JP7401651B2 - がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 - Google Patents
がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7401651B2 JP7401651B2 JP2022507911A JP2022507911A JP7401651B2 JP 7401651 B2 JP7401651 B2 JP 7401651B2 JP 2022507911 A JP2022507911 A JP 2022507911A JP 2022507911 A JP2022507911 A JP 2022507911A JP 7401651 B2 JP7401651 B2 JP 7401651B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- mmol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 32
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 352
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 352
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 288
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 267
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 188
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 163
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 144
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 144
- -1 C 1-6 alkanol Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 88
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 34
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 123
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 72
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 56
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 11
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 8
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 8
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 7
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one Chemical compound FC1=C(C=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)=O LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 5
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- JLDHXHPQMBNKMC-RQJHMYQMSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1C#N WRXXBTBGBXYHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012827 ATM inhibitor Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 4
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 101100102932 Xenopus laevis wee2-b gene Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUYMMHOQXYZMJQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-methylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(C)=C1 GUYMMHOQXYZMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 4
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 4
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LNJOJFNFYGSCCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)C(Cl)=N1 LNJOJFNFYGSCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102000002804 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 3
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 3
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 3
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 3
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- XUTLTXIBLQVSQF-FQEVSTJZSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](CC(C1)=O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](CC(C1)=O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC XUTLTXIBLQVSQF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 3
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C)=C1 FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 2
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BMIGSRMSSCUMAZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,5-dihydropyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=C[C@H]1C(O)=O BMIGSRMSSCUMAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 2
- JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DGIGGVANZFKXLS-KBPBESRZSA-N (2s,4s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylmethoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 DGIGGVANZFKXLS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- YGWZXQOYEBWUTH-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C(O)=O YGWZXQOYEBWUTH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KFYCQKLSGMAVQH-WSZWBAFRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1C[C@H](N)CN1C(=O)OC(C)(C)C KFYCQKLSGMAVQH-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- RGWILBFOFXSZFO-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-(trifluoromethyl)pyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C(F)(F)F)C(C#N)=C1 RGWILBFOFXSZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGXZAZZCEUKMGZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(C)=N1 QGXZAZZCEUKMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N=C1N=C2C(=C(C=CC2=C2N1CCN2)OCCCN1CCOCC1)OC MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(Cl)=N1 RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCYFQKPMNQFMKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=C1C#N FCYFQKPMNQFMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTYNFLPACSTYJM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethenyl-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C=C1C=C QTYNFLPACSTYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDJGCHZLHLIILQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COc1cc(c(C#N)c(Cl)n1)C(F)(F)F IDJGCHZLHLIILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXLBWNSGCIEART-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=N1 SXLBWNSGCIEART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWIUNHGSPIGOHC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=NC(Cl)=C1 AWIUNHGSPIGOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAPDKODYGIZKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-propan-2-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)c1cc(C)nc(Cl)c1C#N KBAPDKODYGIZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTSFSNGMYIAAJK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-2,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(C)=C1Cl PTSFSNGMYIAAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- IMPQPQKUDMOZHV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1H-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)C(=O)N1 IMPQPQKUDMOZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNMYDYALSFMOX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-4-propan-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)C=1C=C(C)NC(=O)C=1C#N GZNMYDYALSFMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N Bardoxolone Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5[C@H]4C(=O)C=C3[C@]21C TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OPEQITJOMBRAFM-JTQLQIEISA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)O Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)O OPEQITJOMBRAFM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZJUSSTCRKKNMDT-ZDUSSCGKSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)OC(C)(C)C ZJUSSTCRKKNMDT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VSYUQLBMTDPQKJ-BZSNNMDCSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@H]([C@H](C1)O)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@H]([C@H](C1)O)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C VSYUQLBMTDPQKJ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- BZSHHWXGDJWMGJ-KRWDZBQOSA-N C(C)(C)N(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=C(C=CC=1)C Chemical compound C(C)(C)N(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=C(C=CC=1)C BZSHHWXGDJWMGJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GRLACXGKSBLYAN-AWEZNQCLSA-N C(C)(C)N(C(=O)[C@H]1NCCC1)C=1C=C(C=CC=1)C Chemical compound C(C)(C)N(C(=O)[C@H]1NCCC1)C=1C=C(C=CC=1)C GRLACXGKSBLYAN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- RAFADEPDLCCYFO-OLZOCXBDSA-N C(C)N(C(=O)[C@H]1NC[C@@H](C1)O)C=1C=C(C=CC=1)C Chemical compound C(C)N(C(=O)[C@H]1NC[C@@H](C1)O)C=1C=C(C=CC=1)C RAFADEPDLCCYFO-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- WURFIVCTQVCURW-VOVXGKMXSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=C/C(=O)OC)N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=C/C(=O)OC)N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WURFIVCTQVCURW-VOVXGKMXSA-N 0.000 description 2
- GDGPYEASQIQPPG-WOLCWHLNSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=C/C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](\C=C/C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C GDGPYEASQIQPPG-WOLCWHLNSA-N 0.000 description 2
- RPVJZAJAQKSJKN-YJBOKZPZSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)Cl RPVJZAJAQKSJKN-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 2
- JZQZWXLQPSBFCO-YUPRTTJUSA-N CC1(O[C@@H]2[C@@H](C(N[C@@H]2C(=O)O)=O)O1)C Chemical compound CC1(O[C@@H]2[C@@H](C(N[C@@H]2C(=O)O)=O)O1)C JZQZWXLQPSBFCO-YUPRTTJUSA-N 0.000 description 2
- WWCPYCJPFWAQNO-VJTSUQJLSA-N COC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](COCc1ccccc1)N=C(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](COCc1ccccc1)N=C(c1ccccc1)c1ccccc1 WWCPYCJPFWAQNO-VJTSUQJLSA-N 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031065 Choline kinase alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- YEXFHTAYKDRQGX-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)N(C)CC Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)N(C)CC YEXFHTAYKDRQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 2
- 102100029094 DNA repair endonuclease XPF Human genes 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043648 Discoidin Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002706 Discoidin Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- SKKZPEYKYFKLEQ-UFBFGSQYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1NC[C@H](C1)F)CC Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1NC[C@H](C1)F)CC SKKZPEYKYFKLEQ-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 2
- LSPYGWSZHJZKHA-KWQFWETISA-N FC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1NC[C@H](C1)O)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1NC[C@H](C1)O)C LSPYGWSZHJZKHA-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- 108010067741 Fanconi Anemia Complementation Group N protein Proteins 0.000 description 2
- 102000016627 Fanconi Anemia Complementation Group N protein Human genes 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 description 2
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000702606 Homo sapiens Structure-specific endonuclease subunit SLX4 Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025026 Ku Autoantigen Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- PSPFQEBFYXJZEV-UHFFFAOYSA-N N'-(1,8-dimethyl-4-imidazo[1,2-a]quinoxalinyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(C)=CN=C3C(NCCN)=NC2=C1 PSPFQEBFYXJZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N N-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSRWFCPFRAERSO-OALUTQOASA-N O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC=C(C(=C1)C=C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC=C(C(=C1)C=C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C PSRWFCPFRAERSO-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- JNBJLHKDXIGZFP-RYUDHWBXSA-N O[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound O[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C JNBJLHKDXIGZFP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031003 Structure-specific endonuclease subunit SLX4 Human genes 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 229950002483 bardoxolone Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- ULTCRVJUAZCGPP-UHFFFAOYSA-N bms-066 Chemical compound C=1C=2C=3N(C)C=NC=3C(NC)=NC=2NC=1C1=CC=CC(CNC(=O)COC)=N1 ULTCRVJUAZCGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(1-methylindol-3-yl)-4-[1-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- WDFRAQFUGUJBTM-NHYWBVRUSA-N tert-butyl (2S,4S)-2-[(3,4-difluorophenyl)-ethylcarbamoyl]-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1N(C[C@H](C1)F)C(=O)OC(C)(C)C)CC WDFRAQFUGUJBTM-NHYWBVRUSA-N 0.000 description 2
- GAXARAIGKBHORR-YJBOKZPZSA-N tert-butyl (2S,4S)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(3,4-difluorophenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC1=CC(=C(C=C1)F)F)=O GAXARAIGKBHORR-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 2
- JYNDLQQRAHNTEG-PMACEKPBSA-N tert-butyl (2S,4S)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[methyl-(3-methylphenyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(N(C=1C=C(C=CC=1)C)C)=O JYNDLQQRAHNTEG-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SYUMPFHICOKGEB-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C=O)COCC1=CC=CC=C1 SYUMPFHICOKGEB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- KVQQNNLFNHQZHB-PGBPLXCKSA-N (2R,4R)-4-[(1-acetylpyrrolidin-3-yl)-methylamino]-1-(3-cyano-4,6-dimethylpyridin-2-yl)-N-ethyl-N-(3-methylphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCN(C([C@@H](C[C@H](C1)N(C)C(CC2)CN2C(C)=O)N1C1=NC(C)=CC(C)=C1C#N)=O)C1=CC=CC(C)=C1 KVQQNNLFNHQZHB-PGBPLXCKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZRBAZWFWKLEVQD-YOEHRIQHSA-N (2S,4S)-1-[3-cyano-6-methoxy-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-4-hydroxy-N-methyl-N-(3-methylphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)OC)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C ZRBAZWFWKLEVQD-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- JUOLQJALRNXSKA-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1C(O)=O JUOLQJALRNXSKA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- LVLHSZZVVBAFDG-SRQIZXRXSA-N (3aS,6R,6aS)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-4-one Chemical compound CC1(C)O[C@H]2[C@@H](CO)NC(=O)[C@H]2O1 LVLHSZZVVBAFDG-SRQIZXRXSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IYMKNYVCXUEFJE-SNAWJCMRSA-N (e)-5-methylhex-3-en-2-one Chemical compound CC(C)\C=C\C(C)=O IYMKNYVCXUEFJE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N (e)-n-(2-aminophenyl)-3-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]sulfonylpyrrol-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2C=C(\C=C\C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)N)C=C2)C=C1 PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- AUGCSOFQTDKPSO-RGVLZGJSSA-N (e)-n-[3-(dimethylamino)propyl]-n'-hydroxy-2-(naphthalen-1-yloxymethyl)oct-2-enediamide Chemical compound C1=CC=C2C(OC/C(C(=O)NCCCN(C)C)=C\CCCCC(=O)NO)=CC=CC2=C1 AUGCSOFQTDKPSO-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(F)(F)F SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIBGXNWAUQCEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCO1 HAIBGXNWAUQCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYCQKLSGMAVQH-WLYNEOFISA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](N)CN1C(=O)OC(C)(C)C KFYCQKLSGMAVQH-WLYNEOFISA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-n-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N=C2SC(C(=O)NCC)=CC2=C1C(C(=CC=1Cl)Cl)=CC=1OCCN1CCCC1 WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDKJXXPUDSVMV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC(C)=C1 IGDKJXXPUDSVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHIRCRHQLUNYDS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1C#N DHIRCRHQLUNYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-amino-1-[(2,6-difluorophenyl)-oxomethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N=1N(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(N)=NC=1NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 4-[[5-bromo-4-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(N[C@@H](CO)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 MJIALGDLOLWBRQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylsulfonylphenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3C4=CC(C)=CN=C4NC=3C(C)=C(C(=O)NC3CCN(C)CC3)C=2)=C1 WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- BVUBLIHUYSRSFE-LBPRGKRZSA-N 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound N1=CN=C2NC=NC2=C1N[C@@H](C)C1=NC2=CC=CC(=C2C(N1C1=CC=CC=C1)=O)F BVUBLIHUYSRSFE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 565434-85-7 Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)C(=O)N[C@H](CC1CCCCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DEZJGRPRBZSAKI-KMGSDFBDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIYLIJTJQTBNU-DOKXERMVSA-N 6ob452mc0e Chemical compound O.C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UBIYLIJTJQTBNU-DOKXERMVSA-N 0.000 description 1
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C(C=N1)C1=CC=2C3=C(C=NC2C=C1)N(C(N3C3CCOCC3)=O)C)C AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 101700002522 BARD1 Proteins 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028048 BRCA1-associated RING domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035631 Bloom syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 108091009167 Bloom syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZCNSGUOQTWHU-KSSFIOAISA-N C(#N)C1=C(N2[C@H](C(=O)N(C3=CC=C(F)C(F)=C3)C)C[C@@H](C2)O)N=C(C)C=C1C Chemical compound C(#N)C1=C(N2[C@H](C(=O)N(C3=CC=C(F)C(F)=C3)C)C[C@@H](C2)O)N=C(C)C=C1C MFZCNSGUOQTWHU-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- QQKHTZGBWKWJSO-RXVVDRJESA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(C)C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(C)C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C QQKHTZGBWKWJSO-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- IFVOJXPAMNVMSM-FQEVSTJZSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C(C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C(C)C IFVOJXPAMNVMSM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LOGOPVLHLBOTNM-KSSFIOAISA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)C LOGOPVLHLBOTNM-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- FAQDVYGMYVIYHD-YJBOKZPZSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C FAQDVYGMYVIYHD-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- QZAQGZZDPXEDPW-LPHOPBHVSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OC)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OC)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C QZAQGZZDPXEDPW-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- FAQDVYGMYVIYHD-QAPCUYQASA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C FAQDVYGMYVIYHD-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- YHMDHAMZFMNMTF-MSOLQXFVSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C YHMDHAMZFMNMTF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- VSYUQLBMTDPQKJ-FGTMMUONSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@@H]([C@@H](C1)O)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@@H]([C@@H](C1)O)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C VSYUQLBMTDPQKJ-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- YHMDHAMZFMNMTF-ROUUACIJSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(F)(F)F)C)N1[C@@H]([C@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C YHMDHAMZFMNMTF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- DZLMXLYUNOHSPJ-LIRRHRJNSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)F)C(=O)N(CC)C1=CC(=C(C=C1)F)F Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)F)C(=O)N(CC)C1=CC(=C(C=C1)F)F DZLMXLYUNOHSPJ-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 1
- XCRIWPOEPFABCZ-UPVQGACJSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)N1CCOCC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)N1CCOCC1)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC XCRIWPOEPFABCZ-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- PVRLLDLGZHZUFX-IRLDBZIGSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)N(C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)N(C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC PVRLLDLGZHZUFX-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- NNHROKKZSUQUCK-QUCCMNQESA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC NNHROKKZSUQUCK-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- XFGWCKFYEWJLAS-MOPGFXCFSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C XFGWCKFYEWJLAS-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- PVRLLDLGZHZUFX-IFMALSPDSA-N C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@H](C[C@H](C1)N(C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C)C)N1[C@H](C[C@H](C1)N(C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC PVRLLDLGZHZUFX-IFMALSPDSA-N 0.000 description 1
- FJCFEQHTVHYJCF-YOEHRIQHSA-N C(#N)C=1C(=NC=CC=1C(F)(F)F)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(#N)C=1C(=NC=CC=1C(F)(F)F)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C FJCFEQHTVHYJCF-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- OELWBZBSOSFXNI-OALUTQOASA-N C(C)C1=CC(=NC=C1C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound C(C)C1=CC(=NC=C1C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C OELWBZBSOSFXNI-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- GLGYSOACGIUAPO-STXQHDJLSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)[C@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)[C@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)C(=O)OC GLGYSOACGIUAPO-STXQHDJLSA-N 0.000 description 1
- BHWOSSRWNBUQAS-RXVVDRJESA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)Cl)=O BHWOSSRWNBUQAS-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- HUNJRFJUFCLOHO-OFVILXPXSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C)C(=O)N(C)C1=CC(=C(C=C1)F)C HUNJRFJUFCLOHO-OFVILXPXSA-N 0.000 description 1
- KNZZFGZHRKUIGS-KRWDZBQOSA-N C(F)(F)(C1=C(C#N)C(N2[C@H](C(=O)N(C3=CC=CC=C3)C)CCC2)=NC(C)=C1)F Chemical compound C(F)(F)(C1=C(C#N)C(N2[C@H](C(=O)N(C3=CC=CC=C3)C)CCC2)=NC(C)=C1)F KNZZFGZHRKUIGS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- WCSSPLSVCCWVTD-FXMYHANSSA-N CC1=CC(=CC=C1)N(C)C(=O)[C@@H]2C[C@@H](CN2)O.Cl Chemical compound CC1=CC(=CC=C1)N(C)C(=O)[C@@H]2C[C@@H](CN2)O.Cl WCSSPLSVCCWVTD-FXMYHANSSA-N 0.000 description 1
- CWKDKKVGLZRTCY-LPHOPBHVSA-N CCN(C)C1=NC(=C(C(=C1)C(F)(F)F)C#N)N2C[C@H](C[C@H]2C(=O)N(C)C3=CC=CC(=C3)C)O Chemical compound CCN(C)C1=NC(=C(C(=C1)C(F)(F)F)C#N)N2C[C@H](C[C@H]2C(=O)N(C)C3=CC=CC(=C3)C)O CWKDKKVGLZRTCY-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 108010089388 Cdc25C phosphatase (211-221) Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JEENZSHAVATWLO-IRXDYDNUSA-N ClC=1C(=CC(=NC=1C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1C)N1[C@@H](C[C@@H](C1)O)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C)C JEENZSHAVATWLO-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- OOSJASXCDJBQKB-SJCJKPOMSA-N ClC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1N(C[C@H](C1)O)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(C(=O)[C@H]1N(C[C@H](C1)O)C1=NC(=CC(=C1C#N)C(F)(F)F)C)C OOSJASXCDJBQKB-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100040484 Claspin Human genes 0.000 description 1
- 101710117926 Claspin Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100038111 Cyclin-dependent kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102100029995 DNA ligase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033195 DNA ligase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010032250 DNA polymerase beta2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029765 DNA polymerase lambda Human genes 0.000 description 1
- 102100039116 DNA repair protein RAD50 Human genes 0.000 description 1
- 102100034484 DNA repair protein RAD51 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027828 DNA repair protein XRCC4 Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100029764 DNA-directed DNA/RNA polymerase mu Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033996 Double-strand break repair protein MRE11 Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 102000009095 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Human genes 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 description 1
- 102000018825 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Human genes 0.000 description 1
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000010634 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Human genes 0.000 description 1
- 108010077898 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Human genes 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 description 1
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Human genes 0.000 description 1
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Proteins 0.000 description 1
- 102000052930 Fanconi Anemia Complementation Group L protein Human genes 0.000 description 1
- 108700026162 Fanconi Anemia Complementation Group L protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027285 Fanconi anemia group B protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034554 Fanconi anemia group I protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034553 Fanconi anemia group J protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034552 Fanconi anemia group M protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100022536 Helicase POLQ-like Human genes 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000785776 Homo sapiens Artemin Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000884345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000863770 Homo sapiens DNA ligase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000927810 Homo sapiens DNA ligase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000743929 Homo sapiens DNA repair protein RAD50 Proteins 0.000 description 1
- 101001132271 Homo sapiens DNA repair protein RAD51 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000649315 Homo sapiens DNA repair protein XRCC4 Proteins 0.000 description 1
- 101000619536 Homo sapiens DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000865099 Homo sapiens DNA-directed DNA/RNA polymerase mu Proteins 0.000 description 1
- 101000729474 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000650600 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA2 Proteins 0.000 description 1
- 101000591400 Homo sapiens Double-strand break repair protein MRE11 Proteins 0.000 description 1
- 101100119754 Homo sapiens FANCL gene Proteins 0.000 description 1
- 101000914679 Homo sapiens Fanconi anemia group B protein Proteins 0.000 description 1
- 101000848174 Homo sapiens Fanconi anemia group I protein Proteins 0.000 description 1
- 101000848171 Homo sapiens Fanconi anemia group J protein Proteins 0.000 description 1
- 101000848187 Homo sapiens Fanconi anemia group M protein Proteins 0.000 description 1
- 101000899334 Homo sapiens Helicase POLQ-like Proteins 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619640 Homo sapiens Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578059 Homo sapiens Non-homologous end-joining factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702559 Homo sapiens Probable global transcription activator SNF2L2 Proteins 0.000 description 1
- 101000720958 Homo sapiens Protein artemis Proteins 0.000 description 1
- 101001092206 Homo sapiens Replication protein A 32 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001092125 Homo sapiens Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830565 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000804798 Homo sapiens Werner syndrome ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 208000006937 Hydatidiform mole Diseases 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(4-benzofuro[3,2-d]pyrimidinyl)-1-piperazinecarbothioamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=C1N=CN=C2N(CC1)CCN1C(=S)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- GTACWEZUBGEKNY-XLIONFOSSA-N N[C@@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC GTACWEZUBGEKNY-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- GTACWEZUBGEKNY-PXNSSMCTSA-N N[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC Chemical compound N[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1C#N)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)CC GTACWEZUBGEKNY-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028156 Non-homologous end-joining factor 1 Human genes 0.000 description 1
- SYEBJCYBAYAMNT-UHFFFAOYSA-N O1COC2=C1C=NC2=O Chemical compound O1COC2=C1C=NC2=O SYEBJCYBAYAMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBGKFWYTZFKKL-PMACEKPBSA-N O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1)C(C)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1)C(C)C)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C GFBGKFWYTZFKKL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IQKSUOWTFXDCND-IRXDYDNUSA-N O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C Chemical compound O[C@H]1C[C@H](N(C1)C1=NC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)C)C IQKSUOWTFXDCND-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOIPNOTWOYAMU-LBPRGKRZSA-N PHA-533533 Chemical compound O=C([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)N1C(CCC1)=O)NC(=NN1)C=C1C1CC1 UAOIPNOTWOYAMU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031021 Probable global transcription activator SNF2L2 Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025918 Protein artemis Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035525 Replication protein A 32 kDa subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JNPMYSILHRFUPH-UHFFFAOYSA-N UNPD133681 Natural products OC1C(O)CC(=C)CC(C)CC(O2)CC=CC2CC=CC(=O)OC2CC1OC2C=CC1CC(C)=CCO1 JNPMYSILHRFUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 102100035336 Werner syndrome ATP-dependent helicase Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100036973 X-ray repair cross-complementing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036976 X-ray repair cross-complementing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101000577937 Xenopus laevis Midkine-A Proteins 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZGRYXGQBWBEB-AVMFAVRISA-N [(2r)-2-methoxy-3-octadecoxypropyl] [(1r,2r,3s,4r,6r)-2,3,4,6-tetrahydroxycyclohexyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GJZGRYXGQBWBEB-AVMFAVRISA-N 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N alteminostat Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=2C=C3N(C)N=CC3=CC=2)C=C1 YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 229950004111 apitolisib Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229950005645 barasertib Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N bmn-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950002352 cenisertib Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N chembl553939 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](OC(=O)CN)CC1 NVGFSTMGRRADRG-IOJSEOPQSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N cyclamine Chemical compound O([C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC45OCC6([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CCC2C1(C)C)O)CC[C@@](C[C@@H]65)(C)C=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000012361 double-strand break repair Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000044949 human TNFSF10 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229950002133 iniparib Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JNPMYSILHRFUPH-QHENZBBHSA-N isolaulimalide Natural products C[C@H]1C[C@H]2CC=C[C@@H](CC=CC(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@H]3C=C[C@H]4CC(=CCO4)C)[C@@H](O)[C@H](O)CC(=C)C1)O2 JNPMYSILHRFUPH-QHENZBBHSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDUKLIPQFRQLOF-DPOTXVFHSA-N methyl (Z,4S)-4-amino-5-phenylmethoxypent-2-enoate hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](\C=C/C(=O)OC)COCC1=CC=CC=C1 KDUKLIPQFRQLOF-DPOTXVFHSA-N 0.000 description 1
- PVSJXEDBEXYLML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphoryl]acetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F PVSJXEDBEXYLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPDXHFYDJAYNS-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-aminoanilino)-6-oxohexyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1N VOPDXHFYDJAYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWONUZXEGYMTKR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-difluoroaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(F)C(F)=C1 WWONUZXEGYMTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002502 paclitaxel protein-bound Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229950003618 pracinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- FGHZFIAVDRLQQR-CVEARBPZSA-N tert-butyl (2S,4R)-2-[ethyl-(3-methylphenyl)carbamoyl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)N(C(=O)[C@H]1N(C[C@@H](C1)O)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=C(C=CC=1)C FGHZFIAVDRLQQR-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- UGMFGNHJSYMNSQ-PXNSSMCTSA-N tert-butyl (2S,4S)-2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamoyl]-4-phenylmethoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)=O UGMFGNHJSYMNSQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- VTVMCESSJMQLSW-FPOVZHCZSA-N tert-butyl (2S,4S)-2-[(4-fluoro-3-methylphenyl)carbamoyl]-4-phenylmethoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC1=CC(=C(C=C1)F)C)=O VTVMCESSJMQLSW-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSIDLARYVJJEQY-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)COCC1=CC=CC=C1 MSIDLARYVJJEQY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- HJOAXCLZLHDZDX-UHFFFAOYSA-N tris(1,2,2-trifluoroethenyl) borate Chemical compound FC(F)=C(F)OB(OC(F)=C(F)F)OC(F)=C(F)F HJOAXCLZLHDZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 108010073629 xeroderma pigmentosum group F protein Proteins 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、ヘテロ環式アミド誘導体及びがんの治療及び予防におけるその使用、並びに該誘導体を含有する組成物及びその調製のためのプロセスに関する。
DNA二本鎖切断(DSB)の堅牢な修復は、ゲノム安定性の維持及び細胞生存のために欠くことのできないものである。DSBは、3種の主要経路:相同組換え(HR)、非相同末端結合(NHEJ)、及び代替的NHEJ(alt-NHEJ)のうちの一つによって修復することができる。マイクロホモロジー媒介末端結合(MMEJ)は、最もよく特性が明らかにされているalt-NHEJ機構である。HR媒介修復は、正確で誤りの起こらない修復に欠くことのできない高忠実度の機構であり、がんになりやすくするゲノム安定性を防いでいる。逆に、NHEJ及びMMEJは、変異の瘢痕を修復の部位に残す可能性がある誤りが起り易い経路である。MMEJは、HR経路及びNHEJ経路の双方と平行して機能することができる(Truongらの文献、PNAS 2013、110(19)、7720-7725)。
本発明の第1の態様により、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物が提供される:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、又は-NRmRnを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、かつ該環は、1つ以上のC1-6アルキル又はハロゲン基で任意に置換されていてもよく;
R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、-V-CO-NRmRn、-V-NRmRn、-V-SO2-C1-6アルキル、-V-O-SO2-NRmRn、-V-SO2-NRmRn、-V-S(=NH)(=O)(C1-6アルキル)、-V-NH-SO2-C1-6アルキル、-V-N=S(=O)(C1-6アルキル)2、-V-ヘテロシクリルを表し、ここで、該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、-COC1-6アルキル、-NRm-COC1-6アルキル、又はC1-6アルカノール基で任意に置換されていてもよく;
Vは、結合、又は-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、及び-CH2-CH(OH)-CH2-から選択されるリンカーを表し;
R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5~7員の飽和環系を形成し;
Rm、及びRnは独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
(定義)
言及され得る本発明の一態様により、式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物が提供される:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(H)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、又はヘテロシクリルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又はヒドロキシを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、又は-SO2-C1-6アルキルを表し;
R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5~7員の飽和環系を形成し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。
一実施態様において、式(I)の化合物は、式(I)aの化合物である:
別の実施態様において、Wは、=N-を表す。一実施態様において、Wは、=C(H)-、=C(CN)-、又は=N-を表す。さらなる実施態様において、Wは、=C(H)-又は=C(CN)-を表す。
水素;
C1-6アルキル(メチルもしくはエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);C1-6アルコキシ(メトキシなど);
ハロゲン(塩素など);又は
-NRxRy(-N(Me)2もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す。
水素;
C1-6アルキル(メチルなど);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);又は
-NRxRy(-N(Me)2もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す。
水素;
ハロゲン(塩素など);又は
C1-6アルキル(メチルなど)
を表す。
C1-6アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);
C2-6アルケニル(-C(=CH2)(Me)など);
ハロゲン(臭素など);
ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチルもしくは-C(H)(Me)-CF3など);又は
ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)
を表す。
C1-6アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);又は
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表す。
水素;又は
シアノ
を表す。
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチル又は-CH(Me)-CF3など)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、ハロゲン(塩素など)を表し、R3は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、-NRxRy(-N(Me)2又は-N(Me)(Et)など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R3は、C1-6アルキル(エチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、ハロゲン(塩素など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、ハロゲン(塩素など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C2-6アルケニル(-C(Me)(=CH2)など)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロゲン(臭素など)を表し、かつR4は、水素を表す。
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、C1-6アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、ハロゲン(塩素など)を表し、R3は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR4は、水素を表すか;又は
R1は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、-NRxRy(-N(Me)2又は-N(Me)(Et)など)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、シアノを表すか;又は
R1は、水素を表し、R2は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R3は、C1-6アルキル(エチルなど)を表し、かつR4は、水素を表す。
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、R3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表し、R1は、水素を表す。
R1は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、R2は、水素を表し、かつR3は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR4は、水素を表す。
水素;又は
オキソ
を表す。
水素;
-OR15a(ヒドロキシなど);
ハロゲン(フッ素など);
C1-6アルカノール(CH2OHなど);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、もしくは-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい);
-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など);
-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど);又は
1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(CH2OHなど)基で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニルなど)
を表す。
水素;
ヒドロキシ;
ハロゲン(フッ素など);
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル環は、オキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい);又は
ヘテロシクリル(モルホリニルもしくはピペラジニルなど)
を表す。
水素;又は
-OR15b(ヒドロキシなど)
を表す。
水素;又は
ヒドロキシ
を表す。
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(すなわち、CH2OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、C1-6アルカノール(CH2OHなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15aを表し、かつR7は、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5~7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成するか;又は
R6及びR7の双方は、水素を表し、かつR5は、-CH2-Rz(メチルなど)を表す。
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、又は-COOC1-6アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール(すなわち、CH2OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15a(ヒドロキシなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-Z-アリール(-CH2-O-CH2-フェニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、C1-6アルカノール(CH2OHなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、水素を表し、かつR7は、-OR15b(ヒドロキシなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-CH2-NRvRw(-CH2-N(Me)2など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-OR15aを表し、かつR7は、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5~7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成する)。
R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ヒドロキシを表すか;又は
R5及びR6の双方は、水素を表し、かつR7は、ヒドロキシを表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、-NRvRw(-NH2、-NMe2、-N(H)(Me)、-N(H)((CH2)2OH)、-N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)((CH2)2NH2)など、ここで、該ピロリジニル環は、オキソ又は-COC1-6アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R5及びR7の双方は、水素を表し、かつR6は、ヘテロシクリル(モルホリニル又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R5は、水素を表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、-NRvRw(-NH2又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R6は、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR7は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表す。
R5は、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方は、ヒドロキシを表す。
R5は、オキソを表し、かつR7は、水素を表す。
R5は、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は:
C1-6アルカノール(-CH2-CH(OH)Me、-(CH2)2-OH、-CH2-CHOH-CH2OH、もしくは-(CH2)2-CHOH-CH2OHなど);
-V-SO2-C1-6アルキル(-SO2-Meもしくは-(CH2)2-SO2-Meなど);
-V-SO2-NRmRn(-(CH2)2-SO2-N(Me)2など);
-V-NRmRn(-(CH2)2-N(Me)2、-(CH2)3-N(Me)2、もしくは-CH2-CHOH-CH2-NMe2など);
-V-CO-NRmRn(-CH2-CONH2、-CH2-CON(Me)2、-(CH2)2-CON(Me)2、もしくは-(CH2)2-CON(H)(Me)など);
-V-NH-SO2-C1-6アルキル(-(CH2)2-NH-SO2-Meなど);
-V-S(=NH)(=O)(C1-6アルキル)(-(CH2)2-S(=NH)(=O)(Me)など);
-V-O-SO2-NRmRn(-(CH2)2-O-SO2-NH2など);
-V-N=S(=O)(C1-6アルキル)2(-(CH2)2-N=S(=O)(Me)2など);又は
-V-ヘテロシクリル(-CH2-オキセタニル、-CH2-アゼチジニル、-(CH2)2-アゼチジニル、-CH2-オキサゾリジニル、-(CH2)2-ピペリジニル、-(CH2)2-ピペラジニル、-(CH2)3-ピペラジニル、-CH2-モルホリニル、-(CH2)2-モルホリニル、-CH2-CHOH-CH2-モルホリニル、-(CH2)2-チオモルホリニル、-CH2-ピロリジニル、-(CH2)2-ピロリジニル、もしくは-CH2-CHOH-CH2-ピロリジニルなど、ここで、該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン(フッ素など)、シアノ、C1-6アルキル(メチルなど)、-COC1-6アルキル(-COMeなど)、-NRm-COC1-6アルキル(-NMe-COMeなど)、又はC1-6アルカノール(-CH2OHもしくは-(CH2)2-OHなど)基で任意に置換されていてもよい)
を表す。
R5は、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方は、水素を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は、C1-6アルカノール(-CH2-CH(OH)Meなど)を表すか;又は
R5は、オキソを表し、R7は、水素を表し、かつR14は、-SO2-C1-6アルキル(-SO2-Meなど)を表す。
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
水素;
ハロゲン(フッ素など);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す。
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C1-6アルコキシ(メトキシなど);
-NRmRn(-NH2、-NHMe、又は-NMe2など)
を表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(1つ以上のメチル又はフッ素基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル環など)を形成する。
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する。
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
C1-6アルキル(メチルなど)
を表す。
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
C3-8シクロアルキル(シクロプロピルなど);
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(1つ以上のメチル又はフッ素基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル環など)を形成する。
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C1-6アルキル(メチル又はエチルなど);
C2-6アルケニル(エテニルなど);
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する。
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);又は
ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表す。
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);
C1-6アルキル(メチルなど);
ハロC1-6アルキル(フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルなど);又は
C1-6アルコキシ(メトキシなど)
を表す。
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す。
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか
R10、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR11の双方は、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表すか;
R9及びR12の双方は、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR10の双方は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、R11及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR9は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R10及びR11のそれぞれは、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、メチル基で任意に置換されたピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、又はピリジル環を形成するか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)をすか;又は
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C3-8シクロアルキル(シクロプロピルなど)を表す。
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチル又はエチルなど)を表し
R10、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR11の双方は、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表すか;
R9及びR12の双方は、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR10の双方は、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ヒドロキシを表し、かつR11は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;
R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR9及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R10及びR13の双方は、水素を表し、R11及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR9は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R10及びR11のそれぞれは、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R9及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR10は、C2-6アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
R10及びR13の双方は、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれは、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表す。
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR11及びR12は双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR12は、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR12は、C1-6アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR12の双方は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R11は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR12は、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表す。
R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10及びR11の双方は、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、例えば、R9、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、R10は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表す。
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し;
R10及びR11が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方は、水素を表し;
R12及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR11は、ハロゲン(フッ素など)を表し;
R11、R12、及びR13のそれぞれは、水素を表し、かつR10は、-NRmRn(-NH2、-NHMe、又は-NMe2など)を表し;
R12及びR13の双方は、水素を表し、かつR10及びR11は一緒になって、メチル、フッ素、又は塩素基で任意に置換されたピロリニル、モルホリニル、フラニル、又はチオフェニル環を形成するか;又は
R13は、水素を表し、R12は、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR10及びR11は一緒になって、メチル基で任意に置換されたピロリニル環を形成する。
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R10及びR11は一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方は、水素を表す。
R11及びR13の双方は、水素を表し、R10は、C1-6アルキル(メチルなど)を表し、かつR12は、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチルなど)を表す。
特定の式(I)の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、ある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在することができる。そのような塩は全て、本発明の範囲内であり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらを反応させた、又はそれらを沈殿もしくは結晶化させた溶媒との複合体を形成することができることを認めるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内である。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、その水和物を含む。
アミン官能基を含む式(I)の化合物は、N-オキシドも形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式(I)の化合物への言及は、該N-オキシドも含む。
最終の脱保護段階の前に作られ得る式(I)の化合物の特定の保護された誘導体が、それ自体では薬理活性を有しないことがあるが、ある場合には、経口的又は非経口的に投与されて、次いで、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることが当業者には分かるであろう。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述され得る。本発明の化合物のすべてのそのようなプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today、19、9、1983、499-538及びTopics in Chemistry、第31章、306~316頁及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、H. Bundgaard著、Elsevier、1985年、第1章に記載されている(これらの文書内の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)。例えば、H. Bundgaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(該文書の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)に記載されるような「プロ部位」として当業者に公知の特定の部位が、適当な置換基上に、そのような置換基が本発明の化合物中に存在する場合に配置され得ることが、当業者によってさらに認識されるであろう。
キラル中心が、式(I)の化合物中に存在する場合、本発明はその範囲内に、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて含む。異なる異性体形態は、従来法によって互いに分離又は分割され得るか、あるいは任意の異性体を、慣用の合成方法によって又は立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、任意の互変異性形態又はそれらの混合物にも及ぶ。
本発明はまた、1つ以上の原子が、天然に最もよくみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がなければ式(I)に記載されるものと同一である、全ての医薬として許容し得る同位体標識化合物も含む。
式(I)の化合物は、医薬組成物における使用を意図しているために、それらのそれぞれが、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%純度、より望ましくは、少なくとも75%純度、好ましくは、少なくとも85%、特に、少なくとも98%の純度(%は、重量対重量で与えられる)で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の純粋でない調製物を、医薬組成物中で用いられるより純粋な形態を調製するために用いてもよい。
本発明のさらなる態様により、式(I)の化合物及びその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するのに用いられ得る合成スキームの例である。以下のスキームにおいては、反応性基を、確立された技術によって保護基で保護することも、脱保護することもできる。
(a)式(II)の化合物:
を、式(III)の化合物:
と反応させること;
(b)式(IV)の化合物:
を、式(V)の化合物:
と反応させること;
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
を含む、前記プロセスが提供される。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基に対する光延反応、
適切な基に対する環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属を触媒とするカップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
エステル基のけん化/加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換、
カルボキシル基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、又はアルコールを用いる求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化
が挙げられる。
本発明の化合物、その部分群、及び例は、Polθポリメラーゼ活性の阻害剤であり、これは、本明細書に記載される疾患状態又は病態(disease states or conditions)を予防又は治療するのに有用であり得る。また、本発明の化合物及びその部分群は、Polθが介在する疾患又は病態を予防又は治療するのに有用であろう。がんなどの疾患状態又は病態を予防することもしくはその予防法又は治療への言及は、その範囲内に、がんの発生率を軽減又は減少させることを含む。
活性化合物が、単独で投与されることは可能であるが、それを、医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。一実施態様において、これは、無菌の医薬組成物である。
本明細書で定義されるような式(I)の化合物及びサブグループは、Polθが介在するさまざまな疾患状態又は病態の予防又は治療において有用であり得る。従って、本発明のさらなる態様により、Polθが介在する疾患状態又は病態(例えば、がん)を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。そのような疾患状態及び病態の例は、上で述べられており、特に、がんを含む。
・トポイソメラーゼI阻害剤;
・代謝拮抗薬;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤及びトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローナル抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤s;
・サイトカイン及びレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;及び
・他の治療剤又は予防剤
が挙げられるが、これらに限定されない。
(i)白金化合物、例えば、シスプラチン(任意に、アミホスチンと併用)、カルボプラチン、又はオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタキセル、カバジタキセル、又はラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN-38、又はトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、又はテニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco-TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、又はビンベシル(ビンベシル(vinvesir));
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU、任意に、ロイコボリンと併用)、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara-C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビン、又はネララビン;
(vii)代謝拮抗薬、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、6-メルカプトプリン、又はヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド);
(viii)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなど、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド(任意にメスナと併用)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロスレア(methylcyclohexylchloroethylnitrosurea)、又はニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(任意にデクスラゾキサンと併用)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、又はバルルビシン;
(x)エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、BMS-310705、KOS-862及びZK-EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(別名:エポチロンD又はKOS-862)、アザエポチロンB(別名:BMS-247550)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリド、又はルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジンもしくはデシタビン、又はSGI-110;
(xii)葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、又はラルチトレキセド;
(xiii)細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、又はミスラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチン、又はノコダゾール;
(xv)シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、又はIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041など、又はMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)、及びトラメチニブ(GSK121120212)など);
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、AT9283、バラセルチブ(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R-763)、ダヌセルチブ(danusertib)(PHA-739358)、アリセルチブ(MLN-8237)、又はMP-470;
(xvii)CDK阻害剤、例えば、AT7519、ロスコビチン、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(フラボピリドール)、ディナシクリブ(SCH-727965)、7-ヒドロキシ-スタウロスポリン(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(別名:SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709、又はAZD-5438;
(xviii)PKA/B阻害剤及びPKB(akt)経路阻害剤、例えば、AKT阻害剤、例えば、KRX-0401(ペリフォシン/NSC 639966)、イパタセルチブ(GDC-0068;RG-7440)、アフレセルチブ(GSK-2110183; 2110183)、MK-2206、MK-8156、AT13148、AZD-5363、リン酸トリシリビン(VQD-002;リン酸トリシリビン一水和物(API-2;TCN-P;TCN-PM;VD-0002)、RX-0201、NL-71-101、SR-13668、PX-316、AT13148、AZ-5363、セマフォア(semaphore)、SF1126、もしくはエンザスタウリンHCl(LY317615)など、又はMTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン類似物など、例えば、RAD 001(エベロリムス)、CCI 779(テムシロレムス(temsirolemus))、AP23573及びリダフォロリムス、シロリムス(もとはラパマイシンとして知られる)、AP23841及びAP23573など、カルモジュリン阻害剤、例えば、CBP-501(フォークヘッドトランスロケーション阻害剤)、エンザスタウリンHCl(LY317615)、又はPI3K阻害剤、例えば、ダクトリシブ(BEZ235)、ブパリシブ(BKM-120;NVP-BKM-120)、BYL719、コパンリシブ(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、アピトリシブ(GDC-0980;RG-7422)、ピクチリシブ(ピクトレリシブ、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、イデラリシブ(かつてのCAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117),MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126もしくはPI-103、もしくはソノリシブ(sonolisib)(PX-866)など;
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17-アリルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、例えば、NSC-330507、Kos-953、及びCNF-1010、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩(17-DMAG)、例えば、NSC-707545及びKos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021、経口プリン)、ガネテスピブ(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)、又はIPI-504;
(xx)モノクローナル抗体(放射性同位元素、毒素、又は他の薬剤にコンジュゲートしていないもの又はコンジュゲートしたもの)、抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、抗CD、抗VEGFR、抗HER2、抗CTLA4、抗PD-1、又は抗EGFR抗体など、例えば、リツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エプラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ-DM1(HER2)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(HER2及びCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、カツマクソマブ(EpCAM及びCD3)、アバゴボマブ(abagovomab)(CA125)、ファーレツズマブ(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツズマブ(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブ・エスタフェナトクス(5T4)、シルツキシマブ(IL6)、又は免疫調節剤、例えば、CTLA-4遮断抗体及び/もしくはPD-1もしくはPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体など、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペンブロリズマブ、かつてのランブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514もしくはMEDI4736(抗PD-L1)、もしくはトレメリムマブ(かつてのチシリムマブ(ticilimumab)、CP-675,206、抗CTLA-4);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、又はラロキシフェン;
(xxii)アロマターゼ阻害剤及び関連薬、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン、又はボロゾールなど;
(xxiii)抗アンドロゲン薬(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、又はケトコナゾール;
(xxiv)ホルモン及びその類似物、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(別名:ジエチルスチルボエストロール)又はオクトレオチドなど;
(xxv)ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluoxymestrone)、又はゴシポール、
(xxvi)ステロイド性シトクロムP450 17α-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン;
(xxvii)ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(GnRAs)、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、又はデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)分化誘導薬(differentiating agent)、例えば、レチノイド、レキシノイド、ビタミンD、又はレチノイン酸など、及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、又はトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ;
(xxxi)クロマチン標的療法、例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤など、例えば、パノビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、エンチノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、テフィノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、CUDC-907、CUDC-101、ACY-1215、MGCD-290、EVP-0334、RG-2833、4SC-202、ロミデプシン、AR-42(Ohio State University)、CG-200745、バルプロ酸、CKD-581、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、トリコスタチンA、クラミドシン、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、又はアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、デランゾミブ(CEP-18770)、イキサゾミブ(MLN-9708)、オプロゾミブ(ONX-0912)、又はマリゾミブ;
(xxxiii)光線力学薬、例えば、ポルフィマーナトリウム又はテモポルフィン;
(xxxiv)海洋生物由来の抗癌剤、例えば、トラベクチジン(trabectidin)など;
(xxxv)例えば、ベータ粒子放出同位体(例えば、ヨウ素-131、イットリウム(Yittrium)-90)又はアルファ粒子放出同位体(例えば、ビスマス-213又はアクチンイウム-225)を用いる放射免疫療法のための放射標識薬物、例えば、イブリツモマブ又は又はヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、又はメタスタット(metastat);
(xxxviii)組換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、又はペグインターフェロンα2b;
(xxxix)選択的免疫応答モジュレーター、例えば、サリドマイド、又はレナリドミド;
(xl)治療型ワクチン、例えば、シプロイセル-T(プロベンジ)又はOncoVexなど;
(xli)サイトカイン活性化剤、ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、又はサイモシンなど;
(xlii)三酸化ヒ素;
(xliii)Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の阻害剤、例えば、アトラセンタン;
(xliv)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、又はペガデマーゼなど;
(xlv)DNA修復阻害剤、例えば、PARP阻害剤など、例えば、オラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、ルカパリブ(AG-014699もしくはPF-01367338)、タラゾパリブ、又はAG-014699;
(xlvi)DNA損傷応答阻害剤、例えば、ATM阻害剤AZD0156 MS3541、ATR阻害剤AZD6738、M4344、M6620 wee1阻害剤AZD1775など;
(xlvii)デスレセプター(例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体)のアゴニスト、例えば、マパツズマブ(かつてのHGS-ETR1)、コナツムマブ(かつてのAMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、デュラネルミン、CS-1008、アポマブなど、又は組換えTRAILリガンド、例えば、組換えヒトTRAIL/Apo2リガンドなど;
(xlviii)予防剤(補助剤);すなわち、化学療法剤に関連する副作用の一部を低減又は軽減させる薬剤、例えば
-制吐剤、
-化学療法関連好中球減少症を予防又はその期間を低減し、かつ減少したレベルの血小板、赤血球、又は白血球細胞から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン-11(例えば、オプレルベキン)、エリスロポエチン(EPO)及びその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ)、コロニー刺激因子類似体、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えば、サルグラモスチム)など、及び顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)及びその類似物(例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム),
-骨吸収を阻害する薬剤、例えば、デノスマブ又はビスホスホネートなど、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート、及びイバンドロネート,
-炎症反応を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンなど、
-先端巨大症又は他のまれなホルモン産生腫瘍の患者において成長ホルモン並びにIGF-I(及び他のホルモン)の血中レベルを減少させるのに用いられる薬剤、例えば、ホルモンソマトスタチンの合成形態など、例えば、酢酸オクトレオチド,
-葉酸のレベルを低減させる薬物に対する解毒薬、例えば、ロイコボリン又はフォリン酸など、
-疼痛のための薬剤、例えば、オピエート、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネ、及びフェンタニルなど、
-非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、COX-2阻害剤など、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ,
-粘膜炎のための薬剤、例えば、パリフェルミン,
-食欲不振、悪液質、浮腫、又はスロモエンボリックエピソード(thromoembolic episode)を含む副作用の治療のための薬剤、例えば、酢酸メゲストロールなど
から選択される薬剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで、本発明を、以下の実施例に記載される具体的な実施態様を参照して説明するが、本発明は、これらに限定されない。
HPLCによる試料の精製には、以下のカラム:SunFire C18、Xtimate C18、Phenomenex Gemini、Phenomenex Synergi C18、Phenomenex Luna、Waters Xbridge C18、Boston PrimeC18、及びShim-pack C18を通常用いた。用いられた典型的な移動相は、ギ酸(0.1%v/v)又は水酸化アンモニウム(0.05%v/v)などの、酸性又は塩基性いずれかの添加剤を含む水及びMeCNであった。典型的な方法は、95%水:5% MeCNから開始され、5~12分間にわたって水及びMeCNの比率が徐徐に極性が低下する方向に変化し、典型的な流速は、25mL/分であった。質量基準(mass-directed)HPLCには、用いられた典型的な質量分析計は、100~700g/molの質量を検出したWaters 3100であった。
EtOH(200mL)中の1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオン(25g、162mmol)及び2-シアノ-アセトアミド(15g、178mmol)の溶液に、ジエチルアミン(5.93g、81.1mmol)を添加した。混合物を、70℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOHから白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、固体を集め、真空下でさらに乾燥させて、2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、121mmol、粗体)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 203.0;
2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、121mmol)を、POCl3(400mL)に室温で慎重に添加し、得られた溶液を110℃で12時間撹拌した。完結したら、POCl3を蒸留によって慎重に除去して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(24.5g、111mmol、収率91.6%)を淡黄色の油状物質として得た。
ピリジン(20mL)中の中間体2(2g、5.79mmol)、N-メチル-3-メチル-アニリン(468mg、3.86mmol)、及びT3P(7.37g、11.6mmol、DMF中50%重量%)の溶液を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.23g、収率71%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.7
Tert-ブチル (2S,4S)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、2.67mmol)を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶液を蒸発させて、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.9g、粗体、HCl塩)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 235.3
DCM(15mL)中のtert-ブチル (S)-(1-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(4.68g、16.6mmol)の溶液に、デス・マーチン試薬(68g、50mL、24.2mmol、DCM中15重量%)を添加した。発熱が観察され、温度は、30℃まで上昇した。混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)の添加によってクエンチし、全てのデス・マーチン試薬が、完全にクエンチされるまで激しく1.5時間撹拌した。二相性の混合物を、セライトで濾過した。相を分離し、水相を、DCM(2×50mL)中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を、トルエン(25mL)と共に共蒸発させ、tert-ブチル (R)-(1-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(4.65g)を僅かに濁りのある淡黄色の油状物質として得た。この粗体アルデヒドを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
乾燥THF(30mL)中のメチル 2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(6.607g、20.77mmol)及び18-クラウン-6(21.96g、83.08mmol;使用前にトルエンとの共蒸発によって乾燥)の溶液を、-78℃まで冷却し、トルエン中のKHMDSの溶液(0.7M、4.15g、29.7mL、20.8mmol)を10分以内で添加した。混合物を、-78℃で15分撹拌し、無水THF(20mL)中のtert-ブチル (R)-(1-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(4.65g、16.6mmol)の溶液を、15分以内で滴加した。混合物を、-78℃で2.5時間撹拌した。飽和NH4Cl水(100mL)を添加し、二相性の混合物を室温まで温めた。相を分離し、水相を、EtOAc(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、11.6gの黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0~10%のEtOAc)により精製すると、メチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.70g、66.3%)が無色油状物質として得られた。
MeOH(25mL)中のメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.70g、11.0mmol)の溶液に、塩化アセチル(8.66g、7.87mL、110mmol)を0℃で滴加した。溶液を室温で3時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物であるメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-(クロロ-l5-アザンイル)ペンタ-2-エノエート塩酸塩(3.00g、100%)を、次の工程でそのまま使用した。
DCM(30mL)中のメチル (S,Z)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)ペンタ-2-エノエート塩酸塩(3.00g、11.0mmol)の溶液に、ジフェニルメタンイミン(1.994g、11.00mmol)を室温で添加した。沈殿物が、5分以内に形成され、該混合物を、室温で1晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液30mL)を添加し、相を分離した。水相を、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4.34gの黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0~10%のEtOAc)によって精製すると、メチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.30g、75.1%)が、無色油状物質として得られた。
水(30mL)及びTHF(30mL)の混合物中のメチル (S,Z)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)ペンタ-2-エノエート(3.30g、8.26mmol)の溶液に、NMO(2.42g、20.7mmol)を室温で添加しそれに続き、水中4%の四酸化オスミウム(1.0g、1.0mL、0.2mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌した。飽和Na2SO3水を添加し、水相を、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮させて、4.12gの粗物質を得た。クロマトグラフィー(ヘプタン中0~20%のEtOAc)によって精製すると、2.90gの純粋な生成物がsyn及びanti異性体の混合物(主にsyn)として得られた。メチル (2S,3S,4R)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)-アミノ)-2,3-ジヒドロキシペンタノエート(2.90g、81.0%)を、非環式ジオールと環状オキサゾリジンとの平衡混合物として単離した。syn及びanti異性体の比は、決定していない。
ベンゼン(220mL)中のメチル (2S,3S,4R)-5-(ベンジルオキシ)-4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2,3-ジヒドロキシペンタノエート(2.90g、6.69mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(12.3g、14.65mL、118mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(505mg、2.01mmol)を添加した。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いてリフラックスさせながら3時間加熱した。揮発性物質を、真空下除去し、残渣を、EtOAc(75mL)に溶解させた。溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、3.14gの淡褐色油状物質を得た。syn及びanti異性体のジアステレオ異性体比は、HPLCにより91.5:8.5であった。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10~15%のEtOAc)により精製すると、syn異性体であるメチル (4S,5S)-5-((R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((ジフェニル-メチレン)アミノ)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(2.77g、87.4%)が無色の油状物質として得られた。
m/z ES+ [M+H]+ 474.3;
MeOH(180mL)中のメチル (4S,5S)-5-((R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((ジフェニルメチレン)-アミノ)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(2.77g、5.85mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(277mg、0.39mmol)を添加した。混合物を、水素雰囲気(風船)下40時間撹拌した。Pd/C(10wt%、100mg)を、混合物に添加し、水素雰囲気下での撹拌を、72時間継続した。混合物を、セライトで濾過し、真空下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM中10%のMeOH)により精製すると、(3aS,6R,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-オン8(0.874g、79.8%)が白色固体として得られた。
水(12mL)、MeCN(8mL)、及び四塩化炭素(8mL)の混合物中の(3aS,6R,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-オン8(875mg、4.67mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.00g、14.0mmol)及び塩化ルテニウム(III)水和物(105mg、0.467mmol)を添加した。混合物を、室温で1晩撹拌した。EtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、250mgのオフホワイトの固体を得た。水相をTHF(2×50mL)で再度抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、EtOAc抽出物に添加した。合計で760mgのオフホワイトの固体が単離された。DCM中でトリチュレーションすると、(3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(600mg、63.8%)がオフホワイトの固体として得られた。
m/z ES+ [M+H]+ 202.0;
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)
NMP(10mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン(0.88g、5.0mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(1.1g、5.0mmol)、及びDIPEA(2.79mL、15.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて80℃で45分加熱した。さらに、(S)-2-(tert-ブトキシ-カルボニル)ピロリジン(0.26g、1.5mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射を用いて80℃で30分加熱した。反応混合物を、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水との間に分配した。水層を、EtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、tert-ブチル (2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボキシレート(1.59g、89%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 300.38;
DCM(5mL)中のtert-ブチル (2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-ピロリジン-2-カルボキシレート(700mg、1.97mmol)の溶液に、TFA(2.0mL、26mmol)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。追加のTFA(4.0mL、52mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、3回トルエンで処理し蒸発させて、残留TFAの除去を促進させた。残渣を、IPAでさらに処理し、蒸発させ、MeOHで処理し、蒸発させて、最後に、EtOAcで処理し、蒸発させて、(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボン酸(715mg)を得た。この物質は、さらに精製することなく次の工程で用いられた。
m/z ES+ [M+H]+ 300.39;
EtOAc(2mL)中の(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピロリジン-2-カルボン酸(70mg、0.234mmol)の溶液に、N-メチルアニリン(0.03mL、0.234mmol)、ピリジン(0.08mL、0.936mmol)、及びT3P(0.28mL、0.468mmol、EtOAc中50重量%)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗混合物を、質量分析-分取HPLC(mass-directed preparative HPLC)によって精製して、表題化合物を得た(25mg、27%)。
m/z ES+ [M+H]+ 389.50;
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
0℃のEtOAc(1mL)中のN-イソプロピル-3-メチル-アニリン(0.164g、1.1mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.22g、1.0mmol)、及びピリジン(0.32mL、4.0mmol)の溶液に、T3P(1.19mL、2.0mmol、EtOAc中50重量%)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を室温まで温め、21時間撹拌した。追加のT3P(1.19mL、2.0mmol、EtOAc中50重量%)を添加し、混合物を24時間撹拌した。混合物を、0℃まで冷却し、HCl水(0.5M)の添加によってクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機抽出物を、HCl水(0.5M)、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル (2S)-2-[イソプロピル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(338mg、97%)をゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 347.61;
DCM(8mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[イソプロピル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(320mg、0.924mmol)の溶液を、TFA(0.07mL、0.924mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、MeOH中に再溶解させ、SCX-2上に吸着させ、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を合わせ、溶媒をエバポレートして、(2S)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(134mg、59%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 247.54;
NMP(2mL)中の(2S)-N-イソプロピル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.20mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(45mg、0.20mmol)、及びDIPEA(0.11mL、0.61mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し(×2)、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中5~30%のEtOAc)によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た(33mg、38%)。
m/z ES+ [M+H]+ 431.59;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
DCM(15mL)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号87691-27-8;0.75g、3.15mmol)の溶液に、N-メチル-3-メチル-アニリン(0.8mL、6.292mmol)及びEEDQ(1.57g、6.29mmol)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌した。反応混合物を、2M HCl水(2×25mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、DCM(6mL)に溶解させ、TFA(3.0mL、6.0mmol)で処理し、混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を、SCX-2上に吸収させ、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(7M)で溶出させ、溶媒を真空下除去した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のメタノール性アンモニア(7M))によって精製して、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミドを得た(0.368g、50%)。
NMP(4mL)中の(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.854mmol)の溶液に、中間体1(218mg、0.939mmol)及びDIPEA(0.45mL、2.56mmol)を添加し、混合物を、100℃で1時間撹拌した。冷却した混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(20mL)、次いで、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、質量分析-分取HPLCによって精製した。生成物画分を合わせ蒸発させた。得られた物質を、真空下でさらに24時間乾燥させて、表題化合物(0.290g、81%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.45;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(4mL)中の中間体2(400mg、1.16mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(299mg、2.32mmol)の溶液に、T3P(2.22g、3.48mmol、DMF中50%重量%)を添加し、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(40mL)の添加によってクエンチし、NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(80mL)で抽出した。有機抽出物を、NH4Cl水溶液(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、収率40%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 457.3
DMF(1mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロ-フェニル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(230mg、0.50mmol)の溶液に、NaH(22mg、0.55mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(86mg、0.60mmol)を、混合物に0℃で滴加し、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 471.3
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3,4-ジフルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、粗体)の溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(140mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 257.2
NMP(1mL)中の(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(129mg、粗体)及び2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(84mg、0.53mmol)の溶液に、DIPEA(325mg、2.52mmol、0.44mL)を添加した。混合物を、60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率14%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 387.0;
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロ-メチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(10mL)中の中間体4(0.5g、1.56mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-アニリン(226mg、1.56mmol)及びT3P(1.49g、4.67mmol、EtOAc中50重量%)の溶液を、室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46g)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.9
DMF(5mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.36g、0.80mmol)の溶液に、NaH(48mg、1.20mmol、鉱油中60%の分散物)を添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(137mg、0.96mmol)を、混合物中に0℃で滴加し、その後、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.3g、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 463.9
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.54mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.25g、粗体、HCl塩)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 363.8
NMP(5mL)中の粗体(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.24g、0.60mmol、HCl塩)、中間体1(146mg、0.66mmol)、及びDIPEA(233mg、1.80mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル ピロリジン-2-カルボキサミド(0.11g、0.036mmol)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 547.9
DCM(5mL)中の(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.1g、0.18mmol)の溶液に、BCl3(1M、3.66mL)を0℃で添加した。混合物を、0℃で20分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、冷水(10mL)の添加によってクエンチし、飽和NaHCO3水でpH 8~9に調整した。混合物を、EtOAc(10mL×3)中に抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(44mg、0.095mmol)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 457.8;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(2mL)中の中間体4(0.5g、1.56mmol、1当量)、4-フルオロ-3-メチル-アニリン(234mg、1.87mmol、1.2当量)及びT3P(2.98g、4.68mmol、EtOAc中50重量%)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-ベンジルオキシ-2-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(662mg、収率91%)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 429.3;
実施例5の工程c~dの合成に記載されているように行って、(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。
m/z ES+ [M+H]+ 527.2
EtOH(10mL)中の(2S,4S)-4-ベンジルオキシ-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.28mmol)及びPd/C(30mg、10重量%担持)の混合物を、水素雰囲気(風船)下室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗体残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(58mg、収率47%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 437.1;
((2S,4R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 419.38;
((2S,3R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 419.51;
((2S,3R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 365.47;
((2S,3S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 419.47;
((2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 394.2;
((2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 368.2;
((2S,4S)-1-(5-クロロ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 374.2;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
MeOH(2mL)中の2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(CAS番号13600-42-5; 0.5g、2.07mmol)及びナトリウムメトキシド(106mg、1.97mmol)の溶液を、-10℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(0.1g、収率20%)を黄色の固体として得た。
NMP(2mL)中の中間体3(0.1g、0.37mmol、HCl塩)、2-クロロ-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(87mg、0.37mmol)、及びDIPEA(143mg、1.11mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(47mg、収率29%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 435.4;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-(エチル(メチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
EtOH(10mL)中の2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(CAS番号13600-42-5;0.5g、2.07mmol)、N-メチルエタンアミン(147mg、2.49mmol)、及びNaHCO3(523mg、6.22mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-[エチル(メチル)-アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(0.3g、収率49%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 264.0
NMP(2mL)中の2-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボニトリル(60mg、0.23mmol)、中間体3(53mg、0.23mmol、HCl塩)、及びDIPEA(88mg、0.68mmol)の溶液を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(23mg、収率22%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.2;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 448.2;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
EtOH(50mL)中の(E)-5-メチルヘキサ-3-エン-2-オン(5g、44.6mmol)の溶液に、2-シアノアセトアミド(4.12g、49.0mmol)及びジエチルアミン(1.63g、22.3mmol)を添加した。混合物を、70℃で24時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30%のEtOAc)によって精製して、2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(3.69g、収率45%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 177.2
2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(3.69g、20.9mmol)を、オキシ塩化リン(61g、397mmol)にゆっくり添加した。混合物を、100℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、氷水(200mL)にゆっくり注いだ。水相をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中2~5%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(1.13g、収率28%)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 195.1;
NMP(1mL)中の2-クロロ-4-イソプロピル-6-メチルニコチノニトリル(100mg、0.51mmol)、中間体3(120mg、0.51mmol、HCl塩)、DIPEA(199mg、1.54mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、反応混合物に添加し、その後、分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(16.7mg、収率8%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 393.1;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
DCM(40mL)中の4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(500mg、2.91mmol)の溶液に、H2O2(659mg、5.81mmol、30%水溶液)を添加し、その後、TFA(663mg、5.81mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、N2雰囲気下40℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、飽和NH4Cl水(40mL)でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(500mg、粗体)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 189.2
POCl3(4.08g、26.6mmol)中の3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン 1-オキシド(500mg、2.66mmol)を、110℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、氷水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(100mg、2工程通算で収率18%)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 207.2
NMP(1mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(50mg、0.24mmol)の溶液に、DIPEA(78mg、0.61mmol)及び中間体3(55mg、0.20mmol、HCl塩)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(31mg、収率37%)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 405.2;
((2S,4S)-1-(4-エチル-5-メチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中のトリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(CAS番号13682-77-4;649mg、4.84mmol)、4-ブロモ-2-クロロ-5-メチル-ピリジン(CAS番号867279-13-8;500mg、2.42mmol)、K2CO3(1.67g、12.1mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2・DCM(198mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を、N2で3回パージし、その後、N2雰囲気下で80℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~10%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-5-メチル-4-ビニル-ピリジン(0.11g、収率27%)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 154.2
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-クロロ-5-メチル-4-ビニル-ピリジン(55mg、0.36mmol)、中間体3(97mg、0.36mmol、HCl塩)、Cs2CO3(350mg、1.07mmol)、及びRuPhos-Pd-G2(28mg、0.036mmol)の溶液を、80℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(5mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中30%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(5-メチル-4-ビニル-2-ピリジル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.12g、収率91%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 352.4
MeOH(2mL)中の(2S,4S)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(5-メチル-4-ビニル-2-ピリジル)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.12g、0.34mmol)及びPd/C(12mg、10重量%担持)の懸濁液を、H2風船(1atm)下室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物(35mg、収率28%)を灰色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 354.2;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 433.47;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド)
EtOAc(1mL)中のN-エチル-3,4-ジフルオロアニリン(0.07mL、0.44mmol)、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号203866-13-1;0.25g、1.07mmol)、及びピリジン(0.35mL、4.29mmol)の溶液を、0℃でT3P(1.28mL、2.14mmol、EtOAc中50重量%)で処理した。混合物を、3日間室温で撹拌した。反応混合物を、0.5M HCl水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10~50%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)-エチル-カルバモイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.170g、42%)を透明なゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 373
DCM(5mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)-エチル-カルバモイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.17g、0.457mmol)の溶液を、TFA(1mL)で処理し、3日間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、MeOH中に再溶解させ、SCX-2上に充填した。カートリッジを、MeOHで洗浄し、その後、メタノール性アンモニア(7M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させると、(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキサミド、(0.072g、58%)が白色固体として得られ、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 273
NMP(2mL)中の(2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.18mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(30mg、0.198mmol)、及びDIPEA(0.09mL、0.54mmol)の溶液を、90℃で2時間、その後、130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(5.2mg、7%)を淡褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 403;
((2S,4S)-4-アミノ-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
DCM(8mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート塩酸塩(CAS番号171110-72-8;1.0g、3.46mmol)及びDIPEA(1.81mL、10.4mmol)の溶液を、0℃でクロロぎ酸アリル(0.44mL、4.15mmol)で処理し、その後、室温で3時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水とDCMとの間に分配し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.2g)を得て、さらに精製することなく用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 329.43;
0℃で、2M NaOH水(3.6mL、7.25mmol)を、MeOH(4mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.2g、3.62mmol)に添加し、混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配させた。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を3M HCl水で酸性化し、EtOAc(×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、(2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1.24g)を得て、さらに精製することなく用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 315.43;
EtOAc(0.9mL)中のN-エチル-3-メチルアニリン(0.17mL、1.15mmol)、(2S,4S)-4-(アリルオキシ-カルボニルアミノ)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸(0.28g、0.884mmol)、及びピリジン(0.29mL、3.54mmol)の溶液を、T3P(1.04mL、1.77mmol、EtOAc中50重量%)で処理し、18時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、1M HCl水、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗体油状物質(400mg)を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~35%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-[エチル(m-トリル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(205mg、54%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 432.24;
MeOH(4mL)中のtert-ブチル (2S,4S)-4-(アリルオキシカルボニルアミノ)-2-[エチル(m-トリル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(184mg、0.426mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(0.11mL、0.44mmol)で処理し、2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、アリル N-[(3S,5S)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-ピロリジン-3-イル]カルバメート(99mg、70%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 332.48;
NMP(1.6mL)中のアリル N-[(3S,5S)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(97mg、0.293mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(0.05g、0.293mmol)、及びDIPEA(0.2mL、1.17mmol)の混合物を、130℃で3時間加熱した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、アリル N-[(3S,5S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(70mg、52%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.54;
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02g、0.015mmol)を、DCM(4mL)中のアリル N-[(3S,5S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-5-[エチル(m-トリル)カルバモイル]ピロリジン-3-イル]-カルバメート(70mg、0.152mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.09g、0.758mmol)に添加し、混合物を5時間撹拌した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、44%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 378.48;
((2R,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 406.30;
((2S,4R)-4-アミノ-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 378.49;
((2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 406.32;
((2S,4S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-4-モルホリノ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
DCM(5mL)中のN-Boc-(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(2.0g、8.48mmol)及びN-エチル-3-メチルアニリン(2.44mL、16.95mmol)の溶液を、EEDQ(4.23g、16.95mmol)で処理し、2時間撹拌した。N-エチル-3-メチルアニリン(1.22mL、8.48mmol)及びEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、混合物を、さらに2時間撹拌した。3回目のN-エチル-3-メチルアニリン(1.22mL、8.48mmol)及びEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、さらに2時間撹拌した。最後のEEDQ(2.12g、8.48mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を、DCMで希釈し、1M HCl水で2回、飽和NH4Cl水、水、及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物質(7g)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~5%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S,4R)-2-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、51%)を無色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 349.47;
MeOH(10mL)中のtert-ブチル (2S,4R)-2-[エチル(m-トリル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.87mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(0.72mL、2.87mmol)で処理し、混合物を3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、(2S,4R)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(665mg、93%)を無色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 249.36;
NMP(1.5mL)中の(2S,4R)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.805mmol)、2-クロロ-4,6-ジメチルニコチノニトリル(134mg、0.805mmol)及びDIPEA(1.12mL、6.4mmol)の混合物を、110℃で4時間加熱した。温度を130℃まで上昇させ、反応を1時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配させた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(700mg)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30~80%のEtOAc)によって精製して、(2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(245mg、80%)を無色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 379.45;
-78℃のDCM(2.5mL)中の塩化オキサリル(0.08mL、0.971mmol)の溶液を、DCM(2ml)中のDMSO(0.14mL、1.94mmol)の混合物で滴下処理し、5分撹拌した。反応混合物を、DCM(3mL)中の(2S,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(245mg、0.647mmol)の溶液で滴下処理し、5分撹拌した。その後、TEA(0.45mL、3.24mmol)を滴加し、混合物を15分撹拌した。その後、混合物を室温まで昇温させ、10分撹拌した。飽和NH4Cl水及びDCMを添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(300mg)を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10~40%のEtOAc)によって精製して、(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(203mg、83%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 377.42;
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(180mg、0.85mmol)を、THF(5mL)中の(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.213mmol)、モルホリン(0.04mL、0.425mmol)、及び酢酸(0.01g、0.213mmol)の混合物に添加し、16時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配し、層を分離した。水性をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製して、表題化合物(47mg、49%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 448.57;
((2R,4R)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-4-(メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ)-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
THF(3.7mL)中の(2S)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチル-2-ピリジル)-N-エチル-N-(m-トリル)-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.159mmol)、1-Boc-3-メチルアミノ-ピロリジン(0.02mL、0.32mmol)、及び酢酸(0.01mL、0.161mmol)の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.07g、0.32mmol)で処理し、混合物を18時間撹拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.07g、0.32mmol)を添加し、混合物をさらに6時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水とEtOAcとの間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を、質量分析-分取HPLCによって精製し、画分を蒸発させて、透明なゴム状物質(45mg)を得た。
MeOH(2mL)中の粗中間体の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(1.85mL、7.4mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応を蒸発させ、その後、MeOH中のSCX-2上に充填し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニア(2M)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、表題化合物(33mg、45%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 461.59;
((2R,4R)-4-((1-アセチルピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1-(3-シアノ-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-N-エチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 503.64;
((2S,3R,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
(実施例54)
((2S,3S,4R)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
EtOAc(12mL)中のN-メチル-3-メチルアニリン(1.58mL、12.6mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(CAS番号51154-06-4;2.5g、11.5mmol)、及びピリジン(3.7mL、46mmol)の溶液を、0℃でT3P(13.7mL、23.0mmol、EtOAc中50重量%)で処理し、室温で3時間撹拌した。追加のT3P(6.8mL、11.5mmol、EtOAc中50重量%)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水で2回ブラインで1回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質(4.1g)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10~50%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(3.64g、100%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 317.48;
MeOH(15mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(3.64g、11.5mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(15mL、60mmol)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩(3.1g)を、さらに精製することなく用いられる淡黄色の吸湿性固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 217.37;
NMP(4mL)中の(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩(1.0g、3.957mmol)、中間体1(0.87g、3.957mmol)、及びDIPEA(2.76mL、15.8mmol)を、100℃で2時間加熱した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10~50%のEtOAc)によって精製して、(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-カルボキサミド(1.284g、81%)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 401.45;
MeCN(6.8mL)及び水(1.7mL)中の(2S)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-N-(m-トリル)-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボキサミド(0.60g、1.50mmol)、クエン酸一水和物(0.24g、1.124mmol)及びNMO(0.23g、1.99mmol)の混合物を、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(6mg、0.015mmol)で処理し、18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30~70%のEtOAc)によって精製して、(2S,3R,4S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド(450mg、69%)を主生成物として得た。
実施例53 m/z ES+ [M+H]+ 435.45;
実施例54 m/z ES+ [M+H]+ 435.45;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
0℃のIPA(10mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(800mg、3.90mmol)の溶液に、DIPEA(1.01g、7.80mmol、1.36mL)を添加した。30分後、T3P(4.96g、7.80mmol、DMF中50重量%)及びN-メチル-3-メチル-アニリン(472mg、3.90mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(メチル(m-トリル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(456mg、収率87%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 309.4
1,4-ジオキサン(4mL)中の(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(メチル(m-トリル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(456mg、1.48mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4MのHCl(4mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)プロパンアミド(450mg、粗体)を黄色の固体として得た。
水(5mL)中の(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-メチル-N-(m-トリル)プロパンアミド(450mg、2.16mmol)、KHCO3(238mg、2.38mmol)、及びK2CO3(328mg、2.38mmol)の混合物を、0℃まで冷却した。その後、トルエン(5mL)中の炭酸ビス(トリクロロメチル)(321mg、1.08mmol)を、混合物に添加し、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を分離し、水相をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(140mg、収率28%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 235.1
1,4-ジオキサン(3mL)中の(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(m-トリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.26mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(65mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.026mmol)、Xantphos(22mg、0.038mmol)の溶液に、Cs2CO3(167mg、0.52mmol)を添加した。混合物をN2で3回脱気し、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc中に抽出した(20mL×2)。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(45mg、収率43%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 394.1;
((S)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-N-(m-トリル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(8mL)中の(2S)-1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号32159-21-0;200mg、0.76mmol)及びN-メチル-3-メチル-アニリン(119mg、0.99mmol)の溶液に、T3P(1.45g、2.28mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、ベンジル (2S)-2-[メチル(m-トリル)-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、収率75%)を白色固体として得た。
THF(15mL)中のベンジル (2S)-2-[メチル(m-トリル)カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(190mg、0.52mmol)の溶液に、N2雰囲気下でPd/C(20mg、10重量%担持)を添加し、懸濁液を、真空下脱気し、H2で何回かパージした。混合物を、H2(15psi(1.0気圧))下室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、収率99.6%)を無色の油状物質として得た。
1,4-ジオキサン(8mL)中の(2S)-N-メチル-N-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.34mmol)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(74mg、0.38mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(31.5mg、0.034mmol)、Xantphos(39.9mg、0.069mmol)、及びCs2CO3(337mg、1.03mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~20%のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(121mg、収率88%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 392.0;
((S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
DCM(40mL)及びDMF(2mL)中の(S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(CAS番号32159-21-0;2.00g、7.60mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.45g、11.4mmol)を添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。反応混合物を蒸発させて、酸塩化物中間体(2.3g、粗体)を褐色固体として得た。DCM(6mL)中の粗酸塩化物(0.20g、1.59mmol)の溶液を、TEA(0.48g、4.76mmol)で処理し、それに続き、5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(0.67g、2.38mmol)を分割添加した。得られた混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させて、残渣を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、収率66%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 372.2
DMF(2mL)中の(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)の溶液に、NaH(24mg、0.59mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(92mg、0.65mmol)を、混合物中に0℃で滴加し、その後、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(5mL)でクエンチし、蒸発させた。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)(メチル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(105mg、収率46%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 385.4
THF(2mL)中の(S)-ベンジル 2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)(メチル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(105mg、0.27mmol)の溶液に、Pd活性炭(5mg、10重量%担持)を添加した。混合物を、H2で3回パージし、室温で4時間撹拌した(15psi(1.0気圧)のH2)。終了したら直ぐに、混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキを、20mLのEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させて、残渣を得て、それを、カラムクロマトグラフィー(EtOAc中3%のMeOH)によって精製して、(S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(54mg、収率78%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 252.1
1,4-ジオキサン(5mL)中の(S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(44mg、0.18mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg、0.23mmol)、Xantphos(15.2mg、0.026mmol)、及びCs2CO3(114mg、0.35mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)を添加した。混合物を、N2で3回脱気し、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗体残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率14%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 411.0;
((2S,4S)-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(120mL)及び水(60mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(CAS番号171110-72-8;7.50g、26.7mmol、HCl塩)及びNa2CO3(8.49g、80.1mmol)の溶液に、クロロぎ酸ベンジル(5.01g、29.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を水(80mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、収率99%)を無色の油状物質として得た。
水(100mL)中のNaIO4(17.0g、79.3mmol)の溶液に、RuO2・H2O(2.0g、13.2mmol)を添加した。次いで、EtOAc(100mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)-アミノ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.0g、26.4mmol)の溶液を添加した。反応混合物をN2雰囲気下室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過した。濾液を、飽和Na2S2O3(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20%のEtOAc)によって精製し、(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(850mg、収率8%)を黄色の固体として得た。
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、24mL)中の(2S,4S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(0.8g、2.0mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。反応混合物を蒸発させて、(2S,4S)-メチル 4-(((ベンジルオキシ)-カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.59g、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 293.0
MeOH(10mL)中の(2S,4S)-メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.59g、2.0mmol)及びLiOH一水和物(254mg、6.1mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を0.5M HCl水のゆっくりとした添加によってpH 4~5に調整した。得られた固体を濾過によって集めた。濾液をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を濾過した固体と合わせ、(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(0.5g、収率89%)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 279.1;
ピリジン(20mL)中の(2S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(490mg、1.8mmol)及び3-クロロ-N-エチル-4-フルオロアニリン(611mg、3.2mmol)の溶液に、T3P(3.36g、5.3mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。得られた残渣を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、ベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、収率26%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 434.0;
1,4-ジオキサン(10mL)中のベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.46mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(144mg、0.60mmol)、Pd2(dba)3(42mg、0.046mmol)、XantPhos(40mg、0.069mmol)、及びCs2CO3(300mg、0.92mmol)の混合物を、N2雰囲気下120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、ベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、収率73%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 593.1
HBr(7.45g、30.4mmol、酢酸中33重量%)中のベンジル ((3S,5S)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(エチル)カルバモイル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(200mg、0.34mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を飽和NaHCO3水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、収率39%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 458.9;
((2S,4S)-4-アセトアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 501.0;
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロ-メチル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 529.0;
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 447.1;
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(5mL)中の中間体5(100mg、0.45mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(CAS番号77898-24-9;159mg、0.99mmol)、T3P(3.16g、4.97mmol、DMF中50%重量%)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、室温で12時間撹拌した。反応混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率59%)を黄色の固体として得た。
1,4-ジオキサン(4mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(80mg、0.23mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(84mg、0.35mmol)、XantPhos(27mg、0.047mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.023mmol)、及びCs2CO3(152mg、0.47mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20%のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(60mg、収率46%)を黄色油状物質として得た。
1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(60mg、0.1mmol)の溶液を、室温で6時間、次いで、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗体残渣を、逆相カラムによって精製して、表題化合物(32mg、収率56%)を黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.0;
((3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド)
ピリジン(50mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(3g、14.1mmol)、3-クロロ-2,4-ジフルオロ-アニリン(2.99g、18.3mmol)の溶液に、T3P(44.8g、70.4mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、NH4Cl水(60mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20~30%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(4.8g、収率91%)を無色固体として得た。
m/z ES+ [M+H-Boc]+ 259.0
MeCN(5mL)、水(5mL)、及びtert-ブタノール(5mL)中の(S)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(4.8g、13.4mmol)の溶液に、OsO4(340mg、1.34mmol)及びNMO(1.88g、16.05mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、少量異性体(2S,3S,4R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(720mg、収率13%)を黄色の固体として得て、それを次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+Na]+ 415.1
アセトン(30mL)中の(2S,3S,4R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(720mg、1.83mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(9.55g、91.7mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(553mg、2.20mmol)を添加した。混合物を、60℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、水(60mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20~30%のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,2-ジメチル-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(630mg、収率79%)を固体として得た。
DMF(20mL)中の(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(620mg、1.43mmol)の溶液を、NaH(86mg、2.15mmol、鉱油中60%の分散物)で処理し、N2で3回脱気した。混合物を、N2雰囲気下0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(610mg、4.30mmol)をゆっくり添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、NH4Cl水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(630mg、収率98%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H-Boc]+ 347.2
水(20mL)中の二酸化ルテニウム(IV)水和物(20mg、0.14mmol)及びNaIO4(862mg、4.03mmol)の混合物をN2で3回脱気し、その後、N2雰囲気下室温で15分撹拌した。EtOAc(20mL)中の(3aS,4S,6aR)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチルジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(600mg、1.34mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2,2-ジメチル-6-オキソジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(100mg、収率16%)を黄色の固体として得た。
DCM(10mL)中の(3aS,4S,6aS)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2,2-ジメチル-6-オキソジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5(4H)-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)の溶液に、ZnBr2(245mg、1.08mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、室温で飽和NaHCO3水(20mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(70mg、収率89%)を黄色の固体として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
ジオキサン(3mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(70mg、0.20mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(60mg、0.25mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.019mmol)、XantPhos(22mg、0.039mmol)、及びCs2CO3(190mg、0.58mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、収率60%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 520.1;
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 480.0;
((2S,3R,4R)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 480.0;
((2S,3R,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 462.1;
((2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 480.2;
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(21.8g、275mmol)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-ピロリジン-2-カルボン酸(2.0g、5.79mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチルアニリン(1.39g、8.68mmol)の溶液に、T3P(11.1g、17.4mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~25%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチル-ジメチルシリル)オキシ)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、収率32%)を無色油状物質として得た。
水(10mL)中のNaIO4(1.19g、5.54mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温でRuCl3(192mg、0.92mmol)を添加した。混合物を、15分撹拌し、その後、EtOAc(10mL)中の(2S,4S)-tert-ブチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、1.85mmol)の溶液で処理し、混合物を、さらに3時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20~30%のEtOAc)によって精製して、(3S,5S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチル-ジメチルシリル)オキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率26%)を黄色の固体として得た。
HCl/ジオキサン(4M、2.5mL)中の(3S,5S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.40mmol)の混合物を室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
DCM(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.35mmol)の溶液に、ジヒドロピラン(59mg、0.70mmol)及びp-トルエンスルホン酸(6mg、0.035mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、2工程通算で収率46%)を黄色の固体として得た。
ジオキサン(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.16mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(58mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(9.3mg、0.016mmol)、XantPhos(14mg、0.024mmol)、及びCs2CO3(158mg、0.49mmol)を添加した。混合物を、N2で3回脱気し、その後、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、冷却し、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、収率32%)を黄色の固体として得た。
EtOH(1mL)中の(2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド(60mg、0.11mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(19mg、0.11mmol)を添加した。混合物を、50℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(11mg、収率19%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 446.0;
((2S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 460.1;
((2S,4R)-4-((ベンジルオキシ)メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
THF(50mL)中のジメチル (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート(5g、18.1mmol)の溶液に、LiHMDS(1M、36.3mL)を-78℃で滴加した。混合物を、N2雰囲気下-78℃で30分撹拌した。クロロメトキシメチルベンゼン(5.69g、36.3mmol)を滴加し、混合物を、-78℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、-78℃で飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~30%のEtOAc)によって精製して、ジメチル (2R,4S)-2-(ベンジルオキシ-メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート(4.2g、収率58%)を無色油状物質として得た。
TFA(20mL)及びDCM(20mL)中のジメチル (2R,4S)-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタンジオエート(2.20g、5.56mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、飽和NaHCO3水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、トルエン(20mL)中に希釈し、120℃で12時間加熱した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中0~25%のEtOAc)によって精製して、メチル (2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg、収率37%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 264.0
MeOH(4mL)及び水(0.5mL)中のメチル (2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg、1.52mmol)の溶液に、LiOH一水和物(191mg、4.56mmol)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、2M HClを用いてpH 2に調整し、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(300mg、収率98%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 250.1
ピリジン(10mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(620mg、2.49mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(476mg、2.98mmol)の溶液に、T3P(4.75g、7.46mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、飽和NH4Cl水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(680mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 391.0
ジオキサン(10mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.51mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(147mg、0.61mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.051mmol)、XantPhos(59mg、0.10mmol)、及びCs2CO3(333mg、1.02mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中20~50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、収率61%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 550.1;
((2S,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 460.0;
((2R,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
ジオキサン(5mL)中の(2S,4R)-4-(ベンジルオキシメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(300mg、0.77mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(184mg、0.77mmol)、Pd2(dba)3(70mg、0.077mmol)、Cs2CO3(750mg、2.30mmol)、及びXantPhos(89mg、0.15mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(2S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-4-メチレン-1-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-5-オキソピロリジン-2 カルボキサミド(70mg、収率17%)を固体として得た。
MeOH(10mL)中の(2S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-4-メチレン-1-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.11mmol)の溶液に、TEA(115mg、1.13mmol)及びジメチルアミン(92mg、1.13mmol、HCl塩)を添加した。混合物を、60℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、少ない方の異性体としての表題化合物(19mg、収率34%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.1;
((2R,4R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 487.2;
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
DMF(1.9mL)を、(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.85g、8.0mmol)、イミダゾール(2.23g、32.8mmol)、及びtert-ブチル-ジメチルシリルクロリド(2.53g、16.8mmol)に添加し、混合物を18時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、シクロヘキサン(×2)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaHCO3水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1-(tert-ブチル) 2-(tert-ブチルジメチルシリル) (2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(3.55g、96%)を得た。
DCM(3mL)中の1-(tert-ブチル) 2-(tert-ブチルジメチルシリル) (2S,3R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(308mg、0.67mmol)に、DMF(0.01mL、0.129mmol)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.07mL、0.804mmol)を添加し、生じた発泡が、5分以内におさまった。追加のDMF(0.01mL、0.129mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、10分撹拌した。混合物をTHF(5mL)で希釈し、その後、蒸発させた。残渣を、THF(5mL)に溶解させ、再び蒸発させて、(7R,7aS)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(176mg、97%)を無色のワックス状固体として得た。
DMF(2mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(770mg、4.82mmol)に、ジオキサン中4M HCl(0.6mL、2.40mmol)を添加し、混合物を5分撹拌した。この混合物を、DMF(2mL)中の (7R,7aS)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(483mg、1.78mmol)の溶液に添加し、100℃で20時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗体油状物質を得て、それを、DCM(10mL)中に懸濁させ、DIPEA(1.24mL、7.12mmol)で処理した。(Boc)2O(1.55g、7.12mmol)及びDMAP(0.04g、0.356mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間に分配した。水層を、DCM中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(60mg、7%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.2;
塩化ルテニウム(III)水和物(5.1mg、0.025mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(32mg、0.148mmol)を、EtOAc(4mL)及び水(4mL)中のtert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.123mmol)に添加して、暗褐色/灰色混合物を得た。5分後、混合物は、色が淡褐色になっており、それは1時間撹拌すると、元の色に戻った。追加のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.07g、0.308mmol)を添加し、混合物を17時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcと水との間に分配させた。層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物質を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~30%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg)を褐色油状物質として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 501.2;
ジオキサン中4M HCl(2.0mL、8.0mmol)を、tert-ブチル (2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.16mmol)に添加した。混合物を、30分撹拌し、蒸発させて、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミドHCl塩(62mg、89%)を得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 401.1;
1,4-ジオキサン(2mL)中のCs2CO3(0.17g、0.512mmol)、Xantphos(0.01g、0.026mmol)、及び(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボキサミドHCl塩(56mg、0.128mmol)の混合物を、3回、真空引きしN2で戻した。1,4-ジオキサン(2mL)中のPd2(dba)3(0.01g、0.013mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(44mg、0.183mmol)の混合物(上記したものと同じ方法で脱気)を添加し、混合物を、リフラックスさせながら2時間加熱した。混合物を蒸発させ、粗体残渣をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~20%のEtOAc)によって精製して、所望の生成物を少量不純物と共に得た。カラムで得たその他の画分を蒸発させると、少量の所望の生成物を含有していた。双方の画分を、TBAF(THF中1M;1mL)で個別に処理し、2時間撹拌した。2つの混合物を合わせ、飽和NH4HCO3水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.2mg、2%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 446.1;
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)
NMP(1.0mL)中の3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(237mg、1.483mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(0.19mL、0.742mmol)を添加し、混合物を5分撹拌した。懸濁液を、NMP(0.5mL)中の(7R,7aS)-7-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5,6,7,7a-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-1,3-ジオン(161mg、0.593mmol)が入ったフラスコに移し、混合物を80℃で20時間撹拌し、その後、蒸発させた。混合物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~7%のMeOH)によって精製した。生成物画分を合わせ、真空下溶媒を除去して、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg、9%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 387.1
NMP(0.5mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(10mg、0.065mmol)、(2S,3R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg、0.054mmol)、及びDIPEA(0.04mL、0.217mmol)の混合物を、90℃に2.5時間加熱した。混合物を、TBAF(0.22mL、0.217mmol、THF中1M)で処理し、3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、60%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 456.8;
((2S,3R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-エチル-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 471.3;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
IPA(3mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(300mg、1.46mmol)及び3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(303mg、1.90mmol)の混合物に、
DIPEA(378mg、2.92mmol)及びT3P(1.86g、2.92mmol、EtOAc中50重量%)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中25~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、収率43%)を黄色油状物質として得た。
HCl/ジオキサン(4M、2mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、0.63mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、(S)-2-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド(200mg、粗体)を褐色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
水(1mL)中の(S)-2-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロパンアミド(100mg、0.41mmol)の溶液に、K2CO3(62mg、0.45mmol)及びKHCO3(45mg、0.45mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。トルエン(1mL)中のトリホスゲン(60mg、0.20mmol)の溶液を、0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、EtOAc(1mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、2工程を通じて(S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率27%)を白色固体として得た。
ジオキサン(1mL)中の(S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.11mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(32mg、0.13mmol)、Pd(dba)2(6.3mg、0.011mmol)、Xantphos(9.5mg、0.017mmol)、及びCs2CO3(108mg、0.33mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、EtOAc(1mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(2mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、収率51%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 432.0;
((S)-N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(250mL)を、ナトリウムメトキシド(19.0g、353mmol)に分割添加した。温度が室温まで冷めたら、4-クロロ-3-メチル-アニリン(5.0g、35mmol)及びホルムアルデヒド(1.27g、42mmol)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。NaBH4(2.7g、71mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(100% PE)によって精製して、4-クロロ-N,3-ジメチルアニリン(3g、収率53%)を黄色液体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 156.1;
ピリジン(2mL)中のT3P(2.9g、4.6mmol、DMF中50重量%)、4-クロロ-N,3-ジメチルアニリン(261mg、1.7mmol)、及び(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(200mg、1.5mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(200mg、収率49%)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 269.0;
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.37mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(134mg、0.56mmol)、XantPhos(43mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(34mg、0.037mmol)、及びCs2CO3(243mg、0.74mmol)の混合物を、N2で3回脱気し、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(123mg、収率75%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 428.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
ピリジン(10mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(623mg、3.81mmol)、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(0.5g、3.81mmol)、及びT3P(6.06g、11.43mmol、EtOAc中50重量%)の溶液を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.75g、収率71%)を白色固体として得た。
DMF(5mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.2g、0.72mmol)の溶液に、NaH(35mg、0.87mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(123mg、0.87mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率48%)を無色油状物質として得た。
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.34mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(83mg、0.34mmol)、XantPhos(40mg、0.069mmol)、Cs2CO3(336mg、1.03mmol)、及びPd(dba)2(20mg、0.034mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を分取TLC(PE中35%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(35mg、収率62%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 450.2;
((S)-N-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 410.0;
((S)-N-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 414.0;
((S)-N-(2,4-ジフルオロ-3-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 442.3;
((S)-N-(3-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 444.2;
((S)-N-(4-フルオロ-3-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 424.1;
((S)-N-(3-エチル-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 426.0;
((S)-N-(2-フルオロ-4-ビニルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 424.0;
((S)-N-(4-エチル-2-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 426.1;
((S)-3-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 452.0;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)-6-ビニルピリジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 444.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(6-エチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 446.1;
((S)-3-(4-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 443.9;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 404.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-イソプロピル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 406.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルピリジン(500mg、2.42mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(973mg、7.27mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(198mg、0.24mmol)、及びNa2CO3(770mg、7.27mmol)の混合物を、N2雰囲気下60℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-ビニルピリジン(200mg、収率51%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 154.1;
MeOH(1mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-ビニルピリジン(70mg、0.43mmol)の溶液に、N2雰囲気下PtO2(49mg、0.22mmol)を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下30℃で15分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン(50mg、粗体)を無色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 156.1
ジオキサン(1mL)中の2-クロロ-4-エチル-6-メチル-ピリジン(40mg、0.18mmol)、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(72mg、0.26mmol)、Xantphos(22mg、0.039mmol)、及びCs2CO3(251mg、0.77mmol)の溶液に、Pd(dba)2(15mg、0.026mmol)を添加した。混合物を、N2で3回パージし、その後、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(4mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(HCl塩、10.4mg、収率13%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 392.1;
((S)-3-(6-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
ジオキサン(10mL)中の2,6-ジクロロピリジン-4-オール(1g、6.1mmol)の溶液に、水(5mL)及びNaOH(1.22g、30.5mmol)を室温で添加した。クロロジフルオロメタン(1.05g、12.2mmol)を、混合物中に55℃で5時間バブリングさせた。終了したら直ぐに、EtOAc(50mL)及び水(50mL)を、冷却した反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~25%のEtOAc)によって精製して、2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(630mg、収率48%)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 214.0
ジオキサン(2.5mL)中の2,6-ジクロロ-4-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(118mg、0.55mmol)、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.37mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.037mmol)、XantPhos(42mg、0.073mmol)、及びCs2CO3(239mg、0.73mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~35%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(120mg、収率73%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.7;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-(ジフルオロメトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 430.0;
((S)-3-(4-(tert-ブチル)-6-クロロピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(10mL)中の4-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン(200mg、1.18mmol)の溶液に、m-CPBA(1.02g、5.89mmol)を分割添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を、飽和NaHCO3水溶液(100ml×3)で洗浄した。合わせた水相を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。その後、合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、4-tert-ブチル-2-クロロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(150mg、収率69%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 186.1
4-tert-ブチル-2-クロロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(150mg、0.81mmol)及びPOCl3(3.3g、21.5mmol)の混合物を、110℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、ゆっくりとした水(100mL)の添加によってクエンチし、その後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、4-tert-ブチル-2,6-ジクロロ-ピリジン(150mg、収率91%)を褐色固体として得た。
ジオキサン(1mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.22mmol)、4-tert-ブチル-2,6-ジクロロ-ピリジン(67mg、0.33mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、XantPhos(25mg、0.044mmol)、及びCs2CO3(143mg、0.44mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~35%のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率31%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 439.9;
((S)-3-(4-(tert-ブチル)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 420.2;
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-ピリジン(1g、4.84mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.48g、5.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(354mg、0.48mmol)、及び酢酸カリウム(951mg、9.69mmol)の混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.1g、収率90%)を白色固体として得た。
ジオキサン(15mL)及び水(3mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.1g、4.34mmol)、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロ-プロパ-1-エン(7.59g、43.4mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(354mg、0.43mmol)、及びCs2CO3(2.83g、8.68mmol)の混合物を、N2雰囲気下80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中1%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-6-メチル-4-[1-(トリフルオロメチル)-ビニル]ピリジン(0.8g、収率83%)を黄色油状物質として得た。
MeOH(5mL)中の2-クロロ-6-メチル-4-[1-(トリフルオロメチル)ビニル]ピリジン(0.1g、0.45mmol)、PtO2(10.3mg、0.045mmol)の混合物を、H2(15Psi(1.0気圧))雰囲気下室温で5分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮して、2-クロロ-6-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)ピリジン(0.1g、収率99%)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ジオキサン(1mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(0.1g、0.37mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)ピリジン(100mg、0.45mmol)、Xantphos(32mg、0.055mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.037mmol)、及びCs2CO3(239mg、0.73mmol)の混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製し、さらに、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(14mg、収率8%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 460.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルピリジン-2-イル)-N-エチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(10mL)中の2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボン酸(2.5g、14.6mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃でヨウ化メチルマグネシウム(33.5mmol、3M)を滴加し、その後、0℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~20%のEtOAc)によって精製して、1-(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル)エタノン(2.0g、収率79%)を赤色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 169.9;
EtOH(0.05mL)及びDCM(2.34mL)中の1-(2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル)エタノン(300mg、1.8mmol)及びDAST(2.9g、17.7mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、0℃で飽和NaHCO3水(100mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中20%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-ピリジン(200mg、収率59%)を赤色油状物質として得た。
ジオキサン(5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-エチル-2-オキソ-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.21mmol)、2-クロロ-4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-ピリジン(60mg、0.31mmol)、Pd2(dba)3(19mg、0.021mmol)、Cs2CO3(136mg、0.42mmol)の溶液に、Xantphos(24mg、0.042mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、120℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(36mg、収率39%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 442.0;
((S)-N-(1H-インドール-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(6mL)中の1H-インドール-6-アミン(1.12g、8.47mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(1.94g、8.90mmol)、次いで、飽和NaHCO3水(6mL)を添加し、反応を、30℃で18時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 1H-インドール-6-イル-カルバメート(1.6g、収率77%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 255.0;
N2雰囲気下-20℃で乾燥DCM(7mL)中のNaOH(1.21g、30mmol)の懸濁液に、tert-ブチル 1H-インドール-6-イルカルバメート(700mg、3.01mmol)、TBAB(48mg、0.15mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(5.75g、30mmol)を順次添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下-20℃で3時間撹拌した。その後、混合物を、室温までゆっくり温め、9時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(0.9g、収率77%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 409.1
DMF(5mL)中のtert-ブチル (1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(0.9g、2.33mmol)の溶液に、NaH(112mg、2.8mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(496mg、3.5mmol)を、混合物に添加し、反応を30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(820mg、収率88%)を白色固体として得た。
ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-インドール-6-イル)カルバメート(820mg、2mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、2mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、飽和Na2CO3水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、N-メチル-1-トシル-1H-インドール-6-アミン(600mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(i)DCM(5mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(350mg、2.67mmol)及びDMF(2mg、0.027mmol)の溶液に、塩化オキサリル(678mg、5.34mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮して、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボニルクロリド(399mg、粗体)を黄色の固体として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
(ii)DCM(6mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-インドール-6-アミン(600mg、2.00mmol)及びTEA(404mg、4.00mmol)の溶液に、DCM(3mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボニルクロリド(358mg、2.40mmol)の溶液を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(500mg、収率42%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 414.0
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(200mg、0.48mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(151mg、0.63mmol)、Pd2(dba)3(44mg、0.048mmol)、XantPhos(56mg、0.097mmol)の溶液に、Cs2CO3(315mg、0.97mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、100℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中35%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル) オキサゾリジン-4-カルボキサミド(160mg、収率56%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 573.1;
DMF(1mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.17mmol)の溶液に、CsF(53mg、0.35mmol)を添加した。混合物を、100℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率27%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.3;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(5mL)中のN-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(400mg、2.72mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(623mg、2.85mmol)、次いで、飽和Na2CO3(3.46g、0.45mL、10%水溶液)を添加し、反応を、15℃で18時間及び40℃で78時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(440mg、収率77%)を白色固体として得た。
N2雰囲気下-20℃で乾燥DCM(5mL)中のNaOH(712mg、17.79mmol)の懸濁液に、tert-ブチル メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(440mg、1.78mmol)、TBAB(28.7mg、0.089mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(3.39g、17.79mmol)を順次添加した。得られた混合物を、-20℃で3時間、次いで、室温で9時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中15%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(600mg、収率88%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+Na]+ 424.0
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(600mg、1.49mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。得られた残渣を、飽和Na2CO3水(20mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(420mg、粗体)を黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 302.1
MeCN(1mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(201mg、1.53mmol)の溶液に、MeCN(1mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;372mg、2.79mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(3mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(420mg、1.39mmol)、DIPEA(216mg、1.67mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(70mg、収率12%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 415.2
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(42mg、0.17mmol)、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-オキサゾリジン-4-カルボキサミド(60mg、0.14mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、及びXantPhos(17mg、0.029mmol)の溶液に、Cs2CO3(94mg、0.29mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、収率43%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 574.0
THF(2mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、0.047mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.24mL)を添加した。混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(4.4mg、収率22%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 420.0;
((2S,4S)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-エチル-4-(((3S,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(メチル)アミノ)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 543.2;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
水(60mL)中のNaOH(2.98g、74.51mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、30分かけて臭素(3.60g、22.54mmol)でゆっくり処理して清澄な黄色溶液を得た。乾燥(S)-4-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(CAS番号2304-96-3;6g、22.5mmol)を、2分間かけて分割添加した。得られた清澄な無色溶液を、55℃で3時間加熱した。終了したら直ぐに、混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(50mL×2)で洗浄した。水相を集め、6M HCl溶液でpH 1~2に調整し、その後、0℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを集め、乾燥させて、(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(4.3g、収率72%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 265.0
ピリジン(12mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(500mg、1.89mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチルアニリン(362mg、2.27mmol)、及びT3P(4.82g、7.57mmol、EtOAc中50重量%)の溶液を、100℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製して、(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(400mg、収率77%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 406.0
(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)、及び(Boc)2O(2mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。DMAP(3mg、0.025mmol)を添加し、混合物を、60℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(150mg、粗体)を無色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 506.2
MeOH(5mL)中の(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(140mg、0.17mmol)の溶液に、PtO2(3.8mg、0.017mmol)を添加した。混合物を、H2で3回でパージし、30℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、濾液を蒸発させて、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(90mg、粗体)を淡黄色油状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 371.9
ジオキサン(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.24mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(64mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)、XantPhos(21mg、0.036mmol)の溶液に、Cs2CO3(158mg、0.48mmol)を添加した。混合物を、N2で3回パージし、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、収率31%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 531.1;
ジオキサン(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.057mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、0.5mL)を添加した。混合物を、30℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(6.1mg、収率25%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 430.8;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-エチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 445.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(300mL)中のナトリウムメトキシド(33.0g、611mmol)の溶液に、3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(10.0g、61mmol)、次いで、ホルムアルデヒド(2.75g、92mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。NaBH4(4.63g、122mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水(200mL)で処理し、EtOAc(200mL×3)中に抽出した。合わせた有機層を、ブライン(200mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~1%のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(7.30g、収率65%)を無色油状物質として得た。
MeCN(5mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(600mg、2.27mmol)の溶液に、MeCN(5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;307mg、4.54mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、清澄な溶液を得た。得られた溶液を、MeCN(5mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(484mg、2.72mmol)及びDIPEA(352mg、2.72mmol)の溶液中に0℃で滴加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(500mg、収率52%)を黄色の固体として得た。
(S)-ベンジル 5-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.18mmol)、(Boc)2O(4.75g、21.76mmol)、及びDMAP(14mg、0.12mmol)の混合物を、60℃に加熱し、2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(500mg、収率81%)を黄色の固体として得た。
THF(4mL)中の(S)-3-ベンジル 1-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1,3-ジカルボキシレート(400mg、0.76mmol)の溶液に、PtO2(40mg、0.18mmol)を添加した。混合物を、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、MeOH(10mL)で洗浄し蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率84%)を白色固体として得た。
ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.77mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(222mg、0.92mmol)、Pd2(dba)3(70mg、0.077mmol)、XantPhos(44mg、0.077mmol)、及びCs2CO3(752mg、2.31mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中20~30%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率47%)を白色固体として得た。
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.33mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(61mg、収率41%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 449.0;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(メチルスルホニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(2mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.44mmol)の溶液に、NaH(20mg、0.49mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加し、その後、N2雰囲気下で30分撹拌した。メタンスルホニルクロリド(56mg、0.49mmol)を添加し、混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、ベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(140mg、収率65%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M-43]+ 440.0;
TFA(1.2mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-スルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.25mmol)の溶液を、40℃で30分撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(25mg、収率29%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 350.1;
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-1-メチルスルホニル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(23mg、0.066mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(19mg、0.079mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)、Xantphos(6mg、0.010mmol)、及びCs2CO3(64mg、0.2mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(36mg、定量的な収率)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 509.1;
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
アセトン(5mL)中のベンジル (5S)-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)の溶液に、Cs2CO3(482mg、1.48mmol)及び1-クロロプロパン-2-オン(2.44g、26.37mmol)を添加した。その後、混合物を、60℃で15時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、ベンジル (5S)-3-アセトニル-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(120mg、収率32%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 462.0
TFA(0.5mL)及びDCM(0.5mL)中のベンジル (5S)-3-アセトニル-5-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)の混合物を、30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(50mg、収率68%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 328.0
ジオキサン(1mL)中の(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.12mmol)、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(28mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、XantPhos(14mg、0.024mmol)、及びCs2CO3(79mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC(PE中35%のEtOAc)によって精製して、(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-3-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(42mg、収率68%)を褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 487.0
MeOH(1mL)中の(4S)-1-アセトニル-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-メチル-3-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-オキソ-イミダゾリジン-4-カルボキサミド(42mg、0.086mmol)及びNaBH4(9.8mg、0.26mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率45%)を黄色固体(yellow soild)として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 489.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-シクロプロピル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(10mL)中の3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(500mg、3.06mmol)及び酢酸(734mg、12.2mmol)の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)-トリメチル-シラン(799mg、4.59mmol)を添加した。混合物を、還流下3時間撹拌した。その後、(1-エトキシ-シクロプロポキシ)-トリメチル-シラン(266mg、1.53mmol)及び酢酸(734mg、12.2mmol)を添加し、混合物を、還流条件下さらに16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させて、化合物3-クロロ-N-(1-エトキシシクロプロピル)-2,4-ジフルオロアニリン(0.9g、粗体)を黄色の固体として得た。
5℃のTHF(10mL)中のNaBH4(107mg、2.83mmol)の溶液に、BF3・Et2O(401mg、2.83mmol)を添加した。混合物を5℃で45分撹拌した。3-クロロ-N-(1-エトキシシクロプロピル)-2,4-ジフルオロアニリン(350mg、1.41mmol)を添加し、混合物をさらに5℃で1時間撹拌した。反応を室温まで温め、16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~100%のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-N-シクロプロピル-2,4-ジフルオロアニリン(0.2g、2工程通算で収率29%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 204.6
DMF(20mL)中の(S)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(2g、7.57mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(1.42g、8.33mmol)及びDIPEA(2.93g、22.7mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-ジベンゾイル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(3.0g、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 355.1;
(Boc)2O(36.95g、169.3mmol)中の(S)-ジベンゾイル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(3.0g、8.47mmol)の溶液に、DMAP(1.03g、8.47mmol)を一度に添加した。得られた混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中2~25%のEtOAc)によって精製して、(S)-3,4-ジベンゾイル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート(2.0g、収率52%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 455.2;
MeOH(30mL)中の(S)-3,4-ジベンゾイル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート(2.0g、4.40mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g、活性炭上に10%担持)を添加した。得られた混合物を、H2で3回でパージし、その後、H2雰囲気(15psi(1.0気圧))下30℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(0.75g、収率74%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 230.2;
MeCN(2mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(376mg、1.64mmol)の溶液に、Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;437mg、3.27mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、3-クロロ-N-シクロプロピル-2,4-ジフルオロアニリン(300mg、1.47mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(240mg、1.96mmol)を添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、収率7%)を黄色油状物質として得た。
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン(46mg、0.19mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.019mmol)、Cs2CO3(188mg、0.58mmol)、及びXantPhos(11mg、0.019mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(シクロプロピル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、収率72%)を黄色油状物質として得た。
TFA(308mg、2.70mmol)及びDCM(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シクロプロピル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.17mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。残渣を、水(2mL)に溶解させ、飽和Na2CO3溶液によってpH 8~9に調整し、EtOAc(10mL×3)でさらに抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(12.4mg、収率15%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 475.2;
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 483.0;
((2S,3S,4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 465.1;
((2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の5-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(2.00g、12.2mmol)の溶液に、(Boc)2O(5.34g、24.5mmol)及びNaHCO3(4.11g、48.9mmol)を添加した。混合物を、40℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮し、その後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(60mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中3~5%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバメート(1.00g、収率31%)を白色固体として得た。
DMF(9mL)中のtert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバメート(900mg、3.41mmol)の溶液に、N2下0℃でNaH(205mg、5.12mmol、鉱油中60%の分散物)を分割添加し、混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、ヨウ化メチル-d3(594mg、4.10mmol)を滴加し、混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル-d3)カルバメート(990mg、粗体)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 225.0
DCM(10mL)中のtert-ブチル (5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル-d3)カルバメート(990mg、3.53mmol)及びTFA(3.08g、27.0mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中3~5%のEtOAc)によって精製して、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチル-d3)アニリン(490mg、収率77%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 181.1
((2S,3S,4S)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 462.0;
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
MeCN(0.5mL)中の中間体5(200mg、0.99mmol)の溶液に、N2雰囲気下Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;120mg、0.89mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(0.5mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(実施例127、工程a~c;240mg、0.8mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(146mg、1.19mmol)の溶液中に0℃で添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を蒸発させた。残渣を、逆相HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(435mg、収率90%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 485.1;
ジオキサン(0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(200mg、0.41mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(139mg、0.58mmol)、Pd2(dba)3(38mg、0.041mmol)、XantPhos(48mg、0.083mmol)、及びK2CO3(114mg、0.83mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(6mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(230mg、収率87%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 644.2
THF(1mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(0.16g、0.25mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.24mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL×3)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(50mg、収率41%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 490.1;
DCM(0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(25mg、0.051mmol)の溶液に、BCl3(トルエン中1M、0.1mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温までゆっくりと温め、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg、収率46%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 450.1;
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
DMF(2mL)中の(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(実施例166、工程a~c;100mg、0.20mmol)及びCs2CO3(200mg、0.61mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(35mg、0.25mmol)を添加した。混合物を、60℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中35%のEtOAc)によって精製して、(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(15mg、収率15%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 504.4
DCM(2mL)中の(3aS,6S,6aS)-N,2,2-トリメチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-5-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-オキソ-6,6a-ジヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-6-カルボキサミド(15mg、0.03mmol)の溶液に、BCl3(1M、0.06mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.2mg、収率8%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 464.3;
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
MeOH(5mL)中の1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、2.04mmol)及びナトリウムメトキシド(1.10g、20.4mmol)の混合物に、ホルムアルデヒド(104mg、3.06mmol)を室温で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、NaBH4(154mg、4.08mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(10mL)でクエンチし、その後、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、N,1-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、収率74%)を黄色の固体として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
((2S,3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
DMF(20mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(CAS番号959992-62-2;2.0g、9.3mmol)の溶液に、NaH(409mg、10mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で分割添加した。その後、混合物を0℃で30分撹拌した。ヨウ化メチル(1.58g、11.2mmol)を添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~25%のEtOAc)によって精製して、6-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(1.5g、収率70%)を黄色の固体として得た。
THF(1mL)中の6-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(1.0g、4.37mmol)、MeNH2(2M、43.7mmol)、BrettPhos(466mg、0.87mmol)、BrettPhos-Pd-G2(234mg、0.44mmol)、及びLiHMDS(1M、13.1mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-アミン(550mg、収率70%)を褐色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 180.0
表題化合物を、実施例65に類似の方法で、N,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-アミンを用いて調製した。
m/z ES+ [M+H]+ 482.1;
((2S,3S,4S)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-メチル-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
MeOH(10mL)中の5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(1g、7.93mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(4.28g、79.3mmol)及びホルムアルデヒド(476mg、16.0mmol)を添加した。混合物を、40℃で16時間撹拌した。その後、NaBH4(900mg、23.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~15%のEtOAc)によって精製して、5-フルオロ-N,6-ジメチルピリジン-2-アミン(950mg、収率74%)を黄色油状物質として得た。
MeCN(2mL)中の中間体5(120mg、0.60mmol)の溶液に、MeCN(2mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3; 87mg、0.65mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(2mL)中の5-フルオロ-N,6-ジメチルピリジン-2-アミン(100mg、0.71mmol)、及びN、N-ジメチルピリジン-2-アミン(87.2mg、0.71mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLC、次いで、分取TLC(EtOAc中10%のMeOH)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率48%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 324.0
ジオキサン(2mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(80mg、0.24mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(77mg、0.32mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(23mg、0.025mmol)、XantPhos(29mg、0.050mmol)、及びK2CO3(68mg、0.50mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、真空下濃縮した。残渣を、分取TLC(EtOAc中10%のMeOH)によって精製して、(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(100mg、収率81%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 483.1
HCl/MeOH(4M、0.5mL)中の(3aS,4S,6aS)-N-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-N,2,2-トリメチル-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(50mg、0.085mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって2回精製して、表題化合物(10.7mg、収率28%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 443.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 454.0;
((S)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(25mL)中の1H-インダゾール-6-アミン(1g、7.51mmol)及びホルムアルデヒド(338mg、11.3mmol)の混合物に、ナトリウムメトキシド(4.06g、75.10mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。その後、NaBH4(568mg、15.0mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.3g、収率18%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 148.2
THF(2mL)中のN-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(0.1g、0.68mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(86mg、1.02mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸(23mg、0.14mmol)を添加した。その後、混合物を40℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(20mg、収率11%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 232.0
ピリジン(0.5mL)中のN-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(20mg、0.086mmol)及び(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(17mg、0.13mmol)の混合物に、T3P(165mg、0.26mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(3mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相HPLCによって精製して、(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、収率62%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 345.1
ジオキサン(0.5mL)中の(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、0.058mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(21mg、0.087mmol)の混合物に、N2雰囲気下、Pd2(dba)3(5.3mg、0.0058mmol)、XantPhos(6.7mg、0.012mmol)、及びK2CO3(16mg、0.12mmol)を添加した。その後、混合物を100℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(2mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、収率55%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 504.3
HCl/MeOH(1mL)中の(4S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(20mg、0.040mmol)の混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(4.0mg、収率24%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 420.1;
((S)-N-(6-アミノピリジン-2-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(60mL)中のナトリウムメトキシド(3.88g、71.9mmol)の混合物に、6-ニトロピリジン-2-アミン(1g、7.19mmol)及びホルムアルデヒド(324mg、10.8mmol)を添加した。混合物を、50℃で16時間撹拌した。その後、NaBH4(544mg、14.4mmol)を添加し、混合物を、50℃で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮した、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(60mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25~50%のEtOAc)によって精製して、N-メチル-6-ニトロピリジン-2-アミン(500mg、収率45%)を黄色の固体として得た。
MeCN(1mL)中の(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(100mg、0.76mmol)の溶液に、Ghosez試薬(CAS番号26189-59-3;204mg、1.53mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1mL)中のN-メチル-6-ニトロピリジン-2-アミン(129mg、0.84mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-2-アミン(112mg、0.92mmol)の溶液中に0℃で添加し、混合物を、N2雰囲気下0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取TLC(100%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率49%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 267.1
ジオキサン(2mL)中の(S)-N-メチル-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.30mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(79mg、0.33mmol)の溶液に、K2CO3(124mg、0.90mmol)、Pd(dba)2(17mg、0.030mmol)、及びXantPhos(17.4mg、0.030mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下80℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、収率78%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 426.1
EtOH(1mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.19mmol)の溶液に、Pd/活性炭(8mg、10重量%)を添加した。混合物を、水素雰囲気(15psi(1.0気圧))下室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過した。濾液を真空下濃縮し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(11.6mg、収率14%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 396.1;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(1mL)中の実施例175(40mg、0.10mmol)の溶液に、TEA(31mg、0.30mmol)及び(Boc)2O(33mg、0.15mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、収率40%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 496.3
THF(1mL)中の(S)-tert-ブチル (6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、0.040mmol)の溶液に、N2雰囲気下NaH(2.4mg、0.061mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。その後、ヨウ化メチル(8.6mg、0.061mmol)を添加し、混合物を、N2雰囲気下室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル メチル(6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、収率97%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 510.2
DCM(1mL)中の(S)-tert-ブチル メチル(6-(N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシアミド)ピリジン-2-イル)カルバメート(20mg、0.039mmol)の溶液に、TFA(0.1mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を濃縮し、分取HPLCによって2回精製して、表題化合物(2mg、収率11%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 410.3;
((S)-N-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 424.1;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(キノリン-7-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(40mL)中のナトリウムメトキシド(3.75g、69.4mmol)の溶液に、キノリン-7-アミン(1g、6.94mmol)を添加した。その後、ホルムアルデヒド(312mg、10.4mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。その後、NaBH4(525mg、13.9mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、HCl水溶液によってpH 8に調整し、その後、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM中10%のMeOH)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、N-メチルキノリン-7-アミン(800mg、収率73%)を黄色の固体として得た。
MeCN(1mL)中の(4S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(110mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、MeCN(0.5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;112mg、0.84mmol)を0℃で滴加した。懸濁液を、0℃で30分撹拌し、清澄な溶液を得た。得られた溶液を、MeCN(0.5mL)中のN-メチルキノリン-7-アミン(159mg、1.01mmol)、N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(123mg、1.01mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取TLC(EtOAc中5%のEtOH)によって精製して、(S)-N-メチル-2-オキソ-N-(キノリン-7-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(120mg、収率53%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 272.1
ジオキサン(2mL)中の(4S)-N-メチル-2-オキソ-N-(7-キノリル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(110mg、0.40mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(146.0mg、0.60mmol)、K2CO3(112mg、0.80mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.040mmol)、及びXantPhos(47mg、0.080mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25~50%のEtOAc)によって精製し、さらに分取HPLCによって精製して、表題化合物(61mg、収率35%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 431.0;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(2mL)中の3-クロロ-4-フルオロアニリン(500mg、3.43mmol)、2-ヨードプロパン(2.92g、17.1mmol)、及びK2CO3(1.42g、10.3mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~95%のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン(470mg、収率73%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 188.6
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 537.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 566.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(0.7mL)中の実施例156(30mg、0.070mmol)及びtert-ブチル N-(2-ブロモエチル)カルバメート(23mg、0.10mmol)の溶液に、Cs2CO3(68mg、0.21mmol)を添加した。混合物を、80℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、その後、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(6mL)及びブライン(6mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(EtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル (2-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(33mg、収率72%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 574.3
DCM(0.5mL)中の(S)-tert-ブチル (2-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)カルバメート(31mg、0.047mmol)の溶液に、TFA(0.05mL)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和Na2CO3水(5mL)で希釈し、その後、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-1-(2-アミノエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(24mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 474.3
DCM(1mL)中の(S)-1-(2-アミノエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(24mg、0.051mmol)の溶液に、DCM(0.5mL)中のTEA(15mg、0.15mmol)及びメタンスルホニルクロリド(9mg、0.076mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(11mg、収率39%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 552.1;
((S)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(5mL)中の実施例158(70mg、0.16mmol)、tert-ブチル 3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(47mg、0.19mmol)、及びCs2CO3(152mg、0.47mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(20mL)及び水(20mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 3-((4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg、収率93%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 618.2
DCM(4mL)中の(S)-tert-ブチル 3-((4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)の溶液に、TFA(1.54g、13.51mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率72%、HCl塩)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 518.2;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 532.2;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(2mL)中の実施例156(151mg、0.35mmol)及びメチル 3-ブロモプロパノエート(87mg、0.52mmol)の溶液に、Cs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を、80℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(100mL)で希釈し、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-メチル 3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパノエート(100mg、収率56%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 517.3
THF(3mL)中の(S)-メチル 3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパノエート(80mg、0.15mmol)の溶液に、水(1mL)中のLiOH一水和物(19.5mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、HCl水(2M)でpH 5に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、(S)-3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパン酸(140mg、粗体)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 503.1
DCM(1mL)中の(S)-3-(4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパン酸(60mg、0.12mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(15mg、0.18mmol)の溶液に、DIPEA(46mg、0.36mmol)及びHATU(54mg、0.14mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率47%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 530.2;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 516.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(8mL)中の実施例158(1g、2.23mmol)及びエチル 2-ブロモ酢酸塩(558mg、3.34mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.18g、6.68mmol)を添加した。混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-メチル 2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)-カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(1.0g、収率84%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 535.2
DME(10mL)中の(S)-メチル 2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(1.0g、1.87mmol)の溶液に、LiBH4(244mg、11.2mmol)を0℃で分割添加した。混合物を、0℃で30分、次いで、15℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)で慎重にクエンチし、次いで、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(0.6g、収率88%)を淡黄色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 493.1
DCM(10mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(600mg、1.22mmol)、及びTEA(370mg、3.65mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(209mg、1.83mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、その後、DCM(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル メタンスルホネート(430mg、収率62%)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 571.1
MeCN(1mL)中の(S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル メタンスルホネート(60mg、0.11mmol)、K2CO3(44mg、0.32mmol)、及びピペラジン(90mg、1.05mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、その後、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率30%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 561.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 475.1;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(0.5mL)中の実施例158(100mg、0.22mmol)及び(2-クロロエチル)(メチル)スルファン(34mg、0.33mmol)の混合物に、Cs2CO3(145mg、0.45mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率26%)を無色の油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 523.0
MeOH(0.1mL)中の(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.095mmol)、PhI(OAc)2(77mg、0.24mmol)、及びNH2COONH4(19mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下-10℃で20分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(13mg、収率22%、HCl塩)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 554.0;
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-(S-メチルスルホンイミドイル)エチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 536.0;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(1mL)中の実施例158(40mg、0.089mmol)、2-(ブロモメチル)オキシラン(18mg、0.13mmol)、及びCs2CO3(87mg、0.27mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下80℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中50%のEtOAc)によって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、収率89%)を無色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 505.1
MeOH(2mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(40mg、0.079mmol)の溶液に、ジメチルアミン(THF中2M、2.67mL)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(28mg、収率61%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 550.2;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 594.2;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 612.2;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 592.2;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(モルホリン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(5mL)中のtert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(500mg、2.30mmol)及びTEA(349mg、3.45mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(290mg、2.53mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、DCM(20mL)及び水(20mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル 2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-モルホリン-4-カルボキシレート(500mg、収率74%)を黄色油状物質として得た。
DMF(2mL)中の実施例158(100mg、0.22mmol)、tert-ブチル 2-(((メチルスルホニル)オキシ)-メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(79mg、0.27mmol)、及びCs2CO3(218mg、0.67mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を、粗反応混合物に添加し、分離した。水相を、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 2-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(80mg、収率55%)を油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 648.2
DCM(4mL)中のtert-ブチル 2-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(80mg、0.12mmol)の溶液に、TFA(1.54g、13.5mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率28%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 548.1;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 562.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.05mmol)及びTEA(518mg、5.12mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(352mg、3.07mmol)を0℃で滴加し、混合物を、0℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、tert-ブチル 4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、収率84%)を白色固体として得た。
DMF(0.5mL)中の実施例158(200mg、0.45mmol)及びtert-ブチル 4-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(187mg、0.58mmol)の溶液に、Cs2CO3(290mg、0.89mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中30%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(3-(4-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、収率83%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 675.1
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(3-(4-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.34mmol)及びHCl/ジオキサン(4M、1.84mL)の混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(70mg、収率62%、HCl塩)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 575.1;
((S)-1-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 617.1;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(1mL)中の実施例158(150mg、0.33mmol)及びtert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(80mg、0.40mmol)の溶液に、Cs2CO3(218mg、0.67mmol)を添加した。混合物を、10℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(1mL)でクエンチし、HCl水溶液(1M)によってpH 6~7に調整し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、tert-ブチル 3-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、収率37%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 648.4
ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル 3-(((S)-4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.12mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、0.95mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(39mg、収率62%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 548.1;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 562.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 534.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 516.1;
((4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 523.1;
((S)-2-(4-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル スルファメート)
m/z ES+ [M+H]+ 572.1;
((S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-((ジメチル(オキソ)-l6-スルファンイリデン)アミノ)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 550.1;
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((S/R)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体1)
(実施例230)
((S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((R/S)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体2)
MeNH2(1.60g、15.5mmol、THF中30%)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(オキシラン-2-イルメチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.16mmol)を、15℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(30mg、収率35%)を無色油状物質として得て、それを、次の工程でそのまま用いた。
m/z ES+ [M+H]+ 536.1
トルエン(0.5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロピル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(25mg、0.047mmol)及びCDI(9.1mg、0.056mmol)の混合物に、DMAP(0.6mg、0.0047mmol)を添加した。混合物を、110℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((S/R)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体1(4.4mg、収率15%)をオフホワイトの固体として及び(S)-N-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-1-(((R/S)-3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド異性体2(4.3mg、収率14%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例229 m/z ES+ [M+H]+ 562.2;
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピル-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 531.1;
((4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(5mL)中の2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール(0.5g、3mmol)の溶液に、TEA(692mg、7mmol)を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド(588mg、5mmol)を、0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホネート(750mg、粗体)を黄色油状物質として得た。
DMF(1.5mL)中の実施例156(100mg、0.23mmol)及び2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホネート(104mg、0.46mmol)の溶液に、Cs2CO3(227mg、0.70mmol)を添加した。混合物を、80℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(8mL)で希釈し、EtOAc(8mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(EtOAc)によって精製して、(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(90mg、収率66%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 559.1
HCl/ジオキサン(4M、1.5mL)中の(4S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(80mg、0.14mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(26mg、収率34%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 519.1;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
MeCN(1mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c~e;252mg、1.10mmol)の溶液に、MeCN(1mL)中の1-クロロ-N、N、2-トリメチルプロペニルアミン(146mg、1.10mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1mL)中のN-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(実施例127、工程a~c;0.3g、1.00mmol)、DIPEA(154mg、1.20mmol)の溶液中に0℃で滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(30mL)でクエンチし、その後、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.31g、収率58%)を白色固体として得た。
ジオキサン(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.58mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(196mg、0.82mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(53.5mg、0.059mmol)、XantPhos(68mg、0.12mmol)、及びK2CO3(161mg、1.20mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、それを、N2雰囲気下100℃で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中10~50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(300mg、収率76%)を黄色の固体として得た。
HCl/ジオキサン(4M、4mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.27g、0.40mmol)の溶液を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(30mL)でクエンチし、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド(220mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 573.3
THF(5mL)中の(S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.87mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(13mg、収率18%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 419.2;
((S)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(実施例233、工程a~f;100mg、0.19mmol)の溶液に、NaH(9.3mg、0.23mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加した。その後、ヨウ化メチル(33mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(10mL)に注ぎ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取TLC(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、収率49%)を黄色の固体として得た。
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.094mmol)の溶液に、TFA(770mg、6.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、真空下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、収率37%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.0;
((S)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
ピリジン(5mL)中のN,1-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン(実施例168)、工程a;250mg、1.55mmol)及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c~e;535mg、2.33mmol)の混合物に、T3P(2.96g、4.65mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.5g、収率78%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 318.2
ジオキサン(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)及び2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(167mg、0.70mmol)の混合物に、N2雰囲気下Pd2(dba)3(49mg、0.054mmol)、XantPhos(62mg、0.11mmol)、及びK2CO3(148mg、1.07mmol)を添加した。その後、混合物を100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~50%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、収率71%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 533.2
DCM(5mL)中の(S)-tert-ブチル 4-(メチル(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.1g、0.19mmol)の混合物に、TFA(770mg、6.75mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(5mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(53mg、収率65%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.1;
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DMF(50mL)中の6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-オール(5g、19.6mmol)及び3-ブロモプロパ-1-エン(2.6g、21.5mmol)の溶液に、K2CO3(5.41g、39mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~10%のEtOAc)によって精製して、3-(アリルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン(5.35g、収率93%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 295.9
DMF(50mL)中の3-(アリルオキシ)-6-クロロ-2-ヨードピリジン(5.1g、17.3mmol)の溶液に、Cs2CO3(8.43g、26mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.26g、1.73mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下マイクロ波照射下で150℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(50mL)でクエンチし、その後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~10%のEtOAc)によって精製して、5-クロロ-3-メチルフロ[3,2-b]ピリジン(1.12g、収率39%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 168.0
THF(10mL)中の5-クロロ-3-メチル-フロ[3,2-b]ピリジン(0.6g、3.58mmol)、MeNH2/THF(2M、35.8mmol)、BrettPhos(96mg、0.18mmol)、BrettPhos-Pd-G2(163mg、0.18mmol)、及びLiHMDS(2M、10.7mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(20mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中5~10%のEtOAc)によって精製して、N,3-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-5-アミン(0.48g、収率83%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 163.2
((S)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-N-(チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(6mL)中の5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(0.2g、1.18mmol)、BrettPhos(32mg、0.059mmol)、BrettPhos-Pd-G2(53mg、0.059mmol)、LiHMDS(1M、3.54mmol)、及びMeNH2/THF(2M、11.8mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(5mL)でクエンチし、その後、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-アミン(140mg、収率69%)を暗褐色固体として得た。
((S)-N-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
DCM(60mL)中の3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(2g、11.3mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.85g、33.9mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(194mg、1.13mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、3-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.9g、収率98%)を黄色の固体として得た。
EtOH(20mL)及び水(4mL)中の3-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.89g、7.23mmol)、Fe(2.02g、36.2mmol)、及びNH4Cl(3.87g、72mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、セライトで濾過し、MeOH(30mL)で洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣を、水(80mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(1.6g、収率96%)を黄色油状物質として得た。
MeOH(15mL)中の3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(1g、4.32mmol)、ナトリウムメトキシド(2.34g、43mmol)、及びホルムアルデヒド(195mg、6.5mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。NaBH4(327mg、8.65mmol)を、混合物に添加し、それを、4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、N,3-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(0.42g、収率40%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 246.3
ピリジン(1mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c~e;0.33g、1.43mmol)及びN,3-ジメチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-6-アミン(422mg、1.72mmol)の溶液に、T3P(2.74g、4.30mmol、EtOAc中50重量%)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、粗生成物を、分取HPLCによって精製して、(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(350mg、収率53%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 458.2
ジオキサン(2mL)中の(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.44mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(126mg、0.52mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)、XantPhos(51mg、0.087mmol)、及びK2CO3(181mg、1.31mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(160mg、収率59%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 617.5
4M HCl/MeOH(2mL)中の(4S)-tert-ブチル 4-(メチル(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.13mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、収率31%、HCl)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 433.1;
((S)-N-(3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
MeCN(38mL)及びピリジン(11.4mL)中の6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3.78g、24.8mmol)の混合物に、セレクトフルオル(7.90g、22.3mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(70mL)で希釈し、EtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、6-クロロ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.9g、収率21%)を暗褐色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 171.1
THF(13mL)中の6-クロロ-3-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.7g、4.10mmol)の溶液に、NaH(328mg、8.00mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で分割添加した。その後、混合物を0℃で1時間撹拌してから、2-(トリメチルシリル)-エトキシメチルクロリド(821mg、4.92mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl水(40mL)でクエンチし、その後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(90mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、6-クロロ-3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.8g、収率65%)を黄色油状物質として得た。
THF(3mL)中の6-クロロ-3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.32g、1.06mmol)、MeNH2/THF(2M、10.6mmol)、BrettPhos(29mg、0.053mmol)、BrettPhos-Pd-G2(48mg、0.053mmol)、及びLiHMDS(1M、3.19mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下60℃で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、その後、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、3-フルオロ-N-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.29g、収率74%)を暗褐色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 296.0
MeCN(0.5mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c~e;240mg、1.00mmol)の溶液に、MeCN(0.5mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;152mg、1.14mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、その後、MeCN(1mL)中の3-フルオロ-N-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.28g、0.95mmol)及びDIPEA(147mg、1.14mmol)の溶液に滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(0.19g、収率38%)を黄色の固体として得た。
ジオキサン(2mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.34mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(113mg、0.47mmol)、Pd2(dba)3(31mg、0.034mmol)、XantPhos(39mg、0.067mmol)、及びK2CO3(93mg、0.67mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、収率69%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 667.3
DCM(1mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.15mmol)の溶液に、TFA(4.62g、40.5mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、THF(3mL)に溶解させ、アンモニア水(210mg、1.50mmol、25重量%)で処理し、室温で4時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(27mg、収率41%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 437.0;
((S)-N-(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
THF(20mL)及び水(4mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(2g、15.02mmol)の混合物に、Na2CO3(3.98g、37.6mmol)及び(Boc)2O(3.44g、15.8mmol)を添加した。混合物を、40℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルカルバメート(0.9g、収率24%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 178.1
DCM(15mL)中のtert-ブチル 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イルカルバメート(0.9g、3.86mmol)の溶液に、NaOH(1.54g、38.6mmol)、TBAB(62mg、0.19mmol)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(7.36g、38.6mmol)を添加した。混合物を、-20℃で3時間撹拌した。その後、混合物を室温で9時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(1.15g、収率69%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 388.2
DMF(15mL)中のtert-ブチル (1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(1.12g、2.89mmol)の混合物に、NaH(139mg、3.47mmol、鉱油中60%の分散物)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した、その後、ヨウ化メチル(492mg、3.47mmol)を0℃で添加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(0.86g、収率73%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 402.1
ジオキサン(7mL)中のtert-ブチル メチル(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバメート(0.86g、2.14mmol)の溶液に、1,3-ジクロロ-5、5-ジメチル-イミダゾリジン-2、4-ジオン(232mg、1.18mmol)を添加した。混合物を、80℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、tert-ブチル (3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバメート(0.9g、粗体)を黒色固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 380.1
DCM(3mL)中のtert-ブチル (3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバメート(0.9g、1.03mmol)の溶液に、TFA(13.9g、122mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、3-クロロ-N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(270mg、収率74%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 335.9
MeCN(0.8mL)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(実施例61、工程c~e;98mg、0.43mmol)の溶液に、MeCN(0.8mL)中のGhosez試薬(CAS番号26189-59-3;62mg、0.46mmol)を0℃で滴加した。混合物を、0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を、MeCN(1.4mL)中の3-クロロ-N-メチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(130mg、0.39mmol)及びN、N-ジメチルピリジン-2-アミン(57mg、0.47mmol)の溶液中に滴加した。混合物を、0℃で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率57%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M-55]+ 492.2
ジオキサン(3mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.19mmol)、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(63mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.019mmol)、Xantphos(22mg、0.037mmol)、及びK2CO3(52mg、0.37mmol)の溶液を脱気し、N2で3回パージし、その後、混合物を、N2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(60mg、収率41%)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 707.0
TBAF/THF(1M、1mmol)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.071mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を、水(1mL)で希釈し、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(0.5mL×4)及びブライン(1mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、粗体)を黄色の固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 553.3
DCM(0.4mL)中の(S)-tert-ブチル 4-((3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)(メチル)カルバモイル)-3-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(40mg、0.072mmol)の溶液に、TFA(616mg、5.40mmol)を添加した。混合物を、室温で30分撹拌した。終了したら直ぐに、反応混合物を真空下濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg、収率42%、HCl)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 453.1;
((2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(1mL)中の(2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(200mg、0.87mmol)、3-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-アニリン(167mg、1.05mmol)、及びT3P(1.67g、2.62mmol、EtOAc中50重量%)の混合物を、10℃で12時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中25%のEtOAc)によって精製して、(2S,5R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、収率61%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 371.1
DCM(3mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)の溶液に、TFA(0.6mL)を添加した。混合物を、10℃で1時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、飽和NaHCO3水によってpH 8~9に調整し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、収率68%)を黄色油状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 271.0
NMP(1mL)中の(2S,5R)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.33mmol)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(110mg、0.50mmol)の溶液に、DIPEA(129mg、1.00mmol)を添加した。混合物を、60℃で5時間撹拌した。終了したら直ぐに、混合物を、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(6.4mg、収率4%)を白色固体として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 455.1;
((2S,5S)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N,5-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド)
m/z ES+ [M+H]+ 455.1;
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
DIPEA(0.24mL、1.359mmol)を、DCM(5mL)中の1-メチル-1h-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミン(0.1g、0.679mmol)、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15g、0.679mmol)、及びHATU(0.31g、0.815mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ブラインでクエンチし、DCMで抽出した(×2)。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、褐色のゴム状物質を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~6%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(394mg)を粗体の褐色油状物質として得て、それを静置したところ結晶化した。
m/z ES+ [M+H]+ 345.2
ヨウ化メチル(0.04mL、0.679mmol)を、DMF(1.5mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.23g、0.679mmol、工程aから定量的な収率とした)、及びCs2CO3(0.31g、0.951mmol)に添加した。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。追加の0.2当量のヨウ化メチル(0.01mL、0.136mmol)を添加し、反応混合物を、室温でさらに1時間撹拌した。追加の0.3当量のヨウ化メチル(0.01mL、0.204mmol)及び0.7当量のCs2CO3(0.15g、0.476mmol)を添加し、反応混合物を室温で1晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~6%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(204mg、84%)を褐色のゴム状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 359.2;
ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[メチル-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.569mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、2.13mL、8.537mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(197mg、定量的)を橙色の泡状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 259.2;
DMF(5mL)中の(2S)-N-メチル-N-(1-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(168mg、0.57mmol、工程cから定量的な収率として)及び2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(0.15g、0.684mmol)の溶液に、DIPEA(0.4mL、2.28mmol)を添加した。反応混合物を、100℃75分間に加熱した。終了したら直ぐに、反応混合物を、飽和NaHCO3水でクエンチし、EtOAcで抽出した(×3)。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮して、暗赤色のゴム状物質とした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0~6%のMeOH)によって精製し、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~80%のEtOAc)によってさらに精製して、表題化合物(120mg、47%)を桃色の泡状物質として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 443.2;
((S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-[3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド)
DMF(3mL)中の4,6-ジクロロ-1h-ピロロ[2,3-b]ピリジン(250mg、1.34mmol)及びCs2CO3(460mg、1.40mmol)の混合物に、硫酸ジメチル(0.15mL、1.60mmol)を添加し、反応を室温で18時間撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を、濾過によって集め、水で洗浄して、4,6-ジクロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン(178mg、66%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 200.95;
厳密に無水の条件下で行って、触媒及び配位子それぞれの添加の後に、反応フラスコを排気し、次いで、N2で戻した(3回)。1,4-ジオキサン(1.75mL)中の4,6-ジクロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン(175mg、0.87mmol)、tert-ブチル (2S)-2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(198mg、0.87mmol)、dppf(43mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム、三塩基酸(370mg、1.74mmol)の混合物を、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)で処理し、90℃に18時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、追加のdppf(43mg、0.08mmol)及び酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)を添加し、その後、加熱を90℃で継続した。36時間後、混合物を、室温で冷却し、追加のdppf(43mg、0.08mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)、リン酸カリウム、三塩基酸(370mg、1.74mmol)、tert-ブチル (2S)-2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.44mmol)、及び1,4-ジオキサン(1.5mL)を添加し、混合物を、リフラックスに6時間加熱した。混合物を、セライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中25~75%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(121mg、35%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 393.14;
ジオキサン中の4M HCl(3.0mL、12.0mmol)を、tert-ブチル (2S)-2-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(121mg、0.31mmol)に添加し、混合物を、1時間撹拌し、その後、蒸発させて、(2S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミドを油状物質(107mg、粗体)として得た。m/z
m/z ES+ [M+H]+ 293.10
NMP(0.6mL)中の(2S)-N-(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(107mg、粗体)の溶液を、2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(90mg、0.37mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.85mmol)で処理した。混合物を、100℃に2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水との間に分配し、層を分離した。水層を、EtOAcで再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、混合物を真空下蒸発させて、粗体残渣(230mg)を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10~50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(101mg、69%)を得た。
m/z ES+ [M+H]+ 477.11;
((S)-1-(3-シアノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-ブロモ-4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(100mg、0.44mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(メチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.44mmol)、及びCs2CO3(284 mg、0.87 mmol)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)及びxantphos(38mg、0.065mmol)を添加した。容器を、N2下で密閉し、85℃に18時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグで濾過してから、濾液を、水(30ml)で希釈した。混合物を、EtOAc(3×30ml)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、41%)を無色フィルムとして得た。
m/z ES+ [M+H]+ 377.24;
tert-ブチル (2S)-2-[メチル-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、0.18mmol)を、1,4-ジオキサン中4MのHCl(2mL、219mmol)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、真空下濃縮して、(2S)-N-メチル-N-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(56mg、100%)を黄色フィルムとして得た。
m/z ES+ [M+H]+ 277.17;
DMF(2ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(44mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.09ml、0.54mmol)及び(2S)-N-メチル-N-(4-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(56mg、0.18mmol)を添加した。反応混合物を、65℃に18時間加熱した。終了したら直ぐに、反応混合物を、室温で冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(3×40ml)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物(51mg、61%)を黄褐色粉末として得た。
m/z ES+ [M+H]+ 461.19;
(Polθ完全長酵素効力(Potency)アッセイ)
PicoGreenアッセイを用いて、インビトロでの化合物のPolθの活性を阻害する能力を測定した。バキュロウイルス中に発現されたN-His、C-term FLAGタグ化Polθタンパク質(アミノ酸2~2590)を精製し、分割して-80℃で保管した。アッセイ測定を、25mM Tris HCl pH 7.5、12.5mM NaCl、0.5mM MgCl2、5%グリセロール、0.01% Triton X-100、0.01% BGG、及び1mM DTTを含む1×バッファーを用いて行った。試験化合物を、100% DMSO中への希釈で12点の濃度反応のための正確な用量範囲を得ることによって調製し、適当な体積(60nL)を、Labcyte Echo 550アコースティック分注機を用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Perkin Elmer低容量黒色ProxiPlates製品コード6008269)中に分注した。DMSO濃度は、DMSO溶液の戻し充填(back filling)によって1%に維持された。3μLの精製組換えPolθ及びプライマー
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物:
(化1)
(式中:
Wは、=C(R 4 )-又は=N-を表し;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は独立に、水素、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 1-6 アルコキシ、ハロゲン、ハロC 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、シアノ、又は-NR x R y を表し;
Xは、-C(H)(R 6 )-、-N(R 14 )-、又は-O-を表し;
R 5 は、水素、-CH 2 -R z 、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R 14 )-又は-O-を表す場合、R 5 は、オキソを表し;
R 6 は、水素、-OR 15a 、シアノ、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルカノール、C 3-8 シクロアルキル、ハロゲン、-NR v R w 、-CH 2 -NR v R w 、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C 1-6 アルカノール、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC 1-6 アルキレニルを表し;
R 7 は、水素、-CH 2 -R z 、又は-OR 15b を表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R 7 は、水素を表し;
R 8 は、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、又はC 3-8 シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R 9 )=又は-N=を表し;
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は独立に、水素、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルコキシ、C 3-8 シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC 1-6 アルキルを表すか、又は該R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
R 14 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルカノール、又は-SO 2 -C 1-6 アルキルを表し;
R 15a 及びR 15b は独立に、水素を表すか、又はR 15a 及びR 15b は、一体化して、1つ以上のC 1-6 アルキル基で任意に置換されていてもよい5~7員の飽和環系を形成し;
R v 、R w 、R x 及びR y は独立に、水素、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、-COC 1-6 アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、又はそれを超えるヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C 1-6 アルカノール、又は-COC 1-6 アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
R z は、C 1-6 アルキル、ヒドロキシ、C 1-6 アルコキシ、又はC 1-6 アルカノールを表す)。
(態様2)
式(I) a の化合物:
(化2)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、X、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、態様1で定義された通りである);又は式(I) b の化合物:
(化3)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、態様1で定義された通りである)
である、態様1記載の化合物。
(態様3)
Wが、=C(R 4 )-;又は=N-;又は=C(H)-、=C(CN)-、もしくは=N-;又は=C(H)-もしくは=C(CN)-を表す、態様1又は2記載の化合物。
(態様4)
R 1 が:
水素;
C 1-6 アルキル(メチルもしくはエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);C 1-6 アルコキシ(メトキシなど);
ハロゲン(塩素など);又は
-NR x R y (-N(Me) 2 もしくは-N(Me)(Et)など)
を表す、態様1~3のいずれか1項記載の化合物。
(態様5)
R 2 が:
水素;
ハロゲン(塩素など);又は
C 1-6 アルキル(メチルなど)
を表す、態様1~4のいずれか1項記載の化合物。
(態様6)
R 3 が:
C 1-6 アルキル(メチル、エチル、もしくはイソプロピルなど);
C 2-6 アルケニル(-C(=CH 2 )(Me)など);
ハロゲン(臭素など);
ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルもしくは-C(H)(Me)-CF 3 など);又は
ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)
を表す、態様1~5のいずれか1項記載の化合物。
(態様7)
R 4 が:
水素;又は
シアノ
を表す、態様1~6のいずれか1項記載の化合物。
(態様8)
R x 及びR y が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;又は
R x 及びR y の双方が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;又は
R x 及びR y の双方が、メチルを表すか、もしくは一方が、メチルを表し、かつ他方が、エチルを表す、態様1~7のいずれか1項記載の化合物。
(態様9)
Wが、=C(R 4 )-を表し、かつ:
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(メチル又はイソプロピルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチル又は-CH(Me)-CF 3 など)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(イソプロピルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、-NR x R y (-N(Me) 2 又は-N(Me)(Et)など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、水素を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、シアノを表すか;又は
R 1 が、水素を表し、R 2 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 3 が、C 1-6 アルキル(エチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、ハロゲン(塩素など)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロC 1-6 アルコキシ(ジフルオロメトキシなど)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、C 2-6 アルケニル(-C(Me)(=CH 2 )など)を表し、かつR 4 が、水素を表すか;又は
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、R 3 が、ハロゲン(臭素など)を表し、かつR 4 が、水素を表す、
態様1~8のいずれか1項記載の化合物。
(態様10)
Wが、=N-を表し、かつ:
R 1 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、R 2 が、水素を表し、かつR 3 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表す、
態様1~8のいずれか1項記載の化合物。
(態様11)
Xが、-C(H)(R 6 )-又は-O-、例えば、-C(H)(R 6 )-を表す、態様1~10のいずれか1項記載の化合物。
(態様12)
R 5 が:
水素;又は
オキソを表す、態様1~11のいずれか1項記載の化合物。
(態様13)
R 6 が:
水素;
-OR 15a (ヒドロキシなど);
ハロゲン(フッ素など);
C 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど);
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど);
-NR v R w (-NH 2 、-NMe 2 、-N(H)(Me)、-N(H)(COMe)、-N(H)((CH 2 ) 2 OH)、-N(H)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、N(Me)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、もしくは-N(H)((CH 2 ) 2 NH 2 )など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい);
-CH 2 -NR v R w (-CH 2 -N(Me) 2 など);
-Z-アリール(-CH 2 -O-CH 2 -フェニルなど);又は
1つ以上のヒドロキシ又はC 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど)基で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニルなど)
を表す、態様1~12のいずれか1項記載の化合物。
(態様14)
R 7 が:
水素;又は
-OR 15b (ヒドロキシなど)
を表す、態様1~13のいずれか1項記載の化合物。
(態様15)
Xが、-C(H)(R 6 )-を表し、かつ:
R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 6 の双方が、水素を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、-NR v R w (-NH 2 、-NMe 2 、-N(H)(Me)、-N(H)((CH 2 ) 2 OH)、-N(H)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、N(Me)((CH 2 ) 2 SO 2 Me)、-N(H)(ピロリジニル)、-N(Me)(ピロリジニル)、-N(H)(アゼチジニル)、-N(H)(オキセタニル)、-N(Me)(オキセタニル)、-N(H)(シクロペンチル)、-N(Me)(シクロペンチル)、-N(H)(テトラヒドロピラニル)、-N(Me)(テトラヒドロピラニル)、又は-N(H)((CH 2 ) 2 NH 2 など、ここで、該ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロペンチル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、又は-COOC 1-6 アルキル(-COOtBuなど)基で任意に置換されていてもよい)を表すか;又は
R 5 及びR 7 の双方が、水素を表し、かつR 6 が、1つ以上のヒドロキシ又はC 1-6 アルカノール(すなわち、CH 2 OH)基)で任意に置換されたヘテロシクリル(アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルなど)を表すか;又は
R 5 が、水素を表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、かつR 6 、及びR 7 の双方が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-NR v R w (-NH 2 又は-N(H)(COMe)など)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、ヘテロシクリル(モルホリニルなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a (ヒドロキシなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-Z-アリール(-CH 2 -O-CH 2 -フェニルなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、C 1-6 アルカノール(CH 2 OHなど)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、水素を表し、かつR 7 が、-OR 15b (ヒドロキシなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-CH 2 -NR v R w (-CH 2 -N(Me) 2 など)を表し、かつR 7 が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 6 が、-OR 15a を表し、かつR 7 が、-OR 15b を表し、ここで、R 15a 及びR 15b が、一体化して、1つ以上のC 1-6 アルキル基(2つのメチル基など)で任意に置換されていてもよい5~7(例えば、5など)員の飽和環系(ジオキソラニルなど)を形成する、
態様1~14のいずれか1項記載の化合物。
(態様16)
Xが、-O-を表し、かつ:
R 5 が、オキソを表し、かつR 7 が、水素を表す、
態様1~14のいずれか1項記載の化合物。
(態様17)
Xが、-N(R 14 )-を表し、かつ:
R 5 が、オキソを表し、かつR 7 、及びR 14 の双方が、水素を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 7 が、水素を表し、かつR 14 が、C 1-6 アルカノール(-CH 2 -CH(OH)Meなど)を表すか;又は
R 5 が、オキソを表し、R 7 が、水素を表し、かつR 14 が、-SO 2 -C 1-6 アルキル(-SO 2 -Meなど)を表す、
態様1~14のいずれか1項記載の化合物。
(態様18)
R v 、及びR w が、水素、C 1-6 アルキル(メチルなど)、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、C 3-8 シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基が、又はそれを超えるヒドロキシ((CH 2 ) 2 OHなど)、アミノ((CH 2 ) 2 NH 2 など)、又はスルホン((CH 2 ) 2 SO 2 Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよいか;又は
R v 、及びR w の双方が、水素もしくはC 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方が、水素を表し、かつ他方が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか、又は一方が、水素又はC 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつ他方が、-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)、C 3-8 シクロアルキル(シクロペンチルなど)、又はヘテロシクリル(アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、もしくはピロリジニルなど)を表し、ここで、該アルキル基が、又はそれを超えるヒドロキシ((CH 2 ) 2 OHなど)、アミノ((CH 2 ) 2 NH 2 など)、又はスルホン((CH 2 ) 2 SO 2 Meなど)基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC 1-6 アルキル(-COMeなど)基で任意に置換されていてもよい、
態様1~17のいずれか1項記載の化合物。
(態様19)
R 8 が、C 1-6 アルキル(CH 3 、CD 3 、エチル、もしくはイソプロピルなど)又はC 3-8 シクロアルキル(シクロプロピルなど)、例えば、C 1-6 アルキルなど、特に、CH 3 、CD 3 、又はエチル、より特定的には、メチル又はエチルを表す、態様1~18のいずれか1項記載の化合物。
(態様20)
Yが、-C(R 9 )=を表す、態様1~19のいずれか1項記載の化合物。
(態様21)
R 9 が:
水素;
ハロゲン(フッ素など);又は
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表す、態様1~20のいずれか1項記載の化合物。
(態様22)
R 10 が:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);
ヒドロキシ;
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表すか;又は
R 10 及びR 11 が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する、態様1~21のいずれか1項記載の化合物。
(態様23)
R 11 が:
水素;
ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など);
C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど);
C 2-6 アルケニル(エテニルなど);
ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)
を表すか;又は
R 11 及びR 10 が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環(ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環など)を形成する、態様1~22のいずれか1項記載の化合物。
(態様24)
R 12 が:
水素;
ハロゲン(フッ素もしくは塩素など);
C 1-6 アルキル(メチルなど);
ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル、ジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチルなど);又は
C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)
を表す、態様1~23のいずれか1項記載の化合物。
(態様25)
R 13 が:
水素;又は
ハロゲン(フッ素など)
を表す、態様1~24のいずれか1項記載の化合物。
(態様26)
Yが、-C(R 9 )=を表し、かつ:
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 11 及びR 12 が双方とも、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル又はトリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(フルオロメチル又はジフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 9 、R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 12 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 12 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;又は
R 9 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;又は
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;又は
R 9 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 9 、R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素、臭素、又は塩素など)を表すか;
R 9 、R 10 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロゲン(塩素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ハロゲン(塩素など)を表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 10 が、C 1-6 アルキル(メチル又はエチルなど)を表すか;
R 10 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(塩素、臭素、又はフッ素など)を表し;
R 9 及びR 12 の双方が、水素を表し、かつR 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 11 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 10 の双方が、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ヒドロキシを表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表し、かつR 11 が、ハロゲン(フッ素など)を表し
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、R 10 が、ヒドロキシを表し、かつR 11 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表すか;
R 10 、R 11 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 9 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R 10 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 11 及びR 12 の双方が、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表し、かつR 9 が、C 1-6 アルコキシ(メトキシなど)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、かつR 9 、R 10 、及びR 11 のそれぞれが、ハロゲン(フッ素又は塩素など)を表すか;
R 12 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 9 及びR 11 の双方が、ハロゲン(フッ素など)を表し、かつR 10 が、C 2-6 アルケニル(エテニルなど)を表すか;
R 9 、R 12 、及びR 13 のそれぞれが、水素を表し、かつR 10 及びR 11 が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
R 10 及びR 13 の双方が、水素を表し、かつR 9 、R 11 、及びR 12 のそれぞれが、ハロゲン(塩素又はフッ素など)を表す、
態様1~25のいずれか1項記載の化合物。
(態様27)
Yが、-N=を表し、かつ:
R 11 及びR 13 の双方が、水素を表し、R 10 が、C 1-6 アルキル(メチルなど)を表し、かつR 12 が、ハロC 1-6 アルキル(トリフルオロメチルなど)を表すか;又は
R 10 及びR 11 が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR 12 及びR 13 の双方が、水素を表す、態様1~25のいずれか1項記載の化合物。
(態様28)
実施例1~245の化合物の遊離塩基又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である、態様1記載の化合物。
(態様29)
態様1~28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
(態様30)
態様1~28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1つ以上の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物。
(態様31)
療法における使用のための、態様1~28のいずれか1項記載の化合物。
(態様32)
がんの予防又は治療における使用のための、態様1~28のいずれか1項記載の化合物。
(態様33)
態様1記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式(II)の化合物:
(化4)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、W、R 5 、X、及びR 7 は、態様1で定義された通りである)
を、式(III)の化合物:
(化5)
(式中、R 8 、Y、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は、態様1で定義された通りである)
と反応させること;
(b)式(IV)の化合物:
(化6)
(式中、R 5 、X、R 7 、R 8 、Y、R 10 、R 11 、R 12 、及びR 13 は、態様1で定義された通りである)
を、式(V)の化合物:
(化7)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、及びWは、態様1で定義された通りであり、かつL 1 は、ハロゲン原子(例えば、塩素)などの適当な脱離基を表す)
と反応させること;
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
を含む、前記プロセス。
Claims (33)
- 式(I)の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物:
Wは、=C(R4)-又は=N-を表し;
R1、R2、R3、及びR4は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、シアノ、又は-NRxRyを表し;
Xは、-C(H)(R6)-、-N(R14)-、又は-O-を表し;
R5は、水素、-CH2-Rz、又はオキソを表し、但し、Xが、-N(R14)-又は-O-を表す場合、R5は、オキソを表し;
R6は、水素、-OR15a、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノール、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、-NRvRw、-CH2-NRvRw、-Z-アリール、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アリール又はヘテロシクリル基は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、-COC1-6アルキル、又は-COOC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
Zは、結合、又は酸素原子で任意に置換されたC1-6アルキレニルを表し;
R7は、水素、-CH2-Rz、又は-OR15bを表し、但し、Xが、-N(H)-又は-O-を表す場合、R7は、水素を表し;
R8は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルを表し;
Yは、-C(R9)=又は-N=を表し;
R9、R10、R11、R12、及びR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、又はハロC1-6アルキルを表すか、又は該R9、R10、R11、R12、及びR13基のうちの隣接する2つの基が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく;
R14は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノール、又は-SO2-C1-6アルキルを表し;
R15a及びR15bは独立に、水素を表すか、又はR15a及びR15bは、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5~7員の飽和環系を形成し;
Rv、Rw、Rx及びRyは独立に、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-COC1-6アルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基は、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環は、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、C1-6アルカノール、又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;かつ
Rzは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルカノールを表す)。 - Wが、=C(R4)-;又は=N-;又は=C(H)-、=C(CN)-、もしくは=N-;又は=C(H)-もしくは=C(CN)-を表す、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が:
水素;
C1-6アルキル;
C2-6アルケニル;
ハロゲン;又は
-NRxRy
を表す、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物。 - R2が:
水素;
ハロゲン;又は
C1-6アルキル
を表す、請求項1~4のいずれか1項記載の化合物。 - R3が:
C1-6アルキル;
C2-6アルケニル;
ハロゲン;
ハロC1-6アルキル;又は
ハロC1-6アルコキシ
を表す、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。 - R4が:
水素;又は
シアノ
を表す、請求項1~6のいずれか1項記載の化合物。 - Rx及びRyが、C1-6アルキルを表すか;又は
Rx及びRyの双方が、C1-6アルキルを表すか;又は
Rx及びRyの双方が、メチルを表すか、もしくは一方が、メチルを表し、かつ他方が、エチルを表す、請求項1~7のいずれか1項記載の化合物。 - Wが、=C(R4)-を表し、かつ:
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、ハロゲンを表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルコキシを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
R1が、-NRxR y を表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
R1が、水素を表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、シアノを表すか;又は
R1が、水素を表し、R2が、C1-6アルキルを表し、R3が、C1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、ハロゲンを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、ハロゲンを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルコキシを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C2-6アルケニルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロC1-6アルコキシを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、C2-6アルケニルを表し、かつR4が、水素を表すか;又は
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、R3が、ハロゲンを表し、かつR4が、水素を表す、
請求項1~8のいずれか1項記載の化合物。 - Wが、=N-を表し、かつ:
R1が、C1-6アルキルを表し、R2が、水素を表し、かつR3が、ハロC1-6アルキルを表す、
請求項1~8のいずれか1項記載の化合物。 - Xが、-C(H)(R6)-又は-O-を表す、請求項1~10のいずれか1項記載の化合物。
- R5が:
水素;又は
オキソを表す、請求項1~11のいずれか1項記載の化合物。 - R6が:
水素;
-OR15a ;
ハロゲン;
C1-6アルカノール;
C1-6アルコキシ;
1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル、又は-COOC 1-6 アルキル基で任意に置換された-NRvR w ;
-CH2-NRvR w ;
-Z-アリール;又は
1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール基で任意に置換されたヘテロシクリル
を表す、請求項1~12のいずれか1項記載の化合物。 - R7が:
水素;又は
-OR15b
を表す、請求項1~13のいずれか1項記載の化合物。 - Xが、-C(H)(R6)-を表し、かつ:
R5、R6、及びR7がそれぞれ、水素を表すか;又は
R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、-OR15a を表すか;又は
R5及びR6の双方が、水素を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、ハロゲンを表すか;又は
R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、C1-6アルコキシを表すか;又は
R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、1つ以上のオキソ、ヒドロキシ、-COC 1-6 アルキル、又は-COOC 1-6 アルキル基で任意に置換された-NRvR w を表すか;又は
R5及びR7の双方が、水素を表し、かつR6が、1つ以上のヒドロキシ又はC1-6アルカノール基で任意に置換されたヘテロシクリルを表すか;又は
R5が、水素を表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
R5が、オキソを表し、かつR6、及びR7の双方が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-NRvR w を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、ヘテロシクリルを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-OR15a を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-Z-アリールを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、C1-6アルカノールを表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、水素を表し、かつR7が、-OR15b を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-CH2-NRvR w を表し、かつR7が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R6が、-OR15aを表し、かつR7が、-OR15bを表し、ここで、R15a及びR15bが、一体化して、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい5~7員の飽和環系を形成する、
請求項1~14のいずれか1項記載の化合物。 - Xが、-O-を表し、かつ:
R5が、オキソを表し、かつR7が、水素を表す、
請求項1~14のいずれか1項記載の化合物。 - Xが、-N(R14)-を表し、かつ:
R5が、オキソを表し、かつR7、及びR14の双方が、水素を表すか;又は
R5が、オキソを表し、R7が、水素を表し、かつR14が、C1-6アルカノールを表すか;又は
R5が、オキソを表し、R7が、水素を表し、かつR14が、-SO2-C1-6アルキルを表す、
請求項1~14のいずれか1項記載の化合物。 - Rv、及びRwが、水素、C1-6アルキル、-COC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基が、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよいか;又は
Rv、及びRwの双方が、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又は一方が、水素を表し、かつ他方が、C1-6アルキルを表すか、又は一方が、水素又はC1-6アルキルを表し、かつ他方が、-COC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該アルキル基が、1つ以上のヒドロキシ、アミノ、又はスルホン基で任意に置換されていてもよく、かつ該ヘテロシクリル環が、1つ以上のオキソ又は-COC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよい、
請求項1~17のいずれか1項記載の化合物。 - R8が、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルを表す、請求項1~18のいずれか1項記載の化合物。
- Yが、-C(R9)=を表す、請求項1~19のいずれか1項記載の化合物。
- R9が:
水素;
ハロゲン;又は
C1-6アルコキシ
を表す、請求項1~20のいずれか1項記載の化合物。 - R10が:
水素;
ハロゲン;
C1-6アルキル;
C2-6アルケニル;
ヒドロキシ;
C1-6アルコキシ
を表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成する、請求項1~21のいずれか1項記載の化合物。 - R11が:
水素;
ハロゲン;
C1-6アルキル;
C2-6アルケニル;
ハロC1-6アルキル
を表すか;又は
R11及びR10が一緒になって、O、N、又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含む5~7員の飽和又は不飽和環を形成する、請求項1~22のいずれか1項記載の化合物。 - R12が:
水素;
ハロゲン;
C1-6アルキル;
ハロC1-6アルキル;又は
C1-6アルコキシ
を表す、請求項1~23のいずれか1項記載の化合物。 - R13が:
水素;又は
ハロゲン
を表す、請求項1~24のいずれか1項記載の化合物。 - Yが、-C(R9)=を表し、かつ:
R9、R10、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、C1-6アルキルを表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR11及びR12が双方とも、ハロゲンを表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、C1-6アルキルを表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
R9、R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロゲンを表し、かつR12が、C1-6アルコキシを表すか;又は
R9、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR12の双方が、ハロゲンを表すか;又は
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、ハロC1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;又は
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10が、C1-6アルキルを表すか;
R9、R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR11の双方が、ハロゲンを表すか;
R9、R10、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R11が、C1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルキルを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルコキシを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C1-6アルコキシを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ハロゲンを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
R12及びR13の双方が、水素を表し、R9及びR11の双方が、ハロゲンを表し、かつR10が、C1-6アルキルを表すか;
R10、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR11の双方が、ハロゲンを表し;
R9及びR12の双方が、水素を表し、かつR10、R11、及びR13のそれぞれが、ハロゲンを表すか;
R11、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR10の双方が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ヒドロキシを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、C2-6アルケニルを表し、かつR11が、ハロゲンを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、R10が、ヒドロキシを表し、かつR11が、C1-6アルキルを表すか;
R10、R11、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR9及びR12の双方が、ハロゲンを表すか;
R10及びR13の双方が、水素を表し、R11及びR12の双方が、ハロゲンを表し、かつR9が、C1-6アルコキシを表すか;
R12及びR13の双方が、水素を表し、かつR9、R10、及びR11のそれぞれが、ハロゲンを表すか;
R12及びR13の双方が、水素を表し、R9及びR11の双方が、ハロゲンを表し、かつR10が、C2-6アルケニルを表すか;
R9、R12、及びR13のそれぞれが、水素を表し、かつR10及びR11が一緒になって、ピロリニル又はテトラヒドロピラニル環を形成するか;又は
R10及びR13の双方が、水素を表し、かつR9、R11、及びR12のそれぞれが、ハロゲンを表す、
請求項1~25のいずれか1項記載の化合物。 - Yが、-N=を表し、かつ:
R11及びR13の双方が、水素を表し、R10が、C1-6アルキルを表し、かつR12が、ハロC1-6アルキルを表すか;又は
R10及びR11が一緒になって、ピロリニル環を形成し、かつR12及びR13の双方が、水素を表す、請求項1~25のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1~28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1~28のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1つ以上の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1~28のいずれか1項記載の化合物。
- がんの予防又は治療における使用のための、請求項1~28のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって:
(a)式(II)の化合物:
を、式(III)の化合物:
と反応させること;
(b)式(IV)の化合物:
を、式(V)の化合物:
と反応させること;
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護された誘導体の、さらなる式(I)の化合物又はその保護された誘導体への相互変換;及び
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意の形成
を含む、前記プロセス。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/GB2019/052240 WO2021028643A1 (en) | 2019-08-09 | 2019-08-09 | Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022548822A JP2022548822A (ja) | 2022-11-22 |
JP7401651B2 true JP7401651B2 (ja) | 2023-12-19 |
Family
ID=74570350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022507911A Active JP7401651B2 (ja) | 2019-08-09 | 2019-08-09 | がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230242503A9 (ja) |
EP (1) | EP4010080B1 (ja) |
JP (1) | JP7401651B2 (ja) |
CN (1) | CN114667167A (ja) |
ES (1) | ES2965468T3 (ja) |
WO (1) | WO2021028643A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4188918A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-06-07 | Ideaya Biosciences, Inc. | Cyclized acetamido derivatives as dna polymerase theta inhibitors |
EP4408996A2 (en) | 2021-09-30 | 2024-08-07 | Astrazeneca AB | Use of inhibitors to increase efficiency of crispr/cas insertions |
GB202115156D0 (en) * | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
GB202115158D0 (en) * | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
GB202115150D0 (en) * | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
CN116332905A (zh) * | 2021-12-23 | 2023-06-27 | 上海翊石医药科技有限公司 | (s)-n-苯基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物 |
CN116354926A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-06-30 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 作为Polθ抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途 |
WO2023125918A1 (zh) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | 上海湃隆生物科技有限公司 | 一种DNA聚合酶theta抑制剂及其应用 |
AU2023207390A1 (en) * | 2022-01-13 | 2024-08-01 | Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. | Six-membered cyclothiazole compound and use thereof |
TW202332442A (zh) | 2022-01-31 | 2023-08-16 | 瑞士商瑞森製藥公司 | POLθ抑制劑 |
TW202341998A (zh) * | 2022-03-10 | 2023-11-01 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | DNA聚合酶θ抑制劑及其用途 |
TW202341987A (zh) * | 2022-03-11 | 2023-11-01 | 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 | 一種Polθ抑制劑 |
WO2023202623A1 (zh) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | 南京再明医药有限公司 | Polq抑制剂化合物及其应用 |
WO2023226964A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof |
WO2023241322A1 (en) * | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof |
WO2024153143A1 (zh) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 中国药科大学 | 含氮并环类化合物及其应用 |
WO2024188246A1 (zh) * | 2023-03-13 | 2024-09-19 | 上海宇道生物技术有限公司 | 含氮大环类化合物及其制备方法和应用 |
WO2024191988A1 (en) * | 2023-03-14 | 2024-09-19 | Cyteir Therapeutics, Inc. | 3,4-fused bicyclic pyrrolidine and 3,4-fused bicyclic pyrrolidinone compounds |
CN115960079B (zh) * | 2023-03-16 | 2023-05-09 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 氮杂环丁烷衍生物,其制法与医药上的用途 |
WO2024197653A1 (en) * | 2023-03-29 | 2024-10-03 | Suzhou Eoc Medical Research Co., Ltd. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2024205311A1 (en) * | 2023-03-31 | 2024-10-03 | Avelos Therapeutics Inc. | Substituted sultam compound derivatives and their pharmaceutical use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012514598A (ja) | 2009-01-05 | 2012-06-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を調節するピロリジン化合物 |
JP2015511217A (ja) | 2012-01-19 | 2015-04-16 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
JP2016525130A (ja) | 2013-07-25 | 2016-08-22 | アギオス ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 治療活性化合物及びその使用 |
CN107556366A (zh) | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10130150A (ja) * | 1996-09-05 | 1998-05-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 酢酸アミド誘導体からなる医薬 |
US9474779B2 (en) * | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
WO2017062754A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | New York University | Compositions and methods for enhancing crispr activity by polq inhibition |
-
2019
- 2019-08-09 JP JP2022507911A patent/JP7401651B2/ja active Active
- 2019-08-09 US US17/597,939 patent/US20230242503A9/en active Pending
- 2019-08-09 CN CN201980101280.6A patent/CN114667167A/zh active Pending
- 2019-08-09 EP EP19753454.8A patent/EP4010080B1/en active Active
- 2019-08-09 WO PCT/GB2019/052240 patent/WO2021028643A1/en unknown
- 2019-08-09 ES ES19753454T patent/ES2965468T3/es active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012514598A (ja) | 2009-01-05 | 2012-06-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を調節するピロリジン化合物 |
JP2015511217A (ja) | 2012-01-19 | 2015-04-16 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
JP2016525130A (ja) | 2013-07-25 | 2016-08-22 | アギオス ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 治療活性化合物及びその使用 |
CN107556366A (zh) | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022548822A (ja) | 2022-11-22 |
EP4010080B1 (en) | 2023-09-27 |
ES2965468T3 (es) | 2024-04-15 |
CN114667167A (zh) | 2022-06-24 |
EP4010080C0 (en) | 2023-09-27 |
US20230242503A9 (en) | 2023-08-03 |
WO2021028643A1 (en) | 2021-02-18 |
US20220298134A1 (en) | 2022-09-22 |
EP4010080A1 (en) | 2022-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7401651B2 (ja) | がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 | |
EP3968999B1 (en) | Fgfr inhibitors and methods of use thereof | |
CN108617166B (zh) | 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物 | |
US11261171B1 (en) | Isoindolinone inhibitors of the MDM2-P53 interaction having anticancer activity | |
TWI761315B (zh) | 醫藥化合物 | |
US11986532B2 (en) | Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use | |
KR20220100879A (ko) | Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클 | |
ES2952281T3 (es) | Compuestos deuterados para uso en el tratamiento del cáncer | |
CN114901277A (zh) | 用于egfr降解的异吲哚啉酮和吲唑化合物 | |
WO2021123785A1 (en) | Dna polymerase theta inhibitors | |
WO2020030925A1 (en) | Heterocyclic substituted ureas, for use against cancer | |
WO2020030924A1 (en) | Thiazoleureas as anticancer agents | |
TW202313025A (zh) | 治療腦或cns癌症轉移之egfr降解藥物 | |
WO2024187153A1 (en) | Compounds targeting mutations in p53 and uses thereof | |
EP4419527A1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer | |
CN116490186A (zh) | 用于ret的靶向降解的化合物 | |
CN118632841A (zh) | 用于治疗癌症的杂环化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220721 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230613 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230919 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231128 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7401651 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |