m,1H),3.15-1.96(m,6H)。MS：605.1(M+1)+。
經由本文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經 鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用本文所述的試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物113
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(m,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=4.9Hz,2H),7.18(d,J=6.0Hz,1H),7.09-6.85(m,4H),6.43(s,1H),6.20(d,J=5.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.74(t,J=9.2Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),3.40(s,1H),3.11-2.87(m,2H),2.77-2.14(m,3H),2.03-1.91(m,1H)。MS：598.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物120
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(d,J=4.9Hz,2H),7.20-6.86(m,4H),6.50(s,1H),5.75(s,1H),5.35(s,1H),4.92-4.63(m,2H),4.34(s,1H),2.91(m,3H),2.21(m,4H)。MS：599.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物121
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.25-6.83(m,5H),6.42(s,1H),5.49(d,J=7.4Hz,1H),4.83(m,,2H),4.00(s,1H),3.02(s,1H),2.74(m,1H),2.25-1.74(m,7H),1.56-1.33(m,2H)。MS：626.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物122
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.8Hz,1H),7.83(m,1H),7.42(t,J=6.6Hz,2H),7.22(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.08-6.67(m,2H),6.17(m,1H),5.70(d,J=7.6Hz,1H),4.93-4.66(m,2H),3.88(d,J=7.7Hz,1H),3.37(s,1H),2.71(m,1H),2.03(m,5H),1.88-1.64(m,4H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物123
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.47-7.29(m,3H),7.08(m,6H),6.51(s,1H),5.61(s,1H),4.81(m,2H),4.02(d,J=7.2Hz,1H),3.38(s,1H),2.89-2.65(m,1H),2.23-1.81(m,8H),1.58-1.48(m,1H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物114
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=5.8Hz,1H),8.64-8.50(m,1H),7.94-7.56(m,1H),7.47-7.31(m,2H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.16-6.95(m,2H),6.88-6.65(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.29(s,1H),6.11(d,J=6.7Hz,1H),4.77(m,2H),4.40-4.08(m,1H),3.27(s,1H),3.09-2.58(m,3H),2.54-2.12(m,2H),2.10-1.95(m,1H)。MS：616(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物115
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.65-8.50(m,2H),7.54(d,J=9.5Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.22-7.12(m,2H),7.03(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.84-6.75(m,2H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),4.89(d,J=8.6Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.13(m,1H),2.93-2.72(m,2H),2.57-2.26(m,3H),1.85(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物116
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(t,J=5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.88(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.33-7.20(m,2H),7.19-7.06(m,2H),6.83-6.66(m,1H),6.48(m,2H),6.27(s,1H),4.23(s,1H),3.32(s,1H),2.87(m,2H),2.66(m,1H),2.35-2.02(m,3H)。MS：617.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物117
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.88(d,J=4.9Hz,1H),7.56(m,2H),7.34(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.16(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.98-6.85(m,2H),6.81(m,1H),6.42(s,1H),4.87(d,J=8.8Hz,1H),4.59-4.42(m,2H),4.27-4.09(m,1H),2.98-2.74(m,2H),2.46(m,3H),2.02-1.76(m,1H)。MS：617.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物124
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.35(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.16(d,J=6.3Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.79-6.68(m,2H), 6.27(s,1H),5.87(d,J=7.5Hz,1H),4.82(t,J=6.9Hz,1H),4.74(t,J=9.2Hz,1H),3.90-3.71(m,1H),3.27(s,1H),2.65(m,1H),2.15-1.72(m,8H),1.57-1.43(m,1H)。MS：644.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物125
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.83-8.47(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),7.21(t,J=7.1Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.68(t,J=8.6Hz,1H),6.40(s,1H),5.62(d,J=7.7Hz,1H),4.96-4.70(m,2H),4.01(d,J=7.6Hz,1H),3.37(s,1H),2.70(m,1H),2.14-1.74(m,8H),155-1.41(m,1H)。MS：644.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物126
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(dd,J=4.7,2.1Hz,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.28-6.87(m,3H),6.84-6.38(m,2H),6.19(s,1H),5.82(d,J=7.6Hz,1H),4.94-4.65(m,2H),3.86(d,J=7.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),2.68(m,1H),2.16-1.86(m,6H),1.81-1.77(m,2H)。MS：645.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像 異構物)-化合物127
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.22(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.07(t,J=7.1Hz,1H),6.98(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.72(tt,J=8.6,2.2Hz,1H),6.48(s,1H),5.64(d,J=7.7Hz,1H),4.94-4.69(m,2H),4.11-3.91(m,1H),3.46(s,1H),2.79(m,1H),2.19-1.85(m,7H),1.61-1.40(m,2H)。MS：645.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物169
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.72(m,1H),8.67-8.48(m,1H),8.26-8.01(m,1H),7.56-7.30(m,4H),7.27-7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.95(t,J=7.3Hz,1H),6.52-6.28(m,1H),6.21-5.95(m,1H),4.88-4.64(m,2H),4.30(m,1H),3.21-2.81(m,3H),2.74-2.19(m,3H),2.13-1.91(m,1H)。MS：623.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物118
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(d,J=4.7Hz,1H), 7.81-7.62(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.26-6.96(m,5H),6.46(d,J=12.0Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60-2.37(m,3H),2.00-1.87(m,1H)。MS：598.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物119
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(d,J=4.7Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.26-6.96(m,5H),6.46(d,J=12.0Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60-2.37(m,3H),2.00-1.87(m,1H)。MS：599.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物172
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.57(m,2H),7.96(s,1H),7.50-7.30(m,3H),7.26-7.12(m,2H),7.09-6.96(m,2H),6.28(s,1H),5.67(d,J=7.6Hz,1H),4.74(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.04(s,1H),3.87(d,J=7.8Hz,1H),2.54-2.41(m,1H),2.22-1.76(m,8H),1.50-1.32(m,2H)。MS：626.2(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物189
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.47-7.30(m,2H),7.24-6.88(m,6H),6.47(d,J=6.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.74(s,1H),4.35(s,1H),3.99(s,1H),3.72(d,J=34.8Hz,1H),2.58-2.18(m,2H),1.88(m,4H),1.56-1.42(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物171
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.17(m,4H),7.15-6.91(m,2H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),6.69(t,J=8.7Hz,1H),6.54-6.36(m,2H),4.87-4.60(m,1H),4.31(m,2H),3.99-3.77(m,1H),3.15-2.78(m,2H),2.62-2.26(m,3H),2.26-2.08(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物174
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.53(d,J=4.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.44-7.18(m,3H),7.09-6.96(m,2H),6.86(s,1H),6.71(t,J=8.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.58(d,J=7.6Hz,1H),4.80(dd,J=8.0,5.2Hz, 1H),4.37(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.61(d,J=7.7Hz,1H),2.62-2.29(m,1H),2.13(m,6H),1.48(m,2H)。MS：644.2(M+1)+。
實例19. (2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物183的製備
步驟A. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 在-78℃下，在N2下將LiHMDS(1M於THF中，22.6mL，22.6mmol)添加至(2S,4R)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-5-側氧吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(6.5g，17.4mmol)於THF(60mL)中之混合物中。在-78℃下將混合物攪拌1h。在30min內將碘甲烷(2.7g，19.1mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中。隨後在-78℃下將溶液再攪拌25min。使所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將混合物用NH4Cl淬滅並藉由乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。MS：388(M+1)+。
步驟B. (2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸甲酯。 在室溫下將(2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(960mg，25mmol)於TFA/DCM(V：V=1：3)中之溶液攪拌1h。隨後將混合物濃縮以得到所要產物，該產物直接用於下一步驟。MS：288(M+1)+。
步驟C. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸。 向(2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸甲酯(400mg，1.4mmol)於MeOH/THF/H2O(V：V：V=2：2：1)中之溶液中添加LiOH(50mg，2.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌1h並隨後濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯與水之間進行分配。分離水相，並用1N HCl溶液調節 至pH=3-4。隨後將水層用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮以得到所要產物。MS：274(M+1)+。
步驟D. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁-基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 在室溫下將3-氟苯胺(83mg，0.75mmol)及2-氯苯甲醛(105mg，0.75mmol)於MeOH(5mL)中之溶液攪拌30min，接著添加(2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(205mg，0.75mmol)。將所得混合物攪拌10min並接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(105mg，0.9mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜並濃縮並隨後將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：624(M+1)+。
步驟E. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 在80℃下，在N2下將由(2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.32mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(88mg，0.48mmol)、Cs2CO3(146mg，0.45mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)、Xant-Phos(19mg，0.032mmol)及1,4-二噁烷(5mL)組成的混合物攪拌隔夜。在過濾之後，將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：726(M+1)+。
步驟F. (2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下向(2S)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(50mg，0.07mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加TBAF(36mg，0.14mmol)。在0℃下將溶液攪拌30min並隨後使其在水與EtOAc之間進行分配。分離合併的有機層、乾燥並真空濃縮。將所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.48(d,J=3.8Hz,1H),7.54-7.17(m,5H),6.98-6.84(m,3H),6.67(dd,J=8.6Hz,1H),6.33(d,J=5.2Hz,1H),6.08-6.01(m, 1H),4.55-4.48(m,1H),4.29(s,1H),3.22-2.35(m,6H),1.93-1.80(m,1H),1.27(s,3H)。MS：612.2(M+1)+。
實例20. (2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-胺磺醯基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物158的製備
步驟A. 苯甲基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷。 在0℃下向1,3-二氟-5-硝基苯(15.9g，100mmol)於DMF(160mL)中之溶液中添加K2CO3(15.8g，110mmol)及苯基甲硫醇(12.4g，100mmol)。在室溫下將反應物攪拌2h並隨後用H2O淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到粗產物，為黃色油狀物，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟B. 3-氟-5-硝基苯-1-磺醯氯。 向苯甲基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷(3.0g)於DCM(30mL)中之溶液中添加去離子水(30mL)。隨後向混合物中緩慢鼓入氯氣直至發現完全耗盡起始材料(藉由TLC監測)。分離有機層，用飽和Na2S2O3水溶液洗滌、乾燥並濃縮以得到粗產物，其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟C. N-第三丁基-3-氟-5-硝基苯磺醯胺。 在0℃下向3-氟-5-硝基苯-1-磺醯氯於無水二噁烷(30mL)中之溶液中緩慢添加第三丁基胺(10mL)。將反應物升溫至室溫並攪拌2h。隨後將混合物濃縮並將殘餘物藉 由柱色譜純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(s,1H),8.40-8.32(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.99(s,1H),1.12(s,9H)。
步驟D. 3-胺基-N-第三丁基-5-氟苯磺醯胺。 將N-第三丁基-3-氟-5-硝基-苯磺醯胺(1.0g，3.6mmol)、鐵粉(1.0g，18mmol)及NH4Cl(1.0g，18mmol)於EtOH(95%，10mL)中混合。將混合物回流16h並隨後過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.45(s,1H),6.88-6.85(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.48-6.42(m,1H),5.89(s,2H),1.11(s,9H)。
步驟E ：與用於本文所述的UGI反應的一般程序相同。
步驟F ：與用於本文所述的巴哈法氏反應的一般程序相同。
步驟G. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-胺磺醯基苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 向(2S)-N-(3-(N-第三丁基胺磺醯基)-5-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環-丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下將反應物攪拌16h並用飽和NaHCO3水溶液中和。隨後將混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到目標化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.84(m,1H),8.67-8.62(m,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.87-7.76(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.21(d,J=7.0Hz,2H),7.11-7.04(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.33-6.26(m,1H),4.83(m,1H),4.13(s,1H),2.94(m,2H),2.63-2.53(m,3H),2.42-2.32(m,1H),1.97(s,2H)。MS：661(M+1)+。
實例21. (2S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物141的製備
步驟A：7-硝基-1H-苯并[d]咪唑。 在100℃下將3-硝基苯-1,2-二胺(900mg，5.88mmol)於AcOH(12mL)中之溶液攪拌隔夜。在0℃下將混合物用NaHCO3水溶液中和至pH=8並藉由過濾收集沈澱。將沈澱真空乾燥以得到所要產物。
步驟B：7-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。 在0℃下，在N2下將NaH(331mg，8.28mmol)添加至7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(900mg，5.52mmol)於DMF(7mL)中之溶液中。在0℃下攪拌1h之後，添加SEMCl(1.38g，8.28mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌2h。將反應混合物用H2O淬滅並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為黃色油狀物。
步驟C：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺。 向7-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(600mg，2.05mmol)於EtOH/EtOAc(10mL/2mL)中之溶液中添加Pd/C(60mg)。在室溫下，在氫氣氣氛下攪拌隔夜之後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
步驟D： 與用於本文所述的UGI反應的一般程序相同。
步驟E：(2S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下，在N2下將TBAF(1M於THF中，3mL)添加至(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟-環己基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺於THF(0.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌7h之後，在0℃ 下將反應物用水淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.08(s,1H),8.92-8.39(m,2H),8.19(m,1H),7.82(m,1H),7.51-7.31(m,2H),7.25(d,J=5.2Hz,1H),7.13-6.70(m,3H),6.41(m,1H),6.20-5.29(m,1H),4.85(m,1H),3.86(s,1H),2.97-2.39(m,2H),2.36-1.70(m,9H),1.40(m,2H)。MS：632.2(M+1)+。
實例22. (4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺(外消旋)-化合物79的製備
步驟A：(S)-3-(苯甲基氧基羰基)-2-側氧咪唑啉-4-甲酸。 在0℃下向6.6g氫氧化鈉於140mL水中之溶液中，逐滴添加8.8g溴，接著在3min內逐份添加(S)-4-胺基-2-(苯甲基氧基羰基胺基)-4-側氧丁酸(13.4g，50mmol)。將所得黃色溶液加熱至50℃保持1h並隨後冷卻至室溫。添加硫代硫酸鈉(2.0g)之後，將反應混合物用醚(2 x 30mL)洗滌。用6N HCl將水層酸化至pH 1-2。沈澱形成之後，將懸浮液過濾。收集黏性物質並在MeOH中重結晶以得到所要產物，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.29(s,1H),7.57(s,1H),7.40-7.27(m,4H),5.27-5.04(m,2H),4.66(dd,J=10.2,3.2Hz,1H),3.63(t,J=10.0Hz,1H),3.20(dd,J=9.7,3.2Hz,1H)。
步驟B：(S)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向500mL燒瓶中添加(S)-3-(苯甲基氧基羰基)-2-側氧咪唑啉-4-甲酸(5.3g，20mmol)、BnBr(2.8mL，23mmol)、K2CO3(8.28g，60mmol)及乙腈(250mL)。將反應溶液加熱至回流持續6h、冷卻並隨後過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物 藉由柱色譜純化以得到所要產物，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.25(m,10H),6.36(s,1H),5.30-5.05(m,4H),4.80(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),3.74(t,J=10.0Hz,1H),3.41(dd,J=9.7,3.7Hz,1H)。
步驟C：(S)-3-甲基-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向無水100mL燒瓶中添加(S)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯(1.5g，4.24mmol)、K2CO3(1.17g，8.47mmol)、MeI(5.2mL，84.7mmol)及丙酮(50mL)。將反應溶液加熱至回流並攪拌隔夜。將所得反應混合物冷卻並過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.26(m,10H),5.27-5.07(m,4H),4.70(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),3.63(dd,J=10.1,9.7Hz,1H),3.31(dd,J=9.6,3.8Hz,1H),2.84(s,3H)。MS：369(M+1)+。
步驟D：(S)-1-甲基-2-側氧咪唑啉-4-甲酸。 向無水50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯(0.5g，1.36mmol)、Pd/C(10%，100mg)及MeOH(15mL)。在室溫下，在氫氣氣氛下將懸浮液攪拌隔夜。將所得反應混合物過濾。將濾液真空濃縮以得到所要產物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.21(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),3.70(t,J=9.6Hz,1H),3.55(dd,J=9.3,4.8Hz,1H),2.74(s,3H)。MS：145(M+1)+。
步驟E：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-苯基)-1-甲基-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺。 在室溫下將2-氯苯甲醛(165mg，1.18mmol)及3-氟苯胺(131mg，1.18mmol)於MeOH(3mL)中之混合物攪拌30min。隨後添加(S)-1-甲基-2-側氧咪唑啉-4-甲酸(170mg，1.18mmol)並將反應混合物再攪拌15min，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(138mg，1.18mmol)。將反應混合物攪拌隔夜並真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：495(M+1)+。
步驟F： 與本文所述的巴哈法氏反應的一般程序相同。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64-8.34(m,2H),7.94-7.59(m,1H),7.50-6.61(m,8H),6.34-6.07(m,1H),4.94-4.67(m,1H),4.3-4.2(m,1H),3.49(m,1H),3.46-3.22(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.87(s,3H),2.5-2.2(m,2H)。MS：597(M+1)+。
實例23. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺(單一鏡像異構物)-化合物80的製備
步驟A：(S)-2-側氧咪唑啉-1,3,4-三甲酸3,4-二苯甲酯1-第三丁酯。 向25mL燒瓶中添加(S)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯(40mg，0.11mmol)、(BOC)2O(26mg，0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL，0.3mmol)、DMAP(催化劑)及CH2Cl2(2mL)。將混合物攪拌隔夜。隨後將溶劑真空移除並將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.27(m,10H),5.24(s,2H),5.16(s,2H),4.67(dd,J=10.2,3.5Hz,1H),3.94(dd,J=11.1,10.3Hz,1H),3.74(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),1.51(s,9H)。
步驟B：(S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-側氧咪唑啉-4-甲酸。 向無水50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧咪唑啉-1,3,4-三甲酸3,4-二苯甲酯1-第三丁酯(1.24g，2.73mmol)、Pd/C(10%，200mg)及MeOH(30mL)。在室溫下，在氫氣氣氛下將懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.06(s,2H),4.31(s,1H),4.25-3.94(m,2H),1.52(s,9H)。
步驟C：(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧咪唑啉-1-甲酸第三丁酯。 在室溫下將2-氯苯甲醛(122mg，0.87mmol)及3-氟苯胺(97mg，0.87mmol)於MeOH(2mL)中之混合物攪拌30min。隨後添加(S)-1-(第三丁氧基羰基)-2-側氧咪唑啉-4-甲酸(200mg，0.87mmol)並將反應混合物再攪拌15min，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(102mg，0.87mmol)。在室溫下將反應混合物進一步攪 拌隔夜並隨後真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.46-6.59(m,8H),6.45(s,1H),4.41-4.04(m,2H),4.01-3.78(m,1H),3.64-3.30(m,1H),2.92(m,2H),2.71-2.27(m,2H),1.46(s,9H)。MS：581(M+1)+。
步驟D：(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啉-1-甲酸第三丁酯。 向裝有1,4-二噁烷(4.5mL)的25mL燒瓶中添加(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟-苯基)胺甲醯基)-2-側氧咪唑啉-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.43mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(122mg，0.65mmol)、Cs2CO3(281mg，0.862mmol)、Xant-Phos(25mg，0.043mmol)及Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)。將混合物脫氣並重新填充氮氣並隨後加熱至100℃保持3h。將所得混合物冷卻並過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到兩種差向異構物。藉由標準方法進一步分離差向異構物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(s,1H),8.48(t,J=5.9Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.16(m,4H),7.15-6.76(m,4H),6.56-6.31(m,2H),4.95-4.75(m,1H),4.31(s,1H),3.86(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),3.66(m,1H),2.99(m,2H),2.61-2.27(m,2H),1.56(s,9H)。MS：683(M+1)+。
步驟E：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺。 在0℃下向2N HCl/MeOH(2mL)溶液中添加50mg(S)-第三丁基-4-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啉-1-甲酸鹽。將反應混合物升溫至室溫並攪拌5h。真空移除溶劑並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.50(d,J=4.5Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.50-6.81(m,8H),6.47(d,J=11.6Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.22(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.39(dd,J=9.9,4.5Hz,1H),2.91(m,2H),2.63-2.36(m,2H)。MS：583(M+1)+。
實例24. (4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧乙 基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羥基乙-基)-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺(外消旋)的製備
步驟A：(S)-3-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向裝有DME(5mL)的無水50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯(200mg，0.56mmol)、K2CO3(156mg，1.13mmol)及2-溴乙酸乙酯(0.13mL，1.13mmol)。將混合物加熱回流3h。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物藉由柱色譜純化以得到所要產物，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.25(m,10H),5.41-5.05(m,4H),4.80(dd,J=10.2,3.5Hz,2H),4.29-4.08(m,3H),3.90(dd,J=12.2,7.2Hz,2H),3.45(dd,J=9.2,3.5Hz,1H),1.28(td,J=7.1,2.1Hz,3H)。
步驟B：(S)-1-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-2-側氧咪唑啉-4-甲酸。 向無水50mL燒瓶中添加(S)-3-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-2-側氧咪唑啉-1,5-二甲酸二苯甲酯(170mg，0.386mmol)、Pd/C(10%，35mg)及MeOH(4mL)。在室溫下，在氫氣氣氛下將懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物過濾，並將濾液真空濃縮以得到所要產物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.30(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.05-3.91(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.69(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟C：2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧咪唑啉-1-基)乙酸乙酯。 在室溫下將2-氯苯甲醛(518mg，3.70mmol)及3-氟苯胺(411mg，3.7mmol)於MeOH(12mL)中之混合物攪拌30min。隨後添加(S)-1-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-2-側氧 咪唑啉-4-甲酸(800mg，3.7mmol)並將反應混合物再攪拌30min，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(600mg，3.7mmol)。將反應混合物攪拌隔夜並真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：567：(M+1)+。
步驟D：2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧咪唑啉-1-基)乙酸乙酯-化合物94。 向25mL燒瓶中添加2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟-苯基)胺甲醯基)-2-側氧咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.0882mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(21mg，0.115mmol)、Cs2CO3(58mg，0.176mmol)、Xant-Phos(5.2mg，0.009mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.009mmol)及1,4-二噁烷(1mL)。將混合物脫氣並重新填充氮氣並隨後加熱至100℃保持3h。將所得混合物冷卻並過濾且隨後將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到兩種差向異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.57(S,1H),8.55-8.38(m,1H),7.63(s,1H),7.46-6.84(m,8H),6.45-6.37(m,1H),6.22-5.94(m,1H),5.06-4.77(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.82-3.46(m,3H),3.12-2.82(m,2H),2.66-2.25(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。MS：669(M+1)+。
步驟E：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羥基乙-基)-2-側氧咪唑啉-4-甲醯胺-化合物112。 在0℃下向2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧-3-(嘧啶-2-基)咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(100mg，0.155mmol)於DME(2mL)中之溶液中分兩份添加LiBH4(22mg)。將混合物攪拌0.5h，隨後升溫至室溫。將所得混合物再攪拌2h並在0℃下用H2O(2mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併的有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62-8.55(m,2H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.40-6.85(m,8H),6.47-6.2(m,2H),4.90-4.69(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.19(m,5H),3.08-2.85(m,2H),2.63-2.35(m,2H)。MS：603(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳(雜芳族)環，使用上文所述的試劑及溶劑合成以下化合物，且經由標準方法純化。
2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-2-側氧咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(外消旋)-化合物111
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.90-8.82(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46-6.82(m,8H),6.52-6.48(m,1H),6.15-5.85(m,2H),4.88-4.82(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.86-3.46(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.56-2.32(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。MS：670(M+1)+。
實例25. 其他式I化合物之製備
用於UGI反應的一般程序：在室溫下將醛(3.5mmol)及苯胺(3.5mmol)於MeOH(8mL)中之混合物攪拌30min。隨後添加酸(3.5mmol)並將反應混合物再攪拌30min，接著添加異腈(3.5mmol)。隨後在室溫下將所得混合物攪拌隔夜並用H2O淬滅。使所得混合物在EtOAc與H2O之間進行分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後濃縮。將所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
用於巴哈法氏反應的一般程序：在N2下，在80℃下將胺(0.30mmol)、芳基鹵化物(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)及Xant-Phos(9.4mg，0.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物攪拌隔夜。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳環，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
2-(2-氯苯基)-4-((S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-3-(1H-吲唑-7-基)-4-側氧丁醯胺-化合物300
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.18(s,1H),8.79(s,0.5H),8.70-8.63(m,1H),8.53(d,J=5.0Hz,0.5H),8.22(s,0.5H),8.06(s,0.5H),7.83(d,J=8.0Hz,0.5H),7.61(d,J=8.0Hz,0.5H),7.50(d,J=7.3Hz,0.5H),7.38(m,3H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),6.83(t,J=7.7Hz,0.5H),6.67(d,J=7.2Hz,0.5H),6.24(d,J=6.5Hz,0.5H),6.02(s,0.5H),5.79(d,J=6.3Hz,0.5H),5.12(dd,J=9.3,3.4Hz,0.5H),4.95(s,0.5H),4.61(dd,J=9.2,3.0Hz,0.5H),4.22(d,J=7.4Hz,1H),3.00-2.71(m,3H),2.59-2.05(m,4H),2.04-1.95(m,1H)。MS：603.2(M+1)+。
(S)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((R)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-1-苯基乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺-化合物301
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54-8.21(m,3H),8.08-7.99(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.09-6.87(m,2H),6.38-6.17(m,1H),5.89-5.60(m,1H),4.93-4.70(m,1H),4.62-4.46(m,1H),4.42-4.21(m,2H),3.12-2.91(m,2H),2.60-2.10(m,4H)。MS：565.2(M+1)+。
(S)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((R)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-1-(2-氟苯 基)-2-側氧乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧-1,3-噁嗪烷-4-甲醯胺-化合物302
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95-7.77(m,5H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),7.00-6.71(m,3H),6.45(m,2H),4.81(m,1H),4.38(d,J=7.8Hz,1H),4.23(m,2H),2.92(s,2H),2.45(s,2H),2.08(s,2H)。MS：583(M+1)+。
2-(2-氯苯基)-4-((S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-4-側氧丁醯胺-化合物303
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76-8.70(m,1H),8.59-8.49(m,1H),8.17-8.04(m,1H),7.43-7.27(m,3H),7.24-6.95(m,3H),6.44-6.25(m,1H),6.10-6.5.96(m,1H),4.94-4.75(m,3.1Hz,1H),4.34-4.18(m,1H),3.03(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.65-2.09(m,5H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物304
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77-8.45(m,2H),8.46-7.84(m,2H),7.61(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.09(m,1H),6.89(d,J=4.3Hz,2H),6.46(d,J=5.7Hz,1H),6.07(m,1H),4.86(m,1H),4.34(d,J=6.1Hz,1H),3.19-2.76(m,3H),2.63-2.08(m,4H),1.93(m,1H)。MS：605.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰 基吡啶-2-基)-N-(7-氟喹啉-5-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物305
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.31(m,3H),7.46(s,3H),7.21-7.06(m,3H),6.31(s,1H),6.13(s,1H),5.04(d,J=6.9Hz,1H),4.86(d,J=6.5Hz,1H),4.37(s,2H),2.51(m,5H),2.24(s,1H)。MS：633.2(M+1)+。
實例26. (2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物306之製備
根據以下流程，使用以下方案製備化合物306。
步驟A：(2S)-N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟-環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 將3-溴-5-氟苯胺(189mg，1mmol)、2-氯苯甲醛(140mg，1mmol)、(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(231mg，1mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(118mg，1mmol)用於一般UGI反應中以得到所要產物。MS：660.1(M+1)+。
步驟B：化合物306。 在N2下，在100℃下將(2S)-N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(150mg，0.23mmol)、吡啶-4-基硼酸(42.4mg，0.35mmol)、Cs2CO3(224mg，0.69mmol)、Pd2(dba)3(16.2mg，0.023mmol)及Xant-Phos(27mg，0.046mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物攪拌隔夜並隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81-8.57(m,3H),8.56-8.37(m,1H),8.06-7.92(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.24-7.12(m,3H),7.12-6.93 (m,2H),6.98-6.01(m,2H),4.98-4.86(m,1H),4.37-4.18(m,1H),3.15-2.63(m,4H),2.53-2.4(m,2H),2.32-2.26(m,2H)。MS：659.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及硼酸，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物307
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76-8.58(m,3H),8.47(m,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.16(m,3H),7.06-6.91(m,2H),6.71(m,1H),6.44(m,1H),4.97(dd,J=9.2,3.0Hz,1H),4.32(m,1H),3.14-2.75(m,3H),2.36(m,4H),2.15-1.66(m,3H)。MS：659.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物308
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56-7.98(m,4H),7.83-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,2H),7.21-6.89(m,5H),6.47-6.17(m,2H),4.99-4.87(m,1H),4.36-4.16(m,1H),3.12-2.67(m,4H),2.51-2.36(m,2H),2.31-2.19(m,2H)。MS：659.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(異噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物309
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77-8.32(m,4H),7.79(m,1H),7.59(m,2H),7.42(m,3H),7.25-6.92(m,3H),6.71(d,J=6.7Hz,1H),6.45(m,1H),4.98(dd,J=9.1,3.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.10-2.74(m,3H),2.64-2.19(m,4H),2.17-2.00(m,1H),1.91-1.73(m,1H)。MS：659.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-(吡啶-4-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物31 0
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74-8.51(m,3H),7.85(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.36-7.35(m,2H),7.20(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.45(m,1H),6.17-6.16(m,1H),4.94-4.95(m,1H),4.34(m,1H),3.0-2.84(m,3H),2.6-2.26(m,4H),2.07(m,1H)。MS：659.1(M+1)+。
(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物311
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65(m,4H),7.79(d,J=7.9 Hz,1H),7.36(m,5H),7.25-7.03(m,3H),6.46(s,1H),6.29(s,1H),4.93(m,1H),4.15(s,1H),3.10-2.70(m,3H),2.57(m,1H),2.38-1.99(m,4H)。MS：659.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物312
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.80-8.46(m,4H),7.96-7.73(m,2H),7.35(dd,J=7.8,4.9Hz,3H),7.24-6.92(m,5H),6.46(s,1H),6.27(d,J=5.4Hz,1H),4.98(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.35(m,1H),3.01(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.64-2.17(m,5H)。MS：659.1(M+1)+。
實例27. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物313
根據以下流程，使用以下方案製備化合物313。
步驟A：1-(4-氰基-吡啶-2-基)-5-側氧-吡咯啶-2-甲酸[(2-氯-苯基)-(3,3-二氟-環丁基胺甲醯基)-甲基]-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-醯胺。 向(S)-N-(4-溴-3-氟-苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(500mg，0.758mmol)於1.4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(110.8mg，0.152mmol)、CH3COOK(185.6mg，1.90mmol)及雙(頻哪醇合)二硼(384.7mg，1.516mmol)。在80℃下將混合物攪拌隔夜並過 濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：708.2(M+1)+。
步驟B：化合物313 。向1-(4-氰基-吡啶-2-基)-5-側氧-吡咯啶-2-甲酸[(2-氯-苯基)-(3,3-二氟-環丁基胺甲醯基)-甲基]-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-醯胺(650mg，0.919mmol)及2-溴-吡啶(159.7mg，1.01mmol)於1.4-二噁烷/H2O(7mL/3滴)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(67.3mg，0.092mmol)、Cs2CO3(449.5mg，1.38mmol)。在95℃下將混合物攪拌3h並過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=11.6Hz,2H),8.51(s,1H),7.99-7.64(m,4H),7.32(s,2H),7.10(m,4H),6.45(m,1H),6.15(m,1H),4.95(d,J=6.8Hz,1H),4.34(m,1H),3.09-2.81(m,3H),2.61-2.20(m,4H),2.12-2.00(m,1H)。MS：659.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳環，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(吡啶-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物314
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.84-8.64(m,3H),8.65-8.24(m,1H),8.03-7.60(m,3H),7.53-7.31(m,3H),7.26-6.95(m,3H),6.80(m,1H),6.43(m,1H),5.12-4.85(m,1H),4.28(m,1H),2.85(m,3H),2.67-1.98(m,5H)。MS：659(M+1)+。
實例28. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(異噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物315
根據以下流程，使用以下方案製備化合物315。
步驟A：3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯甲腈。 在78℃下將3-胺基-5-氟-苯甲腈(13.6g，0.1mol)、K2CO3(62.1g，0.3mol)、BnBr(51.4g，0.3mol)於CH3CN(150mL)中之混合物攪拌隔夜。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：317.1(M+1)+。
步驟B：1-(3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯基)乙酮。 在室溫下，向3-(二苯甲基-胺基)-5-氟苯甲腈(16g，0.05mol)於無水THF(150mL)中之混合物中逐滴添加CH3MgBr(於THF中之1N溶液，60mL，0.06mol)。在80℃下，將所得混合物攪拌4h並隨後冷卻。將混合物倒入2N HCl(68mL)中，接著添加甲醇(68mL)。將混合物濃縮並將殘餘物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後高真空濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：334.1(M+1)+。
步驟C：(E)-1-(3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮。 在120℃下，將1-(3-(二苯甲基胺基)-5-氟苯基)乙酮(2g，6mmol)、DMF-DMA(860mg，7.2mmol)於甲苯(30mL)中之混合物攪拌8h。將混合物高真空濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：389.2(M+1)+。
步驟D：N,N-二苯甲基-3-氟-5-(異噁唑-5-基)苯胺。 在78℃下，將(E)-1-(3-(二-苯甲基胺基)-5-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，3.86mmol)、鹽酸羥胺(534mg，7.73mmol)及吡啶(611mg，7.73mmol)於乙醇(20mL)中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下蒸發並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：359.1(M+1)+。
步驟E：3-氟-5-異噁唑-5-基-苯胺 。將10% Pd/C(360mg)添加至二苯甲基-(3-氟-5-異噁唑-5-基-苯基)-胺(200mg，0.559mmol)於包含EtOAc(36mL)、MeOH(15mL)及H2O(7.5mL)之混合溶劑中之溶液中。隨後將6滴HCl水溶液(6N)添加至以上懸浮液中，並在25℃下將所得反應混合物攪拌1h。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：179.0(M+1)+。
步驟F：(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-5-(異噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 將2-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)、3-氟-5-異噁唑-5-基-苯基胺(132mg，0.74mmol)、(S)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(95mg，0.74mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(87mg，0.74mmol)用於一般UGI反應中以得到所要產物。MS：547.1(M+1)+。
步驟G：化合物315 。在N2下，在80℃下將(2S)-N-(1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-N-(3-氟-5-(異噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.37mmol)、2-溴嘧啶(102mg，0.56mmol)、Cs2CO3(240mg，0.74mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)及Xant-Phos(22mg，0.03mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物攪拌隔夜並隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69-8.17(m,3H),7.80-7.28(m,3H),7.25-6.93(m,5H),6.63-6.30(m,3H),4.96-4.92(m,1H),4.37-4.34(m,1H),3.06-2.83(m,3H),2.58-2.21(m,4H),2.08-2.02(m,1H)。MS：649.1(M+1)+。
實例29. (2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物316
根據以下流程，使用以下方案製備化合物 316 。
步驟A：5-(3-氟-5-硝苯基)噁唑。 向3-氟-5-硝基苯甲醛(340mg，2.0mmol)及2-甲苯磺醯基乙腈(430mg，2.2mmol)於MeOH(25mL)及DME(25mL)中之溶液中添加Amberlyst A26 OH-樹脂(3.7g)。將混合物在回流下加熱1h並冷卻至室溫。將樹脂過濾並用MeOH沖洗。將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，其直接用於下一步驟。MS：209.1(M+1)+。
步驟B：3-氟-5-(噁唑-5-基)苯胺。 向5-(3-氟-5-硝苯基)-噁唑(400mg，2.0mmol)於TFA(10mL)中之溶液中添加Zn粉(380mg，6.0mmol)。在室溫下，將混合物攪拌2h並倒入至冰中。將所得混合物用NH3．H2O中和至pH=10並隨後用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後在高真空中濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：179.0(M+1)+。
步驟C：化合物316 。將2-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)、3-氟-5-(噁唑-5-基)苯胺(132mg，0.74mmol)、(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(171mg，0.74mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(87mg，0.74mmol)用於一般UGI反應中以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63(m,2H),8.12-7.82(m,1H),7.78-7.30(m,2H),7.26(t,J=7.4Hz,2H),7.15(m,2H),7.12-6.83(m,2H),6.70-6.16(m,2H),5.03-4.74(m,1H),4.24(m,1H),2.93(m,2H),2.63(m,2H),2.20(m,3H)。MS：649.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳環，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(噁唑-5-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物317
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),8.60-8.45(m,1H),8.06-7.68(m,2H),7.43(s,1H),7.34-7.10(m,4H),7.04-6.93(m,2H),6.54(d,J=6.9Hz,1H),6.43(d,J=11.5Hz,1H),4.95(t,J=6.5Hz,1H),4.35(m,1H),3.11-2.74(m,3H),2.66-2.14(m,4H),2.09-1.97(m,1H)。MS：649.1(M+1)+。
實例30. (2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(噁唑-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物318
根據以下流程，使用以下方案製備化合物318。
步驟A：2-(3-氟-5-硝苯基)噁唑。 在110℃下，將3-氟-5-硝基苯甲醛(51mg，0.3mmol)及2,2二甲氧基乙胺(32mg，0.3mmol)之混合物攪拌2h，並冷卻以得到(E)-N-(3-氟-5-硝基苯亞甲基)-2,2-二甲氧基乙胺的粗中間體。將20mg以上中間體於0.5mL H2SO4中之溶液添加至18mg P2O5於0.1mL H2SO4中之混合物中。將所得混合物加熱至180℃歷時20min，冷卻並用NH4OH中和以得到粗產物，其直接使用而無需進一步純化。MS：209.1(M+1)+。
步驟B：3-氟-5-(噁唑-2-基)苯胺。 向2-(3-氟-5-硝苯基)-噁唑 (380mg，1.8mmol)於TFA(10mL)中之溶液中添加Zn粉(358mg，5.5mmol)。在室溫下，將混合物攪拌2h並倒入至冰中。將所得混合物用NH3．H2O中和至pH=10並隨後用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並隨後在高真空中濃縮。將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。MS：179.0(M+1)+。
步驟C：化合物318 。將2-氯苯甲醛(104mg,0.74mmol)、3-氟-5-(噁唑-2-基)苯胺(132mg，0.74mmol)、(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(171mg，0.74mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(87mg，0.74mmol)用於一般UGI反應中以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(m,2H),8.56-7.83(m,1H),7.65(m,2H),7.47-7.27(m,2H),7.25-7.09(m,2H),7.10-6.91(m,2H),6.76-6.18(m,2H),5.06-4.71(m,1H),4.25(m,1H),3.12-2.64(m,3H),2.43(m,3H),2.09(m,2H)。MS：649.1(M+1)+。
經由上文所述的程序，使用適當的醛、胺、羧酸、異腈及經鹵基取代的芳環或雜芳環，使用上文所述的試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(噁唑-2-基)苯基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物319
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82-8.26(m,2H),7.94-7.46(m,3H),7.38-6.81(m,6H),6.44(m,1H),6.20(dd,J=14.9,6.9Hz,1H),4.94(m,1H),4.36(m,1H),3.15-2.70(m,3H),2.62-1.86(m,5H)。
實例31. (2S)-N-((1S)-1-(2-氯苯基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基胺基)-2-側氧乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺-化合物320
根據以下流程，使用以下方案製備化合物320。
步驟A：N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲醯胺。 向鹽酸6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺(500mg，2.73mmol)於HCOOEt(5mL)中之懸浮液中添加Et3N(552mg，5.47mmol)。在室溫下，首先將所得混合物於密封罐中攪拌30min並隨後加熱至85℃隔夜。將混合物濃縮並接著添加EtOAc(10mL)。在室溫下將所得懸浮液攪拌30min並過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(s,1H),5.71(s,1H),4.42(m,1H),2.74-2.45(m,8H)。
步驟B：2,2-二氟-6-異氰基螺[3.3]庚烷。 在45℃下，將N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲醯胺(390mg，2.23mmol)、PPh3(642mg，2.45mmol)、CCl4(339mg，2.23mmol)及Et3N(225mg，2.23mmol)於DCM(10mL)中之溶液加熱隔夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於Et2O(10mL)中並過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.01-3.85(m,1H),2.80-2.37(m,8H)。
步驟C：(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基胺基)-2-側氧乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧吡咯啶-2-甲醯胺。 將2-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)、5-氟吡啶-3-胺(83mg，0.74mmol)、(S)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(95mg，0.74mmol)及2,2-二氟-6-異氰基螺[3.3]庚烷(116mg，0.74mmol)用於一般UGI反應中以得到所要產物。MS：521(M+1)+。
步驟D： 經由上文所述巴哈法氏反應的一般程序合成 化合物320 。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(s,0.5H),8.70(s,1H),8.48(d,J=4.6Hz,1H),8.41-8.22(m,1.5H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.25(d,J=4.9Hz,1H),7.19(t,J=7.4Hz,1H),7.03(t,J=7.3Hz,1H), 6.91(m,1H),6.42(m,1H),6.05(m,1H),4.83(m,1H),4.38(m,11H),2.97-2.75(m,1H),2.68-2.11(m,8H),2.10-1.82(m,3H)。MS：623.1(M+1)+。
實例A：IDH1m(R132H或R132C)抑制劑的活體外分析
將試驗化合物製備成10mM於DMSO中之儲備液，並於DMSO中稀釋成50X的最終濃度，用於50μl反應混合物。使用NADPH耗竭分析量測將α-酮戊二酸轉化成2-羥基戊二酸的IDH酶活性。在分析中，在反應結束時用添加催化過量的黃遞酶及刃天青以產生與NADPH剩餘量成比例的螢光訊號來量測剩餘的輔因子。於40μl分析緩衝液(150mM NaCl、20mM Tris-Cl pH 7.5、10mM MgCl2、0.05% BSA、2mM b-巰基乙醇)中IDH1-R132同源二聚體酶經稀釋成0.125μg/ml；添加1μl於DMSO中之試驗化合物稀釋液並在室溫下將混合物孵育60分鐘。添加10μl基底混合物(20μl NADPH、5mM α-酮戊二酸，於分析緩衝液中)使反應開始並在室溫下將混合物孵育90分鐘。添加25μl偵測緩衝液(於1X分析緩衝液中之36μg/ml黃遞酶、30mM刃天青)使反應終止，並孵育1分鐘，之後在SpectraMax平板讀數器上在Ex544/Em590時讀數。
根據與上述相同的分析來分析化合物對IDH1 R132C的活性，對該分析作出以下修改：分析緩衝液為(50mM磷酸鉀，pH 6.5；40mM碳酸鈉、5mM MgCl2、10%甘油、2mM b-巰基乙醇及0.03% BSA)。NADPH及α-酮戊二酸於基底緩衝液中的濃度分別為20μM及1mM。
在該分析或類似分析中測試表1所述的代表性式I化合物，且結果示於下表3。如表3所用，「A」係指抵抗IDH1 R132H或IDH1 R132C的抑制活性的IC50 0.1μM；「B」係指抵抗IDH1 R132H或IDH1 R132C的抑制活性的IC50在0.1μM與0.5μM之間；「C」係指抵抗IDH1 R132H或IDH1 R132C的抑制活性的IC50在0.5μM與1μM之間；「D」係指抵抗IDH1 R132H或IDH1 R132C的抑制活性的IC50在1μM與2μM之間。
表3. 代表性的式I化合物的抑制活性
實例B：IDH1m(R132H或R132C)抑制劑的細胞分析。
使細胞(HT1080或U87MG)於T125燒瓶中在含有10% FBS、1x青黴素/鏈黴素及500ug/mL G418(僅存在於U87MG細胞中)的DMEM中生長。藉由胰蛋白酶收穫細胞並以5000細胞/孔的密度以100ul/孔接種於96孔白底平板的含有10% FBS的DMEM中。在第1行及第12行中不放置細胞。在37℃下，於5% CO2中將細胞孵育隔夜。第二天以2x終濃度調配試驗化合物並向各細胞孔中添加100ul。DMSO的最終濃度為0.2%且將DMSO對照孔放置在第G列。隨後將板置於培育箱中48小時。在48小時，自各孔中取出100ul培養基並藉由LC-MS分析2-HG濃度。將細胞板放回培育箱中再孵育24小時。在化合物添加之後72小時，使10mL/板的Promega Cell Titer Glo試劑解凍並混合。自培育箱中取出細胞板並使其平衡至室溫。隨後向培養基的各孔中添加100ul Promega Cell Titer Glo試劑。隨後將細胞板置於軌道式振盪器中10分鐘並隨後使其置於室溫下20分鐘。隨後將板進行螢光讀數，積分時間為500ms。
在此兩種細胞株中各種式I化合物抑制2-HG產生的IC50(相較於對照使2HG產生減少50%的試驗化合物的濃度)示於上表2。如表2所用，「A」係指抑制2-HG產生的IC50 0.1μM；「B」係指抑制2-HG產生的IC50在0.1μM與0.5μM之間；「C」係指抑制2-HG產生的IC50在0.5μM與1μM之間；「D」係指抑制2-HG產生的IC50在1μM與2μM之間。
實例C：式I化合物的代謝穩定性
式I化合物的代謝穩定性可用以下分析進行測試且可計算物種特異性肝微粒體(LM)的提取率(Eh)：
1. 緩衝液A：含有1.0mM EDTA的1.0L 0.1M磷酸二氫鉀緩衝液；緩衝液B：含有1.0mM EDTA的1.0L 0.1M磷酸氫二鉀緩衝液；緩衝液C：藉由用緩衝液A滴定700mL緩衝液B同時用pH計監測的0.1M磷酸鉀緩衝液、1.0mM EDTA，pH 7.4。
2. 參照化合物(酮色林)及試驗化合物摻加溶液：500μM摻加溶液：向190μL CAN中添加10μL 10mM DMSO儲備液；1.5μM於微粒體中的摻加溶液(0.75mg/mL)：向479.75μL緩衝液C中添 加1.5μL 500μM摻加溶液及18.75μL 20mg/mL肝微粒體。
3. 藉由使NADPH溶解於緩衝液C中來製備NADPH儲備液(6mM)。
4.將30μL 1.5X化合物/肝微粒體溶液分配於96-孔板中並立即添加含有IS的135μL ACN，之後添加15uL緩衝液C以製備即時0分鐘樣品。
5. 向指定為Time 30及開始計時的孔中添加15μL NADPH儲備液(6mM)。
6. 在孵育結束時(0min)，向所有孔中(30min及0min)添加含有內標準柳胺酚(Osalmid)的135μL ACN。隨後向指定為Time 0的孔中添加15μL NADPH儲備液(6mM)。
7. 在淬滅之後，使反應混合物以3220g離心10min。
8. 將各孔中之50μL上清液轉移至含有50μL超純水(Millipore)的96孔樣品板用於LC/MS分析。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、同位素體(isotopologue)或水合物之用途，其係用於製備治療馬富西症候群(Maffucci syndrome)的藥物，其中：
    Figure TWI662023B_C0001
    R1為視需要經1至3個R7基團取代的C4-C6碳環基；R2為視需要經1至3個R7基團取代的苯基；R3為視需要經1至3個R7取代的苯基、吡啶基或吲唑基；R4為
    Figure TWI662023B_C0002
    或
    Figure TWI662023B_C0003
    ，其中各R4視需要經1或2個R7基團取代；；環A為
    Figure TWI662023B_C0004
    其中
    Figure TWI662023B_C0005
    表示環A與上式醯胺部分之連接，且
    Figure TWI662023B_C0006
    表示環A與R4之連接，且其中環A視需要經1或2個R5基團取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視需要經1或2個R6基團取代的C3-C5碳環基；-O-(視需要經1或2個R6基團取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；各R6獨立地為H或C1-C3烷基，且各R7獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-S(O)-C1-4烷基；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視需要經1或2個R6基團取代之C3-C5碳環基；-O-(視需要經1或2個R6基團取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基。
  2. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，互變異構體，同位素體或水合物之用途，其係用於製備治療奧利氏病(Ollier disease)的藥物，其中
    Figure TWI662023B_C0007
    R1為視需要經1至3個R7基團取代的C4-C6碳環基；R2為視需要經1至3個R7基團取代的苯基；R3為視需要經1至3個R7取代的苯基、吡啶基或吲唑基；R4為
    Figure TWI662023B_C0008
    或
    Figure TWI662023B_C0009
    ，其中各R4視需要經1或2個R7基團取代；；環A為
    Figure TWI662023B_C0010
    其中
    Figure TWI662023B_C0011
    表示環A與上式醯胺部分之連接，且
    Figure TWI662023B_C0012
    表示環A與R4之連接，且，其中環A視需要經1或2個R5基團取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視需要經1或2個R6基團取代的C3-C5碳環基；-O-(視需要經1或2個R6基團取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；各R6獨立地為H或C1-C3烷基；且各R7獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視需要經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C4烷基；視需要經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-S(O)-C1-4烷基；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視需要經1或2個R6基團取代之C3-C5碳環基；-O-(視需要經1或2個R6基團取代的C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該化合物具式II-a或其醫藥學上可接受的鹽，互變異構體，同位素體或水合物，其中：
    Figure TWI662023B_C0013
    R10為CR11或N；且R11為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
  4. 如請求項1或2之用途，其中R1為視需要經1至2個鹵基基團取代的C4或C6環烷基。
  5. 如請求項4之用途，其中R1為
    Figure TWI662023B_C0014
  6. 如請求項5之用途，其中環A為：
    Figure TWI662023B_C0015
  7. 如請求項6之用途，其中R4為：
    Figure TWI662023B_C0016
    Figure TWI662023B_C0017
    或
    Figure TWI662023B_C0018
    其中R100為H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2且R101為H、F或甲基。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係選自：
    Figure TWI662023B_C0019
    Figure TWI662023B_C0020
    Figure TWI662023B_C0021
    Figure TWI662023B_C0022
    Figure TWI662023B_C0023
    Figure TWI662023B_C0024
    Figure TWI662023B_C0025
    Figure TWI662023B_C0026
    Figure TWI662023B_C0027
    Figure TWI662023B_C0028
    Figure TWI662023B_C0029
    Figure TWI662023B_C0030
    Figure TWI662023B_C0031
    Figure TWI662023B_C0032
    Figure TWI662023B_C0033
    Figure TWI662023B_C0034
    Figure TWI662023B_C0035
    Figure TWI662023B_C0036
    Figure TWI662023B_C0037
    Figure TWI662023B_C0038
    Figure TWI662023B_C0039
    Figure TWI662023B_C0040
    Figure TWI662023B_C0041
    Figure TWI662023B_C0042
    Figure TWI662023B_C0043
    Figure TWI662023B_C0044
    Figure TWI662023B_C0045
    Figure TWI662023B_C0046
    Figure TWI662023B_C0047
    Figure TWI662023B_C0048
    Figure TWI662023B_C0049
    Figure TWI662023B_C0050
    Figure TWI662023B_C0051
    Figure TWI662023B_C0052
    Figure TWI662023B_C0053
    Figure TWI662023B_C0054
    Figure TWI662023B_C0055
    Figure TWI662023B_C0056
    Figure TWI662023B_C0057
    Figure TWI662023B_C0058
    Figure TWI662023B_C0059
    Figure TWI662023B_C0060
    或其醫藥學上可接受的鹽，互變異構體，同位素體或水合物。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該化合物係選自以下：
    Figure TWI662023B_C0061
    Figure TWI662023B_C0062
    Figure TWI662023B_C0063
    ，及
    Figure TWI662023B_C0064
    ，或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、同位素體或水合物。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該化合物為：
    Figure TWI662023B_C0065
    ，或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、同位素體或水合物。
  11. 如請求項1之用途，其中馬富西症候群特徵在於存在IDH1或IDH2突變對偶基因。
  12. 如請求項2之用途，其中奧利氏病特徵在於存在IDH1或IDH2突變對偶基因。
  13. 如請求項11或12之用途，其中該IDH1突變對偶基因是R132X突變。
  14. 如請求項13之用途，其中該R132X突變係選自R132H，R132C，R132L，R132V，R132S及R132G。
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