TW202027746A - 用於治療三陰性乳癌之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療三陰性乳癌(triple-negative breast cancer)之方法，其包含向有需要之個體投與BET溴結構域抑制劑與第二藥劑之組合。

Description

用於治療三陰性乳癌之組合療法
本發明係關於乳癌之治療。
由缺乏雌激素受體(「ER」)及孕酮受體(「PR」)之表現及缺失人類表皮生長因子受體2 (「HER2」)過度表現及擴增定義的三陰性乳癌(triple-negative breast cancer，TNBC)佔所有乳癌之約10%至20%。相較於其他類型之乳癌，TNBC患者之總體預後較差，早期遠端復發及死亡之可能性更大(Bauer等人，2007)。轉移性疾病體現為內臟及中樞神經轉移率高，中值存活期約為1年(Kassam等人，2009)。因此迫切需要新穎的治療策略。
疾病生物學之最近發展可提供將此異質實體分類成具有不同驅動子之分子亞型的機會(Bareche等人，2018)。特定言之，患有乳癌及生殖系BRCA1及BRCA2突變之患者由用一類稱為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的靶向劑治療而受益，靶向劑靶向鹼基切除式修復(DNA修復機制)且在具有DNA修復機制(諸如同源重組)缺陷的腫瘤中導致加成性致死。實際上，針對患有生殖系BRCA1或BRCA2突變之轉移性乳癌患者進行的兩相3次試驗已報導了用PARP抑制劑奧拉帕尼(Olaparib) (Robson等人，2017)及他拉唑帕尼(Talazoparib) (Litton等人，2017)相對於標準化學療法的陽性結果。根據此等結果，由美國FDA審批通過的奧拉帕尼用於治療生殖系BRCA突變型轉移性乳癌。
即使TNBC中BRCA1及BRCA2突變之發病率較高(在一些群體中至高24%) (Copson等人，2018)，絕大部分患有TNBC之患者不攜帶生殖系BRCA1或BRCA2突變，且因此將無法受益於PARP抑制劑治療(O'Shaughnessy等人，2014)。
在臨床前環境中，組合策略有望使BRCA有效之腫瘤對PARP抑制劑敏感，且已用一些溴結構域及額外末端域(BET)抑制劑產生了新資料。BET蛋白質為表觀遺傳閱讀器且展現出針對組蛋白及其他蛋白質中之乙醯化離胺酸殘基的高選擇性。其經由與許多基因啟動子或強化子結合來充當轉錄調節因子。使用BET抑制劑(BETi)之早期臨床試驗顯示，在患有血液科惡性疾病(Berthon等人，2016)、NUT癌(Stathis等人，2016)及最近的固態腫瘤(Aftimos等人，2017)之患者中有限的單一藥劑活性。然而，有望將BETi與其他藥劑組合，因為其調節抗性機制且賦予對各種藥劑之靈敏度。BETi正在進行若干探索性組合臨床試驗，包括與檢查點單株抗體、雄激素受體拮抗劑、雌激素調節劑、BCL2抑制劑及其他之組合。
然而，目前尚不清楚何種BET抑制劑將與PARP抑制劑協同組合；需要何種協同作用水準；及對於每種BET抑制劑，何種PARP抑制劑將為最佳組合搭配物，從而當向患有TNBC之患者投與時產生臨床益處。除臨床益處以外，組合亦必須安全且在有效劑量下具有良好耐受性。無法自此項技術預測何種組合將展現出最佳總體概況。
本發明揭示治療三陰性乳癌之方法，其藉由向有需要之個體共投與式Ia或式Ib之BET溴結構域抑制劑、或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體與第二治療劑。
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑與第二治療劑同時投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑與第二治療劑依序投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑以單一醫藥組合物與第二治療劑投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑及第二治療劑以單獨組合物形式投與。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑及第二治療劑與檢查點抑制劑組合投與。
在一些實施例中，第二治療劑為用於治療乳癌之藥劑。在一些實施例中，乳癌為TNBC。
在一些實施例中，第二治療劑為PARP抑制劑。
在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑及PARP抑制劑與檢查點抑制劑組合投與。
用於本發明之組合療法中的BET溴結構域抑制劑為一種式Ia或式Ib化合物
Figure 02_image003
(式Ia)
Figure 02_image005
(式Ib) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或共晶體， 其中：環 A 及環 B 可視情況經獨立地選自以下之基團取代：氫、氘、-NH2 、胺基、雜環(C4 -C6 )、碳環(C4 -C6 )、鹵素、-CN、-OH、-CF3 、烷基(C1 -C6 )、烷硫基(C1 -C6 )、烯基(C2 -C6 )及烷氧基(C1 -C6 )；X 選自：-NH-、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 NH-、-CH2 CH2 S-、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-CH2 C(O)-、-CH2 CH2 C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2 -、-C(O)OCH2 -、-C(O)SCH2 -，其中一或多個氫可獨立地經氘、羥基、甲基、鹵素、-CF3 、酮置換，及其中S可氧化成亞碸或碸；R4 選自視情況經取代之3員至7員碳環及雜環；及D1 選自以下5員單環雜環：
Figure 02_image007
其視情況經氘、烷基(C1 -C4 )、烷氧基(C1 -C4 )、胺基、鹵素、醯胺、-CF3 、-CN、-N3 、酮(C1 -C4 )、-S(O)烷基(C1 -C4 )、-SO2 烷基(C1 -C4 )、-烷硫基(C1 -C4 )、-COOH及/或酯取代，其中之每一者可視情況經氫、F、Cl、Br、-OH、-NH2 、-NHMe、-OMe、-SMe、側氧基及/或硫基-側氧基取代。
在一些實施例中，用於本發明之組合療法中的BET溴結構域抑制劑為一種式Ia化合物。在一些實施例中，式Ia化合物為：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(「化合物I」)，其具有以下式：
Figure 02_image009
(式I)
在一些實施例中，式Ia之BET溴結構域抑制劑為化合物I之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在一些實施例中，BET溴結構域抑制劑為呈結晶形式I之化合物I的甲磺酸鹽/共晶體。
定義 如本文所用，「治療(treatment/treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一個可辨別之症狀。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指改善患者未必能辨別之至少一個可量測的物理參數。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指在物理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定可辨別之症狀，或生理上抑制疾病或病症之進展，例如穩定物理參數，或兩者。在另一實施例中，「治療(treatment/treating)」係指延遲疾病或病症之發作。
「視情況存在之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，及描述包括事件或情況發生之例子及其不發生之例子。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋下文所定義之「芳基」及「經取代之芳基」。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
如本文所用，術語「水合物」係指將化學計量或非化學計量之水的晶體形式併入晶體結構中。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如2至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C2 - C8 )烯基。例示性烯基包括(但不限於)：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基及4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指連接至氧之烷基(-O-烷基-)。「烷氧基」亦包括連接至氧之烯基(「烯基氧基」)或連接至氧之炔基(「炔基氧基」)。例示性烷氧基包括(但不限於)：具有1至8個碳原子之烷基、烯基或炔基，在本文中稱為(C1 - C8 )烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基及乙氧基。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如1至8個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為(C1 - C8 )烷基。例示性烷基包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、t-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
如本文所用，術語「醯胺」係指-NRa C(O)(Rb )或-C(O)NRb Rc ，其中Ra 、Rb 及Rc 各獨立地選自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。醯胺可經由碳、氮、Ra 、Rb 或Rc 連接至另一基團。醯胺亦可為環狀的，例如Rb 與Rc 可結合形成3員至8員環，諸如5員或6員環。術語「醯胺」涵蓋諸如以下之基團：磺醯胺、脲、脲基、胺基甲酸酯、胺基甲酸及其環狀形式。術語「醯胺」亦涵蓋連接至羧基之醯胺基(例如-醯胺-COOH或鹽，諸如-醯胺-COONa)、連接至羧基之胺基(例如-胺基-COOH或鹽，諸如-胺基-COONa)。
如本文所用，術語「胺」或「胺基」係指形式-NRd Re 或-N(Rd )Re -，其中Rd 及Re 獨立地選自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環及氫。胺基可經由氮連接至母分子基團。胺基亦可為環狀的，例如Rd 與Re 中之任何兩者可結合在一起或與N結合形成3員至12員環(例如嗎啉基或哌啶基)。術語胺基亦包括任何胺基之對應的四級銨鹽。例示性胺基包括烷基胺基，其中Rd 或Re 中之至少一者為烷基。在一些實施例中，Rd 及Re 各自可視情況經羥基、鹵素、烷氧基、酯或胺基取代。
如本文所用，術語「芳基」係指單環、雙環或其他多碳環芳環系統。芳基可視情況稠合至選自芳基、環烷基及雜環基之一或多個環。本發明之芳基可經選自以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。例示性芳基包括(但不限於)：苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基及萘基，以及苯并稠合之碳環部分，諸如5,6,7,8-四氫萘基。例示性芳基亦包括(但不限於)：單環芳環系統，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6 )芳基」。
如本文所用，術語「芳基烷基」係指具有至少一個芳基取代基之烷基(例如，-芳基-烷基-)。例示性芳基烷基包括(但不限於)：具有單環芳環系統之芳基烷基，其中環包含6個碳原子，在本文中稱為「(C6 )芳基烷基」。
如本文所用，術語「胺基甲酸酯」係指形式-Rg OC(O)N(Rh )-、-Rg OC(O)N(Rh )Ri -或-OC(O)NRh Ri ，其中Rg 、Rh 及Ri 各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜芳基、雜環基及氫。例示性胺基甲酸酯包括(但不限於)：胺基甲酸芳基酯或胺基甲酸雜芳基酯(例如其中Rg 、Rh 及Ri 中之至少一者獨立地選自芳基或雜芳基，諸如吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪)。
如本文所用，術語「碳環」係指芳基或環烷基。
如本文所用，術語「羧基」係指-COOH或其相應羧酸鹽(例如，-COONa)。術語羧基亦包括「羧基羰基」，例如連接至羰基的羧基，例如-C(O)-COOH或鹽，諸如-C(O)-COONa。
如本文所用，術語「環烷氧基」係指連接至氧之環烷基。
如本文所用，術語「環烷基」係指由環烷衍生之3至12個碳或3至8個碳的飽和或不飽和之環狀、雙環或橋接雙環狀烴基，在本文中稱為「(C3 -C8 )環烷基」。例示性環烷基包括(但不限於)：環己烷、環己烯、環戊烷及環戊烯。環烷基可經以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。環烷基可稠合至其他環烷基飽和或不飽和芳基或雜環基。
如本文所用，術語「二甲酸」係指含有至少兩個羧酸基團之基團，諸如飽和及不飽和的烴二甲酸及其鹽。例示性二甲酸包括烷基二甲酸。二甲酸可經以下之基團取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。二甲酸包括(但不限於)：丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、順丁烯二酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸、麩胺酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二甲酸及對苯二甲酸。二甲酸進一步包括其羧酸衍生物，諸如酸酐、醯亞胺、醯肼(例如丁二酸酐及丁二醯亞胺)。
術語「酯」係指結構-C(O)O-、-C(O)O-Rj - 、-Rk C(O)O-Rj - 或-Rk C(O)O-，其中O不結合至氫，及Rj 及Rk 可獨立地選自：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、環烷基、醚、鹵烷基、雜芳基及雜環基。Rk 可為氫，但Rj 不能為氫。酯可為環狀的，例如碳原子與Rj 、氧原子與Rk ，或Rj 與Rk 可結合形成3員至12員環。例示性酯包括(但不限於)烷基酯，其中Rj 或Rk 中之至少一者為烷基，諸如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-及-烷基-C(O)-O-烷基-。例示性酯亦包括芳基或雜芳基酯，例如其中Rj 或Rk 中之至少一者為雜芳基，諸如吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪，諸如菸鹼酸酯。例示性酯亦包括具有結構-Rk C(O)O-之反向酯，其中氧結合至母分子。例示性反向酯包括丁二酸酯、D-精胺酸酯、L-精胺酸酯、L-離胺酸酯及D-離胺酸酯。酯亦包括羧酸酐及酸鹵化物。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。「鹵烷基」亦涵蓋經一或多個鹵素原子取代之烯基或炔基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至3個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環、雙環或多環芳環系統。雜芳基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜芳基亦可稠合至非芳環。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基及(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異噁唑基及噁唑基。例示性雜芳基包括(但不限於)單環芳環，其中環包含2至5個碳原子及1至3個雜原子，在本文中稱為「(C2 -C5 )雜芳基」。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和的3員、4員、5員、6員或7員環，其含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。雜環亦包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環中之任一者稠合至獨立地選自芳基、環烷基及雜環之一個或兩個環。例示性雜環包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、㖕啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噁唑啶基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹惡啉基(quinoxaloyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、硫代哌喃基及三唑基。
如本文所用，術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」係指-OH。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指連接至烷基之羥基。
如本文所用，術語「羥基芳基」係指連接至芳基之羥基。
如本文所用，術語「酮」係指結構-C(O)-Rn (諸如乙醯基、-C(O)CH3 )或-Rn - C(O)-Ro -。酮可經由Rn 或Ro 連接至另一基團。Rn 或Ro 可為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或芳基，或Rn 或Ro 可結合形成3員至12員環。
如本文所用，術語「苯基」係指6員碳環芳環。苯基亦可稠合至環己烷或環戊烷環。苯基可經包括以下之一或多個取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。
如本文所用，術語「烷硫基」係指連接至硫的烷基(-S-烷基-)。
「烷基」、「烯基」、「炔基」、「烷氧基」、「胺基」及「醯胺」基團可視情況經至少一個選自以下之基團取代或間雜有該(等)基團或由其分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、磷酸酯、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺、硫酮、脲基及N。取代基可經分支化形成經取代或未經取代之雜環或環烷基。
如本文所用，視情況經取代之取代基上的適合之取代係指不會破壞本發明化合物或適用於製備其之中間物的合成或醫藥效用的基團。適合之取代的實例包括(但不限於)：C1 - 8 烷基、烯基或炔基；C1 - 6 芳基、C2 - 5 雜芳基；C37 環烷基；C1 - 8 烷氧基；C6 芳氧基；-CN；-OH；側氧基；鹵基、羧基；胺基，諸如-NH(C1 - 8 烷基)、-N(C1 - 8 烷基)2 、-NH((C6 )芳基)或-N((C6 )芳基)2 ；甲醯基；酮，諸如-CO(C1 - 8 烷基))、-CO((C6 芳基)酯，諸如-CO2 (C1 - 8 烷基)及-CO2 (C6 芳基)。熟習此項技術者可基於本發明化合物之穩定性及藥理學及合成活性容易地選擇適合之取代。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之組合物」係指一種包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的至少一種本文所揭示之化合物的組合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。
如本文所用，術語「三陰性乳癌(triple negative breast cancer/TNBC)」係指表徵為對雌激素受體及孕酮受體呈陽性的細胞低於10%及不具有HER2擴增的腫瘤以及不適合內分泌治療的患者(Dawood 2010)。TNBC傾向於比其他類型之乳癌更具攻擊性，且因此更可能擴散到乳房外及/或在治療之後復發。
如本文所用，術語「免疫治療劑」係指用於藉由激活或抑制免疫系統來治療疾病之藥劑。
如本文所用，術語「檢查點抑制劑」係指靶向免疫檢查點的治療劑。
本發明之例示性實施例 如上文所概述，本發明提供了用組合療法治療TNBC的方法，組合療法包括向有需要之個體投與式Ia或式Ib、或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體之BET溴結構域抑制劑與第二治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療TNBC之方法，其包含投與式Ia或式Ib
Figure 02_image011
(式Ia)
Figure 02_image013
(式Ib) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或共晶體或水合物的BET溴結構域抑制劑與第二治療劑，其中：環 A 及環 B 可視情況經獨立地選自以下之基團取代：氫、氘、-NH2 、胺基、雜環(C4 -C6 )、碳環(C4 -C6 )、鹵素、-CN、-OH、-CF3 、烷基(C1 -C6 )、烷硫基(C1 -C6 )、烯基(C1 -C6 )及烷氧基(C1 -C6 )；X 選自：-NH-、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 NH-、-CH2 CH2 S-、-C(O)-、-C(O)CH2 -、-C(O)CH2 CH2 -、-CH2 C(O)-、-CH2 CH2 C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2 -、-C(O)OCH2 -、-C(O)SCH2 -，其中一或多個氫可獨立地經氘、羥基、甲基、鹵素、-CF3 、酮置換，及其中S可氧化成亞碸或碸；R4 選自視情況經取代之3員至7員碳環及雜環；及D1 選自以下5員單環雜環：
Figure 02_image015
其視情況經氫、氘、烷基(C1 -C4 )、烷氧基(C1 -C4 )、胺基、鹵素、醯胺、-CF3 、-CN、-N3 、酮(C1 -C4 )、-S(O)烷基(C1 -C4 )、-SO2 烷基(C1 -C4 )、-烷硫基(C1 -C4 )、-COOH及/或酯取代，其中之每一者可視情況經氫、F、Cl、Br、-OH、-NH2 、-NHMe、-OMe、-SMe、側氧基及/或硫基-側氧基取代。
式Ia及Ib之化合物(包括化合物I)先前已描述於國際專利公開案WO 2015/002754中，專利公開案以全文引用之方式併入本文中，及尤其關於其對式Ia及式Ib之化合物(包括化合物I)的描述、其合成及其BET溴結構域抑制劑活性的證實。
在一些實施例中，式Ia或式Ib之BET溴結構域抑制劑選自： 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； N,1-二苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 4-(1-苯甲基-2-(吡咯啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑； 4-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(環戊基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑； 1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 1-(環戊基甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； 4-胺基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 4-胺基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療TMBC之方法，其包含向有需要之個體伴隨投與BET溴結構域抑制劑與另一治療劑，BET溴結構域抑制劑選自：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)、1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
在一個實施例中，第二治療劑為PARP抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑選自奧拉帕尼、他拉唑帕尼、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼、尼拉帕尼、帕米帕里(pamiparib)、CEP9722及E7016。
在一個實施例中，第二治療劑為奧拉帕尼。
在一個實施例中，第二治療劑為他拉唑帕尼。
在一個實施例中，個體預先已用乳癌療法治療。
在一個實施例中，個體預先已用化學療法治療。
在一個實施例中，個體預先已用PARP抑制劑治療。
在一個實施例中，個體預先已用PARP抑制劑與免疫治療劑之組合治療。
在一個實施例中，個體預先已用PARP與檢查點抑制劑之組合治療。
在一個實施例中，個體在用PARP抑制劑治療時預先已顯示出疾病進展。
在一個實施例中，個體在用PARP抑制劑與免疫治療劑之組合治療時預先已顯示出疾病進展。
在一個實施例中，個體預先已用含有凱素(abraxane)作為治療劑中之一者的組合療法治療。
在一個實施例中，個體預先已用免疫療法治療。
在一個實施例中，個體在用免疫療法治療時預先已顯示出疾病進展。
在一個實施例中，在新輔助或轉移性環境中，個體在鉑處理期間未顯示出疾病進展之跡象。對於在新輔助環境中接受鉑之個體，在最後一次基於鉑之劑量的治療與入組之間必須至少相隔12個月。
在一個實施例中，個體預先已用含有特森催克(Tecentriq)作為治療劑中之一者的組合療法治療。
在一個實施例中，BET溴結構域抑制劑為化合物I之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在一個實施例中，BET溴結構域抑制劑為化合物I之甲磺酸鹽或共晶體。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，患有乳癌之個體具有一個或兩個生殖細胞系突變BRCA1及BRCA2。
在一個實施例中，患有TNBC之個體具有一個或兩個生殖細胞系突變BRCA1及BRCA2。
在一個實施例中，患有乳癌之個體不攜帶針對BRCA1或BRCA2的生殖細胞系突變。
在一個實施例中，患有TNBC之個體不攜帶針對BRCA1或BRCA2的生殖細胞系突變。
在一個實施例中，患有乳癌之個體突變成BRCA1及BRCA2的體細胞突變。
在一個實施例中，患有TNBC之個體突變成BRCA1及BRCA2的體細胞突變。
在一個實施例中，患有乳癌之個體突變成BRCA1或BRCA2的體細胞突變。
在一個實施例中，患有TNBC之個體突變成BRCA1或BRCA2的體細胞突變。
在一個實施例中，患有乳癌之個體具有影響BRCA1及/或BRCA2基因表現之突變或改變，包括阻止BRCA1或BRCA2基因表現之其啟動子的甲基化。
在一個實施例中，患有TNBC之個體具有影響BRCA1及/或BRCA2基因表現之突變或改變，包括阻止BRCA1或BRCA2基因表現之其啟動子的甲基化。
在一個實施例中，患有乳癌之個體突變成同源重組(HR)或非同源末端結合(NHEJ)基因之一或多種體細胞突變，同源重組或非同源末端結合基因包括ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
在一個實施例中，患有TNBC之個體突變成同源重組(HR)或非同源末端結合(NHEJ)基因之一或多種體細胞突變，同源重組或非同源末端結合基因包括ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
在一個實施例中，患有乳癌之個體突變成同源重組(HR)基因或非同源末端結合(NHEJ)之一或多種生殖細胞系突變，同源重組或非同源末端結合基因包括ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
在一個實施例中，患有TNBC之個體突變成同源重組(HR)或非同源末端結合(NHEJ)基因之一或多種生殖細胞系突變，同源重組或非同源末端結合基因包括ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
在一個實施例中，個體患有表徵為同源重組(HR)有效的腫瘤。
在一個實施例中，個體患有表徵為同源重組缺陷(HRD)的腫瘤。
在一個實施例中，將一種選自以下之化合物與PARP抑制劑給藥而不導致劑量限制性血小板減少：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
在一個實施例中，將一種選自以下之化合物與他拉唑帕尼給藥而不導致作為劑量限制性毒性之血小板減少：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
在一個實施例中，本文所述之BET溴結構域抑制劑可與其他治療劑伴隨投與。伴隨意謂將本文所述之BET溴結構域抑制劑與其他治療劑以數秒(例如15秒、30秒、45秒、60秒或更低)、若干分鐘(例如1分鐘、2分鐘、5分鐘或更低、10分鐘或更低、15分鐘或更低)或1至12小時之時間間隔投與。當伴隨投與時，BET溴結構域抑制劑與其他治療劑可以兩種或更多種投與方式投與，且含於獨立組合物或劑型中，組合物或劑型可含於相同封裝或不同封裝中。
在一個實施例中，本文所述之BET溴結構域抑制劑與PARP抑制劑(PARPi)可在相同或不同時程投與。
在一個實施例中，本文所述之化合物I與他拉唑帕尼可在相同或不同時程投與，包括： 化合物I (連續)+PARPi (連續) 化合物I (持續3週、停止一週)+PARPi (連續)； 化合物I (持續2週、停止兩週)+PARPi (連續)； 化合物I (持續3週、停止一週)+PARPi (持續3週、停止一週)； 化合物I (持續2週、停止兩週)+PARPi (持續3週、停止一週)； 化合物I (連續)+PARPi (持續3週、停止一週)；或 化合物I (連續)+PARPi (持續2週、停止兩週)。
在某些實施例中，將一種用於本發明之組合療法的化合物以25至200毫克/天給藥，化合物選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。在一些實施例中，將選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物以36至144毫克/天之劑量向個體投與。在一些實施例中，將用於本發明之組合療法的化合物以48至96毫克/天向個體投與，化合物選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。在一些實施例中，將用於本發明之組合療法的化合物以48毫克、60毫克、72毫克或96毫克/天向個體投與，化合物選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。在本文所述之任一實施例中，可將選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之化合物與0.25至1毫克他拉唑帕尼組合投與。在一些實施例中，將36至144毫克化合物I與0.25至1毫克他拉唑帕尼組合投與。
在某些實施例中，可將一種選自以下之化合物以人類中之暴露量類似於25至200毫克/天對應游離鹼之量的劑量濃度在本發明之組合療法中投與：化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在某些實施例中，可將選自以下之化合物以人類中之暴露量類似於36至144毫克/天對應游離鹼之量的劑量濃度在本發明之組合療法中投與：化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在某些實施例中，可將一種選自以下之化合物以人類中之暴露量類似於48至96毫克/天對應游離鹼之量的劑量濃度在本發明之組合療法中投與：化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之醫藥學上可接受之鹽或共晶體。在本文所述之任一實施例中，可將選自化合物I及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺之醫藥學上可接受之鹽或共晶體的化合物與0.25至1毫克他拉唑帕尼組合投與。
文獻 Aftimos P, Bechter O, Awada A, Jungels C, Dumez H, Huyvaert N, Costermans J, Lee C, Meeus MA, Burkard U, Musa H, Zhao Y, Schoffski P. Phase I first-in-man trial of a novel bromodomain and extra-terminal domain (BET) inhibitor (BI 894999) in patients (Pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 2504) Bareche Y, Venet D, Ignatiadis M, Aftimos P, Piccart M, Rothe F, Sotiriou C. Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis. Ann Oncol. 2018 Jan 22 Bauer, KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER) negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007 May 1;109(9):1721-8 Berthon C, Raffoux E, Thomas X, Vey N, Gomez-Roca C, Yee K, Taussig DC, Rezai K, Roumier C, Herait P, Kahatt C, Quesnel B, Michallet M, Recher C, Lokiec F, Preudhomme C, Dombret H. Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e186-95 Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, Cutress RI, Greville-Heygate S, Altman DG, Eccles B, Gerty S, Durcan LT, Jones L, Evans DG, Thompson AM, Pharoah P, Easton DF, Dunning AM, Hanby A, Lakhani S, Eeles R, Gilbert FJ, Hamed H, Hodgson S, Simmonds P, Stanton L, Eccles DM. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018 Feb;19(2):169-180. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4 Dawood S, Triple-Negative Breast Cancer.  Drugs (2010) 70(17):2247-2258 Kassam F, Enright K, Dent R, Dranitsaris G, Myers J, Flynn C, Fralick M, Kumar R, Clemons M. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design. Clin Breast Cancer. 2009 Feb;9(1):29-33 Litton J, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz S, Gonçalves A, Lee K-H, Fehrenbacher L, Yerushalmi R, Mina LA, Martin M, Roché H, Im Y-H, Quek RGW, Tudor IC, Hannah AL, Eiermann W, Blum JL. EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germlineBRCA mutation [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(4 Suppl):Abstract nr GS6-07 O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, Miller KD, Rugo HS, Neubauer M, Robert N, Hellerstedt B, Saleh M, Richards P, Specht JM, Yardley DA, Carlson RW, Finn RS, Charpentier E, Garcia-Ribas I, Winer EP. Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3840-7 Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533 Stathis A, Zucca E, Bekradda M, Gomez-Roca C, Delord JP, de La Motte Rouge T, Uro-Coste E, de Braud F, Pelosi G, French CA. Clinical Response of Carcinomas Harboring the BRD4-NUT Oncoprotein to the Targeted Bromodomain Inhibitor OTX015/MK-8628. Cancer Discov. 2016 May;6(5):492-500
實例 由賽默飛世爾科技獲得組織培養基及試劑。由Selleck Chemicals獲得他拉唑帕尼、奧拉帕尼、尼拉帕尼及維利帕尼。
實例 1 ：合成化合物 I 步驟 A ：合成 5- 溴 -N3 -( 苯基亞甲基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 B)
Figure 02_image017
將起始物質A 溶解於甲醇及乙酸中。將溶液冷卻至0℃至5℃且逐滴添加苯甲醛。一旦反應完成，則逐滴添加處理水及NaHCO3 溶液，保持低溫(0℃至5℃)。濾出固體及用甲醇/水(1:1)洗滌，接著乾燥，得到由HPLC之產率為94%及純度為+99%的化合物B 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 8.75 (1H), 8.04 (2H), 7.93 (1H), 7.65 (1H), 7.50-7.60 (3H)。
步驟 B ：合成 N3 - 苯甲基 -5- 溴吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 C)
Figure 02_image019
將化合物B 溶解於乙醇中及逐份添加NaHB4 ，保持溫度為15℃與25℃之間。將反應混合物攪拌8至15小時，直至由HPLC監測到反應完成。添加HCl溶液，將pH調節為6至7，接著添加處理水，保持溫度為15℃至25℃之間。將混合物攪拌1至5小時，過濾及用乙醇/水混合物洗滌。在約60℃下乾燥15至20小時後，得到化合物C 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): d 7.2-7.4 (6 H), 6.55 (1 H), 5.70-5.83 (3 H), 4.30 (2 H)。
步驟 C ：合成 N3 - 苯甲基 -5-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 ( 化合物 D)
Figure 02_image021
將化合物C 、化合物G 及磷酸三鉀三水合物混合，接著添加1,4-二噁烷及處理水。將所得混合物用氮氣充分吹掃。添加肆(三苯基膦)鈀(0)及將混合物加熱至≥90℃，直至化合物C與化合物D之比率不超過1%。冷卻後，將反應混合物過濾，用1,4-二噁烷洗滌固體且隨後濃縮。添加處理水及攪拌混合物，直至母液中之剩餘化合物D 的量不超過0.5%。藉由過濾分離化合物D 且將其用1,4-二噁烷/水及第三丁基甲基醚依序洗滌。將濕濾餅在二氯甲烷及矽膠中混合。攪拌後，將混合物過濾，隨後濃縮。將混合物冷卻及添加第三丁基甲基醚。藉由過濾分離產物及乾燥，直至二氯甲烷、第三丁基甲基醚及水分含量不超過0.5%。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 7.30-7.45 (4 H), 7.20-7.25 (2 H), 6.35 (1 H), 5.65-5.80 (3 H), 4.30-4.40 (2 H), 2.15 (3 H), 1.95 (3 H)。
步驟 D ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 E)
Figure 02_image023
將羰基二咪唑固體添加至化合物D 與二甲基亞碸之攪拌混合物中。加熱混合物，直至化合物D與化合物E 之比率為NMT 0.5%。將混合物冷卻及添加處理水歷經若干小時。將所得混合物在環境溫度下攪拌至少2小時。藉由過濾分離產物及用處理水洗滌。在使用加熱及真空乾燥之前，二甲基亞碸經檢驗為NMT 0.5%。當水分含量為NMT 0.5%時，乾燥完成，得到化合物E 。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 11.85 (1 H), 7.90 (1 H), 7.20-7.45 (6 H), 5.05 (2 H), 3.57 (3 H), 2.35 (3 H), 2.15 (3 H)。
步驟 E ：合成 4-[1- 苯甲基 -2- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ]-3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 ( 化合物 F)
Figure 02_image025
將化合物E 與氧氯化磷混合，及隨後用可逐滴添加之二異丙基乙基胺(DIPEA)處理。將所得混合物加熱若干小時，冷卻及對完成反應物進行取樣。若化合物E 與化合物F 之比率不超過0.5%，則反應完成。否則，將反應物再加熱一段時間及如前所述進行取樣。反應完成後，將混合物濃縮，隨後冷卻。添加乙酸乙酯及將混合物在真空下濃縮若干次。將乙酸乙酯(EtOAc)添加至濃縮物中，將混合物冷卻及隨後添加至碳酸氫鈉水溶液。分離有機相且將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，及隨後用水洗滌。濃縮有機相，添加乙酸乙酯，及將混合物濃縮以確保水分含量不超過0.2%。將混合物於乙酸乙酯中用碳脫色。將混合物濃縮及添加正庚烷。藉由過濾分離產物及在真空下乾燥。當殘餘水分、乙酸乙酯及正庚烷不超過0.5%時，乾燥完成。1 H-NMR (MeOH-d4 ): δ 8.40 (1 H), 7.90 (1 H), 7.25-7.45 (5 H), 5.65 (2 H), 2.37 (3 H), 2.22 (3 H)。
步驟 F ：合成 1- 苯甲基 -6-(3,5- 二甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 )-N- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 胺 ( 化合物 I)
Figure 02_image027
將化合物F與甲胺於四氫呋喃(THF)中混合及在環境溫度下攪拌，直至由HPLC之化合物F與化合物I的比率為NMT 0.1%。反應完成後，將混合物在真空下濃縮，添加處理水，及藉由過濾分離產物。將濾餅用處理水洗滌。將濕濾餅溶解於鹽酸中及將所得溶液用二氯甲烷洗滌以移除雜質。將水溶液用氫氧化鈉溶液中和，且藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及在真空下乾燥。為了移除任何剩餘鹽酸，必要時可將經乾燥的物質溶解於乙醇中，用氫氧化鈉於乙醇中之溶液處理，接著添加處理水，以使產物沈澱。藉由過濾分離化合物I，用處理水洗滌及乾燥。1 H-NMR (DMSO-d6 ): δ 7.96 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (q, 1H, J=4.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (d, 3H, 4.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).13 C-NMR (DMSO-d6 ): δ 164.8, 158.4, 157.7, 156.0, 141.1, 136.4, 128.6 (2C), 127.5, 127.4, 127.2 (2C), 115.8, 114.2 (2C), 44.5, 29.3, 11.2, 10.3。
實例 2 ： 化合物 I 之結晶甲磺酸酯 將約5 g化合物I溶解於乙醇(115 mL)中及根據1:1之莫耳比添加甲磺酸於乙醇中之溶液(10 mL，158.7 mg/mL)。在50℃下將混合物振盪2小時，隨後濃縮至一半體積及攪拌隔夜。將所形成之固體(化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體)分離、乾燥及表徵。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體亦由其他溶劑及溶劑混合物(包括丙酮及乙腈)獲得。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為包含以2θ表示之以下峰的XRPD，峰在8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2及27.6±0.2度處，其如使用Cu-Kα 輻射管在繞射儀上測定(圖9)。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體表徵為具有在約207℃之溫度下之吸熱峰的DSC (圖10)。
化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶表徵為具有如圖10中所示之溫度記錄圖的TGA，證實化合物I形式I為無水形式。
實例 3 ： HCC1937 ( BRCA1 突變 ) 細胞中之化合物 I 與他拉唑帕尼 藉由將化合物 I 與他拉唑帕尼組合來協同抑制 HCC1937 細胞生存力 將HCC1937細胞(CRL-2336)以每孔1,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，且在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS且具有不同劑量的單一藥劑形式之化合物I或他拉唑帕尼或兩種藥物之組合的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖1中所示，相較於平均CI值為0.5之任一單一藥劑，將化合物I添加至他拉唑帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 4 ： HCC1937 ( BRCA1 突變 ) 細胞中之化合物 I 與奧拉帕尼 藉由將化合物 I 與奧拉帕尼組合來協同抑制 HCC1937 細胞生存力 將HCC1937細胞(CRL-2336)以每孔1,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS且具有不同劑量之單一藥劑形式的化合物I或奧拉帕尼或兩種藥物之組合的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖2中所示，相較於平均CI值為0.4之任一單一藥劑，將化合物I添加至奧拉帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 5 ： HCC1937 ( BRCA1 突變 ) 細胞中之化合物 I 與維利帕尼 藉由將化合物 I 與維利帕尼組合來協同抑制 HCC1937 細胞生存力 將HCC1937細胞(CRL-2336)以每孔10,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS且具有不同劑量的單一藥劑形式之化合物I或他拉唑帕尼或兩種藥物之組合的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖3中所示，相較於平均CI值為0.1之任一單一藥劑，將化合物I添加至維利帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 6 ： HCC1599 ( BRCA2 突變 ) 細胞中之化合物 I 與奧拉帕尼 將匯合的HCC1599細胞(CRL-2331)以1:2稀釋，及以50 μL/孔之密度塗於96孔平底培養盤中含有青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中。將具有含有10% FBS的RPMI-1640的50 μL/孔培養基添加到細胞中及在37℃、5% CO2 下培育3天，培養基具有不同劑量的化合物I或奧拉帕尼作為單一藥劑或兩種藥物之組合。針對各濃度使用一式三份孔及將僅含有具有0.2% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將20 μL MTS四唑鎓化合物(CellTiter 96®水溶液細胞增生檢定(普洛麥格))添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育3小時。使用96孔培養盤讀取器讀取490 nm處之吸光度，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖4中所示，相較於任一單一藥劑，將化合物I添加至奧拉帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 7 ： BT549 ( BRCA1 / 2 野生型 ) 細胞中之化合物 I 與他拉唑帕尼 藉由將化合物 I 與他拉唑帕尼組合來協同抑制 BT549 細胞生存力 將BT-549細胞(HTB-122)以每孔1,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，RPMI-1640培養基具有不同劑量的化合物I或他拉唑帕尼作為單一藥劑或兩種藥物之組合。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖5中所示，相較於平均CI值為0.2之任一單一藥劑，將化合物I添加至他拉唑帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 8 ： BT549 ( BRCA1 / 2 野生型 ) 細胞中之化合物 I 與維利帕尼 藉由將化合物 I 與維利帕尼組合來協同抑制 BT549 細胞生存力 將BT-549細胞(HTB-122)以每孔1,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，RPMI-1640培養基具有不同劑量的化合物I或奧拉帕尼作為單一藥劑或兩種藥物之組合。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖6中所示，相較於平均CI值為0.2之任一單一藥劑，將化合物I添加至維利帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 9 ： BT549 ( BRCA1 / 2 野生型 ) 細胞中之化合物 I 與 奧拉帕尼 藉由將化合物 I 與奧拉帕尼組合來協同抑制 BT549 細胞生存力 將BT-549細胞(HTB-122)以每孔1,000個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素及青黴素/鏈黴素之RPMI-1640培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS、0.023 IU/mL胰島素的RPMI-1640培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，RPMI-1640培養基具有不同劑量的化合物I或維利帕尼作為單一藥劑或兩種藥物之組合。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖7中所示，相較於平均CI值為0.2之任一單一藥劑，將化合物I添加至奧拉帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 10 ： HCC - 70 ( BRCA1 / 2 野生型細胞 ) 中之化合物 I 與尼拉帕尼 藉由將化合物 I 與尼拉帕尼組合來協同抑制 HCC - 70 細胞生存力 將HCC-70細胞以每孔2,500個細胞之密度塗於96孔平底培養盤中含有青黴素/鏈黴素之1640-RPMI培養基中，及在37℃、5% CO2 下培育24小時。將培養基用含有10% FBS之1640-RPMI培養基置換及在37℃、5% CO2 下培育7天，1640-RPMI培養基具有恆定比率的化合物I或尼拉帕尼作為單一藥劑或以四種不同濃度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)之兩種藥物的組合。將細胞如上文所述在第3天或第4天進行再處理。每種濃度使用三個重複孔及將僅含有具有0.1% DMSO之培養基的孔用作對照。為了量測細胞生存力，將100 μL以1:100稀釋至分析緩衝液(CellTiter Fluor細胞生存力檢定(普洛麥格))中之GF-AFC受質添加至各孔中，及在37℃、5% CO2 下再培育30至90分鐘。在螢光計中讀取以380 nm至400 nm激發/505 nm發射之螢光，及在藉由減去空白孔的信號校正背景之後，對相對於經DMSO處理之細胞的細胞效價百分比進行計算。使用GraphPad Prism軟體計算單一藥劑之IC50值。協同定量藉由使用CalcuSyn軟體(Biosoft)基於Chou-Talalay演算法(Chou及Talalay，1984)來計算組合指數(CI)及針對有效劑量(ED) 50、75及90之CI值取平均值。如圖8中所示，相較於平均CI值為0.2至0.4之任一單一藥劑，將化合物I添加至尼拉帕尼提高了對細胞生存力的抑制。
實例 11 ： 臨床發展 第1部分可為在患有不具有生殖系BRCA1/2突變之TNBC的患者中之化合物I與他拉唑帕尼組合的開放式、非隨機劑量遞增，其目標為評估安全性、藥物動力學及活性。將利用3+3組標準設計。對於各劑量每組至多6名患者，且每名患者將僅參與一個組。每個週期將持續28天。在組內所有患者均完成28天1週期的DLT觀察期之後，將繼續劑量遞增。毒性將根據美國國家癌症研究所不良事件常見術語標準(NCI CTCAE) 5.0版本進行分級及記錄。DLT經定義為臨床上顯著AE或實驗室異常，其被認為可能、很可能或確切地與研究藥物有關且滿足以下準則中之任一者： 3級或更高的非血液科臨床毒性：除3級噁心或3/4級嘔吐或腹瀉之外，除非經過最大程度的醫學療法，否則仍持續超過72小時。基線處存在之疲乏嚴重程度增加至少2級。 4級貧血。4級嗜中性白血球減少症，持續超過5天。3級或更高的發熱性嗜中性球減少症(溫度≥38.5℃)。4級血小板減少症，或具有出血或任何需要血小板輸注之3級血小板減少症。需要住院之任何其他3級或4級實驗室異常 ALT＞3×ULN，伴隨總膽紅素＞2×ULN。在處理第1個週期，致使超過25%之遺漏劑量的任何毒性。最大耐受劑量之定義：MTD經定義為將化合物1與他拉唑帕尼組合之最高劑量，其中在第一個療法週期中，6名患者中不超過1名經歷了DLT。
第2部分：Simon 2階段：階段1：一旦在研究之劑量遞增部分中確定了化合物I與他拉唑帕尼之組合的建議劑量，則17名患者將選入Simon 2階段設計之階段1，其藉由RECIST 1.1對客觀反應進行評估(≥4個週期之完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD))。若已存在客觀反應≥4，則研究將進入階段2。Simon 2階段中之患者群體與劑量遞增患者群體相同。 階段2：若階段1中之至少4名患者具有客觀反應，其藉由RECIST 1.1 (≥4個週期之CR、PR或SD)，則20名患者將選入Simon 2階段設計之階段2。患者將接受化合物I與他拉唑帕尼之組合的每天建議劑量。患者可繼續接受化合物I與他拉唑帕尼之組合，直至放射或臨床進展、不可接受之毒性、需要接受非方案療法或患者退出研究。
實例 12 ： mCRPC 患者對化合物 I 與恩雜魯胺 ( enzalutamide ) 之組合的反應誘導腫瘤中之免疫反應及干擾素 γ 信號傳遞 將具有恩雜魯胺之先前進展的患者用QD與化合物I給藥，同時繼續恩雜魯胺。在篩選(其中患者僅接受恩雜魯胺)及在用恩雜魯胺與化合物I給藥8週之後獲得腫瘤切片。在兩個切片上進行總轉錄本(RNA-Seq)分析及使用STAR軟體進行比對，且使用2018年12月與2019年8月之間的BaseSpace™序列Hub預設參數進行Cufflinks之差示基因表現分析。使用SALMON比對軟體及BioConductor進行額外獨立分析。使用基因集富集分析(GSEA)鑑別差示表現基因標籤，其使用來自分子標籤資料庫(Molecular Signature Database)之基因標籤(Subramanian A, Tamayo P等人(2005, PNAS 102, 15545-15550); Liberzon A等人(2011, Bionformatics 27, 1739-1740); Liberzon A等人(2015, Cell Systems 1, 417-425)。如圖12A中所示，處理時切片中之若干免疫相關標籤顯著上調。圖中表示相關基因集富集及各基因集富集中所涉及之基因可由MSigDB下載。在圖12B中，圖示了在此等基因集富集中發現的一些基因的上調程度。適應性免疫反應、抗原呈現及干擾素γ信號傳遞所涉及之基因集富集的上調表明化合物I與恩雜魯胺之組合已誘發免疫反應表型。鑒於PARP抑制劑已顯示出藉由上調患者之免疫反應來增大對檢查點抑制劑反應之潛能，表示在乳癌之情形下化合物I、PARP抑制劑與檢查點抑制劑之組合亦可增大反應。
圖1展示了化合物I、他拉唑帕尼及化合物I與他拉唑帕尼之組合對TNBC HCC1937細胞(突變BRCA1)之細胞生存力的影響。
圖2展示了化合物I、奧拉帕尼及化合物I與奧拉帕尼之組合對TNBC HCC1937細胞(突變BRCA1)之細胞生存力的影響。
圖3展示了化合物I、維利帕尼(veliparib)及化合物I與維利帕尼之組合對TNBC細胞株HCC1937 (BRCA1突變)之細胞生存力的影響。
圖4展示了化合物I、奧拉帕尼及化合物I與奧拉帕尼之組合對TNBC HCC1599細胞(突變BRCA2)之細胞生存力的影響。
圖5展示了化合物I、他拉唑帕尼及化合物I與他拉唑帕尼之組合對TNBC BT549細胞(野生型BRCA1及BRCA2)之細胞生存力的影響。
圖6展示了化合物I、維利帕尼及化合物I與維利帕尼之組合對TNBC BT549細胞(野生型BRCA1及BRCA2)之細胞生存力的影響。
圖7展示了化合物I、奧拉帕尼及化合物I與奧拉帕尼之組合對TNBC BT549細胞(野生型BRCA1及BRCA2)之細胞生存力的影響。
圖8展示了化合物I、尼拉帕尼(niraparib)及化合物I與尼拉帕尼之組合對HCC-70細胞(野生型BRCA-1及BRCA-2)之細胞生存力的影響。
圖9展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體的X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖10展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體的差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖11展示了化合物I之甲磺酸鹽/共晶體的熱解重量分析(TGA)。
圖12A展示了mCRPC患者對化合物I與恩雜魯胺(enzalutamide)之組合的反應誘導腫瘤中之免疫反應。在前化合物I與後化合物I樣品中連續存在恩雜魯胺。圖12B展示了一些腫瘤中之免疫反應基因的上調。
Figure 108133140-A0101-11-0001-1

Claims (23)

  1. 一種用於治療乳癌之方法，其包含向有需要之患者投與BET溴結構域抑制劑與第二治療劑，該BET溴結構域抑制劑選自：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)、1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
  2. 如請求項1之方法，其中該BET溴結構域抑制劑為化合物I。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該BET溴結構域抑制劑為化合物I形式I之甲磺酸鹽/共晶體。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第二治療劑為PARP抑制劑。
  5. 如請求項4之方法，其進一步包含投與檢查點抑制劑。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該第二治療劑為他拉唑帕尼(talazoparib)。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple-negative breast cancer，TNBC)。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體預先已用乳癌療法治療。
  9. 如請求項8中任一項之方法，其中該乳癌療法為化學療法。
  10. 如請求項8中任一項之方法，其中該乳癌療法為免疫療法。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該個體在用PARP抑制劑治療時已預先顯示出疾病進展。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體為人類。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有一個或兩個生殖細胞系突變BRCA1及BRCA2。
  14. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有一個或兩個生殖細胞系突變BRCA1及BRCA2。
  15. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體不攜帶生殖細胞系突變BRCA1或BRCA2。
  16. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有突變成BRCA1及BRCA2之體細胞突變。
  17. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有突變成BRCA1或BRCA2之體細胞突變。
  18. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有突變成同源重組(HR)基因之一或多個體細胞突變，該等同源重組基因包括：ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
  19. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患有乳癌之個體具有突變成同源重組(HR)基因之一或多個生殖細胞系突變，該等同源重組基因包括：ATM、CHEK2、NBN、PALB2、ATR、RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、CHK1、FANCD2、FANCA、FANCC、FANCM、BARD1、RAD51C、RAD51D、RIF1及BRIP1。
  20. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體患有表徵為同源重組(HR)有效的腫瘤。
  21. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體患有表徵為同源重組缺陷(HRD)的腫瘤。
  22. 如請求項1之方法，其中將選自以下之化合物與PARP抑制劑一起給藥而不導致作為劑量限制性毒性之血小板減少：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)及1-苯甲基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，及其醫藥學上可接受之鹽/共晶體。
  23. 如請求項22之方法，其中該PARP抑制劑為他拉唑帕尼。
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