JP7401651B2 - がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 - Google Patents

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Description

(発明の分野)
本発明は、ヘテロ環式アミド誘導体及びがんの治療及び予防におけるその使用、並びに該誘導体を含有する組成物及びその調製のためのプロセスに関する。
(発明の背景)
DNA二本鎖切断(DSB)の堅牢な修復は、ゲノム安定性の維持及び細胞生存のために欠くことのできないものである。DSBは、3種の主要経路:相同組換え(HR)、非相同末端結合(NHEJ)、及び代替的NHEJ(alt-NHEJ)のうちの一つによって修復することができる。マイクロホモロジー媒介末端結合(MMEJ)は、最もよく特性が明らかにされているalt-NHEJ機構である。HR媒介修復は、正確で誤りの起こらない修復に欠くことのできない高忠実度の機構であり、がんになりやすくするゲノム安定性を防いでいる。逆に、NHEJ及びMMEJは、変異の瘢痕を修復の部位に残す可能性がある誤りが起り易い経路である。MMEJは、HR経路及びNHEJ経路の双方と平行して機能することができる(Truongらの文献、PNAS 2013、110(19)、7720-7725)。
正常細胞とは異なり、がん細胞の生存は、多くの場合、DNA損傷応答(DDR)経路の誤制御に依存している。例えば、別の経路の不活性化又は増加した増殖に起因する強化された複製ストレスのいずれかに対処するための1つの経路(多くの場合、変異原性)への増加した依存性。また、異常なDDRは、がん細胞を特定の種類のDNA損傷に対して感作させることがあり、従って、欠陥のあるDDRは、標的化がん療法を開発するのに活用することができる。極めて重要なことに、HR又はNHEJの障害又は不活性化があるがん細胞は、MMEJ媒介DNA修復に対して高依存性となる。遺伝学的、細胞生物学的、及び生化学的なデータによって、Polθ(UniProtKB-O75417(DPOLQ_HUMAN)が、MMEJにおける重要なタンパク質であることが確認されている(Kentらの文献、Nature Structural ＆ Molecular Biology((2015)、22(3)、230-237、Mateos-Gomezらの文献、Nature(2015)、518(7538)、254-257)。Polθは、多機能性の酵素であり、これは、N-末端ヘリカーゼドメイン(SF2 HEL308タイプ)及びC-末端低忠実度DNAポリメラーゼドメイン(Aタイプ)を含む(Wood及びDoublieの文献、DNA Repair(2016)、44、22-32)。双方のドメインが、MMEJにおいて、協奏的な機構的機能を有していることが示されている。ヘリカーゼドメインは、ssDNA末端からのRPAタンパク質の除去を媒介し、アニーリングを刺激する。ポリメラーゼドメインは、ssDNA末端を伸張させ、残っているギャップを埋める。
従って、Polθの治療的不活性化は、細胞のMMEJを行う能力を無効化し、多くの明確とされた腫瘍の文脈で新規の標的化戦略を提供するであろう。第一に、Polθは、HR欠陥(HRD)細胞の生存に欠くことができないことが示されており(例えば、FA/BRCA欠損と合成致死的)、HRD腫瘍細胞株において上方制御されている(Ceccaldiらの文献、Nature(2015)、518(7538)、258-262)。また、インビボでの研究によって、Polθが、関連する予後不良のHRD卵巣、子宮、及び乳がんのサブセットにおいて顕著に過剰発現されていることが示されている(Higginsらの文献、Oncotarget(2010)、1、175-184、Lemeeらの文献、PNAS(2010)、107(30)、13390-13395、Ceccaldiらの文献、(2015)、上記を参照)。重要なことに、Polθは、正常組織においては大部分が抑制されているが、マッチさせたがん試料においては上方調節されていることが示されており、従って、上昇した発現と疾患との相互関係を示している(Kawamuraらの文献、International Journal of Cancer(2004)、109(1)、9-16)。第2に、それの抑制又は阻害は、腫瘍細胞における放射線感受性を付与する。最後に、Polθ阻害は、おそらく、腫瘍におけるシスプラチン及びPARPi抵抗性の出現の根底にあるBRCA2変異のMMEJ依存性機能復帰変異を防ぐことができるであろう。
従って、がんの治療に効果的なPolθ阻害剤を提供する必要がある。
(発明の概要)
本発明の第1の態様により、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物が提供される:
Figure 0007401651000001
 (式中:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、又は-NRmRnを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、かつ該環は、1つ以上のC1-6アルキル又はハロゲン基で任意に置換されていてもよく;
R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、-V-CO-NRmRn、-V-NRmRn、-V-SO2-C1-6アルキル、-V-O-SO2-NRmRn、-V-SO2-NRmRn、-V-S(=NH)(=O)(C1-6アルキル)、-V-NH-SO2-C1-6アルキル、-V-N=S(=O)(C1-6アルキル)2、-V-ヘテロシクリルを表し、ここで、該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、-COC1-6アルキル、-NRm-COC1-6アルキル、又はC1-6アルカノール基で任意に置換されていてもよく;
Vは、結合、又は-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、及び-CH2-CH(OH)-CH2-から選択されるリンカーを表し;
R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5～7員の飽和環系を形成し;
Rm、及びRnは独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す）。
(発明の詳細な説明)
(定義)
言及され得る本発明の一態様により、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物が提供される:
Figure 0007401651000002
 (式中:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(H)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、又はヘテロシクリルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又はヒドロキシを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
言及され得る本発明の第1の態様により、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物が提供される:
Figure 0007401651000003
 (式中:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、又は-SO2-C1-6アルキルを表し;
R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5～7員の飽和環系を形成し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、炭素原子が、窒素原子に三重結合している基を指す。
本明細書で使用される基又は基の一部としての「C1-6アルキル」という用語は、1～6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。そのような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される基又は基の一部としての「C2-6アルケニル」という用語は、2～6個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素基を指す。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される基又は基の一部としての「C1-6アルコキシ」という用語は、酸素原子を含むC1-6アルキル基であって、C1-6アルキルが、本明細書で定義される通りである、前記C1-6アルキルを指す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される基又は基の一部としての「C1-6アルカノール」という用語は、酸素原子を含むC1-6アルキル基であって、C1-6アルキルが、本明細書で定義される通りである、前記C1-6アルキルを指す。
本明細書で使用される基又は基の一部としての「ハロC1-6アルキル」という用語は、本明細書で定義される通りであるC1-6アルキル基であって、1つ以上の水素原子が、ハロゲンと置き換えられている、前記C1-6アルキル基を指す。従って、「ハロC1-6アルキル」という用語は、モノハロC1-6アルキルも、ポリハロC1-6アルキルも含む。ハロゲンと置き換えられた1つ、2つ、3つ、又はそれを超える水素原子が存在し得、従って、該ハロC1-6アルキルは、1つ、2つ、3つ、又はそれを超えるハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「C3-8シクロアルキル」という用語は、3～8個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、基=Oを指す。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、基-NR′R′′(式中、R′及びR′′は独立に、水素又はC1-6アルキル基を表す)を指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、3～12個の環員を含む単環式又は二環式の非芳香族、部分飽和、又は完全飽和環系を指す。各環は、通常、窒素、硫黄、及び酸素から選択される最大で5個のヘテロ原子を含有していてもよい。
「ヘテロシクリル」の特定の例としては、モルホリン、ピペリジン(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、及びピペリジン-4-イル)、ピペリジノン、ピロリジン(例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、及びピロリジン-3-イル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、テトラヒドロピラン-4-イル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン-2-イル、ピラゾリジン、ピペラジノン、及びピペラジンが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語が、スピロ及び架橋ヘテロ環式誘導体への言及を含むことが認識されるであろう。そのようなスピロ及び架橋ヘテロ環式誘導体の例としては:ヘキサヒドロピロロ[2,3-c]ピロリジニル、ジアザスピロ[3.4]オクタニル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、オキサ-アザスピロ[4.4]ノニル、テトラヒドロフロ[3,4-c]ピロリジニル、オキサ-アザスピロ[3.3]ヘプチル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[3.4]オクタニル、オクタヒドロ-ナフチリジニル、テトラヒドロピラジノ-オキサジニル、オキサジアゾスピロ[5.5]ウンデカニル、及びオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、本明細書で定義されるように置換基によって置換されていても置換されていなくてもよい基を指す。
(実施態様)
一実施態様において、式(I)の化合物は、式(I)aの化合物である:
Figure 0007401651000004
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、すでに上に定義された通りであるか、又は本明細書で定義されるいずれかの実施態様において定義される通りである)。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、式(I)bの化合物である:
Figure 0007401651000005
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、すでに上に定義された通りであるか、又は本明細書で定義されるいずれかの実施態様において定義される通りである)。
一実施態様において、Wは、=C(R4)-を表す。
別の実施態様において、Wは、=N-を表す。一実施態様において、Wは、=C(H)-、=C(CN)-、又は=N-を表す。さらなる実施態様において、Wは、=C(H)-又は=C(CN)-を表す。
一実施態様において、R1は:
水素;
C1-6アルキル(メチルもしくはエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);C1-6アルコキシ(メトキシなど);
ハロゲン(塩素など);又は
-NRxRy(-N(Me)2もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R1は:
水素;
C1-6アルキル(メチルなど);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);又は
-NRxRy(-N(Me)2もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す。
さらなる実施態様において、R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表す。
一実施態様において、R2は:
水素;
ハロゲン(塩素など);又は
C1-6アルキル(メチルなど)
を表す。
一実施態様において、R2は、水素を表す。
一実施態様において、R3は:
C1-6アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);
C2-6アルケニル(-C(=CH2)(Me)など);
ハロゲン(臭素など);
ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチルもしくは-C(H)(Me)-CF3など);又は
ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R3は:
C1-6アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);又は
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表す。
さらなる実施態様において、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表す。
一実施態様において、R4は:
水素;又は
シアノ
を表す。
さらなる実施態様において、R4は、水素を表す。
一実施態様において、Rx及びRyは、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表す。さらなる実施態様において、Rx及びRyの双方は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表す。なおさらなる実施態様において、Rx及びRyの双方は、メチルを表すか、もしくは一方が、メチルを表し、かつ他方が、エチルを表す。
一実施態様において、Wは、=C(R4)-を表し、かつ:
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチル又は-CH(Me)-CF3など)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、ハロゲン(塩素など)を表し、R3は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、-NRxRy(-N(Me)2又は-N(Me)(Et)など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R3は、C1-6アルキル(エチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、ハロゲン(塩素など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、ハロゲン(塩素など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C2-6アルケニル(-C(Me)(=CH2)など)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロゲン(臭素など)を表し、かつR4は、水素を表す。
言及され得る一実施態様において、Wは、=C(R4)-を表し、かつ:
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、ハロゲン(塩素など)を表し、R3は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、-NRxRy(-N(Me)2又は-N(Me)(Et)など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R3は、C1-6アルキル(エチルなど)を表し、かつR4は、水素を表す。
さらなる実施態様において、Wは、=C(R4)-を表し、かつ:
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表し、R1は、水素を表す。
別の実施態様において、Wは、=N-を表し、かつ:
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、かつR3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表す。
一実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-又は-O-を表す。さらなる実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-を表す。別の実施態様において、Xは、-O-を表す。なおさらに別の実施態様において、Xは、-N(R14)-を表す。
一実施態様において、R5は:
水素;又は
オキソ
を表す。
別の実施態様において、R5は、水素を表す。なおさらに別の実施態様において、R5は、オキソを表す。なおさらに別の実施態様において、R5は、-CH2-Rzを表す。
一実施態様において、Rzは、水素を表す。
一実施態様において、R6は:
水素;
-OR15a(ヒドロキシなど);
ハロゲン(フッ素など);
C1-6アルカノール(CH2OHなど);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、もしくは-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい);
-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など);
-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど);又は
1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(CH2OHなど)基で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニルなど)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R6は:
水素;
ヒドロキシ;
ハロゲン(フッ素など);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル環は、オキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい);又は
ヘテロシクリル(モルホリニルもしくはピペラジニルなど)
を表す。
さらなる実施態様において、R6は、ヒドロキシを表す。
一実施態様において、R7は:
水素;又は
-OR15b(ヒドロキシなど)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R7は:
水素;又は
ヒドロキシ
を表す。
さらなる実施態様において、R7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表す。
一実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(すなわち、CH2OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、C1-6アルカノール(CH2OHなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15aを表し、かつR7は、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5～7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成するか;又は
R6及びR7の双方は、水素を表し、かつR5は、-CH2-Rz(メチルなど)を表す。
言及され得る一実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(すなわち、CH2OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、C1-6アルカノール(CH2OHなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15aを表し、かつR7は、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5～7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成する)。
言及され得る一実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ヒドロキシを表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、ヒドロキシを表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル環は、オキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ヘテロシクリル(モルホリニル又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表す。
さらなる実施態様において、Xは、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表す。
一実施態様において、Xは、-O-を表し、かつ:
R5は、オキソを表し、かつR7は、水素を表す。
一実施態様において、Xは、-N(R14)-を表し、かつ:
R5は、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は:
C1-6アルカノール(-CH2-CH(OH)Me、-(CH2)2-OH、-CH2-CHOH-CH2OH、もしくは-(CH2)2-CHOH-CH2OHなど);
-V-SO2-C1-6アルキル(-SO2-Meもしくは-(CH2)2-SO2-Meなど);
-V-SO2-NRmRn(-(CH2)2-SO2-N(Me)2など);
-V-NRmRn(-(CH2)2-N(Me)2、-(CH2)3-N(Me)2、もしくは-CH2-CHOH-CH2-NMe2など);
-V-CO-NRmRn(-CH2-CONH2、-CH2-CON(Me)2、-(CH2)2-CON(Me)2、もしくは-(CH2)2-CON(H)(Me)など);
-V-NH-SO2-C1-6アルキル(-(CH2)2-NH-SO2-Meなど);
-V-S(=NH)(=O)(C1-6アルキル)(-(CH2)2-S(=NH)(=O)(Me)など);
-V-O-SO2-NRmRn(-(CH2)2-O-SO2-NH2など);
-V-N=S(=O)(C1-6アルキル)2(-(CH2)2-N=S(=O)(Me)2など);又は
-V-ヘテロシクリル(-CH2-オキセタニル、-CH2-アゼチジニル、-(CH2)2-アゼチジニル、-CH2-オキサゾリジニル、-(CH2)2-ピペリジニル、-(CH2)2-ピペラジニル、-(CH2)3-ピペラジニル、-CH2-モルホリニル、-(CH2)2-モルホリニル、-CH2-CHOH-CH2-モルホリニル、-(CH2)2-チオモルホリニル、-CH2-ピロリジニル、-(CH2)2-ピロリジニル、もしくは-CH2-CHOH-CH2-ピロリジニルなど、ここで、該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン(フッ素など)、シアノ、C1-6アルキル(メチルなど)、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、-NRm-COC1-6アルキル(-NMe-COMeなど)、又はC1-6アルカノール(-CH2OHもしくは-(CH2)2-OHなど)基で任意に置換されていてもよい)
を表す。
言及され得る一実施態様において、Xは、-N(R14)-を表し、かつ:
R5は、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は、C1-6アルカノール(-CH2-CH(OH)Meなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は、-SO2-C1-6アルキル(-SO2-Meなど)を表す。
一実施態様において、Rv及びRwは、水素、C1-6アルキル(メチルなど)、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、C3-8シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ((CH2)2OHなど)、アミノ((CH2)2NH2など)、又はスルホン((CH2)2SO2Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい。言及され得る一実施態様において、Rv及びRwは、水素、C1-6アルキル(メチルなど)、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又はヘテロシクリル(アゼチジニル又はピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ((CH2)2OHなど)、アミノ((CH2)2NH2など)、又はスルホン((CH2)2SO2Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい。一実施態様において、Rv及びRwの双方は、水素又はC1-6アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方は、水素を表し、かつ他方は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方は、水素又はC1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつ他方は、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、C3-8シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、又はピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ((CH2)2OHなど)、アミノ((CH2)2NH2など)、又はスルホン((CH2)2SO2Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい。言及され得る一実施態様において、Rv及びRwの双方は、水素又はC1-6アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方は、水素を表し、かつ他方は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方は、水素又はC1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつ他方は、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又はヘテロシクリル(アゼチジニル又はピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ((CH2)2OHなど)、アミノ((CH2)2NH2など)、又はスルホン((CH2)2SO2Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、R8は、C1-6アルキル(CH3、CD3、エチル、もしくはイソプロピルなど)又はC3-8シクロアルキル(シクロプロピルなど)を表す。言及され得る一実施態様において、R8は、C1-6アルキル(メチル、エチル、又はイソプロピルなど)を表す。さらなる実施態様において、R8は、C1-6アルキル(CH3、CD3、又はエチルなど)を表す。さらなる実施態様において、R8は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表す。なおさらなる実施態様において、R8は、C1-6アルキル(CH3又はCD3など)を表す。
一実施態様において、Yは、-C(R9)=を表す。別の実施態様において、Yは、-N=を表す。
一実施態様において、R9は:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R9は:
水素;
ハロゲン(フッ素など);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R9は:
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す。
さらなる実施態様において、R9は、水素を表す。
一実施態様において、R10は:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRmRn(-NH2、-NHMe、又は-NMe2など)
を表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(1つ以上のメチル又はフッ素基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル環など)を形成する。
言及され得る一実施態様において、R10は:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する。
言及され得る一実施態様において、R10は:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
C1-6アルキル(メチルなど)
を表す。
さらなる実施態様において、R10は、ハロゲン(塩素など)を表す。
一実施態様において、Rm及びRnは独立に、水素又はメチルを表す。さらなる実施態様において、Rm及びRnの双方は、水素を表すか、又はRm及びRnの双方は、メチルを表すか、又はRm及びRnの一方は、水素を表し、かつ他方は、メチルを表す。
一実施態様において、R11は:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
C3-8シクロアルキル(シクロプロピルなど);
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(1つ以上のメチル又はフッ素基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル環など)を形成する。
言及され得る一実施態様において、R11は:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する。
言及され得る一実施態様において、R11は:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表す。
さらなる実施態様において、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表す。
一実施態様において、R12は:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);
C1-6アルキル(メチルなど);
ハロC1-6アルキル(フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルなど);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
さらなる実施態様において、R12は、水素を表す。
一実施態様において、R13は:
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す。
言及され得る一実施態様において、R13は、水素を表す。
一実施態様において、Yは、-C(R9)=を表し、かつ:
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか
R10、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR11の双方は、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表すか;
R9及びR12の双方は、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR10の双方は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、R11及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR9は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R10及びR11のそれぞれは、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、メチル基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、又はピリジル環を形成するか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)をすか;又は
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C3-8シクロアルキル(シクロプロピルなど)を表す。
言及され得る一実施態様において、Yは、-C(R9)=を表し、かつ:
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し
R10、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR11の双方は、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表すか;
R9及びR12の双方は、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR10の双方は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、R11及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR9は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R10及びR11のそれぞれは、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
R10及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表す。
言及され得る一実施態様において、Yは、-C(R9)=を表し、かつ:
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表す。
さらなる実施態様において、Yは、-C(R9)=を表し、かつ:
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、例えば、R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表す。
別の実施態様において、Yは、-N=を表し、かつ:
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し;
R10及びR11が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方は、水素を表し;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、-NRmRn(-NH2、-NHMe、又は-NMe2など)を表し;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR10及びR11は一緒になって、メチル、フッ素、又は塩素基で任意に置換されたピロリニル、モルホリニル、フラニル、又はチオフェニル環を形成するか;又は
R13は、水素を表し、R12は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR10及びR11は一緒になって、メチル基で任意に置換されたピロリニル環を形成する。
言及され得る一実施態様において、Yは、-N=を表し、かつ:
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R10及びR11は一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方は、水素を表す。
言及され得る一実施態様において、Yは、-N=を表し、かつ:
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表す。
一実施態様において、本発明は、実施例1～245の化合物の遊離塩基である式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
言及され得る一実施態様において、本発明は、実施例1～163の化合物の遊離塩基である式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
言及され得る一実施態様において、本発明は、実施例1～67の化合物の遊離塩基である式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施態様において、式(I)の化合物は、実施例65の化合物以外の化合物である。
一実施態様において、式(I)の化合物は、実施例163の化合物以外の化合物である。
一実施態様において、式(I)の化合物は、実施例65及び163の化合物以外の化合物である。
また、式(I)の化合物及びそのサブグループへの言及は、例えば、以下に述べるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何異性体及び立体化学的異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、及び保護された形態も含み;好ましくは、その塩又は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物を含み;より好ましくは、その塩又は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物を含み、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性体又は溶媒和物を含む。以下においては、本発明の任意の態様(化学プロセスにおける中間体化合物を除く)で定義される化合物、及びそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何異性体及び立体化学的異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、及び保護された形態は、「本発明の化合物」と称される。
(塩)
特定の式(I)の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、ある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在することができる。そのような塩は全て、本発明の範囲内であり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
本発明の塩は、「医薬品の塩:性質、選択、及び用途(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)」、P. Heinrich Stahl(編)、Camille G. Wermuth(編)、ISBN: 3-90639-026-8、Hardcover、388頁、2002年８月に記載される方法などの慣用の化学的方法により、塩基性又は酸性の部位を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又は双方の混合物中で、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、適当な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性の媒体が用いられる。
酸付加塩(一塩又は二塩)は、無機及び有機双方の多様な酸と形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸の)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸、及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と形成される一塩又は二塩が挙げられる。
特定の塩の群の1つは、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸塩)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。特定の塩の1つは、塩酸塩である。
式(I)の化合物が、アミン官能基を有する場合、これは、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内である。
本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のpKaに応じて一塩又は二塩として存在し得る。
医薬における使用のためには、式(I)の化合物の塩は、医薬として許容し得るものであるべきであることが認識されるであろう。適当な医薬として許容し得る塩は、当業者には明らかであろう。医薬として許容し得る塩としては、Berge、Bighley、及びMonkhouseの文献、J. Pharm. Sci. 1977、66、1～19頁によって記載されるものが挙げられる。そのような医薬として許容し得る塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、もしくはリン酸、又は有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩を、例えば、式(I)の化合物の単離において用いてもよく、これらは、本発明の範囲内に含まれる。しかしながら、医薬として許容し得ない塩もまた、後に医薬として許容し得る塩へと変換され得る中間体形態として調製され得る。例えば、本発明の化合物の精製又は分離に有用であり得るそのような医薬として許容し得ない塩の形態も、本発明の一部を形成する。
式(I)の化合物の一部は、1当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論形態及び比化学量論形態を含む。
(溶媒和物)
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらを反応させた、又はそれらを沈殿もしくは結晶化させた溶媒との複合体を形成することができることを認めるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内である。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、その水和物を含む。
一実施態様において、上述の式(I)の化合物の結晶形は、共結晶又は共形成体(coformer)である。そのような共結晶又は共形成体は、サッカリン、カフェイン、ニコチンアミド、又はカルボン酸などの水溶性分子を用いて調製され得る。共形成体は、その技術が引用により本明細書に組み込まれている、Emami Sらの文献、(2018) BioImpacts 8(4)、305-320に記載されているように調製され得る。
本発明が、式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含むこと、及びこれらが、本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る誘導体」は、レシピエントに投与すると、式(I)の化合物又はその活性代謝産物もしくは残基を(直接的に又は間接的に)提供することができる式(I)の化合物の任意の医薬として許容し得るエステル又はそのようなエステルの塩を含む。
(N-オキシド)
アミン官能基を含む式(I)の化合物は、N-オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式(I)の化合物への言及は、該N-オキシドも含む。
化合物が、いくつかのアミン官能基を含む場合、1つ以上の窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成していてもよい。N-オキシドの特定の例は、三級アミンのN-オキシド又は含窒素複素環の窒素原子のN-オキシドである。
N-オキシドは、対応するアミンの過酸化水素又は過酸(例えば、過カルボン酸)などの酸化剤での処理によって形成させることができ、例えば、「上級有機化学(Advanced Organic Chemistry)」、Jerry March著、第4版、Wiley Interscienceを参照されたい。より特定的には、N-オキシドは、アミン化合物を、m-クロロ過安息香酸(mCPBA)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させるL. W. Deady(Syn. Commun. 1977、7、509-514)の手順によって作製することができる。
(プロドラッグ)
最終の脱保護段階の前に作られ得る式(I)の化合物の特定の保護された誘導体が、それ自体では薬理活性を有しないことがあるが、ある場合には、経口的又は非経口的に投与されて、次いで、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることが当業者には分かるであろう。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述され得る。本発明の化合物のすべてのそのようなプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today、19、9、1983、499-538及びTopics in Chemistry、第31章、306～316頁及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs）」、H. Bundgaard著、Elsevier、1985年、第1章に記載されている(これらの文書内の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)。例えば、H. Bundgaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs）」(該文書の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)に記載されるような「プロ部位」として当業者に公知の特定の部位が、適当な置換基上に、そのような置換基が本発明の化合物中に存在する場合に配置され得ることが、当業者によってさらに認識されるであろう。
また、本発明の化合物及びさまざまな塩の範囲内に含まれるのは、それらの多形である。
(エナンチオマー)
キラル中心が、式(I)の化合物中に存在する場合、本発明はその範囲内に、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて含む。異なる異性体形態は、従来法によって互いに分離又は分割され得るか、あるいは任意の異性体を、慣用の合成方法によって又は立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、任意の互変異性形態又はそれらの混合物にも及ぶ。
(同位体)
本発明はまた、1つ以上の原子が、天然に最もよくみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がなければ式(I)に記載されるものと同一である、全ての医薬として許容し得る同位体標識化合物も含む。
本発明の化合物中に含めるのに適した同位体の例は、2H(D)及び3H(T)などの水素の同位体、11C、13C、及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I、125I、及び131Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O、及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン、並びに35Sなどの硫黄を含む。
特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。また、式(I)の化合物は、それらが、標識された化合物と、他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を検出又は特定するのに使用し得るという点で、価値がある診断に役立つ性質を有することがある。検出又は特定する方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼ)などの標識化剤で標識された化合物を用いることができる。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの容易さ及び検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、2H(D)などのより重たい同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量に起因するある種の治療的利点をもたらすことがあり、従って、ある状況では好ましいこともある。
11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、標的占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)研究において有用となり得る。
同位体標識された式(I)の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によってか、又は後述の実施例及び調製に記載されているものに類似のプロセスによって、以前に採用されている非標識化試薬の代わりに適当な同位体標識化試薬を用いて調製することができる。
(純度)
式(I)の化合物は、医薬組成物における使用を意図しているために、それらのそれぞれが、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60％純度、より望ましくは、少なくとも75％純度、好ましくは、少なくとも85％、特に、少なくとも98％の純度(％は、重量対重量で与えられる)で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の純粋でない調製物を、医薬組成物中で用いられるより純粋な形態を調製するために用いてもよい。
(プロセス)
本発明のさらなる態様により、式(I)の化合物及びその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに用いられ得る合成スキームの例である。以下のスキームにおいては、反応性基を、確立された技術によって保護基で保護することも、脱保護することもできる。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式(II)の化合物:
Figure 0007401651000006
 (式中、R1、R2、R3、W、R5、X、及びR7は、本明細書で定義される通りである)
を、式(III)の化合物:
Figure 0007401651000007
 (式中、R8、Y、R10、R11、R12、及びR13は、本明細書で定義される通りである)
と反応させること;
(b)式(IV)の化合物:
Figure 0007401651000008
 (式中、R5、X、R7、R8、Y、R10、R11、R12、及びR13は、本明細書で定義される通りである)
を、式(V)の化合物:
Figure 0007401651000009
 (式中、R1、R2、R3、及びWは、本明細書で定義される通りであり、かつL1は、ハロゲン原子(例えば、塩素)などの適当な脱離基を表す)
と反応させること;
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
を含む、前記プロセスが提供される。
プロセス(a)は、通常、EtOAc、ピリジン、及びT3Pなど適当な試薬の存在下で、式(II)の化合物を式(II)の化合物と反応させることを含む。
プロセス(b)は、通常、NMP中のDIPEAなどの適当な試薬の存在下、適当な温度(100℃など)への加熱などの適当な条件下で、式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させることを含む。
式(II)及び式(IV)の化合物は、本明細書に記載される手順に従って調製され得る。例えば、式(II)の化合物は、実施例1に記載される実験手順に従って調製され得、式(IV)の化合物は、実施例2に記載される実験手順に従って調製され得る。
式(III)及び(V)の化合物は、公知であるか、又は公知手順に従って調製され得るかのいずれかである。
前駆体化合物を式(I)の化合物へと変換するための、プロセス(d)のための広範な周知の官能基相互変換が、当業者に知られており、「上級有機化学(Advanced Organic Chemistry)」、Jerry March著、John Wiley ＆ Sons、1992年に記載されている。例えば、有機スズ試薬を用いるもの(Stille反応)などの可能な金属触媒官能化、Grignard試薬、及び窒素求核試薬との反応が、「パラジウム試薬及び触媒(Palladium Reagents and Catalysts)」［辻二郎著、Wiley、ISBN 0-470-85032-9］及び「有機合成のための有機パラジウム化学のハンドブック(Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis)」［第1巻、根岸英一編、Wiley、ISBN 0-471-31506-0］に記載されている。
適当な場合には、本明細書に記載される反応は、当業者に公知の1つ以上の反応に後続又は先行され、本明細書で定義されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13に対する必要な置換を達成するのに適切な順序で行われ、別の式(I)の化合物が得られる。条件が文献に記載されているそのような反応の非限定的な例としては:
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基に対する光延反応、
適切な基に対する環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属を触媒とするカップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
エステル基のけん化/加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換、
カルボキシル基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、又はアルコールを用いる求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化
が挙げられる。
アリールカップリング及び還元が関与する反応の順番は、変更され得ることが認識される。幅広いパラジウムベースの触媒が、アリールカップリング反応を行うのに適していることも認識される。
異性体分離が、一連の合成の適当な段階で行われることがあることも認識され得る。そのようなキラル分離が、本発明の重要な態様を成すこと、及びそのような分離が、本明細書に記載される方法に従って行われ得るか、又は公知の方法に従って行われ得ることが強調されるべきである。クロマトグラフィー分離、キラル分割を容易にするため、又は特定の工程において向上した溶解性又は収率を得るために、合成において中間体の保護された誘導体、例えば、Boc保護アミン、又はSEM保護アミドを一時的に形成することが有益であり得ることも認識される。
上述の反応の多くでは、分子上の望ましくない部位で反応が起こるのを防ぐために1つ以上の基を保護することが必要であることもある。保護基、並びに官能基を保護及び脱保護する方法の例は、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(T. Green及びP. Wutsの文献; 第4版;John Wiley and Sons、2007)に見出すことができる。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば:tert-ブチルエーテル;テトラヒドロピラニル(THP)エーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはtert-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH3)として保護され得る。
アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はカルバメート(-NRCO-OR)として、例えば:メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルカルバメート(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz、もしくはNH-Z)として;tert-ブチルカルバメート(-NHCOOC(CH3)3、NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロピルカルバメート(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、NH-Boc)として、9-フルオレニルメチルカルバメート(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルカルバメート(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(-NH-Troc)として、アリルカルバメート(-NH-Alloc)として、又は2(-フェニルスルホニル)エチルカルバメート(-NH-Psec)として保護され得る。
環状アミン及びヘテロ環式N-H基などのアミン用の他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)及びメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、パラ-メトキシベンジル(PMB)基など、並びにテトラヒドロピラニル(THP)基が挙げられる。
カルボン酸基は、エステルとして、例えば:C1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;tert-ブチルエステル);C1-7ハロアルキルエステル(例えば、C1-7トリハロアルキルエステル);トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル;又はC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル;パラ-メトキシベンジルエステルとして保護され得る。
標準的な化学的方法により、本発明の特定の化合物を、本発明の別の化合物に変換することができることが当業者により理解されるであろう。
医薬として許容し得る塩は、適当な酸又は酸誘導体との反応によって従来の方法で調製され得る。
(治療的有用性)
本発明の化合物、その部分群、及び例は、Polθポリメラーゼ活性の阻害剤であり、これは、本明細書に記載される疾患状態又は病態(disease states or conditions)を予防又は治療するのに有用であり得る。また、本発明の化合物及びその部分群は、Polθが介在する疾患又は病態を予防又は治療するのに有用であろう。がんなどの疾患状態又は病態を予防することもしくはその予防法又は治療への言及は、その範囲内に、がんの発生率を軽減又は減少させることを含む。
従って、例えば、本発明の化合物が、がんの発生率を軽減又は減少させるのに有用であろうことが想定される。
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
化合物のPolθの阻害の結果として、該化合物は、細胞がMMEJを行う能力を無効化する手段を提供するのに有用であろう。従って、化合物が、がんなどの増殖性障害を治療又は予防するのに有用であることが判明することが期待される。加えて、本発明の化合物は、細胞蓄積に関連する障害が存在する疾患の治療において有用であり得る。
理論に縛られることなく、本発明のPolθ阻害剤が、それらが特定のがんの治療的処置において特に有用となる特定の性質を示すであろうことが期待される。例えば、一実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓を含む、BRCA1及びBRCA2欠損原発性及び続発性固体腫瘍において相応に致死性である。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、プロモーターの過剰メチル化を伴うものなどの、BRCA欠損以外の機構によってHRDである種々の原発性及び続発性固体腫瘍において相応に致死性である。DSB修復経路が、完全に下方制御されていない可能性のあるこれらの腫瘍において、Polθiが、PARP阻害剤、DNA-PK阻害剤、ATR阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、又はCHK1阻害剤などの別のDDRモジュレーターと一緒に投与され得る。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、BRCA1欠損を有するが、PARPi薬物療法へ曝された後に又は曝されずにPARPi治療に対して抵抗性である原発性及び続発性の乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓の腫瘍において相応に致死性である。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、PARPi治療プログラムとともに与えられた場合に、CRRを含むORRを相応に増加さるものであり、PARPi抵抗性の発現を遅らせるであろうし、再発までの時間及びDFSを増加させるであろうし、かつHRD(BRCA1/2欠損及び他のHRD機構)原発性及び続発性腫瘍(乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓)のOSを増加させるであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、特に、WT p53との関連でATM活性(ATM-/-)の喪失を伴う種々の腫瘍において合成病(synthetic sickness)及び/又は合成致死性(synthetic lethality)を相応に示す。腫瘍タイプは、CLLと共に、胃、肺、乳房、及びCRCを含む約10％の全固体腫瘍を含むであろう。DNA-PK阻害剤、PARP阻害剤、又はATR阻害剤などの別のDDR修飾因子との共薬物治療は、そのような活性をさらに強化し得る。Polθ阻害剤は、CLLを、薬物抵抗性が生じている古典的な化学療法及び免疫化学療法に再感作させるであろう。従って、さらなる実施態様により、本発明の医薬組成物は、DNA-PK阻害剤、PARP阻害剤、又はATR阻害剤をさらに含む。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、非相同末端結合(NHEJ-D)のDNA二本鎖切断修復プロセスを欠損した種々の腫瘍において合成病及び/又は合成致死性を相応に示す。腫瘍タイプは、前立腺、膵臓、子宮頸部、乳房、肺、膀胱、及び食道を含む約2～10％の全固体腫瘍を含むであろう。PARP阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、CHK阻害剤、又はATR阻害剤などの別のDDR修飾因子との共薬物治療は、そのような活性をさらに強化し得る。Polθ阻害剤は、NHEJDがん細胞を、DNA DSB誘発性化学療法に及び電離放射線ベースの療法にさらに感作させるであろう。従って、さらなる実施態様により、本発明の医薬組成物は、PARP阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、CHK阻害剤、又はATR阻害剤をさらに含む。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、Polθを過剰発現している、卵巣、NSCL、及び乳房の腫瘍などのHR非欠損腫瘍(HR proficient tumour)の化学療法の間のDNA複製ストレス応答を相応に減少させる。これは、治療に対するORRを増加させOSを増加させるであろう。そのような作用は、CMLを含む多様な白血病において、及び扁平上皮細胞癌の管理において用いられるシタラビン(Ara-C)及びヒドロキシ尿素の場合に特に可能性が高い。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、正常組織をほとんど又は全く感作させずに、固体腫瘍を、EBRT及び小線源治療を含む放射線療法に相応に選択的に感作させる。細分化治療目的設定においては、これは、増加した生存を引き起こす局所領域的な制御を増加させるであろう。これは、NSCLC、SCCH＆N、直腸がん、前立腺がん、及び膵臓がんの管理において特にはっきりと表れるであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、PARPiとの共薬物療法を行って又は行わずに、CaPなどのPTEN欠失腫瘍において合成病及び/又は合成致死性を相応に示す。さらに、そのような腫瘍は、PTEN欠失及びPolθ阻害剤誘導性放射線感受性の双方によって放射線療法に対する激しい感受性を示すであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、TLSポリメラーゼ活性を相応に抑制して、原発性及び続発性固体腫瘍(例えば、乳房、肺、卵巣、CRC)を、薬物(例えば、シスプラチン、マイトマイシン、及びシクロホスファミド)に感作させ、また腫瘍抵抗性に関係があるとされる薬剤誘発性変異の獲得を減少させて、寛解の延長及び増加したTTRをもたらす。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、イマチニブ抵抗性を発言したBCR-ABL陽性CML、及び上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復に対する増加した依存性を有する他の固体腫瘍を、相応に再感作させる。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、アロマターゼ阻害剤抵抗性ER原発性及び続発性乳がんにおける合成病及び/又は合成致死性を相応に示し、ここでも、上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復に対する増加した依存性を示す。
本発明のさらなる態様により、相同組換えの欠損(HRD)を特徴とする腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
本明細書における「相同組換えの欠損(HRD)」への言及が、結果としての相同組換え遺伝子の機能の欠損又は喪失をもたらす任意の遺伝的変異を指すことが認識されるであろう。当該遺伝的変異の例としては、変異(例えば、点変異)、置換、欠失、一塩基多型(SNP)、ハプロタイプ、染色体異常、コピー数多型(CNV)、エピジェネティクス、DNA反転、発現及び誤局在化の減少が挙げられる。
一実施態様において、上記相同組換え遺伝子は、ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51C、RAD50、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、PALB2(FANCN)、FANCP(BTBD12)、ERCC4(FANCQ)、PTEN、CDK12、MRE11、NBS1、NBN、CLASPIN、BLM、WRN、SMARCA2、SMARCA4、LIG1、RPA1、RPA2、BRIP1、及びPTENのいずれかから選択される。
本明細書における「非相同末端結合欠損(NHEJD)」への言及が、結果としての相同組換え遺伝子の機能の欠損又は喪失をもたらす任意の遺伝的変異を指すことが認識されるであろう。当該遺伝的変異の例としては、変異(例えば、点変異)、置換、欠失、一塩基多型(SNP)、ハプロタイプ、染色体異常、コピー数多型(CNV)、エピジェネティクス、DNA反転、発現及び誤局在化の減少が挙げられる。
一実施態様において、当該非相同末端結合遺伝子は:LIG4、NHEJ1、POLL、POLM、PRKDC、XRCC4、XRCC5、XRCC6、及びDCLRE1Cのうちのいずれか1つ以上から選択される。
本発明のさらなる態様により、Polθを過剰発現している腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様により、上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復への増加した依存性を有する腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
治療(又は阻害)され得るがん(及びその良性の対応物)の例としては、上皮起源の腫瘍(腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び他の癌腫を含むさまざまなタイプの腺腫及び癌腫)、例えば、膀胱及び尿路、乳房、胃腸管(食道、胃(stomach)(胃(gastric))、小腸、結腸、直腸、及び肛門を含む)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢及び胆管系、膵外分泌部、腎臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞上皮癌、及び中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、頬側口腔、喉頭、咽頭、上咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔、及び副鼻腔のがん)、卵巣、ファロピウス管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞癌)、副腎、前立腺、皮膚、及び付属器(例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑)の癌腫など;リンパ細胞系の血液悪性腫瘍及び関連する状態(例えば、急性リンパ球性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]など、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、T細胞リンパ腫、及び白血病、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害)、及び骨髄細胞系の血液悪性腫瘍及び関連する状態(例えば、急性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症など、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病)を含む、血液悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)及び前癌性血液障害及び境界悪性腫瘍の障害;間葉系起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨、又は軟骨の肉腫、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性の組織球腫、及び隆起性皮膚線維肉腫など;中枢又は末梢神経系の腫瘍(例えば、星細胞腫、神経膠腫及び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍、及びシュワン腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び甲状腺の髄様癌);眼部及び付属器腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞及び絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎、及び絨毛癌);並びに小児及び胚芽腫(例えば、髄芽腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉性腫瘍);又は患者を悪性腫瘍になりやすくする先天性又はそうではない症候群(例えば、色素性乾皮症)が挙げられるが、これらに限定されない。
多くの疾患が、持続的な制御されていない血管新生を特徴とする。慢性増殖性疾患は、多くの場合、炎症性及び/又は増殖性の状態に寄与し得る又はそれを維持することができるか、又は血管の浸潤性増殖を介して組織破壊を招く著明な血管新生を伴う。腫瘍増殖及び転移が、血管新生依存的であることが分かっている。従って、本発明の化合物は、腫瘍血管新生のイニシエーションを予防及び妨害するのに有用であり得る。特に、本発明の化合物は、転移及び転移性のがんの治療に有用であり得る。
転移又は転移性の疾患は、ある器官又は部分から別の隣接していない器官又は部分への疾患の伝播である。本発明の化合物によって治療することができるがんには、原発性腫瘍(すなわち、発生した部位のがん細胞)、局所的浸潤(局所領域内の周囲の正常組織に侵入しそれを浸潤するがん細胞)、及び転移性(又は続発性)腫瘍、すなわち、血流を通って(血行性伝播)、又はリンパ管を経て、又は体腔を横切って(経体腔)体内の別の部位及び組織に循環した悪性細胞から生じた腫瘍が含まれる。
特定のがんとしては、肝細胞癌、黒色腫、食道、腎臓、結腸、結腸直腸、肺、例えば、中皮腫又は肺腺癌、乳房、膀胱、胃腸管、卵巣、及び前立腺のがんが挙げられる。
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患又は状態、特に、がんの治療用の医薬品の生産のための化合物の使用を提供する。
また、化合物は、細胞を化学療法に感作させることによる腫瘍増殖、病態形成、化学及び放射線療法に対する抵抗性の治療において、及び転移抑制剤としても有用であり得る。
本発明の化合物のPolθの阻害剤としての効力は、本明細書において実施例に記載される生物学的及び生物物理学的アッセイを用いて測定可能であり、所与の化合物によって示される親和性のレベルを、IC50値の観点から定義することができる。本発明の特定の化合物は、1μM未満の、より特定的には、0.1μM未満のIC50値を有する化合物である。
CRISPR媒介型遺伝子編集の有効性を高めるPolθの喪失の役割が、WO2017/062754において記載されている。従って、Polθ抑制性の化合物は、CRISPRベースの編集方法の効率及び/又はCRISPRベースの編集治療を高めるのに有用でありそうである。さらに、化合物媒介性Polθ阻害は、ランダムな組込み事象の頻度を減少させそうであり、従って、CRISPR媒介性技術の任意の安全性への懸念を改善させる経路を提供する。従って、本発明のさらなる態様により、CRISPRベースの編集方法及び/又はCRISPRベースの編集治療の効率の強化などのCRISPRベースの編集方法及び/又はCRISPRベースの編集治療における本明細書で定義される式(I)の化合物の使用が提供される。
(医薬組成物)
活性化合物が、単独で投与されることは可能であるが、それを、医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。一実施態様において、これは、無菌の医薬組成物である。
従って、本発明は、上で定義されるような医薬組成物、並びに少なくとも1つの式(I)の化合物(及び本明細書で定義されるそのサブグループ)を、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤及び任意に他の治療剤又は予防剤と共に含む医薬組成物を作製する(例えば、混ぜ合わせる)方法をさらに提供する。
医薬として許容し得る賦形剤(複数可)は、例えば、担体(例えば、固体、液体、又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味料、甘味料、矯味剤、安定化剤、又は医薬組成物において慣用の任意の他の賦形剤から選択することができる。さまざまな種類の医薬組成物用の賦形剤の例を、以下により詳細に記載する。
本明細書で使用される「医薬として許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、対象(例えば、ヒト)の組織と接触させる使用に適した化合物、材料、組成物、及び/又は剤形に関係する。各担体、賦形剤なども、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従って製剤化することができる、例えば、Remingtonの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、Mack Publishing Company、Easton、PA、USAを参照されたい。
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、耳内、直腸、膣内、又は経皮投与に適した任意の形態とすることができる。組成物が、非経口投与用に意図される場合、それを、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射又は他の送達手段による標的器官又は組織内への直接送達用に製剤化することができる。送達は、ボーラス注入、短期輸液、又はより長い期間の輸液によるものとすることができ、受動送達によるもの又は適当な輸液ポンプ又はシリンジ駆動装置を利用するものとすることができる。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(乳濁製剤を形成及び安定化するため)、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、並びに、特に、可溶性形態の活性成分を安定化させるため及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張とするための薬剤の組合せを含有していてもよい水性及び非水性の滅菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤も、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の滅菌懸濁液の形態を採り得る(R. G. Stricklyの文献、「経口及び注射用製剤における可溶化賦形剤(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)」、Pharmaceutical Research、Vol 21(2) 2004、201～230頁)。
本製剤は、単回用量又は複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプル、バイアル、及びあらかじめ充填されたシリンジで提供され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥された(freeze-dried)(凍結乾燥された(lyophilised))状態で保管され得る。一実施態様において、製剤は、適当な希釈剤を用いる後続の再構成のために、瓶の中に活性医薬成分として提供される。
医薬製剤は、式(I)の化合物又はそのサブグループを凍結乾燥することによって調製することができる。凍結乾燥(lyophilisation)は、組成物を凍結乾燥する手順を指す。従って、凍結乾燥(freeze-drying)及び凍結乾燥(lyophilisation)は、本明細書において同意語として使用される。
要時調製注射液及び懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬として許容し得る滅菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び使用直前の無菌の注射可能な溶液又は分散液への再構成用の滅菌粉末も含み得る。
適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの適当な混合物、植物油(例えば、ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、又はオリーブ油など)、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどの増粘又は被覆材料の使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
また、本発明の組成物も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の阻止が、さまざまな抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実とされ得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節する薬剤を含むことが望ましいこともある。注射用医薬形態の長期吸収は、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされてもよい。
本発明の特定の一実施態様において、医薬組成物は、例えば、注射又は輸液による静脈内投与に適した形態である。静脈内投与には、溶液を、そのまま投与することができ、又は投与前に輸液バッグ(医薬として許容し得る賦形剤、例えば、0.9％生理食塩水又は5％ブドウ糖などを含有)内に注入することができる。
別の特定の実施態様において、医薬組成物は、皮下(s.c.)投与に適した形態である。
経口投与に適した医薬剤形は、錠剤(コーティングされた又はコーティングされていないもの)、カプセル剤(硬質又は軟質シェル)、カプレット、丸剤、ロゼンジ錠、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、及び懸濁剤、舌下錠剤、オブラート剤、又はパッチ、例えば、頬側パッチなどを含む。
従って、錠剤組成物は、単位投薬量の活性化合物を、不活性な希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコールなど、例えば;ラクトース、スクロース、ソルビトール、又はマンニトール;及び/又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、もしくはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース(MCC)、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、及びデンプン、例えば、トウモロコシデンプンなどと共に含有することができる。錠剤も、ポリビニルピロリドンなどの結合及び造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤可能な架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、防腐剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸又はクエン酸緩衝剤)、及びクエン酸塩/重炭酸塩混合物などの発泡剤などの標準的な成分を含有し得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に述べる必要はない。
錠剤は、胃液(即時放出錠剤)又は胃腸管の特定の領域のいずれかとの接触時に薬物を放出するように、又は制御された様式で長期にわたって薬物を放出するように(制御放出錠剤)設計され得る。カプセル製剤は、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンの種類のものであってよく、固体、半固体、又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセル剤は、動物ゼラチン又はその合成もしくは植物由来の等価物から作製することができる。
固体剤形(例えば;錠剤、カプセル剤など)は、コーティングされているもの又はコーティングされていないものとすることができる。コーティングは、保護的フィルム(例えば、ポリマー、ワックス、又はワニス)として、又は薬物放出を制御するためもしくは美観もしくは識別目的の機構としてのいずれかで作用し得る。コーティング(例えば、Eudragit(商標)タイプのポリマー)は、胃腸管内の所望の部位で活性成分を放出するように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内のあるpH条件下で分解して、それにより、胃内又は回腸、十二指腸、空腸、又は結腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
コーティングの代わりに又はそれに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、制御された様式で胃腸管内で化合物を放出するように適合され得る放出遅延化剤を含む固体マトリックス中に提供され得る。あるいは、薬物は、ポリマーコーティング、例えば、化合物を様々な酸性度又はアルカリ度の条件下で胃腸管内で選択的に放出するように適合され得るポリメタクリレートポリマーコーティング中に提供され得る。あるいは、マトリックス材料又は放出遅延化コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食可能ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態を取ることができる。別の選択肢において、コーティングは、消化管内での微生物の作用下で崩壊するように設計することができる。さらなる選択肢として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系に製剤化することができる。浸透圧放出及び他の遅延放出又は持続放出製剤(例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤)は、当業者に周知の方法に従って調製され得る。
式(I)の化合物は、担体と共に製剤化され得、ナノ粒子の形態で投与され得、ナノ粒子の増加した表面積が、その吸収を支援する。加えて、ナノ粒子は、細胞内への直接的な浸透の可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達系は、「薬物送達のためのナノ粒子技術(Nanoparticle Technology for Drug Delivery)」(Ram B Gupta及びUday B. Kompella編、Informa Healthcare、ISBN 9781574448573、2006日3月13日発行)に記載されている。また、薬物送達用のナノ粒子は、J. Control. Release、2003、91 (1-2)、167-172及びSinhaらの文献、Mol. Cancer Ther. 8月1日、(2006) 5、1909にも記載されている。
医薬組成物は、通常、約1％(w/w)～約95％(w/w)の活性成分及び99％(w/w)～5％(w/w)の医薬として許容し得る賦形剤又は賦形剤の組合せを含む。特に、組成物は、約20％(w/w)～約90％,％(w/w)の活性成分及び80％(w/w)～10％の医薬として許容し得る賦形剤又は賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、約1％～約95％、特に、約20％～約90％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済シリンジ、ドラジェ、錠剤、又はカプセル剤の形態などの単位用量形態であり得る。
医薬として許容し得る賦形剤(複数可)は、製剤の所望の物理的形態に従い選択することができ、例えば、希釈剤(例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤;及び溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、崩壊剤、緩衝剤、滑沢化剤、流動助剤、放出制御(例えば、放出遅延化(retarding)又は遅延化(delaying)ポリマー又はワックス)剤、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、防腐剤、香味料、矯味剤、浸透圧調整剤、及びコーティング剤から選択することができる。
当業者は、製剤における使用のための成分の適切な量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤及びカプセル剤は、通常、0～20％の崩壊剤、0～5％の滑沢化剤、0～5％の流動助剤、及び/又は0～99％(w/w)の充填剤/又は増量剤を(薬物用量に応じて))含有する。また、これらは、0～10％(w/w)のポリマー結合剤、0～5％(w/w)の抗酸化剤、0～5％(w/w)の色素も含有し得る。加えて、徐放錠剤は、0～99％(w/w)の放出制御(例えば、遅延化)ポリマーを(用量に応じて)含有するであろう。錠剤又はカプセル剤のフィルムコーティングは、通常、0～10％(w/w)のポリマー、0～3％(w/w)の色素、及び/又は0～2％(w/w)の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、通常、0～20％(w/w)の緩衝剤、0～50％(w/w)の共溶媒、及び/又は0～99％(w/w)の注射用水(WFI)を(用量に応じて、かつ凍結乾燥された場合に)含有する。また、筋肉内デポ用の製剤は、0～99％(w/w)の油も含有する。
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を、固体の担体を合わせ、望ましい場合、得られた混合物を造粒し、かつ混合物を、望ましい又は必要な場合に、適切な賦形剤の添加後に、錠剤、糖衣錠コア、又はカプセル剤へと加工することにより得ることができる。また、これらを、活性成分が測定された量で拡散すること又は放出されることを可能とするポリマー又はワックスのマトリックスに組み込むことも可能である。
本発明の化合物を、固体分散体として製剤化することもできる。固体分散体は、2種以上の固体の均質な極めて微細な分散相である。固体分散体の一種である固溶体(分子分散系)は、医薬技術における使用に周知であり(Chiou及びRiegelmanの文献、J. Pharm. Sci.、60、1281-1300(1971)を参照されたい)、溶解速度を増加させ、水に難溶性の薬物のバイオアベイラビリティを増加させるのに有用である。
また、本発明は、上述の固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル剤、チュワブル錠剤、及び分散可能又は発泡性の錠剤が含まれる。公知賦形剤を、固溶体と混合して、所望の剤形を得ることができる。例えば、カプセル剤は、(a)崩壊剤及び滑沢化剤、又は(b)崩壊剤、滑沢化剤、及び界面活性剤と混合された固溶体を含有することができる。加えて、カプセル剤は、ラクトース又は微結晶性セルロースなどの増量剤を含有することができる。錠剤は、少なくとも1種の崩壊剤、滑沢化剤、界面活性剤、増量剤、及び流動化剤と混合された固溶体を含有することができる。チュワブル錠剤は、増量剤、滑沢化剤、並びに望ましい場合追加の甘味剤(例えば、人工の甘味料など)、及び適当な香料と混合された固溶体を含有することができる。また、固溶体は、薬物及び適当なポリマーの溶液を、糖ビーズなどの不活性な担体の表面上に噴霧すること(「ノンパレイユ」)によって形成され得る。それに続き、これらのビーズを、カプセルに充填するか又は圧縮して錠剤とすることができる。
医薬製剤は、単一の包装、通常、ブリスターパック内に治療の全過程が入った「患者パック」で患者に提供され得る。患者パックは、バルク供給から医薬品の患者への供給分を薬剤師が分配する従来型処方と比較して、通常は患者の処方には含まれていない、患者パックに含まれる添付文書に患者が常にアクセス可能であるという点で利点を有する。添付文書を含めることが、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
局所及び経鼻送達用の組成物には、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、パッチ、ゲル、点液(liquid drop)、及びインサート(例えば、眼球内インサート)が含まれる。そのような組成物は、公知の方法に従って製剤化することができる。
直腸又は膣内投与用の製剤の例としては、例えば、活性化合物を含有する成形された型で成形可能な又はワックス状の材料から形成され得るペッサリー及び坐剤が挙げられる。活性化合物の溶液も、直腸内投与のために使用され得る。
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体もしくは粉末のスプレー剤の形態を採り得、粉末吸入装置又はエアロゾル分注装置を用いる標準的な形態で投与することができる。そのような装置は、周知である。吸入による投与には、粉末化製剤は、通常、活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末化希釈剤と共に含む。
式(I)の化合物は、一般的に、単位剤形で提供されるものであり、従って、通常、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有するものである。例えば、製剤は、1ng～2gの活性成分、例えば、1ng～2mgの活性成分を含有していてもよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、0.1mg～2gの活性成分(より普通には、10mg～1g、例えば、50mg～500mg)、又は1μg～20mg(例えば、1μg～10mg、例えば、0.1mg～2mgの活性成分)である。
経口組成物の場合、単位剤形は、1mg～2g、より典型的には、10mg～1g、例えば、50mg～1g、例えば、100mg～1gの活性化合物を含有していてもよい。
活性化合物は、それを必要としている患者(例えば、ヒト患者又は動物患畜)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されるであろう。
(治療の方法)
本明細書で定義されるような式(I)の化合物及びサブグループは、Polθが介在するさまざまな疾患状態又は病態の予防又は治療において有用であり得る。従って、本発明のさらなる態様により、Polθが介在する疾患状態又は病態(例えば、がん)を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。そのような疾患状態及び病態の例は、上で述べられており、特に、がんを含む。
化合物は、一般に、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒト患者又は動物患畜、特に、ヒトに投与される。
化合物は、通常、治療的又は予防的に有用でありかつ概して無毒性である量で投与されるものである。しかしながら、特定の状況では(例えば、生命の危険がある疾患の場合には)、式(I)の化合物を投与することの利益が、何らかの有毒な作用又は副作用の不利な点を上回ることがあり、その場合、ある程度の毒性と関連する量で化合物を投与することが望ましいとみなされ得る。
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与され得、又は短い期間のみ投与され得る。あるいは、これは、連続的な様式で又は断続的な投薬を提供する様式(例えば、パルス状の様式)で投与され得る。
体重1kgあたりの式(I)の化合物の典型的な一日量は、体重1kgあたり100pg～100mg、より典型的には、体重1kgあたり5ng～25mg、より普通には、1kgあたり10ng～15mg(例えば、10ng～10mg、より典型的には、1kgあたり1μg～1kgあたり20mg、例えば、1kgあたり1μg～10mg)の範囲とすることができるが、必要とされる場合にはより高い又はより低い用量が、投与され得る。式(I)の化合物は、毎日又は、例えば、2日、もしくは3日、もしくは4日、もしくは5日、もしくは6日、もしくは7日、もしくは10日、もしくは14日、もしくは21日、もしくは28日毎の繰り返しで投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、1～1500mg、2～800mg、又は5～500mg、例えば、2～200mg又は10～1000mgの用量範囲で経口的に投与され得、用量の特定の例としては、10、20、50、及び80mgが挙げられる。化合物は、各日に1回又は2回以上投与され得る。化合物は、連続的に投与することができる(すなわち、治療レジメン期間全体にわたり休みなく毎日摂取される)。あるいは、化合物は、断続的に投与することができる(すなわち、治療レジメン期間の全体にわたって1週間などの所与の期間連続的に摂取され、次いで、1週間などの期間中断され、次いで、別の1週間などの期間連続的に摂取されるなどである)。断続的な投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、1周期以上、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10周期、又はそれを超える周期にわたって、1週間の投与、1週間の休薬;又は2週間の投与、1週間の休薬;又は3週間の投与、1週間の休薬;又は2週間の投与、2週間の休薬;又は4週間の投与、2週間の休薬;又は1週間の投与、3週間の休薬の周期で繰り返されるレジメンが挙げられる。
特定の一投薬スケジュールにおいて、患者は、最長で10日間、特に、最長で5日間にわたり、1週間にわたり毎日1時間の期間、式(I)の化合物の輸液を受け、治療は、2～4週間などの所望の間隔で、特に、3週間毎に繰り返される。
より特定的には、患者は、5日間にわたり毎日1時間の期間、式(I)の化合物の輸液を受け、治療は、3週間毎に繰り返されるであろう。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、30分～1時間にわたる輸液を受け、それに続き、可変の期間、例えば、1～5時間、例えば、3時間の維持輸液を受ける。
さらに特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、12時間～5日間の期間の連続的な輸液、特に、24時間～72時間の連続的な輸液を受ける。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に週1回与えられる。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に7～28日、例えば、7、14、又は28日にわたり1日1回与えられる。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に1日、2日、3日、5日、又は1週間にわたり1日1回与えられ、それに必要な日数の休薬を続けて、1又は2週間の周期を完了する。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に2週間にわたり1日1回与えられ、2週間の休薬がそれに続く。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に2週間にわたり1日1回与えられ、1週間の休薬がそれに続く。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に1週間にわたり1日1回与えられ、1週間の休薬がそれに続く。
しかしながら、最終的には、投与される化合物の量及び用いられる組成物の種類は、疾患の性質又は治療中の生理的条件に対応するものであり、医師の裁量によるものである。
Polθ阻害剤を、単一の薬剤として又は他の抗癌剤と組み合わせて用いることができることが認識されるであろう。組合せの実験は、例えば、Chou TC, Talalay P.の文献、「用量効果関係の定量分析:複数薬物又は酵素阻害剤の併用効果(Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)」、Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55に記載されるように行い得る。
本明細書で定義される化合物は、唯一の治療薬剤として投与することができ、又はそれは、特定の疾患状態、例えば、本明細書において既に規定されたがんなどの腫瘍性疾患の治療のための1種以上の他の化合物(又は療法)との併用療法で投与することができる。上記の病態の治療には、有利には、本発明の化合物は、1種以上の他の薬剤と、より特定的には、がんの療法において他の抗がん剤又はアジュバント(療法における支援剤)と組み合わせて採用され得る。式(I)の化合物と(同時にであろうと異なる時間間隔であろうと)共に投与され得る他の治療薬剤又は処置の例としては:
・トポイソメラーゼI阻害剤;
・代謝拮抗薬;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤及びトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローナル抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤s;
・サイトカイン及びレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;及び
・他の治療剤又は予防剤
が挙げられるが、これらに限定されない。
抗がん剤又はアジュバント(又はその塩)の特定の例としては以下の群(i)～群(xlvi)、及び任意に群(xlvii):
(i)白金化合物、例えば、シスプラチン(任意に、アミホスチンと併用)、カルボプラチン、又はオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタキセル、カバジタキセル、又はラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN-38、又はトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、又はテニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco-TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、又はビンベシル(ビンベシル(vinvesir));
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU、任意に、ロイコボリンと併用)、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara-C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビン、又はネララビン;
(vii)代謝拮抗薬、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、6-メルカプトプリン、又はヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド);
(viii)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなど、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド(任意にメスナと併用)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロスレア(methylcyclohexylchloroethylnitrosurea)、又はニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(任意にデクスラゾキサンと併用)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、又はバルルビシン;
(x)エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、BMS-310705、KOS-862及びZK-EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(別名:エポチロンD又はKOS-862)、アザエポチロンB(別名:BMS-247550)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリド、又はルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジンもしくはデシタビン、又はSGI-110;
(xii)葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、又はラルチトレキセド;
(xiii)細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、又はミスラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチン、又はノコダゾール;
(xv)シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、又はIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041など、又はMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)、及びトラメチニブ(GSK121120212)など);
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、AT9283、バラセルチブ(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R-763)、ダヌセルチブ(danusertib)(PHA-739358)、アリセルチブ(MLN-8237)、又はMP-470;
(xvii)CDK阻害剤、例えば、AT7519、ロスコビチン、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(フラボピリドール)、ディナシクリブ(SCH-727965)、7-ヒドロキシ-スタウロスポリン(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(別名:SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709、又はAZD-5438;
(xviii)PKA/B阻害剤及びPKB(akt)経路阻害剤、例えば、AKT阻害剤、例えば、KRX-0401(ペリフォシン/NSC 639966)、イパタセルチブ(GDC-0068;RG-7440)、アフレセルチブ(GSK-2110183; 2110183)、MK-2206、MK-8156、AT13148、AZD-5363、リン酸トリシリビン(VQD-002;リン酸トリシリビン一水和物(API-2;TCN-P;TCN-PM;VD-0002)、RX-0201、NL-71-101、SR-13668、PX-316、AT13148、AZ-5363、セマフォア(semaphore)、SF1126、もしくはエンザスタウリンHCl(LY317615)など、又はMTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン類似物など、例えば、RAD 001(エベロリムス)、CCI 779(テムシロレムス(temsirolemus))、AP23573及びリダフォロリムス、シロリムス(もとはラパマイシンとして知られる)、AP23841及びAP23573など、カルモジュリン阻害剤、例えば、CBP-501(フォークヘッドトランスロケーション阻害剤)、エンザスタウリンHCl(LY317615)、又はPI3K阻害剤、例えば、ダクトリシブ(BEZ235)、ブパリシブ(BKM-120;NVP-BKM-120)、BYL719、コパンリシブ(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、アピトリシブ(GDC-0980;RG-7422)、ピクチリシブ(ピクトレリシブ、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、イデラリシブ(かつてのCAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117),MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126もしくはPI-103、もしくはソノリシブ(sonolisib)(PX-866)など;
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17-アリルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、例えば、NSC-330507、Kos-953、及びCNF-1010、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩(17-DMAG)、例えば、NSC-707545及びKos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021、経口プリン)、ガネテスピブ(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)、又はIPI-504;
(xx)モノクローナル抗体(放射性同位元素、毒素、又は他の薬剤にコンジュゲートしていないもの又はコンジュゲートしたもの)、抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、抗CD、抗VEGFR、抗HER2、抗CTLA4、抗PD-1、又は抗EGFR抗体など、例えば、リツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エプラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ-DM1(HER2)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(HER2及びCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、カツマクソマブ(EpCAM及びCD3)、アバゴボマブ(abagovomab)(CA125)、ファーレツズマブ(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツズマブ(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブ・エスタフェナトクス(5T4)、シルツキシマブ(IL6)、又は免疫調節剤、例えば、CTLA-4遮断抗体及び/もしくはPD-1もしくはPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体など、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペンブロリズマブ、かつてのランブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514もしくはMEDI4736(抗PD-L1)、もしくはトレメリムマブ(かつてのチシリムマブ(ticilimumab)、CP-675,206、抗CTLA-4);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、又はラロキシフェン;
(xxii)アロマターゼ阻害剤及び関連薬、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン、又はボロゾールなど;
(xxiii)抗アンドロゲン薬(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、又はケトコナゾール;
(xxiv)ホルモン及びその類似物、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(別名:ジエチルスチルボエストロール)又はオクトレオチドなど;
(xxv)ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluoxymestrone)、又はゴシポール、
(xxvi)ステロイド性シトクロムP450 17α-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン;
(xxvii)ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(GnRAs)、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、又はデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)分化誘導薬(differentiating agent)、例えば、レチノイド、レキシノイド、ビタミンD、又はレチノイン酸など、及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、又はトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ;
(xxxi)クロマチン標的療法、例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤など、例えば、パノビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、エンチノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、テフィノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、CUDC-907、CUDC-101、ACY-1215、MGCD-290、EVP-0334、RG-2833、4SC-202、ロミデプシン、AR-42(Ohio State University)、CG-200745、バルプロ酸、CKD-581、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、トリコスタチンA、クラミドシン、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、又はアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、デランゾミブ(CEP-18770)、イキサゾミブ(MLN-9708)、オプロゾミブ(ONX-0912)、又はマリゾミブ;
(xxxiii)光線力学薬、例えば、ポルフィマーナトリウム又はテモポルフィン;
(xxxiv)海洋生物由来の抗癌剤、例えば、トラベクチジン(trabectidin)など;
(xxxv)例えば、ベータ粒子放出同位体(例えば、ヨウ素-131、イットリウム(Yittrium)-90)又はアルファ粒子放出同位体(例えば、ビスマス-213又はアクチンイウム-225)を用いる放射免疫療法のための放射標識薬物、例えば、イブリツモマブ又は又はヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、又はメタスタット(metastat);
(xxxviii)組換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、又はペグインターフェロンα2b;
(xxxix)選択的免疫応答モジュレーター、例えば、サリドマイド、又はレナリドミド;
(xl)治療型ワクチン、例えば、シプロイセル-T(プロベンジ)又はOncoVexなど;
(xli)サイトカイン活性化剤、ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、又はサイモシンなど;
(xlii)三酸化ヒ素;
(xliii)Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の阻害剤、例えば、アトラセンタン;
(xliv)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、又はペガデマーゼなど;
(xlv)DNA修復阻害剤、例えば、PARP阻害剤など、例えば、オラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、ルカパリブ(AG-014699もしくはPF-01367338)、タラゾパリブ、又はAG-014699;
(xlvi)DNA損傷応答阻害剤、例えば、ATM阻害剤AZD0156 MS3541、ATR阻害剤AZD6738、M4344、M6620 wee1阻害剤AZD1775など;
(xlvii)デスレセプター(例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体)のアゴニスト、例えば、マパツズマブ(かつてのHGS-ETR1)、コナツムマブ(かつてのAMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、デュラネルミン、CS-1008、アポマブなど、又は組換えTRAILリガンド、例えば、組換えヒトTRAIL/Apo2リガンドなど;
(xlviii)予防剤(補助剤);すなわち、化学療法剤に関連する副作用の一部を低減又は軽減させる薬剤、例えば
-制吐剤、
-化学療法関連好中球減少症を予防又はその期間を低減し、かつ減少したレベルの血小板、赤血球、又は白血球細胞から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン-11(例えば、オプレルベキン)、エリスロポエチン(EPO)及びその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ)、コロニー刺激因子類似体、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えば、サルグラモスチム)など、及び顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)及びその類似物(例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム),
-骨吸収を阻害する薬剤、例えば、デノスマブ又はビスホスホネートなど、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート、及びイバンドロネート,
-炎症反応を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンなど、
-先端巨大症又は他のまれなホルモン産生腫瘍の患者において成長ホルモン並びにIGF-I(及び他のホルモン)の血中レベルを減少させるのに用いられる薬剤、例えば、ホルモンソマトスタチンの合成形態など、例えば、酢酸オクトレオチド,
-葉酸のレベルを低減させる薬物に対する解毒薬、例えば、ロイコボリン又はフォリン酸など、
-疼痛のための薬剤、例えば、オピエート、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネ、及びフェンタニルなど、
-非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、COX-2阻害剤など、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ,
-粘膜炎のための薬剤、例えば、パリフェルミン,
-食欲不振、悪液質、浮腫、又はスロモエンボリックエピソード(thromoembolic episode)を含む副作用の治療のための薬剤、例えば、酢酸メゲストロールなど
から選択される薬剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、抗がん剤は、組換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、又はペグインターフェロンα2b;インターフェロン-α2(500μ/ml)、特に、インターフェロン-β;並びにシグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、又はIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041など、又はMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)及びトラメチニブ(GSK121120212)など、特に、Raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)又はMEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)などから選択される。
本発明の組合せ中に存在するは化合物のそれぞれは、個々に変化する投薬スケジュールで種々の経路によって投与され得る。従って、2つ以上薬剤のそれぞれの用法・用量は、異なっていてもよく:それぞれは、同時に又は異なる時点に投与され得る。当業者は、その一般常識によって、用いるべき投薬計画及び組合せ療法を知っているであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の組合せレジメンにより投与される1種以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。標準的な組合せレジメンの例を、以下に示す。
タキサン化合物は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり50～400mg(mg/m2)、例えば、75～250mg/m2の投薬量で、特に、パクリタキセルについては、約175～250mg/m2の投薬量で、ドセタキセルについては約75～150mg/m2で投与される。
カンプトテシン化合物は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり0.1～400mg(mg/m2)の投薬量で、例えば、1～300mg/m2、特に、イリノテカンについては、約100～350mg/m2の投薬量で、トポテカンについては、約1～2mg/m2で投与される。
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり30～300mg(mg/m2)、例えば、50～250mg/m2の投薬量で、特に、エトポシドについては、約35～100mg/m2の投薬量で、テニポシドについては、約50～250mg/m2で投与される。
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり2～30mg(mg/m2)の投薬量で、特に、ビンブラスチンについては、約3～12mg/m2の投薬量で、ビンクリスチンについては、約1～2mg/m2の投薬量で、ビノレルビンについては、約10～30mg/m2の投薬量で投与される。
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり200～2500mg(mg/m2)の投薬量で、例えば、700～1500mg/m2、特に、5-FUについては、200～500mg/m2の投薬量で、ゲムシタビンについては、約800～1200mg/m2の投薬量で、カペシタビンについては、約1000～2500mg/m2で投与される。
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり100～500mg(mg/m2)、例えば、120～200mg/m2の投薬量で、特に、シクロホスファミドについては、約100～500mg/m2の投薬量で、クロラムブシルについては、約0.1～0.2mg/kgの投薬量で、カルムスチンについては、約150～200mg/m2の投薬量で、ロムスチンについては、約100～150mg/m2の投薬量で投与される。
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり10～75mg(mg/m2)、例えば、15～60mg/m2の投薬量で、特に、ドキソルビシンについては、約40～75mg/m2の投薬量で、ダウノルビシンについては、約25～45mg/m2の投薬量で、イダルビシンについては、約10～15mg/m2の投薬量で投与される。
抗エストロゲン剤は、有利には、個々の薬剤及び治療中の病態に応じて1日あたり約1～100mgの投薬量で投与される。タモキシフェンは、有利には、1日2回、5～50mg、特に、10～20mgの投薬量で経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この療法が継続される。トレミフェンは、有利には、1日1回、約60mgの投薬量で経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この療法が継続される。アナストロゾールは、有利には、1日1回、約1mgの投薬量で経口投与される。ドロロキシフェンは、有利には、1日1回、約20～100mgの投薬量で経口投与される。ラロキシフェンは、有利には、1日1回、約60mgの投薬量で経口投与される。エキセメスタンは、有利には、1日1回、約25mgの投薬量で経口投与される。
抗体は、有利には、体表面積1平方メートルあたり約1～5mg(mg/m2)の投薬量で、又は異なる場合には当技術分野において公知の投薬量で投与される。トラスツズマブは、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり1～5mg(mg/m2)、特に、2～4mg/m2の投薬量で投与される。
式(I)の化合物が、1、2、3、4種、又はそれを超える他の治療薬剤(特に、1種又は2種、より特定的には、1種)との併用療法で投与される場合、該化合物は、同時に又は順次投与することができる。後者の場合、該2つ以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果を達成することを確実とするのに十分な期間の範囲内かつ量及び様式で投与される。順次投与される場合、それらは、短い間隔で(at closely spaced intervals)(例えば、5～10分の期間で)又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間又はそれを超える時間あけて、もしくは必要とされる場合にはさらに長い期間あけて)投与することができ、厳密な投薬計画は、治療薬剤(複数可)の性質に相応するものである。これらの投薬は、例えば、治療過程ごとに１回、2回、又はそれを超えて実施され得、これは、例えば、7、14、21、又は28日毎に繰り返され得る。
一実施態様において、療法における使用のための医薬品の生産のための式(I)の化合物であって、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤と組み合わせて用いられる、前記化合物が提供される。別の実施態様において、式(I)の化合物を含むがんを治療するための医薬品であって、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤と組み合わせて用いられる、前記医薬品が提供される。本発明は、がんを患う患者における奏効率を高める又は増すための医薬品の生産のための式(I)の化合物の使用であって、該患者が、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤で治療中である、前記使用をさらに提供する。
詳細な投与の方法及び順序並びに組合せの各成分のそれぞれの投薬の量及び治療計画は、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療中の個々の腫瘍、並びに治療中の個々の宿主次第であることが認識されるであろう。最適な投与の方法及び順序並びに投薬の量及び治療計画は、当業者によって、従来の方法と用いて本明細書に記載される情報を考慮して容易に決定されることができる。
組合せとして投与される場合の、本発明による化合物と前記1つ以上の他の抗癌剤(複数可)との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに厳密な投薬量及び投与頻度は、当業者にとって周知であるように、用いられる個々の本発明による化合物及び他の抗癌剤(複数可)、治療中の個々の病態、治療中の病態の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び個々の患者の全身健康状態、投与様式、並びに当該個体が摂取している可能性のある他の薬物次第である。さらに、有効な1日量が、治療される対象の反応次第でかつ/又は本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減少又は増加され得ることが明らかである。式(I)の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、1/10～10/1、より特定的には、1/5～5/1、さらにより特定的には、1/3～3/1の範囲であり得る。
また、本発明の化合物は、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法;外科手術、及び制限食などの非化学療法治療と併用して投与される。
また、本発明の化合物は、放射線療法化学療法のために腫瘍細胞を感作させるという治療的応用を有する。従って、本発明の化合物を、「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」として用いることができ、又は別の「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することができる。一実施態様において、本発明の化合物は、化学療法増感剤としての使用のためのものである。
「放射線増感剤」という用語は、細胞の電離放射線に対する感受性を増加させるためかつ/又は電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で患者に投与される分子として定義される。
「化学療法増感剤」という用語は、細胞の化学療法に対する感受性を増加させるためかつ/又は化学療法剤で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で患者に投与される分子として定義される。
一実施態様において、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」と共に投与される。一実施態様において、本発明の化合物は、「免疫増感剤」と共に投与される。
「免疫増感剤」という用語は、細胞のPolθ阻害剤に対する感受性を増加させるために治療有効量で患者に投与される分子と定義される。
多くのがん治療プロトコールが、X線の放射と併用して放射線増感剤を現在採用している。X線活性化放射線増感剤の例としては、以下:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、ニコチンアミド、5-ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5-ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、並びにこれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
がんの光線力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を採用している。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド-a(pheoborbide-a)、バクテリオクロロフィル-a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにこれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
放射線増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;追加の放射線を伴って又は伴わずに腫瘍に対して作用する化学療法剤;又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。
化学療法増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;腫瘍に対して作用する化学療法剤、又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、抗悪性腫瘍剤との組み合わせで、受け入れられている化学療法剤に抵抗性の腫瘍細胞における化学療法感受性を確立すること及び薬物感受性悪性腫瘍においてそのような化合物の有効性を増強することに有用であることが分かっている。
免疫増感剤の例としては、以下:免疫調節剤、例えば、モノクローナル抗体、例えば、免疫チェックポイント抗体など［例えば、CTLA-4遮断抗体並びに/又はPD-1及びPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペンブロリズマブ、かつてのランブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514、もしくはMEDI4736(抗PD-L1)、又はトレメリムマブ(かつてのチシリムマブ(ticilimumab)、CP-675,206、抗CTLA-4)];又はシグナル伝達阻害剤;又はサイトカイン(例えば、組換えインターフェロンなど);又は腫瘍溶解性ウイルス;又は免疫アジュバント(例えば、BCG)が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;免疫増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;腫瘍に作用する治療薬剤、又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。
別の化学療法剤との併用療法における使用には、式(I)の化合物及び1、2、3、4種、又はそれを超える他の治療薬剤を、例えば、2、3、4種、又はそれを超える治療薬剤を含有する剤形中に、すなわち、全ての薬剤を含有する単一の医薬組成物中に一緒に製剤化することができる。別の実施態様において、個々の治療薬剤は、個別に製剤化され、任意に、それらの使用のための説明書を含むキットの形態で、一緒に提供され得る。
一実施態様において、式(I)の化合物と1種以上(例えば、1又は2種)の他の治療薬剤(例えば、上述のような抗癌剤)との組合せが提供される。さらなる実施態様において、本明細書に記載されるPolθ阻害剤と:アピトリシブ、ブパリシブ、コパンリシブ、ピクチリシブ、ZSTK-474、CUDC-907、GSK-2636771、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、イデラリシブ、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719、GDC-0980、GDC-0941、GDC-0032、及びGDC-0068から選択されるPI3K/AKT経路阻害剤との組合せが提供される。
別の実施態様において、療法における、例えば、がんの予防又は治療における使用のための1種以上(例えば、1又は2種)の他の治療薬剤(例えば、抗癌剤)との組み合わせで式(I)の化合物が提供される。
一実施態様において、医薬組成物は、式(I)の化合物を、医薬として許容し得る担体及び、任意に、1種以上の治療薬剤(複数可)と共に含む。
別の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の生産における本発明による組合せの使用に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、式(I)の化合物及び1種以上の抗癌剤を、がんを患う患者の治療における同時、別々、又は逐次の使用のための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。
(実施例)
ここで、本発明を、以下の実施例に記載される具体的な実施態様を参照して説明するが、本発明は、これらに限定されない。
(略語)
Figure 0007401651000010
(典型的な分取HPLC方法)
HPLCによる試料の精製には、以下のカラム:SunFire C18、Xtimate C18、Phenomenex Gemini、Phenomenex Synergi C18、Phenomenex Luna、Waters Xbridge C18、Boston PrimeC18、及びShim-pack C18を通常用いた。用いられた典型的な移動相は、ギ酸(0.1％v/v)又は水酸化アンモニウム(0.05％v/v)などの、酸性又は塩基性いずれかの添加剤を含む水及びMeCNであった。典型的な方法は、95％水:5％ MeCNから開始され、5～12分間にわたって水及びMeCNの比率が徐徐に極性が低下する方向に変化し、典型的な流速は、25mL/分であった。質量基準(mass-directed)HPLCには、用いられた典型的な質量分析計は、100～700g/molの質量を検出したWaters 3100であった。
(中間体1: 2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル)
Figure 0007401651000011
 (工程a.)
EtOH(200mL)中の1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオン(25g、162mmol)及び2-シアノ-アセトアミド(15g、178mmol)の溶液に、ジエチルアミン(5.93g、81.1mmol)を添加した。混合物を、70℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOHから白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、固体を集め、真空下でさらに乾燥させて、2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、121mmol、粗体)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 203.0;
Figure 0007401651000012
(工程b.)
2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、121mmol)を、POCl3(400mL)に室温で慎重に添加し、得られた溶液を110℃で12時間撹拌した。完結したら、POCl3を蒸留によって慎重に除去して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～20％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、111mmol、収率91.6％)を淡黄色の油状物質として得た。
Figure 0007401651000013
(中間体2: (2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-ピロリジン-2-カルボン酸)
Figure 0007401651000014
 DCM(3mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号87691-27-8;5g、21.6mmol)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(3.91g、25.9mmol)、イミダゾール(2.21g、32.4mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl水(60mL)の添加によってクエンチし、水(100mL)で希釈し、DCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(7.2g、20.8mmol、収率96％)をオフホワイトの油状物質として得た。
Figure 0007401651000015
(中間体3: (2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩)
Figure 0007401651000016
 (工程a.)
ピリジン(20mL)中の中間体2(2g、5.79mmol)、N-メチル-3-メチル-アニリン(468mg、3.86mmol)、及びT3P(7.37g、11.6mmol、DMF中50％重量％)の溶液を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.23g、収率71％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.7
(工程b.)
Tert-ブチル (2S,4S)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、2.67mmol)を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶液を蒸発させて、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.9g、粗体、HCl塩)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 235.3
(中間体4: (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸）
Figure 0007401651000017
 THF(400mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(30g、123mmol)の溶液に、NaH(11.42g、285mmol、鉱油中60％の分散物)及びベンジルブロミド(26.63g、155.7mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、水(200mL)にゆっくりと注ぎ、HCl(2M)のゆっくりとした添加によってpH=2に調整し、その後、EtOAc(400mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、PE/EtOAc=10/1を用いて室温で30分間トリチュレートし、固体を濾過によって集めた。残留溶媒を、真空下乾燥することによって除去して、(2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシ-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(36g、112mmol、収率86％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000018
(中間体5: (3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸)
Figure 0007401651000019
 (工程a.)
DCM(15mL)中のtert-ブチル (S)-(1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(4.68g、16.6mmol)の溶液に、デス・マーチン試薬(68g、50mL、24.2mmol、DCM中15重量％)を添加した。発熱が観察され、温度は、30℃まで上昇した。混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)の添加によってクエンチし、全てのデス・マーチン試薬が、完全にクエンチされるまで激しく1.5時間撹拌した。二相性の混合物を、セライトで濾過した。相を分離し、水相を、DCM(2×50mL)中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を、トルエン(25mL)と共に共蒸発させ、tert-ブチル (R)-(1-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(4.65g)を僅かに濁りのある淡黄色の油状物質として得た。この粗体アルデヒドを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
Figure 0007401651000020
(工程b.)
乾燥THF(30mL)中のメチル 2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(6.607g、20.77mmol)及び18-クラウン-6(21.96g、83.08mmol;使用前にトルエンとの共蒸発によって乾燥)の溶液を、-78℃まで冷却し、トルエン中のKHMDSの溶液(0.7M、4.15g、29.7mL、20.8mmol)を10分以内で添加した。混合物を、-78℃で15分撹拌し、無水THF(20mL)中のtert-ブチル (R)-(1-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(4.65g、16.6mmol)の溶液を、15分以内で滴加した。混合物を、-78℃で2.5時間撹拌した。飽和NH4Cl水(100mL)を添加し、二相性の混合物を室温まで温めた。相を分離し、水相を、EtOAc(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、11.6gの黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0～10％のEtOAc)により精製すると、メチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.70g、66.3％)が無色油状物質として得られた。
(工程c.)
MeOH(25mL)中のメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.70g、11.0mmol)の溶液に、塩化アセチル(8.66g、7.87mL、110mmol)を0℃で滴加した。溶液を室温で3時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物であるメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-(クロロ-l5-アザンイル)ペンタ-2-エノエート塩酸塩(3.00g、100％)を、次の工程でそのまま使用した。
(工程d.)
DCM(30mL)中のメチル (S,Z)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ペンタ-2-エノエート塩酸塩(3.00g、11.0mmol)の溶液に、ジフェニルメタンイミン(1.994g、11.00mmol)を室温で添加した。沈殿物が、5分以内に形成され、該混合物を、室温で1晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液30mL)を添加し、相を分離した。水相を、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4.34gの黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0～10％のEtOAc)によって精製すると、メチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.30g、75.1％)が、無色油状物質として得られた。
(工程e.)
水(30mL)及びTHF(30mL)の混合物中のメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.30g、8.26mmol)の溶液に、NMO(2.42g、20.7mmol)を室温で添加しそれに続き、水中4％の四酸化オスミウム(1.0g、1.0mL、0.2mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌した。飽和Na2SO3水を添加し、水相を、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮させて、4.12gの粗物質を得た。クロマトグラフィー(ヘプタン中0～20％のEtOAc)によって精製すると、2.90gの純粋な生成物がsyn及びanti異性体の混合物(主にsyn)として得られた。メチル (2S,3S,4R)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)-アミノ)-2,3-ジヒドロキシペンタノエート(2.90g、81.0％)を、非環式ジオールと環状オキサゾリジンとの平衡混合物として単離した。syn及びanti異性体の比は、決定していない。
(工程f.)
ベンゼン(220mL)中のメチル (2S,3S,4R)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2,3-ジヒドロキシペンタノエート(2.90g、6.69mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(12.3g、14.65mL、118mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(505mg、2.01mmol)を添加した。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いてリフラックスさせながら3時間加熱した。揮発性物質を、真空下除去し、残渣を、EtOAc(75mL)に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、3.14gの淡褐色油状物質を得た。syn及びanti異性体のジアステレオ異性体比は、HPLCにより91.5:8.5であった。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10～15％のEtOAc)により精製すると、syn異性体であるメチル (4S,5S)-5-((R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((ジフェニル-メチレン)アミノ)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(2.77g、87.4％)が無色の油状物質として得られた。
m/z ES+ [M+H]+ 474.3;
Figure 0007401651000021
(工程g.)
MeOH(180mL)中のメチル (4S,5S)-5-((R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((ジフェニルメチレン)-アミノ)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(2.77g、5.85mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(277mg、0.39mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気(風船)下40時間撹拌した。Pd/C(10wt％、100mg)を、混合物に添加し、水素雰囲気下での撹拌を、72時間継続した。混合物を、セライトで濾過し、真空下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM中10％のMeOH)により精製すると、(3aS,6R,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-オン8(0.874g、79.8％)が白色固体として得られた。
(工程h.)
水(12mL)、MeCN(8mL)、及び四塩化炭素(8mL)の混合物中の(3aS,6R,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-オン8(875mg、4.67mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.00g、14.0mmol)及び塩化ルテニウム(III)水和物(105mg、0.467mmol)を添加した。混合物を、室温で1晩撹拌した。EtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、250mgのオフホワイトの固体を得た。水相をTHF(2×50mL)で再度抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、EtOAc抽出物に添加した。合計で760mgのオフホワイトの固体が単離された。DCM中でトリチュレーションすると、(3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(600mg、63.8％)がオフホワイトの固体として得られた。
m/z ES+ [M+H]+ 202.0;
Figure 0007401651000022
(実施例1)
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000023
 (工程a.)
NMP(10mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン(0.88g、5.0mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(1.1g、5.0mmol)、及びDIPEA(2.79mL、15.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて80℃で45分加熱した。さらに、(S)-2-(tert-ブトキシ-カルボニル)ピロリジン(0.26g、1.5mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射を用いて80℃で30分加熱した。反応混合物を、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水との間に分配した。水層を、EtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、tert-ブチル (2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(1.59g、89％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 300.38;
Figure 0007401651000024
(工程b.)
DCM(5mL)中のtert-ブチル (2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-ピロリジン-2-カルボキシレート(700mg、1.97mmol)の溶液に、TFA(2.0mL、26mmol)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。追加のTFA(4.0mL、52mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、3回トルエンで処理し蒸発させて、残留TFAの除去を促進させた。残渣を、IPAでさらに処理し、蒸発させ、MeOHで処理し、蒸発させて、最後に、EtOAcで処理し、蒸発させて、(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボン酸(715mg)を得た。この物質は、さらに精製することなく次の工程で用いられた。
m/z ES+ [M+H]+ 300.39;
Figure 0007401651000025
(工程c.)
EtOAc(2mL)中の(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボン酸(70mg、0.234mmol)の溶液に、N-メチルアニリン(0.03mL、0.234mmol)、ピリジン(0.08mL、0.936mmol)、及びT3P(0.28mL、0.468mmol、EtOAc中50重量％)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗混合物を、質量分析-分取HPLC(mass-directed preparative HPLC)によって精製して、表題化合物を得た(25mg、27％)。
m/z ES+ [M+H]+ 389.50;
Figure 0007401651000026
(実施例2)
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000027
 (工程a.)
0℃のEtOAc(1mL)中のN-イソプロピル-3-メチル-アニリン(0.164g、1.1mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.22g、1.0mmol)、及びピリジン(0.32mL、4.0mmol)の溶液に、T3P(1.19mL、2.0mmol、EtOAc中50重量％)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を室温まで温め、21時間撹拌した。追加のT3P(1.19mL、2.0mmol、EtOAc中50重量％)を添加し、混合物を24時間撹拌した。混合物を、0℃まで冷却し、HCl水(0.5M)の添加によってクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機抽出物を、HCl水(0.5M)、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル (2S)-2-[イソプロピル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(338mg、97％)をゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 347.61;
Figure 0007401651000028
(工程b.)
DCM(8mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[イソプロピル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(320mg、0.924mmol)の溶液を、TFA(0.07mL、0.924mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、MeOH中に再溶解させ、SCX-2上に吸着させ、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を合わせ、溶媒をエバポレートして、(2S)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(134mg、59％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 247.54;
Figure 0007401651000029
(工程c.)
NMP(2mL)中の(2S)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.20mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(45mg、0.20mmol)、及びDIPEA(0.11mL、0.61mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し(×2)、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中5～30％のEtOAc)によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た(33mg、38％)。
m/z ES+ [M+H]+ 431.59;
Figure 0007401651000030
(実施例3)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000031
 (工程a.)
DCM(15mL)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号87691-27-8;0.75g、3.15mmol)の溶液に、N-メチル-3-メチル-アニリン(0.8mL、6.292mmol)及びEEDQ(1.57g、6.29mmol)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、2M HCl水(2×25mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、DCM(6mL)に溶解させ、TFA(3.0mL、6.0mmol)で処理し、混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を、SCX-2上に吸収させ、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(7M)で溶出させ、溶媒を真空下除去した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0～10％のメタノール性アンモニア(7M))によって精製して、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミドを得た(0.368g、50％)。
Figure 0007401651000032
(工程b.)
NMP(4mL)中の(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.854mmol)の溶液に、中間体1(218mg、0.939mmol)及びDIPEA(0.45mL、2.56mmol)を添加し、混合物を、100℃で1時間撹拌した。冷却した混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(20mL)、次いで、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、質量分析-分取HPLCによって精製した。生成物画分を合わせ蒸発させた。得られた物質を、真空下でさらに24時間乾燥させて、表題化合物(0.290g、81％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.45;
Figure 0007401651000033
(実施例4)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000034
 (工程a.)
ピリジン(4mL)中の中間体2(400mg、1.16mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(299mg、2.32mmol)の溶液に、T3P(2.22g、3.48mmol、DMF中50％重量％)を添加し、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(40mL)の添加によってクエンチし、NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(80mL)で抽出した。有機抽出物を、NH4Cl水溶液(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、収率40％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 457.3
(工程b.)
DMF(1mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロ-フェニル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、0.50mmol)の溶液に、NaH(22mg、0.55mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(86mg、0.60mmol)を、混合物に0℃で滴加し、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 471.3
(工程c.)
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、粗体)の溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(140mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 257.2
(工程d.)
NMP(1mL)中の(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(129mg、粗体)及び2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(84mg、0.53mmol)の溶液に、DIPEA(325mg、2.52mmol、0.44mL)を添加した。混合物を、60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率14％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 387.0;
Figure 0007401651000035
(実施例5)
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロ-メチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000036
 (工程a.)
ピリジン(10mL)中の中間体4(0.5g、1.56mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-アニリン(226mg、1.56mmol)及びT3P(1.49g、4.67mmol、EtOAc中50重量％)の溶液を、室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46g)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.9
(工程b.)
DMF(5mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.36g、0.80mmol)の溶液に、NaH(48mg、1.20mmol、鉱油中60％の分散物)を添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(137mg、0.96mmol)を、混合物中に0℃で滴加し、その後、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.3g、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 463.9
(工程c.)
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.54mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.25g、粗体、HCl塩)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 363.8
(工程d.)
NMP(5mL)中の粗体(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.24g、0.60mmol、HCl塩)、中間体1(146mg、0.66mmol)、及びDIPEA(233mg、1.80mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル ピロリジン-2-カルボキサミド(0.11g、0.036mmol)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 547.9
(工程e.)
DCM(5mL)中の(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.1g、0.18mmol)の溶液に、BCl3(1M、3.66mL)を0℃で添加した。混合物を、0℃で20分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、冷水(10mL)の添加によってクエンチし、飽和NaHCO3水でpH 8～9に調整した。混合物を、EtOAc(10mL×3)中に抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(44mg、0.095mmol)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 457.8;
Figure 0007401651000037
(実施例6)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000038
 (工程a.)
ピリジン(2mL)中の中間体4(0.5g、1.56mmol、1当量)、4-フルオロ-3-メチル-アニリン(234mg、1.87mmol、1.2当量)及びT3P(2.98g、4.68mmol、EtOAc中50重量％)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(662mg、収率91％)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 429.3;
Figure 0007401651000039
(工程b～c.)
実施例5の工程c～dの合成に記載されているように行って、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。
m/z ES+ [M+H]+ 527.2
(工程d.)
EtOH(10mL)中の(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.28mmol)及びPd/C(30mg、10重量％担持)の混合物を、水素雰囲気(風船)下室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗体残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(58mg、収率47％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 437.1;
Figure 0007401651000040
表1の実施例を、実施例4～6の合成に記載されているものに類似の方法を用いて調製した。
(表1)
Figure 0007401651000041
Figure 0007401651000042
Figure 0007401651000043
Figure 0007401651000044
Figure 0007401651000045
(実施例23)
((2S,4R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000046
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程aにおいて(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号13726-69-7)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 419.38;
Figure 0007401651000047
(実施例24)
((2S,3R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000048
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程aにおいて(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号186132-96-7)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 419.51;
Figure 0007401651000049
(実施例25)
((2S,3R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000050
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程aにおいて(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号186132-96-7)及び工程bにおいて2-クロロ-3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン(CAS番号14237-71-9)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 365.47;
Figure 0007401651000051
(実施例26)
((2S,3S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000052
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程aにおいて(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号187039-57-2)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 419.47;
Figure 0007401651000053
(実施例27)
((2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000054
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程bにおいて2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS番号22123-14-4)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 394.2;
Figure 0007401651000055
(実施例28)
((2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000056
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程bにおいて2-クロロ-4-イソプロピル-6-メチルピリジン(CAS番号1427502-12-2)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 368.2;
Figure 0007401651000057
(実施例29)
((2S,4S)-1-(5-クロロ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000058
 表題化合物を、実施例3に類似の方法で、工程bにおいて3,6-ジクロロ-2,4-ジメチルピリジン(CAS番号1639373-35-5)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 374.2;
Figure 0007401651000059
(実施例30)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000060
 (工程a.)
MeOH(2mL)中の2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(CAS番号13600-42-5; 0.5g、2.07mmol)及びナトリウムメトキシド(106mg、1.97mmol)の溶液を、-10℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(0.1g、収率20％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000061
(工程b.)
NMP(2mL)中の中間体3(0.1g、0.37mmol、HCl塩)、2-クロロ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(87mg、0.37mmol)、及びDIPEA(143mg、1.11mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(47mg、収率29％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 435.4;
Figure 0007401651000062
(実施例31)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-(エチル(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000063
 (工程a.)
EtOH(10mL)中の2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(CAS番号13600-42-5;0.5g、2.07mmol)、N-メチルエタンアミン(147mg、2.49mmol)、及びNaHCO3(523mg、6.22mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-[エチル(メチル)-アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(0.3g、収率49％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 264.0
(工程b.)
NMP(2mL)中の2-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(60mg、0.23mmol)、中間体3(53mg、0.23mmol、HCl塩)、及びDIPEA(88mg、0.68mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(23mg、収率22％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.2;
Figure 0007401651000064
(実施例32)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000065
 表題化合物を、実施例31に類似の方法で、工程aにおいてジメチルアミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 448.2;
Figure 0007401651000066
(実施例33)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000067
 (工程a.)
EtOH(50mL)中の(E)-5-メチルヘキサ-3-エン-2-オン(5g、44.6mmol)の溶液に、2-シアノアセトアミド(4.12g、49.0mmol)及びジエチルアミン(1.63g、22.3mmol)を添加した。混合物を、70℃で24時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30％のEtOAc)によって精製して、2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(3.69g、収率45％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 177.2
(工程b.)
2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(3.69g、20.9mmol)を、オキシ塩化リン(61g、397mmol)にゆっくり添加した。混合物を、100℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、氷水(200mL)にゆっくり注いだ。水相をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中2～5％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(1.13g、収率28％)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 195.1;
Figure 0007401651000068
(工程c.)
NMP(1mL)中の2-クロロ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(100mg、0.51mmol)、中間体3(120mg、0.51mmol、HCl塩)、DIPEA(199mg、1.54mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、反応混合物に添加し、その後、分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(16.7mg、収率8％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 393.1;
Figure 0007401651000069
(実施例34)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000070
 (工程a.)
DCM(40mL)中の4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(500mg、2.91mmol)の溶液に、H2O2(659mg、5.81mmol、30％水溶液)を添加し、その後、TFA(663mg、5.81mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、N2雰囲気下40℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、飽和NH4Cl水(40mL)でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(500mg、粗体)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 189.2
(工程b.)
POCl3(4.08g、26.6mmol)中の3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(500mg、2.66mmol)を、110℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、氷水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(100mg、2工程通算で収率18％)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 207.2
(工程c.)
NMP(1mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(50mg、0.24mmol)の溶液に、DIPEA(78mg、0.61mmol)及び中間体3(55mg、0.20mmol、HCl塩)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(31mg、収率37％)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 405.2;
Figure 0007401651000071
(実施例35)
((2S,4S)-1-(4-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000072
 (工程a.)
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中のトリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(CAS番号13682-77-4;649mg、4.84mmol)、4-ブロモ-2-クロロ-5-メチル-ピリジン(CAS番号867279-13-8;500mg、2.42mmol)、K2CO3(1.67g、12.1mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2・DCM(198mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を、N2で3回パージし、その後、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～10％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-5-メチル-4-ビニル-ピリジン(0.11g、収率27％)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 154.2
(工程b.)
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-5-メチル-4-ビニル-ピリジン(55mg、0.36mmol)、中間体3(97mg、0.36mmol、HCl塩)、Cs2CO3(350mg、1.07mmol)、及びRuPhos-Pd-G2(28mg、0.036mmol)の溶液を、80℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(5mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中30％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(5-メチル-4-ビニル-2-ピリジル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.12g、収率91％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 352.4
(工程c.)
MeOH(2mL)中の(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(5-メチル-4-ビニル-2-ピリジル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.12g、0.34mmol)及びPd/C(12mg、10重量％担持)の懸濁液を、H2風船(1atm)下室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物(35mg、収率28％)を灰色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 354.2;
Figure 0007401651000073
(実施例36)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000074
 MeCN(1mL)中の実施例3(15mg、0.036mmol)の懸濁液を、酸化銀(I)(25mg、0.108mmol)でゆっくり処理した。反応混合物を、0℃まで冷却し、ヨウ化メチル(0.011mL、0.179mmol)を滴加した。反応を室温で18時間撹拌した。ヨウ化メチルの追加の部分(3×0.022mL、0.352mmol)をさらに5日かけて添加した。反応混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を、水(15mL)、飽和NaHCO3水(15mL)、及びブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(5.8mg、38％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.47;
Figure 0007401651000075
(実施例37)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000076
 (工程a.)
EtOAc(1mL)中のN-エチル-3,4-ジフルオロアニリン(0.07mL、0.44mmol)、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号203866-13-1;0.25g、1.07mmol)、及びピリジン(0.35mL、4.29mmol)の溶液を、0℃でT3P(1.28mL、2.14mmol、EtOAc中50重量％)で処理した。混合物を、3日間室温で撹拌した。反応混合物を、0.5M HCl水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10～50％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)-エチル-カルバモイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.170g、42％)を透明なゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 373
(工程b.)
DCM(5mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)-エチル-カルバモイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.17g、0.457mmol)の溶液を、TFA(1mL)で処理し、3日間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、MeOH中に再溶解させ、SCX-2上に充填した。カートリッジを、MeOHで洗浄し、その後、メタノール性アンモニア(7M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させると、(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキサミド、(0.072g、58％)が白色固体として得られ、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 273
(工程c.)
NMP(2mL)中の(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.18mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(30mg、0.198mmol)、及びDIPEA(0.09mL、0.54mmol)の溶液を、90℃で2時間、その後、130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(5.2mg、7％)を淡褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 403;
Figure 0007401651000077
(実施例38)
((2S,4S)-4-アミノ-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000078
 (工程a.)
DCM(8mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート塩酸塩(CAS番号171110-72-8;1.0g、3.46mmol)及びDIPEA(1.81mL、10.4mmol)の溶液を、0℃でクロロぎ酸アリル(0.44mL、4.15mmol)で処理し、その後、室温で3時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水とDCMとの間に分配し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.2g)を得て、さらに精製することなく用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 329.43;
Figure 0007401651000079
(工程b.)
0℃で、2M NaOH水(3.6mL、7.25mmol)を、MeOH(4mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.2g、3.62mmol)に添加し、混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配させた。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を3M HCl水で酸性化し、EtOAc(×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、(2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1.24g)を得て、さらに精製することなく用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 315.43;
Figure 0007401651000080
(工程c.)
EtOAc(0.9mL)中のN-エチル-3-メチルアニリン(0.17mL、1.15mmol)、(2S,4S)-4-(アリルオキシ-カルボニルアミノ)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸(0.28g、0.884mmol)、及びピリジン(0.29mL、3.54mmol)の溶液を、T3P(1.04mL、1.77mmol、EtOAc中50重量％)で処理し、18時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、1M HCl水、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗体油状物質(400mg)を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～35％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-[エチル(m-トリル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(205mg、54％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 432.24;
Figure 0007401651000081
(工程d.)
MeOH(4mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-[エチル(m-トリル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(184mg、0.426mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(0.11mL、0.44mmol)で処理し、2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、アリル N-[(3S,5S)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-ピロリジン-3-イル]カルバメート(99mg、70％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 332.48;
Figure 0007401651000082
(工程e.)
NMP(1.6mL)中のアリル N-[(3S,5S)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(97mg、0.293mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(0.05g、0.293mmol)、及びDIPEA(0.2mL、1.17mmol)の混合物を、130℃で3時間加熱した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、アリル N-[(3S,5S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(70mg、52％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.54;
Figure 0007401651000083
(工程f.)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02g、0.015mmol)を、DCM(4mL)中のアリル N-[(3S,5S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]-カルバメート(70mg、0.152mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.09g、0.758mmol)に添加し、混合物を5時間撹拌した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、44％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 378.48;
Figure 0007401651000084
(実施例39)
((2R,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000085
 THF(1.0mL)中の実施例38(20mg、0.053mmol)の溶液を、ホルムアルデヒド(37％水溶液;0.11mL、1.325mmol)、次いで、酢酸(0.01mL、0.175mmol)で処理し、混合物を5分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20mg、0.106mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とDCMとの間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(16mg、74％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 406.30;
Figure 0007401651000086
(実施例40)
((2S,4R)-4-アミノ-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000087
 表題化合物を、実施例38に類似の方法で、工程aにおいて1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4R)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート塩酸塩(CAS番号334999-32-5)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 378.49;
Figure 0007401651000088
(実施例41)
((2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000089
 表題化合物を、実施例39と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 406.32;
Figure 0007401651000090
(実施例42)
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-4-モルホリノ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000091
 (工程a.)
DCM(5mL)中のN-Boc-(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(2.0g、8.48mmol)及びN-エチル-3-メチルアニリン(2.44mL、16.95mmol)の溶液を、EEDQ(4.23g、16.95mmol)で処理し、2時間撹拌した。N-エチル-3-メチルアニリン(1.22mL、8.48mmol)及びEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、混合物を、さらに2時間撹拌した。3回目のN-エチル-3-メチルアニリン(1.22mL、8.48mmol)及びEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、さらに2時間撹拌した。最後のEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、1M HCl水で2回、飽和NH4Cl水、水、及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物質(7g)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S,4R)-2-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、51％)を無色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 349.47;
Figure 0007401651000092
(工程b.)
MeOH(10mL)中のtert-ブチル (2S,4R)-2-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.87mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(0.72mL、2.87mmol)で処理し、混合物を3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、(2S,4R)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(665mg、93％)を無色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 249.36;
Figure 0007401651000093
(工程c.)
NMP(1.5mL)中の(2S,4R)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.805mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(134mg、0.805mmol)及びDIPEA(1.12mL、6.4mmol)の混合物を、110℃で4時間加熱した。温度を130℃まで上昇させ、反応を1時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配させた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(700mg)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30～80％のEtOAc)によって精製して、(2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(245mg、80％)を無色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 379.45;
Figure 0007401651000094
(工程d.)
-78℃のDCM(2.5mL)中の塩化オキサリル(0.08mL、0.971mmol)の溶液を、DCM(2ml)中のDMSO(0.14mL、1.94mmol)の混合物で滴下処理し、5分撹拌した。反応混合物を、DCM(3mL)中の(2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(245mg、0.647mmol)の溶液で滴下処理し、5分撹拌した。その後、TEA(0.45mL、3.24mmol)を滴加し、混合物を15分撹拌した。その後、混合物を室温まで昇温させ、10分撹拌した。飽和NH4Cl水及びDCMを添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(300mg)を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10～40％のEtOAc)によって精製して、(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(203mg、83％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 377.42;
Figure 0007401651000095
(工程e.)
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(180mg、0.85mmol)を、THF(5mL)中の(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.213mmol)、モルホリン(0.04mL、0.425mmol)、及び酢酸(0.01g、0.213mmol)の混合物に添加し、16時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配し、層を分離した。水性をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製して、表題化合物(47mg、49％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 448.57;
Figure 0007401651000096
表2の実施例を、実施例42の合成に関して記載したものと類似の手順によって調製した。
Figure 0007401651000097
 (表2)
Figure 0007401651000098
Figure 0007401651000099
(実施例48)
((2R,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-4-(メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000100
 (工程a.)
THF(3.7mL)中の(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.159mmol)、1-Boc-3-メチルアミノ-ピロリジン(0.02mL、0.32mmol)、及び酢酸(0.01mL、0.161mmol)の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.07g、0.32mmol)で処理し、混合物を18時間撹拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.07g、0.32mmol)を添加し、混合物をさらに6時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製し、画分を蒸発させて、透明なゴム状物質(45mg)を得た。
(工程b.)
MeOH(2mL)中の粗中間体の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(1.85mL、7.4mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、表題化合物(33mg、45％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 461.59;
Figure 0007401651000101
表3の実施例を、実施例48の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
Figure 0007401651000102
 (表3)
Figure 0007401651000103
(実施例52)
((2R,4R)-4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000104
 DCM(1mL)中の実施例48(16.0mg、0.035mmol)の溶液を、無水酢酸(0.01mL、0.104mmol)及びTEA(0.05mL、0.347mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とDCMとの間に分配した。層を分離し、有機層をさらなる飽和NaHCO3水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOH)によって精製した。生成物画分を合わせ蒸発させた。物質を、DCMに溶解させ、1M NaOH水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物を真空下でさらに乾燥させて、表題化合物(11.1mg、63％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 503.64;
Figure 0007401651000105
(実施例53)
((2S,3R,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
(実施例54)
((2S,3S,4R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000106
 (工程a.)
EtOAc(12mL)中のN-メチル-3-メチルアニリン(1.58mL、12.6mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(CAS番号51154-06-4;2.5g、11.5mmol)、及びピリジン(3.7mL、46mmol)の溶液を、0℃でT3P(13.7mL、23.0mmol、EtOAc中50重量％)で処理し、室温で3時間撹拌した。追加のT3P(6.8mL、11.5mmol、EtOAc中50重量％)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水で2回ブラインで1回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(4.1g)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10～50％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(3.64g、100％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 317.48;
Figure 0007401651000107
(工程b.)
MeOH(15mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(3.64g、11.5mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(15mL、60mmol)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩(3.1g)を、さらに精製することなく用いられる淡黄色の吸湿性固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 217.37;
Figure 0007401651000108
(工程c.)
NMP(4mL)中の(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩(1.0g、3.957mmol)、中間体1(0.87g、3.957mmol)、及びDIPEA(2.76mL、15.8mmol)を、100℃で2時間加熱した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10～50％のEtOAc)によって精製して、(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-カルボキサミド(1.284g、81％)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 401.45;
Figure 0007401651000109
(工程d.)
MeCN(6.8mL)及び水(1.7mL)中の(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボキサミド(0.60g、1.50mmol)、クエン酸一水和物(0.24g、1.124mmol)及びNMO(0.23g、1.99mmol)の混合物を、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(6mg、0.015mmol)で処理し、18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30～70％のEtOAc)によって精製して、(2S,3R,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(450mg、69％)を主生成物として得た。
実施例53 m/z ES+ [M+H]+ 435.45;
Figure 0007401651000110
 副生成物を含有する画分を、分取HPLCによってさらに精製して、(2S,3S,4R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg、3％)を得た。
実施例54 m/z ES+ [M+H]+ 435.45;
Figure 0007401651000111
表4の実施例を、実施例54の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した:
(表4)
Figure 0007401651000112
(実施例58)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000113
 (工程a.)
0℃のIPA(10mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(800mg、3.90mmol)の溶液に、DIPEA(1.01g、7.80mmol、1.36mL)を添加した。30分後、T3P(4.96g、7.80mmol、DMF中50重量％)及びN-メチル-3-メチル-アニリン(472mg、3.90mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(メチル(m-トリル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(456mg、収率87％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 309.4
(工程b.)
1,4-ジオキサン(4mL)中の(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(メチル(m-トリル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(456mg、1.48mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4MのHCl(4mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)プロパンアミド(450mg、粗体)を黄色の固体として得た。
(工程c.)
水(5mL)中の(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)プロパンアミド(450mg、2.16mmol)、KHCO3(238mg、2.38mmol)、及びK2CO3(328mg、2.38mmol)の混合物を、0℃まで冷却した。その後、トルエン(5mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(321mg、1.08mmol)を、混合物に添加し、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を分離し、水相をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(140mg、収率28％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 235.1
(工程d.)
1,4-ジオキサン(3mL)中の(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.26mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(65mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.026mmol)、Xantphos(22mg、0.038mmol)の溶液に、Cs2CO3(167mg、0.52mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気し、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc中に抽出した(20mL×2)。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(45mg、収率43％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 394.1;
Figure 0007401651000114
(実施例59)
((S)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000115
 (工程a.)
ピリジン(8mL)中の(2S)-1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号32159-21-0;200mg、0.76mmol)及びN-メチル-3-メチル-アニリン(119mg、0.99mmol)の溶液に、T3P(1.45g、2.28mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～10％のEtOAc)によって精製して、ベンジル (2S)-2-[メチル(m-トリル)-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、収率75％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000116
(工程b.)
THF(15mL)中のベンジル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(190mg、0.52mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPd/C(20mg、10重量％担持)を添加し、懸濁液を、真空下脱気し、H2で何回かパージした。混合物を、H2(15psi(1.0気圧))下室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、収率99.6％)を無色の油状物質として得た。
(工程c.)
1,4-ジオキサン(8mL)中の(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.34mmol)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(74mg、0.38mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(31.5mg、0.034mmol)、Xantphos(39.9mg、0.069mmol)、及びCs2CO3(337mg、1.03mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～20％のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(121mg、収率88％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 392.0;
Figure 0007401651000117
(実施例60)
((S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000118
 (工程a、b.)
DCM(40mL)及びDMF(2mL)中の(S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号32159-21-0;2.00g、7.60mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.45g、11.4mmol)を添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。反応混合物を蒸発させて、酸塩化物中間体(2.3g、粗体)を褐色固体として得た。DCM(6mL)中の粗酸塩化物(0.20g、1.59mmol)の溶液を、TEA(0.48g、4.76mmol)で処理し、それに続き、5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(0.67g、2.38mmol)を分割添加した。得られた混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させて、残渣を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、収率66％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 372.2
(工程c.)
DMF(2mL)中の(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)の溶液に、NaH(24mg、0.59mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(92mg、0.65mmol)を、混合物中に0℃で滴加し、その後、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(5mL)でクエンチし、蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)(メチル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(105mg、収率46％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 385.4
(工程d.)
THF(2mL)中の(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)(メチル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(105mg、0.27mmol)の溶液に、Pd活性炭(5mg、10重量％担持)を添加した。混合物を、H2で3回パージし、室温で4時間撹拌した(15psi(1.0気圧)のH2)。終了したら直ぐに、混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキを、20mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて、残渣を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc中3％のMeOH)によって精製して、(S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(54mg、収率78％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 252.1
(工程e.)
1,4-ジオキサン(5mL)中の(S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(44mg、0.18mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg、0.23mmol)、Xantphos(15.2mg、0.026mmol)、及びCs2CO3(114mg、0.35mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)を添加した。混合物を、N2で3回脱気し、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗体残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率14％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 411.0;
Figure 0007401651000119
(実施例61)
((2S,4S)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000120
 (工程a.)
1,4-ジオキサン(120mL)及び水(60mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(CAS番号171110-72-8;7.50g、26.7mmol、HCl塩)及びNa2CO3(8.49g、80.1mmol)の溶液に、クロロぎ酸ベンジル(5.01g、29.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を水(80mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、収率99％)を無色の油状物質として得た。
Figure 0007401651000121
(工程b.)
水(100mL)中のNaIO4(17.0g、79.3mmol)の溶液に、RuO2・H2O(2.0g、13.2mmol)を添加した。次いで、EtOAc(100mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)-アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、26.4mmol)の溶液を添加した。反応混合物をN2雰囲気下室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過した。濾液を、飽和Na2S2O3(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20％のEtOAc)によって精製し、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(850mg、収率8％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000122
(工程c.)
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、24mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(0.8g、2.0mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S,4S)-メチル 4-(((ベンジルオキシ)-カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.59g、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 293.0
(工程d.)
MeOH(10mL)中の(2S,4S)-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.59g、2.0mmol)及びLiOH一水和物(254mg、6.1mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を0.5M HCl水のゆっくりとした添加によってpH 4～5に調整した。得られた固体を濾過によって集めた。濾液をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を濾過した固体と合わせ、(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(0.5g、収率89％)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 279.1;
Figure 0007401651000123
(工程e.)
ピリジン(20mL)中の(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(490mg、1.8mmol)及び3-クロロ-N-エチル-4-フルオロアニリン(611mg、3.2mmol)の溶液に、T3P(3.36g、5.3mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。得られた残渣を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、ベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、収率26％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 434.0;
Figure 0007401651000124
(工程f.)
1,4-ジオキサン(10mL)中のベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.46mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(144mg、0.60mmol)、Pd2(dba)3(42mg、0.046mmol)、XantPhos(40mg、0.069mmol)、及びCs2CO3(300mg、0.92mmol)の混合物を、N2雰囲気下120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、ベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、収率73％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 593.1
(工程ｇ.)
HBr(7.45g、30.4mmol、酢酸中33重量％)中のベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.34mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を飽和NaHCO3水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、収率39％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 458.9;
Figure 0007401651000125
(実施例62)
((2S,4S)-4-アセトアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000126
 DCM(1mL)中の実施例61(10mg、0.022mmol)及びTEA(4mg、0.044mmol)の溶液に、塩化アセチル(3mg、0.033mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(6.6mg、収率56％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 501.0;
Figure 0007401651000127
(実施例63)
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロ-メチル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000128
 MeCN(2mL)中の実施例61(15mg、0.033mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(15mg、0.065mmol)、NaI(5mg、0.033mmol)、及びK2CO3(23mg、0.16mmol)の溶液を、80℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(7.4mg、収率43％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 529.0;
Figure 0007401651000129
(実施例64)
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000130
 表題化合物を、実施例2に類似の方法で、工程aにおいて中間体2を及び工程cにおいて2-クロロ-4-メチル-6-トリフルオロメチルピリミジン(CAS番号241164-09-0)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 447.1;
Figure 0007401651000131
(実施例65)
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000132
 (工程a.)
ピリジン(5mL)中の中間体5(100mg、0.45mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(CAS番号77898-24-9;159mg、0.99mmol)、T3P(3.16g、4.97mmol、DMF中50％重量％)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、室温で12時間撹拌した。反応混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率59％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000133
(工程b.)
1,4-ジオキサン(4mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(80mg、0.23mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(84mg、0.35mmol)、XantPhos(27mg、0.047mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.023mmol)、及びCs2CO3(152mg、0.47mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20％のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(60mg、収率46％)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000134
(工程c.)
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(60mg、0.1mmol)の溶液を、室温で6時間、次いで、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を、逆相カラムによって精製して、表題化合物(32mg、収率56％)を黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.0;
Figure 0007401651000135
表5の実施例を、実施例65の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
Figure 0007401651000136
 (表5)
Figure 0007401651000137
(実施例69)
((3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000138
 (工程a.)
ピリジン(50mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(3g、14.1mmol)、3-クロロ-2,4-ジフルオロ-アニリン(2.99g、18.3mmol)の溶液に、T3P(44.8g、70.4mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、NH4Cl水(60mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(4.8g、収率91％)を無色固体として得た。
m/z ES+ [M+H-Boc]+ 259.0
(工程b.)
MeCN(5mL)、水(5mL)、及びtert-ブタノール(5mL)中の(S)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(4.8g、13.4mmol)の溶液に、OsO4(340mg、1.34mmol)及びNMO(1.88g、16.05mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、少量異性体(2S,3S,4R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(720mg、収率13％)を黄色の固体として得て、それを次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+Na]+ 415.1
(工程c.)
アセトン(30mL)中の(2S,3S,4R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(720mg、1.83mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(9.55g、91.7mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(553mg、2.20mmol)を添加した。混合物を、60℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、水(60mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,2-ジメチル-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(630mg、収率79％)を固体として得た。
(工程d.)
DMF(20mL)中の(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(620mg、1.43mmol)の溶液を、NaH(86mg、2.15mmol、鉱油中60％の分散物)で処理し、N2で3回脱気した。混合物を、N2雰囲気下0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(610mg、4.30mmol)をゆっくり添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、NH4Cl水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～50％のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(630mg、収率98％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H-Boc]+ 347.2
(工程e.)
水(20mL)中の二酸化ルテニウム(IV)水和物(20mg、0.14mmol)及びNaIO4(862mg、4.03mmol)の混合物をN2で3回脱気し、その後、N2雰囲気下室温で15分撹拌した。EtOAc(20mL)中の(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(600mg、1.34mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチル-6-オキソジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(100mg、収率16％)を黄色の固体として得た。
(工程f.)
DCM(10mL)中の(3aS,4S,6aS)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2,2-ジメチル-6-オキソジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)の溶液に、ZnBr2(245mg、1.08mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、室温で飽和NaHCO3水(20mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(70mg、収率89％)を黄色の固体として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
(工程ｇ.)
ジオキサン(3mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(70mg、0.20mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(60mg、0.25mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.019mmol)、XantPhos(22mg、0.039mmol)、及びCs2CO3(190mg、0.58mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、収率60％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 520.1;
Figure 0007401651000139
(実施例70)
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000140
 MeCN(5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(60mg、0.12mmol)の溶液に、Amberlyst(登録商標)-15(200mg)を添加し、混合物を、80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(13mg、収率23％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 480.0;
Figure 0007401651000141
(実施例71)
((2S,3R,4R)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000142
 表題化合物を、実施例70に類似の方法で、実施例69の合成の工程bで単離された多い方の異性体である(2S,3R,4S)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 480.0;
Figure 0007401651000143
(実施例72)
((2S,3R,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000144
 表題化合物を、実施例71に類似の方法で、3-クロロ-4-フルオロアニリン(CAS番号367-21-5)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 462.1;
Figure 0007401651000145
(実施例73)
((2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000146
 表題化合物を、実施例70に類似の方法で、5-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(CAS番号348-65-2)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 480.2;
Figure 0007401651000147
(実施例74)
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000148
 (工程a.)
ピリジン(21.8g、275mmol)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-ピロリジン-2-カルボン酸(2.0g、5.79mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチルアニリン(1.39g、8.68mmol)の溶液に、T3P(11.1g、17.4mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～25％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチル-ジメチルシリル)オキシ)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、収率32％)を無色油状物質として得た。
(工程b.)
水(10mL)中のNaIO4(1.19g、5.54mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温でRuCl3(192mg、0.92mmol)を添加した。混合物を、15分撹拌し、その後、EtOAc(10mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、1.85mmol)の溶液で処理し、混合物を、さらに3時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製して、(3S,5S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチル-ジメチルシリル)オキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率26％)を黄色の固体として得た。
(工程c.)
HCl/ジオキサン(4M、2.5mL)中の(3S,5S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.40mmol)の混合物を室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(工程d.)
DCM(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.35mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(59mg、0.70mmol)及びp-トルエンスルホン酸(6mg、0.035mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、2工程通算で収率46％)を黄色の固体として得た。
(工程e.)
ジオキサン(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.16mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(58mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(9.3mg、0.016mmol)、XantPhos(14mg、0.024mmol)、及びCs2CO3(158mg、0.49mmol)を添加した。混合物を、N2で3回脱気し、その後、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、冷却し、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、収率32％)を黄色の固体として得た。
(工程f.)
EtOH(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.11mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19mg、0.11mmol)を添加した。混合物を、50℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(11mg、収率19％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 446.0;
Figure 0007401651000149
(実施例75)
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000150
 実施例74と類似の方法で、表題化合物を調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 460.1;
Figure 0007401651000151
(実施例76)
((2S,4R)-4-((ベンジルオキシ)メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000152
 (工程a.)
THF(50mL)中のジメチル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート(5g、18.1mmol)の溶液に、LiHMDS(1M、36.3mL)を-78℃で滴加した。混合物を、N2雰囲気下-78℃で30分撹拌した。クロロメトキシメチルベンゼン(5.69g、36.3mmol)を滴加し、混合物を、-78℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、-78℃で飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～30％のEtOAc)によって精製して、ジメチル (2R,4S)-2-(ベンジルオキシ-メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート(4.2g、収率58％)を無色油状物質として得た。
(工程b.)
TFA(20mL)及びDCM(20mL)中のジメチル (2R,4S)-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタンジオエート(2.20g、5.56mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、飽和NaHCO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、トルエン(20mL)中に希釈し、120℃で12時間加熱した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中0～25％のEtOAc)によって精製して、メチル (2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg、収率37％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 264.0
(工程c.)
MeOH(4mL)及び水(0.5mL)中のメチル (2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg、1.52mmol)の溶液に、LiOH一水和物(191mg、4.56mmol)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、2M HClを用いてpH 2に調整し、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(300mg、収率98％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 250.1
(工程d.)
ピリジン(10mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(620mg、2.49mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(476mg、2.98mmol)の溶液に、T3P(4.75g、7.46mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、飽和NH4Cl水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～20％のEtOAc)によって精製して、(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(680mg、収率70％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 391.0
(工程e.)
ジオキサン(10mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.51mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(147mg、0.61mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.051mmol)、XantPhos(59mg、0.10mmol)、及びCs2CO3(333mg、1.02mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中20～50％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、収率61％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 550.1;
Figure 0007401651000153
(実施例77)
((2S,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000154
 DCM(16mL)中の実施例76(160mg、0.28mmol)の溶液に、BCl3(1M、5.59mL)を0℃で滴加した。混合物を0℃で5分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、氷水(5mL)でクエンチし、0℃で、5％ NaOH溶液を用いてpH 9に調整した。水層を、DCM(10mL×3)中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、収率61％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 460.0;
Figure 0007401651000155
(実施例78)
((2R,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000156
 (工程a.)
ジオキサン(5mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(300mg、0.77mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(184mg、0.77mmol)、Pd2(dba)3(70mg、0.077mmol)、Cs2CO3(750mg、2.30mmol)、及びXantPhos(89mg、0.15mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(2S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-4-メチレン-1-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-5-オキソピロリジン-2 カルボキサミド(70mg、収率17％)を固体として得た。
(工程b.)
MeOH(10mL)中の(2S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-4-メチレン-1-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol)の溶液に、TEA(115mg、1.13mmol)及びジメチルアミン(92mg、1.13mmol、HCl塩)を添加した。混合物を、60℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、少ない方の異性体としての表題化合物(19mg、収率34％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.1;
Figure 0007401651000157
(実施例79)
((2R,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000158
 表題化合物を、実施例78及び最終工程での多い方の異性体の単離により調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 487.2;
Figure 0007401651000159
(実施例80)
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000160
 (工程a.)
DMF(1.9mL)を、(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.85g、8.0mmol)、イミダゾール(2.23g、32.8mmol)、及びtert-ブチル-ジメチルシリルクロリド(2.53g、16.8mmol)に添加し、混合物を18時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、シクロヘキサン(×2)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaHCO3水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1-(tert-ブチル) 2-(tert-ブチルジメチルシリル) (2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.55g、96％)を得た。
Figure 0007401651000161
(工程b.)
DCM(3mL)中の1-(tert-ブチル) 2-(tert-ブチルジメチルシリル) (2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(308mg、0.67mmol)に、DMF(0.01mL、0.129mmol)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.07mL、0.804mmol)を添加し、生じた発泡が、5分以内におさまった。追加のDMF(0.01mL、0.129mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、10分撹拌した。混合物をTHF(5mL)で希釈し、その後、蒸発させた。残渣を、THF(5mL)に溶解させ、再び蒸発させて、(7R,7aS)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(176mg、97％)を無色のワックス状固体として得た。
Figure 0007401651000162
(工程c.)
DMF(2mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(770mg、4.82mmol)に、ジオキサン中4M HCl(0.6mL、2.40mmol)を添加し、混合物を5分撹拌した。この混合物を、DMF(2mL)中の (7R,7aS)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(483mg、1.78mmol)の溶液に添加し、100℃で20時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗体油状物質を得て、それを、DCM(10mL)中に懸濁させ、DIPEA(1.24mL、7.12mmol)で処理した。(Boc)2O(1.55g、7.12mmol)及びDMAP(0.04g、0.356mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間に分配した。水層を、DCM中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(60mg、7％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.2;
Figure 0007401651000163
(工程d.)
塩化ルテニウム(III)水和物(5.1mg、0.025mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(32mg、0.148mmol)を、EtOAc(4mL)及び水(4mL)中のtert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.123mmol)に添加して、暗褐色/灰色混合物を得た。5分後、混合物は、色が淡褐色になっており、それは1時間撹拌すると、元の色に戻った。追加のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.07g、0.308mmol)を添加し、混合物を17時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcと水との間に分配させた。層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～30％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg)を褐色油状物質として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 501.2;
Figure 0007401651000164
(工程e.)
ジオキサン中4M HCl(2.0mL、8.0mmol)を、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.16mmol)に添加した。混合物を、30分撹拌し、蒸発させて、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミドHCl塩(62mg、89％)を得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 401.1;
Figure 0007401651000165
(工程f.)
1,4-ジオキサン(2mL)中のCs2CO3(0.17g、0.512mmol)、Xantphos(0.01g、0.026mmol)、及び(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミドHCl塩(56mg、0.128mmol)の混合物を、3回、真空引きしN2で戻した。1,4-ジオキサン(2mL)中のPd2(dba)3(0.01g、0.013mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg、0.183mmol)の混合物(上記したものと同じ方法で脱気)を添加し、混合物を、リフラックスさせながら2時間加熱した。混合物を蒸発させ、粗体残渣をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～20％のEtOAc)によって精製して、所望の生成物を少量不純物と共に得た。カラムで得たその他の画分を蒸発させると、少量の所望の生成物を含有していた。双方の画分を、TBAF(THF中1M;1mL)で個別に処理し、2時間撹拌した。2つの混合物を合わせ、飽和NH4HCO3水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.2mg、2％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 446.1;
Figure 0007401651000166
 芳香族ピークが1本CHCl3によって不明瞭となっていた。
(実施例81)
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000167
 (工程a.)
NMP(1.0mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(237mg、1.483mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(0.19mL、0.742mmol)を添加し、混合物を5分撹拌した。懸濁液を、NMP(0.5mL)中の(7R,7aS)-7-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(161mg、0.593mmol)が入ったフラスコに移し、混合物を80℃で20時間撹拌し、その後、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～7％のMeOH)によって精製した。生成物画分を合わせ、真空下溶媒を除去して、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg、9％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 387.1
(工程b.)
NMP(0.5mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(10mg、0.065mmol)、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg、0.054mmol)、及びDIPEA(0.04mL、0.217mmol)の混合物を、90℃に2.5時間加熱した。混合物を、TBAF(0.22mL、0.217mmol、THF中1M)で処理し、3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、60％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 456.8;
Figure 0007401651000168
 メチルシグナルが1本、DMSOピークに隠れている。
(実施例82)
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-エチル-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000169
 表題化合物を、実施例81と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 471.3;
Figure 0007401651000170
(実施例83)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000171
 (工程a.)
IPA(3mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(300mg、1.46mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(303mg、1.90mmol)の混合物に、
DIPEA(378mg、2.92mmol)及びT3P(1.86g、2.92mmol、EtOAc中50重量％)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中25～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、収率43％)を黄色油状物質として得た。
(工程b.)
HCl/ジオキサン(4M、2mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、0.63mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(S)-2-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド(200mg、粗体)を褐色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(工程c.)
水(1mL)中の(S)-2-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロパンアミド(100mg、0.41mmol)の溶液に、K2CO3(62mg、0.45mmol)及びKHCO3(45mg、0.45mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。トルエン(1mL)中のトリホスゲン(60mg、0.20mmol)の溶液を、0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、EtOAc(1mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、2工程を通じて(S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率27％)を白色固体として得た。
(工程d.)
ジオキサン(1mL)中の(S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.11mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(32mg、0.13mmol)、Pd(dba)2(6.3mg、0.011mmol)、Xantphos(9.5mg、0.017mmol)、及びCs2CO3(108mg、0.33mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、EtOAc(1mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、収率51％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 432.0;
Figure 0007401651000172
(実施例84)
((S)-N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000173
 (工程a.)
MeOH(250mL)を、ナトリウムメトキシド(19.0g、353mmol)に分割添加した。温度が室温まで冷めたら、4-クロロ-3-メチル-アニリン(5.0g、35mmol)及びホルムアルデヒド(1.27g、42mmol)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。NaBH4(2.7g、71mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(100％ PE)によって精製して、4-クロロ-N,3-ジメチルアニリン(3g、収率53％)を黄色液体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 156.1;
Figure 0007401651000174
(工程b.)
ピリジン(2mL)中のT3P(2.9g、4.6mmol、DMF中50重量％)、4-クロロ-N,3-ジメチルアニリン(261mg、1.7mmol)、及び(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(200mg、1.5mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(200mg、収率49％)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 269.0;
Figure 0007401651000175
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.37mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(134mg、0.56mmol)、XantPhos(43mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(34mg、0.037mmol)、及びCs2CO3(243mg、0.74mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(123mg、収率75％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 428.1;
Figure 0007401651000176
(実施例85)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000177
 (工程a.)
ピリジン(10mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(623mg、3.81mmol)、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(0.5g、3.81mmol)、及びT3P(6.06g、11.43mmol、EtOAc中50重量％)の溶液を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.75g、収率71％)を白色固体として得た。
(工程b.)
DMF(5mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.2g、0.72mmol)の溶液に、NaH(35mg、0.87mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(123mg、0.87mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率48％)を無色油状物質として得た。
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.34mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(83mg、0.34mmol)、XantPhos(40mg、0.069mmol)、Cs2CO3(336mg、1.03mmol)、及びPd(dba)2(20mg、0.034mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を分取TLC(PE中35％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(35mg、収率62％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 450.2;
Figure 0007401651000178
表6の実施例を、実施例83～85の合成に記載されているものに類似の方法を用いて調製した。
Figure 0007401651000179
 (表6)
Figure 0007401651000180
Figure 0007401651000181
Figure 0007401651000182
Figure 0007401651000183
Figure 0007401651000184
Figure 0007401651000185
(実施例105)
((S)-N-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000186
 DCM(3mL)中の実施例92(100mg、0.24mmol)の溶液に、BBr3(592mg、2.36mmol)を-60℃で添加した。反応混合物を、0℃までゆっくり温め、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、氷水(3mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(51mg、収率53％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 410.0;
Figure 0007401651000187
(実施例106)
((S)-N-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000188
 表題化合物を、実施例105に類似の方法で、実施例90を出発材料として用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 414.0;
Figure 0007401651000189
(実施例107)
((S)-N-(2,4-ジフルオロ-3-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000190
 ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の実施例85(30mg、0.067mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(27mg、0.20mmol)、及びK2CO3(28mg、0.20mmol)の溶液に、XPhos-Pd-G2(5.3mg、0.0067mmol)を添加した。混合物を、N2で3回パージし、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(6.9mg、収率23％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 442.3;
Figure 0007401651000191
(実施例108)
((S)-N-(3-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000192
 MeOH(2mL)中の実施例107(20mg、0.045mmol)の溶液に、Pd/C(2mg、活性炭上に10％担持)を添加した。混合物を、H2で3回パージし、その後、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、蒸発させ、分取HPLCによって精製して、表題化合物(3mg、収率14％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 444.2;
Figure 0007401651000193
(実施例109)
((S)-N-(4-フルオロ-3-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000194
 ジオキサン(0.4mL)及び水(0.1mL)中の実施例93(70mg、0.15mmol)、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(30mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg、0.015mmol)、及びNa2CO3(47mg、0.44mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(8mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)、次いで、分取HPLCによって精製して、表題化合物(57mg、収率92％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 424.1;
Figure 0007401651000195
(実施例110)
((S)-N-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000196
 MeOH(5mL)中の実施例109(50mg、0.12mmol)及びPd/C(5mg、活性炭上に10％担持)の溶液を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下2時間室温で撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得て、それを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(22mg、収率42％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 426.0;
Figure 0007401651000197
(実施例111)
((S)-N-(2-フルオロ-4-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000198
 表題化合物を、実施例109に類似の方法で、出発材料として実施例94を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 424.0;
Figure 0007401651000199
(実施例112)
((S)-N-(4-エチル-2-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000200
 表題化合物を、実施例108に類似の方法で、出発材料として実施例111を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 426.1;
Figure 0007401651000201
 その他の3Hは、DMSOによって部分的に不明瞭化されている。
(実施例113)
((S)-3-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000202
 表題化合物を、実施例83に類似の方法で、工程dにおいて2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS番号39890-98-7)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 452.0;
Figure 0007401651000203
(実施例114)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)-6-ビニルピリジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000204
 ジオキサン(0.8mL)及び水(0.2mL)中の実施例113(90mg、0.20mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(27mg、0.20mmol)、及びNa2CO3(63mg、0.60mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(16mg、0.020mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、NH4Cl(10mL)によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中35％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(50mg、収率50％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 444.1;
Figure 0007401651000205
(実施例115)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(6-エチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000206
 MeOH(0.5mL)中の実施例114(50mg、0.099mmol)の溶液に、N2雰囲気下PtO2(4.50mg、0.020mmol)を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下30℃で15分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(8mg、収率17％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 446.1;
Figure 0007401651000207
(実施例116)
((S)-3-(4-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000208
 表題化合物を、実施例83に類似の方法で、工程dにおいて2,4-ジブロモ-6-メチルピリジン(CAS番号79055-52-0)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 443.9;
Figure 0007401651000209
(実施例117)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000210
 ジオキサン(0.4mL)及び水(0.1mL)中の実施例116(20mg、0.045mmol)、トリフルオロ(プロパ-1-エン-2-イル)ホウ酸カリウム(13.4mg、0.090mmol)、及びNa2CO3(14.4mg、0.14mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(3.7mg、0.0045mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下60℃で45分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(4mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCによって精製して、表題化合物(11mg、収率61％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 404.1;
Figure 0007401651000211
(実施例118)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000212
 MeOH(2mL)中の実施例117(100mg、0.25mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPtO2(5.6mg、0.025mmol)を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(28mg、収率56％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 406.1;
Figure 0007401651000213
(実施例119)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000214
 (工程a.)
ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルピリジン(500mg、2.42mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(973mg、7.27mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(198mg、0.24mmol)、及びNa2CO3(770mg、7.27mmol)の混合物を、N2雰囲気下60℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-ビニルピリジン(200mg、収率51％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 154.1;
Figure 0007401651000215
(工程b.)
MeOH(1mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-ビニルピリジン(70mg、0.43mmol)の溶液に、N2雰囲気下PtO2(49mg、0.22mmol)を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下30℃で15分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン(50mg、粗体)を無色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 156.1
(工程c.)
ジオキサン(1mL)中の2-クロロ-4-エチル-6-メチル-ピリジン(40mg、0.18mmol)、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(72mg、0.26mmol)、Xantphos(22mg、0.039mmol)、及びCs2CO3(251mg、0.77mmol)の溶液に、Pd(dba)2(15mg、0.026mmol)を添加した。混合物を、N2で3回パージし、その後、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(4mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(HCl塩、10.4mg、収率13％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 392.1;
Figure 0007401651000216
(実施例120)
((S)-3-(6-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000217
 (工程a.)
ジオキサン(10mL)中の2,6-ジクロロピリジン-4-オール(1g、6.1mmol)の溶液に、水(5mL)及びNaOH(1.22g、30.5mmol)を室温で添加した。クロロジフルオロメタン(1.05g、12.2mmol)を、混合物中に55℃で5時間バブリングさせた。終了したら直ぐに、EtOAc(50mL)及び水(50mL)を、冷却した反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～25％のEtOAc)によって精製して、2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(630mg、収率48％)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 214.0
(工程b.)
ジオキサン(2.5mL)中の2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(118mg、0.55mmol)、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.37mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.037mmol)、XantPhos(42mg、0.073mmol)、及びCs2CO3(239mg、0.73mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～35％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、収率73％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.7;
Figure 0007401651000218
(実施例121)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000219
 水(0.25mL)及びジオキサン(2mL)中の実施例120(50mg、0.11mmol)、MeB(OH)2(10mg、0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(9.1mg、0.011mmol)、K2CO3(31mg、0.22mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(24mg、収率51％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 430.0;
Figure 0007401651000220
(実施例122)
((S)-3-(4-(tert-ブチル)-6-クロロピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000221
 (工程a.)
DCM(10mL)中の4-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン(200mg、1.18mmol)の溶液に、m-CPBA(1.02g、5.89mmol)を分割添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を、飽和NaHCO3水溶液(100ml×3)で洗浄した。合わせた水相を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。その後、合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、4-tert-ブチル-2-クロロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(150mg、収率69％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 186.1
(工程b.)
4-tert-ブチル-2-クロロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(150mg、0.81mmol)及びPOCl3(3.3g、21.5mmol)の混合物を、110℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、ゆっくりとした水(100mL)の添加によってクエンチし、その後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、4-tert-ブチル-2,6-ジクロロ-ピリジン(150mg、収率91％)を褐色固体として得た。
(工程c.)
ジオキサン(1mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.22mmol)、4-tert-ブチル-2,6-ジクロロ-ピリジン(67mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、XantPhos(25mg、0.044mmol)、及びCs2CO3(143mg、0.44mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～35％のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率31％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 439.9;
Figure 0007401651000222
(実施例123)
((S)-3-(4-(tert-ブチル)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000223
 水(0.25mL)及びジオキサン(2mL)中の(4S)-3-(4-tert-ブチル-6-クロロ-2-ピリジル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.11mmol)、MeB(OH)2(10mg、0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(9.3mg、0.011mmol)、K2CO3(31mg、0.23mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(8mg、収率16％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 420.2;
Figure 0007401651000224
(実施例124)
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000225
 (工程a.)
ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-ピリジン(1g、4.84mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.48g、5.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(354mg、0.48mmol)、及び酢酸カリウム(951mg、9.69mmol)の混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.1g、収率90％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000226
(工程b.)
ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.1g、4.34mmol)、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エン(7.59g、43.4mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(354mg、0.43mmol)、及びCs2CO3(2.83g、8.68mmol)の混合物を、N2雰囲気下80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中1％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-[1-(トリフルオロメチル)-ビニル]ピリジン(0.8g、収率83％)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000227
(工程c.)
MeOH(5mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ピリジン(0.1g、0.45mmol)、PtO2(10.3mg、0.045mmol)の混合物を、H2(15Psi（1.0気圧）)雰囲気下室温で5分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮して、2-クロロ-6-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)ピリジン(0.1g、収率99％)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(工程d.)
ジオキサン(1mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.1g、0.37mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)ピリジン(100mg、0.45mmol)、Xantphos(32mg、0.055mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.037mmol)、及びCs2CO3(239mg、0.73mmol)の混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製し、さらに、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(14mg、収率8％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 460.1;
Figure 0007401651000228
(実施例125)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000229
 (工程a.)
THF(10mL)中の2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボン酸(2.5g、14.6mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃でヨウ化メチルマグネシウム(33.5mmol、3M)を滴加し、その後、0℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～20％のEtOAc)によって精製して、1-(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル)エタノン(2.0g、収率79％)を赤色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 169.9;
Figure 0007401651000230
(工程b.)
EtOH(0.05mL)及びDCM(2.34mL)中の1-(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル)エタノン(300mg、1.8mmol)及びDAST(2.9g、17.7mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、0℃で飽和NaHCO3水(100mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中20％のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-ピリジン(200mg、収率59％)を赤色油状物質として得た。
Figure 0007401651000231
(工程c.)
ジオキサン(5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.21mmol)、2-クロロ-4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-ピリジン(60mg、0.31mmol)、Pd2(dba)3(19mg、0.021mmol)、Cs2CO3(136mg、0.42mmol)の溶液に、Xantphos(24mg、0.042mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(36mg、収率39％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 442.0;
Figure 0007401651000232
(実施例126)
((S)-N-(1H-インドール-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000233
 (工程a.)
THF(6mL)中の1H-インドール-6-アミン(1.12g、8.47mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(1.94g、8.90mmol)、次いで、飽和NaHCO3水(6mL)を添加し、反応を、30℃で18時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 1H-インドール-6-イル-カルバメート(1.6g、収率77％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 255.0;
Figure 0007401651000234
(工程b.)
N2雰囲気下-20℃で乾燥DCM(7mL)中のNaOH(1.21g、30mmol)の懸濁液に、tert-ブチル 1H-インドール-6-イルカルバメート(700mg、3.01mmol)、TBAB(48mg、0.15mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(5.75g、30mmol)を順次添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下-20℃で3時間撹拌した。その後、混合物を、室温までゆっくり温め、9時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(0.9g、収率77％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 409.1
(工程c.)
DMF(5mL)中のtert-ブチル (1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(0.9g、2.33mmol)の溶液に、NaH(112mg、2.8mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(496mg、3.5mmol)を、混合物に添加し、反応を30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(820mg、収率88％)を白色固体として得た。
(工程d.)
ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(820mg、2mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、飽和Na2CO3水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、N-メチル-1-トシル-1H-インドール-6-アミン(600mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(工程e.)
(i)DCM(5mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(350mg、2.67mmol)及びDMF(2mg、0.027mmol)の溶液に、塩化オキサリル(678mg、5.34mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮して、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボニルクロリド(399mg、粗体)を黄色の固体として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(ii)DCM(6mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-インドール-6-アミン(600mg、2.00mmol)及びTEA(404mg、4.00mmol)の溶液に、DCM(3mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボニルクロリド(358mg、2.40mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(500mg、収率42％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 414.0
(工程f.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(200mg、0.48mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(151mg、0.63mmol)、Pd2(dba)3(44mg、0.048mmol)、XantPhos(56mg、0.097mmol)の溶液に、Cs2CO3(315mg、0.97mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中35％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル) オキサゾリジン-4-カルボキサミド(160mg、収率56％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 573.1;
Figure 0007401651000235
(工程ｇ.)
DMF(1mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.17mmol)の溶液に、CsF(53mg、0.35mmol)を添加した。混合物を、100℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率27％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.3;
Figure 0007401651000236
(実施例127)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000237
 (工程a.)
THF(5mL)中のN-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(400mg、2.72mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(623mg、2.85mmol)、次いで、飽和Na2CO3(3.46g、0.45mL、10％水溶液)を添加し、反応を、15℃で18時間及び40℃で78時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(440mg、収率77％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000238
(工程b.)
N2雰囲気下-20℃で乾燥DCM(5mL)中のNaOH(712mg、17.79mmol)の懸濁液に、tert-ブチル メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(440mg、1.78mmol)、TBAB(28.7mg、0.089mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(3.39g、17.79mmol)を順次添加した。得られた混合物を、-20℃で3時間、次いで、室温で9時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中15％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(600mg、収率88％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 424.0
(工程c.)
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(600mg、1.49mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、飽和Na2CO3水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(420mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 302.1
(工程d.)
MeCN(1mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(201mg、1.53mmol)の溶液に、MeCN(1mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;372mg、2.79mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(3mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(420mg、1.39mmol)、DIPEA(216mg、1.67mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(70mg、収率12％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 415.2
(工程e.)
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(42mg、0.17mmol)、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.14mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、及びXantPhos(17mg、0.029mmol)の溶液に、Cs2CO3(94mg、0.29mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、収率43％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 574.0
(工程f.)
THF(2mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.047mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.24mL)を添加した。混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(4.4mg、収率22％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 420.0;
Figure 0007401651000239
表7の実施例を、実施例42の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
Figure 0007401651000240
 (表7)
Figure 0007401651000241
Figure 0007401651000242
Figure 0007401651000243
Figure 0007401651000244
(実施例139)
((2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-(((3S,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000245
 THF(2mL)中の実施例131(30mg、0.057mmol)、ホルムアルデヒド(17mg、0.57mmol)、酢酸(0.3mg、0.0057mmol)、及びNaBH(OAc)3(24mg、0.11mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率62％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 543.2;
Figure 0007401651000246
表8の実施例を、実施例139の合成に記載されているものに類似の方法を用いて調製した。
Figure 0007401651000247
 (表8)
Figure 0007401651000248
Figure 0007401651000249
Figure 0007401651000250
表9の実施例を、実施例42の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
Figure 0007401651000251
 (表9)
Figure 0007401651000252
Figure 0007401651000253
Figure 0007401651000254
Figure 0007401651000255
Figure 0007401651000256
（実施例156)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000257
 (工程a.)
水(60mL)中のNaOH(2.98g、74.51mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、30分かけて臭素(3.60g、22.54mmol)でゆっくり処理して清澄な黄色溶液を得た。乾燥(S)-4-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(CAS番号2304-96-3;6g、22.5mmol)を、2分間かけて分割添加した。得られた清澄な無色溶液を、55℃で3時間加熱した。終了したら直ぐに、混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(50mL×2)で洗浄した。水相を集め、6M HCl溶液でpH 1～2に調整し、その後、0℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥させて、(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(4.3g、収率72％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 265.0
(工程b.)
ピリジン(12mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(500mg、1.89mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチルアニリン(362mg、2.27mmol)、及びT3P(4.82g、7.57mmol、EtOAc中50重量％)の溶液を、100℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製して、(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(400mg、収率77％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 406.0
(工程c.)
(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)、及び(Boc)2O(2mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。DMAP(3mg、0.025mmol)を添加し、混合物を、60℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(150mg、粗体)を無色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 506.2
(工程d.)
MeOH(5mL)中の(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(140mg、0.17mmol)の溶液に、PtO2(3.8mg、0.017mmol)を添加した。混合物を、H2で3回でパージし、30℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、濾液を蒸発させて、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(90mg、粗体)を淡黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 371.9
(工程e.)
ジオキサン(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.24mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(64mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)、XantPhos(21mg、0.036mmol)の溶液に、Cs2CO3(158mg、0.48mmol)を添加した。混合物を、N2で3回パージし、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、収率31％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 531.1;
Figure 0007401651000258
(工程f.)
ジオキサン(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.057mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、0.5mL)を添加した。混合物を、30℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(6.1mg、収率25％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 430.8;
Figure 0007401651000259
(実施例157)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000260
 表題化合物を、実施例156と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 445.1;
Figure 0007401651000261
(実施例158)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000262
 (工程a.)
MeOH(300mL)中のナトリウムメトキシド(33.0g、611mmol)の溶液に、3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(10.0g、61mmol)、次いで、ホルムアルデヒド(2.75g、92mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。NaBH4(4.63g、122mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水(200mL)で処理し、EtOAc(200mL×3)中に抽出した。合わせた有機層を、ブライン(200mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～1％のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(7.30g、収率65％)を無色油状物質として得た。
(工程b.)
MeCN(5mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(600mg、2.27mmol)の溶液に、MeCN(5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;307mg、4.54mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、清澄な溶液を得た。得られた溶液を、MeCN(5mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(484mg、2.72mmol)及びDIPEA(352mg、2.72mmol)の溶液中に0℃で滴加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(500mg、収率52％)を黄色の固体として得た。
(工程c.)
(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.18mmol)、(Boc)2O(4.75g、21.76mmol)、及びDMAP(14mg、0.12mmol)の混合物を、60℃に加熱し、2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(500mg、収率81％)を黄色の固体として得た。
(工程d.)
THF(4mL)中の(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(400mg、0.76mmol)の溶液に、PtO2(40mg、0.18mmol)を添加した。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、MeOH(10mL)で洗浄し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率84％)を白色固体として得た。
(工程e.)
ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.77mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(222mg、0.92mmol)、Pd2(dba)3(70mg、0.077mmol)、XantPhos(44mg、0.077mmol)、及びCs2CO3(752mg、2.31mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20～30％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率47％)を白色固体として得た。
(工程f.)
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.33mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(61mg、収率41％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.0;
Figure 0007401651000263
(実施例159)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(メチルスルホニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000264
 (工程a.)
THF(2mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.44mmol)の溶液に、NaH(20mg、0.49mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加し、その後、N2雰囲気下で30分撹拌した。メタンスルホニルクロリド(56mg、0.49mmol)を添加し、混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、ベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(140mg、収率65％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M-43]+ 440.0;
Figure 0007401651000265
(工程b.)
TFA(1.2mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-スルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.25mmol)の溶液を、40℃で30分撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(25mg、収率29％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 350.1;
Figure 0007401651000266
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(23mg、0.066mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(19mg、0.079mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)、Xantphos(6mg、0.010mmol)、及びCs2CO3(64mg、0.2mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(36mg、定量的な収率)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 509.1;
Figure 0007401651000267
(実施例160)
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000268
 (工程a.)
アセトン(5mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)の溶液に、Cs2CO3(482mg、1.48mmol)及び1-クロロプロパン-2-オン(2.44g、26.37mmol)を添加した。その後、混合物を、60℃で15時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、ベンジル (5S)-3-アセトニル-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(120mg、収率32％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.0
(工程b.)
TFA(0.5mL)及びDCM(0.5mL)中のベンジル (5S)-3-アセトニル-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)の混合物を、30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(50mg、収率68％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 328.0
(工程c.)
ジオキサン(1mL)中の(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.12mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(28mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、XantPhos(14mg、0.024mmol)、及びCs2CO3(79mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(PE中35％のEtOAc)によって精製して、(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-3-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(42mg、収率68％)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.0
(工程d.)
MeOH(1mL)中の(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-3-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(42mg、0.086mmol)及びNaBH4(9.8mg、0.26mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率45％)を黄色固体(yellow soild)として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 489.1;
Figure 0007401651000269
(実施例161)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-シクロプロピル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000270
 (工程a.)
MeOH(10mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(500mg、3.06mmol)及び酢酸(734mg、12.2mmol)の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)-トリメチル-シラン(799mg、4.59mmol)を添加した。混合物を、還流下3時間撹拌した。その後、(1-エトキシ-シクロプロポキシ)-トリメチル-シラン(266mg、1.53mmol)及び酢酸(734mg、12.2mmol)を添加し、混合物を、還流条件下さらに16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、化合物3-クロロ-N-(1-エトキシシクロプロピル)-2,4-ジフルオロアニリン(0.9g、粗体)を黄色の固体として得た。
(工程b.)
5℃のTHF(10mL)中のNaBH4(107mg、2.83mmol)の溶液に、BF3・Et2O(401mg、2.83mmol)を添加した。混合物を5℃で45分撹拌した。3-クロロ-N-(1-エトキシシクロプロピル)-2,4-ジフルオロアニリン(350mg、1.41mmol)を添加し、混合物をさらに5℃で1時間撹拌した。反応を室温まで温め、16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～100％のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-N-シクロプロピル-2,4-ジフルオロアニリン(0.2g、2工程通算で収率29％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 204.6
(工程c.)
DMF(20mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(2g、7.57mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(1.42g、8.33mmol)及びDIPEA(2.93g、22.7mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-ジベンゾイル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(3.0g、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 355.1;
Figure 0007401651000271
(工程d.)
(Boc)2O(36.95g、169.3mmol)中の(S)-ジベンゾイル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(3.0g、8.47mmol)の溶液に、DMAP(1.03g、8.47mmol)を一度に添加した。得られた混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中2～25％のEtOAc)によって精製して、(S)-3,4-ジベンゾイル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート(2.0g、収率52％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 455.2;
Figure 0007401651000272
(工程e.)
MeOH(30mL)中の(S)-3,4-ジベンゾイル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート(2.0g、4.40mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g、活性炭上に10％担持)を添加した。得られた混合物を、H2で3回でパージし、その後、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(0.75g、収率74％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 230.2;
Figure 0007401651000273
(工程f.)
MeCN(2mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(376mg、1.64mmol)の溶液に、Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;437mg、3.27mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、3-クロロ-N-シクロプロピル-2,4-ジフルオロアニリン(300mg、1.47mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(240mg、1.96mmol)を添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、収率7％)を黄色油状物質として得た。
(工程ｇ.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(46mg、0.19mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.019mmol)、Cs2CO3(188mg、0.58mmol)、及びXantPhos(11mg、0.019mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(シクロプロピル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、収率72％)を黄色油状物質として得た。
(工程h.)
TFA(308mg、2.70mmol)及びDCM(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.17mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。残渣を、水(2mL)に溶解させ、飽和Na2CO3溶液によってpH 8～9に調整し、EtOAc(10mL×3)でさらに抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(12.4mg、収率15％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 475.2;
Figure 0007401651000274
(実施例162)
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000275
 実施例69に類似の方法で、工程dにおいてヨウ化メチル-d3を用いて調製された(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドを用いて、表題化合物を、実施例70に類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 483.0;
Figure 0007401651000276
(実施例163)
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000277
 実施例69に類似の方法で、工程aにおいて3-クロロ-4-フルオロアニリン及び工程dにおいてヨウ化メチル-d3を用いて調製された(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドを用いて、表題化合物を、実施例70に類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 465.1;
Figure 0007401651000278
(実施例164)
((2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000279
 (工程a.)
ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の5-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(2.00g、12.2mmol)の溶液に、(Boc)2O(5.34g、24.5mmol)及びNaHCO3(4.11g、48.9mmol)を添加した。混合物を、40℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮し、その後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(60mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中3～5％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバメート(1.00g、収率31％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000280
(工程b.)
DMF(9mL)中のtert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバメート(900mg、3.41mmol)の溶液に、N2下0℃でNaH(205mg、5.12mmol、鉱油中60％の分散物)を分割添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、ヨウ化メチル-d3(594mg、4.10mmol)を滴加し、混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル-d3)カルバメート(990mg、粗体)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 225.0
(工程c.)
DCM(10mL)中のtert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル-d3)カルバメート(990mg、3.53mmol)及びTFA(3.08g、27.0mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中3～5％のEtOAc)によって精製して、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチル-d3)アニリン(490mg、収率77％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 181.1
(工程d～f.)
表題化合物を、実施例65に類似の方法で、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチル-d3)アニリンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 483.1;
Figure 0007401651000281
(実施例165)
((2S,3S,4S)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000282
 表題化合物を、実施例70に類似の方法で、4-クロロ-2-フルオロアニリン(CAS番号57946-56-2)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 462.0;
Figure 0007401651000283
(実施例166)
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000284
 (工程a.)
MeCN(0.5mL)中の中間体5(200mg、0.99mmol)の溶液に、N2雰囲気下Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;120mg、0.89mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(0.5mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(実施例127、工程a～c;240mg、0.8mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(146mg、1.19mmol)の溶液中に0℃で添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。残渣を、逆相HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(435mg、収率90％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 485.1;
Figure 0007401651000285
(工程b.)
ジオキサン(0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(200mg、0.41mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(139mg、0.58mmol)、Pd2(dba)3(38mg、0.041mmol)、XantPhos(48mg、0.083mmol)、及びK2CO3(114mg、0.83mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(6mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(230mg、収率87％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 644.2
(工程c.)
THF(1mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(0.16g、0.25mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.24mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL×3)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(50mg、収率41％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 490.1;
Figure 0007401651000286
(工程d.)
DCM(0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(25mg、0.051mmol)の溶液に、BCl3(トルエン中1M、0.1mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温までゆっくりと温め、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg、収率46％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 450.1;
Figure 0007401651000287
(実施例167)
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000288
 (工程a.)
DMF(2mL)中の(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(実施例166、工程a～c;100mg、0.20mmol)及びCs2CO3(200mg、0.61mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(35mg、0.25mmol)を添加した。混合物を、60℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中35％のEtOAc)によって精製して、(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(15mg、収率15％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 504.4
(工程b.)
DCM(2mL)中の(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(15mg、0.03mmol)の溶液に、BCl3(1M、0.06mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.2mg、収率8％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 464.3;
Figure 0007401651000289
(実施例168)
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000290
 (工程a.)
MeOH(5mL)中の1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、2.04mmol)及びナトリウムメトキシド(1.10g、20.4mmol)の混合物に、ホルムアルデヒド(104mg、3.06mmol)を室温で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、NaBH4(154mg、4.08mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(10mL)でクエンチし、その後、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、N,1-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、収率74％)を黄色の固体として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
Figure 0007401651000291
(工程b～d.)
表題化合物を、実施例65に類似の方法で、N,1-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 464.2;
Figure 0007401651000292
(実施例169)
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000293
 (工程a.)
DMF(20mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(CAS番号959992-62-2;2.0g、9.3mmol)の溶液に、NaH(409mg、10mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で分割添加した。その後、混合物を0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(1.58g、11.2mmol)を添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～25％のEtOAc)によって精製して、6-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(1.5g、収率70％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000294
(工程b.)
THF(1mL)中の6-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(1.0g、4.37mmol)、MeNH2(2M、43.7mmol)、BrettPhos(466mg、0.87mmol)、BrettPhos-Pd-G2(234mg、0.44mmol)、及びLiHMDS(1M、13.1mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-アミン(550mg、収率70％)を褐色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 180.0
(工程c～e.)
表題化合物を、実施例65に類似の方法で、N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-アミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 482.1;
Figure 0007401651000295
(実施例170)
((2S,3S,4S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000296
 (工程a.)
MeOH(10mL)中の5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(1g、7.93mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(4.28g、79.3mmol)及びホルムアルデヒド(476mg、16.0mmol)を添加した。混合物を、40℃で16時間撹拌した。その後、NaBH4(900mg、23.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～15％のEtOAc)によって精製して、5-フルオロ-N,6-ジメチルピリジン-2-アミン(950mg、収率74％)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000297
(工程b.)
MeCN(2mL)中の中間体5(120mg、0.60mmol)の溶液に、MeCN(2mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3; 87mg、0.65mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(2mL)中の5-フルオロ-N,6-ジメチルピリジン-2-アミン(100mg、0.71mmol)、及びN、N-ジメチルピリジン-2-アミン(87.2mg、0.71mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLC、次いで、分取TLC(EtOAc中10％のMeOH)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率48％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 324.0
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(80mg、0.24mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(77mg、0.32mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(23mg、0.025mmol)、XantPhos(29mg、0.050mmol)、及びK2CO3(68mg、0.50mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取TLC(EtOAc中10％のMeOH)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率81％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 483.1
(工程d.)
HCl/MeOH(4M、0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(50mg、0.085mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって2回精製して、表題化合物(10.7mg、収率28％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 443.1;
Figure 0007401651000298
実施例171及び172は、表6に記載されている。
(実施例173)
((S)-N-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000299
 ジオキサン(1.0mL)及び水(0.2mL)中の実施例172(150mg、0.30mmol)、シクロプロピルボロン酸(34mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(25mg、0.030mmol)、及びK2CO3(84mg、0.61mmol)の混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(53mg、収率38％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 454.0;
Figure 0007401651000300
(実施例174)
((S)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000301
 (工程a.)
MeOH(25mL)中の1H-インダゾール-6-アミン(1g、7.51mmol)及びホルムアルデヒド(338mg、11.3mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(4.06g、75.10mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、NaBH4(568mg、15.0mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、収率18％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 148.2
(工程b.)
THF(2mL)中のN-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.1g、0.68mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(86mg、1.02mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸(23mg、0.14mmol)を添加した。その後、混合物を40℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(20mg、収率11％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 232.0
(工程c.)
ピリジン(0.5mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(20mg、0.086mmol)及び(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(17mg、0.13mmol)の混合物に、T3P(165mg、0.26mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(3mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相HPLCによって精製して、(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、収率62％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 345.1
(工程d.)
ジオキサン(0.5mL)中の(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、0.058mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(21mg、0.087mmol)の混合物に、N2雰囲気下、Pd2(dba)3(5.3mg、0.0058mmol)、XantPhos(6.7mg、0.012mmol)、及びK2CO3(16mg、0.12mmol)を添加した。その後、混合物を100℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(2mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、収率55％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 504.3
(工程e.)
HCl/MeOH(1mL)中の(4S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、0.040mmol)の混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(4.0mg、収率24％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 420.1;
Figure 0007401651000302
(実施例175)
((S)-N-(6-アミノピリジン-2-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000303
 (工程a.)
MeOH(60mL)中のナトリウムメトキシド(3.88g、71.9mmol)の混合物に、6-ニトロピリジン-2-アミン(1g、7.19mmol)及びホルムアルデヒド(324mg、10.8mmol)を添加した。混合物を、50℃で16時間撹拌した。その後、NaBH4(544mg、14.4mmol)を添加し、混合物を、50℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮した、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(60mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25～50％のEtOAc)によって精製して、N-メチル-6-ニトロピリジン-2-アミン(500mg、収率45％)を黄色の固体として得た。
(工程b.)
MeCN(1mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(100mg、0.76mmol)の溶液に、Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;204mg、1.53mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1mL)中のN-メチル-6-ニトロピリジン-2-アミン(129mg、0.84mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(112mg、0.92mmol)の溶液中に0℃で添加し、混合物を、N2雰囲気下0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取TLC(100％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率49％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 267.1
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-メチル-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.30mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(79mg、0.33mmol)の溶液に、K2CO3(124mg、0.90mmol)、Pd(dba)2(17mg、0.030mmol)、及びXantPhos(17.4mg、0.030mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率78％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 426.1
(工程d.)
EtOH(1mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.19mmol)の溶液に、Pd/活性炭(8mg、10重量％)を添加した。混合物を、水素雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過した。濾液を真空下濃縮し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(11.6mg、収率14％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 396.1;
Figure 0007401651000304
(実施例176)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000305
 (工程a.)
DCM(1mL)中の実施例175(40mg、0.10mmol)の溶液に、TEA(31mg、0.30mmol)及び(Boc)2O(33mg、0.15mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、収率40％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 496.3
(工程b.)
THF(1mL)中の(S)-tert-ブチル (6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、0.040mmol)の溶液に、N2雰囲気下NaH(2.4mg、0.061mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、ヨウ化メチル(8.6mg、0.061mmol)を添加し、混合物を、N2雰囲気下室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル メチル(6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、収率97％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 510.2
(工程c.)
DCM(1mL)中の(S)-tert-ブチル メチル(6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、0.039mmol)の溶液に、TFA(0.1mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって2回精製して、表題化合物(2mg、収率11％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 410.3;
Figure 0007401651000306
(実施例177)
((S)-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000307
 THF(1mL)中の実施例175(80mg、0.20mmol)、ホルムアルデヒド(30mg、1.01mmol)、及びNaBH3CN(38mg、0.61mmol)の溶液に、酢酸(1.05g、17.5mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(32mg、収率37％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 424.1;
Figure 0007401651000308
(実施例178)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(キノリン-7-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000309
 (工程a.)
MeOH(40mL)中のナトリウムメトキシド(3.75g、69.4mmol)の溶液に、キノリン-7-アミン(1g、6.94mmol)を添加した。その後、ホルムアルデヒド(312mg、10.4mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。その後、NaBH4(525mg、13.9mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、HCl水溶液によってpH 8に調整し、その後、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM中10％のMeOH)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、N-メチルキノリン-7-アミン(800mg、収率73％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000310
(工程b.)
MeCN(1mL)中の(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(110mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、MeCN(0.5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;112mg、0.84mmol)を0℃で滴加した。懸濁液を、0℃で30分撹拌し、清澄な溶液を得た。得られた溶液を、MeCN(0.5mL)中のN-メチルキノリン-7-アミン(159mg、1.01mmol)、N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(123mg、1.01mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取TLC(EtOAc中5％のEtOH)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(キノリン-7-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(120mg、収率53％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 272.1
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(7-キノリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(110mg、0.40mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(146.0mg、0.60mmol)、K2CO3(112mg、0.80mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol)、及びXantPhos(47mg、0.080mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25～50％のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(61mg、収率35％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 431.0;
Figure 0007401651000311
(実施例179)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000312
 (工程a.)
DMF(2mL)中の3-クロロ-4-フルオロアニリン(500mg、3.43mmol)、2-ヨードプロパン(2.92g、17.1mmol)、及びK2CO3(1.42g、10.3mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～95％のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン(470mg、収率73％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 188.6
(工程b～d.)
実施例161、工程f～hに関して記載した手順に従う。
m/z ES+ [M+H]+ 459.1;
Figure 0007401651000313
(実施例180)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000314
 DMF(1mL)中の実施例156(100mg、0.23mmol)の溶液に、NaH(27mg、0.69mmol、鉱油中60％の分散物)を分割添加した。反応混合物を15℃で30分撹拌し、その後、1-ブロモ-2-メチルスルホニル-エタン(86mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、室温で10.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(0.2mL)でクエンチした。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(47mg、収率38％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 537.1;
Figure 0007401651000315
(実施例181)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000316
 DMF(1mL)中の実施例156(100mg、0.23mmol)の溶液に、NaH(28mg、0.70mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。N,N-ジメチルエテンスルホンアミド(CAS番号7700-07-4;38mg、0.28mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、反応混合物に添加し、分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(21mg、収率15％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 566.1;
Figure 0007401651000317
表10の実施例を、実施例156又は実施例158のいずれかを用いて、実施例180の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
(表10)
Figure 0007401651000318
Figure 0007401651000319
(実施例187)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000320
 (工程a.)
DMF(0.7mL)中の実施例156(30mg、0.070mmol)及びtert-ブチル N-(2-ブロモエチル)カルバメート(23mg、0.10mmol)の溶液に、Cs2CO3(68mg、0.21mmol)を添加した。混合物を、80℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、その後、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(6mL)及びブライン(6mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(EtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (2-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(33mg、収率72％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 574.3
(工程b.)
DCM(0.5mL)中の(S)-tert-ブチル (2-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(31mg、0.047mmol)の溶液に、TFA(0.05mL)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、その後、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-1-(2-アミノエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(24mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 474.3
(工程c.)
DCM(1mL)中の(S)-1-(2-アミノエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(24mg、0.051mmol)の溶液に、DCM(0.5mL)中のTEA(15mg、0.15mmol)及びメタンスルホニルクロリド(9mg、0.076mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(11mg、収率39％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 552.1;
Figure 0007401651000321
(実施例188)
((S)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000322
 (工程a.)
DMF(5mL)中の実施例158(70mg、0.16mmol)、tert-ブチル 3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(47mg、0.19mmol)、及びCs2CO3(152mg、0.47mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(20mL)及び水(20mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 3-((4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg、収率93％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 618.2
(工程b.)
DCM(4mL)中の(S)-tert-ブチル 3-((4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)の溶液に、TFA(1.54g、13.51mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率72％、HCl塩)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 518.2;
Figure 0007401651000323
(実施例189)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000324
 MeOH(1mL)中の実施例188(60mg、0.12mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(14mg、0.17mmol、水中37％)及びNaBH(OAc)3(32mg、0.15mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(35mg、収率51％、HCl塩)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 532.2;
Figure 0007401651000325
(実施例190)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000326
 (工程a.)
DMF(2mL)中の実施例156(151mg、0.35mmol)及びメチル 3-ブロモプロパノエート(87mg、0.52mmol)の溶液に、Cs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を、80℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(100mL)で希釈し、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-メチル 3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパノエート(100mg、収率56％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 517.3
(工程b.)
THF(3mL)中の(S)-メチル 3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパノエート(80mg、0.15mmol)の溶液に、水(1mL)中のLiOH一水和物(19.5mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、HCl水(2M)でpH 5に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、(S)-3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパン酸(140mg、粗体)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 503.1
(工程c.)
DCM(1mL)中の(S)-3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパン酸(60mg、0.12mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(15mg、0.18mmol)の溶液に、DIPEA(46mg、0.36mmol)及びHATU(54mg、0.14mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率47％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 530.2;
Figure 0007401651000327
(実施例191)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000328
 表題化合物を、実施例190に類似の方法で、工程cにおいてメチルアミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 516.1;
Figure 0007401651000329
(実施例192)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000330
 (工程a.)
DMF(8mL)中の実施例158(1g、2.23mmol)及びエチル 2-ブロモ酢酸塩(558mg、3.34mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.18g、6.68mmol)を添加した。混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-メチル 2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(1.0g、収率84％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 535.2
(工程b.)
DME(10mL)中の(S)-メチル 2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(1.0g、1.87mmol)の溶液に、LiBH4(244mg、11.2mmol)を0℃で分割添加した。混合物を、0℃で30分、次いで、15℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)で慎重にクエンチし、次いで、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(0.6g、収率88％)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 493.1
(工程c.)
DCM(10mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(600mg、1.22mmol)、及びTEA(370mg、3.65mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(209mg、1.83mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、その後、DCM(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル メタンスルホネート(430mg、収率62％)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 571.1
(工程d.)
MeCN(1mL)中の(S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル メタンスルホネート(60mg、0.11mmol)、K2CO3(44mg、0.32mmol)、及びピペラジン(90mg、1.05mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率30％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 561.1;
Figure 0007401651000331
(実施例193)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000332
 表題化合物を、実施例192、工程a及びbによって、工程aにおいて実施例156を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 475.1;
Figure 0007401651000333
表11の実施例を、実施例192の合成に関して記載したものと類似の手順で調製した。
Figure 0007401651000334
 (表11)
Figure 0007401651000335
Figure 0007401651000336
Figure 0007401651000337
Figure 0007401651000338
Figure 0007401651000339
Figure 0007401651000340
(実施例212)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000341
 (工程a.)
DMF(0.5mL)中の実施例158(100mg、0.22mmol)及び(2-クロロエチル)(メチル)スルファン(34mg、0.33mmol)の混合物に、Cs2CO3(145mg、0.45mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率26％)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 523.0
(工程b.)
MeOH(0.1mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.095mmol)、PhI(OAc)2(77mg、0.24mmol)、及びNH2COONH4(19mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下-10℃で20分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(13mg、収率22％、HCl塩)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 554.0;
Figure 0007401651000342
(実施例213)
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000343
 表題化合物を、実施例212に類似の方法で、第1工程で実施例156を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 536.0;
Figure 0007401651000344
(実施例214)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000345
 (工程a.)
DMF(1mL)中の実施例158(40mg、0.089mmol)、2-(ブロモメチル)オキシラン(18mg、0.13mmol)、及びCs2CO3(87mg、0.27mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下80℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50％のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、収率89％)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 505.1
(工程b.)
MeOH(2mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.079mmol)の溶液に、ジメチルアミン(THF中2M、2.67mL)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(28mg、収率61％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 550.2;
Figure 0007401651000346
(実施例215)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000347
 表題化合物を、実施例214と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 594.2;
Figure 0007401651000348
(実施例216)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000349
 表題化合物を、実施例214と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 612.2;
Figure 0007401651000350
(実施例217)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000351
 表題化合物を、実施例214と類似の方法で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 592.2;
Figure 0007401651000352
(実施例218)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(モルホリン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000353
 (工程a.)
DCM(5mL)中のtert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(500mg、2.30mmol)及びTEA(349mg、3.45mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(290mg、2.53mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、DCM(20mL)及び水(20mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル 2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-モルホリン-4-カルボキシレート(500mg、収率74％)を黄色油状物質として得た。
(工程b.)
DMF(2mL)中の実施例158(100mg、0.22mmol)、tert-ブチル 2-(((メチルスルホニル)オキシ)-メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(79mg、0.27mmol)、及びCs2CO3(218mg、0.67mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 2-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(80mg、収率55％)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 648.2
(工程c.)
DCM(4mL)中のtert-ブチル 2-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(80mg、0.12mmol)の溶液に、TFA(1.54g、13.5mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率28％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 548.1;
Figure 0007401651000354
(実施例219)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000355
 表題化合物を、実施例218に類似の方法で、(4-メチル-モルホリン-2-イル)メタノール(CAS番号40987-46-0)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 562.1;
Figure 0007401651000356
(実施例220)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000357
 (工程a.)
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.05mmol)及びTEA(518mg、5.12mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(352mg、3.07mmol)を0℃で滴加し、混合物を、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル 4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、収率84％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000358
(工程b.)
DMF(0.5mL)中の実施例158(200mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(187mg、0.58mmol)の溶液に、Cs2CO3(290mg、0.89mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(3-(4-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、収率83％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 675.1
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(3-(4-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.34mmol)及びHCl/ジオキサン(4M、1.84mL)の混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(70mg、収率62％、HCl塩)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 575.1;
Figure 0007401651000359
(実施例221)
((S)-1-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000360
 DCM(0.5mL)中の実施例220(20mg、0.035mmol)の溶液に、無水酢酸(7mg、0.070mmol)を添加した。その後、混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(9mg、収率42％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 617.1;
Figure 0007401651000361
(実施例222)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000362
 (工程a.)
DMF(1mL)中の実施例158(150mg、0.33mmol)及びtert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(80mg、0.40mmol)の溶液に、Cs2CO3(218mg、0.67mmol)を添加した。混合物を、10℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、HCl水溶液(1M)によってpH 6～7に調整し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、tert-ブチル 3-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、収率37％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 648.4
(工程b.)
ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル 3-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.12mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、0.95mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(39mg、収率62％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 548.1;
Figure 0007401651000363
(実施例223)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000364
 ギ酸(1mL)中の実施例222(50mg、0.091mmol)及びホルムアルデヒド(1.09g、14.52mmol、水中40％)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して残渣を得て、それを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、収率28％)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 562.1;
Figure 0007401651000365
(実施例224)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000366
 表題化合物を、実施例222に類似の方法で、tert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-カルボキシレート(CAS番号934664-42-3)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 534.1;
Figure 0007401651000367
(実施例225)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000368
 表題化合物を、実施例224に類似の方法で、第1工程において実施例156を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 516.1;
Figure 0007401651000369
(実施例226)
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000370
 1,4-ジオキサン(1mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(実施例214、工程a;70mg、0.14mmol)の溶液に、H2SO4(0.2M、0.69mL)を添加した。混合物を、15℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg、収率14％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 523.1;
Figure 0007401651000371
(実施例227)
((S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル スルファメート)
Figure 0007401651000372
 THF(0.5mL)及びDMF(0.5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(実施例192、工程a、b;50mg、0.10mmol)の溶液に、TEA(41mg、0.41mmol)及びスルファモイルクロリド(47mg、0.41mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で15分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(12mg、収率19％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 572.1;
Figure 0007401651000373
(実施例228)
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-((ジメチル(オキソ)-l6-スルファンイリデン)アミノ)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000374
 MeCN(2mL)中の(S)-2-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル メタンスルホネート(実施例192、工程a～c;60mg、0.11mmol)及び(S-メチルスルホンイミドイル)メタン(15mg、0.16mmol)の溶液に、NaHCO3(14mg、0.16mmol)を添加した。混合物を、80℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(5.6mg、収率8.6％)を褐色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 550.1;
Figure 0007401651000375
(実施例229)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((S/R)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体1)
(実施例230)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((R/S)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体2)
Figure 0007401651000376
 (工程a.)
MeNH2(1.60g、15.5mmol、THF中30％)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.16mmol)を、15℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率35％)を無色油状物質として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 536.1
(工程b.)
トルエン(0.5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(25mg、0.047mmol)及びCDI(9.1mg、0.056mmol)の混合物に、DMAP(0.6mg、0.0047mmol)を添加した。混合物を、110℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((S/R)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体1(4.4mg、収率15％)をオフホワイトの固体として及び(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((R/S)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体2(4.3mg、収率14％)をオフホワイトの固体として得た。
実施例229 m/z ES+ [M+H]+ 562.2;
Figure 0007401651000377
 実施例230 m/z ES+ [M+H]+ 562.2;
Figure 0007401651000378
(実施例231)
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピル-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000379
 表題化合物を、実施例226に関して記載したものと類似の手順を用いて、(S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(実施例161と類似の方法で調製)から2工程で調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 531.1;
Figure 0007401651000380
(実施例232)
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000381
 (工程a.)
DCM(5mL)中の2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール(0.5g、3mmol)の溶液に、TEA(692mg、7mmol)を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド(588mg、5mmol)を、0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホネート(750mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000382
(工程b.)
DMF(1.5mL)中の実施例156(100mg、0.23mmol)及び2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホネート(104mg、0.46mmol)の溶液に、Cs2CO3(227mg、0.70mmol)を添加した。混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(8mL)で希釈し、EtOAc(8mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(EtOAc)によって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(90mg、収率66％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 559.1
(工程c.)
HCl/ジオキサン(4M、1.5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.14mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(26mg、収率34％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 519.1;
Figure 0007401651000383
(実施例233)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000384
 (工程a.)
MeCN(1mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c～e;252mg、1.10mmol)の溶液に、MeCN(1mL)中の1-クロロ-N、N、2-トリメチルプロペニルアミン(146mg、1.10mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(実施例127、工程a～c;0.3g、1.00mmol)、DIPEA(154mg、1.20mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(30mL)でクエンチし、その後、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.31g、収率58％)を白色固体として得た。
Figure 0007401651000385
(工程b.)
ジオキサン(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.58mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(196mg、0.82mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(53.5mg、0.059mmol)、XantPhos(68mg、0.12mmol)、及びK2CO3(161mg、1.20mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、それを、N2雰囲気下100℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10～50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、収率76％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000386
(工程c.)
HCl/ジオキサン(4M、4mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.27g、0.40mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(30mL)でクエンチし、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド(220mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 573.3
(工程d.)
THF(5mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.87mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(13mg、収率18％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.2;
Figure 0007401651000387
(実施例234)
((S)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000388
 (工程a.)
THF(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(実施例233、工程a～f;100mg、0.19mmol)の溶液に、NaH(9.3mg、0.23mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。その後、ヨウ化メチル(33mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(10mL)に注ぎ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、収率49％)を黄色の固体として得た。
(工程b.)
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.094mmol)の溶液に、TFA(770mg、6.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、真空下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、収率37％)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.0;
Figure 0007401651000389
(実施例235)
((S)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000390
 (工程a.)
ピリジン(5mL)中のN,1-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン(実施例168)、工程a;250mg、1.55mmol)及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c～e;535mg、2.33mmol)の混合物に、T3P(2.96g、4.65mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.5g、収率78％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 318.2
(工程b.)
ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(167mg、0.70mmol)の混合物に、N2雰囲気下Pd2(dba)3(49mg、0.054mmol)、XantPhos(62mg、0.11mmol)、及びK2CO3(148mg、1.07mmol)を添加した。その後、混合物を100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～50％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率71％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 533.2
(工程c.)
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.19mmol)の混合物に、TFA(770mg、6.75mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(5mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(53mg、収率65％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.1;
Figure 0007401651000391
(実施例236)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000392
 (工程a.)
DMF(50mL)中の6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-オール(5g、19.6mmol)及び3-ブロモプロパ-1-エン(2.6g、21.5mmol)の溶液に、K2CO3(5.41g、39mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～10％のEtOAc)によって精製して、3-(アリルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン(5.35g、収率93％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 295.9
(工程b.)
DMF(50mL)中の3-(アリルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン(5.1g、17.3mmol)の溶液に、Cs2CO3(8.43g、26mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.26g、1.73mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下マイクロ波照射下で150℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～10％のEtOAc)によって精製して、5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン(1.12g、収率39％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 168.0
(工程c.)
THF(10mL)中の5-クロロ-3-メチル-フロ[3,2-b]ピリジン(0.6g、3.58mmol)、MeNH2/THF(2M、35.8mmol)、BrettPhos(96mg、0.18mmol)、BrettPhos-Pd-G2(163mg、0.18mmol)、及びLiHMDS(2M、10.7mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(20mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5～10％のEtOAc)によって精製して、N,3-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン(0.48g、収率83％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 163.2
(工程d～f.)
表題化合物を、実施例235、工程b～dと類似の方法で、N,3-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-5-アミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 434.1;
Figure 0007401651000393
(実施例237)
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000394
 (工程a.)
THF(6mL)中の5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(0.2g、1.18mmol)、BrettPhos(32mg、0.059mmol)、BrettPhos-Pd-G2(53mg、0.059mmol)、LiHMDS(1M、3.54mmol)、及びMeNH2/THF(2M、11.8mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(5mL)でクエンチし、その後、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-アミン(140mg、収率69％)を暗褐色固体として得た。
Figure 0007401651000395
(工程b～d.)
表題化合物を、実施例235、工程b～dと類似の方法で、N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-アミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 436.0;
Figure 0007401651000396
(実施例238)
((S)-N-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000397
 (工程a.)
DCM(60mL)中の3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(2g、11.3mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.85g、33.9mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(194mg、1.13mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、3-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.9g、収率98％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000398
(工程b.)
EtOH(20mL)及び水(4mL)中の3-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.89g、7.23mmol)、Fe(2.02g、36.2mmol)、及びNH4Cl(3.87g、72mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、セライトで濾過し、MeOH(30mL)で洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣を、水(80mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(1.6g、収率96％)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000399
(工程c.)
MeOH(15mL)中の3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(1g、4.32mmol)、ナトリウムメトキシド(2.34g、43mmol)、及びホルムアルデヒド(195mg、6.5mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。NaBH4(327mg、8.65mmol)を、混合物に添加し、それを、4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、N,3-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(0.42g、収率40％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 246.3
(工程d.)
ピリジン(1mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c～e;0.33g、1.43mmol)及びN,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-6-アミン(422mg、1.72mmol)の溶液に、T3P(2.74g、4.30mmol、EtOAc中50重量％)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、粗生成物を、分取HPLCによって精製して、(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(350mg、収率53％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 458.2
(工程e.)
ジオキサン(2mL)中の(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.44mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(126mg、0.52mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)、XantPhos(51mg、0.087mmol)、及びK2CO3(181mg、1.31mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(160mg、収率59％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 617.5
(工程f.)
4M HCl/MeOH(2mL)中の(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率31％、HCl)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.1;
Figure 0007401651000400
(実施例239)
((S)-N-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000401
 (工程a.)
MeCN(38mL)及びピリジン(11.4mL)中の6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3.78g、24.8mmol)の混合物に、セレクトフルオル(7.90g、22.3mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(70mL)で希釈し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、6-クロロ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.9g、収率21％)を暗褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 171.1
(工程b.)
THF(13mL)中の6-クロロ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.7g、4.10mmol)の溶液に、NaH(328mg、8.00mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で分割添加した。その後、混合物を0℃で1時間撹拌してから、2-(トリメチルシリル)-エトキシメチルクロリド(821mg、4.92mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(40mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(90mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、6-クロロ-3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.8g、収率65％)を黄色油状物質として得た。
Figure 0007401651000402
(工程c.)
THF(3mL)中の6-クロロ-3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.32g、1.06mmol)、MeNH2/THF(2M、10.6mmol)、BrettPhos(29mg、0.053mmol)、BrettPhos-Pd-G2(48mg、0.053mmol)、及びLiHMDS(1M、3.19mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、その後、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、3-フルオロ-N-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.29g、収率74％)を暗褐色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 296.0
(工程d.)
MeCN(0.5mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c～e;240mg、1.00mmol)の溶液に、MeCN(0.5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;152mg、1.14mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、その後、MeCN(1mL)中の3-フルオロ-N-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.28g、0.95mmol)及びDIPEA(147mg、1.14mmol)の溶液に滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.19g、収率38％)を黄色の固体として得た。
Figure 0007401651000403
(工程e.)
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.34mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(113mg、0.47mmol)、Pd2(dba)3(31mg、0.034mmol)、XantPhos(39mg、0.067mmol)、及びK2CO3(93mg、0.67mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、収率69％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 667.3
(工程f.)
DCM(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.15mmol)の溶液に、TFA(4.62g、40.5mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、THF(3mL)に溶解させ、アンモニア水(210mg、1.50mmol、25重量％)で処理し、室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率41％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 437.0;
Figure 0007401651000404
(実施例240)
((S)-N-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
Figure 0007401651000405
 (工程a.)
THF(20mL)及び水(4mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(2g、15.02mmol)の混合物に、Na2CO3(3.98g、37.6mmol)及び(Boc)2O(3.44g、15.8mmol)を添加した。混合物を、40℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルカルバメート(0.9g、収率24％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 178.1
(工程b.)
DCM(15mL)中のtert-ブチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルカルバメート(0.9g、3.86mmol)の溶液に、NaOH(1.54g、38.6mmol)、TBAB(62mg、0.19mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(7.36g、38.6mmol)を添加した。混合物を、-20℃で3時間撹拌した。その後、混合物を室温で9時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(1.15g、収率69％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 388.2
(工程c.)
DMF(15mL)中のtert-ブチル (1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(1.12g、2.89mmol)の混合物に、NaH(139mg、3.47mmol、鉱油中60％の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した、その後、ヨウ化メチル(492mg、3.47mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(0.86g、収率73％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 402.1
(工程d.)
ジオキサン(7mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(0.86g、2.14mmol)の溶液に、1,3-ジクロロ-5、5-ジメチル-イミダゾリジン-2、4-ジオン(232mg、1.18mmol)を添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、tert-ブチル (3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバメート(0.9g、粗体)を黒色固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 380.1
(工程e.)
DCM(3mL)中のtert-ブチル (3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバメート(0.9g、1.03mmol)の溶液に、TFA(13.9g、122mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(270mg、収率74％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 335.9
(工程f.)
MeCN(0.8mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c～e;98mg、0.43mmol)の溶液に、MeCN(0.8mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;62mg、0.46mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1.4mL)中の3-クロロ-N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(130mg、0.39mmol)及びN、N-ジメチルピリジン-2-アミン(57mg、0.47mmol)の溶液中に滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率57％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 492.2
(工程ｇ.)
ジオキサン(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.19mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(63mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.019mmol)、Xantphos(22mg、0.037mmol)、及びK2CO3(52mg、0.37mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(60mg、収率41％)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 707.0
(工程h.)
TBAF/THF(1M、1mmol)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.071mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(1mL)で希釈し、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(0.5mL×4)及びブライン(1mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 553.3
(工程i.)
DCM(0.4mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、0.072mmol)の溶液に、TFA(616mg、5.40mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、収率42％、HCl)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 453.1;
Figure 0007401651000406
(実施例241)
((2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000407
 (工程a.)
ピリジン(1mL)中の(2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(200mg、0.87mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(167mg、1.05mmol)、及びT3P(1.67g、2.62mmol、EtOAc中50重量％)の混合物を、10℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25％のEtOAc)によって精製して、(2S,5R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率61％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 371.1
(工程b.)
DCM(3mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)の溶液に、TFA(0.6mL)を添加した。混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、飽和NaHCO3水によってpH 8～9に調整し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、収率68％)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 271.0
(工程c.)
NMP(1mL)中の(2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.33mmol)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(110mg、0.50mmol)の溶液に、DIPEA(129mg、1.00mmol)を添加した。混合物を、60℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(6.4mg、収率4％)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 455.1;
Figure 0007401651000408
(実施例242)
((2S,5S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000409
 表題化合物を、実施例241に類似の方法で、(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号334769-80-1)を用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 455.1;
Figure 0007401651000410
(実施例243)
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000411
 (工程a.)
DIPEA(0.24mL、1.359mmol)を、DCM(5mL)中の1-メチル-1h-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.1g、0.679mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15g、0.679mmol)、及びHATU(0.31g、0.815mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ブラインでクエンチし、DCMで抽出した(×2)。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、褐色のゴム状物質を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(394mg)を粗体の褐色油状物質として得て、それを静置したところ結晶化した。
m/z ES+ [M+H]+ 345.2
(工程b.)
ヨウ化メチル(0.04mL、0.679mmol)を、DMF(1.5mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.23g、0.679mmol、工程aから定量的な収率とした)、及びCs2CO3(0.31g、0.951mmol)に添加した。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。追加の0.2当量のヨウ化メチル(0.01mL、0.136mmol)を添加し、反応混合物を、室温でさらに1時間撹拌した。追加の0.3当量のヨウ化メチル(0.01mL、0.204mmol)及び0.7当量のCs2CO3(0.15g、0.476mmol)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(204mg、84％)を褐色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 359.2;
Figure 0007401651000412
(工程c.)
ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[メチル-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.569mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、2.13mL、8.537mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(197mg、定量的)を橙色の泡状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 259.2;
Figure 0007401651000413
(工程d.)
DMF(5mL)中の(2S)-N-メチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(168mg、0.57mmol、工程cから定量的な収率として)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(0.15g、0.684mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2.28mmol)を添加した。反応混合物を、100℃75分間に加熱した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水でクエンチし、EtOAcで抽出した(×3)。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、暗赤色のゴム状物質とした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOH)によって精製し、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～80％のEtOAc)によってさらに精製して、表題化合物(120mg、47％)を桃色の泡状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 443.2;
Figure 0007401651000414
(実施例244)
((S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000415
 (工程a.)
DMF(3mL)中の4,6-ジクロロ-1h-ピロロ[2,3-b]ピリジン(250mg、1.34mmol)及びCs2CO3(460mg、1.40mmol)の混合物に、硫酸ジメチル(0.15mL、1.60mmol)を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を、濾過によって集め、水で洗浄して、4,6-ジクロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン(178mg、66％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 200.95;
Figure 0007401651000416
(工程b.)
厳密に無水の条件下で行って、触媒及び配位子それぞれの添加の後に、反応フラスコを排気し、次いで、N2で戻した(3回)。1,4-ジオキサン(1.75mL)中の4,6-ジクロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン(175mg、0.87mmol)、tert-ブチル (2S)-2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(198mg、0.87mmol)、dppf(43mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム、三塩基酸(370mg、1.74mmol)の混合物を、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)で処理し、90℃に18時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、追加のdppf(43mg、0.08mmol)及び酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)を添加し、その後、加熱を90℃で継続した。36時間後、混合物を、室温で冷却し、追加のdppf(43mg、0.08mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)、リン酸カリウム、三塩基酸(370mg、1.74mmol)、tert-ブチル (2S)-2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.44mmol)、及び1,4-ジオキサン(1.5mL)を添加し、混合物を、リフラックスに6時間加熱した。混合物を、セライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中25～75％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(121mg、35％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 393.14;
Figure 0007401651000417
(工程c.)
ジオキサン中の4M HCl(3.0mL、12.0mmol)を、tert-ブチル (2S)-2-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(121mg、0.31mmol)に添加し、混合物を、1時間撹拌し、その後、蒸発させて、(2S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミドを油状物質(107mg、粗体)として得た。m/z
m/z ES+ [M+H]+ 293.10
(工程d.)
NMP(0.6mL)中の(2S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(107mg、粗体)の溶液を、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(90mg、0.37mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.85mmol)で処理した。混合物を、100℃に2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、混合物を真空下蒸発させて、粗体残渣(230mg)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10～50％のEtOAc)によって精製して、表題化合物(101mg、69％)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 477.11;
Figure 0007401651000418
(実施例245)
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
Figure 0007401651000419
 (工程a.)
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-ブロモ-4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(100mg、0.44mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.44mmol)、及びCs2CO3(284 mg、0.87 mmol)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)及びxantphos(38mg、0.065mmol)を添加した。容器を、N2下で密閉し、85℃に18時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグで濾過してから、濾液を、水(30ml)で希釈した。混合物を、EtOAc(3×30ml)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中0～100％のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、41％)を無色フィルムとして得た。
m/z ES+ [M+H]+ 377.24;
Figure 0007401651000420
(工程b.)
tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、0.18mmol)を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(2mL、219mmol)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(56mg、100％)を黄色フィルムとして得た。
m/z ES+ [M+H]+ 277.17;
Figure 0007401651000421
(工程c.)
DMF(2ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(44mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.09ml、0.54mmol)及び(2S)-N-メチル-N-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(56mg、0.18mmol)を添加した。反応混合物を、65℃に18時間加熱した。終了したら直ぐに、反応混合物を、室温で冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(3×40ml)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(51mg、61％)を黄褐色粉末として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 461.19;
Figure 0007401651000422
(生物学的データ)
(Polθ完全長酵素効力(Potency)アッセイ)
PicoGreenアッセイを用いて、インビトロでの化合物のPolθの活性を阻害する能力を測定した。バキュロウイルス中に発現されたN-His、C-term FLAGタグ化Polθタンパク質(アミノ酸2～2590)を精製し、分割して-80℃で保管した。アッセイ測定を、25mM Tris HCl pH 7.5、12.5mM NaCl、0.5mM MgCl2、5％グリセロール、0.01％ Triton X-100、0.01％ BGG、及び1mM DTTを含む1×バッファーを用いて行った。試験化合物を、100％ DMSO中への希釈で12点の濃度反応のための正確な用量範囲を得ることによって調製し、適当な体積(60nL)を、Labcyte Echo 550アコースティック分注機を用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Perkin Elmer低容量黒色ProxiPlates製品コード6008269)中に分注した。DMSO濃度は、DMSO溶液の戻し充填（back filling）によって1％に維持された。3μLの精製組換えPolθ及びプライマー
Figure 0007401651000423
 テンプレート
Figure 0007401651000424
 二本鎖(1:1.1)を、アッセイバッファー中に希釈して、2×使用濃度(4nM Polθ及び100nM PTD)とした。これを、VIAFLO 16チャネルマニュアルピペット(Integra)を用いて化合物プレートの各ウェル中に分注し、室温で30分間プレインキュベートした。その後、アッセイバッファー中に希釈した3μLのdNTPの2×作業溶液(40μM)(dATP、dCTP、dGTP、dTTP; Sigma D6500、D4635、D4010、T0251)を添加し、反応を、60分間室温でインキュベートした。反応を、10mM EDTA、25mM Tris pH 7.5、及びPicoGreen色素(Invitrogen P7581)の1:200希釈物の添加によって停止させた。暗所、室温で90分後、蛍光を、485/520nmモジュールを用いてBMG Pherastar FSプレートリーダーで読み取り、生データを、IDBS Activity Baseを用いて解析して、IC50値を得た。上述の酵素効力アッセイで試験した実施例1～245の化合物及び結果を、以下の表に示す:
Figure 0007401651000425
Figure 0007401651000426
Figure 0007401651000427

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物:
（化１）
Figure 0007401651000428
(式中:
Wは、=C(R 4 )-又は=N-を表し;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は独立に、水素、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 1-6 アルコキシ、ハロゲン、ハロC 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、シアノ、又は-NR x R y を表し;
Xは、-C(H)(R 6 )-、-N(R 14 )-、又は-O-を表し;
R 5 は、水素、-CH 2 -R z 、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R 14 )-又は-O-を表す場合、R 5 は、オキソを表し;
R 6 は、水素、-OR 15a 、シアノ、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルカノール、C 3-8 シクロアルキル、ハロゲン、-NR v R w 、-CH 2 -NR v R w 、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C 1-6 アルカノール、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC 1-6 アルキレニルを表し;
R 7 は、水素、-CH 2 -R z 、又は-OR 15b を表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R 7 は、水素を表し;
R 8 は、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、又はC 3-8 シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R 9 )=又は-N=を表し;
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は独立に、水素、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC 1-6 アルキルを表すか、又は該R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
R 14 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルカノール、又は-SO 2 -C 1-6 アルキルを表し;
R 15a 及びR 15b は独立に、水素を表すか、又はR 15a 及びR 15b は、一体化して、1つ以上のC 1-6 アルキル基で任意に置換されていてもよい5～7員の飽和環系を形成し;
R v 、R w 、R x 及びR y は独立に、水素、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-COC 1-6 アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C 1-6 アルカノール、又は-COC 1-6 アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
R z は、C 1-6 アルキル、ヒドロキシ、C 1-6 アルコキシ、又はC 1-6 アルカノールを表す)。
（態様２）
式(I) a の化合物:
（化２）
Figure 0007401651000429
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、X、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、態様1で定義された通りである);又は式(I) b の化合物:
（化３）
Figure 0007401651000430
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、態様1で定義された通りである)
である、態様1記載の化合物。
（態様３）
Wが、=C(R 4 )-;又は=N-;又は=C(H)-、=C(CN)-、もしくは=N-;又は=C(H)-もしくは=C(CN)-を表す、態様1又は2記載の化合物。
（態様４）
R 1 が:
水素;
C 1-6 アルキル(メチルもしくはエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);C 1-6 アルコキシ(メトキシなど);
ハロゲン(塩素など);又は
-NR x R y (-N(Me) 2 もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す、態様1～3のいずれか1項記載の化合物。
（態様５）
R 2 が:
水素;
ハロゲン(塩素など);又は
C 1-6 アルキル(メチルなど)
を表す、態様1～4のいずれか1項記載の化合物。
（態様６）
R 3 が:
C 1-6 アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);
C 2-6 アルケニル(-C(=CH 2 )(Me)など);
ハロゲン(臭素など);
ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルもしくは-C(H)(Me)-CF 3 など);又は
ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)
を表す、態様1～5のいずれか1項記載の化合物。
（態様７）
R 4 が:
水素;又は
シアノ
を表す、態様1～6のいずれか1項記載の化合物。
（態様８）
R x 及びR y が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;又は
R x 及びR y の双方が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;又は
R x 及びR y の双方が、メチルを表すか、もしくは一方が、メチルを表し、かつ他方が、エチルを表す、態様1～7のいずれか1項記載の化合物。
（態様９）
Wが、=C(R 4 )-を表し、かつ:
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチル又は-CH(Me)-CF 3 など)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、-NR x R y (-N(Me) 2 又は-N(Me)(Et)など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、水素を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、水素を表し、R 2 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(エチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 2-6 アルケニル(-C(Me)(=CH 2 )など)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロゲン(臭素など)を表し、かつR 4 が、水素を表す、
態様1～8のいずれか1項記載の化合物。
（態様１０）
Wが、=N-を表し、かつ:
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、かつR 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表す、
態様1～8のいずれか1項記載の化合物。
（態様１１）
Xが、-C(H)(R 6 )-又は-O-、例えば、-C(H)(R 6 )-を表す、態様1～10のいずれか1項記載の化合物。
（態様１２）
R 5 が:
水素;又は
オキソを表す、態様1～11のいずれか1項記載の化合物。
（態様１３）
R 6 が:
水素;
-OR 15a (ヒドロキシなど);
ハロゲン(フッ素など);
C 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど);
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど);
-NR v R w (-NH 2 、-NMe 2 、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH 2 ) 2 OH)、-N(H)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、N(Me)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、もしくは-N(H)((CH 2 ) 2 NH 2 )など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい);
-CH 2 -NR v R w (-CH 2 -N(Me) 2 など);
-Z-アリール(-CH 2 -O-CH 2 -フェニルなど);又は
1つ以上のヒドロキシ又はC 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど)基で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニルなど)
を表す、態様1～12のいずれか1項記載の化合物。
（態様１４）
R 7 が:
水素;又は
-OR 15b (ヒドロキシなど)
を表す、態様1～13のいずれか1項記載の化合物。
（態様１５）
Xが、-C(H)(R 6 )-を表し、かつ:
R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 6 の双方が、水素を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、-NR v R w (-NH 2 、-NMe 2 、-N(H)(Me)、-N(H)((CH 2 ) 2 OH)、-N(H)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、N(Me)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH 2 ) 2 NH 2 など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、1つ以上のヒドロキシ又はC 1-6 アルカノール(すなわち、CH 2 OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R 5 が、水素を表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、かつR 6 、及びR 7 の双方が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-NR v R w (-NH 2 又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-Z-アリール(-CH 2 -O-CH 2 -フェニルなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、C 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、水素を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-CH 2 -NR v R w (-CH 2 -N(Me) 2 など)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a を表し、かつR 7 が、-OR 15b を表し、ここで、R 15a 及びR 15b が、一体化して、1つ以上のC 1-6 アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5～7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成する、
態様1～14のいずれか1項記載の化合物。
（態様１６）
Xが、-O-を表し、かつ:
R 5 が、オキソを表し、かつR 7 が、水素を表す、
態様1～14のいずれか1項記載の化合物。
（態様１７）
Xが、-N(R 14 )-を表し、かつ:
R 5 が、オキソを表し、かつR 7 、及びR 14 の双方が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 7 が、水素を表し、かつR 14 が、C 1-6 アルカノール(-CH 2 -CH(OH)Meなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 7 が、水素を表し、かつR 14 が、-SO 2 -C 1-6 アルキル(-SO 2 -Meなど)を表す、
態様1～14のいずれか1項記載の化合物。
（態様１８）
R v 、及びR w が、水素、C 1-6 アルキル(メチルなど)、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、C 3-8 シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基が、又はそれを超えるヒドロキシ((CH 2 ) 2 OHなど)、アミノ((CH 2 ) 2 NH 2 など)、又はスルホン((CH 2 ) 2 SO 2 Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよいか;又は
R v 、及びR w の双方が、水素もしくはC 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方が、水素を表し、かつ他方が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方が、水素又はC 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつ他方が、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、C 3-8 シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基が、又はそれを超えるヒドロキシ((CH 2 ) 2 OHなど)、アミノ((CH 2 ) 2 NH 2 など)、又はスルホン((CH 2 ) 2 SO 2 Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい、
態様1～17のいずれか1項記載の化合物。
（態様１９）
R 8 が、C 1-6 アルキル(CH 3 、CD 3 、エチル、もしくはイソプロピルなど)又はC 3-8 シクロアルキル(シクロプロピルなど)、例えば、C 1-6 アルキルなど、特に、CH 3 、CD 3 、又はエチル、より特定的には、メチル又はエチルを表す、態様1～18のいずれか1項記載の化合物。
（態様２０）
Yが、-C(R 9 )=を表す、態様1～19のいずれか1項記載の化合物。
（態様２１）
R 9 が:
水素;
ハロゲン(フッ素など);又は
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表す、態様1～20のいずれか1項記載の化合物。
（態様２２）
R 10 が:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表すか;又は
R 10 及びR 11 が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する、態様1～21のいずれか1項記載の化合物。
（態様２３）
R 11 が:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);
ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R 11 及びR 10 が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する、態様1～22のいずれか1項記載の化合物。
（態様２４）
R 12 が:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);
C 1-6 アルキル(メチルなど);
ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルなど);又は
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表す、態様1～23のいずれか1項記載の化合物。
（態様２５）
R 13 が:
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す、態様1～24のいずれか1項記載の化合物。
（態様２６）
Yが、-C(R 9 )=を表し、かつ:
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 11 及びR 12 が双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R 9 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R 9 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 9 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 10 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;
R 10 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表し;
R 9 及びR 12 の双方が、水素を表し、かつR 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 10 の双方が、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ヒドロキシを表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ヒドロキシを表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R 10 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 11 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR 9 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、かつR 9 、R 10 、及びR 11 のそれぞれが、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 10 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 11 が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
R 10 及びR 13 の双方が、水素を表し、かつR 9 、R 11 、及びR 12 のそれぞれが、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表す、
態様1～25のいずれか1項記載の化合物。
（態様２７）
Yが、-N=を表し、かつ:
R 11 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 10 及びR 11 が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR 12 及びR 13 の双方が、水素を表す、態様1～25のいずれか1項記載の化合物。
（態様２８）
実施例1～245の化合物の遊離塩基又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である、態様1記載の化合物。
（態様２９）
態様1～28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
（態様３０）
態様1～28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1つ以上の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物。
（態様３１）
療法における使用のための、態様1～28のいずれか1項記載の化合物。
（態様３２）
がんの予防又は治療における使用のための、態様1～28のいずれか1項記載の化合物。
（態様３３）
態様1記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式(II)の化合物:
（化４）
Figure 0007401651000431
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、W、R 5 、X、及びR 7 は、態様1で定義された通りである)
を、式(III)の化合物:
（化５）
Figure 0007401651000432
(式中、R 8 、Y、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は、態様1で定義された通りである)
と反応させること;
(b)式(IV)の化合物:
（化６）
Figure 0007401651000433
(式中、R 5 、X、R 7 、R 8 、Y、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は、態様1で定義された通りである)
を、式(V)の化合物:
（化７）
Figure 0007401651000434
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、及びWは、態様1で定義された通りであり、かつL 1 は、ハロゲン原子(例えば、塩素)などの適当な脱離基を表す)
と反応させること;
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
を含む、前記プロセス。


Claims (33)

  1. 式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物:
    Figure 0007401651000435
     (式中:
    Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
    R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
    Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
    R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
    R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル、又は-COOC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
    Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
    R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
    R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
    Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
    R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
    R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、又は-SO2-C1-6アルキルを表し;
    R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5～7員の飽和環系を形成し;
    Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
    Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
  2. 式(I)aの化合物:
    Figure 0007401651000436
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、請求項1で定義された通りである);又は式(I)bの化合物:
    Figure 0007401651000437
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、請求項1で定義された通りである)
    である、請求項1記載の化合物。
  3. Wが、=C(R4)-;又は=N-;又は=C(H)-、=C(CN)-、もしくは=N-;又は=C(H)-もしくは=C(CN)-を表す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. R1が:
    水素;
    C1-6アルキル;
    C2-6アルケニル;
    ハロゲン;又は
    -NRxRy
    を表す、請求項1～3のいずれか1項記載の化合物。
  5. R2が:
    水素;
    ハロゲン;又は
    C1-6アルキル
    を表す、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物。
  6. R3が:
    C1-6アルキル;
    C2-6アルケニル;
    ハロゲン;
    ハロC1-6アルキル;又は
    ハロC1-6アルコキシ
    を表す、請求項1～5のいずれか1項記載の化合物。
  7. R4が:
    水素;又は
    シアノ
    を表す、請求項1～6のいずれか1項記載の化合物。
  8. Rx及びRyが、C1-6アルキルを表すか;又は
    Rx及びRyの双方が、C1-6アルキルを表すか;又は
    Rx及びRyの双方が、メチルを表すか、もしくは一方が、メチルを表し、かつ他方が、エチルを表す、請求項1～7のいずれか1項記載の化合物。
  9. Wが、=C(R4)-を表し、かつ:
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、ハロゲンを表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルコキシを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
    R1が、-NRxR y を表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
    R1が、水素を表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
    R1が、水素を表し、R2が、C1-6アルキルを表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、ハロゲンを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、ハロゲンを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルコキシを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C2-6アルケニルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルコキシを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C2-6アルケニルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロゲンを表し、かつR4が、水素を表す、
    請求項1～8のいずれか1項記載の化合物。
  10. Wが、=N-を表し、かつ:
    R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、かつR3が、ハロC1-6アルキルを表す、
    請求項1～8のいずれか1項記載の化合物。
  11. Xが、-C(H)(R6)-又は-O-を表す、請求項1～10のいずれか1項記載の化合物。
  12. R5が:
    水素;又は
    オキソを表す、請求項1～11のいずれか1項記載の化合物。
  13. R6が:
    水素;
    -OR15a ;
    ハロゲン;
    C1-6アルカノール;
    C1-6アルコキシ;
    1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル、又は-COOC 1-6 アルキル基で任意に置換された-NRvR w ;
    -CH2-NRvR w ;
    -Z-アリール;又は
    1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール基で任意に置換されたヘテロシクリル
    を表す、請求項1～12のいずれか1項記載の化合物。
  14. R7が:
    水素;又は
    -OR15b
    を表す、請求項1～13のいずれか1項記載の化合物。
  15. Xが、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
    R5、R6、及びR7がそれぞれ、水素を表すか;又は
    R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、-OR15a を表すか;又は
    R5及びR6の双方が、水素を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
    R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、ハロゲンを表すか;又は
    R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、C1-6アルコキシを表すか;又は
    R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル、又は-COOC 1-6 アルキル基で任意に置換された-NRvR w を表すか;又は
    R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール基で任意に置換されたヘテロシクリルを表すか;又は
    R5が、水素を表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-NRvR w を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、ヘテロシクリルを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-Z-アリールを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、C1-6アルカノールを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、水素を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-CH2-NRvR w を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R6が、-OR15aを表し、かつR7が、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bが、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5～7員の飽和環系を形成する、
    請求項1～14のいずれか1項記載の化合物。
  16. Xが、-O-を表し、かつ:
    R5が、オキソを表し、かつR7が、水素を表す、
    請求項1～14のいずれか1項記載の化合物。
  17. Xが、-N(R14)-を表し、かつ:
    R5が、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方が、水素を表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R7が、水素を表し、かつR14が、C1-6アルカノールを表すか;又は
    R5が、オキソを表し、R7が、水素を表し、かつR14が、-SO2-C1-6アルキルを表す、
    請求項1～14のいずれか1項記載の化合物。
  18. Rv、及びRwが、水素、C1-6アルキル、-COC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基が、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよいか;又は
    Rv、及びRwの双方が、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又は一方が、水素を表し、かつ他方が、C1-6アルキルを表すか、又は一方が、水素又はC1-6アルキルを表し、かつ他方が、-COC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基が、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい、
    請求項1～17のいずれか1項記載の化合物。
  19. R8が、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルを表す、請求項1～18のいずれか1項記載の化合物。
  20. Yが、-C(R9)=を表す、請求項1～19のいずれか1項記載の化合物。
  21. R9が:
    水素;
    ハロゲン;又は
    C1-6アルコキシ
    を表す、請求項1～20のいずれか1項記載の化合物。
  22. R10が:
    水素;
    ハロゲン;
    C1-6アルキル;
    C2-6アルケニル;
    ヒドロキシ;
    C1-6アルコキシ
    を表すか;又は
    R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成する、請求項1～21のいずれか1項記載の化合物。
  23. R11が:
    水素;
    ハロゲン;
    C1-6アルキル;
    C2-6アルケニル;
    ハロC1-6アルキル
    を表すか;又は
    R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5～7員の飽和又は不飽和環を形成する、請求項1～22のいずれか1項記載の化合物。
  24. R12が:
    水素;
    ハロゲン;
    C1-6アルキル;
    ハロC1-6アルキル;又は
    C1-6アルコキシ
    を表す、請求項1～23のいずれか1項記載の化合物。
  25. R13が:
    水素;又は
    ハロゲン
    を表す、請求項1～24のいずれか1項記載の化合物。
  26. Yが、-C(R9)=を表し、かつ:
    R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表すか;又は
    R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、C1-6アルキルを表すか;又は
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR11及びR12が双方とも、ハロゲンを表すか;又は
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、C1-6アルキルを表すか;又は
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
    R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
    R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;又は
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、C1-6アルコキシを表すか;又は
    R9、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR12の双方が、ハロゲンを表すか;又は
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;又は
    R9、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10が、C1-6アルキルを表すか;
    R9、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR11の双方が、ハロゲンを表すか;
    R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、C1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルキルを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルコキシを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルコキシを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ハロゲンを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
    R12及びR13の双方が、水素を表し、R9及びR11の双方が、ハロゲンを表し、かつR10が、C1-6アルキルを表すか;
    R10、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR11の双方が、ハロゲンを表し;
    R9及びR12の双方が、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれが、ハロゲンを表すか;
    R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR10の双方が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ヒドロキシを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C2-6アルケニルを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ヒドロキシを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
    R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR12の双方が、ハロゲンを表すか;
    R10及びR13の双方が、水素を表し、R11及びR12の双方が、ハロゲンを表し、かつR9が、C1-6アルコキシを表すか;
    R12及びR13の双方が、水素を表し、かつR9、R10、及びR11のそれぞれが、ハロゲンを表すか;
    R12及びR13の双方が、水素を表し、R9及びR11の双方が、ハロゲンを表し、かつR10が、C2-6アルケニルを表すか;
    R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
    R10及びR13の双方が、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれが、ハロゲンを表す、
    請求項1～25のいずれか1項記載の化合物。
  27. Yが、-N=を表し、かつ:
    R11及びR13の双方が、水素を表し、R10が、C1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
    R10及びR11が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方が、水素を表す、請求項1～25のいずれか1項記載の化合物。
  28. 下記表の1～245の化合物の遊離塩基又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
    Figure 0007401651000438
    Figure 0007401651000439
    Figure 0007401651000440
    Figure 0007401651000441
    Figure 0007401651000442
    Figure 0007401651000443
    Figure 0007401651000444
    Figure 0007401651000445
    Figure 0007401651000446
    Figure 0007401651000447
    Figure 0007401651000448
    Figure 0007401651000449
    Figure 0007401651000450
    Figure 0007401651000451
    Figure 0007401651000452
    Figure 0007401651000453
    Figure 0007401651000454
    Figure 0007401651000455
    Figure 0007401651000456
    Figure 0007401651000457
    Figure 0007401651000458
    Figure 0007401651000459
    Figure 0007401651000460
    Figure 0007401651000461
    Figure 0007401651000462
    Figure 0007401651000463
    Figure 0007401651000464
    Figure 0007401651000465
    Figure 0007401651000466
    Figure 0007401651000467
    Figure 0007401651000468
    Figure 0007401651000469
    Figure 0007401651000470
    Figure 0007401651000471
    。
  29. 請求項1～28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
  30. 請求項1～28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1つ以上の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  31. 療法における使用のための、請求項1～28のいずれか1項記載の化合物。
  32. がんの予防又は治療における使用のための、請求項1～28のいずれか1項記載の化合物。
  33. 請求項1記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
    (a)式(II)の化合物:
    Figure 0007401651000472
     (式中、R1、R2、R3、W、R5、X、及びR7は、請求項1で定義された通りである)
    を、式(III)の化合物:
    Figure 0007401651000473
     (式中、R8、Y、R10、R11、R12、及びR13は、請求項1で定義された通りである)
    と反応させること;
    (b)式(IV)の化合物:
    Figure 0007401651000474
     (式中、R5、X、R7、R8、Y、R10、R11、R12、及びR13は、請求項1で定義された通りである)
    を、式(V)の化合物:
    Figure 0007401651000475
     (式中、R1、R2、R3、及びWは、請求項1で定義された通りであり、かつL1は、適当な脱離基を表す)
    と反応させること;
    (c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
    (d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
    (e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
    を含む、前記プロセス。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4188918A1 (en) * 2020-07-29 2023-06-07 Ideaya Biosciences, Inc. Cyclized acetamido derivatives as dna polymerase theta inhibitors
EP4408996A2 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Astrazeneca AB Use of inhibitors to increase efficiency of crispr/cas insertions
GB202115156D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
GB202115158D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
GB202115150D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
CN116332905A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 上海翊石医药科技有限公司 (s)-n-苯基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
CN116354926A (zh) * 2021-12-29 2023-06-30 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为Polθ抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023125918A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 上海湃隆生物科技有限公司 一种DNA聚合酶theta抑制剂及其应用
AU2023207390A1 (en) * 2022-01-13 2024-08-01 Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. Six-membered cyclothiazole compound and use thereof
TW202332442A (zh) 2022-01-31 2023-08-16 瑞士商瑞森製藥公司 ＰＯＬθ抑制劑
TW202341998A (zh) * 2022-03-10 2023-11-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 DNA聚合酶θ抑制劑及其用途
TW202341987A (zh) * 2022-03-11 2023-11-01 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 一種Polθ抑制劑
WO2023202623A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 南京再明医药有限公司 Polq抑制剂化合物及其应用
WO2023226964A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
WO2023241322A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
WO2024153143A1 (zh) * 2023-01-18 2024-07-25 中国药科大学 含氮并环类化合物及其应用
WO2024188246A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 上海宇道生物技术有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和应用
WO2024191988A1 (en) * 2023-03-14 2024-09-19 Cyteir Therapeutics, Inc. 3,4-fused bicyclic pyrrolidine and 3,4-fused bicyclic pyrrolidinone compounds
CN115960079B (zh) * 2023-03-16 2023-05-09 英矽智能科技(上海)有限公司 氮杂环丁烷衍生物，其制法与医药上的用途
WO2024197653A1 (en) * 2023-03-29 2024-10-03 Suzhou Eoc Medical Research Co., Ltd. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024205311A1 (en) * 2023-03-31 2024-10-03 Avelos Therapeutics Inc. Substituted sultam compound derivatives and their pharmaceutical use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012514598A (ja) 2009-01-05 2012-06-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
JP2015511217A (ja) 2012-01-19 2015-04-16 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP2016525130A (ja) 2013-07-25 2016-08-22 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性化合物及びその使用
CN107556366A (zh) 2016-06-30 2018-01-09 上海海和药物研究开发有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10130150A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2017062754A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 New York University Compositions and methods for enhancing crispr activity by polq inhibition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012514598A (ja) 2009-01-05 2012-06-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
JP2015511217A (ja) 2012-01-19 2015-04-16 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP2016525130A (ja) 2013-07-25 2016-08-22 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 治療活性化合物及びその使用
CN107556366A (zh) 2016-06-30 2018-01-09 上海海和药物研究开发有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途

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