EA027113B1 - Регуляторы пути комплемента и их применение - Google Patents

Регуляторы пути комплемента и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA027113B1
EA027113B1 EA201492023A EA201492023A EA027113B1 EA 027113 B1 EA027113 B1 EA 027113B1 EA 201492023 A EA201492023 A EA 201492023A EA 201492023 A EA201492023 A EA 201492023A EA 027113 B1 EA027113 B1 EA 027113B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
indol
imidazole
benzo
carbonitrile
Prior art date
Application number
EA201492023A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492023A1 (ru
Inventor
Кристофер Майкл Адамс
Чарльз Бабу
Цзянь Дин
Такеру Ехара
Кит Джендза
Нань Цзи
Раджешри Ганеш Карки
Тосио Каванами
Лян Сюэ
Нелло Майнольфи
Джеймс Дж. Пауэрс
Майкл Х. Серрано-Ву
Чунь ЧЖАН
Майкл Пол Каппарелли
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48626502&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027113(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201492023A1 publication Critical patent/EA201492023A1/ru
Publication of EA027113B1 publication Critical patent/EA027113B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), способу получения соединений по изобретению и их терапевтическому применению. В настоящем изобретении предлагаются также комбинации фармакологически активных агентов и фармацевтические композиции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к ингибированию альтернативного пути активации комплемента и, в частности, к ингибированию фактора В комплемента у пациентов, страдающих от состояний и заболеваний, связанных с активацией альтернативного пути комплемента, таких как возрастная макулодистрофия, диабетическая ретинопатия и родственные офтальмологические заболевания.
Уровень техники
Система комплемента является важнейшим компонентом гуморальной иммунной системы и включает в себя группу белков, которые обычно находятся в неактивном состоянии. Указанные белки организованы по трем путям активации: классическому, лектиновому и альтернативному пути (У.М. Ио1ет8, Ιη СНшса1 1ттипо1оду: Ргтс1р1е8 апй РгасИсе, ей. К.К.. Ρίαίι. МокЬу Рте88; 1996, 363-391). Молекулы микроорганизмов, антитела или клеточные компоненты могут активировать указанные пути, что приводит к образованию комплексов протеаз, известных как С3-конвертаза и С5-конвертаза. Классический путь представляет собой кальций/магнийзависимый каскад, который обычно активируется путем образования комплексов антиген-антитело. Он также может быть активирован независимым от антитела способом за счет связывания С-реактивного белка, образовавшего комплекс с лигандом, а также может быть активирован многими патогенами, включая грамотрицательные бактерии. Альтернативный путь представляет собой магнийзависимый каскад, который активируется осаждением и активацией С3 на некоторых восприимчивых поверхностях (например, на полисахаридах клеточной стенки дрожжей и бактерий и на некоторых биополимерных материалах).
Фактор В может быть подходящей мишенью для ингибирования амплификации указанных путей комплемента, поскольку его концентрация в плазме крови человека, как правило, составляет приблизительно 200 мкг/мл (или приблизительно 2 мкМ), и было показано, что он является критическим ферментом для активации альтернативного пути комплемента (Р.Н. Ьекауте апй Ий. Ми11ег-ЕЬегЬатй. I. Ехр. Мей., 1978; 148: 1498-1510; ЕЕ. Уо1апак15 е! а1., Хеи Епд. I. Мей., 1985; 312:395-401).
Макулодистрофия является клиническим термином, который используется для описания семейства заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей центрального зрения, связанной с аномалиями оболочки Бруха, сосудистой оболочки глаза, невральной ретины и/или пигментного эпителия сетчатки. В центре сетчатки находится желтое пятно, размер которого составляет приблизительно от 1/3 до 1/2 см в диаметре. Желтое пятно сетчатки обеспечивает детальное видение, особенно в центре (в фовеолярной зоне), вследствие того, что колбочки сетчатки глаза имеют высокую плотность, и вследствие большого отношения ганглионарных клеток к фоторецепторным клеткам. Кровеносные сосуды, ганглионарные клетки, внутренний ядерный слой и клетки, а также плексиформные слои все смещаются в сторону (вместо того, чтобы оставаться над фоторецепторными клетками) и, тем самым, открывают свету более прямой путь к колбочкам сетчатки глаза. Под сетчаткой находится сосудистая оболочка, часть сосудистой оболочки глазного яблока и пигментный эпителий сетчатки глаза (КРЕ), который располагается между невральной ретиной и сосудистой оболочкой глаза. Кровеносные сосуды собственно сосудистой оболочки глаза обеспечивают питание сетчатки и ее зрительных клеток.
Возрастная макулодистрофия (ЛМИ), наиболее распространенная форма макулодистрофии, связана с прогрессирующей потерей остроты зрения в центральной части поля зрения, изменением цветового зрения и нарушением адаптации глаза к темноте и чувствительности. Два основные клинические проявления ЛМЭ были описаны как сухая, или атрофическая, форма и неоваскулярная, или экссудативная, форма. Сухая форма связана с гибелью атрофических клеток центральной сетчатой оболочки или желтого пятна сетчатки, которая требуется для острого зрения, необходимого для таких видов деятельности, как чтение, вождение автомобиля или распознавания лиц. Приблизительно у 10-20% из указанных пациентов, страдающих от ЛМЭ, возникает вторая форма ЛМЭ, известная как неоваскулярная ЛМЭ (называемая также влажной ЛМЭ).
Неоваскулярная ЛМЭ характеризуется аномальным ростом кровеносных сосудов под пятном сетчатки и пропотеванием жидкости через сосуды, в результате чего возникают смещение сетчатки, кровоизлияния и рубцевание. Все это приводит к ухудшению зрения в течение периода времени от недель до нескольких лет. Случаи неоваскулярной ЛМЭ возникают в результате промежуточной или прогрессирующей стадии сухой ЛМЭ. Неоваскулярная форма ответственна за 85% случаев наступления практической слепоты, вследствие ЛМЭ. При неоваскулярной ЛМЭ, поскольку через аномальные кровеносные сосуды происходит утечка жидкости и крови, образуется рубцовая ткань, которая разрушает центральную сетчатку.
Новые кровеносные сосуды при неоваскулярной ЛМЭ, как правило, возникают из сосудистой оболочки и их называют хориоидальной неоваскуляризацией (СИУ). Патогенез новых хориоидальных сосудов еще плохо изучен, однако считается, что важную роль играют такие факторы, как воспаление, ишемия и местное продуцирование ангиогенных факторов. В опубликованном исследовании высказано предположение, что СИУ вызвана активацией комплемента в лазерной модели мыши (Вога Р.8., I. 1ттипо1. 2005; 174; 491-497).
Имеющиеся данные о генетике человека подразумевают вовлечение системы комплемента, в частности, альтернативного пути, в патогенез возрастной макулодистрофии (ЛМЭ).
- 1 027113
Существенные связи были обнаружены между ΆΜΌ и полиморфизмом фактора комплемента Н (СРН) (Ебтеатбк А.О., е! а1., Сотр1етеп! ГасЮг Н ро1утогр1икт аиб аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. δοίепсе, 2005 Арг. 15; 308(5720):421-4; Надетап С.8., е! а1., А соттоп Нар1о1уре ίη Не сотр1етеп! геди1а!огу депе ГасЮг Н (НР1/СРН) ргеб1крокек тбМбиа1к Ю аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. Ргос. Ыаб. Асаб. 8сГ И8А, 2005 Мау 17; 102 (20):7227-32; Натек ТЬ., е! а1., Сотр1етеп! ГасЮг Н уапап! шстеакек Не пкк оГ адеге1а!еб таси1аг бедепетабоп. 8аепсе, 2005 Арг 15; 308 (5720):419-21; К1еш К.1., е! а1., Сотр1етеп! ГасЮг Н ро1утогрЫкт ш аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. 8аепсе, 2005 Арг 15; 308 (5720):385-9; Ьаи Ь.1, е! а1., Аккоаабоп о! Не У402Н ро1утотрЫкт ш сотр1етеп! Гас!ог Н депе апб пеоуакси1ат аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп ш СЫпеке рабеп!к. 1пуек!. Орб!ба1то1. νίκ. 8с1, 2006 Аид; 47 (8): 3242-6; §1топеШ Р., е! а1., Ро1утогрЫкт р.402У>Н ш !1е сотр1етеп! Гас!ог Н рго!ет ίκ а Г1кк Гас!ог Гог аде ге1а!еб таси1аг бедепегабоп ш ап Пабап рори1абоп. Вг. 1. Орб!ба1то1., 2006 8ер; 90 (9): 1142-5; и 2агерагк1 8., е! а1., 8!топд аккотабоп оГ !1е У402Н уапап! ш сотр1етеп! Гас!ог Н а! 1ц32 νίΐΠ киксерЦЫШу !о аде-ге1а!еб таси1аг бедепегабоп. Ат. 1. Нит. Сепе!. 2005 1и1; 77(1):149-53), фактора комплемента В (СРВ) и комплемента С2 (Со1б В., е! а1., Vабабоη ш Гас!ог В (ВР) апб сотр1етеп! сотропеп! 2 (С2) депек ίκ аккота!еб νίί! аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. Ыа!. Сепе!. 2006 Арг; 38(4):458-62 и 1акоЬкбо!бт 1., е! а1., С2 апб СРВ депек ш адеге1а!еб таси1ора1бу апб 1оиИ асбоп νί!Π СрН апб 6ОС387715 депек. РЬо8 Опе. 2008 Мау 21; 3(5):е2199) и совсем недавно комплемента С3 (Иекрбе! Ό.Ό., е! а1., Сотр1етеп! сотропеп! С3 апб пкк оГ аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. Орб!ба1то1оду. 2009 Маг; 116 (3):474-480. е2; Мабет 1.В., е! а1., Vабабоη ш сотр1етеп! Гас!ог 3 1к аккоаа!еб νίί! пкк оГ аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. Ыа!. Сепе!. 2007 Ос!; 39 (10):1200-1 и Рагк К.Н., е! а1., Сотр1етеп! сотропеп! 3 (С3) Нар1о1урек апб пкк оГ абуапсеб аде-ге1а!еб таси1аг бедепетабоп. 1пуек1. Орб!ба1то1. V®. 8с1 2009 1и1; 50(7): 3386-93. ЕриЬ 2009 РеЬ 21). Вместе взятые, генетические вариации компонентов СРН, СРВ и С3 альтернативного пути могут предсказать клинический исход почти в 80% случаев.
Пока не подтверждена медикаментозная терапия для сухой АМЭ, а многие пациенты с неоваскулярной АМЭ становятся практически слепыми, несмотря на существующие методы лечения с использованием анти-VЕСР агентов, таких как Ьисепбк. Таким образом, было бы желательно разработать терапевтические средства для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных комплементом и, в частности, для лечения АМЭ.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые регулируют и, предпочтительно, ингибируют, активацию альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения, которые регулируют и, предпочтительно, ингибируют активность фактора В и/или опосредованную фактором В активацию пути комплемента. Подобные регуляторы фактора В, предпочтительно, представляют собой обладающие высоким сродством ингибиторы фактора В, которые подавляют каталитическую активность комплемента фактора В, такого как фактор В приматов и, в особенности фактор В человека.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют или подавляют амплификацию системы комплемента, вызванную активацией С3, независимо от начального механизма активации (в том числе, например, активации классического, лектинового или альтернативного путей).
В данном описании приведены различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что отличительные признаки, указанные в каждом варианте осуществления настоящего изобретения, могут быть объединены с другими указанными отличительными признаками и, тем самым, могут быть предложены дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с некоторыми аспектами, представленные в данном описании модуляторы фактора В являются соединениями формулы (I) и их солями и таутомерами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с определением формулы (I) или его подформул и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается комбинация, в частности, фармацевтическая комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения, в соответствии с определением формулы (I) или его подформул, и один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения или предотвращения опосредованных комплементом заболеваний, при этом способ включает стадии идентификации пациента, нуждающегося в лечении с использованием средств модуляции комплемента, и введение соединения формулы (I) или его подформул. Опосредованные комплементом заболевания включают офтальмологические заболевания (в том числе, раннюю или неоваскулярную возрастную макулодистрофию и географическую атрофию сетчатки), аутоиммунные заболевания (в том числе, артрит, ревматоидный артрит), заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистые заболевания.
Другие аспекты настоящего изобретения обсуждаются ниже.
- 2 027113
Подробное описание изобретения
Как указано выше, в настоящем изобретении предлагаются соединения, которые модулируют активацию фактора В и/или опосредованную фактором В передачу сигнала в системе комплемента. Подобные соединения могут быть использованы в условиях ίη νίίτο или ίη νίνο для модулирования (предпочтительно, ингибирования) активности фактора В в различных контекстах.
В соответствии с первым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) и их соли и таутомеры, которые модулируют альтернативный путь системы комплемента.
где '' обозначает одинарную или двойную связь;
X обозначает N или СН;
Υ обозначает Ν(Η), О или 8;
в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода или К4;
К1 обозначает атом галогена, гидроксил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6алкокси, галогено-С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси, галогено-С1-С6-алкокси, 8(О)рС1-С6алкил, СΗ2NΗС(О)С1-С4-алкил или ОСН2С(О)К7;
р равно 0, 1 или 2;
К2 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил или атом галогена;
К3 обозначает атом водорода, атом галогена, циано, С1-С4-алкил, галогено-С1-С4-алкил, СН2С(О)К7, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8, где фенил или гетероарил необязательно замещен 0, 1 или 2 С1-С4-алкильными группами и где алкил и галогеноалкил необязательно замещены 0 или 1 гидроксигруппой;
К4 обозначает 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных в каждом случае из атома галогена и С1-С6-алкила;
К5 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, галогено-С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил или 5или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8; или же
К3 и К5, взятые вместе, образуют двухвалентную группу -СН2-СН2- или -ΟΗ2-Ν(Η)-;
К6 обозначает атом водорода, гидрокси, амино, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, амино-С1-С6-алкиламино, [СКА2]ПК7, [СКА2]ПС(О)К7, О[СКА2]ПК7, 1МНС(О)С1-С6-алкил, NΗ8(О2)С1-С6-алкил, (СН+К. ОЩЩЦК9, С(О)К7, N(11)|СН'';|.К . О[СК+]пС(О)К7, ^Н)[СКА2]пС(О)К7 или тетразолил; или же
СК5К6 в комбинации образуют двухвалентную карбонильную группу, двухвалентную группу =СН2 или циклопропил, при этом циклопропил необязательно замещен с помощью СО2Н или СН2ОН;
η принимает значения 1, 2, 3 или 4;
КА независимо выбран в каждом случае из атома водорода, атома галогена или С1-С4-алкила;
К7 обозначает гидрокси, С1-С4-алкокси, амино или моно- и ди-С1-С4-алкиламино;
К8 обозначает атом водорода или атом галогена;
К9 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов цикла, выбранных из Ν, О или 8, и необязательно замещенный 0, 1 или 2 С1-С4-алкильными группами.
В соответствии со вторым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) и их соли и таутомеры, которые модулируют альтернативный путь системы комплемента.
- 3 027113
где Ζ обозначает одинарную или двойную связь;
X обозначает N или СН;
Υ обозначает Ν(Η), О или 8;
в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода или К4;
К1 обозначает атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси, галогено-С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси, галогено-С1-С6-алкокси, 8(О)рС1-С6-алкил, ί.Ή2ΝΗί.’(ϋ)ί.’ιС4-алкил или ОСН2С(О)К7;
р равно 0, 1 или 2;
К2 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил или атом галогена;
К3 обозначает атом водорода, атом галогена, циано, С1-С4-алкил, галогено-С1-С4-алкил, СН2С(О)К7, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8, где фенил или гетероарил необязательно замещен 0, 1 или 2 С1-С4-алкильными группами и где алкил и галогеноалкил необязательно замещены 0 или 1 гидроксигруппой;
К4 обозначает 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных в каждом случае из атома галогена и С1-С6-алкила;
К5 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, галогено-С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил или 5или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатомов цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8; или же
К3 и К5, взятые вместе, образуют двухвалентную группу -СН2-СН2-;
К6 обозначает атом водорода, гидрокси, амино, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, амино-С1-С6-алкиламино, СН2К7, NΗС(О)С1-С6-алкил, Ν^^^-^^™, С(О)1МН2, СО2Н, ОСКА2С (О)К7 или N (Н)СКА2С(О)К7; или же СК5К6 в комбинации образуют двухвалентную карбонильную группу или двухвалентную группу =СН2;
КА независимо выбран в каждом случае из атома водорода или С1-С4-алкила;
К7 обозначает гидрокси, С1-С4-алкокси, амино или моно- и ди-С1-С4-алкиламино.
В соответствии с третьим вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, и их соли и таутомеры по первому или второму варианту осуществления настоящего изобретения, в соответствии с формулой (1а)
В соответствии с четвертым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 3, где К4 отсутствует.
В соответствии с пятым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 4, где К3 обозначает атом водорода, атом хлора или фенил.
В соответствии с шестым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 5, где К3 обозначает атом водорода.
В соответствии с седьмым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются со- 4 027113 единения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 6, где К2 обозначает метил.
В соответствии с восьмым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 7, где К1 обозначает атом галогена, С1-С4-алкил, винил, циклопропил, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4алкокси-С1 -С4-алкил, С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкокси, циклопропил-С1 -С4-алкокси, галогено-С1 -С4-алкокси или §(О)2С1-С4-алкил.
В соответствии с девятым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 8, где К1 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, циклопропил, атом брома или дифторметокси.
В соответствии с десятым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 9, где К5 обозначает атом водорода, метил, этил, циклопропил или трифторметил.
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 10, где К6 обозначает атом водорода, гидрокси, метокси, амино, моно- и диметиламино или СН2К7; а К7 обозначает гидрокси, амино, Ы(Н)СН3 или Ы(СН3)2.
В соответствии с двенадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 11, где К5 обозначает метил или трифторметил; К6 обозначает гидрокси, метокси, амино, метиламино или СН2К7; а К7 обозначает гидрокси, амино, Ы(Н)СН3 или Ы(СН3)2. Некоторые предпочтительные соединения по двенадцатому варианту осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых К6 обозначает гидрокси, метокси, амино или метиламино.
В соответствии с тринадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 12, где X обозначает Ν, а Υ обозначает Ν/Н). Указанные соединения, соответствующие двенадцатому варианту осуществления настоящего изобретения, в данном описании обозначают также как соединения формулы (II)
Соединения формулы (II) существуют в виде смеси таутомеров, в которых атом водорода имидазольного цикла может быть таутомеризован между двумя атомами азота имидазольного цикла, как показано ниже:
В том случае, когда в данном описании дается ссылка на цианобензимидазол формулы (II), то следует понимать, что ссылка на одну таутомерную форму будет включать и другую таутомерную форму, а также их смеси.
В соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 12, где X обозначает Ν, а Υ обозначает О. Указанные соединения, соответствующие тринадцатому варианту осуществления настоящего изобретения, в данном описании обозначают также как соединения формул (Ша) и (ШЬ)
- 5 027113
В соответствии с пятнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 12, где X обозначает Ν, а Υ обозначает 8. Указанные соединения, соответствующие четырнадцатому варианту осуществления настоящего изобретения, в данном описании обозначают также как соединения формул (1Уа) и (1УЬ)
В соответствии с шестнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 12, где X обозначает СН, а Υ обозначает Ν(Η), О или 8.
Указанные соединения, соответствующие пятнадцатому варианту осуществления настоящего изобретения, в данном описании обозначают также как соединения формул (Уа) и (УЬ)
В соответствии с семнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с первым вариантом осуществления, где К8 обозначает атом водорода.
В соответствии с восемнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с первым вариантом осуществления, где К8 обозначает атом фтора.
В соответствии с девятнадцатым вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения, их соли и таутомеры, в соответствии с первым вариантом осуществления, где в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода;
К1 обозначает метил, гидроксил или метокси;
К2 обозначает метил;
К3 обозначает атом водорода, атом хлора или фенил;
К4 отсутствует;
К5 обозначает атом водорода, метил, этил или трифторметил;
К6 обозначает амино, СО2Н, (СН2)ПС(О)К7 или (СН2)п-тетразолил; п принимает значения 1, 2 или 3;
X обозначает Ν;
Υ обозначает ΝΗ или О.
- 6 027113
В некоторых соединениях по девятнадцатому варианту осуществления настоящего изобретения К6 обозначает амино, СО2Н, (СН2)ПСО2Н или СН2-тетразолил, а η принимает значения 1, 2 или 3.
В соответствии с двадцатым вариантом осуществления настоящего изобретения индивидуальными соединениями по изобретению являются соединения, которые перечислены ниже в разделе Примеры.
В соответствии с некоторыми аспектами соединение выбрано из группы, которая включает:
(±)-2-(((2-аминоэтил)амино)(5-(дифторметокси)-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензо[<4] имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4ил)(метиламино)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+) и (-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+) или (-)-2-(1-(З-хлор-5-(дифторметокси)-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидозол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол4-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидозол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4- 7 027113 ил)этил)-1Н-Оензо[61имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4 ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4 ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2- (2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
( + )-2- (2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Ниндол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Ниндол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(амино-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(амино-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5- (2Нз)метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н- 8 027113 бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1НСензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-(2-метоксиэтокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1НСензо[ά]имидазол-5-карОонитрил;
2-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[ά]оксазол·
5- карбонитрил;
2-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[ά]оксазол·
6- карбонитрил;
2-((7-фтор-5-метокси-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((7-хлор-5-(2Н3) метокси-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
и (+)-2-((5-((1-метоксипропан-2-ил)окси)-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-(( 5-этокси-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил) (гидрокси)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(( 5-этокси-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил) (гидрокси)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-ИНДОЛ-4ил)метил)-1Н-бензо[ά] имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά] имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((7-хлор-5-(2Н3) метокси-1Н-ИНДОЛ-4ил)(гидрокси)метил)бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
- 9 027113 (+)-2-(1-(5-этокси-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2- (1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 гидроксиэтил)-1Н-бензо[6]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-( (2Нз)метил(метокси) (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-( (2Н3)метил(метокси) (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( +)-2-(1-(2Нз) метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( -) -2-(1-(2Нз) метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( +)-2-( (3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил;
- 10 027113 (-)-2-((3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-б-карбонитрил;
(-)-2-(1-(3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-0ензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + ) -2- ( (4- (1- (5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил) -1гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-5-ил)окси)ацетамид;
( + ) -2- ( (4- (1- (5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил) -1гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2- (2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил1Н-ИНДОЛ-4-ил)этил)-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2 трифтор-1-(5—метокси—7-метил-1Н-индол—4-ил)этокси)ацетат;
(+)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусная кислота;
(-)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусная кислота;
(+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
- 11 027113 (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-изопропокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(диметиламино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(амино(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-ΙΙметиламино) этил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-ΙΙметиламино) этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((диметиламино)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(2-амино-1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2(метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил;
2-((5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-(аминометил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
- 12 027113
Ы-((4-((5-циано-1Н-бензо[Ы]имидазол-2-ил)метил)-7-метил1Н-индол-5-ил)метил)ацетамид;
2-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-7-фтор-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [Ы]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-винил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-метоксиметил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метил-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-фтор-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-фтор-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
б-хлор-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-метокси-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5-(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5-(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4ил) (гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил ;
(+)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
- 13 027113 (-)-2-((5-этпл-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4ил) (гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-( гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил) 1Н-0ензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил) 1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-( гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)1Н-0ензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-( гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)1Н-Сензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) (гидрокси)метил)-4метил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) (гидрокси)метил)-4метил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4ил) (гидрокси)метил)- 6-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) (метокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил) (5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метокси)уксусная кислота;
(+)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил) (метокси)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил) (метокси)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
- 14 027113 (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(этокси)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(2метоксиэтокси)метил)бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5—этил—7-метил-1Н—индол—4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5—этил—7-метил-1Н—индол—4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-пропил-1Н-индол-4-ил)этил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
- 15 027113 (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксипропил)-ΙΗбензо [Ц]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-(циклопропил(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) (гидрокси) (фенил)метил) 1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( +)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксизтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( +)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксизтил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-( 5-циклопропил-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н· индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбоыитрил;
( + )-2- (2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-(гидроксиметил)-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( + )- 4-(1-( 5-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор· 1-гидроксиэтил)-Ν,7-диметил-1-индол-5-карбоксамид;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5,7-диметил-ΙΗ-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
- 16 027113 (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΊΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-(1-( 5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-( 5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((З-бром-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил,·
2-((З-хлор-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((3-хлор-5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-этил-7-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2(гидрокси(3,5, 7-триметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
2-((3-циано-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((3-циано-5-этил-7-метил-1Н-ИНДОЛ-4ил)(метокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-этил-7-метил-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5тетрагидробензо[сб]индол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5тетрагидробензо[сб]индол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5тетрагидробензо[сб]индол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(-)-2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5- 17 027113 тетрагидробензо[ссЗ]индол-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(амино-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(амино-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [6]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(амино-(5-этил-7-метил-ΙΗ-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(амино-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(амино-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(амино-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) (метиламино)метил)-ΙΗбензо [сЗ] имидазол-5-карбонитрил;
(+)-Ν-((5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)метансульфонамид;
(+)-Ν-((5-циано-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-ΙΗиндол- 4-ил) метил) ацетамид;
(+)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [сЗ] имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+1-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [сЗ] имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5—циклопропил—7-метил—1Н—индол—4— ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-ΙΗ-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[сЗ]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) 1Н-бензо [сЗ] имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
- 18 027113 (±)-2-(1-(5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)1Н-бензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1(диметиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
( +) -2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-0ром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5, 7-диметил-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ)-2-гидроксиэтил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-(5-этил-7метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусная кислота;
2-((7-хлор-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((7-этил-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
- 19 027113
2-((7-бром-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5-карбонитрил;
2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [ ¢3.] имидазол-5-карбонитрил;
2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-ΙΗбензо [ ¢3] имидазол-5-карбонитрил;
2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-ΙΗбензо [3] имидазол-5-карбонитрил;
2-((5-этил-7-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4ил) метил) -1Н-бензо [<3]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5-этил-7-метил-3-фенил-1Н-индол-4ил)((гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7—диметил—3—фенил—1Н—индол—4— ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5,7-диметил-3-фенил-1Н-индол-4ил) (гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5,7-диметил-З-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ΙΗ-индол4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-З-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-((5,7-диметил-З-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-((5,7-диметил-З-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
2-(2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропан-2-ил)-ΙΗбензо [3]имидазол-5-карбонитрил;
2-((5,7-диметилиндолин-4-ил)метил)-1Н-бензо[3]имидазол-5карбонитрил;
(+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)1Н-бензо[3]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[3]оксазол-5-карбонитрил;
- 20 027113 (-)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2- (2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-суапобензо[ά]оксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусная кислота;
(±)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[б]тиазол-6-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензофуран-6-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензофуран-5-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗиндол- 6-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗиндол- 5- карбонитрил ;
(+)-этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2 трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)ацетат;
(-)-этил 2- (1- (5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2 трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)ацетат;
- 21 027113 (±)-2-(1- (5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)-2-фторуксусная кислота;
(±)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)1- ( (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(б-метокси-8-метил-5-(трифторметил)-1,3,4,5тетрагидропирроло[4,3,2-бе]изохинолин-5-ил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил-1Н-0ензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-(5циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусная кислота;
(+)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[б]тиазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]тиазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(амино-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[б]тиазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-ИНДОЛ-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-ИНДОЛ-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-амино-1-(6-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
- 22 027113 (±)-2-(1-(б-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6-карбонитрил;
(-) -2- (1- (2Н3) метокси-1- (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил) этил) -1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
( + )-2-(1- (2Н3) метокси-1- (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил) этил) -1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(2Н3)-метокси-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2,2,2-трифтор-1-(2Н3)-метокси-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(+) или (-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 (метиламино)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(-)-2-(1—гидрокси—1—(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-ΙΗ-индол-4ил) (гидрокси)метил)бензо[б]тиазол-6-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-ΙΗиндол- 5- карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензофуран-5-карбонитрил;
(+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензо[б]тиазол-5-карбонитрил, (±)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]тиазол-6-карбонитрил;
(±)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)—1Н—индол—6—карбонитрил;
- 23 027113 (±)-2-(1—гидрокси—1—(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензофуран-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]тиазол-6-карбонитрил;
(±)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензофуран-6-карбонитрил;
(±)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензофуран-6-карбонитрил;
(±)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензофуран-5-карбонитрил;
(±)-3-(1-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)-2,2-диметилпропановая кислота;
(±) -2- (2,2,2-трифтор-1-((2-гидроксиэтил)амино)-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
(±)-2-((1- (5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2трифтор-1-(5—метокси-7—метил-1Н-индол—4—ил)этил)амино)уксусная кислота;
(+) или (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-гидрокси-7 метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил;
(±)-2-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота;
(±)-2-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота;
(±)-этил 2-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-2-(5-метокси-7 метил-ΙΗ-индол-4-ил)пропаноат;
(±)— 3—(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)пропановая кислота;
(±)-2-(3-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-ИНДОЛ-4ил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-4-(5-циано-1-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
(±)— 3—(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7- 24 027113 метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпропионовая кислота;
(±)-2-(3-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2метилпропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(-)-3-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)пропановая кислота;
(+)-3-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)пропановая кислота;
(+)-4-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
(-)-4-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
(+)-4-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)пентановая кислота;
(±)-2-(4-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-3метилбутил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(2Н-тетразол5-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(2Н-тетразол5-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-2-(2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(2Н-тетразол5-ил)пропан-2-ил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил;
(+)-4-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота;
(±)-3-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
(±)-5-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-5-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота;
(±)-2-(1-(6-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
(±)-3-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;
и их соли, стереоизомеры, рацематы и таутомеры.
В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем изобретении предлагаются синтетические промежуточные соединения, которые подходят для получения соединений формул (I), (1а), (II), (111а), (ШЬ), (1Уа), (1УЬ), (Уа) и (УЬ).
Синтетические промежуточные соединения выбраны из группы, которая включает
- 25 027113
и их соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения по любой из формул (I), (1а), (II), (111а), (ШЬ), (1Уа), (1УЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются комбинации, в частности фармацевтические комбинации, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения по любой из формул (I), (1а), (II), (111а), (ШЬ), (1Уа), (1УЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы регулирования активности альтернативного пути комплемента у субъекта, при этом указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любой из формул (I), Ца), (II), (Ша), (ШЬ), ЦУа), ЦУЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул.
- 26 027113
В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения расстройства или заболевания у субъекта, которое опосредуется активацией комплемента, в частности, опосредуется активацией альтернативного пути комплемента, при этом указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любой из формул (I), (1а), (II), (111а), (ШЬ), (1Уа), (1УЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения возрастной макулодистрофии у субъекта, при этом указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любой из формул (I), (1а), (II), (111а), (ШЬ), (1Уа), (1УЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается применение соединений по любой из формул (I), (Ш), (II), (Ша), (ШЬ), ^Уа), ([УЬ), (Уа), и (УЬ) или их подформул для использования при изготовлении лекарственного средства и, в частности, для использования при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения или заболевания у субъекта, которое опосредуется активацией комплемента или активацией альтернативного пути комплемента. В соответствии с некоторыми другими аспектами, настоящее изобретение относится к применению соединения по любой из формул (I), (Ш), (II), (Ша), (ШЬ), 01Уа), 01УЬ), (Уа) и (УЬ) или их подформул при лечении возрастной макулодистрофии.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается комбинация, в частности, фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, в соответствии с определением формул (I), (Ш), (II), (УП) или их подформул, или любого из раскрытых соединений по настоящему изобретению и один или несколько терапевтически активных агентов (предпочтительно выбранных из тех, которые перечислены ниже).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы:
или его соли, ротамеры, диастереомеры или энантиомеры. Хиназолиновое соединение данного варианта осуществления настоящего изобретения пригодно для использования в основанных на флуоресценции анализах конкурентного связывания для измерения величин Κ.'50 ингибиторов фактора В, таких как соединения по любому из вариантов осуществления с 1 по 20.
Для целей толкования данного описания, будут применяться следующие определения, а там, где это необходимо, термины, которые используют в единственном числе, будут также включать и множественное число, и наоборот.
В данном описании термин алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе, имеющей вплоть до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкил относится к углеводородным радикалам, имеющим от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Отдельные примеры алкила включают, однако этим не ограничиваясь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
В данном описании термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группы, определение которой дано выше, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Она включает в себя от 1 до 20 атомов углерода и, если не указано иное, алкилен относится к группам, содержащим от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Отдельные примеры алкилена включают, однако этим не ограничиваясь, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, нбутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3метилгексилен, 2,2-диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен, ндецилен и т.п.
В данном описании термин галогеноалкил относится к алкилу, определение которого дано выше, замещенному одной или несколькими галогеновыми группами, определение которых приведено в данном описании. Галогеноалкил может быть моногалогеноалкилом, дигалогеноалкилом или полигалогеноалкилом, в том числе пергалогеноалкилом. Моногалогеноалкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеноалкильные и полигалогеноалкильные группы могут иметь в алкиле два или несколько одинаковых атомов галогена или включать комбинацию различных
- 27 027113 галогеновых групп. Как правило, полигалогеноалкил содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Не ограничивающие настоящее изобретение примеры галогеноалкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеноалкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена.
Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей в цикле 6-20 атомов углерода. Как правило, арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, имеющий 6-20 атомов углерода.
Кроме того, термин арил в данном описании относится к ароматическому заместителю, который может быть одиночным ароматическим циклом или содержать несколько ароматических циклов, сконденсированных друг с другом.
Не ограничивающие настоящее изобретение примеры включают фенил, нафтил или тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен 1-4 заместителями, такими как алкил, трифторметил, циклоалкил, атом галогена, гидрокси, алкокси, ацил, алкил-С-(О)-О-, арил-Ο-, гетероарил-О-, амино, тиол, алкил-δ-, арил-δ-, нитро, циано, карбокси, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил^(О)-, сульфонил, сульфонамидо, фенил и гетероциклил.
В данном описании термин алкокси относится к группе алкил-О-, где определение алкила приведено выше. Отдельные примеры алкокси включают, однако этим не ограничиваясь, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п.
Как правило, алкоксигруппы включают приблизительно 1-7, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода.
В данном описании термин гетероциклил или гетероцикло относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому циклу или циклической системе, например, к циклической системе, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую циклическую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где N и δ необязательно могут также быть окислены до различных степеней окисления. Г етероциклическая группа может быть присоединена к гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые циклы, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
Термин гетероциклил далее относится к гетероциклическим группам, которые определены в данном описании, замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(c) галогено;
(Б) оксо, т.е. =О;
(е) амино, алкиламино или диалкиламино;
(ί) алкокси;
(д) циклоалкил;
(И) карбоксил;
(ί) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(ί) алкил-О-С(О)-;
(k) меркапто;
(l) нитро;
(т) циано;
(п) сульфамоил или сульфонамидо;
(о) арил;
(р) алкил-С(О)-О;
(ц) арил-С(О)-О;
(г) арил-δ-;
(8) арилокси;
(ΐ) алкил-δ-;
(и) формил, т.е. НС(О)-;
(ν) карбамоил;
(те) арилалкил;
(х) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-С(Ο)-NН-, алкиламино, диалкиламино или атомом галогена.
- 28 027113
В данном описании термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам с 3-12 атомами углерода. Если не указано иное, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим в кольце от 3 до 9 атомов углерода или от 3 до 7 атомов углерода, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, или двумя, или тремя или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, атом галогена, оксо, гидрокси, алкокси, алкил-С(О)-, ациламино, карбамоил, алкил-ΝΗ, (алкил)2Н-, тиол, алкил-8-, нитро, циано, карбокси, алкил-О-С(О)-, сульфонил, сульфонамидо, сульфамоил и гетероциклил. Отдельные примеры моноциклических углеводородных групп включают, однако этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и т.п. Примеры бициклических углеводородных групп включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п.
Примеры трициклических углеводородных групп включают адамантил и т.п.
В данном описании термин арилокси относится к группе -О-арил и -О-гетероарил, где арил и гетероарил определены в данном описании.
В данном описании термин гетероарил относится к (5-14)-членной моноциклической, или бициклической, трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8. Как правило, гетероарил обозначает (5-10)-членную циклическую систему (например, (5-7)-членный моноцикл или (8-10)-членный бицикл) или (5-7)-членную циклическую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к группе, в которой гетероароматический цикл конденсирован с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими циклами, где радикал или место присоединения находится на гетероароматическом цикле. Не ограничивающие настоящее изобретение примеры включают 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил,
1- , 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил,
2- , 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, однако этим не ограничиваясь, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Гетероарильная группа может быть замещена от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(c) галогено;
(ά) оксо, т.е. =О;
(е) амино, алкиламино или диалкиламино;
(ί) алкокси;
(д) циклоалкил;
(П) карбоксил;
(ί) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(ί) алкил-О-С(О)-;
(к) меркапто;
- 29 027113 (1) нитро;
(т) циано;
(п) сульфамоил или сульфонамидо;
(о) арил;
(р) алкил-С(О)-О;
(ср арил-С(О)-О;
(г) арил-8-;
(8) арилокси;
(ΐ) алкил-8-;
(и) формил, т.е. НС(О)-;
(ν) карбамоил;
(те) арилалкил;
(х) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-С(О)-ХН-, алкиламино, диалкиламино или атомом галогена.
В данном описании термин атом галогена или галогено относится к атому фтора, хлора, брома и йода.
В данном описании термин необязательно замещенный, если не указано иное, относится к группе, которая замещена или не замещена одним или несколькими, как правило, 1, 2, 3 или 4 подходящими отличными от водорода заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(с) галогено;
(ά) оксо, т.е. =О;
(е) амино, алкиламино или диалкиламино;
(ί) алкокси;
(д) циклоалкил;
(й) карбоксил;
(ί) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(ί) алкил-О-С(О)-;
(к) меркапто;
(1) нитро;
(т) циано;
(п) сульфамоил или сульфонамидо;
(о) арил;
(р) алкил-С(О)-О;
(ср арил-С(О)-О;
(г) арил-8-;
(8) арилокси;
(ΐ) алкил-8-;
(и) формил, т.е. НС(О)-;
(ν) карбамоил;
(те) арилалкил;
(х) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-С(О)-ХН-, алкиламино, диалкиламино или атомом галогена.
В данном описании термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются порядком расположения и конфигурацией атомов. Кроме того, в данном описании термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен у хирального центра атома углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров обозначает рацемическую смесь. Данный термин используется, где это необходимо, для обозначения рацемической смеси. Звездочка (*), приведенная в названии соединения, обозначает рацемическую смесь.
Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по крайней мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимическая конфигурация указана в соответствии с К8-системой Кана-Ингольда-Прелога. В том случае, когда соединение является чистым энантиомером, стереохимическая конфигурация у каждого хирального атома углерода может быть определено либо как К, либо как 8. Расщепленные соединения, абсолютная конфигурация которых не известна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от
- 30 027113 направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны линии Ό натрия. В некоторых соединениях, содержащих один или несколько асимметричных центров, стереоизомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии без абсолютной стереохимической идентификации (К) или (§) конфигурации и однозначно устанавливают на основе порядка элюирования (с учетом времен удерживания, обозначенных как Гг) из хиральной колонки (специалист в данной области может также определить абсолютную стереохимическую конфигурацию с использованием известных методов, таких как 2Ό ЯМР-спектроскопия или кристаллография). Некоторые из соединений, приведенных в данном описании, содержат один или несколько асимметрических центров и осей, и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимической конфигурации как (К)- или (§)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подобные возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (§)изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или же расщеплены с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может быть в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместитель в циклоалкиле может иметь цис- или транс-конфигурацию.
Предполагается, что должны быть также включены все таутомерные формы. В частности, цианозамещенные бензимидазолы по настоящему изобретению могут существовать в виде смеси таутомерных форм, например, в форме 5-цианобензимидазола и 6-цианобензимидазола. Таким образом, атом водорода в Ν-Н может обмениваться между кольцевыми атомами азота в бензимидазольном цикле. Указанные формы могут переходить одна в другую при температуре приблизительно 0°С или выше температуры приблизительно 0°С. Например, соединения формулы (II) существуют в виде смеси таутомерных форм, которые могут легко переходить одна в другую при терапевтически подходящих температурах. Для удобства только одна таутомерная форма соединений изображена в данном описании. Тем не менее, специалист в данной области техники должен признать и ему должно быть понятно, что обе таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения формулы (I) или ее подформулы, где К6 обозначает СН2К9, а К9 обозначает тетразол, изображены в данном описании в виде одной таутомерной формы. Тем не менее, специалист в данной области техники должен признать и ему должно быть понятно, что все таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Например, соединение по примеру 152 изображено как:
Тем не менее, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что указанное соединение будет обмениваться с таутомерными формами, т.е.
В данном описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли, благодаря на- 31 027113 личию амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, в частности, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетаты. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов с I по XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; наиболее пригодные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе, встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в виде таких солевых форм, как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С2-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (±)-2-(1-(6-фтор-5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-(5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
- 32 027113
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (±)-3-(5-циано-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (±)-4-(5-циано-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей СуС4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (+) и (-)-2-(1-амино-2,2,2трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[4]оксазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (±)-2-(1-амино-1-(6-фтор5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С;-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-амино-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[4]оксазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С;-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-метокси-1-(5- 33 027113 метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (+)-2-(1-гидрокси-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-амино-1-(5-этил7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-амино-2,2,2трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается (-)-2-(1-амино-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил в виде таких солевых форм как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, би- 34 027113 сульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилата трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I) в форме кислотно-аддитивных солей С1-С4-алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С;-С4-алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, основной или кислотной фрагмента, обычными химическими способами. В общем случае подобные соли могут быть получены взаимодействием формы свободных кислот указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (например, №, Са, Мд, К или гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п.) или взаимодействием формы свободных оснований указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Подобные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. В общем случае желательно использовать, где это практически возможно, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Кетшд1оп'8 РИагтасеиБса1 δ№η^5. 20ΐ1ι еБ., Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, ЕахЮп, Ра., (1985); и в НапБЬоок οί РИагтасеиБса1 δηΐΐδ: РгорегБез, δе1есΐ^οп, апБ Изе Ьу δΐηΐιΐ апБ АегтиШ (АБеу-УСН, АетИейп, Сегтапу, 2002).
Предполагается также, что любая из приведенных в данном описании формул представляет не содержащие метки формы, а также меченные изотопами формы указанных соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные в виде формул, приведенных в данном описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 35δ, 36С1, 124 соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопами соединения, как определено в данном описании, например такие соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие меченные изотопами соединения пригодны для использования в исследованиях обмена веществ (с помощью 14С), в исследованиях кинетики реакций (с помощью, например, 2Н или 3Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ЪРЕСТ), в том числе при анализе распределения в тканях лекарственных средств или субстратов, или при лучевом лечении пациентов. В частности, меченное с помощью 18Р соединение может оказаться особенно необходимым для РЕТ или δРЕСТ исследований. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены с использованием процедур, описанных на схемах, или в примерах и препаратах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопную метку реагента легкодоступным меченным изотопом реагентом.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может предоставлять определенные терапевтические преимущества, которые приводят к более высокой метаболической стабильности, например, к увеличению периода полувыведения в условиях ш νί\Ό, или к уменьшению потребности в дозировке, или к улучшению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрацию подобного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определить показателем изотопного обогащения. Термин показатель изотопного обогащения в данном описании обозначает отношение между относительным содержанием изотопа и естественным содержанием определенного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначает дейтерий, то такое соединение имеет показатель изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, равный по крайней мере 3500 (включение 52,5% дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (включение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (включение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (включение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (включение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (включение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (включение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (включение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (включение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (включение 99,5% дейтерия).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения избирательное дейтерирование соединений формулы (I) включают дейтерирование заместителей К1, К3, К5 и/или К6, например, когда любой из К1, К3, К5 и/или К6 означает метил, метокси или этокси, алкильный остаток предпочтительно дейтерирован, в частности, обозначает СЭ3, ОСЭ3 или ОС2П5, а когда К3 означает алканоил, то обозначает, например, С(О)СЭ3. Некоторые предпочтительные дейтерированные соединения приведены в примерах 20-Ό, 22, 24-Е, 27-Е, 27-Р.
Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, могут быть получены с использовани- 35 027113 ем обычных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах и препаративных примерах, с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо ранее использовавшихся не содержащих метку реагентов.
Соединения по настоящему изобретению могут самопроизвольно образовывать сольваты или из них преднамеренно могут быть образованы сольваты с растворителями (включая воду). Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе, его солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Подобные молекулы растворителя представляют собой такие растворители, которые обычно используют в фармацевтической области и которые, как известно, безвредны для реципиента, например, представляют собой воду, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие обычные органические растворители. Термин гидрат относится к молекулярному комплексу, включающему соединение по настоящему изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты, в соответствии с настоящим изобретением, включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, представлять собой Ό2Ο, ацетон-Д6, ДМСО-Д6.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные быть донорами и/или акцепторами водородных связей, могут быть способны к образованию совместных кристаллов с подходящими агентами сокристаллизации. Подобные совместные кристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) по известным методикам проведения сокристаллизации. Подобные методики включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или контактирование в растворе соединений формулы (I) с агентом сокристаллизации в условиях сокристаллизации и выделение образовавшихся совместных кристаллов. Подходящие агенты сокристаллизации включают те, которые описаны в \УО 2004/078163. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также совместные кристаллы, содержащие соединение формулы (I).
В данном описании термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных веществ, связующие, наполнители, разрыхлители, смазочные материалы, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их комбинации, что должно быть известно специалистам в данной области техники (см., например, КештдГои'к РЬагтасеийса1 8аспсс5. Ι8ΐΗ ЕД. Маек ΡΓίηΙίη^ Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или терапевтический ответ у субъекта, например, вызывать уменьшение или ингибирование ферментативной или белковой активности, или снижение интенсивности симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку развития болезни, или предотвращение заболевания и т.д. В одном не ограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту эффективно для (1), по меньшей мере, частичного ослабления симптомов, подавления, предотвращения и/или облегчения состояния, или расстройства, или заболевания, или биологического процесса (например, регенерации и размножения тканей), (ί) опосредованных фактором В, или (ίί) связанных с активностью фактора В, или (ίίί) характеризующихся активностью (нормальной или аномальной) альтернативного пути комплемента; или (2) снижения или ингибирования активности фактора В; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии фактора В; или (4) снижения или ингибирования активации системы комплемента и, в частности, снижения или ингибирования генерирования С3а, 1С3Ь, С5а или мембраноатакующего комплекса, который возникает в результате активации альтернативного пути комплемента. В другом не ограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или в неклеточное биологическое вещество или среду, по меньшей мере, частично эффективно для уменьшения или ингибирования активности фактора В и/или альтернативного пути комплемента; или, по крайней мере, частично эффективно для снижения или ингибирования экспрессии фактора В и/или альтернативного пути комплемента. Смысл термина терапевтически эффективное количество поясняется в приведенном выше варианте осуществления настоящего изобретения для фактора В и/или альтернативного пути комплемента.
В данном описании термин субъект относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Термин субъект также относится, например, к приматам (в частности, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом является примат. В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом является человек.
- 36 027113
В данном описании термин ингибировать, подавление или ингибирование относится к ослаблению или подавлению данного состояния, симптома, или расстройства, или заболевания или относится к значительному снижению исходного уровня биологической активности или исходного уровня процесса.
В данном описании термин лечить, лечение или терапия любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления настоящего изобретения к снижению интенсивности симптомов заболевания или расстройства (в частности, к замедлению, или остановке, или ослаблению развития заболевания или по крайней мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин лечить, лечение или терапия относится к облегчению или снижению интенсивности симптомов по меньшей мере одного физического параметра, в том числе параметров, которые пациент может не замечать. Наконец, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения термин лечить, лечение или терапия относится к регулированию заболевания или расстройства либо физически (например, путем стабилизации заметного симптома), либо физиологически (например, путем стабилизации физического параметра), либо по обоим способам. Наконец, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения термин лечить, лечение или терапия относится к предотвращению или задержке начала, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
В данном описании субъект нуждается в лечении, если подобное лечение окажется благотворным с биологической и медицинской точки зрения, либо улучшит качество жизни подобного субъекта.
В данном описании неопределенные термины в контексте настоящего изобретения (в особенности в контексте формулы изобретения) должны быть истолкованы как охватывающее как единственное, так и множественное число, если иное не указано в данном описании или явно не противоречит контексту.
Все описанные здесь способы могут быть осуществлены в любом удобном порядке, если не указано иное или, иным образом, явно не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или пояснительных выражений (например, такие как), приведенных в данном описании, предназначено лишь для лучшего пояснения настоящего изобретения и не накладывает ограничений на объем изобретения, который заявлен в формуле изобретения.
Любой асимметричный атом (например, атом углерода или т.п.) в соединении(ях) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемически или энантиомерно обогащенной конфигурации, например, в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый асимметрический атом имеет по крайней мере 50%-ный энантиомерный избыток, по крайней мере 60%-ный энантиомерный избыток, по крайней мере 70%-ный энантиомерный избыток, по крайней мере 80%-ный энантиомерный избыток, по крайней мере 90%-ный энантиомерный избыток, по крайней мере 95%-ный энантиомерный избыток или по крайней мере 99%-ный энантиомерный избыток в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-ίΖ)- или транс-(Е)-форме.
Таким образом, в данном описании соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть, на основе физико-химических различий компонентов, разделены на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или дробной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть известными способами расщеплены на оптические антиподы, например, путем разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент, таким образом, может быть использован для расщепления соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем дробной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфора-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть расщеплены с помощью хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) с использованием хиральной адсорбента.
Соединения по настоящему изобретению получают либо в свободной форме, либо в виде их солей или пролекарственных препаратов.
В том случае, когда в одной и той же молекуле присутствуют как основная группа, так и кислотная группа, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, в частности, цвиттерионные молекулы.
В настоящем изобретении также предлагаются пролекарственные препараты соединений по настоящему изобретению, которые ίη νίνο преобразуются в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически после введения
- 37 027113 пролекарства субъекту модифицируется за счет физиологического воздействия в условиях ίη νίνο, такого как гидролиз, обмен веществ и т.п., в соединение по настоящему изобретению. Пригодность и методики, которые применяют для приготовления и при использовании пролекарств, хорошо известны специалистам. Пролекарственные препараты могут быть концептуально разделены на две неисключительные категории: биопредшественники пролекарственных препаратов и связанные с носителем пролекарственные препараты. См. ТИе Ргасйсе οί Μοάίοίηαΐ СНстШгу, СИ. 31-32 (Ей. ^ептИИ, Асайетю Рге88, δαη Όίοβο, СаЬЕ, 2001). Как правило, биопредшественники пролекарственных препаратов представляют собой соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью, по сравнению с соответствующим активным веществом лекарственного препарата, которые содержат одну или несколько защитных групп и которые превращаются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Обе активные формы лекарственных средств и любые высвобождаемые продукты обмена должны иметь приемлемо низкую токсичность.
Связанные с носителем пролекарственные препараты представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортирующие фрагменты, например, фрагменты, улучшающие захват и/или локализованную доставку к месту(ам) действия. Желательно, чтобы в подобном связанном с носителем пролекарственном препарате связь между фрагментом лекарственного средства и фрагментом носителя была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, а любой высвобождаемый транспортирующий фрагмент был приемлемо нетоксичным. Для тех пролекарств, где транспортирующий фрагмент предназначен для усиления захвата, как правило, высвобождение транспортирующего фрагмента должно быть быстрым. В других случаях, желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, использовать некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Связанные с носителем пролекарственные препараты могут, например, использоваться для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышенная липофильность, увеличенная продолжительность фармакологических эффектов, улучшенная доставка к цели лекарственного средства, сниженная токсичность и количество побочных реакций и/или улучшение свойств лекарственной формы (например, устойчивость, растворимость в воде, подавление нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность может быть увеличена путем этерификации (а) гидроксильных групп с помощью липофильных карбоновых кислот (например, с использованием карбоновой кислоты, имеющей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) карбоксильных групп с помощью липофильных спиртов (в частности, с использованием спирта, имеющего по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, с использованием алифатических спиртов).
Отдельными примерами пролекарств являются, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот и 8-ацильные производные тиолов и О-ацильные производные спиртов или фенолов, где ацил имеет значение, которое определено в данном описании. Подходящие пролекарственные препараты часто представляют собой фармацевтически приемлемые производные сложных эфиров, которые путем сольволиза могут быть превращены в физиологических условиях в родительскую карбоновую кислоту, например, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры циклоалкилов, сложные эфиры низших алкенилов, бензиловые сложные эфиры, сложные эфиры моно- или дизамещенных низших алкилов, такие как сложные эфиры ш-(амино, моно- или динизший алкиламино, карбокси, дизамещенных низших алкильных эфиров, а-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или сложный эфир ди-низший алкиламинокарбонил)низших алкилов, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., которые обычно используют в данной области техники. Кроме того, амины маскируют в виде арилкарбонилоксиметилзамещенных производных, которые расщепляются эстеразами в условиях ίη νίνο с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Вш1йдаагй, 1. Мей. СИет., 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные препараты, содержащие кислую группу ΝΗ такие как имидазол, имид, индол и т.п., маскируют Ν-ацилоксиметильными группами (ΒιιηάβααΓά, Ое81дг1 οί Ргойгид8, ЕкеУег (1985)). Гидроксильные группы маскируют в виде сложных эфиров и простых эфиров. В ЕР 039051 (δίοαη αηά ЫШе) раскрываются основания Манниха пролекарства гидроксамовой кислоты, их получение и применение.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации.
В рамках данного описания, если из контекста не следует иное, защитной группой обозначают только легко удаляемую группу, которая не является составной частью конкретного требуемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению. Защита функциональных групп подобными защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как 1ί.\ν. МсОш1е, Р^οίесί^νе Сгоир8 ίη Огдашс СИет181гу, Ркшт Рге88, Εοηάοη αηά Νον ΥοιΊ< 1973, ίη Τ.ν. Сгееме αηά Р.С.М. \νι.ιΐ8„ РгоЮсйуе Сгоир8 ίη Огдашс 8уШИе818, Т1йгй ейНюш \νίΕ\·, №ν ΥοιΊ< 1999, ίη ТИе Рерййе8; Ус1ише 3 (еФЮгв: Е. Сгавв амй 1. Ме^еηИοίе^). Асайетю Рге88, Εοηάοη амй №ν ΥοιΊ< 1981, ίη МеίЬοйеη йег οι^;·ιηί8Ηι;η СЬет1е (МеίЬοЙ8 οί Огдашс СИе1Ш81гу), Ш^е!! ^еу1, 41И ейНюш νοί. 15/1, Сеο^д ТЫете Уег1ад, 8йШдаг1 1974, а также в Н.-Ό. 1акиЬке амй Н. 1е8сИке11, Λш^ηο8аи^еη. Рерййе, Ргсйете (Λιηίηο аай8, РерНйе8, РгоЮйъ), Уег1ад СИепие,
- 38 027113
ХУстНспп. ОеегПе1й ВеасН, апй Ва§е1 1982 и в 1осЬеп ЬеЬтапп, СЬепие йег КоЫепЪуйга1е: МопокассЬапйе ипй Оепуа1е (СЬет181гу оГ СагЬоЬуйга1е8: МопокассЬапйек апй ОепуаЙуеЦ. Сеогд ТЫете Уег1ад, 8!ийдаг1
1974. Особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных побочных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например, за счет ферментативного расщепления).
Соли соединений по настоящему изобретению, имеющих по крайней мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистам в данной области техники. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющих кислотные группы, могут быть образованы, например, обработкой соединений по изобретению соединениями металлов (таких как соли щелочных металлов, подходящих органических карбоновых кислот, в частности, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты), с органическими соединениями щелочного металла или щелочноземельного металла, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид натрия или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия, с соответствующими соединениями кальция, или аммиаком, или подходящим органическим амином, при этом, предпочтительно, используют стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащих кислотные и основные солеобразующие группы, например, свободную карбоксильную группу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, в частности, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, с помощью слабых оснований, либо путем обработки ионообменными смолами.
Соли могут быть превращены в свободные соединения в соответствии с методами, известными специалистам в данной области техники. Металлические и аммониевые соли могут быть превращены, например, путем обработки подходящей кислотой, а кислотно-аддитивные соли, например, путем обработки подходящим основным агентом.
Смеси изомеров, которые можно получить в соответствии с настоящим изобретением, могут быть разделены способом, известным специалистам в данной области техники, на индивидуальные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем распределения между многофазной смесью растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле или, например, с использованием жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы могут быть разделены, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения смеси полученных указанным образом диастереоизомеров, например, с помощью дробной кристаллизации или хроматографией на колонке с оптически активными веществами.
Промежуточные и конечные продукты могут быть выделены и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, с использованием методов хроматографии, методов распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
Следующее относится в целом ко всем процессам, указанным выше и ниже в данном описании.
Все вышеуказанные стадии способа могут быть осуществлены в условиях проведения реакции, которые известны специалистам в данной области техники, включая вышеуказанные условия, в частности, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, в том числе, например, растворителей или разбавителей, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например, ионообменных смол, таких как катиониты, например, в Н+ форме, в зависимости от типа реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в интервале температур от приблизительно -100 до приблизительно 250°С, в том числе, например, приблизительно от -80 до приблизительно 250°С, например, при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, в случае необходимости под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
На всех этапах реакций образующиеся смеси изомеров могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые требуемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по аналогии с методами, описанными в разделе Дополнительные стадии способа.
Растворители, из которых могут быть выбраны те растворители, что пригодны для любой конкретной реакции, включают упомянутые растворители, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алканоаты низших алкилов, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенозамещенные углеводороды, такие, как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Ν-метилпирролидин- 39 027113
2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан или смеси указанных растворителей, например, водные растворы, если иное не указано в описании способов. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при выделении продуктов, например, с помощью хроматографии или перераспределения.
Соединения, включая их соли, могут быть также получены в форме гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в котором соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на любой стадии способа, используется в качестве исходного вещества и для осуществления остальных стадий способа, или в котором исходное вещество образуется в условиях реакции или используется в виде производного соединения, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое по способу по настоящему изобретению, синтезируют в соответствии с условиями проведения процесса и подвергают дальнейшей обработке ίη δίΐιι.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам (НоиЬсп-^су1 4(1 Εά. 1952, МеШойк о£ Отдашс 8уШНс515. ТЫстс. Уо1. 21).
Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Общие синтетические аспекты
Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его объем.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенными ниже схемами.
Соединения, такие как соединение 5, в котором РО обозначает защитную группу (предпочтительно Вос либо Т§), Ка обозначает атом галогена или алкил, КЬ обозначает алкокси, а Ра обозначает атом водорода или фтора, могут быть получены по общей методике, описанной на схеме 1.
Схема 1
Преобразование индолина 1 в соответствующий 5-гидроксииндол 2 можно осуществить путем обработки нитрозодисульфонатом калия, предпочтительно, в смеси растворителей ацетон/водный буферный раствор с рН 7 либо при 0°С, либо при комнатной температуре. Гидроксильную группу в соединении 2 можно затем алкилировать аллиловым спиртом по типу реакции Мицунобу в подходящем растворителе, таком как толуол. Продукт затем может быть преобразован в С-аллильное производное, такое как соединение 3, с помощью термически стимулированной сигматропной перегруппировки при температуре от 200 до 250°С без использования растворителя. Соединение 3 затем можно ввести во взаимодействие со спиртами (например, МеОН, ВиОН) в условиях проведения реакций Мицунобу, позволяющих осуществить дифференциацию при КЬ. После этого защита атома азота индола с помощью Т$С1 и соответствующего основания, предпочтительно, ЫаН или, в качестве альтернативы, с использованием Вос2О в присутствии каталитического количества ИМЛР позволяет получить соединения, такие как соединение 4. Изомеризацию двойной связи соединения 4 можно осуществить обработкой с Рй(ОЛс)2 в гексафторизопропиловом спирте (НР1РЛ). Расщепление олефина затем можно осуществить с помощью реакции с тетраоксидом осмия и периодатом натрия и получить соединение 5. Соединения, такие как соединение 5, в котором РО обозначает защитную группу (предпочтительно Вос), Ка обозначает алкил, КЬ обозначает алкоксил, а Ра обозначает атом водорода, также могут быть получены формилированием индола 5а с помощью реагентов Вильсмайера, таких как хлорид Ы-(хлорметилен)-М-метилбензоламиния в ацетонитриле при температуре от 0°С до комнатной температуры, как показано на схеме 1а.
- 40 027113
Схема 1а
Соединения, такие как соединение 10, в котором Xе1 обозначает -С1, -Вг или -§Ме, могут быть получены в соответствии со схемой 2.
Нуклеофильное ароматическое замещение соединения 6 (СЛ§# 1202858-65-8) можно осуществить тиометоксидом натрия в ДМФА при 60°С и получить соединение 8 (Ха=§Ме). В качестве альтернативы, соединение 7 (СЛ§# 101580-96-5) можно преобразовать в соединение 8 (Ха=С1, Уа=СН2ОТНР) восстановлением с использованием 1,1,1-трихлор-2-метилпропан-2-ил карбонохлоридата и ИаВН4, с последующей защитой полученного в результате гидроксила с помощью 3,4-дигидро-2Н-пирана в присутствии ТкОН. Преобразование соединения 8 (Vе обозначает либо -СИ, либо -СН2-ОТНР) в индол 9 может быть достигнуто по реакции Бартоли с помощью винилмагнийбромида в ТГФ при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры с последующей защитой индола. Защиту можно осуществить с использованием Т§С1 и подходящего основания, предпочтительно, ИаН или, в качестве альтернативы, защиту можно осуществить с помощью Вос2О в присутствии каталитического количества ОМАР. Альдегид 10, когда Уа=СИ, можно получить восстановлением с помощью ОШАЬ с последующим кислотным гидролизом, предпочтительно, с использованием водного раствора НС1. В качестве альтернативы, когда Уа=СН2ОТНР, соединение 10 можно получить путем удаления защитной группы ТНР с помощью опосредованного кислотой гидролиза, предпочтительно с использованием ТкОН в Е!ОН, с последующим окислением, предпочтительно, с помощью МпО2 или комплекса 8О2-пиридин.
Соединения, такие как соединение 14, в котором Кс обозначает алкил, а Кй обозначает -СН2О-алкил или -СН2-фталоил, могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Индол 9 (Ха=С1 или Вг, Уа=СИ или СН2ОТНР) может быть преобразован в соединение 11, где Кс=алкил или винил, по методу конденсации Сузуки с соответствующим боронатом (таким как алкилтрифторбораты или комплекс 2,4,6-тривинилциклотрибороксан-пиридин). В качестве альтернативы, вместо реакции Сузуки можно провести конденсацию Негиши с использованием галогенида алкилцинка. Когда Кс=винил, соединение 11 можно далее преобразовать в соединение 12 по реакции дигидроксилирования, предпочтительно, с использованием АОт1х-а, с последующим окислительным расщеплением с помощью ИаЮ4 и восстановлением полученного альдегида с помощью ИаВН4.
Алкилирование гидроксильной группы в соединении 12 можно осуществить депротонированием
- 41 027113 подходящим основанием, предпочтительно ΝαΗ, и по реакции с соответствующим электрофильным соединением, таким как Ме1 или 8ЕМ-С1, с получением соединения 13. В качестве альтернативы, соединение 12 может претерпевать реакцию Мицунобу с фталимидом. Наконец, индолы типа соединения 13 могут быть преобразованы в соединение 14, в соответствии со схемой 2 (т.е. 9^10).
Альдегиды, такие как соединения 18 или 19, могут быть получены, как указано на схеме 4.
Схема 4
Индол 15а (СА§# 1190314-35-2) можно защитить, используя Т§С1 и подходящее основание, предпочтительно, ΝαΗ, и получить соединение 15Ь. Восстановление нитрогруппы, предпочтительно, с использованием металлического цинка в смеси растворителей ЕЮАс/МеОН, позволяет получить анилин 16, который можно преобразовать в иодид 17 обработкой с помощью ΝαΝΟ2 и затем 12. Обработкой соединения 17 бутиллитием в присутствии ДМФА можно получить альдегид 18. Дополнительную обработку можно провести, используя ΝΒδ с тем, чтобы осуществить бромирование индола, а затем провести конденсацию Сузуки с подходящим арилборонатом или гетероарилборонатом.
Соединения, такие как соединение 25, где ХЬ=С1, Вг, могут быть получены путем последовательности превращений, описанной на схеме 5.
Индол 20а (СА§# 4769-97-5) можно защитить, используя Т§С1 и подходящее основание, предпочтительно, ΝαΗ, и получить соединение 20Ь. Восстановление нитрогруппы в соединении 20Ь, предпочтительно, с использованием металлического цинка в смеси растворителей ЕЮАс/МеОН, и последующее бромирование, предпочтительно, с использованием ΝΒδ, позволяет получить соединение 21. Защита анилина 21 с помощью Вос и последующая конденсация Сузуки с использованием метилтрифторбората калия дает соединение 22. Удаление защитной группы Вос из соединения 22 под действием кислоты и последующее галогенирование с использованием ΝΒδ или NСδ может дать галогениды типа 23. Преобразование анилина 23 в альдегид 25 можно осуществить в соответствии со схемой 4 (т.е. 17^18).
Гетероциклы типа 26, в которых XV'1 обозначает Ν-δΕΜ, О или δ; О обозначает Ν или СН, У'1 и Ζ'1 могут представлять собой Н, атом галогена или нитрил, однако, по крайней мере, либо У'1, либо Ζ'1 обозначает нитрил; Кг обозначает атом галогена, или алкил, или Н; могут быть использованы для получения таких соединений, как соединение 28, что показано на схеме 6.
Реакцию нуклеофильного присоединения соединения 26 к альдегидам типа соединений 5, 10, 14, 19, 25 можно осуществить с соответствующим основанием, предпочтительно, ЬПА, при температуре в
- 42 027113 диапазоне от 0°С до температуры -78°С. В частности, в том случае, когда соединение 26 представляет собой бензоксазол (Аа=О, Ρ=Ν) присоединение можно осуществить, используя комплекс ТМРМ§С1-ЫС1 (СА8# 898838-07-8) в качестве основания при температуре в диапазоне от 0 до -78°С, при этом температура -78°С является предпочтительной, с последующим нагреванием до температур в диапазоне от комнатной температуры до 70°С. Окисление полученной гидроксильной группы в соединении 27 можно осуществить с помощью окислителя, такого как МпО2 и получить кетоны типа соединения 28.
Соединения, такие как соединение 30, в котором К9 обозначает алкил, арил или -СР3, а К1' обозначает алкил или замещенный алкил, могут быть получены общим способом, описанным на схеме 7.
Схема 7
Из кетонов типа соединения 28 можно получить спирты типа 29 путем добавления соответствующего нуклеофила, предпочтительно, реактива Гриньяра. В качестве альтернативы, можно использовать СР3-ТМ8 в присутствии источника фторида, такого как ТВАР. Соединение 29 можно далее преобразовать путем алкилирования гидроксила с помощью подходящего электрофильного соединения, такого как Ме1 или метилбромацетат, в присутствии сильного основания, предпочтительно, ΝαΗ, и получить соединения типа 30.
Алкены типа соединения 31 могут быть получены путем обработки третичного спирта 29 (Кд=Ме) с помощью М§С1 в присутствии основания, такого как Εΐ3Ν, и каталитического количества ИМАР при 0°С с последующим нагреванием до комнатной температуры, как показано на схеме 8.
Схема 8
ний типа 29а, где в КЬ=-ОВп на схеме 7, с последующим алкилированием соответствующим электрофильным соединением (например, Ме1 или ВгСН2СООМе) в присутствии подходящего основания, такого как С§2СО3, как показано на схеме 9.
Такое соединение как 34, где Кд обозначает Н, или алкил, или СР3, может быть получено, как указано на схеме 10.
- 43 027113
Схема 10
Как указано на схеме, кетон 28 может быть преобразован в сульфинилимин 33 с помощью дегидратирующего агента, такого как Т1(О1Рг)4, в присутствии трет-бутилсульфинамида без использования растворителя. В качестве альтернативы, дегидратацию можно осуществить с помощью 2г(О1Ви)4 в подходящем растворителе, таком как толуол. Сульфинилимин 33 можно ввести во взаимодействие с подходящим металлоорганическим нуклеофильным соединением, таким как МеМдф с последующей обработкой раствором НС1 в МеОН и получить соединение 34. В качестве альтернативы, соединение 33 можно восстановить с помощью ЫаВН4 в метаноле и получить соединения, в которых К6 обозначает водород, а образовавшуюся сульфинильную группу затем можно удалить обработкой с раствором НС1 в МеОН и получить соединение 34. Соединения, такие как соединение 34, где К6=СРз, в частности, когда \У'1=О. можно получить по реакции соединения 33 с трифторметилтриэтилсиланом в присутствии фторида тетраметиламмония в ТГФ при температуре от 0°С до комнатной температуры с последующим удалением сульфинильной группы обработкой с помощью раствора НС1 в МеОН.
Соединения, такие как соединение 34, где Кд обозначает СР3, могут быть также получены из альдегидов, таких как соединение 5. Например, обработка соединения 5 трифторметилтриметилсиланом в присутствии ТВАР в ТГФ при температуре от 0°С до комнатной температуры и последующее окисление с использованием, например, периодинана Десса-Мартина (СА8# 87413-09-0) в ОСМ дает кетон 35. Кетон 35 можно преобразовать в сульфинилимин 36 путем использования дегидратирующего агента, такого как Т1(О1Рг)4, в присутствии трет-бутилсульфинамида без использования растворителя. В качестве альтернативы, дегидратацию можно осуществить с помощью 2г(ОГВи)4 в подходящем растворителе, таком как толуол. Реакцию нуклеофильного присоединения соединения 26 к сульфинилимину 36 можно осуществить, в частности, когда φ=Ν, а ^а=Ы-§ЕМ, с помощью подходящего основания, предпочтительно, ГОА при температурах от 0 до -78°С. Удаление сульфинильной группы с получением соединения 34 можно осуществить обработкой раствором НС1 в метаноле. Использование энантиомерно чистого (К)- или (8)-трет-бутилсульфинамида в реакции с кетоном 28 или кетоном 35 приводит к нерацемическому хиральному сульфинилимину 33 и 36 соответственно.
Присоединение 26 к нерацемическому хиральному сульфинилимину 36 можно осуществить, в частности, когда φ=Ν, а ^а=Ы-§ЕМ, с помощью подходящего основания, предпочтительно ЬИА, при температуре от 0 до -78°С и добиться высокого уровня диастереоселективности (>95:5) для продукта присоединения. Добавление подходящего металлоорганического нуклеофильного соединения, такого как МеМдф к нерацемическому хиральному сульфинилимину 33 при температуре в диапазоне от 0 до -78°С и последующая обработка раствором НС1 в МеОН дает высокий уровень энантиомерного обогащения (>95:5) для соединения 34, в частности, когда φ=Ν, а ^а=Ы-§ЕМ.
Такое соединение как 37, где К1 обозначает Ме, -Ас или -Мк, может быть получено в соответствии со схемой 11.
- 44 027113
Схема 11
Амин 34 (где Кд=Н) можно ввести во взаимодействие с различными электрофильными соединениями, такими как МЫ, М§С1, АсС1, в присутствии подходящего основания (например, ОГРЕА) и получить соединение 37, где Кд=Н. В качестве альтернативы, когда Кд=Ме, амин 34 может быть сначала защищен с использованием Вос2О при 60°С. Алкилирование можно осуществить с помощью МеI в присутствии сильного основания, предпочтительно, ИаН. Последующее удаление Вос под действием кислоты дает соединение 37, где и Кь=Ме.
Такое соединение как 41, в котором Vй' обозначает ИН или О, может быть получено способом, приведенным на схеме 12.
Соединения типа 38 могут быть получены путем трансформации альдегидов, таких как соединения 5, 10, 14 и 18, с использованием РР1ъ и СВг4. Конденсацию соединений 38 и 40 можно осуществить с использованием ЭЛВСО в качестве основания в подходящем растворителе, таком как И-метилпирролидон при температуре в диапазоне от 100 до 120°С и получить соединение 41. В качестве альтернативы, конденсация Соногаширы с иодидами типа 24 и комплексом ТМ§-ацетилен и последующая обработка с помощью ИВ§ позволяет получить бромалкины, такие как 39. Конденсацию соединений 39 и 40 можно осуществить с использованием ЭЛВСО в качестве основания в подходящем растворителе, таком как Иметилпирролидинон, при температуре от 100 и 120°С и получить соединение 41.
Соединения, такие как соединение 43, в которых К1 обозначает ИН2 или И-алкил, могут быть получены, как описано на схеме 13.
Удаление группы §ЕМ из соединения 29 (^а=И-§ЕМ, К6=СР3), с целью получить соединение 42, можно осуществить обработкой с помощью раствора НС1 в метаноле при 60°С или с использованием ТВАР в присутствии этилендиамина в ТГФ при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 70°С, преимущественно, при температуре 60°С. Обработка соединения 42 с помощью §ОС12 в присутствии каталитического количества диметилформамида в СН3С1 при 60°С с последующей реакцией со спиртовыми растворами аминов, такими как 2 М раствор аммиака в Е!ОН или 33%-ный раствор метиламина в Е!ОН, позволяет получить амины типа соединения 43.
- 45 027113
Соединения типа 46, в котором: XV'1 обозначает Ν-8ΕΜ, О или 8 (XVе обозначает ΝΚ О или 8); О обозначает N или СН, К1 обозначает Н или Кд (Кд обозначает алкил, арил или -СР3), Кк обозначает ОН,
ОКЬ, НН2. К’НК1 (Кь обозначает Ме, -Ас или -Μδ); или К1 и Кк, взятые вместе, образуют группу =СН2 или =О; или К‘=Кк=Н) могут быть получены удалением защитной группы, как указано на схеме 14.
Схема 14
На схеме показано удаление защитной группы из соединения 44 (причем этот способ также подходит для удаления защитной группы из других соединений по настоящему изобретению, таких как приведенные выше соединения 28, 30, 31, 32, 34, 37, 41, 43 выше). Удаление группы 8ΕΜ из соединения 44, когда ν'=Ν-8ΕΜ, можно осуществить, используя подходящий раствор кислоты, предпочтительно, НС1 в МеОН, ВР3-Е12О в СН2С12 или ЫВР4 в водном растворе СН3СЫ при температуре от 0 до 70°С. В качестве альтернативы, ТВАР, предпочтительно, в присутствии этилендиамина при температуре от 50 до 70°С в ТГФ может быть использован для удаления группы 8ΕΜ из соединения 44. Наконец, удаление защитной группы РС (когда ΡΟ=Τδ) в индоле 45, когда Χν^ΝΚ О или 8, которое можно осуществить обработкой с помощью КОН в присутствии первичного амина, предпочтительно изоамиламина в спиртовом растворителе, таком как ΕΏ^ при температуре от 80 до 100°С, позволяет получить соединение 46. В качестве альтернативы, Сδ2СО3 в спиртовых растворителях, таких как ΜеОΗ, при повышенной температуре, предпочтительно, при 60°С, позволяет получить соединение 46, когда РС=Вос. В качестве альтернативы, раствор НС1 в безводном растворителе, таком как диоксан, можно использовать, когда РС=Вос, и получить такие соединения как 46.
Соединение 49, где ν^Ν^ О или 8, и, в частности, когда ν'=Ν8ΕΜ (ν^Ν^ и Ρ=Ν, Кт обозначает Н или Μе, а Кп обозначает ОН или ОΜе на схемах 6 и 7, может быть получено, как показано на схеме 15.
Схема 15
Сульфид 47 можно окислить тетрагидратом молибдата аммония в присутствии пероксида водорода и получить сульфон 48. Удаление группы 8ΕΜ, а затем группы РС, в соответствии со схемой 14, позволяет получить соединение типа 49.
Соединения, такие как 52, где ν^Ν^ О или 8 и, в частности, когда ν'=Ν8ΕΜ (ν^Ν^ и Ρ=Ν, Кр/Кч в комбинации могут быть Н и Ν^, Μе и Ν^, СР3 и ОН, СР3 и NΗ2 или СР3 и НН-алкил, могут быть получены, как указано на схеме 16.
Схема 16
Соединение 51 может быть получено удалением группы 8ΕΜ из соединения 50 обработкой с помощью НС1 в ΜеОΗ при 60°С с последующим окислением сульфида с помощью тетрагидрата молибдата аммония в присутствии пероксида водорода. Удаление РС дает соединение 52, в соответствии со схемой
14.
- 46 027113
Соединения, такие как соединения 53, где Χν^ΝΚ О или 8 и, в частности, когда \ν''=Ν8ΕΜ (^с=НН), а Ρ=Ν, Кг обозначает атом галогена, -СР3, -ΟΝ, метил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, могут быть получены, как показано на схеме 17.
Схема 17
Индол 46 можно ввести во взаимодействие с соответствующим электрофильным соединением, таким как NС8, хлорсульфонилизоцианат, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, и получить соединение 53 (в частности, КГ=С1, СИ). В качестве альтернативы, соединение 46 можно ввести во взаимодействие с ангидридами и ионами хлор-имминия с последующим восстановлением с помощью ЫВН4 в ТГФ и получить соединения типа 53, где Кг обозначает алкил или гидроксизамещенные алкилы.
Такое соединение как 58, в частности, когда ν=Ν8ΕΜ (^с=НН). а Ρ=Ν, может быть получено, в соответствии со схемой 18.
Схема 18
Кетон 54 можно получить нуклеофильным присоединением винилмагнийбромида к альдегидам типа 14 и 18 (РС=Т8) при температуре в диапазоне от -78 до 0°С в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина в соответствующем растворителе, таком как ЭСМ, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Внутримолекулярную циклизацию соединения 54 можно осуществить путем обработки стехиометрическим количеством РД(ОЛс)2 в присутствии окислителей, таких как тетрахлор-1,4-бензохинон, в соответствующем растворителе, таком как АсОН, при повышенной температуре, предпочтительно, 100°С, и получить соединение 55. Нуклеофильное присоединение соединения 26 (в частности, когда νΗ=Ν-8ΕΜ, Ρ=Ν) можно осуществить и получить соединение 56 аналогично примерам, приведенным на схеме 6. Соединение 56 можно гидрировать в присутствии Ρά/С в подходящем растворителе, таком как МеОН, в атмосфере Н2 и получить соединение 57. Удаление защитных групп 8ЕМ и Т8, как показано на схеме 14, дает соединение 58.
Такое соединение как 60, где Кг обозначает алкил или замещенный алкил, можно получить общим способом, приведенным на схеме 19.
- 47 027113
Схема 19
Индол 34 и 43 (где Κ'=ΝΗ2), полученные, как показано на схеме 10 и 13, можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим альдегидом (например, этилглиоксилатом) в присутствии мягкого восстанавливающего агента, такого как ЫаВН4 или триацетоксиборгидрида натрия, в спиртовых растворителях, таких как МеОН, и получить соединение 59. Индол 60 может быть получен после удаления защитной группы, как показано на схеме 14.
Такие соединения как 63 и 64, где К8 и К1 могут обозначать алкил, замещенный алкил или карбокси, и, в частности, когда V'1 обозначает Ν-δΕΜ или О (V1’ обозначает Ν-Н или О), а О обозначает Ν, можно получить общим способом, приведенным на схеме 20.
Схема 20
Индол 41 можно депротонировать с помощью подходящего основания, такого как ΝΉ (в особенности при использовании Ме1 в качестве электрофильного соединения), υΜΜΩδ или трет-бутоксида калия (с эфиром 18-краун-6) в подходящем растворителе, таком как ТГФ (для ^^НΜ^δ и трет-бутоксида калия) и ДМФА (для ΝΉ), а анион улавливают подходящими электрофильными соединениями, такими как: Ме1, метилбромацетат, этилхлорформиат, метилакрилат, и получают соединение 61.
Соединение 61 можно дополнительно функционализовать с тем, чтобы ввести дополнительные бензильные заместители (К1), и получить соединение 62, используя похожую стратегию депротонирования/улавливания, что и в случае соединения 61. У соединений 61 и 62 можно удалить защитные группы, используя последовательность реакций, представленную на схеме 14. Когда К8 и/или К1 включают сложноэфирный фрагмент, его можно гидролизовать в карбоновую кислоту с использованием таких основа- 48 027113 ний, так №ГОН или Ск2СО3 в протонном растворителе, таком как МеОН и/или вода, в диапазоне температур, начиная от комнатной температуры до 60°С. В других примерах, где К8 и/или К1 включают сложноэфирную группу, и, в частности, когда ^Ь=О, соединение 61 или 62 можно ввести во взаимодействие с §пС14 в дихлорметане при температуре от 0°С до комнатной температуры и удалить защитные группы.
Такое соединение как 70 можно получить способом, приведенным на схеме 21.
Схема 21
Альдегид 5 можно ввести во взаимодействие с ТОЗМК.' в присутствии основания, такого как третбутоксид калия в растворителе, таком как ТГФ, при температуре -78°С и получить нитрил 65. Полученный нитрил 65 в присутствии основания, такого как ЫНМЭ§ в ТГФ, при температуре -78°С можно ввести в реакцию с электрофильным соединением, таким как МеС и затем дополнительно депротонировать с помощью того же основания и подвергнуть взаимодействию с аллилбромидом с получением соединения 66. Нитрил 66 можно преобразовать в карбоновую кислоту 67, вначале посредством восстановления нитрила в альдегид с помощью восстановителя, такого как ОГВАС-Н в апротонном растворителе, таком как ОСМ, при температуре -78°С, а затем посредством окисления альдегида в стандартных условиях окисления, таких как использование хлорита натрия в присутствии дигидрофосфата натрия и 2-метил-2-бутена в смеси ΐ-ВиОН/вода при комнатной температуре. Кислоту 67 можно конденсировать с соединением 40 в стандартных условиях проведения реакции сочетания (оксалилхлорид/ДМФА) с последующей опосредованной кислотой циклизацией (например, в присутствии р-ТкОН в диоксане при температуре 135°С), и получить соединение 68. Соединение 68 можно восстановить в индолин 69, используя мягкий восстановитель, такой как цианоборгидрид натрия в кислой среде (АсОН). После реакции индолина 69 с избытком Вос2О, с целью защитить группы ΝΉ индолина и ΝΉ бензимидазола (когда Vй' обозначает N4), двойную связь в соединении 69 можно окислить до альдегида с помощью тетраоксида осмия, периодата натрия и 2,6-лутидина в смеси диоксан/вода. Дальнейшее окисление в требуемую карбоновую кислоту можно осуществить в стандартных условиях окисления, таких как использование хлорита натрия в присутствии дигидрофосфата натрия и 2-метил-2-бутена в смеси ΐ-ВиОН/вода при комнатной температуре. Подвергая окисленные промежуточные продукты вначале кислотной обработке (НС1 в метаноле при 50°С), а затем обработке в основных условиях (ЫОН в смеси ТГФ/МеОН/вода при комнатной температуре, при этом на данной стадии индолин окисляется в индол) можно получить полностью освобожденную от защитных групп карбоновую кислоту 70.
Такое соединение как 76 можно получить способом, описанным на схеме 22.
- 49 027113
Схема 22
Нитрил 65 можно ввести во взаимодействие с метилхлорформиатом в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия (с эфиром 18-краун-6) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в интервале температур от -78°С до комнатной температуры. Полученный продукт можно затем ввести во взаимодействие с метилиодидом в присутствии мягкого основания, такого как карбонат калия в ацетоне при комнатной температуре, и получить нитрил 71. Метиловый эфир соединения 71 можно подвергнуть гидролизу в щелочных условиях (КОН в этаноле), образовавшуюся кислоту можно ввести во взаимодействие с 4-бромбензол-1,2-диамином в присутствии НВТи и подходящего основания, такого как ΌΙΡΕΑ в ΌΟΜ при температуре 0°С до комнатной температуры, а затем осуществить опосредованную уксусной кислотой циклизацию и получить соединение 72. После реакции соединения 72 с избытком 8ЕМС1 в присутствии ΝαΗ, с целью защитить ΝΗ группы индола и бензимидазола, нитрил можно восстановить в альдегид 73 с использованием ΌΙΒΑΓ-Н в ΌΟΜ при температуре -78°С. Соединение 73 можно ввести во взаимодействие с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом в толуоле при температуре 107°С и получить эфир 74, который можно ввести во взаимодействие с дицианоцинком в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий в ДМФА при температуре 145°С, и получить нитрил 75. Боргидрид натрия в присутствии ΝίΓ12 может восстановить двойную связь, сопряженную с метиловым эфиром в соединении 75, а затем его подвергают вначале кислотной обработке (НС1 в метаноле при температуре от 65 до 90°С), а затем обработке в щелочных условиях (КОН в метаноле при комнатной температуре) и получают полностью освобожденную от защитных групп карбоновую кислоту 76.
Такое соединение как 79, где XV1’ обозначает НН или О, можно получить способом, описанным на схеме 23.
Схема 23
- 50 027113
Кетон 28 можно ввести в реакцию с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре 110°С и получить соединение типа 77. Соединение 77 можно ввести во взаимодействие с иодидом триметилсульфоксония и основанием, таким как ΝαΗ, в присутствии ДМСО при комнатной температуре и получить соединение 78. Соединение 78 можно ввести во взаимодействие с 8пС14 в дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуре, чтобы удалить защитные группы Вос и 8ЕМ, а иодид лития в пиридине позволяет гидролизовать сложноэфирную группу в нужное производное карбоновой кислоты типа 79.
Кроме того, настоящее изобретение включает любой из вариантов приведенных процессов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой стадии указанных процессов, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются ίη 511и в условиях проведения реакции, или в котором реакционные компоненты используются в форме их солей или оптически чистых веществ.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения могут быть также превращены друг в друга в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и введение в глаза и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме (в том числе, без ограничения, в виде капсул, таблеток, пилюль, гранул, порошков или суппозиториев) или в жидкой форме (в том числе, без ограничения, в виде растворов, суспензий, эмульсий, каждая из которых может быть пригодна для введения в глаза). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазочные материалы или буферные агенты, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферные добавки и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе:
a) с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) со смазочными материалами, в частности с диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем;
для таблеток также:
c) со связующими веществами, например с алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном;
при желании:
ά) с разрыхлителями, в частности, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или
е) с абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут представлять собой либо таблетки с пленочным покрытием, либо таблетки с энтеросолюбильной оболочкой, в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, готовят в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и подобные композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, которая включает подсластители, ароматизирующие добавки, красители и консерванты с тем, чтобы придать фармацевтическим препаратам элегантный вид и приятный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Указанные наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазочные материалы, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут иметь покрытие, которое наносят известными способами, с целью замедлить распад и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить пролонгированное действие в течение длительного периода времени. Например, могут быть использованы вещества, позволяющие осуществить задержку во времени, такие как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. Композиции для перорального применения могут быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или могут быть представлены мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
- 51 027113
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории, преимущественно, получают из эмульсий жиров или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные агенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные добавки. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные соединения. Указанные композиции получают, применяя обычные методы смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Композиции, пригодные для трансдермального применения, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу организма-хозяина. Например, трансдермальные устройства могут быть в виде бандажа, включающего опорный элемент, резервуара, содержащего соединение необязательно в смеси с носителями и необязательно барьера, регулирующего скорость, с целью доставки соединения на кожу организма-хозяина с контролируемой и заранее установленной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для прикрепления устройства к коже.
Композиции, пригодные для местного применения, например, для нанесения на кожу и в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки аэрозоля, и т.п. Подобные системы для локальной доставки, в частности, целесообразно использовать для офтальмологического применения, например, для лечения глазных болезней, для терапевтического или профилактического применения при лечении возрастной макулодистрофии и других опосредованных комплементом офтальмологических заболеваний. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тонус агенты, буферные добавки и консерванты.
В данном описании местное применение может также относиться к ингаляции или интраназальным приложениям. Они могут быть легко доставлены в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например, с фосфолипидами) из ингалятора для сухого порошка или препарата в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, с помощью насоса, в виде спрея, распылителя или пульверизатора, с использованием или без использования подходящего газа-вытеснителя.
Лекарственные формы для местного нанесения или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферными добавками или газами-вытеснителями.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические соединения, бентониты, кремневую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
В дополнение к соединению по настоящему изобретению порошки и аэрозоли могут содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремневая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидные порошки или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газывытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом с точки зрения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Подобные лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Могут быть также использованы усилители абсорбции, с целью усиления потока соединения через кожу. Скорость подобного потока можно регулировать либо с помощью регулирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также включены в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении предлагаются также безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влажности или в условиях с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Безводные фармацевтические композиции можно получить и ранить таким образом, чтобы сохранить их в безводном состоянии. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, которые, как известно, предотвращают от воздействия воды, так что они могут быть включены в соответствующие наборы рецептурных реагентов. Примеры подходящих упаковок включают, однако этим не ограничиваясь, герметичные тонкие пленки, пластики, контейнеры для лекарственных форм (например, флаконы),
- 52 027113 блистерные упаковки, контурные безячеистые упаковки.
В настоящем изобретение предлагаются также фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат один или несколько агентов, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Подобные агенты, которые упоминаются в настоящем описании как стабилизаторы, включают, однако этим не ограничиваясь, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы, солевые буферы и т.д.
Профилактические и терапевтические применения.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, проявляют ценные фармакологические свойства, в частности, при модулировании свойств фактора В, модулировании свойств пути активации комплемента и модулировании свойств альтернативного пути активации комплемента, что доказано проведенными в условиях ίη νίίτο и ίη νίνο тестах, как описывается в следующих разделах, а поэтому показаны для терапевтического использования.
В настоящем изобретение предлагаются способы лечения заболевания или расстройства, связанного с повышенной активностью системы комплемента, путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы (I) по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми аспектами, предлагаются способы лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью петли усиления С3 пути активации комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения или предотвращения опосредованных комплементом заболеваний, в которых активация комплемента индуцируется взаимодействием антитело-антиген, компонентом аутоиммунного заболевания или ишемическим повреждением.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения или предотвращения возрастной макулодистрофии (ΑΜΌ) путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы (I) по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для введения соединения по настоящему изобретению подходят пациенты, у которых симптомы не наблюдаются, но которые подвержены риску развития расстройства, связанного с клиническими проявлениями макулодистрофии. Способы лечения или предотвращения ΑΜΌ включают, однако этим не ограничиваясь, способы лечения или предотвращения одного или нескольких симптомов или аспектов ΑΜΌ, выбранных из образования друз диска зрительного нерва, воспаления глаза или глазной ткани, потери фоторецепторных клеток, потери зрения (включая потерю остроты зрения или сокращение поля зрения), неоваскуляризации (включая СЫУ), отслойки сетчатки, дегенерации фоторецепторов, дегенерации КРЕ, дегенерации сетчатки, хориоретинальной дегенерации, дегенерации колбочек сетчатки глаза, дисфункции сетчатки, повреждения сетчатки в ответ на воздействие света, повреждения мембраны Бруха и/или потери функции КРЕ.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть использовано, в частности, для предотвращения возникновения ΑΜΌ, для предотвращения развития ранней ΑΜΌ в прогрессирующие формы ΑΜΌ, включая неоваскулярную ΑΜΌ или географическую атрофию сетчатки, для замедления и/или предотвращения прогрессирования географической атрофии сетчатки, для лечения или предотвращения макулярного отека в результате ΑΜΌ или других состояний (таких как диабетическая ретинопатия, увеит или послехирургическая или нехирургическая травма), для предотвращения или снижения потери зрения в результате ΑΜΌ и для улучшения зрения, утраченного в результате уже существующей ранней или прогрессирующей ΑΜΌ. Указанное соединение можно также использовать в сочетании с анти-УЕОР терапией для лечения пациентов, страдающих от неоваскулярной ΑΜΌ, или для предотвращения развития неоваскулярной ΑΜΌ. В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения(ий) по настоящему изобретению, где указанное заболевание или расстройство выбрано из увеита, возрастной макулодистрофии, диабетической ретинопатии, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хороидита, синдрома ФогтаКоянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления и окклюзии вены сетчатки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединений по настоящему изобретению. Примеры известных связанных с комплементом заболеваний или расстройств включают: неврологические расстройства, рассеянный склероз, инсульт, синдром Гийена-Барре, черепно-мозговую травму, болезнь Паркинсона, расстройства, связанные с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнения после гемодиализа, гиперострое отторжение трансплантата, отторжение ксенотрансплантата, индуцированную интерлейкином-2 токсичность во время проведения ГЕ-2 терапии, воспалительные заболевания, аутоиммунные воспаления, болезнь Крона, респираторный дистресс-синдром взрослых, тепловое повреждение, включая ожоги или обморожение, миокардит, состояния, обусловленные реперфузией после ишемии, инфаркт миокард, баллонную ангиопластику, постгемодиализный синдром при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероз, гемодиализ, почечную ишемию, реперфузию мезентери- 53 027113 альных артерий после реконструкции аорты, инфекционное заболевание или сепсис, расстройства иммунного комплекса и аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (8ЬЕ), нефрит §ЬЕ, пролиферативный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, тяжелую псевдопаралитическую миастению, регенерацию тканей и регенерацию нейронов. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания легких и такие расстройства, как одышка, кровохарканье, острый респираторный дистресс-синдром, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), эмфизема легких, легочные эмболии и инфаркты, пневмония, фиброгенные заболевания, вызванные вдыханием пыли и минеральных веществ (например, кремния, угольной пыли, бериллия и асбеста), легочный фиброз, заболевания, вызываемые органической пылью, химический ожог (вызванный раздражающими газами и химическими веществами, например, хлором, фосгеном, диоксидом серы, сероводородом, диоксидом азота, аммиаком и хлористо-водородной кислотой), вызываемые дымом травмы, тепловое повреждение (в частности, ожог, обморожение), астма, аллергия, бронхостеноз, пневмонит гиперчувствительности, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, Пауци-иммунный васкулит, связанное с иммунным комплексом воспаление, увеит (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединений по настоящему изобретению, где указанным заболеванием или расстройством является астма, артрит (в частности, ревматоидный артрит), аутоиммунная болезнь сердца, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, травмы ишемии/реперфузии, болезнь Барракера-Симонса, гемодиализ, АЯСА-ассоциированный васкулит, криоглобулинемия, системная волчанка, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз, трансплантация, заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные состояния, атипический гемолитико-уремический синдром (аНИ8), гломерулонефрит (включая мембранный пролиферативный гломерулонефрит), болезнь плотного осадка, пузырьчатые заболевания кожи (в том числе буллезный пемфигоид, обыкновенная пузырчатка и буллезный эпидермолиз), рубцующийся пемфигоид глаза или МРОЯ II.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения гломерулонефрита путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Симптомы гломерулонефрита включают, однако этим не ограничиваясь, протеинурию; сниженный уровень гломерулярной фильтрации (ОРК); изменения в электролите сыворотки, включая азотемию (мочекровие, избыточный остаточный азот мочевины ВИЯ) и удержание соли, что приводит к удержанию воды и, как следствие, к гипертензии и отеку; гематурию и аномальные мочевые осадки, включая эритроцитарные цилиндры; гипоальбуминемию; гиперлипидемию; и липидурию. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (РЯН) путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению совместно или без сопутствующего введения ингибитора комплемента С5 или ингибитора С5конвертазы, такого как §о1т8.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы ослабления дисфункции иммунной и/или гемостатической систем, связанной с искусственным кровообращением, путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в любой процедуре, которая включает циркулирование крови пациента из кровеносного сосуда пациента, через трубочку и обратно в кровеносный сосуд пациента, при этом трубочка имеет люминальную поверхность, включающую вещество, способное вызвать по крайней мере одну из следующих активаций: активацию комплемента, активацию тромбоцитов, активацию лейкоцитов, или вызвать конъюгирование тромбоцитов и лейкоцитов. Подобные процедуры включают, однако этим не ограничиваясь, все формы ЕСС, а также процедуры, связанные с введением искусственного или внешнего органа, ткани или сосуда в кровопроводящий контур пациента. В частности, подобные процедуры включают, однако этим не ограничиваясь, процедуры трансплантации, включая процедуры трансплантации почки, печени, легкого или сердца, а также процедуры трансплантации островковых клеток.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению пригодны для использования при лечении заболеваний и расстройств, связанных с метаболизмом жирных кислот, в том числе, при лечении ожирения и других метаболических расстройств.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в ампулах с кровью, в диагностических наборах реагентов и в другом оборудовании, используемом при сборе крови и отборе проб крови. Использование соединений по настоящему изобретению в подобных диагностических наборах реагентов может ингибировать сх νί\Ό активацию пути комплемента, связанного с отбором проб крови.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может представлять собой стандартную лекарственную форму, содержащую приблизительно 1-1000 мг активного(ых) ингре- 54 027113 диента(ов) для субъекта с массой приблизительно 50-70 кг, или приблизительно от 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 150 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинации, зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, заболевания или расстройства, или тяжести излечиваемого расстройства или заболевания. Врач, терапевт или ветеринар обычной квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, лечения или подавления прогрессирования расстройства или заболевания.
Вышеуказанные свойства дозировок лекарственных средств могут быть продемонстрированы при испытаниях в условиях ίη νίίΓΟ и ίη νίνο, преимущественно, для млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или для отдельных органов, тканей и препаратов из них. Соединения по настоящему изобретению можно применять ίη νίίΓΟ в виде растворов, например, водных растворов, и ίη νίνο либо энтерально, парентерально, предпочтительно, внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка ίη νίνο может меняться от приблизительно 10-3 молярных концентраций до приблизительно 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может меняться, в зависимости от способа введения, в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или в диапазоне приблизительно 1-100 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить с помощью следующих методов анализа в условиях ίη νίίτο и ίη νίνο.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с введением, или до введения, или после введения одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, тем же самым и другим способом введения или вместе в одной фармацевтической композиции с другими средствами.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается лекарственная форма, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапия заключается в лечении заболевания или состояния, опосредованного альтернативным путем комплемента. Лекарственные формы, приготовленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, которая содержит соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(ва) вместе в одной и той же фармацевтической композиции или же содержит соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(ва) в отдельной форме, в частности, в виде набора реагентов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(ва). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый наполнитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается набор реагентов, включающих две или несколько отдельных фармацевтических композиций по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления настоящего изобретения набор реагентов содержит приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из пленки. Примером такого набора реагентов является блистерная упаковка, которую, как правило, используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор реагентов по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для определение титра отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы помочь пациенту в соблюдении правильного порядка приема препарата, набор по настоящему изобретению, как правило, включает инструкции по его введению.
Для комбинированной терапии по настоящему изобретению, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть приготовлены и/или составлены одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в виде комбинированного терапевтического средства: (ί) до того, как врач назначит комбинированный продукт (например, в том случае, когда набор реагентов содержит соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения лекарственного препарата; (ίίί) самим пациентом, например, при последовательном введении соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) при лечении заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента, где лекарственное средство готовят для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение относится также к применению другого терапевтического средства при лечении заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента, в котором лекарственное средство вводят вместе с соединением формулы (I).
- 55 027113
В настоящем изобретении также предлагается соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента, где соединение формулы (I) готовят для введения вместе с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении предлагается также другое терапевтическое средство для использования в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента и/или фактора В, где другое терапевтическое средство готовят для введения вместе с соединением формулы (I). В настоящем изобретении предлагается также соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента и/или фактора В, где соединение формулы (I) вводят вместе с другим терапевтическим средством. В настоящем изобретении предлагается также другое терапевтическое средство для использования в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента и/или фактора В, где другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением формулы (I).
В настоящем изобретении предлагается также применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента и/или фактора В, когда пациент ранее принимал (например, в течение 24 ч) другое терапевтическое средство. В настоящем изобретении предлагается также применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента и/или фактора В, где пациент ранее принимал (например, в течение 24 ч) соединение формулы (I).
Фармацевтические композиции могут назначаться отдельно или в сочетании с другими молекулами, которые, как известно, оказывают благотворное воздействие на прикрепление сетчатки или на поврежденную ткань сетчатки, в том числе молекул, способных восстанавливать и регенерировать ткани и/или подавлять воспаление. Примеры пригодных кофакторов включают ингибиторы комплемента (такие как ингибиторы фактора Ό, С5а рецептора и антитела или РаЬз против С5, С3, проперидина, фактора Н и т.п.), анти-УЕСР агенты (такие как антитела или РАВ против УЕСР, например, ЬисепШ или Ате-Щт), основной фактор роста фибробластов (ЬРСР), цилиарный нейротрофический фактор (СЭТР), аксокин (мутеин СЭТР), фактор ингибирования лейкоза (ЫР), нейротрофин 3 (ΝΤ-3), нейротрофин-4 (ΝΤ-4), фактор роста нервов ЩСР), инсулиноподобный фактор роста II, простагландин Е2, 30 кДа фактор выживания, таурин и витамин А. Другие пригодные кофакторы включают облегчающие симптомы кофакторы, в том числе антисептики, антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, а также анальгетики и анестетики. Подходящие агенты для комбинированной терапии с соединениями по настоящему изобретению включают известные в данной области техники агенты, которые способны регулировать активность компонентов комплемента.
Схема принятия лекарственных средств при комбинированной терапии может быть либо аддитивной, либо может привести к синергетическому результату (например, может снижать активность пути комплемента больше, чем ожидается при комбинированном применении двух агентов). В некоторых вариантах его осуществления в настоящем изобретении предлагается комбинированная терапия для предотвращения и/или лечения АМЭ или другого связанного с комплементом заболевания глаз, как указано выше, с соединением по настоящему изобретению и антиангиогенным средством, таким как агент антиУЕСР (в том числе ЬисепБз и ΑνηδΙιπ), или с фотодинамической терапией (например, с вертепорфином).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается комбинированная терапия для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, как описано выше, с соединением по настоящему изобретению и агентом, регулирующим В-клетки или Т-клетки (например, циклоспорином или его аналогом, рапамицином, КАЭ001 или его аналогом и т.п.). В частности, лечение рассеянного склероза может включать применение комбинации соединения по настоящему изобретению и второго Μδ-агента, выбранного из финголимода, кладрибина, тисарби, лакинимода, ребифа, авонекса и т.п.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ регулирования активности альтернативного пути комплемента у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с определением формулы (I). Кроме того, в настоящем изобретении предлагается также способ регулирования активности альтернативного пути комплемента у субъекта, путем регулирования активности фактора В, где указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, в соответствии с определением формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение, в соответствии с определением формул (I), Ца) или любой их подформулы, для использования в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применению соединения, в соответствии с определением формулы (I), Ца) или любой их подформулы, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, которое опосредуется активацией комплемента. В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения в соответствии с определением формул (I), Ца) или любой их подформулы, для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента.
- 56 027113
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединения, в соответствии с определением формул (I), (Ш) или их подформул, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства или заболевания у субъекта, которое характеризуется активацией системы комплемента. В частности, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или расстройства у субъекта, которое характеризуется сверхактивацией альтернативного пути комплемента.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединения, в соответствии с определением формулы (I), (Ш) или их подформул, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, которое характеризуется активацией системы комплемента. В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединений, представленных в данном описании, при лечении заболевания или расстройства, которое характеризуется сверхактивацией альтернативного пути комплемента или петли усиления С3 альтернативного пути. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применение заключается в лечении заболевания или расстройства, выбранного из заболеваний сетчатки глаза (такого как возрастная макулодистрофия).
В настоящем изобретении предлагается применение соединений по настоящему изобретению для лечения заболевания или расстройства, связанного с повышенной активностью комплемента, путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы (I) по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми аспектами, предлагается применение для лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью петли усиления С3 пути активации комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается применение для лечения или предотвращения опосредованных комплементом заболеваний, в которых активация комплемента индуцируется взаимодействиями антитело-антиген, компонентом аутоиммунного заболевания или ишемическим повреждением.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений по настоящему изобретению для лечения или предотвращения возрастной макулодистрофии (АМЭ). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для назначения соединения по настоящему изобретению подходят пациенты, у которых в данный момент симптомы не наблюдаются, но которые подвержены риску развития расстройства, связанного с клиническими проявлениями макулодистрофии. Применение для лечения или предотвращения АМЭ включает, однако, этим не ограничиваясь, применение при лечении или предотвращении одного или нескольких симптомов или аспектов АМЭ, выбранных из образования друз диска зрительного нерва, воспаления глаза или глазной ткани, потери фоторецепторных клеток, потери зрения (включая потерю остроты зрения или сокращение поля зрения), неоваскуляризации (включая СИУ), отслойки сетчатки, дегенерации фоторецепторов, дегенерации КРЕ, дегенерации сетчатки, хориоретинальной дегенерации, дегенерации колбочек сетчатки глаза, дисфункции сетчатки, повреждения сетчатки в ответ на воздействие света, повреждения мембраны Бруха и/или потери функции КРЕ.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть использовано, в частности, для предотвращения возникновения АМЭ, для предотвращения развития ранней АМО в прогрессирующие формы АМЭ, включая неоваскулярную АМЭ или географическую атрофию сетчатки, для замедления и/или предотвращения прогрессирования географической атрофии сетчатки, для лечения или предотвращения макулярного отека в результате АМН или других состояний (таких как диабетическая ретинопатия, увеит или послехирургическая или нехирургическая травма), для предотвращения или снижения потери зрения в результате АМО и для улучшения зрения, утраченного в результате уже существующей ранней или прогрессирующей АМЭ. Указанное соединение можно также использовать в сочетании с анти-УЕСР терапией для лечения пациентов, страдающих от неоваскулярной АМЭ, или для предотвращения развития неоваскулярной АМЭ. В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения(ий) по настоящему изобретению, где указанное заболевание или расстройство выбрано из увеита, возрастной макулодистрофии, диабетической ретинопатии, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хороидита, синдрома ФогтаКоянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления и окклюзии вены сетчатки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются применения для лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства. Примеры известных связанных с комплементом заболеваний или расстройств включают неврологические расстройства, рассеянный склероз, инсульт, синдром Гийена-Барре, черепно-мозговую травму, болезнь Паркинсона, расстройства, связанные с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнения после гемодиализа, гиперострое отторжение трансплантата, отторжение ксенотрансплантата, индуцированную интерлейкином-2 токсичность во время проведения ГО-2 терапии, воспалительные заболевания, аутоиммунные воспаления, болезнь Крона, респираторный дистресс-синдром взрослых, тепловое повреждение, включая ожоги или обморожение, миокардит, состояния, обусловленные реперфузией после ишемии, инфаркт миокарда,
- 57 027113 баллонную ангиопластику, постгемодиализный синдром при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероз, гемодиализ, почечную ишемию, реперфузию мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционное заболевание или сепсис, расстройства иммунного комплекса и аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (8ЬЕ), нефрит 8ЬЕ, пролиферативный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, тяжелую псевдопаралитическую миастению, регенерацию тканей и регенерацию нейронов. Кроме того, другими известными связанными с комплементом заболеваниями являются заболевания легких и такие расстройства, как одышка, кровохарканье, острый респираторный дистресс-синдром, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ), эмфизема легких, легочные эмболии и инфаркты, пневмония, фиброгенные заболевания, вызванные вдыханием пыли и минеральных веществ (например, кремния, угольной пыли, бериллия и асбеста), легочный фиброз, заболевания, вызываемые органической пылью, химический ожог (вызванный раздражающими газами и химическими веществами, например, хлором, фосгеном, диоксидом серы, сероводородом, диоксидом азота, аммиаком и хлористо-водородной кислотой), вызываемые дымом травмы, тепловое повреждение (в частности, ожог, обморожение), астма, аллергия, бронхостеноз, пневмонит гиперчувствительности, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, связанное с иммунным комплексом воспаление, увеит (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений по настоящему изобретению для лечения связанного с комплементом заболевания или расстройства, где указанным заболеванием или расстройством является астма, артрит (в частности, ревматоидный артрит), аутоиммунная болезнь сердца, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, травмы ишемии/реперфузии, болезнь Барракера-Симонса, гемодиализ, системная волчанка, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз, трансплантация, заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные состояния, атипический гемолитикоуремический синдром (аНИ8), гломерулонефрит (включая мембранный пролиферативный гломерулонефрит), пузырьчатые заболевания кожи (в том числе буллезный пемфигоид, обыкновенная пузырчатка и буллезный эпидермолиз), рубцующийся пемфигоид глаза или ΜΡΟΝ II.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений по настоящему изобретению для лечения гломерулонефрита. Симптомы гломерулонефрита включают, однако этим не ограничиваясь, протеинурию; сниженный уровень гломерулярной фильтрации (ОРК); изменения в электролите сыворотки, включая азотемию (мочекровие, избыточный остаточный азот мочевины - ΒυΝ) и удержание соли, что приводит к удержанию воды и, как следствие, к гипертензии и отеку; гематурию и аномальные мочевые осадки, включая эритроцитарные цилиндры; гипоальбуминемию; гиперлипидемию; и липидурию. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения ночной пароксизмальной гемоглобинурии (РМН) путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению совместно с сопутствующим введением или без сопутствующего введения ингибитора комплемента С5 или ингибитора С5-конвертазы, такого как 8о1т8.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение соединений по настоящему изобретению для ослабления дисфункции иммунной и/или гемостатической систем, связанной с искусственным кровообращением. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в любой процедуре, которая включает циркулирование крови пациента из кровеносного сосуда пациента, через трубочку и обратно в кровеносный сосуд пациента, при этом трубочка имеет люминальную поверхность, включающую вещество, способное вызвать по крайней мере одну из следующих активаций: активацию комплемента, активацию тромбоцитов, активацию лейкоцитов, или вызвать конъюгирование тромбоцитов и лейкоцитов. Подобные процедуры включают, однако этим не ограничиваясь, все формы ЕСС, а также процедуры, связанные с введением искусственного или внешнего органа, ткани или сосуда в кровопроводящий контур пациента. В частности, подобные процедуры включают, однако этим не ограничиваясь, процедуры трансплантации, включая процедуры трансплантации почки, печени, легкого или сердца, а также процедуры трансплантации островковых клеток.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения имеется (±)-2-(1-(6-фтор-5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепномозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной акти- 58 027113 вацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, ΑΝί','Αассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-(5-циклопропил-7метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома ГийенаБарре, черепно-мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауцииммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АЫСА-ассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (±)-3-(5-циано-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно- 59 027113 мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита §ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРО), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (±)-4-(5-циано-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепномозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРО), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, ΑNСΑассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (+) и (-)-2-(1-амино-2,2,2трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно- 60 027113 мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ΕΕ), нефрита 8ΕΕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (±)-2-(1-амино-1-(6-фтор-5метокси-7-метил-1-индол-4-ил)этил)-1-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепномозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ΕΕ), нефрита 8ΕΕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[4]оксазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома ФогтаКоянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно-мозговой травмы, болез- 61 027113 ни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения !Ы-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСА-ассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно-мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения ГБ-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно- 62 027113 мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения ГЕ-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРИ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АЫСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно-мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения !И-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРИ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АЫСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно-мозговой трав- 63 027113 мы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно-мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется (-)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил для использования при лечении расстройства или заболевания у субъекта, опосредованного активацией комплемента, в частности, опосредованного активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, промежуточного увеита, дробьевидного ретинохориоидита, симпатической офтальмии, рубцующегося пемфигоида глаза, пемфигоида конъюнктивы, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления, окклюзии вены сетчатки, неврологических расстройств, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барре, черепно- 64 027113 мозговой травмы, болезни Паркинсона, расстройств, связанных с аномальной или нежелательной активацией комплемента, осложнений после гемодиализа, гиперострого отторжения трансплантата, отторжения ксенотрансплантата, индуцированной интерлейкином-2 токсичности во время проведения 1Ь-2 терапии, воспалительных расстройств, аутоиммунных воспалений, болезни Крона, респираторного дистресссиндрома взрослых, миокардита, состояний, обусловленных реперфузией после ишемии, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при искусственном кровообращении или ренальном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, почечной ишемии, реперфузии мезентериальных артерий после реконструкции аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, расстройств иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (8ЬЕ), нефрита 8ЬЕ, пролиферативного нефрита, фиброза печени, гемолитической анемии, тяжелой псевдопаралитической миастении, регенерации тканей, регенерации нейронов, одышки, кровохарканья, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронической обструктивной болезни легких (СОРИ), эмфиземы легких, легочных эмболии и инфарктов, пневмонии, фиброгенных заболеваний, вызванных вдыханием пыли, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, пневмонита гиперчувствительности, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, Пауци-иммунного васкулита, связанного с иммунным комплексом воспаления, антифосфолипидного синдрома, АNСАассоциированного васкулита, криоглобулинемии, болезни плотного осадка, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное активацией комплемента, выбрано из возрастной макулодистрофии, географической атрофии сетчатки, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или макулярного отека.
Следующие примеры предназначены для пояснения изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, все испарения осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждается стандартными аналитическими методами, в частности, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, масс-спектрометрией, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопией. Используемые сокращения являются обычно применяемыми аббревиатурами в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены с помощью органических методов синтеза, известных специалистам в данной области техники (НоиЬеп-Аеу1 4(1 Εά. 1952, Ме11ю05 οί Отдатс 8уп1Ье818, ТЫете, Уо1. 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием органических методов синтеза, известных специалистам в данной области техники, как показано в следующих примерах.
В частности, могут быть использованы следующие испытания в условиях ш νίΙΐΌ.
Биологический пример 1. ЕЫ8А анализ фактора комплемента В человека.
СУР-ВЬ комплекс, полученный из очищенного фактора яда кобры (1 мкМ), рекомбинантный фактор В комплемента человека (экспрессировали в клетках дрозофилы и очищали, используя стандартные методы) и фактор Ό комплемента человека (экспрессировали в Е. СоН, восстанавливали складчатость цепи белка и очищали, используя стандартные методы). СУР-ВЬ комплекс с концентрацией 3 нМ инкубировали с тестируемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) с рН 7,4, содержащем 10 мМ МдС12 и 0,05% (мас./об.) СНАР8. Субстрат комплемента С3 человека, выделенный из плазмы, добавляли до конечной концентрации 1 мкМ. После инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре ферментативную реакцию прерывали, добавляя коктейль концентрированных ингибиторов пан-протеазы. Продукт реакции, С3а, количественно оценивали с помощью иммуносорбентного анализа с применением фиксированных ферментов. Величины 1С50 рассчитывали из процента ингибирования активности СУРВЬ в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Биологический пример 2. ТК-РКЕТ анализ фактора В комплемента человека.
Биологический пример 2.1. (+) или (-)-трет-Бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат
Расщепление энантиомеров (±)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (СА8# 889956-76-7) осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СШКАЬРАК АО, элюируя смесью гепган/ЕЮАс/МеОН 90/5/5 + 0,1 диэтиламина, получая (+) или (-)-трет-бутил 3-(3гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (ΐΓ=9,7 мин) и (-) или (+)-трет-бутил 3-(3- 65 027113 гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (ΐΓ=15,7 мин).
Биологический пример 2.2. (+) или (-)-трет-Бутил 3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
(+) или (-)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (ΐΓ=9,7 мин) (биологический пример 2.1) (300 мг, 1,078 ммоль) и бензил 2-гидроксиэтилкарбамат (210 мг, 1,078 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли трибутилфосфин (0,404 мл, 1,617 ммоль) и после охлаждения до 0°С добавляли по каплям ΌΕΛΌ 40% в толуоле (0,640 мл, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором Ν;·ιΗί'.’Ο3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью АсΘΕΐ. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Масйегеу-Ыаде1 ШЭеохП 100-10 С18, СН3СИ/Н2О (0,1% ТРА)), получая указанное в названии соединение.
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 455,2 (М+Н).
Биологический пример 2.3. (+) или (-)-трет-Бутил 4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3-(2(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-амина (СА§# 23680-84-4) (105 мг, 0,439 ммоль) и (+) или (-)-трет-бутил 3 -(3 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль) в изоамиловом спирте (5 мл) перемешивали в течение 16 ч при 135°С. После упаривания сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (Масйегеу-№де1 №.1с1еохП® 100-10 С18, ί.Ή3ί.’Ν/Η2Ο (0,1% ТРА)), получая указанное в названии соединение.
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 659,2 (М+Н).
Биологический пример 2.4. (+) или (-)-трет-Бутил ((1К)-3-(4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2ил)-3 -(3 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1 -ил)-3 -оксо-1фенилпропил)карбамат
(+) или (-)-трет-бутил 4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,078 ммоль) растворяли в 4Ν растворе НС1 в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали. Сырой остаток растворяли в ДМФА (3 мл), и добавляли (К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3фенилпропановую кислоту (21,0 мг, 0,079 ммоль), ΟΙΡΕΛ (0,041 мл, 0,238 ммоль) и НАТИ (60,2 мг, 0,158 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (\Уа1егх §ииР1ге™
- 66 027113
Ргер С18 ΟΒΌ, СН3СЫ/Н2О (0,1% ТРЛ)), получая указанное в названии соединение.
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 806,2 (М+Н).
Биологический пример 2.5. (+) или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-амино-6,7диметоксихиназолин-2-ил)-4-((К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -фенилпропаноил)пиперазин-2ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоиндолин-2-илиден)пента- 1,3-диен-1 -ил)-1этил-3,3-диметил-5 -сульфо-3Н-индол-1 -ий
(+) или (-)-трет-бутил ((1К)-3-(4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)-3-оксо-1-фенилпропил)карбамат (17 мг, 0,021 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли Р4/С (2,24 мг, 2,109 моль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и упаривают. Полученный остаток растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляли 2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2,5диоксопирролидин-1 -ил)окси)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента- 1,3-диен-1 ил)-1-этил-3,3-диметил-3Н-индол-1-илия 5-сульфонат (Су-5, СЛ§# 146368-14-1) (13,32 мг, 0,020 ммоль), ОРЕЛ (0,018 мл, 0,101 ммоль) и НЛТИ (15,40 мг, 0,040 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, очищали методом препаративной ВЭЖХ (МасЬегеу-Иаде1 Ыис1ео811® 100-10 С18, СН3СЫ/Н2О (0,1% ТРА)), получая указанное в названии соединение.
Масс-спектр (Е^+) т/ζ 656,1 (М/2).
Биологический пример 2.6. (+) или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((К)-3-амино-3фенилпропаноил)-1-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6оксогексил)-3,3-диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3-диен-1-ил)-1 -этил-3,3-диметил-5-сульфо-
(+) или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-4-((К)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-3 -фенилпропаноил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3 -диен-1 -ил)-1 -этил-3,3 -диметил-5 -сульфо-3Н-индол-1 -ий (4 мг, 3,05 мкмол) растворяли в 4Ν растворе НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Сырую смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ (^а1ег8 §ипйге™ С18 ΟΒΌ, СН3С№ЩО (0,1% ТРА)) и получали указанное в названии соединение. Фракции объединяли и упаривали досуха. Остаток растворяли в минимальном количестве €Ή3ΟΝ и добавляли 1 М водный раствор НС1 (3 мл, 3,00 ммоль). Смесь затем упаривали, получая указанное в названии соединение в виде соли НС1.
Ή ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, метанолЩ) δ м.д. 8,30 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,1, 37 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, 5Н), 7,07-7,28 (м, 4Н), 6,86-6,95 (м, 3Н), 6,68 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 1=4,5, 18,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 4,68-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,18-4,31 (м, 3Н), 4,05-4,11 (м, 3Н), 3,80-4,00
- 67 027113 (м, 8Н), 3,41-3,60 (м, 3Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,84 (дд, 1=3,8, 22,5 Гц, 1Н), 2,12-2,22 (м, 2Н), 1,75-1,86 (м,
2Н), 1,73 (с, 6Н), 1,70 (с, 6Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 1,39 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,37 (м, 2Н).
ΡΡΙΓΛΙδ (ΕδΣ+) т/ζ 606,1 (М/2); прибор: Vаίе^8 ИРЬС АссцШу; колонка: ЛссцШу 4δδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм при 50°С, элюент А: вода + 0,05% НСООН + 3,75 мМ ацетата аммония, элюент В: СН3СЫ + 0,04% НСООН, градиент: от 5 до 98% В в течение 1,4 мин, поток: 1,0 мл/мин; время удерживания: 0,64 мин.
Биологический пример 2.7.
Рекомбинантный фактор В человека (экспрессировали в клетках дрозофилы и очищали с использованием стандартных методов), меченный биотином (10 нМ), меченный европием стрептавидин (5 нм) и (+) или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((К)-3-амино-3-фенилпропаноил)-1-(4-амино-6,7диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3-диен-1-ил)-1-этил-3,3-диметил-5-сульфо-3Н-индол-1-ий (биологический пример 2.6, 240 нМ активность против фактора В при испытании с использованием анализа по Биологическому примеру 1) (75 нМ) инкубировали с тестируемым соединением с различными концентрациями вплоть до 2 ч при комнатной температуре в 20 мМ Тг18/НС1, рН 7,4, 0,005% (об./об.) Т\уеен 20.
Постепенное уменьшение интенсивности флуоресценции, связанное с конкуренцией содержащими и не содержащими метку лигандами фактора В регистрировали на двух длинах волн 620 нм и 665 нм в течение 70 мкс после возбуждения на длине волны 337 нм с использованием спектрофотометра для микропланшет. Величины !С, рассчитывали из процента смещения ингибирования фактора В комплемента(+) или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((К)-3-амино-3-фенилпропаноил)-1-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоиндолин-2илиден)пента-1,3-диен-1-ил)-1-этил-3,3-диметил-5-сульфо-3Н-индол-1-ий (биологический пример 2.6, 240 нМ активность против фактора В при испытании с использованием анализа по биологическому примеру 1) в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Следующие примеры, хотя они представляют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, служат для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его объем.
- 68 027113
Сокращения.
Ас
Ас ОН арр ачатм
Вос
Ьг.
ВиОН
СНАРЗ
СУР
Су5 ά
ови άά осс
ОСМ
ΏΕΑ ϋΙΒΑΙ,-Η
ШРЕА ϋΜΑΡ
ΏΜΕ
ДМФА периодинан
ДессаМартина
ДМСО
Ε3Ι
ЕбОАс
Ацетил уксусная кислота
Кажущийся
Водный
Атмосфера трет-бутилкарбокси
Уширенный
Бутанол
3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1пропансульфонат фактор яда кобры 2- ( (1Е,ЗЕ,5Е)-5-(1-(6-((2,5диоксопирролидин-1-ил)окси)-6оксогексил)-3,З-диметил-5сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3-диен1-ил)-1-этил-З,З-диметил-ЗН-индол-1ий-5-сульфонат дублет
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен дублет дублетов Ν,N'-дициклогексилкарбодиимид дихлорметан диэтиламин гидрид диизобутилалюминия
Ν,Ν-диизопропилэтиламин
4.4- диметиламинопиридин
1.4- диметоксиэтан
Ν,Ν-диметилформамид реагент Десса-Мартина:
1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензиодоксол-3(1Н)-он диметилсульфоксид ионизация электрораспылением этилацетат
- 69 027113
АсОЕЕ
ЕЕ ЭТИЛ
ЕЕОН этанол
ГСС колоночная флэш-хроматография
Г граммы
час часы
идти 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия
нс условия проведения ВЭЖХ
ΗΕΊΡ 1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-пропанол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ 2-пропанол
ИК инфракрасная спектроскопия
л литр(ы)
ΣϋΑ диизопропиламид лития
ТМР 2,2 7, 6, 67-тетраметилпиперидин;
н 2,2 7,б,б7-тетраметилпиперидил молярный
МГц мегагерц
т мультиплет
Ме метил
Ме1 подметан
МеОН метанол
мг миллиграмм(ы)
мм миллиметр(ы)
мин минуты
мл миллилитр(ы)
ммоль миллиммоль
т.пл. температура плавления
мс масс-спектрометрия
Ме2О метансульфонил ангидрид
т/ζ отношение массы к заряду
N нормальный
- 70 027113
ЯМР ядерный магнитный резонанс
РВЗ забуференный фосфатом физиологический раствор
ра/с палладий на угле
РЬ фенил
м.д. частей на миллион
РуВОР бензотриазол-1- илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
гас рацемический
КР- обращенная фаза
гб комнатная температура
% время удерживания
3 синглет
заб. насыщенный
ЗЕМ 2-(триметилсилил)этоксиметил
ЗГС сверхкритическая хроматография
Г триплет
ТВАГ тетра-н-бутиламмония фторид
ТВ8С1 трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕА, ЕГ3Ы триэтиламин
трет третичный
ТЕА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ΤΙΡ3 триэтилсилил
ТОЗМ1С толуолсульфонилметилизоцианид
ТМ8 триме тилсилил
Тз пара-толуолсульфонил
ТзОН пара-толуолсульфоновая кислота
об./об. объем на объем
масс./об. масса на объем
масс./масс. масса на массу
Следующие примеры предназначены для пояснения изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Если не указано иное, одна или несколько таутомерных форм соединений из примеров, приведенных в данном описании, могут быть приготовлены ш δίΐιι и/или выделены. Следует рассматривать как раскрытые все таутомерные формы соединений в приведенных далее примерах. Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все испарения осуществляют при пониженном давлении, как правило, в диапазоне от приблизительно 15 до 100 мм рт. ст. (=20133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждается стандартными аналитическими методами, в частности, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, масс-спектрометрией, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопией. Используемые сокращения являются обычно применяемыми аббревиатурами в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены с помощью органических методов синтеза, известных специалистам в данной области техники (НоиЬеп-^еу1 4ΐ1ι Ей. 1952, МеФойк о£ Огдатс 8упШе818, ТЫете, Уо1. 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием органических методов синтеза, известных специалистам в данной области техники, как показано в следующих примерах.
Если не указано иное, все реакции осуществляют в атмосфере азота или аргона. Вращение плоскости поляризации света измеряют в МеОН.
Спектры ЯМР на протонах ('Н ЯМР) регистрируют в дейтерированном растворителе. В некоторых
- 71 027113 соединениях, раскрытых в данном описании, один или несколько химических сдвигов 1Н перекрываются с остаточными сигналами протонов растворителя; указанные сигналы не указаны в предоставленных далее экспериментальных данных.
Несколько масс родительского иона приведены для данных масс-спектроскопии, если соединение по настоящему изобретению содержит один или несколько атомов брома. Бром существует как приблизительно 1:1 молярное отношение 79Вг:81Вг. Таким образом, соединение с одним атомом брома будет иметь две массы родительских ионов, имеющих разницу в 2 а.е.м.
Следующие препаративные методы используют для проведения ВЭЖХ с обращенной фазой.
НС-А.
Стационарная фаза: Аа!ег δικιΠίΌ™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм, 30x100 мм.
Подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% ТРА/ацетонитрил НС-В.
Стационарная фаза: Сет1т® ΝΧ 5 мкм С18 110А 100x30 мм.
Подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% (28%-ный гидроксид аммония)/ацетонитрил.
Пример 1.
Пример 1-А. 7-Метил-1Н-индол-5-ол
Нитрозодисульфонат калия (46,1 г, 172 ммоль) добавляли к 0,1 М водному раствору фосфата натрия с рН 7 (1 л) при комнатной температуре. 7-Метилиндолин (СА8# 65673-86-1) (10,4 г, 78 ммоль) растворяли в 100 мл ацетона и в одну порцию добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагель и затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 148,08 (М+Н).
Пример 1-В. 5-(Алиллокси)-7-метил-1Н-индол
7-Метил-1Н-индол-5-ол (5,2 г, 35,3 ммоль) растворяли в толуоле (221 мл), а затем последовательно добавляли проп-2-ен-1-ол (2,42 мл, 35,3 ммоль) и цианометилентрибутилфосфоран (21,32 г, 88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0:100 ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 188,15 (М+Н).
Пример 1-С. 4-Аллил-7-метил-1Н-индол-5-ол
5-(Аллилокси)-7-метил-1Н-индол (2,02 г, 8,43 ммоль) нагревают без растворителя при 230°С в течение 6 мин. После этого реакционную смесь охлаждали в бане со льдом. Затем реакционную смесь растворяли в метаноле, абсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% метиленхлорид), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 188,11 (М+Н).
Пример 1-Ό. трет-Бутил-4-аллил-5 -гидрокси-7 -метил-1 Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору 4-аллил-7-метил-1Н-индол-5-ола (4,03 г, 21,52 ммоль) в ацетонитриле (26,9 мл) добавляли Вос2О (15 мл, 64,6 ммоль) и ОМАР (0,263 г, 2,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавляли с помощью МеОН (75 мл) и добавляли К2СО3 (14,87 г, 108 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь нейтрализовали с помощью АсОН (6 мл). Затем добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 288,2 (М+Н).
Пример 1-Е. трет-Бутил 4-аллил-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
трет-Бутил 4-аллил-5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (3,6 г, 12,53 ммоль) растворяли в ацетонитриле (62,6 мл) и добавляли воду (62,6 мл), а затем КОН (14,06 г, 251 ммоль) и раствор перемешивали до тех пор, пока весь КОН не перешел в раствор. Полученный раствор затем охлаждали до температуры -78°С (раствор замерзал) и добавляли диэтил бромдифторметилфосфонат (4,45 мл, 25,06 ммоль). Реакционную смесь снимали с бани с сухим льдом и давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли ЕЮАс и воду и полученные слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,69 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=74,7 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,89 (дд, 4=16,93, 10,36 Гц, 1Н), 4,91-5,05 (м, 2Н), 3,57 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 1,59 (с, 9Н).
МС (Е81+) т/ζ 338,1 (М+Н).
Пример 1-Р. трет-Бутил 5-(дифторметокси)-7-метил-4-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-аллил-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (2,05 г, 6,08 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропаноле (7,6 мл) добавляли Р4(ОАс)2 (0,041 г, 0,182 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. В этот момент реакционную смесь концентрировали и сразу же очищали флэш-хроматографией (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,71 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,87-7,32 (м, 3Н), 6,65 (дд, 1=16,17, 1,77 Гц, 1Н), 6,26-6,43 (м, 1Н), 1,94 (дд, 1=6,69, 1,64 Гц, 3Н), 1,60 (с, 9Н).
Пример 1-О. трет-Бутил 5-(дифторметокси)-4-формил-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 5-(дифторметокси)-7-метил-4-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-индол-1-карбоксилата (1,83 г, 5,42 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (13,56 мл) при 0°С добавляли 2,6-лутидин (1,26 мл, 10,85 ммоль), О8О4 (1,36 мл, 0,108 ммоль) (2,5% в ΐ-ВиОН) и NаЮ4 (4,64 г, 21,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и слои разделяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором МН4С1 и водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш- 73 027113 хроматографией (0-40% ΕΐΟАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,45 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,34 (т, .1=73,6 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,61 (с, 9Н).
МС (Ε8Ι+) т/ζ 326,2 (М+Н).
Пример 2 (промежуточное соединение 1). 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрил и 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
К раствору 1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (СА§# 6287-83-8) (1 г, 3,81 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли №Н (60% в минеральном масле, 610 мг, 15,3 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°С. Добавляли δΕΜί',Ί (0,75 мл, 4,2 ммоль) при 0°С, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакцию прерывали с помощью МеОН при 0°С и затем разбавляли с помощью Εΐ2Ο. Слои разделяли и органический слой последовательно промывали с помощью Н2О и насыщенным раствором соли, а затем высушивали над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-20% ΕΐΟАс в БСМ), получая указанные в названии соединения в виде смеси, которую использовали как есть.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 274,3 (М+Н).
Пример 3.
Пример 3-А. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)(гидрокси)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-((6циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5 (дифторметокси) -7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору смеси 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[0]имидазол-5-карбонитрила и 1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (2,25 г, 8,24 ммоль) в ТГФ (34,0 мл) при температуре -78°С добавляли ЬБА (2,0 М в смеси гептан/ТГФ/этилбензол, 3,71 мл, 7,41 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь добавляли раствор трет-бутил 5(дифторметокси)-4-формил-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (1,34 г, 4,12 ммоль) в ТГФ (8 мл). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН (12 мл) и добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ40 (60 мл), насыщенный водный раствор соли (60 мл) и ΕΐΟАс (200 мл). Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали с помощью ΕΐΟАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-60% ΕΐΟАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 599,5 (М+Н).
Пример 3-В.
а) (±)-2-((5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил и (±)-2-(((2-аминоэтил)амино)(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и третбутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5- 74 027113 (дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (600 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли этилендиамин (0,67 мл, 10 ммоль), а затем ТВАР (1 М в ТГФ, 10,0 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при температуре 55°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором ЫН4С1, экстрагировали с помощью Е!ОАс и органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией 0-80% Е!ОАс в гептане, затем 0-30% (10% ЫН4ОН в МеОН-ИСМ), получая два продукта в следующем порядке.
(±)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,05 (шир.с, 1Н), 11,17 (шир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,27 (т, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=78,06, 73,77 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,59 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,37-6,47 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения, вычислено для С19Н14Р2Ы4О2 (М+Н)+ 369,1158, найдено 369,1169.
(±)-2-(((2-Аминоэтил)амино)(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 7,84-8,02 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=75,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,50 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 2,53-2,73 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н20Р2Ы6О (М+Н)+ 411,174, найдено 411,1755.
Ь) (+) и (-)-2-((5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ на колонке СЫга1рак® Ю с использованием 30% РА и 0,2% ИЕА в гептане и получали (-)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=6,87 мин) и (+)-2-((5-(дифторметокси)-7метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=11,76 мин).
Пример 4 (±)-2-((5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метиламино)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил
К раствору смеси трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и третбутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (20 мг, 0,033 ммоль) при комнатной температуре добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ, 0,17 мл, 0,33 ммоль) в ТГФ (0,33 мл), ТВАР (1 М в ТГФ, 0,33 мл, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором ЫН4С1, экстрагировали с помощью Е!ОАс, и органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% Е!ОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,22 (шир.с, 1Н), 7,94 (шир.с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=75,5 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,49 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 2,46 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н17Р2Ы5О (М+Н)+ 382,1474, найдено 382,1489.
Пример 5.
Пример 5-А. трет-Бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилат
- 75 027113
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)(гидрокси)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 3-А) (700 мг, 1,169 ммоль) в ОСМ (16,7 мл) добавляли диоксид марганца (1016 мг, 11,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительное количество диоксида марганца (508 мг). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч твердое вещество отфильтровывали через слой целита, промывали с помощью ОСМ и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-40% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 597,5 (М+Н).
Пример 5-В. (±)-трет-Бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1-индол-1карбоксилата (0,41 г, 0,69 ммоль) и (±)-2-метилпропансульфинамида (0,092 г, 0,76 ммоль) и Τι(ΟιΡγ)4 (1,4 мл, 4,81 ммоль) перемешивали при температуре 90°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенного водного раствора соли. Полученную смесь фильтровали и органический слой фильтрата сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 700,6 (М+Н).
Пример 5-С. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [й]имидазол-2-ил)-1-( 1,1 -диметилэтилсульфонамидо)этил)-5 -(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2ил)-1 -(1,1 -диметилэтилсульфонамидо)этил)-5 -(дифторметокси)-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (349 мг, 0,499 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли МеМ§С1 (3 М в ТГФ, 0,5 мл, 1,49 ммоль). Через 10 мин смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и ЕЮАс, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в
- 76 027113 гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 716,5 (М+Н).
Пример 5-Ό. (±)-трет-Бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)этил)-5(дифторметокси) -7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфонамидо)этил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)-1-(1,1диметилэтилсульфонамидо)этил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (306 мг, 0,427 ммоль) добавляли НС1 (1,25 М раствор в МеОН, 1,7 мл, 2,137 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем реакционную смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСО3, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 482,3 (М+Н).
Пример 5-Е.
а) (±)-2-(1-Амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5карбонитрил
К раствору трет-бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)этил)-5-(дифторметокси)7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (77 мг, 0,160 ммоль) в МеОН (1,6 мл) при комнатной температуре добавляли Сз2СО3 (261 мг, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 1 ч реакционную смесь загружали непосредственно в колонку с силикагелем и очищали флэш-хроматографией (0100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,50 (дд, 4=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,66 (т, 1=75,3 Гц, 1Н), 6,45 (шир.с, 1Н), 2,45 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,00 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^оНпРг^О (М+Н)+ 382,1474, найдено 382,1486.
Ь) (+) и (-)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол 5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СШКАЬРАК® ΑΌ-Н и 25% ΙΡΑ + 0,2% ЭЕА в СО2, получая (+)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=2,6 мин) и (-)-2-(1-амино-1-(5(дифторметокси) -7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил (1г=3,3 мин).
Пример 6.
Пример 6-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-третбутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5(дифторметокси) -7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору смеси трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол- 77 027113
2-карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-карбонил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (пример 5-А) (0,67 г, 1,12 ммоль) в ТГФ (11,23 мл) при температуре -78°С добавляли МеМдВг (1 М в бутиловом эфире, 1,68 мл, 1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С. Через 10 мин добавляли дополнительное количество МеМдВг (1 М в бутиловом эфире, 0,28 мл, 0,28 ммоль).
Еще через 10 мин реакционную смесь прерывали насыщенным воднымраствором ΝΉ4Ο и насыщенным раствором соли, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕГОАс, органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали.
Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-70% ЕГОАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕБИ) т/ζ 613,6 (М+Н).
Пример 6-В.
а) (±)-2-(1-(5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5карбонитрил
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)трет-бутил 4-(1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [Д]имидазол-2-ил)-1 гидроксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (310 мг, 0,504 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли этилендиамин (0,34 мл, 5,04 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ, 5,04 мл, 5,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 2 дня реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕГОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,51 (с, 1Н), 11,12 (шир.с, 1Н), 8,06 (м), 7,81 (м), 7,65-7,74 (м), 7,46-7,56 (м), 7,29 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,72 (шир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,65 (т, 1=75,8 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н16Р2^О2 (М+Н)+ 383,1314, найдено 383,1321.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [Д] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак® АО и 25% ЕГОН (+0,2% ЭЕА) в гептане, получая (-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=6,55 мин) и (+)-2-(1-(5(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=8,52 мин).
Пример 7.
(+) или (-)-2-(1-(3-Хлор-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [Д] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (+)-2-( 1 -(5-(дифторметокси)-7-метил-1 -индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрила (32 мг, 0,083 ммоль) в ДМФА (0,83 мл) добавляют NСδ (17 мг, 0,12 ммоль) при температуре 0°С и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч прерывали реакцию насыщенным водным раствором №282О3 и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕГОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,51-12,66 (м, 1Н), 11,56 (шир.с, 1Н), 8,04 (м), 7,79-7,83 (м),
- 78 027113
7,64-7,70 (м), 7,44-7,56 (м), 6,83-6,89 (м), 6,75 (с, 1Н), 6,64-6,70 (м), 6,46-6,51 (м), 6,07-6,20 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Η15С1Р2N4О2 (М+Н)+ 417,0925, найдено
417,0942.
Пример 8.
Пример 8-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-третбутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)трет-бутил 4-(1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-1 гидроксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (605 мг, 0,987 ммоль) в ДМФА (9,9 мл) при 0°С добавляли №'Н (60% в минеральном масле, 59 мг, 1,5 ммоль), а затем добавляли ΜеI (0,12 мл, 1,98 ммоль). После перемешивания в течение ночи прерывали реакцию насыщенным водным раствором Ν^Ο и экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органический экстракт сушили над Μ§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученные остатки очищали флэш-хроматографией (0-50% ΕΐОАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 627,6 (М+Н).
Пример 8-В.
а) (±)-2-(1-(5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-третбутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (475 мг, 0,758 ммоль) в ТГФ (7,6 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли этилендиамин (0,51 мл, 7,58 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ, 7,6 мл, 7,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество этилендиамина (0,51 мл, 7,58 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ, 7,6 мл, 7,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли на ночь перемешиваться при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию с помощью Ν^Ο и экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органический экстракт сушили над Μ§8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ΕΐОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 12,68-12,85 (м, 1Н), 11,19 (шир.с, 1Н), 8,09 (м), 7,83 (м), 7,697,74 (м), 7,47-7,58 (м), 7,31 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (м), 6,70-6,77 (м), 6,46-6,58 (м), 3,01-3,17 (м, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2.07 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н18Р2ЮО2 (Μ+Н)' 397,1471, найдено 397,1482.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-(Дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СЫга1рак® АО и 25% ΜеОΗ в СО2, получая (+)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=1,6 мин) и (-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=3,4 мин).
- 79 027113
Пример 9.
Пример 9-А. 4-Метил-2-(метилтио)-5-нитробензонитрил
К раствору 2-бром-4-метил-5-нитробензонитрила (3 г, 12,45 ммоль) в ДМФА (124 мл) добавляли тиометоксид натрия (1,31 г, 18,67 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс 1:1, получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Ь) т/ζ 207,3 (М-Н).
Пример 9-В. 7-Метил-5-(метилтио)-1Н-индол-4-карбонитрил
К раствору 4-метил-2-(метилтио)-5-нитробензонитрила (1,6 г, 7,68 ммоль) в ТГФ (80 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота быстро добавляли 1 М раствор винилмагнийбромида в ТГФ (30,7 мл, 30,7 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Чистое указанное в названии соединение выделяли методом РСС (0-50% ЕЮАс в гептане).
МС (Е8Ь) т/ζ 201,2 (М-Н).
Пример 9-С. 7-Метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-карбонитрил
К раствору 7-метил-5-(метилтио)-1Н-индол-4-карбонитрила (500 мг, 2,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли МН (60% в минеральном масле, 148 мг, 3,71 ммол) и п-толуолсульфонилхлорид (707 мг, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество NаН (60% в минеральном масле, 148 мг, 3,71 ммоль) и птолуолсульфонилхлорида (707 мг, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч, а затем прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС (0-20% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,10 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,56 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 9-Ό. 7-Метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-карбонитрила (560 мг, 1,57 ммоль) в толуоле (15 мл) при температуре -78°С добавляли □[ВАЬ-Н (2 мл, 2 ммоль). Через 30 минут добавляли 3Ν водный раствор НС1 (50 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу экстрагировали с помощью ОСМ, сушили и концентрировали. Чистое указанное в названии соединение выделяли методом РСС (0-50% ЕЮАс в гептане).
МС (Е8!+) т/ζ 360,2 (М+Н).
Пример 10.
Пример 10-А. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [0]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-(гидрокси(7 -метил-5 - 80 027113 (метилтио)-1-тозил-1Н-индол-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Реакцию проводили, как описано в примере 3-А, взяв в качестве исходного соединения 7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид.
МС (Е8Т+) т/ζ 633,5 (М+Н).
Пример 10-В. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Готовили исходный раствор тетрагидрата молибдата аммония (240 мг, 0,19 ммоль) в 50% мас./об. водного раствора пероксида (0,6 мл) при температуре 0°С. К раствору смеси (±)-2-(гидрокси(7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрила и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (100 мг, 0,158 ммоль) в ЕЮН (2 мл) при 0°С добавляли 0,16 мл указанного выше исходного раствора и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс 1:1, получая смесь двух указанных в названии соединений.
МС (Е8Т+) т/ζ 665,5 (М+Н).
Пример 10-С. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила (100 мг, 0,150 ммоль) добавляли 1 М раствор тетрафторбората лития в МеСЫ (3,0 мл, 3 ммоль). Затем добавляли воду (0,3 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕЮН (1,3 мл) и добавляли изоамиламин (0,3 мл, 2,6 ммоль) и КОН (0,072 г, 1,3 ммоль). Затем смесь нагревали до температуры 100°С в течение 1 ч с использованием микроволнового излучения. После этого смесь сразу же концентрировали и очищали методом РСС, элюируя смесью ОСМ:МеОН:НН4ОН от 100:0:0 до 80:18:2, получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 13,17 (шир.с, 1Н), 11,50 (шир.с, 1Н), 7,83-8,00 (м, 1Н), 7,61-7,67 (м, 1Н), 7,49-7,58 (м, 2Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,35 (кв., 1=2,40 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=4,67, 7,58 Гц, 1Н), 6,58 (дт, 1=1,89, 3,66 Гц, 1Н), 3,46 (м, 3Н), 2,53 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н16N4Οзδ (М+Н)+ 381,1021, найдено 381,1013.
- 81 027113
Пример 11.
Пример 11-А. 2-(7-Метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрил и 2-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-6-карбонитрила и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5 (метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5карбонитрила (330 мг, 0,521 ммоль) в Όί'.’Μ (5 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (332 мг, 0,782 ммоль). Через 30 мин прерывали реакцию насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и 50%-ным водным раствором тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали с помощью Όί'.'Μ. и органический экстракт сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕΐΟΑс 1:1, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Σ+) т/ζ 631,4 (М+Н).
Пример 11-В. (±)-2-(1-Гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-( 1 -гидрокси-1 -(7 -метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5карбонитрил
К раствору смеси 2-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрила и 2-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрила (330 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре -78°С добавляли метилмагнийиодид (0,35 мл, 1,05 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин прерывали реакцию насыщенным водным раствором ЫН4С1 и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органический экстракт сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕΐΟЛс 1:1, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Σ+) т/ζ 647,5 (М+Н).
Пример 11-С.
а) (±)-2-(1-Гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[4]имидазол-5карбонитрил
Смесь (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-6-карбонитрила и (±)-2-( 1 -гидрокси-1 -(7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5карбонитрила преобразовывали в указанное в названии соединение, используя те же условий реакции, которые описаны в примере 10-В и примере 10-С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,24-12,49 (м, 1Н), 11,46 (шир.с, 1Н), 8,17-8,32 (м), 7,70-7,84 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,45 (м), 7,18 (т, Σ=2,91 Гц, 1Н), 6,49-6,69 (м, 1Н), 5,63 (дт, >1,83, 3,82 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
- 82 027113
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н!8^О38 (М+Н)+ 395,1173, найдено 395,1173.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -гидрокси-1 -(7 -метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СШКАЬРАК® АЭ-Н и 20% МеОН в СО2, получая (+) или (-)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил-1Ниндол-4-ил)этил-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=3 мин) и (-)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=4,2 мин).
Пример 12.
Пример 12-А. (±)-2-(1-Метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-( 1 -метокси-1-(7 -метил-5 (метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила и (±)-2-( 1 -гидрокси-1 -(7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила (пример 11-В) (0,54 г, 0,835 ммоль) в ДМФА (8,35 мл) при 0°С добавляли Ме1 (0,08 мл, 1,25 ммоль) и 60%-ный ΝαΗ в минеральном масле (0,050 г, 1,25 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕЮН (5 мл) и при температуре 0°С добавляли 0, 6 мл маточного раствора тетрагидрата молибдата аммония [тетрагидрат молибдата аммония (240 мг, 0,19 ммоль) в 50% мас./об. водном растворе пероксида (0,6 мл), полученный при 0°С] и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с использованием РСС, элюируя смесь ЭСМ/МеОН 95:5, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 693,4 (М+Н).
Пример 12-В.
а) (±)-2-( 1 -Метокси-1 -(7-метил-5 -(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил
Смесь (±)-2-( 1 -метокси-1 -(7-метил-5-(метилсульфонил)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила и (±)-2-( 1 -метокси-1-(7 -метил-5 (метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила преобразовывали в указанное в названии соединение с использованием тех же условий реакции, что и описанные в примере 10-С.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 12,51-12,55 (м, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 8,32-8,33 (м), 7,80-7,98 (м, 2Н), 7,56-7,61 (м), 7,42-7,44 (м), 7,18 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 5,3 (шир.с, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
МС (Е81+) т/ζ 409,1 (М+Н).
Ь) (+) и (-)-2-(1-Метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол 5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -метокси-1-(7 -метил-5 -(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку Ьих® Се11и1о§е-2 и 25% МеОН в СО2, получая (+)- или (-)-2-(1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил-1Н-индол4-ил)этил-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=3,5 мин) и (-)- или (+)-2-(1-метокси-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=6,1 мин).
- 83 027113
Пример 13.
Пример 13-А. (±)-№((6-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)(7метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-№((5-циано-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Смесь 2-(7 -метил-5 -(метилтио)-1-тозил-1 -индол-4-карбонил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо [Б]имидазол-6-карбонитрила и 2-(7 -метил-5 -(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрила (пример 11-А) (600 мг, 0,951 ммоль), 2-метилпропансульфинамида (127 мг, 1,046 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (2 мл, 6,7 ммоль) перемешивали при температуре 90°С. Через 20 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенного раствора соли. Полученную смесь фильтровали и органический слой фильтрата сушили над ΜдδΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-60% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Т+) т/ζ 734,6 (М+).
Пример 13-В. (±)-№(1-(6-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-1(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-№(1-(5-циано1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [Б]имидазол-2-ил)-1 -(7 -метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору смеси (±)-№((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-((5циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (590 мг, 0,804 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляли метилмагнийиодид (0,8 мл, 2,41 ммоль). Через 10 мин смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Т+) т/ζ 750,5 (М+).
Пример 13-С. (±)-2-(1-Амино-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил
К смеси (±)-№(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-1-(7метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-№(1-(5-циано-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,63 г, 0,840 ммоль) добавляли 1,25 М раствор НС1 в МеОН (14,00 мл, 16,80 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали, подщелачивали гидроксидом аммония, сразу же наносили на силикагель и очища- 84 027113 ли методом РСС, элюируя смесью гептан/ЕЮАс 1:1, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81-) т/ζ 514,2 (М-1).
Пример 13-Ό. (±)-2-( 1 -Амино-1 -(7-метил-5-(метилсульфонил)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
(±)-2-(1-Амино-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил преобразовывали в указанное в названии соединение с использованием тех же условий реакции, что и описанные в примере 10-В.
МС (Е81+) т/ζ 548,2 (М+Н).
Пример 13-Е.
а) (±)-2-(1-Амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
К раствору (±)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила (0,550 г, 1 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этоксид натрия (22%ный раствор в ЕЮН) (5,94 г, 20,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Затем смесь сразу же упаривали и очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс от 100:0 до 0:100, получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,20 (шир.с, 1Н), 11,42 (шир.с, 1Н), 8,19 (м), 7,79-7,91 (м), 7,47-7,62 (м), 7,34-7,47 (м), 7,18 (м, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н19^О28 (М+Н)+ 394,1332, найдено 394,1334.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол 5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СНГКАЕСЕЬ® О1-Н и 10% МеОН (+ 0,2% ЭЕА) в СО2 (из-за проблем, вызванных не смешиваемостью указанного соединения, перед колонкой О1-Н в качестве смесителя использовали колонку (21x50 мм) АО), получая (+)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил (ίΓ=8,2 мин) и (-)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=11 мин).
Пример 14.
Пример 14-А. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(2,2,2трифтор-1 -гидрокси-1 -(7 -метил-5 -(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси 2-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 2-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 11-А) (1,98 г, 3,14 ммоль) в ТГФ (31,4 мл) при 0°С добавляли трифторметилтриметилсилан (4,90 мл, 31,4 ммоль), а затем ТВАР (1 М в ТГФ, 31,4 мл, 31,4 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный оста- 85 027113 ток очищали флэш-хроматографией (0-60% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Н) т/ζ 701,3 (М+Н).
Пример 14-В. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1 -гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(2, 2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (246 мг, 0,351 ммоль) добавляли НС1 (1,25 М раствор в метаноле, 2,8 мл, 3,51 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и подщелачивали водным раствором ИН4ОН. Полученную смесь дополнительно разбавляли с помощью МеОН. Полученный продукт сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (ЕМ+) т/ζ 571,1 (М+Н).
Пример 14-С. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
Готовили маточный раствор тетрагидрата молибдата аммония (240 мг, 0,19 ммоль) в 50% мас./об. водном растворе пероксида водорода (0,6 мл). К раствору (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (191 мг, 0,335 ммоль) в ЕЮН (2,8 мл) при 0°С добавляли 0,6 мл маточного раствора молибдата и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический экстракт сушили над М§§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (ЕМ+) т/ζ 603,0 (М+Н).
Пример 14-Ό.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору 2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (187 мг, 0,310 ммоль) в ЕЮН (3103 мкл) добавляли этоксид натрия (21%-ный раствор в ЕЮН, 2,3 мл, 6,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на ночь. Смесь концентрировали и затем сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,64-12,79 (м, 1Н), 11,60 (шир.с, 1Н), 8,38-8,49 (м), 8,05 (с, 1Н), 7,97-8,03 (м), 7,89 (м), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м), 7,18-7,32 (м, 1Н), 5,61 (шир.с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено.для С20Н15Р3И4О38 (М+Н)+ 449,0895, найдено 449,0889.
- 86 027113
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки Ьих® Се11и1о8е-2 и 20%-ного ЕЮН в гептане, получая (+)-2-(2, 2, 2-трифтор-1-гидрокси1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=1,44 мин) и (-)-2-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1 -(7-метил-5-(метилсульфонил)-1 -индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=14,44 мин).
Пример 15.
Пример 15-А. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(2,2,2трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(2,2,2трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 14-А) (300 мг, 0,428 ммоль) в ДМФА (4,3 мл) при 0°С добавляли Ме1 (0,27 мл, 4,28 ммоль), а затем NаΗ (60% в минеральном масле, 34,2 мг, 0,856 ммоль). По истечении 5 мин, смесь нагревали до комнатной температуры. Через 15 мин прерывали реакцию насыщенным водным раствором МН4С1, экстрагировали с помощью ЕЮАс, органический экстракт сушили над Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 715,4 (М+Н).
Пример 15-В. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1(7-метил-5 -(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (265 мг, 0,371 ммоль) добавляют НС1 (1,25 М раствор в МеОН, 2,9 мл, 3,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. По истечении 20 мин, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и подщелачивали водным раствором МН4ОН. Смесь дополнительно разбавляли с помощью МеОН. Полученный остаток сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 585,1 (М+Н).
Пример 15-С. (±)-2-(2, 2,2-Трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
- 87 027113
Готовили маточный раствор тетрагидрата молибдата аммония (240 мг, 0,19 ммоль) в 50% мас./об. водном растворе пероксида водорода (0,6 мл). К раствору (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (223 мг, 0,381 ммоль) в ЕЮН (3,2 мл) при 0°С добавляли 0,6 мл маточного раствора молибдата и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. По истечении 70 мин, добавляли дополнительное количество маточного раствора молибдат аммония (0,3 мл). Еще через 65 мин добавляли дополнительное количество маточного раствора молибдат аммония (0,3 мл). В общей сложности через 5 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью ЕЮЛс, органический экстракт сушили над М§§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный продукт очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮЛс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 617,1 (М+Н).
Пример 15-Ό. а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрилу (172 мг, 0,279 ммоль) в ЕЮН (2,8 мл) добавляли этоксид натрия (21%ный раствор в ЕЮН, 2 мл, 5,58 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу же очищали с помощью флэшхроматографии (0-100% ЕЮЛс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 12,84-13,00 (м, 1Н), 11,59 (шир.с, 1Н), 8,47 (м), 8,00-8,19 (м), 7,94 (м), 7,61-7,72 (м, 1Н), 7,50-7,61 (м), 7,27 (шир.с, 1Н), 5,45 (шир.с, 1Н), 3,39 (шир.с, 3Н), 3,21 (шир.с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н17Р3Я4О38 (М+Н)+ 463,1052, найдено 463,1031.
Ь) (+) и (-)-2-(2, 2, 2-Трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки Ьих® Сс11и1о8с-2 и 20-30% МсОН (5 мМ ЯН4ОН) в СО2 и получают (+)-2-(2,2,2-трифтор-1метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1,=2,8 мин) и (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1,=3,5 мин).
Пример 16.
Пример 16-А. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1 -(7 -метил-5-(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 14-А) (0,37 г, 0,528 ммоль) добавляли НС1 (1,25 М раствор в метаноле, 4,22 мл, 5,28 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 40 мин смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в СНС13 (10,56 мл) и добавляли тионилхлорид (0,385 мл, 5,28 ммоль) и несколько капель ДМФА, а затем смесь нагревали до температуры 70°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в метиламине (33%-ный раствор в Е1ОН, 6,57 мл, 52,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 мин реакционную смесь концентрировали и сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% Е1ОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 584,2 (М+Н).
- 88 027113
Пример 16-В.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
(±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил преобразовывали в требуемое соединение, используя ту же методику, которая описана в примере 14-С и в примере 14-Ό.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,60-12,75 (м, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н), 8,42 (м), 7,98-8,09 (м), 7,84-7,92 (м), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,46-7,54 (м), 7,22 (т, 1=3,03 Гц, 1Н), 5,61 (шир.с, 1Н), 5,04 (шир.с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=4,04 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н18Р^5О23 (М+Н)+ 462,1212, найдено 462,1198.
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку Ьих® Се11и1о8е-2 и 17-27% МеОН в СО2, и получают (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -карбонитрил (ΐΓ=3,6 мин) и (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=4,4 мин).
Пример 17.
Пример 17-А. (±)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1-(7-метил-5-(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1 -(7 -метил-5-(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 14-А) (425 мг, 0,6 ммоль) добавляли НС1 (1,25 М раствор в метаноле, 4,85 мл, 6,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 40 мин смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Смесь растворяли в СНС13 (12 мл), затем добавляли тионилхлорид (0,44 мл, 6,06ммоль) и одну каплю ДМФА и смесь нагревали до 70°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в растворе аммиака в этаноле (2,0 М, 30,3 мл, 60,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-70% ЕЮАс в гептане).
МС (Е81+) т/ζ 570,3 (М+Н).
Пример 17-В.
а) (±)-2-( 1 -Амино-2,2,2-трифтор-1 -(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил
(±)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил преобразовывали в требуемое соединение, используя те же методики,
- 89 027113 которые приведены в примере 14-С и в примере 14-Ό.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,47-12,64 (м, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н), 8,37-8,41 (м), 8,00-8,02 (м, 1Н), 7,96-8,00 (м), 7,83-7,85 (м), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м), 7,15-7,27 (м, 1Н), 5,54-5,71 (м, 1Н),
4,12 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н16Р3^О28 (М+Н)+ 448,105, найдено 448,1058.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [а] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС с использованием колонки СШКАЬРАК® ΛΌ-Н и 25% МеОН + 0,2% ЭЕА в СО2 и получали (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1,=1,7 мин) и (+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1Г=4,0 мин).
Пример 18.
Пример 18-А. (±)-^((6-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(7метил-5 -(метилтио)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-Ы-((5-циано-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору смеси (±)-Ы-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-((5циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 13-А) (1,2 г, 1,63 ммоль) в МеОН (15 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (0,37 г, 9,81 ммоль). Через 30 мин реакция заканчивалась. Реакцию прерывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС элюируя смесью гептан: Е1ОАс 1:1, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕМ+) т/ζ 737,8 (М+Н).
Пример 18-В. (±)-2-(Амино(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [а] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси (±)-Ы-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-((5циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил1Н-индол-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1 г, 1,36 ммоль) добавляли раствор НС1 в метаноле (1,25 М) (22 мл, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали, подщелачивали с помощью NН4ΟН (33% ΝΉ3 в Н2О) и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое не требует дополнительной очистки.
МС (ЕМ+) т/ζ 502,2 (М+Н).
- 90 027113
Пример 18-С. (±)-2-(Амино(7-метил-5-(метилсульфонил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Готовили маточный раствор тетрагидрата молибдата аммония (480 мг, 0,19 ммоль) в 50% (мас./об.) водном растворе пероксида (1,2 мл) при 0°С. К раствору (±)-2-(амино(7-метил-5-(метилтио)-1-тозил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила (400 мг, 0,797 ммоль) в Е!ОН (5 мл) при 0°С добавляли 1,2 мл указанного выше маточного раствора, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью ИСМ/МеОН 95:5, получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Ь) т/ζ 534,3 (М+Н).
Пример 18-0. (+) и (-)-2-(Амино(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-2-(амино(7 -метил-5-(метилсульфонил)-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила (540 мг, 1,012 ммоль) в Е!ОН (10 мл), добавляли 21%-ный раствор этоксида натрия (7,6 мл, 20,24 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали. Остаток частично очищали методом РСС, элюируя смесью ИСМ:МеОН 95:5. Продукт после очистки подвергали дальнейшей очистке методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки АО, элюируя 45% РА (0,2% ОЕА) в гептане, получая (+)-2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=5,4 мин) и (-)-2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо [б] имидазол-5-карбонитрил (!г=8,7 мин).
!Н ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,56 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,53-7,68 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1=1,39, 8,34 Гц, 1Н), 7,16-7,39 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,25 (дд, 1=1,71, 3,09 Гц, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,53 (д, 1=0,76 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Нп^О^ (М+Н)+, 380,1181 найдено 380,1184.
Пример 19.
Пример 19-А. 4-Аллил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-Аллил-7-метил-1Н-индол-5-ол (пример 1-С)
(2,77 г, 14,79 ммоль) растворяли в толуоле (74,0 мл) и добавляли метанол (0,599 мл, 14,79 ммоль), а затем цианометилентрибутилфосфоран (8,93 г, 37,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Остаток абсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат/гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Н) т/ζ 202,17 (М+Н).
Пример 19-В. трет-Бутил 4-аллил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
4-Аллил-5-метокси-7-метил-1Н-индол (6,4 г, 31,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (106 мл) и за- 91 027113 тем последовательно добавляли Вос2О (11,07 мл, 47,7 ммоль) и БМАР (0,039 г, 0,318 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, абсорбировали на силикагель и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 302,19 (М+Н).
Пример 19-С. трет-Бутил 5-метокси-7-метил-4-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-аллил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (9,8 г, 32,5 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропаноле (НРГОА) (40,6 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,073 г, 0,325 ммоль) в 4 мл НИРА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, абсорбировали на силикагель и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 302,25 (М+Н).
Пример 19-Ό. трет-Бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата
трет-Бутил 5-метокси-7-метил-4-(проп-1-ен-1-ил)-1Н-индол-1-карбоксилат (0,29 г, 0,97 ммоль) при температуре 0°С растворяли в диоксане (7,27 мл) и воде 2,4 мл) и добавляли 2,6-лутидин (0,23 мл, 1,94 ммоль), а затем тетраоксид осмия (0,24 мл, 0,019 ммоль) и периодат натрия (0,83 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь снимали с бани со льдом и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагель и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 290,1 (М+Н).
Следующие соединения получали аналогичными методами, как описано в примере 19, используя соответствующий спирт вместо МеОН в примере 19-А._
Структура/химическое название МС т/ ζ (Ε5Ι) (М+Н)
н
19-Е о Вое Хл-р О 293,3
трет-бутил 4-форыил-7-метил-5- (2Н3) метокси-
1Н—индол—1- карбоксилат
.О
19-Г Ν''Λ- Вос Ή 304,2
трет-бутил 5-этокси-4-формил-7-метил-1Н-
индол-1-карбоксилат
- 92 027113
- 93 027113
Пример 20.
Пример 20-А. трет-Бутил 4-(2,2-дибромвинил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (902 мг, 3,12 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавляли СВг4 (1,55 г, 4,68 ммоль), а затем РРй3 (2,45 г, 9,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и сразу же очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/ОСМ от 100:0 до 0:100, получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 446,0, 448,0, 444,0, 446,9 (М+Н).
Пример 20-В. трет-Бутил 4-((5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(2,2-дибромвинил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (1,3 г, 2,92 ммоль), 3,4-диаминобензонитрила (700 мг, 5,26 ммоль) и ЭАВСО (819 мг, 7,30 ммоль) в ЯМР (12 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/Е1ОАс (60-80%), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 417,2 (М+Н).
Пример 20-С. 2-((5 -Метокси-7-метил-1Н-индол-4 -ил)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору трет-бутил 4-((5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (878 мг, 2,108 ммоль) в ТГФ (12 мл) и МеОН (12 мл) добавляли С§2СО3 (3,4 г, 10,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 58°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (ОСМ:Е1ОАс), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, дихлорметанГО) δ м.д.
1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметанГО) δ м.д. 8,24 (шир.с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,467,54 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н16К4О (М+Н)+ 317,1397, найдено 317,1400.
Следующие соединения были получены по аналогии со способом, который описан выше, с использованием альдегидов из примера 19.
- 94 027113
Структура/химическое название Спектр 1Н ЯМР Масс-спектр высокого разрешения
20-ϋ НИ-О— рМ \-М о Η (400 МГц,Сб3ОО) δ м.д. 7,38-7,95 (м, ЗН), 7,20 (д, 6=3,03 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,34 (д, д-3,-3 вычислено Для ϋ19Η13Ό3Ν4Ο (М+Н) + 320,1587,
2- ( (5- (2Н3) метоксид- метил-1Н-индо л-4- ил)метил)-ΙΗ- бензо [б]имидазсл-5- карбонитрил Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 2,51 (с, ЗН). найдено 320,1603
20-Е нм^ # αΥΥ н 1 (400 МГц,СС3ОО) δ м.д. 7,91 (м), 7,63 вычислено ДЛЯ
(м), 7,46 (м) 7,19 (д, 6=3, 28 Гц, 1Н) , 6,78 (с, 1Н), 6,29 С21Н (М+Н)+ 345,1715,
2-((5-изопропокси-7- (д, 6=3, 03 Гц, 1Н) , найдено
метил-1Н-индол-4- 4,41-4,55 (м, 4Н), 345,1711
ил)метил)-1Н- 2,50 (с, ЗН), 1,18
бензо[ά]имидазол-5- (д, 3-6, 06 Гц, 6Н) .
карбонитрил
20-Е НМ~^——=Ν ί^Ν н 1 (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-с12) δ м.д. 8,09 (шир.с, 1Н), 7,79 (шир.с, 1Н), 7,35-7,64 (м, вычислено ДЛЯ 02ΐΗ20^1θ2 (М+Н)+ 361,1659,
2-((5-(2-метоксиэтокси)- 2Н), 7,22 (т, 6=2,78 найдено
7-метил-ΙΗ-индол-4- Гц, 1Н), 6,97 (шир.с, 361,1662.
ил)метил)-1Н- 1Н), 6,63 (с, 1Н),
бензо[б]имидазол-5- 4,56 (шир.с, 2 Н),
карбонитрил 4,16-4,35 (м, 2Н),
3,94 (дт, 6=4,23,
2,31 Гц, 2Н), 3,59
(с, ЗН) 2,38 (с, ЗН).
- 95 027113
20-е от 2-((5-метокси-7-метил-1Н- индол-4- ил)метил)бензо[ά]оксазол- 5-карбонитрил 400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН— ΰ2) δ м.д. 8,18 (шир.с, 1Н), 7,93 (д, 0=0,76 Гц, 1Н), 7,497,60 (м, 2Н) , 7,25 (т, 0=2,78 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н) , 6,51 (дд, 0=3,16, 2,15 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН) , 2,51 (с, ЗН). вычислено для Ο19Η15Ν3Ο2 (М+Н) + 313,1237, найдено 313,1232.
20-Н (400 МГц, вычислено
(Л ДИХЛОРМЕТАН-с12) δ ДЛЯ
гуЛ- м.д. 8,18 (шир.с, Οι»Η15Ν3Ο2
1Н), 7,76 (дд, (М+НI+
н | 0=1,52, 0, 51 Гц, 1Н>, 318,1237,
2-((5-метокси-7-метил-1Н- 7,67-7,71 (м, 1Н), найдено
индол-4- ил)метил)бензо[ά]оксазол- 6-карбонитрил 7,57 (дд, .1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,25 (т, σ=2,73 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,50 (дд, σ=3,16, 2,15 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН) . 318,1231.
Пример 21.
Пример 21-А. трет-Бутил 4-аллил-7-фтор-5-метокси-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в названии соединение синтезировали из 7-фториндолина, используя ту же методику, что и методика, описанная в примерах с 1-А по 1С и с 19-А по 19-В.
!Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2) δ м.д. 7,60 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=14,25 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 1=3,79, 2,02 Гц, 1Н), 5,87-6,01 (м, 1Н), 4,90-4,98 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,54 (дт, 1=6,19, 1,58 Гц, 2Н), 2,62 (с, 9Н).
Пример 22-В. 2-((7-фтор-5-метокси-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
В ампулу помещали трет-бутил 4-аллил-7-фтор-5-метокси-1Н-индол-1-карбоксилат (60 мг, 0,196 ммоль) и смесь диоксан/вода (3:1, общий объем = 2 мл). В полученную смесь добавляли 2,6-лутидин (0,046 мл, 0,393 ммоль) и охлаждали до 0°С. Добавляли тетраоксид осмия (2,5% по массе раствор в 1ВиОН, 0,049 ммоль), а затем добавляли периодат натрия (168 мг, 0,786 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Прерывали гетерогенную реакцию смесью 1:1 водный насыщенный раствор хлорида аммония/тиосульфат натрия. Реакционную смесь затем экстрагировали с помощью ЭСМ и фазы отделяли с помощью картриджа для разделения фаз. Органический слой упаривали досуха. Полученный остаток растворяли в ТГФ (2 мл), 1-ВиОН (0,7 мл) и воде (0,3 мл). К этой смеси добавляли 2-метил-2-бутен (1,33 мл, 2,66 ммоль) в виде 2 М раствора в ТГФ. Затем в реакционную смесь помещали ИаН2РО4 (138 мг, 1 ммоль) в виде твердого вещества, охлаждали до 0°С и затем добавляли хлорит натрия (90 мг, 1 ммоль) в виде твердого вещества. Реак- 96 027113 ционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли буферным раствором с рН 7 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. Полученный остаток (69 мг, 0,213 ммоль) растворяли в ОСМ (3 мл). Добавляли к полученной смеси Э1РЕА (0,056 мл, 0,32 ммоль), 3,4-диаминобензонитрил (34 мг, 0,256 ммоль) и НАТИ (97 мг, 0,256 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и слои перераспределяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ОСМ. Органический слой отделяли с помощью картриджа для разделения фаз (1бю1и1е®) и упаривали досуха. Неочищенное вещество (60 мг, 0,143 ммоль) растворяли в 2 мл смеси 1:1 ТГФ/МеОН и обрабатывают твердым карбонатом цезия (139 мг, 0,428 ммоль). Полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, а затем очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-В), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ м.д. 7,83 (с, 1Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,46-7,48 (м,1Н), 7,25 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=12,63 Гц, 1Н), 6,42 (т, 1=3,28 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СЩ^Р^О (М+Н)+ 321,1152, найдено 321,1144. Пример 22. 2-((7-хлор-5-(2Н3)метокси-1Н-индол-4-ил) метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, используя те же методики, что и методики, приведенные в примере 19 и примере 21, взяв в качестве исходного соединения 7-хлориндолин и заменив МеОН на СЭ3ОЭ при воспроизведении примера 19-А.
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2) δ м.д. 9,60 (шир.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 7,37-7,46 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,57 (дд, 1=3,16, 2,15 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С+НнС’ГО-ЦЮ (М+Н)+ 340,1041 найдено 340,1033.
Пример 23. (±)-2-((5-((1-Метоксипропан-2-ил)окси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное соединение синтезировали, используя те же методики, что и методики, приведенные в примере 19 и примере 21, взяв в качестве исходного соединения 7-метилиндолин и заменив МеОН на (±)-1-метокси-2-пропанол при воспроизведении примера 19-А.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,97 (шир.с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,51-7,58 (м, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,21 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 4,29-4,47 (м, 2Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,13 (д, 1=6,32 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н22^О2 (М+Н)+ 375,1816, найдено 375,1823.
Пример 24.
Пример 24-А. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору смеси 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 1- 97 027113 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-6-карбонитрила (0,111 г, 0,409 ммоль) в ТГФ (1 мл), добавляли ЬОА (2 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол, 0,188 мл, 0,376 ммоль) при температуре -78°С. Перемешивали в течение 30 мин и при температуре -78°С добавляли трет-бутил 4-формил-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 19-Ό) (0,103 г, 0,358 ммоль) в ТГФ (2 мл), и перемешивание при той же температуре продолжали в течение 3 ч. Прерывали реакцию, добавив МеОН (1 мл) и водный раствор ΝΉ4Ο (15 мл), а затем разбавляли с помощью ЕГОАс (40 мл). Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г, 040% этилацетата в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕБИ) т/ζ 563,36 (М+Н).
Пример 24-В.
а) (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил
Смесь (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (0,3 г, 0,533 ммоль) растворяли в ТГФ (5,33 мл). К раствору добавляли ТВАР (5,34 мл, 5,34 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Этилацетатный слой отделяли, промывали водой, сушили и концентрировали. Полученный остаток растворяли в МеОН (4 мл) и добавляли карбонат цезия (0,87 г, 2,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% МеОН в ОСМ), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,93 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 10,86 (шир.с, 1Н), 7,81-7,95 (м, 1Н), 7,60 (м), 7,40-7,56 (м), 7,14 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,53-6,62 (м, 1Н), 6,19-6,31 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,40-2,47 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н16^О2 (М+Н)+ 333,1346, найдено 333,1355.
Ь) (+) и (-)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНIКЛ^ΡЛΚ® АЭ-Н и 30% этанола (0,2% ОЕА) в гептане, получая (+)-2-(гидрокси(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=5,4 мин) и (-)-2-(гидрокси(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=9,3 мин).
- 98 027113
Следующие соединения получали аналогичным способом.
Структура/химическое название
Спектр Н ЯМР
Масс-спектр высокого разрешения
24-С а!
24-С
( +)-2-((5-этокси-7метил-1Н-индол-4ип)(гидрокси)метил)1Н-бензо [с1 ] имидазол5-карбонитрил (400 МГц, ДМСО-си) δ м.д. 12,88 (с, 1Н), 10,84 (шир.с,
7,84-7,92 (м), (м), 7,40-7,56
7,14 (т, 0=2,78
1Н), 6,72
6,51-6,61 (м, (д, σ=2,02
6,18 — 6,23 (м, (дд, 0=9,22,
1Н) , 3,90-4,01 (м, 1Н),
2,43 (с, ЗН) , 1,25 (т,
О-'/, 07 Гц, ЗН) .
1Н) ,
7,61 (м) , Гц,
(с, 1Н) ,
1Н) , 6, 25
Гц, 1Н) ,
1Н) , 4,09
7,20 Гн,
вычислено
ДЛЯ
СгоНьэЩОг (М+Н)* 347,1503, найдено 347,1517
-)-2-((5-этокси-7-метил-1Н-индол-4- 99 027113
Ь) ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров (2-( (5-этокси-7-метил-1Н-индол-4ил) (гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1РАЪРАК^ АГ-Н и смеси 40% метанол-этанол (0,2% БЕА) в гептане, получая (+)-2-((5-этокси-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (Дг=4,11 мин) и (-)-2-( (5-этокси—7-метил—1Н—индол-4— ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (Дг=6,16 мин) .
24-Ώ
а)
(±)—2— (гидрокси(5изопропокси-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрил (400 МГц, дихлорметанά2) 5 м.д. 8,12 (шир.с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), (м,
1=2,65 (с,
7,30-7,47 7,11 (т,
1Н), 6,59
6,33-6,47 4,47 (дт,
2Н) , Гц,
1Н), (м, 2Н),
1=12,13,
6,06 Гц, 1Н>, 2,29 (с, ЗН), 1,25 (д, 1-6,06 Гц, ЗН), 0,95 (д, 1=6, 06 Гц, ЗН) .
24-Ώ
Ь)
24-Е вычислено для С21Н20Н4О2 (М+Н) +
361,1665, найдено 361,1667.
(+) и (-)-2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[ά)имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1КАГСЕ1]5 ОО и 30% ЕДОН (0,2% ОЕА) в гептане, получая (-)2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (Дг=4,44 мин) и (+)-2(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо(ά]имидазол-5-карбонитрил (Дс=8,86 мин).
(+)-2-((7-хлор-5( Н3)метокси-1Н-индол4-ил)(гидрокси)метил) бензо(ά)имидазол-5карбонитрил 'Н ЯМР (ТГА соль, 400 МГц, ДМСО-оЦ) 5 м.д. 11,32 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,627, 69 (м, 2Н) , 7,30 (т, Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н),
6, 36-6, 38 (Μ, 1Н>
вычислено для
С1еНц0зС1тО2 (М+Н) +
356,0990, найдено
356,0980.
Пример 25.
Пример 25-А. трет-Бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
Смесь (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-2- 100 027113 ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (пример 24-А) (64 мг, 0,114 ммоль) растворяли в ОСМ (1,2 мл). Добавляли МпО2 (99 мг, 1,137 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали, получая смесь указанных в названии соединений, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (Е8Ь) т/ζ 561,36 (М+Н).
Пример 25-В. 2-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Смесь трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (62 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ТГФ (1,1 мл), затем добавляли ТВАР (1,1 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 17 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, добавляли 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали водой (3x100 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток растворяли в МеОН (4 мл), добавляли карбонат цезия (48,9 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали водой, и органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-40% Е!ОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,73 (шир.с, 1Н), 11,33 (шир.с, 1Н), 8,29 (шир. с), 8,07 (шир. с), 7,60-7,90 (м, 2Н), 7,45 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,42 (шир.с, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 2,54-2,63 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н1.1М|О2 (М+Н)+ 331,119, найдено 331,1202.
Пример 26.
Пример 26-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(5 -циано -1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [б] имидазол-2 карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (1,9 г, 3,39 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (33,9 мл) и затем охлаждали до 0°С на бане со льдом. Добавляли метилмагнийхлорид (3 М, 1,35 мл, 4,07 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем прерывали реакцию с помощью 15 мл водного раствора ЫН4С1 и насыщенного раствора соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические экстракты объединяли, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-40% этилацетат в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Н) т/ζ 577,53 (М+Н).
Пример 26-В. (±)-трет-бутил 5-(бензилокси)-4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 5(бензилокси)-4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
- 101 027113
Смесь указанных в названии соединений синтезировали так же, как описано в примерах 24, 25 и 26, взяв в качестве исходного соединения трет-бутил 5-(бензилокси)-4-формил-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат (пример 19-Н).
МС (Е81+) т/ζ 653,2 (М+Н).
Пример 26-С.
а) (±)-2-(1-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
(±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (+)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат преобразовывали в требуемое соединение, используя ту же самую методику, которая описана в примере 24-В.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,30 (с, 1Н), 10,86 (шир.с, 1Н), 8,10 (с), 7,63-7,84 (м), 7,38-7,55 (м, 2Н), 7,21 (кв., 1=3,12 Гц, 1Н), 6,47-6,77 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 3,26-3,30 (м, 3Н), 2,40-2,45 (м, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н1^4О2 (М+Н)+ 347,1508, найдено 347,1510.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СШКАЬРАК® АЭ-Н и 30%-ного этанола (0,2% ЭЕА) в гептане, получая (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=4,65 мин) и (+)-2-(1-гидрокси-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=9,61 мин).
- 102 027113
Следующие соединения получали аналогичным способом.
Структура/химическое название
Спектр Н ЯМР
Массспектр высокого разрешения
26-ϋ
а)
26-ϋ
Ь)
6-Е
а)
( + )-2-(1-(5-этокси7-метил-1Н-индол-4ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[ά]имидазол5-карбонитрил
ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ м.д. 12,11-12,32 (м, 1Н), 10,82 (шир.с,
1Н, 8, 08 (с, 1Н) ,
7,65-7,81 (м) , 7,377,56 (м) , 7,11-7,28 (м) ,
1Н) ,
5,79-6,07 3,70-3,82 3,39-3,50 2,42 (с,
6,70-6,78 6,64 (с, (м, (м, (м, ЗН) ,
2,08 (м, ЗН),
0, 68 (м, ЗН) .
(м, 1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н), 2, 000, 57вычислено для
С21Н20Ы4О2 (М+Н) + 361,1659, найдено 361,1672 (+) и (-)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНтАЪРАК® Άϋ-Н и 40%-ного этанола (0,2% ϋΕΑ) в гептане, получая (-)-2-(1-(5этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-ΊΗбензо! б] имидазол- 5-карбонитрил (Ег=3,5 мин) и (+)-2-(1(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1НОензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Е,=6,3 мин).
(400 МГц, дихлорметанб2) δ м.д. 8,16 (шир.с, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7, 52-7,61 7,43-7,51 (м, (м,
1Н) , 1Н) , вычислено для (М+Н) + 375,1816,
- 103 027113
(±)-2-(1-гидрокси-1- (5-изопропокси-7- метил-1Н-индол-4- ил)этил)-ΙΗ- бензо [б]имидазол-5- карбонитрил 7,08 (т, 7=2,91 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,24 (дд, 6=3,41, 2,15 Гц, 1Н) , 6,17 (с, 1Н), 4,62 (дт, 7=12,13, 6,06 Гц, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,22 (д, б=6,06 Гц, ЗН) , 1,00 (д, 7=6,06 Гц, ЗН). найдено 375,1823.
26-Е Ь) ( + ) и (-)-2- (1—гидрокси—1 —(5-изопропокси-7-метил-1Н- индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси- 7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5- карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СШКАЬСЕЬ® СЮ и 30%-ного Е+ОН (0,2% ЭЕА) в гептане, получая (-)-2-(1-гидрокси-1-(5- изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗ- бензо [б]имидазол-5-карбонитрил (+г=4,08 мин) и ( + )-2-(1- гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)- 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Ьг=7,72 мин).
26-Е а) ΗΝ-~ζ——=Ν Ηοό'π γτΥ н 1 (Этилмагнийбромид использовали в Примере 26-А) (+)-2- (1-гидрокси-1-(5- изопропокси-7-метил- 1Н-ИНДОЛ-4- ил)пропил)-ΙΗ- бензо [б]имидазол-5- карбонитрил (400 МГц, дихлорметан- б2) δ м.д. 8,04 (шир.с, 1Н) , 7,81 (шир.с, 1Н), 7,46-7,58 (м, 1Н) , 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,02 (т, 6=2,91 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,29-6,44 (м, 2Н), 4,63 (м, 1Н), 2,602,75 (м, 1Н), 2,452,58 (м, 1Н) 2,38 (с, ЗН), 1,24 (д, 7=6,06 Гц, ЗН), 1,09 (д, 7=6,06 Гц, ЗН), 0,89 вычислено для С23Б24И4О2 (М+Н)+ 389,1972, найдено 389,1977.
- 104 027113 (Τ, σ=7,33 Гц, ЗН) .
26-Е
Ъ) ( + ) и (-)-2- (1—гидрокси—1 —(5-изопропокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карОонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1КАЪСЕ1Л' ОР и 30% ЕЮН (0,2% ЭЕА) в гептане, получая (-)-2-(1-гидрокси-1-(5изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил (Ъг=3,59 мин) и (+)-2-(1гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=6, 4 6 мин) ,
26-С
а)
( + )-2-(1-(5(циклопропилметокси) -7-метил-ΙΗ-индол-4ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил (400 МГц, дихлорметанб2) δ м.д. 8,08 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н),
7,42-7,55 (м, 1Н), (м, 1Н) ,
6=2,91 Гц, б,60 (с, 1Н),
6,15 (дд, й=3,28, 2,02
Гц, 1Н) , 6, 02 (шир. с, дд, й=9,85, 1Н), 3,61 (ДД, 0=9, 85, 7, 33 Гц,
2,34 (с, ЗН), (с, ЗН), 0,85(м, 1Н), 0,39
0=5,81, 2,02 Гц,
-0, 16-0,18 (м,
7,27-7,43 7,00 (т,
1Н) ,
1Н), 3,75
7,33 Гц,
1Н) ,
2,12 1,05 (дд,
2Н) , 2Н) .
26-С
Ь) вычислено для
С23Н22Н4О2 (М+Н) + 387,1816, найдено 387,1823.
(+) и (-)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 5ЕС, используя колонку СН1КАЬСЕЬ ОР-Н и 35% МеОН в СО2, и получали (-)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-ΙΗбензо [б] имидазол- 5-карбонитрил (бг=2, 3 мин) и ( + )-2-(1(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (б£=3, 9
- 105 027113
Пример 27-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
сы
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-2-ил)-1 -гидроксиэтил)-5 метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 26-А) (0,82 г, 1,42 ммоль) в ДМФА (14,22 мл) добавляли КаН (60%, 0,074 г, 1,85 ммоль) при 0°С. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь оставляли на 10 мин перемешиваться при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вновь помещали на баню со льдом и добавляли ΜеI (0,116 мл, 1,85 ммоль). Через 10 мин добавляли дополнительное количество КаН (60%, 50 мг) и ΜеI (0,1 мл) и баню со льдом удаляли. Через 15 мин прерывали реакцию, добавив 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, органический слой удаляли и промывали водой. Органический экстракт затем сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали.
Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-40% этилацетат в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Т+) т/ζ 591,52 (М+Н).
Пример 27-В.
а) (±)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (+)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (0,494 г, 0,836 ммоль) в тетрагидрофуране (8,36 мл) добавляли ТВАР (1 М раствор в ТГФ, 8,36 мл, 8,36 ммоль) и этилендиамин (0,28 мл, 4,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли этилацетатом. Слои разделяли и органический слой промывали водой (3x100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток растворяли в МеОН, добавляли карбонат цезия (1,38 г, 4,25 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Е1ОАс и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученные остатки очищали флэш-хроматографией (0-10% МеОН в ЭСМ), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·, с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,14 (шир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,66-8,01 (м, 2Н), 7,39 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,48-6,88 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СУШМО (М+Н)+ 361,1659, найдено 361,1675.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАРРАК® АЭ-Н и 25% МеОН в СО2, получая (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=0,93 мин) и (+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=1,58 мин).
- 106 027113
Следующие соединения получали аналогичным способом.
Структура/химическое название Спектр Η ЯМР Масс- спектр высокого разрешения
27-С ΗΝ-///)1——Ν ямр (600 мгц, дмсо-а6) вычислено
а) 'ο-Ι'^'Ν 0 м.д. 12,39 (шир.с, для
(±)-2-α-(5- 1Н) , 10,84 (шир.с, С23Н24ЩО2
1Н), 8,12 (с), 7,707,81 (м) , 7,42-7,56 (м) , 7,25 (т, 7-2,60 (М+Н) + 389,1972, найдено
изопропокси-7-метил- 1Н-индол-4-ил)—1— метоксиэтил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-5- карбонитрил Гц, 1Н) , 6,76 (д, σ=1,74 Гц, 1Н) , 6,61 (с, 1Н), 4,32 (д, 7-5,66 Гц, 1Н) , 3,05 (с, ЗН) , 2,43 (с, ЗН), 1, 99 (с, ЗН) , 0, 670,80 (м, ЗН), 0,420, 53 (м, ЗН) . 389,1972
- 107 027113
27-ϋ
а)
(+)-2(циклопропил(метокси ) (5-метокси-7-метил1Н-ИНДОЛ-4ил)метил) - ΙΗбензо [ά]имидазол-5к ар бо ни трил
Ш ЯМР (400 МГц, ДМСОЙб) δ м.д, 12,36 (д,
1=4,80 Гц, 1Н), 10,89 (шир.с, 1Н), 8,11 (с),
7,95 (с), 7,68-7,83 (м), 7,41
7,18-7,33 6,70-6,82 6,66 (с, (шир.с, ЗН ЗН), 2,45 2,20-2,31
-7, 57 (м) ,
(м, 1Н) ,
(м, 1Н),
1Н) , 3,11
, 3,07 (с,
(с, ЗН) ,
(м, 1Н),
Г=8,46, 1, 64
36-0,46 (м.
-0, 17 (м.
вычислено для
С23Н22М4О2 (М+Н)+ 387,1821, найдено 387,1815
27-Э
Ь) (+) и (-)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-ΙΗиндол- 4 -ил) метил) -1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(циклопропил (метокси)(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-ΙΗбензо [й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1КАЬСЕЬ® 08 и 203 ЕбОН (0,2% ЭЕА) в гептане, получая (-)-2(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (Ъс=10, 4 8 мин) и (+)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1С=22,28 мин).
27-Е
а)
(±)-2( (2Н3) метил (метокси) (4 00 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 12,23-12,62 (м,
1Н), 10,89 (шир.с,
1Н) ,
7,87 (м) ,
ГЦ,
8, 10 (с), 7,
(м) , 7, 41-7
7,26 (τ, σ=2
1Н) , 6, 60-6
вычислено для
С21Н27Е3Й4О2 (М+Н) + 364,1848, найдено 364,1858
- 108 027113
27-Е
Ь)
27-Е
а)
27-Г
Ь) (5-метокси-7-метил1Н-индол-4ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5карбонитрил (м, 2Н),3 3,21-3,25 (м, ЗН) , 3,03-3,09 (м, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) ( + ) и (-)-2-((Нз)метил(метокси) (5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-((2Н3) метил(метокси) (5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[ά]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНШАЪСЕН® Οϋ и 20% ЕЮН (0,2% ϋΕΑ) в гептане, получая (+)-2( (2Н3) метил (метокси) (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[Н]имидазол-5-карбонитрил (1г=б,96 мин) и (-)-2-((2Н3)метил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензо[с1]имидазол-5-карбонитрил (1сг=11,52 мин) .
!Н3) метокси-1- (5метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5карбонитрил (4 00 МГц, ДМСО-сЦ) б м.д. 12,48 (с, 1Н) , 10,89 (с, 1Н), (с), 7,66-7,85
7, 39-7,57 (м) , (т, 1=2,84 Гц,
6,58-6,78 (м,
3,20-3,24 2,44 (с,
2,04 (м, ЗН) (м, ЗН) ,
8, 10 (м) , 7,26
1Н) , 2Н) , ЗН) , 1,97вычислено для (М+Н) + 364,1848, найдено 364,1847 (+) и (-)-2-(1-( Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(2Н3) метокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ <1]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗЕС с использованием колонки СН1КАЪСЕЪ® Αϋ-Η и 17% МеОН в СОг, получая (-) -2-(1-(2н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (5,= 5,5 мин) и (+)-2-(1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрил (5Г=7, 6 мин) .
Пример 28.
Пример 28-А. (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(гидрокси(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил
- 109
Смесь (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (пример 24-А) (1,01 г, 1,80 ммоль) растворяли в МеОН (9 мл), а затем добавляли С82СО3 (2,94 г, 9,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали, абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэшхроматографии (0-10% МеОН в ОСМ), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 463,41 (М+Н).
Пример 28-В. (±)-2-((3-Хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((3-хлор-5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрил
Смесь (±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (0,67 г, 1,448 ммоль) растворяли в ДМФА (14,48 мл) и охлаждали до -15°С. Затем добавляли NС8 (0,24 г, 1,74 ммоль). Баню со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Прерывали реакционную смесь водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-60% этилацетата в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 497,3 (М+Н).
Пример 28-С.
а) (±)-2-((3 -Хлор-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5карбонитрил
Смесь (±)-2-((3 -хлор-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрила (0,2 г, 0,402 ммоль) растворяли в ТГФ (4,02 мл), добавляли ТВАР (1 М в ТГФ, 4,02 мл, 4,02 ммоль) и этилендиамин (0,272 мл, 4,02 ммоль) и нагревали до температуры 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой промывали водой (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,71 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 11,28 (шир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=6,19 Гц, 1Н), 7,61 (м), 7,40-7,50 (м, 2Н), 6,94-7,12 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,02-6,20 (м, 1Н), 3,42-3,50 (м, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н15СШ4О2 (М+Н)+ 367,0957, найдено 367,096.
Ь) (+) и (-)-2-((3-Хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СНТКАЕРАК® АЭ-Н и 35% МеОН в СО2, получая (+)-2-((3-хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4- 110 027113 ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=1,8 мин) и (-)-2-((3-хлор-5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=2,5 мин).
Пример 29.
Пример 29-А. (-) или (+)-2-(1-(3-Хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила (пример 26-С) (20 мг, 0,058 ммоль) в ДМФА (0,58 мл) добавляли ЯС8 (14 мг, 0,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 ч. В этот момент реакцию прерывали насыщенным водным раствором Яа282О3 с температурой 0°С, а затем смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс, слой Е1ОАс сушили, концентрировали, абсорбировали на силикагель и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-100% Е1ОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,18-12,43 (м, 1Н), 11,29 (шир.с, 1Н), 8,06 (с), 7,65-7,79 (м), 7,45-7,52 (м), 7,43 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,78-6,09 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н17С1Я4О2 (М+Н)+ 381,1113, найдено 381,1123.
Пример 29-В. (+) или (-)-2-(1-(3-Хлор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрила (пример 26-С) таким же способом, как описано в примере 29-А.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСОк6) δ м.д. 12,12-12,46 (м, 1Н), 11,29 (шир.с, 1Н), 8,06 (с), 7,62-7,85 (м), 7,25-7,56 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,87-6,05 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н17С1Я4О2 (М+Н)+ 381,1113, найдено 381,1127.
Пример 30.
Пример 30-А. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензок]имидазол-2-ил)(метокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(метокси)метил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензок]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 24-А) (498 мг, 0,885 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) при температуре 0°С последовательно добавляли Мс1 (0,17 мл, 2,65 ммоль) и ЯаН (60%, 53,1 мг, 1,32 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. В этот момент реакцию прерывали насыщенным водным раствором ЯН4С1, затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс.
Объединенные органические слои сушили над Яа2ЗО4, отфильтровывали, концентрировали, абсор- 111 027113 бировали на силикагель и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-30% гептана в этилацетате), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕМ+) т/ζ 577,37 (М+Н).
Пример 30-В. (±)-2-(Метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)(метокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)(метокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, как описано в примере 24-В.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,91 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 10,92 (шир.с, 1Н), 7,91-7,97 (м), 7,88 (м), 7,55-7,66 (м, 1Н), 7,42-7,54 (м, 1Н), 7,18 (т, 1=2,72 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,24-6,30 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н!8Ы4О2 (М+Н)+ 347,1429, найдено 347,1516.
Ь) (+) и (-)-2-(Метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС с использованием колонки СШКАЬРАК® Άδ-Н и 20% РА (0,1% ОЕА) в СО2, получая (+)-2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=2,9 мин) и (-)-2-(метокси(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=6,0 мин).
Пример 31.
Пример 31-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5гидрокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К смеси (±)-трет-бутил 5-(бензилокси)-4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 5(бензилокси)-4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 26-В) (910 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли Рб/С (10%, 222 мг), дегазировали дважды азотом и вакуумом, а затем перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали с помощью ЕЮАс. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 563,0 (М+Н).
Пример 31-В. (±)-трет-Бутил 5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
- 112 027113
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (43,2 мг, 0,313 ммоль) добавляли 2-бромацетамид (43,2 мг, 0,313 ммоль) в Ο4^Ν (2,9 мл), а затем Сх2СО3 (114 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ΕΐΟАс. Органическую фазу концентрировали и очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/БЮАс (от 1:0 до 0:1), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 620,2 (М+Н).
Пример 31-С. (±)-2-((4-(1-(5-Циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индо5-ил)окси)ацетамид
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 5-(2-амино-2-оксоэтокси)4-(1 -(5-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7 -метил1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 5-(2-амино-2-оксоэтокси)-4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-1 -гидроксиэтил)-7 -метил-1Н-индол-1 карбоксилата, как описано в примере 24-В.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, МеОН-ф) δ м.д. 8,04 (с, 1Н), 7,63-7,85 (м, 2Н), 7,31 (д, ί=3,28 Гц, 1Н), 7,01 (д, .1=3,28 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,37-4,49 (м, 1Н), 4,24-4,35 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21НИД5О3 (М+Н)' 390,1561, найдено 390,1561.
Пример 32.
Пример 32-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1гидроксиэтил)-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанные в названии соединения синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, как описано в примере 31-В, с использованием метил 2-бромацетата в качестве электрофила вместо 2-бромацетамида.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 635,4 (М+Н).
- 113 027113
Пример 32-В. (±)-2-((4-( 1 -(5-Циано-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7 -метил-1Н-индол5-ил) окси)уксусная кислота
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-1 -гидроксиэтил)-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-( 1(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-(2-метокси2-оксоэтокси)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата освобождали от всех защитных групп, используя ту же методику, что и методика, приведенная в примере 24-В, получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ΜеОΗ-а4) δ м.д. 8,06 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,31 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СгДвЩОд (М+Н)+ 391,1401, найдено 391,1394.
Пример 33.
Пример 33-А (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2,2,2трифтор-1 -гидроксиэтил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К смеси трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 25-А) (1,30 г, 2,32 ммоль) в ТГФ (23 мл) при 0°С добавляли трифторметилтриметилсилан (3,62 мл, 23,18 ммоль), а затем ТВАР (1 М раствор в ТГФ) (23,18 мл, 23,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. В этот момент реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органические экстракты объединяли, сушили над №28О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетата в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 631,43 (М+Н).
Пример 33-В.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [а] имидазол-5 -карбонитрил
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)-2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1 -(6циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (2,2 г, 3,49 ммоль) растворяли в 1,25 М растворе НС1 в ΜеОΗ (55,8 мл, 69,8 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток разбавляли с помощью ΜеОΗ и подщелачивали, добавляя NΗ4ОΗ. Сырую смесь непосредственно помещали в колонку с диоксидом кремния и очищали флэш-хроматографией (0-100% этилацетата в гептане), получая указанное в названии соединение.
- 114 027113 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,00 (шир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н),
7,61-7,69 (м, 1Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,24 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,47 (д, 1=0,51 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н15Р^4О2 (М+Н)+ 401,122, найдено 401,1226.
Ь) (+) и (-)-2-(2, 2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СНТКАЕРАК® АЭ-Н и смеси 20% МеОН в СО2, получая (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=3,1 мин) и (+)-2-(2, 2, 2трифтор-1 -гидрокси-1-(5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил) -1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил (1,=4,8 мин).
Следующие соединения получали аналогичным способом._
Структура/химическое название Спектр ЯМР Масс- спектр высокого разрешения
зз-с /=\ (400 МГц, ДМСО-06) δ вычислено
Е /ηνΆ 0см
а) Р—-1 12,60-12,70 (м, 1Н), для
НО
/'II 10, 95 (шир.с, 1Н), С21И17 + ,зЫ4О2
\ 11 Ν^~ н 8,22-8,29 (м) , 7,88 (М+Н) +
(м) , 7,75-7,81 (м, 415,1383,
- 115 027113
( + )-2-(1-(5-этокси- 1Н) , 7,64 (с, 1Н), найдено
7-метил-1Н-индол-4- 7, 56 (дд, 6=1,52, 415,1377
ил)-2,2,2-трифтор-1- 8,21 Гц, 1Н), 7,48
гидроксиэтил)— 1Н— (м), 7,24 (кв.,
бензо[б]имидазол-5- σ=2, 65 Гц, 1Н), 6,72
карбонитрил (с, 1Н) , 6,55-6,64
(м, 1Н) , 3,72-3,85
(м, 1Н) , 3,45-3,59
(м, 1Н) , 2,45 (с,
ЗН) , 0,47-0,65 (м,
ЗН)
зз-с (+) и (-)-2-(1-(5-этокси- 7-метил-1Н-индол-4 -ил)-2,2,2-
Ь) трифтор-1-гидроксиэтил)-15 -бензо[б]имидазол- 5-
карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1- (5-этокси- 7-метил-1Н-
индол-4-ил)-2,2,2-трифтор- 1-гидроксиэтил)—1Н
бензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 5ГС с использованием колонки СНТКАЬРАК® АЭ-Н
и 20%-ного метанола в С02 , получая (-)- или (+)-2-(1-
(5-этокси-7-метил-1Н- индол -4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-
бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (бг=3 мин) и (+)- или (-
)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-
гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (бг=5, 1
мин) .
33-ϋ ггт°г (ТРА соль, 400 МГц, СБзОБ) δ м.д. 8,05 (с, 1Н), 7,73 (д, б=8,4б вычислено для С22Н15ЕзЫ4О2
1 Гц, 1Н) , 7,67 (М+Н) +
(±)-2-(2,2,2- трифтор- 1-гидрокси- 1-(5-изопропокси-7- метил-1Н-индол-4- ил)этил)- бензо[б]имидазол-5- (кажущийся дд, 6=8, 46, 1,26 Гц, 1Н) , 7,14 (м, 1Н) 6,75 (с, 1Н) 6,40 (д, 6=2,65 Гц, 1Н) 4,56-4,64 (м, 1Н) 2,51 (с, ЗН) 1,06 (д, л=б,об гц, зн) 429,1533, найдено 429,1529
карбонитрил 0, 84 (д, 6=6,06 Гц,
ЗН) .
Пример 34.
Пример 34-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
- 116
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (100 мг, 0,159 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) при температуре 0°С последовательно добавляли МеI (0,3 мл, 4,8 ммоль) и №-)Н (60%, 9,5 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем прерывали реакцию, добавив 1,5 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο, и экстрагировали с помощью ЕГОАс. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-35% этилацетат в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕБИ) т/ζ 645,44 (М+Н).
Пример 34-В.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метокси-1 -(5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [Д]имидазол5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата с помощью той же методики, что и методика, приведенная в примере 24-В.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,76-13,01 (м, 1Н), 11,06 (шир.с, 1Н), 8,27 (с), 7,82-7,92 (м), 7,50-7,66 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,65-6,79 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21НГР3,М|О2 (М+Н)+ 415,1379, найдено 415,1376.
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2, 2, 2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАЬРАК® АЭ-Н и 20% МеОН в СО2, получая (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=5,8 мин) и (+)-2-(2,2,2-трифтор-1метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=7,5 мин).
Пример 35.
Пример 35-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 33-А) (500 мг, 0,79 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°С добавляли NаН (60%, 95 мг, 2,38 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре добавляли метил 2-бромацетат (0,26 мл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Смесь разбавляли с помощью 80%-ного ЕГОАс в гептане. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя
- 117 027113 смесью гептан/ЕЮАс (0-40%), и получали смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 703,1 (М+Н).
Пример 35-В.
а) (±)-Метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)ацетат
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (510 мг, 0,711 ммоль) растворяли в 1,25Ν растворе НС1 в МеОН (8,6 мл, 10,75 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Реакционную смесь затем концентрировали досуха, растворяли в ЕЮАс, подщелачивали при 0°С с помощью 15%-ного водного раствора NΗ4ОΗ и разбавляли водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/ЕЮАс (0-60% ЕЮАс), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 11,86 (шир.с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н), 7,54-8,07 (м), 7,48 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,91-7,05 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,92-4,05 (м, 1Н), 3,30-3,45 (с, 3Н), 2,97-3,13 (с, 3Н), 2,35-2,46 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С2зН19Рз^О4 (М+Н)+ 473,1437, найдено 473,1438.
Ь) (+) и (-)-Метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этокси)ацетат.
Расщепление энантиомеров метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)ацетата осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СШКАЬРАК® 1А и 25% изопропанол в СО2, и получали (+)- или (-)-метил 2-(1-(5-циано-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил) этокси) ацетат (ΐΓ=2,4 мин) и (-)- или (+)-метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)ацетат (ΐΓ=3,5 мин).
Пример 35-С. (+) и (-)-2-(1-(5-Циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусная кислота
(+)- или (-)-Метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил) этокси) ацетат (ΐΓ=2,4 мин - из примера 35-В) (116 мг, 0,246 ммоль) растворяли в ТГФ (1,2 мл) и МеОН (1,2 мл). Добавляли 3Ν водный раствор №ЮН (0,45 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. В этот момент реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая (-)-2-(1-(5циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусную кислоту.
(-)- или (+)-Метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил) этокси) ацетат (ΐΓ=3,5 мин - из примера 35-В) (110 мг, 0,233 ммоль) растворяли в ТГФ (1,2 мл) и МеОН (1,2 мл). Добавляли 3Ν водный раствор №ЮН (0,45 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. В этот момент реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая (+)-2-(1-(5циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)уксусную кислоту.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ацетон-й6) δ м.д. 10,13 (шир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,29 (д, 1=16,17 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=16,17 Гц, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
- 118 027113
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н17Р3^О4 (М+Н)' 459,1275, найдено
459,1283.
Пример 35-Ό. (+) или (-)-Этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этокси)ацетат
(+)- или (-)-Метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил) этокси) ацетат (ΐΓ=3,5 мин - из Примера 35-В) (54 мг, 0,114 ммоль) растворяли в этаноле (2,0 мл). Полученный раствор добавляли к смеси ацетилхлорида (1,0 мл) в этаноле (20,0 мл) при 0°С. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор подщелачивали раствором бикарбоната натрия, а затем большую часть этанола удаляли в вакууме. Полученную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Полученное вещество очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-60%), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 12,89 (шир.с, 1Н), 11,09 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,83-8,06 (м, 1Н), 7,49-7,73 (м, 1Н), 7,38 (т, ί=2,78 Гц, 1Н), 6,91-6,96 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,98-4,36 (м, 2Н), 3,73-3,97 (м, 2Н), 3,04-3,06 (с, 3Н), 2,47-2,50 (с, 3Н), 0,97-1,08 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С24Н21Р^4О4 (М+Н)' 487,1548, найдено 487,1576.
Пример 35-Е. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил-4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [й]имидазол-2-ил)-1 -(2-этокси-1 -фтор-2-оксоэтокси)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 33-А) (100 мг, 0,159 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С добавляли №-)Н (60%, 19 мг, 0,476 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре добавляли этил 2-бром-2-фторацетат (0,056 мл, 0,476 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ40. Смесь разбавляли с помощью 80%-ного ΕΐΟАс в гептане. Слои разделяли и органический слой промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-40%), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 735,5 (М+Н).
Пример 35-Р. (±)-Этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этокси)-2-фторацетат
- 119 027113
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)-1-(2-этокси-1-фтор-2-оксоэтокси)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-(2этокси-1 -фтор-2-оксоэтокси)-2,2,2-трифторэтил)-5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 35-Е) (94 мг, 0,128 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 0°С добавляли §пС14 (1,0 М раствор в ЭСМ, 1,279 мл, 1,279 ммоль); полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,0 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната натрия, при этом образовывалась эмульсия. Оба слоя фильтровали через слой С'еЫе®, а затем переносили в делительную воронку в виде двух отдельных слоев. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-100%), получая указанное в названии соединение.
МС (ЕМ+) т/ζ 505,2 (М+Н).
Пример 35-С. (±)-2-(1-(5-Циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этокси)-2-фторуксусная кислота
К раствору (±)-этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этокси)-2-фторацетата (пример 35-Р) (60 мг, 0,119 ммоль) в ТГФ (1,0 мл), воде (1,0 мл) и МеОН (0,20 мл) добавляли ЫОН (25 мг, 0,595 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и холодным 1И раствором НС1, слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали.
Полученное вещество очищали методом РСС, элюируя смесью дихлорметан/МеОН (0-10%), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,03 (шир.с, 1Н), 10,96 (шир.с, 1Н), 8,17-8,34 (шир.с, 1Н), 7,787,97 (шир.с, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,19-7,29 (м, 1Н), 7,00-7,02 (шир.с, 1Н), 6,74-6,79 (шир.с, 1Н), 6,65 (с,, 1Н), 4,87-5,37 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н!6Р4И4О4 (М+Н)+ 477,1141, найдено 477,1154.
Пример 35-Н. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-этокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±) трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 33-А) (506 мг, 0,80 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре 0°С ИаН добавляли (60%, 96 мг, 2,41 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре добавляли этил 2-бромацетат (0,267 мл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором ИН4С1. Смесь разбавляли с помощью 80%-ного ЕЮАс в гептане. Слои разделяли и органический слой промывали водой.
Органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-40%), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Ы) т/ζ 717,4 (М+Н).
- 120 027113
Пример 35-1. (±)-2-(1-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(5-циано-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусная кислота и (±)-2-( 1-(1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)-1 -(6-циано-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусная кислота
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол2-ил)-2,2,2-трифтор-1 -(2-этокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилата и (±)трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (528 мг, 0,737 ммоль) в ТГФ (3,0 мл), воде (3,0 мл) и Е1ОН (0,25 мл) добавляли ЫОН (155 мг, 3,68 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и холодным 1Ν раствором НС1, слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Указанное вещество использовали без дополнительной очистки, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 689,4 (М+Н).
Пример 35-1. (±)-трет-Бутил 4-(1-(2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоэтокси)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоэтокси)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
К раствору (±)-2-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусной кислоты и (±)2-(1-(1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 -(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусной кислоты (пример 35-1) (100 мг, 0,145 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли ацетогидразид (27 мг, 0,218 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (30 мг, 0,218 ммоль), диизопропилэтиламин (0,051 мл, 0,29 ммоль) и гидрохлорид Я-(3-диметиламинопропил)-Я'-этилкарбодиимида (42 мг, 0,218 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и холодным 1Я раствором НС1 и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая смесь указанных в названии соединений. Полученное вещество использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 745,5 (М+Н).
Пример 35-К. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилат
- 121 027113
К раствору (±) трет-бутил 4-(1-(2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоэтокси)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(2-(2-ацетилгидразинил)-2-оксоэтокси)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (пример 35-1) (108 мг, 0,145 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли метил Ν(триэтиламмонийсульфонил)карбамат (70 мг, 0,290 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и сразу же очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-100%), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Т+) т/ζ 727,4 (М+Н).
Пример 35-Ь. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
К раствору (±) трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 35-К) (38 мг, 0,051 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) при температуре 0°С добавляли 1,0 М раствор 8пС14 в дихлорметане (0,51 мл, 0,51 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,0 ч. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и слои пропускали через СеШе®, а затем разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-100%), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 13,00 (шир.с, 1Н), 11,10 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,82-7,93 (м, 1Н), 7,49-7,64 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 4,47-4,82 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С24Н19Р3М6О3 (М+Н)+ 497,1535, найдено 497,1504.
Пример 36.
Пример 36-А. (±)-трет-Бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 19-Ό) (0,44 г, 1,52 ммоль) в ТГФ (7,24 мл) при 0°С добавляли триметил(трифторметил)силан (0,71 мл, 4,56 ммоль), а затем ТВАР (1 М раствор в ТГФ, 4,56 мл, 4,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин реакционную смесь разбавляли водным раствором НН4С1 и насыщенным раствором соли, экстрагировали с помощью Е1ОАс и органический экстракт сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-70% Е1ОАс в гептане) и получали указанное в названии соединение.
МС (Е8Т+) т/ζ 360,1 (М+Н).
Пример 36-В. трет-Бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-1-карбоксилат
- 122 027113
К раствору (±)-трет-бутил-5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1карбоксилата (0,46 г, 1,28 ммоль) в Όί'.’Μ (13 мл), добавляли периодинан Десса-Мартина (0,814 г, 1,920 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин прерывали реакцию водным раствором ЫаНСО3 и водным раствором тиосульфата натрия. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Όί','Μ. Объединенные органические экстракты сушили над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕΐΟЛс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Σ+) т/ζ 358,3 (М+Н).
Пример 36-С. (±)-трет-Бутил 4-(1-((трет-бутилсульфинил)имино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-1-карбоксилата (0,45 г, 1,26 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (0,46 г, 3,78 ммоль) в толуоле (12,6 мл) добавляли при комнатной температуре Ζγ(ΟιΒιι).·ι (2,52 мл, 6,30 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕΐΟЛс и насыщенного водного раствора соли.
Полученную смесь отфильтровывали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ΕΐΟΑα Органические экстракты объединяли, сушили над Μ§δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕΐΟЛс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Σ+) т/ζ 461,3 (М+Н).
Пример 36-Ό. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [б]имидазол-2-ил)-1-( 1,1 -диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5 -метокси-7 -метил-1Ниндол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [б]имидазол-2-ил)-1-( 1,1 -диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5 -метокси-7 -метил-1Ниндол-1-карбоксилат
К раствору смеси 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила и 1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (0,62 г, 2,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -78°С добавляли ΕΌΑ в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (1,8 М, 1,13 мл, 2,03 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли раствор (±)-трет-бутил 4-(1((трет-бутилсульфинил) имино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (0,52 г, 1,129 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 2 мин, а затем последовательно разбавляли с помощью ΜеΟН (2 мл), насыщенного водного раствора ЯН4С1 (10 мл), насыщенного водного раствора соли (10 мл) и ЕΐΟЛс (30 мл). Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали с помощью ΕΐΟΑα Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушат над Μ§8Ο4, отфильтровывают и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-100% ЕΐΟЛс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8!+) т/ζ 734,4 (М+Н).
- 123 027113
Пример 36-Е.
а) (±)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол5-карбонитрил
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(1,1диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (0,50 г, 0,68 ммоль) растворяли в 1,25 М растворе НС1 в ΜеОΗ (10,9 мл, 13,63 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ΜеОΗ (6,81 мл) и добавляли Сδ2СОз (2,22 г, 6,81 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С. По истечении 30 мин добавляли дополнительное количество Сδ2СОз (111 г, 3,4 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Ν^Ο и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс, сушили над Μ§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученные остатки очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-100% ΕΐОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,46, 1,52 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,09 (шир.с, 1Н), 3,77 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СЩ^Рз^О (М+Н)+ 400,138, найдено 400,1385.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СН1КАЬРАК® ΛΌ-Н и смеси 20% ΜеОΗ в СО2, получая (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1Г=3,6 мин) (т.пл.=255°С, затем кристаллизовали из смеси 1,5:1 ΕΐОΗ:Η2О) и (+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1Г=6,2 мин).
Пример 36-Р. (+)-2-(6-Метокси-8-метил-5-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2ае] изохинолин-5 -ил)-1Н-бензо [а] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение выделяли из реакционной смеси, полученной в примере 36-Е Ь) (), которую синтезировали, как описано в примерах с 36-А по 36-Е, используя (К)-(+)-2-метил-2пропансульфинамид в примере 36-С в качестве не основного продукта (выход <1%), методом 8РС с использованием колонок VЬе1к-О(К,К) (25% 1РА в СО2), а затем очищали с помощью флэшхроматографии (0-60% ΕΐОАс:^СΜ).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,36-12,51 (м, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 8,15-8,28 (м), 7,84 (м), 7,75 (м), 7,54 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 7,47 (м), 7,14 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,07-4,29 (м, 2Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^Р^О (Μ+Н)4 412,1385, найдено 412,1382.
- 124 027113
Пример 37. (±)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примерах с 36-А по 36-Е, взяв в качестве исходного соединения трет-бутил 4-формил-5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 19-С).
' Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, С1+О1)) δ м.д. 8,03 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,25 (кажущийся д, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,32 (шир.с, 1Н), 4,65-4,58 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 0,96 (д, 1=5, 94 Гц, 3Н), 0,82 (д, 1=5,94 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20Р3Ы5О (М+Н)+ 428,1687, найдено 428,1696.
Пример 38.
Пример 38-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 33-А) (1,27 г, 2,014 ммоль) добавляли 1,25 М раствор НС1 в МеОН (16,11 мл, 20,14 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Смесь растворяли в СНС13 (40 мл), затем добавляли тионилхлорид (1,47 мл, 20,14 ммоль) и ДМФА (0,5 мл) и смесь нагревали при температуре 70°С.
Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Затем реакционную смесь растворяли в 33%-ном растворе метиламина в ЕЮН (25 мл, 201 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 мин смесь концентрировали, а полученный остаток сразу очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат.
МС (Е81+) т/ζ 514,3 (М+Н). Дополнительно выделяли (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат.
МС (Е81-) т/ζ 526,3 (М-Н).
Пример 38-В.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (0,87 г, 1,69 ммоль) в МеОН (16,94 мл) при комнатной температуре добавляли С§2СО3 (2,76 г, 8,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 2,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию водным раствором ЫН4С1. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органиче- 125 027113 ские слои объединяли, сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕГОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,14 (шир.с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,40, 1,45 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 3,57 (шир.с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н18Р3Ц5О (М+Н)+ 414,1542, найдено 414,1542.
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-Трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС, используя колонку СН1КАЕСЕЕ® ОЭ-Н и 20% МеОН (0,2% ОЕА) в СО2, и получали (+)-2-(2,2,2-трифтор1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=2,7 мин) и (-)-2-(2, 2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=4,1 мин).
Пример 38-С. (±)-2-( 1 -(Диметиламино)-2,2,2-трифтор-1 -(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо [Д] имидазол-5 -карбонитрил
Указанные в названии соединения синтезировали из трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)-1-(диметиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата способом, аналогичным способу, который приведен в примере 38-В.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,20-12,40 (м, 1Н), 10,97 (шир.с, 1Н), 8,22 (м), 7,80-7,91 (м), 7,50-7,64 (м), 7,33 (шир.с, 1Н)3, 7,02 (шир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,48 (шир.с, 3Н), 2,28 (с, 6Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20Р3Ц5О (М+Н)+ 428,1698, найдено 428,1695.
Пример 38-Ό.
а) (±)-2-(1-((2-Аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, используя последовательность операций, приведенных в примерах 38-А и В. Вместо метиламина в примере 38-А использовали этилендиамин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,04 (шир.с, 1Н), 8,16 (шир.с, 1Н), 7,67 (шир.с, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 7,14 (шир.с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,52 (шир.с, 3Н), 2,72-2,95 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,14-2,31 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^ЩРзНзО (М+Н)+ 443,1807, найдено 443,1793.
Ь) (+) и (-)-2-(1-((2-Аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо [Д] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1 -(5-метокси-7 -метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС, используя колонку СШКАЕРАК® 1А и 30% 1РА + 5% изопропиламина в СО2, и получали (-)-2-(1-((2аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5карбонитрил (Гг=2,9 мин) и (+)-2-(1-((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=3,5 мин).
Пример 39.
Пример 39-А (±)-трет-Бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
- 126 027113
Смесь трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (1 г, 1,78 ммоль), 2-метилпропансульфинамида (0,24 г, 1,96 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (3,66 мл, 12,48 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенного раствора соли. Полученную смесь отфильтровывали и слои разделяли. Органический слой фильтрата сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е8Н) т/ζ 664,6 (М+Н).
Пример 39-В. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(1,1-диметилэтилсульфинамидо)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)(1,1 -диметилэтилсульфинамидо)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К смеси (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино) (5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил) метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино) (6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (53 мг, 0,095 ммоль) в МеОН (3 мл) при температуре 0°С добавляли ИаВН4 (71,5 мг, 1,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и воды и отфильтровывали. Фильтрат промывали с помощью Н2О и насыщенного раствора соли, пропускали через делительный сепаратор, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-5% МеОН в ЭСМ), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕМ+) т/ζ 666,6 (М+Н).
Пример 39-С.
а) (±)-2-(Амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±) трет-бутил 4-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(1,1-диметилэтилсульфинамидо)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(1,1-диметилэтилсульфинамидо)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, следуя той же методике, что и методика, приведенная в примере 36-Е.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,91 (шир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,23 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н17И5О (М+Н)+ 332,1506, найдено 332,1507.
- 127 027113
Ь) (+) и (-)-2-(Амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СШКАЬРАК® АБ-Н и 10% этанола (0,2% БЕА) в гептане, получая (-)- или (+)-2-(амино(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=24,09 мин) и (+)- или (-)-2(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1Г=30,56 мин).
Пример 40. (±)-2-(Амино(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примере 39, взяв в качестве исходного соединения трет-бутил 4-формил-5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ м.д. 7,85 (шир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,38 Гц, 1Н), 7,48 (кажущийся дд, 1=8,38, 1,45 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,16 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,34 (д, 1=3,16 Гц, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,57-4,48 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,22 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 0,83 (д, 1=6,06 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н21Ы5О (М+Н)+ 360,1819, найдено 360,1811.
Пример 41.
Пример 41-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-2-ил)-1 -(1,1 -диметилэтилсульфинамидо)этил) -5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2ил)-1 -(1,1 -диметилэтилсульфинамидо)этил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(((трет-бутилсульфинил)имино)(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 39-А) (0,46 г, 0,69 ммоль) в ТГФ (6,93 мл) при температуре 0°С добавляли МеМ§С1 (3 М в растворе ТГФ) (0,69 мл, 2,08 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Прерывали реакцию водным раствором НН4С1 и разбавляли с помощью ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой удаляли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали, концентрировали и очищали флэшхроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 680,6 (М+Н).
Пример 41-В.
а) (±)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-третбутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-(1,1диметилэтилсульфинамидо)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (0,52 г, 0,76 ммоль) добавляли 1,25 М раствор НС1 в МеОН (6,12 мл, 7,65 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реак- 128 027113 ционную смесь концентрировали и затем разбавляли с помощью МеОН (5 мл). Добавляли С§2СО3 (4 г, 12,28 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С. По истечении 2 ч реакция завершалась. Реакционную смесь затем охлаждали и прерывали реакцию, добавив 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и разбавляли с помощью 50 мл этилацетата. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали флэш-хроматографией [0-10% (10% гидроксида аммония в МеОН) - ОСМ], получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 ~ 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,23 (шир.с, 1Н), 8,82 (шир.с, 3Н), 7,47-7,76 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=2,97 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,94 (дд, 1=3,16, 1,77 Гц, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,04-2,37 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н19^О (М+Н)+ 346,1663, найдено 346,1663.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС с использованием колонки СШКАЬРАК® АЭ-Н и 15% МеОН в СО2, получая (-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=4,2 мин) (т.пл.=201°С, затем кристаллизовали из 3:1 смеси МеОН:Н2О) и (+)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил (ΐΓ=7,1 мин).
Пример 42.
Пример 42-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-амино-1(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)-1-( 1,1 -диметилэтилсульфинамидо)этил)-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилата (0,54 г, 0,79 ммоль) в безводном МеОН (1,6 мл) добавляли 1,25 М раствор НС1 в МеОН (3,18 мл, 3,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН и 2 М водным раствором №-ьСО3 (6 мл). Смесь концентрировали, чтобы удалить МеОН, а затем водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над №28О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (0-10% МеОН в ОСМ), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 576,5 (М+Н).
Пример 42-В. (±)-трет-Бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-амино1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (0,29 г, 0,504 ммоль) и Вос2О (1,099 г, 5,04 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанные в названии соединения
- 129 027113 в виде смеси.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 676,5 (М+Н).
Пример 42-С. (±)-трет-Бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К смеси (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (0,3 г, 0,44 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) при 0°С добавляли №-)Н (60%, 0,053 г, 1,33 ммоль), а затем МеI (0,083 мл, 1,33 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и прерывали реакцию, добавив 5 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем разбавляли с помощью ΕΐΟАс. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-50% ΕΐΟАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 690,5 (М+Н).
Пример 42-Ό.
а) (±)-2-(1-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (0,21 г, 0,304 ммоль) растворяли в безводном МеОН (0,61 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (1,52 мл, 6,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли безводный МеОН (0,6 мл), а затем карбонат цезия (2,98 г, 9,13 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии [0-5% МеОН (содержит 10% гидроксида аммония) в БСМ], получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,87 (шир.с, 1Н), 7,93 (м), 7,56 (м), 7,43-7,50 (м, 1Н), 7,22 (шир.с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,57 (шир.с, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С/Щ^О (М+Н) 360,1824, найдено 360,1831.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНIΚΛ^РΛΚ® АБ-Н и 15% этанола (0,05% ОБА) в гептане, получая (-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1,=6.96 мин) и (+)-2-(1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 -(метиламино)этил)-1Н-бензо [фимидазол-5-карбонитрил (1г=9,23 мин).
- 130 027113
Пример 43.
Пример 43-А. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)(метилимино)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-третбутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(метилимино)метил)5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил 4-(5 -циано -1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-2 карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 25-А) (0,22 г, 0,39 ммоль) растворяли в 2 М растворе метиламина в ТГФ (3,98 мл, 7,96 ммоль). При температуре 0°С добавляли изопропоксид титана(1У) (0,350 мл, 1,194 ммоль). Затем реакционную смесь снимали с бани со льдом и оставляли перемешиваться на 15 мин. Реакционную смесь вновь охлаждали на бане со льдом и прерывали реакцию насыщенным раствором соли, а затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-30% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
(Е81+) т/ζ 574,4 (М+Н).
Пример 43-В. (±)-трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)(диметиламино)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(диметиламино)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Смесь (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2ил)(метилимино)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(метилимино)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (50 мг, 0,044 ммоль) растворяли в ТГФ (0,44 мл) и охлаждали до 0°С. К образовавшемуся раствору желтого цвета добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3 М, 0,1 мл, 0,30 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 30 мин. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделяли, а водный слой затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 590,6 (М+Н).
Пример 43-С. (±)-2-((Диметиламино)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 4-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(диметиламино)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)(диметиламино)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, как описано в примере 36-Е.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 12,60 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 7,90 (с), 7,54-7,60 (м), 7,46 (м), 7,22
- 131 027113 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,69 (дд, 1=2,97, 1,96 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,41 (д, 1=0,63 Гц,
3Н), 2,22 (с, 6Н).
МС (Е81-) т/ζ 358,2 (М-Н).
Пример 44.
Пример 44-А. трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)винил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)винил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата [синтезировали, как описано в примерах 24-В, 25-А и 26-А, взяв в качестве исходного соединения трет-бутил 5-этокси-4-формил-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 19-Р)] (0,37 г, 0,65 ммоль) в ОСМ (6,48 мл) добавляли ОМАР (7,92 мг, 0,065 ммоль) и ТЕА (4,52 мл, 32,4 ммоль). В этот момент реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли М§С1 (2,021 мл, 25,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой и добавляли ЕЮАс. Слои разделяли, и органический экстракт сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
(Е81+) т/ζ 573,5 (М+Н).
Пример 44-В. (±)-трет-Бутил 4-(2-амино-1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(2-амино-1(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-этокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
ΟΝ
К смеси трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)винил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)винил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (0,28 г, 0,489 ммоль) добавляли 7 N раствор аммиака в МеОН (4,89 ммоль) и нагревали в запаянной трубке при температуре 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая смесь указанных в названии соединений.
(Е81+) т/ζ 590,6 (М+Н).
Пример 44-С. (±)-2-(2-амино-1 -(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 карбонитрил
Указанное в названии соединение получали из смеси (±)-трет-бутил 4-(2-амино-1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(2-амино-1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)этил)-5-этокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, как описано в примере 24-В.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,87 (шир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,53-7,61 (м, 1Н), 7,44-7,52 (м,
- 132 027113
1Н), 7,12 (т, 1=2,65 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,98 (шир.с, 1Н), 5,34 (шир.с, 2Н), 4,86 (дд, 1=8,08, 5,56 Гц, 1Н),
3,98-4,08 (м, 1Н), 3,89 (дд, 1=9,35, 7,07 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 1=12,63, 8,08 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=12,63, 5,56 Гц,
1, 2,43 (с, 3Н), 1,16 (т, 1=6, 95 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^^О (М+Н)+ 360,1824, найдено 360,1823.
Пример 45. (±)-2-(1-(5-Этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примере 44, используя метиламин (2 М раствор в ТГФ) вместо аммиака в примере 44-В.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,08 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,46-7,65 (м), 7,24 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,01 (шир.с, 1Н), 5,25 (дд, 1=8,72, 5,43 Гц, 1Н), 3,94-4,15 (м, 2Н), 3,87 (дд, 1=9,22, 7,20 Гц, 1Н), 3,25-3,31 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 0,98-1,16 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^^О (М+Н)+ 374,1976, найдено 374,1978.
Пример 46.
Пример 46-А. 5,7-Диметил-4-нитро-1-тозил-1Н-индол
К раствору 5,7-диметил-4-нитро-1Н-индола (СА8; 1190314-35-2, 10 г, 52,6 ммоль) в ДМФА (200 мл) при температуре 0°С добавляли порциями NаΗ (3,2 г, 60% в минеральном масле, 79 ммоль), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С. К образовавшейся суспензии красного цвета при температуре 0°С добавляли Т8С1 (15,0 г, 79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем реакцию прерывали насыщенным водным раствором КН8О4. Разбавляли с помощью Н2О, а затем образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее твердое вещество выделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество коричневого цвета последовательно промывали с помощью Н2О, МеОН и гептана. Твердое вещество сушили и получали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 345,1 (М+Н).
Пример 46-В. 5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-амина
К раствору 5,7-диметил-4-нитро-1-тозил-1Н-индола (17 г, 49,4 ммоль) в МеОН (50 мл)/ЕЮАс (300 мл) добавляли Ζη (16,1 г, 247 ммоль). Суспензию охлаждали до 0°С и в течение 30 мин добавляли к ней по каплям АсОН (30 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Колбу снимали с бани со льдом, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь Се1Пе®/5% водный раствор NаΗСОз/ΕЮАс, а затем подщелоченную смесь энергично перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтрули через СеШе®. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 5%-ным водным раствором NаΗСОз, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, а затем отфильтровывали. Концентрирование фильтрата давало указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 315,1 (М+Н).
- 133 027113
Пример 46-С. 4-Иод-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол
К суспензии 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-амина (7,70 г, 24,5 ммоль) в смеси 42Ο (80 мл)/ЕΐΟЛс (150 мл) при 0°С добавляли концентрированный водный раствор НС1 (4,3 мл, 49,0 ммоль), а затем смесь перемешивали при 0°С. К суспензии по каплям добавляли раствор ΝηΝΟ2 (2,0 г, 529,4 ммоль) в Н2О (20 мл) в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже 5°С. После того, как добавление завершали, смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К смеси в течение 15 мин добавляли по каплям раствор ΚΊ (12,2 г, 73,5 ммоль) в Н2О (20 мл), а затем образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию прерывали полунасыщенным водным раствором №282Ο3, а затем смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐΟΑα а затем слои разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4, а затем отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом РСС [гептан/(30% ЕΐΟЛс в СН2С12) = 91/9 до 85/15)]. Полученный остаток растирали вместе с Εΐ2Ο, а затем твердое вещество собиралиют фильтрованием, получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,92 (д, 1=3,80 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1=0,50, 8,60 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 46-0. 5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида
К раствору 4-иод-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индола (950 мг, 2,1 ммоль) и ДМФА (0,33 мл, 4,2 ммоль) в циклопентил-метиловом эфире (22 мл) при температуре -78°С добавляли н-бутиллитий в гексане (2,2 М, 1,3 мл, 2,8 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество нбутиллития в гексане (2,2 М, 0,19 мл, 0,42 ммоль). Перемешивали 15 мин, прерывали реакцию с помощью ΜеΟН (2 мл) и 1 М водного раствора NаН8Ο4 (4,5 мл) и добавляли ΕΐΟЛс и насыщенный раствор соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐΟΑα Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали остаток, который очищали методом РСС [(10% 00^/1^47^/(20% ΕΐΟΑ^ΩΟΜ) = от 100/0 до 50/50], получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Σ+) т/ζ 328,2 (М+Н).
Пример 47.
Пример 47-А. (2-Хлор-4-метил-5-нитрофенил)метанол
К раствору 2-хлор-4-метил-5-нитробензойной кислоты (СЛ8; 101580-96-5, 15 г, 69,6 ммоль) при температуре 0°С добавляли триэтиламин (11,1 мл, 80 ммоль) в ТГФ (200 мл) и 1,1,1-трихлор-2метилпропан-2-ил карбонохлоридат (19,2 г, 80 ммоль), а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровывали через Сс1йс®. Указанное твердое вещество промывали с помощью ТГФ (20 мл). К фильтрату добавляли NаΒН4 (3,2 г, 83 ммоль) при 0°С, а затем Н2О (50 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Реакцию прерывали с помощью полунасыщенного раствора Κ48Ο4. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4, а затем отфильтровывали через слой диоксида кремния. Слой 8ίΟ2 промывали с помощью ΕΐΟΑα Остаток концентрировали и затем растирали с гептаном. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, получая указанное в названии соединение.
- 134 027113
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-ά^ δ 8,11 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
Пример 47-В. (±)-2-((2-Хлор-4-метил-5-нитробензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран
К раствору (2-хлор-4-метил-5-нитрофенил)метанола (23 г, 114 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (20,9 мл, 228 ммоль) в СН2С12 (500 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (5,7 г, 22,8 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакцию прерывали 5%-ным водным раствором №-1НС'О3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические слои объединяли и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ха^Од отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 (гептан/ЕЮАс = 96/4, изократическое элюирование), получая указанное в названии соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-ά^ δ 8,10 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,81 (д, 1=13,64 Гц, 1Н), 4,724,78 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=13,64 Гц, 1Н), 3,77-3,92 (м, 1Н), 3,34-3,60 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,68-1,91 (м, 2Н), 1,43-1,68 (м, 4Н).
Пример 47-С. (±)-5-Хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-индол
К суспензии винилмагнийбромида (1 М в ТГФ, 200 мл, 200 ммоль) добавляли по каплям (±)-2-((2хлор-4-метил-5-нитробензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран (14 г, 49,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) при температуре ниже -20°С. После завершения добавления, колбу вынимали из бани со льдом и продолжали перемешивание. Через 2 ч реакционную смесь вновь охлаждали до температуры ниже -20°С. Прерывали реакцию с помощью МеОН, поддерживая температуру ниже 0°С. Смесь разбавляли с помощью СН2С12 и Н2О. Смесь отфильтровывали через Се1йе®. Слой Се1йе® промывали с помощью СН2С12. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. С целью проведения анализа, сырой продукт очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 [(гептан/30% ЕЮАс в СН2С12)] = 69/31], получая указанное в названии соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-ά^ δ 9,43 (шир.с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,586,70 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=11,10 Гц, 1Н), 4,67-4,77 (м, 1Н), 3,89-4,03 (м, 1Н), 3,463,60 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,59-1,75 (м, 2Н), 1,43-1,59 (м, 4Н).
Пример 47-Ό. (±)-5 -Хлор-7-метил-4 -(((тетрагидро -2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1 -тозил-1Н-индо л
К раствору (±)-5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-индола (8,95 г, 32 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при 0°С добавляли №ОН (2,56 г, 64,0 ммоль), а затем триэтилбензиламмонийхлорид (0,729 г, 3,20 ммоль) и Т§С1 (12,20 г, 64,0 ммоль). Далее смесь перемешивали при комнатной температуре. По истечении 17 ч добавляли дополнительное количество №ОН (1,28 г, 32,0 ммоль) и Т§С1 (6,10 г, 32,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли воду и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью СН2С12, и ор- 135 027113 ганический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали сырой продукт, который очищали методом РСС [гептан/(30% ΕΐОАс в СН2С12) = 82/18, затем 79/21], получая указанное в названии соединение.
Спектр ' Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-а3) δ 7,84 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,76 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,61-4,70 (м, 1Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 3,40-3,52 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,58 (м, 4Н).
Пример 47-Е. (5-Хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метанол
Раствор (±)-5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола (4,1 г, 9,5 ммоль) и ΤδОΗ·Η2О (359 мг, 1,9 ммоль) в ΕΐОΗ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали. Смесь разбавляли с помощью СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали 5%-ным водным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
Спектр ' Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-а3) δ 7,84 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,14 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 47-Р. 5-Хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору (5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метанола (3,3 г, 9,5 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (8,3 мл, 47,3 ммоль) в смеси СН2С12 (20 мл)/ДМСО (1 мл) добавляли БОз.Ру (4,5 г, 28,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию прерывали с помощью ΜеОΗ. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем частично концентрировали. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием. Полученный остаток растирали с ΜеОΗ и получали указанное в названии соединение.
Спектр ' Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-а3) δ 10,56 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=3,80 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=3,80 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 48.
Пример 48-А (±)-5-Этил-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол
К суспензии (±)-5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола (пример 47-Ό) (200 мг, 0,46 ммоль) добавляют карбонат цезия (601 мг, 1,8 ммоль), этилтрифторборат калия (125 мг, 0,92 ммоль) в смеси диоксан (3 мл)/Н2О (0,3 мл), Ра(ОАс)2 (21 мг, 0,092 ммоль) и ^^^οδ (СА8 787618-22-8, 86 мг, 0,18 ммоль) и затем смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12. Органическую фазу отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 (гептан/ΕΐОАс = от 1/0 до 3/2), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-а3) δ 7,75 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=11,24 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=11,24 Гц, 1Н), 4,614,64 (м, 1Н), 3,79-3,92 (м, 1Н), 3,41-3,54 (м, 1Н), 2,71 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,561,75 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 4Н), 1,16 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
- 136 027113
Пример 48-В. (5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метанол
Указанное в названии соединение синтезировали, удаляя защитную группу из (±)-5-этил-7-метил-4(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола, как описано в примере 47-Е.
Спектр !Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) 7,76 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,91-6,93 (м, 1Н), 4,76 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 2,72 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,17 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Пример 48-С. 5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение синтезировали окислением (5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метанола, как описано в примере 47-Р.
МС (Е8Н) т/ζ 342,1 (М+Н).
Пример 48-Ό. 5-Циклопропил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение синтезировали из 5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола, как описано в примерах с 48-А по 48-С, используя циклопропилтрифторборат калия вместо этилтрифторбората калия в примере 48-А.
МС (Е8Н) т/ζ 354,2 (М+Н).
Пример 49.
Пример 49-А. (±)-5-Изобутил-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Ниндол
К раствору (±)-5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола (пример 47-Ό) (2,7 г, 6,2 ммоль) и бромида изобутилцинка(П) в ТГФ (0,5 М, 24,9 мл, 12,4 ммоль) добавляли Рй[(1-Ви)3Р]2 (0,5 г, 0,98 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 14 ч. Далее смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О и ЕЮАс. Реакционную смесь отфильтровывали через слой СеШе®. Фильтрат перераспределяли. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушилии над Иа28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 (гептан/ЕЮАс = 88/12), получая указанное в названии соединение.
Спектр !Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ 7,74 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 4,90 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 4,60-4,64 (м, 1Н), 3,813,91 (м, 1Н), 3,45-3,54 (м, 1Н), 2,57 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,79-1,88 (м, 1Н), 1,56-1,75 (м, 2Н), 1,39-1,55 (м, 4Н), 0,84-0,89 (м, 6Н).
Пример 49-В. 5-Изобутил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
137 027113
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примерах 47-Е и 47-Р, из (±)-5изобутил-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола.
МС (Е8Т+) т/ζ 370,2 (М+Н).
Пример 50.
Пример 50-А. 5-Изопропил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид и 7-метил-5-пропил-1-тозил1Н-индол-4-карбальдегид
Смесь 5-изопропил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида и 7-метил-5-пропил-1-тозил-1Ниндол-4-карбальдегида, выделенную в виде смеси 5:1, соответственно, синтезировали по реакции сочетания 5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 47-Р) с бромидом изопропилцинка(П), в соответствии с методикой, приведенной в примере 49-А.
МС (Е8Т+) т/ζ 356,2 (М+Н).
Пример 51.
Пример 51-А. (±)-7-Метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-5-винил-1Н-индол
К суспензии (±)-5 -хлор-7 -метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тизол-1Н-индол (пример 47-Ό) (2,1 г, 4,8 ммоль), комплекса винилборонового ангидрида и пиридина (3,5 г, 14,5 ммоль) и К2СО3 (6,7 г, 48,4 ммоль) в смеси толуол (10 мл)/Н2О (4 мл) добавляли РБ(ОАс)2 (0,22 г, 0,97 ммоль) и 8РИоз (СА8; 657408-07-6) (0,80 г, 1,9 ммоль), а затем смесь перемешивали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью СН2С12 и перераспределяли. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 (гептан/ЕЮАс = от 95/5 до 7/3), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Б3) δ 7,78 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,267,38 (м, 3Н), 7,13 (дд, 1=11,12, 17,43 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,70 (дд, 1=1,26, 17,43 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 1=1,26, 11,12 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,56-4,66 (м, 1Н), 3,78-3,92 (м, 1Н), 3,35-3,57 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,56-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,56 (м, 4Н).
Пример 51-В. 7-Метил-1-тозил-5-винил-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение синтезировали, в соответствии с примерами 47-Е и 47-Р, из (±)-7метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-5-винил-1Н-индола.
МС (Е8Т+) т/ζ 340,1 (М+Н).
Пример 52.
Пример 52-А. (±)-1-(7-Метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)этан-1,2-диол
- 138 027113
К суспензии (±)-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-5-винил-1Н-индола (1,8 г, 4,2 ммоль) в смеси Г-ВиОН (70 мл)/Н2О (70 мл) добавляли АЭ-тхх-а (5 г, 4,2 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию прерывали водным раствором Ыа282О3, и полученную смесь перемешивали в течение 0,25 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и перераспределяли. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на ЗЮ2 (СН2С12/МеОН = 94/6), получали указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 7,84 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 5,14 (дд, 1=3,92, 6,95 Гц, 1Н), 4,69-5,03 (м, 3Н), 4,52-4,68 (м, 2Н), 3,743,92 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,34-1,74 (м, 6Н).
Пример 52-В. (±)-7-Метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5карбальдегид
К суспензии (±)-1-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)этан-1,2-диола (238 мг, 0,52 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл)/Н2О (1 мл) при температуре 0°С добавляли ЫаЮ4 (443 мг, 2,1 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,25 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕГОАс. Двойной слой перераспределяли. Органическую фазу промывали полунасыщенным раствором Ыа282О3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало какой-либо дополнительной очистки.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 10,35 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 4,69-4,76 (м, 1Н), 3,68-3,81 (м, 1Н), 3,37-3,51 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 1,321,53 (м, 4Н).
Пример 52-С. (±)-(7-Метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)метанол
Суспензию (±)-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5карбальдегида (221 мг, 0,52 ммоль) и ЫаВН4 (98 мг, 2,6 ммоль) в ЕГОН (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12. Смесь промывали водой, полунасыщенным водным раствором КНЗО4, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 7,83 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,01 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,55-4,63 (м, 3Н), 3,73-3,85 (м, 1Н), 3,37-3,51 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,51-1,71 (м, 2Н), 1,30-1,51 (м, 4Н).
Пример 52-Ό. (7-Метил-1-тозил-5-(((2-(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4ил)метанол
- 139 027113
К раствору (±)-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)метанола (200 мг, 0,466 ммоль) и ΕΡγΌΝ (0,16 мл, 0,93 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли 8ЕМС1 (0,124 мл, 0,69 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали (при концентрировании группа ТНР частично удалялась), а затем очищали колоночной хроматографией на δίθ2 (гептан/ЕЮАс = от 1/0 до 1/3), получая указанное в названии соединение.
Спектр Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ7,81 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,79 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,543,63 (м, 2Н), 3,05 (т, 1=5,80 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 0,82-0,96 (м, 2Н), 0,01 (с, 9Н).
Пример 52-Е. 7 -Метил-1 -тозил-5-(((2-(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4карбальдегид
Указанное в названии соединение синтезировали окислением (7-метил-1-тозил-5-(((2(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4-ил)метанола, как описано в примере 47-Р.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,51 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 0,76-0,84 (м, 2Н), 0,05 (с, 9Н).
Пример 53.
Пример 53-А. 2-((Г идроксиметил)-7 -метил-1-тозил-1Н-индол-5-ил)метил)изоиндолин- 1,3-дион
К раствору (±)-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)метанола (пример 52-С) (210 мг, 0,49 ммоль), фталимида (144 мг, 0,98 ммоль) и РРЬ3 (385 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°С добавляли ΌΙΛΌ (0,29 мл, 1,48 ммоль), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и частично очищали колоночной хроматографией на δίθ2 (гептан/ЕЮΛс = от 1/0 до 6/4). Раствор полученного остатка и 4 М раствор НС1 в диоксане (4 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор NаΗСО3. Смесь после подщелачивания экстрагирули с помощью СН2С12. Органический экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ2 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на δίθ2 (гептан/ЕЮΛс = от 6/4 до 3/7), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,76-7,95 (м, 5Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,08 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,85 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 53-В. 5-(( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
Суспензию 2-((4-(гидроксиметил)-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-5 -ил)метил)изоиндолин- 1,3-диона (180 мг, 0,38 ммоль) и МпО2 (165 мг, 1,9 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывают через СеШе®. Слой СеЫе® промывали с помощью СН2С12. Фильтраты объединяли и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (ΒδΙ+) т/ζ 473,1 (М+Н).
- 140 027113
Пример 54.
Пример 54-А. (±)-5-(Метоксиметил)-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил1Н-индол
К раствору (±)-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-5ил)метанола (пример 52-С) (170 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляли NN (31,7 мг, 60% в минеральном масле, 0,79 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. К смеси при комнатной температуре добавляли Ме1 (25 мкл, 0,40 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакцию прерывали полунасыщенным водным раствором КН§О4 и разбавляли с помощью ЕЮАс. Двойной слой перераспределяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, а затем отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало какой-либо дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,86 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 4,60-4,64 (м, 1Н), 4,44-4,54 (м, 2Н), 3,73-3,86 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,51-1,78 (м, 2Н), 1,34-1,51 (м, 4Н).
Пример 54-В 5-(Метоксиметил)-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-5-(метоксиметил)-7-метил-4-(((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индола, в соответствии с примерами 47-Е и 47-Р.
МС (Е81+) т/ζ 358,1 (М+Н).
Пример 55.
Пример 55-А. 5-Бром-7-метил-1Н-индол-4-карбонил
Указанное в названии соединение синтезировали из 2-бром-4-метил-5-нитробензонитрила (СА§; 1202858-65-8), как описано в примере 47-С.
МС (Е8) т/ζ 233,1, 235,1. (М-Н).
Пример 55-В. 5-Бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 5-бром-7-метил-1Н-индол-4-карбонитрила, как описано в примере 47-Ό.
МС (Е81-) т/ζ 387,2, 389,2. (М-Н).
Пример 55-С. 5-Бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 5-бром-7-метил-1Н-индол-4-карбонитрила (3,2 г, 8,2 ммоль) в 80 мл толуола (80 мл) при
- 141 027113 температуре -78°С медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид в растворе толуола (1 М, 9,7 мл, 9,7 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин, а затем при температуре -60°С в течение 30 мин. Реакцию прерывали 1Ν водным раствором НС1 (10 мл) при температуре -60°С, затем нагревают до 0°С. Затем добавляли 1Ν водный раствор НС1 (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на ЗЮ2 [гептан/(30% Е1ОАс в СН2С12) = от 1/0 до 0/1] и получали указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, дихлорметан-а2) δ 10,47 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 56 (промежуточное соединение 2).
Пример 56-А. 4,5-Диамино-2-фторбензонитрил
К раствору 2,4-дифтор-5-нитробензонитрила (САЗ#: 67152-20-9) (5,0 г, 27,2 ммоль) в Е1ОН (100 мл) при комнатной температуре медленно добавляли ХН4ОН (100 мл). Смесь перемешивали 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении приблизительно до объема 100 мл. Продукт желтого цвета отфильтровывали и промывали водой, а затем сушили. К раствору остатка (3,96 г, 22 ммоль) в Е1ОАс (150 мл) и уксусной кислоте (25 мл) добавляли цинк (14,3 г, 219 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОАс и фильтровали через слой Се1йе®. Слой Се1йе® промывали с помощью Е1ОАс. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в МеОН (50 мл) и NН4ΟН (100 мл). Затем смесь концентрировали приблизительно до объема 100 мл и оставляли на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой, а затем сушили, получая указанное в названии соединение.
МС (ЕЗН) т/ζ 152,1 (М+Н).
Пример 56-В. 6-Фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и 5фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил
5ЕМ 5ЕМ
Раствор 4,5-диамино-2-фторбензонитрила (2,4 г, 15,9 ммоль) в муравьиной кислоте (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали.
МС (ЕЗН) т/ζ 152,1 (М+Н).
К раствору полученного выше остатка (15,9 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли КаН (60%, 3,2 г, 79 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли 2(триметилсилил)этокси)метилхлорид (3,1 мл, 17,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С еще в течение 2 ч. Добавляли к смеси МеОН (20 мл). Смесь разбавляли с помощью Е12О. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и отфильтровывали.
Концентрированием фильтрата получали остаток, который очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (от 0% до 100% Е1ОАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 8,57 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,13-8,17 (м, 1Н), 8,11 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 5,69 (д, 1=10,99 Гц, 4Н), 3,50-3,65 (м, 4Н), 0,83-0,96 (м, 4Н), -0,06 (с, 18Н).
Пример 57 (промежуточное соединение 3).
Пример 57-А. ^(3-циано-2-метил-6-нитрофенил)ацетамид
К раствору ^(3-циано-2-метилфенил)ацетамида (САЗ#: 70946-79-1) (1,8 г, 10,33 ммоль) в концентрированной серной кислоте (20 мл) при температуре -10°С медленно добавляли нитрат калия (2,08 г, 20,67 ммоль) в 5 мл концентрированной серной кислоты. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали на лед, а затем осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали водой и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/Е1ОАс = от 1/0 до 1/1), получая указанное в названии соединение.
МС (Е8Ь) т/ζ 218,0 (М-Н).
- 142 027113
Пример 57-В. 3-Амино-2-мстил-4-нитробснэонитрил
N0/ ]\Г-(3-циано-2-метил-6-нитрофенил)ацетамид (0,37 г, 1,7 ммоль) добавляли к 2Ν водному раствору Н28О4 (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Твердый осадок собирали фильтрованием, а затем несколько раз промывали водой и получали указанное в названии соединение.
МС (Ε3Ι-) ш/ζ 176,1 (М-Н).
Пример 57-С. 3,4-Диамино-2-метилбензонитрил
Η,Ν
Η,Ν
К раствору 3-амино-2-метил-4-нитробензонитрила (250 мг, 1,41 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли комплекс палладий на активированном угле/этилендиамин (255 мг, 3,5-6,5% Ρά, 0,071 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой СеШе®. Слой СеШе® промывали с помощью МеОН. Фильтрат собирали и концентрировали, получая указанное в названии соединение.
МС (Ε3Ι+) ш/ζ 148,0 (М+Н).
Пример 58.
Пример 58-А. 4-(2,2-Дибромвинил)-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол
К раствору 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 46-Ό) (1,5 г, 4,58 ммоль) и СВг4 (3,04 г, 9,16 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при температуре 0°С добавляли РРЬ3 (3,61 г, 13,74 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь без дополнительной обработки очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 1/0 до 1/1), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε3Ι+) ш/ζ 483,9; 485,9; 481,9; 487,1 (М+Н).
Пример 58-В. 2-((5,7 -Диметил-1 -тозил- 1Н-индол-4-ил)метил)- 1Н-бензо [ά] имидазол-5-карбонитрил
Раствор 4-(2,2-дибромвинил)-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индола (130 мг, 0,269 ммоль), 3,4диаминобензонитрила (46,6 мг, 0,350 ммоль) и ОАВСО (75 мг, 0,673 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 1/3 до 0/1), получая указанное в названии соединение.
МС (Ε8Ι+) ш/ζ 455,2 (М+Н).
Пример 58-С. 2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Смесь 2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (370 мг, 0,814 ммоль), КОН (457 мг, 8,14 ммоль) и изоамиламина (1,892 мл, 16,28 ммоль) в ЕЮН (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового из-143 027113 лучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12. Смесь отфильтровывали через слой 8Ю2.
Слой 8Ю2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Органический раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [(5% 2,2,2-трифторэтанола в
СН2С12)/МеОН = от 1/0 до 85/15], получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6, с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,01 (шир.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,67 (шир.д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,62 (шир.д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,43 (дд, 1=1,80, 2,80 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С1дН16И4 (М+Н)+ 301,1448, найдено 301,1459.
Пример 59.
Пример 59-А. 2-((7-Метил-1-тозил-5-(((2-(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 7-метил-1-тозил-5-(((2(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 52-А) аналогично примеру
58-В.
МС (Е81+) т/ζ 601,3 (М+Н).
Пример 59-В. 2-((5-(Гидроксиметил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол5-карбонитрил
К раствору 2-((7-метил-1-тозил-5-(((2-(триметилсилил)этокси)метокси)метил)-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (133 мг, 0,221 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при температуре 0°С добавляли ВР3-ОЕ!2 (0,084 мл, 0,664 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакцию прерывали 5%-ным водным раствором ИаНСО3 и перемешивали в течение 0,5 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Иа28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 471,1 (М+Н).
Пример 59-С. 2-((5-(Гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, удаляя защитные группы из 2-((5(гидроксиметил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила аналогично примеру 58-С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,10 (шир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,53 (дд, 1=1,77, 3,03 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С1дН16И4О (М+Н)+ 317,1397, найдено 317,1407.
- 144 027113
Пример 60.
Пример 60-А. 2-((5-(( 1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 5-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-7метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 53-В) аналогично примеру 58-В.
МС (Е81+) т/ζ 600,1 (М+Н).
Пример 60-В. 2-((5-(Аминометил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил
Смесь 2-((5-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила (60 мг, 0,100 ммоль) и гидразин-гидрата (5,01 мг, 0,100 ммоль) в ЕЮН (2 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. К смеси добавляли КОН (56,1 мг, 1,001 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали в течение 1,75 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли смесью СН2С12/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Слои разделяли и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/2 М НН3 в МеОН = 94/6), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·, с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,28 (шир.с, 1Н), 8,53 (шир.с, 3Н), 8,09 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=1,00, 8,30 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,76-6,84 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,27-4,42 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Нш^ (М+Н)+ 316,1557, найдено 316,1559.
Пример 61. Ν-((4-((5 -Циано -1Н-бензо [ά] имидазол-2 -ил)метил)-7-метил-1Н-индол-5 ил)метил)ацетамид
К смеси 2-((5-(аминометил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонигрила (20 мг, 0,063 ммоль) в смеси СН2С12 (1 мл)/5% водный раствор NаΗСОз (2 мл) добавляли ацетилхлорид (45 мкл, 0,634 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию прерывали, добавив раствор метиламина в ЕЮН (33%, 2 мл), а затем перемешивали в течение 0,5 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №38О3 и отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/2 М ЯН3 в МеОН = 94/6), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,, с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,16 (шир.с, 1Н), 8,47 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,00, 8,30 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,49 (дд, 1=1,80, 3,00 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^^О (М+Н)+ 358,1662, найдено 358,1660.
- 145 027113
Пример 62.
Пример 62-А. 5-Бром-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-7-фтор-1Н-бензо[б]имидазол
Указанное в названии соединение синтезировали с использованием 5-бром-3-фторбензол-1,2диамина (СА§: 517920-69-3) по методике, аналогичной методике, которая приведена в примере 58-В.
МС (Е8Н·) т/ζ 372,0, 374,0 (М+Н).
Пример 62-В. 2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-7-фтор-1Н-бензо [б]имидазол-5-карбонитрил
Цианид цинка (44 мг, 0,375 ммоль) отвешивали в колбу емкостью 50 мл, затем помещали дегазированный раствор 5-бром-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-7-фтор-1Н-бензо[б]имидазола (45 мг, 0,121 ммоль) в ДМФА (4 мл) и добавляли Рб(РП3Р)4 (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительные порции цинковой пыли, брр! и Рб2(бЬа)3 и нагревали до 130°С, пока исходные вещества полностью не израсходовались по данным ЖХ/МС анализа. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс и насыщенного раствора ШНСОд затем отфильтровывали через слой СеШе®. Фильтрат экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-В), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,98 (шир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,52-7,67 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=10,61 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,46 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СЩ^РЩ (М+Н)+ 319,1354, найдено 319,1361.
Пример 63. Следующие соединения получали аналогично способу, приведенному в примере 58, используя соответствующие альдегиды и дианилины.
Структура/химическое название Спектр ХН ЯМР Масс-спектр высокого разрешения
63-А <400 МГц, АСЕТОИ1ТК1ЬЕ-б3 с приблизительно 5 мкл вычислено для С2ОН18и4
ТЕА) 1Н) , б м.д. 9,34 (шир.с, 7,95 (дд, 1=0,84, (М+Н)* 315,1604,
Н | 1,39 Гц, 1Н) , 7,67 (дд, найдено
2-((5-этил-7-метил- 6=0, 84, 8,5 0 Гц, 1Н) , 315,1601
1Н-индол-4- 7, 63 (дд, 1=1,40, 8,50
ил)метил)-1Н- Гц, 1Н), 7,24 (ДД,
бензо[ά]имидазол-5- Л=2, 90, 3,03 Гц, 1Н) ,
карбонитрил 6, 92 (с, 1Н) , 6,39 (дд,
Ц=2, 02, 3,03 Гц, 1Н) ,
- 146 027113
63-В
2- ( (5-хлор-7-метил1Н-индол-4ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5карбонитрил
63-С
2- ( (5-винил-7-метил1Н-ИНДОЛ-4ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5карбонитрил
63—Ό
2- ( (5-метоксиметил7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-ΙΗбензо [б]имидазол-54,69 (с, 2Н), 2,70 (кв.,
0=7,58 Гц, 2Н), 2,48 (д, σ=0,63 Гц, ЗН), 1,12 (т, Л=7,58 Гц, ЗН).
(400 МГц, ДМС0-б6 с приблизительно 5 мкл ТРА.) δ м.д. 11,33 (шир.с, 1Н) , 7, 96
ЗН)
; (с, ιη), 7,59
30 Гц, 1Н), 7,51
30 Гц, 1Н), 7,36
50, 2,80 Гц,
> (с, 1Н), 6,48
00, 2,50 ГЦ,
! (с, 2Н) , 2,47
1Н) ,
1Н) , (400 МГц, АСЕТОЫ1ТЕ1ЬЕб3) δ м.д. 9,4 8 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,65 (д, 0=8,60 Гц, 1Н) , 7,597,64 (м, 1Н), 7,29 (с,
1Н), 7,26 (дд, 0=2,80,
3,03 Гц, 1Н), 7,07 (дд, σ=11,12, 17,25 Гц, 1Н) ,
6,51 (дд, Л=2,02, 3,03
Гц, 1Н), 5,64 (дд, σ=1, 06, 17,25 Гц, 1Н) ,
5,18 (дд, σ=1,06, 11,12
Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н) ,
2,50 (с, ЗН) .
(400 МГц, ДМСО-бе с приблизительно 5 мкл ТЕА) δ м.д. 11,27 (шир.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,77 (шир.с, 2Н), 7,37 (дд,
0=2, 80, 3,00 Гц, 1Н) ,
6,96 (с, 1Н) , 6,51 (дд,
0=2,02, 3,03 Гц, 1Н) ,
4,72 (с, 2Н) , 4,53 (с, вычислено
ДЛЯ
С18Н13С1Щ (М+Н)* 321,0902, найдено
321,0909.
вычислено для С2оН16Ы,| (М+Н) * 313,1448, найдено 313,1454.
вычислено для С20Н13Ы4О (М+Н) * 331,1553, найдено 331,1561.
- 147 027113
63-Е
63-Г
63-3 карбонитрил
2-((5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-4метил-1Нбензо[ά]имидазол-5карбонитрил
2-((5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-7метил-1Нбензо[й]имидазол-5карбонитрил ην'\Γ/—ον
2-( (5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-6фтор-1Нбензо[й]имидазол-5карбонитрил
2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН) .
(400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 12,20 (шир.с, 1Н), 10,96 (шир.с, 1Н), 7,27-7,45 (м, 2Н), 7,23 (шир.с,
1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,46 (дд, σ=3,2, 1,9 Гц, 1Н) ,
4,41 (с, 2Н), 2,66 (с,
ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН) .
(400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,83-10,98 (м, 1Н) ,
7,58-7,81 (м, 1Н), 7,29 (Д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 7,21 (дт, 0=13,2, 2,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, 0=11,6 Гц, 1Н),
6,41-6,49 (ω, 1Н), 4,41 (д, 0=16,2 Гц, 2Н), 2,41 (Д, 0=5,6 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
(4 00 МГц, ацетонитрил-йз) δ 9,2 6 (шир.с, 1Н), 7,77 (д, 0=4,42 Гц, 1Н), 7,30 (д, 0=9,85 Гц, 1Н), 7,22 (т, 0=2,91 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,45 (дд,
0=2,02, 3,16 Гц, 1Н),
4,47 (с, 2Н), 2,45 (с,
ЗН), 2,35 (с, ЗН).
вычислено для Ο20Η18Ν,ι (М+Н)* 315,1610, найдено 315,1614.
вычислено для СгоНьдЫ. (М+Н) * 315,1604, найдено 315,1610.
вычислено для Ο19Η15Ε,Νί (М+Н)*
319,1354, найдено
319,1352.
- 148 027113
63-Н
ΗΝ—у—см
2-((5-этил-7-метил1Н-индол-4ил)метил)-6-фтор-1Нбензо[б]имидазол-5карбонитрил (400 МГц, ацетонитрил-б3) б 9,17 (шир.с, 1Н), 7,66 (Д, 6=5,63 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 6=9,35 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н) ,
6,33 (дд, 6=2,02, 3,16
Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н),
2,63 (кв., 6=7,5 3 Гц,
2Н) , 2,37 (д, 6=0,63 Гц, ЗН), 1,02 (т, 6=7,58 Гц, ЗН) .
вычислено для С2оН17ЕТ>1ч (М+Н) * 333,151, найдено 333,1512.
63-1
б-хлор-2-((5,7диметил-1Н-индол-4ил)метил)-ΊΗбензо [б]имидазол-5карбонитрил (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,56 (шир.с, 1Н), 10,97 (шир.с, 1Н), 8,06 (шир.с,
1Н> , 7,23 6,75
7,73 (шир.с,
(т, 6=2,8 Гц,
(с, 1Н>, 6,45
1, 8 Гц, 1Н) ,
Н), 2,41 (с,
1Н>,
ЗН),
2,34 (с, ЗН) .
63-6
2-((5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-6токси-1Ннзо[б]имидазол-5карбонитрил ме бе (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 11,02 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,26 (дд,
6=2,70, 3,00 Гц, 1Н),
7,21 (с, 1Н), 6,79 (с,
1Н), 6,41 (дд, 6=1,77,
3,03 Гц, 1Н), 4,51 (с,
2Н) , 3,91 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН).
вычислено для
С19Н15С1Н4 (М+Н)+
335,1058, найдено
335,1060.
вычислено для СгоНцЩО (М+Н)+ 331,1554, найдено 331,1559.
Пример 64.
Пример 64-А. (±)-2-((5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-6-карбонитрил
К раствору 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и 1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (110 мг, 0,402 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°С добавляли 2 М раствор ЬОА в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (0,221 мл, 0,443 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин в реакционную смесь при той же температуре добавляли раствор 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 46-Ό) (132 мг, 0,402 ммоль) в ТГФ (2 мл). Перемешивали в течение 1 ч, реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН (0,1 мл) и добавляли водный раствор Ν^Ο (0,5 мл), насыщенный раствор соли (3 мл) и ΕΐОАс (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш- 149 027113 хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = от 100:0 до 50:50), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 601,1 (М+Н).
Пример 64-В. (±)-2-((5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол5-карбонитрил
К раствору (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5,7-диметил-1 -тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила (90 мг, 0,150 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при температуре 0°С добавляли ВР3-ОЕ12 (0,095 мл, 0,749 ммоль). Перемешивали в течение 5 мин и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли с помощью 2 М водного раствора №2СО3 и ЕЮАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 471 (М+Н).
Пример 64-С.
а) (±)-2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Смесь (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила, КОН (84 мг, 1,50 ммоль) и изоамиламина (0,35 мл, 3 ммоль) в ЕЮН (1,5 мл) нагревали до температуры 100°С в течение 1 ч с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли с помощью СН2С12 и насыщенного раствора соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили над №8О3, отфильтровывали и упаривали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на ΝΉ-модифицированном силикагеле (СН2С12:МеОН = от 100:0 до 10:1), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д. 12,90 (шир.с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=2,65 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,44-6,45 (м, 1Н), 6,35-6,36 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20М5О (М+Н)+ 317,1397, найдено 317,1404.
Ь) (+) и (-)-2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНГКАРСЕЬ® ОЭ-Н и 20% МеОН и 20% ЕЮН в гептане и получали (+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1Г=4,8 мин) и (-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=9,3 мин).
Пример 65.
Пример 65-А. 7-(±)-Метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тизол-5(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол
- 150 027113
К раствору (±)-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1Н-индол-ил)метанола (пример 52-С) (1 г, 2,30 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли имидазол (239 мг, 3,51 ммоль), а затем Т1Р8С1 (0,496 мл, 2,339 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем прерывали реакцию, добавив МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (гептан/ЕЮАс = от 1/0 до 7/3), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ 7,76 (д, 1=3,92 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=3,92 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,89 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 3,72-3,88 (м, 1Н), 3,38-3,54 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,35-1,74 (м, 6Н), 1,11-1,22 (м, 3Н), 1,00-1,10 (м, 18Н).
Пример 65-В. 7-Метил-1-тозил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение получали из 7-(±)-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)метил)-1-тизол-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индола, в соответствии с методиками, приведенными в примерах 47-Е и 47-Р.
МС (Е81+) т/ζ 500,3 (М+Н).
Пример 65-С. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-1 -тозил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4ил)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -карбонитрил и (±)-2-(гидрокси(7 метил-1-тозил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4-карбальдегида аналогично примеру 64-А.
МС (Е81+) т/ζ 773,4 (М+Н).
Пример 65-Ό.
а) (±)-2-(Гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
К раствору (±)-2-(гидрокси(7 -метил-1 -тозил-5 -(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4ил)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -карбонитрила и (±)-2(гидрокси(7-метил-1-тозил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (263 мг, 0,340 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляли ВР3-ОЕ12 (0,215 мл, 1,70 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакцию прерывали, добавив 7Ν раствор Ν^ в МеОН. Смесь отфильтровывали через слой 8Ю2. Слой 8Ю2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Органические слои объединяли и концентрировали.
Полученный остаток смешивали с изоамиламином (148 мг, 1,70 ммоль) и КОН (95 мг, 1,70 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12. Смесь фильтровали через слой 8Ю2. Слой 8Ю2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Фильтрат концентрировали и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А) и получали указанное в названии соединение.
- 151 027113 'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,46 (шир.с, 1Н), 8,08-8,19 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=1,30, 8,60 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н),
6,89 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,02, 3,00 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 4,76 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н16^О2 (М+Н)' 333,1352, найдено 333,1352.
Ь) (+) и (-)-2-(Гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАЬСЕЬ® ОЭ-Н и 35% МеОН в СО2, получая (+)-2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=2,7 мин) и (-)-2-(гидрокси(5(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=4,6 мин).
Пример 66.
Пример 66-А. 7-Метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
Указанное в названии соединение получали из (±)-(7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)метил)-1-тизол-1Н-индол-5-ил)метанола (пример 52-С), используя фенол вместо фталимида в способе, который был приведен в примере 53.
МС (Е81+) т/ζ 420,1 (М+Н).
Пример 66-В. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-6-карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали из 7-метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Ниндол-4-карбальдегида по аналогии с примером 64-А.
МС (Е81) т/ζ 693,3 (М+Н).
Пример 66-С. (±)-2-(Гидрокси(7-метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(гидрокси(7-метил-5(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-6-карбонитрила (160 мг, 0,231 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляли ВР3-ОЕ12 (0,059 мл, 0,462 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакцию прерывали, добавив 7Ν раствор Ν^ в МеОН. Смесь отфильтровывали через слой 8Ю2. Слой 8Ю2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Органические слои объединяли, концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое не требовало дальнейшей очистки.
МС (Е81+) т/ζ 563,3 (М+Н).
- 152 027113
Пример 66-Ό.
а) (±)-2-((5-(Этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[1]имидазол-5карбонитрил
К раствору 2-(гидрокси(7-метил-5-(феноксиметил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[1]имидазол-5-карбонитрила (130 мг, 0,23 ммоль) в НЮН (3 мл) добавляли изоамиламин (101 мг, 1,15 ммоль) и КОН (64,8 мг, 1,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и отфильтровывали через ЗЮ2. Слой ЗЮ2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Органический раствор концентрировали и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-13 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,45 (шир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=1,30, 8,60 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,62 (дд, 1=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=6, 95 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СдН20^О2 (М+Н)' 361,1665, найдено 361,1658.
Ь) (+) и (-)-2-((5-(Этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[1]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5-(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[1]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СШКАКРАК® АЗ и 10% (0,2% диэтиламина в ΕΐΟН) в гептане, и получают (-)-2-((5-(этоксиметил)-7метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[1]имидазол-5-карбонитрил (1Г=18,0 мин) и (+)-2-((5(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[1]имидазол-5-карбонитрил (1Г=21,1 мин).
Пример 67. Следующие соединения получали по аналогии со способом, описанным в примере 64.
Структура/химическое название Спектр ТН ЯМР Масс-спектр высокого разрешения
67-Δ /=\ (400 МГц, ацетонитрил-б3 вычислено
а) ην-~\\ ,7 см ю-ЛГ с приблизительно 5 МКЛ ДЛЯ С20Н18Н4О
ТЕА) б м.д. 9,24 (М+Н)+
(шир •с, 1Н), 7,86 (с, 331,1553,
Н 1Н), 7,62 (дд, С=С ,50, найдено
(±)-2-((5-этил-7- 8, 30 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 331,1555
метил-1Н-индол-4- 0=1, 50, 8,30 Гц, 1Н) ,
ил)(гидрокси)метил)- 7, 09 (дд, Л=2,80, 3, 00
1Н-бензо[б]имидазол-5- ГЦ, 1Н) , 6,83 (с, 1Н) ,
карбонитрил б, 54 (с, 1Н), 6,19 (дд,
0=2, 02, 3,03 Гц, 1Н),
- 153 027113
2,69-2,83 (м, 2Н), (Д, 0=0,76 Гц, 1,19 (т, Л=7,58 ЗН) . 2, 43 ЗН) , Гц,
67-А ( + ) и (-)-2-((5-этил-7 -метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-
Ь) 1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-((5-этил- 7-метил-1Н-индол-4-
ил)(гидрокси)метил)-1Н- бензо[й]имидазол-5- карбонитрила
осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с
использованием колонки СН1КАЬСЕ1г СГ и 15% МеОН и 15% этанола
в гептане, получая ( + )-2—((5-этил- 7-метил—1Н-индол-4—
ил)(гидрокси)метил)-1Н- бензо[й]имидазол-5- карбонитрил (6,=4,5
мин) и (-)-2-((5-этил-7 -метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-
1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (6,.= 11,3 мин) .
67-В /=\ (400 МГц, дихлорметан- вычислено
ΗΝ^/. / СН б 2) δ м.д. 8,26 (шир.с, для
1Н), 7,77 (шир. с, 1Н) , (М+Н)+
7,54 (д, й=8,3 Гц, 1Н) , 343,1559,
Н 7,43-7,49 (м, 1Н), 7, 12 найдено
(+)-2-((5-циклопропил- (т, Л-2,9 Гц, 1Н) , 6, 99 343,1557.
7-метил-1Н-индол-4- (с, 1Н), 6,83 (с, ТН) ,
ил)(гидрокси)метил)- 6,29 (дд, Л=3,0, 2,0
1Н-бензо[й]имидазол-5- Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН) ,
карбонитрил 2,10-2,22 (м, 1Н), 1,26
(с, 1Н), 0,78-0,95 (м,
ЗН), 0,59-0,67 (м, 1Н> .
67-С (400 МГц, ацетонитрил-йз вычислено
а) НМ-/, СМ но-А/ с приблизительно 5 мкл для СггНггЩО
| ТГА) δ м.д. 9,24 (М+Н)+
(шир.с, 1Н), 7,93 (с, 359,1867,
Н 1 1Н), 7,66 (д, 7=8, 30 найдено
(±)-2-(гидрокси(5- Гц, 1Н) , 7,61 (ДД, 359,1867.
(изобутил)-7-метил-1Н- Л=1,30, 8,30 Гц, 1Н) ,
индол-4-ил)метил)-1Н- 7,08 (дд, Л=2,80, 3, 00
бензо[ά]имидазол-5— Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н) ,
карбонитрил 6,56 (с, 1Н), 6,12 (дд,
Л=2,00, 3,00 Гц, 1Н) ,
2,78 (дд, 0=7,30, 13, 89
- 154 027113
Гц, 1Н), 2,60 (дд, 7=7,33, 13,89 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,85-1,91 (м, 1Н), 0,93 (д, 7=6,57 Гц, 6Н).
67-С (+) и (-)-2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-4-
Ь) ил) метил) -1Н-бензо [с1] имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-
индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрила
осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с
использованием колонки СНТЕАЪСЕЪ'® ΟΏ и 30% (0,2% диэтиламина
в ЕЮН) в гептане, получая (+)-2-(гидрокси(5- (изобутил)-7-
метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-йензо[ά]имидазол-5 -карбонитрил
(бг=4,1 мин) и (-)-2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-
4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (б =7, 3 мин) .
67-ϋ /=\ (400 МГц, ацетонитрил-ά} вычислено
а) ΗΝ~Λ #~см с приблизительно 5 мкл для 021Η2οΝ40
ТГА) δ м.д. 9,28 (М+Н) +
ЛГф (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 345,1710,
Н 1Н), 7,69 (д, 7=8,30 найдено
(±)-2-(гидрокси(5- Гц, 1Н), 7,65 (дд, 345,1710.
изопропил-7-метил-1Н- σ=1,30, 8,30 Гц, 1Н),
индол-4-ил)метил)-1Н- 7,14 (т, 7=2,80 Гц,
бензо[ά]имидазол-5- 1Н), 7,01 (с, 1Н) , 6,72
карбонитрил (с, 1Н), 6,19-6,26 (м,
1Н), 3,24-3,39 (м, 1Н),
2,46 (с, ЗН), 1,28 (д,
7=6,82 Гц, ЗН), 1,09
(д, ά=6,82 Гц, ЗН).
67-ϋ (+) и (-)-2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-
Ь) ил)метил)-1Н-0ензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)метил)-1Н-0ензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 5ЕС с использованием колонки СН1ЕАЬСЕЬ® ΟΌ-Η и 40% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2, получая (+)-2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4- ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (бг=1,8 мин) и (-
)-2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-
- 155 027113
бензо [ б] имидазол-5-карбонитрил (6,.=3,1 мин).
67-Е (400 МГц, ацетонитрил-63 вычислено
а) см но.. А/ с приблизительно 5 мкл для
1. οι ТЕА) δ м.д. 9,4 3 С18Н13С1М4О
Со (шир.с, 1Н), 7,34 (с, (М+Н)+
н 1Н), 7,63 (д, 6=8,30 337,0856,
(+)-2-((5-хлор-7- Гц, 1Н), 7,60 (дд, найдено
метил-1Н-индол-4- 1=1,30, 8,30 Гц, 1Н), 337,0858.
ил)(гидрокси)метил)- 7,19 (м, 1Н), 6,95 (с,
1Н-бензо[б]имидазол-5- 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,28
карбонитрил (дд, 1=2,02, 3,03 Гц,
1Н), 2,42 (с, ЗН).
67-Е (+) и (-)-2-((5-хлор-7 -метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-
Ь) 1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-
ил)(гидрокси)метил)-1Н- бензо[б]имидазол-5-карбонитрила
осуществляли методом хиральной ЗЕС с использованием колонки
СЫгабсеГ Οϋ-Η и 35% МеОН в С02, получая (+)- 2-((5-хлор-7-
метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-
карбонитрил (+,=2,3 мин) и (-)-2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-
ил)(гидрокси)метил)-1Н- бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (+г=3,3
мин) .
67-Е /=\ (400 МГц, ацетонитрил- вычислено
ΗΝ см но^ЛО X Вг б3) δ м.д. 11,06 (шир.с, для
1Н) , 9,43 (шир.с, 1Н) , С18Н13ВгМ4О
Со 7,85-7,98 (м, 1Н), (М+Н)+
Н 7,55-7,69 (м, 1Н), 381,0346,
(±)-2-((5-бром-7- 7,42-7,54 (м, 1Н), 7,20 найдено
метил-1Н-индол-4- (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,15 381,0343.
ил)(гидрокси)метил)- (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,71
1Н-бензо[б]имидазол-5- (д, 1=4,5 Гц, 1Н>, 6,30
карбонитрил (шир.с, 1Н), 4,58 (д,
1=4,5 Гц, 1Н), 2,47 (д,
1=0,8 Гц, ЗН) .
- 156 027113
67-д
а)
67-0
б)
67—Н
(±)-2-( (5,7-диметил1Н-ИНД0Л-4ил)(гидрокси)метил)-4метил-1Нбензо[б]имидазол-5карбонитрил
(400 МГц, ДМСО-б6 ) δ
м.д. 12,75-13,06 (м,
1Н) , 10,77-10,94 (м,
1Н), 7,32-7,47 (м, 2Н),
7, ΙΟ- -7,20 (ω, 1Н), 6, 72
ίο, 1Н), 6,41-6,49 (м,
2Н), 6,29-6,37 (м, 1Н),
2,56 (с, ЗН), 2,44 (с,
ЗН), 2,40 (с, ЗН).
вычислено для СгоЫзГОО (М+Н)+ 331,1553, найдено 331,1559.
(+) и (-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-4метил-1Н-бензо[й ]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-( (5,7-диметил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-4-метил-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1КАЬСЕЬ® Об и 40% этанола в гептане, получая (+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-4метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (6,=4,22 мин) и (-)2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-4-метил-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (6,=10,07 мин).
Р
( + )-2-((5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4— ил)(гидрокси)метил)-6фтор-1Нбензо[б]имидазол-5карбонитрил
(400 МГц, ацетонитрил-
ЙЗ) δ9,03 (шир.с, 1Н) ,
7, 66 (д, 1=5,81 Гц,
1Н) , 7,19 (д, 1= :10, 11
Гц, 1Н), 6,98 (Т,
1=2, 84 Гц, 1Н), 6, 79
(С, 1Н), 6,67 (с, 1Н),
6, 20 (дд, 1=2,02, 3, 16
Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН) ,
2, 10 -2,21 (м, 1Н),
0, 72 -0,84 (м, ЗН) ,
0, 43 -0,54 (м, 1Н) .
вычислено
ДЛЯ
С21Н17™„0 (М+Н)+ 361,1465, найдено 361,1463.
Пример 68.
Пример 68-А. (±)-2-((5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
К суспензии (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 64-А) (22 мг, 0,037 ммоль) и ИаН (дисперсия в масле, 60%) (2,93 мг, 0,073 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) при температуре 0°С добавляли Ме1 (2,7 мкл, 0,044 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при той же температуре давали смеси нагреться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на
- 157 027113 ночь. Смесь разбавляли водным раствором ΝΉ4Ο и Е1ОАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали, получая смесь указанных в названии соединений, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 615,2 (М+Н).
Пример 68-В. (±)-2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил) (метокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-6-карбонитрила, как описано в примерах 64-В и 64-С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,96 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=2,65 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н!8^О (М+Н)+ 331,1553, найдено 331,1559. Пример 69. (±)-2-((5-Циано-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метокси)уксусная кислота
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-6-карбонитрила (пример 64-А), как описано в примере 68, с использованием метил 2бромацетата в качестве электрофила вместо метилиодида.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,00 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,48-6,51 (м, 2Н), 4,14 (А о! АВ, 1=16,55 Гц, 1Н), 3,99 (В о! АВ, 1=16,55 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н18^О3 (М+Н)+ 375,1452, найдено 375,1465.
Пример 70.
Пример 70-А. (±)-2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-6-карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали из 5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида аналогично примеру 64-А.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 615,4 (М+Н).
Пример 70-В. (±)-2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил
- 158 027113
К раствору смеси (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6карбонитрила (1 г, 1,30 ммоль) и Ме1 (0,122 мл, 1,952 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NаΗ (60% в минеральном масле, 78 мг, 1,952 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь ЕЮАс/полунасыщенный раствор КН8О4. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 9/1 до 6/4), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 629,4 (М+Н).
Пример 70-С. (±)-2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Смесь (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрила, (±)-2-((5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)(метокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрила (смесь, 650 мг, 1,03 ммоль) и ЫВР4 в СН3СК (1 М, 10 мл, 10 ммоль)/Н2О (1 мл) перемешивали при температуре 75°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 5%-ный раствор NаΗСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс=55/45), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 499,2 (М+Н).
Пример 70-Ό.
а) (±)-2-((5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила, как описано в примере 64-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,33 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,30, 8,50 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,30 (дд, 1=2,02, 3,00 Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 2,73-2,86 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СщН^^О (М+Н)' 345,171, найдено 345,1713.
Ь) (+) и (-)-2-((5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием колонки СН1КАЬРАК® АО и 30% 1РА (0,2% диэтиламина) в гептане, получая (+)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (Гг=5,8 мин) и (-)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1,=6,6 мин).
- 159 027113
Пример 71.
а) (±)-2-((5-Изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение получали по аналогии со способом, описанным в примере 70, взяв в качестве исходного соединения 5-изобутил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид (пример 49В).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 10,96 (шир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=1,26, 8,34 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,42 (дд, 1=1,80, 2,80 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,73-2,84 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 1,81-2,02 (м, 1Н), 0,93 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,57 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н24Я40 (М+Н)+ 373,2023, найдено 373,2025.
Ь) (+) и (-)-2-((5-Изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Нбензок]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС использованием колонки (К,К)-\У11с1к-О®1 и 40% (0,2% диэтиламина в Е1ОН) в гептане, получая (+)-2-((5-изобутил-7-метил-1Ниндол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил (1Г=5,9 мин) и (-)-2-((5-изобутил-7метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил (1Г=9,0 мин).
Пример 72.
Пример 72-А. (±)-2-((5,7-Диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)(этокси)метил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(этокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрила и 2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-6-карбонитрила (пример 64-А) (82 мг, 0,136 ммоль) и 01РЕА (0,095 мл, 0,546 ммоль) в толуоле (1,3 мл) при комнатной температуре добавляли М§С1 (0,021 мл, 0,273 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, добавляли Е1ОН (0,159 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 80°С в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество Е1ОН (0,79 мл, 13,65 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре 80°С еще в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли 2 М водным раствором Яа2СО3, насыщенным раствором соли и СН2С12. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над Яа28О4, отфильтровывали и концентрировали, получая указанные в названии соединения в виде смеси, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 629,2 (М+Н).
Пример 73. (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил) (этокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(этокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензок]имидазол-6-карбонитрила, как описано в примерах 64-В и 64-С.
- 160 027113 ' Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,96 (шир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,25 Гц, 1Н),
7,55 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,56 (дд, 1=2,78, 2,02 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,56-3,64 (м,
1Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,22 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С2Щ20^О (М+Н)' 345,1710, найдено 345,1717.
Пример 74. (±)-2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)(2-метоксиэтокси)метил)бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как указано в примере 73, используя 2метоксиэтанол вместо ЕЮН.
' Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,95 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,34, 1,01 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=2,65 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,57-6,59 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,64-3,70 (м, 1Н), 3,52-3,57 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н22^О2 (М+Н)' 375,1816, найдено 375,0894.
Пример 75.
Пример 75-А. 2-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил и 2-(5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4 -карбонил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
Суспензию смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-карбонитрила (1,89 г, 2,99 ммоль) и МпО2 (1,53 г, 14,94 ммоль) в СН2С12 (15 мл) оставляли перемешиваться при температуре 40°С. После перемешивания в течение 16 ч добавляли дополнительное количество МпО2 (1,53 г, 14,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при той же температуре. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем пропускали через слой силикагеля (20 г), элюируя с помощью ЕЮАс (200 мл). Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 100:0 до 60:40) получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 599,3 (М+Н).
Пример 75-В. 2-(1-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и 2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (191 мг, 0,534 ммоль) в ТГФ (3,56 мл) при температуре 0°С добавляли NаΗМ^§ (1,0 М раствор в ТГФ, 0,534 мл, 0,534 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор смеси 2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (213 мг, 0,356 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Через 3 дня прерывали реакцию насыщенным водным раствором N^01 и насыщенным раствором соли, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Продукт очищали с помощью
- 161 027113 флэш-хроматографии (0-100% Е1ОАс в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 597,5 (М+Н).
Пример 75-С. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси 2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-5-карбонитрила и 2-(1 -(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)винил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (50 мг, 0,084 ммоль) в Е1ОАс (1 мл) добавляли Ра/С (влажность 5%, компания Педикка, 8,9 мг, 4,19 мкмол) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 50 мин добавляли дополнительное количество Ра/С (5%, 27 мг). По истечении в общей сложности 4 ч реакционную смесь отфильтровывали через СеШе®, промывали с помощью Е1ОАс и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-70% Е1ОАс в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 599,5 (М+Н).
Пример 75-Ό. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(1-(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6карбонитрила, как описано в примерах 64-В и 64-С.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,22 (шир.с, 1Н), 10,86 (шир.с, 1Н), 8,13 (м), 7,69-7,84 (м), 7,36-7,54 (м), 7,05 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,83-5,96 (м, 1Н), 4,72-4,90 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,76 (д, 1=7,07 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н18^ (М+Н)' 315,1610, найдено 315,1610.
Пример 76.
Пример 76-А. (±)-2-( 1 -(5,7-Диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-( 1 -(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси 2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (пример 75-А) (1,25 г, 2,09 ммоль) в ТГФ (21 мл) при 0°С добавляли 3 М раствор МеМдВг в Е12О (1,39 мл, 4,18 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч, прерывали реакцию водным раствором ΝΉ4Ο и насыщенным раствором соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/Е1ОАс = от 100:0 до 45:55), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 615,4 (М+Н).
- 162 027113
Пример 76-В.
а) (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и (±)2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-6-карбонитрила, следуя методике, которая аналогична методике, приведенной в примерах 64-В и 64-С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д. 12,30 (шир.с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,18 (м), 7,77-7,82 (м), 7,48-7,54 (м), 7,07 (шир.с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,23-6,25 (м), 5,96 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н18М4О (М+Н)' 331,1553, найдено 331,1559.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак® А8-Н и 20% ЕЮН (с ОЕА) в гептане и получали (+)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонигрил (ΐΓ=7,7 мин) и (-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)1-гидроксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонигрил (ΐΓ=13,2 мин).
Пример 77.
Пример 77-А. (±)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрил и (±)-2-( 1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали из смеси (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила (пример 70-А) по аналогии с методиками примеров 75-А и 76-А.
МС (Е81+) т/ζ 629,4 (М+Н).
Пример 77-В. (±)-2-( 1 -(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрила и (±)-2-( 1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6карбонитрила (1,5 г, 2,38 ммоль) и этилендиамина (1,61 мл, 23,85 ммоль) добавляли ТВАР в ТГФ (1 М, 23,85 мл, 23,85 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. Реакцию прерывали с помощью Н2О. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. После концентрирования фильтрата полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс = 66/34, изократическое элюирование), получая указанное в названии соединение.
- 163 027113
МС (Е81+) т/ζ 499,3 (М+Н).
Пример 77-С.
а) (±)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила по аналогии с примером 64-С.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,36 (шир.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=0,76 Гц, 2Н), 7,20 (дд, 1=3,00, 3,30 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,39 (дд, 1=2,02, 3,28 Гц, 1Н), 2,502,68 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,04 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н20Ы4О (М+Н)' 345,1715, найдено 345,1712.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС использованием колонки СНТКАЬРАК® АЭ-Н и 35% МеОН в СО2, получая (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=2,2 мин) и (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=3,7 мин).
Пример 78. 2-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как в примерах 25А и 25-В, из (±)-2-((5-этил-7метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (пример 70-А).
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,42 (шир.с, 1Н), 8,12 (дд, 1=0,76, 1,39 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=0,76, 8,59 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=2,90, 3,03 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,06 (дд, 1=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 2,63 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,55 (д, 1=0,88 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н16Ы4О (М+Н)' 329,1397, найдено 329,1327.
Пример 79.
Пример 79-А. (±)-2-( 1 -Г идрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -карбонитрил и (±)-2-(1 -гидрокси-1-(7 -метил-5 -пропил-1 -тозил-1Н-индол-4 -ил)этил)1Н-бензо [б] имидазол-5 -карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали из приблизительно 5/1 смеси 5-изопропил7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида и 7 -метил-5-пропил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 50-А) аналогично получению (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила (пример 77-В).
МС (Е81+) т/ζ 513,2 (М+Н).
Пример 79-В.
а) (±)-2-(1-Гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил и (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-пропил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил
- 164 027113
Смесь (±)-2-( 1 -гидрокси-1 -(5 -изопропил-7 -метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрила и (±)-2-( 1 -гидрокси-1-(7 -метил-5 -пропил-1 -тозил-1Н-индол-4 ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила (110 мг, 0,215 ммоль), изоамиламина (94 мг, 1,73 ммоль) и КОН (60,2 мг, 1,073 ммоль) перемешивали в течение 0,75 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и отфильтровывали через слой 8Ю2. Слой 8Ю2 промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 6/1). Объединенный органический раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮАс=82/18, изократическое элюирование), получая (±)-2-(1-гидрокси-1-(5изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил в виде чистой изомерной формы.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,28 (шир.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=1,30, 8,60 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,80, 2,90 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,66 (дд, 1=2,30, 3,00 Гц, 1Н), 2,90-3,06 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 0,95 (д, 1=6, 82 Гц, 3Н), 0,92 (д, 1=6,57 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н22^О (М+Н)' 359,1867, найдено 359,1865.
Смешанные фракции по отдельности концентрировали и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А) и получали (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-пропил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,37 (шир.с, 1Н), 8,09-8,19 (м, 1Н), 7,76-7,88 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1=3,00, 3,30 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,40 (дд, 1=2,02, 3,28 Гц, 1Н), 2,422,59 (м, 5Н), 2,34 (с, 3Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,31-1,42 (м, 1Н), 0,74 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н22^О (М+Н)' 359,1867, найдено 359,1864.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАЬРАК® АЭ-Н и 35% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2 и получали (-)-2-(1-гидрокси-1-(5изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1Г=1,5 мин) и (+)-2-(1гидрокси-1 -(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрил (1Г=2,9 мин).
- 165 027113
Следующие соединения получали аналогичными способами.
Структура/химическое название Спектр ±Н ЯМР Масс- спектр высокого разрешения
79-С ΗΝ—# см (400 МГЦ, вычислено
а) дихлорметан-б2) δ м.д. ДЛЯ
8, 19 (шир. с, 1Н), 622^20^40
7, 88 (шир.с, 1Н), (М+Н) +
7, 56 (д, 6=9,9 Гц, 357,1710,
(1)-2-(1-(5- 1Н) , 7,45-7,52 (м, найдено
циклопропил-7-метил- 1Н) , 7,15 (т, Л=2,8 357,1713
1Н-индол-4-ил)-1- Гц, 1Н), 6,69 (с,
гидроксиэтил)-1Н- 1Н) , 6, 59-6, 66 (м,
бензо[б]имидазол-5- 1Н), 3,68 (шир. с,
карбонитрил 1Н) , 2,45 (с, ЗН),
2, 36 (с, ЗН), 1,87-
1, 97 (м, 1Н) , 0, 65-
0, 80 (м, 2Н) , 0,47-
0, 64 (м, 2Н) .
79-С (+) и (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-
Ь) гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2- (1- (5-циклопропил-7-метил-
1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-
- 166 027113
карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СШКАЬРАК® А5 и 305-ного этанола, содержащего 0,25 диэтиламина, в гептане и получали ( + ) -2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4- ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (ίχ=3,59 мин) и (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрил (бг=5,44 мин).
79-ϋ а) н (±)-2- (1-гидрокси-1- (5-изобутил-7-метил- 1Н-индол-4-ил)этил)- 1Н-бензо [ό.] имидазол- 5-карбонитрил (400 МГц, дмсо-а6 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 10,83 (шир.с, 1Н), 8, 05 (шир.с, 1Н) , 7, 62 (д, 3=8,30 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 3=1,40, 8,30 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 3=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,98 (дд, 3=1,96, 3,09 Гц, 1Н), 2,81-2,93 (м, 1Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,822,00 (м, 1Н), 0,76 (д, 3=6,57 Гц, 6Н). вычислено для 023Η24Ν4Ο (М+Н) + 373,2023, найдено 373,2033.
79-ϋ Ь) (+) и (-)-2-(1—гидрокси—1—(5-изобутил-7-метил-1Н-индол- 4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7- метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием колонки СШКАЬРАК® А5 и 20% (0,2% диэтиламина в ЕбОН) в гептане и получали (+)-2-(1—гидрокси—1—(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4- ил) этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (бг=4, 0 мин) и (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-
- 167 027113
ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил мин) . (5Г=5, 9
79-Е а) (400 МГц, ДМСО-бе с приблизительно 5 мкл вычислено для
/--/А·,®·31 Ζΐ Ί ТГА) δ м.д. 11,29 Ο19Η15Ο1Ν4Ο
(шир.с, 1Н), 8,08 (с, (М+Н) +
( + )-2-(1-(5-хлор-7- метил-1Н-индол-4- ил)-1-гидроксиэтил)- ΙΗ-бензо[ά]имидазол- 5-карбонитрил 1Н), 7,67 (д, 6=8,60 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,09 (дд, 6=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 6, 85 (д, 6=0, 51 Гц, 1Н), 2,45 (д, 6=0,51 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН) . 351.1013, найдено 351.1014.
79-Е (+) и (-)-2-(1 -(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-
Ь) гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-индол-
4-ил)-1-гидроксиэтил) -1Н-бензо[б]имидазол-5-
карбонитрила осуществляли методом хиральной 5ГС использованием колонки СНТКАЬРАК® ΙΑ Ь 35% МеОН в С02 и
получали (-)-2-(1 -(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-
гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Рг=2,0
мин) и ( + )-2- (1 -(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-
гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Ег=3, 0
мин) .
79-Е а) ηνΧ/~εν (400 МГц, ацетонитрил-бз вычислено для
ΑΥιВг приблизительной мкл Ο19Η15ΒγΝ4Ο
ТЕА) δ м.д. 9,66 (М+Н) +
(±)-2-(1-(5-бром-7- метил-1Н-индол-4- ил)-1-гидроксиэтил)- 1Н-бензо[б]имидазол- (шир.с, 1Н) , 8,19 (дд, Л=0,82, 1,33 Гц, 1Н), 7,89-7,99 (м, 1Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 395,0502, найдено 395,0510
- 168 027113
-карбонитрил
7, 20 (д, σ=ο,5ΐ Гц
1Н) , 7,11 (дд
σ=2, 08, 3, 35 Гц, 1Н)
2, 51 (Д, 0=0,88 ГЦ
ЗН) , 2,34 (с, ЗН)
79-Е
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС с использованием колонки СШЕАЪРАК® ΙΑ и 35% МеОН в С02 и получали (+)- или (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[<3]имидазол-5-карбонитрил (Р£=2,2 мин) и (-)- или (+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрил (Р£=3,8 мин) .
(+)-2-(1-(5,7диме тил-1Н-ИНДОЛ-4ил)-1гидроксипропил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-5карбонитрил
(+)-2(циклопропил(5,7-
(4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ вычислено
м.д, 12,16 (с, 1Н) для
10, 76 (шир.с, 1Н) Ο2ιΗ20Ν4Ο
8,17 (м) 7,77-7,84 (М+Н) +
(м) 7,74 (м) 7,42- 345,1715,
7,54 (м) 7,05 (шир.с, найдено
1Н) 6,64 (с, 1Н) 6,36 345,1715.
(шир.с, 1Н) 5,61-5,76
(ω, 1Н) 2,54-2,73 (м,
2Н) 2,38 (с, ЗН) 2,18
(с, ЗН) 0,84 (т,
σ=7, 33 Гц, ЗН) .
(4 00 МГц, ДМСО-άβ) δ вычислено
м.д. 12,43 (шир.с, для
1Н) 10,80 (шир.с, 1Н) Ο22Η20Ν4Ο
8, 05 (м) 7, 80 (м) (М+Н) +
7,65-7,72 (м) 7,44- 357,1715,
7,56 (м) 7,14 (шир.с, найдено
1Н) 6,69 (шир. с, 1Н) 357,1721.
- 169 027113
диме тил-1Н—индол—4- ил)(гидрокси)метил)- 1Н-бензо[ά]имидазол- 5-карбонитрил 6, 62 5, 79 ЗН) 2, 02 0, 74 (с, 1Н) 5,67-
(м, 1Н) 2,39 2,04-2,12 (м, (с, ЗН) 0, (м, 4Н) . (с, 1Н) 38-
79-1 (400 МГц, ДМСО-άβ) δ вычислено
V? см м.д. 12,68 (шир 4 С , для
1Н) 10,79 (шир.с, 1Н) Сг^НгоЩО
н 1 8, 09 (м) 7,87 (м) (М+Н) +
7, 67 -7,75 (м) 7, 45- 393,1715,
(+)-2-((5,7-диметил- 7, 62 (Μ, ЗН) 7, 19- найдено
1Н-ИНДОЛ-4- 7, 34 (м, ЗН) 6,93 (т, 393,1708.
ил)(гидрокси)(фенил) 1=3, 03 Гц, 1Н) 6 , 80
метил)—1Н— (с. 1Н) 6,67 (с, 1Н)
бензо[ά]имидазол-5- 4, 89 (м, 1Н) 2,39 (с,
карбонитрил ЗН) 1,91-2,00 (м,
ЗН) .
Пример 80.
Пример 80-А. (±)-2-( 1 -(5-Этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [а] имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (пример 117-А) (1,8 г, 2,94 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,918 мл, 5,87 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ТВАР в ТГФ (1 М, 8,81 мл, 8,81 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е12О. Смесь последовательно промывали 5%-ным водным раствором NаНСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанные в названии соединения в виде смеси, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 683,5 (М+Н).
Пример 80-В. (±)-2-( 1 -(5-Этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил
Смесь (±)-2-( 1 -(5-этил-7 -метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-( 1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-6-карбонитрила (1,16 г, 1,69 ммоль) и НС1 в МеОН (1,25 М, 13,59 мл, 16,99 ммоль) перемешивали при температуре 60°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной тем- 170 027113 пературы и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве Е!ОАс, а затем разбавляли гептаном. Образовавшийся твердый осадок собирали на воронке Кириямы, промывали гексаном, сушили при пониженном давлении и получали указанное в названии соединение.
МС (Е31+) т/ζ 553,3 (М+Н).
Пример 80-С.
а) (±)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил
К раствору смеси 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (400 мг, 0,653 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,204 мл, 1,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям ТВАР в ТГФ (1 М, 1,95 мл, 1,95 ммоль) при температуре 0°С, а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилендиамин (0,441 мл, 6,53 ммоль) и ТВАР в ТГФ (1 М, 6,53 мл, 6,53 ммоль) и перемешивали при температуре 60°С в течение 77 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс и последовательно промывали 5%-ным водным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4 и отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле [гептан/(30% Е!ОАс в СН2С12) = 44/55], получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-бЗ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,25 (шир.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=1,30, 8,30 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=3,00 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,02 (шир.с, 1Н), 5,32 (шир.с, 1Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,50 (д, 1=0,76 Гц, ЗН), 1,12 (т, 1=7,33 Гц, ЗН).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н17Р3Ы4О (М+Н)' 399,1427, найдено 399,1420.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗРС, используя колонку СНТКАЬРАК® АО-Н и 15% МеОН в СО2, и получали (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=3,2 мин) и (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=6,9 мин).
- 171 027113
Следующие соединения получали аналогичными способами.
Структура/химическое название Спектр ЯМР Масс- спектр высокого разрешения
80-ϋ а) НО-Г ж Су Н 1 (+)-2-(1-(5,7- диметил-1Н-индол-4- ил)-2,2,2-трифтор-1- гидроксиэтил)-ΙΗ- бензо [ά]имидазол-5- карбонитрил (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 12,72 (шир.с, 1Н) 10,91 (шир.с, 1Н) 8,35 (м) 7,92-7,99 (м) 7,80 (м) 7,55-7,63 (м) 7,46-7,52 (м) 7,08 (т, Ц=2,91 Гц, 1Н) 6,72 (с, 1Н) 6,05 (шир.с, 1Н) 2,41 (с, ЗН) 2,14 (с, ЗН) . вычислено ДЛЯ СзоН^ГЭЧО (М+Н) + 385,1271, найдено 385,1287
80-Э Ь) (+) и (-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2- трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4- ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол- 5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС с использованием колонки СНГНАЪРАК® АО-Н и 15% МеОН в СОи получали (-)2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-2, 2, 2- трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрил (Гс=3, 8 мин) и ( + )-2-(1-(5,7-диметил-1Н- индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-ΙΗ- бензо [ά] имидазол-5-карбонитрил (рс=8,5 мин).
- 172 027113
80-Е
а)
(400 МГц, ацетонитрил63 с приблизительно 5 мкл ТЕА) δ м.д. 9,43 вычислено для
С22Н47ЕзЫ4О (±)-2-(1-(5циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-1Нбензо[ά]имидазол-5карбонитрил
(шир .с, 1Н) , 8,23 (т,
3=1, 07 Гц, 1Н), 7, 89
(д, Г-1,14 Гц, 2Н) ,
7,28 (т, 3=2,97 Гц,
1Н) , 6,54-6,70 (м,
2Н) , 2,49 (д, 3= 0, 76
Гц, ЗН), 1,52-1,71 (м,
1Н) , 0,60-0,74 (м,
1Н) , 0,41-0,57 (м,
2Н) , 0,11-0,26 (м,
1Н) .
(М+Н)
411,1427, найдено 411,1424.
80-Е (+) и (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)Ь) 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[6]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗЕС с использованием колонки СН1КАЬРАК® Αϋ-Η и 17-27% МеОН и 5 мМ ΝΗ4ΟΗ в СО2, получая (-)-2-(1-(5циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил) -1Н-бензо [6]имидазол-5-карбонитрил (1Г=2,87 мин) и (+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[6]имидазол-5карбонитрил (1Г=3,8 мин) .
(±)-2-(2,2,2(400 63 с мкл (шир 1Н) ,
МГц, ацетонитрилприблизительно 5
ТЕА) δ м.д. 9,23 вычислено
ДЛЯ
С22Н19ЕзЫ4О трифтор-1-гидрокси1- (5-изопропил-7метил-ΙΗ-индол-4гц, 3=1, 7,09
(М+Н) + 413,1584, найдено
413,158.
- 173 027113
ил)этил)-1Н- бензо[ά]имидазол-5- карбонитрил 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,42 (шир.с, 1Н) , 5,27 (шир.с, 1Н), 3,19-3,30 (м, 1Н), 2,48 (д, б=0,76 Гц, ЗН), 1,10 (д, 6=6,57 Гц, ЗН), 0,78 (д, 6=6,82 Гц, ЗН) .
80-Г Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7- метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5- карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1- (5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗ- бензо [б] имидазол- 5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС, используя колонку СН1КАЬРАК/!' АЭ-Н и от 10 до 25% МеОН в СО2, и получали (-)-2-(2,2,2-трифтор-1- гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗ- бензо [б] имидазол- 5-карбонитрил (бг=3,0 мин) и (+)-2- (2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (бг=3, 9 мин) .
Пример 81.
Пример 81-А. 2-(5-Бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил и 2-(5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений получали из 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида (пример 55-С) аналогично способу получения соединения в примере 75-А.
МС (Е81+) т/ζ 663,3, 665,3 (М+Н).
Пример 81-В. Метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2карбонил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-5-карбоксилат и метил 4-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-2 -карбонил)-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-5 -карбоксилат
Колбу, снабженную разделительной перегородкой, содержащую смесь 2-(5-бром-7-метил-1-тозил1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-(5бром-7 -метил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил) -1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1 Н-бензо [ά] имидазол6-карбонитрила (1 г, 1,5 ммоль), ацетат палладия (0,034 г, 0,151 ммоль) и Хап(р1ю5 (0,174 г, 0,301 ммоль) вакуумировали, заполняли газообразным СО и помещали в атмосферу с СО (из баллона). Затем в реакционную смесь добавляли толуол (12 мл), метанол (3,05 мл, 75 ммоль) и триэтиламин (0,63 мл, 4,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем перемешивали при температуре 75°С до тех пор, пока исходные вещества полностью не израсходовались.
- 174 027113
Давали реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь отфильтровывали через слой Се1йе®, промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 80% (30% ЕЮАс в СН2С12)-гептан), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ΒδΙ+) т/ζ 643,6 (М+Н).
Пример 81-С. (±)-2-(5-Метил-3-оксо-1-(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро[3,4-е]индол-1-ил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(5-метил-3-оксо-1(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро [3,4-е]индол-1-ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [й] имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2карбонил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-5-карбоксилата и метил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-карбонил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол-5карбоксилата (460 мг, 0,69 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,22 мл, 1,39 ммоль) в ТГФ (7 мл) при температуре 0°С медленно добавляли ТВАР (1 М в ТГФ, 2,08 мл, 2,08 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин. Реакцию прерывали насыщенным водным раствором NаΗСО3, слои разделяли, и водный слой экстрагировали с этилацетатом и сушили над Να2δΟ2. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 0 до 60%), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ΒδΙ+) т/ζ 527,5 (М+Н).
Пример 81-Ό. (±)-2-(5-Метил-3-оксо-1-(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро[3,4-е]индол-1-ил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси (±)-2-(5-метил-3-оксо-1-(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро[3,4-е]индол-1-ил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(5-метил-3-оксо-1(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро [3,4-е]индол-1-ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила (36 мг, 0,068 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли ТВАР (1 М в ТГФ, 1,37 мл, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором соли и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и сушили над Να2δΟ2. После концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 0 до 100%), получая указанное в названии соединение.
' Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ м.д. 10,09 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,57 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 2,63 (д, 1=0,8 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20НПР3Ы4О2 (М+Н)' 397,0907, найдено 397,0902.
- 175 027113
Пример 81-Е. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1 -гидрокси-1 -(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-2-(5-метил-3-оксо-1-(трифторметил)-3,6-дигидро-1Н-фуро[3,4-с]индол-1-ил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила (47 мг, 0,119 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при температуре 0°С добавляли ЫВН4 (2Ν в ТГФ, 1,19 мл, 2,38 ммоль), а затем Н2О (43 мкл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли водный раствор ЯН4С1 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом.
Органические слои объединяли, сушили над Яа28О4. После концентрирования при пониженном давлении остаток разделяли с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (СН2С12/Е1ОАс = от 0 до 100%), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрилШ3 с приблизительно 3% метанолаШ4) δ м.д. 8,05 (с, 1Н), 7,54-7,70 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,54 (шир.с, 1Н), 5,20 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н15Р3Я4О2 (М+Н)+ 401,122, найдено 401,1214.
Пример 82. (±)-4-(1-(5-Циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-Я,7диметил-1Н-индол-5 -карбоксамид
К суспензии гидрохлорида метиламина (102 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (0,5 мл), добавляли 2Ν раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (1,51 мл, 3,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли раствор (±)-2-(5-метил-3-оксо-1-(трифторметил)-3,6дигидро-1Н-фуро[3,4-е]индол-1-ил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрила (30 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Прерывали реакцию 1Ν водным раствором НС1 и затем нейтрализовали, добавив ЯаНСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Яа2ЗО4. После концентрирования при пониженном давлении остаток разделяли колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/Е1ОАс = от 0 до 100%), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6, с приблизительно 3% метанолак4) δ м.д. 7,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,417,46 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н16Р3Я5О2 (М+Н)+ 428,1329, найдено 428,1333.
Пример 83.
Пример 83-А. 2-(7-Метил-1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-5-карбонитрил и 2-(7-метил-1 -тозил-5(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-6карбонитрил
К смеси метил 2-(фторсульфонил)дифторацетата (129 мкл, 0,979 ммоль) и 2-(5-бром-7-метил-1тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-6-карбонитрила и 2-(5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила (пример 81-А) (260 мг, 0,392 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) добавляли Си1
- 176 027113 (8,95 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при нагревании до температуры
80°С с использованием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 80%-ного раствора ЕЮАс в гептане.
Органическую фазу промывали водой и концентрировали. Остаток очищали смесью гептан -(30% ЕЮАс в ЭСМ) и получали смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 653,2 (М+Н).
Пример 83-В. (±)-2-( 1 -Г идрокси-1 -(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси 2-(7-метил-1-тозил-5-(трифторметил)1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 2-(7метил-1-тозил-5-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила, используя те же самые методики, что и методики, приведенные в примерах 64-В и 64-С.
1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2 с 5% метанола-й4) δ м.д. 9,24 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,99-7,12 (м, 1Н), 5,96 (дд, 1=3,41, 1,89 Гц, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н15Р3И4О (М+Н)' 385,1271, найдено 385,1277.
Пример 84.
Пример 84-А. (±)-2-( 1 -(5,7-Диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)-1 -метоксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-( 1 -(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали алкилированием смеси (±)-2-(1-(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (пример 76-А) по методике, аналогичной методике, которая приведена в примере 25-А.
МС (Е81+) т/ζ 629,2 (М+Н).
Пример 84-В.
а) (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол4-ил)-1-метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрила аналогично примерам 64-В и 64-С.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,89 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,12 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,08 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СцН20И4О (М+Н)' 345,1710, найдено 345,1715.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
- 177 027113
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием колонки СШКАЬРАК® Ю и 30% ЕЮН в гептане, получая (-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил (1Г=5,5 мин) и (+)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=8,3 мин).
Следующие соединения получали аналогичными способами.
Структура/химическое название Спектр Н ЯМР Масс- спектр высокого разрешения
84-С а) Ν н (±)-2 - (1- (5-этил-7- метил-1Н-индол-4- ил)-1-метоксиэтил)- 1Н-бензо[ά]имидазол- 5-карбонитрил (400 МГц, ацетонитрил- Бз с приблизительно 5 мкл ТГА) 5 м.д. 9,42 (шир.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,83 (дд, Б=1,30, 8,60 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, Б=0,80, 8, 60 Гц, 1Н), 7,27 (т, 0=3,00 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н) , 6,54 (дд, 0=2,02, 3,00 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 2,46-2,54 (м, 5Н), 2,34 (с, ЗН), 0,97 (т, 0=7,45 Гц, ЗН), вычислено для 022Η22Ν40 (М+Н)+ 359,1867, найдено 359,1882.
84-С Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1- метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол- 4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СН1РАЪРАК® 1С и 15% (0,2% диэтиламина в Е6ОН) в гептане, и получали (-)-2-(1-(5-этил-7-метил- 1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5- карбонитрил (6,=6,5 мин) и (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5- карбонитрил (6,=8,9 мин).
84-ϋ а) Ν СПР н | (±)-2-(1- (З-этил-7- (ТГА соль, 400 МГц, ацетонитрил-Б3) δ м.д. 9,16 (шир.с, 1Н) , 8,01 (шир.с, 1Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,51 (дд, σ=1,50, 8,60 Гц, 1Н), вычислено для С22Н1ЭГзЫ4О (М+Н)+ 413,1573, найдено
- 178 027113
метил-1Н-индол-4- ил)-2,2,2-трифтор-1- метоксиэтил)-1Н- бензо[б]имидазол-5- карбонитрил 6,97 (т, 6=2,80 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 5,91 (шир.с, 1Н) , 3,12 (д, 6=1,01 Гц, ЗН), 2,63 (шир.с, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,19-2,35 (м, 1Н), 0,98 (т, 6=7,33 Гц, ЗН). 413,1577.
84-ϋ Ь) ( + ) и (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2- трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол- 4- ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол- 5- карбонитрила осуществляли методом хиральной 5РС, используя колонку СН1КАБРАК® 1С и 20% ΙΡΑ в СО2, и получали (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2- трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Ес=б, 1 мин) и (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)- 2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5- карбонитрил (Ег=7,2 мин).
84-Е а) см η (1)-2-(1-(5- изобутил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1- метоксиэтил)-1Н- бензо[б]имидазол-5- карбонитрил ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-бз с приблизительно 5 мкл ТРА) 5 м.д. 9,18 (шир .с, 1Н), 8,01 (д, 6=0,76 Гц, 1Н), 7,64 (д, 6=8,60 Гц, 1Н) , 7,58 (дд, 6=1,50, 8,60 Гц, 1Н) , 7,04 (дд, 6=2,80, 3, 00 Гц, 1Н) , 6,84 (с, 1Н), 6,11 (ДД, 6=2,00, 3,00 Гц, 1Н) , 3,11 (с, ЗН), 2, 55-2, 69 (м, 1Н) , 2,41-2,54 (м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 0,81 (д, вычислено для С24Н26Ы4О (М+Н)+ 387,2180, найдено 387,2186.
- 179 027113
Э=б,57 Гц, ЗН), 0,75 (д, Л=б,82 Гц, ЗН).
84-Е Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1- метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-изобутил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5- карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СШКАЬРАК® 1С и 15% (0,2% диэтиламина в ЕЕОН) в гептане, и получали (-)2-(1- (5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗ- бензо [б]имидазол-5-карбонитрил (1г=5, 4 мин) и (+)-2-(1- (5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-ΙΗ- бензо [б]имидазол-5-карбонитрил (Ьс=10,5 мин).
Пример 85. 2-((3-Бром-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (пример 58-С) (61 мг, 0,203 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), при температуре 0°С добавляли ΝΒ8 (40,1 мг, 0,225 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором ЩаНСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над М§8О4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (0-40% Е!ОАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,33 (шир.с, 1Н), 11,39 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,41-7,64 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,82 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для ЦдН^ВгЩ(М+Н)' 379,0553, найдено 379,0557.
Пример 86. 2-((3-Хлор-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали путем хлорирования 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила с помощью N€'8 по аналогии со способом получения, приведенным в примере 85.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,38 (с, 1Н), 11,29 (шир.с, 1Н), 7,98 (д, 1=0,76 Гц, 1Н), 7,757,87 (м, 1Н), 7,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,44-7,55 (м), 7,39-7,44 (м), 6,86 (с, 1Н), 4,75 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для (М+Н)' 335,1058, найдено 335,1062.
Пример 87. (±)-2-((3-Хлор-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила (пример 67-А), как описано в примере 86.
- 180 027113 'Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан^2 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 8,47 (шир.с, 1Н), 8,01 (с,
1Н), 7,81 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,76 (шир.д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 2,622,82 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н17СШ4О (М+Н)' 365,1164, найдено
365,1167.
Пример 88. (+)-2-(1-(5-Этил-7-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К суспензии (+)-2-( 1 -(5 -этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрила (пример 77-С) (20 мг, 0,058 ммоль) и К2СО3 (56,2 мг, 0,406 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют трифторметансульфонат 5-(трифторметил)-5Н-дибензо[ЬД]тиофения (117 мг, 0,290 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Реакцию прерывают 5%-ным водным раствором №НСО3. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и отфильтровывают. После концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮАс = от 94/6 до 51/49), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,86 (шир.с, 1Н), 8,00 (дд, 1=0,68, 1,44 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=0,68, 8,50 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=1,44, 8,50 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 2,48 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,41 (кв., 1=7,45 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 0,91 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н19Р3М4О (М+Н)' 413,1584, найдено 413,1588.
Пример 89.
Пример 89-А. 2-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси 2-[5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-(5,7-диметил1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6карбонитрила (пример 75-А) аналогично методике, приведенной в примерах 64-В и 64-С.
МС (Е81+) т/ζ 315,1 (М+Н).
Пример 89-В. 2-(3-Формил-5,7-диметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил
К суспензии 2-(5,7-диметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила (79 мг, 0,251 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид М-(хлорметилен)-Нметилметанаминия (48,3 мг, 0,377 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси добавляли хлорид М-(хлорметилен)-М-метилметанаминия (32,2 мг, 0,251 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Прерывали реакцию водным 5 М раствором НС1 (2 мл), а затем добавляли МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Подщелачивали реакционную смесь 5%-ным водным раствором ШНСОд слои разделяли и водный слой экстрагировали смесью СН2С12/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали сырой продукт, который очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/ЕЮАс = от 1/0 до 54/46, затем выдерживали) и получали указанное в названии соединение.
- 181 027113
МС (Е81+) т/ζ 343,1 (М+Н).
Пример 89-С. 2-(3,5,7-Триметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил
К раствору 2-(3-формил-5,7-диметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила (20 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли ЫаВН4 (11,05 мг, 0,292 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью ЕГОАс/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 329,1 (М+Н).
Пример 89-Ό. (±)-2-(Гидрокси(3,5,7-триметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5карбонитрил
Раствор 2-(3,5,7-триметил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила (20 мг, 0,061 ммоль) и ЫВН4 в ТГФ (2 М, 2 мл, 4,00 ммоль) перемешивали при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь прерывали насыщенным водным раствором КН§О4 и подщелачивали 5%-ным раствором ЫаНСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали со смесью СН2С12/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, и полученный остаток очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Д3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,10 (шир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,21 (шир.с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н18Ы4О (М+Н)' 331,1554, найдено 331,1555.
Пример 90. 2-((3-Циано-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил
К суспензии 2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила (15 мг, 0,048 ммоль) в ДМФА (1 мл) при температуре 0°С добавляли хлорсульфонилизоцианат (17 мкл, 0,191 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Давали реакционной смеси при перемешивании нагреться до комнатной температуры. По истечении 13,5 ч, реакцию прерывали с помощью 28%-ного водного раствора ХН4ОН. Полученную смесь перемешивали в течение 0,25 ч и затем экстрагировали смесью ЕГОАс/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и отфильтровывали. После концентрирования полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [СН2С12/(2 М ΝΉ3 в МеОН) = 98/2, изократическое элюирование] и получали указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Д3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 10,22 (шир.с, 1Н), 8,07 (дд, 1=1,00, 1,10 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=3,16 Гц, 1Н), 7,71-7,85 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,71 (кв., 1=7,60 Гц, 2Н), 2,54 (д, 1=0,63 Гц, 3Н), 1,14 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СдН^^ (М+Н)' 340,1557, найдено 340,1556.
- 182 027113
Пример 91. (-)-2-((3 -Циано-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (-)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)(метокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила, как описано в примере 90.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 10,12 (шир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=0,60, 8,60 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 2,58-2,71 (м, 2Н), 2,44 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 1,01 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н19Ы5О (М+Н)' 370,1663, найдено 370,1661.
Пример 92.
Пример 92-А. 2-((5-Этил-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил
К суспензии 2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (200 мг, 0,382 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (162 мкл, 1,145 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,75 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, получая указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (ΒδΙ+) т/ζ 411,3 (М+Н).
Пример 92-В. (±)-2-((5-Этил-7-метил-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил
К раствору 2-((5-этил-7-метил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила (60 мг, 0,114 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли порциями ЫаВН4 (21,6 мг, 0,572 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем в течение 16 ч при температуре 60°С. Реакционную смесь разбавляли водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [СН2С12/(2 М ЯН3 в МеОН) = 94/6, изократическое элюирование], получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,50 (шир.с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,56 (кв., 1=7,28 Гц, 1Н), 4,78 (д, 1=17,40 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=17,43 Гц, 1Н), 2,74 (кв., 1=7,45 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,52 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н19Р3Ы4О (М+Н)' 413,1584, найдено 413,1583.
- 183 027113
Пример 93.
Пример 93-А. 1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 46-0) (500 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре -78°С добавляли винилмагнийбромид (2,29 мл, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор МН4С1. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над М§§О4 и упаривали. Полученный остаток растворяли в БСМ (4 мл) и добавляли периодинан ДессаМартина (1,19 г, 2,81 ммоль). Через 15 мин реакция заканчивалась. Реакцию прерывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и раствором тиосульфата натрия. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью БСМ. Очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/ЕЮАс 1:1, и получали указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,85 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,50-7,66 (м, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,30-7,45 (м, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1=10,48, 17,56 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=17,43 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 93-В. 6,8-Диметил-1-тозилбензо[сй]индол-5(1Н)-он
К смеси 1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)проп-2-ен-1-она (240 мг, 0,679 ммоль) добавляли РйОАс2 (152 мг, 0,679 ммоль) и Р-хлоранил (167 мг, 0,679 ммоль), АсОН (7 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали и реакционную смесь отфильтровывали, чтобы удалить выпавшие в осадок соли. АсОН удаляли в вакууме, а полученный остаток очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс 1:1, и получали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 352,3 (М+Н).
Пример 93-С. (±)-2-(5-Гидрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,5-дигидробензо[сй]индол-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1тозил-1,5 -дигидробензо [сй] индол-5 -ил) -1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 карбонитрил
К раствору смеси 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (467 мг, 1,707 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли РОА (0,785 мл, 1,571 ммоль) и реакционную смесь оставляли на 30 мин перемешиваться при температуре -78°С. Добавляли 6,8-диметил-1-тозилбензо[сй]индол-5(1Н)-он (240 мг, 0,683 ммоль) в ТГФ и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре -78°С. Реакцию прерывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали с помощью ЕЮАс и упаривали, получая неочищенный продукт. Полученный остаток очищали с помощью смеси гептан/ЕЮАс 1:1, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 625,5 (М+Н).
Пример 93-Ό. (±)-2-(5-Г идрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил и (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1тозил-1,3,4,5 -тетрагидробензо [сй] индол-5 -ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1 Н-бензо [ά] имидазол5-карбонитрил
- 184 027113
В раствор смеси (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,5-дигидробензо[сй]индол-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила и (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1тозил-1,5-дигидробензо[сй]индол-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила (50 мг, 0,080 ммоль) в МеОН добавляли Рй/С (10%, 5 мг). Меняли атмосферу с И2 на Н2 (из баллона) и перемешивали в течение 2 ч, добавляли дополнительное количество Рй/С (10%, 5 мг), и еще через 2 ч реакция завершалась. Смесь отфильтровывали и упаривали, получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 628,5 (М+2Н).
Пример 93-Е. (±)-2-(5-Гидрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К смеси (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила и (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1тозил-1,3,4,5 -тетрагидробензо [сй] индол-5 -ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1 Н-бензо [й] имидазол5-карбонитрила (50 мг, 0,08 ммоль) добавляли тетрафторборат лития (1,5 мл, 1,5 ммоль) и Н2О (0,15 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 70°С в течение ночи. Прерывали реакцию насыщенным раствором ИаНСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс=1:2, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 497,4 (М+Н).
Пример 93-Р.
а) (±)-2-(5-Гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
К раствору (±)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1-тозил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила (41 мг, 0,083 ммоль) в ЕЮН (0,83 мл) добавляли изоамиламин (190 мкл, 1,65 ммоль) и КОН (46,3 мг, 0,826 ммоль) и нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин до температуры 100°С. Через 30 мин добавляли дополнительное количество изоамиламина (190 мкл, 1,65 ммоль) и КОН (46,3 мг, 0,826 ммоль), и реакционную смесь продолжали нагревать в микроволновой печи. Через 30 мин реакция заканчивалась. Реакционную смесь непосредственно переносили на колонку и очищали методом РСС, элюируя смесью гептан:ЕЮАс 1:2, получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,79 (с, 1Н), 10,59 (шир.с, 1Н), 7,89-7,95 (м, 1Н), 7,55-7,72 (м, 1Н), 7,34-7,55 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 2,89-2,90 (м, 2Н), 2,27-2,45 (м, 5Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н18И4О (М+Н)' 343,1554, найдено 343,156.
Ь) (+) и (-)-2-(5-Гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СНГКАЬРАК® АЭ-Н и 35% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2, получая (+)- или (-)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=7,2 мин) и (-)- или (+)-2(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
- 185 027113 (Гг=10,2 мин).
Пример 94.
а) (±)-2-(6-Этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сД]индол-5-ил)-1Н-бензо[Д]имидазол5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида по тем же методикам, что и методики, приведенные в примере 93.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 12,78 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 7,54-7,65 (м, 1Н), 7,427,54 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,11-6,24 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,21-2,38 (м, 4Н), 0,720,89 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н2^4О (М+Н)' 357,171, найдено 357,1718.
Ь) (+) и (-)-2-(6-Этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сД]индол-5-ил)-1Нбензо[Д]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сД]индол-5-ил)1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС, используя колонку СН1КАЕСЕЕ® ОЭ-Н и 25% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2, получая (+)- или (-)-2-(6-этил-5-гидрокси-8метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сД]индол-5-ил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрил (Гг=4,5 мин) и (-)- или (+)-2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сД]индол-5-ил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5карбонитрил (Гг=6,3 мин).
Пример 95.
Пример 95-А. (±)^-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамид и (±)-^((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)2,2,2-трифторацетамид
Раствор смеси (±)-2-((5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5,7-диметил-1 -тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [Д]имидазол-6-карбонитрила (пример 64-А) (240 мг, 0,399 ммоль), ЭВи (0,18 мл, 1,198 ммоль) и ОРРА (0,26 мл, 1,19 ммоль) в толуоле (4 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 2 М водным раствором №-ьСО3 и ЕГОАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органические фазы объединяли, промывали 1 М водным раствором КН§О4 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали.
Полученный остаток растворяли в ЕГОН (8 мл) и гидрировали с использованием устройства НСиЬе® (1 атм, комнатная температура, 10% РД/С, 1 мл/мин) до тех пор, пока реакция не завершалась. Реакционную смесь концентрировалит и полученный остаток растворяли в СН2С12 (4 мл) и при комнатной температуре, добавляли О1РЕА (0,14 мл, 0,8 ммоль) и (СР3СО)2О (0,084 мл, 0,599 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором соли и СН2С12. Слои разделяли и органический слой сушили над Мд§О4, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕГОАс = от 100:0 до 55:45), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 696,28 (М+Н).
- 186 027113
Пример 95-В.
а) (±)-2-(Амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-Я-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)2,2,2-трифторацетамида и (±)-Я-((6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-2ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида, как описано в примерах 64-В и 64-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 10,88 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,48 (кажущийся дд, 1=8,34, 1,26 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н17Я5 (М+Н)' 316,1557, найдено 316,1563.
Ь) (+) и (-)-2-(Амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СШКАЬСЕЬ® ОЭ-Н и 50% ίРгОН (с 0,2% ЭЕА) в СО2, получая (+)-2-(амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)бензоВДимидазол-5карбонитрил (1Г=0,6 мин) и (-)-2-(амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)бензок]имидазол-5карбонитрил (1Г=1,2 мин).
Пример 96.
Пример 96-А. (±)-Я-((5-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(5этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-Я-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Суспензию из смеси 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-6-карбонитрила (пример 117-А) (500 мг, 0,816 ммоль) и (±)-2-метилпропан-2-сульфинамида (129 мг, 1,061 ммоль) в Т1(О1Рг)4 (1,43 мл, 4,90 ммоль) перемешивали при температуре 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем разбавляли с помощью МеОН (30 мл). К полученной смеси при температуре 0°С порциями добавляли ЯаВН4 (617 мг, 16,32 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12. Добавляли к реакционной смеси СсШс®, а затем смесь при перемешивании разбавляли водой. Полученную смесь отфильтровывали. Осадок СсШс® на фильтре промывали с помощью СН2С12. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Яа28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанные в названии соединения в виде смеси, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 718,6 (М+Н).
Пример 96-В. (±)-2-(Амино(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо к]имидазол-5карбонитрил
Раствор смеси (±)-Я-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5- 187 027113 этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-^((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (574 мг, 0,8 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем при температуре 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подщелачивали 5%-ным водным раствором NаΗСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 1/1 до 0/1), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 484,2 (М+Н).
Пример 96-С.
а) (±)-2-(Амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(амино(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила, как описано в примере 64-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,50 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=3,00 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,75-5,83 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 1Н), 2,81-2,91 (м, 1Н), 2,51 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С\,НИД5 (М+Н)' 330,1713, найдено 330,1707.
Ь) (+) и (-)-2-(Амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СЫга1се1® ОЭ и 0,2% диэтиламин в ЕЮН, получая (+)-2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=6,6 мин) и (-)-2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=9,4 мин).
Пример 97.
а) (±)-2-(Амино(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, используя те же методики, что и методики, приведенные для получения 2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила (пример 96), взяв в качестве исходного соединения 5-изопропил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-карбальдегид (пример 50-А).
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,50 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=1,50, 8,30 Гц, 1Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,71-5,88 (м, 1Н), 3,33-3,48 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,21-1,33 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н2^5 (М+Н)' 344,1870, найдено 344,1865.
Ь) (+) и (-)-2-(Амино(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(амино(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СЫга1се1® ОЭ и 15% ЕЮН в гептане, получая (+)- или (-)-2-(амино(5-изопропил-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=10,5 мин) и (-)- или (+)-2-(амино(5изопропил-7 -метил-1Н-индол-4 -ил)метил) -1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил (1Г= 19,4 мин).
Пример 98.
Пример 98-А. (±)^-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2,2,2-трифтор-^метилацетамид и (±)-^((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)2,2,2-трифтор^ -метилацетамид
- 188 027113
К раствору смеси (±)-Ы-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамида и (±)-Ы-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)2,2,2-трифторацетамида (пример 95-А) (300 мг, 0,431 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли NаΗ (60%-ная дисперсия в масле, 22,42 мг, 0,560 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре, добавляли МеI (0,054 мл, 0,862 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре прерывали реакцию водным раствором МН4С1. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ+ отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕΐОΛс = от 100:0 до 65:35), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ΒδΙ') т/ζ 710,43 (М+Н).
Пример 98-В. (±)-2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)(метиламино)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-Ы-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)2,2,2-трифтор-Н-метилацетамида и (±)-Н-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2,2,2-трифтор-Ы-метилацетамида, как описано в примерах 64-В и 64-С.
'Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ацетонитрил-й3) δ м.д. 9,52 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н19Ы5 (М+Н)' 330,1713, найдено 330,1716.
Пример 99.
Пример 99-А. (±)-Ы-((5-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)метансульфонамид и (±)-Ы-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метил)метансульфонамид
К раствору смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила, (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (114 мг, 0,190 ммоль) и ΌΒυ (0,086 мл, 0,569 ммоль) в толуоле (1,9 мл) при комнатной температуре добавляли ЭРРА (0,123 мл, 0,569 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество ΌΒυ (0,029 мл, 0,190 ммоль 25) и ЭРРА (0,041 мл, 0,190 ммоль). Перемешивали еще в течение 3 ч, реакционную смесь разбавляли 2 М водным раствором Ыа2СО3 и ЕЮАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали 1 М водным раствором КЖО4, а затем насыщенным раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ+ отфильтро- 189 027113 вывали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕЮН (4 мл) и гидрировали с использованием устройства Н-СиЬе® (1 атм, комнатная температура, 10% Рά/С, 1 мл/мин) в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и растворяли в СН2С12 (1,9 мл) и к полученному раствору при комнатной температуре добавляли О1РЕА (0,066 мл, 0,380 ммоль) и М§2О (49,6 мг, 0,285 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество Э1РЕЛ (0,066 мл, 0,380 ммоль) и М§2О (49,6 мг, 0,285 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли насыщенным раствором соли и СН2С12. Слои разделяли, органический слой собирали, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 100:0 до 30:70), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 678,4 (М+Н).
Пример 99-В. (±)-Ы-((5-Циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)метансульфонамид
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-Ы-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метил)метансульфонамида и (±)-Ы-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)метансульфонамида, как описано в примерах 64-В и 64-С.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д. 11,01 (с, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,18 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,35-6,37 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н19^О28 (М+Н)' 394,1332, найдено 394,1332.
Пример 100. (±)-Н-((5-Циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)ацетамид
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примере 99, используя Ас2О вместо М52О в примере 99-А.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 10,96 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=7,33, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,51 (кажущийся дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,12 (кажущийся т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 6,05 (дд, 1=3,03, 1,77 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СщН^^О (М+Н)' 358,1663, найдено 358,1663.
Пример 101.
Пример 101-А. (±)-Н-((5-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-Ы-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Суспензию из
смеси
2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила (пример 75-А) (96 мг, 0,769 ммоль) и Т1(О1Рг)4 (1,4 мл, 4,89 ммоль) оставляли перемешиваться при температуре 90°С. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и
- 190 027113 разбавляли с помощью Е1ОАс и насыщенным раствором соли. Полученную смесь отфильтровывали, органический слой фильтрата отделяли. Органический слой сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/Е1ОАс = от 100:0 до 30:70), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 702,54 (М+Н).
Пример 101-В. (±)-Ы-(1-(5-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)1- (5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-Ы-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)2- метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (±)-Н-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ы-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамида (410 мг, 0,584 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли МеМдС1 (3 М в ТГФ, 0,584 мл, 1,752 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 50 мин. Смесь разбавляли водным раствором ΝΚ·|0 и добавляли Е1ОАс. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали, получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 718,73 (М+Н).
Пример 101-С. (±)-Ы-(1-(5-Циано-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-Ы-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-( 1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в примере 64-В.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 598,47 (М+Н).
Пример 101-Ό. (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил
Раствор (±)-Ν-( 1 -(5-цианобензо [а]имидазол-2-ил)-1 -(5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамида (97 мг, 0,165 ммоль) и НС1 (1,25 М раствор в метаноле) (792 мкл, 0,990 ммоль) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли 1 М водным раствором №ЮН, насыщенным раствором соли и СН2С12. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН = от 100:0 до 10:1), получая указанное в названии соединение.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 484,44 (М+Н).
- 191 027113
Пример 101-Е.
а) (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)бензоВДимидазол-5-карбонитрила, как описано в примере 64-С.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 10,78 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,53 (шир.д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,41 (шир.д, 1=7,73 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,58-6,59 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н19М5 (М+Н)' 330,1713, найдено 330,1718.
Ь) (+) и (-)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -амино -1-(5,7-диметил-1Н-индол-4 -ил)этил)бензо [ά] имидазол-5 карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СНГКАЕСЕЕ® ОЭ-Н и 30% МеОН (с 0,2% ЭЕА) в СО2, получая (+)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)этил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1Г=1,6 мин) и (-)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)этил)бензоВДимидазол-5-карбонитрил (Гг=2,2 мин).
Пример 102.
Пример 102-А. (±)-Н-(1-(5-Циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и (±)-Ν-( 1 -(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-2-ил)-1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Смесь указанных в названии соединений синтезировали из смеси 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-(5этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол6-карбонитрила (пример 117-А) по методике, аналогичной методике, которая приведена в примере 101В.
МС (Е81+) т/ζ 732,7 (М+Н).
Пример 102-В. (±)-2-( 1 -амино-1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Раствор (±)-Н-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-(5этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-( 1 -(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-2-ил)-1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (330 мг, 0,451 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (5 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 5%-ным водным раствором №НСО3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. После концентрирования остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (СН2С12/ЕЮН = от 1/0 до 9/1), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81-) т/ζ 496,4 (М-Н).
- 192 027113
Пример 102-С.
а) (±)-2-( 1 -Амино-1 -(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [б]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила, как описано в примере 64-С.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,47 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=3,00 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,13 (дд, 1=2,00, 3,00 Гц, 1Н), 2,49-2,60 (м, 1Н), 2,47 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,43-2,52 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 0,98 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н2^5 (М+Н)' 344,1870, найдено 344,1876.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СШКАЬСЕЬ® ОЬ и 15% Е!ОН, получая (+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=12,0 мин) и (-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (!г=15,6 мин).
Следующие соединения получали аналогичными способами.
Структура/химическое название
Спектр 2Н ЯМР
Массспектр высокого разрешения
102-ϋ
а)
(±)-2-(1-амино-1-(5циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил (400 МГц, ацетонитрил-63 с приблизительно 5%
ТРА) δ м.д. 8,08 (дд, 1=0, 88, 1, 39 Гц, 1Н) , 7,57-7,78 (Μ, 2Н) ,
7,25 (т, 1=3,03 Гц,
1Н) , 6,97 (с, 1Н) ,
6,04 (дд, 1=1,89, 3,41 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН) 2,52 (с, ЗН) , 1,72-1,88 (м, 1Н),
0,58-1,08 (м, 4Н) .
вычислено для
С22Н21Ш (М+Н) + 356, 187, найдено 356,1876.
102-ϋ
Ь) (+) и (-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием колонки СН1КАЬРАК® Αϋ и 15% ЕЮН в гептане, получая (-) -2- (1-амино-1- (5циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5-карбонитрил (Ьг=9,95 мин) и (+)-2(1-амино-1-(5—циклопропил—7-метил-1Н—индол—4-ил)этил)1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (Ю=14,бб мин).
- 193 027113
102-Е
а)
(±)-2-(1-амино-1-(5изопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил (400 МГц, ацетонитрил-бз с приблизительно 5 мкл ТЕА) δ м. д. 9,55 (шир.с, 1Н) , 8, 02 (д, 6=0,76 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,30 Гц, 1Н) ,
7,59 (дд, 6=1,30, 8, 30 Гц, 1Н) , 7,297,36 (Μ, 1Н) , 7,08 (с, 1Н) , 6,46 (дд,
6=2, 02, 3,28 Гц, 1Н) , вычислено для
С22Н23Ы5 (М+Н) + 358, 2026, найдено 358,2021.
2,67-2,81 2,51 (с, (с, ЗН), (м,
ЗН) , 1,04
1Н) ,
2,48 (Д,
6=6,57 Гц, ЗН) , 0,85 (д, 6=6,57 Гц, ЗН) .
102-Е
Ъ) (+) и (-)-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-ΙΗ-индол4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-изопропил-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку СШКАЬСЕЪ1' ОБ и 15% ЕГОН, получая (+) или (-)-2-(1-амино-1-(5изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б] имидазол-5-карбонитрил (5Г=7, 0 мин) и (-) или (+1-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (7г=10,0 мин) ,
Пример 103.
Пример 103-А. (±)-2-(1-Амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоЦ]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси (±)-М-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2ил)-1 -(5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (±)-Ν-( 1 -(6-циано-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (280 мг) в безводном МеОН (1,07 мл) при комнатной температуре добавляли НС1 (1,25 М раствор в метаноле) (0,683 мл, 0,854 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество НС1 (1,25 М раствор в метаноле) (0,683 мл, 0,854 ммоль). Перемешивали еще в течение 2,5 ч, реакционную смесь разбавляли 2 М водным раствором №2СО3, насыщенным раствором соли и ЕЮАс. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 100:0 до 40:60), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 614,35 (М+Н).
Пример 103-В. (±)-трет-Бутил (1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н- 194 027113 бензо[4]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)карбамат и (±)-трет-бутил циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-2-ил)-1 -(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил)карбамат
1-(6-
Смесь (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрила и (±)-2 -(1 -амино -1-(5,7-диметил-1 тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрила (153 мг, 0,249 ммоль) и Вос2О (544 мг, 2,492 ммоль) перемешивали при температуре 60°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ВЮАс = от 100:0 до 65:35), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 714,64 (М+Н).
Пример 103-С. (±)-трет-Бутил 1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил(метил)карбамат и (±)-трет-бутил 1(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)этил(метил)карбамат
К смеси (±)-трет-бутил 1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этилкарбамата и (±)-трет-бутил 1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-2-ил)-1 -(5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)этилкарбамата (146 мг, 0,204 ммоль) и ЫаН (60%, 16,36 мг, 0,409 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли МеI (0,023 мл, 0,368 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч, добавляли дополнительное количество МаН (60%, 16,36 мг, 0,409 ммоль) и МеI (0,023 мл, 0,368 ммоль). Перемешивали еще в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором МН4С1 и ΕΐΟАс. Слои разделяли, водный слой дважды экстрагировали с помощью ΕΐΟАс. Органический слой промывали водой, а затем насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ВЮАс = от 100:0 до 60:40), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 728,54 (М+Н).
Пример 103-Ό. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Раствор (±)-трет-бутил 1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил(метил)карбамата и (±)-трет-бутил 1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-2-ил)-1 -(5,7-диметил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)этил(метил)карбамата (95 мг, 0,130 ммоль) в МеОН (326 мкл) смешивали с 4 М раствором НС1 в диоксане (0,65 мл, 2,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 2 М водным раствором Ыа2СО3, насыщенным раствором соли и ΕΐΟАс. Продукты экстрагировали с помощью ΕΐΟАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ВЮАс = от 100:0 до 40:60), получая указанное в названии соединение.
- 195 027113
МС (Ε8Ι-) т/ζ 496,34 (М-1).
Пример 103-Е. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 64-С.
'Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 10,93 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 7,56-7,63 (шир.м, 2Н), 7,20-7,21 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,12 (д, 1=3,16 Гц, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22ЩЩ5 (М+Н)+ 344,1870, найдено 344,1867.
Пример 104.
Пример 104-А. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6карбонитрил
Раствор смеси (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол4-ил)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила (пример 103-А) (150 мг, 0,244 ммоль), К2СО3 (169 мг, 1,222 ммоль) и ΜеI (0,076 мл, 1,222 ммоль) в ДМФА (2,4 мл) перемешивали при температуре 45°С в течение 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 2 М водным раствором №2СО3, насыщенным раствором соли и ΕΐОАс. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ΕΐОАс = от 100:0 до 60:40), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 642,52 (М+Н).
Пример 104-В. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1Н-бензо[а]имидазол5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрила, как описано в примерах 102-В и 64-С.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 7,56-8,08 (шир.м, 2Н), 7,55 (м, 1=8,15, 1,20 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,28 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н2&М5 (М+Н)+ 358,2026, найдено 358,2010.
- 196 027113
Пример 105.
Пример 105-А. (±)-2-(1-Амино-1-(5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 2-(5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4карбонил^-^-СгриметилсилилЦтокс^метил^Ш-бензоВДимидазол^-карбонитрила и 2-(5-бром-7метил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6карбонитрила (пример 81-А) по тем же методикам, что и методики, приведенные в примерах 33-А и 38А.
МС (Е81+) т/ζ 602,0, 603,9 (М+Н).
Пример 105-В.
а) Ц^-Ц-Амино-Ь^-бромП-метил-Ш-индолЧ-ил^ДД-трифторэтил+Ш-бензоВДимидазол^карбонитрил
К (±)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрилу (203 мг, 0,337 ммоль) в Е(ОН (3,3 мл) добавляют метоксид натрия (22%-ный раствор в ЕЮН) (2,5 мл, 6,74 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 3 ч реакционную смесь сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане) и получали указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,61 (шир.с, 1Н), 11,37 (шир.с, 1Н), 8,25 (м), 7,94 (м), 7,83-7,90 (м), 7,51-7,61 (м), 7,33 (шир.с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,92 (шир.с, 1Н), 3,22 (с, 2Н), 2,46 (д, 1=0,51 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н13ВгР3К5 (М+Н)+ 448,0379, найдено 448,0389.
Ь) (+) и (-^-(ЬАмино-Ь^-бромП-метил-Ш-индолЧ-ил^ДД-трифторэтил+Ш-бензоВДимидазол5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАЬРАК® АО-Н и 25% МеОН в СО2, получая (-)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифторэтил)-1Η-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (ΐΓ=2,9 мин) и (+)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метилШ-индолА-ил^ДД-трифторэтил^Ш-бензоВДимидазол^-карбонитрил (ΐΓ=7,9 мин).
Пример 106.
а) (±)-2-(1-(5-Бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали, как описано в примере 105; метиламин в метаноле использовали вместо аммиака в этаноле в примере 105-А.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-ά^ с приблизительно 1% ТРА) δ м.д. 8,11 (с, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,34 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,14 (шир.с, 1Н), 2,51 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 2,19 (д, 1=0,6 Гц, 3Н); Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С\Н1.5ВгР3У (М+Н)+ 462,0536, найдено 462,0544.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-Бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1 - 197 027113 (метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СН1КАЬРАК® АБ-Н и 10%-ного этанола (с 0,2% диэтиламина) в гептане, получая (+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=13,04 мин) и (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1 -(метиламино)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5-карбонитрил (1Г= 18,92 мин).
Пример 107.
Пример 107-А. (±)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Ниндол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила и (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила, как описано в примере 105-А; метиламин в МеОН использовали вместо аммиака в этаноле.
МС (Е81+) т/ζ 566,79 (М+Н).
Пример 107-В.
а) (±)-2-( 1 -(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1 -(метиламино)этил)-1Нбензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)бензо[й]имидазол-5-карбонитрила по методике, аналогичной методике, которая описана в примере 64-С.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, СБ3ОБ) δ м.д. 8,02 (д, 1=0,63 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,61 (кажущийся дд, 1=8,42, 1,45 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=3,16 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,42 (шир.с, 1Н), 2,45-2,62 (м, 5Н), 2,18 (с, 3Н), 1,00 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20Р3И5 (М+Н)' 412,1744, найдено 412,1745.
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СН1КАЬСЕЬ® ОБ-Н и 5-55% МеОН (с БЕА) в СО2, получая (+)-2-(1-(5-этил-7-метил1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=2,2 мин) и (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил (ίΓ=2,4 мин).
- 198 027113
Следующие соединения получали аналогичными способами.
Структура/химическое название Спектр ХН ЯМР Масс-спектр высокого разрешения
107-С а) см (400 МГц, СОзОБ) б 3,10 (шир.с), 7,36 (шир.д, вычислено Для
1=3,36 Гц), 7,75 (шир.с), 7,55 С21Н18Е3Ы5 (М+Н)*
н | (кажущийся д, 1=8,71 398,1590,
(±)-2-(1—амино—1-(5- Гц, 1Н), 7,48 найдено
этил-7-метил-1Н- (кажущийся д, 7=8,11 398,1585.
индол-4-ил)-2,2,2- Гц), 7,05 (д, 7=3,29
трифторэтил)-1Н- Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н),
бензо[ά]имидазол-5- 6,35 (шир.с, 1Н), 2,79-
карбонитрил 2,83 (м, 1Н), 2,42-2,53
(Μ, 4Н), 1,03 (т,
7=7,39 Гц, ЗН) .
107-С ( + ) и (-)-2-(1-амино-1- (5-этил-7-метил-1Н-индол- 4-ил)-2,2,2-
Ь) трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-этил -7-метил-1Н-
индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки Ъих'^ Се11и1озе-2 и 30% ЕЪОН в
гептане, получая (+)-2 -(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-
4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
(1г=4,2 мин) и (-)—2-(1-амино-1—(5—этил—7-метил —1Н-ИНДОЛ-4-
ил)-2, 2,2-трифторэтил)- 1Н-бензо [с1] имидазол-5-карбонитрил
(Фг=6, 2 мин) .
- 199 027113
107-Ό
(400 МГц, ацетонитрил-б3 с приблизительно 5% ТЕА) δ 9,45 (шир.с, 8,20 (т, 1=1,07
107-Р
Ь)
107-Е
а) (±)-2-(1-амино-1-(5циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтил)-ΙΗбензо [ά)имидазол-5карбонитрил
1Н) ,
Гц, 1Н), 1=1,14 Гц, (т, 1=2,97
6, 65 (с.
7,86 2Н) , ГЦ, 1Н) , (Д/
7,23 ιη) , 6, 56 (шир.с, 1Н), 2,49 (д,
1=0,76 Гц, ЗН) , 1,601,74 (м, 1Н), 0,77-0,89 (Μ, 1Н) , 0,66-0,76 (м,
1Н), 0,49-0,60 (м, 1Н),
0,17-0,29 (Μ, 1Н).
вычислено для
С22Н13Е3Ы5 (М+Н)* 410,1593, найдено 410,1589.
(+) и (-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрила осуществляли путем хирального разделения с использованием колонки Ьих'5 Се11и1озе-2 и 20% Е+ОН в гептане, получая (+)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Ниндол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил ( + ,=5,95 мин) и (-)-2-(1-амино-1—(5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-ΙΗбензо [ б] имидазол-5-карбонитрил (+,=10,6 мин).
(400 МГц, ацетонитрил-б3 с приблизительно 5% ТЕА) δ 9,4 6 (шир.с, ( + )-2-(1-(5циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифтор-1(метиламино)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5карбонитрил
8,16-8, 34 (м.
7,97 (м , 2Н).
1=3,03 Гц,
(шир.с, 1Н) ,
1Н) , 2,52
6 Гц, ЗН) ,
(т, 1=3,03 Гц, 1Н),
6,64 (шир.с, 1Н) , 6,56 (с, 1Н), 2,52 (д,
1=0,76 Гц, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,51-1,69 (м,
1Н), 0,79-0,91 (м, 1Н),
0,68-0,78 (м, 1Н),
0,53-0,65 (м, 1Н) , вычислено
Для
С23Н20Р3Ы5 (М+Н)*
424.1749, найдено
424.1750.
- 200 027113
0,19-0,34 (м, 1Н).
107-Е Ь) ( + ) и (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2- трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5- карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н- бензо[ά]имидазол-5-карбонитрила осуществляли путем хирального разделения с использованием колонки СН1ВАЪРАЕ\& АО и 15% ЕбОН в гептане, получая (+)-2-(1-(5-циклопропил-7- метил-1Н-индол-4-ил )-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Н- бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (бг=4,5 мин) и (-)-2-(1-(5- циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1- (метиламино)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил (7г=б, 6 мин) .
Пример 108.
Пример 108-А 2-((5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил и 2-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 201 мг, 5,02 ммоль) добавляли к раствору 2((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила (пример 58-В) (1,9 г, 4,18 ммоль) в ТГФ (90 мл) при температуре 0°С. Через 5 мин добавляют ЗЕМС1 (0,890 мл, 5,02 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение часа. Затем реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над МдЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% ЕЮАс в гептане), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 585,4 (М+Н).
Пример 108-В. (±)-Этил 2-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)-2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)ацетат и (±)-этил 2-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)ацетат
ЬНМОЗ (1,0 М в ТГФ, 2,29 мл, 2,29 ммоль) добавляли к раствору смеси 2-((5,7-диметил-1-тозил1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и 2((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол6-карбонитрила (535 мг, 0,915 ммоль) и этилхлорформиата (1,76 мл, 18,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор НН4С1, чтобы разложить избыток основания. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Яа2ЗО4) и концентрировали, получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (ЕЗ1+) т/ζ 657,3 (М+Н).
- 201 027113
Пример 108-С. (±)-Этил 2-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)ацетат
Раствор НС1 в диоксане (4 М, 2,28 мл, 9,13 ммоль) добавляли к раствору смеси (±)-этил 2-(5-циано1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4ил)ацетата и (±)-этил 2-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-(5,7диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)ацетата (600 мг, 0,913 ммоль) в ЕЮН (12 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь оставляли на ночь перемешиваться при температуре 60°С, затем распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая указанное в названии соединение. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 527,3 (М+Н). Пример 108-Ό.
бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-1Н-
№-1ВН.-| (518 мг, 13,7 ммоль) добавляли к раствору (±)-этил 2-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил) ацетата (481 мг, 0,913 ммоль) в МеОН (10 мл) при температуре 23°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли к смеси дополнительное количество №-1ВН4 (1,03 г, 27,4 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч, добавляли насыщенный водный раствор Ν^α и полученную смесь разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 485,2 (М+Н).
Пример 108-Е. (±)-2-(1-(5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Смесь (±)-2-(1-(5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрила, изоамиламина (103 мг, 1,18 ммоль) и КОН (66,0 мг, 1,18 ммоль) в ЕЮН (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали, а остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ИН4С1. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищлиают методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-В), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) 9,18 (шир.с, 1Н), 7,87 (шир.с, 1Н), 7,47 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,01 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,79-5,86 (м, 1Н), 4,92 (дд, 1=8,91, 5,49 Гц, 1Н), 4,59 (дд, 1=10,99, 9,09 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=11,05, 5,49 Гц, 1Н), 2,42 (с, 6Н).
МС (Е81+) т/ζ 331,3 (М+Н).
МС (Е81+) т/ζ 331,3 (М+Н).
- 202 027113
Пример 109.
Пример 109-А (±)-этил 2-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)-1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетат и (±)-этил 2-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифторэтокси)ацетат
К раствору смеси (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[а]имидазол-6-карбонитрила (пример 80-А) (150 мг, 0,220 ммоль) в ТГФ (2,2 мл) при температуре 0°С добавляли №-)Н (60%, 26,4 мг, 0,659 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре добавляли этил 2-бромацетат (0,122 мл, 1,098 ммоль). Перемешивали в течение 17 ч, реакционную смесь разбавляли водным раствором Ν^Ο и насыщенным раствором соли. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ΕΐОАс = от 100:0 до 65:35), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 769,6 (М+Н).
Пример 109-В. (±)-2-(1-(5-Циано-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-
Раствор смеси (±)-этил 2-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2ил)-1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)ацетат и (±)-этил 2-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)2,2,2-трифторэтокси)ацетат (153 мг, 0,199 ммоль) и НС1 (1,25 М раствор в МеОН) (1592 мкл, 1,990 ммоль) перемешивали при температуре 60°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Суспензию остатка и КОН (112 мг, 1,99 ммоль) в ΕΐОΗ (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали методом ВЭЖХ (НС-А), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, Π):()Ι)ί δ 8,05 (с, 1Н), 7,71 (шир.д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=1,51, 8,59 Гц, 1Н), 7,06 (шир.с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,11 (шир.с, 1Н), 4,17 (д, 1=16,17 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=16,17 Гц, 1Н), 2,70-2,85 (шир.м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33-2,44 (шир.м, 1Н), 1,06 (шир.т, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^Р^О (М+Н)+ 457,1488, найдено 457,1474.
Пример 109-С. (±)-2-(1-(5-Циано-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)уксусная кислота
Указанное в названии соединение синтезировали с использованием методик, аналогичных тем, которые приведены в примерах 109-А и В, используя 5-циклопропил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегид (пример 48-Ό) в примере 70-А.
- 203 027113 'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Б3) δ 9,28 (шир.с, 1Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,62 (шир.с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,10-4,21 (м, 1Н), 3,94-4,04 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 1,62 (шир.с, 1Н), 0,65-0,77 (м, 1Н), 0,52-0,64 (м, 1Н), 0,27-0,41 (м, 1Н), м.д. -0,09-0,07 (м, 1Н).
МС (Е81+) т/ζ 469,3 (М+Н).
Пример 110.
Пример 110-А. 4-Нитро-1-тозил-1Н-индол
N02
Τε
К суспензии 4-нитро-1Н-индола (СА8#: 4769-97-5) (10,4 г, 64,1 ммоль) в ДМФА (401 мл) при температуре 0°С добавляли №-)Н (60% в минеральном масле, 3,85 г, 96 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С. Через 15 мин к суспензии красного цвета добавляли ТзС1 (14,67 г, 77 ммоль). Цвет реакционной смеси менялся на желтый, и ее нагревали до комнатной температуры. Через 15 минут прерывали реакцию водой со льдом, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием, получая указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6) δ м.д. 8,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15-8,29 (м, 2Н), 7,96 (м, 2Н), 7,60 (т, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,26-7,38 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
К 4-нитро-1-тозил-1Н-индолу (20,2 г, 63,9 ммоль) в ЕЮАс (639 мл) добавляли 10% РБ/С (6,80 г, 6,39 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода. Через 4 ч реакционную смесь отфильтровывали через СеШе®, промывали с помощью ЕЮАс.
Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-70% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 287,1 (М+Н).
Пример 110-С. 5-Бром-1-тозил-1Н-индол-4-амин
К 1-тозил-1Н-индол-4-амину (9,1 г, 31,8 ммоль) в ДМФА (300 мл) при температуре -20°С добавляли Νβδ (5,60 г, 31,5 ммоль) и смесь перемешивали при -20°С. Через 5 мин реакцию прерывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, затем насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали с помощью ЕЮАс (три раза), сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 364,9, 366,9 (М+Н).
Пример 110-Ό. трет-Бутил (5-бром-1-тозил-1Н-индол-4-ил)карбамат
К раствору 5-бром-1-тозил-1Н-индол-4-амина (12,2 г, 33,4 ммоль) в ТГФ (167 мл) добавляли Вос2О (21,8 г, 100 ммоль), а затем ОМАР (0,61 г, 5,01 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали, получая 24,9 г коричневого масла. Смесь растворяли в ОСМ (300 мл), добавляли ТРА (6,78 мл, 88 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 40 мин добавляли дополнительное количество ТРА (3,4 мл, 44 ммоль). По истечении в общей сложности 1 ч реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, экстрагировали с помощью ОСМ, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6) δ м.д. 8,99 (шир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 6,61 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н),
- 204 027113
1,41 (с, 9Н).
Пример 110-Е. трет-Бутил (5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)карбамат
К раствору трет-бутил (5-бром-1-тозил-1Н-индол-4-ил)карбамата (9,95 г, 21,38 ммоль) в толуоле (194 мл) добавляли метилтрифторборат калия (13 г, 107 ммоль) и аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (1,75 г, 2,138 ммоль), С82СΟ3 (20,90 г, 64,1 ммоль) и, наконец, воду (19,44 мл), и смесь перемешивали при температуре 100°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1Ν раствор НС1 (100 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали 1Ν раствором НС1, сушили над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι-) т/ζ 399,2 (М-Н).
Пример 110-Р. 5-Метил-1-тозил-1Н-индол-4-амин νη2
К раствору трет-бутил (5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)карбамата (10,5 г, 26,2 ммоль) в ЭСМ (197 мл) добавляли ТРА (65,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. По истечении 20 мин реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-70% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 301,1 (М+Н).
Пример 110-С. 7-Хлор-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амин
К раствору 5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амина (0,52 г, 1,731 ммоль) в ацетонитриле (17,31 мл) добавляли NС8 (0,231 г, 1,731 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 50°С. По истечении 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным раствором тиосульфата натрия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (дважды), сушили над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 335,0 (М+Н).
Пример 110-Н. 7-Хлор-4-иод-5-метил-1-тозил-1Н-индол
К суспензии 7-хлор-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амина (0,35 г, 1,04 ммоль) в ЕЮАс (6,18 мл) и воды (4,12 мл) при температуре 0°С добавляли концентрированную НС1 (0,181 мл, 2,091 ммоль), а затем по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,087 г, 1,254 ммоль) в воде (0,4 мл). Через 25 мин добавляли раствор ΚΙ (0,521 г, 3,14 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Оставляли реакционную смесь перемешиваться на ночь и прерывали реакцию насыщенным раствором тиосульфата натрия. Слои разделяли, водный слой три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс, и органический экстракт сушили над Μ§8Ο4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,07 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
- 205 027113
Пример 110-1.7-хлор-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 7-хлор-4-иод-5-метил-1-тозил-1Н-индол (98 мг, 0,220 ммоль) и ДМФА (34 мкл, 0,440 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (2 мл) при температуре -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 114 мкл, 0,286 ммоль). По истечении 80 мин добавляли дополнительное количество нбутиллития (2,5 М в гексане, 0,11 мл, 0,286 ммоль). Еще через 15 мин прерывали реакцию с помощью МеОН (0,5 мл) и насыщенного водного раствора ИН4С1. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 347,9 (М+Н).
Пример 110-1. 7-Хлор-4-(2,2-дибромвинил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол
К раствору 7-хлор-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (48 мг, 0,138 ммоль) и РРП3 (109 мг, 0,414 ммоль) в ОСМ (1,4 мл) при 0°С добавляли СВг4 (68,6 мг, 0,207 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 10 мин реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 8,00 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,73 (м, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,42 (м, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 110-К. 2-((7-Хлор-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил
Раствор 7-хлор-4-(2,2-дибромвинил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол (67 мг, 0,133 ммоль), 3,4диаминобензонитрила (26,6 мг, 0,200 ммоль) и ЭЛВСО (44,8 мг, 0,399 ммоль) в ХМР (0,5 мл) перемешивали при температуре 110°С. Оставляли перемешиваться на ночь, реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая 2-((7-хлор-5метил-1-тозил-1Н-индол-4ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил. Полученное соединение растворяли в ЕЮН (5,0 мл) и добавляли КОН (0,118 г, 2,105 ммоль) и изоамиламин (0,489 мл, 4,21 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 30 мин при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэшхроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 12,50 (с, 1Н, 11,33 (шир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,52-6,63 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С18Н13СЖ4(М+Н)' 321,0902, найдено 321,0906.
Пример 111.
Пример 111-А. 5-Метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-карбальдегид
К суспензии 7-хлор-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 110-Е) (73 мг, 0,210 ммоль) и комплекса винилборонового ангидрида и пиридина (152 мг, 0,630 ммоль) и К2СО3 (290 мг, 2,09
- 206 027113 ммоль) в толуоле (1,7 мл) добавляли воду (0,7 мл), Рй(ОАс)2 (4,71 мг, 0,021 ммоль) и Р-Р1ю5 (СА8#
657408-07-6) (17,2 мг, 0,042 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Смесь помещали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
М8 (Е81+) т/ζ 340,1 (М+Н).
Пример 111-В. 4-(2,2-Дибромвинил)-5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол
К раствору 5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-карбальдегида (50 мг, 0,147 ммоль) и РР13 (116 мг, 0,442 ммоль) в БСМ (1,5 мл) при 0°С добавляли СВг4 (73,3 мг, 0,221 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 10 минут реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7,76-7,91 (м, 2Н), 7,43-7,61 (м, 3Н), 7,17-7,43 (м, 3Н), 6,63-6,70 (м, 1Н), 5,59 (дд, 1=17,18, 1,26 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 1=10,99, 1,14 Гц, 1Н), 2,28-2,35 (м, 3Н), 2,18-2,28 (м, 3Н).
Пример 111-С. 2-((5-Метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Раствор 4-(2,2-дибромвинил)-5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индола (57 мг, 0,115 ммоль) и 3,4диаминобензонитрила (23 мг, 0,173 ммоль) и БАВСО (38,7 мг, 0,345 ммоль) в ИМР (0,5 мл) перемешивали при температуре 110°С. По истечении 80 мин реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, а затем снова нагревали при температуре 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, помещали на силикагель и очищали флэшхроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 467,2 (М+Н).
Пример 111-Ό. 2-((5-Метил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
2-((5-Метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (23 мг, 0,049 ммоль) растворяли в ЕЮН (1 мл), добавляли КОН (27,7 мг, 0,493 ммоль) и изоамиламин (0,11 мл, 0,986 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Затем смесь перемешивали при 100°С в микроволновой печи еще в течение 15 мин. Реакционную смесь сразу же очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 313,1 (М+Н).
Пример 111-Е. 2-((7-Этил-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
К раствору 2-((5-метил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (11
- 207 027113 мг, 0,035 ммоль) в ЕЮАс (0,7 мл) добавляли Ρά/С (5%, 3,75 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 10 мин реакционную смесь отфильтровывали через
СеШе®, промывали с помощью ЕЮАс и концентрировали. Полученный остаток сразу же очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСОО δ м.д. 10,97 (шир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,45 (дд, 1=3,16, 1,89 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,81 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н18М4 (М+Н)' 315,1604, найдено 315,1609.
Пример 112.
Пример 112-А. 7-Бром-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амин
К раствору 5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амина (пример 110-Р) (1,06 г, 3,53 ммоль) в ДМФА 15 (35,3 мл) при температуре 0°С добавляли ΝΕδ (0,628 г, 3,53 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С. Через 5 мин реакцию прерывали насыщенным водным раствором №1НСО3, затем добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х), сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали.
Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 379,0; 380,9 (М+Н).
Пример 112-В. 7-Бром-4-иод-5-метил-1-тозил-1Н-индол
К суспензии 7-бром-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-амина (0,83 г, 2,19 ммоль) в ЕЮАс (12,16 мл) и воде (8,11 мл) при температуре 0°С добавляли концентрированную НС1 (0,380 мл, 4,38 ммоль) и затем по каплям раствор нитрита натрия (0,181 г, 2,63 ммоль) в воде (1,0 мл). Через 10 мин добавляли раствор К1 (1,09 г, 6,57 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч прерывали реакцию насыщенным водным раствором тиосульфата натрия; слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученные остатки очищали флэш-хроматографией (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 8,06 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (м, 1=8,08 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 112-С. 7-Бром-5-метил-1-тозил-4-((триметилсилил)этинил)-1Н-индол
К суспензии 7-бром-4-иод-5-метил-1-тозил-1Н-индола (90 мг, 0,184 ммоль), Си1 (5,60 мг, 0,029 ммоль) и Ρά(ΡΡ1ι3).·ι (16,9 мг, 0,015 ммоль) в триэтиламине (3 мл) добавляли триметилсилилацетилен (0,036 мл, 0,257 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д. 8,03 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,34-7,48 (м, 3Н), 6,85 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 0,27-0,31 (м, 9Н).
Пример 112-Ό. 7-Бром-4-(бромэтинил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол
К суспензии 7-бром-5-метил-1-тозил-4-((триметилсилил)этинил)-1Н-индола (70 мг, 0,152 ммоль) и А§МО3 (7,75 мг, 0,046 ммоль) в ацетоне (0,8 мл) при температуре 0°С добавляли раствор Νбромсукцинимида (38 мг, 0,213 ммоль) в ацетоне (0,8 мл) и полученную смесь нагревали до комнатной
- 208 027113 температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии (0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 8,03 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,37-7,48 (м, 3Н), 6,91 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 112-Е. 2-((7-бром-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил
Вг
Раствор 7-бром-4-(бромэтинил)-5-метил-1-тозил-1Н-индола (35 мг, 0,075 ммоль), 3,4диаминобензонитрила (14,96 мг, 0,112 ммоль) и ОАВСО (10,08 мг, 0,090 ммоль) в ЯМР (0,3 мл) перемешивали при температуре 100°С. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане). Полученный остаток растворяли в ЕЮН (1,1 мл) и добавляли КОН (51,8 мг, 0,924 ммоль) и изоамиламин (0,21 мл, 1,85 ммоль), а затем полученную смесь нагревали в течение 40 мин до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Полученный остаток сразу же очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
'И ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 11,22 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,55-6,66 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С!8Н13ВгЯ4 (М+Н)' 365,0396, найдено 365,0408.
Пример 113.
Пример 113-А. 2-((7-Бром-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил и 2-((7-бром-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-6-карбонитрил
Раствор 7-бром-4-(бромэтинил)-5-метил-1-тозил-1Н-индола (85 мг, 0,182 ммоль), 3,4диаминобензонитрила (36,3 мг, 0,273 ммоль) и ОАВСО (24,5 мг, 0,218 ммоль) в ЯМР (0,7 мл) перемешивали при температуре 110°С. Через 3 ч реакционную смесь помещали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане). Полученный остаток растворяли в ТГФ (1,7 мл), охлаждали до 0°С, добавляли ЯаН (60% в минеральном масле, 9,38 мг, 0,234 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 8ЕМ-С1 (0,042 мл, 0,234 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин прерывали реакцию, добавив МеОН, а затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (дважды), сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 649,3; 651,2 (М+Н).
Пример 113-В. 2-((5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил и 2-((5-метил-1-тозил-7-винил-1Ниндол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-6-карбонитрил
Смесь 2-((7-бром-5-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н- 209 027113 бензо[4]имидазол-5-карбонитрила и 2-((7-бром-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрила (55 мг, 0,085 ммоль) растворяли в (0,6 мл) и воде (0,2 мл). Добавляли комплекс винилборонового ангидрида с пиридином (26,5 мг, 0,110 ммоль), Рй(РРй3)4 (9,8 мг, 8,5 мкмол) и К2СО3 (11,7 мг, 0,085 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью ΕΐΟАс и органический экстракт сушили над М§ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0100% ΕΐΟАс в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 597,5 (М+Н).
Пример 113-С. 2-((7-Формил-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [4]имидазол-5-карбонитрил и 2-((7-формил-5-метил-1 -тозил-1Ниндол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрил
К раствору 2-((5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрила и 2-((5-метил-1-тозил-7-винил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрила (43 мг, 0,072 ммоль) в диоксане (0,54 мл) и воде (0,18 мл) при температуре 0°С добавляли 2,6-лутидин (0,017 мл, 0,144 ммоль), О§О4 (2,5% в ΐ-ВиОН, 18 мкл, 1,44 мкмол) и ЫаЮ4 (61, 6 мг, 0,288 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь разбавляли с помощью ОСМ и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором МН4С1 и водой, сушили над М§ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0100% ΕΐΟАс в гептане), получая указанное в названии соединение в виде смеси.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 599,4 (М+Н).
Пример 113-Ό. 2-((7-(Гидроксиметил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-5-карбонитрил и 2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрил
К раствору 2-((7-формил-5 -метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрила и 2-((7-формил-5 -метил-1 -тозил-1Н-индол-4 -ил)метил) -1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[4]имидазол-6-карбонитрила (26 мг, 0,043 ммоль) в МеОН (0,9 мл) при температуре 0°С добавляли ЫаВН4 (1,6 мг, 0,043 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ΕΐΟАс в гептане), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 601,4 (М+Н).
Пример 113-Е. 2-((7-(Гидроксиметил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору смеси 2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила
- 210 027113 (14 мг, 0,023 ммоль) в ЭСМ (0,23 мл) при температуре 0°С добавляли ΒР3·ОΕΐ2 (15 мкл, 0,117 ммоль).
После перемешивания в течение 5 мин смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСО3 и ΕΐОАс, экстрагировали с помощью ΕΐОАс, органический экстракт сушили над Μ§8О4, отфильтровывали и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 471,2 (М+Н).
Пример 113-Р. 2-((7-(Гидроксиметил)-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил
Смесь 2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрила (13 мг, 0,028 ммоль), КОН (15,5 мг, 0,276 ммоль) и изоамиламина (64 мкл, 0,553 ммоль) в ΕΐОΗ (0,8 мл) перемешивали в течение 45 мин при температуре 100°С с использованием микроволнового излучения. Смесь сразу же очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,84 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,22 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,44-6,51 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СЩ^ЮО (Μ+Н)' 317,1402, найдено 317,1404.
Пример 114.
Пример 114-А. 2-(1-(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-5-карбонитрил и 2-(1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Ниндол-4-ил)винил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-карбонитрил
К раствору (±)-2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [а]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-( 1 -(5-этил-7-метил-1 -тозил1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-6карбонитрила (пример 77-А) (302 мг, 0,480 ммоль), ^ΜΛΡ (29,3 мг, 0,240 ммоль) и Εΐ3Ν (0,666 мл, 4,80 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при температуре 0°С добавляли ΜδΟ (0,112 мл, 1,441 ммоль), а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество Εΐ3Ν (3,33 мл, 24,1 ммоль) и ΜδΟ (550 мг, 4,80 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч. Реакцию прерывали с помощью 28%-ного NΗ4ОΗ. Смесь разбавляли водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. После концентрирования полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на 8Ю2 [СН2С12/(30% ΕΐОАс в СН2С1)2 = от 45/55 до 35/65], получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Ε8Ι+) т/ζ 611,3 (М+Н).
Пример 114-В. 2-(1-(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил
Раствор смеси 2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)- 211 027113 метил) -1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрила и 2-(1-(5 -этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1 ((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (100 мг, 0,164 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (10 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12. Слои разделяли и органическую фазу последовательно промывали 5%-ным водным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало какой-либо дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 481,2 (М+Н).
Пример 114-С. 2-(1-(5-Этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Смесь 2-(1-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила (79 мг, 0,164 ммоль) и КОН (46,1 мг, 0,822 ммоль) в ЕЮН (3 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли смесью СН2С12/2,2,2-трифторэтанол (приблизительно 9/1). Смесь промывали водой, сушили над №-ь8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), а затем (НС-В), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 8,46 (шир.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=1,14, 8,59 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,27 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 2,47-2,65 (м, 5Н), 1,14 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СцН^^ (М+Н)' 327,1610, найдено 327,1612.
Пример 115. 2-(1-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 26-А) аналогично тому, как указано в примере 114.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,07 (с), 7,65-7,84 (м), 7,44-7,56 (м), 7,15-7,36 (м, 1Н), 6,82 (д, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 1=14,84, 1,71 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 1=2,97, 1,96 Гц, 1Н), 5,56-5,75 (м, 1Н), 3,57 (д, 1=0,88 Гц, 3Н), 2,53 (шир.с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н1^4О (М+Н)' 329,1402, найдено 329,1395.
Пример 116.
Пример 116-А. 2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил получали из 5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 48-С) аналогично методике, приведенной в примере 58.
М8 (Е81) т/ζ 469,5 (М+Н).
Пример 116-В. 2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и 2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
- 212 027113
К раствору 2-((5-этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрила (500 мг, 1,067 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 171 мг, 4,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К смеси добавляли 8ЕМС1 (0,38 мл, 2,13 ммоль) при комнатной температуре, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию прерывали с помощью МеОН при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 53/47 до 56/44], получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 599,3 (М+Н).
Пример 116-С. 2-((3-Бром-5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилилЦтокс^метил^Ш-бензоВДимидазол^-карбонитрил и 2-((3-бром-5-этил-7-метил-1тозил-1Η-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-карбонитрил
К раствору смеси 2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрила и 2-((5-этил-7-метил-1 -тозил-1Ниндол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-карбониΊрила (600 мг, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли ΝΒδ (214 мг, 1,2 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакцию прерывали смесью насыщенный раствор №^2О3/Н2О (приблизительно 1/1), перемешивали в течение 0,25 ч, а затем реакционную смесь разбавляли водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №^О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле [гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 70/30 до 66/34], получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС ^δΙ+) т/ζ 677,2; 679,3 (М+Н).
Пример 116-0. 2-((5-Этил-7-метил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5ил^Ш-индолА-ил^етил^-^-СгриметилсилилЦтокс^метил+Ш-бензоВДимидазол^-карбонитрил и 2((5-этил-7-метил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4ил)метил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6-карбонитрил
К смеси 2-((3-бром-5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрила и 2-((3 -бром-5 -этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-карбониΊрила (80 мг, 0,118 ммоль), сложного эфира пинакола 1-(2-триметилсилилэтокси)метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (СΑδ#: 903550-12-9, 77 мг, 0,236 ммоль) и К3РО4 (50,1 мг, 0,236 ммоль) в ОМЕ (2 мл)/Н2О (0,5 мл) добавляли Рй(РРЬ3)4 (27,3 мг, 0,024 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу же очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 9/1 до 0/1), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
- 213 027113
МС (Е81+) т/ζ 795,4 (М+Н).
Пример 116-Е. 2-((5-Этил-7-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -карбонитрил
Раствор смеси 2-((5-этил-7-метил-1 -тозил-3 -(1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)1Н-индол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрила и 2((5-этил-7-метил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (94 мг, 0,118 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (5 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12. Слои разделяли и органическую фазу последовательно промывали 5%-ным водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №-ь8О.1 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое не требовало дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 535,1 (М+Н).
Пример 116-Р. 2-((5-Этил-7-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -карбонитрил
Смесь 2-((5-этил-7-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрила (63 мг, 0,118 ммоль) и КОН (33,1 мг, 0,589 ммоль) в Е!ОН (5 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и отфильтровывали через силикагель. Слой силикагеля промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 9/1). После концентрирования полученный остаток очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,13 (шир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 8,18 (шир.д, 1=8,60 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,72 (шир.с, 1Н), 5,32 (шир.с, 2Н), 3,38 (кв., 1=7,60 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 1,69 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н20Н5 (М+Н)' 381,1828, найдено 381,1828.
Пример 117.
Пример 117-А. 2-(5-Этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [б]имидазол-5-карбонитрил и 2-(5-этил-7-метил-1 -тозил-1Ниндол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
Смесь указанных в названии соединений синтезировали окислением смеси (±)-2-((5-этил-7-метил-1тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрила и (±)-2-((5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрила (пример 70-А) по методике, аналогичной методике, которая приведена в примере 75-А.
МС (Е81+) т/ζ 613,3 (М+Н).
Пример 117-В. 2-(3-Бром-5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [б]имидазол-5-карбонитрил и 2-(3 -бром-5-этил-7-метил-1 -тозил1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбонитрил
- 214 027113
К раствору 2-(5-этил-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрила и 2-(5 -этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4 -карбонил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (150 мг, 0,245 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли ΝΒ8 (65,3 мг, 0,367 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию прерывают с помощью смеси насыщенный раствор №28Ю3/НЮ (приблизительно 1/1) и затем смесь перемешивали в течение 0,25 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле [гептан/30% ЕЮАс = от 70/30 до 52/48], получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 693,3, 691,3 (М+Н).
Пример 117-С. 2-(5-Этил-7-метил-3-фенил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил и 2-(5 -этил-7-метил-3 -фенил-1 тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрил
К смеси 2-(3 -бром-5 -этил-7-метил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 2-(3-бром-5-этил-7-метил-1тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (60 мг, 0,087 ммоль), фенилбороновой кислоты (21,15 мг, 0,173 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (55,2 мг, 0,260 ммоль) в ^ΜΕ (1 мл)/Н2О (0,2 мл) добавляли РфЮАс)2 (1,947 мг, 8,67 мкмол) и 8-рЬо§ (СА8# 657408-07-6) (7,12 мг, 0,017 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 13,5 ч. Затем добавляли Ва(ОН)2-Н2О (32,9 мг, 0,173 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу же очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 1/0 до 6/4), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 689,3 (М+Н).
Пример 117-Ό. (±)-2-((5-Этил-7-метил-3-фенил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил и (±)-2-((5-этил-7-метил-3-фенил-1тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрил
К раствору 2-(5-этил-7 -метил-3 -фенил-1 -тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрила и 2-(5-этил-7-метил-3-фенил-1тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-карбонитрила (45 мг, 0,065 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли №-1ВН4 (49,4 мг, 1,306 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество №-1ВН4 (50 мг, 1,31 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12. Слои разделяли и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28Ο4 и отфильтровывали. Концен- 215 027113 трированием фильтрата получали указанные в названии соединения в виде смеси, которая не требовала дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 691,3 (М+Н).
Пример 117-Е. (±)-2-((5-Этил-7-метил-3-фенил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо [Б] имидазол-5 -карбонитрил
Раствор смеси (±)-2-((5-этил-7-метил-3 -фенил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрила и (±)-2-((5-этил-7-метил-3-фенил-1тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-6карбонитрила (25 мг, 0,036 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (2 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс. Смесь последовательно промывали 5%-ным водным раствором NаНСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Концентрированием фильтрата получали указанное в названии соединение, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 561,2 (М+Н).
Пример 117-Р. (±)-2-((5-Этил-7-метил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо [Б] имидазол-5 -карбонитрил
Смесь (±)-2-((5-этил-7-метил-3 -фенил-1 -тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрила (20 мг, 0,036 ммоль) и КОН (10 мг, 0,178 ммоль) перемешивали в течение 0,5 ч при нагревании до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 и отфильтровывали через силикагель. Слой силикагеля промывали смесью СН2С12/МеОН (приблизительно 9/1). После концентрирования фильтрат очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [СН2С12/(5% 2,2,2-трифторэтанола в СН2С12) = от 95/5 до 40/60], получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Б3) δ м.д. 9,54 (шир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,30, 8,60 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,03-7,38 (м, 6Н), 6,99 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 2,53-2,54 (м, 5Н), 0,98 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С26Н22^О (М+Н)+ 407,1872, найдено 407,1868.
Пример 118.
Пример 118-А. 3-Бром-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (пример 46-Ό) (2 г, 6,11 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли Νβδ (2,39 г, 13,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 18,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли с помощью Н2О, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 406,0; 408,0 (М+Н).
- 216 027113
Пример 118-В. 5,7-Диметил-3-фенил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К суспензии 3-бром-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (100 мг, 0,246 ммоль), фенилбороновой кислоты (60,0 мг, 0,492 ммоль) и К3РО4 (157 мг, 0,738 ммоль) в БМЕ (1 мл)/Н2О (0,5 мл) добавляли Рй(ОАс)2 (5,53 мг, 0,025 ммоль) и 8-рйо5 (СА8# 657408-07-6) (20,21 мг, 0,049 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12 и воды. Слои перераспределяли. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 1/0 до 4/6], получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 404,1 (М+Н).
Пример 118-С.
а) (±)-2-((5,7-Диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 5,7-диметил-3-фенил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида аналогично методике, приведенной в примере 64.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,57 (шир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,07-7,39 (м, 6Н), 6,93 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,14 (шир.с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С25Н20И4О (М+Н)' 393,1715, найдено 393,1705.
Ь) (+) и (-)-2-((5,7-Диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5,7-диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СНГНАЬРАК® АБ-Н и 30% (0,2% диэтиламина в ί-РгОН) в СО2, получая (+)- или (-)-2-((5,7-диметил-3-фенил-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (ίΓ=4,6 мин) и (-)- или (+)-2-((5,7диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (1Г=7,9 мин).
Пример 119.
а) (±)-2-((5,7-Диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 3-бром-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида (пример 118-А), используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (СА8#: 847818-74-0), по аналогии с методикой, приведенной в примере 118.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3 с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,46 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=1,30, 8,60 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,35 (шир.с, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,82 (шир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,15 (шир.с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н20И6О (М+Н)' 397,1777, найдено 397,1775.
Ь) (+) и (-)-2-((5,7-Диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5,7-диметил-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4- 217 027113 ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку СШКАЬСЕЬ® О1-Н и 25% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2, получая (+)- или (-)-2((5,7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил (1Г=1,54 мин) и (-)- или (+)-2-((5,7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1Г=2,35 мин).
Пример 120.
а) (±)-2-((5,7-Диметил-3 -(пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5 карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из 3-бром-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4карбальдегида (пример 118-А), используя пиридин-3-илбороновую кислоту (СА8#: 1692-25-7), по аналогии с методикой, приведенной в примере 118.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,84 (шир.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=6,10 Гц, 1Н), 8,00 (шир.д, 1=7,10 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=1,30, 8,30 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,39 (шир.дд, 1=6,10, 7,10 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СХ-НкгУО (М+Н)' 394,1668, найдено 394,1674.
Ь) (+) и (-)-2-((5,7-Диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС, используя колонку А8-Н и 30% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2, получая (+)- или (-)-2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (1,=2,25 мин) и (-)- или (+)-2-((5,7диметил-3 -(пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5-карбонитрил (1г=3,20 мин).
Пример 121.
Пример 121 - А. 5,7-Диметил-1 -тозил-3-(1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Ниндол-4-карбальдегид
К суспензии 3-бром-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида (100 мг, 0,246 ммоль), сложного эфира пинакола 1-(2-триметилсилилэтокси)метил-1Н-пиразол-5-бороновой кислоты (СА8#: 90355012-9) (239 мг, 0,738 ммоль) и К3РО4 (157 мг, 0,738 ммоль) в ОМЕ (1 мл)/Н2О (0,5 мл) добавляли Рά(РРЬ3)4 (56,9 мг, 0,049 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12. Двухфазный слой перераспределяли. Органический слой отделяли, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [гептан/(30% ЕЮАс в СН2С12) = от 1/0 до 4/6], получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 524,2 (М+Н).
Пример 121-В. (±)-2-((5,7-Диметил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Ниндол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
- 218 027113
Указанные в указанные в названии соединения синтезировали из 5,7-диметил-1-тозил-3-(1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбальдегида по аналогии с примером 64А.
МС (Е81+) т/ζ 797,3 (М+Н).
Пример 121-С. (±)-2-((5,7-Диметил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1-тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Раствор смеси (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила и (±)-2-((5,7-диметил-1-тозил-3 -(1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6карбонитрила (250 мг, 0,314 ммоль) в 1 М растворе НС1 в МеОН (2 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью СН2С12. Слои разделяли и органический слой промывали 5%-ным водным раствором №-1НСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле [СН2С12/(2 М раствор ΝΉ3 в МеОН) = сначала 94/6, затем 93/7] и получали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 537,1 (М+Н).
Пример 121-Ό. (±)-2-((5,7-Диметил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-2-((5,7-диметил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1тозил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрила, следуя той же методике, что и методика, описанная в примере 64-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^ с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 9,73 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1=1,50, 8,60 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,66 (шир.с, 1Н), 5,80 (шир.с, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,48 (шир.с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СМН^Н-О (М+Н)' 383,1620, найдено 383,1626.
Пример 122.
Пример 122-А. 2-(5-Метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил и 2-(5-метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрил
трет-Бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-карбонил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)- 219 027113
1Н-бензоВДимидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 25-А) (314 мг, 0,56 ммоль) растворяли в МеОН (5,6 мл) при комнатной температуре, затем добавляли С§2СО3 (912 мг, 2,80 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию с помощью N^01 (насыщенный водный раствор) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический экстракт сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток (250 мг) растворяли в ДМФА (3,4 мл) и при температуре 0°С добавляли порциями гидрид натрия (60% в минеральном масле, 43,4 мг, 1,086 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Далее реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Т§С1 (145 мг, 0,760 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 1 ч прерывали реакцию, добавив Н2О, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали водой, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией (0-70% ЕЮАс:гептан), получая указанные в названии соединения в виде смеси.
МС (Е81+) т/ζ 615,3 (М+Н).
Пример 122-В. 2-(2-(5-Метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)пропан-2-ил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К ЭСМ (1,4 мл) при температуре -40°С добавляли ТгС14 (1,0 М в ЭСМ, 3,9 мл, 3,92 ммоль), а затем диметилцинк (1,0 М раствор в гептане, 3,92 мл, 3,92 ммоль). Через 15 мин добавляли раствор смеси 2-(5метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-5-карбонитрила и 2-(5-метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-6-карбонитрила (201 мг, 0,327 ммоль) в ЭСМ (2,0 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 499,1 (М+Н).
Пример 122-С. 2-(2-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил
Раствор 2-(2-(5-метокси-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила (43 мг, 0,086 ммоль), КОН (48,4 мг, 0,862 ммоль) и изоамиламина (150 мкл, 1,29 ммоль) в ЕЮН (1,2 мл) в течение 2 ч нагревали до температуры 100°С с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАсЮСМ), а затем методом 8РС, используя колонку 2-этилпиридина и 12% МеОН + 0,2% ЭЕА в СО2.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί·,) δ м.д. 12,19 (с, 1Н), 10,88 (шир.с, 1Н), 8,08 (м), 7,66-7,76 (м), 7,37-7,53 (м), 7,04-7,18 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,89 (м), 5,83 (м), 3,45 (м), 3,43 (м), 2,43 (с, 3Н), 1,90 (с, 6Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С2!Н2у4О (М+Н)' 345,1715, найдено 345,1724.
Пример 123. 2-((5,7-Диметилиндолин-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил ηνΥ /—СН
Д
2-((5,7-Диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил (35 мг, 0,117 ммоль) суспендировали в ЭСМ (1 мл), добавляли триэтилсилан (0,37 мл, 2,33 ммоль) и затем ТРА (0,5 мл), и
- 220 027113 реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, полученный остаток растворяли в ЕЮАс и обрабатывали 1 мл водным раствором гидроксида аммония. Остаток очищали методом РСС (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,47 (д, 1=15,66 Гц, 1Н), 8,02 (м), 7,88 (м), 7,56 (м), 7,50-7,54 (м), 6,60 (с, 1Н), 5,08 (шир.с, 1Н), 4,08 (д, 1=3,54 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,91 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,94-2,03 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для (М+Н)' 303,1604 найдено 303,1615.
Пример 124.
а) (±)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил
(±)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (пример 27-В) (0,213 г, 0,591 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,970 мл) и при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,12 г, 1,910 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь помещали в баню со льдом и прерывали реакцию, добавляя 1Ν водный раствор №ЮН (20 мл) до тех пор, пока не было достигнуто значение рН >7. Добавляли ЕЮАс и органический слой удаляли, сушили над МдЗО4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 8,11 (с), 7,84 (м), 7,65 (с), 7,43-7,54 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м), 6,43 (с, 1Н), 3,50-3,59 (м, 2Н), 3,27-3,36 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н22Ы4О2 (М+Н)+, 303,1604 найдено 303,1615.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗРС использованием колонки СН1КАРРАК® АЭ-Н и 18% 1РА (0,2% ЭЕА) в СО2, получая (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил (1Г=4,3 мин) и (+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7метилиндолин-4-ил)этил)-1 Н-бензо [а] имидазол-5 -карбонитрил (1Г=5,2 мин).
Пример 125.
Пример 125-А. (±)-трет-Бутил 4-((5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору бензо[а]оксазол-5-карбонитрила (САЗ#: 132227-01-1) (0,996 г, 6,91 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляли ТМРМдСБЬЮ (1 М в ТГФ) (6,91 мл, 6,91 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при температуре -78°С добавляли трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил1Н-индол-1-карбоксилат (пример 19-Ό) (1,00 г, 3,46 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 мин, реакционную смесь нагревали до 50°С. После перемешивания в течение 1,5 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водным раствором МН4С1 и насыщенным раствором соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали смесью 1:1 1 М водного раствора NаΗЗΟ4 и насыщенного раствора соли, сушили над №2ЗО4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ΕΐΟΛс = от 100:0 до 40:60), получая указанное в названии соединение.
МС (ЕЗ1-) т/ζ 432,3 (М-Н).
Пример 125-В.
а) (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[а]оксазол-5-карбонитрил
- 221 027113
Суспензию трет-бутил 4-((5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (1,10 г, 2,54 ммоль) и С§2СО3 (1,65 г, 5,08 ммоль) в МеОН (25 мл) перемешивали при температуре 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл). Смесь концентрировали до половины начального объема. Затем смесь разбавляли разбавленным раствором соли и 1 М водным раствором NаΗ§О4. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над №-ь8О4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс = от 100:0 до 30:70), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 8,08 (т, 1=1,07 Гц, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,17 (д, 1=3,15 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,53 (д, 1=3,15 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н1;^3О3 (М+Н)' 334,1192, найдено 334,1191.
Ь) (+) и (-)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[й]оксазол5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СНГКАЕСЕЕ® ОЭН и 30% ЕЮН в гептане, получая (+)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил (ΐΓ=10,1 мин) и (-)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил (ΐΓ=15,4 мин).
Пример 126.
Пример 126-А. трет-Бутил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
трет-Бутил 4-((5 -цианобензо [й] оксазол-2-ил)(гидрокси)метил) -5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 карбоксилат (163 мг, 0,376 ммоль) растворяют в ОСМ (3,76 мл) и добавляли МпО2 (327 мг, 3,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через СеШе® и промывали три раза с помощью ОСМ. Фильтрат упаривали досуха и получали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 432,16 (М+Н). Пример 126-В. (±)-трет-Бутил метил-1Н-индол-1-карбоксилат
4-(1-(5 -цианобензо [й] оксазол-2-ил)-1 -гидроксиэтил)-5 -метокси-7 -
К раствору трет-бутил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (600 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (14 мл) при температуре 0°С добавляли метилмагнийхлорид, ЗМ раствор в ТГФ (1,39 мл, 4,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем, поддерживая температуру 0°С, прерывали реакцию насыщенным водным раствором Ν^Ο. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 448,22 (М+Н).
Пример 126-С.
а) (±)-2-(1-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил
- 222 027113
Суспензию (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил1Н-индол-1-карбоксилата (6,5 мг, 0,019 ммоль) и Сδ2СО3 (146 мг, 0,447 ммоль) в МеОН (0,5 мл) нагревали до температуры 60°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ΕΐОАс и воды. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органические слои объединяли, сушили над Μ§8О4, отфильтровывали и упаривали досуха. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ΕΐОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,88 (шир.с, 1Н), 8,36 (дд, 1=1,39, 0,76 Гц, 1Н), 7,658,00 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,44 (д, 1=0,51 Гц, 3Н), 1,95-2,02 (м, 3Н).
МС (Ε8Ι+) т/ζ 348,1 (М+Н).
Ь) (+) и (-)-2-(1-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[а]оксазол-5карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[а]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 8РС использованием колонки СЫга1рак® ГО и 25% ГОА в СО2, получая (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[а]оксазол-5-карбонитрил (1Г=4,6 мин) и (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)этил)бензо[а]оксазол-5-карбонитрил (1Г=7,2 мин).
Пример 127.
Пример 127-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (250 мг, 0,559 ммоль) в ДМФА (5,7 мл) при температуре 0°С последовательно добавляют ΜβΙ (0,105 мл, 1,676 ммоль) и NаΗ (60% в минеральном масле, 33,5 мг, 0,838 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Прерывали реакцию, добавив 4 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и разбавляли водой и с помощью ΕΐОАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОАс. Органические слои объединяли, сушили над Μ§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-30% ΕΐОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
Спектр ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,43 (дд, 1=1,52, 0,63 Гц, 1Н), 7,79-7,97 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 1,81-2,08 (м, 3Н), 1,60 (с, 9Н).
Пример 127-В.
а) (±)-2-( 1 -Метокси-1 -(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо [а]оксазол-5 -карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[а]оксазол-2ил)-1-метоксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в примере 126-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,42 (дд, 1=1,58, 0,69 Гц, 1Н), 7,78-7,94 (м, 2Н, 7,33 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=3,09, 1,96 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н).
- 223 027113
МС (Е81-) т/ζ 360,14 (М-1).
Ь) (+) и (-)-2-(1-Метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС использованием колонки СШКАЬРАК® ΛΌ-Н и 60% ЕЮН (0,2% ЭЕА) в СО2, получая (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрил (1,=6,31 мин) и (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрил (1Г=11,01 мин).
Пример 128.
Пример 128-А трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензок]оксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2трифторацетил)-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 35-В), следуя методике, которая аналогична методике, описанной в примере 125-А.
МС (Е81+) т/ζ 502,3 (М+Н).
Пример 128-В.
а) (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо^]оксазол-2-ил)2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата способом, который аналогичен способу, описанному в примере 126-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-ά.^, с приблизительно 5% Э2О) δ м.д. 9,46 (шир.с, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,42 (шир.д, 1=3,16 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н14Р3Я3О3 (М+Н)' 402,1066, найдено 402,1051.
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-Трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС, используя колонку с СНIΚА^ΡΛК® ГО и 5-55% 2-пропанола в СО2, получая (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрил (1Г=2,0 мин) и (+)-2-(2,2,2-трифтор-1гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензок]оксазол-5-карбонитрил (1Г=2,3 мин).
Пример 129.
Пример 129-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензок]оксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(2-метокси-2оксоэтокси)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо^]оксазол-2-ил)2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 128-А) и метил 2бромацетата по методике, приведенной в примере 109-А.
МС (Е8!+) т/ζ 574,3 (М+Н).
- 224 027113
Пример 129-В. (±)-2-(1-(5-Цианобензо[Б]оксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)уксусная кислота
К раствору (±)-4-(1-(5-цианобензо[Б]оксазол-2-ил)-2, 2, 2-трифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтокси)этил)5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (90 мг, 0,157 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,15 мл) добавляли 1 М водный раствор №ЮН (0,47 мл, 0,47 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 60°С. В этот момент добавляли 2 М водный раствор №ЮН (0,47 мл, 0,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1 М водным раствором КН8О4, насыщенным раствором соли и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НСА), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, СШОП) δ м.д. 8,21 (шир.т, 1=1,07 Гц, 1Н), 7,80-7,81 (м, 2Н), 7,35 (шир.т, 1Н), 6,82 (шир.д, 1=2,65 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,32-4,46 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н16Р3^О5 (М+Н)' 460,1120, найдено 460,1114.
Пример 130.
Пример 130-А. (±)-трет-Бутил 4-((трет-бутилсульфинилимино)(5-цианобензо[Б]оксазол-2ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(5-цианобензо[Б]оксазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 126-А) (711 мг, 1,648 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (599 мг, 4,94 ммоль) в толуоле (16,5 мл) при комнатной температуре добавляли 2г(О!Ви)4 (4,33 мл, 8,24 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и насыщенного раствора соли. Полученную смесь отфильтровывали через Се1йе® и органический слой фильтрата сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-80% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 535,2 (М+Н).
Пример 130-В. (±)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-
К суспензии (±)-трет-бутил 4-((трет-бутилсульфинилимино)(5-цианобензо[Б]оксазол-2-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (56 мг, 0,105 ммоль) и фторида тетраметиламмония (29,3 мг, 0,314 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°С добавляли ТЕ8СР3 (38,6 мг, 0,209 ммоль). Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч добавляли дополнительное количество фторида тетраметиламмония (9,76 мг, 0,105 ммоль) и ТЕ8СР3 (38,6 мг, 0,209 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре еще в течение 0,5 ч, реакционную смесь разбавляли водным раствором ИН4С1 и насыщенным раствором соли. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в НС1 (1,25 М раствор в МеОН) (0,840 мл, 1,050 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После
- 225 027113 этого реакционную смесь нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 45 мин. Смесь концентрирули и полученный остаток растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли С§2СО3 (137 мг, 0,420 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли дополнительное количество С§2СО3 (137 мг, 0,420 ммоль). После перемешивания в течение 50 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разбавляли водным раствором ΝΉ4Ο, насыщенным раствором соли и добавляли ЕГОАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕГОАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/ЕГОАс = от 100:0 до 35:65).
!Н ЯМР (400 МГц, СП2С'Ь) δ м.д. 8,15-8,17 (шир.м, 1Н), 8,02 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1=3,03, 2,78 Гц, 1Н), 6,95 (шир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н15Р3^О2 (М+Н)' 401,1220, найдено 401,1221.
Пример 131.
Пример 131-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)-1-(1,1диметилэтилсульфинамидо)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-((трет-бутилсульфинил)имино)(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 130-А) (0,56 г, 1,047 ммоль) в ТГФ (10,47 мл) при температуре 0°С добавляли МеМ§С1 (3 М раствор в ТГФ, 1,047 мл, 3,14 ммоль). Через 10 минут смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и ЕГОАс. Водный слой экстрагировали с помощью ЕГОАс и органический экстракт сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% ЕГОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 551,2 (М+Н).
Пример 131-В.
а) (±)-2-( 1 -амино -1-(5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-4 -ил)этил)бензо [Д] оксазол-5 -карбонитрил
К раствору трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (120 мг, 0,218 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (2,2 мл, 8,72 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и прерывали реакцию 30%-ным водным раствором МН4ОН (2,18 мл). Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕГОАс, сушили над Мд§О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0100% ЕГОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 10,92 (шир.с, 1Н), 8,29 (дд, 1=1,39, 0,88 Гц, 1Н), 7,72-7,85 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,05-7,16 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,59 (шир.с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н4^4О2 (М+Н)' 347,1503, найдено 347,1486.
Ь) (+) и (-)-2-(1-Амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[Д]оксазол-5-карбонитрил.
Расщепление энантиомеров 2-(1 -амино-1 -(5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо [Д]оксазол5-карбонитрила осуществляли методом хиральной §РС использованием колонки (§,§)-^Ье1к-О® 1 и 35% МеОН с 5 мМ ΝΚ-ОН в СО2, получая (+)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[Д]оксазол-5-карбонитрил (Гг=3,0 мин) и (-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[Д]оксазол-5-карбонитрил (Гг=4,4 мин).
Пример 132.
Пример 132-А. (±)-трет-Бутил 4-((6-цианобензо[Д]тиазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил- 226 027113
1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору 6-цианобензотиазола (СА8#: 58249-61-9) (54,60 мг, 0,341 ммоль) в ТГФ (1,06 мл) при температуре -78°С добавляли ЬБА в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (205 мкл, 0,409 ммоль). Через 20 мин в реакционную смесь при температуре -78°С добавляли раствор трет-бутил 4-формил-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 19-Ό) (79 мг, 0,273 ммоль) в ТГФ (1,68 мл). Перемешивали в течение 1,5 ч, прерывали реакцию, добавив МеОН, насыщенный водный раствор ИН4С1 и насыщенный раствор соли. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/ЕЮАс, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81-) т/ζ 448 (М-Н).
Пример 132-В. (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензо[й]тиазол-6карбонитрил
трет-Бутил 4-((6-цианобензо[й]тиазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат (40 мг, 0,089 ммоль) и С§2СО3 (145 мг, 0,445 ммоль) смешивали в ТГФ (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) и перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Добавляли к реакционной смеси ИаВН4 (67 мг, 1,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, для уменьшения количества побочных продуктов окисления. Реакционную смесь затем концентрировали, растворяли в МеОН и очищали методом ВЭЖХ (НС-В), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ м.д. 8,45 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,59, 1,52 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,62-6,88 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С19Н15И3О28 (М+Н)' 350,0958, найдено 350,096.
Пример 133.
Пример 133-А. (±)-трет-Бутил 4-((6-цианобензофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору бензофуран-6-карбонитрила (СА8#: 17450-68-9) (29,7 мг, 0,207 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) при температуре -78°С добавляли 1,8 М раствор ЬБА (гептан/ТГФ/этилбензол, 0,125 мл, 0,225 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин в реакционную смесь при той же температуре добавляли раствор трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 19-Ό) (50 мг, 0,173 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН (1 мл), добавляли насыщенный водный раствор ИН4С1 (5 мл), насыщенный раствор соли (5 мл) и ЕЮАс (10 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,07 (с, 1Н), 7,68-7,80 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,72-6,86 (м, 2Н), 6,49 (дд, 1=4,80, 1,01 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,51-1,61 (м, 9Н).
Пример 133-В. (±)-2-(Г идрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензофуран-6карбонитрил
- 227 027113
К раствору трет-бутил 4-((6-цианобензофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (28 мг, 0,065 ммоль) в МеОН (0,65 мл) при комнатной температуре добавляют С§2СО3 (105 мг, 0,324 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прерывали реакцию насыщенным водным раствором Ν^Ο. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией (0-80% Е!ОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,86 (шир.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,66-7,78 (м, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,08, 1,39 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,83 (т, 1=1,07 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,41-6,55 (м, 2Н), 6,03 (д, 1=4,93 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,39-2,47 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н1^2О3 (М+Н)' 333,1234, найдено 333,1237.
Пример 134. (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)бензофуран-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение получали так же, как описано в примере 133, используя бензофуран-5-карбонитрил (СА8#: 79002-39-4) вместо бензофуран-6-карбонитрила в примере 133-А.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,86 (шир.с, 1Н), 8,08 (дд, 1=1,52, 0,76 Гц, 1Н), 7,56-7,71 (м, 2Н), 7,19 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 2Н), 6,43-6,54 (м, 2Н), 6,01 (д, 1=4,93 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,412,47 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С20Н16^О3 (М+Н)' 333,1234, найдено 333,1235.
Пример 135.
Пример 135-А. 1 -((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-6-карбонитрил
!ЗЕМ
1Н-Индол-6-карбонитрил (СА8#: 15861-36-6) (1,47 г, 10,34 ммоль) растворяли в ДМФА (103 мл) и охлаждали до 0°С. В один прием добавляли NаН (60% в минеральном масле, 0,620 г, 15,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. При температуре 0°С добавляли 8ЕМС1 (2,38 мл, 13,44 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Реакцию прерывали насыщенным раствором хлорида аммония и затем добавляли Е!ОАс. Органический слой удаляли, водный слой вновь экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-50% Е!ОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 273,23 (М+Н).
Пример 135-В. (±)-трет-Бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-2ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-6-карбонитрила (424 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) при температуре -78°С добавляли 1,8 М Ь-ЭА в смеси гептан/ТГФ/этилбензол (139 мг, 1,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. При температуре -78°С добавляли трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 19-Ό) (250 мг, 0,86 ммоль) в ТГФ (0,7 мл). Реакцию прерывали с помощью МеОН, а затем добавляли насыщенный водный раствор
- 228 027113 хлорида аммония. Затем смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и органический слой отделяли, сушили над
М^О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-40% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,06 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,63-6,71 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 6,09 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 5,57-5,74 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,40 (ддд, 1=9,22, 6,82, 2,15 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,50-1,63 (м, 9Н), 0,78 (тд, 1=9,28, 6,95 Гц, 2Н), (-0,13)-(-0,09) (м, 9Н).
Пример 135-С. (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-индол-6-карбонитрил
трет-Бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-2-ил)(гидрокси)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (70 мг, 0,125 ммоль) растворяют в ТГФ (1,3 мл) и добавляли ТВАР (1,3 мл, 1,246 ммоль). Затем добавляли этилендиамин (0,084 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), а затем разбавляли с помощью ОСМ. Слои разделяли и органический слой промывали водой, сушили над М^О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-75% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,39 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,66-7,85 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,15, 1,45 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,56 (д, 1=4,42 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 6,07-6,14 (м, 1Н), 5,88 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,45 (д, 1=0,63 Гц, 3Н).
МС ^δΐ-) т/ζ 330,05 (М-Н).
Пример 136. (±)-2-(Гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-индол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение получали так же, как описано в примере 135, используя 1Ниндол-5-карбонитрил (СΑδ#: 15861-24-2) вместо 1Н-индол-6-карбонитрила в примере 135-А.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,40 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,73-7,93 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,54 (дд, 1=4,61, 0,95 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=2,97, 1,96 Гц, 1Н), 6,04-6,11 (м, 1Н), 5,83 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,45 (д, 1=0,63 Гц, 3Н).
МС ^δΐ-) т/ζ 330,05 (М-1).
- 229 027113
Пример 137. Следующие соединения получали, как описано в приведенных выше примерах:
Структура/химическое название Спектр ТН ЯМР Масс- спектр высокого разрешени я
137-А а) Си (400 МГц, дасо-06) δ 12,38 (шир.с, 1Н), 11,26 вычислено ДЛЯ
(шир.с, 1Н), 8,00 (шир.с, 1Н), 7,55 С1&Н16М5Вг (М+Н)+
н | (шир.с, 1Н) , 7,46-7,51 394,0667,
(±)-2-(1-амино-1-(5- (Μ, 1Н), 7,33 (т, 7=2,9 найдено
бром-7-метил-ΊΗ-индол- Гц, 1Н), 7,10 (шир.с, 394,0660.
4-ил)этил)—1Н— 1Н), 7,05 (с, 1Н), 2,44
бензо[ά]имидазол-5- (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН).
карбонитрил
137-А ( + ) и (-)-2-(1-амино-1- (5-бром-7-метил-1Н-индол-( -ил)этил)-
Ь) 1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-бром-7 -метил-1Н-
индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрила
осуществляли методом хиральной 5ГС, используя колонку
СШКДЪРАК® АЦ-Н и 40% (0,2% диэтиламина в МеОН) в СО2,
получая (+)-2-(1—амино-1—(5-бром-7-метил- 1Н-индол-4
ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (6,=2,2 мин) и (-
)-2-(1-амино-1-(5-бром-7 -метил-1Н-индол-4-ил)этил) -1Н-
бензо[й]имидазол-5-карбонитрил (6,=3,90 мин).
- 230 027113
137-В
а)
( + )-2-(1-амино-2,2,2трифтор-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол -5-карбонитрил
137-В
Ь) (+) и (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров указанного соединения осуществляли методом хиральной ЗЕС, используя колонку СН1КАГРАК® АО-Н и 25% МеОН (10 мМ 11Н4ОН в воде) в СО2, получая ( + ) — или (-)-2(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (6,=2,7 мин) и (-)или (+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (6,=4,6 мин).
137-С
Ь)
(±)-2-(гидрокси(5метокси-7-метил-1Ниндол-4ил)метил)бензо[б]тиазол -5-карбонитрил
137-ϋ
(+)-2-(1-амино-1-(5метокси-7-метил-1Н(400 МГц, Дихлорметанб2) δ 9,45 (шир.с, 1Н), 8,20 (т, 6=1,07 Гц, 1Н), 7,86 (д, 6=1,14 Гц, 2Н), 7,23 (τ, 6=2,97 Гц, 1Н), 6, 65 (с, 1Н), 6,56 (шир.с, 1Н), 2,49 (д,
6=0,76 Гц, ЗН), 1,601,74 (Μ, 1Н), 0,77-0,89 (м, 1Н), 0,66-0,76 (м,
1Н), 0,49-0,60 (м, 1Н),
0,17-0,29 (м, 1Н).
вычислено для
С20Н15Е3Н4О2 (М - ЫН2)* 384,0960, найдено 384,0953.
(400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,10-8,18 (м, 2Н) ,
7,64 (дд, Ц=1,52, 8,34
Гц, 1Н), 7,15 (д, 6=3,03 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н),
6,74 (с, 1Н), 6,42 (д, σ=3,03 Гц, 1Н) , 3,82 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН).
вычислено для
С19Н151!3О25 (М+Н)+
350,0958, найдено
350,0963.
(4 00 МГц, Ацетон-бе) δ м.д. 10,07 (шир.с, 1Н),
, 09 (м, 1Н) , 7,99
1, 58 Гц, 1Н), 7,54
6=1, 58, 8,21 ГЦ,
1Н), 7,21 (дд, 0-2,83,
3,03 Гц, 1Н), 6,74 (дд, вычислено
ДЛЯ
Ο20ΗιδΝ4Ο5 (М+Н) + 363,1274, найдено 363,1271.
- 231 027113
137-Е
137-Г
а)
137-г
Ь) индол-4ил) этил) бензо [с1] тиазол5-карбонитрил
(+)-2-(амино(5-метокси7-метил-1Н-индол-4ил)метил)бензо[б]тиазол -5-карбонитрил
(+)-2-(1-амино-1-(5этил-7-метил-1Н-индол4ил)этил)бензо[б]оксазол -5-карбонитрил
6-2, 02, 3,03 Гц, 1Н)
6, 64 (с, 1Н), 3,23 (с
ЗН) , 2,89 (шир.с, 2Н)
2,38 (д, 6=0,76 Гц, ЗН)
2,04 (с, ЗН) .
(4 00 МГц, Ацетон-сЦ) 5 м.д. 9,91 (шир.с, 1Н) , 8,11 (д, 6=8,34 Гц, 1Н), 8,02 (д, σ=1,39 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, σ=1,39,
Гц, 1Н), 7,00
6=2,78, 3,03 Гц,
8,34 (ДД, 1Н) ,
6,71 (с, 1Н) , 6,58 (с,
1Н), 6,48 (дд, 0=2,02,
3,03 Гц, 1Н) , 3,8 8 (с,
ЗН), 2,34 (д, 6=0,76 Гц,
ЗН) .
(400 МГц, ацетонитрил63) 5 м.д. 9,19 (шир.с,
1Н) , 8,09-8,22 (ы, 1Н) ,
7,69 (дд, 6=1,52, 8,34
Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м,
1Н), 7,07 (дд, 6=2,80,
3,20 Гц, 1Н), 6,83 (с,
1Н), 6,53 (дд, 6=2,27,
3,20 Гц, 1Н), 2,75-2,94 (м, 1Н), 2,54-2,73 (м,
1Н), 2,43 (д, 6=0,76 Гц, ЗН), 2,33 (шир.с, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,02 (т,
6=7,45 Гц, ЗН).
вычислено для
С^НцЩОЙ (М+Н)+ 349,1118, найдено 349,1107.
вычислено
Для
С21Н20ЩО (М - ΝΗ2) 328,1444, найдено 328,1451.
(+) и (-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[6]оксазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)бензо[6]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС с использованием колонки СЫга1рак'5 АЗ-Н и 20% (10 мМ ΝΗ4ΟΗ в МеОН) в СО2, получая ( + )- или (-)2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4- 232 027113
137-С
137-Н
137-1
а)
137-1
Ь) ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (бЕ=3,3 мин) и (-)или (+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (бЕ=4,9 мин).
(+)-2-(1-амино-1-(6фтор-5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά]имидазол-5карбонитрил
(±)-2-(1-(б-фтор-5метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)-1метоксиэтил)-1Нбензо[ά]имидазол-5карбонитрил
( + )-2-(1- (2Н3) метокси1-(5-метокси-7-метил1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ)этил)-1Нбензо[ά]имидазол-5карбонитрил (400 МГц, ДМСО-бд) δ
м.д. 11,09 (шир.с, 1Н), (шир.с, ) ,
7, 96 (шир.с),
7,59 (ДД,
7, 50
21, 1,52 Гц, 1Н
-7, 29 (м, 1Н>, 6,
• с, 1Н) , 3,12-3,
ЗН) , 2,37 (Д, 6=1,
ЗН) , 2,00 (с, ЗН).
вычислено для
Ο20Η18ΓΝ5Ο (М+Н)* 364,1574, найдено 364,1577.
(400
м.д.
МГц,
ДМСО-бд) (м,
12,49-12,8 1Н) , 11,13 (шир.с, 1Н) ,
8,12 (с), 7,69-7,85 (м) , 7,43-7,62 (м), 7,27 (т,
6=2,78 Гц, 1Н), 6,66 (ДД, 6=3,16, 1,89 Гц,
1Н), 3,30 (д, 6=6,82 Гц, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 2,37 (д, 6=1,77 Гц, ЗН) , 2,07 (с, ЗН).
вычислено
ДЛЯ
С21Н15ГЫ4О2 (М+Н)* 379,1570, найдено 379,1557.
(400
м.д.
МГц, ДМСО-6б)
12,41-12,63 1Н) , 10,92 (шир.с, 1Н) ,
8,11 (с), 7,67-7,92 (м) , 7,44-7,58 (м) , 7,26 (т,
6=2,78 Гц, 1Н), 6,596,80 (м, 2Н), 3,19-3,25 (м, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) ,
1,94-2,04 (м, ЗН).
(м, вычислено для
Сг1Н17 2Н3Ы4О г <М+Н) + 364,1848, найдено 364,1855.
(+) и (-)-2-(1-( Н3) метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-(2Н3) метокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[с1]имидазол-5- 233 027113 карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗЕС с использованием колонки СН1ВА1РАК55 ΑΌ-Η и 17% МеОН + 0,2% ΌΕΑ в С02, получая ( -) -2- (1— (2Н3) метокси-1- (5-метокси-7— метил-1Ниндол-4-ил) этил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5-карбонитрил (1Е=5,5 мин) и ( + )-2-(1-(2Н3) метокси-1- (5-метокси-7 -метил—1Н—индол4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил (1Г=7,7 мин)
137-σ
а)
ϋ Ρ ΗΝ □Хср .
и О- N ( + )- 2-(2,2,2 -трифтор-1(2Н3) -метокси-1- (5метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [б]имидазол-5карбонитрил (400 МГц, ацетонитрил63) 5 м.д. 8,03-8,23 (м, 1Н), 7,80 (д, 0=8,44 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,44,
1,47 Гц, 1Н), 7,35 (т,
1=1,41 Гц, 1Н) , 6,756,84 (Μ, 2Н) , 3,21-3,28 (м, ЗН), 2,51-2,57 (М,
ЗН) .
вычислено для
С21Ни 2Н3Г3Ы 4О2 (М+Н) +
418,1565, найдено 418,157.
137-1
Ь) (+) и (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(Н3)-метокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(2,2, 2-трифтор-1-(2Н3)-метокси-1(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[ά]имидазол5-карбонитрила осуществляли методом хиральной 5ГС с использованием колонки СН1КАЪРАК® Αϋ-Н и 20% ΙΡΑ + 0,2% ϋΕΑ в СО2, получая ( —) -2-( 2,2, 2—трифтор-1- (2Н3) -метокси-1-(5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[6]имидазол-5карбонитрил (1,=3,1 мин) и (+)-2-(2, 2,2-трифтор-1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-ΙΗбензо [6] имидазол-5-карбонитрил (1,=4,7 мин).
137-К
а)
(±)-2-(1-метокси-1-(5метокси-7-метил-1Ниндол-4ил)этил)бензо[6]оксазол -5-карбонитрил (400 МГц, ДМСО-сД) 6 м.д. 10,97 (шир.с, 1Н) , 8,41 (дд, 1=1,58, 0,69
Гц, 1Н), 7,76-8,01 (м,
2Н) , 7,33 (т, 1=2,78 Гц, 1Н, 6,75 (ДД, 0=3,03,
2,02 Гц, 1Н), 6,66 (с,
1Н), 3,19 (с, ЗН, 3,17 (с, ЗН), 2,45 (д, 1=0,63 Гц, ЗН, 1, 98 (с, ЗН) .
МС (Ε3Ι+) т/ζ 360,23 (М-Н)
- 234 027113
137-К Ъ) (+) и (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4- ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н- индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ВЭЖХ с использованием колонки ΟΗΙΒΑΕΡΑΚ1^ Αϋ-Η и 60%-ного этанола (0,2% ϋΕΑ) в гептане, получая (+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н- индол-4-ил)этил)бензо[ά]оксазол—5-карбонитрил (1г=6,6 мин) и (-)-2-(1-метокои-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4- ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил (1г=11,6 мин).
137-Ь а) Ν'// н | (+)-2-(1-(5- циклопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1- метоксиэтил) бензо [с1 ] оке азол-5-карбонитрил (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН- с12) 5 м.д. 8,16 (шир.с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,157,23 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1-3,35, 2,21 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н) 3,24 (с, ЗН), 2,45 (д, 1=0,76 Гц, ЗН) , 2,25 (с, ЗН) , 1,59 (тт, 1=8, 42, 5,48 Гц, 1Н), 0,60-0,69 (м, 1Н) , 0,45-0,56 (м, 1Н), 0,330,44 (м, 1Н) , 0,19-0,31 (м, 1Н) . вычислено ДЛЯ С23Н211]3О2 (М+Н)+ 371,1628 найдено 371,1634.
137-Ь Ь) (+) и (—)-2-(1—(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1- метоксиэтил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н- индол-4-ил)-1-метоксиэтил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗЕС использованием колонки СШКАЬРАК® 01-Н и 30% МеОН в СО2, получая ( + )-2-(1-(5- циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1- метоксиэтил) бензо [с1] оксазол-5-карбонитрил (1,=2,7 мин) и (- )-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил) -1- метоксиэтил) бензо [с1] оксазол-5-карбонитрил (1,=4,9 мин).
- 235 027113
137-М
а)
(+)-2-(1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)бензо[ б]оксазол-5-карбонитрил (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 10,90 (шир.с, 1Н), 8,31 (д, 6=0,88 Гц, 1Н), 7,71-7,90 (ы, 2Н) , 7,28 (т, Ц=2,84 Гц, 1Н),
7,04-7,14 (м, 1Н) , 6,65 (с, 1Н) , 3,16 (с, ЗН) ,
2,63 (шир.с, 1Н) , 2,44 (с, ЗН) , 2,15 (шир.с,
ЗН), 1,85 (с, ЗН).
вычислено для
С21Н20+162 (М+Н)+
361,1665, найдено
361,1632.
137-М
Ь)
137-Ν
Ь) (+) и (-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил Расщепление энантиомеров 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)-1-(метиламино)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС, используя колонку СН1КАБРАК® 1С-Н и 30% ΙΡΑ + 5 мМ ΝΗ„ΟΗ в СО2, получая ( + )или (-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (1,=2,9 мин) и (-)- или (+)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1(метиламино)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил (1,=4,5 мин)
137-Ы
а)
0Ν (±)-2-(1гидрокси-1-(5-метокси7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол -5-карбонитрил (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,89 (шир.с, 1Н), 8,36 (ДД, 6=1,39, 0,88
Гц, 1Н), 7,63-7,96 (м,
2Н), 7,28 (т, 6=2,84 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 6=2,97,
1,96 Гц, 1Н) 6,62 (с,
1Н) 6,31 (с, 1Н) 3,113,23 (м, ЗН) 2,44 (с,
ЗН) 1,99 (с, ЗН).
вычислено для
С20Н17Ы3О3 (М+Н)+
343,1343, найдено
348,1349.
(+) и (-)-2-(1—гидрокси—1—(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрил
Расщепление энантиомеров 2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[б]оксазол-5-карбонитрила осуществляли методом хиральной ЗГС с использованием колонки СН1КАБРАК® Αϋ-Η и 25% ΙΡΑ + 0,2% 6ЕА в С02, получая (-)-2I1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензо[ά]оксазол-5-карбонитрил (£Ε=4,8 мин) и (+)-2- 236 027113
- 237 027113
137-Р ||ОуЧ/ н 1 (±)-2-((5,7-диметил-ΙΗ- индол-4- ил)(гидрокси)метил)бенз о [й]тиазол-5- карбонитрил (400 м.д. 8, 21 (д, (шир 0=3, 1Н), 2, 44 (шир МГц, ДМСО-йд 10,91 (шир. с, -8,46 (м, 2Н), Д-9, 08 Гц, 1Н) , •с, 1Н), 6,86 66 Гц, 1Н), 6,72 6,52 (шир .с, (шир.с, ЗН), •с, ЗН). δ 1Н), 7, 76 7,18 (д, (с, 2Н) , 2,41 МС (Ε3Ι-) т/ζ 332,2 (М-Н).
137-3 /=\ (400 МГц, ДМСО-Йб б МС (Ε3Ι-)
мАу- СМ М.Д, 10,89 (шир.с, 1Н), т/ζ 362,2
но-γ^ε
ΠΥΧ 8, 60 (д, Д=1,64 Гц, 1Н), (М-Н).
8, 06 (д, Д=8,46 Гц, 1Н) ,
η 1 7, 84 (дд, Д-8,48, 1,64
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5- гц, 1Н), 7,26 (т, Д= 2, 91
метокси-7-метил-ΙΗ- гц, 1Н), 6,87 (дд,
индол-4- СГ—3 г 03, 2,02 Гц, 1Н) ,
ил)этил)бензо[ά]тиазол- б, 67 (с, 1Н), 6,40 (с,
6-карбонитрил 1Н) , 3,37 (с, ЗН), 2, 44
(с, ЗН), 2,11 (с, ЗН).
137-Т сы (400 МГц, ДМСО-йд б МС (Ε5Ι-)
иуЧу М.Д. 11,16 (с, 1Н) , т/ζ 344,2
но— 10,79 (шир.с, 1Н), 7 ,64- (М-Н) .
лпЛ 7, 70 (м, 1Н) , 7,59 (Д,
д=8, 21 Гц, 1Н>, 7, 23
(дд, Д=8,21, 1,52 гц,
(±)-2-(1-гидрокси-1-(5- 1Н) , 7,15 (т, Д=2,84 гц,
метокси—7—метил—1Н—
1Н) 6,71 (с, 1Н), 6Л ЬЗ
индол-4-ил)этил)-1Н-
(дд, Д=3,16, 2,02 гц,
индол-6-карбонитрил 1Н) , 6,39 (дд, Д=2 ,02,
0, 76 Гц, 1Н), 5,84 (с,
1Н), 3,47 (с, ЗН), 2 , 38-
2, 45 (м, ЗН), 2,03 (сг
ЗН) .
- 238 027113
ΐ37-υ нм—4 у— си (400 МГц, ДМСО-с16 5 МС (Ε3Ι-)
\ Л-Л—' М.Д. 11,20 (с, 1Н) , т/ζ 344,2
/Ал- 10,78 (шир.с, 1Н), 7 , 88- (М-Н) .
8, 02 (м, 1Н), 7,42 (Д,
Н 1 1=8, 34 Гц, 1Н), 7,30
(+)-2-(1-гидрокси-1-(5- (ДД, 1=8,40, 1,58 гц,
метокси-7-метил-1Н- 1Н) , 7,13 (т, 1=2,84 гц,
индол-4-ил)этил)—1Н— 1Н) , 6,72 (с, 1Н), 6, 45
индол-5-карбонитрил (дд, 1=3,03, 2,02 гц,
1Н) , 6,37 (д, 1-1,26 гц,
1Н) 5,33 (с, 1Н) , 3,50
(С, ЗН), 2,37-2,45 (м,
ЗН), 2,03 (с, ЗН).
137-ν (400 МГц, ДМСО-сР) & МС (Ε5Ι-)
о-Ч^см М.д. 10,82 (шир.с, 1Н) , т/ζ 345,3
8, 07 -8,18 (м, 1Н), 7 ,57- (М-Н).
гДл
мАД 7,72 (ы, 2Н) , 7,22 (т,
н 1 1=2, 84 Гц, 1Н), 6 , 82-
(+ > —2 —(1-гидрокси-1-(5 - 6, 90 (м, 1Н) , 6,79 (с,
метокси-7-метил-1Н- 1Н) , 6,66 (с, 1Н), 5, 91
индол-4- (с, 1Н), 3,34 (с, ЗН) ,
ил)этил)бензофуран-5- 2, 43 (с, ЗН), 1,97 (С,
карбонитрил ЗН) .
137-И (400 МГц, ДМСО-сЦ) & МС (Ε3Ι-)
N-4 СМ М.д, 10,95 (шир.с, 1Н) , т/ζ 376,3
8, 64 (д, 1=1,64 Гц, 1Н) , (М-Н) .
8, 06 (ДД, 1=8,46, 0, 63
н | гц, 1Н), 7,84 (дд,
(+)-2-(1-метокси-1-(5- 1=8, 46, 1,77 Гц, 1Н) ,
метокси-7-метил-1Н- 7,25 (т, 1=2,84 Гц, 1Н) ,
индол-4- 6, 58 -6,78 (м, 2Н), 3, 44
ил) этил) бензо [с1] тиазол- (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН) ,
6-карбонитрил 2, 45 (с, ЗН) , 2,10 (с,
ЗН) .
- 239 027113
137-Х (400 м.д. МГц, дмсо-б6 10,82 (шир.с, δ 1Н), МС (Ε5Ι-) т/ζ 345,2
Ηο'Ά'Ο (М-Н) .
8,04 (с, 1Н) 7,77 (д,
ЛТТ
и—о р 08 Гц, 1Н), 7,59
Н | (дд, .1-3,03, 1,39 ГЦ,
(±)-2-(1—гидрокси-1—(5- 1Н), 7,22 (т, 0=2,84 Гц,
метокси-7-метил-1Н- 1Н), 6,81-6,91 (м, 2Н) ,
индол-4- 6,66 (с, 1Н) , 5,93 (о,
ил)этил)бензофуран-б- 1Н) , 3,31 (с, ЗН), 2,43
карбонитрил (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН).
137-Υ /=\ (400 МГц, ДМСО-сЦ) б МС (Ε8Ι-)
ч ч ДрЛсм М.Д. 10,89 (шир.с, 1Н>, т/ζ 359,2
0-уО
8, 09 (с, 1Н), 7,80 (д, (М-Н).
7=8, 08 Гц, 1Н), 7, 62
Η 1 (дд, 7=8,02, 1,33 гц,
(±)-2-(1-метокси-1-(5- 1Н) , 7,27 (τ, σ=2,84 Гц,
метокси-7-метил-1Н- 1Н) , 7,00 (д, 0=0,88 Гц,
индол-4- 1Н), 6,76 (дд, 0=3 ,03,
ил)этил)бензофуран-6- 2, 02 Гц, 1Н), 6,69 (С,
карбонитрил 1Н), 3,30 (с, ЗН) , 3,10
(с, ЗН), 2,45 (с, ЗН) ,
1, 95 (с, ЗН) .
137-Ζ (400 МГц, ДМСО-б6 б МС (Ε3Ι-)
°А_/—см М.д. 10,38 (шир.с, 1Н), т/ζ 359,2
8,16 (дд, И=1,52, 0,88 (М-Н) .
Ν'/? Гц, 1Н), 7,59-7,74 (м,
Η 1 2Н> , 7,26 (т, 7-2,34 Гц,
(+)-2-(1-метокси-1-(5- 1Н> , 6,94 (с, 1Н), 6,75
метокси-7-метил-1Н- (ДД, 7-3,13, 2,02 гц,
индол-4- 1Н>, 6,68 (с, 1Н), 3,29
ил)этил)бензофуран-5- (С, ЗН), 3,09 (с, ЗН) ,
карбонитрил 2,44 (с, ЗН), 1,94 (с,
ЗН) .
Пример 138. (±)-3-(1-(5-ЦианобензоВДоксазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)этокси)-2,2-диметилпропановая кислота
К суспензии (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)бензоВДоксазол-5-карбонитрила (пример 128-А) (50 мг, 0,100 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ЫаН (дисперсия в масле, 60%) (11,96 мг, 0,299 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре добавляли метиловый эфир 3-бром-2,2диметилпропионовой кислоты (0,043 мл, 0,299 ммоль; СА8# 30452-00-7). Реакционную смесь нагревали до 90°С. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью ЕЮАс и 1 М водного раствора ЫаН8О4. Органический слой отделяли, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали. К раствору полученного остатка в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триметилсиланолат калия (38,5 мг, 0,300 ммоль). После перемешивания в течение 19 ч добавляли дополнительное количество ТГФ (0,5 мл) и триметилсиланолата калия. Смесь нагревали при температуре 50°С в течение 1 ч, а затем смесь охлаждали до ком- 240 027113 натной температуры. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, добавляли 1 М водный раствор НС1 и насыщенный раствор соли. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ+ отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), получая указанное в названии соединение в виде 0,25-ТРА соли.
'Н ЯМР (0,25 ТРА соль, 400 МГц, метанол-й4) δ м.д. 8,25-8,26 (кажущийся т, 1Н), 7,78-7,83 (м, 2Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,09 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С25Н22Р3Х3О5 (М+Н)' 502,1590; найдено 502,1586.
Пример 139.
Пример 139-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору смеси (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-1-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилата (пример 36-Ό) (0,37 г, 0,504 ммоль) в диоксане (5,04 мл) добавляли НС1 (4,0 М раствор в диоксане) (2,52 мл, 10,08 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, нейтрализовали 30%-ным водным раствором ХН4ОН (2,52 мл), разбавляли водой, дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над М^О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (070% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Β8Ι+) т/ζ 500,2 (М+Н).
Пример 139-В. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((2гидроксиэтил)амино)этил)-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Раствор (±)-трет-бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (50 мг, 0,100 ммоль) и этил глиоксилата (50% в толуоле) (39,7 мкл, 0,200 ммоль) в ОСЕ (1,00 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 50 мин добавляли МеОН (1 мл), а затем ЫаВН4 (11,36 мг, 0,300 ммоль). По истечении 30 мин добавляли дополнительное количество ЫаВН4 (4 мг, 0,106 ммоль). Еще через 25 мин вновь добавляли дополнительное количество ЫаВН4 (40 мг, 1,06 ммоль). Перемешивали реакционную смесь еще 15 мин, прерывали реакцию, добавив воду, дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над М^О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-80% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Β8Ι+) т/ζ 544,2 (М+Н).
Пример 139-С. (±)-2-(2,2,2-Трифтор-1-((2-гидроксиэтил)амино)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)-1Н-бензо [й] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-((2гидроксиэтил)амино)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (20 мг, 0,037 ммоль) в МеОН
- 241 027113 (0,368 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли С§2СО3 (59,9 мг, 0,184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали, прерывали реакцию с помощью Ν^Ο, экстрагировали этилацетатом, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΗ δ м.д. 12,48-12,70 (м, 1Н), 10,99 (шир.с, 1Н), 8,27 (м), 7,89 (м), 7,81 (м), 7,56 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,48 (м), 7,06-7,21 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,01 (шир.с, 1Н, 4,48 (т, 1=5,24 Гц, 1Н), 3,34-3,54 (м, 5Н), 2,56-2,72 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,01 (шир.с, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20Р3уО2 (М+Н)' 444,1647, найдено 444,1656.
Пример 140.
Пример 140-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-((2-этокси-2оксоэтил)амино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К суспензии (±)-трет-бутил 4-(1-амино-1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 139-А) (117 мг, 0,234 ммоль) в ОСЕ (2,34 мл) добавляли этил глиоксилат (50% в толуоле) (93 мкл, 0,468 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 60°С. Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (298 мг, 1,405 ммоль), и реакционную смесь вновь перемешивали при температуре 60°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь, а затем прерывали реакцию насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс в гептане), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 586,3 (М+Н).
Пример 140-В. (±)-2-((1-(5-Циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)этил)амино)уксусная кислота
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-((2-этокси-2оксоэтил)амино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (75 мг, 0,128 ммоль) в ЕЮН (1,28 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли С§2СО3 (209 мг, 0,6405 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С. По истечении 95 мин добавляли дополнительное количество С§2СО3 (209 мг, 0,640 ммоль). Перемешивают еще в течение 1 ч, реакционную смесь охлаждали, прерывали реакцию, добавив Ν^Ο, экстрагировали с помощью ЕЮАс (х5), сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (030% МеОН в ЭСМ, МеОН содержал 10% гидроксида аммония), получая указанное в названии соединение в виде аммониевой соли.
'Н ЯМР (аммониевая соль, 400 МГц, ДМСО-άί, с приблизительно 5 мкл ТРА) δ м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 8,12 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 7,20 (шир.с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,15 (шир.с, 1Н), 3,40 (шир.с, 3Н), 3,27 (д, 1=17,43 Гц, 1Н), 2,87 (д, 1=17,31 Гц, 1Н), 2,44-2,48 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н18Р3^О3 (М+Н)' 458,1440, найдено 458,1418.
- 242 027113
Пример 141. (+) или (-)-2-(1-Амино-2,2,2-трифтор-1-(5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [б] имидазол-5 -карбонитрил
К суспензии (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрила (пример 36-Е-Ь) (63 мг, 0,158 ммоль) в метиленхлориде (1,6 мл) при температуре 0°С добавляли 1 М раствор ВВг3 в дихлорметане (315 мкл, 0,315 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 5 мин и затем суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем разбавляли с помощью Е!ОАс и слой Е!ОАс отделяли, сушили, концентрировали и абсорбировали на силикагель, чтобы очистить методом РСС (0-5% МеОН, содержащего смеси 10% гидроксид аммонияГОСМ), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,55-12,76 (м, 1Н), 11,01-11,28 (м, 1Н), 10,82 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,83-8,06 (м, 1Н), 7,46-7,65 (м, 2Н), 6,88 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,84 (шир.с, 1Н), 2,27-2,43 (м, 3Н).
МС (Е81+) т/ζ 386,3 (М+Н).
Пример 142.
Пример 142-А. трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол2-ил)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(1-(6циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-3 -метокси-3 -оксопроп-1-ен-1 -ил)5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -5 карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 25А) (2,0 г, 3,57 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (2,39 г, 7,13 ммоль) и полученную смесь оставляли на ночь перемешиваться при температуре 110°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем полученное вещество очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (0-100%), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 617,7 (М+Н).
Пример 142-В. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2-(метоксикарбонил)циклопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2(метоксикарбонил)циклопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
Иодид триметилсульфоксония (113 мг, 0,516 ммоль) и NаН (60% дисперсия в масле, 22,7 мг, 0,567 ммоль) помещали в сухую круглодонную колбу; колбу охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Затем к полученной смеси по каплям через шприц добавляли ДМСО (0,5 мл). Еще через 20 мин добавляли по каплям раствор трет-бутил 4-(1 -(5-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-3 метокси-3 -оксопроп-1-ен-1 -ил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилата и трет-бутил 4-(1 -(6-циано1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-3 -метокси-3 -оксопроп- 1-ен-1 -ил)-5- 243 027113 метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 142-А) (265 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (4,5 мл), и полученную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между ЕГОАс/Н2О и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Его очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (10-50%), получая указанное смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 631,6 (М+Н).
Пример 142-С. (±)-Метил 2-(5-циано-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил) циклопропанкарбоксилат
К раствору (±) трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол2-ил)-2-(метоксикарбонил)циклопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2(метоксикарбонил)циклопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 142-В) (680 мг, 1,078 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при температуре 0°С добавляли 1,0 М раствор 8иС14 в дихлорметане (10,78 мл, 10,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 мин при 0°С, а затем 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между ЕГОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои отфильтровывали через СеШе®, для удаления образовавшейся эмульсии, а затем слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Его очищали методом РСС, элюируя смесью этилацетат/гептан (30-100%), получая указанное в названии соединение.
МС (Е31+) т/ζ 401,1 (М+Н).
Пример 142-Ό. (±)-2-(5-Циано-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)циклопропанкарбоновая кислота
К раствору (±)-метил 2-(5-циано-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)циклопропанкарбоксилата (пример 142-С) (40 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (5,0 мл) добавляли иодид лития (800 мг, 59,8 ммоль) и полученную смесь оставляли перемешиваться на ночь при температуре 125°С. Реакционную смесь распределяли между ЕГОАс и холодным 0,5Ν раствором НС1 и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-В)3, получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-Д4) δ м.д. 7,75 (шир.с, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,27-7,55 (м, 1Н), 7,17 (шир.с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,50 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,22 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 1,30 (т, 1=6,57 Гц, 1Н), 0,88-0,92 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н18^О3 (М+Н)' 387,1412, найдено 387,1443.
Пример 143. (±)-2-(5-Цианобензо[Д]оксазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил) циклопропанкарбоновая кислота
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 4-(5-цианобензо[Д]оксазол-2карбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 126-А) по методикам, которые аналогичны методикам, описанным в примере 142.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 11,03 (шир.с, 1Н), 8,08-8,40 (м, 1Н), 7,61-7,90 (м, 3Н), 7,39 (т,
- 244 027113
1=2,78 Гц, 1Н), 6,55-6,93 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,73 (дд, 1=8,21, 4,67 Гц, 1Н), 1,1-1,35 (м, 1Н),
0,86 (д, 1=7,07 Гц, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н17Я3О4 (М+Н)' 388,1253, найдено 388,1282.
Пример 144.
Пример 144-А. трет-Бутил 4-((5-цианобензок]оксазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-(2,2-дибромвинил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 20А) (0,720 г, 1,617 ммоль) и 3-амино-4-гидроксибензонитрила (0,325 г, 2,426 ммоль) и ОАВСО (0,544 г, 4,85 ммоль) в ЯМР (1,62 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, помещали на силикагель, для очистки методом РСС, и элюировали смесью гептан/АсОЕ!: от 100/0 до 0/100, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 418,34 (М+Н).
Пример 144-В. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-2-этокси-2-оксоэтил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-((5-цианобензок]оксазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-5карбоксилата (пример 144-А) (60 мг, 0,144 ммоль) в ТГФ (2,1 мл) в атмосфере азота при температуре 78°С добавляли Ь1НМО§ (0,359 мл, 0,359 ммоль) в ТГФ. Через 10 мин добавляли этилхлорформиат (0,276 мл, 2,87 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 5 мин реакцию прерывали насыщенным водным раствором ЯН4С1, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Е!ОАс слой концентрировали, очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/ЕЮАс, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 490,0 (М+Н).
Пример 144-С. (±)-трет-Бутил 4-(2-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензок]оксазол-2-ил)-2-этокси-2-оксоэтил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 144-В) (139,5 мг, 0,285 ммоль) в ДМФА (2,850 мл) последовательно добавляли Мс1 (0,080 мл, 1,282 ммоль) и ЯаН (34,2 мг, 0,855 ммоль) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 2,5 ч при указанной температуре к смеси добавляли дополнительное количество Мс1 (0,045 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония при 0°С и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью АсОЕ!, и органические слои объединяли, концентриро- 245 027113 вали и получали сырой продукт, который очищали методом РСС: гептан/АсОЕ!: от 100/0 до 50/50, получая указанное в названии соединение.
МС (Β8Ι+) т/ζ 504,38 (М+Н).
Пример 144-Ό. (±)-Этил 2-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаноат
К раствору (Ι) трет-бутил 4-(2-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 144-С) (44 мг, 0,087 ммоль) в Е!ОН (874 мкл) добавляли карбонат цезия (142 мг, 0,437 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 60°С и перемешивали в течение 2 ч. Прерывали реакцию насыщенным раствором бикарбоната натрия с температурой 0°С. Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом РСС (колонка 4 г): гептан/АсОЕ!: от 100/0 до 50/50, получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 8,36-8,60 (м, 1Н), 7,72-8,02 (м, 2Н), 7,13 (т, 1=2,93 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,12 (ддД=3,21, 1,83 Гц, 1Н), 4,02-4,28 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,43-2,48 (м, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,08 (т, 1=7,11 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н21Ы3О4 (М+Н)' 404,1610, найдено 404,1619.
Пример 145.
Пример 145-А. трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-((5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол1-карбоксилата (пример 20-В) (1,20 г, 2,88 ммоль) в ТГФ (объем: 28,8 мл) при температуре 0°С добавляли ЫаН (0,173 г, 4,32 ммоль). Через 5 мин при той же температуре добавляли δЕМ-С1 (1,022 мл, 5,76 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч прерывали реакцию насыщенным раствором соли, экстрагировали с помощью АсОЕ!, пропускали через делительный сепаратор и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/АсОЕ! (от 100/0 до 50/50), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Β8Ι+) т/ζ 547,375 (М+Н).
Пример 145-В. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [й]имидазол-2-ил)-3 -метокси-3 -оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат и (±)-третбутил 4-(1 -(6-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3 -метокси-3 оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2- 246 027113 (триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 145-А) (266 мг, 0,487 ммоль) в ТГФ (1,32 мл) добавляли к смеси трет-бутоксида калия (109 мг, 0,973 ммоль) в ТГФ (3,96 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С. После перемешивания в течение 15 мин в атмосфере азота при той же температуре добавляли дегазированный раствор эфира 18-краун-6 (12,86 мг, 0,049 ммоль) в ТГФ (0,660 мл) и перемешивали еще в течение 15 мин. Затем реакционную смесь дегазировали и добавляли по каплям раствор метилбромацетата (0,628 мл, 6,81 ммоль) в ТГФ (0,660 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем давали ей в течение 1 ч нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ОСМ, добавляли воду, пропускали через делительный сепаратор и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом РСС (элюировали смесью гептан/АсОЕ! от 100/0 до 50/50), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 619,47 (М+Н).
Пример 145-С. (±)-Метил 3-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаноат
Смесь (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)-3-метокси-3-оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-метокси-3-оксопропил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 145-В) (400 мг, 0,646 ммоль) растворяли в 1,25 М растворе НС1 в МеОН (20 мл, 25,00 ммоль) и нагревали при температуре 65°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали гидроксидом аммония. Слои разделяли, водный слой экстрагировали смесью АсОЕ!/гептан (4:1) (3х). Органические слои объединяли, сушили над М§8О4, отфильтровывали и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом РСС, элюируя смесью гептан/АсОЕ! (от 100/0 до 0/100), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 389,36 (М+Н).
Пример 145-Ό. (±)-3-(5-Циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропановая кислота
К раствору (±)-метил 3-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаноата (пример 145-С) (254 мг, 0,248 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли 1Ν раствор №ЮН (1,439 мл, 1,439 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли к смеси дополнительное количество 1Ν раствора №ОН (1,439 мл, 1,439 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество 1Ν раствора №ЮН (1,439 мл, 1,439 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 60°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и водный слой (рН 10) промывали с помощью АсОЕ! (4х). Водный слой подкисляли 1Ν раствором НС1 (рН 2-3), а затем экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали водой (2х). Объединенные органические слои пропускали через разделительный сепаратор и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ВЭЖХ (НС-В)я, получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,50-12,64 (м, 1Н), 10,92 (шир.с, 1Н), 7,87-8,25 (м), 7,48 (б),
7,13 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,97 (дд, 1=2,91, 1,89 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 1=9,73, 4,67 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,54-3,69 (м, 1Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С^Н^дОз (М+Н)' 375,1457, найдено 375,1458.
Пример 145-Е. (±)-2-(3-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил
- 247 027113
К раствору (±)-метил 3-(5-циано-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаноата (пример 145-С) (50 мг, 0,129 ммоль) в МеОН (1,3 мл) при температуре 0°С добавляли ШВН^ (121 мг, 3,25 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 48 ч. Прерывали реакцию, добавив воду при 0°С, и экстрагировали с помощью ЕГОАс (2х). Объединенные органические слои пропускали через разделительный сепаратор, концентрировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (элюировали смесью ЭСМ/МеОН от 100/0 до 95/5), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 12,04-12,30 (м, 1Н), 10,89 (шир.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 7,38-7,51 (м, 1Н), 6,99-7,21 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 4,99 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,36-4,57 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,42 (тд, 1=11,56, 5,68 Гц, 2Н), 2,77 (дд, 1=13,39, 6,82 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,11-2,23 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СдН20^О2 (М+Н)' 361,1651, найдено 361,1659.
Пример 146.
Пример 146-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [опимидазол-2-ил)-4-метокси-4-оксобутил)-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат и (±)-третбутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-метокси-4оксобутил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1-карбоксилат
Раствор трет-бутоксида калия (66,5 мг, 0,593 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) добавляли к раствору третбутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7метил-1Н-индол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[Д]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 145-А) (270 мг, 0,494 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и перемешивали в атмосфере азота при температуре -78°С. Через 15 мин при той же температуре добавляли к смеси эфир 18-краун-6 (68 мг, 0,257 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и перемешивание продолжали. Через 30 мин при той же температуре добавляли по каплям метилакрилат (71,6 мкл, 0,790 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ОСМ, пропускали через разделительный сепаратор, концентрировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (элюировали смесью гептан/АсОЕГ от 100/0 до 50/50), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 633,7 (М+Н).
Пример 146-В. (±)-Метил 4-(5-циано-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)бутаноат
К раствору (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол2-ил)-4-метокси-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-метокси-4-оксобутил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 146-А) (0,21 г, 0,332 ммоль) в ОСМ (3,32 мл) добавляли хлорид олова(1У) (3,32 мл, 3,32 ммоль) при температуре 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концен- 248 027113 трировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (элюировали смесью 0-50%
ЕЮАс:гептан), и получали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 403,4 (М+Н).
Пример 146-С. (±)-4-(5-Циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)бутановая кислота
(±)-Метил 4-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутаноат (пример 146-В) (40 мг, 0,099 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл), а затем добавляли 1Ν раствор №ЮН (248 мкл, 0,248 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали и затем сразу же очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-В), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 10,92 (шир.с, 1Н), 7,61-8,32 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 4,90 (дд, 1=8,59, 5,81 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,20-2,32 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20^О3 (М+Н)' 389,1605, найдено 389,1604.
Пример 147.
Пример 147-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил-3-оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-метокси2-метил-3-оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
ΟΝ
К трет-бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилату и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилату (пример 145-А) (850 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляли 1 М раствор ЬНМЭ8 в ТГФ (4,6 мл, 4,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляют метил 2-бромпропаноат (1,72 мл, 15,5 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NаΗСО3 (80 мл) и экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (Х-Тегга М8, колонка С18, 20 мл/мин), получая (±)-трет-бутил 4-(1 -(5-циано-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-2-ил)-3 -метокси-2-метил-3 оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил-3-оксопропил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат в виде одного диастереомера (диастереомер А, ΐΓ=16,9 мин) и (±)-третбутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил3-оксопропил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил-3-оксопропил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат в виде одного диастереомера (диастереомер В, ΐΓ=18,7 мин).
МС (Е81+) т/ζ 633,2 (М+Н).
Пример 147-В. (±)-Метил 3-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)-2-метилпропаноат (диастереомер А)
- 249 027113
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил-3-оксопропил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо к]имидазол-2-ил)-3 -метокси-2-метил-3 -оксопропил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1 карбоксилата в виде одного диастереомера (диастереомер А, (=16,9 мин из примера 147-А) в соответствии с методикой, приведенной в примере 142-С.
МС (Е81+) т/ζ 403,0 (М+Н).
Пример 147-С. (±)-Метил 3-(5-циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)-2-метилпропаноат (диастереомер В)
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-3-метокси-2-метил-3-оксопропил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо к]имидазол-2-ил)-3 -метокси-2-метил-3 -оксопропил)-5-метокси-7 -метил-1Н-индол-1 карбоксилата в виде одного диастереомера (диастереомер В, !г=18,7 мин из примера 147-А) в соответствии с методикой, приведенной в примере 142-С.
МС (Е81+) т/ζ 403,0 (М+Н).
Пример 147-Ό. (±)-3-(5-Циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2метилпропановая кислота (диастереомер А)
К (±)-метил 3-(5-циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2метилпропаноату (диастереомер А, пример 147-В) (45 мг, 0,11 ммоль) добавляли ЫОН (50 мг, 2,0 ммоль) в смеси МсОН/вода (3 мл: 0,8 мл) и реакционную смесь оставляли на ночь нагреваться при температуре 60°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и 1 М раствором НС1 (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и очищали методом РСС с обращенной фазой (АСЯ/вода), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЫ6) δ м.д. 10,63-10,91 (м, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,26 (шир.с, 1Н), 5,15 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,61-3,73 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6, 97 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20Я4О3 (М+Н)' 389,1605, найдено 389,1604.
Пример 147-Е. (±)-3-(5-Циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2метилпропановая кислота (диастереомер В)
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-метил 3-(5-циано-1Н-бензок]имидазол-2ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпропаноата (диастереомер В, пример 147-С), исполь- 250 027113 зуя ту же методику, что и методика, приведенная в примере 147-Ό.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,83 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,34, 1,26 Гц,
1Н), 7,13 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 5,30 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 3,84-3,92 (м, 1Н),
3,83 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 1,01 (д, 1=7,07 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20ЫЮ3 (М+Н)+ 389,1605, найдено 389,1606. Пример 147-Р. (±)-2-(3-Гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпропил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил (диастереомер В)
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-метил 3-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпропаноата (диастереомер В, пример 147-С), следуя той же методике, что и методика, приведенная в примере 145-Е.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,80-12,49 (м, 1Н), 10,83 (шир.с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,65-7,77 (м, 1Н), 7,39-7,51 (м, 1Н), 7,15 (шир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,45 (шир.с, 1Н), 4,84 (д, 1=10,15 Гц, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,60 (дд, 1=9,84, 4,22 Гц, 1Н), 3,40-3,51 (м, 1Н), 2,97-3,13 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 0,71 (д, 1=6,85 Гц, 3Н).
МС (Е81+) т/ζ 375,33 (М+Н).
Пример 148.
Пример 148-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)-3-метокси-3-оксопропил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К смеси трет-бутоксида калия (108 мг, 0,958 ммоль) в ТГФ (0,715 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота добавляли трет-бутил 4-((5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат (пример 144-А) (200 мг, 0,479 ммоль) в ТГФ (4,3 мл). Перемешивали в течение 15 мин и при той же температуре добавляли к смеси раствор эфира 18-краун-6 (12,66 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (1,430 мл) и перемешивали еще в течение 15 мин. Затем дегазировали раствор метилбромацетата (0,618 мл, 6,71 ммоль) в ТГФ (0,715 мл), добавляли его по каплям к реакционной смеси, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х), пропускали через разделительный сепаратор и концентрировали, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 490,32 (М+Н).
Пример 148-В. (±)-3-(5-Цианобензо[а]оксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропановая кислота
(±)-трет-Бутил 4-(1 -(5-цианобензо [а]оксазол-2-ил)-3 -метокси-3 -оксопропил)-5 -метокси-7 -метил-1Ниндол-1-карбоксилат (пример 148-А) (0,3 г, 0,613 ммоль) растворяли в ΜеΟН (6 мл), добавляли карбонат цезия (0,998 г, 3,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1Ν раствор НС1 до рН ~3. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ΟΕΜ, пропускали через разделительный сепаратор, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (НС-В), получая указанное в названии соединение.
- 251 027113
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 11,00 (шир.с, 1Н), 8,34 (т, 1=1,14 Гц, 1Н), 7,58-7,92 (м, 2Н), 7,22 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,22 (дд, 1=3,03, 1,89 Гц, 1Н), 5,39 (дд, 1=9,85, 4,67 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н),
3,57 (дд, 1=16,67, 9,98 Гц, 1Н), 2,74 (дд, 1=16,67, 4,67 Гц, 1Н), 2,44 (д, 1=0,63 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н17М3О4 (М+Н)' 376,1297, найдено 376,1290.
Пример 148-С.
а) (±)-Метил 3 -(5-цианобензо Щ|оксазол-2-ил)-3 -(5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)пропаноат
К раствору (±)-3-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропионовой кислоты (пример 148-В) (60 мг, 0,160 ммоль) в ЭСМ (639 мкл) последовательно добавляли МеОН (16,17 мкл, 0,400 ммоль), ОМАР (3,91 мг, 0,032 ммоль) и КСС (52,8 мг, 0,256 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ЭСМ, добавляли воду и пропускали через разделительный сепаратор. Органический слой концентрировали, получая сырой продукт, который очищали методом РСС (элюировали смесью гептан/АсОЕ( от 100/0 до 0/100), получая указанное в названии соединение.
(Е81+) т/ζ 390,4 (М+Н).
Ь) (+) и (-)-метил 3-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропаноат.
Расщепление энантиомеров метил 3-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)пропаноата осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СЫга1рак® АО-Н и 25% МеОН + 0,2% ΝΚ-ОН в СО2 и получали (+)- или (-)-метил 3-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропаноат (1,=3,8 мин) и (-)- или (+)-метил 3-(5цианобензо [ά]оксазол-2-ил)-3 -(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропаноат (1,=4,8 мин).
Пример 148-Ό. (+)-3-(5-ЦианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропановая кислота
К (+)- или (-)-метил 3-(5-цианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаноату (1,=3,8 мин) (74 мг, 0,190 ммоль) в ТГФ (475 мкл) и воде (475 мкл) добавляли №ОН (950 мкл, 0,950 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь сразу же очищали методом препаративной НРЬС (НС-В), получая указанное в названии соединение.
Спектр 'Н ЯМР такой же, как в примере 148-В. Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н17К3О4 (М+Н)+ 376,1297, найдено 376,1290.
Пример 148-Е. (-)-3-(5-ЦианобензоВДоксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропановая кислота
Указанное в названии соединение синтезировали из (-)- или (+)-метил 3-(5-цианобензоВДоксазол-2ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропаноата (1,-=4,8 мин), как указано в пример 148-Ό.
Спектр 'Н ЯМР такой же, как в примере 148-В. Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С21Н17К3О4 (М+Н)+ 376,1297, найдено 376,1290.
- 252 027113
Пример 149.
Пример 149-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-этокси-4-оксобутил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
Раствор трет-бутил 4-((5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 144-А) (189 мг, 0,453 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) добавляли к раствору трет-бутоксида калия (50,8 мг, 0,453 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре добавляли к смеси раствор эфира 18-краун-6 (11,97 мг, 0,045 ммоль) в ТГФ (566 мкл) и реакционную смесь затем перемешивали еще в течение 15 мин. В этот момент добавляли по каплям этилакрилат (61,5 мкл, 0,679 ммоль) в ТГФ (566 мкл). По истечении 25 мин реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагировали с помощью Е!ОАс (2х), пропускали через разделительный сепаратор, концентрировали и очищали методом РСС (элюировали смесью гептан/АсОЕ! от 100/0 до 70/30), получая указанное в названии соединение.
МС (Β8Ι+) т/ζ 418,4 (М+Н - Вос).
Пример 149-В.
а) (±)-Этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутаноат
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[й]оксазол-2ил)-4-этокси-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 149-А), как описано в примере 35-Р.
МС (Β8Ι+) т/ζ 418,4 (М+Н).
Ь) (+) и (-)-Этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутаноат.
Расщепление энантиомеров этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол4-ил)бутаноата осуществляли методом хиральной 8РС с использованием колонки СШКАЬРАК® АО-Н и 40% МеОН в СО2, получая (+)- или (-)-этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н индол-4-ил)бутаноат (!г=3,5 мин) и (-)- или (+)-этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)бутаноат (!г=5,5 мин).
Пример 149-С. (+)-4-(5-Цианобензо[й]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота
Указанное в названии соединение синтезировали из (+)- или (-)-этил 4-(5-цианобензо[й]оксазол-2ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутаноата (!г=3,5 мин), как описано в примере 148-В.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,01 (шир.с, 1Н), 8,37 (т, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,01 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,18 (дд, 1=3,03, 1,77 Гц, 1Н), 4,79-5,10 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,23-2,38 (м, 2Н), 2,11-2,22 (м, 1Н).
- 253 027113
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н!9^О4 (М+Н)' 390,1454, найдено 390,1438.
Пример 149-Ό. (-)-4-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота
Указанное в названии соединение синтезировали из (-)- или (+)-этил 4-(5-цианобензо[Д]оксазол-2ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутаноата (Гг=5,5 мин), как описано в примере 148-В.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 11,01 (шир.с, 1Н), 8,24-8,45 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=1,01 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,18 (дд, 1=2,91, 1,89 Гц, 1Н), 4,88-5,07 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,23-2,38 (м, 2Н), 2,11-2,22 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н!9^О4 (М+Н)' 390,1454, найдено 390,1438.
Пример 150.
Пример 150-А (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-((5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата (пример 144-А) (277 мг, 0,664 ммоль) в ТГФ (3,3 мл) при температуре -78°С добавляли Ме1 (0,050 мл, 0,796 ммоль). Затем при той же температуре добавляли ЬНМО§ (0,730 мл, 0,730 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение одного часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию прерывали при температуре -78°С насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли водой и с помощью ОСМ, пропускали через разделительный сепаратор, концентрировали и очищали методом РСС (колонка 12 г): гептан/АсОЕГ от 100/0 до 50/50, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 432,4 (М+Н).
Пример 150-В. (±)-трет-Бутил 4-(2-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)-5-метокси-5-оксопентан-2-ил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К смеси трет-бутоксида калия (15,60 мг, 0,139 ммоль) в ТГФ (329 мкл) при температуре -78°С в атмосфере азота добавляли (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[Д]оксазол-2-ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1-карбоксилат (пример 150-А) (50 мг, 0,116 ммоль) в ТГФ (659 мкл). После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси при той же температуре в атмосфере азота добавляли дегазированный раствор эфира 18-краун-6 (3,06 мг, 0,012 ммоль) в ТГФ (412 мкл) и перемешивали еще в течение 5 мин. Раствор метилакрилата (210 мкл, 2,318 ммоль) в ТГФ (329 мкл) дегазировали и при перемешивании при той же температуре добавляли по каплям в течение 30 мин к полученной смеси. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью ОСМ и воды, пропускали через делительный сепаратор и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 254 027113
МС (Е81+) т/ζ 518,5 (М+Н).
Пример 150-С. (±)-4-(5-Цианобензо[б]оксазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пентановая кислота
Смесь (±)-трет-бутил 4-(2-(5-цианобензо[б]оксазол-2-ил)-5-метокси-5-оксопентан-2-ил)-5-метокси7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 150-В) (83 мг, 0,160 ммоль) и карбоната цезия (261 мг, 0,802 ммоль) в МеОН (1,6 мл) нагревали до температуры 60°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, затем МеОН удаляли в вакууме. Остаток разбавляли, добавив АсОЕ! и воду. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью АсОЕ!. Объединенные органические слои пропускали через разделительный сепаратор и очищали методом препаративной ВЭЖХ (НС-В), получая указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 8,32 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,66-7,89 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,38 (дд, 1=3,03, 1,77 Гц, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,58-2,65 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,15 (дд, 1=9,73, 6,69 Гц, 2Н), 1,91 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н2^3О4 (М+Н)' 404,1610, найдено 404,1607.
Пример 151.
Пример 151-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-4-метокси-3-метил-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-метокси3 -метил-4-оксобутил) -5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К (±)трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4метокси-4-оксобутил)-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-1 -карбоксилату и (±)-трет-бутил 4-(1 -(6-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-метокси-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил1Н-индол-1-карбоксилату (пример 146-А) (100 мг, 0,158 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре -78°С добавляли Ь-ЭА (2,0 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол, 0,1 мл, 0,205 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционной смеси давали нагреться до 0°С. Добавляли метилиодид (34 мг, 0,266 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию прерывали насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали реакционную смесь этилацетатом, сушили и концентрировали, а затем абсорбировали на силикагель для очистки методом РСС (20-30% Е!ОАс:гексан), получая смесь указанных в названии соединений в виде смеси диастереомеров.
МС (Е81+) т/ζ 647,2 (М+Н).
Пример 151-В. (±)-Метил 4-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)-2-метилбутаноат
- 255 027113
Указанное в названии соединение (в виде смеси диастереомеров) синтезировали, взяв в качестве исходных соединений (±)-трет-бутил 4-(1-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1НбензоВДимидазол-2-ил)-4-метокси-3-метил-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 4-(1-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-4-метокси3-метил-4-оксобутил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 151-А), в соответствии с методикой, приведенной в примере 142-С.
МС (Ε3Ι+) т/ζ 417,4 (М+Н).
Пример 151-С. (±)-2-(4-Г идрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-3 -метилбутил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору (±)-метил 4-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)2-метилбутаноата (пример 151-В) (95 мг, 0,228 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли боргидрид натрия (220 мг, 6,7 ммоль) и нагревали до температуры 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали методом РСС с обращенной фазой (колонка С18 §ο1ά, 10-70% АСКвода), получая указанное в названии соединение в виде смеси диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 10,89 (шир.с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=2,75 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,14 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 1=10,39, 4,89 Гц, 1Н), 3,703,81 (м, 3Н), 3,17-3,23 (м, 1Н), 3,09-3,16 (м, 1Н), 2,45 (д, 1=0,61 Гц, 3Н), 2,38 (ддд, 1=13,57, 10,39, 3,67 Гц, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 1,21-1,33 (м, 2Н), 0,95 (д, 1=6,60 Гц, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С23Н24Ы4О2 (М+Н)' 389,1975, найдено 389,1978.
Пример 152. (±)-2-(1-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил
К раствору этил 1Н-тетразол-5-карбоксилата (2 г, 14,07 ммоль) в ДМФА (100 мл) при температуре 0°С добавляли ЫаН (0,563 г, 14,07 ммоль) и ЗΕМСI (2,496 мл, 14,07 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на ночь. Реакцию прерывали водным раствором ΝΉ4Ο, экстрагировали с помощью ΕΐΟАс, сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали, получая остаток. К раствору №-1ВН.-| (0,800 г, 21,15 ммоль) в смеси ТГФ (70,5 мл)/ВΐΟН (35,2 мл) добавляли СаС12 (1,76 г, 15,86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли полученный ранее остаток (2,88 г, 10,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию прерывали насыщенным водным раствором раствор ΝΉ4Ο, экстрагировали с помощью ΕΐΟАс, сушили над №2ЗО4 и упаривали. К полученному остатку (300 мг, 1,302 ммоль) в ОСМ (10 мл) при температуре 0°С добавляли М§С1 (0,203 мл, 2,60 ммоль), а затем Εΐ3Ν (0,722 мл, 5,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию прерывали насыщенным раствором соли и экстрагировали с помощью ΕΐΟАс. Сырой продукт сушили, отфильтровывали и упаривали. Его растворяли в ацетоне (образовывалась суспензия), а затем при комнатной температуре добавляли ΝαΙ (293 мг, 1,954 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию прерывали насыщенным раствором соли, экстрагировали с помощью ΕΐΟАс, сушили над №2ЗО4 и упаривали, получая неочищенный остаток. Раствор трет-бутил 4-((5-циано-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилата и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-2ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 145-А) (200 мг, 0,366 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) добавляли к смеси трет-бутоксида калия (82 мг, 0,732 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) в атмосфере азота при температуре -78°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор эфира 18-краун-6 (9,67 мг, 0,037 ммоль) в ТГФ (1,8 мл). Затем дегазировали и добавляли по каплям раствор полученного ранее остатка (373 мг, 1,097 ммоль) в ТГФ (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч,
- 256 027113 давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли с помощью Е!ОАс; слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. К сырому продукту (400 мг, 0,527 ммоль) добавляли НС1 (1,25 М раствор в МеОН, 8,5 мл, 10,54 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 60°С. Через 4 ч добавляли дополнительное количество НС1 в МеОН (8,5 мл, 10,54 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс, выливали в воду и экстрагировали с помощью Е!ОАс, а затем экстрагировали смесью ЭСМЛ-РгОН (4:1). Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (НС-В).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,93 (шир.с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,42-7,51 (м, 1Н), 7,15 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,02 (дд, 1=2,97, 1,83 Гц, 1Н), 5,48 (т, 1=7,52 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 1=15,03, 7,45 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=14,97, 7,64 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для СцН^ЫЮ (М+Н)' 399,1682, найдено 399,1667.
Пример 153. (±)-2-(1-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(2Н-тетразол-5ил)этил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 4-((5-цианобензо[й]оксазол-2ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 144-А), следуя той же методике, что и методика, приведенная в примере 152. Однако для удаления защитной группы Вос использовали методику, которая использована в примере 142-С, а для удаления защитной группы 8ЕМ использовали методику, которая использована в примере 135-С.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,03 (шир.с, 1Н), 8,34 (т, 1=1,14 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=1,26 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=2,91 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,21 (дд, 1=3,03, 2,02 Гц, 1Н), 5,55 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=15,28, 7,71 Гц, 1Н), 3,55-3,67 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н).
МС (Β8Ι+) т/ζ 400,2 (М+Н).
МС (Β8Ι+) т/ζ 400,2 (М+Н).
Пример 154. (±)-2-(2-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2ил)бензо[й]оксазол-5-карбонитрил
Указанное в названии соединение синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(1-(5-цианобензо[й]оксазол-2ил)этил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилата (пример 150-А), используя ту же синтетическую методику, что и методика, приведенная в примере 153.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,99 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,63-7,92 (м, 2Н), 7,22 (т, 1=2,84 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,13 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=14,15 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1=14,15 Гц, 1Н), 3,29-3,30 (м, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
МС (Β8Ι+) т/ζ 414,2 (М+Н).
МС (Β8Ι+) т/ζ 414,2 (М+Н).
Пример 155.
Пример 155-А. 2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)ацетонитрил
К суспензии ΚΟίΒιι (6,98 г, 62,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) при температуре -78°С добавляли ТО8МЮ (8,10 г, 41,5 ммоль) в ТГФ (50,0 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 15 мин. Затем к смеси при температуре -78°С добавляли раствор трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н- 257 027113 индол-1-карбоксилата (пример 19-Ό) (6 г, 20,74 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем добавляли метанол (10 мл) и реакционную смесь удаляли из бани с сухим льдом. Через 30 мин реакционную смесь помещали на 30 мин на водяную баню с температурой 40°С. После этого реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и прерывали реакцию насыщенным раствором хлорида аммония, а затем разбавляли водой и с помощью ЕЮАс. Слои разделяли и органический слой сушили, концентрировали и абсорбировали на силикагель для очистки методом РСС (элюировали 0-50% ЕЮАс:гептан) и получа элюировали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 201,2 (М+Н).
Пример 155-В. трет-Бутил 4-(цианометил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К 2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)ацетонитрила (пример 155-А) (3,8 г, 18,98 ммоль) в СН3СЫ (95 мл) добавля элюировали ВосЮ (4,85 мл, 20,88 ммоль) и ΌΜΛΡ (0,116 г, 0,949 ммоль) и реакционную смесь перемешивали элюировали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (0-50% ЕЮАс:гептан), и получа элюировали указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 299,3 (М-Н).
Пример 155-С. (±)-трет-Бутил 4-(1-циано-2-метокси-2-оксоэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
Указанное в названии соединение синтезировали из трет-бутил 4-(цианометил)-5-метокси-7-метил1Н-индол-1-карбоксилата (пример 155-В), используя ту же самую методику, что и методика, приведенная в примере 148-А, взяв метилхлорформиат вместо метилбромацетата.
МС (Е81+) т/ζ 359,4 (М+Н).
Пример 155-Ό. (±)-трет-Бутил 4-(2-циано-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5-метокси-7-метил-1Ниндол-1 -карбоксилат
(±)-трет-Бутил 4-(1-циано-2-метокси-2-оксоэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 155-С) (1,1 г, 3,07 ммоль) растворяли в ацетоне (6,14 мл), добавляли иодметан (0,576 мл, 9,21 ммоль), а затем добавляли карбонат калия (0,636 г, 4,60 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли с помощью Όί','Μ. Слои разделяли и органический слой сушили и концентрировали, получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 373,4 (М+Н).
Пример 155-Е. (±)-2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2цианопропановая кислота
(±)-трет-Бутил 4-(2-циано-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат (пример 155-Ό), (0,35 г, 0,940 ммоль) растворяли в ЕЮН (4,70 мл), охлаждали до 0°С, до- 258 027113 бавляли 10%-ный раствор КОН (2,64 мл, 4,70 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Далее реакционную смесь помещали на баню со льдом и прерывали реакцию 1Я раствором НС1 (4,70 мл, 4,70 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и этилацетатный слой отделяли, сушили над Яа28О4 и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое сразу же использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 359,4 (М+Н).
Пример 155-Р. (±)-2-(5-Бром-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пропаннитрил
К (±)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-цианопропановой кислоте (пример 155-Е) (1,4 г, 3,91 ммоль) в ОСМ (39,1 мл) при температуре 0°С добавляли О1РЕА (2,05 мл, 11,72 ммоль), а затем НВТИ (1,926 г, 5,08 ммоль) и 4-бромбензол-1,2-диамин (1,096 г, 5,86 ммоль) при 0°С и перемешивали на бане со льдом в течение 20 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой, слои разделяли, органический слой сушили над Яа28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (7 мл) и нагревали при температуре 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и прерывали реакцию с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, разбавляли водой и добавляли Е!ОАс. Слои разделяли, органический слой отделяли, сушили над Яа28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом РСС (0-50% Е!ОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 409,3; 411,3 (М+Н).
Пример 155-0. (±)-2-(5-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2-(5метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаннитрил и (±)-2-(6-бром-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаннитрил
К (±)-2-(5-бром-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропаннитрилу (пример 155-Р) (0,32 г, 0,782 ммоль) в ТГФ (7,82 мл) добавляли ЯаН (0,078 г, 1,955 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. При 0°С добавляли 8ЕМС1 (0,319 мл, 1,798 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. В этот момент добавляли дополнительное количество ЯаН (0,078 г, 1,955 ммоль), а затем добавляли 8ЕМС1 (0,319 мл, 1,798 ммоль) при 0°С. Баню со льдом удаляли, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию прерывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли реакционную смесь с помощью Е!ОАс и слои разделяли. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, абсорбировали на силикагель для очистки методом РСС (элюировали смесью 0-30% Е1ОАс:гептан) и получали смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 669,7; 671,6 (М+Н).
Пример 155-Н. (±)-2-(5-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-2-ил)-2-(5метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаналь и (±)-2-(6-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо Иимидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1 -((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаналь
- 259 027113
К (±)-2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаннитрилу и (±)-2-(6-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1-((2триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаннитрилу (пример 155-0), (0,41 г, 0,612 ммоль) в ОСМ (6,12 мл) при температуре -78°С по каплям в течение 1 мин добавляли □(ВАЕ-Н (1 М раствор в ОСМ, 0,918 мл, 0,918 ммоль) и перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Реакцию прерывали при температуре -78°С с помощью МеОН (0,248 мл, 6,12 ммоль). Баню с сухим льдом заменяли на баню со льдом и реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором смешанного тартрата калия и натрия (6 мл), водой (6 мл), добавляли ОСМ (6 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью ОСМ. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали методом РСС (0-30% ЕГОАс:гептан), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 673,7; 675,6 (М+Н).
Пример 155-1. (±)-Метил 4-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат и (±)-метил 4-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат
К (±)-2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаналю и (±)-2-(6-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пропаналю (пример 155-Н) (0,42 г, 0,624 ммоль) в толуоле (6,24 мл) добавляли метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (2,08 г, 6,24 ммоль) и смесь нагревали при температуре 107°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (0-40% ЕГОАс:гептан), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 728,7; 730,7 (М+Н).
Пример 155-1. (±)-Метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат и (±)-метил 4-(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат
К (±)-метил 4-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-(5метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноату и (±)-метил 4-(6бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[Д]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноату (пример 155-1) (0,21 г, 0,288 ммоль) в ДМФА (2,88 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,033 г, 0,029 ммоль) и дицианоцинк (0,034 г, 0,288 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 145°С в течение 30 мин. Затем
- 260 027113 реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, абсорбировали на силикагель, с целью очистки методом РСС (0-30% Е!ОАс: гептан), получая смесь указанных в названии соединений, которую сразу же использовали на следующей стадии.
МС (Е81+) т/ζ 675,8 (М+Н).
Пример 155-К. (±)-Метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пентаноат и (±)-метил 4(6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пентаноат
(±)-Метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат и (±)-метил 4-(6циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пент-2-еноат (пример 155-1) (13 мг, 0,019 ммоль) растворяли в МеОН (193 мкл) и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (3 мг, 0,079 ммоль) и №С12 (4 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 2,5 ч. Затем добавляли дополнительные количества №С12 (4 мг, 0,031 ммоль) и боргидрида натрия (3 мг, 0,079 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока реакционная смесь не приобретала коричневый/черный цвет. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли с помощью Е!ОАс. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и абсорбировали на силикагель, для очистки методом РСС (0-50% Е!ОАс: гептан), и получали смесь указанных в названии соединений, которую сразу же использовали на следующей стадии.
МС (Е81+) т/ζ 677,8 (М+Н).
Пример 155-Ь. (±)-Метил 4-(5-циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пентаноат
(±)-Метил 4-(5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5метокси-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пентаноат и (+)-метил 4-(6-циано1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)пентаноат (пример 155-К) (28 мг, 0,041 ммоль) растворяли в МеОН (700 мкл), а затем добавляли 1,25 М раствор НС1 в МеОН (0,662 мл, 0,827 ммоль) и нагревали до 65°С. Через 30 мин добавляли дополнительное количество 1,25 М раствора НС1 в МеОН (0,993 мл, 1,241 ммоль) вместе с МеОН (700 мкл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 17 ч. В этот момент добавляли дополнительное количество 1,25 М раствора НС1 в МеОН (1,5 мл, 1,875 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч, а после добавления дополнительного количества 1,25 М раствора НС1 в МеОН (1,5 мл, 1,875 ммоль) температуру повышали до 85°С и реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 ч. В этот момент добавляли дополнительное количество 1,25 М раствора НС1 в МеОН (3 мл, 3,75 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 90°С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и прерывали реакцию, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия до значения рН 7, а затем смесь разбавляли с помощью Е!ОАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный остаток абсорбировали на силикагель для очистки методом РСС (0-60% Е!ОАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 417,18 (М+Н).
Пример 155-М. (±)-4-(5-Циано-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пентановая кислота
- 261 027113
(±)-Метил 4-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пентаноат (пример 155-Ь) (8,5 мг, 0,020 ммоль) растворяли в МеОН (300 мкл), а затем добавляли 10%-ный водный раствор КОН (70 мкл, 0,125 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь сразу же очищали методом препаративной ВЭЖХ (НС-В), получая указанное в названии соединение.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 10,87 (шир.с, 1Н), 7,92 (шир.с), 7,53 (шир.с), 7,42-7,49 (м), 7,09 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,62 (шир.с, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 2,55-2,64 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 1,88 (с, 3Н).
МС (Е81+) т/ζ 403,3 (М+Н).
Пример 156.
Пример 156-А. (±)-трет-Бутил 4-(1-цианоэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
трет-Бутил 4-(цианометил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 155-В) (1,2 г, 4,00 ммоль) растворяли в ТГФ (40,0 мл), а затем при температуре -78°С добавляли Ме1 (0,300 мл, 4,79 ммоль). Добавляли бис(триметилсилил)амид (4,39 мл, 4,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем прерывали реакцию при -78°С с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляли водой и с помощью ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой сушили над №-ь8О+ концентрировали и очищали методом РСС (0-50% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 313,5 (М-Н).
Пример 156-В. (±)-трет-Бутил 4-(2-цианопент-4-ен-2-ил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К (±)-трет-бутил 4-(1-цианоэтил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилату (пример 156-А) (0,82 г, 2,61 ммоль) в ТГФ (13,04 мл) при температуре -78°С добавляли ЫНМЭ8 (1 М раствор в гексане,
3,13 мл, 3,13 ммоль) и перемешивали в течение 7 мин. Затем добавляли бромистый аллил (0,563 мл, 6,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Прерывали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли с помощью ЭСМ. Слои разделяли, органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали, получая масло, которое абсорбировали на силикагель и очищали методом РСС (0-30% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 355,4 (М+Н).
Пример 156-С. (±)-трет-Бутил 5-метокси-7-метил-4-(2-метил-1-оксопенг-4-ен-2-ил)-1Η-индол-1карбоксилат
К (±)-трет-бутил 4-(2-цианопент-4-ен-2-ил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилату (пример 156-В) (0,92 г, 2,60 ммоль) в ЭСМ (26,0 мл) при температуре -78°С добавляли О1ВАЬ-Н (2,98 мл, 2,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. В этот момент прерывали реакцию с помощью МеОН (1,5 мл), а затем добавляли насыщенный водный раствор смешанного тартрата калия и натрия (5 мл). Далее смесь разбавляли насыщенным раствором соли и ЭСМ. Слои разделяли, и водный
- 262 027113 слой экстрагировали с помощью ОСМ (2х). Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали и абсорбировали на силикагель, с целью очистки методом РСС (0-30% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 358,3 (М+Н).
Пример 156-Ό. (±)-2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпент-4еновая кислота
К (±) трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2-метил-1-оксопент-4-ен-2-ил)-1Н-индол-1-карбоксилату (пример 156-С) (2 г, 5,60 ммоль) в трет-бутаноле (37,3 мл) и воде (18,65 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (5,93 мл, 56,0 ммоль), дигидрофосфат натрия (2,69 г, 22,38 ммоль), а затем хлорит натрия (2,53 г, 22,38 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь перемешиваться при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и водой. Слои разделяли, а водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 374,3 (М+Н).
Пример 156-Е. (±)-трет-Бутил 4-(1-((2-амино-5-цианофенил)амино)-2-метил-1-оксопент-4-ен-2-ил)5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
К (±)-2-( 1 -(трет-бутоксикарбонил)-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпент-4-еновой кислоте (пример 156-Ό) (0,76 г, 2,035 ммоль) в ОСМ (20,35 мл) добавляли ДМФА (7,88 мкл, 0,102 ммоль), а затем оксалилхлорид (0,356 мл, 4,07 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли к смеси 3,4-диаминобензонитрила (0,48 г, 3,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) и пиридине (0,494 мл, 6,11 ммоль) при температуре 0°С. Через 10 мин начинали перемешивать реакционную смесь при комнатной температуре. По истечении 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры 55°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, а сырой продукт абсорбировали на силикагель, с целью очистки методом РСС (0-50% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 489,5 (М+Н).
Пример 156-Р. (±)-2-(2-(5-Метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил
(±)-трет-Бутил 4-(1 -((2-амино-5 -цианофенил)амино)-2-метил-1-оксопент-4-ен-2-ил)-5 -метокси-7 метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 156-Е) (0,36 г, 0,737 ммоль) растворяли в толуоле (2,76 мл) и диоксане (0,921 мл). Затем добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,042 г, 0,221 ммоль) и смесь нагревали при температуре 135°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,030 г) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. Затем добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,025 г) и реакционную смесь нагревали еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и абсорбировали на силикагель, с целью очистки методом РСС (0-50% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение, которое сразу использовали на следующей стадии.
МС (Е81+) т/ζ 371,4 (М+Н).
Пример 156-С. (±)-2-(2-(5-Метокси-7-метилиндолин-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил
- 263 027113
К раствору (±)-2-(2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрила (пример 156-Р) (150 мг, 0,405 ммоль) в уксусной кислоте (2,025 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (38,2 мг, 0,607 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь помещали на баню со льдом и прерывали реакцию с помощью №ОН (17,61 мл, 35,2 ммоль) и разбавляли с помощью ЭСМ. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали, абсорбировали на силикагель и очищали методом РСС (0100% ЕЮАс:гептан), получая указанное в названии соединение.
МС (Е81+) т/ζ 373,3 (М+Н).
Пример 156-Н. (±)-трет-Бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4ил)пент-4-ен-2-ил)-5-циано-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 2-(2-(1-(третбутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-6-циано-1Н-бензоВДимидазол-1карбоксилат
К (±)-2-(2-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрилу (пример 156-С) (77 мг, 0,207 ммоль) в 0Ή30’Ν (689 мкл) добавляли Вос-ангидрид (120 мкл, 0,517 ммоль) и ОМАР (2,53 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, абсорбировали на силикагель и очищали методом РСС (0-50% ЕЮАс:гептан), получая смесь указанных в названии соединений.
МС (Е81+) т/ζ 573,3 (М+Н).
Пример 156-1. (±)-трет-Бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)-4оксобутан-2-ил)-5-циано-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 2-(2-(1-(третбутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)-4-оксобутан-2-ил)-6-циано-1Н-бензоВДимидазол-1карбоксилат
(±)-трет-Бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-5циано-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7метилиндолин-4-ил)пент-4-ен-2-ил)-6-циано-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (пример 156-Н) (бб мг, 0,115 ммоль) растворяли в диоксане (864 мкл) и воде (288 мкл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 2,6лутидин (26,8 мкл, 0,230 ммоль), а затем добавляли тетраоксид осмия (28,9 мкл, 2,305) и периодат натрия (99 мг, 0,461 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч прерывали реакцию, добавив воду, насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и разбавляли с помощью ЭСМ. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая смесь указанных в названии соединений, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е81+) т/ζ 575,6 (М+Н).
Пример 156-1. (±)-3 -(1 -(трет-Бутоксикарбонил)-5-циано-1Н-бензо ВДимидазол-2-ил)-3 -(1 -(трет- 264 027113 бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)бутановая кислота и (±)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-6-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)бутановая кислота
Смесь указанных в названии соединений синтезируют, взяв в качестве исходных соединений (±)трет-бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)-4-оксобутан-2-ил)-5-циано1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 2-(2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-7метилиндолин-4-ил)-4-оксобутан-2-ил)-6-циано-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (пример 156-1), как указано в примере 156-Ό.
МС (Е81+) т/ζ 591,4 (М+Н).
Пример 156-К. (±)-Метил 3-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метилиндолин-4ил)бутаноат
К (±)-3 -(1 -(трет-бутоксикарбонил)-5-циано-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3 -(1 -(третбутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)бутановой кислоте и (±)-3-(1-(третбутоксикарбонил)-5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-6-циано-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)бутановой кислоте (пример 156-1) (115 мг, 0,195 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли НС1 (4 М раствор в диоксане, 973 мкл, 3,89 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, прерывали реакцию гидроксидом аммония (505 мкл, 3,89 ммоль) и затем разбавляли с помощью БСМ. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в названии соединение, которое без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.
МС (Е81+) т/ζ 405,3 (М+Н).
Пример 156-Ь. (±)-3-(5-Циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил) бутановой кислоты
(±)-Метил 3-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)бутановую кислоту (пример 156-К) (25 мг, 0,062 ммоль) растворяли в ТГФ (0,371 мл), воде (0,124 мл) и МеОН (0,124 мл). Затем добавляли ЫОН (13 мг, 0,304 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли ИаОН (1 мл, 2,000 ммоль), МеОН (1 мл) и ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 ч. Далее реакционную смесь концентрировали и разбавляли ЕЮАс и водой. Слои разделяли, доводили рН водного слоя до величины 1 и сразу же очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (НС-А), выделяя указанное в названии соединение.
!Н ЯМР (ТРА соль, 400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,01 (шир.с, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,68 (кв., 1=7,66 Гц, 2Н), 7,22 (шир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 3,55 (д, 1=15,16 Гц, 1Н), 3,43 (с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,99-2,15 (м, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С22Н20И4О3 (М+Н)' 389,1614, найдено 389,1609.
Пример 157. (±)-5-(5-Циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)пентановая кислота
- 265 027113
трет-Бутил 4-((5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-((6-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (пример 145-А) (510 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре -78°С и затем добавляли ЬИА (2,0 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол, 0,47 мл, 0,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли метил 4-иодобутаноат (0,5 мл, 3,7 ммоль), баню с сухим льдом убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия. Слои разделяли, органический слой сушили над №28О4, концентрировали, абсорбировали на силикагель и очищали методом РСС (0-20% ΕΐОАс:гексан). Из полученного в итоге соединения удаляли защитные группы 8ΕΜ и Вое, используя условия, приведенные в примере 142-С. Полученный остаток (170 мг, 0,408 ммоль) растворяли в ΜеОΗ (5 мл), добавляли карбонат калия (180 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь оставляли на ночь нагреваться при температуре 65°С.
Затем смесь выливали в воду (50 мл) и доводили рН до ~1 с помощью 3 М раствора НС1. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над №28О4 и очищали методом РСС с обращенной фазой (0-50%) (АС№вода), получая указанное в названии соединение.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,04-12,24 (м, 1Н), 11,86-12,03 (м, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 7,93-8,22 (м, 1Н), 7,63-7,83 (м, 1Н), 7,36-7,52 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=2,81 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,05 (шир.с, 1Н), 4,87 (дд, 1=9,41, 5,62 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,03-2,30 (м, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,301,46 (м, 1Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для Сг^гг^О (М+Н)' 403,1770, найдено 403,1758.
Пример 158. (±)-3-(5-Цианобензо[а]оксазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2диметилпропановая кислота
К раствору (±)-трет-бутил 4-((5-цианобензо[а]оксазол-2-ил)(гидрокси)метил)-5-метокси-7-метил1Н-индол-1-карбоксилат (пример 125-А) (133 мг, 0,31 ммоль) в ΩΟ’Μ (10 мл) при температуре 0°С добавляли ИС14 (1 М в ЭСМ, 1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1-ил)окси)триметилсилан (0,36 г, 2 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, а затем выливали в водный раствор NаΗСО3. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), органические слои объединяли, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали, получая остаток. Полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и обрабатывали ионообменной смолой Иотех (200% мас./мас.) (дважды промывали водой). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при температуре 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и сразу же подвергали очистке методом РСС 1-5% ^сОНИСМ), получая указанное в названии соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 8,05 (шир.с, 1Н), 7,46-7,61 (м, 1Н), 7,23 (т, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,31-6,51 (м, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С2Щ2ЩЮ4(М+Н)' 404,1602, найдено 404,1595.
Соединения по настоящему изобретению активны при ингибировании фактора В. Данные в табл. 1 получали из анализов, приведенных в БИологическом примере 1.
- 266 027113
Таблица 1
Номер примера 1С50 (НМ) Номер примера 1С50 (нМ)
3-В а) 2е соединение 2700 17-В Ь) (+) 6860
З-В Ь) (+) 820 17-В Ь) (-) 1330
3-В Ь) (-) 250 18-0 (+) 1240
4 570 18-0 (-) 150
5-Е Ь) (+) 420 20-С 60
5-Е Ь) (-) 40 20-0 80
6-В Ь) ( + ) 140 20-Е 670
6-В Ь) (-) 110 20-Г 5570
7 4240 20-С 120
8-В Ь) (+) 10 20-Н 4370
8-В Ь) (-) 900 21-В 3140
10-С 1360 22 1140
11-С Ь) (+Е = 3 мин) 90 23 2650
11-С Ь) = 4,2 мин) 1020 24-В Ь) (+) 370
12-В Ь) (1г = 3,5 мин) 13750 24-В Ь) (-) 90
12-В Ь) 1, = 6,1 мин) 600 24-С Ь) (+) 6050
13-Е Ь) (+) 250 24-С Ь) (-) 600
13-Е Ь) (-) 1410 24-0 Ь) (-) 490
14-ϋ Ь) (+) 8410 24-0 Ь) (+) 1980
14-0 Ь) (-) 270 24-Е 1110
15-ϋ Ь) (+) 32680 25-В 810
15-ϋ Ь) (-) 680 26-С Ь) (-) 80
16-В Ь) (+) 4740 26-С Ь) (+) 50
16-Б Ь) (-) 180 26-0 Ь) (-) 440
26-ϋ Ь) (+) 360 33-С Ь) (+, = 3 мин) 4 90
26-Е Ь) (-) 170 33-С Ь) (+, = 5,1 мин) 5380
26-Е Ь) (+) 170 33-ϋ 310
26-Г Ь) (-) 380 34—В Ь) (-) 10
26-Г Ь) (+) 230 34—В Ь) (+) 50
26-С Ь) (-) 4380 35-В а) 70
26-С Ь) (+) 4 95 0 35-С (-) 40
27-В Ь) (-) 3 35-С (+) 4870
27-В Ь) (+) 60 36-Е Ь) (-) 40
27-С 90 36-Е Ь) (+) 50
27-ϋ 20 37 30
- 267 027113
38—В Ъ) (+) 140
38-В Ь) (-) 8
38-С 4 90
39-С Ь) (6Е = 24,1 мин) 8
39-С Ь) (6Е = 30,6 мин) 190
40 50
41-В Ь) (-) 9
41-В Ь) (+) 190
42-ϋ Ь) (-) 5
42-6 Ь) (+) 130
43-С 1180
44-С 870
45 1040
67-С Ь) (+) 8770
67-С Ь) (-) 6750
67-ϋ Ь) (+) 3220
67-ϋ Ь) (-) 60
67-Е Ь) (+) 2080
67-Е Ь) (-) 1180
67-Е 2000
67-С Ь) (+) 2980
67-С Ь) (-) 570
67-Н 1930
68—В 200
69 3630
70-ϋ Ь) (+) 950
70-ϋ Ь) (-) 480
71 Ь) (+) 4550
71 Ь) (-) 4590
- 268 -

Claims (269)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, или соль, или его таутомер в соответствии с формулой (I) у
    где обозначает одинарную или двойную связь;
    X обозначает Ν;
    Υ обозначает ЖН);
    в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода или К4;
    К1 обозначает атом галогена, гидроксил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6алкокси, галоген-С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1С6-алкокси-С1 -С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1 -С6-алкокси, галоген-С -С6-алкокси, 8(О)РС3 -С6-алкил, СΗ2NΗС(О)С1-С4-алкил или ОСЩС(О)К7;
    р равно 0, 1 или 2;
    К2 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил или атом галогена;
    К3 обозначает атом водорода, атом галогена, циано, С1-С4-алкил, галогено-С1-С4-алкил, СН2С(О)К7, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий в цикле 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О или 8, где фенил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 С1-С4-алкильными группами и где алкил и галогеноалкил необязательно замещены 1 гидроксигруппой;
    К4 обозначает 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных в каждом случае из атома галогена и С1-С6-алкила;
    К5 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил или 5или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8; или же
    К3 и К5, взятые вместе, образуют двухвалентную группу -СН2-СН2- или -СН2-^Н)-;
    К6 обозначает атом водорода, гидрокси, амино, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси, моно- и ди-СшС4-алкиламино, амино-С1-С6-алкиламино, [СКА2]ПК7, [СКА2]ПС(О)К7, О[СКА2]ПК7, NΗС(О)С1-С6-алкил, NΗ8(О2)С1-С6-алкил, (СН2)ПК9, О(СН2)ПК9, С(О)К7, N(11)|СК'';|..К . О[СКА2]ПС(О)К7, ^Н)[СКа2]пС(О)К7 или тетразолил; или же
    СК5К6 в комбинации образуют двухвалентную карбонильную группу, двухвалентную группу =СН2 или циклопропил, при этом циклопропил необязательно замещен с помощью СО2Н или СН2ОН;
    η принимает значения 1, 2, 3 или 4;
    КА независимо выбран в каждом случае из атома водорода, атома галогена или СщС4-алкила;
    К7 обозначает гидрокси, С1-С4-алкокси, амино или моно- и ди-С1-С4-алкиламино;
    К8 обозначает атом водород или атом галогена;
    К9 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий в цикле от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и необязательно замещенный 1 или 2 С1-С4-алкильными группами.
    2. Соединение, или соль, или его таутомер в соответствии с формулой (I)
    - 273 027113 где ν обозначает одинарную или двойную связь;
    X обозначает Ν;
    Υ обозначает N(4);
    в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода или К4;
    К1 обозначает атом галогена, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси, галогено-С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси, галогено-С1-С6-алкокси, 8(О)р,С1-С6-алкил, СН^НС(О)ОС4-алкил или ОСН2С(О)К7;
    р равно 0, 1 или 2;
    К2 обозначает С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил или атом галогена;
    К3 обозначает атом водорода, атом галогена, циано, С1-С4-алкил, галогено-С1-С4-алкил, СН2С(О)К7, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8, где фенил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 С1-С4-алкильными группами и где алкил и галогеноалкил необязательно замещены 1 гидроксигруппой;
    К4 обозначает 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных в каждом случае из атома галогена и С1-С6-алкила;
    К5 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, галогено-С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил или 5или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома цикла, независимо выбранных из Ν, О или 8; или же
    К3 и К5, взятые вместе, образуют двухвалентную группу -СН2-СН2-;
    К6 обозначает атом водорода, гидрокси, амино, С4-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, амино-С1-С6-алкиламино, СН2К7, NНС(О)С1-С6-алкил, NН8(О2)С1-С6-алкил, С(О^Н2, СО2Н, ОСКА2С(О)К7 или ^Н)СКА2С(О)К7; или же
    СК5К6 в комбинации образуют двухвалентную карбонильную группу или двухвалентную группу =СН2;
    КА независимо выбран в каждом случае из атома водорода или О-С4-алкила;
    К7 обозначает гидрокси, С4-С4-алкокси, амино или моно- и ди-С1-С4-алкиламино.
    3. Соединение по п.1 или 2, или его соль, или его таутомер в соответствии с формулой (1а)
    4. Соединение по любому из пп.1-3, или его соль, или его таутомер, где К4 отсутствует.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, или его соль, или его таутомер, где К3 означает атом водорода, атом хлора или фенил.
    6. Соединение по любому из пп.1-5, или соль, или его таутомер, где К3 обозначает атом водорода.
    7. Соединение по любому из пп.1-6, или его соль, или его таутомер, где К2 обозначает метил.
    8. Соединение по любому из пп.1-7, или его соль, или его таутомер, где К1 обозначает атом галогена, С1-С4-алкил, винил, циклопропил, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, циклопропил-С1-С4-алкокси, галогено-С1-С4-алкокси или 8(О)2С1-С4-алкил.
    9. Соединение по любому из пп.1-8, или его соль, или его таутомер, где К1 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, циклопропил, атом брома или дифторметокси.
    10. Соединение по любому из пп.1-9, или его соль, или его таутомер, где К5 означает атом водорода, метил, этил, циклопропил или трифторметил.
    11. Соединение по любому из пп.1-10, или его соль, или его таутомер, где
    К6 обозначает атом водорода, гидрокси, метокси, амино, моно- и диметиламино или СН2К7;
    К7 обозначает гидрокси, амино, ЖН)СН3 или Ν(ί'.Ή3)2.
    12. Соединение по любому из пп.1-11, или его соль, или его таутомер, где
    К5 обозначает метил или трифторметил;
    К6 обозначает гидрокси, метокси, амино, метиламино или СН2К7;
    К7 обозначает гидрокси, амино, ЖН)СН3 или Ν(ί'.Ή3)2.
    13. Соединение по п.1, или его соль, или его таутомер, где К8 обозначает атом водорода.
    14. Соединение по п.1, или его соль, или его таутомер, где К8 обозначает атом фтора.
    15. Соединение по п.1, или его соль, или его таутомер, где
    - 274 027113 в одном случае К обозначает циано, а в другом случае К обозначает атом водорода;
    К1 обозначает метил, гидроксил или метокси;
    К2 обозначает метил;
    К3 обозначает атом водорода, атом хлора или фенил;
    К4 отсутствует;
    К5 обозначает атом водорода, метил, этил или трифторметил;
    К6 обозначает амино, СО2Н, (СН2)ПС(О)К7 или (СН2)п-тетразолил; п принимает значения 1, 2 или 3;
    X обозначает Ν;
    Υ обозначает ΝΉ или О.
    16. Соединение по п.1 или 2, или его соль, или его таутомер, где соединение выбрано из группы, которая включает:
    1) (±)-2-(((2-аминоэтил)амино)(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  2. 2) (+)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  3. 3) (-)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1-Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  4. 4) (±)-2-((5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метиламино)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  5. 5) (+)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  6. 6) (-)-2-(1-амино-1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  7. 7) (+)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  8. 8) (+) и (-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол5-карбонитрил;
  9. 9) (+) или (-)-2-(1-(3-хлор-5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  10. 10) (+)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  11. 11) (-)-2-(1-(5-(дифторметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  12. 12) (±)-2-(гидрокси(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  13. 13) (+)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  14. 14) (-)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  15. 15) (+)-2-( 1 -метокси-1 -(7-метил-5 -(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [б]имидазол-5карбонитрил;
  16. 16) (-)-2-(1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  17. 17) (+)-2-(1-амино-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбонитрил;
  18. 18) (-)-2-( 1 -амино-1 -(7-метил-5 -(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [б]имидазол-5карбонитрил;
  19. 19) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  20. 20) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  21. 21) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  22. 22) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  23. 23) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  24. 24) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонитрил;
  25. 25) (+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н- 275 027113 бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  26. 26) (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  27. 27) (+)-2-(амино(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  28. 28) (-)-2-(амино(7-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  29. 29) 2-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  30. 30) 2-((5-(2Н3)метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  31. 31) 2-((5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  32. 32) 2-((5-(2-метоксиэтокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  33. 33) 2-((7-фтор-5-метокси-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  34. 34) 2-((7-хлор-5-(2Н3)метокси-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  35. 35) (±)-2-((5-(( 1 -метоксипропан-2-ил)окси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил;
  36. 36) (+)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  37. 37) (-)-2-(гидрокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  38. 38) (+)-2-((5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  39. 39) (-)-2-((5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  40. 40) (+)-2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  41. 41) (-)-2-(гидрокси(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  42. 42) (±)-2-((7-хлор-5-(2Н3)метокси-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  43. 43) 2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  44. 44) (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  45. 45) (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  46. 46) (+)-2-( 1 -(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил;
  47. 47) (-)-2-( 1 -(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил;
  48. 48) (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  49. 49) (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  50. 50) (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  51. 51) (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  52. 52) (+)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  53. 53) (-)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  54. 54) (+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  55. 55) (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  56. 56) (±)-2-(1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  57. 57) (+)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  58. 58) (-)-2-(циклопропил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  59. 59) (+)-2-((2Н3)метил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  60. 60) (-)-2-((2Н3)метил(метокси)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  61. 61) (+)-2-(1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5- 276 027113 карбонитрил;
  62. 62) (-)-2-(1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  63. 63) (+)-2-((3 -хлор-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6карбонитрил;
  64. 64) (-)-2-((3 -хлор-5 -метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-6карбонитрил;
  65. 65) (-)-2-( 1 -(3 -хлор-5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил;
  66. 66) (+)-2-( 1 -(3 -хлор-5 -метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо ВДимидазол-5карбонитрил;
  67. 67) (+)-2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  68. 68) (-)-2-(метокси(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  69. 69) (+)-2-((4-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-5ил)окси)ацетамид;
  70. 70) (+)-2-((4-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтил)-7-метил-1Н-индол-5ил)окси)уксусная кислота;
  71. 71) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  72. 72) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  73. 73) (+)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  74. 74) (-)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензоВДимидазол5-карбонитрил;
  75. 75) (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  76. 76) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  77. 77) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  78. 78) (±)-метил 2-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)ацетат;
  79. 79) (+)-2-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этокси)уксусная кислота;
  80. 80) (-)-2-(1-(5-циано-1Н-бензоВДимидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этокси)уксусная кислота;
  81. 81) (+)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол5-карбонитрил;
  82. 82) (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол5-карбонитрил;
  83. 83) (±)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  84. 84) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  85. 85) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  86. 86) (±)-2-(1-(диметиламино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  87. 87) (+)-2-(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  88. 88) (-)-2-(амино(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  89. 89) (±)-2-(амино(5-изопропокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо ВДимидазол-5 карбонитрил;
  90. 90) (-)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  91. 91) (+)-2-(1-амино-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5-карбонитрил;
  92. 92) (+)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  93. 93) (-)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
  94. 94) (+)-2-((диметиламино)(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензоВДимидазол-5карбонитрил;
    - 277 027113
  95. 95) (+)-2-(2-амино-1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  96. 96) (±)-2-(1-(5-этокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(метиламино)этил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  97. 97) 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  98. 98) 2-((5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  99. 99) 2-((5-(аминометил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  100. 100) Я-((4-((5-циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-5-ил)метил)ацетамид;
  101. 101) 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-7-фтор-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  102. 102) 2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  103. 103) 2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  104. 104) 2-((5 -винил-7 -метил-1Н-индол-4 -ил)метил) -1Н-бензо [ά] имидазол-5 -карбонитрил;
  105. 105) 2-((5-метоксиметил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  106. 106) 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метил-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  107. 107) 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-фтор-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  108. 108) 2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-фтор-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  109. 109) 6-хлор-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  110. 110) 2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-6-метокси-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  111. 111) (+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  112. 112) (-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  113. 113) (+)-2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  114. 114) (-)-2-(гидрокси(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  115. 115) (+)-2-((5-(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  116. 116) (-)-2-((5-(этоксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  117. 117) (+)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  118. 118) (-)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  119. 119) (±)-2-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-5 карбонитрил;
  120. 120) (+)-2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  121. 121) (-)-2-(гидрокси(5-(изобутил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  122. 122) (+)-2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  123. 123) (-)-2-(гидрокси(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  124. 124) (+)-2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  125. 125) (-)-2-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  126. 126) (±)-2-((5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  127. 127) (+)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-4-метил-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  128. 128) (-)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-4-метил-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  129. 129) (±)-2-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-6-фтор-1Н-бензок]имидазол5-карбонитрил;
  130. 130) (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  131. 131) (±)-2-((5-циано-1Н-бензок]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метокси)уксусная кислота;
  132. 132) (+)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  133. 133) (-)-2-((5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензо к]имидазол-5-карбонитрил;
  134. 134) (+)-2-((5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  135. 135) (-)-2-((5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5карбонитрил;
  136. 136) (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(этокси)метил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонигрил;
  137. 137) (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(2-метоксиэтокси)метил)бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  138. 138) (±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензок]имидазол-5-карбонитрил;
  139. 139) (+)-2-( 1 -(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо к]имидазол-5-карбонитрил;
    - 278 027113
  140. 140) (-)-2-(1-(5,7-диметил-1 Н-индол-4-ил)-1 -гидроксиэтил)-1Н-бензо [ά]имидазол-5 -карбонитрил;
  141. 141) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  142. 142) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  143. 143) 2-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-карбонил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  144. 144) (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-пропил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  145. 145) (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  146. 146) (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  147. 147) (+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  148. 148) (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  149. 149) (+)-2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  150. 150) (-)-2-(1-гидрокси-1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  151. 151) (+)-2-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  152. 152) (-)-2-(1-(5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  153. 153) (+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  154. 154) (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  155. 155) (±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксипропил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  156. 156) (±)-2-(циклопропил(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  157. 157) (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)(фенил)метил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  158. 158) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол5-карбонитрил;
  159. 159) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол5-карбонитрил;
  160. 160) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  161. 161) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  162. 162) (+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  163. 163) (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  164. 164) (+)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  165. 165) (-)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  166. 166) (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(5-(гидроксиметил)-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  167. 167) (±)-4-(1-(5-циано-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-Ы,7-диметил-1индол-5-карбоксамид;
  168. 168) (±)-2-(1-гидрокси-1-(7-метил-5-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  169. 169) (+)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  170. 170) (-)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  171. 171) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  172. 172) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-карбонитрил;
  173. 173) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол5-карбонитрил;
  174. 174) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
  175. 175) (+)-2-(1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[а]имидазол-5карбонитрил;
    - 279 027113
  176. 176) (-)-2-(1-(5-изобутил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  177. 177) 2-((3-бром-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  178. 178) 2-((3-хлор-5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  179. 179) (±)-2-((3-хлор-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  180. 180) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1-гидроксиэтил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  181. 181) (±)-2(гидрокси(3,5,7-триметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  182. 182) 2-((3 -циано-5 -этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5-карбонитрил;
  183. 183) (-)-2-((3 -циано-5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)(метокси)метил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 карбонитрил;
  184. 184) (±)-2-((5-этил-7-метил-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  185. 185) (+)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  186. 186) (-)-2-(5-гидрокси-6,8-диметил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  187. 187) (+)-2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  188. 188) (-)-2-(6-этил-5-гидрокси-8-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[сй]индол-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  189. 189) (+)-2-(амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  190. 190) (-)-2-(амино(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  191. 191) (+)-2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  192. 192) (-)-2-(амино(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  193. 193) (+)-2-(амино(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  194. 194) (-)-2-(амино(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  195. 195) (±)-2-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)(метиламино)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  196. 196) (±)-И-((5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)метансульфонамид;
  197. 197) (±)-И-((5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)ацетамид;
  198. 198) (+)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  199. 199) (-)-2-(1-амино-1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  200. 200) (+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  201. 201) (-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  202. 202) (+)-2-( 1 -амино-1 -(5-циклопропил-7 -метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 карбонитрил;
  203. 203) (-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  204. 204) (+)-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  205. 205) (-)-2-(1-амино-1-(5-изопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  206. 206) (±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-(метиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрил;
  207. 207) (±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-1-(диметиламино)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  208. 208) (+)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  209. 209) (-)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  210. 210) (+)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  211. 211) (-)-2-(1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  212. 212) (+)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  213. 213) (-)-2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
    - 280 027113
  214. 214) (+)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  215. 215) (-)-2-(1-амино-1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  216. 216) (+)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  217. 217) (-)-2-(1-амино-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифторэтил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  218. 218) (+)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  219. 219) (-)-2-(1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2-трифтор-1-(метиламино)этил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  220. 220) (±)-2-(1-(5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)-2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  221. 221) (±)-2-(1-(5-ииано-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-1-(5-этил-7-метил-1Н-иидол-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)уксусная кислота;
  222. 222) 2-((7-хлор-5 -метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо [Б]имидазол-5 -карбонитрил;
  223. 223) 2-((7-этил-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  224. 224) 2-((7-бром-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  225. 225) 2-((7-(гидроксиметил)-5-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  226. 226) 2-(1-(5-этил-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  227. 227) 2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)винил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  228. 228) 2-((5-этил-7-метил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  229. 229) (±)-2-((5-этил-7-метил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)((гидрокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  230. 230) (+)-2-((5,7-диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  231. 231) (-)-2-((5,7-диметил-3-фенил-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  232. 232) (+)-2-((5,7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  233. 233) (-)-2-((5,7-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  234. 234) (+)-2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол5-карбонитрил;
  235. 235) (-)-2-((5,7-диметил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  236. 236) (±)-2-((5,7-диметил-3-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-4-ил)(гидрокси)метил)-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  237. 237) 2-(2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  238. 238) 2-((5,7-диметилиндолин-4-ил)метил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  239. 239) (+)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  240. 240) (-)-2-(1-метокси-1-(5-метокси-7-метилиндолин-4-ил)этил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5карбонитрил;
  241. 241) (+)-этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)ацетат;
  242. 242) (-)-этил 2-(1-(5-циано-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)этокси)ацетат;
  243. 243) (±)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этокси)-2-фторуксусная кислота;
  244. 244) (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метокси)этил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  245. 245) (+)-2-(6-метокси-8-метил-5-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-Бе]изохинолин-5ил)-1Н-бензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  246. 246) (-)-2-(1-((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  247. 247) (+)-2-(1-((2-аминоэтил)амино)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил-1Нбензо[Б]имидазол-5-карбонитрил;
  248. 248) (±)-2-(1-(5-циано-1Н-бензо[Б]имидазол-2-ил)-1-(5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)уксусная кислота;
    - 281 027113
  249. 249) (+)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  250. 250) (-)-2-(1-амино-1-(5-бром-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  251. 251) (±)-2-(1-амино-1-(6-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  252. 252) (±)-2-(1-(6-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-6карбонитрил;
  253. 253) (-)-2-(1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  254. 254) (+)-2-(1-(2Н3)метокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  255. 255) (±)-2-(2,2,2-трифтор-1-((2-гидроксиэтил)амино)-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил;
  256. 256) (±)-2-((1-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)амино)уксусная кислота;
  257. 257) (+) или (-)-2-(1-амино-2,2,2-трифтор-1-(5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-6-карбонитрил;
  258. 258) (±)-2-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)циклопропанкарбоновая кислота;
  259. 259) (±)-3 -(5-циано-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3 -(5-метокси-7 -метил-1Н-индол-4-ил)пропановая кислота;
  260. 260) (+)-2-(3-гидрокси-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пропил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
  261. 261) (±)-4-(5-циано-1-бензо[й]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
  262. 262) (±)-3-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2метилпропановая кислота;
  263. 263) (±)-2-(3 -гидрокси-1 -(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-метилпропил)-1Н-бензо [й]имидазол5 -карбонитрил;
  264. 264) (±)-2-(4-гидрокси-1 -(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-3 -метилбутил)-1Н-бензо [й]имидазол5 -карбонитрил;
  265. 265) (±)-2-(1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол5-карбонитрил;
  266. 266) (±)-4-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-4-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота;
  267. 267) (±)-3-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)бутановая кислота;
  268. 268) (±)-5-(5-циано-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)пентановая кислота;
  269. 269) (±)-2-(1-(6-фтор-5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)-1-метоксиэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-5карбонитрил;
    и их соли, стереоизомеры, рацематы и таутомеры.
    17. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность альтернативного пути комплемента у субъекта, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.
    18. Способ модулирования активности альтернативного пути комплемента у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
    19. Способ лечения расстройства или заболевания у субъекта, которое опосредуется активацией комплемента, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
    20. Способ лечения возрастной макулодистрофии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-16.
    21. Применение соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта расстройства или заболевания, опосредованного активацией комплемента или активацией альтернативного пути комплемента.
    22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения возрастной макулодистрофии.
    23. Соединение по п.2 формулы (1а)
    - 282 027113 или его соль, или таутомер.
    24. Соединение по п.2, в котором К4 отсутствует, или его соль, или таутомер.
    25. Соединение по п.2, в котором К3 представляет собой водород, хлор или фенил, или его соль, или таутомер.
    26. Соединение по п.2, в котором К3 представляет собой водород, или его соль, или таутомер.
    27. Соединение по п.2, в котором К2 представляет собой метил, или его соль, или таутомер.
    28. Соединение по п.2, в котором К1 представляет собой водород, С4-С4-алкил, винил, циклопропил, СцС4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкокси, циклопропил-С1-С4-алкокси, галоген-С4-С4-алкокси или δ(О)2С1-С4-алкил, или его соль, или таутомер.
    29. Соединение по п.2, в котором К1 представляет собой С1-С4-алкил, С4-С4-алкокси, циклопропил, бром- или дифторметокси, или его соль, или таутомер.
    30. Соединение по п.2, в котором К5 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил или трифторметил, или его соль, или таутомер.
    31. Соединение по п.2, в котором К6 представляет собой водород, гидроксил, метокси, амино, монои диметиламино или СН2К7 и К7 представляет собой гидроксил, амино, ЖН)С'Н3 или ^СН3)2, или его соль, или таутомер.
    32. Соединение по п.2, в котором
    К5 представляет собой метил или трифторметил;
    К6 представляет собой гидроксил, метокси, амино, метиламино или СН2К7;
    К7 представляет собой гидроксил, амино, ЖН)С’Н3 или ^СН3)2, или его соль, или таутомер.
    33. Соединение по п.1, или его соль, или таутомер, которое представляет собой (Ъ)-2-(1-амино2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Η-индол-4-ил)этил)-1Η-бензо[ά]имидазол-5-карбонитрил.
EA201492023A 2012-05-04 2013-05-03 Регуляторы пути комплемента и их применение EA027113B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642798P 2012-05-04 2012-05-04
US201361782820P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/IB2013/053546 WO2013164802A1 (en) 2012-05-04 2013-05-03 Complement pathway modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492023A1 EA201492023A1 (ru) 2015-03-31
EA027113B1 true EA027113B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=48626502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492023A EA027113B1 (ru) 2012-05-04 2013-05-03 Регуляторы пути комплемента и их применение

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP2855456B1 (ru)
JP (1) JP6180514B2 (ru)
KR (1) KR20150003903A (ru)
CN (1) CN104603127B (ru)
AP (1) AP2014008040A0 (ru)
AR (1) AR090945A1 (ru)
AU (1) AU2013255470B2 (ru)
BR (1) BR112014027359A2 (ru)
CA (1) CA2872000A1 (ru)
CL (1) CL2014002919A1 (ru)
CR (1) CR20140508A (ru)
EA (1) EA027113B1 (ru)
ES (1) ES2630079T3 (ru)
HK (1) HK1206017A1 (ru)
IL (1) IL235362A0 (ru)
MX (1) MX2014013428A (ru)
PE (1) PE20150623A1 (ru)
PH (1) PH12014502462A1 (ru)
PL (1) PL2855456T3 (ru)
PT (1) PT2855456T (ru)
SG (1) SG11201406973PA (ru)
TN (1) TN2014000449A1 (ru)
TW (1) TW201348199A (ru)
UY (1) UY34781A (ru)
WO (1) WO2013164802A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970269B1 (en) 2013-03-14 2017-04-19 Novartis AG 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
WO2015066241A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Novartis Ag 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof
CN103755622A (zh) * 2013-12-25 2014-04-30 华东理工大学 合成4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
TW202222786A (zh) 2016-02-01 2022-06-16 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
CN109414441A (zh) * 2016-06-27 2019-03-01 艾其林医药公司 治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
TW202010742A (zh) 2018-04-06 2020-03-16 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
IL308491A (en) 2020-08-07 2024-01-01 Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd An inhibitor of complement factor B, and its medicinal composition, the method of preparation thereof and its use
US20230331710A1 (en) 2020-08-07 2023-10-19 Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd Heterocyclic compound, preparation method and use thereof
WO2023187715A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Novartis Ag Complement factor b inhibitors and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041872A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
WO2008003703A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Biovitrum Ab (Publ) Indoles as 5-ht6 modulators
WO2010066684A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Novartis Ag Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease
WO2013016197A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
GB8420919D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
DE19545464A1 (de) * 1995-12-06 1997-06-12 Bayer Ag Benzimidazol-isoindoleninfarbstoffe
DK1249450T3 (da) * 2000-01-17 2008-02-11 Teijin Pharma Ltd Benzimidazolderivater som human chymase-inhibitorer
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2007034277A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Aryl substituted imidazo [4,5-c] pyridine compounds as c3a receptor antagonists
WO2010075257A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Chemocentryx, Inc. C5ar antagonists
EP2398791A1 (en) * 2009-02-18 2011-12-28 Amgen, Inc INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
EP2447263A1 (en) * 2010-09-27 2012-05-02 Bioprojet Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041872A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
WO2008003703A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Biovitrum Ab (Publ) Indoles as 5-ht6 modulators
WO2010066684A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Novartis Ag Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease
WO2013016197A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ES2630079T3 (es) 2017-08-17
EP2855456B1 (en) 2017-03-29
TW201348199A (zh) 2013-12-01
KR20150003903A (ko) 2015-01-09
PT2855456T (pt) 2017-07-10
PL2855456T3 (pl) 2017-09-29
AU2013255470A1 (en) 2014-11-13
BR112014027359A2 (pt) 2017-07-18
MX2014013428A (es) 2015-02-04
PE20150623A1 (es) 2015-05-17
AP2014008040A0 (en) 2014-10-31
CN104603127B (zh) 2016-10-05
AR090945A1 (es) 2014-12-17
AU2013255470B2 (en) 2015-09-17
EA201492023A1 (ru) 2015-03-31
PH12014502462A1 (en) 2014-12-22
CL2014002919A1 (es) 2015-07-03
TN2014000449A1 (en) 2016-03-30
EP2855456A1 (en) 2015-04-08
SG11201406973PA (en) 2014-12-30
JP6180514B2 (ja) 2017-08-16
CN104603127A (zh) 2015-05-06
JP2015515976A (ja) 2015-06-04
HK1206017A1 (en) 2015-12-31
CA2872000A1 (en) 2013-11-07
WO2013164802A1 (en) 2013-11-07
CR20140508A (es) 2015-03-13
UY34781A (es) 2013-12-31
IL235362A0 (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027113B1 (ru) Регуляторы пути комплемента и их применение
US9056874B2 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
US11084784B2 (en) ROR-gamma modulators and uses thereof
CN107922415B (zh) 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
CN110382484B (zh) 新的作为atx抑制剂的二环化合物
CN107635995B (zh) 作为atx抑制剂的二环化合物
ES2710120T3 (es) Derivados de bencimidazol como inhibidores de bromodominio
CN107614505B (zh) 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
KR100955015B1 (ko) 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
TWI476190B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP6387391B2 (ja) 眼科疾患の処置に有用な補体因子Ｂ阻害剤としての２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル誘導体
JP2017149769A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
JP2018517731A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーター
CA2968884A1 (en) Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
WO2002053534A1 (fr) Inhibiteurs de vla-4
AU2011245499B2 (en) Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
JP2022548028A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
JP2017001991A (ja) 新規ベンズオキサゾロン化合物
JP2018521972A (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP2016523851A (ja) 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
KR101863708B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물
JP7295019B2 (ja) ７－置換１－アリール－ナフチリジン－３－カルボン酸アミドおよびその使用
WO2023034946A1 (en) Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
JP7465883B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU