JP2016525130A - 治療活性化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

提供されるのは、治療活性化合物及びIDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療するための医薬の製造における使用である。【選択図】なし

Description

(優先権の主張)
本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2013年7月25日に出願された国際出願番号PCT/CN2013/080105号からの優先権を主張するものである。
(発明の背景)
イソクエン酸脱水素酵素(IDH)は、イソシトレートから2-オキソグルタレート(すなわち、α‐ケトグルタレート)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの異なるサブクラスに属し、これらのうちの1つは電子受容体としてNAD(+)を利用し、もう1つはNADP(+)を利用する。5つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており: 3つのNAD(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素はミトコンドリア基質に局在し、2つのNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素は、その1つがミトコンドリア性であり、もう1つが主に細胞質性である。各々のNADP(+)依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
IDH1(イソクエン酸脱水素酵素1(NADP+)、細胞質性)は、IDH; IDP; IDCD; IDPC、又はPICDとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペルオキシソーム中に見出されるNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素である。これは、PTS-1ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含む。ペルオキシソーム中のこの酵素の存在は、2,4-ジエノイル-CoAから3-エノイル-CoAへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのNADPHの再生、及び2-オキソグルタレートを消費するペルオキシソーム反応、つまり、フィタン酸のα‐ヒドロキシル化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質NADPH産生において重要な役割を果たす。
ヒトIDH1遺伝子は、414アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトIDH1のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれ、GenBankエントリーNM_005896.2及びNP_005887.2として見出すことができる。IDH1のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoらの文献、Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrechtらの文献、J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemannらの文献、Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Teamの文献、Genome Res. 14:2121-2127(2004); UniProtKBに(2008年12月に)提出されたLubecらの文献; EMBL/GenBank/DDBJデータベースに(1996年6月に)提出されたKullmannらの文献;及びSjoeblomらの文献、Science 314:268-274(2006)にも記載されている。
非突然変異体、例えば、野生型IDH1は、例えば、次の正反応において、イソシトレートからα‐ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸を触媒し、それにより、NAD+(NADP+)をNADH(NADPH)に還元する:
イソシトレート＋NAD+(NADP+)→α‐KG＋CO2＋NADH(NADPH)＋H+。
特定の癌細胞に存在するIDH1の突然変異は、α‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレート(2HG)へのNAPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすことが発見された。2HGの産生は、癌の形成及び進行に寄与すると考えられる(Dang, Lらの文献、Nature 2009, 462:739-44)。
それゆえ、突然変異体IDH1及びその新活性の阻害は、癌の潜在的な治療処置である。したがって、αヒドロキシル新活性を有するIDH1突然変異体の阻害剤が必要とされ続けている。
(発明の概要)
本明細書に記載されるのは、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法である。該方法は、それを必要としている対象に、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物を投与する工程を含み:
Figure 2016525130
 式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである。
式Iの化合物は、突然変異体IDH1/2、特に、αヒドロキシル新活性を有する突然変異体IDH1を阻害する。また本明細書に記載されるのは、式Iの化合物を含む医薬組成物である。
(発明の詳細な説明)
以下の説明に記載される又は図面に例示される構成要素の構築及び配置の詳細は、限定的であることを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施態様及び様々な方法が明白に含まれる。また、本明細書で使用される語法及び用語は、説明を目的としたものであり、限定的なものとみなされるべきではない。本明細書における「含む(including)」、「含む(comprising)」、又は「有する」、「含有する」、「含む(involving)」、及びこれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目及びその等価物、並びに追加の項目を包含することを意図するものである。
(定義:)
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意の基を指す。
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、C1-C12アルキルは、基が、その中に1〜12個(12個を含む)の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、1以上の水素原子がハロにより置換されているアルキルを指し、全ての水素がハロに置き換えられているアルキル部分(例えば、ペルフルオロアルキル)を含む。「アリールアルキル」又は「アラルキルという用語は、アルキル水素原子がアリール基により置き換えられているアルキル部分を指す。アリールアルキル又はアラルキルは、複数の水素原子がアリール基により置き換えられている基を含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、9-フルオレニル、ベンズヒドリル、及びトリチル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基により置き換えられているアルキル部分を指す。ヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルは、複数の水素原子がヘテロアリール基により置き換えられている基を含む。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2CH2CH2-を指す。
「アルケニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1以上の二重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、2-ブテニル、3-ヘキセニル、及び3-オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの1つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、及び3-ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素のうちの1つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、1以上の水素原子がハロにより置き換えられているアルコキシを指し、全ての水素がハロにより置き換えられているアルコキシ部分(例えば、ペルフルオロアルコキシ)を含む。
「カルボシクリル」という用語は、完全には芳香族ではない、単環式、二環式、又は三環式炭化水素環系を指し、ここで、置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。カルボシクリルは、完全又は部分飽和であることができる。二環式又は三環式カルボシクリルは、カルボシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ(二環の場合)又は最大2つ(三環の場合)の芳香環を含有し得る。別途規定されない限り、カルボシクリル中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。
「アリール」という用語は、完全芳香族単環式、二環式、又は三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルである。別途規定されない限り、アリール中の任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環式、二環式、三環式、又は多環式炭化水素基を指す。別途規定されない限り、任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。別途規定されない限り、任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。
「ヘテロシクリル」という用語は、完全には芳香族ではなく、かつ1以上の環中にN、O、又はSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は三環式環構造を指す。ヘテロシクリルは、完全又は部分飽和であることができる。二環式又は三環式ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル中の少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ(二環の場合)又は最大2つ(三環の場合)の芳香環を含有し得る。別途規定されない限り、ヘテロシクリル中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、サルトンなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、1〜3個のヘテロ原子(単環式の場合)、1〜6個のヘテロ原子(二環式の場合)、又は1〜9個のヘテロ原子(三環式の場合)を有する単環式、二環式、又は三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、O、N、又はSから独立に選択され、ここで、ヘテロアリール中の各々の環は、完全に芳香族である。別途規定されない限り、ヘテロアリール中の置換可能な任意の環原子は、1以上の置換基により置換されることができる。本明細書で使用される「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書に提供される化合物の環ヘテロ原子としては、N-O、S(O)、及びS(O)2が挙げられる。
「置換された」という用語は、水素原子の別の部分による置き換えを指す。典型的な置換としては、アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直鎖又は分岐鎖アルキル)、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、ペルフルオロアルキル、例えば、CF3)、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシ、例えば、OCF3)、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、SO3H、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-、ここで、酸素は隣接原子に結合している)、エチレンジオキシ、オキソ(ヘテロアリール上の置換基ではない)、チオキソ(例えば、C=S)(ヘテロアリール上の置換基ではない)、イミノ(アルキル、アリール、アラルキル)、S(O)nアルキル(ここで、nは、0〜2である)、S(O)nアリール(ここで、nは、0〜2である)、S(O)nヘテロアリール(ここで、nは、0〜2である)、S(O)nヘテロシクリル(ここで、nは、0〜2である)、アミン(モノ-、ジ-、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びこれらの組合せ)、エステル(アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール)、アミド(モノ-、ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びこれらの組合せ)、スルホンアミド(モノ-、ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組合せ)が挙げられる。一態様において、基上の置換基は、独立に、前述の置換基の任意の単一の置換基、又は任意のサブセットである。別の態様において、置換基はそれ自体、上記の置換基のうちのいずれか1つで置換されていてもよい。
「互変異性体」という用語は、平衡状態で共存し、かつ単結合と隣接する二重結合の転換を伴う水素原子又はプロトンの移動によって容易に交換可能である化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)の2以上の異性体の各々を指す。
本明細書で使用される場合、「上昇した2HGレベル」という用語は、突然変異体IDH1アレルもIDH2アレルも保有しない対象に存在するよりも10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％、又はそれより多くの2HGを意味する。「上昇した2HGレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、又は体液内の2HGの量を指し得る。
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液(例えば、血漿)、血清、脳脊髄液、耳垢、乳び、カウパー腺液、女性精液、間質液、リンパ液、母乳、粘液(例えば、鼻漏もしくは痰)、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌液、又は嘔吐物のうちの1つ又は複数を含む。
本明細書で使用される場合、「阻害する」又は「予防する」という用語は、完全阻害と部分的阻害の両方及び完全予防と部分的予防の両方を含む。阻害剤は、完全に又は部分的に阻害し得る。
「治療する」という用語は、癌(例えば、本明細書で叙述される癌)の発達もしくは進行を減少させ、抑制し、減弱させ、縮小させ、停止させ、もしくは安定化すること、癌の重症度を低下させること、又は癌と関連する症状を改善することを意味する。
本明細書で使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、又は「治療有効量」は、対象への単回又は複数回投与後、細胞の治療において、又は障害を有する対象の治療、軽減、緩和、もしくは改善において、そのような治療の非存在下で予測されるものを超えて有効である化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者、又は正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類)並びに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化された及び/又は農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどを含む。
(化合物)
提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
Figure 2016525130
 式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである。
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり:
Figure 2016525130
 式中、
R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5は、独立に、ハロ、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3; C1-C3ハロアルキル、-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C3アルキルであり;又は
各々のR6は、独立に、HもしくはC1-C3アルキルである。
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
Figure 2016525130
 式中、
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-S(O)-C1-4アルキル、-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル);5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
各々のR6は、独立に、H又はC1-C4アルキルである。
また提供されるのは、式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物であり:
Figure 2016525130
 式中、
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
各々のR2及びR3は、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
各々のR5及びR7は、独立に、ハロ、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3; C1-C3ハロアルキル、-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C3アルキルであり;又は
各々のR6は、独立に、HもしくはC1-C3アルキルである。
一実施態様において、R1は、任意に置換されたC4-C6シクロアルキルである。この実施態様の一態様において、R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6シクロアルキルである。この実施態様の別の態様において、R1は、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4、C5、又はC6シクロアルキルであり、R7はハロである。この実施態様の別の態様において、R1は、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R7はハロである。この実施態様のまた別の態様において、R1は、
Figure 2016525130
 である。この実施態様のまた別の態様において、R1は、
Figure 2016525130
 である。
別の実施態様において、R2は、任意に置換されたアリールである。この実施態様の一態様において、R2は、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである。この実施態様の別の態様において、R2は、1〜2個のR7基で任意に置換されたフェニルであり、R7は、-Clである。
別の実施態様において、R3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたアリールヘテロアリールである。この実施態様の一態様において、R3は、任意に置換されたヘテロアリールである。この実施態様の別の態様において、R3は、1〜3個のR7基で任意に置換されたヘテロアリールである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、又はN-メチルインドリルであり、ここで、各々のR3は、1個のR7で任意に置換されており、ここで、R7は、-Fである。この実施態様の別の態様において、R3は、任意に置換されたアリールである。この実施態様の別の態様において、R3は、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、1個のR7で任意に置換されたフェニルであり、ここで、R7は、-Fである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、1個又は2個のR7で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、独立に、ハロ;-CN;-N(R6)2;-OR6で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ又は-OR6で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-S(O)-C1-4アルキル、-NR6SO2R6;1個のR6で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(C3-C6カルボシクリル); 5員ヘテロアリールである。この実施態様のまた別の態様において、R3は、1個又は2個のR7で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、独立に、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである。
別の実施態様において、R4は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである。この実施態様の一態様において、R4は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様の別の態様において、R4は、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロアリールは、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様の別の態様において、R4は、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、1〜3個のR7基で任意に置換されている。この実施態様のまた別の態様において、R4は:
Figure 2016525130
 であり、ここで、R4の各々の員は、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7は、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である。この実施態様のまた別の態様において、R4は:
Figure 2016525130
 であり、ここで、各々のR100は、独立に、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2である。この実施態様のまた別の態様において、R4は:
Figure 2016525130
 であり、ここで、R100は、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2である。また別の実施態様において、R4は:
Figure 2016525130
 であり、ここで、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101は、H、F、又はメチルである。
別の実施態様において、環Aは、
Figure 2016525130
 であり、ここで、
Figure 2016525130
 は、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
Figure 2016525130
 は、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員は、1個又は2個のR5基で任意に置換されている。別の実施態様において、環Aは、
Figure 2016525130
 であり、ここで、
Figure 2016525130
 は、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
Figure 2016525130
 は、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員は、1個又は2個のR5基で任意に置換されている。この実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、ハロ;-OR6;-C(O)C1-C4アルキル;-OR6で任意に置換されたC1-C4アルキル;1個もしくは2個のR6基で任意に置換された-C3-C5カルボシクリル;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルである。この実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、-OH、-F、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)O-t-ブチル、シクロプロピル、メチル、又は-C(O)CH3である。この実施態様の一態様において、各々のR5は、独立に、メチル又は-C(O)CH3である。この実施態様の別の態様において、環Aは:
Figure 2016525130
 である。この実施態様の別の態様において、環Aは:
Figure 2016525130
 である。
また提供されるのは、式IIを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり、式中、R1、R2、R3、環A、及びR4は、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにおいて定義されている通りである。
Figure 2016525130
また提供されるのは、式II-aを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり、式中、R1、R4、環A、及びR7は、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにおいて定義されている通りである。
Figure 2016525130
また提供されるのは、式II-a-1を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり、式中、R1、R4、環A、及びR7は、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにおいて定義されている通りであり、R10は、CR11又はNであり、ここで、R11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである。
Figure 2016525130
また提供されるのは、式II-bを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり、式中、R1、R4、及び環Aは、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにおいて定義されている通りであり;R7'は、H又はClであり;かつR10は、CR11又はNであり、ここで、R11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである。
Figure 2016525130
また提供されるのは、式II-b-1を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは水和物であり、式中、R1、R4、及び環Aは、式I又は上記の実施態様のいずれか1つにおいて定義されている通りであり、R7'は、H又はClである。
Figure 2016525130
式II、II-a、II-a-1、II-b、又はII-b-1の別の実施態様において、
R1は:
Figure 2016525130
 であり;
R4は:
Figure 2016525130
 であり、ここで、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101は、H、F、又はメチルであり;
環Aは:
Figure 2016525130
 である。
本明細書に提供されるさらなる実施態様は、上記の特定の実施態様のうちの1つ又は複数の組合せを含む。
別の実施態様において、式Iの例示的化合物は、下の表1に示されている。
Figure 2016525130
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Figure 2016525130
また本明細書に含まれるのは、式Iの化合物又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つの化合物を作製する方法であって、R1NCを、R2CHO、R3NH2、及び
Figure 2016525130
 と反応させることを含む、方法であり、ここで、R4'は、H又はR4であり、R1、R2、R3、R4、及び環Aは、式Iにおいて又は本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて定義されている通りである。前述の方法の一態様において、R4は、アルキルである。
また本明細書に含まれるのは、式Iの化合物又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つの化合物を作製する方法であって、(1)R1NCを、R2CHO、R3NH2、及び
Figure 2016525130
 と反応させて、
Figure 2016525130
 を生じさせること、並びに(2)
Figure 2016525130
 をR4-ハライドと反応させて、
Figure 2016525130
 を生じさせることを含む、方法であり;ここで、R4は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり;かつR1、R2、R3、R4、及び環Aは、式Iにおいて又は本明細書に記載の実施態様のいずれかにおいて定義されている通りである。前述の方法の一態様において、R4は、1〜3個のR7基で各々独立に置換されたアリール又はヘテロアリールである。前述の方法の別の態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び環Aは、本明細書における実施態様のいずれかにおいて定義されている通りである。
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有していてもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、スケールミック混合物、及びジアステレオマー混合物、並びに別の可能なエナンチオマー又は立体異性体を実質的に含まない単一エナンチオマー又は個々の立体異性体として生じる。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、1以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、又は99％濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも表示されたパーセンテージの調製物が、1以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個々のエナンチオマー又は立体異性体を取得又は合成する方法は当技術分野で公知であり、実施可能な場合、最終化合物に対して、又は出発材料もしくは中間体に対して適用することができる。
一実施態様において、該化合物は、特定の立体異性体が少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、又は99％濃縮されている。
式I、II、II-a、II-a-1、II-b、又はII-b-1の化合物はまた、1以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Hは、1H、2H(D又は重水素)、及び3H(T又はトリチウム)を含む任意の同位体形態であってもよく; Cは、11C、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態であってもよく; Nは、13N、14N、及び15Nを含む任意の同位体形態であってもよく; Oは、15O、16O、及び18Oを含む任意の同位体形態であってもよく; Fは、18Fを含む任意の同位体形態であってもよい;などである。例えば、該化合物は、H、C、N、O、及び/又はFの特定の同位体形態が少なくとも約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、又は99％濃縮されている。
別途示されない限り、開示された化合物が、立体化学を特定することなく構造によって命名又は描写され、かつ1以上のキラル中心を有するとき、該化合物の全ての可能な立体異性体を表すものと理解される。
本発明の化合物はまた、複数の互変異性体形態で表されてもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性体形態しか表すことができない場合であっても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体形態を明白に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数部位でのアルキル化をもたらす可能性があり、本発明は、全てのそのような反応生成物を明白に含む)。そのような化合物の全てのそのような異性体形態が本発明に明白に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、実施例に詳述される手順及び当業者に公知の他の類似の方法に従って調製することができる。下記のスキームのうちのいずれかによって生成される化合物を(例えば、環への置換基の付加などによって)さらに修飾して、さらなる化合物を生成させることができる。本明細書に示される具体的な手法及び化合物は、限定的であることを意図するものではない。別の化合物の合成に使用するための化合物構造中の化学基の好適性は、当業者の知識の範囲内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換並びに保護基方法(保護及び脱保護)は、当技術分野で公知であり、例えば、Larock Rの文献、包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publishers(1989); Greene, TWらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley and Sons(1999); Fieser, Lらの文献、有機合成のためのFieser及びFieserの試薬(Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis)、John Wiley and Sons(1994);並びにPaquette, L編、有機合成用試薬の百科事典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)、John Wiley and Sons(1995)、並びにこれらの後続版に記載されているものが挙げられる。
本発明によって想定される置換基と変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものに限る。
活性化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容し得る塩を調製し、精製し、及び/又は処理することが好都合であるか又は望ましい場合がある。医薬として許容し得る塩の例は、Bergeらの文献(1977)、「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」、J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19に論じられている。
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性となり得る官能基を有する(例えば、-COOHが-COO-となり得る)場合、塩は、好適なカチオンとともに形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン、例えば、Na+及びK+、アルカリ土類カチオン、例えば、Ca2+及びMg2+、並びに他のカチオン、例えば、Al3+が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は:エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な4級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性となり得る官能基を有する(例えば、-NH2が-NH3 +となり得る)場合、塩は、好適なアニオンとともに形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸: 2-アセチオキシ安息香酸(2-acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
別途規定されない限り、特定の化合物に対する言及には、その塩形態も含まれる。
(組成物及び投与経路)
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、対象に投与される前に、医薬として許容し得る担体又はアジュバントと一緒に、医薬として許容し得る組成物に製剤化され得る。別の実施態様において、そのような医薬として許容し得る組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患又は疾患症状の調節を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
「医薬として許容し得る担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与され得る担体又はアジュバントであって、治療量の該化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、その薬理学的活性を破壊せず、かつ無毒である、担体又はアジュバントを指す。
本発明の医薬組成物中で使用することができる医薬として許容し得る担体、アジュバント、及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(SEDDS)、例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Tween又は他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α‐、β-、及びγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は2-及び3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、又は他の可溶化誘導体を有利に用いて、本明細書に記載される式の化合物の送達を向上させることもできる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬内に、経膣的に、又は埋め込まれた容器から、好ましくは、経口投与又は注射による投与によって投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒な医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含有することができる。場合により、製剤化された化合物又はその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のpHを、医薬として許容し得る酸、塩基、又は緩衝剤で調整することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、及び頭蓋内への注射又は注入技術を含む。
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液のような、滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween 80など)及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非経口的に許容し得る無毒な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性不揮発性油を利用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬として許容し得る油、特に、そのポリオキシエチル化された形態も同様である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、又はエマルジョン及び/もしくは懸濁液などの医薬として許容し得る剤形の製剤化において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有していてもよい。医薬として許容し得る固体、液体、又は他の剤形の製造において一般に使用されるTweenもしくはSpanなどの他の一般に使用される界面活性剤及び/又は他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤を製剤化の目的で使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルジョン及び水性懸濁液、分散液、並びに溶液を含むが、これらに限定されない、経口的に許容し得る任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエマルジョンを経口投与する場合、活性成分を、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わされる油相に懸濁又は溶解させることができる。望ましい場合、特定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を添加してもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物の局所投与は、望ましい治療が局所適用により容易に接近可能な領域又は器官を伴う場合に有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームとともに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐薬製剤により又は好適な浣腸製剤に入れて、下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されることができる。本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と1以上の追加の治療剤又は予防剤の組合せを含む場合、該化合物と該追加の薬剤の両方は、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約1〜100％、より好ましくは、約5〜95％の投薬量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与することができる。或いは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内に、動脈内に、皮下に(subdermally)、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に(subcutaneously);又は経口的に、頬内に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約0.5〜約100mg/kg体重の範囲の投薬量、或いは1mg〜1000mg/投与の投薬量で、4〜120時間毎に、又は特定の薬物の要件に従って、投与することができる。本明細書における方法は、望ましい又は明記された効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図している。通常、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回、又はその代わりに、持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療又は救急治療として使用することができる。単一剤形を産生するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なる。典型的な調製物は、約5％〜約95％の活性化合物(w/w)を含有する。或いは、そのような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含有する。
上に列挙された用量よりも低い又は高い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患の重症度及び経過、疾病又は症状、疾患、疾病、又は症状になりやすい対象の体質、並びに治療を行う医者の判断を含む、様々な因子によって決まる。
対象の状態の改善後、必要な場合、本発明の化合物、組成物、又は組合せの維持用量を投与することができる。その後、投薬量もしくは投与頻度、又はその両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルにまで軽減された場合、改善された状態が維持されるレベルにまで低下させることができる。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時に、断続的な治療を長期的に必要とする場合がある。
式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書における実施態様のいずれか1つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌を治療するのに有用な別の治療剤をさらに含み得る。
(使用方法)
提供されるのは、突然変異体IDH1又はIDH2活性を阻害する方法であって、それを必要としている対象を、構造式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物(その互変異性体及び/もしくはアイソトポログを含む)、又は本明細書における実施態様のいずれか1つに記載の化合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、治療されるべき癌は、IDH1又はIDH2の突然変異体アレルを特徴とし、ここで、該IDH1又はIDH2突然変異は、対象におけるα‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNAPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施態様の一態様において、突然変異体IDH1は、R132X突然変異を有する。この実施態様の一態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132H又はR132Cである。また別の態様において、R132X突然変異は、R132Hである。
また提供されるのは、IDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要としている対象に、(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書における実施態様のいずれか1つに記載の化合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩、或いは(b)(a)及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法である。
一実施態様において、治療されるべき癌は、IDH1の突然変異体アレルを特徴とし、ここで、該IDH1突然変異は、患者におけるα‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNAPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施態様の一態様において、IDH1突然変異は、R132X突然変異である。この実施態様の別の態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132H又はR132Cである。細胞試料をシークエンシングして、IDH1のアミノ酸132における突然変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在及び具体的性質を決定することにより、癌を解析することができる。
理論に束縛されるものではないが、本出願者らは、IDH1の突然変異体アレル(ここで、該IDH1突然変異は、α‐ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNAPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす)、特に、IDH1のR132H突然変異が、その細胞性質又は体内位置に関係なく、全てのタイプの癌のサブセットを特徴付けると考えている。したがって、本発明の化合物及び方法は、そのような活性を付与するIDH1の突然変異体アレル、特にIDH1 R132H、又はR132C突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの癌を治療するのに有用である。
この実施態様の一態様において、癌治療の効力は、対象における2HGのレベルを測定することによりモニタリングされる。通常、2HGのレベルは治療前に測定され、ここで、レベルの上昇は、癌を治療するための式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物の使用の適応となる。レベルの上昇が確定されると、効力を立証するために、2HGのレベルが治療の経過中及び/又は治療の終了後に決定される。ある実施態様において、2HGのレベルは、治療の経過中及び/又は治療の終了後にのみ決定される。治療の経過中及び治療後の2HGレベルの低下は、効力を示すものである。同様に、治療の経過中又は治療後に2HGレベルが上昇していないという決定もまた、効力を示すものである。通常、これらの2HG測定は、腫瘍及び/又は他の癌関連病変の数及びサイズの低下、対象の全般的な健康の改善、並びに癌治療の効力と関連する他のバイオマーカーの変化などの癌治療の効力の他の周知の測定と一緒に使用される。
2HGは、試料中でLC/MSにより検出することができる。試料を80:20でメタノールと混合し、4℃で20分間、3,000rpmで遠心分離する。得られた上清を回収し、LC-MS/MSの前に-80℃で保存して、2-ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液体クロマトグラフィー(LC)分離法を使用することができる。各々の方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化(ESI、-3.0kV)により、多重反応モニタリング(MRM)モードで動作する三重-四重極質量分析計に連結することができ、MSパラメータは、注入される代謝産物標準溶液に対して最適化される。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーにより、10mMトリブチル-アミンをイオン対合剤として水性移動相中で用いて、以前に報告された方法の変型に従って分離することができる(Luoらの文献、J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007)。ある方法は、TCA代謝産物の分解を可能にし: t＝0、50％B; t＝5、95％B; t＝7、95％B; t＝8、0％B、ここで、Bは、100％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、2-ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、50％〜95％B(上で定義された緩衝液)の高速線形勾配を5分間かけて実行する。Synergi Hydro-RP、100mm×2mm、2.1μm粒径(Phenomonex)をカラムとして上記の通りに使用することができる。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較により定量することができる。13C-グルタミンの代謝産物フラックス研究は、例えば、Mungerらの文献、Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008に記載の通りに実施することができる。
一実施態様において、2HGは、直接評価される。
別の実施態様において、分析的方法を実施する過程で形成される2HGの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、MS分析で形成される誘導体であり得る。誘導体としては、例えば、MS分析で形成される、塩付加物、例えば、Na付加物、水和変異体、又は塩付加物、例えば、Na付加物でもある水和変異体を挙げることができる。
別の実施態様において、2HGの代謝誘導体が評価される。例としては、2HGの存在の結果として、増大もしくは上昇するか、又は減少する種、例えば、2HG、例えば、R-2HGと関連付けられるグルタレート又はグルタメートが挙げられる。
例示的な2HG誘導体としては、以下に提供される化合物又はその塩付加物などの脱水誘導体が挙げられる:
Figure 2016525130
一実施態様において、癌は、腫瘍細胞の少なくとも30、40、50、60、70、80、又は90％が、診断又は治療時に、IDH1突然変異、特に、IDH1 R132H又はR132C突然変異を保有する腫瘍である。
IDH1 R132X突然変異は、下の表2に示される特定のタイプの癌で生じることが知られている。
(表2.特定の癌と関連するIDH突然変異)
Figure 2016525130
IDH1 R132H突然変異は、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、結腸癌、及び血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)で特定されている。したがって、一実施態様において、本明細書に記載の方法を用いて、患者における神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)もしくは胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、結腸癌、又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療する。
したがって、一実施態様において、癌は、表2に列挙された癌のタイプのうちのいずれか1つから選択される癌であり、IDH R132X突然変異は、その特定の癌のタイプについて表2に列挙されたIDH R132X突然変異のうちの1つ又は複数である。
別の実施態様において、本明細書に記載の方法を用いて、患者における神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌(例えば、肝内胆管癌(IHCC))、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、前立腺癌、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B-急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、B-急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、結腸癌、又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療する。別の実施態様において、治療されるべき癌は、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、B細胞リンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆B-リンパ芽球性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫)、並びにT細胞リンパ腫(例えば、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、及び前駆T-リンパ芽球性リンパ腫)から選択される進行血液悪性腫瘍である。
また提供されるのは、IDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とするマフッチ症候群及びオリエ病から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象に、(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書における実施態様のいずれか1つに記載の化合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩、或いは(b)(a)及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法である。
本明細書に記載の治療方法は、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物よる治療の前及び/又は後の様々な評価工程をさらに含むことができる。
一実施態様において、構造式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後に、該方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、病期、及び/又は他の表現型を評価する工程をさらに含む。
一実施態様において、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後に、該方法は、癌のIDH1遺伝子型を評価する工程をさらに含む。これは、当技術分野における通常の方法、例えば、DNAシークエンシング、免疫解析、及び/又は2HGの存在、分布、もしくはレベルの評価によって達成することができる。
一実施態様において、式I、II、II-a、II-a-1、II-b、もしくはII-b-1の化合物、又は本明細書に記載の実施態様のいずれか1つに記載の化合物による治療の前及び/又は後に、該方法は、対象における2HGレベルを決定する工程をさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、MRI及び/もしくはMRS測定、血清もしくは脊髄液分析などの体液の試料分析によるか、又は外科用材料の分析、例えば、質量分光によって達成することができる。
(併用療法)
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法は、それを必要としている対象に、第2の療法、例えば、追加の癌治療剤又は追加の癌治療を共投与する追加の工程を含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、及びホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば:手術及び放射線療法が挙げられる。これらの治療の各々の例は、以下に提供されている。
追加の癌治療剤に関して本明細書で使用される「共投与する」という用語は、該追加の癌治療剤を、本発明の化合物と一緒に、単一剤形(例えば、本発明の化合物及び上記の第2の治療剤を含む本発明の組成物)の一部として、又は別個の複数剤形として投与することができることを意味する。或いは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投与前、投与と連続して、又は投与後に投与することができる。そのような併用療法治療において、本発明の化合物と第2の治療剤(複数可)の両方は、従来の方法によって投与される。本発明の化合物と第2の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、その同じ治療剤、任意の他の第2の治療剤、又は任意の本発明の化合物を、該対象に、治療の経過中の別の時点で個別に投与することを除外するものではない。追加の癌治療に関して本明細書で使用される「共投与する」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合物の投与前、投与と連続して、投与と同時に又は投与後に行うことができることを意味する。
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療で使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗薬(例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、アルキルスルホネート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその他のもの)、並びに低メチル化剤(例えば、デシタビン(5-アザ-デオキシシチジン)、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン(5-アザシチジン、5-フルオロ(flouro)-2'-デオキシシチジン、5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン、及びその他のもの)が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル(5FU)、ホテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール-ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤が挙げられる。
いくつかの薬物は単独でよりも併用で良好に機能するため、2以上の薬物が同時に投与されることが多い。多くの場合、2以上の化学療法剤が併用化学療法として使用される。
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、分化剤である。そのような分化剤としては、レチノイド(例えば、オール-トランス-レチノイン酸(ATRA)、9-シスレチノイン酸、13-シス-レチノイン酸(13-cRA)、及び4-ヒドロキシ-フェンレチンアミド(4-HPR));亜ヒ酸;ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤HDAC(例えば、アザシチジン(Vidaza)及び酪酸塩(例えば、フェニル酪酸ナトリウム));ハイブリッド極性化合物(例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド(HMBA));ビタミンD;並びにサイトカイン(例えば、G-CSF及びGM-CSFを含むコロニー刺激因子、並びにインターフェロン)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用をもたらす。小分子標的療法薬は、通常、癌細胞内の突然変異した、過剰発現した、又は他の重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィニチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブ、及びさらにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジブ及びセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、乳癌で一般的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、並びに種々のB細胞悪性腫瘍で一般的に使用される抗CD20抗体リツキシマブ及びトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプト及びデニロイキンディフチトクスが挙げられる。いくつかの実施態様において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例えば、メトホルミン又はフェンホルミン、好ましくは、フェンホルミンと組み合わせて使用することができる。
標的療法は、細胞表面受容体又は腫瘍を取り囲む罹患した細胞外マトリックスに結合することができる「ホーミング装置」として小ペプチドを含むこともできる。これらのペプチド(例えば、RGD)に結合している放射性核種は、該核種が細胞の近くで崩壊した場合、癌細胞を最終的に死滅させる。そのような療法の例としては、BEXXAR(登録商標)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系が腫瘍と闘うように誘導するように設計された多様な治療戦略のセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生成させるための現在の方法としては、表在性膀胱癌のための膀胱内(intravesicular)BCG免疫療法、並びに腎細胞癌及び黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロン及び他のサイトカインの使用が挙げられる。
同種造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃することが多いため、免疫療法の一形態とみなすことができる。いくつかの実施態様において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様において、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。いくつかの癌の成長は、あるホルモンを提供又は遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある種の乳癌及び前立腺癌が挙げられる。エストロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は、多くの場合、重要な追加治療である。ある癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は、治療上有益であり得る。いくつかの実施態様において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物と組み合わせて使用することができる。
他の可能な追加の治療法としては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチド及び樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、並びに放射性標識された薬物及び抗体が挙げられる。
(実施例)
下記の各々の化合物の化学名は、ChemBioOfficeソフトウェアによって作成される。
Figure 2016525130
(1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタンの調製のための一般的手順)
(方法A:)
Figure 2016525130
 (工程A: tert-ブチル 3-オキソシクロブチルカルバメート)
3-オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)の0℃の無水DCM(60mL)溶液に、SOCl2(20mL)を滴加した。混合物を1.5時間加熱還流させ、その後、真空中で蒸発させた。得られた混合物をトルエン(2×8mL)で2回共蒸発させ、残渣をアセトン(30mL)に溶解させ、次に、NaN3(12g、185.0mmol)の0℃のH2O(35mL)溶液に滴加した。添加後、混合物をさらに1時間撹拌し、その後、氷(110g)でクエンチした。得られた混合物をEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、約15mLの溶液にまで濃縮した。トルエン(2×30mL)を残渣に添加し、混合物を2回共蒸発させて、Et2Oを除去した(爆発を避けるために、毎回約30mLの溶液を残した)。N2の発生が止むまで、得られたトルエン溶液を90℃に加熱した。次に、40mLのt-BuOHを反応混合物に添加し、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、7:1〜5:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 186.1(M+1)+。
(工程B: tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル-3-オキソシクロ-ブチルカルバメート(oxocyclo-butylcarbamate)(2.56g、111.07mmol)の無水DCM(190mL)溶液に、DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄)(41.0mL、222.14mmol)を、N2の雰囲気下、0℃で滴加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を予め冷却しておいた飽和水性NaHCO3溶液にゆっくりと添加し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、15:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程C: N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド)
MeOH(170mL)及びCH3COCl(65mL)の溶液に、tert-ブチル 3,3-ジフルオロ-シクロブチルカルバメート(12.1g、58.42mmol)を0℃で一度に滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、室温にまで温めておき、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O(200mL)に溶解させた。得られた混合物をEt2O(150mL)により抽出し、水層を固体Na2CO3でpH＝11に調整し、DCM(2×150mL)により抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、冷水浴(＜20℃)を用いて真空中で濃縮した。残渣をHCOOEt(90mL)に溶解させ、密閉圧力管に移した。この反応混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、1:1〜1:3)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 136.1(M+1)+。
(工程D: 1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-ホルムアミド(2.0g、14.81mmol)及びPPh3(4.27g、16.29mmol)のDCM(35mL)溶液に、CCl4(1.43mL、14.81mmol)及びTEA(2.06mL、14.81mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下、45℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空中、0℃で蒸発させた。残渣をEt2O(25mL)に0℃で30分間懸濁させ、その後、濾過した。濾液を、減圧下、0℃で、約5mLにまで蒸発させた。残渣を、Et2Oを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
(方法B:)
Figure 2016525130
 (工程A:ベンジル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート)
アセトン(50mL)中の3-オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、炭酸カリウム(12g、88mmol)、及び臭化ベンジル(11.2g、66mmol)の混合物を16時間還流させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜96％ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた。
Figure 2016525130
(工程B:ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート)
ベンジル 3-オキソシクロブタンカルボキシレート(1.23g、6.03mmol)のDCM(35mL)溶液に、窒素下でDAST(0.8mL、6.03mmol)を滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、その後、DCMで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム、1N水性塩酸、及びブラインで連続的に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、93％ヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が油状物として得られた。
Figure 2016525130
(工程C: 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸)
ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(0.84g、3.72mol)をエタノール(40mL)に溶解させ、約0.02gのパラジウム活性炭を添加した。混合物を、H2の雰囲気下、室温で12時間撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させると、所望の化合物が得られた。
Figure 2016525130
(工程D: tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブチルカルバメート)
ベンジル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(3.7g、27.3mmol)、DPPA(7.87g、27mmol)、及びTEA(2.87g、28.4mmol)をt-BuOH(25mL)に溶解させた。混合物を5時間還流させ、その後、酢酸エチル(約200mL)で希釈した。有機相を、それぞれ、5％クエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、50％ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 208.1(M+1)+。
(工程E: 3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩)
冷えたMeOH(170mL)及びCH3COCl(65mL)の溶液に、tert-ブチル 3,3-ジフルオロシクロブチルカルバメート(12.1g、58.4mmol)を0℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、室温にまで温めておいた。反応混合物をさらに1.5時間撹拌し、その後、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをエーテル中で沈殿させると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 108.1(M+1)+。
(工程F: N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド)
HCOOEt(90mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(6.5g、60.7mmol)及びTEA(3当量)の混合物を、密閉圧力管中、80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、50％石油エーテル/EtOAc〜25％石油エーテル/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程G: 1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
該化合物を、上記の方法Aの工程Dに概説されている通りに合成した。
(1-フルオロ-3-イソシアノシクロブタンの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A: tert-ブチル 3-ヒドロキシシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル 3-オキソシクロブチルカルバメート(2g、10.8mmol、2当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で添加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、30分間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、2:1〜純粋なEtOAc)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 188.1(M+1)+。
(工程B: tert-ブチル 3-フルオロシクロブチルカルバメート)
tert-ブチル 3-ヒドロキシシクロブチル-カルバメート(hydroxycyclobutyl-carbamate)(1g、5.35mmol)の-70℃の無水DCM(20mL)溶液に、N2の雰囲気下、DAST(1g、0.85mL、1.17当量)を滴加した。その後、混合物を室温にまでゆっくりと温め、一晩撹拌した。得られた混合物を希釈した水性NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Mg2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、20:1〜2:1)を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が所望の生成物として得られた。MS: 190.1(M+1)+。
(工程C: 3-フルオロシクロブタンアミン)
該化合物を、上記の方法Aの工程Eに概説されている通りに合成した。
(工程D: N-(3-フルオロシクロブチル)ホルムアミド)
該化合物を、上記の方法Aの工程Fに概説されている通りに合成した。
Figure 2016525130
(工程E: 1-フルオロ-3-イソシアノシクロブタン)
該化合物を、一般的手順により、上記の方法Aの工程Gの通りに合成した。
(1,1-ジフルオロ-4-イソシアノシクロヘキサンの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A: tert-ブチル 4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート)
4-アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)及びEt3N(60g、0.6mol)のTHF(230mL)溶液に、(Boc)2O(87g、0.4mol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH(V:V、20:1)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 216.2(M+1)+。
(工程B: tert-ブチル 4-オキソシクロヘキシルカルバメート)
tert-ブチル 4-ヒドロキシシクロヘキシル-カルバメート(hydroxycyclohexyl-carbamate)(10.0g、46.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(39.4g、92.9mmol)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水性Na2S2O3溶液でクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、10:1)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
(工程C: tert-ブチル 4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルバメート)
tert-ブチル 4-オキソシクロ-ヘキシルカルバメート(oxocyclo-hexylcarbamate)(2.13g、10mmol)の無水DCM(25mL)溶液に、DAST(2.58g、16mmol)を、窒素下、-5℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ入れ、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を2N水性NaHCO3及びブライン洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(〜70％)及び副生成物tert-ブチル 4-フルオロシクロヘキサ-3-エニルカルバメート(〜30％)の混合物が薄黄色の固体として得られた。
DCM(25mL)中の上記の混合物(2.52g、10.7mmol)に、内部温度を5℃未満に維持しながら、m-CPBA(2.20g、12.9mmol)を0℃で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物に、飽和水性Na2S2O3(8.0mL)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、その後、DCM(3×5.0mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
MeOH(15mL)中の上記の残渣に、NaBH4(0.202g、5.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(0.38g)を滴加して、反応液を0℃でクエンチした。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程D: 4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩)
tert-ブチル 4,4-ジフルオロシクロ-ヘキシルカルバメート(difluorocyclo-hexylcarbamate)(6.0g、25.5mmol)及び6N HCl/MeOH(60mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
Figure 2016525130
(工程E: N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ホルムアミド)
4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン(粗製物3.4g、25.2mmol)、TEA(3当量)、及びギ酸エチル(35mL)の混合物を、密閉槽中、110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、DCM/MeOH(V:V、10:1)を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程F: 1,1-ジフルオロ-4-イソシアノシクロヘキサン)
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-ホルムアミド(2.5g、15.3mmol)、PPh3(4.4g、16.8mmol)、CCl4(2.3g、15.1mmol)、Et3N(1.5g、14.9mmol)、及びDCM(50mL)の混合物を45℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をEt2O(125mL)に0℃で懸濁させた。濾液を濃縮し、残渣を、Et2Oで溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の油状物として得られ、これを次の工程で直接使用した。
(2-(3-アミノフェノキシ)エタノールの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A: 2-(3-ニトロフェノキシ)エタノール)
3-ニトロフェノール(1g、7.2mmol)、2-ブロモエタノール(1.2g、9.6mmol)、及びK2CO3(2g、14.4mmol)のMeCN(12mL)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収すると、生成物の第1のバッチが得られた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物の別のバッチが黄色の固体として得られた。
(工程B: 2-(3-アミノフェノキシ)エタノール)
2-(3-ニトロフェノキシ)エタノール(500mg、2.7mmol)及びNH4Cl(720mg、13.5mmol)のEtOH(10mL)溶液に、鉄粉(900mg、16.2mmol)を室温で添加した。その後、反応液を90℃で2時間撹拌し、その後、冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。MS: 154.1(M+1)+。
(3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリンの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A: tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(500mg、2.57mmol)及び(Boc)2O(672mg、3.08mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、DMAP(63mg、0.52mmol)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcと飽和水性NH4Clに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
(工程B: 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール)
N2下のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(300mg、0.82mmol)、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(137mg、0.68mmol)、及びNa2CO3(216mg、2.04mmol)のDME/H2O(5mL/1mL)溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.034mmol)を添加した。混合物を85℃で一晩撹拌し、その後、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 190.2(M+1)+。
(工程C: 3-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリン)
鉄粉(296mg、5.30mmol)を4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(200mg、1.06mmol)のAcOH/EtOH(2mL/3mL)溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをH2Oで洗浄した。濾液を1N NaOHでpH＝8に中和し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 160.2(M+1)+。
(2-(3-アミノフェニル)プロパン-2-オールの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A:エチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート2)
エチル 3-アミノベンゾエート(2g、0.012mmol)及びEt3N(5.26mL、0.036mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。反応混合物を18時間加熱還流させ、その後、室温に冷却した。該混合物を真空中で濃縮乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝10:1溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 346.1(M+1)+。
(工程B: 2-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール)
窒素雰囲気下、0℃のエチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(1.85g、5.58mmol)の無水THF(15mL)溶液に、MeMgBr(THF中の3M溶液、5.58mL、16.7mmol)を30分かけて滴加した。反応液を室温で一晩撹拌し、飽和NH4Clの添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝2:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が無色の油状物として得られた。MS: 332.1(M+1)+。
(工程C: 2-(3-アミノフェニル)プロパン-2-オール)
2-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)プロパン-2-オール(268mg、0.81mmol)のMeOH(5mL)溶液に、10％Pd/C(27mg)を一度に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩水素下した。触媒をセライトに通して濾過除去し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝1:2を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。MS: 152.1(M+1)+。
(2-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A.メチル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート)
塩化チオニル(488mg、4.1mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、3-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(500mg、2.7mmol)の無水メタノール(10mL)溶液に滴加した。反応液を室温に温め、6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、対応するメチルエステル塩酸塩がろう状の固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 200(M+1)+。
(工程B.メチル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート)
メチル 3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(400mg、2mmol)のエタノール(10mL)溶液に、鉄粉(560mg、10mmol)及び塩化アンモニウム(540mg、10mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液を冷却した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 170(M+1)+。
(工程C.メチル 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾエート)
メチル 3-アミノ-5-フルオロベンゾエート(440mg、2.6mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、NaH(187mg、7.8mmol)を少しずつ添加し、次に、臭化ベンジル(1.1g、6.5mmol)を添加した。反応混合物を40℃で16時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 350(M+1)+。
(工程D. 2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール)
臭化メチルマグネシウム(THF中1M、2.4mL、2.4mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、氷水浴に置いた。その後、THF(5mL)中のメチル 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾエート(280mg、0.8mmol)を反応混合物にゆっくりと添加した。内部温度を15〜25℃の範囲に維持しながら、この混合物を3時間撹拌した。その後、該混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液で処理し、その後、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 350(M+1)+。
(工程E. 2-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール)
2-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)プロパン-2-オール(150mg、0.43mmol)のエタノール(5mL)溶液に、水素雰囲気下で10％Pd/C(15mg)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS :170(M+1)+。
(エチル 1-(3-アミノフェニル)シクロプロパノールの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A.エチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート)
エチル 3-アミノベンゾエート(2g、0.012mmol)及びEt3N(5.26mL、0.036mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。反応混合物を18時間加熱還流させ、室温にまで冷却した。該混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 346.1(M+1)+。
(工程B. 1-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパノール)
N2下、室温のエチル 3-(ジベンジルアミノ)ベンゾエート(1.85g、5.58mmol)の無水THF(20mL)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(0.25mL、0.84mmol)を10分間かけて滴加した。1時間撹拌した後、EtMgBr(THF溶液、4.1mL、12.3mmol)を30分間かけて滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝5:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が無色の油状物として得られた。
Figure 2016525130
(工程C.エチル 1-(3-アミノフェニル)シクロプロパノール)
1-(3-(ジベンジルアミノ)フェニル)シクロプロパノール(1.8g、5.45mmol)の室温のMeOH(10mL)溶液に、10％Pd/C(200mg)を一度に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc＝2:1を溶離剤とする)により精製すると、所望の生成物が黄色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(3-フルオロ-5-(メチルチオ)アニリンの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A.(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン)
3-フルオロ-5-ニトロアニリン(200mg、1.28mmol)、1,2-ジメチルジスルファン(121mg、1.29mmol)、及びCH3CN(3mL)の溶液を30℃で撹拌した。ニートの亜硝酸イソアミル(150mg、1.28mmol)をシリンジで5分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を10分間かけてゆっくりと加熱還流させ、N2の発生が止むまで(30〜60分)、穏やかな還流状態で維持した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、色の濃い油状物が得られた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が淡黄色の固体として得られた。
(工程B: 3-フルオロ-5-(メチルチオ)アニリン)
(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(90mg、0.48mmol)のMeOH(10mL)溶液に、10％Pd/C(9mg)を一度に添加した。得られた混合物をH2で3回パージし、室温で1時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 158.0(M+1)+。
((S)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボン酸の調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 0℃の(S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸(10g、84.0mmol)と250mLの水性NaOH(2mol/L、20.4g、510mmol)の混合物に、トリホスゲンのジオキサン溶液(125mLのジオキサン中、25.3g)を1時間かけて滴加した。添加中、内部温度を5℃未満に維持した。その後、混合物を室温で2日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、次に、200mLのCH3CNを添加した。その後、得られた混合物を60℃に加熱し、0.5時間激しく撹拌した。熱い混合物をすぐに濾過した。その後、濾液を100mLにまで濃縮し、所望の生成物を沈殿させた。粗生成物を濾過により回収し、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。MS: 146.0(M+1)+。
((S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸の調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A:(S)-3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸)
MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)、及びH2O(10mL)中の(S)-4-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(3g、11.3mmol)の混合物に、PIAD(4.38g、13.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 239.1(M+1)+。
(工程B:(S)-メチル 3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート塩酸塩)
MeOH(50mL)の撹拌溶液に、SOCl2(5mL)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、(S)-3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(2.6g、10mmol)を添加した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 253.1(M+1)+。
(工程C:(S)-メチル 3-((2-ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(pro-paneate))
(S)-メチル 3-アミノ-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート塩酸塩(2.6g、0.01mol)のTHF(40mL)溶液に、DIPEA(4.0g、0.03mol)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に、ベンジル 2-ブロモアセテート(4.7g、0.02mol)を添加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌した。反応混合物をH2Oの添加によりクエンチし、その後、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 401.2(M+1)+。
(工程D:(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート)
(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(3.0g、7.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、DIPEA(2.9g、22.5mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(3.27g、15mmol)を添加した。その後、混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌した。飽和NaHCO3溶液でクエンチした後、得られた混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 501.2(M+1)+。
(工程E:(S)-2-((2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸)
(S)-メチル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(((ベンジル-オキシ(benzyl-oxy))カルボニル)アミノ)プロパノエート(2.5g、5mmol)のMeOH(30mL)溶液に、10％Pd/C(250mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 277.1(M+1)+。
(工程E:(S)-1-tert-ブチル 3-メチル 5-オキソピペラジン-1,3-ジカルボキシレート)
(S)-2-((2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1.2g、4mmol)のDCM(100mL)溶液に、DCC(1.34g、6mmol)を5℃で添加した。混合物を10℃で4時間撹拌し、次に、Et3N(0.88g、8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に添加し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 259.1(M+1)+。
(工程F:(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸)
MeOH(20mL)及びTHF(20mL)中の(S)-1-tert-ブチル 3-メチル 5-オキソピペラジン-1,3-ジカルボキシレート(500mg、1.9mmol)の混合物に、LiOH・H2O(159mg、3.8mmol)のH2O(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、EtOAc(25mL)とH2Oに分配した。水層を2N HClでpH 3〜4に酸性化し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次の反応で直接使用した。MS: 245.1(M+1)+。
(2-ブロモピリミジン-4-カルボニトリルの調製のための一般的手順)
Figure 2016525130
 (工程A: 2-ヒドロキシ-4-カルボキシアルデヒドオキシム)
2-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン塩酸塩(25.0g、171mmol)及び硝酸ナトリウム(17.7mg、260mmol)を200mLの50％酢酸に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた懸濁液及び固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程B: 2-ブロモピリミジン-4-カルボニトリル)
トルエン(300mL)中の2-ヒドロキシ-4-カルボキシアルデヒドオキシム(9g、28.8mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(10g、71.9mmol)、及び五酸化リン(2g、14.4mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が黄色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(式Iの化合物の作製のための一般的合成手順:)
Figure 2016525130
 (UGI反応のための一般的手順:)
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)及びアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、酸(3.5mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、イソシアニド(3.5mmol)を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
(ブッフバルト反応のための一般的手順:)
1,4-ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
(実施例1.(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートの調製)
化合物2を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
 (工程A:(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート)
DMF(50mL)中の(S)-5-オキソピロリジン(oxopyro-lidine)-2-カルボン酸(5.0g、38.8mmol)の混合物を無水K2CO3(16g、116mmol)及びヨードメタン(16.4g、116mmol)に室温で添加した。得られた混合物を40℃に温め、24時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(80mL)で沈殿させ、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程B:(S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸)
(S)-メチル 1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(0.6g、3.8mmol)のMeOH(6mL)溶液に、THF(2mL)、H2O(2mL)、及びNaOH(0.45g、11.4mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、その後、0℃で、2N HClでpH＝3〜4に酸性化した。該混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が黄色の固体(0.8g)として得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 142.1(M+1)-。
(工程C:化合物2)
2-クロロベンズアルデヒド(117mg、0.83mmol)、3-フルオロアニリン(92.5mg、0.83mmol)、粗(S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(200mg、〜60％純度、0.83mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(119mg、90％純度、1.0mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物(ジアステレオマー混合物)が得られた。
Figure 2016525130
(実施例2.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの調製)
化合物3及び4を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
3-フルオロアニリン(86mg、0.78mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(109mg、0.78mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(100mg、0.78mmol)、及び1,1-ジフルオロ-4-イソシアノシクロヘキサン(135mg、0.91mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 508.1(M+1)+。
(工程B.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド及び(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(10mL)中の(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.20mmol)、2-ブロモピリミジン(47mg、0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド。化合物4)
Figure 2016525130
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド。化合物3)
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
(化合物6)
Figure 2016525130
(化合物7)
Figure 2016525130
(化合物49)
Figure 2016525130
(化合物51)
Figure 2016525130
(化合物5)
Figure 2016525130
(化合物10)
Figure 2016525130
(化合物41)
Figure 2016525130
(化合物26)
Figure 2016525130
(化合物17)
Figure 2016525130
(化合物28)
Figure 2016525130
(化合物21)
Figure 2016525130
(化合物27)
Figure 2016525130
(化合物15)
Figure 2016525130
(化合物25)
Figure 2016525130
(化合物31)
Figure 2016525130
(化合物39)
Figure 2016525130
(化合物40)
Figure 2016525130
(化合物11)
Figure 2016525130
(化合物29)
Figure 2016525130
(化合物12)
Figure 2016525130
(化合物34)
Figure 2016525130
(化合物35)
Figure 2016525130
(化合物48)
Figure 2016525130
(化合物33)
Figure 2016525130
(化合物36)
Figure 2016525130
(化合物37)
Figure 2016525130
(化合物47)
Figure 2016525130
(化合物16)
Figure 2016525130
(化合物1)
Figure 2016525130
(化合物22)
Figure 2016525130
(化合物18)
Figure 2016525130
(化合物13)
Figure 2016525130
(化合物14)
Figure 2016525130
(化合物23)
Figure 2016525130
(実施例3.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製)
化合物42及び43を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
ジオキサン(2mL)中の(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.417mmol)、4-ブロモチアゾール(0.045mL、0.626mmol、1.5当量)、K3PO4(124mg、0.585mmol、1.4当量)、CuI(8mg、0.1当量)、及びtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.24当量)の混合物を、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物42))
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(チアゾール-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物43))
Figure 2016525130
(実施例4.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製)
化合物44を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(化合物44)
(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.42mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、NaH(20mg、0.84mmol)を0℃で添加した。混合物をこの0℃で0.5時間撹拌し、次に、2-(ブロモメチル)ピリジン(106mg、0.42mmol)を添加した。その後、混合物を室温に温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を100mLの水にゆっくりと滴加し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性LiClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例5.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)プロパンアミドの調製)
化合物9を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A:(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸)
NaOH(0.8g、20mmol)の水(4mL)溶液に、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(1g、4.2mmol)を0℃で3分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液を室温に温め、2時間撹拌した。0℃に冷却した後、該溶液を2N HClでpH＝1〜2に調整した。混合物をEtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程B:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド)
2-クロロベンズアルデヒド(160mg、1.14mmol)、3-フルオロアニリン(127mg、1.14mmol)、(S)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸(150mg、1.14mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(181mg、90％の純度、1.37mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程C:(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド及び(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(350mg、0.73mmol)、2-ブロモピリミジン(150mg、0.94mmol)、Cs2CO3(500mg、1.52mmol)、Pd2(dba)3(66mg、0.07mmol)、及びXant-Phos(42mg、0.07mmol)の混合物を、N2下、80℃で18時間撹拌し、その後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、(S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(8)
Figure 2016525130
 、及び(S)-N-((S)-1-(2-クロロ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロ-ブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(9)
Figure 2016525130
 が得られた。
(実施例6.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)-アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミドの調製)
化合物19及び20を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A.(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸)
(S)-2-アミノヘキサン二酸(470mg、2.9mmol)の20％AcOH(5mL)溶液を110℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOH(10mL)に溶解させた。未反応のアミノ酸を沈殿させ、濾過除去した。濾液を濃縮すると、所望の粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 142.1(M-1)-。
(工程B.(S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド)
3-フルオロアニリン(217mg、1.96mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(chlorobenzal-dehyde)(274mg、1.96mmol)、(S)-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸(280mg、1.96mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(280mg、1.96mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 494.1(M+1)+。
(工程C.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド及び(S)-N-((R)-1-(2-クロロ-フェニル(chloro-phenyl))-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(1R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-2-(ピリミジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(250mg、0.51mmol)、2-ブロモピリミジン(121mg、0.76mmol)、Cs2CO3(331mg、1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、及びXant-Phos(29mg、0.04mmol)からなる混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド(化合物19))
Figure 2016525130
((S)-N-((R)-1-(2-クロロ-フェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-6-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド(化合物20))
Figure 2016525130
(実施例7.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4-(ピリミジン-2-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの調製)
化合物30を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A:(S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)プロパン酸)
(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-プロパン酸(hydroxy-propanoic acid)(8.4g、80mmol)をNaOH(3.2g、80mmol)のH2O(40mL)溶液に溶解させた。10℃に冷却した後、4-メトキシベンズアルデヒド(21.7g、160mmol)を10分間かけて滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、0℃に冷却した。NaBH4(1.67g、44mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温にゆっくりと温め、2時間撹拌した。該混合物をEt2O(2×50mL)で洗浄した。水相を、0℃で、2N HClでpH 4.5に調整した。沈殿物を濾過し、石油エーテル(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 226.1(M+1)+。
(工程B:(S)-ベンジル 4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート)
(S)-3-ヒドロキシ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)プロパン酸(5.0g,22mmol)をNaOH(1.15g、29mmol)のH2O(60mL)溶液に溶解させた。0℃に冷却した後、2-クロロアセチルクロリド(3.6mL、44mmol)、次に、水性NaOH(30％wt)を滴加して、pH＝13を維持した。さらに4時間撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、2N HClで酸性化して、pH＝2〜3に調整した。得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン(150mL)に溶解させ、その後、BnBr(9.7g、51mmol)及びDIPEA(19mL、111mmol)で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 356.1(M+1)+。
(工程C:(S)-ベンジル 5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート)
CH3CN(5mL)及びH2O(5mL)中の(S)-ベンジル 4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート(200mg、0.56mmol)の溶液に、CAN(硝酸第二セリウムアンモニウム)(1.5g、2.8mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。DIPEAを0℃で添加して、pHを6〜7に調整し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 236.1(M+1)+。
(工程D:(S)-5-オキソモルホリン-3-カルボン酸)
MeOH(8mL)中の(S)-ベンジル 5-オキソモルホリン-3-カルボキシレート(160mg、0.7mmol)の混合物に、10％Pd/C(約5mg)を添加した。反応液を、水素の雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。MS: 146.1(M+1)+。
(工程E:(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキサミド)
3-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロアニリン(83mg、0.74mmol)、(S)-5-オキソモルホリン-3-カルボン酸(108mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(248mg、1.48mmol)をUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 496.1(M+1)+。
(工程F:化合物30)
1,4-ジオキサン(4mL)中の(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロ-シクロブチル(difluoro-cyclobutyl))アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソモルホリン-3-カルボキサミド(100mg、0.2mmol)、2-ブロモピリミジン(36mg、0.22mmol)、Pd2(dba)3(28mg、0.03mmol)、XantPhos(16mg、0.03mmol)、及びCs2CO3(160mg、0.5mmol)の混合物を、N2下、100℃で3.5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例8)
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物73)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物64)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物138)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物149)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物68)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物85)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物70)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物71)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物86)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-スルファモイルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物53)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物81)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物87)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物196)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,5-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物201)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物63)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物199)
Figure 2016525130
((2S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物195)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物208)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物210)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物198)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-スルファモイルフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物84)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-フェニル(cyano-phenyl))-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物128)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物166)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物167)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物178)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物177)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物184)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物185)
Figure 2016525130
((S)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ(difluorocyclobutyl-amino))-2-オキソ-1-フェニルエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物211)
Figure 2016525130
((S)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物207)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物91)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物176)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物193)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物147)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物148)
Figure 2016525130
((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((S)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-イソシアノピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物212)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(3-シアノ-フェニル(cyano-phenyl))-N-(1H-インダゾール-7-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物186)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(3-シアノフェニル)-N-(1H-インダゾール-7-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物142)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物152)
Figure 2016525130
((S)-N-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ(difluorocyclobutylami-no))-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物200)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyri-midin)-2-イル)-5-オキソ-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物180)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物181)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物194)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物129)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物164)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyrimi-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロポキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物192)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物131)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(Xhlorophenyl))-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物140)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物179)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル(oxoeth-yl))-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物150)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物155)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物160)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物130)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-((S)-メチルスルフィニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物190)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物96)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物102)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物95)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物103)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物110)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(carbox-amide)(単一エナンチオマー)−化合物109)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物105)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物108)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物168)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物159)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物161)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物187)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(Clorophenyl))-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物188)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物197)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物203)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物205)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物136)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物175)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1H-インドール-5-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物206)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物209)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物173)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル(cChlorophenyl))-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cyanopyri-midin)-2-イル)-N-(3-シクロプロピルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物182)
Figure 2016525130
((S)-N-(3-(tert-ブチル)フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物165)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物204)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-シクロプロピル-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物202)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物157)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物156)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(3-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物69)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物82)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物83)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物88)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-1-(ピラジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物58)
Figure 2016525130
(2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(単一エナンチオマー)−化合物74)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物76)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物77)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物78)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-3-(3-シアノフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物134)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物135)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物132)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-(チアゾール-4-イル)オキサゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物72)
Figure 2016525130
((4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物145)
Figure 2016525130
((4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物90)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン(cyanopy-ridin)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物133)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物139)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物144)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリミジン(cyanopy-rimidin)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物154)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物143)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物137)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物146)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン(cyanopyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物55)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyridin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソピペリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物75)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(3-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物151)
Figure 2016525130
(実施例9.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物191の調製)
Figure 2016525130
 (工程A: 5-ニトロイソフタロイルジクロリド)
5-ニトロイソフタル酸(2.3g、11mmol)のSOCl2(6mL)溶液に、1滴のDMFを添加し、混合物を還流状態で3時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
(工程B: 5-ニトロイソフタルアミド)
5-ニトロイソフタロイルジクロリド(2.7g、9.7mmol)を冷えたNH3・H2O(40mL)の溶液に0℃で少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、白色の沈殿物が形成した。その後、混合物を濾過し、過剰の水で洗浄し、110℃で乾燥させると、粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
(工程C: 5-アミノイソフタルアミド)
5-ニトロイソフタルアミド(2g、9.6mmol)のMeOH(200mL)溶液にPd/C(200mg)を添加した。反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
(工程D: 5-((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル) 1-(4シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)イソフタルアミド)
2-クロロベンズアルデヒド(1.0mL、7.3mmol)及び5-アミノイソフタルアミド(1.3g、7.3mmol)の混合物を、N2下、室温で30分間撹拌し、次に、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(1.7g、7.3mmol)を添加した。10分間撹拌した後、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(854mg、7.3mmol)を添加した。その後、混合物を一晩撹拌し、濾過し、標準的な方法により精製すると、表題生成物が得られた。
(工程E:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル) 1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
ピリジン(0.62mL、7.8mmol)及びDCM(10mL)中の5-((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル) 1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)イソフタルアミド(850mg、1.3mmol)の混合物に、TFAA(0.9mL、6.5mmol)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジシアノフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物153)
Figure 2016525130
(実施例10.(S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(単一エナンチオマー)−化合物97の調製)
化合物97を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、本明細書に記載のUGI反応手順により合成し、標準的な方法により精製した。
Figure 2016525130
(実施例11.(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(ラセミ型)−化合物98の調製)
Figure 2016525130
 1,4-ジオキサン(10mL)中の(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.326mmol)、2-ブロモピリミジン-4-カルボニトリル(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg、0.0323mmol)、キサントホス(19.1mg、0.03mmol)、及びCs2CO3(148.7mg、0.46mmol)の混合物を、N2下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシニド(isocynide)、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリミジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(キラル)−化合物93)
Figure 2016525130
((3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(単一エナンチオマー)−化合物89)
Figure 2016525130
(実施例12.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物99の調製)
Figure 2016525130
 TFA(0.3mL)を、(S)-tert-ブチル 3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.08mmol)のDCM(1.0mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物100)
Figure 2016525130
(実施例13.(S)-4-アセチル-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物92)
Figure 2016525130
 (3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.14mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1mL)を0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。DIPEA(0.055mL、0.34mmol)、次に、Ac2O(0.031mL、0.34mmol)を0℃で混合物に添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例14.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-シクロプロピル-N-(3,5-ジフルオロフェニル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物106の調製)
Figure 2016525130
 TFA(0.3mL)を、(S)-tert-ブチル 3-(((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.084mmol)のDCM(1.0mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、次に、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(88mg、0.50mmol)、AcOH(50mg、0.84mmol)、及びNaBH3(CN)(27mg、0.42mmol)を添加した。得られた懸濁液を、N2下、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例15.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物101の調製)
Figure 2016525130
 TFA(0.6mL)を、(3S)-tert-ブチル 3-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.042mmol)のDCM(2mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をMeCN(4mL)に溶解させ、次に、K2CO3(10mg、0.072mmol)及びヨードメタン(2mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例16.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物107の調製)
Figure 2016525130
 (S)-tert-ブチル 3-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOH(3mL)に溶解させ、次に、TBAI(16mg、0.04mmol)、Et3N(10mg、0.1mol)、及び2-ブロモエタノール(7mg、0.056mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で3時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
(化合物104)
Figure 2016525130
(実施例17.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(5-シアノオキサゾール(cyanooxa-zol)-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物162の調製)
Figure 2016525130
 (工程A:オキサゾール-5-カルボキサミド)
エチルオキサゾール-5-カルボキシレート(2g、14.2mmol)をNH3溶液(MeOH中7M、25mL)に溶解させた。該溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。固体を乾燥させると、所望の生成物(1.5g、92％収率)が白色の粉末として得られ、これを次の工程で直接使用した。
(工程B: 2-ヨードオキサゾール-5-カルボキサミド)
オキサゾール-5-カルボキサミド(560mg、5.0mmol)を無水THF(7.5mL)に溶解させ、N2をフラッシュした。溶液を-42℃に冷却し、新鮮なLiHMDS(15mL、THF中1M)で処理した。該溶液は濃い黄色になり、これを20分間撹拌し、次に、ZnCl2(30mL、THF中0.5M)の溶液を添加した。反応液を0℃に1時間温めた。固体ヨウ素(1.65g、6.5mmol)を添加した後、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その後、25％水性NH3溶液を含む飽和Na2S2O3溶液に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 239.0(M+1)+。
(工程C: 2-((S)-2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド)
該生成物は、ブッフバルト反応のための一般的手順により調製した。
Figure 2016525130
(工程D :(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(5-シアノオキサゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
2-((S)-2-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3,5-ジフルオロ-フェニル(difluoro-phenyl))カルバモイル)-5-オキソピロリジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド(100mg、0.16mmol)をDCM(3mL)及び無水ピリジン(0.8mL)に溶解させた。TFAA(0.1mL)を添加し、反応溶液を室温で25分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、飽和水性NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例18.(2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-フェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物170の調製)
Figure 2016525130
 (工程A:(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)
イミダゾール(2.8g、40.8mmol)を、(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.0g、20.4mmol)及びTBSCl(4.6g、30.6mmol)の無水DMF(100mL)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水性LiCl(10％)及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が無色の油状物として得られた。MS: 360.2(M+1)+。
(工程B:(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)
NaIO4(7.5g、35.0mmol)の水(80mL)溶液に、窒素の雰囲気下で、RuO2(370mg、2.8mmol)を添加した。得られた緑黄色の溶液を5分間撹拌し、次に、EtOAc(44mL)中の(2S,4R)-1-tert-ブチル-2-メチル4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.0g、14.0mmol)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、飽和水性NaHSO3で洗浄し、それにより、Ruブラックの沈殿が生じた。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、所望の生成物が無色の油状物として得られた。MS: 374.2(M+1)+。
(工程C:(2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸)
TFA(6mL)を(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.5g、6.68mmol)のDCM(18mL)溶液に0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をMeOH/THF(10mL/10mL)に溶解させ、次に、LiOH(842mg、20.1mmol)の水(5mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oに分配した。水層を分離し、その後、1N水性HClでpH＝6に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程D:)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
(工程E:)
本明細書に記載のブッフバルト反応のための一般的手順と同じ。
(工程F:(2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-フェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
THF(1N、0.3mL)中のTBAFを(2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(0.15mmol)のTHF溶液に0℃で添加し、反応溶液をこの温度で20分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシニド(isocynide)、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、本明細書に記載の試薬及び溶媒を用いて、本明細書に記載の手順により合成し、様々な標準的な方法により精製した。
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物113)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物120)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物121)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物122)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物123)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物114)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物115)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物116)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物117)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物124)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物125)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物126)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物127)
Figure 2016525130
((2S,4R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物169)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン(cyano-pyri-din)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物118)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリミジン(cyano-pyrimidin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物119)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物172)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリミジン(cya-nopyrimidin)-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物189)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物171)
Figure 2016525130
((2S,4S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物174)
Figure 2016525130
(実施例19.(2S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物183の調製)
Figure 2016525130
 (工程A.(2S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)
LiHMDS(THF中1M、22.6mL、22.6mmol)を、THF(60mL)中の(2S,4R)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(dicar-boxylate)(6.5g、17.4mmol)の混合物に、N2下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(2.7g、19.1mmol)のTHF(10mL)溶液を上記の混合物に30分間かけて滴加した。その後、該溶液を-78℃でさらに25分間撹拌した。得られた混合物を室温にまで温めておき、一晩撹拌した。該混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチル(60mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 388(M+1)+。
(工程B.(2S,4S)-メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート)
(2S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン(oxopyrroli-dine)-1,2-ジカルボキシレート(960mg、25mmol)のTFA/DCM(V:V＝1:3)溶液を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 288(M+1)+。
(工程C.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸)
(2S)-メチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート(carbo-xylate)(400mg、1.4mmol)のMeOH/THF/H2O(V:V:V＝2:2:1)溶液に、LiOH(50mg、2.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。水相を分離し、1N HCl溶液でpH＝3〜4に調整した。その後、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた。MS: 274(M+1)+。
(工程D.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ(difluorocyclobut-ylamino))-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
3-フルオロアニリン(83mg、0.75mmol)及び2-クロロベンズアルデヒド(105mg、0.75mmol)のMeOH(5mL)溶液を室温で30分間撹拌し、次に、(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(205mg、0.75mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(105mg、0.9mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、その後、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 624(M+1)+。
(工程E.(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ(difluorocyclobutyl-amino))-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.32mmol)、2-ブロモイソニコチノニトリル(88mg、0.48mmol)、Cs2CO3(146mg、0.45mmol)、Pd2(dba)3(29mg、0.032mmol)、Xant-Phos(19mg、0.032mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)からなる混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 726(M+1)+。
(工程F.(2S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.07mmol)のTHF(2mL)溶液に、TBAF(36mg、0.14mmol)を0℃で添加した。該溶液を0℃で30分間撹拌し、その後、水とEtOAcに分配した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例20.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-スルファモイルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物158の調製)
Figure 2016525130
 (工程A.ベンジル(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)スルファン)
1,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(15.9g、100mmol)のDMF(160mL)溶液に、K2CO3(15.8g、110mmol)及びフェニルメタンチオール(12.4g、100mmol)を0℃で添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が黄色の油状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
(工程B. 3-フルオロ-5-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド)
ベンジル(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)スルファン(3.0g)のDCM(30mL)溶液に、脱イオン水(30mL)を添加した。その後、出発材料の完全な消費が観察される(TLCによりモニタリングされる)まで、塩素を混合物中にゆっくりとバブリングさせた。有機層を分離し、飽和水性Na2S2O3溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
(工程C. N-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド)
3-フルオロ-5-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリドの無水ジオキサン(30mL)溶液に、tert-ブチルアミン(10mL)を0℃でゆっくりと添加した。反応液を室温にまで温めておき、2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程D. 3-アミノ-N-tert-ブチル-5-フルオロベンゼンスルホンアミド)
N-tert-ブチル-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(nitro-benzenesulfonamide)(1.0g、3.6mmol)、鉄粉(1.0g、18mmol)、及びNH4Cl(1.0g、18mmol)をEtOH(95％、10mL)中で混合した。混合物を16時間還流させ、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程E)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
(工程F)
本明細書に記載のブッフバルト反応のための一般的手順と同じ。
(工程G.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-スルファモイルフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
(2S)-N-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロ-ブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(80mg、0.11mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌し、飽和水性NaHCO3で中和した。その後、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、標的化合物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例21.(2S)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物141の調製)
Figure 2016525130
 (工程A: 7-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
3-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(900mg、5.88mmol)のAcOH(12mL)溶液を100℃で一晩撹拌した。混合物を、0℃で、水性NaHCO3でpH＝8に中和し、沈殿物を濾過により回収した。該沈殿物を真空中で乾燥させると、所望の生成物が得られた。
(工程B: 7-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)
NaH(331mg、8.28mmol)を、7-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(900mg、5.52mmol)のDMF(7mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、SEMCl(1.38g、8.28mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の油状物として得られた。
(工程C: 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-アミン)
7-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(600mg、2.05mmol)のEtOH/EtOAc(10mL/2mL)溶液に、Pd/C(60mg)を添加した。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
(工程D:)
本明細書に記載のUGI反応のための一般的手順と同じ。
(工程E:(2S)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
TBAF(THF中1M、3mL)を、(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル(difluoro-cyclohexyl))アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソ-N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドのTHF(0.5mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。室温で7時間撹拌した後、反応液を0℃の水でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例22.(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(ラセミ型)−化合物79の調製)
Figure 2016525130
 (工程A:(S)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(carbo-xylic acid))
0℃の140mLの水中の6.6gの水酸化ナトリウムの溶液に、8.8gの臭素を滴加し、次に、(S)-4-アミノ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(13.4g、50mmol)を3分間かけて少しずつ添加した。得られた黄色の溶液を50℃に1時間加熱し、その後、室温に冷却した。チオ硫酸ナトリウム(2.0g)を添加した後、反応混合物をエーテル(2×30mL)で洗浄した。水層を6N HClでpH 1〜2に酸性化した。沈殿物が形成された後、懸濁液を濾過した。粘着性物質を回収し、MeOH中で再結晶化させると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程B:(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート)
500mL-フラスコに、(S)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(5.3g、20mmol)、BnBr(2.8mL、23mmol)、K2CO3(8.28g、60mmol)、及びアセトニトリル(250mL)を添加した。反応溶液を6時間加熱還流させ、冷却し、その後、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程C:(S)-ジベンジル 3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート)
乾燥した100mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(1.5g、4.24mmol)、K2CO3(1.17g、8.47mmol)、MeI(5.2mL、84.7mmol)、及びアセトン(50mL)を添加した。反応溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が白色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程D:(S)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(0.5g、1.36mmol)、Pd/C(10％、100mg)、及びMeOH(15mL)を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程E:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-フェニル(fluoro-phenyl))-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
MeOH(3mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(165mg、1.18mmol)及び3-フルオロベンゼンアミン(131mg、1.18mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(170mg、1.18mmol)を添加し、反応混合物をさらに15分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(138mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS :495(M+1)+。
(工程F:)
本明細書に記載のブッフバルト反応手順と同じ。
Figure 2016525130
(実施例23.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(単一エナンチオマー)−化合物80の調製)
Figure 2016525130
 (工程A:(S)-3,4-ジベンジル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート)
25mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(40mg、0.11mmol)、(BOC)20(26mg、0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL、0.3mmol)、DMAP(触媒)、及びCH2Cl2(2mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程B:(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-3,4-ジベンジル 1-tert-ブチル 2-オキソイミダゾリジン-1,3,4-トリカルボキシレート(1.24g、2.73mmol)、Pd/C(10％、200mg)、及びMeOH(30mL)を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程C:(4S)-tert-ブチル4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート)
MeOH(2mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(122mg、0.87mmol)及び3-フルオロベンゼンアミン(97mg、0.87mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(200mg、0.87mmol)を添加し、反応混合物をさらに15分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(102mg、0.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程D:(4S)-tert-ブチル4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート)
1,4-ジオキサン(4.5mL)を投入した25mLフラスコに、(4S)-tert-ブチル 4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロ-フェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.43mmol)、2-ブロモイソニコチノニトリル(122mg、0.65mmol)、CS2CO3(281mg、0.862mmol)、Xant-Phos(25mg、0.043mmol)、及びPd2(dba)3(40mg、0.043mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填し、その後、100℃に3時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、両方のエピマーが得られた。該エピマーを標準的な方法によりさらに分離すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程E:(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド)
0℃の2N HCl/MeOH(2mL)の溶液に、50mgの(S)-tert-ブチル-4-(((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートを添加した。反応混合物を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例24.(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル(hydroxyeth-yl)-2-オキソイミダゾリジン(oxoimidazoli-dine)-4-カルボキサミド(ラセミ型)の調製)
Figure 2016525130
 (工程A:(S)-ジベンジル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート)
DME(5mL)を投入した乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(200mg、0.56mmol)、K2CO3(156mg、1.13mmol)、及びエチル 2-ブロモアセテート(0.13mL、1.13mmol)を添加した。混合物を3時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が無色の油状物として得られた。
Figure 2016525130
(工程B:(S)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸)
乾燥した50mL-フラスコに、(S)-ジベンジル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート(170mg、0.386mmol)、Pd/C(10％、35mg)、及びMeOH(4mL)を添加した。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2016525130
(工程C:エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート)
MeOH(12mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(518mg、3.70mmol)及び3-フルオロベンゼンアミン(411mg、3.7mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。その後、(S)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸(800mg、3.7mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(600mg、3.7mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 567:(M+1)+。
(工程D:エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート−化合物94)
25mL-フラスコに、エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロ-フェニル)カルバモイル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(50mg、0.0882mmol)、2-ブロモイソニコチノニトリル(21mg、0.115mmol)、Cs2CO3(58mg、0.176mmol)、Xant-Phos(5.2mg、0.009mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg、0.009mmol)、及び1,4-ジオキサン(1mL)を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填し、その後、100℃に3時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、その後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、両方のエピマーが得られた。
Figure 2016525130
(工程E:(4S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル-アミノ)-2-オキソエチル)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル(hydroxyeth-yl)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド(carboxa-mide)−化合物112)
エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)アセテート(100mg、0.155mmol)の0℃のDME(2mL)溶液に、LiBH4(22mg)を2回に分けて添加した。混合物を0.5時間撹拌し、その後、室温に温めた。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、0℃のH2O(2mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の化合物を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又はヘテロ環式(ヘテロ芳香族)環を用いて、上記の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
(エチル 2-((4S)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)(3-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-(4-シアノピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート(ラセミ型)−化合物111)
Figure 2016525130
(実施例25.さらなる式Iの化合物の調製)
(UGI反応のための一般的手順:)
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)及びアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。その後、酸(3.5mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次に、イソシアニド(3.5mmol)を添加した。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。得られた残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
(ブッフバルト反応のための一般的手順:)
1,4-ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、アリールハライド(0.30mmol)、CS2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、及びXant-Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、N2下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
(2-(2-クロロフェニル)-4-((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソブタンアミド−化合物300)
Figure 2016525130
((S)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((R)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド−化合物301)
Figure 2016525130
((S)-3-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-((R)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボキサミド−化合物302)
Figure 2016525130
(2-(2-クロロフェニル)-4-((S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-4-オキソブタンアミド−化合物303)
Figure 2016525130
(化合物304)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(7-フルオロキノリン-5-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物305)
Figure 2016525130
(実施例26.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物306の調製)
化合物306を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A:(2S)-N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ(difluoro-cyclobutylamino))-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
3-ブロモ-5-フルオロアニリン(189mg、1mmol)、2-クロロベンズアルデヒド(140mg、1mmol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(231mg、1mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(118mg、1mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 660.1(M+1)+。
(工程B:化合物306)
1,4-ジオキサン(5mL)中の(2S)-N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.23mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(42.4mg、0.35mmol)、Cs2CO3(224mg、0.69mmol)、Pd2(dba)3(16.2mg、0.023mmol)、及びXant-Phos(27mg、0.046mmol)の混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びボロン酸を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物307)
Figure 2016525130
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物308)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物309)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物310)
Figure 2016525130
((S)-N-((R)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物311)
Figure 2016525130
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物312)
Figure 2016525130
(実施例27.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物313)
化合物313を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A: 1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸[(2-クロロ-フェニル)-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルカルバモイル)-メチル]-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アミド)
(S)-N-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(500mg、0.758mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(110.8mg、0.152mmol)、CH3COOK(185.6mg、1.90mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(384.7mg、1.516mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 708.2(M+1)+。
(工程B:化合物313)
1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸[(2-クロロ-フェニル)-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルカルバモイル)-メチル]-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アミド(650mg、0.919mmol)及び2-ブロモ-ピリジン(159.7mg、1.01mmol)の1.4-ジオキサン/H2O(7mL/3滴)溶液に、Pd(dppf)Cl2(67.3mg、0.092mmol)、Cs2CO3(449.5mg、1.38mmol)を添加した。混合物を95℃で3時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物314)
Figure 2016525130
(実施例28.(S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソ-エチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物315)
化合物315を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A: 3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロベンゾニトリル)
CH3CN(150mL)中の3-アミノ-5-フルオロ-ベンゾニトリル(13.6g、0.1mol)、K2CO3(62.1g、0.3mol)、BnBr(51.4g、0.3mol)の混合物を78℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 317.1(M+1)+。
(工程B: 1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノン)
室温の無水THF(150mL)中の3-(ジベンジル-アミノ)-5-フルオロベンゾニトリル(16g、0.05mol)の混合物に、CH3MgBr(THF中の1N溶液、60mL、0.06mol)を滴加した。得られた混合物を80℃で4時間撹拌し、その後、冷却した。該混合物を2N HCl(68mL)に注ぎ入れ、次に、メタノール(68mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 334.1(M+1)+。
(工程C:(E)-1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン)
トルエン(30mL)中の1-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)エタノン(2g、6mmol)、DMF-DMA(860mg、7.2mmol)の混合物を120℃で8時間撹拌した。該混合物を高真空中で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 389.2(M+1)+。
(工程D: N,N-ジベンジル-3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)アニリン)
エタノール(20mL)中の(E)-1-(3-(ジ-ベンジルアミノ(di-benzylamino))-5-フルオロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(1.5g、3.86mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(534mg、7.73mmol)、及びピリジン(611mg、7.73mmol)の混合物を、78℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 359.1(M+1)+。
(工程E: 3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イル-フェニルアミン)
10％Pd/C(360mg)を、EtOAc(36mL)、MeOH(15mL)、及びH2O(7.5mL)により構成された混合溶媒中のジベンジル-(3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イル-フェニル)-アミン(200mg、0.559mmol)の溶液に添加した。その後、6滴の水性HCl(6N)を上記の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 179.0(M+1)+。
(工程F:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-イソオキサゾール-5-イル-フェニルアミン(132mg、0.74mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(95mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 547.1(M+1)+。
(工程G:化合物315)
1,4-ジオキサン(15mL)中の(2S)-N-(1-(2-クロロ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(3-フルオロ-5-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.37mmol)、2-ブロモピリミジン(102mg、0.56mmol)、Cs2CO3(240mg、0.74mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、及びXant-Phos(22mg、0.03mmol)を、N2下、80℃で一晩撹拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(実施例29.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物316)
化合物316を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A: 5-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)オキサゾール)
MeOH(25mL)及びDME(25mL)中の3-フルオロ-5-ニトロベンズ-アルデヒド(340mg、2.0mmol)及び2-トシルアセトニトリル(430mg、2.2mmol)の溶液に、Amberlyst A26 OH-樹脂(3.7g)を添加した。混合物を還流下で1時間加熱し、室温に冷却した。樹脂を濾過し、MeOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。MS: 209.1(M+1)+。
(工程B: 3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)アニリン)
5-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-オキサゾール(400mg、2.0mmol)のTFA(10mL)溶液に、Zn粉末(380mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。得られた混合物をNH3・H2OでpH＝10に中和し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 179.0(M+1)+。
(工程C:化合物316)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)アニリン(132mg、0.74mmol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(171mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物317)
Figure 2016525130
(実施例30.(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物318)
化合物318を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A: 2-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)オキサゾール)
3-フルオロ-5-ニトロベンズ-アルデヒド(51mg、0.3mmol)及び2,2-ジメトキシエタンアミン(32mg、0.3mmol)の混合物を110℃で2時間撹拌し、冷却すると、(E)-N-(3-フルオロ-5-ニトロベンジリデン)-2,2-ジメトキシエタンアミンの粗中間体が得られた。0.5mLのH2SO4中の20mgの上記中間体の溶液を、0.1mLのH2SO4中の18mgのP2O5の混合物に添加した。得られた混合物を180℃に20分間加熱し、冷却し、NH4OHで中和すると、粗生成物が得られ、これを、それ以上精製することなく、直接使用した。MS: 209.1(M+1)+。
(工程B: 3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)アニリン)
2-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-オキサゾール(380mg、1.8mmol)のTFA(10mL)溶液に、Zn粉末(358mg、5.5mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。得られた混合物をNH3・H2OでpH＝10に中和し、その後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、高真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。MS: 179.0(M+1)+。
(工程C:化合物318)
2-クロロベンズアルデヒド(104mg、0.74mmol)、3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)アニリン(132mg、0.74mmol)、(S)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(171mg、0.74mmol)、及び1,1-ジフルオロ-3-イソシアノシクロブタン(87mg、0.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
以下の類似体を、適当なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、及びハロ置換芳香環又は芳香族ヘテロ環を用いて、上記の試薬及び溶媒又はその同様の試薬及び溶媒を用いて、上記の手順により合成し、標準的な方法により精製した。
((S)-N-((S)-1-(2-クロロフェニル)-2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(3-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物319)
Figure 2016525130
(実施例31.(2S)-N-((lS)-1-(2-クロロフェニル)-2-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)-1-(4-シアノピリジン-2-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド−化合物320)
化合物320を、以下のスキームに従って、以下のプロトコルを用いて調製した。
Figure 2016525130
(工程A: N-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ホルムアミド)
6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(500mg、2.73mmol)のHCOOEt(5mL)懸濁液に、Et3N(552mg、5.47mmol)を添加した。得られた混合物をまず、密閉槽中、室温で30分間撹拌し、その後、85℃に一晩加熱した。該混合物を濃縮し、次に、EtOAc(10mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程B: 2,2-ジフルオロ-6-イソシアノスピロ[3.3]ヘプタン)
N-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ホルムアミド(390mg、2.23mmol)、PPh3(642mg、2.45mmol)、CCl4(339mg、2.23mmol)、及びEt3N(225mg、2.23mmol)のDCM(10mL)溶液を45℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(10mL)に懸濁させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法により精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016525130
(工程C:(2S)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド)
2-クロロベンズ-アルデヒド(104mg、0.74mmol)、5-フルオロピリジン-3-アミン(83mg、0.74mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(95mg、0.74mmol)、及び2,2-ジフルオロ-6-イソシアノスピロ[3.3]ヘプタン(116mg、0.74mmol)を一般的なUGI反応で使用すると、所望の生成物が得られた。MS: 521(M+1)+。
(工程D:)
化合物320を、上記のブッフバルト反応のための一般的手順により合成した。
Figure 2016525130
(実施例A: IDH1m(R132H又はR132C)阻害剤についてのインビトロアッセイ)
試験化合物をDMSO中の10mMストックとして調製し、50μlの反応混合物について、50×最終濃度になるまでDMSOに希釈する。α-ケトグルタレートを2-ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH酵素活性を、NADPH除去アッセイを用いて測定する。このアッセイでは、残存する補因子を、触媒として過剰なジアホラーゼとレサズリンとの添加により、反応の最後に測定して、残存するNADPHの量に比例した蛍光シグナルを発生させる。IDH1-R132ホモ二量体酵素を、0.125μg/mlになるまで、40μlのアッセイバッファー(150mM NaCl、20mM Tris-Cl pH 7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA、2mM b-メルカプトエタノール)に希釈し; DMSO中の1μlの試験化合物希釈液を添加し、混合物を室温で60分間インキュベートする。反応を、10μlの基質混合物(アッセイバッファー中、20μl NADPH、5mM α-ケトグルタレート)の添加により開始させ、混合物を室温で90分間インキュベートする。反応を、25μlの検出バッファー(1×アッセイバッファー中、36μg/mlジアホラーゼ、30mMレサズリン)の添加により停止させ、1分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダーで、Ex544/Em590で読み取る。
化合物を、以下の変更を伴って、上記と同じアッセイに従って、IDH1 R132Cに対するその活性についてアッセイする:アッセイバッファーは(50mMリン酸カリウム、pH 6.5; 40mM炭酸ナトリウム、5mM MgCl2、10％グリセロール、2mM b-メルカプトエタノール、及び0.03％BSA)である。基質バッファー中のNADPH及びα-ケトグルタレートの濃度は、それぞれ、20μM及び1mMである。
表1に記載の代表的な式Iの化合物をこのアッセイ又は同様のアッセイで試験した。結果を下の表3に示す。表3で使用されているように、「A」は、IC50が≦0.1μMのIDH1 R132H又はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「B」は、IC50が0.1μM〜0.5μMのIDH1 R132H又はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「C」は、IC50が0.5μM〜1μMのIDH1 R132H又はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「D」は、IC50が1μM〜2μMのIDH1 R132H又はIDH1 R132Cに対する阻害活性を指す。
表3.代表的な式Iの化合物の阻害活性
Figure 2016525130
Figure 2016525130
Figure 2016525130
Figure 2016525130
(実施例B: IDH1m(R132H又はR132C)阻害剤についての細胞アッセイ)
細胞(HT1080又はU87MG)を、T125フラスコにて、10％FBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、及び500ug/mL G418(U87MG細胞でのみ存在する)を含むDMEM中で成長させる。それらをトリプシンにより回収し、10％FBSを含むDMEM中、100ul/ウェルで、5000細胞/ウェルの密度で96ウェル白底プレートに播種する。1列及び12列には細胞を置かない。細胞を、5％CO2中、37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を2×最終濃度で仕上げ、100ulを各々の細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2％とし、DMSO対照ウェルをG行に入れる。その後、プレートをインキュベーター中に48時間置く。48時間で、100ulの培地を各々のウェルから除去し、2-HG濃度についてLC-MSにより分析する。細胞プレートをインキュベーター中に戻してさらに24時間置く。化合物の添加から72時間後、10mL/プレートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍し、混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させておく。その後、100ulのPromega Cell Titer Glo試薬を培地の各々のウェルに添加する。その後、細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置き、その後、室温で20分間静置しておく。その後、プレートを500msの積分時間で発光について読み取る。
これら2つの細胞株における様々な式Iの化合物についての2-HG産生の阻害についてのIC50(2HG産生を対照と比較して50％低下させる試験化合物の濃度)を上の表2に示す。表2で使用されているように、「A」は、2-HG産生の阻害についての≦0.1μMのIC50を指し;「B」は、2-HG産生の阻害についての0.1μM〜0.5μMのIC50を指し;「C」は、2-HG産生の阻害についての0.5μM〜1μMのIC50を指し;「D」は、2-HG産生の阻害についての1μM〜2μMのIC50を指す。
(実施例C:式Iの化合物の代謝安定性)
式Iの化合物の代謝安定性を以下のアッセイで試験することができ、種特異的肝ミクロソーム(LM)抽出比(Eh)を計算することができる:
1.バッファーA: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸二水素カリウムバッファー;バッファーB: 1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1Mリン酸水素二カリウムバッファー;バッファーC: 0.1Mリン酸カリウムバッファー、1.0mM EDTA、pH 7.4、pHメーターでモニタリングしながら、700mLのバッファーBにバッファーAを滴定することによる。
2.参照化合物(ケタンセリン)及び試験化合物スパイク溶液: 500μMスパイク溶液: 10μLの10mM DMSOストック溶液を190μLのCANに添加する;ミクロソーム(0.75mg/mL)中の1.5μMスパイク溶液: 1.5μLの500μMスパイク溶液及び18.75μLの20mg/mL肝ミクロソームを479.75μLのバッファーCに添加する。
3. NADPHをバッファーCに溶解させることにより、NADPHストック溶液(6mM)を調製する。
4. 30μLの1.5×化合物/肝ミクロソーム溶液を96-ウェルプレートに分注し、ISを含む135μLのACNをすぐに添加した後、15uLのバッファーCを添加して、真の0分試料を調製する。
5. 15μLのNADPHストック溶液(6mM)を時間30と表記されたウェルに添加し、計時を開始する。
6.インキュベーションの最後(0分)に、内部標準オサルミドを含む135μLのACNを全てのウェル(30分及び0分)に添加する。その後、15μLのNADPHストック溶液(6mM)を、時間0と表記されたウェルに添加する。
7.クエンチングの後、反応混合物を3220gで10分間遠心分離する。
8. LC/MS分析のために、各ウェルからの50μLの上清を、50μLの超純水(Millipore)を含む96-ウェル試料プレートに移す。

Claims (18)

  1. 式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは水和物:
    Figure 2016525130
     (式中、
    R1は、任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
    各々のR2及びR3は、独立に、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され;
    R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり;
    環Aは、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
    各々のR5は、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
    各々のR6は、独立に、H又はC1-C3アルキルである)。
  2. R1が、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4-C6カルボシクリルであり;
    各々のR2及びR3が、独立に、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
    R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、各々独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されており;
    環Aが、N、O、又はSから選択される0〜1個の追加のヘテロ原子を有する4〜6員非芳香環であり、ここで、環Aは、1個又は2個のR5基で任意に置換されており;
    各々のR5及びR7が、独立に、ハロ;-CF3;-CN;-OR6;-N(R6)2;-C(O)C1-C4アルキル; C1-C4ハロアルキル;-OR6もしくは-N(R6)2で任意に置換されたC1-C4アルキル;ハロ、-OR6、もしくは-N(R6)2で任意に置換された-O-C1-C4アルキル;-SO2N(R6)2;-S(O)-C1-4アルキル;-SO2(C1-C4アルキル);-NR6SO2R6; 1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C5カルボシクリル;-O-(1個もしくは2個のR6基で任意に置換されたC3-C6カルボシクリル); 5〜6員ヘテロアリール;-C1-C4アルキル-C(O)O-C1-C4アルキル;又は-C(O)O-C1-C4アルキルであり;或いは
    各々のR6が、独立に、H又はC1-C4アルキルである:
    請求項1記載の化合物。
  3. 各々のR2及びR3が、独立に、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである、請求項1又は2記載の化合物。
  4. 式II-aを有する、請求項1記載の化合物
    Figure 2016525130
     (式中、R10は、CR11又はNであり;かつR11は、-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、メトキシ、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、t-ブチル、シクロプロピル、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-シクロプロピル、-1-メチル-シクロプロピル、又はピラゾリルである)。
  5. R1が、1〜2個のR7基で任意に置換されたC4又はC6シクロアルキルであり、R1と関連したR7がハロである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R1が、
    Figure 2016525130
     である、請求項5記載の化合物。
  7. 環Aが:
    Figure 2016525130
     であり、ここで、
    Figure 2016525130
     が、式のアミド部分への環Aの結合を表し、
    Figure 2016525130
     が、R4への環Aの結合を表し;かつ環Aの各々の員が、1個又は2個のR5基で任意に置換されている、請求項5記載の化合物。
  8. 環Aが:
    Figure 2016525130
     である、請求項7記載の化合物。
  9. R4が、アリール又はヘテロアリールであり、各々のアリール又はヘテロアリールが、1〜3個のR7基で任意に置換されている、請求項7記載の化合物。
  10. R4が:
    Figure 2016525130
     であり、ここで、R4の各々の員が、1個又は2個のR7基で任意に置換されており、各々のR7が、独立に、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、又はN(R6)2である、請求項9記載の化合物。
  11. R4が:
    Figure 2016525130
     であり、ここで、R100が、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、又はN(R6)2であり、R101が、H、F、又はメチルである、請求項10記載の化合物。
  12. 表1の化合物のうちのいずれか1つから選択される化合物。
  13. 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物;及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  14. 癌の治療において有用な第2の治療剤をさらに含む、請求項13記載の組成物。
  15. 患者におけるα-ケトグルタレートからR(-)-2-ヒドロキシグルタレートへのNAPH依存的還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要としている該患者に、請求項13記載の組成物を投与する工程を含む、前記方法。
  16. 前記IDH1突然変異が、IDH1 R132H又はR132C突然変異である、請求項15記載の方法。
  17. 前記癌が、患者における神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌から選択される、請求項15記載の方法。
  18. それを必要としている前記患者に、癌の治療において有用な第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項17記載の方法。
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