JP2022500435A - トリプルネガティブ乳癌の治療のための併用療法 - Google Patents

トリプルネガティブ乳癌の治療のための併用療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、およびその薬学的に許容可能な塩/共結晶から選択されるBETブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤をそれを必要とする対象に共投与することよって、トリプルネガティブ乳癌を治療する方法を提供する。第二の治療剤は、PARP阻害剤、好ましいタラゾパリブ、オラパリブ、またはベリパリブである。

Description

本発明は、乳癌の治療に関する。
エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の発現の欠如、ならびにヒト上皮成長因子受容体2(HER2)の過剰発現および増幅の欠如によって定義されるトリプルネガティブ乳癌(TNBC)は、全乳がんの約10〜20%を占める。TNBC患者は、他のタイプの乳がんと比較して全体的な予後が悪化しており、早期遠隔再発および死亡の可能性が増加する可能性がある(Bauer et al.2007)。転移性疾患は、高い割合の内臓および中枢神経の転移を特徴とし、生存期間中央値は約1年である(Kassam et al.2009)。そのため、新規の治療戦略が高度に必要とされている。
疾患の生物学における最近の進歩は、この不均一な実体を、明確なドライバーを有する分子サブタイプに分類する機会を提供する可能性がある(Bareche et al.2018)。特に、乳がんおよび生殖系列BRCA1およびBRCA2変異を有する患者は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤と呼ばれる標的薬剤クのラスを用いた治療で利益を得て、この阻害剤は、塩基切除修復(DNA修復の機構)を標的とし、相同組換えなどのDNA修復機構に欠損を有する腫瘍において合成致死性を生じさせる。実際に、生殖系列BRCA1変異またはBRCA2変異を有する転移性乳がん患者を登録した二つの第III相試験は、標準化学療法と比較して、PARP阻害剤オラパリブ(Robson et al.2017)およびタラゾパリブ(Litton et al.2017)で陽性の結果を報告した。これらの結果に続いて、米国食品医薬品局(FDA)は生殖系列BRCAが変異した転移性乳がんの治療のためにオラパリブを承認した。
TNBCではBRCA1変異およびBRCA2変異の有病率が高いにもかかわらず(一部のコホートでは最大24%)(Copson et al.2018)、TNBC患者の大多数は、生殖系列BRCA1変異またはBRCA2変異を有さず、したがってPARP阻害剤による治療の利益を得ることがない(O’Shaughnessy et al.2014)。
前臨床環境では、組合せ戦略は、BRCA−プロフィシエント(proficient)腫瘍をPARP阻害剤に感作させることを約束しており、いくつかのブロモドメインおよびextra−terminalドメイン(BET)阻害剤を用いて新しいデータが生成された。BETタンパク質はエピジェネティックリーダーであり、ヒストンおよび他のタンパク質中のアセチル化リジン残基に対して高い選択性を示す。BETタンパク質は、多くの遺伝子プロモーターまたはエンハンサーとの関連を介して転写調節因子として機能する。BET阻害剤(BETi)を用いた早期臨床試験は、血液系腫瘍(Berthon et al.2016)、NUT細胞腫(Stathis et al.2016)、およびごく最近では固形腫瘍(Aftimos et al.2017)を有する患者に限定的な単剤活性を示した。しかしながら、BETiは、耐性機構を調節し、様々な薬剤に感受性を付与するため、他の薬剤との組合せが約束される。チェックポイントモノクローナル抗体、アンドロゲン受容体拮抗薬、エストロゲン調節因子、BCL2阻害剤などとの組合せを含む、BETiとのいくつかの探索的組合せ臨床試験が継続中である。
しかしながら、現時点で、どのBET阻害剤がPARP阻害剤と相乗的に結合するか、どのレベルの相乗効果が必要とされるか、そしてどのPARP阻害剤が各BET阻害剤に対して最良の組合せパートナーであり、TNBC患者に投与した場合の臨床的利益をもたらすのかについては不明である。臨床的利益に加えて、この組合せは、安全かつ有効な用量で良好な忍容性を示さなければならない。現時点では、どの組合せが最良の全体的プロファイルを示すかは予測できない。
本発明は、式Iaおよび式IbのBETブロモドメイン阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、および第二の治療剤をそれを必要とする対象に同時投与することによって、トリプルネガティブ乳癌を治療する方法を開示する。
いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と順次に投与される。いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、第二の治療剤と共に単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤は、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤および第二の治療剤は、チェックポイント阻害剤と組合せて投与される。
いくつかの実施形態では、第二の治療剤は、乳がんの治療に有益な薬剤である。いくつかの実施形態では、乳がんはTNBCである。
いくつかの実施形態では、第二の治療剤はPARP阻害剤である。
いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤およびPARP阻害剤は、チェックポイント阻害剤と組合せて投与される。
本発明の併用療法で使用されるBETブロモドメイン阻害剤は、式Iaまたは式Ibの化合物
Figure 2022500435
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶であり、
式中、
環Aおよび環Bは、水素、重水素、−NH、アミノ、複素環(C−C)、炭素環(C−C)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF、アルキル(C−C)、チオアルキル(C−C)、アルケニル(C−C)、およびアルコキシ(C−C)から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Xは、−NH−、−CH−、−CHCH−、−CHCHCH−、−CHCHO−、−CHCHNH−、−CHCHS−、−C(O)−、−C(O)CH−、−C(O)CHCH−、−CHC(O)−、−CHCHC(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NHCH−、−C(O)OCH−、−C(O)SCH−から選択され、一つまたは複数の水素は独立して、重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−CF、ケトンで置換することができ、Sは酸化されて、スルホキシドまたはスルホンに酸化することができ、
は、任意に置換された3〜7員の炭素環および複素環から選択され、
は、以下の5員の単環式複素環から選択され:
Figure 2022500435
これらは、重水素、アルキル(C−C)、アルコキシ(C−C)、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF、−CN、−N、ケトン(C−C)、−S(O)アルキル(C−C)、−SOアルキル(C−C)、−チオアルキル(C−C)、−COOH、および/またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、および/またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法で使用されるBETブロモドメイン阻害剤は、式Iaの化合物である。いくつかの実施形態では、式Iaの化合物は、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンであり、以下の式を有する。
Figure 2022500435
いくつかの実施形態では、式IaのBETブロモドメイン阻害剤は、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶である。いくつかの実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、結晶性形態Iの化合物Iのメシル酸塩/共結晶である。
図1は、TNBC HCC1937細胞(変異BRCA1)の細胞生存率に対する化合物I、タラゾパリブ、および化合物Iとタラゾパリブの組合せの効果を示す。
図2は、TNBC HCC1937細胞(変異体BRCA1)の細胞生存率に対する化合物I、オラパリブ、および化合物Iとオラパリブの組合せの効果を示す。
図3は、TNBC細胞株HCC1937細胞(BRCA1変異体)の細胞生存率に対する化合物I、ベリパリブ、および化合物Iとベリパリブの組合せの効果を示す。
図4は、TNBC HCC1599細胞(変異体BRCA2)の細胞生存率に対する化合物I、オラパリブ、および化合物Iとオラパリブの組合せの効果を示す。
図5は、TNBC BT549細胞(野生型BRCA1およびBRCA2)の細胞生存率に対する化合物I、タラゾパリブ、および化合物Iとタラゾパリブの組合せの効果を示す。
図6は、TNBC BT549細胞(野生型BRCA1およびBRCA2)の細胞生存率に対する化合物I、ベリパリブ、および化合物Iとベリパリブの組合せの効果を示す。
図7は、TNBC BT549細胞(野生型BRCA1およびBRCA2)の細胞生存率に対する化合物I、オラパリブ、および化合物Iとオラパリブの組合せの効果を示す。
図8は、HCC−70細胞(野生型BRCA−1およびBRCA−2)の細胞生存率に対する化合物I、ニラパリブ、および化合物Iとニラパリブの組合せの効果を示す。
図9は、化合物Iのメシル酸塩/共結晶のX線粉末回折図(XRPD)を示す。
図10は、化合物Iのメシル酸塩/共結晶の示差走査熱量計(DSC)曲線を示す。
図11は、化合物Iのメシル酸塩/共結晶の熱重量分析(TGA)を示す。
図12Aは、mCRPC患者における化合物Iとエンザルタミドとの組合せに応答した腫瘍の免疫応答の誘導を示す。エンザルタミドは、化合物I前の試料と化合物I後の試料の両方に継続的に存在した。図12Bは、腫瘍内で増加した免疫応答遺伝子の一部を示す。
定義
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも一つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、物理的、例えば、識別可能な症状の安定化、生理学的、例えば、物理的パラメータの安定化、またはその両方のいずれかで、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
「任意」または「任意に」とは、その後に記述される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、記述には、事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」は、以下に定義されるように「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、一つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および/または本質的に不安定である、いかなる置換または置換パターンも導入することを意図するものではないことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の水のいずれかが結晶構造に組み込まれる結晶形態を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書では(C2−)アルケニルと呼ばれる、2〜8個の炭素原子の直鎖または分岐基などの少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、および4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素(−O−アルキル−)に結合したアルキル基を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素(「アルケニルオキシ」)に結合したアルケニル基、または酸素(「アルキニルオキシ」)基に結合したアルキニル基を含む。例示的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、本明細書では(C1−)アルコキシと呼ばれる、1〜8個の炭素原子のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基には、メトキシおよびエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、本明細書では(C−C)アルキルと呼ばれる、1〜8個の炭素原子の直鎖または分岐基などの飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、−NRC(O)(R)、または−C(O)NRを指し、式中、R、R、およびRはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、R、R、またはRを介して別の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、RおよびRは、結合されて、5または6員環などの3〜8員環を形成してもよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環状バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−COOH、または−アミド−COONaなどの塩、カルボキシ基に結合したアミノ基(例えば、−アミノ−COOHまたは−アミノ−COONaなどの塩)を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「アミン」または「アミノ」は、−NRまたは−N(R)R−の形態を指し、式中、RおよびRは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、および水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、RおよびRの任意の二つが一緒にまたはNと結合して、3〜12員環(例えば、モルホリノまたはピペリジニル)を形成してもよい。アミノという用語はまた、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基は、アルキルアミノ基を含み、RまたはRのうちの少なくとも一つはアルキル基である。いくつかの実施形態では、RおよびRはそれぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単炭素環式、二炭素環式、または他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意で、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される一つまたは複数の環に縮合されうる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されうる。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに5,6,7,8−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。例示的なアリール基はまた、限定されないが、単環式芳香族環系を含み、環は、本明細書では、「(C)アリール」と称される6個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つのアリール置換基(例えば、−アリール−アルキル−)を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、限定されないが、単環式芳香族環系を有し、環は、本明細書では、「(C)アリールアルキル」と称される6個の炭素原子を含む、アリールアルキルを含む。
本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、−ROC(O)N(R)−、−ROC(O)N(R)R−、または−OC(O)NRの形態を指し、式中、R、R、およびRはそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。例示的なカルバメートには、限定されないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートが含まれる(例えば、R、RおよびRのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される)。
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、−COOHまたはその対応するカルボン酸塩(例えば、−COONa)を指す。カルボキシという用語は、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−C(O)−COOHまたは−C(O)−COONaなどの塩である、「カルボキシカルボニル」も含む。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンから派生する、3〜12個の炭素、または本明細書では「(C−C)シクロアルキル」と称される3〜8個の炭素の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されうる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和もしくは不飽和のアリール基、またはヘテロシクリル基と縮合されうる。
本明細書で使用される場合、用語「ジカルボン酸」は、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩などの少なくとも二つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸は、アルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、(+)/(−)−リンゴ酸、(+)/(−)酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、無水物、イミド、ヒドラジド(例えば、無水コハク酸およびスクシンイミド)などのそのカルボン酸誘導体をさらに含む。
用語「エステル」は、構造−C(O)O−、−C(O)O−R−、−RC(O)O−R−、または−RC(O)O−を指し、式中、Oは水素に結合せず、RおよびRは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されうる。Rは水素とすることができるが、Rは水素とすることはできない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子とR、酸素原子とR、またはRとRは結合して、3〜12員の環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、アルキルエステルを含み、RまたはRのうちの少なくとも一つが、−O−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル−、および−アルキル−C(O)−O−アルキル−などのアルキルである。例示的なエステルは、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルも含み、例えば、RまたはRのうちの少なくとも一つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのヘテロアリール基、例えばニコチン酸エステルである。例示的なエステルは、構造−RC(O)O−を有するリバースエステルも含み、酸素は親分子に結合する。例示的なリバースエステルとしては、コハク酸塩、D−アルギニン酸塩、L−アルギニン酸塩、L−リシン酸塩、およびD−リシン酸塩が挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物を含む。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル基またはアルキニル基も包含する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの1〜3個のヘテロ原子など、一つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合されてもよい。ヘテロアリール基の実例には、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)−および(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキザゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、単環式芳香族環を含み、環は、本明細書では「(C−C)ヘテロアリール」と称される2〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つ、二つ、または三つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の3員、4員、5員、6員、または7員環を指す。複素環は、芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族であってもよい。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。複素環はまた、二環式、三環式、および四環式基を含み、上記複素環式環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、および複素環から独立して選択される一つまたは二つの環に縮合されている。例示的な複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジン、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−OHを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合するヒドロキシを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合するヒドロキシを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、構造−C(O)−R(例えば、アセチル、−C(O)CH)または−R−C(O)−R−を指す。ケトンは、RまたはRを介して別の基に結合することができる。RまたはRは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってもよく、またはRまたはRを結合して3〜12員の環を形成することができる。
本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は、6員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合されてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む一つまたは複数の置換基で置換されうる。
本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」は、硫黄(−S−アルキル−)に結合したアルキル基を指す。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびNから選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるか、またはそれによって中断されるか、または分岐されてもよい。置換基は分岐して、置換または非置換の複素環またはシクロアルキルを形成しうる。
本明細書で使用される場合、任意に置換される置換基の適切な置換は、本開示の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成または薬学的有用性を無効としない基を指す。適切な置換の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:C1−8アルキル、アルケニルまたはアルキニル;C1−6アリール、C2−5ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;C1−8アルコキシ;Cアリールオキシ;−CN;−OH;オキソ;ハロ、カルボキシ;アミノ、例えば−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)、−NH((C)アリール)、または−N((C)アリール);ホルミル;ケトン、例えば−CO(C1−8アルキル)、−CO((Cアリール)エステル、例えば−CO(C1−8アルキル)および−CO(Cアリール)。当業者は、本開示の化合物の安定性および薬理学的および合成活性に基づいて、適切な置換を容易に選択することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示される少なくとも一つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬投与と適合性のある、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
用語「トリプルネガティブ乳癌」または「TNBC」は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体について陽性の10%未満の細胞およびHER2増幅を有しない腫瘍、ならびに内分泌療法(Dawood 2010)の候補ではない患者を特徴とする乳がんを指すために本明細書では使用される。TNBCは、他のタイプの乳がんよりも攻撃性が高い傾向があり、したがって、乳房の外側に広がる、および/または治療後に再発する可能性が高い。
用語「免疫療法剤」は、本明細書では、免疫系を活性化または抑制することによって疾患の治療に使用される薬剤を指すために使用される。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書では、免疫チェックポイントを標的とする治療薬を指すために使用される。
(発明の具体的な実施態様)
上述のように、本発明は、式Iaもしくは式IbのBETブロモドメイン阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、および第二の治療剤をそれを必要とする対象に投与によることを含むTNBCを治療する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式Iaまたは式IbのBETブロモドメイン阻害剤、
Figure 2022500435
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、もしくは水和物、および第二の治療剤と共に投与することを含む、TNBCを治療する方法を提供し、式中、
環Aおよび環Bは、水素、重水素、−NH、アミノ、複素環(C−C)、炭素環(C−C)、ハロゲン、−CN、−OH、−CF、アルキル(C−C)、チオアルキル(C−C)、アルケニル(C−C)、およびアルコキシ(C−C)から独立して選択される基で任意で置換されてもよく、
Xは、−NH−、−CH2−、−CHCH2−、−CHCHCH2−、−CHCHO−、−CHCHNH−、−CHCHS−、
−C(O)−、−C(O)CH2−、−C(O)CHCH2−、−CHC(O)−、−CHCHC(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)NHCH2−
−C(O)OCH2−、−C(O)SCH−から選択され、式中、一つ以上の水素は、独立して重水素、ヒドロキシル、メチル、ハロゲン、−CF、ケトンで置換されてもよく、式中、Sはスルホキシドまたはスルホンに酸化されてもよく、
は、任意に置換された3〜7員の炭素環および複素環から選択され、
は、以下の5員の単環式複素環から選択され:
Figure 2022500435
これらは、水素、重水素、アルキル(C−C)、アルコキシ(C−C)、アミノ、ハロゲン、アミド、−CF、−CN、−N、ケトン(C−C)、−S(O)アルキル(C−C)、−SOアルキル(C−C)、−チオアルキル(C−C)、−COOH、および/またはエステルで任意に置換され、その各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、および/またはチオオキソで任意に置換されてもよい。
化合物Iを含む式IaおよびIbの化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開WO2015/002754に、特に化合物Iを含む式Iaおよび式Ibの化合物のその説明、ならびにそれらの合成、およびそれらのBETブロモドメイン阻害剤活性の実証について、以前に記載されてきた。
いくつかの実施形態では、式Iaまたは式IbのBETブロモドメイン阻害剤は以下から選択され、
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
N,1−ジベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
4−(1−ベンジル−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール、
4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(シクロペンチルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール、
1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
1−(シクロペンチルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン、
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン、
4−アミノ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン、
4−アミノ−1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−3−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択されるBETブロモドメイン阻害剤、およびその薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を、別の治療剤と同時投与することを含む、TMBCを治療するための方法を提供する。
一実施形態では、第二の治療剤はPARP阻害剤である。いくつかの実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、パミパリブ、CEP9722、およびE7016から選択される。
一実施形態では、第二の治療剤はオラパリブである。
一実施形態では、第二の治療剤はタラゾパリブである。
一実施形態では、対象は、以前に乳がん療法で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、以前に化学療法で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、以前にPARP阻害剤で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、免疫治療剤と組合せてPARP阻害剤で以前に治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、チェックポイント阻害剤と組合せて以前にPARP阻害剤で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、以前に、PARP阻害剤による治療で疾患の進行を示したことがある。
一実施形態では、対象は、以前に、免疫治療剤と組合せてPARP阻害剤による治療で疾患の進行を示したことがある。
一実施形態では、対象は、以前に治療剤の一つとしてアブラキサンを含有する併用療法で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、以前に免疫療法で治療を受けたことがある。
一実施形態では、対象は、以前に、免疫療法による治療で疾患の進行を示したことがある。
一実施形態では、対象は、ネオアジュバントまたは転移性設定のいずれかにおいて、白金治療中に疾患進行のエビデンスを示さなかった。ネオアジュバント設定で白金の投与を受ける対象については、白金ベース治療の最終投与と登録まで少なくとも12か月経過していなければならない。
一実施形態では、対象は、以前に治療剤の一つとしてテセントリクを含有する併用療法で治療を受けたことがある。
一実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶である。一実施形態では、BETブロモドメイン阻害剤は、化合物Iのメシル酸塩または共結晶である。
一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、一方または両方の生殖系列変異BRCA1およびBRCA2を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、一方または両方の生殖系列変異BRCA1およびBRCA2を有する。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、BRCA1またはBRCA2に生殖系列変異を有しない。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、BRCA1またはBRCA2に生殖系列変異を有しない。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、BRCA1およびBRCA2に体細胞変異を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、BRCA1およびBRCA2に体細胞変異を有する。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、BRCA1またはBRCA2のいずれかに体細胞変異を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、BRCA1またはBRCA2のいずれかに体細胞変異を有する。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、その発現を妨げるBRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子のプロモーターのメチル化を含む、BRCA1遺伝子および/またはBRCA2遺伝子発現に影響を及ぼす変異または変化を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、その発現を妨げるBRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子のプロモーターのメチル化を含む、BRCA1遺伝子および/またはBRCA2遺伝子発現に影響を及ぼす変異または変化を有する。
一実施形態では、乳がんを有する対象は、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)遺伝子に一つ以上の体細胞変異を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)遺伝子に一つ以上の体細胞変異を有する。
一実施形態では、乳癌を有する対象は、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)に一つ以上の生殖系列変異を有する。
一実施形態では、TNBCを有する対象は、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)遺伝子に一つ以上の生殖系列変異を有する。
一実施形態では、対象は、相同組換え(HR)−プロフィシエントとして特徴付けられる腫瘍を有する。
一実施形態では、対象は、相同組換えデフィシエント(homologous recombination deficient:HRD)として特徴付けられる腫瘍を有する。
一実施形態において、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物は、用量制限血小板減少症を引き起こすことなく、PARP阻害剤と共に投与される。
一実施形態において、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物は、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく、タラゾパリブと共に投与される。
一実施形態では、本明細書に記載のBETブロモドメイン阻害剤は、他の治療剤と同時に投与されてもよい。本明細書で使用される場合、同時とは、本明細書に記載のBETブロモドメイン阻害剤および他の治療剤が、数秒(例えば、15秒、30秒、45秒、60秒以下)、数分(例えば、1分、2分、5分以下、10分以下、または15分以下)、または1〜12時間の時間差で投与されることを意味する。同時投与される場合、BETブロモドメイン阻害剤および他の治療剤は、二つ以上の投与で投与されてもよく、別個の組成物または剤形に含まれてもよく、同一または異なるパッケージに含まれてもよい。
一実施形態では、本明細書に記載されるBETブロモドメイン阻害剤およびPARP阻害剤(PARPi)は、同じまたは異なるスケジュールで投与されてもよい。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物Iおよびタラゾパリブは、以下を含む同じまたは異なるスケジュールで投与されてもよい:
化合物I−連続+PARPi−連続
化合物I − 3週間投与、1週間休薬+PARPi − 連続
化合物I − 2週間投与、2週間休薬+PARPi − 連続
化合物I − 3週間投与、1週間休薬+PARPi − 3週間投与、1週間休薬
化合物I − 2週間投与、2週間休薬+PARPi − 3週間投与、1週間休薬
化合物I − 連続+PARPi − 3週間投与、1週間休薬、または
化合物I − 連続+PARPi − 2週間投与、2週間休薬。
特定の実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Iおよび1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、25〜200mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Iおよび1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、36〜144mg/日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Iおよび1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、48mg〜96mg/日の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の併用療法に使用する化合物Iおよび1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物が、48mg、60mg、72mg、または96mg/日の用量で対象に投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Iおよび1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、0.25mg〜1mgのタラゾパリブと組合せて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、36〜144mgの化合物Iは、0.25〜1mgのタラゾパリブと組合せて投与される。
特定の実施形態では、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の25〜200mg/日の量と相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の36〜144mg/日の量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。特定の実施形態では、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、対応する遊離塩基の48mg〜96mg/日の量に相当するヒトへの曝露を提供する用量レベルで本発明の併用療法で投与されてもよい。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、化合物Iの薬学的に許容可能な塩または共結晶、および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンから選択される化合物は、0.25mg〜1mgのタラゾパリブと組合せて投与されてもよい。
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組織培養培地および試薬を、ThermoFisher Scientific社から取得した。タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、およびベリパリブを、Selleck Chemicals社から取得した。
実施例1:化合物Iの合成
ステップA:5−ブロモ−N−(フェニルメチレン)ピリジン−2,3−ジアミン(化合物B)の合成
Figure 2022500435
出発材料Aをメタノールおよび酢酸に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、ベンズアルデヒドを滴下した。反応が完了すると、プロセス水およびNaHCO溶液を滴下し、温度を低く保った(0〜5℃)。固体を濾過し、1:1のメタノール/水で洗浄し、続いて乾燥して、化合物Bを94%の収率および+99%の純度でHPLCにより残した。H−NMR (DMSO−d):δ 8.75(1H)、8.04(2H)、7.93(1H)、7.65(1H)、7.50〜7.60(3H)。
ステップB:N−ベンジル−5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(化合物C)の合成
Figure 2022500435
化合物Bをエタノールに溶解し、15〜25℃の温度を維持しながらNaHBを少しずつ添加した。反応混合物を、HPLCによりモニタリングしながら反応が完了するまで8〜15時間攪拌した。HCl溶液を加え、pHを6〜7に調整し、続いてプロセス水を加え、温度を15〜25℃に維持した。混合物を1〜5時間攪拌し、濾過し、エタノール/水の混合物で洗浄した。約60℃で15〜20時間乾燥した後、化合物Cを得た。H−NMR (DMSO−d):d 7.2〜7.4(6H)、6.55(1H)、5.70〜5.83(3H)、4.30(2H)。
ステップC:N−ベンジル−5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾル−4−イル)ピリジン−2,3−ジアミン(化合物D)の合成
Figure 2022500435
化合物C、化合物G、およびリン酸カリウム三塩基三水和物を混合し、続いて1,4−ジオキサンおよびプロセス水を添加した。得られた混合物を、窒素で完全にパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、化合物Dに対する化合物Cの比が1%以下になるまで、混合物を90℃以上に加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を1,4−ジオキサンで洗浄し、次いで濃縮した。プロセス水を加え、混合物を、母液中に残留する化合物Dの量が0.5%以下になるまで攪拌した。化合物Dを、濾過により単離し、1,4−ジオキサン/水およびt−ブチルメチルエーテルで順次洗浄した。湿潤ケーキを、塩化メチレンおよびシリカゲル中で混合した。攪拌後、混合物を濾過し、次いで濃縮した。混合物を冷却し、t−ブチルメチルエーテルを加えた。生成物を濾過により単離し、塩化メチレン、t−ブチルメチルエーテル、および水分レベルが0.5%以下になるまで乾燥させた。H−NMR(DMSO−d):δ 7.30〜7.45(4H)、7.20〜7.25(2H)、6.35(1H)、5.65〜5.80(3H)、4.30〜4.40(2H)、2.15(3H)、1.95(3H)。
ステップD:1−ベンジル−6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾル−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(化合物E)の合成
Figure 2022500435
カルボニルジイミダゾール固体を、化合物Dおよびジメチルスルホキシドの攪拌混合物に加えた。混合物を、化合物Eに対する化合物Dの比がNMT0.5%になるまで加熱した。混合物を冷却し、プロセス水を数時間にわたって添加した。得られた混合物を、周囲温度で少なくとも2時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、プロセス水で洗浄した。ジメチルスルホキシドは、熱および真空を使用して乾燥する前に、NMT 0.5%であることが検証された。水分レベルがNMT 0.5%のときに乾燥が完了し、化合物Eが残された。H−NMR(DMSO−d):δ 11.85(1H)、7.90(1H)、7.20−7.45(6H)、5.05(2H)、3.57(3H)、2.35(3H)、2.15(3H)。
ステップE:4−[1−ベンジル−2−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール(化合物F)の合成
Figure 2022500435
化合物Eおよびオキシ塩化リンを混合し、次いで、滴下して添加することができるジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)で処理した。得られた混合物を、数時間加熱し、冷却し、反応完了確認のためにサンプリングした。化合物Eと化合物Fとの比が0.5%以下である場合、反応は完了した。さもなければ、反応物をさらに加熱し、前と同様にサンプリングした。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで冷却した。酢酸エチルを加え、混合物を真空下で数回濃縮した。酢酸エチル(EtOAc)を濃縮物に加え、混合物を冷却し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチルを加え、混合物を濃縮して、水分レベルが0.2%以下であることを確認した。酢酸エチル中の混合物を、炭素で脱色した。混合物を濃縮し、n−ヘプタンを添加した。生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。乾燥は、残留水分、酢酸エチル、およびn−ヘプタンが0.5%以下のときに完了した。H−NMR(MeOH−d):δ 8.40(1H)、7.90(1H)、7.25−7.45(5H)、5.65(2H)、2.37(3H)、2.22(3H)。
ステップF:1−ベンジル−6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)の合成
Figure 2022500435
化合物Fを、テトラヒドロフラン(THF)中のメチルアミンと混合し、化合物Iに対する化合物Fの比がHPLCによりNMT0.1%になるまで周囲温度で攪拌した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、プロセス水を加え、生成物を濾過により単離した。濾過ケーキを、プロセス水で洗浄した。湿潤ケーキを塩酸に溶解し、得られた溶液を塩化メチレンで洗浄して不純物を除去した。水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、化合物Iを濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、真空下で乾燥させた。必要に応じて、残留する塩酸を除去するために、乾燥物質をエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、その後にプロセス水を加えて生成物を沈殿させることができる。化合物Iを、濾過により単離し、プロセス水で洗浄し、乾燥させた。H−NMR(DMSO−d):δ 7.96(d、1H、J=2.0Hz)、7.42(d、1H、J=2.0Hz)、7.37(q、1H、J=4.2Hz)、7.32(m、2H)、7.26(m、1H)、7.24(m、2H)、5.30(s、2H)、3.00(d、3H、4.5Hz)、2.34(s、3H)、2.16(s、3H)。13C−NMR(DMSO−d):δ 164.8、158.4、157.7、156.0、141.1、136.4、128.6(2C)、127.5、127.4、127.2(2C)、115.8、114.2(2C)、44.5、29.3、11.2、10.3。
実施例2:化合物Iの結晶性メシル酸塩
約5gの化合物Iをエタノール(115mL)に溶解し、エタノール(10mL、158.7mg/mL)中のメタンスルホン酸の溶液を1:1のモル比に従って添加した。混合物を、50℃で2時間振盪し、その後、半体積に濃縮し、一晩攪拌した。形成された固体(化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶)を単離し、乾燥させ、特徴解析した。
化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶も、アセトンおよびアセトニトリルを含む他の溶媒および溶媒混合物から得られた。
化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶は、XRPDによって特徴付けされ、2θについて以下のピーク:8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、および27.6±0.2°を含み、Cu−Kα輻射管(図9)を使用して回折計で決定した。
化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶は、約207℃の温度で吸熱ピークを有するDSCによって特徴付けられた(図10)。
化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶は、図10に示すサーモグラムを有するTGAにより特徴付けられ、化合物Iの形態Iが無水形態であることを確認した。
実施例3:HCC1937(BRCA1変異体)細胞における化合物Iおよびタラゾパリブ
化合物Iとタラゾパリブとの組合せによる、HCC1937細胞生存率の相乗的阻害
HCC1937細胞(CRL−2336)を、10%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり1,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBSを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはタラゾパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図1に示されるように、化合物Iのタラゾパリブへの添加は、平均CI値が0.5のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例4:HCC1937(BRCA1変異体)細胞における化合物Iおよびオラパリブ化合物Iとオラパリブとの組合せによる、HCC1937細胞生存率の相乗的阻害
HCC1937細胞(CRL−2336)を、10%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり1,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBSを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはオラパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図2に示されるように、化合物Iのオラパリブへの添加は、平均CI値が0.4のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例5:HCC1937(BRCA1変異体)細胞における化合物Iおよびベリパリブ化合物Iとベリパリブとの組合せによる、HCC1937細胞生存率の相乗的阻害
HCC1937細胞(CRL−2336)を、10%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり10,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBSを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図3に示されるように、化合物Iのベリパリブへの添加は、平均CI値が0.1のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例6:HCC1599(BRCA2変異体)細胞における化合物Iおよびオラパリブ
コンフルエントHCC1599細胞(CRL−2331)を1:2に希釈し、10%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレート中に50uL/ウェルで播種した。10%のFBSを含有するRPMI−1640を有する50uL/ウェルのウェル培地は、様々な用量の化合物Iまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして細胞に添加し、3日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.2%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、20uLのMTSテトラゾリウム化合物(CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega))を各ウェルに加え、37°C、5%のCOでさらに3時間インキュベートした。96ウェルプレートリーダーを使用して490nmの吸光度を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図4に示されるように、化合物Iのオラパリブへの添加は、いずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例7:BT549(BRCA1/2野生型)細胞における化合物Iおよびタラゾパリブ
化合物Iとタラゾパリブとの組合せによる、BT549細胞生存率の相乗的阻害
BT−549細胞(HTB−122)を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり1,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはタラゾパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図5に示されるように、化合物Iのタラゾパリブへの添加は、平均CI値が0.2のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例8:BT549(BRCA1/2野生型)細胞における化合物Iおよびベリパリブ
化合物Iとベリパリブとの組合せによる、BT549細胞生存率の相乗的阻害
BT−549細胞(HTB−122)を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり1,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはオラパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図6に示されるように、化合物Iのベリパリブへの添加は、平均CI値が0.2のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例9:BT549(BRCA1/2野生型)細胞における化合物Iおよびオラパリブ
化合物Iとオラパリブとの組合せによる、BT549細胞生存率の相乗的阻害
BT−549細胞(HTB−122)を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり1,000細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、10%のFBS、0.023 IU/mLのインスリンを含有するRPMI−1640培地に交換し、様々な用量の化合物Iまたはベリパリブのいずれかを、単剤として、または両方の薬剤の組合せとして、7日間、37℃、5%のCOでインキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。380〜400nmの励起/505nmの発光で、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図7に示されるように、化合物Iのオラパリブへの添加は、平均CI値が0.2のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例10:HCC−70(BRCA1/2野生型細胞)中の化合物Iおよびニラパリブ
化合物Iとニラパリブとの組合せによるHCC−70細胞生存率の相乗的阻害
HCC−70細胞を、10%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有する1640−RPMI培地中の96ウェルの平底プレートにウェル当たり2,500細胞の密度で播種し、37℃、5%のCOで24時間インキュベートした。培地を、一定比率の化合物Iまたはニラパリ部のいずれかで単剤として、または四つの異なる濃度(2倍IC50、1倍IC50、0.5倍IC50、0.25倍IC50)の両方の薬剤の組合せを有する10%FBSを含有する1640−RPMIと交換し、37℃、5%のCOで7日間インキュベートした。細胞を3日目または4日目に上述のように再処理した。各濃度にトリプリケートウェルを使用し、0.1%のDMSOを含む培地のみを含むウェルを対照として使用した。細胞生存率を測定するために、アッセイ緩衝液(CellTiter Fluor Cell Viability Assay(Promega))にGF−AFC基質の1:100の希釈液を100uLずつ各ウェルに加え、37℃、5%のCOでさらに30〜90分間インキュベートした。励起380〜400nm/発光505nmで、蛍光光度計で蛍光を読み取り、ブランクウェルのシグナルを差し引いてバックグラウンドを補正した後、DMSO処理細胞に対する細胞力価の割合を計算した。単一薬剤に対するIC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算された。相乗効果の定量化は、Chou−Talalayアルゴリズム(Chou and Talalay、1984)に基づいて、CalcuSynソフトウェア(Biosoft)を使用して組合せ指数(CI)を計算し、実効線量(ED)50、75、および90のCI値の平均化によって行われた。図8に示されるように、化合物Iのアパルタミドへの添加は、平均CI値が0.2〜0.4のいずれかの単剤と比較して、細胞生存率の阻害を改善した。
実施例11:臨床開発
パート1は、生殖系列BRCA1/2変異のないTNBC患者における、タラゾパリブと組合せた化合物Iの非盲検、非無作為化、用量漸増であってもよく、安全性、薬物動態、および活性を評価することを目的としている。標準的な3+3コホートデザインを利用する。最大6人の患者のコホートを各用量レベルで登録し、各患者は一つのコホートのみに参加する。各サイクルは28日間である。用量漸増は、コホート内に登録されたすべての患者が、28日間のサイクル1のDLT観察期間を完了した後も継続される。毒性は、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)第5.0版に従って等級分けされ、記録される。DLTは、治験薬におそらく関連がある、ほぼ関連がある、または明らかに関連があると考えられ、以下の基準のいずれかを満たす、臨床的に意義のあるAEまたは臨床検査異常として定義される:
グレード3以上の非血液学的臨床毒性であって、ただし、最大薬物療法にもかかわらず72時間以上持続しない限り、グレード3の悪心またはグレード3/4の嘔吐または下痢は例外とする。ベースラインに存在する疲労の重症度における少なくとも2グレードの増加。
グレード4の貧血。5日以上継続するグレード4の好中球減少。グレード3以上の発熱性好中球減少(体温≧38.5°C)。グレード4の血小板減少症、または臨床的に有意な出血を伴うグレード3の血小板減少症、または血小板輸血の要件。入院を必要とする任意のその他のグレード3または4の臨床検査異常
総ビリルビン>2xULNに付随するALT>3xULN。治療のサイクル1中に投与欠落の25%超をもたらす任意の毒性。最大耐量の定義: MTDは、6人の患者のうち1人以下が治療の最初のサイクル中にDLTを経験する、タラゾパリブと組み合わせた化合物1の最高用量レベルとして定義される。
パート2:Simon 2−Stage:ステージ1:試験の用量漸増部分において、タラゾパリブと組合せた化合物Iの推奨用量が決定されると、17名の患者が、RECIST 1.1による客観的奏功(完全奏功(CR)、部分奏功(PR)、または4サイクル以上の安定的疾患(SD))の評価のために、Simon 2−Stageデザインのステージ1に登録される。客観的奏功が4件以上ある場合、試験はステージ2に進む。Simon 2−Stageの患者集団は、用量漸増患者集団と同一である。
ステージ2:ステージ1の少なくとも4名の患者が、RECIST 1.1による客観的奏功(CR、PR、または4サイクル以上のSD)を有する場合、20名の患者がSimon 2−Stageデザインのステージ2に登録される。患者は、タラゾパリブと組合せた化合物Iの毎日の推奨用量を受ける。患者は、X線写真または臨床的進行、許容できない毒性、非プロトコル療法の要件、または患者の試験からの離脱まで、タラゾパリブとの組合せで化合物Iの投与を継続することができる。
実施例12:mCRPC患者における化合物Iとエンザルタミドとの組合せに応答した腫瘍の免疫応答およびインターフェロンガンマシグナル伝達の誘導
エンザルタミドで以前に進行したmCRPC患者に、エンザルタミドを継続しながら、化合物Iを一日四回投与した。腫瘍生検は、スクリーニング時(患者はエンザルタミドのみを投与されている)およびエンザルタミドおよび化合物Iの投与後8週間後に取得された。二つの生検について全トランスクリプトーム(RNA−Seq)解析を行い、STARソフトウェアを使用してアライメントを行い、BaseSpace(商標)Sequence Hubのデフォルトパラメータを使用したCufflinksを用いた差次的遺伝子発現分析を2018年12月から2019年8月の間に行った。SALMONアラインメントソフトウェアおよびBioConductorを使用して、追加の独立した分析を行った。差次的に発現した遺伝子シグネチャーの特定は、分子シグネチャーデータベース(Subramanian A、Tamayo P、et al.(2005、PNAS 102、15545−15550);Liberzon A、et al.(2011、Bionformatics 27、1739−1740);Liberzon A、et al.(2015, Cell Systems 1、417−425)からの遺伝子シグネチャーを使用してgeneset enrichment analysis(GSEA法)を使用して行った。図12Aに示すように、いくつかの免疫関連シグネチャーは、治療中の生検において有意に増加した。関連する遺伝子セットは図中に示されており、各遺伝子セットに関与する遺伝子は、MSigDBからダウンロードすることができる。図12Bでは、これらの遺伝子セットに見られる遺伝子の一部は、増加の程度を示すためにグラフ化されている。適応免疫応答、抗原提示、およびインターフェロン−ガンマシグナル伝達に関与する遺伝子セットの増加は、化合物Iとエンザルタミドの組合せが免疫応答表現型を誘導することを示唆する。PARP阻害剤が、患者の免疫応答を上方制御することによってチェックポイント阻害剤に対する応答を増加させる可能性を示したことを考えると、これは、化合物I、PARP阻害剤、およびチェックポイント阻害剤の組合せも、乳がんとの関連で応答を増加させる可能性があることを示す。

Claims (23)

  1. 乳がんを治療するための方法であって、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)、1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、およびその薬学的に許容可能な塩/共結晶から選択されるBETブロモドメイン阻害剤を、第二の治療剤と共にそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  2. 前記BETブロモドメイン阻害剤が、化合物Iである、請求項1に記載の方法。
  3. 前記BETブロモドメイン阻害剤が、化合物Iの形態Iのメシル酸塩/共結晶である、請求項1または請求項2に記載の方法。
  4. 前記第二の治療剤がPARP阻害剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. チェックポイント阻害剤の投与をさらに含む、請求項4に記載の方法。
  6. 前記第二の治療剤がタラゾパリブである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が乳がん療法で以前に治療を受けたことがある、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記乳がん療法が化学療法である、請求項8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記乳がん療法が免疫療法である、請求項8のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が以前に、PARP阻害剤による治療に疾患の進行を示していた、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象がヒトである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異BRCA1およびBRCA2の一方または両方を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異BRCA1およびBRCA2の一方または両方を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  15. 乳がんを有する前記対象が、生殖系列変異BRCA1またはBRCA2を有しない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  16. 乳がんを有する前記対象が、BRCA1およびBRCA2に対して体細胞変異を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  17. 乳がんを有する前記対象が、BRCA1またはBRCA2のいずれかに対して体細胞変異を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  18. 乳がんを有する前記対象が、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む、相同組換え(HR)遺伝子に対して1または複数の体細胞変異を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  19. 乳がんを有する前記対象が、ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1、およびBRIP1を含む、相同組換え(HR)遺伝子に対して1または複数の生殖系列変異を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象が、相同組換え(HR)−プロフィシエントとして特徴付けられる腫瘍を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、相同組換えデフィシエント(HRD)として特徴付けられる腫瘍を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  22. 1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(化合物I)および1−ベンジル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾル−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミンおよびその薬学的に許容可能な塩または共結晶から選択される化合物が、用量制限毒性として血小板減少症を引き起こすことなく、PARP阻害剤と共に投与される、請求項1に記載の方法。
  23. 前記PARP阻害剤が、タラゾパリブである、請求項22に記載の方法。
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