TW202332442A - ＰＯＬθ抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有DNA聚合酶θ (POLQ)酶抑制活性之式 (I)化合物；該等化合物之製備方法；含有該等化合物之醫藥組合物；及該等化合物及醫藥組合物在治療或預防涉及DNA聚合酶θ (POLQ)酶之疾病或病症中之用途。

Description

POLθ抑制劑
本申請案主張2022年1月31日提出申請之印度專利申請案第202241005153號、2022年2月9日提出申請之第202241006844號及2022年2月12日提出申請之第202241007579號之權益，該等專利申請案各自係以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於作為DNA聚合酶θ (POLQ)酶抑制劑之式 (I)化合物。
本發明亦係關於用於製備式 (I)化合物之製程、包含該等化合物之醫藥組合物及該等物質治療或預防抑制DNA聚合酶θ (POLQ)酶有利之疾病或病症之用途。
DNA聚合酶不僅參與基因體DNA複製，而且亦在DNA修復及基因體維持之各種路徑中起作用。在哺乳動物細胞中，有約15種已知之哺乳動物DNA聚合酶(pol)在DNA複製(pol α、δ、ε)、鹼基切除修復(pol β)、粒線體DNA複製及修復(pol γ及Primpol)、非同源性末端接合及免疫多樣性(pol λ、μ、pol θ及末端去氧核苷酸轉移酶)及藉由跨損傷合成引起的DNA損害耐受性(η、ι、κ、ζ及Rev1)中起關鍵作用。該等DNA聚合酶中之一些酶在不止一種DNA加工路徑中起作用。例如，參見Hubscher等人; Ann. Rev. Biochem.,71, 133-163 , 2002 ；Lange等人; Nature Reviews Cancer,11, 96-110, 2011；及Mathew等人， DNA Repair (Amst,), 12(1), 1-9, 2013 。該等酶中之一者為DNA聚合酶θ (pol θ)，亦稱為POLQ。
POLQ之晶體結構由三個結構域組成：N末端解旋酶結構域，其藉由非結構化中心區域連接至C末端聚合酶結構域。Seki獨立地分離出首個完整且具有功能之POLQ cDNA，顯示其編碼2590個胺基酸之蛋白質，具有DNA聚合酶及解旋酶樣結構域二者(參見Seki等人， Nucleic Acids Res.31, 6117-6126, 2003)。每一結構域完成特定功能，該等功能組合起來有助於POLQ在DNA修復及損傷耐受性路徑中之多種功能。參見Black等人， Nat.Commun.,10, 2019；Schrempf等人， Trends in Cancer, 7(2), 98-11, 2021 。解旋酶結構域抵消RPA及RAD51，藉此阻礙同源重組修復且促進alt-NHEJ。另外，毗鄰聚合酶結構域之解旋酶結合避免無效的快速恢復(snap-back)機制，且因此有助於θ介導的對長ssDNA受質之末端接合(TMEJ)。Büttner等人， Nat. Struct. Mol. Biol., 14, 647-652, 2007。中心結構域對於受質選擇至關重要，此乃因其自動抑制對短ssDNA之POLQ活性。POLQ之聚合酶結構域係DNA修復中之『瑞士軍刀』。在TMEJ中，該結構域可起末端轉移酶之作用，或使用在股自身上摺返之同一股(順式)或另一股(反式)催化自退火序列之模板化延伸。參見Seki等人， The EMBO Journal, 23, 4484-4494, 2004 。除雙股斷裂修復以外，聚合酶亦可在鹼基切除修復中起dRP解離酶之作用，且進行與UV誘導之DNA損傷相反的跨損傷合成。
DNA損害修復過程對基因體維持及穩定性至關重要，其中雙股斷裂(DSB)主要藉由細胞週期G1期之非同源末端接合(NHEJ)路徑及S-G2期之同源重組(HR)來修復。一種較少提及之替代性末端接合(alt-EJ)亦稱為微同源性介導之末端接合(MMEJ)路徑，其在NHEJ或HR受損時通常視為「備用」 DSB修復路徑。大量遺傳學研究已強調聚合酶θ (由POLQ編碼)在高等生物體中刺激MMEJ之作用。參見Chan等人， PLoS Genet.,6, el001005, 2010 ；Roerink等人， Genome Research,24, 954-962, 2014；Ceccaldi等人， Nature, 518, 258-62, 2015；及Mateos-Gomez等人， Nature, 518, 254-57, 2015。
同源重組(HR)介導之DNA修復缺陷主要經由BRCA 1及BRCA 2 (BRCA1/2)基因之遺傳或後生不活化發生，且其在多種腫瘤類型之起始及進展中起作用(參見Lord等人， Science, 355, 1152-1158, 2017)。如BRCA1/2突變腫瘤對PARPi之極度敏感性所例示，HR缺陷亦為靶向療法提供獨特機會(參見Farmer等人， Nature,434, 917-921, 2005)；及Bryant等人， Nature,434, 913-917, 2005) 。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑已成功用於治療BRCA缺陷型乳癌及卵巢癌(參見Ivraghi等人， BMC Med.,13, 188, 2015)。然而，僅一小部分乳癌在BRCA1、BRCA2或其功能相關HR路徑中存在缺陷(「BRCA性」；至多25%) (參見Turner等人， Nat. Rev. Cancer, 4, 814-819, 2004)。對PARP抑制劑之獲得性抗性亦迅速發展。高度期望開發將對大多數乳癌、包括具有健全(proficient) HR活性之彼等乳癌有效之替代性治療策略。
在HR健全型及缺陷型腫瘤中，POLQ在約70%之乳癌中過表現5倍或更多，且過表現與不良預後相關。POLQ表現在HR缺陷之乳房及卵巢腫瘤亞型中尤其高，其在該等腫瘤亞型中介導備用DNA雙股斷裂(DSB)修復，從而彌補HR損失(參見Ceccaldi等人， Trends Cell Biol.,26, 52-64, 2016)。因此，抑制POLQ對於HR缺陷而言係綜合(synthetic)且致命的。HR缺陷型腫瘤中之POLQ抑制誘導細胞死亡(參見Ceccaldi等人， Nature,518, 258-262, 2015)。另外，在殺死HR缺陷型腫瘤方面，POLQ耗竭與PARPi協同作用(Mateos-Gomez等人; Nature,518, 254-257, 2015)。HR缺陷與POLQ抑制之間的綜合致死性取決於POLQ在維持基因體穩定性及預防腫瘤形成方面所展現出之若干功能(參見Wood等人， DNA Repair, 44, 22-32, 2016)。POLQ亦為DSB之誘變微同源性介導之末端接合(MMEJ)修復中之關鍵酶，該路徑在基因體穩定性中起關鍵作用(參見Chan等人， PLoS Genet., 6, e1001005, 2010)。抑制MMEJ中之關鍵酶PARP1防止POLQ募集至雷射微量輻照位點。由於POLQ耗竭及PARPi對HR缺陷型細胞具有加性效應，故該等數據表明POLQ在PARP介導之MMEJ外的功能亦為HR缺陷型細胞存活之關鍵。
最近，已在活體外篩選中鑑別出抗生素新生黴素(novobiocin)起POLQ解旋酶活性抑制劑之作用，且因此抑制HR缺陷型癌細胞存活率及腫瘤生長(參見Jia Zhou等人， Nature Cancer, 2, 598-610, 2021)。
多個公開案揭示POLQ/POLQ抑制劑。例如，參見國際公開案第WO 2020/160134號、第WO 2020/160213號、第WO 2020/243459號、第WO 2021/028643號、第WO 2021/028644號及第WO 2021/123785號。
然而，業內需要新的且有效的作為癌症治療劑之POL θ(θ) (POLQ)抑制劑，該等癌症諸如含有DNA修復缺陷之癌症。
本發明係關於作為DNA聚合酶θ (POLQ)酶抑制劑之式 (I)化合物。本發明亦係關於用於製備式 (I)化合物之製程、包含該等化合物之醫藥組合物及該等物質治療或預防抑制DNA聚合酶θ (POLQ)酶有利之疾病或病症之用途。
因此，在一態樣中，本發明係關於式 (I)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； L為(i) -N(R 1)-C(R 2)(R 3)-，或(ii) ，其中左側彎曲線( )代表與式(I)中吡啶基之連接點且右側彎曲線代表與式(I)中羰基之連接點； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； 每條虛線(-----)獨立地代表視情況存在之鍵，使得至多兩條非毗鄰虛線代表鍵； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地選自CR 4、CR 4R 4a、NR 4、O、S及S(O) 2，前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4各自不能同時為CR 4R 4a、同時為NR 4、同時為O、同時為S或同時為S(O) 2； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基及經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 4a與其所結合之碳原子一起可形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，且任何環碳原子可視情況經側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺(=NH)取代； R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；或R 5及R 6二者與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基； 前提條件為 a) 當L為-N(R 1)-C(R 2)(R 3)-時， 則(i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基； 或(ii) R 5為 ，且R 6選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；其中R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為1、2或3； b) 當L為 且環不飽和時， 則R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；或R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 及 之環(諸如 、 、 或 )；其中R e在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3；且 c) 當L為 且環飽和時， 則環L為 或 ； (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 、 、 及 之環(諸如 、 、 、 或 )；其中R e在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3； 或(ii) R 5為 ，且R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；其中R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3；且 星號(*)代表環與主結構之連接點。
在本發明之另一態樣中，式 (I)化合物為式 (IA)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 、 、 及 之經取代或未經取代之環； 彎曲線( )代表與式(IA)化合物之其餘部分之連接點； 虛線(-----)代表視情況存在之鍵； X 1、X 2、X 3及X 4在每次出現時獨立地選自-CR 7及N，前提條件為在前三個結構中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者不為N (亦即，在前三個結構中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為-CR 7)； R 7在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基； 或存在於毗鄰碳原子上之兩個R 7基團或任何R 7基團連同毗鄰N環原子可接合形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NH)取代； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地選自CR 8R 8a、CR 8、O、NR 8a、S及S(O) 2，前提條件為當虛線(------)代表鍵時(亦即Y 1與Y 2之間有一個雙鍵)，則Y 1及Y 2中之每一者為CR 8a； R 8及R 8a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之醯胺、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基； 或R 8及R 8a與其所結合之碳原子一起形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且各自選自O、N及S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NH)取代； 或(ii) R 5為 ，R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R a為氫、鹵烷基或烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R a為-CH 3或-CF 3。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R b為鹵烷基(例如-CF 3)。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R c為氫或氰基。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 1為氫。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 2及R 3二者均為氫。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5為 ，且R 6為氫或烷基(例如-CH 3)。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環。
另一實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜芳基環。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 、 、 及 之經取代或未經取代之環。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；虛線(----)為鍵(亦即，Y 1與Y 2之間有一個雙鍵)；X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；R 7在每次出現時獨立地為氫或鹵素；Y 1及Y 2中之每一者為CR 8；且每一R 8獨立地為氫或醯胺基(例如-C(=O)NH 2)。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；虛線(----)不存在；X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；每一R 7為氫；Y 1及Y 2中之每一者為CR 8R 8a；且R 8及R 8a在每次出現時為氫。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；X 1、X 2、X 4中之每一者為CR 7；X 3為CR 7或N；R 7在每次出現時獨立地為氫或鹵素；Y 3及Y 4各自獨立地選自CR 8R 8a、O、NR 8a及S(O) 2；且R 8及R 8a在每次出現時為氫，或R 8及R 8a與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；每一R 7獨立地為氫或鹵素；Y 5及Y 6各自獨立地選自CR 8R 8a、O及NR 8a；R 8及R 8a在每次出現時為氫，或R 8及R 8a與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)。
一個實施例為式 (I)或 (IA)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；X 1、X 2及X 3中之每一者獨立地為CR 7或N；且R 7在每次出現時獨立地為氫、烷基或鹵烷基。
在本發明之一個實施例中，式 (I)或 (IA)化合物為式 (IA-a)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 虛線(-------)、R a、R b、R c、R 1、R 2及R 3係如上文針對式 (I)或 (IA)化合物之任一實施例所定義，且X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1及Y 2係如上文針對式 (IA)化合物之任一實施例所定義。
在本發明之一個實施例中，式 (I)或 (IA)化合物為式 (IA-b)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b、R c、R 1、R 2及R 3係如上文針對式 (I)或 (IA)化合物之任一實施例所定義，且X 1、X 2、X 3、X 4、Y 3及Y 4係如上文針對式 (IA)化合物之任一實施例所定義。
在本發明之一個實施例中，式 (I)或 (IA)化合物為式 (IA-c)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b、R c、R 1、R 2及R 3係如上文針對式 (I)或 (IA)化合物之任一實施例所定義，且X 1、X 2、X 3、X 4、Y 5及Y 6係如上文針對式 (IA)化合物之任一實施例所定義。
在本發明之一個實施例中，式 (I)或 (IA)化合物為式 (IA-d)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b、R c、R 1、R 2及R 3係如上文針對式 (I)或 (IA)化合物之任一實施例所定義，且X 1、X 2及X 3係如上文針對式 (I)化合物之任一實施例所定義。
在本發明之一個實施例中，式 (I)或 (IA)化合物為式 (IA-e)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b、R c、R 1、R 2、R 3及R 6係如上文針對式 (I)或 (IA)化合物之任一實施例所定義，且R d及m係如上文針對式 (IA)或 (IA)化合物之任一實施例所定義。
在本發明之另一態樣中，式 (I)化合物為式 (IB)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； 每條虛線(-----)獨立地代表視情況存在之鍵，使得至多兩條非毗鄰虛線代表鍵； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地選自CR 4、CR 4R 4a、NR 4、O、S及S(O) 2；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4各自不能同時為CR 4R 4a、同時為NR 3、同時為O、同時為S或同時為S(O) 2； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基及經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 4a與其所結合之碳原子一起形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺(=NH)取代；且 R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；或R 5及R 6二者與其所連接之氮原子一起可形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基；
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中一條虛線(-----)為鍵。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中兩條虛線(-----)為鍵且其彼此不毗鄰。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中每條虛線(-----)均不為鍵(亦即不存在)。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R a為氫、烷基或鹵烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R a為-CH 3或-CF 3。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R b為氫或鹵烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R b為-CF 3。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R c為氰基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4各自為-CR 4；且每一R 4獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基(例如-CH 3)及經取代或未經取代之鹵烷基(例如-CF 3)。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中A 1及A 2各自獨立地選自-CR 4及-NR 4；且A 3及A 4各自為-CR 4，其中R 4在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之鹵烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中A 1為N且A 2、A 3及A 4為CH。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4為CH。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中基團 為 、 、 、 、 、 或 。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R 6為氫或經取代或未經取代之烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5選自4-氟-3-甲基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基或經取代或未經取代之雜芳基(例如經取代或未經取代之4-吡啶基或經取代或未經取代之4-吡地嗪基(pyridizinyl))。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 6選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基及經取代或未經取代之環烷基烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 6選自氫、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3)CH 3、-CH 2-CH 2-OCH 3、-CH 2-CH 2OH及-CH 2-環丙基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜芳基。
一個實施例為式 (I)或 (IB)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 、 、 或 。
在本發明之另一態樣中，式 (I)化合物為式 (IC)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基； 或(ii) R 5為 ，R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；且R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基； m為0、1、2或3；且 n為0、1或2。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R a為鹵烷基或烷基。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R a為-CH 3或-CF 3。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R b為鹵烷基(例如-CF 3)。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R c為氫。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R 4為羥基且『n』為0或2。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜芳基環。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 、 、 、 或 。
一個實施例為式 (I)或 (IC)化合物，其中R 5為 ，且R 6為氫或烷基(例如-CH 3)。
本發明之式 (I)、式 (IA)、式 (IB)及式 (IC)之代表性化合物包括下文所列舉之彼等化合物。本發明不應解釋為限於下文所列舉之化合物： 2-((2-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(3-側氧基-3,4-二氫喹喏啉-1(2H)-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-1(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)甘胺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(9-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫-1,6-萘啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3-羥基-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(1,1-二氧負離子基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7,8-二氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-1(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-酮， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 6-甲基-2-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 6-甲基-2-((2-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙-1-酮， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙-1-酮， 2-((2-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-N-(間甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-N-乙基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(嗒嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(間甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 2-(2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(2-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(2-(2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(3-甲基-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(3-甲基-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮 ，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基乙醯胺， (S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺， (S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺， (3S,4S,5S)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-3,4-二羥基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮， 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽。
式 (I)、式 (IA)、式 (IB)及式 (IC)之代表性結構繪示於下表1中。本發明包括表1中之化合物及其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯及其醫藥學上可接受之鹽。 表 -1
實例編號 結構 實例編號 結構 實例編號 結構
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89
本發明之另一態樣為醫藥組合物，該醫藥組合物包含本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
另一態樣為用於治療聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。該方法可包括以下步驟：向該個體同時或依序投與至少一種其他抗癌劑、消炎劑、免疫調節劑、類固醇、非類固醇消炎劑或任何前述治療劑之任何組合。聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患可為免疫介導之疾病、涉及發炎之疾病或病症、癌症或其他增殖性疾病。該方法可包括藉由抑制POL(θ)在癌細胞(諸如HR缺陷型癌細胞或HR健全型癌細胞)中之過表現來抑制DNA修復。POL(θ)相關之疾病、病症或疾患可為同源重組(HR)缺陷型癌症或HR健全型癌症。在另一實施例中，POL(θ)相關之疾病、病症或疾患為癌症，其特徵在於BRCA或任何HRR (同源重組修復)基因表現減少或缺失、BRAC或任何HRR基因缺失或BRCA或HRR蛋白功能降低。
在一個實施例中，聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患選自發炎、腎小球性腎炎、眼色素層炎、肝臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、血管炎、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌病、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、肝炎、異位性皮膚炎、氣喘、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、器官移植排斥、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre)、自體免疫性眼色素層炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、貝賽特氏病(Behcet's disease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、白斑病、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、1型糖尿病或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎、腎上腺之自體免疫性病症、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、關節黏連性脊椎炎、移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、與骨再吸收增加相關之骨病、迴腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、交感性眼炎、眼內炎、尿毒症併發症、腎病、硬化性皮膚炎、牛皮癬、神經系統之慢性脫髓鞘疾病、AIDS相關之神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、病毒性或自體免疫性腦炎、自體免疫性病症、免疫複合性血管炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus and erythematodes、systemic lupus erythematosus，SLE)、代謝病症及癌症。
在另一實施例中，聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患選自淋巴樣譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓樣譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前骨髓細胞性白血病；膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤：纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。在另一實施例中，聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患為乳癌或卵巢癌、中樞神經系統之癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食管癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、尿路癌或結腸癌。
本發明之另一態樣為用於治療、預防及/或改善患者(例如有需要之患者)的以POL θ (POL(θ))過表現為特徵之疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包含至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在本文所闡述之任一方法之一個實施例中，以POL(θ)過表現為特徵之疾病為癌症。
本發明之另一態樣為用於治療、預防及/或改善患者(例如有需要之患者)的同源重組(HR)缺陷型癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包含至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣為藉由抑制POL(θ)在癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法，該方法包括使該細胞與有效量之本發明化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包含至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物接觸。
在某些實施例中，本發明提供藉由抑制POL(θ)在癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法，其中該細胞係HR缺陷的。
在某些實施例中，HR缺陷型癌症為乳癌或卵巢癌。
在某些實施例中，本發明提供用於預防及/或改善患者(例如有需要之患者)之癌症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包含至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於BRCA基因表現減少或缺失、BRCA基因缺失或BRCA蛋白功能降低。
在某些實施例中，本發明提供用於治療、預防及/或改善患者(例如有需要之患者)的對POL(θ)抑制劑療法具有抗性之癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或包含至少一種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在某些實施例中，對POL(θ)抑制劑療法具有抗性之癌症包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、頭癌及/或頸癌、胰臟癌、胃腸癌或結腸直腸癌。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物可用於治療多種癌症，包括(但不限於)：(i)癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)及食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；(ii)淋巴樣譜系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤；(iii)骨髓樣譜系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病；(iv)間質起源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；(v)中樞及周圍神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及(vi)其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
在另一態樣中，本發明係關於根據本文所闡述之任一實施例之本發明化合物或組合物與一或多種活性治療劑、化學治療劑或其他預防性或治療性形式(諸如輻射)之組合之用途，其例如用於治療或預防抑制DNA聚合酶θ (POLQ)酶有利之疾病或病症。
另一實施例為抑制細胞中存在的聚合酶θ (POL(θ))酶之催化活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之本發明化合物接觸。在一個實施例中，該抑制發生在患有如下疾病或病症之個體中：癌症、骨病症、發炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病或代謝疾病。
如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。此外，本文所定義之許多基團可視情況經取代。定義中之取代基列表係例示性的，且不應解釋為限制本說明書中別處所定義之取代基。
術語「羥基(hydroxy及hydroxyl)」可互換使用，且係指「-OH」。
術語「鹵基」、「鹵化物」或替代地「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
除非另有指定，否則術語「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，其不含不飽和現象，具有1至8個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。
除非另有指定，否則術語「烷氧基」表示經由氧鍵聯連接至分子之其餘部分的如上文所定義之烷基、環烷基或環烷基烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基及環己基氧基。在適當情況下，術語「烷氧基」係指為二價之如上文所提及之基團。
術語「羥基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)」意指經一或多個羥基取代之烷基，其中烷基係如上文所定義。「羥基烷基」之實例包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基及羥基丙基、丙-2-醇。
術語「醯基」係指如-(C=O)R所定義之基團，其中R為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
術語「胺基烷基」意指經一或多個胺基取代之烷基，其中該烷基係如上文所定義。「胺基烷基」之實例包括(但不限於)胺基甲基及胺基乙基、2-胺基丙基。
除非另有指定，否則術語「環烷基」表示具有約3至12個碳原子之非芳香族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環環烷基之實例包括(例如) 全氫萘基、金剛烷基及降莰基、橋接環狀基團及螺環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。術語「C 3-6環烷基」係指具有3至6個碳原子之如上文所定義之環烷基。
除非另有指定，否則術語「環烷基烷基」係指含有範圍為約3至約8個碳原子且直接連接至烷基之含環基團，其接著在來自該烷基之任一碳處連接至主結構。非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基及環戊基乙基。
除非另有指定，否則術語「芳基」係指具有範圍為6至20個碳原子之芳香族基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯基。
除非另有指定，否則術語「芳基烷基」係指直接鍵結至如上文所定義之烷基的如上文所定義之芳基，例如-CH 2C 6H 5及-C 2H 5C 6H 5。
除非另有指定，否則術語「雜環基」係指如下文所定義之非芳香族雜環基團。雜環基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。除非另有指定，否則術語「雜環」係指由碳原子及至少一個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成之非芳香族3員至15員環基團。雜環基團可為單環、二環、三環或四環環系統，其可包括稠合、橋接或螺環系統，且雜環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。另外，氮原子可視情況經四級銨化。
除非另有指定，否則術語「雜環基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜環基團。雜環基烷基可在烷基中之任一碳原子處連接至主結構。雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。
除非另有指定，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子的視情況經取代之5員至14員芳香族環。雜芳基可為單環、二環或三環環系統。此等「雜環」或「雜芳基」之實例包括(但不限於)噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、氮雜環丁基、吖啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮呯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、四氫異喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、嗒嗪基、噁唑啉基、噁唑啶基、三唑基、二氫茚基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑啶基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧雜磷雜環戊烷基、噁二唑基、苯并二氫哌喃基及異苯并二氫哌喃基。雜芳基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。術語「經取代之雜芳基」亦包括經一或多個氧化物(=O)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
除非另有指定，否則術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜芳基環基團。雜芳基烷基可在來自烷基之任一碳原子處連接至主結構。
術語「環」係指含有3至10個碳原子之環。
除非另有指定，否則術語「經取代」係指用以下取代基中之任一者或任何組合取代，該等取代基可相同或不同且獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、經取代之雜環基烷基環、經取代或未經取代之胍、-COOR t、-C(O)R v、-C(S)R v、-C(O)NR tR u、-C(O)ONR tR u、-NR tR u、-NR tCONR uR v、-N(R t)SOR u、-N(R t)SO 2R u、-(=N-N(R t)R u)、-NR tC(O)OR u、-NR tR u、-NR tC(O)R u-、-NR tC(S)R u-NR tC(S)NR tR u、-SONR tR u-、-SO 2NR tR u-、-OR t、-OC(O)NR uR v、-OC(O)OR u-、-OC(O)R t、-OC(O)NR tR u、-R tNR uC(O)R v、-R tOR u、-R tC(O)OR u、-R tC(O)NR uR v、-R tC(O)R u、-R tOC(O)R u、-SR t、-SOR t、-SO 2R t及-ONO 2，其中以上基團中之每一者中之R t、R u及R v可獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環或經取代之雜環基烷基環，或R t、R u及R v中之任兩者可連結以形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至10員環，該環可視情況包括可相同或不同且選自O、NR t(例如R t可為氫或C 1-6烷基)或S之雜原子。本發明所設想之取代或取代基組合較佳為使得形成穩定或化學可行化合物之彼等取代或取代基組合。
如本文所用之術語穩定係指如下化合物或結構：當經受容許其產生、偵測且較佳其回收、純化及併入至醫藥組合物中之條件時，其不會實質上改變。上文所提及之「經取代」基團中之取代基可進一步經取代。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且可由此產生就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。本發明化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此等可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。中間體混合物之非限制性實例包括比率為10:90、13:87、17:83、20:80或22:78之異構物混合物。可使用手性合成子或手性試劑製備光學活性(R)-及(S)-異構物，或使用習用技術拆分。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構物二者。
術語「互變異構物(tautomer及tautomers)」係指特徵在於平衡狀態下異構形式相對容易相互轉化之化合物。本發明意欲涵蓋該等異構物。「互變異構物」係藉由互變異構化相互轉化之結構不同之異構物。「互變異構化」係一種異構化形式且包括質子異變互變異構化或質子移位互變異構化，其視為酸-鹼化學之子集。「質子異變互變異構化」或「質子移位互變異構化」涉及質子之遷移，伴隨有鍵級改變，通常為單鍵與毗鄰雙鍵之互換。在可能發生互變異構化之情形下(例如在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構化之實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化之具體實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物之相互轉化。互變異構化之另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化之具體實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物之相互轉化。
術語「前藥」係指如下化合物：其為無活性之化合物前體，在體內藉由正常代謝過程轉化成該化合物之活性形式。前藥設計概言之論述於Hardma等人(編輯)，Goodman及Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16頁(1996)中。詳盡論述提供於Higuchi等人， Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series及Roche (編輯)， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。為進行闡釋，可經由水解(例如)酯或醯胺鍵聯，藉此在所得產物上引入官能基或使官能基暴露而將前藥轉化成藥理學活性形式。前藥可經設計以與內源性化合物反應形成水溶性結合物，該結合物進一步增強化合物之藥理學性質，例如延長循環半衰期。或者，前藥可經設計以在官能基上經歷用(例如)葡萄糖醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽、胺基酸或乙酸鹽共價修飾。可使所得結合物去活化且在尿液中排泄出，或使其較母體化合物更強效。高分子量結合物亦可排泄至膽汁中，經受酶裂解，且釋放回至循環中，藉此有效地延長最初投與化合物之生物半衰期。
術語「酯」係指藉由酸與醇之間的反應消除水而形成之化合物。酯可由通式RCOOR'代表，其中R及R’可為任何基團。
該等前藥及酯意欲涵蓋在本發明之範圍內。
另外，本發明亦包括不同之處僅為存在一或多種同位素富集原子(例如用氘或氚替代氫，或用 13C或 14C富集碳替代碳)之化合物。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射標記，該等放射性同位素諸如為氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。本發明化合物之所有同位素變化形式(無論是否具有放射性)均涵蓋在本發明之範圍內。
形成本發明之一部分的非限制性醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)衍生自無機鹼之鹽，諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn鹽；有機鹼之鹽，諸如N,N'-二乙醯基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺及硫胺素之鹽；手性鹼之鹽，諸如烷基苯基胺、甘胺醇及苯基甘胺醇之鹽；天然胺基酸之鹽，諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸、精胺酸及絲胺酸之鹽；本發明之化合物與烷基鹵化物、硫酸烷基酯(諸如MeI及(Me) 2SO 4)之四級銨鹽；非天然胺基酸(諸如D-異構物或經取代之胺基酸)之鹽；胍鹽；及經取代之胍鹽，其中取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代之銨鹽及鋁鹽。若適當，鹽可包括酸加成鹽，其為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物(例如鹽酸鹽)、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。
術語「HR」(「同源重組」)係指遺傳重組之細胞過程，其中核苷酸序列在兩個相似或一致的DNA之間交換。
術語「同源重組(HR)缺陷型癌症」係指以功能性HR修復路徑減少或缺失為特徵之癌症。HR缺陷可因缺失一或多個HR相關基因或一或多個HR相關基因中存在一或多個突變引起。HR相關基因之實例包括(例如) BRCA1、BRCA2、RAD54、RAD51B、CtlP (膽鹼轉運體樣蛋白)、PALB2 (BRCA2之搭配物及定位體)、XRCC2 (中國倉鼠細胞X射線修復補缺陷修復2)、RECQL4 (RecQ蛋白樣4)、BLM (布盧姆症候群(Bloom syndrome)，RecQ解旋酶樣)、WRN (維爾納症候群(Werner syndrome)，一或多個HR相關基因)、Nbs 1 (Nibrin)及編碼範可尼貧血(Fanconi anemia, FA)蛋白質之基因或FA樣基因，例如FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1 (BRCA2)、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANJ (BRIP1)、FANCL、FANCM、FANCN (RALB2)、FANCP (SLX4)、FANCS (BRCA1)、RAD51C及XPF。
在本文中針對物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及亞組合。
在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數量或數值範圍可(例如)在所述數量或數值範圍之1%與15%之間變化。
術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise、comprises)」、「具有」或「包括」等相關術語)包括例如如下彼等實施例：任何物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類「由所闡述特徵組成」或「基本上由所闡述特徵組成」之實施例。
如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其文法等效形式涵蓋向動物投與兩種或更多種劑，使得兩種劑及/或其代謝物同時存在於該動物中。共投與包括以分開組合物同時投與、以分開組合物在不同時間投與或以存在兩種劑之組合物投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所闡述之化合物足以顯示預期應用之量，該預期應用包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療。治療有效量可端視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病狀而變化，例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類，其可由熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如減少血小板黏附及/或細胞遷移)之劑量。具體劑量將端視以下因素而變化：所選化合物、擬遵循之投藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時間、所投與組織及攜帶其之物理遞送系統。在一個實施例中，本發明化合物之投與量在約0.1 mg至約5 g範圍內，諸如約1 mg至約2 g、約100 mg至約1.5 g、約200 mg至約1.5 g、約400 mg至約1.5 g或約400 mg至約1 g。
如本文所用，「治療(treatment、treating)」或「改善」可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果之方法，該等結果包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。治療益處意指根除或改善所治療之潛在病症。同樣，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，但患者可能仍受到潛在病症之折磨。為獲得預防益處，可向處於發生特定疾病風險下之患者或向報告疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物，即使可能尚未作出對此疾病之診斷。
如本文所用，術語「治療效應」涵蓋如上文所闡述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或疾患之出現、延遲或消除疾病或疾患之症狀之發作、減緩、停止或逆轉疾病或疾患之進展或其任何組合。
術語「個體」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所闡述之方法及用途可用於人類治療及獸醫學應用二者(例如狗、貓、牛、綿羊、豬、馬、山羊、雞、火雞、鴨及鵝)中。
在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。
如本文所用之「放射療法」意指使用執業醫師已知之常規方法及組合物，使患者暴露于輻射發射體，諸如發射α粒子之放射性核種(例如錒及釷放射性核種)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(亦即β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)或高能輻射，包括(但不限於) x射線、γ射線及中子。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑、稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、受控釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及任何前述賦形劑之任何組合。除非任何習用介質或劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於本發明之治療組合物中。亦可將補充性活性成分併入至組合物中。
本發明之方法及用途可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意指活個體內，如動物或人類或個體體內。在此背景下，本發明之方法可在個體中治療性地或預防性地使用。「離體」或「活體外」意指在活個體體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括(但不限於)自個體獲得之流體或組織樣品。此等樣品可藉由此項技術中已知之方法來獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此背景下，本發明可用於多種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本發明可離體或在活體外使用，以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定投與POL(θ)抑制劑之最佳時間表及/或劑量。自此用途收集之資訊可用於實驗性或診斷性目的，或在診療所中用於設定活體內治療之方案。 醫藥組合物
本發明進一步提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種本發明之化合物(例如式 (I)、式 (IA)、式 (IB)或式 (IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。本文所闡述之醫藥組合物可包括一或多種如本文所闡述之額外活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物包括一或多種額外治療劑，諸如抗癌劑、消炎劑、免疫調節劑、類固醇、非類固醇消炎劑或任何前述治療劑之任何組合。醫藥組合物可針對本文所闡述之任一病症投與。
本文所闡述之醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量之本發明化合物作為活性成分。若期望，醫藥組合物含有作為活性成分之本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他活性劑組合投與，該等其他活性劑通常亦以醫藥組合物之形式投與。若期望，可將標的化合物及其他活性劑混合成製劑，或可將該兩種組分調配成單獨製劑以分開或同時組合使用。
本文所闡述之方法及用途包括以自身或以如本文所闡述之組合投與本發明之化合物，且在每一情形中視情況包括一或多種適宜稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、受控釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、賦形劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其任何組合。
各種醫藥組合物之製備為此項技術中所熟知，例如，參見Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G編輯， Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯， Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯， Basic and Clinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯， The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill, 2001； Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)，所有該等文獻均係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物及醫藥組合物可藉由任何使得能夠將化合物遞送至其預期作用部位之途徑來投與，諸如經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注)、外用投與(例如經皮施加)、經直腸投與、藉由導管或支架或經由吸入而經由局部遞送。本發明之化合物及醫藥組合物亦可脂肪內或鞘內投與。
本文所闡述之化合物及醫藥組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式投與，或可呈乾粉形式，諸如凍乾形式。醫藥組合物可以便於遞送之形式包裝，包括(例如)固體劑型，諸如膠囊、小藥囊、扁囊劑、明膠、紙、錠劑、膠囊、栓劑、團粒、丸粒、糖錠劑及菱形錠劑。包裝類型通常將取決於期望投與途徑。亦考慮可植入之持續釋放調配物以及經皮調配物。 治療方法
本發明亦提供使用根據本文所闡述之任一實施例之化合物及醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括(但不限於)與POL(θ)之過表現相關及/或由於POL(θ)過量所引起之疾病。
本發明亦提供用於治療、預防及/或改善患者(例如有需要之患者)的以POL(θ)過表現為特徵之疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於治療、預防及/或改善同源重組(HR)缺陷型癌症之方法中。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於藉由抑制POL(θ)在癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法中，該方法包括使該細胞與有效量的根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物接觸。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於藉由抑制POL(θ)在癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法中。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於藉由抑制POL(θ)在HR缺陷型癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法中。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於藉由抑制POL(θ)在HR缺陷型癌細胞中之過表現來抑制DNA修復之方法中；其中該HR缺陷型癌症為乳癌或卵巢癌。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於預防及/或改善患者之癌症之方法中，其中該癌症之特徵在於BRCA基因表現減少或缺失、BRAC基因缺失或BRCA蛋白之功能降低。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於預防及/或改善對POL(θ)抑制劑療法具有抗性之患者之癌症的方法中。
本發明亦提供根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物之用途，其用於預防及/或改善對POL(θ)抑制劑療法具有抗性之患者之癌症的方法中；其中該癌症為乳癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、頭頸癌、胰臟癌、胃腸癌及結腸直腸癌。
本文所提供之治療方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物。在一態樣中，本發明提供治療例如哺乳動物之發炎病症、包括自體免疫性疾病之方法。該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量的根據本文所闡述之任一實施例之化合物或組合物。
應瞭解，本發明之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物、較佳人類，或另一動物。出於獸醫學目的，個體包括(但不限於)農場動物，包括牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病症包括(但不限於)與POL(θ)之過表現相關及/或由於POL(θ)過量所引起之疾病。
本發明進一步提供抑制POL(θ)表現之方法，其係藉由使POL(θ)與足以抑制POL(θ)酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
在另一態樣中，本發明亦考慮使用式 (I)化合物之POL(θ)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物與一或多種活性治療劑、化學治療劑或其他預防性或治療性形式(諸如輻射)之組合。
下文方案中所闡述之以下一般方法提供製備及使用本發明化合物之方式及過程，且其為闡釋性的而非限制性的。亦可設計對所提供方法之進一步修改，以達成並服務於本發明之目的。因此，可存在屬於如由本說明書所界定之本發明之精神及範圍內之其他實施例。 一般方案 1
式( I)化合物可藉由式( 1)化合物與式( 2)化合物於適宜溶劑(諸如DMF、1,4-二噁烷、THF、DMSO、n-BuOH、i-prOH、甲苯或N-甲基吡咯啶酮)中，在適宜鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鈉或DIPEA)及適宜鈀觸媒(諸如Pd(Ph 3P) 4或Pd 2dba 3)存在下之ArSN2反應、N-芳基化或布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)反應來合成，其中X為鹵素或其他脫離基。此方案在下文中以圖解說明1及2予以闡釋。 圖解說明 1 圖解說明 2 一般方案 2
式( I)化合物可藉由式( 3)化合物與式( 4)化合物之醯胺偶合反應來合成，其係使用諸如HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)、HBTU (六氟磷酸3-[雙(二甲基胺基)甲基正離子自由基(methyliumyl)]-3H-苯并三唑-1-氧化物)、T 3P (丙基膦酸酐) (PPAA)或EDC-HCl (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)等偶合劑來實施。此方案在下文中以圖解說明3至6予以闡釋。 圖解說明 3 圖解說明 4 圖解說明 5 圖解說明 6
醯胺形成之一般程序 -1 ：向含胺(1 eq.)、N-Boc甘胺酸或酸(1.0至1.5 eq.)及適宜偶合劑(諸如HATU、HBTU、EDC-HCl或T 3P) (1.5至2.5 eq.)之適宜溶劑(諸如DMF、THF、乙酸乙酯或二氯甲烷)中添加適宜鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、4-甲基嗎啉或吡啶)(3 - 4 eq.)，且在室溫下攪拌2至48小時。接著將反應混合物用水稀釋，且用適宜溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷之混合物)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水溶液洗滌，使用無水Na 2SO 4乾燥且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾以獲得粗產物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯與石油醚之適宜混合物或甲醇與二氯甲烷之混合物純化粗產物。
Boc 裂解之一般程序 -2 ：向冷卻至0℃之含Boc保護醯胺(1 eq.)之適宜溶劑(諸如二氯甲烷、乙醇或1,4-二噁烷)中添加三氟乙酸或HCl (1至10 eq.)，且在室溫下攪拌2至24小時。將反應混合物濃縮以獲得TFA鹽或用10%碳酸氫鈉溶液鹼化，且用適宜溶劑(諸如二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷之混合物)萃取水層。使用無水Na 2SO 4乾燥有機層且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾，以獲得粗產物。該粗產物不經純化即用於下一步驟，或藉由combi-flash使用乙酸乙酯與石油醚之適宜混合物或甲醇與二氯甲烷之混合物進行純化。
ArSN2 反應或 N- 芳基化之一般程序 -3 ：向含胺(1 eq.)及氯化合物(1 eq.)之適宜溶劑(諸如DMF、THF、N-甲基吡咯啶酮)中添加適宜鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、4-甲基嗎啉或吡啶)(1 - 3 eq.)，且在25℃-60℃下攪拌1至12小時。接著將反應混合物用水稀釋，且用適宜溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇與二氯甲烷之混合物)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水溶液洗滌，使用無水Na 2SO 4乾燥且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾以獲得粗產物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯與石油醚之適宜混合物或甲醇與二氯甲烷之混合物純化粗產物。N-芳基化反應亦可藉由在適宜溶劑(諸如DMF、1,4-二噁烷、THF、DMSO、n-BuOH、i-prOH、甲苯或N-甲基吡咯啶酮)中與適宜鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鈉或DIPEA)及適宜鈀觸媒(諸如Pd(Ph 3P) 4或Pd 2dba 3)之布赫瓦爾德反應來實施。 中間體 1 ： N- 異丙基 -3- 甲基苯胺
向氰基乙醯胺(20 g, 238 mmol)中添加1,1,1,5,5,5-六氟乙醯丙酮(49.5 g, 238 mmol)及環丁碸(114 g, 951 mmol)，且將反應混合物加熱至150℃持續16 h。18 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(500 ml)稀釋且用氯化鈉溶液(3 × 200 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。使粗製化合物(60 g)冷卻至0℃，添加POCl 3(142 ml, 1.52 mol)，之後添加三乙胺(81.6 ml, 586 mmol)。將反應混合物加熱至125℃持續15 h。15 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水淬滅且用二氯甲烷(3 × 300 ml)萃取。將有機層用氯化鈉溶液(2 × 300 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由管柱層析使用60-120目矽膠且使用乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色液體之標題化合物(16.5 g)。產率：26%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.63 (s, 1H)。 中間體 2 ： (2-(3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自1,2,3,4-四氫喹啉(2.50 g, 18.8 mmol)、DMF (12 ml)、N-Boc-甘胺酸(4.93 g, 28.2 mmol)、HBTU (10.9 g, 28.2 mmol)及N-二異丙基乙胺(7.28 g, 56.3 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色固體(4.75 g)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.52 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.11 (t, J 7.6, 1H), 6.88 (t, J 5.6, 1H), 3.90 (d, J 5.6, 2H), 3.68 (t, J 6.4, 2H), 2.71 (t, J 6.8, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 191.10 ([ M-Boc] +)。 中間體 3 ： 2- 胺基 -1-(3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體2 (2.00 g, 6.89 mmol)、二氯甲烷(20 ml)及三氟乙酸(15.7 g, 138 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色液體(1.25 g)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.51 (s, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 3.66 (t, J 6.4, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.71 (t, J 6.8, 2H), 1.87 (m, 4H)。MS (m/z): 191.10 ([ M+H] +)。 中間體 4 ： (2-( 吲哚啉 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自吲哚啉(1.00 g, 8.39 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.61 g, 9.23 mmol)、HBTU (4.77 g, 12.59 mmol)及N-二異丙基乙胺(3.25 g, 25.17 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色固體(1.80 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.25 (d, J 7.2, 1H), 7.17 (t, J 7.6, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.09 (t, J 8.8, 2H), 3.87 (d, J 5.6, 2H), 3.17 (t, J 8.4, 2H), 1.40 (s, 9H)。MS (m/z): 177.10 ([ M-Boc] +)。 中間體 5 ： 2- 胺基 -1-( 吲哚啉 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體4 (1.80 g, 6.51 mmol)、二氯甲烷(18 ml)及三氟乙酸(0.743 g, 6.51 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色固體(0.60 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.09 (d, J 7.6, 1H), 7.24 (d, J 7.2, 1H), 7.17 (t, J 7.6, 1H), 7.00 (dt, J 7.2,0.8, 1H), 4.03 (t, J 8.4, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.15 (t, J 8.4, 2H), 2.14 (s, 2H)。MS (m/z): 177.11 ([ M+H] +)。 中間體 6 ： (2-(1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自吲哚(3.00 g, 25.61 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(4.93 g, 28.17 mmol)、HBTU (14.57 g, 38.41 mmol)及N-二異丙基乙胺(9.93 g, 76.82 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.70 g)。產率：27%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.34 (d, J 8.0, 1H), 7.94 (d, J 3.6, 1H), 7.64 (d, J 7.2, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.78 (d, J 3.6, 1H), 4.44 (d, J 6.0, 2H), 1.42 (s, 9H)。175.05 ([ M-Boc] +)。 中間體 7 ： 2- 胺基 -1-(1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽
向中間體6 (1.00 g, 3.64 mmol)中添加乙醇(20 ml)及HCl (1.66 ml, 18.23 mmol)，且加熱至70℃。2 h後，冷卻至0℃，過濾固體且用乙醇(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.60 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.55 (s, 3H), 8.35 (d, J 8.0, 1H), 7.87 (d, J 4.0, 1H), 7.67 (d, J 7.6, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.86 (d, J 3.6, 1H),4.58 (s, 2H)。MS (m/z): 175.01 ([ M+H] +)。 中間體 8 ： (2- 側氧基 -2-(3- 側氧基 -3,4- 二氫喹喏啉 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(1.00 g, 6.74 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.18 g, 6.74 mmol)、HBTU (2.56 g, 6.74 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.873 g, 6.74 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(33:67)作為溶析液。外觀：淺黃色固體(0.400 g)。產率：20%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.40 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (t, J 7.6, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 3.92 (d, J 5.6, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 206.11 ([ M-Boc] +)。 中間體 9 ： 4- 甘胺醯基 -3,4- 二氫喹喏啉 -2(1H)- 酮
向中間體8 (400 mg, 1.31 mmol)中添加乙醇(10 ml)及HCl (0.16 ml, 6.55 mmol)，且加熱至70℃。3 h後，使溶劑蒸發，且藉由碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8。將水溶液濃縮，且與含30%甲醇之二氯甲烷(50 ml)一起攪拌30 min。過濾固體且將濾液濃縮，得到呈黃色黏性固體之標題化合物(0.100 g)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.48 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.16 (s, 2H)。MS (m/z): 206.09 ([ M+H] +)。 中間體 10 ： (2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自5-氟吲哚(2.00 g, 14.80 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(2.85 g, 16.28 mmol)、HBTU (8.42 g, 22.20 mmol)及N-二異丙基乙胺(5.74 g, 44.40 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.60 g)。產率：41%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.34 (dd, J 9.2,4.8, 1H), 8.02 (d, J 4.0, 1H), 7.46 (dd, J 9.2,2.4, 1H), 7.35 (t, J 6.0, 1H), 7.20 (dt, J 9.2,2.4, 1H), 6.77 (d, J 3.6, 1H), 4.47 (d, J 6.0, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z): 193.10 ([ M-Boc] +)。 中間體 11 ： 2- 胺基 -1-(5- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽
向中間體10 (1.50 g, 5.13 mmol)中添加乙醇(30 ml)及HCl (2.33 ml, 25.66 mmol)，且加熱至70℃。2 h後，冷卻至0℃，過濾固體且用乙醇(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.10 g)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.66 (s, 3H), 8.35 (dd, J 9.2,4.8, 1H), 7.97 (d, J 3.6, 1H), 7.50 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 7.27 (dt, J 9.2,2.4, 1H), 6.85 (d, J 3.6, 1H), 4.58 (s, 2H)。MS (m/z): 193.04 ([ M+H] +)。 中間體 12 ： (2- 側氧基 -2-(2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向於二氯甲烷(20 ml)中之2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(1.00 g, 6.79 mmol)中添加N-Boc-甘胺酸(1.30 g, 7.47 mmol)及三乙胺(2.74 g, 27.17 mmol)，且冷卻至0℃。添加丙基膦酸酐(5.40 g, 16.98 mmol)，且在25℃下攪拌21 h。21 h後，用水(25 ml)稀釋反應混合物。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈無色液體之標題化合物(1.50 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.35-7.26 (m, 4H), 6.74 (t, J 5.6, 1H), 4.48 (d, J 13.2, 1H), 3.64 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 3.07 (dd, J 16.8,5.6, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.53 (m,1H), 1.94 (m,1H), 1.75 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (m,1H)。MS (m/z): 205.08 [ M-Boc] +)。 中間體 13 ： 2- 胺基 -1-(2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
向中間體12 (1.00 g, 3.29 mmol)中添加乙醇(10 ml)及HCl (1.49 ml, 16.43 mmol)，且加熱至70℃。2 h後，冷卻至室溫且藉由碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8。用含20%甲醇之二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取水溶液。將有機層濃縮，得到呈無色黏性固體之標題化合物(0.500 g)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.33 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 3.23 (d, J 16.8, 1H), 2.70-2.52 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H)。MS (m/z): 205.13 ([ M+H] +)。 中間體 14 ： 1-(2- 氯乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫 -5H- 苯并 [b] 氮呯 -5- 酮
向於二氯甲烷(5 ml)中之1,2,3,4-四氫-5H-苯并[b]氮呯-5-酮(1.50 g, 9.30 mmol)中添加三乙胺(1.88 g, 18.61 mmol)，且冷卻至0℃。添加氯乙醯氯(1.56 g, 13.96 mmol)，且在25℃下攪拌4 h。4 h後，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 ml)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.50 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.79 (d, J 7.2, 1H), 7.70 (t, J 7.2, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.56 (br s ,1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.07 (br s,1H), 1.68 (br s,1H)。 中間體 15 ： 1-(2- 疊氮基乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫 -5H- 苯并 [b] 氮呯 -5- 酮
向於DMSO (15 ml)中之中間體14 (1.10 g,4.62 mmol)中添加疊氮化鈉(451 mg, 6.94 mmol)，且在25℃下攪拌12 h。12 h後，用二氯甲烷(25 ml)稀釋反應混合物。將有機層用水(3 × 25 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈深棕色固體之標題化合物(0.70 g)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.79 (d, J 7.6, 1H), 7.68 (t, J 7.2, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.59 (d, J 14.4, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.69 (d, J 9.6, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.13 (br s,1H), 1.67 (br s,1H)。MS (m/z): 245.00 ([ M+H] +)。 中間體 16 ： 1- 甘胺醯基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 苯并 [b] 氮呯 -5- 酮
向於甲醇(25 ml)中之中間體15 (0.50 g, 2.05 mmol)中添加5% Pd/C (50%濕，300 mg)，且在30 psi H 2壓力下在25℃下攪拌2 h。2 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用甲醇(5 ml)洗滌。將溶劑蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及二氯甲烷(7:93)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物呈無色液體之標題化合物(0.36 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.76 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.11 (br s,1H), 1.72 (m,3H)。MS (m/z): 219.23 ([ M+H] +)。 中間體 17 ： 1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -2- 酮
向於二甲苯(100 ml)中之1,2-二胺基苯(5.00 g, 46 mmol)中添加丙烯醯胺(3.30 g, 46 mmol)及咪唑鹽酸鹽(4.80 g, 46 mmol)，且加熱至140℃持續16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用水(250 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 300 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由管柱層析使用60-120目矽膠，使用乙酸乙酯及石油醚(50:50)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色固體之標題化合物(2.0 g)。產率：13%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.39 (s, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.74 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 6.29 (dt, J 7.6,1.2, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.45-3.41(m, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H)。MS (m/z): 163.07 [ M+H] +)。 中間體 18 ： (2- 側氧基 -2-(4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體17 (1.50 g, 9.25 mmol)、二氯甲烷(15 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.78 g, 10.17 mmol)、三乙胺(3.74 g, 36.99 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (7.35 g, 23.12 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(50:50)作為溶析液。外觀：淺棕色固體(1.30 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.80 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.81 (dt, J 5.6,1.6, 1H), 4.74 (dt, J 12.8,5.2, 1H), 3.65 (dd, J 17.2.6.4, 1H), 3.46 (dd, J 12.8,7.6, 1H), 2.92 (dd, J 16.8,5.6, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m,1H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z): 220.15 [ M-Boc] +)。 中間體 19 ： 5- 甘胺醯基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -2- 酮三氟甲磺酸鹽
遵循一般程序2，自中間體18 (0.80 g, 2.51 mmol)、二氯甲烷(30 ml)及三氟乙酸(2.86 g, 25.1 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 棕色固體(0.60 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.77 (dt, J 13.2,5.2, 1H), 3.72 (d, J 12.4, 1H), 3.57 (dd, J 6.8,4.8, 1H), 2.87 (d, J 12.4, 1H), 2.66 (dt, J 13.6,6.8, 1H), 2.36 (m,1H)。MS (m/z): 220.14 ([ M+H] +)。 中間體 20 ： (2-(6- 氟 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(500 mg, 3.31 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(724 mg, 4.17 mmol)、HBTU (1.25 g, 3.31 mmol)及N-二異丙基乙胺(427 mg, 3.31 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：淺棕色固體(0.50 g)。產率：50。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):7.58 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (t, J 5.6, 1H), 3.89 (d, J 5.2, 2H), 3.66 (t, J 6.4, 2H), 2.73 (t, J 6.8, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z): 209.17 [ M-Boc] +)。 中間體 21 ： 2- 胺基 -1-(6- 氟 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體20 (0.50 g, 1.62 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(1.85 g, 16.2 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 淺黃色固體(0.30 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.58 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 3.64 (t, J 6.0, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.72 (t, J 6.4, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H)。MS (m/z): 209.18 ([ M+H] +)。 中間體 22 ： (2-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.50 g, 3.26 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(629 mg, 3.59 mmol)、三乙胺(1.32 g, 13.1 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.60 g, 8.16 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：無色液體(1.00 g)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.89 (s, 1H), 6.98 (t, J 6.0, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.27 (d, J 4.0, 2H), 3.99 (d, J 6.0, 2H), 3.85 (t, J 4.8, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 211.14 [ M-Boc] +)。 中間體 23 ： 2- 胺基 -1-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體22 (1.00 g, 3.22 mmol)、二氯甲烷(9 ml)及三氟乙酸(3.67 g, 32.22 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色固體(0.40 g)。產率：59%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.95 (s, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 4.28 (t, J 4.4, 2H), 3.81 (t, J, 4.4, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.69 (s, 2H)。MS (m/z): 211.13 ([ M+H] +)。 中間體 24 ： (2-(2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.00 g, 7.40 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.42 g, 8.10 mmol)、三乙胺(3.0 g, 30 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (5.90 g, 18 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：黃色液體(1.60 g)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.79 (s, 1H), 7.06 (t, J 7.6, 1H), 6.97 (t, J 5.6, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.25 (t, J 5.2, 2H), 4.00 (d, J 6.0, 2H), 3.85 (t, J 4.8, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z): 193.11 [ M-Boc] +)。 中間體 25 ： 2- 胺基 -1-(2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體24 (1.60 g, 5.47 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(5.36 g, 54.7 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色液體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.82 (s, 1H), 7.05 (t, J 6.8, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.25 (t, J 4.4, 2H), 3.82 (t, J 4.4, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 (m, 2H)。MS (m/z): 193.11 ([ M+H] +)。 中間體 26 ：色滿 -4- 酮肟
在25℃下向於吡啶(25 ml)中之色滿-4-酮(5.0 g, 34 mmol)中添加羥胺鹽酸鹽(2.4 g, 34 mmol)。1 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈灰白色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：64%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):11.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J 7.6,1.6, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 4.19 (t, J 6.0, 2H), 2.84 (t, J 6.4, 2H)。MS (m/z): 164.10 [ M+H] +)。 中間體 27 ： 2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(25 ml)中之中間體26 (2.50 g, 15 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，45 ml, 46 mmol)。在室溫下16 h後，用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈紅色液體之標題化合物(1.0 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):6.80-6.74 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.08 (dt, J 5.6,3.2, 2H), 1.87 (m, 2H)。MS (m/z): 150.10 [ M+H] +)。 中間體 28 ： (2-(3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體27 (1.00 g, 6.70 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.30 g, 7.4 mmol)、三乙胺(2.70 g, 27 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (5.72 g, 18 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：無色液體(1.20 g)。產率：58%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (t, J 6.0, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.08 (d, J 12.8, 1H), 2.81 (t, J 10.8, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z):207.12 [ M-Boc] +)。 中間體 29 ： 2- 胺基 -1-(3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體28 (1.20 g, 3.92 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(3.84 g, 39.2 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色液體(0.35 g)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.39-7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.60 (d, J 10.0, 1H), 4.37 (t, J 7.2, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H)。MS (m/z): 207.14 ([ M+H] +)。 中間體 30 ： 2- 氯 -N-(2-( 羥基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向於THF (70 ml)中之2-胺基苄醇(5.0 g, 40.60 mmol)中添加三乙胺(4.10 g, 40.60 mmol)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(4.58 g, 40.60 mmol)，且在25℃下攪拌12 h。12 h後，用水(50 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(19:81)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(5.0 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.81 (s, 1H), 7.61 (d, J 8.0, 1H), 7.41 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.28 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.19 (dt, J 7.6,1.2, 1H), 5.44 (t, J 5.6, 1H), 4.52 (d, J 5.2, 2H), 4.33 (s, 2H)。MS (m/z): 222.10 ([ M+Na] +)。 中間體 31 ： 1,5- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -2(3H)- 酮
向冷卻至0℃之於乙醇(20 ml)中之中間體30 (3.0 g, 15.03 mmol)中添加21%乙醇鈉於乙醇中之溶液(6.6 ml, 30.06 mmol)，且加熱至90℃。24 h後，使反應混合物冷卻至0℃，用水(15 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.0 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.18 (s, 1H), 7.25 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.00 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.29 (s, 2H)。MS (m/z): 164.12 ([ M+H] +)。 中間體 32 ： 1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯
向冷卻至0℃之於THF (50 ml)中之中間體31 (1.0 g, 6.13 mmol)中添加氫化鋁鋰(233 mg, 6.13 mmol)，且接著加熱至80℃。4 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加0.6 ml水，之後添加15% NaOH溶液(0.6 ml)及水(2 ml)，用水(15 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。蒸餾出濾液，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.70 g)。產率：76%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.09-7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 6.72 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.00 (m,2H)。MS (m/z): 150.04 ([ M+H] +)。 中間體 33 ： (2-(2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體32 (500 mg, 3.35 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(646 mg, 3.39 mmol)、吡啶(1.06 g, 13.4 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.67 g, 8.38 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：灰白色黏性固體(0.70 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.46-7.32 (m, 4H), 6.85 (t, J 5.6, 1H), 4.64 (d, J 13.2, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.96 (d, J 12.4, 1H), 3.77 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 3.62 (t, J 11.2, 1H), 3.24 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 2.82 (t, J 12.0, 1H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):207.13 [ M-Boc] +)。 中間體 34 ： 2- 胺基 -1-(2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體33 (700 mg, 2.28 mmol)、二氯甲烷(7 ml)及三氟乙酸(2.61 g, 22.8 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 淺黃色黏性液體(0.30 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.44-7.29 (m, 4H), 4.62-4.46 (m, 3H), 3.96 (d, J 12.0, 1H), 3.64 (t, J 11.6, 1H), 3.39 (d, J 16.8, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.82 (s, 2H)。MS (m/z): 207.14 ([ M+H] +)。 中間體 35 ： 1H- 吲哚 -3- 甲醯胺
向於乙醇(10 ml)中之3-氰基吲哚(2.0 g, 14.0 mmol)中添加30% H 2O 2溶液(11 ml)及40% NaOH溶液(5 ml)，且在25℃下攪拌2 h。2 h後，用水(20 ml)稀釋反應物料。用含10%甲醇之二氯甲烷(2 × 25 ml)萃取水層，經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸餾出，獲得呈棕色固體之標題化合物(1.0 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 11.49 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.00 (s,1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.80 (s, 1H)。MS (m/z): 161.09 ([ M+H] +)。 中間體 36 ： (2-(3- 胺甲醯基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體35 (500 mg, 3.12 mmol)、DMF (10 ml)、N-Boc-甘胺酸(602 mg, 3.43 mmol)、HBTU (1.77 g, 4.68 mmol)及N-二異丙基乙胺(1.21 g, 9.36 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 乙酸乙酯及石油醚(70:30)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J 7.6, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 4.48 (d, J 6.0, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 218.19 [ M-Boc] +)。 中間體 37 ： 1- 甘胺醯基 -1H- 吲哚 -3- 甲醯胺
遵循一般程序2，自中間體36 (600 mg, 2.0 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(2.0 g, 20.0 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色固體(0.30 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.54 (s, 3H), 8.34 (d, J 8.0, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 4.58 (s, 2H)。MS (m/z): 218.13 [ M+H] +)。 中間體 38 ： (2-(5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0 g, 8.12 mmol)、乙酸乙酯(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.56 g, 8.93 mmol)、吡啶(2.57 g, 32.48 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (6.45 g, 20.3 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：無色黏性固體(1.40 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.11 (d, J 1.2, 1H), 6.89 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.04-3.86 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):281.12 [ M+H] +)。 中間體 39 ： 2- 胺基 -1-(5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體38 (700 mg, 2.5 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(2.85 g, 25.0 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色黏性固體(1.10 g)。產率：＞100% (粗製物)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.21 (s, 2H), 7.69 (m, 2H), 4.96 (s,2H), 4.28 (t, J 5.2, 1H), 4.14 (t, J 5.2, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H)。MS (m/z): 181.14 [ M+H] +)。 中間體 40 ： (2-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500 mg, 4.03 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(776 mg, 4.43 mmol)、吡啶(1.27 g, 16.1 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (3.20 g, 10.1 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 甲醇及二氯甲烷(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色黏性固體(0.50 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.48 (s, 1H), 6.90 (t, J 6.0, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.12-3.85 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):282.12 [ M+H] +)。 中間體 41 ： 2- 胺基 -1-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體40 (500 mg, 1.78 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(2.03 g, 17.8 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色黏性固體(0.80 g)。產率：＞100% (粗製物)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.72 (d, J 2.8, 1H), 8.14 (s, 2H), 4.89 (t, J 5.6, 2H), 4.22 (t, J 4.8, 1H), 4.10-3.94 (m, 4H), 3.86 (t, J 5.2, 1H)。MS (m/z): 182.17 [ M+H] +)。 中間體 42 ： 7- 氟色滿 -4- 酮肟
在25℃下向於吡啶(25 ml)中之7-氟色滿-4-酮(2.0 g, 12 mmol)中添加羥胺鹽酸鹽(1.7 g, 24 mmol)。1 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.50 g)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):11.23 (s, 1H), 7.82 (dd, J 8.8,6.8, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 4.22 (t, J 6.0, 2H), 2.84 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 182.12 [ M+H] +)。 中間體 43 ： 8- 氟 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(30 ml)中之中間體42 (1.50 g, 8.30 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，50 ml, 50 mmol)。在室溫下2 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(9.70 g, 232 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸餾出溶劑且用戊烷洗滌殘餘物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.520 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):6.81-6.77 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H)。MS (m/z): 168.08 [ M+H] +)。 中間體 44 ： (2-(8- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體43 (0.50 g, 3.0 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.58 g, 3.3 mmol)、吡啶(0.95 g, 12 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.40 g, 7.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色液體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.45-7.40 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.81 (t, J 5.6, 1H), 4.54 (d, J 13.2, 1H), 4.41 (d, J 12.0,1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.14 (dd, J 17.2,6.0, 1H), 2.83 (t, J 12.0, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):225.17 [ M-Boc] +)。 中間體 45 ： 2- 胺基 -1-(8- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體44 (0.45 g, 1.39 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(1.58 g, 13.9 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色固體(0.30 g)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.96 (s, 2H), 7.54 (dd, J 8.4,6.0, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.58 (d, J 13.2, 1H), 4.44 (d, J 12.4, 1H), 3.83 (t, J 10.8, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.93 (t, J 11.2, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.89 (m, 1H)。MS (m/z): 225.15 ([ M+H] +)。 中間體 46 ： 6- 氟色滿 -4- 酮肟
在25℃下向於吡啶(25 ml)中之6-氟色滿-4-酮(2.0 g, 12 mmol)中添加羥胺鹽酸鹽(1.7 g, 24 mmol)。1 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.50 g)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):11.43 (s, 1H), 7.46 (dd, J 9.6,3.2, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J 8.8,4.8, 1H), 4.18 (t, J 6.0, 2H), 2.82 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 182.11 [ M+H] +)。 中間體 47 ： 7- 氟 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(30 ml)中之中間體46 (1.50 g, 8.28 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，55 ml, 55 mmol)。在室溫下2 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(9.73 g, 232 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸餾出溶劑且用戊烷洗滌殘餘物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.68 g)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):6.79 (dd, J 8.4,5.6, 1H), 6.59 (dd, J 10.8,2.8, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.88 (五重峰, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 168.08 [ M+H] +)。 中間體 48 ： (2-(7- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體47 (0.50 g, 3.0 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.58 g, 3.3 mmol)、吡啶(0.95 g, 12 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.4 g, 7.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色液體(0.40 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.40 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.83 (t, J 5.2, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.35 (br s,1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (d, J 11.6, 1H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):225.15 [ M-Boc] +)。 中間體 49 ： 2- 胺基 -1-(7- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體48 (0.45 g, 1.39 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(1.58 g, 13.9 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 灰白色固體(0.30 g)。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.05 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.58 (d, J 9.6, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.19 (d, J 8.8, 1H), 2.91 (t, J 9.6, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。MS (m/z): 225.13 ([ M+H] +)。 中間體 50 ： 8- 氟色滿 -4- 酮肟
在25℃下向於吡啶(12.5 ml)中之8-氟色滿-4-酮(1.0 g, 6 mmol)中添加羥胺鹽酸鹽(418 mg, 6 mmol)。2 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(8.5:91.5)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.92 g)。產率：84%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):11.42 (s, 1H), 7.60 (td, J 8.0,1.2, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94 (dt, J 8.0,5.2, 1H), 4.28 (t, J 6.0, 2H), 2.88(t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 182.15 [ M+H] +)。 中間體 51 ： 9- 氟 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(60 ml)中之中間體50 (900 mg, 4.96 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，29.8 ml, 29.8 mmol)。在室溫下2 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(5.84 g, 139 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸餾出以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(12:88)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.60 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.75 (dt, J 8.4,6.0, 1H), 6.60 (td, J 8.4,1.6, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.91 (五重峰, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 168.10 [ M+H] +)。 中間體 52 ： (2-(9- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體51 (0.50 g, 3.0 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.58 g, 3.3 mmol)、吡啶(0.95 g, 12 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.40 g, 7.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：無色半固體(0.60 g)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.31-7.23 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.82 (t, J 5.6, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.16 (d, J 13.6, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):225.14 [ M-Boc] +)。 中間體 53 ： 2- 胺基 -1-(9- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體52 (0.60 g, 1.85 mmol)、二氯甲烷(6 ml)及三氟乙酸(2.11 g, 18.5 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色固體(0.45 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.03 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 2H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.24 (d, J 15.6, 1H), 2.93 (t, J 10.4, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 225.12 ([ M+H] +)。 中間體 54 ： (2-(3,4- 二氫 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶(0.50 g, 3.73 mmol)、乙腈(15 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.718 g, 4.10 mmol)、EDC-HCl (0.857 g, 4.47 mmol)、HOBt (0.742 g, 4.84 mmol)及4-甲基嗎啉(0.942 g, 9.32 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：淺棕色固體(0.12 g)。產率：11%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J 5.6, 1H), 7.89 (d, J 5.6, 1H), 7.00 (t, J 5.6, 1H), 4.01 (d, J 6.0, 2H), 3.74 (t, J 6.0, 2H), 2.74 (t, J 6.4, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS (m/z): 292.21 ([ M+H] +)。 中間體 55 ： 2- 胺基 -1-(3,4- 二氫 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體54 (100 mg, 0.343 mmol)、二氯甲烷(6 ml)及三氟乙酸(391 mg, 3.43 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色固體(0.10 g)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J 6.0, 1H), 8.42 (d, J 5.6, 1H), 8.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.84 (t, J 5.6, 2H), 2.86 (t, J 5.6, 2H), 1.99 (t, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 192.14 ([ M+H] +)。 中間體 56 ： N-(2- 羥基苯基 ) 甲磺醯胺
將2-胺基苯酚(10 g, 91.6 mmol)及吡啶(21.7 g, 275 mmol)溶解於二氯甲烷(85 ml)中且冷卻至0℃。在0℃下添加甲烷磺醯氯(10.5 g, 91.63 mmol)，且在25℃下攪拌1 h。h後，將反應物料蒸餾出，用乙酸乙酯(150 ml)稀釋且用2 M HCl將pH調整至1。將有機層用水(50 ml)、鹽水溶液(2 × 50 ml)洗滌，蒸餾出以獲得粗製物。將粗製物與二異丙醚(50 ml)一起攪拌30 min.，過濾且在真空下乾燥，獲得呈棕色固體之標題化合物(10.5 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.19 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 6.79 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 2.93 (s, 3H)。MS (m/z): 186.19 ([ M-H] +)。 中間體 57 ： 5-( 甲基磺醯基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 醇
將中間體56 (5 g, 26.7 mmol)溶解於乙醇(43 ml)中且冷卻至0℃。在0℃下添加乙醇鈉溶液(21%於乙醇中，10.45 ml, 30.7 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。將反應物料蒸餾出且與THF (11 ml)一起共蒸餾。向殘餘物中添加DMF (40 ml)及環氧氯丙烷(2.47 g, 26.7mmol)且加熱至90℃。12 h後，使反應物料冷卻至25℃，用水(100 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(4 × 50 ml)萃取。將有機層用水(2 × 50 ml)、鹽水溶液(2 × 50 ml)洗滌，蒸餾出以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(36:64)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色黏性液體之標題化合物(5.0 g)。產率：77%。MS (m/z): 243.99 ([ M] +)。 中間體 58 ： 2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 醇
將中間體57 (5 g, 20.5 mmol)溶解於甲苯(100 ml)中且冷卻至0℃。在0℃下添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁(III)鈉溶液(60%於甲苯中，20 ml, 61.6 mmol)，且加熱至85℃。24 h後，使反應物料冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。將有機層蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.45 g)。產率：13%。MS (m/z): 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.75-6.67 (m, 3H), 6.57-6.53 (m, 1H), 5.32 (d, J 2.4, 1H), 4.96 (d, J 5.2, 1H), 4.20 (dd, J 12.0,4.0, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H)。MS (m/z): 166.10 ([ M+H] +)。 中間體 59 ： (2-(3- 羥基 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體58 (0.40 g, 2.42 mmol)、DMF (4 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.424 g, 2.42 mmol)、HATU (1.01 g, 2.66 mmol)及吡啶(0.211 g, 2.66 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：淺棕色液體(0.120 g)。產率：15%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.39 (d, J 7.2, 1H), 7.33 (t, J 7.2, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.62 (d, J 10.0, 1H), 4.34 (d, J 10.4, 1H), 3.85-3.62 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.14 (d, J 12.8, 1H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z):223.16 [ M-Boc] +)。 中間體 60 ： 2- 胺基 -1-(3- 羥基 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體59 (120 mg, 0.372 mmol)、二氯甲烷(6 ml)及三氟乙酸(424 mg, 3.72 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色固體(0.12 g)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.10 (m, 3H), 7.46-7.10 (m, 3H), 4.65-3.61 (m, 5H), 3.44-3.16 (m, 2H), 2.93 (m, 1H)。MS (m/z): 223.15 ([ M+H] +)。 中間體 61 ： N-(2- 羥基苯基 ) 甲磺醯胺
在25℃下向1-氟-2-硝基苯(10 g, 71 mmol)、碳酸鉀(20 g, 142 mmol)於DMF (400 ml)中之溶液中添加2-巰基乙醇(5.5 g, 71 mmol)，且加熱至110℃。12 h後，使反應物料冷卻至室溫，用水(500 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 250 ml)萃取水層。將有機層用水(2 × 250 ml)、鹽水溶液(2 × 250 ml)洗滌且將溶劑蒸餾出，獲得呈棕色黏性固體之標題化合物(8.0 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.18 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.17 (t, J 6.4, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H)。MS (m/z): 198.46 ([ M-H] +)。 中間體 62 ： (2- 氯乙基 )(2- 硝基苯基 ) 硫烷
在50℃以下向於甲苯(50 ml)中之中間體61 (8.0 g, 46.11 mmol)中添加亞硫醯氯(14.33 g, 120.5 mmol)，且加熱至100℃。12 h後，使反應物料冷卻至室溫且將溶劑蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈深黃色液體之標題化合物(5.0 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.20 (dd, J 8.0, 1.6, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 3.86 (t, J 7.2, 2H), 3.52 (t, J 7.2, 2H)。MS (m/z): 218.20 ([ M+H] +)。 中間體 63 ： 1-((2- 氯乙基 ) 磺醯基 )-2- 硝基苯
在50℃以下向於乙酸(50 ml)中之中間體62 (5.0 g, 23 mmol)中添加30%過氧化氫溶液(15 ml, 138 mmol)，且加熱至100℃。12 h後，使反應物料冷卻至室溫，用冰冷卻水淬滅，用二氯甲烷(3 × 100 ml)萃取且將溶劑蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(3.0 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.17 (dd, J 7.6, 1.6, 1H), 8.14 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 4.15 (t, J 6.4, 2H), 4.00 (t, J 6.4, 2H)。 中間體 64 ： 2-((2- 氯乙基 ) 磺醯基 ) 苯胺
向於乙醇(13.5 ml)中之中間體63 (3.0 g, 12 mmol)中添加水(1.5 ml)、鐵(2.68 g, 48 mmol)及濃HCl (1.62 ml)，且加熱至80℃。8 h後，經由矽藻土過濾反應物料，用乙醇(30 ml)洗滌並濃縮。向殘餘物中添加水(50 ml)，用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取且將溶劑蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.51 (dd, J 8.4,1.6, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.89 (dd, J 8.4,0.8, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 2H)。MS (m/z): 220.16 ([ M+H] +)。 中間體 65 ： 3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 1,1- 二氧化物
向於DMF (5 ml)中之中間體64 (1.50 g, 6.82 mmol)中添加碳酸鉀(2.64 g, 19.1 mmol)，且加熱至100℃。12 h後，使反應物料冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。將有機層用水(3 × 30 ml)、鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌且將溶劑蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.90 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.49 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J 8.4,0.8, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.37 (m, 2H)。MS (m/z): 184.15 ([ M+H] +)。 中間體 66 ： 2- 氯 -1-(1,1- 二氧負離子基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
向於二氯甲烷(5 ml)中之中間體65 (0.45 g, 2.46 mmol)中添加三乙胺(497 mg, 4.91 mmol)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(832 mg, 7.37 mmol)，且在25℃下攪拌4 h。4 h後，用碳酸氫鈉溶液(20 ml)淬滅，且用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色液體之標題化合物(0.50 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.87 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.74 (dd, J 8.4,0.8, 1H), 7.68 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.52 (dt, J 7.6,0.8, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 260.07 ([ M+H] +)。 中間體 67 ： 2- 疊氮基 -1-(1,1- 二氧負離子基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
向於DMSO (30 ml)中之中間體66 (0.50 g, 1.93 mmol)中添加疊氮化鈉(0.188 g, 2.9 mmol)，且在25℃下攪拌12 h。12 h後，用水(200 ml)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 150 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色之標題化合物(0.40 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.87 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.75 (d, J 8.0, 1H), 7.68 (dt, J 7.2,1.6, 1H), 7.51 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (t, J 6.0, 2H), 3.89 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 289.21 ([ M+Na] +)。 中間體 68 ： 2- 胺基 -1-(1,1- 二氧負離子基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
向於甲醇(14 ml)中之中間體67 (0.40 g, 1.5 mmol)中添加5% Pd/C (50%濕，300 mg)，且在氫氣壓力(30 psi)下在25℃下攪拌2 h。2 h後，經由矽藻土床過濾，用甲醇(5 ml)洗滌且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及二氯甲烷(25:75)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈無色黏性固體之標題化合物(0.13 g)。產率：36%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.85 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.72 (dd, J 8.4,0.8, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 (s, 2H)。MS (m/z): 241.18 ([ M+H] +)。 中間體 69 ： 2- 氯 -1-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
向於二氯甲烷(5 ml)中之1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(0.65 g, 4.84 mmol)中添加三乙胺(1.96 g, 19.4 mmol)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(1.64 g, 14.5 mmol)，且在25℃下攪拌4 h。4 h後，用碳酸氫鈉溶液(20 ml)淬滅，且用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(50:50)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色液體之標題化合物(0.65 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.26 (dd, J 4.8,1.2, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.23 (dd, J 8.4,4.8, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.90 (t, J 6.8, 2H), 2.02 (m, 2H)。MS (m/z): 211.20 ([ M+H] +)。 中間體 70 ： 2- 疊氮基 -1-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
向於DMSO (30 ml)中之中間體69 (0.65 g, 3.10 mmol)中添加疊氮化鈉(0.302 g, 4.65 mmol)，且在25℃下攪拌12 h。12 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 40 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(0.45 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.25 (dd, J 4.4,1.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.66 (t, J 6.0, 2H), 2.88 (t, J 6.8, 2H), 2.00 (m, 2H)。MS (m/z): 218.18 ([ M+H] +)。 中間體 71 ： 2- 胺基 -1-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
向於甲醇(14 ml)中之中間體70 (0.45 g, 2.07 mmol)中添加5% Pd/C (50%濕，220 mg)，且在氫氣壓力(30 psi)下在25℃下攪拌3 h。3 h後，經由矽藻土床過濾，用甲醇(5 ml)洗滌且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及二氯甲烷(10:90)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色黏性固體之標題化合物(0.25 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.22 (dd, J 4.8,1.6, 1H), 8.09 (d, J 6.8, 1H), 7.20 (dd, J 8.0,4.4, 1H), 3.69 (t, J 6.0, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.87 (t, J 6.8, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (s, 2H)。MS (m/z): 192.17 ([ M+H] +)。 中間體 72 ： 6,7- 二氟色滿 -4- 酮肟
在25℃下向於吡啶(25 ml)中之6,7-二氟色滿-4-酮(2.5 g, 14 mmol)中添加羥胺鹽酸鹽(1.9 g, 27 mmol)。16 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。將有機層用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸餾出且用戊烷洗滌，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.50 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):11.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J 11.6,9.2, 1H), 7.09 (dd, J 11.6,7.2, 1H), 4.22 (t, J 6.0, 2H), 2.83 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 200.22 [ M+H] +)。 中間體 73 ： 7,8- 二氟 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(30 ml)中之中間體72 (1.50 g, 7.53 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，50 ml, 50 mmol)。在室溫下2 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(8.86 g, 211 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸餾出溶劑且用戊烷洗滌殘餘物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.60 g)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.90 (dd, J 11.6,8.0, 1H), 6.82 (dd, J 12.8,8.4, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.87 (五重峰, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 186.11 [ M+H] +)。 中間體 74 ： (2-(7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體73 (0.50 g, 2.7 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.52 g, 3.0 mmol)、吡啶(0.85 g, 11 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.1 g, 6.8 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色固體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.69 (dd, J 10.8,8.8, 1H), 7.31 (dd, J 11.6,8.0, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83 (t, J 10.8, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):243.15 [ M-Boc] +)。 中間體 75 ： 2- 胺基 -1-(7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體74 (0.60 g, 1.75 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(2.00 g, 17.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：棕色固體(0.30 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.02 (s, 2H), 7.78 (dd, J 11.2,8.8, 1H), 7.39 (dd, J 11.6,8.8, 1H), 4.54 (d, J 13.6, 1H), 4.41 (d, J 12.0, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.94 (t, J 12.0, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。MS (m/z): 243.14 ([ M+H] +)。 中間體 76 ： 5- 氟 -2-((4- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 ) 苯甲酸甲基酯
將2-胺基-5氟苯甲酸甲基酯(5.0 g, 30 mmol)及三乙胺(3.0 g, 30 mmol)溶解於甲苯(20 ml)中，且冷卻至0℃。在0℃下添加4-甲基苯磺醯氯(5.0 g, 26 mmol)，且加熱至65℃。5 h後，使反應物料冷卻至室溫，過濾且用熱甲苯(10 ml)洗滌。使用旋轉蒸發儀在真空下濃縮濾液。向粗製物中添加異丙醇(5 ml)，加熱至55℃且在室溫下攪拌2 h。過濾沈澱固體且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(4.0 g)。產率：42%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.07 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J 8.8, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (m/z): 323.99 ([ M+H] +)。 中間體 77 ： 2-((N-(4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 )-4- 甲基苯基 ) 磺醯胺基 )-5- 氟苯甲酸甲基酯
向於DMSO (20 ml)中之中間體76 (4.0 g, 12 mmol)中添加碳酸鈉(4.0, 38 mmol)，且加熱至65℃。在65℃下添加4-溴丁酸乙酯(3.1 g, 15 mmol)，且在115℃下攪拌6 h。使反應物料冷卻至60℃-65℃，添加水(50 ml)及甲苯(30 ml)，且在室溫下攪拌30 min。用甲苯(3 × 50 ml)萃取水層，將合併的有機層用鹽水溶液洗滌且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾。向殘餘物中添加甲醇(10 ml)，且加熱至回流持續15 min。在室溫下1 h後，過濾沈澱固體，用甲醇洗滌，且在真空下在50℃下乾燥，獲得呈棕色固體之標題化合物(4.0 g)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.59 (dd, J 8.8,3.2, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.00 (d, J 8.8,5.2, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.39 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.16 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 438.09 ([ M+H] +)。 中間體 78 ： 7- 氟 -5- 側氧基 -1- 甲苯磺醯基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -4- 甲酸乙基酯
經5 min.向冷卻至0℃的於THF (20 ml)中之第三丁醇鉀(1.60g, 14 mmol)中緩慢添加於THF (10 ml)中之中間體77 (4.0 g, 9.1 mmol)，且在0℃-5℃下攪拌3 h。用乙酸(0.79 ml)淬滅反應物料且使其達到室溫，添加水(50 ml)及甲苯(30 ml)並攪拌15 min。用甲苯(3 × 50 ml)萃取水層，將合併的有機層用鹽水溶液洗滌且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾。向殘餘物中添加異丙醇(10 ml)，且加熱至回流持續15 min。在室溫下1 h後，添加環己烷(10 ml)，過濾沈澱固體，用異丙醇:環己烷(1:1)洗滌且在真空下在50℃下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.0 g)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.52-7.31 (m, 7H), 4.19 (q, J 7.2, 2H), 3.99 (t, J 6.4, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.27 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 428.05 ([ M+Na] +)。 中間體 79 ： 7- 氟 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 苯并 [b] 氮呯 -5- 酮
向中間體78 (2.0 g, 4.9 mmol)中添加硫酸(15 g, 150 mmol)及水(2 ml)，且加熱至100℃持續2 h。使反應物料冷卻至0℃，用冰冷水淬滅，用20% NaOH溶液鹼化至pH 9，且用乙酸乙酯(3 × 100 ml)萃取。將合併的有機層用鹽水溶液洗滌且使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色液體之標題化合物(0.60 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.19-7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J 8.8,4.4, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.67 (t, J 7.2, 2H), 2.10 (m, 2H)。MS (m/z): 180.05 ([ M+H] +)。 中間體 80 ： (2-(7- 氟 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體79 (0.50 g, 2.8 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(0.54 g, 3.1 mmol)、吡啶(0.88 g, 11 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.2 g, 7.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色液體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.60-7.47 (m, 3H), 6.91 (t, J 5.6, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.65 (d, J 12.8, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H)。MS (m/z):237.17 [ M-Boc] +)。 中間體 81 ： 7- 氟 -1- 甘胺醯基 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 苯并 [b] 氮呯 -5- 酮
遵循一般程序2，自中間體80 (0.60 g, 1.78 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(2.03 g, 17.8 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：棕色固體(0.30 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.96 (s, 2H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)。MS (m/z): 237.24 ([ M+H] +)。 中間體 82 ： 2- 氯 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於乙醇(40 ml)中之氰基乙醯胺(3.0 g, 35.6 mmol)、1,1,1,三氟戊-2,4-二酮(5.0 g, 32.4 mmol)中添加二乙胺(1.68 g, 23 mmol)，且將反應混合物加熱至70℃持續12 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾且用乙醇(20 ml)洗滌，以獲得粗製物。將粗製化合物(6 g)緩慢添加至POCl 3(80 ml, 0.86 mol)中，且加熱至110℃持續12 h。12 h後，使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾出反應混合物，以獲得粗製物。藉由combi-Flash使用乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色液體之標題化合物(5.0 g)。產率76%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.06 (s, 1H), 2.68 (s, 3H)。MS (m/z): 221.10 ([ M+H] +)。 中間體 83 ： 2- 氯 -N-(4- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺
向於THF (30 ml)中之2-胺基-5-氟苄醇(3.0 g, 21 mmol)中添加三乙胺(2.20 g, 21 mmol)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(2.40 g, 21 mmol)，且在25℃下攪拌16 h。16 h後，用水(50 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(19:81)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.75 (s, 1H), 7.49 (dd, J 8.8,5.2, 1H), 7.24 (dd, J 9.6,3.2, 1H), 7.11 (dt, J 8.4,3.2, 1H), 5.48 (t, J 5.6, 1H), 4.48 (d, J 5.2, 2H), 4.33 (s, 2H)。MS (m/z): 216.12 ([ M-H] +)。 中間體 84 ： 7- 氟 -1,5- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -2(3H)- 酮
向冷卻至0℃之於乙醇(20 ml)中之中間體83 (2.5 g, 11 mmol)中添加21%乙醇鈉於乙醇中之溶液(7.5 ml, 23 mmol)，且加熱至90℃。24 h後，使反應混合物冷卻至0℃，用水(15 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.0 g)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.92 (dd, J 10.0,3.2, 1H), 6.79 (dt, J 8.8,3.2, 1H), 6.60 (dd, J 8.8,4.8, 1H), 5.13 (t, J 5.6, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35 (d, J 4.8, 2H)。MS (m/z): 180.37 ([ M-H] +)。 中間體 85 ： 7- 氟 -1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯
向冷卻至0℃之於THF (20 ml)中之中間體84 (1.0 g, 5.5 mmol)中添加氫化鋁鋰(520 mg, 14 mmol)，且接著加熱至80℃。4 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加0.6 ml水，之後添加15% NaOH溶液(0.6 ml)及水(2 ml)，用水(15 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。蒸餾出濾液，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色液體之標題化合物(0.60 g)。產率：76%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.00 (dd, J 10.8,2.4, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.97 (m,2H)。MS (m/z): 168.06 ([ M+H] +)。 中間體 86 ： (2-(7- 氟 -2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體85 (500 mg, 3.0 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(520 mg, 3.0 mmol)、吡啶(0.95 g, 12.0 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.40 g, 7.5 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色液體(0.60 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.52 (dd, J 8.4,5.2, 1H), 7.38 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.90 (t, J 6.0, 1H), 4.64 (d, J 13.2, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.96 (d, J 12.4, 1H), 3.77 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 3.62 (t, J 11.6, 1H), 3.27 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 2.81 (t, J 11.6, 1H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z):225.14 [ M-Boc] +)。 中間體 87 ： 2- 胺基 -1-(7- 氟 -2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體86 (500 mg, 1.50 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(1.80 g, 15 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀： 棕色液體(0.30 g)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.05 (s, 2H), 7.60 (dd, J 8.8,5.2, 1H), 7.43 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.67 (d, J 13.6, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.02 (d, J 12.4, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.93 (m, 1H)。MS (m/z): 225.12 ([ M+H] +)。 中間體 88 ： 2- 氯 -N-(3- 氟 -2- 羥基苯基 ) 乙醯胺
向於4-甲基-2-戊酮(8.4 ml)中之2-胺基-6-氟苯酚(1.0 g, 7.86 mmol)中添加碳酸氫鈉(1.60 g, 19.12 mmol)、水(8.4 ml)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(1.06 g, 9.44 mmol)，且在110℃下攪拌16 h。16 h後，用水(50 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(12.5:87.5)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.700 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.04 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.67 (d, J 8.0, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.39 (s, 2H)。MS (m/z): 204.11 ([ M+H] +)。 中間體 89 ： 8- 氟 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
在25℃下向於DMF (3 ml)中之中間體88 (700 mg, 3.44 mmol)中添加碳酸鉀(475 mg, 3.44 mmol)。4 h後，用水(30 ml)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體，用水(20 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.40 g)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.88 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)。MS (m/z): 166.08 ([ M-H] +)。 中間體 90 ： 8- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪
向冷卻至0℃之於THF (20 ml)中之中間體89 (800 mg, 4.79 mmol)中添加氫化鋁鋰(454 mg, 12 mmol)，且接著在25℃下攪拌。2 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加0.6 ml水，之後添加15% NaOH溶液(0.6 ml)及水(2 ml)，用水(15 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。蒸餾出濾液，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(0.60 g)。產率：81%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.62 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.19 (dt, J 3.6,1.6, 2H), 3.30 (m, 2H)。MS (m/z): 154.07 ([ M+H] +)。 中間體 91 ： (2-(8- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體90 (600 mg, 3.92 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(755 mg, 4.31 mmol)、三乙胺(1.59 g, 15.7 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (3.12 g, 9.79 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：淺黃色液體(0.80 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.67 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.32 (t, J 4.4, 2H), 4.01 (d, J 6.0, 2H), 3.89 (t, J 4.4, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):211.10 [ M-Boc] +)。 中間體 92 ： 2- 胺基 -1-(8- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序2，自中間體91 (800 mg, 2.58 mmol)、二氯甲烷(9 ml)及三氟乙酸(2.94 g, 2.58 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 淺棕色液體(0.70 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.18 (s, 3H), 7.08 (t, J 8.8, 1H), 6.94 (dt, J 8.4,6.0, 1H), 4.38 (t, J 4.4, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (br s, 2H), MS (m/z): 211.06 ([ M+H] +)。 中間體 93 ： 2- 氯 -N-(2,4- 二甲氧基苯基 ) 乙醯胺
向於二氯甲烷(100 ml)中之2,4-二甲氧基苯胺(10.0 g, 65 mmol)中添加三乙胺(13 g, 130 mmol)，且冷卻至0℃。在0℃下添加氯乙醯氯(8.8 g, 78 mmol)，且在25℃下攪拌3 h。3 h後，用水(50 ml)稀釋，且用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色固體之標題化合物(10.0 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.35 (s, 1H), 7.75 (d, J 8.4, 1H), 6.63 (d, J 2.4, 1H), 6.51 (dd, J 8.8, 2.8, 1H), 4.31 (s, 2H, 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。MS (m/z): 230.11 ([ M+H] +)。 中間體 94 ： 2- 氯 -N-(2- 羥基 -4- 甲氧基苯基 ) 乙醯胺
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(40 ml)中之中間體93 (4.0 g, 17.42 mmol)中添加AlCl 3(9.28 g, 69.7 mmol)，且在0℃下攪拌3 h。在室溫下12 h後，用冰-水(200 ml)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(2.0 g)。產率：53%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.65 (d, J 8.8, 1H), 6.45 (d, J 2.4, 1H), 6.38 (dd, J 8.8, 2.8, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。MS (m/z): 216.16 ([ M+H] +)。 中間體 95 ： 7- 甲氧基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
向於丙酮(50 ml)中之中間體94 (2.0 g, 9.27 mmol)中添加碳酸鉀(1.28 g, 9.27 mmol)，且加熱至60℃。4 h後，將反應混合物濃縮，溶解於乙酸乙酯(100 ml)中且用鹽水溶液(3 × 30 ml)洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.3 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.51 (s, 1H), 6.80 (d, J 8.4, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。MS (m/z): 180.12 ([ M+H] +)。 中間體 96 ： 7- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪
將於THF (20 ml)中之中間體95 (1.30 g, 7.3 mmol)添加至0℃冷卻之氫化鋁鋰(0.69 g, 18 mmol)於THF (15 ml)中之懸浮液中，且接著在25℃下攪拌。3 h後，使反應混合物冷卻至0℃，用5% NaOH溶液(7 ml)淬滅。經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。蒸餾出濾液，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色之標題化合物(0.80 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.49 (td, J 8.8,1.2, 1H), 6.30 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.09 (t, J 4.0, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H)。MS (m/z): 166.10 ([ M+H] +)。 中間體 97 ： (2-(7- 甲氧基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體96 (800 mg, 4.84 mmol)、二氯甲烷(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(933 mg, 5.33 mmol)、三乙胺(1.96 g, 19.4 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (3.85 g, 12.1 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：棕色黏性液體(1.10 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.87 (s, 1H), 6.93 (t, J 5.6, 1H), 6.49 (d, J 2.8, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (t, J 4.0, 2H), 3.97 (d, J 6.0, 2H), 3.81 (t, J 4.4, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):223.19 [ M-Boc+H] +)。 中間體 98 ： 2- 胺基 -1-(7- 甲氧基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體97 (1.10 g, 3.42 mmol)、二氯甲烷11 ml)及三氟乙酸(3.89 g, 34.12 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色固體(0.90 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.14 (br s, 3H), 8.03 (d, J 7.6, 0.7H), 7.28 (br s, 0.3H), 6.54-6.49 (m, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.89 (s, 0.6H), 3.77 (s, 1.4H), 3.71 (s,3H)。MS (m/z):223.12 [ M-TFA+H] +)。 中間體 99 ： 2- 側氧基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向丙二醯胺(4.9 g, 48 mmol)中添加1,1,1,5,5,5-六氟乙醯丙酮(10 g, 48 mmol)及環丁碸(10 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃持續2 h，之後在170℃下加熱3.5 h。3.5 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，過濾沈澱固體，用水(20 ml)洗滌，在真空下在80℃下乾燥2 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(9.8 g)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。MS (m/z):275.14 [ M+H] +)。 中間體 100 ： 4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
向中間體99 (9.5 g, 35 mmol)中添加硫酸(21 ml)及水(13 ml)，且加熱至170℃持續16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(800 ml)中且攪拌20 min。過濾沈澱固體，在真空下乾燥，溶解於二氯甲烷中且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體之標題化合物(5.8 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.90 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)。MS (m/z):230.08 [ M-H] +)。 中間體 101 ： 2- 氯 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶
向冷卻至0℃之中間體100 (5.5 g, 24 mmol)中添加POCl 3(5.5 ml, 59 mol)，之後添加三乙胺(3.3 ml, 24 mmol)。將反應混合物加熱至125℃持續15 h。15 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水淬滅，且用二乙醚(2 × 30 ml)萃取。使有機層蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用己烷作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈棕色液體之標題化合物(0.450 g)。產率：7%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.97 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)。 中間體 102 ： (2-(3- 甲基 -5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自3-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500 mg, 3.62 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、DMF (5 ml)、N-Boc-甘胺酸(697 mg, 3.98 mmol)、吡啶(1.14 g, 14.5 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (2.88 g, 9.05 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色黏性固體(0.55 g)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.91 (t, J 6.0, 1H), 4.80 (s, 0.8H), 4.71 (s, 1.2H), 3.96-3.87 9 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):296.13 [ M+H] +)。 中間體 103 ： 2- 胺基 -1-(3- 甲基 -5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體102 (500 mg, 1.61 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(1.93 g, 16.9 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色黏性固體(0.650 g)。產率：＞100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.12 (s, 1H), 7.88 (br s, 3H), 4.89 (d, J 4.4, 2H), 4.01-3.88 (m, 6H), 2.45 (s, 3H)。MS (m/z):196.19 [ M-TFA+H] +)。 中間體 104 ： (2- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.0 g, 5.20 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.0 g, 5.72 mmol)、吡啶(1.65 g, 20.8 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (4.14 g, 13.01 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.45 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.91 (s, 1H), 4.96 (s, 0.8H), 4.87 (s, 1.2H), 4.24 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):250.27 [ M-Boc+H] +)。 中間體 105 ： 2- 胺基 -1-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體104 (700 mg, 2.0 mmol)、二氯甲烷(10 ml)及三氟乙酸(2.28 g, 20.0 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色黏性固體(0.72 g)。產率：100%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.12 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (t, J 5.6, 1H), 4.17 (t, J 5.2, 1H), 4.05-3.99 (m, 3H), 3.93 (t, J 5.6, 1H)。MS (m/z):250.17 [ M-TFA+H] +)。 中間體 106 ： (2-(5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪(950 mg, 7.71 mmol)、乙酸乙酯(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.49 g, 8.48 mmol)、吡啶(2.44 g, 30.9 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (6.14 g, 19.30 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：無色黏性固體(1.35 g)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.59 (s, 1H), 6.84 (t, J 4.8, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.63 (s, 1.2H), 4.10 (t, J 5.2, 1.2H), 4.02 (t, J 5.2, 0.8H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.80 (t, J 5.2, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):281.19 [ M+H] +)。 中間體 107 ： 2- 胺基 -1-(5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體106 (350 mg, 1.25 mmol)、二氯甲烷(3.5 ml)及三氟乙酸(1.42 g, 12.5 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色黏性固體(0.80 g)。產率：＞100% (粗製物)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.10 (s, 1H), 8.19 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38 (t, J 5.2, 1.3H), 4.28 (t, J 5.2, 0.7H), 4.04-3.95 (m, 2.7H), 3.89 (t, J 5.2, 1.3H)。MS (m/z):181.17 [ M-TFA+H] +)。 中間體 108 ： 2- 側氧基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向丙二醯胺(4.9 g, 48 mmol)中添加1,1,1,5,5,5-六氟乙醯丙酮(10 g, 48 mmol)及環丁碸(10 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃持續2 h，之後在170℃下加熱3.5 h。3.5 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，過濾沈澱固體，用水(20 ml)洗滌，在真空下在80℃下乾燥2 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(9.8 g)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。MS (m/z):275.14 [ M+H] +)。 中間體 109 ： 4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
向中間體108 (9.5 g, 35 mmol)中添加硫酸(21 ml)及水(13 ml)，且加熱至170℃持續16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(800 ml)中且攪拌20 min。過濾沈澱固體，在真空下乾燥，溶解於二氯甲烷中且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體之標題化合物(5.8 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.90 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)。MS (m/z):230.08 [ M-H] +)。 中間體 110 ： 2- 溴 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶
向冷卻至0℃之中間體109 (2.0 g, 8.65 mmol)中添加POBr 3(6.20 g, 21.6 mmol)，之後添加三乙胺(0.876 g, 8.65 mmol)。將反應混合物加熱至130℃持續3.5 h。3.5 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水(150 ml)淬滅，且用二乙醚(3 × 100 ml)萃取。使有機層蒸發，獲得呈棕色液體之標題化合物(1.70 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。 中間體 111 ： (2-(6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -4(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(950 mg, 7.71 mmol)、乙酸乙酯(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.49 g, 8.48 mmol)、吡啶(2.44 g, 30.9 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (6.14 g, 19.30 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：無色黏性固體(1.0 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.32 (s, 1H), 6.98 (t, J 5.6, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.12 (t, J 6.0, 2H), 4.01 (d, J 6.0, 2H), 3.85 (t, J 6.0, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS (m/z):281.22 [ M+H] +)。 中間體 112 ： 2- 胺基 -1-(6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -4(5H)- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體111 (460 mg, 1.60 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(2.8 g, 25 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：灰白色黏性固體(0.480 g)。產率：＞100% (粗製物)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.20 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.83 (t, J 5.2, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H)。MS (m/z):181.14 [ M-TFA+H] +)。 中間體 113 ： (2-(2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(500 mg, 7.71 mmol)、乙腈(15 ml)、N-Boc-甘胺酸(643 mg, 3.67 mmol)、EDC.HCl (845 mg, 4.41 mmol)、HOBt (731 mg, 4.77 mmol)及4-甲基嗎啉(929 mg, 9.18 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2.7:97.3)作為溶析液。外觀：灰白色固體(200 mg)。產率：18%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J 5.6, 1H), 8.04 (d, J 5.2, 1H), 7.06 (t, J 6.0, 1H), 4.30 (t, J 4.8, 2H), 4.05 (d, J 6.0, 2H), 3.92 (t, J 4.4, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS (m/z):294.16 [ M+H] +)。 中間體 114 ： 2- 胺基 -1-(2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體113 (200 mg, 0.68 mmol)、二氯甲烷(2 ml)及三氟乙酸(777 mg, 6.82 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：黃色黏性固體(0.300 g)。產率：＞100% (粗製物)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J 5.6, 1H),8.28 (s, 3H), 8.23 (d, J 6.0, 1H), 1H), 4.40 (t, J 4.8, 2H), 4.21 (d, J 4.4, 2H), 3.95 (t, J 4.8, 2H)。MS (m/z):194.14 [ M-TFA+H] +)。 中間體 115 ： 4- 氯 -5- 氟 -2- 硝基苯酚
使於二氯甲烷(99 ml)中之4-氯-3-氟苯酚(4.93 g, 33.69 mmol)冷卻至0℃，添加硫酸(3.30 g, 33.69 mmol)，且之後在-5℃下添加硝酸(3.60 g, 757.1 mmol)。1 h後，淬滅至冰冷水(50 ml)中，且用二氯甲烷(3 × 100 ml)萃取。將有機層用碳酸氫鈉溶液(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色固體之標題化合物(3.50 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 11.79 (s, 1H), 8.22 (d, J 7.6, 1H), 7.13 (d, J 10.8, 1H)。MS (m/z): 190.11 ([ M-H] +)。 中間體 116 ： 2-(4- 氯 -5- 氟 -2- 硝基苯氧基 ) 乙酸乙基酯
在25℃下向於丙酮(44 ml)中之中間體115 (3.50 g, 18.3 mmol)中添加碳酸鉀(2.53 g, 18.3 mmol)。添加溴乙酸乙酯(3.05 g, 18.3 mmol)，且加熱至70℃。15 h後，將反應混合物濃縮，用二氯甲烷(100 ml)稀釋，用10%碳酸氫鈉溶液(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺綠色固體之標題化合物(4.20 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.07 (d, J 7.6, 1H), 6.82 (d, J 9.6, 1H). 4.76 (s, 2H), 4.31 (q, J 7.2, 2H), 1.32 (t, J 7.1, 3H)。MS (m/z): 278.18 ([ M+H] +)。 中間體 117 ： 6- 氯 -7- 氟 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 ))
向於甲醇(30 ml)及水(30 ml)中之中間體116 (4.20 g, 15.13 mmol)中添加鐵(5.06 g, 90.77 mmol)及氯化銨(8.09 g, 151.3 mmol)，且加熱至80℃。24 h後，趁熱過濾反應混合物且用含10%二氯甲烷之甲醇(150 ml)洗滌，在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水(50 ml)，用乙酸乙酯(2 ×100 ml)萃取，用鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(2.0 g)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.80 (s, 1H), 7.16 (d, J 10.0, 1H), 6.98 (d, J 7.6, 1H). 4.62 (s, 2H)。MS (m/z): 200.15 ([ M-H] +)。 中間體 118 ： 6- 氯 -7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(90 ml)中之中間體117 (1.90 g, 9.43 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，23.6 ml, 23.6 mmol)。在室溫下24 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(11.1 g, 264 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(12:88)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.20 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.75 (d, J 10.4, 1H), 6.65 (d, J 7.6, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.13 (t, J 2.4, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H)。MS (m/z): 188.12 ([ M+H] +)。 中間體 119 ： (2-(6- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體118 (1.0 g, 5.33 mmol)、二氯甲烷(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.02 g, 5.86 mmol)、三乙胺(21.15 g, 21.32 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (4.24 g, 13.33 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：淺棕色固體(0.70 g)。產率：38%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.18 (s, 1H), 7.06 (d, J 10.4, 1H), 7.01 (t, J 6.0, 1H), 4.30 (t, J 4.4, 2H), 4.20 (d, J 8.4, 2H), 3.86 (t, J 4.4, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS (m/z):245.10 [ M-Boc+H] +)。 中間體 120 ： 2- 胺基 -1-(6- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體119 (700 mg, 2.33 mmol)、二氯甲烷(7 ml)及三氟乙酸(1.99 g, 20.3 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：淺棕色液體(0.640 g)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.31(s, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.14 (t, J 10.4, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H)。MS (m/z): 245.19 ([ M-TFA+H] +)。 中間體 121 ： 2- 氯 -3- 氟 -6- 硝基苯酚
向於DMSO (20 ml)中之2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(20.0 g, 103.3 mmol)中添加KOH (5.79 g, 103.3 mmol於水(64 ml)中)，且在室溫下攪拌。12 h後，過濾反應混合物且用水(50 ml)洗滌。用石油醚(2 × 50 ml)洗滌水層，在0℃下使用2 N HCl將pH調整至3-4。過濾沈澱固體，用水(50 ml)洗滌，溶解於二氯甲烷(100 ml)中且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之標題化合物(6.0 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 11.52 (s, 1H), 8.07 (dd, J 9.6,6.0, 1H), 7.13 (dd, J 9.2,8.0, 1H)。MS (m/z): 190.06 ([ M-H] +)。 中間體 122 ： 2-(2- 氯 -3- 氟 -6- 硝基苯氧基 ) 乙酸乙基酯
在25℃下向於丙酮(44 ml)中之中間體121 (5.0 g, 26.1 mmol)中添加碳酸鉀(3.61 g, 26.1 mmol)。添加溴乙酸乙酯(4.36 g, 26.1 mmol)，且加熱至70℃。15 h後，將反應混合物濃縮，用二氯甲烷(100 ml)稀釋，用10%碳酸氫鈉溶液(100 ml)、鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色固體之標題化合物(2.800 g)。產率：38%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.88 (dd, J 9.2,5.6, 1H), 7.13 (dd, J 9.2,7.2, 1H). 4.81 (s, 2H), 4.32 (q, J 7.2, 2H), 1.33 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 278.17 ([ M+H] +)。 中間體 123 ： 8- 氯 -7- 氟 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
向於甲醇(30 ml)及水(30 ml)中之中間體122 (2.80 g, 10.09 mmol)中添加鐵(3.38 g, 60.51 mmol)及氯化銨(5.39 g, 100.9 mmol)，且加熱至80℃。24 h後，趁熱過濾反應混合物且用含10%二氯甲烷之甲醇(150 ml)洗滌，在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水(50 ml)，用乙酸乙酯(2 ×100 ml)萃取，用鹽水溶液(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，獲得呈棕色固體之標題化合物(1.8 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.87 (s, 1H), 7.03 (t, J 8.8, 1H), 6.86 (dt, J 8.8,5.2, 1H). 4.72 (s, 2H)。MS (m/z): 200.18 ([ M-H] +)。 中間體 124 ： 8- 氯 -7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪
在0℃下向冷卻至0℃之於二氯甲烷(85 ml)中之中間體123 (1.80 g, 8.93 mmol)中添加DIBAL-H (1 M於甲苯中，22.3 ml, 22.3 mmol)。在室溫下48 h後，使反應混合物冷卻至0℃，緩慢添加氟化鈉(10.5 g, 250 mmol)及水(5 ml)且攪拌30 min。用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應混合物，且經由矽藻土床過濾並用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將有機層用鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(12:88)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.10 g)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.72 (t, J 4.0, 1H), 6.54 (dd, J 9.2,5.6, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.23 (t, J 4.0, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H)。MS (m/z): 188.14 ([ M+H] +)。 中間體 125 ： (2-(8- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自中間體124 (1.0 g, 5.33 mmol)、二氯甲烷(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.02 g, 5.86 mmol)、三乙胺(21.15 g, 21.32 mmol)及T 3P (丙基膦酸酐) (4.24 g, 13.33 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(21:79)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.75 g)。產率：41%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.82 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.40 (t, J 4.4, 2H), 4.00 (d, J 6.0, 2H), 3.89 (t, J 4.4, 2H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z):345.82 [ M+H] +)。 中間體 126 ： 2- 胺基 -1-(8- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體125 (700 mg, 2.33 mmol)、二氯甲烷(7 ml)及三氟乙酸(1.99 g, 20.3 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀： 淺棕色液體(0.640 g)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.31(s, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.14 (t, J 10.4, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H)。MS (m/z): 245.19 ([ M-TFA+H] +)。 中間體 127 ： 2-(2- 甲醯基 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 菸鹼甲腈
在氮氣氣氛下向於DMF (2 ml)中之1H-吡咯-2-甲醛(0.500 g, 5.26 mmol)中添加碳酸鉀(0.727 g, 5.26 mmol)及2-氯-3-氰基吡啶(1.46 g, 10.5 mmol)，且將反應混合物加熱至70℃持續12 h。12 h後，使反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中添加水(10 ml)，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.55 g)。產率：53%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.59 (s, 1H), 8.83 (dd, J 4.8,2.0, 1H), 8.57 (dd, J 7.6,1.6, 1H), 7.71 (dd, J 7.6,4.8, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.37 (dd, J 4.0,1.6, 1H), 6.57 (dd, J 7.6,2.8, 1H)。MS (m/z): 198.04 ([ M+H] +)。 中間體 128 ： 1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸
向於丙酮(4 ml)中之中間體127 (0.500 g, 2.54 mmol)中添加於水(7.4 ml)中之過錳酸鉀(0.401 g, 2.54 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續12 h。12 h後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用水(5 ml)洗滌。將濾液用二氯甲烷(20 ml)洗滌，且用2 N HCl將pH調整至3。過濾沈澱固體，用水(1 ml)洗滌且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體之標題化合物(0.250 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.56 (s, 1H), 8.81 (dd, J 5.2,2.0, 1H), 8.53 (dd, J 7.6,1.6, 1H), 7.72 (dd, J 7.6,4.8, 1H), 7.40 (dd, J 2.8,2.0, 1H), 7.05 (dd, J 3.6,2.4, 1H), 6.41 (dd, J 3.2,2.8, 1H)。MS (m/z): 214.05 ([ M+H] +)。 中間體 129 ： N- 乙基 -4- 氟 -3- 甲基苯胺
向於DMF (15 ml)中之4-氟-3-甲基苯胺(3.0 g, 24 mmol)中添加氫氧化銫一水合物(4.83 g, 28.8 mmol)，之後添加2-碘乙烷(7.48 g, 47.9 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌18 h。18 h後，用水(25 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 25 ml)萃取。將有機層用水(2 × 25 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(1:99)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(1.40 g)。產率：38%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.84 (t, J 9.60, 1H), 6.39 (d, J 7.6,0, 1H), 6.34 (t, J 4.4, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.14 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 154.03 ([ M+H] +)。 中間體 130 ： N- 異丙基 -3- 甲基苯胺
向於DMF (2.5 ml)中之間甲苯胺(2.5 g, 23 mmol)中添加氫氧化銫一水合物(3.90 g, 23)，之後添加2-碘丙烷(4.0 g, 23 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌18 h。18 h後，用水(25 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 25 ml)萃取。將有機層用水(2 × 25 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(1:99)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(2.20 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.93 (t, J 8.0, 1H), 6.34-6.28 (m, 3H), 5.18 (d, J 7.6,0, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (dt, J 6.4, 6H)。MS (m/z): 150.00 ([ M+H] +)。 中間體 131 ： 2-(2- 甲醯基 -1H- 吡咯 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於DMF (10 ml)中之1H-吡咯-2-甲醛(1.00 g, 10.52 mmol)中添加碳酸鉀(2.90 g, 21.03 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。添加中間體1 (3.17 g, 11.57 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。用水(100 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 150 ml)萃取。將有機層用水(2 × 150 ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)、鹽水溶液(2 × 150 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(4:94)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.70 g)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 9.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.70 (d, J 0.8, 1H), 7.48 (dd, J 4.0,1.6, 1H), 6.67 (t, J 3.2, 1H)。MS (m/z): 334.20 ([ M+H] +)。 中間體 132 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸
向於丙酮(32 ml)中之中間體131 (1.70 g, 5.10 mmol)中添加於水(21.4 ml)中之過錳酸鉀(2.42 g, 15.3 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續12 h。12 h後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用水(20 ml)洗滌。藉由2 N NaOH溶液將濾液pH調整至10-12，用二氯甲烷(50 ml)洗滌，且用2 N HCl將pH調整至3。過濾沈澱固體，用水(2 ml)洗滌且在真空下乾燥，得到呈棕色固體之標題化合物(0.550 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (dd, J 2.8,2.0, 1H), 7.15 (dd, J 3.6,1.6, 1H), 6.51 (t, J 7.3.6, 1H)。 中間體 133 ： N- 乙基 -4- 氟苯胺
向於DMF (15 ml)中之4-氟苯胺(2.0 g, 218 mmol)中添加氫氧化銫一水合物(3.63 g, 21.6 mmol)，之後添加2-碘乙烷(5.61 g, 36 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌18 h。18 h後，用水(25 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 25 ml)萃取。將有機層用水(2 × 25 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(1:99)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(1.30 g)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.92 (t, J 8.8, 2H), 6.53 (dd, J 8.4,4.0, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.15 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 139.99 ([ M+H] +)。 中間體 134 ： 2-(3- 甲醯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於DMF (15 ml)中之1H-吡唑-3-甲醛(1.50 g, 15.6 mmol)中添加碳酸鉀(4.31 g, 31.22 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。添加中間體1 (4.71 g, 17.2 mmol)且攪拌30 min。用水(100 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 150 ml)萃取。將有機層用水(2 × 150 ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)、鹽水溶液(2 × 150 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(6.6:93.4)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.20 g)。產率：23%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz):10.08 (s, 1H), 8.79 (dd, 3.2, 1H), 8.61 (s,1H), 7.18 (d, J 3.2, 1H)。MS (m/z): 335.32 ([ M+H] +)。 中間體 135 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
向於DMF (8 ml)中之中間體134 (0.50 g, 1.50 mmol)中添加過硫酸氫鉀複合鹽(Oxone) (2.00 g, 3.25 mmol)，且將反應混合物加熱至25℃持續1.5 h。1.5 h後，用水(75 ml)淬滅反應混合物且攪拌1 h。過濾沈澱固體，用水(50 ml)洗滌，溶解於乙酸乙酯(50 ml)中且乾燥濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.425 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.43 (s, 1H), 8.69 (d, J 3.2, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.09 (d, J 2.8, 1H)。MS (m/z): 331.11 ([ M+H] +)。 中間體 136 ： 2- 肼基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於乙醇(50 ml)中之中間體1 (5.0 g, 18.2 mmol)中添加水合肼(0.816 g, 16.3 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃持續5 h。5 h後，用水(75 ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(17:83)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈深黃色固體之標題化合物(1.80 g)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.39 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.35 (s, 2H)。MS (m/z): 271.22 ([ M+H] +)。 中間體 137 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸 2- 甲基酯
向中間體136 (0.500 g, 1.85 mmol)中添加2,4-二側氧基戊酸甲酯(0.267 g, 1.85 mmol)及乙酸(7.5 ml)，且將反應混合物加熱至120℃持續12 h。12 h後，將反應混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(75 ml)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(17:83)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(0.10 g)。產率：14%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。MS (m/z): 379.28 ([ M+H] +)。 中間體 138 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
向中間體137 (80 mg, 0.21 mmol)中添加甲醇(4 ml)，且冷卻至0℃。添加2 N NaOH溶液(2 ml)，將反應混合物在25℃下攪拌1 h。1 h後，將反應混合物濃縮，添加水(10 ml)且使用2 N HCl將pH調整至3。過濾沈澱固體，用水(10 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(50 mg)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 14.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.06 (s, 1H)。MS (m/z): 365.28 ([ M+H] +)。 中間體 139 ： N- 乙基 -3,4- 二氟苯胺
向於DMF (15 ml)中之3,4-二氟苯胺(2.0 g, 15.49 mmol)中添加氫氧化銫一水合物(3.12 g, 18.59 mmol)，之後添加2-碘乙烷(4.83 g, 30.98 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌18 h。18 h後，用水(25 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 25 ml)萃取。將有機層用水(2 × 25 ml)、鹽水溶液(3 × 25 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(0.1:99.9)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色液體之標題化合物(1.30 g)。產率：53%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.11 (m, 1H), 6.49 (m,1H), 6.32 (m, 1H), 5.73 (t, J 4.8, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.15 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 158.07 ([ M+H] +)。 中間體 140 ： N- 乙基吡啶 -4- 胺
向冷卻至0℃之於THF (40 ml)中之4-吡啶基胺(5.0 g, 53.12 mmol)中添加BuLi (3.40 g, 53.12 mmol；21.25 ml (2.5 M於THF中))，且攪拌30 min。在25℃下向反應混合物中添加碘乙烷(9.94 g, 63.75 mmol)，且攪拌2 h。2 h後，用飽和氯化銨溶液(50 ml)淬滅反應混合物，且用含5% MeOH之二氯甲烷(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及二氯甲烷(5:95)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(1.30 g)。產率：20%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.03 (dd, J 5.2,1.6, 2H), 6.92 (m,1H), 6.53 (d, J 4.8,1.6, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.16 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 123.08 ([ M+H] +)。 中間體 141 ： 3,5- 二氯 -N- 乙基嗒嗪 -4- 胺及 5,6- 二氯 -N- 乙基嗒嗪 -4- 胺
向於乙酸丁酯(25 ml)中之3,4,5-三氯嗒嗪(5.0 g, 27.26 mmol)中添加乙胺(70%於水中，5.26 ml, 81.78 mmol)，且將反應混合物加熱至45℃持續3 h。3 h後，使反應混合物蒸發，以獲得粗製物。將粗產物與二異丙醚(10 ml)一起攪拌，過濾，用二異丙醚(5 ml)洗滌，且獲得呈淺黃色液體之標題化合物混合物(3.5 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.76 (s,1H), 8.69 (s,1H), 7.19 (t, J 5.2,1H), 6.79 (t, J 5.2, 1H), 3.70 (m,2H), 3.63 (m, 2H), 1.91 (t, J 6.8, 3H, 1.86 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 192.13 ([ M] +)。 中間體 142 ： N- 乙基嗒嗪 -4- 胺
向於乙醇(5 ml)中之中間體141 (1.0 g, 5.206 mmol)中添加Pd/C (5%，50%濕，60 mg)，且於高壓釜中在氫氣壓力(0.2巴)下在40℃下攪拌12 h。12 h後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙醇(25 ml)洗滌。將濾液與固體碳酸鉀(2 g)一起攪拌，過濾並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇及二氯甲烷(3:97)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.32 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.54 (dd, J 3.2,0.8, 1H), 8.48 (d, J 6.0, 1H), 6.87 (br s,1H), 6.55 (dd, J 6.0,3.2, 1H), 3.14 (m, 2H), 1.17 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 124.04 ([ M+H] +)。 中間體 143 ： 4- 氟 -N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯胺
向於DMF (20 ml)中之4-氟苯胺(2.0 g, 18.0 mmol)中添加碳酸鈉(3.82 g, 36.0 mmol)，之後添加1-溴-2-甲氧基乙烷(2.50 g, 18.0 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃並攪拌18 h。18 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用水(100 ml)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。將有機層用水(2 × 150 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(8.1:91.9)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色液體之標題化合物(2.10 g)。產率：69%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.91-6.87 (m,2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 5.46 (t, J 5.6, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (q, J 5.6, 2H)。 中間體 144 ： N-( 環丙基甲基 )-4- 氟苯胺
向於乙腈(35 ml)中之4-氟苯胺(1.0 g, 9.0 mmol)及環丙烷甲酸(1.51 g, 27.1 mmol)中添加硼烷-氨複合物(556 mg, 18.0 mmol)，之後添加甲磺酸(1.730 g, 18.0 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃並攪拌18 h。18 h後，使反應混合物冷卻至室溫並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(10.5:89.5)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色液體之標題化合物(250 mg)。產率：17%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 6.90-6.86 (m,2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.52 (t, J 5.6, 1H), 2.84 (t, J 6.4, 2H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H)。MS (m/z): 166.11 ([ M+H] +)。 中間體 145 ： 5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯
向2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(5.0 g, 36.9 mmol)中添加亞硝酸鈉(2.55 g, 36.9 mmol)、甲苯(60 ml)及水(3 ml)，且在0℃下攪拌30 min。添加丙炔酸甲酯(1.09 g, 12.9 mmol)且升溫至室溫。1 h後，用水(25 ml)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯30 ml)萃取。將有機層完全蒸餾出，以獲得粗製物。將粗產物與石油醚(25 ml)一起攪拌，過濾且用石油醚(10 ml)洗滌，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.4g)。產率：34%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 14.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)。MS (m/z): 195.11 ([ M+H] +)。 中間體 146 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 (147a) 及 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲基酯 (147b)
向於DMF (35 ml)中之中間體145 (1.50 g, 7.72 mmol)中添加碳酸鉀(2.13 g, 14.46 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。添加中間體131 (2.33 g, 8.5 mmol)且攪拌30 min。用水(100 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 150 ml)萃取。將有機層用水(2 × 150 ml)、鹽水溶液(2 × 150 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得21a及21b之粗製混合物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(4.6:95.4)作為溶析液純化粗製物。化合物23a溶析較快，且23b稍後溶析。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(21a：1.50 g及21b：0.90 g)。產率：72%。
146a： 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):8.19 (s, 1H), 7.33 (s,1H), 3.89 (s, 3H)。MS (m/z): 431.45 ([ M-H] +)。
146b： 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):8.17 (s, 1H), 7.50 (s,1H), 4.02 (s, 3H)。MS (m/z): 433.43 ([ M+H] +)。 中間體 147 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
向冷卻至0℃之於THF (20 ml)中之中間體146a (500 mg, 1.16 mmol)中添加於水(10 ml)中之NaOH (0.80 mg, 19.9 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌3 h。3 h後，用冰冷水淬滅反應混合物且使用2 N HCl將pH調整至3。用二氯甲烷(3 × 20 ml)萃取水溶液且完全蒸餾出，以獲得粗製物。將粗產物用石油醚洗滌，獲得呈灰白色固體之標題化合物(250 mg)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。MS (m/z): 419.21[ M+H] +)。 中間體 148 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
向冷卻至0℃之於THF (8 ml)中之中間體146b (200 mg, 0.46 mmol)中添加於水(4 ml)中之NaOH (0.31 g, 7.87 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌2 h。2 h後，用冰冷水淬滅反應混合物且使用2 N HCl將pH調整至3。用二氯甲烷(3 × 20 ml)萃取水溶液且完全蒸餾出，且與石油醚(2 ml)一起攪拌並過濾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(90 mg)。產率：47%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。MS (m/z): 441.34 ([ M+Na] +)。 中間體 149 ： 2,7- 二溴 -N5,N5,N10,N10- 四甲基 -5H,10H- 二吡咯并 [1,2-a:1',2'-d] 吡嗪 -5,10- 二胺
向4-溴-吡咯-2-甲醛(5.0 g, 28.7 mmol)中添加於40%水中之二甲胺(25 ml, 0.36 mol)，且將反應混合物在25℃下攪拌4 h。4 h後，用水(25 ml)淬滅反應混合物。過濾所形成之固體，用1 N NaOH溶液(25 ml)、乙酸乙酯(5 ml)洗滌且在真空下乾燥12 h。將固體與二乙醚(10 ml)一起攪拌30 min.，過濾，用二乙醚(5 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物(3.50 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.07 (d, J 1.6, 2H), 6.20 (d, J 1.2, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.13 (s, 12H)。 中間體 150 ： 4- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲醛
向冷卻至-78℃之於THF (100 ml)中之中間體149 (1.50 g, 3.73 mmol)中添加第三丁基鋰(1.5 M於戊烷中，9.95 ml, 14.92 mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下添加碘甲烷(2.11 g, 14.92 mmol)，在-78℃下攪拌30 min.，在-50℃下攪拌1 h，且接著在25℃下攪拌30 min。用水(25 ml)及碳酸氫鈉溶液(50 ml)淬滅反應混合物。將反應混合物加熱至90℃。15 h後，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾有機層，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色黏性固體之標題化合物(50 mg)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 11.78 (s, 1H), 9.37 (d, J 1.2, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.78 (t, 1.6, 1H), 2.05 (s, 3H)。MS (m/z): 110.01 ([ M+H] +)。 中間體 151 ： 2-(2- 甲醯基 -4- 甲基 -1H- 吡咯 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於DMF (35 ml)中之中間體150 (0.50 g, 4.58 mmol)中添加碳酸鉀(1.27 g, 9.16 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。添加中間體1 (1.38 g, 5.04 mmol)且攪拌30 min。用水(10 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 15 ml)萃取。將有機層用水(2 × 15 ml)、鹽水溶液(2 × 15 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(4:94)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.50 g)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 9.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.17 (s, 3H)。MS (m/z): 348.25 ([ M+H] +)。 中間體 152 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸
向於丙酮(18 ml)中之中間體151 (0.50 g, 1.44 mmol)中添加於水(13 ml)中之過錳酸鉀(0.455 g, 2.88 mmol)，且將反應混合物加熱至25℃持續4 h。12 h後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用水(20 ml)洗滌。利用2 N HCl將濾液pH調整至3，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.150 g)。產率：28%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (d, J 1.2, 1H), 2.12 (s, 3H)。MS (m/z): 364.19 ([ M+H] +)。 中間體 153 ： 5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯
向冷卻至0℃之於甲醇(65 ml)中之2,4-二側氧基戊酸甲基酯(5.0 g, 34.6 mmol)中添加水合肼(80%)且攪拌30 min。在室溫下30 min.後，使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾出溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 ml)中，用水(2 × 20 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且使用旋轉蒸發儀在減壓下濃縮。將所獲得之粗製物與石油醚(20 ml)一起攪拌，過濾且用石油醚(10 ml)洗滌，獲得呈灰白色固體之標題化合物(3.0 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.71 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS (m/z): 140.96 ([ M+H] +)。 中間體 154 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯
向於DMF (10 ml)中之中間體153 (1.0 g, 7.14 mmol)中添加碳酸鉀(1.97 g, 14.27 mmol)，且在25℃下攪拌30 min。添加中間體1 (2.33 g, 8.5 mmol)且攪拌30 min。用水(30 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。將有機層用水(2 × 50 ml)、鹽水溶液(2 × 50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.70 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):8.03 (s, 1H), 6.85 (s,1H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。MS (m/z): 379.11 ([ M+H] +)。 中間體 155 ： 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸
向冷卻至0℃之於THF (40 ml)中之中間體154 (1.0 g, 2.64 mmol)中添加於水(20 ml)中之NaOH (1.80 g, 44.95 mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌3 h。3 h後，用冰冷水(10 ml)淬滅反應混合物，使用2 N HCl將pH調整至3，用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。將有機層用水(2 × 20 ml)洗滌，使用旋轉蒸發儀在真空下蒸餾，以獲得粗製物。將粗製化合物用二乙醚(5 ml)洗滌，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.60 g)。產率：62%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。MS (m/z): 365.07 ([ M+H] +)。 中間體 156 ： 2- 肼基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於乙醇(50 ml)中之中間體82 (5.0 g, 22.7 mmol)中添加水合肼(1.02 g, 20.3 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃持續72 h。72 h後，用水(75 ml)淬滅反應混合物且過濾沈澱固體並用水(100 ml)洗滌，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(37:63)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.30 g)。產率：27%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。MS (m/z): 217.20 ([ M+H] +)。 中間體 157 ： 1-(3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲基酯
向中間體156 (1.30 g, 6.01 mmol)中添加2,4-二側氧基戊酸甲酯(0.867 g, 6.01 mmol)及乙酸(20 ml)，且將反應混合物加熱至120℃持續12 h。12 h後，將反應混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(75 ml)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 ml)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(37:63)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(0.155 g)。產率：8%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。MS (m/z): 325.34 ([ M+H] +)。 中間體 158 ： 1-(3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
向中間體157 (155 mg, 0.47 mmol)中添加THF (13 ml)，且冷卻至0℃。添加於水(12 ml)中之NaOH (329 mg, 8.22 mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌2 h。2 h後，用水((5 ml)淬滅反應混合物，且使用2 N HCl將pH調整至3。用二氯甲烷(3 × 20 ml)萃取水層。將有機層用水(20 ml)洗滌且在真空下濃縮，獲得呈黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。MS (m/z): 311.24 ([ M+H] +)。 中間體 159 ： (S)-2- 側氧基 -5-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(500 mg, 2.18 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(269 mg, 2.18 mmol)、吡啶(1.73 g, 21.8 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (3.47 g, 10.9 mmol；6.94 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體(320 mg)。產率：43%。MS (m/z): 335.18 ([ M+H] +)。 中間體 160 ： (S)-5-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體159 (310 mg, 0.927 mmol)、二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(1.06 g, 9.27 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色黏性液體(0.60 g)。產率：＞100%。MS (m/z): 235.28 ([ M-TFA+H] +)。 中間體 161 ： (S)-2- 側氧基 -5-(5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(500 mg, 2.18 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、DMF (1 ml)、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(271 mg, 2.18 mmol)、吡啶(690 mg, 8.72 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (1.74 g, 5.45 mmol；7.12 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(11.6:88.4)作為溶析液。外觀：灰白色固體(150 mg)。產率：20%。MS (m/z): 336.17 ([ M+H] +)。 中間體 162 ： (S)-5-(5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體161 (150 mg, 0.467 mmol)、二氯甲烷(2.5 ml)及三氟乙酸(532 mg, 4.67 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色黏性液體(0.30 g)。產率：＞100%。MS (m/z): 236.33 ([ M-TFA+H] +)。 中間體 163 ： (S)-2-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 )-5- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自(R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(1.49 g, 6.53 mmol)、乙酸乙酯(18 ml)、7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.00 g, 6.53 mmol)、吡啶(2.06 g, 26.12 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (5.19 g, 16.32 mmol；10.4 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.00 g)。產率：42%。MS (m/z): 265.25 ([ M-Boc+H] +)。 中間體 164 ： (S)-5-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮三氟乙酸鹽
遵循一般程序2，自中間體163 (850 mg, 2.33 mmol)、二氯甲烷(8.5 ml)及三氟乙酸(2.66 g, 23.3 mmol)合成標題化合物。純化：未進行。外觀：棕色黏性液體(0.900 g)。產率：＞100%。MS (m/z): 265.25 ([ M-TFA+H] +)。 中間體 165 ： (S)-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲酸甲基酯
向於1,4-二噁烷(20 ml)中之(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲基酯(0.50 g, 3.49 mmol)中添加2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(1.26 g, 5.24 mmol)、xantphos (412 mg, 0.713 mmol)、碳酸銫(2.28 g, 6.69 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(320 mg, 0.349 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。30 min.後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(50 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯:石油醚(16:84)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色液體之標題化合物(400 mg)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.34 (t, J 0.8, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.02 (dd, J 9.6,3.6, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H)。MS (m/z): 303.28 ([ M+H] +)。 中間體 166 ： (S)-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 側氧基吡咯啶 -2- 甲酸
向中間體165 (300 mg, 0.993 mmol)中添加THF (7 ml)，且冷卻至0℃。添加於水(1.7 ml)中之LiOH (71.3 mg, 2.98 mmol)，將反應混合物在25°C下攪拌16 h。16 h後，添加水(5 ml)，將反應混合物濃縮，且使用2 N HCl將pH調整至5。用含10%甲醇之二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取水層，用鹽水溶液(20 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物與石油醚(5 ml)一起研磨，過濾沈澱固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(50 mg)。產率：17%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.98 (dd, J 9.6,3.2, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H)。MS (m/z): 289.31 ([ M+H] +)。 中間體 167 ： (2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(1.00 g, 6.08 mmol)、乙酸乙酯(20 ml)、N-Boc-甘胺酸(1.06 g, 6.08 mmol)、吡啶(1.93 g, 24.36 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (4.84 g, 15.22 mmol；9.7 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.20 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 7.98 (d, J 7.6, 1H), 7.82 (d, J 7.6, 1H), 7.47 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.34 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.21 (t, J 6.0, 1H), 4.23 (d, J 6.0, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z): 322.03 ([ M+Boc+H] +)。 中間體 168 ： 2- 胺基 -N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-N- 甲基乙醯胺鹽酸鹽
向中間體167 (500 mg, 1.56 mmol)中添加乙醇(10 ml)及HCl (1.13 g, 31.1 mmol)，且加熱至70℃。1 h後，冷卻至0℃，過濾固體且用乙醇(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.24 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.57 (s, 3H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.50 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.39 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS (m/z): 222.09 ([ M-HCl+H] +)。 中間體 169 ： N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2- 氯乙醯胺
向於二氯甲烷(80 ml)中之苯并[d]噻唑-2-胺(3.0 g, 19.97 mmol)中添加三乙胺(4.04 g, 39.95 mmol)，且冷卻至0℃。添加氯乙醯氯(2.70 g, 23.97 mmol)，且在25℃下攪拌3 h。3 h後，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 ml)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗製物。使來自管柱之合併純淨流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(2.40 g)。產率：53%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.71 (s, 1H), 8.01 (d, J 7.6, 1H), 7.78 (d, J 8.0, 1H), 7.47 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.35 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.46 (s, 2H)。
MS (m/z): 227.18 ([ M+H] +)。 中間體 170 ： 2- 疊氮基 -N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺
向於DMSO (10 ml)中之中間體169 (1.00 g, 4.00 mmol)中添加疊氮化鈉(400 mg, 7.0 mmol)，且在25℃下攪拌4 h。4 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，過濾所形成之沈澱物且在真空下乾燥，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(0.90 g)。產率：90%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.56 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.0, 1H), 7.77 (d, J 8.0, 1H), 7.47 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.34 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.29 (s, 2H)。MS (m/z): 234.13 ([ M+H] +)。 中間體 171 ： 2- 胺基 -N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
向於THF (10.6 ml)中之中間體170 (800 mg, 3.43 mmol)中添加三苯基膦(1.80 g, 6.86 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。添加水(1.6 ml mmol)，且在75℃下攪拌4 h。3 h後，用水(50 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 ml)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。向粗製物中添加乙醇(5 ml)及HCl (0.8 ml)，在0℃下攪拌30 min。過濾所形成之沈澱物，用乙醇(5 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(600 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.54 (s, 3H), 8.03 (d, J 7.6, 1H), 7.79 (d, J 8.0, 1H), 7.48 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.36 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 3.99 (q, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 208.17 ([ M-HCl+H] +)。 中間體 172 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.58 g, 7.32 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、苯并[d]噻唑-2-胺(1.00 g, 6.66 mmol)、吡啶(2.11 g, 26.6 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (4.24 g, 13.3 mmol；8.5 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(21:79)作為溶析液。外觀：灰白色固體(0.85 g)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 12.54 (s, 1H), 8.03 (d, J 7.6, 1H), 7.75 (d, J 8.0, 1H), 7.46 (dt, J 8.4,1.2, 1H), 7.33 (d, J 8.0, 1H), 4.40 (dd, J 8.0,4.8, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。MS (m/z): 348.03 ([ M+H] +)。 中間體 173 ： (S)-N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
向中間體172 (630 mg, 1.80 mmol)中添加乙醇(10 ml)及HCl (66 mg, 1.80 mmol)，且加熱至80℃。1 h後，冷卻至0℃，過濾固體且用乙醇(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.41 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 13.04 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.81 (d, J 8.0, 1H), 7.49 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.37 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.55 (t, J 7.6, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), MS (m/z): 248.17 ([ M-HCl+H] +)。 中間體 174 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序1，自(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸(1.44 g, 6.70 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、N-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(1.00 g, 6.09 mmol)、吡啶(1.93 g, 24.4 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (3.87 g, 12.2 mmol；7.7 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(23:77)作為溶析液。外觀：灰白色固體(1.50 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 8.00 (t, J 8.0, 1H), 7.83 (d, J 8.0, 1H), 7.47 (d, J 8.0, 1H), 7.35 (t, J 7.6, 1H), 4.95 (dd, J 7.6,4.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。MS (m/z): 361.96 ([ M+H] +)。 中間體 175 ： ((S)-N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
向中間體174 (600 mg, 1.70 mmol)中添加於二噁烷中之2 M HCl (6.6 ml)，且在室溫下攪拌。1 h後，用二乙醚(20 ml)稀釋，過濾固體且用二乙醚(50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.45 g)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-D 6, 400 MHz): 10.38 (s, 1H), 8.96-8.92 (m, 1H), 8.04 (d, J 8.0, 1H), 7.88 (d, J 8.0, 1H), 7.51 (dt, J 7.6,1.2, 1H), 7.40 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), MS (m/z): 262.17 ([ M-HCl+H] +)。 中間體 176 ： (3aS,6S,6aS)-6-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 )-2,2- 二甲基四氫 -4H-[1,3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-c] 吡咯 -4- 酮
遵循一般程序1，自(3aS,4S,6aS)-2,2-二甲基-6-側氧基四氫-4H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-c]吡咯-4-甲酸(300 mg, 1.49 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(251 mg, 1.64 mmol)、吡啶(472 mg, 5.96 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (2.37 g, 7.44 mmol；14.9 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2.2:97.8)作為溶析液。外觀：灰白色固體(250 mg)。產率：49%。MS (m/z): 337.16 ([ M+H] +)。 中間體 177 ： (3aS,6S,6aS)-6-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 )-2,2- 二甲基 -5-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 四氫 -4H-[1,3] 二氧雜環戊烯并 [4,5-c] 吡咯 -4- 酮
向於1,4-二噁烷(15 ml)中之中間體176 (0.250, 0.74 mmol)中添加中間體110 (271 mg, 1.13 mmol)、xantphos (87.7 mg, 0.152 mmol)、碳酸銫(727 mg, 2.23 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(68.1mg, 0.743 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1.5 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 ml)洗滌並蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯:石油醚(19:81)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(120 mg)。產率：32%。MS (m/z): 496.25 ([ M+H] +)。 實例 1 2-((2-(3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
向於N-甲基吡咯啶酮(5 ml)中之中間體3 (200 mg, 1.10 mmol)中添加中間體1 (290 mg, 1.10 mmol)及N-二異丙基乙胺(270 mg, 2.10 mmol)，且加熱至50℃。2 h後，使反應混合物冷卻至室溫，用水(50 ml)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 25 ml)萃取。將有機層用水(3 × 100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液純化粗製物。將來自管柱之純淨流份合併並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物。產量：280 mg。產率%：62。熔點：174℃-177℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.42 (t, J 5.2, 1H), 7.49 (d, J 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 4.35 (d, J 5.2, 2H), 3.72 (t, J 6.4, 2H), 2.73 (t, J 6.4, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H)。MS (m/z): 429.19 ([ M+H] +)。 實例 2 2-((2-( 吲哚啉 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體5 (200 mg, 1.13 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (312 mg, 1.13 mmol)及N-二異丙基乙胺(147 mg, 1.13 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：230 mg。產率%：49。熔點：234℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.35 (t, J 4.8, 1H), 8.00 (d, J 8.0, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J 7.2, 1H), 7.16 (t, J 7.6, 1H), 7.01 (dd, J 7.2,6.4, 1H), 4.35 (d, J 5.2, 2H), 4.21 (t, J 8.4, 2H), 3.23 (t, J 8.0, 2H)。MS (m/z): 415.30 ([ M+H] +)。 實例 3 2-((2-(1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體7 (300 mg, 1.42 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (391 mg, 1.42 mmol)及N-二異丙基乙胺(184 mg, 1.42 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：250 mg。產率%：49。熔點：195℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.72 (t, J 5.6, 1H), 8.28 (dd, J 8.8,1.2, 1H), 8.09 (d, J 3.6, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.88 (dd, J 3.6,0.4, 1H), 4.93 (t, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 413.08 ([ M+H] +)。 實例 4 2-((2- 側氧基 -2-(3- 側氧基 -3,4- 二氫喹喏啉 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體9 (100 mg, 0.487 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (147 mg, 0.536 mmol)及N-二異丙基乙胺(189 mg, 1.46 mmol)合成標題化合物。純化： 乙酸乙酯及石油醚(35:65)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：70 mg。產率%：32。熔點：224℃-227℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.70 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 7.56 (d, J 8.0, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (t, J 6.8, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 4H)。MS (m/z): 444.14 ([ M+H] +)。 實例 5 2-((2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體11 (170 mg, 0.885 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(3 ml)、中間體1 (243 mg, 0.885 mmol)及N-二異丙基乙胺(343 mg, 2.65 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(32:68)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：21。熔點：206℃-208℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.74 (t, J 5.6, 1H), 8.28 (dd, J 8.8,4.8, 1H), 8.19 (d, J 4.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (dd, J 9.2,2.8, 1H), 7.19 (dt, J 9.2,2.8, 1H), 6.83 (d, J 3.6, 1H), 4.93 (d, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 431.19 ([ M+H] +)。 實例 6 2-((2- 側氧基 -2-(2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體13 (200 mg, 0.979 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (296 mg, 1.08 mmol)及N-二異丙基乙胺(380 mg, 2.94 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：110 mg。產率%：25。熔點：125℃-128℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):8.25 (t, J 5.6, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 4.49 (d, J 13.2, 1H), 4.08 (dd, J 16.8,6.0, 1H), 3.62 (dd, J 16.4,6.0, 1H), 2.91 (t, J 13.2, 1H), 2.77 (dd, J 12.8,5.2, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 1H)。MS (m/z): 443.28 ([ M+H] +)。 實例 7 2-((2- 側氧基 -2-(5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體16 (200 mg, 0.916 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (277 mg, 1.01 mmol)及N-二異丙基乙胺(355 mg, 2.75 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。外觀：乙酸乙酯及石油醚(27:73)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：19。熔點：145℃-148℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):7.95 (dd, J 7.6,1.6, 1H), 7.70 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.58 (t, J 7.2, 1H), 7.38 (d, J 7.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54 (t, J 5.6, 1H), 4.81 (d, J 5.6, 1H), 4.35 (d, J 14.8, 1H), 3.74 (d, J 15.6, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J 14.8, 1H), 2.60 (t, J 13.6 ,1H), 2.23 (d, J 3.6, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H)。MS (m/z): 457.26 ([ M+H] +)。 實例 8 2-((2- 側氧基 -2-(4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體19 (400 mg, 1.20 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (362 mg, 1.32 mmol)及N-二異丙基乙胺(465 mg, 3.60 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：50 mg。產率%：8。熔點：241℃-244℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.80 (s, 1H), 8.22 (t, J 5.6, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.67 (dt, J 12.8,5.2, 1H), 4.19 (dd, J 16.4,5.6, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.30 (m, 1H)。MS (m/z): 458.32 ([ M+H] +)。 實例 9 2-((2-(6- 氟 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體21 (200 mg, 0.960 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (290 mg, 1.06 mmol)及N-二異丙基乙胺(372 mg, 2.88 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：200 mg。產率%：46。熔點：209℃-212℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.41 (s, 1H), 7.58-7.49 7.44 (s,1H), 7.10 (d, J 8.8, 1H), 7.03 (dt, J 8.8,2.8, 1H), 4.34 (d, J 4.0, 2H), 3.71 (t, J 6.4, 2H), 2.74 (t, J 6.8, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)。MS (m/z): 447.25 ([ M+H] +)。 實例 10 2-((2-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體23 (170 mg, 0.809 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (244 mg, 0.890 mmol)及N-二異丙基乙胺(314 mg, 2.43 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：150 mg。產率%：41。熔點：198℃-201℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.46 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s,1H), 6.83 (dd, J 9.6,2.4, 1H), 6.76 (dt, J 8.4,2.4, 1H), 4.45 (d, J 5.6, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H)。MS (m/z): 449.18 ([ M+H] +)。 實例 11 2-((2-(2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體25 (200 mg, 1.04 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (314 mg, 1.14 mmol)及N-二異丙基乙胺(403 mg, 3.12 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：50 mg。產率%：11。熔點：146℃-149℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.45 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s,1H), 7.09 (t, J 7.2, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.47 (d, J 5.6, 2H), 4.27 (t, J 4.4, 2H), 3.91 (t, J 4.4, 2H)。MS (m/z): 431.19 ([ M+H] +)。 實例 12 2-((2-(3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體29 (300 mg, 1.45 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (439 mg, 1.60 mmol)及N-二異丙基乙胺(564 mg, 4.36 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：260 mg。產率%：42。熔點：124℃-128℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.24 (t, J 5.2, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.58 (d, J 12.8, 1H), 4.39 (d, J 11.6, 1H), 4.23 (dd, J 16.8,4.4, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.86 (t, J 12.4, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.81 (d, J 14.4, 1H)。MS (m/z): 445.21 ([ M+H] +)。 實例 13 2-((2-(2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體34 (200 mg, 0.971 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (293 mg, 1.07 mmol)及N-二異丙基乙胺(376 mg, 2.91 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：220 mg。產率%：51。熔點：152℃-154℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.34 (t, J 5.2, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 4.66 (d, J 13.2, 1H), 4.61 (t, J 13.2, 1H), 4.53 (d, J 14.4, 1H), 4.23 (dd, J 16.8,5.6, 1H), 3.97 (d, J 10.8, 1H), 3.77 (dd, J 16.4, 5.6, 1H), 3.60 (t, J 11.6, 1H), 2.87 (t, J 12.0, 1H)。MS (m/z): 445.28 ([ M+H] +)。 實例 14 1-((3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甘胺醯基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醯胺
遵循一般程序3，自中間體37 (300 mg, 1.38 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (417 mg, 1.52 mmol)及N-二異丙基乙胺(536 mg, 4.14 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：16。熔點：167℃-169℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.73 (s, 2H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 4.95 (d, J 4.4, 2H)。MS (m/z): 456.39 ([ M+H] +)。 實例 15 2-((2-(5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體39 (200 mg, 0.680 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (205 mg, 0.748 mmol)及N-二異丙基乙胺(351 mg, 2.72 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3:97)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：40。熔點：164℃-166℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.24 (t, J 4.8, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (d, J, 16.4, 1H), 4.82 (s, 0.8H), 4.64 (s, 1.2H), 4.41-4.38 (m 2H), 4.11-4.05 (m, 1.2H), 3.97-3.89 (m, 2.8H)。MS (m/z): 419.42 ([ M+H] +)。 實例 16 2-((2-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體41 (400 mg, 1.35 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (409 mg, 1.49 mmol)及N-二異丙基乙胺(700 mg, 5.42 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(7:93)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：14。熔點：202℃-204℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.52 (s, , 1H), 8.27 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.00 (s, 0.8H), 4.79 (s, 1.2H), 4.39 (d, J, 9.2, 2H), 4.19-4.12 (m, 1.2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.92-3.869 (m, 0.8H)。MS (m/z): 420.44 ([ M+H] +)。 實例 17 2-((2-(8- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體45 (300 mg, 1.30 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (400 mg, 1.58 mmol)及N-二異丙基乙胺(520 mg, 4.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：300 mg。產率%：49。熔點：138℃-141℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.27 (t, J 5.6, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.04-7.6.99 (m, 2H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.19 (dd, J,16.8,5.6, 1H), 3.82 (t, J 9.6, 1H), 3.69 (dd, J 16.8,5.2, 1H), 2.87 (t, J 10.8, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H)。MS (m/z): 463.26 ([ M+H] +)。 實例 18 2-((2-(7- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體49 (300 mg, 1.30 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (400 mg, 1.58 mmol)及N-二異丙基乙胺(520 mg, 4.0 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(16:84)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：310 mg。產率%：50。熔點：120℃-123℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.28 (t, J 5.2, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J 8.4, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H)。MS (m/z): 463.24 ([ M+H] +)。 實例 19 2-((2-(9- 氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體53 (300 mg, 0.88 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (268 mg, 0.976 mmol)及N-二異丙基乙胺(459 mg, 3.55 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：230 mg。產率%：56。熔點：108℃-112℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.26 (t, J 5.2, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 3H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.24 (d, J 14.8, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H)。MS (m/z): 463.25 ([ M+H] +)。 實例 20 2-((2-(3,4- 二氫 -1,6- 萘啶 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體55 (30 mg, 0.32 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (99 mg, 0.36 mmol)及N-二異丙基乙胺(169 mg, 1.31 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 甲醇及二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：45 mg。產率%：32。熔點：216℃-218℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (t, J 5.6, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J 5.6, 1H), 7.74 (d, J 5.6, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.47 (d, J 5.6, 2H), 3.81 (t, J 6.0, 2H), 2.77 (t, J 6.4, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H)。MS (m/z): 430.42 ([ M+H] +)。 實例 21 2-((2-(3- 羥基 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體60 (120 mg, 0.357 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (108 mg, 0.393 mmol)及N-二異丙基乙胺(184 mg, 1.43 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：40 mg。產率%：24。熔點：106℃-108℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.27 (s, 1H), 7.44-6.98 (m, 5H), 5.38 (d, J 4.0, 1H), 4.63 (d, J 10.4, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.43 (t, J 8.8, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H)。MS (m/z): 461.32 ([ M+H] +)。 實例 22 2-((2-(1,1- 二氧負離子基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體68 (120 mg, 0.499 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (151 mg, 0.549 mmol)及N-二異丙基乙胺(194 mg, 1.50 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：淺棕色固體。產量：100 mg。產率%：41。熔點：102℃-104℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.39 (t, J 5.2, 1H), 7.88 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 7.71-6.63 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.47 (d, J 5.2, 2H), 4.36 (t, J 6.0, 2H), 3.78 (t, J 6.0, 2H)。MS (m/z): 479.16 ([ M+H] +)。 實例 23 2-((2-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體71 (220 mg, 1.15 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (347 mg, 1.27 mmol)及N-二異丙基乙胺(446 mg, 3.45 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2:98)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：300 mg。產率%：60。熔點：127℃-130℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.46 (t, J 4.8, 1H), 8.25 (dd, J 4.4,0.8, 1H), 7.95 (d, J 8.0, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (dd, J 8.0, 4.4, 1H), 4.14 (d, J 5.2, 2H), 3.79 (t, J 5.6, 2H), 2.90 (t, J 6.8, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H)。MS (m/z): 430.40 ([ M+H] +)。 實例 24 2-((2-(7,8- 二氟 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體75 (300 mg, 1.20 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (370 mg, 1.40 mmol)及N-二異丙基乙胺(480 mg, 3.70 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：350 mg。產率%：59。熔點：130℃-133℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.31 (t, J 5.2, 1H), 7.69 (dd, J 10.8,8.8, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (dd, J 11.6,8.0, 1H), 4.54-4.47 4.35 (d, J 12.4, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.85 (t, J 10.8, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H)。MS (m/z): 481.23 ([ M+H] +)。 實例 25 2-((2-(7- 氟 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體81 (300 mg, 1.30 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (380 mg, 1.40 mmol)及N-二異丙基乙胺(490 mg, 3.8 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：200 mg。產率%：33。熔點：165℃-169℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.25 (t, J 5.2, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 4.53 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.68-2.49 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H)。MS (m/z): 475.25 ([ M+H] +)。 實例 26 2-((2-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體23 (180 mg, 0.856 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (208 mg, 0.942 mmol)及N-二異丙基乙胺(332 mg, 2.57 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：淺棕色固體。產量：70 mg。產率%：21。熔點：214℃-216℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.76 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (dd, J 10.0,2.8, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.47 (d, J 5.2, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H)。MS (m/z): 395.12 ([ M+H] +)。 實例 27 2-((2-(7- 氟 -2,3- 二氫苯并 [e][1,4] 氧氮呯 -1(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體87 (300 mg, 1.30 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (400 mg, 1.50 mmol)及N-二異丙基乙胺(502 mg, 4.00 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：50 mg。產率%：8。熔點：147℃-150℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.35 (s, 1H), 7.59 (dd, J 8.4,5.2, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 7.27 (dt, J 8.4,2.8, 1H), 4.69 (d, J 13.2, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.19 (d, J 16.8, 1H), 3.98 (d, J 12.0, 1H), 3.79 (d, J 16.4, 1H), 3.06 (t, J 11.6, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H)。MS (m/z): 463.24 ([ M+H] +)。 實例 28 2-((2-(8- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體92 (350 mg, 1.08 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (326 mg, 1.19 mmol)及N-二異丙基乙胺(698 mg, 5.4 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(18:82)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：280 mg。產率%：57。熔點：145℃-152℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (s,1H), 7.07 (t, J 8.8, 1H), 6.88 (dt, J 8.4,5.6, 1H), 4.48 (d, J 5.6, 2H), 4.34 (t, J 4.8, 2H), 3.97 (t, J 4.4, 2H)。MS (m/z): 449.12 ([ M+H] +)。 實例 29 2-((2-(7- 甲氧基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體98 (350 mg, 1.04 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (314 mg, 1.14 mmol)及N-二異丙基乙胺(673 mg, 5.20 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(18:82)作為溶析液。外觀：淺黃色固體。產量：280 mg。產率%：58。熔點：198℃-200℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s,1H), 6.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.43 (d, J 5.6, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.86 br s, 2H), 3.71 (s, 3H)。MS (m/z): 461.23 ([ M+H] +)。 實例 30 1-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2-((6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 酮
向於1,4-二噁烷(5 ml)中之中間體23 (0.30 g, 0.97 mmol)中添加2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(210 mg, 1.07 mmol)、BINAP (54.7 mg, 0.087 mmol)、碳酸銫(477 mg, 1.46 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加乙酸鈀(11 mg, 0.048 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在80℃下攪拌。1 h後，用水(10 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。使有機層蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(80 mg)。產率：22%。熔點：101℃-104℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.81 (d, J 2.8, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (m/z): 370.21 ([ M+H] +)。 實例 31 2-((4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1-(7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 乙 -1- 酮
向於1,4-二噁烷(10 ml)中之中間體23 (0.20 g, 0.65 mmol)中添加中間體101 (179 mg, 0.71 mmol)、BINAP (36.5 mg, 0.058 mmol)、碳酸銫(530 mg, 1.63 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加乙酸鈀(7.3 mg, 0.032 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在80℃下攪拌。2 h後，用水(10 ml)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 30 ml)萃取。使有機層蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(30 mg)。產率：7%。熔點：104℃-108℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J 7.6, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82-6.73 (m, 2H), 4.42 (d, J 6.0, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (d, J 4.0, 2H)。MS (m/z): 422.61 ([ M+H] +)。 實例 32 2-((2-(5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體39 (400 mg, 1.36 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(8 ml)、中間體82 (330 mg, 1.50 mmol)及N-二異丙基乙胺(703 mg, 5.44 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：20。熔點：164℃-166℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.55 (s, 0.4H), 7.50 (s, 0.6H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s,1H), 6.92 (s, 0.4H), 6.88 (s, 0.6H), 4.83 (s, 0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 4.39 (d, J 4.8, 1.2H), 4.33 (d, J 4.2, 0.8H), 4.12-3.91 (m, 4H), 2.37 (s, 1.8H), 2.35 (s, 1.2H)。MS (m/z): 365.42 ([ M+H] +)。 實例 33 2-((2-(3- 甲基 -5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體103 (500 mg, 1.62 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (488 mg, 1.78 mmol)及N-二異丙基乙胺(836 mg, 6.47 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 甲醇及二氯甲烷(7:93)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：250 mg。產率%：35。熔點：254℃-256℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.29 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.94 (s, 0.8H), 4.74 (s, 1.2H), 4.39 (s, 1.2H), 4.36 (s, 0.8H), 4.01 (s, 2.5H), 3.88 (d, J 5.6, 1.5H), 2.31 (s, 3H)。MS (m/z): 434.49 ([ M+H] +)。 實例 34 2-((2-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體41 (480 mg, 1.63 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (395 mg, 1.79 mmol)及N-二異丙基乙胺(841 mg, 6.50 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(7:93)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：50 mg。產率%：8。熔點：186℃-188℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.52 (s, 1H), 7.57 (s, 0.4H), 7.52 (s, 0.6H), 7.00 (s, 1H), 5.00 (s, 0.8H), 4.81 (s, 1.2H), 4.38-3.90 (m, 6H), 2.36 (s, 1.8H), 2.34 (s, 1.2H)。MS (m/z): 366.39 ([ M+H] +)。 實例 35 6- 甲基 -2-((2- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體105 (580 mg, 1.60 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(8 ml)、中間體82 (387 mg, 1.76 mmol)及N-二異丙基乙胺(826 mg, 6.39 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(5.5:94.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：12。熔點：165℃-167℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.58 (s, 0.4H), 7.51 (s, 0.6H), 7.00 (s, 1H), 5.11 (s, 0.8H), 4.92 (s, 1.2H), 4.39-3.98 (m, 6H), 2.36 (s, 3H)。MS (m/z): 434.41 ([ M+H] +)。 實例 36 6- 甲基 -2-((2-(3- 甲基 -5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體103 (500 mg, 1.62 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (392 mg, 1.78 mmol)及N-二異丙基乙胺(836 mg, 6.47 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(6.6:93.4)作為溶析液。外觀：淺棕色固體。產量：40 mg。產率%：6。熔點：267℃-269℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.57 (s, 0.4H), 7.53 (s, 0.6H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 0.8H), 4.76 (s, 1.2H), 4.39 (d, J 5.2, 1.2H), 4.34 (d, J 4.8, 0.8H), 4.02-3.89 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。MS (m/z): 380.48 ([ M+H] +)。 實例 37 2-((2- 側氧基 -2-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體105 (700 mg, 2.02 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(8 ml)、中間體1 (611 mg, 2.22 mmol)及N-二異丙基乙胺(1.31 g, 10.1 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2.9:97.1)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：400 mg。產率%：40。熔點：210℃-212℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.37 (t, J 4.8, 1H), 7,43 (s, 1H), 5.11 (s, 0.7H), 4.91 (s, 1.3H), 4.40 (d, J 5.2, 1.3H), 4.36 (d, J 4.0, 0.7H), 4.28 (d, J 4.8, 1.3H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (s, 0.7H)。MS (m/z): 488.35 ([ M+H] +)。 實例 38 2-((4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1-(5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序3，自中間體41 (380 mg, 1.37 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體101 (442 mg, 1.50 mmol)及N-二異丙基乙胺(883 mg, 6.83 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(7.5:95.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：30 mg。產率%：6。熔點：156℃-158℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.51 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.96 (s, 0.7H), 4.80 (s, 1.3H), 4.35 (d. J 4.8, 2H), 4.19 (br s, 1.3H), 4.03 (br s, 0.7H), 3.95-3.86 (m, 2H)。MS (m/z): 395.38 ([ M+H] +)。 實例 39 2-((2-(5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體107 (350 mg, 1.19 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (359 mg, 1.31 mmol)及N-二異丙基乙胺(769 mg, 5.95 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3.5:96.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：180 mg。產率%：36。熔點：212℃-214℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.78 (s, 0.4H), 6.74 (s, 0.6H), 4.83 (s, 0.8H), 4.66 (s, 1.2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.15 (s, 1.2H), 4.02 (s, 0.8H), 3.90 (br s, 1.2H), 3.82 (br s, 0.8H)。MS (m/z): 419.40 ([ M+H] +)。 實例 40 2-((4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1-(5,6- 二氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序3，自中間體107 (500 mg, 1.70 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體110 (550 mg, 1.87 mmol)及N-二異丙基乙胺(1.10 g, 8.50 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(3.9:96.1)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：90 mg。產率%：13。熔點：148℃-150℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s, 0.4H), 6.75 (s, 0.6H), 4.81 (s, 0.8H), 4.67 (s, 1.2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.18 (t, J 5.2, 1.2H), 4.03 (t, J 5.2,, 0.8H), 3.87-3.83 (m, 2H)。MS (m/z): 394.38 ([ M+H] +)。 實例 41 2-((2-(6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -4(5H)- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體112 (480 mg, 1.70 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (520 mg, 1.90 mmol)及N-二異丙基乙胺(1.10 g, 8.50 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(1.5:98.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：200 mg。產率%：28。熔點：188℃-190℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.49 (d, J 5.6, 2H), 4.16 (t, J 6.0, 2H), 3.93 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H)。MS (m/z): 419.43 ([ M+H] +)。 實例 42 2-((2-(2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體114 (195 mg, 0.67 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(3.8 ml)、中間體1 (203 mg, 0.74 mmol)及N-二異丙基乙胺(434 mg, 3.36 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2.2:97.8)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：120 mg。產率%：41。熔點：221℃-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.51 (t, J 4.8, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J 5.6, 1H), 7.96 (d, J 5.2, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.51 (d, J 5.2, 2H), 4.34 (t, J 4.8, 2H), 4.01 (t, J 4.8, 2H)。MS (m/z): 432.36 ([ M+H] +)。 實例 43 2-((2-(6- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體120 (320 mg, 0.93 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體1 (283 mg, 1.03 mmol)及N-二異丙基乙胺(363 mg, 2.81 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(16:94)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：200 mg。產率%：44。熔點：190℃-192℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 (d, J 10.4, 1H), 4.47 (d, J 5.2, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.93 (br s, 2H)。MS (m/z): 483.21 ([ M+H] +)。 實例 44 2-((2-(6- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，在微波輻照(微波功率= 150 W，溫度= 100℃)下1 h自中間體120 (400 mg, 1.17 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體82 (284 mg, 1.29 mmol)及N-二異丙基乙胺(454 mg, 3.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 乙酸乙酯及石油醚(21:79)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：30 mg。產率%：7。熔點：216℃-219℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.10 (d, J 2.0, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, J 10.4, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.45 (d, J 5.2, 2H), 4.33 (t, J 4.0, 2H), 3.94 (t, J 4.0, 2H), 2.40 (s, 3H)。MS (m/z): 429.06 ([ M+H] +)。 實例 45 2-((2-(8- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，自中間體126 (250 mg, 0.73 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(2.5 ml)、中間體1 (221 mg, 0.80 mmol)及N-二異丙基乙胺(284 mg, 2.20 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(16:94)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：150 mg。產率%：42。熔點：199℃-201℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (t, J 8.8, 1H), 4.46 (d, J 5.6, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H)。MS (m/z): 483.03 ([ M+H] +)。 實例 46 2-((2-(8- 氯 -7- 氟 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序3，在微波輻照(微波功率= 150 W，溫度= 100℃)下1 h自中間體126 (400 mg, 1.17 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(4 ml)、中間體82 (284 mg, 1.29 mmol)及N-二異丙基乙胺(454 mg, 3.51 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(21:79)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：40 mg。產率%：8。熔點：242℃-244℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.82-7.70 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (t, J 8.8, 1H), 4.45-4.38 (m, 4H), 3.95 (t, J 4.0, 2H), 2.38 (s, 3H)。MS (m/z): 429.23 ([ M+H] +)。 實例 47 1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
向於乙酸乙酯(2 ml)中之中間體129 (163 mg, 1.06 mmol)中添加中間體128 (250 mg, 1.17 mmol)及吡啶(336 mg, 4.25 mmol)，且冷卻至0℃。添加丙基膦酸酐(T3P) (0.677 g, 2.18 mmol；1.35 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))且攪拌30 min。在室溫下攪拌8 h後，使反應混合物冷卻至0℃且用水(10 ml)稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2 × 10 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。將來自管柱之純淨流份合併並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物。產量：150 mg。產率%：40%。熔點：119℃-123℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.78 (dd, J 4.8,1.6, 1H), 8.49 (dd, J 7.6,1.6, 1H), 7.64 (dd, J 8.0,4.8, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.15 (t, J 7.2, 1H), 5.78(s, 1H), 3.70 (q, J 6.8, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.04 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 349.00 ([ M+H] +)。 實例 48 1-(3- 氰基吡啶 -2- 基 )-N- 異丙基 -N-( 間甲苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體130 (200 mg, 1.34 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、中間體128 (314 mg, 1.47 mmol)、吡啶(424 mg, 5.36 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (0.853 g, 2.68 mmol；1.70 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：淺棕色固體。產量：14 mg。產率%：3%。熔點：108℃-110℃。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液純化粗製物。將來自管柱之純淨流份合併並蒸餾，獲得呈淺棕色固體之標題化合物。產量：14 mg。產率%：3%。熔點：108℃-110℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.78 (d, J 3.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J 7.2, 1H), 7.64 (dd, J 7.2,4.8, 1H), 7.31 (t, J 7.6, 1H), 7.22-7.12 (m ,4H), 6.05 (s, 1H), 5.55 (s,1H), 4.75 (五重峰, J 6.4, 1H), 2.31 (3, 3H), 1.05 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z): 345.01 ([ M+H] +)。 實例 49 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (100 mg, 0.286 mmol)、DMF (2 ml)、中間體129 (49 mg, 0.313 mmol)、HBTU (109 mg, 0.286 mmol)及N-二異丙基乙胺(37 mg, 0.286 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(4:94)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：25 mg。產率%：18%。熔點：112℃-115℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J 5.2, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.25 (t, J 3.2, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.69 (q, J 6.4, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 485.13 ([ M+H] +)。 實例 50 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (300 mg, 0.859 mmol)、DMF (4 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(108 mg, 0.859 mmol)、HBTU (391 mg,1.03 mmol)及N-二異丙基乙胺(333 mg, 2.58 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(5:95)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：40 mg。產率%：10%。熔點：108℃-110℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (s, 1H), 7.41 (dd, J 2.8,1.2, 1H), 7.31-7.20 (m, 4H), 6.28 (t, J 3.2, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.22 (s, 3H)。MS (m/z): 457.12 ([ M+H] +)。 實例 51 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (250 mg, 0.716 mmol)、二氯甲烷(4 ml)、中間體133 (110 mg, 0.788 mmol)、三乙胺(290 mg, 2.86 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (0.228 g, 0.716 mmol；0.45 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(5:95)作為溶析液。外觀：棕色固體。產量：60 mg。產率%：18。熔點：128℃-131℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.24 (t, J 3.6, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.69 (q, J 7.2, 2H), 1.01 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 471.10 ([ M+H] +)。 實例 52 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體135 (150 mg, 0.43 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(54 mg, 0.43 mmol)、吡啶(140 mg, 1.70 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (0.550 g, 0.86 mmol；1.10 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(23:77)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：51。熔點：123℃-125℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 3.43 (s, 3H)。MS (m/z): 458.22 ([ M+H] +)。 實例 53 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙腈(5 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(52 mg, 0.41 mmol)、EDC-HCl (63.2 mg, 0.329 mmol)、HOBt (54.7 mg, 0.357)及4-甲基嗎啉(69.4 mg, 0.686 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(40:60)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：60 mg。產率%：46。熔點：196℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (br s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。MS (m/z): 472.44 ([ M+H] +)。 實例 54 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (500 mg, 1.43 mmol)、乙腈(15 ml)、4-氟苯胺(239 mg, 2.15 mmol)、EDC-HCl (329 mg, 1.72 mmol)、HOBt (285 mg, 1.86 mmol)及4-甲基嗎啉(362 mg, 3.58 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：400 mg。產率%：63。熔點：148℃-150℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.32 (s,1H), 8.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J 2.8,1.6 ,1H), 7.38 (dd, J 4.0,1.6, 1H), 7.16-7.12 (m,2H), 6.55 9t, J 3.2, 1H)。MS (m/z): 443.06 ([ M+H] +)。 實例 55 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(3,4- 二氟苯基 )-N- 乙基 -1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (250 mg, 0.716 mmol)、乙酸乙酯(3 ml)、中間體139 (113 mg, 0.716 mmol)、吡啶(227 mg, 2.86 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (456 mg, 1.43 mmol；0.912 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(6.5:93.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：180 mg。產率%：51。熔點：127℃-130℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.28 (t, J 3.6, 1H), 5.95 (d, J 2.4, 1H), 3.75 (q, J 7.2, 2H), 1.01 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 489.08 ([ M+H] +)。 實例 56 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (100 mg, 0.286 mmol)、DMF (2 ml)、中間體140 (35 mg, 0.286 mmol)、HATU (163 mg, 0.432 mmol)及N-二異丙基乙胺(111 mg, 0.859 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(28:72)作為溶析液。外觀：淺棕色固體。產量：40 mg。產率%：31。熔點：152℃-155℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.63 (s, 1H), 8.55 (dd, J 4.8,1.6, 2H), 7.53 (dd, J 2.8,1.6, 1H), 7.34 (dd, J 4.8,1.6, 2H), 6.29 (t, J 3.6, 1H), 6.19 (dd, J 3.6,1.2, 1H), 3.82 (q, J 7.2, 2H), 1.01 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 454.30 ([ M+H] +)。 實例 57 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-( 嗒嗪 -4- 基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (100 mg, 0.286 mmol)、DMF (2 ml)、中間體142 (35 mg, 0.286 mmol)、HATU (163 mg, 0.432 mmol)及N-二異丙基乙胺(111 mg, 0.859 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(45:55)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：60 mg。產率%：46。熔點：138℃-140℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.23 (d, J 5.2, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.72 (d, J 2.8, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.23 (s,1H), 3.91 (q, J 6.8, 2H), 1.04 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z): 455.29 ([ M+H] +)。 實例 58 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (500 mg, 1.40 mmol)、乙酸乙酯(10 ml)、中間體143 (240 mg, 1.40 mmol)、吡啶(450 mg, 5.70 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (910 mg, 2.90 mmol；1.84 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(8:92)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：320 mg。產率%：43。熔點：85℃-87℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.24 (t, J 3.2, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.81 (t, J 5.6, 2H), 3.41 (t, J 5.6, 2H), 3.15 (s, 3H)。MS (m/z): 501.15 ([ M+H] +)。 實例 59 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
向冷卻至0℃之於二氯甲烷(5 ml)中之實例58 (160 mg, 0.32 mmol)中添加BCl 3(1 M於二氯甲烷中，4.80 ml, 4.80 mmol)，且攪拌3 h。在室溫下攪拌2 h後，用1 M HCl溶液(50 ml)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 30 ml)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2 × 30 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸餾出，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯及石油醚(38.5:61.5)作為溶析液純化粗製物。將來自管柱之純淨流份合併並蒸餾，獲得呈淺黃色固體之標題化合物。產量：50 mg。產率%：32。熔點：111℃-114℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.74 (t, J 4.4, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H)。MS (m/z): 487.16 ([ M+H] +)。 實例 60 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-( 環丙基甲基 )-N-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體132 (250 mg,0.716 mmol)、乙酸乙酯(3 ml)、中間體144 (118 mg, 0.716 mmol)、吡啶(227 mg, 2.86 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (456 mg, 1.43 mmol；0.92 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(6:94)作為溶析液。外觀：淺黃色固體。產量：22 mg。產率%：6。熔點：134℃-138℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.24 (t, J 3.2, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.56 (t, J 7.2, 2H), 0。0.88-0.82 (m, 1H), 0.37-0.36 (m, 2H), 0.05-0.01 (m, 2H)。MS (m/z): 497.31 ([ M+H] +)。 實例 61 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體147 (100 mg, 0.239 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(32.9 mg, 0.263 mmol)、吡啶(75.7 mg, 0.957 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (190 mg, 0.598 mmol；0.38 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(30:70)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：40 mg。產率%：32。熔點：118℃-120℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.74 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 5H), 3.27 (s, 3H)。MS (m/z): 526.30 ([ M+H] +)。 實例 62 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體148 (90 mg, 0.22 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(30 mg, 0.24 mmol)、吡啶(68 mg, 0.86 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (170 mg, 0.54 mmol；0.34 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：71。熔點：144℃-146℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.05 (s, 1H), 7.26-6.99 (m, 5H), 3.47 (s, 3H)。MS (m/z): 526.29 ([ M+H] +)。 實例 63 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體152 (140 mg, 0.385 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、中間體133 (65 mg, 0.46 mmol)、吡啶(122 mg, 1.54 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (307 mg, 0.964 mmol；0.62 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀： 淺棕色固體。產量：110 mg。產率%：58。熔點：123℃-126℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.56 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.68 (q, J 7.2, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.00 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 485.15 ([ M+H] +)。 實例 64 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、中間體133 (42 mg, 0.30 mmol)、吡啶(87 mg, 1.10 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (218 mg, 0.68 mmol；0.44 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(22:78)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：90 mg。產率%：68。熔點：178℃-180℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.78 (s, 1H), 7.72 (s,1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 6.90 (t, J 8.0, 2H), 4.05 (q, J 6.8, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.31 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 486.36 ([ M+H] +)。 實例 65 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基 -N-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體155 (120 mg, 0.329 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、中間體133 (50.4 mg, 0.362 mmol)、吡啶(104 mg, 1.32 mmol)及丙基膦酸酐(T 3P) (262 mg, 0.824 mmol；0.52 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：62。熔點：115℃-118℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.91 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.93 (q, J 7.2, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z): 486.27 ([ M+H] +)。 實例 66 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-N,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體155 (120 mg, 0.329 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、4-氟-N-甲基苯胺(45.4 mg, 0.362 mmol)、吡啶(104 mg, 1.32 mmol)及丙基膦酸酐(T 3P) (262 mg, 0.824 mmol；0.52 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(20:80)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：100 mg。產率%：64。熔點：118℃-120℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。MS (m/z): 472.24 ([ M+H] +)。 實例 67 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,3- 二甲基 -N-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、N,3-二甲基苯胺(33.3 mg, 0.275 mmol)、吡啶(87 mg, 1.10 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (218 mg, 0.68 mmol；0.44 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：70 mg。產率%：54。熔點：172℃-174℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.06 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-6.81 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.18(s, 3H)。MS (m/z): 468.38 ([ M+H] +)。 實例 68 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、3-氯-4-氟-N-甲基苯胺(43.8 mg, 0.275 mmol)、吡啶(87 mg, 1.10 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (218 mg, 0.68 mmol；0.44 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：50 mg。產率%：36。熔點：184℃-186℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.12 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.77 (dd, J 7.2,1.6, 1H), 7.22-7.12 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。MS (m/z): 506.55 ([ M+H] +)。 實例 69 1-(3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基 -N-( 間甲苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體148 (200 mg, 0.47 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、N,3-二甲基苯胺(69 mg, 0.57 mmol)、吡啶(151 mg, 1.91 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (608 mg, 1.91 mmol；1.22 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(10:90)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：130 mg。產率%：52。熔點：112℃-114℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.67 (s, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。MS (m/z): 522.45 ([ M+H] +)。 實例 70 1-(3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,3- 二甲基 -N-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
遵循一般程序1，自中間體158 (100 mg, 0.32 mmol)、乙酸乙酯(2 ml)、N,3-二甲基苯胺(39.1 mg, 0.32 mmol)、吡啶(102 mg, 1.29 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (256 mg, 0.80 mmol；0.52 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(50:50)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：70 mg。產率%：53。熔點：162℃-165℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07-6.81 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。MS (m/z): 414.45 ([ M+H] +)。 實例 71 2-(2-(1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 羰基 )-1H- 吡咯 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序1，自中間體132 (500 mg, 1.43 mmol)、乙酸乙酯(5 ml)、1,2,3,4-四氫喹啉(191 mg, 1.43 mmol)、吡啶(453 mg, 5.73 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (911 mg, 2.86 mmol；1.82 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(7.5:92.5)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：200 mg。產率%：30。熔點：82℃-84℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J 3.2,1.6, 1H), 7.13 (dd, J 7.2,4.0, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.56 (d, J 2.4, 1H), 6.42 (t, J 3.2, 1H), 3.81 (t, J 6.4, 2H), 2.59 (t, J 7.2, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H)。MS (m/z): 465.17 ([ M+H] +)。 實例 72 2-(2-(6- 氟 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 羰基 )-1H- 吡咯 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序1，自中間體132 (254 mg, 0.728 mmol)、DMF (2 ml)、6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(100 mg, 0.661 mmol)、HBTU (376 mg, 0.992 mmol)及N-二異丙基乙胺(256 mg, 1.98 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(7:93)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：20 mg。產率%：6。熔點：74℃-76℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J 2.8,1.6, 1H), 7.19 (dd, J 8.8,5.2, 1H), 7.03 (dd, J 9.2,3.2, 1H), 6.91 (dd, J 8.8,2.8, 1H), 6.58 (d, J 2.4, 1H), 6.42 (t, J 3.2, 1H), 3.82 (t, J 6.4, 2H), 2.62 (t, J 6.4, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H)。MS (m/z): 483.13 ([ M+H] +)。 實例 73 2-(2-(2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -5- 羰基 )-1H- 吡咯 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序1，自中間體132 (250 mg, 0.716 mmol)、乙酸乙酯(2.5 ml)、中間體27 (107 mg, 0.716 mmol)、吡啶(227 mg, 2.86 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (456 mg, 1.43 mmol；0.92 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(14:86)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：50 mg。產率%：14。熔點：78℃-81℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.62 (s, 1H), 7.36 (s,1H), 7.29 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 7.18 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.09 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 7.04 (dt, J 7.6,1.2, 1H), 6.24 (t, J 3.2, 1H), 5.77 (br s,1H), 4.62 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.85 (br s,1H), 1.87-1.83 (m, 2H)。MS (m/z): 481.19 ([ M+H] +)。 實例 74 2-(3- 甲基 -5-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙酸乙酯(2.0 ml)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪(33.8 mg, 0.275 mmol)、吡啶(86.9 mg, 1.10 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (218 mg, 0.686 mmol；0.43 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(4:96)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：70 mg。產率%：61。熔點：264℃-266℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.16-8.11 (m, 2H), 7.22 (d, J 1.2, 0.6H), 7.14 (d, J 1.2, 0.4H), 6.95 (d, J 1.2, 0.6H), 6.85 (d, J 0.8, 0.4H), 5.02 (s, 0.8H), 4.92 (s, 1.2H), 4.22-4.14 (m, 4H), 3.06 (s, 1.9H), 3.03 (s, 1.1H)。MS (m/z): 470.46 ([ M+H] +)。 實例 75 2-(3- 甲基 -5-(5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7- 羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈
遵循一般程序1，自中間體138 (100 mg, 0.275 mmol)、乙酸乙酯(2.0 ml)、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(34.1 mg, 0.275 mmol)、吡啶(86.9 mg, 1.10 mmol)及丙基膦酸酐(T3P) (218 mg, 0.686 mmol；0.43 ml (於乙酸乙酯中之50%溶液))合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(6:94)作為溶析液。外觀：黃色固體。產量：80 mg。產率%：62。熔點：＞300℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.60 (s, 0.6H), 8.51 (s, 0.4H), 8.17-8.12 (m, 2H), 5.21 (s, 0.8H), 5.09 (s, 1.2H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.06 (s, 1.8H), 3.04 (s, 1.2H)。MS (m/z): 471.56 ([ M+H] +)。 實例 76 (S)-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(15 ml)中之中間體160 (0.30 g, 0.90 mmol)中添加2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(330 mg, 1.38 mmol)、xantphos (107 mg, 0.185 mmol)、碳酸銫(885 mg, 2.72 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(82.9 mg, 0.09 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，用水(30 ml)稀釋反應混合物，且用含10%甲醇之二氯甲烷(3 × 30 ml)萃取。使有機層蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇:二氯甲烷(4:96)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(80 mg)。產率：22%。熔點：162℃-164℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.41 (d, J 10.4, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J 11.6, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.89 (s, 0.5H), 5.67 (t, J 9.2, 1H), 5.21 (d, J 16.4, 0.5H), 4.92 (d, J 16.0, 0.5H), 4.84 (d, J 16.4, 0.5H), 4.47 (d, J 16.4, 0.5H), 4.27-4.19 (m, 1.5H), 4.10-3.90 (m, 1.5H), 3.90-3.80 (m, 0.5H), 3.76-3.60 (m, 0.5H), 2.72-2.41 (m, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.03-1.92 (m, 1H)。MS (m/z): 394.45 ([ M+H] +)。 實例 77 (S)-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(7.5 ml)中之中間體162 (0.150 g, 0.451 mmol)中添加2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(163 mg, 0.677 mmol)、xantphos (53.3 mg, 0.092 mmol)、碳酸銫(441 mg, 1.35 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(41.39 mg, 0.045 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用含10%甲醇之二氯甲烷(50 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌且蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇:二氯甲烷(4:96)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(15 mg)。產率：8%。熔點：147℃-150℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.57 (s, 0.6H), 8.54 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 7.33 (s, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.40 (d, J 16.4, 0.4H), 5.08 (d, J 16.8, 0.4H), 4.99 (d, J 16.8, 0.6H), 4.64 (d, J 16.8, 0.6H), 4.29-4.22 (m, 1.5H), 4.17-4.03 (m, 1.5H), 3.97-3.91 (m, 0.5H), 3.78-3.72 (m, 0.5H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06-1.90 (m, 1H)。MS (m/z): 395.48 ([ M+H] +)。 實例 78 (S)-1-(4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(10 ml)中之中間體160 (0.290 g, 0.875 mmol)中添加中間體110 (386 mg, 1.31 mmol)、xantphos (103 mg, 0.179 mmol)、碳酸銫(856 mg, 2.63 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(80.2 mg, 0.087 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用含10%甲醇之二氯甲烷(50 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌且蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇:二氯甲烷(6:94)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(110 mg)。產率：28%。熔點：97℃-100℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.86 (d, J 8.4, 1H), 8.00 (d, J 8.4, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 0.4H), 6.89 (s, 0.6H), 5.70-5.63 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.76 (d, J 16.8, 0.6H), 4.47 (d, J 16.4, 0.6H), 4.20-4.08 (m, 2.8H), 3.87 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H)。MS (m/z): 448.41 ([ M+H] +)。 實例 79 (S)-1-(4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 -7- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(10 ml)中之中間體162 (0.390 g, 1.17 mmol)中添加中間體110 (518 mg, 1.76 mmol)、xantphos (139 mg, 0.239 mmol)、碳酸銫(1.15 g, 3.52 mmol)，且用氮氣脫氣30 min。添加Pd 2(dba) 3(107 mg, 0.117 mmol)，用氮氣再次脫氣20 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用含10%甲醇之二氯甲烷(50 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌且蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇:二氯甲烷(8:92)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(70 mg)。產率：13%。熔點：103℃-106℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.88 (s, 0.6H), 8.86 (s, 0.4H), 8.56 (s, 0.6H), 8.55 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.4H), 7.98 (s, 0.6H), 5.70-5.65 (m, 1H), 5.24 (d, J 16.4, 0.4H), 5.11 (d, J 16.4, 0.4H), 4.97 (d, J 16.8, 0.6H), 4.59 (d, J 16.8, 0.6H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 0.5H), 3.82-3.78 (m, 0.5H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H)。MS (m/z): 449.48 ([ M+H] +)。 實例 80 (S)-1-(4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(10 ml)中之中間體164 (0.390 g, 1.08 mmol)中添加中間體110 (476 mg, 1.62 mmol)、BINAP (60.5 mg, 0.097 mmol)、碳酸銫(1.06 g, 3.24 mmol)，且用氮氣脫氣15 min。添加Pd(OAc) 2(12.1 mg, 0.054 mmol)，用氮氣再次脫氣15 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌且蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯:石油醚(30:70)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(110 mg)。產率：20%。熔點：72℃-74℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.89 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.72 (t, J 7.2, 0.6H), 7.42-7.31(m, 0.4H), 6.93-6.74 (m, 1.4H), 6.69-6.62 (m, 0.6H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1.6H), 4.33-4.22 (m, 0.4H), 4.16-4.02 (m, 1.6H), 3.52-3.44 (m, 0.4H), 2.75-2.67 (m, 2.6H), 2.32-2.17 (m, 1.4H)。MS (m/z): 478.33 ([ M+H] +)。 實例 81 (S)-5-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 )-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向於1,4-二噁烷(10 ml)中之中間體164 (0.490 g, 1.36 mmol)中添加2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(488 mg, 2.03 mmol)、BINAP (76 mg, 0.122 mmol)、碳酸銫(1.33 g, 4.07 mmol)，且用氮氣脫氣15 min。添加Pd(OAc) 2(15.2 mg, 0.067 mmol)，用氮氣再次脫氣15 min。將反應混合物在100℃下攪拌。1 h後，經由矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)洗滌。將濾液用水(50 ml)、鹽水溶液(50 ml)洗滌且蒸發，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用乙酸乙酯:石油醚(31:69)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淺棕色固體之標題化合物(110 mg)。產率：19%。熔點：138℃-140℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.36 (s, 1H), 6.96-6.79 (m, 1.6H), 6.69 (m, 0.4H), 5.69-5.56 (m, 0.4H), 5.58-5.49 (m, 0.6H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 0.5H), 4.09-3.99 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1.5H), 2.49-2.31 (m, 4H), 2.29-2.27 (m, 0.6H), 2.12-2.08 (m, 0.4H)。MS (m/z): 424.39 ([ M+H] +)。 實例 82 (S)-1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(1,2,3,4- 四氫 -1,6- 萘啶 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 酮
遵循一般程序1，自中間體166 (100 mg, 0.347 mmol)、乙腈(3 ml)、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶(51.2 mg, 0.382 mmol)、EDC-HCl (79.8 mg, 0.416 mmol)、HOBt (69.1 mg, 0.451 mmol)及4-甲基嗎啉(87.7 mg, 0.867 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：甲醇及二氯甲烷(2.5:97.5)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：35 mg。產率%：25。熔點：162℃-164℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.65 (dd, J 9.6,2.4, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.84 (t, J 6.4, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H)。MS (m/z): 405.25 ([ M+H] +)。 實例 83 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2-((3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-N- 甲基乙醯胺
遵循一般程序3，自中間體168 (240 mg, 0.931 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (281 mg, 1.02 mmol)及N-二異丙基乙胺(602 mg, 4.66 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：19。熔點：225℃-228℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.63 (t, J 5.2, 1H), 7.96 (d, J 8.0, 1H), 7.84 (d, J 8.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.35 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 4.68 (d, J 5.6, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS (m/z): 460.24 ([ M+H] +)。 實例 84 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2-((3- 氰基 -4,6- 雙 ( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺
遵循一般程序3，自中間體171 (300 mg, 1.23 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體1 (400 mg, 1.45 mmol)及N-二異丙基乙胺(500 mg, 3.86 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液： 乙酸乙酯及石油醚(15:85)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：10。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.52 (s, 1H), 8.61 (t, J 5.6, 1H), 7.97 (d, J 7.6, 1H), 7.75 (d, J 7.6, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dt, J 7.2,1.2, 1H), 7.33 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 4.37 (d, J 5.6, 2H)。MS (m/z): 446.32 ([ M+H] +)。 實例 85 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2-((3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺
遵循一般程序3，自中間體171 (300 mg, 1.23 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (299 mg, 1.35 mmol)及N-二異丙基乙胺(477 mg, 3.67 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(25:75)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：80 mg。產率%：17。熔點：240℃-244℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.50 (s, 1H), 7.98 (d, J 7.6, 1H), 7.91 (t, J 5.6, 1H), 7.75 (d, J 7.6, 1H), 7.46 (dt, J 7.6,1.2, 1H), 7.32 (dt, J 8.0,1.2, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.36 (d, J 5.6, 2H), 2.38 (s, 3H)。MS (m/z): 392.07 ([ M+H] +)。 實例 86 N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-2-((3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-N- 甲基乙醯胺
遵循一般程序3，自中間體168 (300 mg, 1.16 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (282 mg, 1.28 mmol)及N-二異丙基乙胺(451 mg, 3.49 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(50:50)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：180 mg。產率%：38。熔點：194℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J 8.0,1.6, 1H), 7.42 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。MS (m/z): 406.38 ([ M+H] +)。 實例 87 (S)-N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-1-(3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
遵循一般程序3，自中間體173 (300 mg, 1.10 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(5 ml)、中間體82 (260 mg, 1.20 mmol)及N-二異丙基乙胺(410 mg, 3.20 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(23:77)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：45 mg。產率%：10。熔點：122℃-124℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 7.97 (d, J 7.6, 1H), 7.75 (d, J 8.0, 1H), 7.45 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.32 (dt, J 8.0,0.8, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.87 (dd, J 7.6,2.0, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 3H)。MS (m/z): 432.09 ([ M+H] +)。 實例 88 (S)-N-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-1-(3- 氰基 -6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
遵循一般程序3，自中間體175 (410 mg, 1.40 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(7 ml)、中間體82 (330 mg, 1.50 mmol)及N-二異丙基乙胺(710 mg, 5.50 mmol)合成標題化合物。純化：Combi-Flash。溶析液：乙酸乙酯及石油醚(38:62)作為溶析液。外觀：灰白色固體。產量：150 mg。產率%：24。熔點：116℃-118℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.69 (s, 1H), 7.55 (dd, J 7.6,1.2, 1H), 7.42 (dt, J 8.0,1.6, 1H), 7.14 (dd, J 8.0,1.2, 1H), 7.07 (dt, J 7.6,1.6, 1H), 4.12 (dd, J 9.2,7.2, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 1H)。MS (m/z): 446.43 ([ M+H] +)。 實例 89 (3S,4S,5S)-5-(7- 氟 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 羰基 )-3,4- 二羥基 -1-(6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向中間體177 (120 mg, 0.24 mmol)中添加於1,4-二噁烷中之2 M HCl (9.8 ml)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，將反應物料濃縮，利用碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8，且用含10%甲醇之二氯甲烷(3 × 20 ml)萃取。在真空下蒸餾有機層，以獲得粗製物。藉由combi-flash使用甲醇:二氯甲烷(1.8:98.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(50 mg)。產率：45%。熔點：138℃-140℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.31 (s, 1H), 7.68 (dd, J 8.8,6.8, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.91-6.62 (m, 2H), 5.70-5.42 (m, 3H), 4.65-4.21 (m, 4H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。MS (m/z): 456.25 ([ M+H] +)。 生物學資料 Pol θ 酶分析
在酶分析中使用跨越1819-2590個胺基酸之Pol θ聚合酶結構域用於篩選Pol θ抑制劑。在含有20 mM TRIS (參(羥基甲基)胺基甲烷) pH 7.8、50 mM KCl、10 mM MgCl 2、1 mM DTT [二硫蘇糖醇]、0.01% BSA [雙(三甲基矽基)乙醯胺]及0.01% Tween-20之分析緩衝液中製備20 µL含有Pol θ酶之反應混合物(50 ng/孔)，且使其與測試化合物一起在室溫下培育30分鐘。平行設置含有DMSO與酶(高對照)及DMSO與分析緩衝液(低對照)之反應。向所有測試孔中添加等體積(20 µL)的在分析緩衝液中製備之dNTP [去氧核糖核苷酸三磷酸] (50 µM)受質混合物及引發之分子信標(100 µM)。藉由在退火緩衝液(10 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl)中使含有5ʹ-TAMRA及3ʹ-BHQ之模板(5ʹ- CCTTCCTCCCGTGTCTTG-TACCTTCCCGTCA-GGAGGAAGG-3ʹ)與引子DNA (5ʹ-GACGGGAAGG-3ʹ)發生退火來製備引發之分子信標。藉由監測535 nm (發射)及485 nm (激發)下2小時之螢光變化來量測酶活性。高螢光之高對照代表不抑制聚合酶反應，且低螢光之低對照代表100%抑制。如下計算抑制百分比： 100 - ((化合物-低對照) / (高對照-最低) *100)。
下表2中提供本發明之所選測試化合物之Pol θ抑制活性。 表 2
PolQ 酶活性之抑制百分比
化合物 10 µM 1 µM
1 ++ ++
4 + +
8 ++ +
9 ++ ++
10 ++ +
12 ++ ++
49 ++ ++
50 ++ ++
51 ++ +
53 ++ ++
54 ++ +
71 ++ +
「+」代表25%至50%抑制，且「++」代表超過50%之抑制至100%抑制。 細胞增殖分析
將UWB 1.289細胞或DLD-1 BRCA2(-/-)以預定密度平鋪於96孔板中，且在37℃及5% CO 2下培育隔夜。用測試化合物處理該等細胞，且將板在37℃及5% CO 2下培育144小時。在期望培育後，向孔中添加MTT (4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化鎓))，且實施MTT反應。將由於MTT反應所形成之甲瓚晶體溶解於DMSO中，且在A560 nM及A640 nM下讀取吸光度。使用GraphPad Prism計算GI 50值。
結果：下表3中呈現本發明之所選化合物所測定之GI 50值。 表 3
測試化合物 UWB 1.289 細胞中之 GI 50(µM) DLD-1 BRCA2(-/-) 細胞中之 GI 50(µM)
52 ND 5
53 10.3 ND
62 3.4 3.4
64 3.8 ND
80 8.68 7.3
69 ND 1.53
70 ND 9
1 3.26 ND
8 15.6 ND
10 3.5 3.2
12 9.3 ND
20 3.2 7.7
24 9.2 ND
26 5.05 1.1
28 1.1 1.1
31 4.59 ND
37 ND 8.5
42 8.5 ND
43 ND 3.5
44 ND 1.3
45 ND 0.88
46 ND 1.0
84 1.15 3.7
87 ND 8
ND：未測定

Claims (45)

  1. 一種式 (I)化合物 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； L為(i) -N(R 1)-C(R 2)(R 3)-，或(ii) ，其中左側彎曲線( )代表與式(I)中吡啶基之連接點且右側彎曲線代表與式(I)中羰基之連接點； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； 每條虛線(-----)獨立地代表視情況存在之鍵，使得至多兩條非毗鄰虛線代表鍵； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地選自CR 4、CR 4R 4a、NR 4、O、S及S(O) 2；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4各自不能同時為CR 4R 4a、同時為NR 4、同時為O、同時為S或同時為S(O) 2； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基及經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 4a與其所結合之碳原子一起可形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，且任何環碳原子可視情況經側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺(=NH)取代； R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；或R 5及R 6二者與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基； 前提條件為 a) 當L為-N(R 1)-C(R 2)(R 3)-時， 則(i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基； 或(ii) R 5為 ，且R 6選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；其中R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為1、2或3； b) 當L為 且環不飽和時， 則R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；或R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 及 之環；其中R e在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3；且 c) 當L為 且環飽和時， 則該環L為 或 ；且 (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 、 、 及 之環；其中R e在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3； 或(ii) R 5為 ，且R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；其中R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3；且 星號(*)代表該環與主結構之連接點。
  2. 如請求項1之化合物，該化合物具有式 (IA)： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自以下之經取代或未經取代之環： 、 、 、 及 ； 彎曲線( )代表與該式( IA)化合物之其餘部分之連接點； 虛線(-----)代表視情況存在之鍵； X 1、X 2、X 3及X 4在每次出現時獨立地選自-CR 7及N，前提條件為在前三個結構中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者不為N (亦即，在前三個結構中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為-CR 7)； R 7在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基； 或存在於毗鄰碳原子上之兩個R 7基團或任何R 7基團連同毗鄰N環原子可接合形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)及亞胺基(=NH)取代； Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5及Y 6各自獨立地選自CR 8R 8a、CR 8、O、NR 8a、S及S(O) 2，前提條件為當虛線(------)代表鍵時，則Y 1及Y 2中之每一者為CR 8a； R 8及R 8a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之醯胺、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基；或R 8及R 8a與其所結合之碳原子一起形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且各自選自O、N及S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)及亞胺基(=NH)取代； 或(ii) R 5為 ，R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基及經取代或未經取代之烷基；且m為0、1、2或3。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R a為氫、-CH 3或-CF 3，R b為-CF 3，且R c為氫或氰基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1、R 2及R 3各自為氫。
  5. 如請求項1或4中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成選自 、 、 、 及 之經取代或未經取代之環； X 1、X 2、X 3及X 4在每次出現時獨立地選自-CR 7及N，前提條件為在第一結構中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者不為N； R 7在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之雜芳基烷基；且 或存在於毗鄰碳原子上之兩個R 7基團或任何R 7基團連同毗鄰N環原子可接合形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，其中該環中之任何碳原子可經側氧基(=O)、硫基(=S)及亞胺基(=NH)取代。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5為 ，且R 6為氫或烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；虛線(----)為鍵；X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；R 7在每次出現時獨立地為氫或鹵素；Y 1及Y 2中之每一者為CR 8；且每一R 8獨立地為氫或醯胺基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；虛線(----)不存在；X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；每一R 7為氫；Y 1及Y 2中之每一者為CR 8R 8a；且R 8及R 8a在每次出現時為氫。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ；X 1、X 2、X 4中之每一者為CR 7，且X 3獨立地為CR 7或N；R 7在每次出現時獨立地為氫或鹵素；Y 3及Y 4各自獨立地選自CR 8R 8a、O、NR 8a及S(O) 2；且R 8及R 8a在每次出現時為氫，或R 8及R 8a與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ，X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者為CR 7；每一R 7獨立地為氫或鹵素；Y 5及Y 6各自獨立地選自CR 8R 8a、O及NR 8a；R 8及R 8a在每次出現時為氫，或R 8及R 8a與其所連接之碳原子一起形成羰基-(C=O)。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 ，X 1、X 2及X 3中之每一者獨立地為CR 7或N；且R 7在每次出現時為氫、烷基或鹵烷基。
  12. 如請求項2至5、7及8中任一項之化合物，其中該化合物為式 (IA-a)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 虛線(-------)、R a、R b、R c、R 1、R 2、R 3、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1及Y 2係如請求項2至11中任一項所定義。
  13. 如請求項2至5及9中任一項之化合物，其中該化合物為式 (IA-b)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中， R a、R b、R c、R 1、R 2、R 3、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 3及Y 4係如請求項2至5及9中任一項所定義。
  14. 如請求項2至5及10中任一項之化合物，其中該化合物為式 (IA-c)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中， R a、R b、R c、R 1、R 2、R 3、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 5及Y 6係如請求項2至5及10中任一項所定義。
  15. 如請求項2至5及11中任一項之化合物，其中該化合物為式 (IA-d)化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中， R a、R b、R c、R 1、R 2、R 3、X 1、X 2及X 3係如請求項2至5及11中任一項所定義。
  16. 如請求項1之化合物，其中該具有式 (I)之化合物為具有式 (IB)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； 每條虛線(-----)獨立地代表視情況存在之鍵，使得至多兩條非毗鄰虛線代表鍵； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地選自CR 4、CR 4R 4a、NR 4、O、S及S(O) 2；前提條件為A 1、A 2、A 3及A 4各自不能同時為CR 4R 4a、同時為NR 3、同時為O、同時為S或同時為S(O) 2； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4a在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基及經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 4a與其所結合之碳原子一起可形成硫基羰基(-C(=S)-)、羰基(-C(=O)-)、亞胺(-C(=NH)-)基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，該環可視情況包括一或多個可相同或不同且獨立地選自O、N及S之雜原子，且任何環碳原子可視情況經側氧基(=O)、硫基(=S)及亞胺(=NH)取代；且 R 5及R 6各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基；或R 5及R 6二者與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基。
  17. 如請求項1及16中任一項之化合物，其中(i)一條虛線(-----)為鍵，(ii)兩條虛線(-----)為鍵，或(iii)每條虛線(-----)均不為鍵。
  18. 如請求項1及16至17中任一項之化合物，其中R a為氫、-CH 3或-CF 3，R b為氫或-CF 3，且R c為氰基。
  19. 如請求項1及16至18中任一項之化合物，其中(i) A 1、A 2、A 3及A 4各自為-CR 4；且每一R 4獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基(-CH 3)及經取代或未經取代之鹵烷基；(ii) A 1及A 2各自獨立地選自-CR 4或-NR 4；且A 3及A 4各自為-CR 4，其中R 4在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之鹵烷基；或(iii) A 1為N，且A 2、A 3及A 4為CH。
  20. 如請求項1及16至19中任一項之化合物，其中基團 為 、 、 、 、 、 或 。
  21. 如請求項1及16至20中任一項之化合物，其中R 5為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R 6為氫或經取代或未經取代之烷基。
  22. 如請求項1及16至21中任一項之化合物，其中R 5選自4-氟-3-甲基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基或經取代或未經取代之雜芳基，且R 6為氫、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3)CH 3、-CH 2-CH 2-OCH 3、-CH 2-CH 2OH或-CH 2-環丙基。
  23. 如請求項1及16至22中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 、 、 或 ；且星號(*)代表該環與主結構之連接點。
  24. 如請求項1之化合物，其中該具有式 (I)之化合物為具有式 (IC)之化合物： 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R a、R b及R c各自獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； R 4在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之雜芳基； (i) R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜環基環或經取代或未經取代之雜芳基， 或(ii) R 5為 ，R 6選自羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R d在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵基、氰基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基； m為0、1、2或3；且 n為0、1或2。
  25. 如請求項1及24中任一項之化合物，其中R a為-CH 3或-CF 3，R b為-CF 3，R c為氫，R 4在每次出現時為氫或羥基，且n為1或2。
  26. 如請求項1及24至25中任一項之化合物，其中R 5及R 6與其所連接之氮原子一起形成環 、 、 、 或 ，且星號(*)代表該環與主結構之連接點。
  27. 如請求項1及24至26中任一項之化合物，其中R 5為 ，且R 6為氫或烷基。
  28. 一種化合物，該化合物選自 2-((2-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(3-側氧基-3,4-二氫喹喏啉-1(2H)-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]二氮呯-1-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-1(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)甘胺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(9-氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫-1,6-萘啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3-羥基-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(1,1-二氧負離子基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7,8-二氟-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5(2H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-氟-2,3-二氫苯并[e][1,4]氧氮呯-1(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(7-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙-1-酮， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 6-甲基-2-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 6-甲基-2-((2-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙-1-酮， 2-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1-(5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙-1-酮， 2-((2-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(6-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-((2-(8-氯-7-氟-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-側氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈， 1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-N-(間甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-N-乙基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(嗒嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-乙基-N-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-N,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(間甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺， 2-(2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(2-(6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(2-(2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-5-羰基)-1H-吡咯-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(3-甲基-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， 2-(3-甲基-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-1H-吡唑-1-基)-4,6-雙(三氟甲基)菸鹼甲腈， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡咯啶-2-酮， (S)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮， (S)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮 ，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙醯胺， N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-((3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基乙醯胺， (S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺， (S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(3-氰基-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-2-甲醯胺， (3S,4S,5S)-5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-3,4-二羥基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮， 或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至28中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包含一或多種額外治療劑。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑為抗癌劑、消炎劑、免疫調節劑、類固醇、非類固醇消炎劑或任何前述治療劑之任何組合。
  32. 一種抑制存在於細胞中之聚合酶θ (POL(θ))酶之催化活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量的如請求項1至28中任一項之化合物接觸。
  33. 如請求項32之方法，其中該抑制發生在患有如下疾病或病症之個體中：癌症、骨病症、發炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病或代謝疾病。
  34. 一種如請求項1至28中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療將受益於抑制酶之催化活性的疾病、病症或疾患之藥劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該酶為聚合酶θ (POL(θ))。
  36. 一種用於治療聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的如請求項1至28中任一項之化合物。
  37. 如請求項36之方法，該方法進一步包括以下步驟：向該個體同時或依序投與至少一種其他抗癌劑、消炎劑、免疫調節劑、類固醇、非類固醇消炎劑或任何前述治療劑之任何組合。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患為免疫介導之疾病、涉及發炎之疾病或病症、癌症或其他增殖性疾病。
  39. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患選自發炎、腎小球性腎炎、眼色素層炎、肝臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、血管炎、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌病、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、肝炎、異位性皮膚炎、氣喘、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、器官移植排斥、多發性硬化症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre)、自體免疫性眼色素層炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、貝賽特氏病(Behcet's disease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、白斑病、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、1型糖尿病或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎、腎上腺之自體免疫性病症、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、關節黏連性脊椎炎、移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、與骨再吸收增加相關之骨病、迴腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、交感性眼炎、眼內炎、尿毒症併發症、腎病、硬化性皮膚炎、牛皮癬、神經系統之慢性脫髓鞘疾病、AIDS相關之神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、病毒性或自體免疫性腦炎、自體免疫性病症、免疫複合性血管炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus and erythematodes、systemic lupus erythematosus，SLE)、代謝病症及癌症。
  40. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患選自淋巴樣譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓樣譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前骨髓細胞性白血病；膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤：纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  41. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患為乳癌或卵巢癌、中樞神經系統之癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食管癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、尿路癌或結腸癌。
  42. 如請求項36或37之方法，其中該方法包括藉由抑制POL(θ)在癌細胞中之過表現來抑制DNA修復。
  43. 如請求項36或37之方法，其中該方法包括藉由抑制POL(θ)在HR缺陷型癌細胞或HR健全型(proficient)癌細胞中之過表現來抑制DNA修復。
  44. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患為同源重組(HR)缺陷型癌症或HR健全型癌症。
  45. 如請求項36或37之方法，其中該聚合酶θ (POL(θ))相關之疾病、病症或疾患為癌症，其特徵在於BRCA或任何HRR (同源重組修復)基因表現減少或缺失、該BRAC或任何HRR基因缺失或BRCA或HRR蛋白功能降低。
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