JP2022519237A - Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのアセトアミド誘導体 - Google Patents

Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのアセトアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：【化１】TIFF2022519237000238.tif27160のＤＮＡポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ）阻害剤である特定のアセトアミド誘導体が本明細書に開示されている。また、Ｐｏｌθの阻害によって治療可能な疾患、例えば、癌、例えば、相同組換え（ＨＲ）欠損癌を治療するそのような化合物および方法を含む医薬組成物が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７９８，７７４号（すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。
連邦政府が支援する研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する声明
適用なし。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表またはコンピュータプログラムリストの付録への参照
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に送信された配列表が含まれており、参照によりその全体が組み込まれる。２０２０年１月２７日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、０５２３２６－５１８ＷＯ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前で、サイズは９８６バイトである。
ＤＮＡ修復不全を標的にすることは、癌治療において実績のある効果的な戦略になっている。しかしながら、ＤＮＡ修復不全の癌は、バックアップＤＮＡ修復経路に依存するようになることが多く、これは癌細胞を排除するために標的とすることができる「アキレス腱」を示し、合成致死性の基礎となる。合成致死性は、ＢＲＣＡ欠損乳癌および卵巣癌の治療におけるポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の成功によって例示されている（Audeh M. W., et al., Lancet (2010); 376 (9737): 245-51）。
ＤＮＡ損傷修復プロセスは、ゲノムの維持および安定性にとって重要である。その中で、二本鎖切断（ＤＳＢ）は、細胞周期のＧ１期における非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路によって、およびＳ－Ｇ２期における相同組換え（ＨＲ）によって主に修復される。マイクロホモロジー媒介末端結合（ＭＭＥＪ）経路としても知られる、あまり注意が向けられていない代替的末端結合（ａｌｔ－ＥＪ）は、ＮＨＥＪまたはＨＲが障害された場合に、「バックアップ」ＤＳＢ修復経路として一般に見なされている。多数の遺伝学的研究により、高等生物においてＭＭＥＪを刺激する際のポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ、ＰＯＬＱによってコードされている）の役割が強調されている（Chan S. H., et al., PLoS Genet. (2010); 6: e1001005; Roerink S. F., et al., Genome research. (2014); 24: 954-962; Ceccaldi R., et. al., Nature (2015); 518: 258-62; および Mateos-Gomez P. A., et al., Nature (2015); 518: 254-57を参照）。
哺乳動物のＰＯＬＱの同定は、当初、キイロショウジョウバエのＰＯＬＱオルソログであるＭｕｓ３０８遺伝子産物における関心から生じた。Ｍｕｓ３０８変異体は、ＤＮＡ鎖間架橋（ＩＣＬ）を引き起こす薬剤に対して過敏性であり（Aguirrezabalaga I., et al., Genetics. (1995); 139:649-658）、これは、Ｍｕｓ３０８がＤＮＡのＩＣＬの修復に特定の役割を果たす可能性があることを示唆している。ＰＯＬＱ遺伝子の特徴付けは、ＰＯＬＱ遺伝子が、大きな中央部分がＮ末端ＤＮＡヘリカーゼドメインおよびＣ末端ＤＮＡポリメラーゼドメインに隣接している独特なドメイン構成をコードしていることを示した（Harris P. V., et al., Mol Cell Biol. (1996); 16: 5764-5771を参照）。ａｌｔ－ＥＪにおいてＰｏｌθポリメラーゼが機能するメカニズムは、２ｂｐを超えるマイクロホモロジーを含むオーバーハングが存在する場合に末端結合を効率的に促進することも見出された（Kent T., et al., Elife (2016); 5: e13740, および Kent T., et al., Nat. Struct. Mol. Biol. (2015); 22: 230-237を参照）。一方で、Ｐｏｌθのヘリカーゼドメインは、マイクロホモロジーアニーリングに寄与している（Chan S H et al., PLoS Genet. (2010); 6: e1001005; および Kawamura K et al., Int. J. Cancer (2004); 109: 9-16を参照）。
Ｐｏｌθの発現は、正常細胞ではほとんど見られないが、乳癌、肺癌および卵巣癌において上方制御されている（Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518, 258-62を参照）。さらに、Ｐｏｌθ発現の増加は、乳癌における予後不良と相関している（Lemee F et al., Proc Natl Acad Sci USA. (2010) ;107: 13390-5を参照）。ＨＲ、ＮＨＥＪまたはＡＴＭが欠損している癌細胞は、Ｐｏｌθの発現に大きく依存していることが示されている（Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518: 258-62, Mateos-Gomez PA et al., Nature (2015); 518: 254-57, および Wyatt D.W., et al., Mol. Cell (2016); 63: 662-73を参照）。したがって、Ｐｏｌθは、ＤＮＡ修復欠陥を含む癌における新規の合成致死療法の魅力的なターゲットである。
本明細書に開示されるのは、ＤＮＡポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ）阻害剤である特定のアセトアミド誘導体、特に、Ｐｏｌθのポリメラーゼドメインを阻害する化合物である。また、Ｐｏｌθの阻害によって治療可能な疾患、例えば、癌、例えば、相同組換え（ＨＲ）欠損癌を治療および／または予防するそのような化合物および方法を含む医薬組成物が開示される。
第１の態様では、式（Ｉ）：
Figure 2022519237000002
 ［式中、
Ｘ１は、－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ａｒ１は、フェニルまたは６～１０員のヘテロアリールであり、
Ａｒ１で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されており、
Ｒａは、ハロアルキルであり、
ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｂで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルならびに／またはＲｃで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されており、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはフェナルキル（phenalkyl）であり、
前記フェナルキル中のフェニルは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆにより置換されており、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択され、
Ｒ２は、アルキル、重アルキル（deuteroalkyl）、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ａｒ２で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されており、
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択され、ただし、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの１つは水素以外である。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ただし、
（１）Ｘ１がＮＨであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ａｒ１がＲａおよびＲｂにより置換されているフェニルであり、Ｒａがハロアルキルであり、かつ、Ｒｂが水素、クロロ、メチルまたはピペリジン－１－イルである場合には、Ａｒ２は３－メチルフェニルではなく、かつ、
（２）式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－２－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ベンゾチアゾリル］オキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（５－ブロモ－２－ピリジニル）－Ｎ－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（５－ブロモ－２－ピリジニル）－Ｎ－エチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（１－メチルエチル）－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
４－［メチル［２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ］－ベンズアミド、
２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルエチル）－プロパンアミド、
２－［４－（ブロモメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－メチル－２－チアゾリル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－アセトアミド、
２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミド、または
それらの薬学的に許容可能な塩ではない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
第２の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
第３の態様では、患者においてＰｏｌθの過剰発現を特徴とする疾患を治療および／または予防するための方法であって、治療有効量の
（ａ）式（ＩＩ’）：
Figure 2022519237000003
 ［式中、
Ｘ１は、－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ａｒ１は、アリール、６～１０員ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり、
上記の環のそれぞれは、Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにより置換されており、
Ｒは、水素またはハロであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのそれぞれで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されており、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはフェナルキルであり、
前記フェナルキル中のフェニルは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆにより置換されており、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択され、
Ｒ２は、アルキル、重アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
Ａｒ２は、フェニル、縮合フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ａｒ２で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されており、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルカルボニルおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択される。］
の化合物、または
（ｂ）式（ＩＩ）：
Figure 2022519237000004
 ［式中、
Ｘ１は、－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
Ａｒ１は、アリール、６～１０員ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり、
上記の環のそれぞれは、Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにより置換されており、
Ｒは、水素またはハロであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのそれぞれで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されており、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはフェナルキルであり、
前記フェナルキル中のフェニルは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆにより置換されており、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択され、
Ｒ２は、アルキル、重アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ａｒ２で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されており、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択される。］
の化合物、または
（ｃ）第１の態様に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）を前記患者に投与することを含む、前記方法が提供される。
第３の態様の第１の実施形態において、患者は、そのような治療の必要性が認識されている。第３の態様の第２の実施形態およびそこに含まれる第１の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が医薬組成物中で投与される。第３の態様の第３の実施形態およびそこに含まれる第１および第２の実施形態において、疾患は癌である。
第４の態様では、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、その患者における相同組換え（ＨＲ）欠損癌を治療および／または予防する方法が提供される。第４の態様の第１の実施形態において、患者はそのような治療の必要性が認識されている。第４の態様の第２の実施形態およびそこに含まれる第１の実施形態では、（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が医薬組成物中で投与される。
第５の態様では、癌細胞を、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、癌細胞においてＰｏｌθによるＤＮＡ修復を阻害する方法が提供される。第１の実施形態において、癌はＨＲ欠損癌である。
第６の態様では、患者において癌を治療および／または予防する方法であって、上記癌が、ＢＲＣＡ遺伝子発現の低下もしくは欠如、ＢＲＡＣ遺伝子の欠如またはＢＲＣＡタンパク質の機能低下を特徴とし、上記方法が、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、場合により医薬組成物中で、対象に投与することを含む、上記方法が提供される。
第７の態様では、細胞においてＰｏｌθによるＤＮＡ修復を阻害するための式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。第１の実施形態において、細胞はＨＲ欠損細胞である。
第８の態様では、患者において疾患の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、上記疾患がＰｏｌθの過剰発現を特徴とする、上記化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
第９の態様では、患者において癌の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって、上記癌がＢＲＣＡ遺伝子発現の低下もしくは欠如、ＢＲＡＣ遺伝子の欠如またはＢＲＣＡタンパク質の機能低下を特徴とする、上記化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
第１０の態様では、患者においてＨＲ欠損癌の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
第１１の態様において、患者において、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法に耐性のある癌の治療または予防に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（または本明細書に開示されるそれらの任意の実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。ＰＡＲＰ阻害剤に耐性のある癌の例には、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、肝臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃腸癌および結腸直腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
第３～第１１の態様のいずれにおいても、癌は、リンパ腫、軟部組織癌、ラブドイド腫瘍、多発性骨髄腫、子宮癌、胃癌、末梢神経系の癌、横紋筋肉腫、骨癌、結腸直腸癌、中皮腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、線維芽細胞の癌、中枢神経系の癌、尿路癌、上部気道消化器癌、白血病、腎臓癌、皮膚癌、食道癌および膵臓癌である（癌細胞株における大規模なドロップアウトスクリーニングからのデータは、上記の癌由来の一部の細胞株が増殖のためにポリメラーゼシータに依存していることを示す。https://depmap.org/portal/を参照）。
第１の実施形態において、ＨＲ欠損癌は乳癌である。乳癌には、上皮内小葉癌、上皮内乳管癌、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲポジティブ乳癌、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌、プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、ＨＥＲおよびエストロゲン受容体ポジティブ乳癌、ＨＥＲおよびエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、炎症性乳癌、乳頭のパジェット病、フィロデス腫瘍、血管肉腫、腺様嚢胞癌、低悪性度腺扁平上皮癌、髄質癌、粘液性癌、乳頭癌、管状腺癌、化生癌、微小乳頭癌（micropapillary carcinoma）および混合癌が含まれるが、これらに限定されない。第２の実施形態において、ＨＲ欠損癌は卵巣癌である。卵巣癌には、上皮性卵巣癌、成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、顆粒膜－莢膜細胞腫（granulosa-theca tumor）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍および原発性腹膜癌が含まれるが、これらに限定されない。
第１２の態様では、試験化合物においてＰｏｌθポリメラーゼドメイン阻害活性を特定する方法であって、以下の工程：
（ｉ）試験化合物およびＰｏｌθポリメラーゼドメイン（１８１９～２５９０番目の残基）をアッセイバッファー中で接触させて反応前混合物（reaction pre-mixture）を形成させる工程；
（ｉｉ）（ｉ）の反応前混合物を、（ａ）ｄＮＴＰ基質混合物および（ｂ）プライミングされた分子ビーコンＤＮＡ（primed molecular beacon DNA）と接触させて試験溶液を形成させる工程であって、上記プライミングされた分子ビーコンＤＮＡが、プライマーがアニーリングしている標識されたテンプレートを含み、上記標識されたテンプレートが、１つまたは複数の蛍光標識を有する配列番号１（５’－ＣＣＴＴＣＣＴＣＣＣＧＴＧＴＣＴＴＧＴＡＣＣＴＴＣＣＣＧＴＣＡＧＧＡＧＧＡＡＧＧ－３’）であり、上記プライマーが配列番号３（５’－ＧＡＣＧＧＧＡＡＧＧ－３’）である、上記工程；ならびに
（ｉｉｉ）試験反応混合物の蛍光強度を測定する工程
を含み、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ’）（またはそれらの任意の実施形態）によって表される陽性対照サンプルを使用する工程（ｉ）～（ｉｉｉ）を実行することをさらに含む、上記方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、試験反応混合物中のＰｏｌθポリメラーゼドメインの最終濃度は４ｎＭである。
いくつかの実施形態において、アッセイバッファーは、２０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．８０、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０である。
いくつかの実施形態において、ｄＮＴＰ基質混合物は、各天然ｄＮＴＰ（ｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰおよびｄＧＴＰ）の等量混合物である。いくつかの実施形態では、ｄＮＴＰ基質混合物中のｄＮＴＰは４８μＭである。
いくつかの実施形態において、標識されたテンプレートは、１つまたは複数の蛍光標識により蛍光標識されている。いくつかの蛍光標識（およびクエンチャー）が当技術分野において知られている。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の蛍光標識は、５’－ＴＡＭＲＡおよび３’－ＢＨＱを含む。いくつかの実施形態において、標識されたテンプレートの配列は、５’－ＴＡＭＲＡおよび３’－ＢＨＱを有する配列番号２：５’－ＣＣＴＴＣＣＴＣＣＣＧＴＧＴＣＴＴＧＴＡＣＣＴＴＣＣＣＧＴＣＡＧＧＡＧＧＡＡＧＧ－３’である。
いくつかの実施形態において、プライミングされた分子ビーコンＤＮＡは、プライミングバッファーをさらに含む。いくつかの実施形態において、プライミングバッファーは、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌバッファーであり、プライミングされた分子ビーコンＤＮＡの濃度は、９６ｎＭである。
当業者ならば、測定された蛍光が、アッセイにおいて使用されている標識に依存することを認識するであろう。いくつかの実施形態において、Ｐｏｌシータ反応混合物の吸光度（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λｅｍ＝５３５ｎｍ）。
図面の簡単な説明
適用なし。
詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、制限することを意図したものではないことも理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、任意のオプションの要素を除外するために起草される場合があることにさらに留意されたい。したがって、この声明は、請求要素の記載に関連して排他的な用語、例えば、「単独」、「のみ」などを使用するための、または「否定的な」制限を使用するための先の記載として機能することを目的としている。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限～下限の各介在値およびその記載された範囲内のその他のいかなる記載された値または介在値は、文脈が明確に別段の指示をしない限り下限の単位の１０分の１まで、本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してより小さな範囲に含まれ得、また、記載された範囲における特に除外された限度を条件として、本発明に含まれる。記載された範囲が一方または両方の限度を含む場合には、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
必要に応じて、本明細書の任意の定義を任意のその他の定義と組み合わせて使用して、複合的な構造群を説明することができる。慣例により、任意のそのような定義の末尾の要素は、親部分に付加する要素である。例えば、複合的な基であるアルコキシアルキルは、アルコキシ基がアルキル基を介して親分子に結合していることを意味する。
本明細書で論じられている刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供されている。さらに、提供される発行日は実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
定義
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子１～６個の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子３～６個の一価の分岐飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。「アルキル」という用語が「アルキレン」基を含み得ることが、当業者によって認識される。
「アルキレン」は、特に明記しない限り、炭素原子１～６個の直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは炭素原子３～６個の分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである－ＯＲラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２－プロポキシ、ｎ－、ｉｓｏ－またはｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、上記で定義される１個のアルコキシ基により置換されている、炭素原子１～６個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子１～３個の分岐一価炭化水素ラジカル、例えば、２－メトキシエチル、１－、２－または３－メトキシプロピル、２－エトキシエチルなどを意味する。
「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書において定義されるアルキルである－Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
「アミノ」は－ＮＨ２を意味する。
「アルキルアミノ」は、Ｒが上記で定義されたアルキルである－ＮＨＲラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２－プロピルアミノなどを意味する。
「アミノアルキル」は、－ＮＲ’Ｒ”により置換されている、炭素原子１～６個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子１～３個の分岐一価炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチルなどを意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、それぞれ本明細書で定義される、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルカルボニルである。
「アミノカルボニルアルキル」は、アルキレンが本明細書で定義されるアルキレンである－（アルキレン）－ＣＯＮＨ２ラジカル、例えば、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルエチルなどを意味する。上記基が－ＣＨ２ＣＯＮＨ２である場合に、本明細書ではアミノカルボニルメチルと呼ばれることがある。
「アリール」は、環原子６～１０個の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
「フェナルキル」は、Ｒがフェニルである－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えば、ベンジル、フェネチルを意味する。
「シクロアルキル」は、飽和していてもよいか、または１個の二重結合を含み得る、炭素原子３～６個の単環式一価炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよい。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シアノシクロプロプ－１－イル、１－シアノメチルシクロプロプ－１－イル、３－フルオロシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが二重結合を含む場合には、本明細書においてシクロアルケニルと呼ばれることがある。
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが上記で定義されたシクロアルキルである－Ｏ－Ｒラジカルを意味する。例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「重アルキル」は、アルキルラジカル中の１～６個の水素原子が、重水素によって置き換えられている、上記で定義されたアルキルラジカル、例えば、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３などを意味する。
「縮合ヘテロアリール」は、各環が本明細書で定義される、３～６員の飽和シクロアルキルに縮合している６員のヘテロアリール環を意味する。
「縮合フェニル」は、各環が本明細書で定義される、４～６員の飽和ヘテロシクリルに縮合しているフェニルを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、１～５個のハロゲン原子、例えば、フッ素または塩素により置換されている、上記で定義されたアルキルラジカル（異なるハロゲンにより置換されているものを含む）、例えば、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合には、本出願ではフルオロアルキルと呼ばれる場合がある。
「ハロアルコキシ」は、Ｒが上記で定義されたハロアルキルである－ＯＲラジカル、例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願ではフルオロアルコキシと呼ばれる。
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換されている、炭素原子１～６個の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは炭素３～６個の分岐一価炭化水素ラジカルを意味し、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合には、それらは両方ともは同じ炭素原子上に存在しない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチルおよび２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピルおよび１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、環原子５～１０個の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、ここで、１個または２個以上（一実施形態では、１、２または３個）の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、特に明記しない限り、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。本明細書で定義されるように、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語は相互に排他的である。ヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含む場合には、本明細書において５員または６員ヘテロアリールとも呼ばれる。
「ヘテロシクリル」は、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子である、環原子４～８個の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、ここで、ｎは０～２の整数であり、残りの環原子はＣである。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は、場合により－ＣＯ－基により置き換えられてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合には、環が芳香族でない限り、１個または２個の環二重結合を含むことができる。
本明細書で単独または組み合わされて使用される「オキソ」は、＝（Ｏ）を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を使用して調製される有効化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に開示される化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒（neat）または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（manganic）塩、マンガン（manganous）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級および第三級アミンの塩（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む）、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸またはリン酸などに由来する塩に加えて、比較的無害な有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などに由来する塩が含まれる。アミノ酸、例えば、アルギニン酸などの塩、および有機酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法において親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒への溶解度において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
本開示はまた、本開示の化合物の保護された誘導体も含む。例えば、本開示の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合に、これらの基は、適切な保護基により保護され得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014)に見出され得、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。
本開示はまた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物（および特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）またはその薬学的に許容可能な塩のプロドラッグも含む。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。プロドラッグの非限定的な例は、エステルとして投与されるが、次いで、活性実体（active entity）であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物（「プロドラッグ」）である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置された場合、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の化合物（ならびに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態、例えば、水和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して等価であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の化合物（ならびに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。立体化学的描写が示されている場合、それは、異性体のうちの１種が存在し、その他の異性体を実質的に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体が「実質的に含まれていない」ということは、２種の異性体の比率が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、または９５／５以上であることを示す。いくつかの実施形態において、異性体のうちの１種は、少なくとも９９％の量で存在する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（ならびに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）はまた、そのような化合物を構成する１種または２種以上の原子に非天然量の同位体を含み得る。同位体の非天然量は、天然に見られる量から対象の原子の１００％の量までの範囲として定義され得る。本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（ならびに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識された化合物）は、化合物または基質の組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（Tritiated）同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さと検出容易性のために有用であり得る。さらに、重同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、以下の表１を含む本明細書に開示される化合物において、１つまたは複数の水素原子が２Ｈまたは３Ｈにより置き換えられるか、あるいは１つまたは複数の炭素原子が、１３Ｃまたは１４Ｃが富化されている炭素により置き換えられる。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１５Ｆは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立つ。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書のスキームまたは実施例に開示される手順と類似の手順に従うことによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の方法でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、ヒトの薬学的な使用と同様に獣医学用として許容可能な担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」は、１種および２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。
本明細書で使用される「約」は、それが修飾する数値を、そのような値を許容誤差内の変数として示すように修飾することを意図している。特定の許容誤差、例えば、データのチャートまたは表に示されている平均値に対する標準偏差が記載されていない場合、「約」という用語は、±１０％、好ましくは±５％を含む範囲、記載されている値およびその範囲が含まれることを意味すると理解される必要がある。
本明細書で使用される「疾患」は、「障害」、「症候群」および「状態」（病状としての状態）という用語と一般に同義であることが意図され、交換可能に使用される。これは、すべてがヒトもしくは動物の身体の異常な状態またはそれらの部分のうちの１つの異常な状態を反映し、異常な状態は、正常な機能を損ない、通常、際立った兆候および症状によって現れ、ヒトまたは動物の生存期間または生活の質を低下させるためである。
「患者」は一般に「対象」という用語と同義であり、本明細書で使用される場合、ヒトを含むすべての哺乳動物が含まれる。患者の例には、ヒト；家畜、例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ；ならびにコンパニオンアニマル、例えば、イヌ、ネコ、ウサギおよびウマが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
本明細書で使用される「治療を必要とする」とは、患者が疾患の診断後に医師またはその他の介護者によって治療されていることを意味する。例えば、患者は、Ｐｏｌθの過剰発現に関連する疾患または相同組換え（ＨＲ）欠損癌を患っていると診断されている。
「投与」、「投与する」などは、例えば、患者、細胞、組織、器官または生体液に適用される場合、例えば、対象、細胞、組織、器官または生体液に対する式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または診断薬の接触を指す。細胞という観点において、投与は、試薬の細胞への接触（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ）、ならびに流体が細胞と接触している場合には流体への試薬の接触を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」は、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物（および特定の化合物を含む本明細書に開示されるそれらの任意の実施形態）またはそれらの薬学的に許容可能な塩の量であって、単独でまたは医薬組成物の一部としてのいずれかにより、単回投与または一連の投与の一部としてのいずれかで、疾患を治療するために患者に対して投与される場合に、疾患に対する治療に影響を与えるのに十分である量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認され得、投与レジメンおよび対象の状態の診断上の分析などに関連して調整され得る。例として、投与後の特定の時点における式（Ｉ）の化合物（または、例えば、その代謝産物）の血清レベルの測定は、治療上有効な量が使用されたか否かを示し得る。
疾患を「治療する」または疾患の「治療」には、
（１）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止もしくは軽減すること、または
（２）疾患を和らげること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
「阻害する」、「減少させる」またはＰｏｌθに関連するこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための測定可能な減少または完全な阻害が含まれる。例えば、通常の活性と比較したＰｏｌθ活性の減少において、約、最大で約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上、またはそこから導き出せる任意の範囲の減少があり得る。
「予防する」という用語は、疾患にさらされている可能性があるか、あるいは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していないまたは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないことを指す。
「相同組換え」という用語は、ヌクレオチド配列が２つの類似または同一のＤＮＡ間で交換される遺伝子組換えの細胞プロセスを指す。
「相同組換え（ＨＲ）欠損癌」という用語は、機能的なＨＲ修復経路の減少または欠如を特徴とする癌を指す。ＨＲの欠損は、１種もしくは２種以上のＨＲ関連遺伝子の欠如、または１種もしくは２種以上のＨＲ関連遺伝子における１つまたは複数の変異の存在から生じる可能性がある。ＨＲ関連遺伝子の例には、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５１Ｂ、ＣｔｌＰ（コリントランスポーター様タンパク質）、ＰＡＬＢ２（ＢＲＣＡ２のパートナーおよびローカライザー（Partner and Localizer of BRCA2））、ＸＲＣＣ２（チャイニーズハムスター細胞２の欠陥修復を補完するＸ線修復（X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2））、ＲＥＣＱＬ４（ＲｅｃＱ Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｉｋｅ ４）、ＢＬＭ（Ｂｌｏｏｍ症候群、ＲｅｃＱ ｈｅｌｉｃａｓｅ－ｌｉｋｅ）、ＷＲＮ（Ｗｅｒｎｅｒ症候群、１種または２種以上のＨＲ関連遺伝子）、Ｎｂｓ１（ニブリン）、およびファンコニ貧血（ＦＡ）タンパク質をコードする遺伝子またはＦＡ様遺伝子（例えば、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１（ＢＲＣＡ２）、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＪ（ＢＲＩＰ１）、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ（ＲＡＬＢ２）、ＦＡＮＣＰ（ＳＬＸ４）、ＦＡＮＣＳ（ＢＲＣＡ１）、ＲＡＤ５１ＣおよびＸＰＦ）が含まれる。
「Ｐｏｌθ過剰発現」という用語は、対照細胞（例えば、同じタイプの非罹患細胞）におけるＰｏｌθ酵素の発現または活性と比較して、罹患細胞、例えば、癌細胞におけるＰｏｌθ酵素の発現または活性の増加を指す。Ｐｏｌθ過剰発現の量は、対照細胞におけるＰｏｌθ発現と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍であり得る。Ｐｏｌθを過剰発現している癌の例には、特定の卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膀胱癌および前立腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の代表的な化合物を以下の表１に示す。
Figure 2022519237000005
Figure 2022519237000006
Figure 2022519237000007
Figure 2022519237000008
Figure 2022519237000009
Figure 2022519237000010
Figure 2022519237000011
Figure 2022519237000012
Figure 2022519237000013
Figure 2022519237000014
Figure 2022519237000015
Figure 2022519237000016
Figure 2022519237000017
実施形態
以下の実施形態１～１２において、本開示は以下の実施形態を含む。
実施形態１
実施形態１において、提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｘ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記の発明の概要に記載される通りである。
実施形態２
実施形態２において、提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｘ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記の発明の概要に記載される通りである。
実施形態２Ａ
実施形態２Ａにおいて、提供されるのは、式（ＩＩ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｘ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記の発明の概要に記載される通りである。
実施形態３
実施形態３において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６～１０員のヘテロアリールであり、Ｒａがハロアルキルである、実施形態１、２もしくは２Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態４
実施形態４において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６員のヘテロアリールであり、Ｒａがハロアルキルである、実施形態１、２もしくは２Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態４の第１のサブ実施形態において、Ａｒ１は、ＲａとＲｂおよびＲｃとにより置換されているピリジニルである。実施形態４の第２のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているピリジニルであり、Ｒａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。実施形態４の第３のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａにより置換されており、かつ、Ｒｂおよび／またはＲｃによりさらに置換されているピリジン－２－イルであり、Ｒａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒｂは、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、Ｒｃで表される上記ヘテロアリールおよび上記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。実施形態４の第４のサブ実施形態において、Ａｒ１は、４，６－ジ－トリフルオロメチルピリジン－２－イル，３－シアノ－４，６－ジ－トリフルオロメチルピリジン－２－イルまたは４，６－ジ－トリフルオロメチルピリミジン－２－イルである。
実施形態５
実施形態５において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルであり、Ｒａがハロアルキルである、実施形態１、２もしくは２Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態５の第１のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルであり、Ｒａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。実施形態５の第２のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａにより置換されており、かつ、Ｒｂおよび／またはＲｃによりさらに置換されているフェニルであり、Ｒａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒｂは、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒｃで表される上記ヘテロアリールおよび上記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。実施形態５の第４のサブ実施形態において、Ａｒ１は、３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－クロロ－６－シアノ－５－トリフルオロメチルフェニルまたは３，５－ジトリフルオロメチルフェニルである。
実施形態６
実施形態６において、提供されるのは、Ａｒ１が、フェニル、６～１０員のヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールであり、上記の環のそれぞれが、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されている、実施形態２もしくは２Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態６の第１のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されているフェニルである。実施形態６の第２のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されている６～１０員のヘテロアリールである。実施形態６の第３のサブ実施形態において、Ａｒ１は、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されている縮合ヘテロアリールである。実施形態６の第４のサブ実施形態において、Ａｒ１は、４-クロロ-２-シアノ-３，６-ジメチルフェニル、４-シアノ-１-メチルイソキノリン-３-イル、３-ブロモ-５-クロロフェニル、５-クロロ-３-シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル、３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル、４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－２－イル、３－シアノ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル、４－シアノ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ－［ｃ］ピリジン－２－イル、３－シアノ－４－メチルキノリン－２－イル、３，５－ジクロロフェニル、５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イルまたは３－シアノ－５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルである。
実施形態７
実施形態７において、提供されるのは、Ｒ１が水素、メチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、４－ヒドロキシベンジルまたはアミノカルボニルメチルである、実施形態１～６（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態７の第１のサブ実施形態において、Ｒ１は水素である。
実施形態８
実施形態８において、提供されるのは、Ｒ２がアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである、実施形態１～７（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態８の第１のサブ実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである。実施形態８の第２のサブ実施形態において、Ｒ２はメチルである。
実施形態９
実施形態９において、提供されるのは、Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ２で表される上記フェニルがＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されており、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択される、実施形態１～８（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態９の第１のサブ実施形態において、Ａｒ２は、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されているフェニルであり、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、－ＣＯＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される。実施形態９の第２のサブ実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－メトキシフェニル、４－シクロプロポキシフェニル、４－トリフルオロメトキシフェニル、３－もしくは４－ＣＯＮＨ２フェニルまたは４－シアノフェニルである。
実施形態１０
実施形態１０において、提供されるのは、Ａｒ２が、ヘテロアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、インドリル、キナゾリニルまたはキノキサリニル）であり、Ａｒ２で表される上記ヘテロアリールは、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換され、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択される、実施形態１～８（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１０の第１のサブ実施形態において、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、－ＣＯＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される。実施形態１０の第１のサブ実施形態において、Ａｒ２は、ベンゾフラン－５－イル、キノキサリン－６－イル、キナゾリン－６－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１－メチル－インドール－５－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル、３－メチルベンゾフラン－５－イルまたは１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルである。
実施形態１１
実施形態１１において、提供されるのは、Ａｒ２が縮合フェニルであり、Ａｒ２で表される上記縮合フェニルがＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換され、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルカルボニルおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択される、実施形態２～８（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態１２
実施形態１２において、提供されるのは、Ｘ１がＮＨである、実施形態１～１１（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態１３
実施形態１３において、提供されるのは、Ｘ１がＯである、実施形態１～１１（およびそれらの中のサブ実施形態）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
上記の実施形態は、そこに記載された実施形態および／またはサブ実施形態のうちの１つまたは複数の組み合わせを含むことが理解される。例えば、実施形態９およびその中のサブ実施形態に記載されたＡｒ１基は、実施形態１～８および１０～１３ならびに／またはそれらに含まれるサブ実施形態のうちの１つまたは複数と独立して組み合わせることができる。
本開示は、以下のさらなる実施形態１４～３０を含む。
実施形態１４
実施形態１４において、提供されるのは、上記の発明の概要に開示された式（Ｉ）の化合物である。
実施形態１５
実施形態１５において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６～１０員のヘテロアリールである、実施形態１４の化合物である。
実施形態１６
実施形態１６において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６員のヘテロアリールである、実施形態１４の化合物である。
実施形態１７
実施形態１７において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているピリジニルである、実施形態１６の化合物である。
実施形態１８
実施形態１８において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているピリジニルであり、Ｒａがジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、実施形態１６の化合物である。
実施形態１９
実施形態１９において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、Ｒｂおよび／またはＲｃによりさらに置換されているピリジニルであり、Ｒａが、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒｂが、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチルアミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、Ｒｃで表される上記ヘテロアリールおよび上記ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている、実施形態１６の化合物である。
実施形態２０
実施形態２０において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルである、実施形態１４の化合物である。
実施形態２１
実施形態２１において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルであり、Ｒａがジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、実施形態２０の化合物である。
実施形態２２
実施形態２２において、提供されるのは、Ａｒ１が、ＲａとＲｂおよび／またはＲｃとにより置換されているフェニルであり、Ｒａが、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒｂが、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒｃで表される上記ヘロアリールおよび上記ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている、実施形態２０の化合物である。
実施形態２３
実施形態２３において、提供されるのは、Ｒ１が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、４－ヒドロキシベンジルまたはアミノカルボニルエチルである、実施形態１４～２２のいずれか１つ化合物である。
実施形態２４
実施形態２４において、提供されるのは、Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである、実施形態１４～２２のいずれか１つの化合物である。
実施形態２５
実施形態２５において、提供されるのは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである、実施形態１４～２２のいずれか１つの化合物である。
実施形態２６
実施形態２６において、提供されるのは、Ａｒ２がフェニルであり、上記フェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択されるＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されている、実施形態１４～２５のいずれか１つの化合物である。
実施形態２７
実施形態２７において、提供されるのは、Ａｒ２が、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されているフェニルであり、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが、水素、－ＣＯＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される、実施形態１４～２５のいずれか１つの化合物である。
実施形態２８
実施形態２８において、提供されるのは、Ａｒ２がヘテロアリールであり、Ａｒ２で表される上記ヘテロアリールが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択されるＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されている、実施形態１４～２５のいずれか１つの化合物である。
実施形態２９
実施形態２９において、提供されるのは、Ｘ１がＮＨである、実施形態１４～２８のいずれか１つの化合物。
実施形態３０
実施形態３０において、提供されるのは、Ｘ１がＯである、実施形態１４～２８のいずれか１つの化合物。
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示される方法によって作製可能である。
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州トランス）またはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手可能であるか、あるいは、参考文献、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) および Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な改変を加えることができ、本開示を読む当業者に提案される。出発物質および中間体ならびに反応の最終生成物は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来技術を使用して単離および精製され得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
反対の指定がない限り、本明細書に記載の反応は、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲にわたって、例えば、約０℃～約１２５℃、さらにおよそ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で、大気圧において起こる。
Ｘ１がＮＨであり、その他の基が発明の概要に定義されている式（Ｉ）および（ＩＩ）である化合物は、以下のスキーム１に示され記載されている方法により調製され得る。
スキーム１
Figure 2022519237000018
Ａｒ１およびＲ１が発明の概要に定義されている式１のアミノ酸誘導体と、Ａｒ２が発明の概要に定義されている式２のアミンとの、当技術分野で知られているアミノ酸カップリング反応条件下での反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。式１の化合物は、市販されているか、または当技術分野で周知の方法によって調製可能である。例えば、化合物１は、Ｒ１が発明の概要に定義されている式ＮＨ２ＣＨＲ１ＣＯ２Ｈのアミノ酸を、Ｘがハロである式Ａｒ１Ｘのアミンと、塩基の存在下または当技術分野で知られているＰｄカップリング反応の条件下で反応させることによって調製可能である。
アミノ酸ＮＨ２ＣＨＲ１ＣＯ２Ｈおよび式Ａｒ１Ｘのアミンおよび式２のアミンは、市販されているか、または当技術分野で周知の方法によって調製可能である。例えば、グリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン、リジン、フェニルアラニン、２－アミノ－３－（ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、アニリン、２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリル、３，６－ジクロロ－２，４－ジメチルピリジン、３，５－ジクロロアニリン、４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン、４－ジフルオロ－Ｎ－メチルアニリン、４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン、３－（メチルアミノ）ベンゾニトリル、Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン、４－シクロプロポキシ－Ｎ－メチルアニリンは市販されている。
あるいは、Ｘ１がＮＨであり、その他の基が発明の概要に定義されている式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に示され記載される方法により調製可能である。
スキーム２
Figure 2022519237000019
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はまた、式３のアミドまたはその塩を、Ａｒ１が発明の概要に定義されている式４のハロゲン化アリールと、塩基（例えば、Ｎ－メチルピリジン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジンなど）の存在下または当技術分野で周知のパラジウム反応の条件下で反応させることによっても調製可能である。式３の化合物は、Ａｒ１が発明の概要に定義される式Ａｒ１ＮＨ２のアミンを、式ＰＧＮＨＣＨＲ１ＣＯ２Ｈのアミノ酸（ＰＧが窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）であり、Ｒ１が発明の概要に定義されている）と、アミノ酸カップリング反応の条件下で反応させ、、次いで、アミノ保護基を除去して、式３の化合物を得ることによって調製可能である。
アッセイ
Ｐｏｌθを阻害する本開示の化合物の能力は、以下の生物学的試験例１に記載されるように測定可能である。
医薬組成物
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、対象への投与に適した組成物の形態であり得る。一般に、そのような組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤または生理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、治療有効量で存在する。医薬組成物は、本明細書に開示される方法において使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療方法および使用を実施するために、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて対象に投与され得る。
医薬組成物は、意図された投与方法または投与経路に適合するように調合され得る。例示的な投与経路が本明細書に記載されている。さらに、医薬組成物は、本開示によって企図される疾患、障害および状態を治療するために、本明細書に記載されるその他の治療的に有効な薬剤または化合物と組み合わせて使用され得る。
有効成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩）を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、シロップ、溶液、マイクロビーズまたはエリクシルであり得る。経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製可能である。そのような組成物は、薬学的に洗練された（elegant）口当たりの良い（palatable）調製物を提供するために、１種または２種以上の作用物質、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含み得る。錠剤、カプセルなどは、錠剤、カプセルなどの製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
経口投与に適した錠剤、カプセルなどは、コーティングされていなくてもよく、または既知の技術によってコーティングされて、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって持続的な作用を提供してもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用することができる。錠剤はまた、当技術分野で知られている技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成させることができる。追加の作用物質には、投与された組成物の送達を制御するための、生分解性もしくは生体適合性の粒子、またはポリマー物質（例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、ラクチドおよびグリコリド共重合体、ポリラクチドおよびグリコリド共重合体、またはエチレン酢酸ビニル共重合体）が含まれる。例えば、経口剤は、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルまたはポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルを使用するコアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、あるいはコロイド薬物送達システムに封入され得る。コロイド分散システムには、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、マイクロビーズおよび脂質ベースのシステム（例えば、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセルおよびリポソーム）が含まれる。上記の製剤の調製方法は当技術分野で知られている。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶性セルロース）と混合されるハードゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示され得る。
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプトデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトールの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート（polyoxyethylene sorbitol monooleate））、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液はまた、１種または２種以上の防腐剤を含み得る。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。上記のような甘味剤および香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤が本明細書に例示されている。
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；ならびに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。適切な薬学的に許容可能な賦形剤には、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルまたはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗浄剤、バッファー、ビヒクル、希釈剤および／またはアジュバントを含むが、これらに限定されない。例えば、適切なビヒクルは、生理食塩水またはクエン酸緩衝生理食塩水であり得、場合により非経口投与用の医薬組成物において一般的なその他の物質が補充されていてもよい。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物および剤形で使用され得る様々なバッファーを容易に認識するであろう。典型的なバッファーには、薬学的に許容可能な弱酸、弱塩基またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例として、バッファー成分は、水溶性物質、例えば、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびそれらの塩であり得る。許容可能なバッファーには、例えば、トリスバッファー、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）およびＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
医薬組成物が調合された後、それは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体または脱水もしくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存され得る。このような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成が必要な凍結乾燥形態、使用前に希釈が必要な液体形態またはその他の許容可能な形態のいずれかで保存され得る。医薬組成物は、いくつかの実施形態において、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジまたは自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に類似））で提供されるが、その他の実施形態において、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）で提供される。
製剤はまた、急速な分解または身体からの排出に対して組成物を保護するための担体を含み得、例えば、制御放出製剤（リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達システムを含む）である。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を送達するために、任意の薬物送達装置を使用することができ、これには、インプラント（例えば、埋め込み型ポンプ）およびカテーテルシステム、低速注入ポンプおよびデバイスが含まれ、これらのすべてが当業者にはよく知られている。
一般に皮下または筋肉内に投与されるデポー注射もまた、所定の期間にわたって、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を放出するために使用され得る。デポー注射は、通常、固体ベースまたは油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１種を含む。当業者は、デポー注射の可能な調合および使用に精通している。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。懸濁液は、本明細書に記載のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であり得る。使用され得る許容可能な希釈剤、溶媒および分散媒体には、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、無菌の固定油（fixed oil）は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、任意の無菌性の（bland）固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを使用することができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に使用されている。特定の注射可能な製剤の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることによって達成可能である。
式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩はまた、直腸投与用の坐剤の形態または鼻もしくは吸入用のスプレーの形態で投与され得る。坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製可能である。そのような物質には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
投与経路
式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩およびそれらを含む組成物は、任意の適切な方法で投与され得る。適切な投与経路には、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射またはインプラント）、腹腔内、槽内（intracisternal）、関節内、腹腔内、脳内（脳実質内）および脳室内）、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、頬側および吸入が含まれる。一般に皮下または筋肉内に投与されるデポー注射もまた、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を所定の期間にわたって投与するために利用され得る。本発明の特定の実施形態は、経口投与を企図する。
併用療法
本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を、１種もしくは２種以上の有効治療薬（例えば、化学療法剤）またはその他の予防的もしくは治療的モダリティ（例えば、放射線）と組み合わせて使用することを企図する。このような併用療法では、様々な有効成分が異なる補完的な作用機序を有することが多い。そのような併用療法は、１種または２種以上の薬剤の用量を減らすことを可能にし、それによって１種または２種以上の薬剤に関連する副作用を低減または排除することによって特に有利であり得る。さらに、そのような併用療法は、基礎となる疾患、障害または状態に対して相乗的な治療効果または予防効果をもたらす可能性がある。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、別個に投与され得る治療、例えば、別個の投与のために別個に調合され得る（例えば、キットで提供され得る）治療、および単一の調合で一緒に投与され得る治療（すなわち、「合剤（co-formulation）」）を意味する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、例えば、１種の薬剤が１種または２種以上のその他の薬剤の前に投与される場合、連続して投与または適用される。その他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は同時に投与され、例えば、２種または３種以上の薬剤が同時にまたはほぼ同時に投与される。２種または３種以上の薬剤は、２種または３種以上の別個の製剤で存在し得るか、または単一の製剤（すなわち、合剤）に組み合わされ得る。２種または３種以上の薬剤が連続してまたは同時に投与されるか否かに関係なく、それらは、本開示の目的のために組み合わせて投与されると見なされる。
式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、現場では適切な任意の方法で、少なくとも１種のその他の（有効）成分との組み合わせにおいて使用され得る。一実施形態では、少なくとも１種の有効成分および少なくとも１種の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療が、ある期間にわたって維持される。別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少または停止されるが、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療は、一定の投与レジメンにおいて維持される。さらなる実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少または停止され、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療は、（例えば、より低い用量、より少ない頻度の投薬またはより短い治療レジメンに）減少される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少または停止され、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療は、（例えば、より高い用量、より頻繁な投薬またはより長い治療レジメンに）増加される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が維持され、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療が、（例えば、より低い用量、より少ない頻繁な投薬またはより短い治療レジメンに）減少または停止される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療および式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩による治療は、（例えば、より低い用量、より少ない頻度の投薬またはより短い治療レジメンに）減少または停止される。
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩と、少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬とを使用して癌を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、テモゾロミド、ペメトレキセド、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エリブリン（ハラヴェン）、イキサベピロン（イクセンプラ）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、オキサリプラチン、イリノテカン、ベネトクラクス（Venatoclax）（ｂｃｌ２阻害剤）、５－アザシチジン（5-azacytadine）、抗ＣＤ２０治療薬（例えば、リツキサンおよびオビヌツズマブ）、ホルモン剤（アナストロゾール、エキセメスタン（exemestand）、レトロゾール、ゾラデックス、ルポン（Lupon）、エリガード）、ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブ、アベマシクリブ、ＣＰＩ（アベルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃおよびベバシズマブ）から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて投与される。
特定の実施形態において、本開示は、腫瘍増殖の相加的または相乗的抑制を達成するためにシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。本明細書で使用される場合、「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つまたは複数のステップを選択的に阻害する薬剤を指す。本明細書に記載の方法に有用なシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）の例には、以下の阻害剤：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；（ｉｉ）上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤およびキナーゼ抗体；（ｉｉｉ）ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ハーセプチン）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）；および（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。免疫調節に関与する薬剤はまた、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために、本明細書に記載の１種または２種以上の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態において、本開示は、化学療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の投与を含む、癌を治療するための方法を提供する。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メチュレドーパ（meturedopa）およびウレドーパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド（triethylenethiophosphaoramide）およびトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（olivomycin）、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidamol）；ニトラクリン（nitracrine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン（mannomustine）；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル（doxetaxel）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金および白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブおよびパミパリブ；ＤＮＡ損傷修復阻害剤、例えば、ＡＴＭ阻害剤［例えば、ＡＺ：（ＡＺＤ１３９０）アストラゼネカのＡＺＤ０１５６、ＡＺ３１、ＡＺ３２；ＫｕｄｏｓのＫＵ－５５９３３、ＫＵ－６００１９およびＫＵ－５９４０３；およびファイザーのＣＰ－４６６７２２］；ＡＴＲ［例えば、アストラゼネカのセララセルチブ（ＡＺＤ６７３８）；ＲｅｐａｒｅのＲＰ－３５００；Ｖｅｒｔｅｘ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏのベルゾセルチブ（ＶＸ－９７０／Ｍ６６２０）；およびＥＭＤ ＳｅｒｏｎｏのＭ４３４４］；およびＤＮＡ－ＰＫ［例えば、アストラゼネカのＡＺＤ７６４８；ＮＵ７４４１；ＮＵ７０２６；ＫｕｄｏｓのＫＵ－００６０６４８；ＶｅｒｔｅｘのＶＸ－９８４；およびＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏのネディセルチブ（Nedisertib）（Ｍ３８１４））およびＣｙｔｅｉｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＲＡＤ５１阻害剤ＣＹＴ－０８５１、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテールおよびマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制性の化合物と同時投与される。特定の実施形態において、細胞増殖抑制性の化合物は、ドキソルビシンである。
化学療法剤には、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害剤である４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン）；および抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸アビラテロン、リュープロリドおよびゴセレリン）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体が含まれる。特定の実施形態において、併用療法は、ホルモン剤または関連するホルモン剤の投与を含む。
本開示はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた使用も企図する。すべての癌に特徴的な膨大な数の遺伝的変化およびエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞を正常な対応細胞から区別するために使用することができる多様な抗原のセットを提供する。Ｔ細胞の場合、細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を通じて開始される応答の最終的な大きさ（例えば、サイトカイン産生レベルまたは増殖レベル）および質（例えば、生じる免疫応答のタイプ、例えば、サイトカイン産生のパターン）は、共刺激シグナルおよび抑制シグナル（免疫チェックポイント）のバランスによって調節される。通常の生理学的条件下において、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防（すなわち、自己寛容の維持）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときの損傷から組織を保護するためにも重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗メカニズムとして腫瘍によって異常調節され得る。免疫チェックポイント阻害剤の例には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＧＦβ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、アルギナーゼ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４が含まれる。抗癌免疫の細胞ベースのモジュレーターも企図されている。そのようなモジュレーターの例には、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、腫瘍浸潤性Ｔ細胞および樹状細胞が含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、上記の免疫チェックポイント受容体およびリガンドの阻害剤、例えば、イピリムマブ、アバタセプト、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブおよびデュルバルマブと組み合わせた、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の使用を企図する。
本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩と組み合わせて使用され得る追加の治療モダリティには、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体および毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植または抗原提示細胞（例えば、樹状細胞療法）が含まれる。
本開示は、単独で、あるいは放射線および／またはテモゾロミド（ＴＭＺ）、アバスチンもしくはロムスチンと組み合わせて神経膠芽腫を治療するために、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を使用することを企図する。
本開示は、上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体を包含する。
投薬
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、例えば、投与の目的（例えば、所望の回復の程度）；製剤が投与される予定の対象の年齢、体重、性別、健康状態および体調；投与経路；ならびにその疾患、障害、状態または症状の性質に依存する量で対象に投与され得る。投薬レジメンはまた、投与される予定の薬剤に関連する副作用の存在、性質および程度を考慮に入れる場合もある。有効な投与量および投与レジメンは、例えば、安全性および用量漸増試験、ｉｎ ｖｉｖｏ試験（例えば、動物モデル）ならびに当業者に知られているその他の方法から容易に決定され得る。
一般に、投薬パラメータは、投与量が、対象に不可逆的に毒性を有し得る量（最大耐量（ＭＴＤ））より少なく、対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを指示する。そのような量は、例えば、投与経路およびその他の要因を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的および薬力学的パラメータによって決定される。
有効用量（ＥＤ）は、それを服用している対象のいくらかの割合において治療反応または所望の効果を生み出す薬剤の用量または量である。薬剤の「中央値有効用量（median effective dose）」またはＥＤ５０は、それが投与される集団の５０％において治療反応または所望の効果を生み出す薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、関連するすべての要因を考慮して、臨床医が適切と見なすことができる用量である必要はない。したがって、ある状況では、有効量が算出されたＥＤ５０よりも多く、その他の状況では、有効量が算出されたＥＤ５０よりも少なく、さらにその他の状況では、有効量が算出されたＥＤ５０と同じである。
さらに、本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の有効用量は、対象に１回または複数回の用量で投与された場合に、健康な対象と比較して所望の結果を生み出す量であり得る。例えば、特定の障害を経験している対象の場合、有効用量は、その障害の診断パラメータ、測定値、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または９０％超で改善するものであり得、ここで、１００％は、通常の対象が示す診断パラメータ、測定値、マーカーなどとして定義される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、１日１回または複数回で、１日あたり対象の体重について約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて（例えば、経口的に）投与されて、所望の治療効果を得ることができる。
経口剤の投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤、カプセルなどの形態で提供され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩の、所望の効果を生み出すのに十分な所定量を、単独で、または１種もしくは２種以上の有効成分と組み合わせて含む。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤および達成される効果に依存することが理解されよう。
キット
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩、およびそれらの医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に、以下に説明するように、様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上記の方法を実施する際に利用可能である。
キットは、本明細書に記載の１種または２種以上の式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩（例えば、滅菌容器で提供される）を含むことができ、これは、対象への投与に適した医薬組成物の形態であり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、すぐに使用できる形態（例えば、錠剤またはカプセル）で、または例えば、投与前に再構成もしくは希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供可能である。式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩が使用者による再構成または希釈を必要とする形態である場合には、キットはまた、式（Ｉ）、（ＩＩ’）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩と一緒または別個に包装された希釈剤（例えば、滅菌水）、バッファー、薬学的に許容可能な賦形剤なども含み得る。併用療法が企図される場合には、キットは、いくつかの薬剤を別個に含み得るか、またはそれらはキット内ですでに組み合わされ得る。キットの各構成要素は個別の容器に収めることができ、様々な容器のすべてを１つのパッケージに収めることができる。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な条件（例えば、冷蔵または冷凍）用に設計され得る。
キットには、その中の構成要素の識別情報およびそれらの使用説明書（例えば、投与パラメータ、有効成分の臨床薬理学（例えば、作用機序、薬物動態学、薬力学、副作用、禁忌など））を含むラベルまたは添付文書を含めることができる。ラベルまたは添付文書には、製造情報、例えば、ロット番号および有効期限を含めることができる。ラベルまたは添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造に統合されていてもよく、物理的構造内に別個に含まれていてもよく、あるいは、キットの構成要素（例えば、アンプル、チューブまたはバイアル）に貼り付けられていてもよい。
ラベルまたは添付文書は、コンピュータに読み込み可能な媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、光ディスク（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ）、ＭＰ３、磁気テープ、または電気記憶媒体（例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭ）、またはこれらのハイブリッド（例えば、磁気／光学記憶媒体）、ＦＬＡＳＨ媒体またはメモリタイプのカードをさらに含むか、あるいはそれらに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、実際の説明書がキット中に存在しないが、遠隔ソースから（例えば、インターネットを介して）説明書を取得するための手段が提供される。
以下の実施例および参考例（中間体）は、当業者に本発明を実施および使用する方法の完全な開示および説明を提供するために提示されているものであり、本発明者が本発明と見なす範囲を制限することを意図するものではなく、また、以下の実験が実施されたこと、または実施され得るすべての実験であることを表すことも意図されていない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実施されたわけではなく、記述は、本明細書に記載された性質のデータなどを生成するためになされ得ることが理解される必要がある。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差および偏差を考慮する必要がある。
特に明記されていない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度（℃）、圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。以下を含む標準的な略語が使用されている：μｇ＝マイクログラム；μｌまたはμＬ＝マイクロリットル；ｍＭ＝ミリモル；μＭ＝マイクロモル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピリジン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム－（ＩＩ）メタンスルホナート；ＬｉＣｌ＝塩化リチウム；ＰＯＣｌ３＝塩化ホスホリル；ＰＥ＝石油エーテル；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＣｌ＝塩酸；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＰＣｌ５＝五塩化リン；ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム；Ｅｔ２Ｏ＝エーテル；ＨＯＡｃ＝酢酸；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＣｕＣＮ＝シアン化銅；ｔ－ＢｕＯＮＯ＝亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル；ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン；ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム；ＮＨ３＝アンモニア；Ｈ２ＳＯ４＝硫酸；Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム。
合成例
一般手順Ａ
Figure 2022519237000020
ＴＨＦ（０．３Ｍ）に酸１（１当量）およびアリールアミン２（２当量）を合わせた溶液に、ＤＩＥＡ（２当量）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。
一般手順Ｂ
Figure 2022519237000021
ＮＭＰ（０．５Ｍ）にアミド３またはその塩（１．１当量）およびハロゲン化アリール４（１当量）を合わせた溶液に、ＤＩＥＡ（２．０当量）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。
一般手順Ｃ
Figure 2022519237000022
２５％ＴＦＡにｔｅｒｔ－ブチルエステルを合わせたＤＣＭ（０．２Ｍ）の溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。
一般手順Ｄ
Figure 2022519237000023
１，４－ジオキサン（０．３５Ｍ）にハロゲン化アリール４（１当量）を合わせた溶液に、アミド３（３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．７８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。
一般手順Ｅ
Figure 2022519237000024
窒素ガス雰囲気下の反応容器に、ハロゲン化アリール６（１当量）、１，４－ジオキサン（０．５Ｍ）、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１０当量）を仕込んだ。得られた混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。
中間体Ａ：２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 2022519237000025
スルホラン（５０ｍＬ）に１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－シアノアセトアミド（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。固体をＰＯＣｌ３（３６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（９．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で一晩撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率３５％）を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H) ppm.
中間体Ｂ：（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシンの合成
Figure 2022519237000026
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシナートの調製
Figure 2022519237000027
丸底フラスコに、中間体Ａ（２．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルグリシナート（１．４３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシナート（１．６ｇ、収率５９％）を淡黄色油として得た。
工程２：（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシンの調製
Figure 2022519237000028
一般手順Ｃに従って、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシナート（１．６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を調製した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）グリシン（１．２ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
合成例１：２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000029
工程１：（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシンの調製
Figure 2022519237000030
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルニコチノニトリル（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、グリシン（２．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１．４ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水を添加し、混合物をＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（塩水）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．８ｇ、収率９７％）を暗褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調整
Figure 2022519237000031
一般手順Ａを使用して、以下の変更（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシンをトルエンで共沸混合物とし、溶媒としてＤＭＦを使用した）を伴い、（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシンおよびＮ－メチルアニリンを使用して、表題化合物を粗化合物として調製した。混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカに事前に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドを得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3): δ 7.50-7.48 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ppm. m/z 329 (M+H+).
合成例２：２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000032
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）に５－クロロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミド（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を１ＭのＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに事前に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドを得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3): δ7.48-7.27 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ppm. m/z 330 (M+H+).
合成例３：２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000033
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］アセテートの調製
Figure 2022519237000034
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシアセテート（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］アセテート（５．８ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
工程２：［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸の調製
Figure 2022519237000035
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］アセテートを使用し、一般手順Ｃを使用して表題化合物を調製した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮して、３．６ｇ（収率８７％）の［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000036
［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、１６１ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.54 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H) ppm. m/z 348 (M+H+).
合成例４：２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000037
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下において７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（７０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.37-2.47 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H) ppm. m/z 347 (M+H+).
合成例５：２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000038
［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸（合成例３の工程２）および４－クロロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、１７５ｍｇ（収率７７％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.53 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H) ppm. m/z 364 (M+H+).
合成例６：２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000039
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および４－クロロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素雰囲気下において７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（７０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１３３ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.52-2.44 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.91 (br s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H) ppm. m/z 363 (M+H+).
合成例７：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000040
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下において７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１６３ｍｇ、収率３２％）をピンク色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.68 (d, 2H) ppm. m/z 407 (M+H+).
合成例８：２－（５－クロロ－３－シアノ－６－メチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000041
工程１：２，５－ジクロロ－６－メチルピリジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000042
ＰＯＣｌ３（５．００ｍＬ）に５－クロロ－６－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニトリル（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を１２０℃に１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［メチル（フェニル）カルバモイル］メチル］カルバメートの調製
Figure 2022519237000043
Ｎ－メチルアニリンおよび２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸を使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（７．１ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
工程３：２－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドＴＦＡ塩の調製
Figure 2022519237000044
ＤＣＭ（１２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮー［［メチル（フェニル）カルバモイル］メチル］カルバメート（７．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（３．９ｇ）を黄色固体として得た。
工程４：２－（５－クロロ－３－シアノ－６－メチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000045
２，５－ジクロロ－６－メチルピリジン－３－カルボニトリル（合成例８の工程１）および２－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドＴＦＡ塩を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（８０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.05 (s, 1H,7.28-7.31 (m, 2H) , 7.42-7.46 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.57 (s, 1H) ppm. m/z 315 (M+H+).
合成例９：２－（５－クロロ－３－シアノ－４－メチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000046
工程１：２，５－ジクロロ－４－メチルニコチノニトリルの調製
Figure 2022519237000047
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、４００ｍｇの表題化合物（収率７２％）を黄色固体として得た。
工程２：２－（５－クロロ－３－シアノ－４－メチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000048
２，５－ジクロロ－４－メチルニコチノニトリルおよび２－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例８の工程３）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。
混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、１００ｍｇ（収率５９％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H), 8.03 (s, 1H) ppm. m/z 315 (M+H+).
合成例１０：２－（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000049
工程１：２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000050
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に２－（ベンジルオキシ）酢酸（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、Ｎ－メチルアニリン（３．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、プロピルホスホン酸無水物溶液（２３ｇ、３６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を、窒素下において室温で少しずつ添加し、混合物を窒素下において４０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
工程２：２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000051
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミド（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を合わせた撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加し、フラスコを排気し、水素で満たした。混合物を水素下において室温で一晩撹拌し、次いで、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、収率９７％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：２－（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000052
２－メトキシエチルエーテル（２ｍＬ）に３，６－ジクロロ－２，４－ジメチルピリジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミド（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（８０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.65 (s, 1H),7.28-7.38 (m, 3H), 7.40-7.51 (m, 2H) ppm. m/z 305 (M+H+).
合成例１１：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000053
［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸（合成例３の工程２）および４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物をＭｅＯＨで粉砕して、２０９ｍｇ（収率７９％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.53 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm. m/z 408 (M+H+).
合成例１２：２－［（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎフェニルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000054
工程１：２－［（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸の調製
Figure 2022519237000055
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に３，６－ジクロロ－２，４－ジメチルピリジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－アミノ酢酸（１９２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＢＵ（６４９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下において室温で少しずつゆっくりと添加し、混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
工程２：２－［（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000056
２－［（５－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸およびＮ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.30-7.54 (m, 4H), 7.29-7.29 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm. m/z 304 (M+H+).
合成例１３：２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルオキシ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000057
［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ］酢酸（合成例３の工程２）および３．４－ジクロロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１２８ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.58 (s, 6H) ppm. m/z 398 (M+H+).
合成例１４：２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000058
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および３．４－ジクロロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（３０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.55 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.45 (s, 1H),7.56-7.62 (m, 1H) ppm. m/z 397 (M+H+).
合成例１５：２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000059
工程１；ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセテートの調製
Figure 2022519237000060
ＤＭＦ（５ｍＬ）に３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（４９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を合わせた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、５８０ｍｇの表題化合物を固体として得た。生成物をさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
工程２：２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸の調製
Figure 2022519237000061
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセテートを使用し、一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
工程３：２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000062
２－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（９４ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz; CDCl3): δ 7.25-7.34 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.30 (s, 3H) ppm. m/z 362 (M+H+)
合成例１６：２－［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000063
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］アセテートの調製
Figure 2022519237000064
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に３，５－ジクロロアニリン（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（６．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１ｇ、収率１２％）を白色固体として得た。
工程２：［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］酢酸の調製
Figure 2022519237000065
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］アセテートを使用し、一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。残渣をさらに精製することなく使用した。
工程３：２－［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000066
２－［（３，５－ジクロロフェニル）アミノ］酢酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。残渣を分取ＴＬＣ（８０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５４ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3): δ 3.33 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H) ppm. m/z 327 (M+H+).
合成例１７：２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000067
工程１：４－クロロ－Ｎ－イソプロピルアニリンの調製
Figure 2022519237000068
窒素下でＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に４－クロロアニリン（３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）、およびアセトン（３．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＭｇＳＯ４（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．９６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、４－クロロ－Ｎ－（プロパン－２－イル）アニリン（３．５ｇ、収率８８％）を黄色油として得た。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000069
４－クロロ－Ｎ－イソプロピルアニリン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（０．６７ｇ、５．９ｍｍｏｌのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ））の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において室温で２時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１．０２ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
工程３：２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000070
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３（２５０ｍＬ、８Ｍ）を合わせたメタノールで希釈し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
工程４：２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（４－クロロ－フェニル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000071
２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミドおよび２，５－ジクロロ－４，５－ニコチノニトリルを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。残渣を分取ＴＬＣ（１００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７９ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H) ppm. m/z 391 (M+H+).
合成例１８：２－［［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000072
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］アセテートの調製
Figure 2022519237000073
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）に３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（６９８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
工程２：２－［［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］酢酸の調製
Figure 2022519237000074
ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］アセテートを使用し、一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
工程３：２－［［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000075
２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）酢酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 3.34 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H) ppm. m/z 361 (M+H+).
合成例１９：２－［（３－シアノ－４－メチルキノリン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000076
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチルカルバメートの調製
Figure 2022519237000077
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸（１４ｇ、８０ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素雰囲気下において室温でＤＩＥＡ（２０．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（２２ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩の調製
Figure 2022519237000078
ＤＣＭ（１９０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（４－フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル］メチル］カルバメート（２２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素雰囲気下において室温でＴＦＡ（６０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を室温で添加し、水層をＤＣＭで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（７．５ｇ、収率５３％）を得た。
工程３：２－［（３－シアノ－４－メチルキノリン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000079
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩および２－クロロ－４－メチルキノリン－３－カルボニトリルを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１４０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7.95 (d, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (s, 3H) ppm. m/z 349 (M+H+).
合成例２０：２－（４－シアノ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000080
工程１：３－ヒドロキシ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000081
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に２－アセチルシクロペンタン－１－オン（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－シアノアセトアミド（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４．０５ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において８０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶により精製して、３．４ｇ（収率８２％）の表題化合物を白色固体として得た。
工程２：３－クロロ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000082
３－ヒドロキシ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１７ｍＬ）の溶液を、一晩１２０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をＰＥからの再結晶によって精製して、１．１ｇ（収率２９％）の表題化合物を白色固体として得た。
工程３：２－（４－シアノ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000083
３－クロロ－１－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルおよび２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆａｒｉｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；両方の溶出液が０．０５％のＴＦＡを含む６０％～７８％ＭｅＣＮ水溶液の勾配溶出）によってさらに精製し、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨからの再結晶によりさらに精製して、２９ｇ（収率６％）の表題化合物を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; ): δ 7.41-7.52 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H) ppm. m/z 339 (M+H+).
合成例２１：２－（［３－シアノ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000084
工程１：２－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000085
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に２－シアノアセテート（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、シクロペンタノン（１．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（６．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（２．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈した。固形物を濾過により収集し、粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶により精製して、８００ｇ（収率１０％）の表題化合物を白色固体として得た。
工程２：２－クロロ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000086
２－ヒドロキシ－４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）で希釈し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨからの再結晶によって精製して、５００ｍｇ（収率５７％）の表題化合物を灰色固体として得た。
工程３：２－（［３－シアノ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000087
２－クロロ－４－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルおよび２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、５１ｍｇ（収率１５％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 7.45-7.58 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H) ppm. m/z 339 (M+H+)
合成例２２：２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000088
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および２．４－ジフルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、残渣を得た。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム；溶離液：１０％～５０％ＭｅＯＨ水溶液）によってさらに精製して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) ppm. m/z 365 (M+H+).
合成例２３：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドの合成
Figure 2022519237000089
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000090
４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンおよびＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩の調製
Figure 2022519237000091
ＴＨＦ（６ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４－ジオキサン溶液、２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物を固体として得た。
工程３：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022519237000092
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩、２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリル、およびＤＩＥＡ（４．０当量）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカに事前に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.82-4.85 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H) ppm. m/z 361 (M+H+).
合成例２４：２－（４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000093
工程１：２－シクロペンチリデンプロパンジニトリルの調製
Figure 2022519237000094
トルエン（８４ｍＬ）にシクロペンタノン（８．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下でマロノニトリル（６．６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４．８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、２－シクロペンチリデンプロパンジニトリル（７ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
工程２：３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000095
トルエン（３０ｍＬ）に２－シクロペンチリデンプロパンジニトリル（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下でＡｃ２Ｏ（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍの１，４－ジオキサン溶液、３４ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。
工程３：２－（４－シアノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000096
３－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルおよび２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H) ppm. m/z 325 (M+H+).
合成例２５：２－（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000097
工程１：３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－アミンの調製
Figure 2022519237000098
ＤＭＦ（２７ｍＬ）に４，６－ジメチルピリジン－２－アミン（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＮＣＳ（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において５０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］アセテートの調製
Figure 2022519237000099
ＤＭＦ（１１ｍＬ）に３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－アミン（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ酢酸（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、収率９％）を黄緑色固体として得た。
工程３：２－［（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸の調製
Figure 2022519237000100
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］アセテートを使用し、一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（８０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
工程４：２－（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000101
２－［（３，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（２００：１、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．７ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 5.8 (br s, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H) ppm. m/z 356 (M+H+).
合成例２６：２－（（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000102
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）および１－ブロモ－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（２００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１４１ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 3.35 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H) ppm. m/z 395 (M+H+).
合成例２７：２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000103
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシンおよび４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン（３当量）を使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（４０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、５３ｍｇの表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.17-7.20 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.03 (brs, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 6H) ppm. m/z 359 (M+H+).
合成例２８：２－（（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－シアノフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000104
（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）グリシン（合成例１の工程１）および３－（メチルアミノ）ベンゾニトリル（１当量）を使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素雰囲気下において７０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４７ｍｇ、収率１６％）をピンク色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.78-7.78 (m, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.97 (s, 1H) ppm. m/z 354 (M+H+).
合成例２９：２－［（３－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000105
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）および１，３－ジブロモ－５－クロロベンゼンを使用し、一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.16-7.35 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (s, 3H) ppm. m/z 371 (M+H+).
合成例３０：２－［（４－シアノ－１－メチルイソキノリン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000106
工程１：１－メチルイソキノリン－３－アミンの調製
Figure 2022519237000107
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に１－ブロモイソキノリン－３－アミン（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（２．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、Ｋ３ＰＯ４（９．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、１－メチルイソキノリン－３－アミン（１．６ｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。
工程２：４－ブロモ－１－メチルイソキノリン－３－アミンの調製
Figure 2022519237000108
ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）に１－メチルイソキノリン－３－アミン（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下において０℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を窒素下において室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、２００ｍｇの４－ブロモ－１－メチルイソキノリン－３－アミンを固体として得た。
工程３：３－アミノ－１－メチルイソキノリン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022519237000109
ＤＭＦ（１ｍＬ）に４－ブロモ－１－メチルイソキノリン－３－アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射により２００℃で１時間照射した。混合物を室温に冷却し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（４０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、３－アミノ－１－メチルイソキノリン－４－カルボニトリルを固体として得た。
工程４：２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000110
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－クロロアセチルクロリド（１．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。
工程５：２－［（４－シアノ－１－メチルイソキノリン－３－イル）アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000111
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に３－アミノ－１－メチルイソキノリン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、合成例３２の工程３）および２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、合成例３２の工程４）を合わせた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.22-7.23 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) ppm. m/z 349 (M+H+).
合成例３１：２－［［５－クロロ－２－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000112
工程１：２－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）アニリンの調製
Figure 2022519237000113
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（０．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、２－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（１．２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
工程２：２－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022519237000114
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に２－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＣｕＣＮ（０．７５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮＯ（１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。
工程３：２－［［５－クロロ－２－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000115
２－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）を使用し、一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（９６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.35 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.39 (m, 4H) ppm. m/z 386 (M+H+).
合成例３２：２－（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000116
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例２１の工程２）および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（２：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、８６ｍｇ（収率５６％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.16 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 7.26-7.44 (m, 5H), 8.33 (s, 1H) ppm. m/z 421 (M+H+).
合成例３３：２－［［３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000117
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（４－メトキシフェニル）（メチル）カルバモイル］メチル］カルバメートの調製
Figure 2022519237000118
ＴＨＦ（９ｍＬ）に２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］酢酸（９００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン（７０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＤＩＥＡ（９９６ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（３２６９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を添加した。混合物を窒素下において５０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（４－メトキシフェニル）（メチル）カルバモイル］メチル］カルバメート（９００ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩の調製
Figure 2022519237000119
ＤＣＭ（９ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（４－メトキシフェニル）（メチル）カルバモイル］メチル］カルバメート（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＴＦＡ（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３４％）を黄色油として得た。
工程３：２－［［３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000120
２－アミノ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.14 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 5H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). m/z 433 (M+H+).
合成例３４：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ１－メチルスクシンアミドの合成
Figure 2022519237000121
工程１：（Ｓ）－メチル３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－（（４－フルオロフェニル）－（メチル）アミノ）－４－オキソブタノエートの調製
Figure 2022519237000122
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素雰囲気下、プロピルホスホン酸無水物溶液（３．４ｇ、５．３４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）およびＤＩＥＡ（０．９２ｇ、７．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、０．９ｇの表題化合物を淡黄色油として得た。
工程２：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸の調製
Figure 2022519237000123
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）にメチル３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－３－［（４－フルオロフェニル）（メチル）－カルバモイル］プロパノエート（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温で１ＭのＬｉＯＨ（４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素下において室温で５．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固形物を濾過により収集し、水で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させて、表題化合物（４４５ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
工程３：（Ｓ）－ベンジル４－アミノ－１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－１，４－ジオキソブタン－２－イルカルバメートの調製
Figure 2022519237000124
ＤＭＦ（８ｍＬ）に３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－３－［（４－フルオロフェニル）（メチル）－カルバモイル］プロパン酸（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＮＨ４Ｃｌ（１６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において５０℃で１１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（３５３ｍｇ、収率９２％）を無色油として得た。
工程４：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ１－メチルスクシンアミドの調製
Figure 2022519237000125
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にベンジル（Ｓ）－ベンジル４－アミノ－１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－１，４－ジオキソブタン－２－イルカルバメート（３５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下において室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）を添加した。フラスコを排気し、水素を再充填し、混合物を水素下において室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９７％）を無色油として得た。
工程５：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ１－（４－フルオロ－フェニル）－Ｎ１－メチルスクシンアミドの調製
Figure 2022519237000126
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ１－メチルスクシンアミド（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２，５－ジクロロ－４，６－ジメチル－ピリジン－３－カルボニトリルを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃に２０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7.49-7.53 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 8H) ppm. m/z 404 (M+H+).
合成例３５：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドの合成
Figure 2022519237000127
工程１：（Ｓ）－ベンジル１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イルカルバメートの調製
Figure 2022519237000128
（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－メトキシ－４－オキソブタン酸を（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸に置換して、合成例３４の工程１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて０．１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率３０％）を緑色油として得た。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022519237000129
（Ｓ）－ベンジル４－アミノ－１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－１，４－ジオキソブタン－２－イルカルバメートを（Ｓ）－ベンジル１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イルカルバメートに置換して、合成例３４の工程４と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を、窒素雰囲気下において室温で１５．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２８３ｍｇ、収率９６％）を緑色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022519237000130
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドおよび２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリルを使用し、一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素で３分間脱気し、次いで、８０℃に２１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率８％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; MeOD): δ 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 4.96-4.94 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 (s, 6H) ppm. m/z 377 (M+H+)
合成例３６：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドおよび（Ｒ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドの合成
Figure 2022519237000131
工程１：（Ｓ）－２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の調製
Figure 2022519237000132
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリル（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドおよび（Ｒ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2022519237000133
（Ｓ）－２－［（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）アミノ］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸および４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（８：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物の１：１混合物（１３８ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.60-6.74 (m, 3H), 6.51-6.55 (m, 2H), 4.60-4.72 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 6H) ppm. m/z 453 (M+H+).
合成例３７：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミドの合成
Figure 2022519237000134
工程１：（Ｓ）－ベンジル１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－４－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イルカルバメートの調製
Figure 2022519237000135
ＴＨＦ（４ｍＬ）に（Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、合成例３４の工程２）を合わせた溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、表題化合物（８２ｍｇ、収率２１％）を無色油として得た。
工程２：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミドの調製
Figure 2022519237000136
ベンジル１－（（４－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－４－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イルカルバメートを使用し、合成例３４の工程４と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水素下において室温で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率８３％）を無色油として得た。
工程３：（Ｓ）－２－（５－クロロ－３－シアノ－４，６－ジメチルピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミドの調製
Figure 2022519237000137
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルブタンアミドおよび２，５－ジクロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリルを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下で２１時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率４６％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 2H) ppm. m/z 391 (M+H+).
合成例３８：２－（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000138
工程１：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000139
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に４－フルオロアニリン（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、０℃でＴＦＡＡ（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率５５％）を黄色油として得た。
工程２：４－フルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの調製
Figure 2022519237000140
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２－シアノアセトアミド（１８３ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において７０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、４－フルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（８００ｍｇ、収率８６％）を黄色油として得た。
工程３：２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000141
ＤＣＭ（６ｍＬ）に４－フルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（５２６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２トリフルオロエチル）アセトアミド（４７５ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。
工程４：２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000142
２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド（４７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３を合わせたＭｅＯＨ（２５ｍＬ、８Ｍ）に溶解させた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
工程５：２－（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000143
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミドおよび２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.49-8.52 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 3.83 (d, 2H) ppm. m/z 487 (M-H=).
合成例３９：２－（（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000144
２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジンおよびＮ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドを使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して、１５４ｍｇ（収率４７％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.15 (s, 3H). m/z 396 (M+H+).
合成例４０：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000145
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチル（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000146
Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリンおよびＮ－Ｂｏｃグリシンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、３４６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチル（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（収率６３％）を白色固体として得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩の調製
Figure 2022519237000147
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチル（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温で１，４－ジオキサンにＨＣｌ（４．０Ｍ、２ｍＬ）を合わせた溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌したところ、白色沈殿物が形成された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製することなく使用した。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000148
２－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、９５ｍｇの表題化合物（収率４９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). m/z 487 (M+H+).
合成例４１：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000149
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－シクロプロポキシフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000150
４－シクロプロポキシ－Ｎ－メチルアニリンおよびＮ－Ｂｏｃグリシンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（０％～７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１４０ｍｇの表題化合物（収率９２％）を白色固体として得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩の調製
Figure 2022519237000151
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－シクロプロポキシフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－カルバメートを合わせた溶液に、室温で１，４－ジオキサンにＨＣｌ（４．０Ｍ、２ｍＬ）を合わせた溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌したところ、白色沈殿物が形成された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製することなく使用した。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000152
２－アミノ－Ｎ－（４－シクロプロポキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、８１ｍｇの表題化合物（５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 4H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例４２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000153
工程１：Ｎ－シクロプロピル－４－フルオロベンゼンアミンの調製
Figure 2022519237000154
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下でシクロプロパンアミン（１．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ナトリウム（２．６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓｐｄａｌｌｙｏＴｆ（DeAngelis A. J., et al., Journal of Organic Chemistry (2015); 80: 6794-6813）（１７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において５０℃で１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、２．９ｇのＮ－シクロプロピル－４－フルオロベンゼンアミンを油性液体として得た。
工程２：２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000155
ＤＣＭ（１５ｍＬ）にＮ－シクロプロピル－４－フルオロアニリン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下で２－クロロアセチルクロリド（０．８２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下において室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、５００ｍｇの表題化合物を油性液体として得た。
工程３：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000156
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＯＨ（５０ｍＬ、８Ｍ）にＮＨ３を合わせた溶液に溶解させた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、１８０ｍｇの表題化合物を油性液体として得た。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000157
２－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミドおよび２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下において１００℃で１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１００：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、９７ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.44 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 4.00-4.80 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 0.70-0.92 (m, 2H), 0.42-0.58 (m, 2H) ppm. m/z 447 (M+H+)
合成例４３：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000158
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000159
４－（メチルアミノ）ベンゾニトリルおよびＮ－Ｂｏｃグリシンを使用し、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、１４０ｍｇ（収率４３％）のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートを白色固体として得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－（４－シアノフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩の調製
Figure 2022519237000160
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートを合わせた溶液に、室温で１，４－ジオキサンにＨＣｌ（４．０Ｍ、２ｍＬ）を合わせた溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌したところ、白色沈殿物が形成された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製することなく使用した。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000161
２－アミノ－Ｎ－（４－シアノフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド塩酸塩および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、３６ｍｇの表題化合物（収率３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). m/z 428 (M+H+).
合成例４４：２－（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000162
工程１：４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－オールの調製
Figure 2022519237000163
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に尿素（０．５７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、１，１，１，５，５，５－ヘキサフルオロペンタン－２，４－ジオン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．９ｇの表題化合物を黒色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
Figure 2022519237000164
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－オール（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。氷水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの表題化合物を黒色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：２－（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000165
２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリミジンおよび２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（合成例１９の工程２）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下において５０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（３：１、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６０ｍｇ（収率３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.16 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 5H), 8.69-8.73 (m, 1H) ppm. m/z 397 (M+H+).
合成例４５：３－（２－（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）ベンズアミドの合成
Figure 2022519237000166
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000167
ＴＨＦ（５ｍＬ）に３－（メチルアミノ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素下で［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸、ＤＩＥＡ（９７８ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（３６１０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を添加した。混合物を窒素下において５０℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１：２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、５１０ｍｇ（収率４７％）の表題化合物を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－カルバモイルフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチルカルバメートの調製
Figure 2022519237000168
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シアノフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチルカルバメート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＮａＯＨ（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２．５０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下において室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用して精製して、３００ｍｇ（収率５６％）の表題化合物を白色固体として得た。
工程３：３－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）ベンズアミドＴＦＡ塩の調製
Figure 2022519237000169
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－カルバモイルフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチルカルバメートを合わせた溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム；溶離液：１５％～６０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、１７０ｍｇの表題化合物（収率８４％）を白色固体として得た。
工程４：３－（２－（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）ベンズアミドの調製
Figure 2022519237000170
３－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）ベンズアミドＴＦＡ塩および２－クロロ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ａ）を使用し、一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を窒素下において５０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、６０ｍｇ（３５％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.57 (m, 3H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (t, 1H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例４６：Ｎ－（ベンゾフラン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000171
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルベンゾフラン－５－イルカルバメートの調製
Figure 2022519237000172
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に１－ベンゾフラン－５－アミン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（９８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、ＤＩＥＡ（９７０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（６４２ｍｇ、収率７３％）を黄色油として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルベンゾフラン－５－イル（メチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000173
ＤＭＦ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチルベンゾフラン－５－イルカルバメート（６４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、窒素雰囲気下において０℃でＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液として）を少しずつ添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（４６８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、収率８９％）を黄色油として得た。
工程３：Ｎ－メチルベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2022519237000174
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルベンゾフラン－５－イル（メチル）カルバメート（６１０ｍｇ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（４０６ｍｇ）を黄色油として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ベンゾフラン－５－イル（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000175
バイアルに、Ｎ－メチルベンゾフラン－５－アミン（４０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（５３１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７１３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（２．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（３８５ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
工程５：２－アミノ－Ｎ－（ベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩の調製
Figure 2022519237000176
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ベンゾフラン－５－イル（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、３００ｍｇの表題化合物を黄色油として得、これを次工程でさらに精製することなく使用した。
工程６：Ｎ－（ベンゾフラン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000177
２－アミノ－Ｎ－（ベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（２０１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｂに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１５１ｍｇ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); m/z 443 (M+H+)
合成例４７：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ ３ ）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000178
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロフェニル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000179
丸底フラスコに、４－フルオロアニリン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．７ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．５５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、混合物を室温において水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（７．８ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロフェニル）（メチル－ｄ ３ ）カルバメートの調製
Figure 2022519237000180
窒素の不活性雰囲気下において丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロフェニル）カルバメート（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１３ｇ、鉱油中の６０％分散液として２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣＤ３Ｉ（６．８６ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で一晩撹拌し、次いで、室温において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率８３％）をオフホワイト色固体として得た。
工程３：４－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ ３ ）アニリンの調製
Figure 2022519237000181
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロフェニル）（メチル－ｄ３）カルバメート（４．５０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサンにＨＣｌ（４Ｍ、１．４４ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を合わせた溶液、およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（２ｇ、収率６１％）をオフホワイト色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－フルオロフェニル）（メチル－ｄ ３ ）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000182
丸底フラスコに、４－フルオロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）アニリン（１．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（３．１６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４．６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１１．４８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で一晩撹拌し、次いで、室温において水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、収率９３％）を淡茶色固体として得た。
工程５：２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ ３ ）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000183
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－フルオロフェニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３．１８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、および１，４－ジオキサンにＨＣｌ（４Ｍ、５．５７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率５８％）を淡茶色固体として得た。
工程６：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ ３ ）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000184
２－アミノ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）アセトアミド（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（２９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｂに従って、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、室温において水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.74-7.33 (m, 5H), 3.85 (s, 2H); m/z 424 (M+H+)
合成例４８：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000185
工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000186
ＤＣＭ（５ｍＬ）に２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（１４０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（１９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、収率７０％）を無色油として得た。
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000187
ＤＭＦ（３ｍＬ）に２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１４５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温で２－ポタシオイソインドール－１，３－ジオン（２２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で４５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
工程３：２－アミノ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000188
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）にＮ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１６０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＥｔＯＨ（２ｍＬ）にヒドラジン水和物（９８％）（１３３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を少しずつ添加した。混合物を５０℃に温め、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８球形カラム、２０～３５μｍ、４０ｇ；グラジエント溶出：０％～６０％ＭｅＣＮのＨ２Ｏ溶液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）；測定時間３０分；流量：２５ｍＬ／分；２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率８６％）を無色油として得た。
工程４：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022519237000189
２－アミノ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（７６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（２４０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｂに従って、表題化合物を調製した。混合物を５０℃に４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率２２％）をピンク色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.35-8.26 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.09 (s, 3H); m/z 330 (M+H+).
合成例４９：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000190
工程１：５－フルオロ－２－（メチルアミノ）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022519237000191
メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、１２ｍＬ）にＤＩＥＡ（１．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、２，５－ジフルオロベンゾニトリル（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000192
ＤＣＭ（１６ｍＬ）に５－フルオロ－２－（メチルアミノ）ベンゾニトリル（４６０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６１９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）に２－クロロアセチルクロリド（６９１ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１４％～２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率６９％）を淡黄色油として得た。
工程３：Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチル－アセトアミドの調製
Figure 2022519237000193
ＤＭＦ（９ｍＬ）に２－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でカリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド（９３１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏに注ぎ、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させ、表題化合物（６３０ｍｇ、収率７４％）をオフホワイト色固体として得た。
工程４：２－アミノ－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000194
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）にＮ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を合わせた溶液に、室温でＥｔＯＨ（２ｍＬ）にヒドラジン水和物（９８％）（４６７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を合わせた溶液を少しずつ添加した。混合物を５０℃に温め、１．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：９％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色油として得た。
工程５：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000195
２－アミノ－Ｎ－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（２６５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｂに従って、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、１ＭのＬｉＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率１３％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.41-8.32 (m, 1H), 8.07-7.91 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.46-3.19 (m, 3H); m/z 446 (M+H+).
合成例５０：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000196
工程１：Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミンの調製
Figure 2022519237000197
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（８ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、収率８２％）を褐色固体として得た。
工程２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000198
中間体Ｂ（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。溶液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.29-8.26 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.88-3.85 (m, 5H), 3.32 (m, 3H); m/z 457 (M+H+).
合成例５１：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000199
工程１：Ｎ，３－ジメチルベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2022519237000200
５－ブロモ－３－メチルベンゾフラン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
工程：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000201
Ｎ，３－ジメチルベンゾフラン－５－アミン（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１５５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ中１３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２４ｍｇ、収率５５％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.33 (t, 1H), 8.34- 8.30 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.86 (d, 2H) , 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); m/z 457 (M+H+).
合成例５２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチルベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000202
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルベンゾフラン－５－イル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000203
丸底フラスコに、２－メチルベンゾフラン－５－アミン（５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８７８ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－メチルベンゾフラン－５－イル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000204
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルベンゾフラン－５－イル）カルバメート（６４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２０７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（５５１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｎ，２－ジメチルベンゾフラン－５－アミンの調製
Figure 2022519237000205
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－メチルベンゾフラン－５－イル）－カルバメート（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、およびＴＦＡ（１．２０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９８％収率）を黄色固体として得た。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチルベンゾフラン－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000206
Ｎ，２－ジメチルベンゾフラン－５－アミン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（６１ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.29 (t, 1H), 7.71-7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); m/z 457 (M+H+).
合成例５３：Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000207
工程１：Ｎ－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－５－アミンの調製
Figure 2022519237000208
５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（１０ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色油として得た。
工程２：Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000209
表題化合物は、Ｎ－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－５－アミン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１１５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ａに従って調製した。溶液を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（９７ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.33 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.23 (s, 3H); m/z 459 (M+H+).
合成例５４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000210
工程１：Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミンの調製
Figure 2022519237000211
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（９５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（９．５ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率４４％）を無色油として得た。
工程２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000212
Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１５５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（８４ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.30 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (d, 2H), 3.21 (s, 3H); m/z 457 (M+H+).
合成例５５：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000213
工程１：Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－アミンの調製
Figure 2022519237000214
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール（９５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（９．５ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（７１０ｍｇ、収率４２％）を淡黄色油として得た。
工程２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000215
Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－アミン（６２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１２１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.24 (t, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.15-7.11 (m,1H), 6.46 (d, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (s, 3H); m/z 456 (M+H+).
合成例５６：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000216
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022519237000217
丸底フラスコに、５－ブロモインドール（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022519237000218
ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022519237000219
ｔｅｒｔ－ブチル５－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１１９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
工程４：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000220
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（８８ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H); m/z 442 (M+H+).
合成例５７：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（キナゾリン－６－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000221
工程１：Ｎ－メチルキナゾリン－６－アミンの調製
Figure 2022519237000222
６－ブロモキナゾリン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（５ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率６９％）を淡黄色油として得た。
工程２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（キナゾリン－６－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000223
Ｎ－メチルキナゾリン－６－アミン（１５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（２９５ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；グラジエント溶出：０％～６０％ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）、４０分間；検出器：２５４ｎｍのＵＶ）により精製し、表題化合物（４４．９ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.28 (s, 3H); m/z 455 (M+H+).
合成例５８：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022519237000224
工程１：Ｎ－メチルキノキサリン－６－アミンの調製
Figure 2022519237000225
６－ブロモキノキサリン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を使用し、１，４－ジオキサンをＤＭＦ（５ｍＬ）に置換して、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率４３％）を淡黄色油として得た。
工程２：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）アセトアミドの調製
Figure 2022519237000226
Ｎ－メチルキノキサリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（９８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；グラジエント溶出：０％～６０％ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）、４０分間；検出器：２５４ｎｍのＵＶ）により精製し、表題化合物（１５．５ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 9.00 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); m/z 455(M+H+).
合成例５９：Ｎ－（２－アセチルイソインドリン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000227
工程１：１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022519237000228
丸底フラスコに、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（２．０６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．０４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率８６％）を黄色油として得た。
工程２：１－（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022519237000229
１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５３％）を黄色油として得た。
工程３：Ｎ－（２－アセチルイソインドリン－５－イル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022519237000230
１－（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－イル）エタン－１－オン（６１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水（１０：１、２ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率６５％）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.84 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); m/z 486(M+H+).
合成例６０：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000231
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2022519237000232
反応容器に、３，５－ジクロロ－Ｎ－メチルアニリン（１２５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（１３６ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０％～２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して、表題化合物（１３９ｍｇ、収率５９％）を得た。
工程２：２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドＨＣｌ塩の調製
Figure 2022519237000233
反応容器に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３，５－ジクロロフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１３９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサンにＨＣｌを合わせた溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドの調製
Figure 2022519237000234
２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｂに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０％～２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.35 (d, 3H), 3.41 (s, 3H); m/z 471.00 (M+H+)
合成例６１：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－（（３－シアノ－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
Figure 2022519237000235
４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ（１２０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０％～２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.24 (m, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H); m/z 481.00 (M+H+)
生物学的試験例
試験例１
Ｐｏｌシータのポリメラーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下に記載されるアッセイを使用して決定された。
アッセイバッファー（２０ｍＭのＴＲＩＳ、ｐＨ７．８０、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）に最終濃度４ｎＭのＰｏｌθポリメラーゼドメイン（１８１９～２５９０番目の残基）を含む混合物（２０μＬ）を、試験化合物を含まない低い対照（low control）のウェルを除いて、試験化合物（試験化合物の１１点希釈系列）に添加した。次いで、上記の酵素および試験化合物阻害剤の混合物を室温で１５分間インキュベートした。等量（２０μＬ）のｄＮＴＰ基質混合物（４８μＭ）およびプライミングされた分子ビーコンＤＮＡ（９６ｎＭ）（５’－ＴＡＭＲＡおよび３’－ＢＨＱを有する鋳型の配列番号２（５’－ＣＣＴＴＣＣＴＣＣＣＧＴＧＴＣＴＴＧ－ＴＡＣＣＴＴＣＣＣＧＴＣＡ－ＧＧＡＧＧＡＡＧＧ－３’）と、プライマーＤＮＡ（配列番号３：５’－ＧＡＣＧＧＧＡＡＧＧ－３’）とをバッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ）中でアニーリングすることによって得られる）を合わせたアッセイバッファーをすべての試験ウェルに添加した。阻害活性は、４８５ｎｍでの励起時に５３５ｎｍで３０分間にわたる蛍光変化をモニターすることによって測定された。高い蛍光強度を有する高い対照（high control）（酵素を含むＤＭＳＯ）は、ポリメラーゼ反応の阻害を示さないが、低い蛍光強度の低いコントロール（バッファーを含むＤＭＳＯ）は、ポリメラーゼ活性の完全な阻害を示す。反応進行曲線の傾きを使用して、重合速度を算出した。上記速度を使用して、４パラメータ阻害モデルを使用して阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０、ヒルスロープ（Hill slope）および最大阻害を生成した。
上記の表１の化合物のＩＣ５０は、以下の表２に開示されている。
Figure 2022519237000236

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022519237000237
     ［式中、
    Ｘ１は、－ＮＨ－または－Ｏ－であり、
    Ａｒ１は、フェニルまたは６～１０員のヘテロアリールであり、
    Ａｒ１で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されており、
    Ｒａは、ハロアルキルであり、
    ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、
    Ｒｂで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルならびに／またはＲｃで表される前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されており、
    Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはフェナルキルであり、
    前記フェナルキル中のフェニルは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆにより置換されており、
    Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択され、
    Ｒ２は、アルキル、重アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
    Ａｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    Ａｒ２で表される前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されており、
    Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択され、ただし、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの１つは水素以外である。］
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    ただし、
    （１）Ｘ１がＮＨであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ａｒ１がＲａおよびＲｂにより置換されているフェニルであり、Ｒａがハロアルキルであり、かつ、Ｒｂが水素、クロロ、メチルまたはピペリジン－１－イルである場合には、Ａｒ２は３－メチルフェニルではなく、かつ、
    （２）式（Ｉ）の化合物は、
    Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－２－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ベンゾチアゾリル］オキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（５－ブロモ－２－ピリジニル）－Ｎ－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（５－ブロモ－２－ピリジニル）－Ｎ－エチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－エチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－（１－メチルエチル）－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    ４－［メチル［２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ］－ベンズアミド、
    ２－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルエチル）－プロパンアミド、
    ２－［４－（ブロモメチル）フェノキシ］－Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－アセトアミド、
    ２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（４－メチル－２－チアゾリル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－アセトアミド、
    ２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミド、または
    それらの薬学的に許容可能な塩ではない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１がＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６～１０員のヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されている６員のヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているピリジニルである、請求項５記載の化合物。
  7. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているピリジニルであり、Ｒａがジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、Ｒｂおよび／またはＲｃによりさらに置換されているピリジニルであり、
    Ｒａが、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｒｂが、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、
    Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
    Ｒｃで表される前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている、請求項５に記載の化合物。
  9. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ａｒ１が、Ｒａにより置換されており、かつ、ＲｂおよびＲｃによりさらに置換されているフェニルであり、Ｒａがジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａｒ１が、ＲａとＲｂおよび／またはＲｃとにより置換されているフェニルであり、
    Ｒａが、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
    Ｒｂが、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、
    Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、
    Ｒｃで表される前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、４－ヒドロキシベンジルまたはアミノカルボニルエチルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたは２，２，２－トリフルオロエチルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａｒ２がフェニルであり、Ａｒ２で表される前記フェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択されるＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａｒ２が、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されているフェニルであり、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが、水素、－ＣＯＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａｒ２が、ヘテロアリールであり、Ａｒ２で表される前記ヘテロアリールが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよび－ＣＯＮＨ２から独立して選択されるＲｇ、ＲｈおよびＲｉにより置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
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