ES2710120T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de bromodominio - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en el que R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; R2a y R2b son cada uno independientemente H o halo; R3 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, o -S(O)2NRaRb; o se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-10, alcoxi C1-10, amino, arilo C5-10, arilalquilo C6-20, heteroalquilo C1-10, heteroarilo C5-10, y heteroarilalquilo C6-20, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; uno de R4a y R4b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a grupos R20, y el otro está ausente; R5 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, o -S(O)2NRaRb; o se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alcoxi C1-10, amino, arilo C5-10, arilalquilo C6-20, heteroalquilo C1-10, heteroarilo C5-10 y heteroarilalquilo C6-20, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-10, arilo C5-10, arilalquilo C6-20, heteroalquilo C1-10, heteroarilo C5-10, y heteroarilalquilo C6-20, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, amino, amido, amidino, arilo C5-10, arilalquilo C6-20, azido, carbamoilo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C1-10, heteroalquilo C1-10, heteroarilo C5-10, heteroarilalquilo C6-20, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, ácido sulfónico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona; en donde los grupos alquilo C1-10, arilo C5-10, arilalquilo C6-20, heteroalquilo C1-10, heteroarilo C5-10 y heteroarilalquilo C6-20 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, arilo C5-10, halo, haloalquilo C1-6, ciano, hidroxi y alcoxi C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION

Derivados de bencimidazol como inhibidores de bromodominio

CAMPO

Esta solicitud se refiere a compuestos qmmicos que pueden inhibir, o que pueden modular de otra manera la actividad de una protema que contiene bromodominio, incluyendo la protema 4 que contiene bromodominio (BRD4), y a composiciones y formulaciones que contienen tales compuestos.

ANTECEDENTES

La familia bromodominio y extraterminal (BET) de protemas (protemas BET) son lectores del codigo epigenetico que acoplan la acetilacion de residuos de lisina en las histonas a cambios en la estructura de la cromatina y la expresion genica. La familia BET incluye BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, todas las cuales se expresan ampliamente en diversos tejidos, con la excepcion de BRDT, cuya expresion esta restringida a los testiculos. Ver Wu, S.Y. & Chiang, C.M., J. Biol. Chem., 282:13141-13145 (2007). Cada miembro de la familia BET contiene bromodominios en tandem en las regiones N-terminales que se unen espedficamente a los residuos de lisina acetilados en las histonas H3 y H4. Id. Una vez que se unen a las histonas, las protemas BET reclutan complejos de protemas que modulan la transcripcion genica ya sea directamente, como los activadores o represores transcripcionales, o indirectamente como los complejos de remodelacion de cromatina. La BRD4 es el miembro mejor estudiado de la familia BET y se sabe que reconoce preferencialmente las marcas epigeneticas de histona H4 tetra-acetiladas. Ver Filippakopoulos, P., et al., Cell, 149: 214-231 (2012). La BRD4 recluta el complejo p-TEFb a los nucleosomas, que a su vez fosforila la cola C-terminal de la ARN polimerasa II y aumenta el alargamiento transcripcional de los genes colindantes. Ver Yang, Z., et al., Mol. Cell Biol., 28: 967-976 (2008); Urano, E., et al., FEBS Lett., 582: 4053-4058 (2008).

El codigo epigenetico, incluyendo la acetilacion de histonas, es altamente perturbado en muchos estados de enfermedad patologicos, lo que da como resultado la expresion aberrante de genes que controlan el destino celular, la diferenciacion celular, la supervivencia celulary los procesos inflamatorios. Ver, por ejemplo, Cohen, I., et al., Genes Cancer, 2: 631-647 (2011); Brooks, W.H., y et al., J. Autoimmun., 34: J207-219 (2010); Wierda, R.J., et al., J. Cell Mol. Med., 14: 1225-1240 (2010); Shirodkar, A.V. & Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209-215 (2011); Villeneuve, L.M., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 401-409 (2011). Las protemas BET, incluyendo la BRD4, se han identificado como mediadores importantes de los perfiles de expresion genica alterados que se encuentran en numerosas enfermedades incluyendo el cancer, la diabetes, la obesidad, la aterosclerosis, los trastornos cardiovasculares y renales y la infeccion viral. Ver Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, C.W., et al., J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011). Por ejemplo, a MYC se le ha implicado en la mayoria de los canceres humanos y las protemas BET se han identificado como factores reguladores de c-Myc; se ha demostrado que la inhibicion de las protemas BET, incluyendo la BRD4, regula por disminucion la transcripcion de MYC. Ver Delmore, J.E., et al. Cell, 146, 904-17 (2011); Loven, J. et al., Cell, 153, 320-34 (2013). Por lo tanto, son necesarios inhibidores y moduladores de las protemas BET, incluyendo la BRD4. Hay, D., et al., Medchemcomm.,4(1),140-144 (2013J divulga 5-y 6-isoxazolil-bencimidazoles 1-sustituidos simples que han demostrado ser inhibidores potentes de las bromodominios BET con selectividad sobre el bromodominio relacionado de la protema de union al elemento de respuesta AMP dclica y Hewings,D.S., et al., J Med. Chem., 56, 3217-3227 (2013) divulga la optimization guiada por la estructura de los derivados de 3,5-dimetilisoxazol para desarrollar inhibidores potentes de la familia bromodominio BET con buena eficiencia de ligando, pero ninguno de estos documentos divulga compuestos de bencimidazol sustituidos con isoxazolilo que invariablemente tienen un sustituyente en la position 4 del grupo benzimidazol.

SUMARIO

Un aspecto proporciona un compuesto de Formula (I)

en el que

Ria y R1b son cada uno independientemente alquilo Ci-6opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

R2a y R2b son cada uno independientemente H o halo;

R3 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o-S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^1-10, alcoxi C^1.10, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1.10, heteroarilo C^5-10, y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

uno de R4a y R4b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, y el otro esta ausente;

R5 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^1-10, haloalquilo C^1-10, alcoxi C^1.10, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1.10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^1-10, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10, y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C^1-10, alcoxi C^1-10, amino, amido, amidino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10, heteroarilalquilo C^6-20, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol ytiona;

en donde los grupos alquilo C^1-10, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^1-6, arilo C^5-10, halo, haloalquilo C^1-6, ciano, hidroxi y alcoxi C^1-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

Otro aspecto proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto descrito en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.

En la presente se describe un uso de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en terapia. En la presente tambien se describe un metodo para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afeccion que responde a la inhibition de una proteina que contiene bromodominio, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, la proteina que contiene bromodominio es BRD4.

En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion se elige entre una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno cardiovascular, un trastorno renal, una infection viral, y la obesidad. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion se elige de artritis reumatoide, osteoartrosis, aterosclerosis, psoriasis, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, enfermedad cronica obstructiva de las vias respiratorias, neumonitis, dermatitis, alopecia, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, hepatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I) y rechazo agudo de organos trasplantados. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es cancer, incluyendo canceres hematologicos, linfoma, mielomas multiples, leucemias, una neoplasia o un tumor (por ejemplo, un tumor solido). En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es una neoplasia o cancer del colon, recto, prostata (por ejemplo, cancer de prostata resistente al castrado), pulmon (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas), pancreas, higado, rinon, cuello uterino, utero, estomago, ovario, mama (por ejemplo, cancer de mama basal o tipo basal, y cancer de mama triple negativo), piel (por ejemplo, melanoma), sistema nervioso (incluyendo el cerebro, meninges y sistema nervioso central , incluyendo un neuroblastoma, un glioblastoma, un meningioma y un meduloblastoma). En algunos aspectos la enfermedad o afeccion es un carcinoma. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un carcinoma hepatocelular. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma de celulas B. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es linfoma de Burkitt. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma difuso de celulas B grandes. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es mieloma multiple. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es leucemia linfocitica cronica. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es cardinoma NUT de linea media. En algunos aspectos el sujeto es un humano.

En algunos aspectos, el compuesto se administra por via intravenosa, intramuscular, parenteral, nasal u oral. En un aspecto, el compuesto se administra por via oral.

Tambien se describe un metodo para inhibir un bromodominio, que comprende poner en contacto el bromodominio con un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion sensible a la inhibicion del bromodominio.

Tambien se describe un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Ademas, se describe un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o afeccion sensible a la inhibicion de una proteina que contiene bromodominio. Tambien se describe un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento descrito anteriormente. Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o afeccion sensible a la inhibicion de una proteina que contiene bromodominio. Tambien se describe el uso de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en un metodo de tratamiento descrito anteriormente.

Tambien se describen kits que incluyen un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, el kit incluye ademas instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente.

Tambien se describen articulos de fabricacion que incluyen un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringuilla precargada o una bolsa intravenosa.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La FIG. Imuestra que el compuesto 1020-18 inhibio la viabilidad de 240 lineas celulares de cancer. Se informa de los valores relativos de IC⁵⁰.

La FIG. 2 muestra la inhibicion del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto MM.1S por el compuesto 1020-18.

La FIG. 3 muestra la inhibicion del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto DHL-10 por el compuesto 1020-18.

La FIG. 4 muestra la inhibicion por el compuesto 1020-18 de la union de BRD4 en el superpotenciador de IgH.

DESCRIPCION DETALLADA

En la presente se describen compuestos de Formula (I), que incluyen compuestos de Formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), composiciones y formulaciones que contienen tales compuestos, y metodos para usar y elaborar tales compuestos.

Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a compuestos de Formula (I)

en los que

R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C ^1-6 opcionalmente sustituido con de1 a 5 grupos R20; R2a y R2b son cada uno independientemente H o halo;

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O^Ra, o-S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C^{m 0}, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

uno de R4a y R4b se selecciona del grupo que consiste de Hy alquilo C^6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, y el otro esta ausente;

R5 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰ , haloalquilo Cm ⁰ , alcoxi Cm ⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C^{m 0}, heteroarilo C^{5- 10} y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^1-10, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10, y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C^1-10, alcoxi C^1-10, amino, amido, amidino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10, heteroarilalquilo C^6-20, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol ytiona;

en donde los grupos alquilo C^1-10, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^1-6, arilo C^5-10, halo, haloalquilo C^1-6, ciano, hidroxi y alcoxi C^1-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de Formula (I) (que incluyen compuestos de cualquiera de las Formulas (la), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), que se describen a continuacion) pueden incluir, independientemente, una o mas de las siguientes caractensticas. Se reconocera que las caractensticas especificadas en cada realizacion pueden combinarse con otras caractensticas especficas para proporcionar realizaciones adicionales.

En algunos compuestos, R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C^1-6 que, como se define en la presente, incluye alquenilo, alquinilo y cicloalquilo. En algunos compuestos, R1a y R1b son diferentes, y en otros compuestos R1a y R1b son iguales. En algunos compuestos, R1a y R1bson cada uno independientemente un alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20 En algunos compuestos, R1a y R1b son ambos metilo. En algunos compuestos, uno de R1a o R1bes un metilo y el otro es un metilo sustituido con un hidroxi. En algunos compuestos, R1a y R1b son ambos metilo sustituido con un hidroxi. En algunos compuestos, uno de R1a o R1b es un metilo y el otro es un metilo sustituido con una amina. En algunos compuestos, R1a y R1b son ambos metilo sustituido con una amina.

En algunos compuestos, R2a y R2b son ambos H. En algunos compuestos, R2a y R2b son ambos halo. En algunos compuestos, uno de R2a y 2b es H y el otro es halo. En algunos compuestos, el halo es -F o -Cl.

En algunos compuestos, R3 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra o -S(O)²NRaRb en donde Ra y Rb son como se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, R3 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb, en donde cada Ra y Rb es independientemente alquilo C^1-10, arilo C^5-10, heteroalquilo C^{1 -10}o heteroarilo C^5-10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunos compuestos R3 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb, en donde cada Ra y Rb es independientemente arilo C^5-10 o heteroarilo C^5-10. En algunos compuestos, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^1-10, alcoxi C^1.10, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1.10, heteroarilo C^5-10, y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R2, en donde R20 se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, R3 es alquilo C^1-10, alcoxi C^1.10, o heteroalquilo C^1.10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, el heteroalquilo es un heterocicloalquilo. En otros compuestos, R3 es arilalquilo C^6-20 o heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otros compuestos, R3 es arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroarilo C^5-10, o heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, R3 es amino opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunos compuestos R3 es -NH², y en otros compuestos R3 es -NRyRz, en donde Ry y Rz junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heteroalquilo C^1-10 o heteroarilo C^5-10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.

Otros ejemplos no limitativos de R 3 incluyen los siguientes:

En algunos compuestos, uno de R4a o R4b es H y el otro esta ausente, es decir, en algunos compuestos R4a es H y R4b esta ausente, y en otros compuestos R4a esta ausente y R4b es H. En otros compuestos, uno de R4a y R4b es alquilo y el otro esta ausente, es decir, en algunos compuestos R4a es alquilo y R4b esta ausente, y en otros compuestos R4a esta ausente y R4b es alquilo. En algunos compuestos el alquilo es metilo.

En algunos compuestos, R5 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra o -S(O)²NRaRb, en donde Ra y Rb se han descrito anteriormente. En algunos compuestos, R5 es -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb, en donde cada Ra y Rb es independientemente alquilo C^1-10 o arilo C^5-10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunos compuestos, R5 es -NHC(O)ORa, en donde Ra es metilo. En algunos compuestos, R5 es -NHS(O)²Ra, en donde Ra es alquilo C^1-10 o arilo C^5-10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunos compuestos R5 es -NHS(O)²Ra, en donde Ra es ciclopropilo. En algunos compuestos, R5 se selecciona entre el grupo que consiste de H, alquilo C^1-10, haloalquilo C^1-10, alcoxi C^1-10, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, en donde R20 se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, R5 es alquilo C^1-10 opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, el alquilo C^1-10 es un cicloalquilo C^1-10, por ejemplo, ciclopropilo. En otros compuestos, R5 es amino opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunos compuestos R5 es -NH² , y en otros compuestos R5 es -NRyRz, en donde Ry es H y Rz es alquilo, por ejemplo, ciclopropilo. En otros compuestos, R5 es alcoxi, por ejemplo, metoxi.

En algunos compuestos, R1a, R1b, R3, R4a, R4by R5 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 (es decir, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos R20 como se ha descrito anteriormente. En algunos compuestos, R1a, R1b, R3, R4a, R4b y R5 estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R20. En algunos compuestos, cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, amino, ciano, halo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, y sulfonilo. En algunos compuestos, cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, heteroarilo y heteroalquilarilo. En algunos compuestos, R1a, R1b, R3, R4a, R4b y R5 no estan sustituidos. En algunos compuestos, R20 no esta sustituido.

Un subconjunto de compuestos de Formula (I) se refiere a compuestos de Formula (la)

en los que

R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con de1a 5 grupos R20;

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^{m 0}, alcoxi C^{m 0}, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C^{m 0}, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

uno de R4a y R4b se selecciona del grupo que consiste de Hy alquilo C^{^ 6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, y el otro esta ausente;

R⁵ es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C¹-¹⁰, haloalquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C^{m 0}, heteroarilo C^{5- 10} y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R²⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, amino, amido, amidino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C^{m 0}, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, heteroarilalquilo C⁶-²⁰, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol ytiona;

en donde los grupos alquilo C^1-10, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^6, arilo C^{5- 10}, halo, haloalquilo C^1-6 , ciano, hidroxi y alcoxi C ^;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otro subconjunto de compuestos de Formula (I) se refiere a compuestos de Formula (Ib)

en los que

R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; R2a y R2b son cada uno independientemente H o halo;

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^{m 0}, alcoxi C^{m 0}, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

R5 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰ , haloalquilo C¹-¹⁰, alcoxi Cm ⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C^{5- 10} y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, amino, amido, amidino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C^{m 0}, heteroalquilo C^{m 0}, heteroarilo C⁵-¹⁰, heteroarilalquilo C⁶-²⁰, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;

en donde los grupos alquilo C¹-¹⁰, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^6, arilo C⁵-¹⁰, halo, haloalquilo C ^, ciano, hidroxi y alcoxi C ^;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otro subconjunto de compuestos de Formula (I) se refiere a compuestos de Formula (Ic)

en los que

R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^{m 0}, alcoxi C¹-¹⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

R5 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰ , haloalquilo C¹-¹⁰, alcoxi Cm ⁰, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C^{5- 10} y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^{m 0}, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, amino, amido, amidino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo Cm ⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, heteroarilalquilo C⁶-²⁰, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;

en donde los grupos alquilo C^{m 0}, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C^{5- 10} y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^6, arilo C⁵-¹⁰, halo, haloalquilo C¹-⁶ , ciano, hidroxi y alcoxi C ^;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otro subconjunto de compuestos de Formula (I) se refiere a compuestos de Formula (Id)

en los que

R³ es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^{m 0}, alcoxi C^{m 0}, amino, arilo C⁵-¹⁰, arilalquilo C⁶-²⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, heteroarilo C⁵-¹⁰, y heteroarilalquilo C⁶-²⁰, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

R5 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(OhRa, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci_io, haloalquilo Ci_io, alcoxi Ci_io, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10 y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-i⁰, arilo C⁵-i ⁰, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰ , y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C^1-10, alcoxi C^1-10, amino, amido, amidino, arilo C⁵-i⁰, arilalquilo C^6-20, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo Ci-i⁰, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰, heteroarilalquilo C^6-20, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;

en donde los grupos alquilo Ci-i ⁰, arilo C⁵-i ⁰, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰ y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, arilo C⁵-i⁰, halo, haloalquilo Ci-6, ciano, hidroxi y alcoxi Ci-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otro subconjunto de compuestos de Formula (I) se refiere a compuestos de Formula (le)

en los que

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)²Ra, o -S(O)²NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C^1-10, alcoxi C^1-10, amino, arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰, y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-i⁰, arilo C⁵-i ⁰, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰ , y heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo Ci-i⁰, alcoxi Ci-i⁰, amino, amido, amidino, arilo C⁵-i⁰, arilalquilo C^6-20, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, heteroarilo C^5-10, heteroarilalquilo C^6-20, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;

en donde los grupos alquilo Ci-i ⁰, arilo C⁵-i ⁰, arilalquilo C^6-20, heteroalquilo Ci-i⁰, heteroarilo C⁵-i⁰ y heteroarilalquilo C^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, arilo C⁵-i⁰, halo, haloalquilo Ci-6, ciano, hidroxi y alcoxi Ci-6;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comunmente por un experto en la tecnica. Debe observarse que, tal como se usan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "a", "y", y "el" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Asi, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye una referencia a uno o mas ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la tecnica, y demas.

Un guion al frente o al final de un grupo qmmico es una cuestion de conveniencia; los grupos qmmicos pueden representarse con o sin uno o mas guiones sin perder su significado ordinario. Una lmea ondulada dibujada a traves de una lmea en una estructura indica un punto de union de un grupo. Una lmea discontinua indica un enlace opcional. A menos que se requiera qmmica o estructuralmente, el orden en que se escribe un grupo qmmico no indica ni implica ninguna direccionalidad. Por ejemplo, el grupo "-SO²CH²-" es equivalente a "-CH²SO²-" y ambos pueden estar conectados en cualquier direccion. El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v atomos de carbono, uno o mas de los cuales, en ciertos grupos (por ejemplo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc.) pueden reemplazarse con uno o mas heteroatomos o grupos heteroatomicos. Por ejemplo, "alquilo C^1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Ademas, pueden usarse o no ciertos nombres qmmicos alternativos de uso comun. Por ejemplo, un grupo divalente, tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., tambien puede ser referido como un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente.

"Alquilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarburo alifatico, es decir, cualquier grupo hidrocarburo no aromatico lineal, ramificado, cfclico o espiro o un isomero o una combinacion de los mismos. Como se usa en la presente, el termino "alquilo" incluye terminos usados en la tecnica para describir grupos hidrocarburo alifaticos saturados e insaturados con uno o mas puntos de union, incluyendo alquenilo (un grupo alifatico que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono), alquileno (un grupo alifatico divalente), alquinilo (un grupo alifatico que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono), cicloalquilo (un grupo alifatico dclico), alquilcicloalquilo (un grupo alifatico lineal o ramificado unido a un grupo alifatico dclico), y similares. Los grupos alquilo incluyen, pero no estan limitados a, metilo; etilo; propilos como propan-1-ilo, propan-2-ilo (iso-propilo), y ciclopropilos como ciclopropan-1-ilo, etc.; butilos como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metilpropan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo; butenos (por ejemplo, (E)-but-2-eno, (Z)-but-2-eno); pentilos; pentenos; hexilos; hexenos; octilos; decilios; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, espiro[2,4]heptilo y similares. Un grupo alquilo comprende de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 atomos de carbono. En algunas realizaciones, alquilo es un grupo hidrocarburo alifatico saturado, monovalente, lineal o ramificado, que comprende de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 atomos de carbono.

"Alquenilo" es un subconjunto de "alquilo" y se refiere a un grupo alifatico que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono o de 2 a 4 atomos de carbono y que tiene por lo menos un sitio de insaturacion de vinilo (>C = C<). Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares. El alquinilo puede tener de 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono o de 2 a 4 atomos de carbono.

"Alquinilo" es un subconjunto de "alquilo" y se refiere a un grupo alifatico que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Tambien se pretende que el termino "alquinilo" incluya aquellos grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble.

"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido. El alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.

"Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, donde R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo como se define en la presente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no estan limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetil-carbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo y similares.

"Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido" que se refiere al grupo C(=O)NRyRz como a un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NRyC(=O Rz, en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, arilo, heteralquilo, heteroarilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido), y donde Ry y Rz se unen opcionalmente con el nitrogeno o carbono unido al mismo para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

"Amino" se refiere al grupo -NRyRz en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido), y donde Ry y Rz se unen opcionalmente junto con el nitrogeno unido a los mismos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo heteroarilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido).

"Amidino" se refiere al grupo -C(=NRx)NRyRz donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, arilo, heteralquilo, heteroarilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido), y donde Ry y Rz se unen opcionalmente junto con el nitrogeno unido a los mismos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo (cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido).

"Arilo" se refiere a un grupo con uno o mas anillos aromaticos. Puede ser un anillo aromatico individual o multiples anillos aromaticos que se fusionan entre sf, se enlazan covalentemente, o se enlazan a traves de uno o mas como una fraccion de metileno o etileno. Los grupos arilo incluyen, pero no estan limitados a, aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, bifenilo, criseno, anion de ciclopentadienilo, difenilmetilo, fluoranteno, fluoreno, indano, indeno, naftaleno, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno, trifenileno, y similares. Un grupo arilo comprende de 5 a aproximadamente 20 atomos de carbono, por ejemplo, de 5 a 20 atomos de carbono, por ejemplo de 5 a 10 atomos de carbono. En algunas realizaciones, arilo es un anillo aromatico individual o multiples anillos aromaticos que se fusionan entre sf.

"Arilalquilo" (tambien "aralquilo") se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo incluyen, pero no estan limitados a, bencilo, tolilo, dimetilfenilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, fenilvinilo, difenilmetilo y similares. Por ejemplo, el "arilalquilo" puede unirse al resto del compuesto de formula (I) a traves del grupo arilo. Alternativamente, el "arilalquilo" puede unirse al resto del compuesto de formula (I) a traves del grupo alquilo. Cuando se pretenden fracciones alquilo espedficas, puede usarse la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Un grupo arilalquilo comprende de 6 a aproximadamente 30 atomos de carbono, por ejemplo, la porcion alquilo del grupo arilalquilo puede comprender de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono y la porcion arilo del grupo arilalquilo puede comprender de 5 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunos casos, un grupo arilalquilo comprende de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono, por ejemplo, la porcion alquilo del grupo arilalquilo puede comprender de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono y la porcion arilo del grupo arilalquilo puede comprender de 5 a aproximadamente 10 atomos de carbono.

"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, incluyendo a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.

"Azido" se refiere al grupo -N³.

"Acido boronico" se refiere al grupo -B(OH)².

"Ester de acido boronico" se refiere a un derivado ester de un compuesto de acido boronico. Los derivados de ester de acido boronico adecuados incluyen aquellos de la formula -B(OR)² en donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el ester de acido boronico puede ser un ester de pinacol o un ester de catecol.

"Carbamoilo" se refiere al grupo -C(O)NRyRz donde Ry y Rz se definen como en "amino" anteriormente. "Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a - (=O)-.

"Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales del mismo.

"Ester de carboxilo" o "ester carboxi" se refiere a los grupos -C(O)OR, en donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una realizacion, R es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

"Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.

"Cicloalquilo" es un subconjunto de "alquilo" y se refiere a un grupo dclico saturado o parcialmente saturado de 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono y sin heteroatomos en el anillo y que tiene un anillo individual o multiples anillos incluyendo sistemas de anillos fusionados, con puente y espiro. Para sistemas de anillos multiples que tienen anillos aromaticos y no aromaticos que no tienen heteroatomos en el anillo, el termino "cicloalquilo" se aplica cuando el punto de union esta en un atomo de carbono no aromatico (por ejemplo, 5,6,7,8,-tetrahidronaftaleno- 5-ilo). El termino "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y ciclohexenilo.

"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH².

"Halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo" se refiere a la sustitucion de grupos alquilo con de 1 a 5 o, en algunas realizaciones, de 1 a 3 grupos halo, por ejemplo, -CH²O, -CH²F, -CH²Br, -CFClBr, -CH²CH²O, -CH²CH²F, -CF³, -CH²CF³, -CH²CCh, y similares, y ademas incluye aquellos grupos alquilo como perfluoroalquilo en los que todos los atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de fluor.

"Haloarilo" se refiere a grupos arilo con uno o mas sustituyentes halo o halogeno. Por ejemplo, los grupos haloarilo incluyen grupos fenilo en los que de 1 a 5 hidrogenos se reemplazan con un halogeno. Los grupos haloarilo incluyen, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo y similares.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente heteroatomo o grupo heteroatomico. Por ejemplo, heteroalquilo puede incluir 1, 2 o 3 grupos heteroatomicos, por ejemplo, 1 grupo heteroatomico. Los heteroatomos incluyen, pero no estan limitados a, N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatomicos incluyen, pero no estan limitados a, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)²-, -S(O)-, -S(O)²-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. El termino "heteroalquilo" incluye heterocicloalquilo (un grupo heteroalquilo dclico), alquil-heterocicloalquilo (un grupo alifatico lineal o ramificado unido a un grupo heteroalquilo dclico), y similares. Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no estan limitados a, -OCH³, -CH²OCH³, -SCH³ , -CH²SCH³, -NRCH³, -CH²NRCH³ , y similares, donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono y heteroatomos, por ejemplo, de 1 a 6 atomos de carbono y heteroatomos.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo en el que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos, como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, heteroarilo puede incluir 1, 2 o 3 grupos heteroatomicos, por ejemplo, 1 grupo heteroatomico. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no estan limitados a, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, pirenina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Un grupo heteroarilo comprende de 5 a aproximadamente 20 atomos de carbono y heteroatomos en el anillo o anillos, por ejemplo, de 5 a 20 atomos de carbono y heteroatomos, por ejemplo de 5 a 10 atomos de carbono y heteroatomos.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo arilalquilo en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos, como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, heteroarilalquilo puede incluir 1, 2 o 3 grupos heteroatomicos. Los grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no estan limitados a, grupos derivados de grupos heteroarilo con sustituyentes alquilo (por ejemplo, metilpiridina, dimetilisoxazol, etc.), grupos heteroarilo hidrogenados (dihidroquinolinas, por ejemplo, 3, 4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc.), isoindolina, isoindolonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona, di(piridin-2-il)metilo, di(piridin-3-il)metilo, di(piridin-4-il)metilo, y similares. Un grupo heteroarilalquilo comprende de 6 a aproximadamente 30 atomos de carbono y heteroatomos, por ejemplo de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono y heteroatomos.

"Heterocicloalquilo" es un subconjunto de "heteroalquilo" y se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroatomo. Los heteroatomos incluyen, pero no estan limitados a, N, P, O, S, etc. Un grupo heterocicloalquilo tambien puede contener un heteroatomo o grupo cargado, por ejemplo, un grupo amonio cuaternizado como -N+(R)2- en donde R es alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, etc. Los grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no estan limitados a, grupos derivados de epoxido, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-bromopiperidina, N-cloropirrolidina, N-cloropiperidina, un N,N-dialquilpirrolidinio, como N,N-dimetilpirrolidinio, un N,N-dialquilpiperidinio como N,N-dimetilpiperidio, y similares. El grupo heterocicloalquilo comprende de 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono y heteroatomos en el anillo o anillos. En algunas realizaciones, heterocicloalquilo incluye 1, 2 o 3 grupos heteroatomicos.

"Hidrazino" se refiere al grupo -NHNH².

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

"Imino" se refiere al grupo -C(=NR)- en donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

"Nitro" se refiere al grupo -NO² .

Los terminos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descritos posteriormente puede pero no es necesario que ocurra, y que la descripcion incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no lo hace.

"Oxido" se refiere a los productos resultantes de la oxidacion de uno o mas heteroatomos. Los ejemplos incluyen N-oxidos, sulfoxidos y sulfonas.

"Oxo" se refiere a un oxfgeno con enlace doble (=O). En los compuestos en los que un grupo oxo esta unido a un atomo de nitrogeno sp2, se indica un N-oxido.

"Racematos" se refiere a una mezcla de enantiomeros.

"Estereoisomero" o "estereoisomeros" se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o mas estereocentros. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros. Los compuestos pueden existir en forma estereoisomerica si poseen uno o mas centros asimetricos o un enlace doble con sustitucion asimetrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisomeros individuales o como mezclas. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripcion incluya estereoisomeros individuales asf como mezclas. Los metodos para la determinacion de la estereoqmmica y la separacion de los estereoisomeros son bien conocidos en la tecnica (ver, por ejemplo, el Capftulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a ed., J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).

"Sustituido" (como en, por ejemplo, "alquilo sustituido") se refiere a un grupo en el que uno o mas hidrogenos se han reemplazado independientemente con uno o mas sustituyentes que incluyen, pero no estan limitados a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, hidroxilo, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polfmeros o estructuras indefinidas similares llegaron definiendo sustituyentes con otros sustituyentes anadidos hasta el infinito (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez esta sustituido con un grupo arilo sustituido, que esta ademas sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no se pretende que esten incluidos en la presente. A menos que se indique lo contrario, el numero maximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en la presente es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando un grupo descrito anteriormente como "opcionalmente sustituido" esta sustituido, ese sustituyente en sf no esta sustituido. De manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitucion inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con grupos fluor o grupos heteroarilo 5 que tienen dos atomos del anillo de oxfgeno adyacentes). Tales patrones de sustitucion inadmisibles son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Cuando se usa para modificar un grupo qmmico, el termino "sustituido" puede describir otros grupos qmmicos definidos en la presente. Por ejemplo, el termino "arilo sustituido" incluye, pero no esta limitado a "arilalquilo". Generalmente, los grupos sustituidos tendran de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes o 1 sustituyente. Alternativamente, los grupos opcionalmente sustituidos de la invencion pueden estar sin sustituir.

"Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)²-.

"Tautomero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posicion de un proton, como los tautomeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen un atomo del anillo unido a tanto una fraccion -NH- del anillo y una fraccion =N- del anillo como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.

"Tiocianato" se refiere al grupo -SCN.

"Tiol" se refiere al grupo -SH.

"Tiona" se refiere a un grupo de tiocetona (=S).

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificacion y otros materiales que son utiles para preparar una composicion farmaceutica que sea adecuada para uso farmaceutico veterinario o humano.

"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmaceuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares; o formados con acidos organicos como acido acetico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido cftrico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido lactico, acido maleico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, 2 acido naftalenosulfonico, acido oleico, acido palmftico, acido propionico, acido estearico, acido succmico, acido tartarico, acido p-toluenosulfonico, acido trimetilacetico y similares, y sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza o por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Tambien se incluyen en esta definicion las sales de amonio y las sales de amonio cuaternizadas o sustituidas. Listas no limitativas representativas de sales farmaceuticamente aceptables pueden encontrarse en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en p. 732, Tabla 38-5 .

Tambien pueden usarse las siguientes abreviaturas: AcOH: acido acetico; nBuLi: n-butillitio; CC: cromatograffa en columna; Cs²CO³ : carbonato de cesio; CH²Cl² o DCM: diclorometano; CHaMgl: yoduro de metil magnesio; CuCl²: cloruro de cobre; DAST: trifluoruro de (dietilamino) azufre; DEAD: dietil azodicarboxilato; DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfoxido; Et³N: trietilamina; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; g: gramo(s); h: hora; H² : hidrogeno; HBr: bromuro de hidrogeno; HCl: cloruro de hidrogeno; H²O: agua; H²O²: peroxido de hidrogeno; HPLC: cromatograffa lfquida de alto rendimiento; KCN: cianuro de potasio; LHMDS: hexametildisilazida de litio; LiAlH⁴ : hidruro de litio y aluminio; LiOH: hidroxido de litio; M: molar; MeCN: acetonitrilo; Mel: yoduro de metilo; MeOH: metanol; MgSO⁴: sulfato de magnesio; MgCO³ : carbonato de magnesio; mg: mililgramo; MsCl: cloruro de mesilo; mmol: milimoles ml: mililitro; hidrogeno sulfito de sodio; mCPBA: acido meta-cloroperoxibenzoico; N: normalidad; N²: nitrogeno; Na²CO³: carbonato de sodio; NaHCO³: bicarbonato de sodio; NaNO²: nitrito de sodio; NaOH: hidroxido de sodio; Na²S²O³: bisulfato de sodio; Na²SO⁴ : sulfato de sodio; NBS: N-bromosuccinimida; NH⁴Cl: cloruro de amonio; NH⁴OAc: acetato de amonio; NMR: resonancia magnetica nuclear; Pd/C: paladio sobre carbono; PPh³: trifenil fosfina; iPrOH: alcohol isopropflico; RT: temperatura ambiente; SOCh: cloruro de tionilo; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatograffa en capa fina; pl: microlitro.

Se entiende que pueden usarse combinaciones de grupos qmmicos y que seran reconocidas por personas expertas en latecnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referina a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Se pueden contemplar un gran numero de tales combinaciones.

Tambien se proporcionan compuestos en los que de 1 a n atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono pueden reemplazarse por un atomo de deuterio o D, en el que n es el numero de atomos de hidrogeno en la molecula. Como se sabe en la tecnica, el atomo de deuterio es un isotopo no radioactivo del atomo de hidrogeno. Dichos compuestos han mostrado que pueden aumentar la resistencia al metabolismo, y portanto pueden ser utiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mairnfero. Ver por ejemplo, Foster, " Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984. Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en latecnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por deuterio.

Los compuestos de una formula dada descrita en la presente abarcan el compuesto divulgado y todas las sales, esteres, estereoisomeros, tautomeros, profarmacos, solvatos y formas deuteradas farmaceuticamente aceptables de los mismos, a menos que se especifique lo contrario.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto descrito en la presente que puede ser eficaz para provocar la respuesta biologica o medica deseada. Estos terminos incluyen la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar.

"Sujeto" y "sujetos" se refieren a humanos, animales domesticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hamsteres, cobayas, cerdos, conejos, perros y monos), y similares.

"Tratar" y "tratamiento" de una enfermedad incluyen lo siguiente: (1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, es decir, hacer que los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aun no ha experimentado ni mostrado smtomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus smtomas clmicos, y (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresion de la enfermedad o sus smtomas clmicos.

En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion se elige de una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno cardiovascular, un trastorno renal, una infeccion viral y obesidad. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion se elige entre artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, psoriasis, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias, neumonitis, dermatitis, alopecia, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, hepatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, diabetes (incluyendo diabetes tipo I), y rechazo agudo de organos trasplantados. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es cancer, incluyendo canceres hematologicos, linfoma, mielomas multiples, leucemias, una neoplasia, cancer o tumor (por ejemplo, un tumor solido). En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es una neoplasia, cancer o tumor del colon, recto, prostata (por ejemplo, cancer de prostata resistente al castrado), pulmon (por ejemplo, cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de pulmon de celulas pequenas), pancreas, hugado, rinon, cuello uterino, utero, estomago, ovario, mama (por ejemplo, cancer de mama basal o tipo basal, y cancer de mama triple negativo), piel (por ejemplo, melanoma), sistema nervioso (incluido el cerebro, meninges, y el sistema nervioso central, incluyendo un neuroblastoma, un glioblastoma, un meningioma y un meduloblastoma). En algunos aspectos la enfermedad o afeccion es un carcinoma. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un carcinoma hepatocelular. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma de celulas B. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es linfoma de Burkitt. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un linfoma difuso de celulas B grandes. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es mieloma multiple. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es leucemia linfocftica cronica. En algunos aspectos, la enfermedad o afeccion es un cardinoma de lmea media NUT. En algunos aspectos el sujeto es un humano.

Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse en dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo las vfas rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante inyeccion intraarterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como un inhalador, o a traves de un dispositivo impregnado o recubierto como un stent, por ejemplo, o un polfmero cilmdrico insertado en una arteria.

En un aspecto, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse oralmente. La administracion oral puede ser, por ejemplo, mediante capsulas o comprimidos con recubrimiento enterico. Al elaborar las composiciones farmaceuticas que incluyen por lo menos un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el ingrediente activo se diluye habitualmente con un excipiente y/o encierra dentro de un portador para que pueda estar en forma de una capsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material solido, semisolido o lfquido (como anteriormente), que actua como vehfculo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio lfquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blandas y duras, soluciones inyectables esteriles, y polvos envasados esteriles.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esteril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.

Las composiciones que incluyen por lo menos un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden formularse para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo despues de la administracion al sujeto empleando procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de administracion de farmacos de liberacion controlada para administracion oral incluyen sistemas de bomba osmotica y sistemas de disolucion que contienen depositos recubiertos de polfmero o formulaciones de matriz de farmaco-polfmero. Ejemplos de sistemas de liberacion controlada se proporcionan en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulacion para su uso en los metodos de la presente invencion emplea dispositivos de administracion transdermica ("parches"). Dichos parches transdermicos pueden usarse para proporcionar una infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construccion y el uso de parches transdermicos para la administracion de agentes farmaceuticos es bien conocido en la tecnica. Ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administracion continua, pulsatil o bajo demanda de agentes farmaceuticos.

Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, formularse en una forma de dosificacion unitaria. El termino "formas de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, capsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. En algunas realizaciones, para administracion oral, cada unidad de dosificacion contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto descrito en la presente, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg. En otras realizaciones, para administracion parenteral, Cada unidad de dosificacion contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito en la presente. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinara habitualmente por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, y la gravedad de los smtomas del sujeto.

En ciertas realizaciones, los niveles de dosificacion pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por d^ a, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Tales niveles de dosificacion pueden, en ciertos casos, ser utiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En otras realizaciones, los niveles de dosificacion pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por sujeto por dfa. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vetuculo para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Las formas de dosificacion unitaria pueden contener de 1 mg a 500 mg de un ingrediente activo.

La frecuencia de la dosificacion tambien puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad o afeccion particular tratada. En algunas realizaciones, por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, se usa un regimen de dosificacion de 4 veces al dfa o menos. En algunas realizaciones, se usa un regimen de dosificacion de 1 o 2 veces al dfa. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier sujeto particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, y la tasa de excrecion, combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia.

Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente en toda la composicion de tal manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces como comprimidos, pfldoras y capsulas.

Los comprimidos o pfldoras de los compuestos descritos en la presente pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificacion que ofrezca la ventaja de una accion prolongada, o para proteger de las condiciones acidas del estomago. Por ejemplo, el comprimido o pfldora puede comprender un componente de dosificacion interna y uno de dosificacion externa, estando este ultimo en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberacion. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entericos, tales materiales incluyen varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales como laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.

Se describen kits que incluyen un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un envase adecuado. En un ejemplo, un kit incluye ademas instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente.

Se describen artfculos de fabricacion que incluyen un compuesto de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringuilla precargada, y una bolsa intravenosa.

Los compuestos de Formula (I) pueden combinarse o administrarse con uno o mas agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales. Por ejemplo, los compuestos de Formula (I) pueden administrarse simultaneamente con uno o mas agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales, o pueden administrarse secuencialmente (antes o despues) de uno o mas agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales.

La administracion secuencial o administrado secuencialmente significa que los inhibidores, compuestos o farmacos se administran con una separacion de tiempo de unos pocos segundos, varios minutos, horas, dfas o semanas. Los compuestos pueden administrarse con una separacion de tiempo de hasta 30 segundos, hasta 15 minutos, hasta 30 minutos, hasta 60 minutos, o 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas o 7 dfas, o 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas u 8 semanas. Cuando se administran secuencialmente, los compuestos o farmacos pueden administrarse en dos o mas administraciones, y los compuestos o farmacos pueden estar contenidos en composiciones o formas de dosificacion separadas, que pueden estar contenidas en el mismo envase o envases diferentes.

La administracion simultanea o administrado simultaneamente significa que los inhibidores, compuestos o farmacos se administran con una separacion de tiempo de no mas de unos pocos minutos o segundos. Los compuestos se administran con un tiempo separado de no mas de aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 5 minutos o 1 minuto. Cuando se administran simultaneamente, los inhibidores, compuestos o farmacos pueden estar en composiciones o formas de dosificacion separadas, o la misma composicion o forma de dosificacion.

En algunos aspectos, los compuestos de Formula (I) pueden combinarse con los agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales en una forma de dosificacion unitaria (por ejemplo, para administracion oral). En otros aspectos, los compuestos de Formula (I) y uno o mas agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales pueden ser formas de dosificacion separadas.

Los agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales adecuados incluyen, pero no estan limitados a, los siguientes. Se estan usando varios inhibidores de la quinasa y se estan desarrollando para tratar varios canceres. Por ejemplo, la activacion de la via de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) se observa en el cancer humano, y se estan investigando o desarrollando agentes que inhiben la PI3K como posibles farmacos anticancerosos y para el uso en terapias anticancerosas. Inhibidores adicionales de la quinasa incluyen inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (Syk) y quinasa Janus (JAK). Otros agentes que inhiben las vfas relacionadas tambien son de interes como agentes anticancengenos o antiinflamatorios, incluyendo agentes que inhiben la via Ras/Raf/MEK/ERK y la via PI3K/PTEN/Akt/mTOR. Como se describe en la presente, tales inhibidores incluyen agentes que inhiben todas las subclases de un objetivo (por ejemplo, PI3K alfa, beta, delta y gamma), agentes que inhiben principalmente una subclase, y agentes que inhiben un subconjunto de todas las subclases. Los compuestos de Formula (I) tambien pueden combinarse o administrarse con uno o mas agentes anticancengenos o antiinflamatorios adicionales incluyendo los inhibidores o antagonistas de lisil oxidasa-tipo 2 (LOXL2), e inhibidores o antagonistas del receptor A2B de adenosina.

Ejemplos adicionales de inhibidores de quinasa incluyen inhibidores de PI3K, inhibidores de Syk e inhibidores de JAK. Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen el Compuesto A, el Compuesto B y el Compuesto C:

Ejemplos adicionales de inhibidores de PI3K incluyenXL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, y GDC-0980, wortmannin, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, y ZSTK474.

Los inhibidores de mTOR incluyen OSI-027, AZD2014 y CC-223.

Los inhibidores de AKT incluyen MK-2206, GDC-0068 y GSK795.

Ejemplos de inhibidores de Syk incluyen el compuesto D:

Los inhibidores de Syk adicionales incluyen R788 (fostamatinib), R-406 (tamatinib) y PRT062607.

Ejemplos de inhibidores de jAk incluyen el Compuesto E:

El compuesto E se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8.486.941.

Inhibidores de JAK adicionales incluyen ruxolitinib (INCB018424), fedratinib (SAR302503, TG101348), tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, y NS018.

En otros aspectos, los compuestos de Formula (I) pueden combinarse o administrate con uno o mas inhibidores o moduladores (por ejemplo, antagonistas) de LOXL2, inhibidores o moduladores del receptor A2B de adenosina, o inhibidores o moduladores de MMP-9.

En otros aspectos, los compuestos de Formula (I) pueden combinarse o administrarse con uno o mas agentes que activan o reactivan el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) latente. Por ejemplo, los compuestos de Formula (I) pueden combinarse o administrarse con un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) o un activador de la protema quinasa C (PKC). Por ejemplo, los compuestos de Formula (I) pueden combinarse o administrarse con romidepsina o panobinostat.

Los compuestos de Formula (I) tambien pueden combinarse o administrarse con uno o mas agentes antiandrogenicos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, megestrol y nilutamida).

Los compuestos de Formula (I) tambien pueden combinarse o administrarse con uno o mas agentes inmunoterapeuticos como abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, , nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, CC49 y 3F8. Los anticuerpos terapeuticos ejemplificados pueden ademas marcarse o combiarse con una partfcula de radioisotopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131.

EJEMPLOS

La smtesis de ciertos compuestos de Formula (I) y los productos intermedios usados para prepararlos se detalla en las siguientes secciones. Se enumeran por conveniencia cualquier numero de los compuestos.

Todas las operaciones que involucran materiales sensibles a la humedad y/o al oxfgeno se llevaron a cabo bajo una atmosfera de nitrogeno seco en materialde vidrio pre-secado. A menos que se indique lo contrario, los materiales se obtuvieron de fuentes comercialmente disponibles y se utilizaron sin purificacion adicional.

La cromatograffa flash se realizo en un Isco Combiflash Companion usando cartuchos de gel de sflice RediSep Rf de Teledyne Isco. La cromatograffa en capa fina se realizo utilizando placas precubiertas obtenidas de E. Merck (gel de sflice 60 PF254, 0,25 mm) y las manchas se visualizaron con luz ultravioleta de onda larga seguido de un reactivo detincion apropiado.

Los espectros de resonancia magnetica nuclear ("NMR") se registraron en un espectrometro de resonancia de 400 MHz Varian. Los desplazamientos qmmicos de 1H NMR se dan en partes por millon (6) campo abajo de tetrametilsilano ("TMS") usando TMS o la senal de solvente residual (CHC13 = 67.24, DMSO = 2.50) como estandar interno. La informacion de1H NMR se tabula en el siguiente formato: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete), constante(s) de acoplamiento (J) en Hercios, numero de protones. La aplicacion de prefijo se aplica ocasionalmente en casos en los que la multiplicidad de senal verdadera no se resolvio y br indica que la senal en cuestion se amplio.

Los compuestos se nombraron usando ChemBioDraw Ultra version 12.0.

El analisis de LCMS se realizo utilizando un espectrometro PE SCIEX API 2000 con una columna Phenomenex Luna de 5 micras C¹⁸.

La HPLC preparativa se realizo en un manipulador de lfquidos Gilson HPLC 215 o 271 con una columna Phenomenex (Luna 5 j , C¹⁸, 100A o Gemini 10 j , C¹⁸, 110A) y un detector UV/VIS 156.

Cuando no se describe particularmente la produccion de materiales de partida, los compuestos se conocen o pueden prepararse de manera analoga a los metodos conocidos en la tecnica o como se divulga en los Ejemplos. Un experto en la tecnica apreciara que las metodologfas sinteticas descritas en la presente son solo representativas de los metodos para la preparacion de los compuestos descritos en la presente, y que pueden usarse otros metodos y variantes conocidos de los metodos descritos en la presente. Los metodos o caractensticas descritos en varios Ejemplos pueden combinarse o adaptarse de varias maneras para proporcionar formas adicionales de elaborar los compuestos descritos en la presente.

Los metodos para obtener los nuevos compuestos descritos en la presente seran evidentes para los expertos en la tecnica, los procedimientos descritos en, por ejemplo, los esquemas de reaccion y los ejemplos siguientes, y en las referencias citadas en la presente.

Paso 1: Preparacion de (S1-2)

Un compuesto de Formula (S1-2), en el que R1a y R1b son como se definen para los compuestos de Formula (I), puede prepararse mediante el acoplamiento de Suzuki de una nitro anilina (S1-1) a un ester de boronato de isoxazol sustituido en presencia de una base. Se entiende que los acidos isoxazol boronicos, otros esteres de boronato, u otros complejos de boro aapropiados (por ejemplo sales de BF³K, etc.) tambien pueden usarse en las reacciones de acoplamiento de Suzuki. El sustituyente X en la nitro anilina (S1-1) puede ser cualquier grupo saliente apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I, OTf) y X en cada aparicion puede ser igual o diferente. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, como dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil) paladio(II) (Peppsi-iPr). Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de cesio o 1,8-diazobicicloundec-7-eno. Los solventes adecuados incluyen una combinacion de solventes organicos y agua, incluyendo, por ejemplo, dimetoxietano y agua. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a una temperatura de 70 a 150° C, durante de 30 minutos a 5 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta y la fase organica se purifica por cromatografia en gel de silice. Alternativamente, el compuesto de Formula (S1-2) puede usarse en el paso siguiente sin purificacion.

Paso 2: Preparacion de (S1-3)

Un compuesto de Formula (SI-2) puede luego yodarse en presencia de una fuente de yodo apropiada, por ejemplo, yodo elemental. La reaccion se lleva a cabo tipicamente en presencia de una sal de plata en un solvente apropiado. Las sales de plata adecuadas incluyen, por ejemplo, nitrato de plata. Los solventes adecuados incluyen solventes alcoholicos, que incluyen, por ejemplo, etanol. Los materiales de partida se combinan tipicamente a temperatura ambiente y se dejan reaccionar durante 12-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa , el compuesto de Formula (SI-3) se aisla por medios convencionales, por ejemplo, mediante extraccion usando salmuera y un solvente organico como acetato de etilo. La capa organica se seca y se concentra. El compuesto bruto de Formula (SI-3) puede purificarse usando cromatografia en gel de silice, o puede usarse en el paso siguiente sin purificacion.

Paso 3: Preparacion de (S1-4)

El grupo nitro del compuesto (S1-3) puede reducirse en presencia de un agente reductor apropiado, por ejemplo, cloruro de estano, en un solvente apropiado, incluyendo solventes alcoholicos como el etanol. Los materiales de partida se combinan y se llevan a una temperatura elevada, como de 50 a 100° C, y se mantienen a una temperatura elevada durante 3-10 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el compuesto de Formula (S1-4) se aisla por medios convencionales, como por extraccion, y se purifica por cromatografia en gel de silice.

Paso 4: Preparacion de (S1-5)

Un cloruro de acilo apropiadamente sustituido con sustituyente R5, como se define para los compuestos de Formula (I), se hace reaccionar luego con el compuesto de Formula (SI-4) en un solvente apropiado, y se deja reaccionar durante un periodo de tiempo de 1 a 5 horas a una temperatura cercana a la temperatura ambiente para formar un producto intermedio acilado. Los solventes apropiados incluyen solventes organicos basicos como piridina. Se entiende que en lugar de un cloruro de acilo, pueden usarse otros reactivos de acilacion apropiados como bromuros de acilo o anhidridos de acido. Cuando la reaccion esta suficientemente completa, el solvente se elimina a presion reducida y el producto intermedio acilado bruto se recoge en un solvente acido apropiado, como acido acetico glacial. Luego se puede anadir acido fuerte, como el acido clorhidrico concentrado, y la mezcla de la reaccion se agita a una temperatura de reflujo durante 12-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el compuesto de Formula (S1-5) se aisla por medios convencionales, como mediante neutralization del solvente acido seguido por extraccion, y se usa sin purificacion adicional o se purifica mediante cromatografia en gel de silice.

Paso alternativo 4: Preparacion de (S1-5)

Un acido carboxilico sustituido con un sustituyente R5, como se define para los compuestos de Fomula (I), o alternativamente una mezcla de cloruro de acilo que lleva un sustituyente de R5 en un solvente acido adecuado como el acido acetico glacial, se hace reaccionar puro con el compuesto (S1-4) durante de 15 minutos a 24 horas a la temperatura de reflujo del acido del solvente. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el compuesto (S1-5) se aisla por medios convencionales, como por neutralizacion del solvente acido seguido de extraccion, y se usa sin purificacion adicional o se purifica por cromatografia en gel de silice.

Paso 5: Preparacion de (Ic)

Un compuesto de Formula (Ic) puede prepararse mediante el acoplamiento de Suzuki de un compuesto (S1-5) a un acido boronico en presencia de una base. Como se ha mostrado anteriormente, el acido boronico se sustituye con arilo o heteroarilo R4 unido a carbono como se define para los compuestos de Formula (I). Tambien pueden usarse esteres de boronato u otros complejos de boro apropiados (por ejemplo, sales de -BF³K, etc.) en lugar de un acido boronico. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, como dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil) paladio(II) (Peppsi-iPr). Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de cesio o 1,8-diazobicicloundec-7-eno. Los solventes adecuados incluyen una combinacion de solventes organicos y agua, que incluyen, por ejemplo, dimetoxietano o dimetilformamida y agua. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a unatemperatura de 70 a 150° C, durante de 30 segundos a 5 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta y la fase organica se concentra a presion reducida. y el residuo se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada, como acetonitrilo y agua, para aislar los compuestos. Alternativamente, el compuesto (Ic) puede purificarse por otros medios convencionales, como cromatografia en gel de silice o recristalizacion.

Paso 6: Preparacion de (Ib)

Un compuesto de Formula (Ib) se pueden preparar por halogenacion de un compuesto (Ic) con un agente de halogenacion como NCS, NBS o NIS en un solvente apropiado como THF, DMF, CH²Q ² o CHCl³. La reaccion se lleva a cabo a de0 a 150° C, durante de 30 segundos a 5 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar atemperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre unafase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta y la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada, como acetonitrilo y agua, para aislar los compuestos. Alternativamente, el compuesto (Ib) puede purificarse por otros medios convencionales, como cromatografia en gel de silice o recristalizacion.

Esquema 2

El Esquema 2 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (Id) en los que R1a, R1by R5 son como se describen para los compuestos de Formula (Id), y R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (Id).

Paso 1: Preparacion de (S2-1)

El compuesto (S2-1) puede prepararse por borilacion del compuesto (S1-5), descrito anteriormente, con un reactivo de borilacion como bis(pinacolato)diboro, mostrado, en presencia de una base como acetato de potasio, en una solvente adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, como [1,1-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio(II). Los solventes adecuados incluyen solventes organicos polares como dimetilformamida o dimetilsulfoxido. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a aproximadamente de 70 a 130° C, durante 1-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion puede repartirse entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta, la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada, como acetonitrilo y agua con TFA al 0,1%, con la hidrolisis de ester boronico espontanea teniendo lugar en condiciones de purificacion, para aislar el compuesto (S5-1) como un acido boronico. Alternativamente, el compuesto (S5-1) puede usarse en el Paso 2 en su forma de ester de boronato en bruto.

Paso 2: Preparacion de (Id)

El compuesto (Id) puede prepararse mediante acoplamiento de Suzuki del compuesto (S5-1) en presencia de una base a XR3, en donde X es un grupo saliente como bromuro o yoduro y R3 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (Id). Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, como dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazoMdeno)(3-cloropiridil) paladio (II) (Peppsi-iPr). Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de cesio o 1,8-diazobicicloundec-7-eno. Los solventes adecuados incluyen una combinacion de solventes organicos y agua, que incluyen, por ejemplo, dimetoxietano o dimetilformamida y agua. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a aproximadamente de 70 a 150° C, durante de 30 segundos a 5 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta, y la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatograffa lfquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada como acetonitrilo y agua, para aislar el compuesto (le), en donde R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (I). Alternativamente, el compuesto (le) puede purificarse por otros medios convencionales, como se ha descrito anteriormente.

Esquema 3

El Esquema 3 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (Ic) en los que R1a, R1b y R5 son como se describen para los compuestos de Formula (I), y R3 es un grupo amino opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (I).

El compuesto (S1-5) puede hacerse reaccionar con una amina primaria o secundaria NHRyRz (ver definicion de "amino" mas arriba) o heterociclo que lleva NH en presencia de catalizador de paladio o cobre (por ejemplo, Cul, CuOAc, CuO, Cu²O) y un ligando apropiado como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina en presencia de una base adecuada, como carbonato de cesio, y PEG-3350 en un solvente adecuado (por ejemplo, butironitrilo, THF, DMF, DMA piridina, tolueno o 1,4-dioxano) para producir un compuesto (Id), en el que R3 es un grupo amino opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (Id). La mezcla de la reaccion se lleva a cabo a de 100 a 150° C durante 24-96 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede concentrar y purificar como se describe anteriormente para obtener el compuesto (Id).

Esquema 4

El Esquema 4 describe un subconjunto particular de la reaccion descrita en el Esquema 3 en el que el compuesto (S1-5) reacciona con una amina ciclica (por ejemplo, una lactama opcionalmente sustituida, como se muestra) para producir un compuesto de Formula (S4-1) en el que R1a, R1b y R5 son como se describen para los compuestos de Formula (Id), y R3 es un heteroalquilo o heterarilalquilo opcionalmente sustituido, en este caso un grupo lactama opcionalmente sustituido en el que cada R20 es como se describe para los compuestos de Formula (Id) y n es de 0 a 5, por ejemplo, 0, 1, o 2.

El compuesto de (S4-1) puede prepararse acoplando una lactama opcionalmente sustituida al compuesto (S1-5) en presencia de un catalizador de cobre, un ligando amino y una base. Como se muestra anteriormente, R5 y R20 se definen anteriormente para los compuestos de Formula (I). Como se describe alli, cada R20 puede seleccionarse independientemente de los grupos enumerados, y n es de 0 a 5. Un catalizador de cobre apropiado podna ser haluro de cobre, como yoduro de cobre (I). El ligando amino podna ser una amina sustituida, como N,N-dimetiletano-1,2-diamina. La base es una base inorganica apropiada, como carbonato de cesio. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado, como 1 -metilpirroMdin-2-ona (NMP), a una temperatura de 50 a 200° C durante 0,5­ 24 horas bajo calentamiento convencional o calentamiento asistido por microondas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el producto (S4-1) se afsla por medios convencionales, como por filtracion, extraccion, seguido de purificacion por cromatograffa del residuo sobre gel de sflice.

Esquema 5

El Esquema 5 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (S5-5), (S5-6) y (S5-7), todos subgeneros de Formula (I), en los que R1a, R1b, R5 y R20 son como se describen para los compuestos de Formula (I), y R3 es alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, en donde cada R20 se selecciona independientemente del grupo descrito para los compuestos de Formula (I).

Paso 1: Preparacion de (S5-2)

El compuesto (S5-2) puede prepararse haciendo reaccionar (S5-1) con un ester de boronato de isoxazol sustituido, como se describe en el Esquema 1, Paso 1.

Paso 2: Preparacion de (S5-3)

El compuesto (S5-3) puede prepararse reduciendo el grupo nitro en presencia de un agente reductor apropiado, como cloruro de estano, como se describe en el Esquema 1, Paso 3. Tambien pueden usarse otros agentes reductores, como el paladio.

Paso 3: Preparacion de (S5-4)

El Compuesto S5-4 puede prepararse a partir de (S5-3) de una manera similar a la descrita en el Esquema 1, Paso 4. Alternativamente, este proceso se puede llevar a cabo tratando con clorhidrato de etil alquilcarbimidato en un solvente alcoholico como MeOH a temperatura elevada durante de unas pocas a varias horas.

Paso 4: Preparacion de (S5-5)

El compuesto (S5-5) puede prepararse acoplando uno o mas reactivos de Grignard a (S5-4) en presencia de una base. En este ejemplo, cada R20 puede ser igual o diferente, es decir, cada R20 puede seleccionarse independientemente del grupo de sustituyentes descritos para los compuestos de Formula (I). Cuando cada R20 es el mismo grupo, pueden usarse dos equivalentes de R20MgX. Cuando cada R20 es diferente, puede usarse un equivalente de R20MgX seguido de un equivalente de un R20MgX diferente. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado, como tetrahidrofurano (THF), a temperaturas que vanan de -78° C a temperatura ambiente desde una hora hasta 24 horas. La mezcla de la reaccion se puede dejar calentar a temperatura ambiente. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, puede inactivarse con, por ejemplo, agua o metanol y el producto de Formula 2 se afsla por medios convencionales, como por extraccion, seguido de purificacion por cromatograffa del residuo en gel de sflice. Alternativamente, el compuesto (S5-5) puede prepararse haciendo reaccionar con un agente de alquil litio o reactivo de litio generado a partir de un compuesto (hetero)aromatico o haluro (hetero)aromatico con una base fuerte como LDA, LiHMP, n-BuLi, sec-BuLi, terc-BuLi en un solvente apropiado, como hexano, THF, eter dietflico, diclorometano a tamperatura mas baja si es necesario.

Este proceso puede llevarse a cabo despues de la proteccion de N en el bencimidazol con un grupo protector apropiado, como Boc, para mejorar el rendimiento qmmico.

Paso 5: Preparacion de (S5-6)

El compuesto (S5-5) puede experimentar luego una deshidroxilacion en presencia de un acido para obtener los alquenos correspondientes, como los del compuesto (S5-6). Se entiende que una gran variedad de acidos organicos e inorganicos puede facilitar esta reaccion. Los solventes adecuados incluyen tolueno o acetonitrilo. La reaccion tambien puede realizarse pura, es decir, usando el acido reactivo como solvente. Los ejemplos de acido fuerte que pueden usarse incluyen acido sulfurico o fosforico y tambien acido trifluoroacetico. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a una temperatura elevada de aproximadamente 70 a 150° C, durante de 30 minutos a 5 horas mediante calentamiento convencional o mediante el uso de irradiacion con microondas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta y la fase organica se purifica por cromatograffa en gel de sflice. Alternativamente, el compuesto (S5-6) puede usarse en el paso siguiente sin purificacion.

Paso 6: Preparacion de (S5-7)

El compuesto (S5-6) puede luego reducirse en presencia de un catalizador metalico apropiado e hidrogeno para proporcionar el compuesto de (S5-7). La reaccion se realiza tipicamente en presencia de un catalizador como paladio al 10% sobre carbono y un solvente tal como etanol o acetato de etilo. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el solido se filtra y el filtrado se concentra al vacfo. La mezcla de la reaccion puede repartirse entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta y la fase organica se purifica por cromatograffa en gel de sflice. Debe observarse que el compuesto (S5-7) tambien puede elaborarse directamente a partir de compuestos (S5-5) usando una metodologfa facilmente disponible para los expertos en la tecnica.

Paso 7: Preparacion de (S5-8)

El compuesto (S5-8) puede prepararse luego a partir de (S5-5) mediante el tratamiento con un agente fluorante como DAST en un solvente inerte contra la fluoracion electrofflica como el diclorometano a una temperatura apropiada de 0° C a temperatura ambiente.

Paso 8: Preparacion de (S5-9)

El compuesto (S5-9) puede prepararse a partir de (S5-8) tratando con un cianuro como NaCN, KCN o CuCN en un solvente polar como agua, acetonitrilo, DMF. THF, dioxano o sistema de solventes mixto si es necesario y a una temperatura apropiada de 0° C a temperatura elevada deseablemente a temperatura ambiente.

Metodo alternativo para la preparacion de (S5-5)

Paso 9: Preparacion de (S5-10)

El compuesto (S5-4) puede hidrolizarse para dar el acido carboxflico (S5-10) mediante tratamiento con LiOH, NaOH o KOH en agua y solvente polar como MeOH, EtOH. THF, dioxano o sistema de solventes mixto si es necesario y a una temperatura apropiada de temperatura ambiente a temperatura elevada.

Paso 10: Preparacion de (S5-11)

El Compuesto (S5-11) puede obtenerse a partir de acido carboxflico (S5-10) mediante el tratamiento con N, O clorhidrato de dimetilhidroxil amina, organo terc-amina y un agente de acoplamiento apropiado como HATU, DCC o EDC en un solvente apropiado como DMF, THF, dioxano o diclorometano y a una temperatura apropiada de temperatura ambiente a temperatura elevada.

Paso 11: Preparacion de (S5-12)

El compuesto (S5-12) puede obtenerse a partir de (S5-11) protegiendo el NH en el bencimidazol con Boc²O en presencia de organo terc-amina y DMAP si es necesario a temperatura ambiente.

Paso 12 y 13: Preparacion de (S5-5)

El compuesto (S5-12) se trato secuencialmente con el reactivo de litio organi o reactivo de magnesio organo en un solvente apropiado como hexano, THF, eter dietflico, dioxano o diclorometano a temperatura mas baja a la temperatura ambiente para instalar dos R20 iguales o diferentes en el alcohol terc . El grupo protector en el N de benzimidazol se cae durante la reaccion en algunos casos. Pero el producto debe tratarse con TFA para eliminar el Boc si permanece.

Metodo alternativo para la preparacion de (S5-2)

Cuando el anillo de fenilo esta mono-fluorado en la posicion R2a o R2b, el compuesto (S5-15) puede prepararse a partir de (S5-14) de una manera similar a la descrita en el Esquema 1, Paso 1. Y luego, el compuesto (S5-15) puede nitrarse bajo condiciones que generan NO2+ para proporcionar (S5-2, R2a o R2b es F).

Metodo alternativo para la preparacion de (S5-13)

El compuesto (S5-13) puede prepararse a partir de (S5-16) por medio de litiacion usando una base fuerte apropiada, como BuLi, sec-BuLi o terc-BuLi, a una temperature mas baja, como -78° C en un solvente apropiado, como el hexano, THF o eter dietilico. El intermedio de litio generado puede atraparse con un derivado carbonilo como la amida de Wienreb para dar (S5-13).

Metodo alternativo para la preparacion de (S5-13)

Cuando R20 en (S5-13) es un sistema de anillo saturado, la presente cetona puede prepararse a partir del compuesto (S5-11) en una secuencia de 3 pasos.

Paso 1: Preparacion de (S5-17)

El compuesto (S5-11) se reduce mediante un agente reductor apropiado como LAH, para dar el compuesto (S5-17).

Paso 2: Preparacion de (S5-18)

Un precursor de anillo saturado puede tratarse con terc-butilhidroperoxido para generar un producto intermedio radical (en caso de que el precursor del anillo sea un eter ciclico) o una base fuerte como LDA para generar un producto intermedio de enorato de litio (en caso de que el sistema del anillo sea una cetona ciclica) en una solvente apropiado El intermedio puede reaccionar con el compuesto (S5-17) para dar el alcohol (S5-18).

Paso 3: Preparacion de (S5-13)

El alcohol (S5-18) puede oxidarse con un oxidante apropiado, como el reactivo Dess-Martin en un solvente apropiado, como diclorometano o cloroformo, para dar (S5-13).

Esquema 6

El Esquema 6 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (Id) en los que R1a, R1by R3 son como se describen para los compuestos de Formula (I), y R5 es alquilo o heteroalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente como se describe para los compuestos de formula (Id).

Paso 1: Preparacion de laformula (S6-1)

El compuesto (S6-1) puede prepararse mediante acoplamiento de Suzuki de un compuesto (S1-4) a un acido boronico como se describe en el Esquema 1, Paso 5.

Paso 2: Preparacion de (Id)

Un haluro de acilo sustituido (R5C(O)X en donde X es un haluro, por ejemplo, Cl y R5 es alquilo o heteroalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente como se describe para los compuestos de Formula (I) se hace reaccionar luego con el compuesto (S6-1) en un solvente apropiado durante 1-5 horas a temperatura ambiente para formar un producto intermedio acilado. Los solventes apropiados incluyen solventes organicos basicos como piridina. Se entiende que en lugar de un cloruro de acilo, pueden usarse otros reactivos de acilacion apropiados, como bromuros de acilo o anhidridos de acido. Tambien se pueden usar otras estrategias de acilacion, como acoplamiento de peptidos, para formar dicho producto intermedio acilado. Cuando la reaccion esta suficientemente completa, el solvente se elimina a presion reducida y el producto intermedio acilado bruto se recoge en un solvente acido apropiado como acido acetico glacial. Luego se puede anadir acido fuerte, como acido trifluoroacetico, y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura de reflujo durante 12-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la mezcla de la reaccion se somete a neutralization del solvente acido seguido por extraction y se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada como acetonitrilo y agua, para aislar el compuesto (Id).

Esquema 7

El Esquema 7 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (S7-4) en los que R1a, R1b son como se describen para los compuestos de Formula (I) y 4b es un alquilo opcionalmente sustituido como se describe para los compuestos de Formula (I)

Paso 1: Preparation de (S7-1)

El compuesto (S7-1) puede prepararse mediante la alquilacion del compuesto (S1-3) con R4b-X, en donde R4b es un alquilo opcionalmente sustituido como se define para los compuestos de Formula (I) y X es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, yodo o triflato, en un solvente organico adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base adecuada como carbonato de cesio. Los materiales de partida se combinan y se dejan reaccionar durante de 30 minutos a 5 horas. Cuando la reaction esta sustancialmente completa, el compuesto de (S7-1) se aisla por medios convencionales, como por extraction, y se purifica por cromatografia en gel de silice.

Paso 2: Preparacion de (S7-2)

El grupo nitro del compuesto (S7-1) puede entonces reducirse en presencia de un agente reductor apropiado, por ejemplo, cloruro de estano, en un solvente apropiado, que incluye solventes alcoholicos como el etanol. Los materiales de partida se combinan y se llevan a una temperatura elevada, como de 50 a 100° C, y se mantienen a una temperatura elevada durante de 3 a 10 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el compuesto de (S7-2) se aisla por medios convencionales, como por extraccion, y se purifica por cromatografia en gel de silice.

Paso 3: Preparacion de (S7-3)

Un cloruro de acilo apropiadamente sustituido con sustituyente R5, como se define en la especificacion para los compuestos de Formula (I), se hace reaccionar luego con el compuesto (S7-2) en un solvente apropiado, y se deja reaccionar durante un periodo de tiempo de 1 a 5 horas a una temperatura cercana a la temperatura ambiente para formar un producto intermedio acilado. Los solventes apropiados incluyen solventes organicos basicos como piridina. Debe entenderse que en lugar de un cloruro de acilo, pueden usarse otros reactivos de acilacion apropiados, como bromuros de acilo o anhidridos de acido. Cuando la reaccion esta suficientemente completa, el solvente se elimina a presion reducida y el producto intermedio acilado bruto se recoge en un solvente acido apropiado, como acido acetico glacial. Luego puede anadirse un acido fuerte, como acido clorhidrico concentrado, y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura de reflujo durante 12-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el compuesto (S7-3) se aisla por medios convencionales, como mediante neutralization del solvente acido seguido por extraccion, y se usa sin purification adicional o se purifica mediante cromatografia en gel de silice.

Paso 4-Preparacion de (S7-4)

El compuesto (S7-4) puede prepararse mediante acoplamiento de Suzuki del compuesto (S7-3) a acido boronico comercialmente disponible mostrado anteriormente en presencia de una base. Como se muestra anteriormente, el acido boronico esta sustituido con arilo o heteroarilo R3 unido a carbono como se define en la especificacion para los compuestos de Formula (I). Debe entenderse que tambien pueden usarse esteres de boronato, u otros complejos de boro apropiados (es decir, sales de -BF³K, etc.) en lugar de un acido boronico. Los catalizadores adecuados pueden incluir catalizadores de paladio, como dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolideno)(3-cloropiridil) paladio(II) (Peppsi-iPr). Las bases adecuadas pueden incluir, por ejemplo, carbonato de cesio o 1,8-diazobicicloundec-7-eno. Los solventes adecuados pueden incluir una combinacion de solventes organicosy agua, que incluyen, por ejemplo, dimetoxietano o dimetilformamida y agua. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado bajo nitrogeno, a una temperatura elevada de aproximadamente 70°C a 150°C, durante aproximadamente de 30 segundos a 5 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se puede repartir entre una fase acuosa y una fase organica. La fase acuosa se descarta, y la fase organica se concentra a presion reducida, y el residuo se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada como acetonitrilo y agua, para aislar el compuesto (xiii). Alternativamente, el compuesto (xiii) puede purificarse por otros medios convencionales, como cromatografia en gel de silice o recristalizacion.

Esquema 8

El Esquema 8 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (S8-1) en los que R1a, R1b, R3 y Ra son como se describe para los compuestos de Formula (I).

Un isotiocianato sustituido con el sustituyente R20, como se define en este Esquema, se hace reaccionar con el compuesto (S6-1) en un solvente apropiado, como tetrahidrofurano, en presencia de una base apropiada, como trietilamina, durante 1-5 horas a de 50°C a 100° C, momento en el que se anade una carbodiimida activadora como cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y se deja que la reaccion continue durante 1-5 horas adicionales. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el solvente se elimina a presion reducida y el residuo bruto se purifica mediante cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada, como acetonitrilo y agua, para aislar el compuesto (S8-1).

Esquema 9

El Esquema 9 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (S9-1) en los que R1a, R1b, R3 y Ra son como se describen para los compuestos de Formula (I).

Un ortocarbonato C(ORa)⁴, (en el que Ra se describe anteriormente, por ejemplo, alquilo, haloalquilo) se hace reaccionar con el compuesto (S5-1) solo o en presencia de un acido apropiado, como acido acetico, y se le permite reaccionar durante de 30 minutos a 18 horas de 25 a 150° C. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el solvente se elimina a presion reducida y el residuo bruto se purifica por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa, eluyendo con una mezcla de solventes apropiada como acetonitrilo y agua, o por medios convencionales como cromatografia en gel de silice, para aislar el compuesto (S9-1).

Esquema 10

El Esquema 10 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (S10-3) en los que R1a, R1b, R3 y Ra son como se describen para los compuestos de Formula (I).

Paso 1: Preparacion de (S10-1)

El compuesto (S1-4) en una mezcla de solventes apropiada, como etanol, acetonitrilo y agua, con una base apropiada, como bicarbonato de sodio, se enfria a una temperatura baja como 0° C. Se anade a la mezcla de la reaccion un haluro de cianogeno apropiado, como bromuro de cianogeno, mostrado, y la mezcla de la reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y reaccionar durante 12-18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa , se anade etanol, la mezcla de la reaccion se filtra, los solventes se eliminan al vado y el residuo bruto se purifica por medios convencionales como cromatografia en gel de sflice, para aislar el compuesto de (S10-1).

Paso 2: Preparacion de (S10-2)

El compuesto de (S10-1) se combina en un solvente apropiado, como tetrahidrofurano, con una base apropiada, como trietilamina. Se anade a la mezcla de la reaccion un reactivo de sulfonilacion apropiado, como cloruro de ciclopropanosulfonilo, y la reaccion se deja reaccionar durante un tiempo de 12 a 18 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, la mezcla de la reaccion puede aislarse por medios convencionales, como extraction seguida de elimination de solventes organicos, y el residuo bruto se purifica por medios convencionales, como cromatografia en gel de sflice, para aislar el compuesto de (S10-2).).

Paso 3: Preparacion de (S10-3)

El compuesto (S10-3) puede prepararse mediante acoplamiento de Suzuki de un compuesto (S10-2) a un acido boronico sustituido, como se describe en el Esquema 1 anterior.

Esquema 11

El Esquema 11 describe un metodo ejemplar para preparar el compuesto (S11-7) en el que Ra es como se describe para los compuestos de Formula (I).

Paso 1: Preparacion de la formula (S11-1)

El Compuesto (S11-1) puede prepararse acoplando bencil mercaptano comercialmente disponible a 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno comercialmente disponible en presencia de una base como carbonato de cesio. La reaccion se lleva a cabo en un solvente apropiado, como dimetilformamida (DMF), a una temperatura de 0° C a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reaccion esta sustancialmente completa, el producto (S11-1) se â sla por medios convencionales, como por extraccion, seguido de purificacion por cromatograffa del residuo sobre gel de sflice. Alternativamente, el compuesto (S11-1) puede usarse en el paso siguiente sin purificacion.

Paso 2: Preparacion de la formula (S11-2)

El compuesto (S11-1) se puede oxidar luego en presencia de un compuesto de haloimidazolidina-2,4-diona apropiadamente sustituido, por ejemplo, 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona. La reaccion se realiza tipicamente en presencia de un acido en un solvente apropiado. Los acidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, acido acetico. Los solventes adecuados pueden incluir una combinacion de solventes incluyendo, por ejemplo, acetonitrilo y agua. La reaccion se realizo a 0°C y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora antes de repartirla entre salmuera y acetato de etilo. La capa organica se seco usando sulfato de sodio y se evaporo. El cloruro de sulfonilo bruto se uso sin purificacion adicional en el paso siguiente.

Paso 3: Preparacion de (S11-3)

El compuesto (S11-2) puede usarse luego en una reaccion de acoplamiento de Suzuki con un ester de boronato, como se describe en el Esquema 1, Paso 1.

Paso 4: Preparacion de (S11-4)

El compuesto (S11-3) puede disolverse en un solvente como HOAc y reducirse con polvo de Zn a temperatura ambiente. Despues de agitar durante aproximadamente 25 minutos, el polvo de Zn se filtra. Los volatiles se eliminan y la anilina bruta se recoge en AcOEt, se lava con solucion de carbonato, y se purifica por cromatograffa en gel de sflice para obtener (S11-5).

Paso 5: Preparacion de (S11-5)

El compuesto (S11-4) puede nitrarse usando NO²BF⁴ en solventes como DCM/acetonitrilo. La reaccion se realiza a 0° C y luego la temperatura se eleva lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Luego el solvente se evapora, el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con una solucion de NaHCO³ saturada. Luego se evapora el solvente organico y se purifica con cromatograffa en gel de sflice para proporcionar (S11-5).

Paso ⁶ : Preparacion de (S11-6)

El compuesto (S11-5) puede reducirse usando hidrogenacion catalttica. La reaccion puede realizarse en un solvente como MeOH y el catalizador usado fue Pd (10% sobre carbono). La reaccion se completa en 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica luego con cromatograffa en gel de sflice para proporcionar (S11-6).

Paso 7: Preparacion de (S11-7)

El compuesto (S11-6) puede hacerse reaccionar con un derivado de isotiocianato. La reaccion puede realizarse en un solvente como THF en presencia de una base como trietilamina. La reaccion se calienta a aproximadamente 80° C durante 3-5 h antes de anadir cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y se calienta a 80° C durante 30 minutos. Luego se evapora el solvente. El residuo se purifica luego con HPLC preparativa para proporcionar (S11-7).

Esquema 12

El esquema 12 describe un metodo ejemplar de preparacion de compuestos de formula (12-1) en los que R⁵ es como se describe para los compuestos de Formula (I).

Preparación de (S12-1)

El compuesto (S11-6) puede hacerse reaccionar con un acido carboxflico sustituido como se describe en el Esquema 1, Paso Alternativo 4, para proporcionar(S12-1).

Esquema 13

El Esquema 13 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (13-2) en los que Ra es como se describe para los compuestos de Formula (I).

Paso 1: Preparacion de (S13-1)

El compuesto (S11-6) se puede hacer reaccionar con 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un solvente como DMF. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 90° C durante la noche antes de que se evapore el solvente. El residuo se purifica luego con HPLC preparativa para proporcionar (S13-1).

Paso 2: Preparacion de (S13-2)

El compuesto (S13-1) puede hacerse reaccionar con un derivado de yoduro (por ejemplo, un yoduro de alquilo opcionalmente sustituido) en un solvente como EtOH en presencia de una base como KOH. La reaccion se realiza a temperatura ambiente durante la noche antes de que se evapore el solvente. El residuo se purifico luego con HPLC preparativa para proporcionar (S13-2).

Esquema 14

El Esquema 14 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (14-1) en los que Ra es como se describe para los compuestos de Formula (I).

Paso 1: Preparacion de (S14-1)

El compuesto (S13-2) puede hacerse reaccionar con 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina y H²O² en un solvente como acetonitrilo. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente durante la noche antes de que se evapore el solvente. El residuose purificaluego con HPLC preparativa para proporcionar (S14-1).

Esquema 15

El Esquema 15 describe un metodo ejemplar para preparar compuestos de Formula (15-1) en donde Ra es como se describe para los compuestos de Formula (I).

Preparacion de (S15-1)

El compuesto (S13-2) puede hacerse reaccionar con mCPBA o H²O² en un solvente como DCM. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se evapore el solvente. El residuo se purifica luego con HPLC preparativa para proporcionar (S15-1).

Los compuestos de Formula (I) tambien incluyen los siguientes:

Los compuestos de Formula (I) tambien incluyen los siguientes:

Los siguientes ejemplos ilustran aspectos adicionales y proporcionan compuestos adicionales de Formula (I).

Ejemplo 1

N-ciclopentil-2-(ciclopropilmetilamino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-1)

Paso 1: Preparacion de 1-bromo-3-benciltio-4-nitrobenceno

Se anadio gota a gota bencil mercaptano (2,36 g, 19 mmol) a una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-4-nitrobenceno (5 g, 19 mmol), carbonato de cesio (7,87 g, 57 mmol) a 0° C en DMF (25 ml) bajo nitrogeno. La mezcla de la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante 2 horas y se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera (4x), se seco con sulfato de sodio y se concentro. La cristalizacion en EtOAc caliente proporciono el producto 1-bromo.

Paso 2: Preparacion de 5-bromo-N-ciclopentil-2-nitrobencenosulfonamida

Se anadio 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona solida (1,21 g, 6,19 mmol) a una suspension enfriada con hielo del 1-bromo-3-benciltio-4-nitrobenceno (1 g, 3,09 mmol) en acetonitrilo (25 ml), acido acetico (1 ml) y agua (0,62 ml). La solucion transparente se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora antes de repartirla entre salmuera y acetato de etilo. La capa organica se seco usando sulfato de sodio y se evaporo. El cloruro de sulfonilo bruto (rf = 0,23 en 9:1 hexanos/acetato de etilo, material de partida rf = 0,57) se uso sin purificacion adicional en el paso siguiente.

A una solucion de ciclopentilamina (0,52 g, 6,18 mmol) en piridina (5 ml) se le anadio encima cloruro de sulfonilo en DCM (5 ml) a 0° C. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de repartirla entre salmuera y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, HCl diluido y de nuevo salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (rf = 0,33 en 9:1 hexanos/acetato de etilo) proporciono el producto 5-bromo-N-ciclopentil-2-nitrobencenosulfonamida en forma de un polvo blanquecino.

Paso 3: Preparacion de N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida

A una mezcla de 5-bromo-N-ciclopentil-2-nitrobencenosulfonamida (1,394 g, 4 mmol), ester de pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (1,78 g, 8 mmol), PFPPSI™-IPr (Sigma-Aldrich Corporation) (0,271 g, 0,4 mmol) y carbonato de cesio (3,90 g, 12 mmol) bajo nitrogeno se anadieron dimetoxietano (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla de la reaccion se desgasifico con N² y despues se calento a 90° C durante 1 hora. La mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo, los organicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografia en gel de sHice (gradiente de DCM a DCM/acetato de etilo = 1/1) para dar el producto N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobenzenesulfonamide como un polvo blanco.

Paso 4: Preparacion de 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida

La N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (1,27 g, 3,5 mmol) se disolvio en AcOH con agitacion y se anadio polvo de Zn (20 g) en porciones (5x, en 5 intervalos de minutos) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 25 minutos, el polvo de Zn se filtro. Se eliminaron los volatiles y la anilina bruta se recogio en EtOAc, se lavo 4x con solucion de carbonato acuosa y se purifico por cromatografia en columna (rf = 0,2, hexano/EtOAc: 1/1) para obtener 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida como un polvo blanco.

Paso 5: Preparacion de 2-amino-3-bromo-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida

La 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (0,26 g, 0,763 mmol) se recogio en DMF (5 ml) y se enfrio a 0° C. Se anadio NBS (0,136 g, 0,763 mmol) y se agito durante 10 minutos a 0° C, seguido de 20 minutos a temperatura ambiente. La solucion se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo 5x con salmuera. El producto (rf = 0,5, hexano/EtOAc = 1/1) se purifico por CC (cargado en DCM, gradiente de hexano a hexano/EtOAc = 1/1) para proporcionar 2-amino-3-bromo-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida como un polvo blanco.

Paso 6: Preparacion de 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida

La 2-amino-3-bromo-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (4 g) se disolvio en MeOH (150 ml) y DCM (10 ml). A la solucion se le anadio Pd/C (2 g, 10% sobre carbono) y el matraz se cargo con H². La reaccion se completo durante la noche. La mezcla de la reaccion se filtro y el solvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc/hexano al 0-70%) para proporcionar 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida.

Paso 7: Preparacion de 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-nitrobencenosulfonamida

La 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (336 mg, 1 mmol) se disolvio en DCM/acetonitrilo (15/15 ml). A la solucion se le anadio NO²BF⁴ (1,4 mmol, 2,8 ml (0,5 M)) a 0° C. La temperatura se elevo lentamente a temperatura ambiente. La reaccion se completo aproximadamente al 30% despues de 1 h. A la solucion se le anadio 0,1 eq de NO²BF⁴. La reaccion se completo aproximadamente al 50% despues de 3 h. A la solucion se le anadieron otros 0,2 eq. de NO² BF⁴ y se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporo luego, el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con una solucion de NaHCOssaturada. El solvente organico se evaporo luego y se purifico con cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc/hexano al 0-60%) para proporcionar 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-nitrobencenosulfonamida.

Paso 8: Preparacion de 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida

La 2-amino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-nitrobencenosulfonamida (400 mg) se disolvio en MeOH (20 ml). A la solucion se le anadio Pd/C (200 mg, 10% sobre carbono) y luego se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno mientras se agitaba. Cuando se hubo completado la reaccion, la mezcla se filtro y el solvente se evaporo. El residuo se purifico luego mediante cromatografia en columna de gel de silice (MeOH/DCM al 0-20%) para proporcionar 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida.

Paso 9: Preparacion de N-ciclopentil-2-(ciclopropilmetilamino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida

Se disolvio 2,3-diamino-N-ddopentN-5-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)bencenosulfonamida (20 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) y a esta solucion se le anadio isopiocetato de ciclopropilmetilo (8 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (84 pl). La reaccion se calento a 80° C durante la noche antes de que se anadiera cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (13 mg, 0,07 mmol) y se calento a 80° C durante 2 h. Luego se evaporo el solvente al vacio y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (CH ³ CN/H ² O al 0-100%) para proporcionar N-ciclopentil-2-(ciclopropilmetilamino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C ²¹ H ²⁷ N ⁵ O ³ S. 430.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD ³ OD) 67.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.08-0.05 (m, 2H).

Ejemplo 2

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(3-metoxipropilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-2)

Se disolvio 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (25 mg, 0,07 mmol) (ver Ejemplo 1, Paso 8) en THF (1 ml). A la solucion se le anadio isotiocianato de 3-metoxipropilo (11 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (300 pl). La reaccion se calento a 80° C durante 4 h antes de que se anadiera cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (16 mg, 0,08 mmol) y se calento a 80° C durante 30 minutos. Luego se evaporo el solvente al vacio y el residuo se purifico con HpLC preparativa (CH ³ CN/H ² O al 0­ 100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(3-metoxipropilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C ²¹ H ²⁹ N ⁵ O ⁴ S. 448.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD ³ OD) 67.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H).

Ejemplo 3

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-mercapto-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-3)

Se disolvio 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) en DMF (2 ml). A la solucion se le anadio 1,1’-tiocarbonildiimidazol (43 mg, 0,24 mmol). La reaccion se calento a 90° C durante la noche antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-mercapto-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C17H20N4O3S2. 393.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD ³ OD) 67.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 4 H), 1.64-1.47 (m, 4H).

Ejemplo 4

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-4)

Se disolvio N-cidopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-mercapto-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (12 mg, 0,03 mmol) en EtOH (2 ml). A la solucion se le anadio yoduro de metilo (5 mg, 0.037 mmol) y KOH (2,5 mg, 0,045 mmol). La reaccion se agito durante la noche antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C¹⁸H²²N⁴O³S².407.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 4 H), 1.68-1.45 (m, 4H).

Ejemplo 5

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfinil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-5)

Se disolvio N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (3,4 mg, 0,008 mmol) en CH³CN (1 ml). A la solucion se le anadio 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (1,5 mg, 0,008 mmol) y H²O² (0,2 ml, 30% en agua). La reaccion se agito durante la noche antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HpLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfinil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C¹⁸H²²N⁴O⁴ S².423.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4 H), 1.72-1.44 (m, 4H).

Ejemplo 6

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-6)

Se disolvio N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfinil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (3,4 mg, 0,008 mmol) en DCM (1 m l). Se anadio a la solucion mCPBA (2,6 mg, 0,015 mmol) y H²O² (1 ml, 30% en agua). La reaccion se agito durante 30 minutos antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C¹⁸H²²N⁴O⁵S².439.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.29 (m, 4H).

Ejemplo 7

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-7)

Se disolvio 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (20 mg, 0,06 mmol) en HCl 4N (2 ml). A la solucion se le anadio acido trifluoroacetico (65 mg, 0,6 mmol). La reaccion se sometio a reflujo durante una noche antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0­ 100%) para proporcionar N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida.

C18H19F3N4O3S. 429.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) 67.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 4H).

Ejemplo 8

4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-8)

Paso 1: Preparacion de 4-(3,5-dimetilpirazol-4-il)-2-nitroanilina

Se anadio el material de partida 4-bromo-2-nitroanilina (1 g, 4,6 mmol) y ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (2 g, 9,2 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (12 ml) y agua (6 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-IPr (312 mg, 0,46 mmol) y Cs²CO³ (4,5 g, 13,8 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 120° C durante 30 minutos. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con EtOAc (100 ml) y se lavo con salmuera (50 ml x 2). El solvente organico se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se purifico con cromatografia en gel de silice (el producto salio al 50% de EtOAc/hexano) para proporcionar 4-(3,5-dimetilpirazol-4-il)-2-nitroanilina como Solido amarillo.

C¹¹H¹¹N³O³.234.3 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-vodo-6-nitroanilina

Se anadio el compuesto de material de partida 4-(3,5-dimetilpirazol-4-il)-2-nitroanilina (1 g, 4,6 mmol) a EtOH (50 ml), a la mezcla se le anadio I² (1,4 g, 5,5 mmol) y AgNO³ (0,94 g, 5,5 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporo y luego el residuo se disolvio en EtOAc (50 ml) y se lavo con salmuera (30 ml x 2). Los organicos se evaporaron y el residuo se disolvio en DCM y se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (el producto salio al 35% de EtOAc/hexano) para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6.-nitroanilina como un solido naranja.

C¹¹H¹⁰IN³O³.360.2 (M+1).

Paso 3: Preparation de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-vodobenceno-1,2-diamina

Se anadio 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitroanilina (0,9 g, 2,5 mmol) a EtOH (50 ml), a la mezcla se anadio SnCl² (2,4 g, 12,5 mmol).). La mezcla de la reaccion se agito a 75° C durante 7 h. El solvente se evaporo y luego el residuo se disolvio en EtOAc (100 ml) y se lavo con NaOH 1N (100 ml x 3). El solvente organico se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se purifico con cromatografia en columna de gel de silice (el producto salio al 60% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina como un solido marron. C11H12IN3O 330.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 62.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).

Paso 4: Preparacion de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[dlimidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (0,92 g, 2,8 mmol) en piridina (10 ml), a la solution se le anadio cloruro de ciclopropil carbonilo (0,29 g, 2,8 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se evaporase el solvente. El residuo se disolvio en acido acetico (5 ml) y a la solucion se le anadio cloruro de hidrogeno (1 ml). La mezcla de la reaccion se calento luego a 100° C durante la noche. El acido se evaporo luego a presion reducida y el residuo se disolvio en DCM y se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (el producto salio al 70% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo)[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazole como un solido marron.

C¹⁵H¹⁴IN³O. 380.1 (M+1).

Paso 5: Preparacion de 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[dlimidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se anadio ester pinacol de acido 3,5-dimetilpirazol-4-boronico (29 mg, 0,13 mmol) a una solucion de 4-(2-cidopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (25 mg, 0,066 mmol) en 1,2-dimetoxietano y agua (2/1 ml). A la mezcla se le anadio carbonato de cesio (65 mg, 0.2 mmol) y PEPPSl-IPr (5 mg, 0,0066 mmol). La reaccion se puso en un reactor de microondas y se calento a 120° C durante 30 minutos antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³ CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁰H²¹N⁵O. 348.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.53-1.51 (m, 2 H), 1.41-1.39 (m, 2H).

Ejemplo 9

4-(2-ciclopropil-7-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-9)

A un vial de proceso Smith de 0,5 a 2 ml equipado con una barra de agitacion se le anadio acido 2-metilpiridin-3-ilboronico (0,45 mmol, 62 mg), 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (37,9 mg, 0,1 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4), carbonato de potasio (0,90 mmol, 125 mg) y catalizador PEPPSI-IPr (0,01 mmol, 6,8 mg). El recipiente de reaccion se tapo con un tabique de goma, se evacuo y se volvio a llenar tres veces con N², seguido de la adicion de 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla de la reaccion se calento luego en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130° C. La capa organica se elimino luego con una jeringuilla, se filtro y se inyecto directamente para purificacion mediante cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, acetonitrilo en gradiente del 5% al 50% en agua con TFA al 0,1%) para dar 4-(2)-ciclopropil-7-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol como una sal de TFA. C²¹H²⁰N⁴O. 345.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 68.81 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 -2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 -1.31 (m, 2H).

Ejemplo 10

4-(2-ciclopropil-7-(3-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-10)

Se preparo 4-(2-cidopropil-7-(3-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (5,8 mg, 13%) como una sal de TFA de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido 3-metilpiridin-4-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²¹H²⁰N⁴O. 345.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 58.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).

Ejemplo 11

4-(2-ciclopropil-7-(4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-11)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (4,4 mg, 9,9%) como una sal de TFA de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido 4-metilpiridin-3-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²¹H²⁰N⁴O. 345.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 58.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).

Ejemplo 12

4-(2-ciclopropil-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-12)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (21 mg, 46%) como una sal de TFA de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²⁰H²¹N⁵O. 348.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 57.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 -2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.51 -1.35 (m, 2H).

Ejemplo 13

4-(2-ddopropN-7-(imidazo[1,2-a]piridin-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-5-N)-3,5-dimetNisoxazol (1020-13)

Se preparo 4-(2-ddopropN-7-(imidazo[1,2-a]piridin-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-5-N)-3,5-dimetiNsoxazol (10 mg, 20%) como una sal de TFA de una manera similar a la del Ejemplo 9 sustituyendo la 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²²H¹⁹N⁵O. 370.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68.42 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 -8.01 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H).

Ejemplo 14

4-(2-ciclopropil-7-(quinolin-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-14)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(quinolin-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1,7 mg, 2,8%) como una sal de TFA de una de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido quinolin-8-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²⁴H²⁰N⁴O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68.82 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 -2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H).

Ejemplo 15

4-(2-ciclopropil-7-(quinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-15)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(quinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (30 mg, 49%) como una sal de TFA de una de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido quinolin-5-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²⁴H²⁰N⁴O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 6 9.08 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 -7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (tt, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).

Ejemplo 16

4-(2-cidopropil-7-(isoquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-16)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(isoquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (26,7 mg, 44%) como una sal de TFA de una de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido isoquinolin-5-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²⁴H²⁰N⁴O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 69.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).

Ejemplo 17

4-(2-ciclopropil-7-(isoquinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-17)

Se preparo 4-(2-ciclopropil-7-(isoquinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (10,2 mg, 17%) como una sal de TFA de una de una manera similar a la del Ejemplo 9, sustituyendo el acido isoquinolin-4-ilboronico por acido 2-metilpiridin-3-ilboronico.

C²⁴H²⁰N⁴O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 6 9.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H).

Ejemplo 18

4-(2-ciclopropil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-18)

A un vial de 2 a 5 ml del proceso de Smith equipado con una barra de agitacion se le anadio acido ⁶ -metilquinolin-5-ilboronico (3 mmol, 561 mg), 4-(2-cidopropil-7-yodo-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (379 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (10 mmol, 1,38 g) y catalizador PEPPSI-IPr (0,1 mmol, ^{6 8} mg). El recipiente de reaccion se tapo con un tabique de goma, se evacuo y se relleno tres veces con N²., seguido de la adicion de 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla de la reaccion se calento luego en un reactor de microondas durante 1 hora a 135° C. Luego se retiro la capa organica con una jeringuilla, se filtro y se inyecto directamente para la purificacion mediante cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, acetonitrilo de gradiente del 5% al 50% en agua con TFA al 0,1%). La fraccion de elucion que contenia el producto deseado se concentro luego a presion reducida y se purifico de nuevo usando cromatografia en gel de silice (metanol en gradiente del 0% al 20%) para dar 4-(2-ciclopropil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁵H²²N⁴O. 395.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 8.48 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 -8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).

Ejemplo 19

4-(2-ciclopropil-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-19)

Se trato 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (50,0 mg, 0,132 mmol) con acido 2-fenilpiridin-3-ilboronico (39,4 mg, 0,198 mmol, 1,5 equiv., Na²CO³2M (ac.) (1 ml) en presencia de PEPPSI-IPr (4,5 mg, 0,0066 mmol, 0,05 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml) a 15° C durante 10 min en reactor de microondas. A la mezcla de la reaccion se le anadio agua (30 ml) y EtOAc (70 ml), luego la mezcla se filtro a traves de Celite (3 g) y luego se separo la capa organica del filtrado. La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico mediante una HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95%: agua con acido trifluoroacetico al 0,05%, en una columna Phenomenex Luna C18) para dar 4-(2-ciclopropil-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁶H²²N⁴O. MS. 407.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.87 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.36-1.30 (m, 2H).

Ejemplo 20

4-(2-ciclopropil-4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-20)

El 4-(2-ddopropil-4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 19 usando acido 5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-ilboronico.

C²⁴H²⁰FN⁵O. MS. 414.1 (M+1). 1H NMR (M eOHd ) 68.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.56 -1.46 (m, 2H), 1.35 (dt, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H).

Ejemplo 21

4-(4-(bifenil-2-il)-2-cidopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-21)

El 4-(4-(bifenil-2-il)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 19 usando acido bifenil-2-ilboronico.

C²⁷H²³N³O. MS. 406.2 (M+1). 1H NMR (M e O H d ) 67.66 - 7.09 (m, 11H), 2.43 -2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).

Ejemplo22

4-(4-(2-bencilfenil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-22)

El 4-(4-(2-bencilfenil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 19 usando acido 2-bencilfenilboronico.

C²⁸H²⁵N³O. MS. 420.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 67.60 -7.50 (m, 3H), 7.45 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 -6.93 (m, 3H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.30 -2.22 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (dt, J = 8.1,3.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H).

Ejemplo 23

4-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)benzamida (1020-23)

La 4-(2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)benzamida se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 19 usando acido 4-carbamoilfenil-boronico.

C²²H²⁰N⁴O². MS. 373.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-c4) ⁶ 8.1 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).

Ejemplo 24

3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)benzamida (1020-24)

La 3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)benzamida se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 19 usando acido 3-carbamoilfenil-boronico.

C²²H²⁰N⁴O². MS. 373.1 (M+1). 1H NMR (M e O H d ) ⁶ 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).

Ejemplo 25

4-(2-ciclopropil-4-(2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-25)

El 4-(2-ciclopropil-4-(2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol se sintetizo de una manera similar a la de Ejemplo 19 usando acido 2-metoxi-4-metilpiridin-3-ilboronico.

C²²H²²N⁴O². MS. 374.9 (M+1). 1H NMR (M eOHd ) ⁶ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 -2.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 26

4-(2-cidopropil-4-(2-etoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-26)

El 4-(2-cidopropil-4-(2-etoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol se sintetizo de una manera similar a la de Ejemplo 19 usando acido 2-etoxi-4-metilpiridin-3-ilboronico.

C²³H²⁴N⁴O². MS. 388.9 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴ ) ⁶ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 -2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Ejemplo 27

3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-metilpiridin-2-ol (1020-27)

Una solucion de 4-(2-ciclopropil-4-(2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (40,0 mg, 0,08189 mmol)) en TFA (3 ml) se calento a 160° C durante 1 h en un reactor de microondas. El solvente se elimino a presion reducida para dar el material bruto. El material bruto se purifico mediante una HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95%: agua con acido trifluoroacetico al 0,05%, en una columna Phenomenex Luna C18) para dar 3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-metilpiridin-2-ol.

C²¹H²⁰N⁴O². MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴ ) ⁶ 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 2.47 -2.39 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H).

Ejemplo 28

(E)-4-(2-ciclopropil-4-(hex-3-en-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-28)

Una suspension de 4-(2-cidopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (100 mg, 0,265 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4), ester catecol de acido (Z)-3-hexenilo-3-boronico (81 mg, 0,400 mmol), carbonato de cesio (260 mg, 0,8 mmol) y PFPPSI-IPr™ (18 mg, 0,026 mmol) en 10 ml de DME: H²O (2:1) se calento por microondas en un recipiente sellado a 110° C durante 90 minutos. La reaccion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (rf = 0,5 en acetato de etilo al 60% en hexanos) proporciono (E)-4-(2-ciclopropil-4-(hex-3-en-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol como un solido blanquecino.

C²¹H²⁵N³O. 336.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MethanolC) 67.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 29

4-(2-ciclopropil-4-(2,6-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-29)

Se anadio ester pinacol de acido 2,6-dimetilfenilboronico (33 mg, 0,22 mmol) a una solucion de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (40 mg, 0,11 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4) en 1,2-dimetoxi etano y agua (2/1 ml). A la mezcla se le anadio carbonato de cesio (107 mg, 0,33 mmol) y PEPPsi-IPr (8 mg, 0,011 mmol). La reaccion se puso en un reactor de microondas y se calento a 120° C durante 30 minutos antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(2,6-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²³H²³N³O. 358.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.58 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2 H), 1.38-1.35 (m, 2H).

Ejemplo 30

4-(2-ciclopropil-4-o-tolil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-30)

Se sintetizo 4-(2-ddopropN-4-o-toNMH-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ddopropN-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetiNsoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con acido 2-metilfenilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²²H²¹N³O. 344.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 68.75 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 2H).

Ejemplo 31

4-(2-ciclopropil-4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-31)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (40 mg, 46%) haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con acido fenilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²¹H¹⁹N³O. 330.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 67.78 (d, J = 53.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 4H).

Ejemplo 32

4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)fenol (1020-32)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)fenol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H)-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenol de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²¹H¹⁹N³O². 346.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 67.47 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 4H).

Ejemplo 33

4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,6-dimetilfenol (1020-33)

Se sintetizo 4-(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,6-dimetilfenol haciendo reaccionar 4-(2-cidopropil)4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo ⁸ , Paso 4) con ester pinacol de acido 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²³H²³N³O². 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ⁶ 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, ⁶ H), 2.29 (s, 3H), 2.27 -2.21 (m, 1H), 1.17 (ddd, J = 7.6, 4.0, 2.5 Hz, 4H).

Ejemplo 34

4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-34)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo)1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo ⁸ , Paso 4) con acido 3,5-dimetilfenilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²³H²³N³O. 358.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ⁶ 7.34 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (p, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 4H).

Ejemplo 35

4-(2-ciclopropil-4-(2,3-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-35)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-(2,3-dimetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo)1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo ⁸ , Paso 4) con acido 2,3-dimetilfenilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²³H²³N³O. 358.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ⁶ 7.41 (s, 1H), 7.31 -7.08 (m, 3H), 6.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.24 - 1.04 (m, 4H).

Ejemplo 36

4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-36)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-cidopropil-4-yodo)1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con 2-(3,5-dimetoxi)-fenil-4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)-dioxaborolano de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²³H²³N³O³. 390.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 67.45 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.65 -6.48 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.24 - 1.05 (m, 4H).

Ejemplo 37

(E)-4-(2-ciclopropil-4-estiril-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-37)

Se sintetizo (E)-4-(2-ciclopropil-4-estiril-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con acido trans-2- fenilvinilboronico de una manera similar a la del Ejemplo 29.

C²³H²¹N³O. 356.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 67.77 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.33 -1.16 (m, 4H)

Ejemplo 38

4-(2-ciclopropil-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-38)

Una suspension de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (100 mg, 0,265 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4), acido 1-fenilvinilboronico (59 mg, 0,400 mmol), carbonato de cesio (260 mg, 0,8 mmol) y PFPPSI-IPr™ (18 mg, 0,026 mmol) en 10 ml de DME:H²O (2:1) se calento por microondas en un recipiente sellado a 110° C durante 90 minutos. La reaccion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (rf = 0,6 en acetato de etilo al 60% en hexanos) produjo 4-(2-ciclopropil-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²³H²¹N³O. 356.2 (M+1). 1H NMR (CDO^b) 67.48 (s, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.59 (br, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (br, 1H), 1.14-1.03 (m, 4H).

Ejemplo 39

4-(2-cidopropN-4-(1-(4-fluorofenN)vinN)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetilisoxazol (1020-39)

Se sintetizo 4-(2-cidopropil-4-(1-(4-fluorofenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-cidopropil-4)-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con ester pinacol de acido 1-(4-fluorofenil)vinilbor6nico, de una manera similar a la del Ejemplo 38.

C²³H²⁰FN³O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 67.61-7.24 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 4H), 1.27 - 1.07 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-116.27.

Ejemplo 40

4-(2-ciclopropil-4-(1-(3-fluorofenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-40)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-(1-(3-fluorofenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4)-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con ester pinacol de acido 1-(3-fluorofenil)vinilboronico, de una manera similar a la del Ejemplo 38.

C²³H²⁰FN³O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 67.46-7.30 (m, 2H), 7.23 -7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 -2.12 (m, 4H), 1.19 -1.09 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-116.09.

Ejemplo 41

4-(4-(1-(4-clorofenil)vinil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-41)

Se sintetizo 4-(4-(1-(4-clorofenil)vinil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-cidopropil-4)-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con ester pinacol de acido 1-(4-dorofenN)vinilbor6nico, de una manera similar a la del Ejemplo 38.

C²³H²⁰CIN³O. 390.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 6 7.44 - 7.32 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 -2.13 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 4H).

Ejemplo 42

4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-42)

Se sintetiz6 4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-(trifiuorometil)fenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 8, Paso 4) con ester pinacol de acido 1-(4-trifluorometilfenil)vinilbor6nico, de una manera similar a la del Ejemplo 38.

C²⁴H²⁰F³N³O. 424.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) 67.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (d, J = 48.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.18 - 1.00 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-64.6.

Ejemplo 43

4-(2-ciclopropil-4-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-43)

Se purg6 una suspensi6n de 4-(2-ciclopropil-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (50 mg, 0,141 mmol) (Ejemplo 38) y paladio al 10%sobre carbono (10 mg) en 5 ml de etanol con gas hidr6geno y se dej6 agitar durante 2 horas. La reacci6n se filtr6 y los solventes se evaporaron. La purificaci6n en gel de silice (rf = 0,6 en acetato de etilo al 60% en hexanos) proporcion6 4-(2-ciclopropil-4-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²³H²³N³O. 358.2 (M+1). 1H NMR (CDCU) 67.4-7.2 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 4.41 (br, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (br, 1H), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (br, 1H), 1.05 (m, 4H).

Ejemplo 44

4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-44)

Se obtuvo 4-(2-cidopropil-4-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol reduciendo el 4-(2-cidopropil-4)-(1-(4-fluorofenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 39) de una manera similar a la del Ejemplo 43.

C²³H²²FN³O. 376.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 67.45-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-119.6.

Ejemplo 45

4-(2-ciclopropil-4-(1-(3-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-45)

Se obtuvo 4-(2-ciclopropil-4-(1-(3-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol mediante la reduccion de 4-(2-ciclopropil-4)-(1-(3-fluorofenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 40) de una manera similar a la del Ejemplo 43.

C²³H²²FN³O. 376.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 67.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.22 -1.13 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-116.1.

Ejemplo 46

4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-46)

Se obtuvo 4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol reduciendo 4-(2-ciclopropil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 42) de una manera similar a la del Ejemplo 43.

C²⁴H²²F³N³O. 426.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) 67.60 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d ⁴) 6-64.6.

Ejemplo 47

4-(2-cidopropil-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-47)

A una mezcla de 2-ciclopropil-4-yodo-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencimidazol (30 mg, 0,079 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (38 mg, 0,158 mmol) y DBU (75 pl, 0,50 mmol) bajo nitrogeno se anadio DMF (1,6 ml) y agua (0,8 ml), seguido por el catalizador PEPPSI-lPr Pd (6 mg, 0,008 mmol). La mezcla de la reaccion se tapo, se calento a 130°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase organica combinada se lavo con K²CO³ acuoso 1 M, salmuera, se seco, se filtro a traves de una capa de celite y se concentro. El producto bruto se purifico por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,1% para dar 4-(2-ciclopropil-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁰H²⁰N⁴OS. 365.1 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) 67.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (m, 4H).

Ejemplo 48

4-(2-ciclopropil-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-48)

Una suspension de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (35 mg, 0,13 mmol) (Ejemplo 8, Paso 4), 4,5-dimetilimidazol (50 mg), Cu²O (1 mg, 0,007 mmol), 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (3 mg, 0,012 mmol), carbonato de cesio (41 mg, 0,126 mmol), y PEG-3350 (20 mg) en butironitrilo (1 ml) se calento a 120° C durante 72 horas. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar4-(2-ciclopropil-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il))-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁰H²¹N⁵O. 348.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 69.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).

Los compuestos (1020-49), (1020-50), (1020-51), (1020-52), (1020-53), (1020-54), (1020-55)y(1020-56) se prepararon de una manera similar a la del Ejemplo 48, sustituyendo el heterociclo comercialmente apropiado por 4,5-dimetilimidazol:

Ejemplo 49

4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-49)

C¹⁹H²⁰N⁶O. 349.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) ⁶ 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).

Ejemplo 50

N-ddopentN-2-ddopropil-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (1020-50)

C²⁰H²⁴N⁴O. 337.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) ⁶ 6.76 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.75 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 12H).

Ejemplo 51

4-(2-ddopropN-4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol (1020-51)

C¹⁹H²⁰N⁶O. 349.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) ⁶ 10.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (m, 4H).

Ejemplo 52

4-(2-ddopropN-4-(2,5-dimetiMH-imidazoM-N)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetiNsoxazol (1020-52)

C²⁰H²¹N⁵O. 348.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 67.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 4H).

Ejemplo 53

4-(2'-cidopropil-2-metil-1lH-1,4l-bibenzo[d]imidazol-6'-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-53)

C²³H²¹N⁵O. 384.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 67.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H).

Ejemplo 54

4-(2-cidopropil-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-54)

C¹⁹H¹⁹N⁵O. 334.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 67.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 4H).

Ejemplo 55

4-(2-ddopropN-4,5,6,7-tetrahidro-1iH-1,4-bibenzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetiNsoxazol (1020-55)

C²²H²³N⁵O. 374.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 69.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 4H).

Ejemplo 56

4-(2'-cidopropil-1lH-1,4l-bibenzo[d]imidazol-6'-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-56)

C²²H¹⁹N⁵O. 370.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) 69.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H).

Ejemplo 57

4-(2-ddopropN-7-(2,4-dimetNpiridin-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-5-N)-3,5-dimetNisoxazol (1020-57)

A un vial de 10 ml del proceso de Smith equipado con una barra de agitacion, se anadio 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (758 mg, 2 mmol), (Ejemplo 8, Paso 4) bis(pinacolato)diboron (2.54 g, 10 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropalladio (II) (146 mg, 0,2 mmol) y acetato de potasio (1,96 g, 20 mmol). Luego se anadio 1,4-dioxano, y el recipiente de reaccion se tapo con un tabique de goma, y se evacuo y se relleno con N² tres veces. La mezcla de la reaccion se calento luego durante 18 horas a 100° C, seguido de 6 horas a 110° C. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con acetato de etilo (100 ml), se filtro, se lavo con agua (100 ml) seguido de salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Esta mezcla se concentro luego hasta la sequedad para dar 4-(2-ciclopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol bruto.

C¹⁵H¹⁷BN³O³.298.1 ((M-Pinacol)+1).

Se anadio 4-(2-ciclopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol bruto (280 mg de mezcla bruta, -0,2 mmol) del paso anterior a un vial de proceso de Smith de 0,5 a 2 ml equipado con una barra de agitacion. Al recipiente de reaccion se le anadio 3-bromo-2,4-dimetilpiridina (112 mg, 0,6 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (13,6 mg, 0,02 mmol), 1,4-dioxano. (0,8 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla de la reaccion se calento en un reactor de microondas durante 45 minutos a 135° C, luego la capa organica se retiro con una jeringuilla, se filtro y se inyecto directamente en cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, gradiente de acetonitrilo del 5% al 50% en agua con TFA al 0,1%) para dar 4-(2-ciclopropil-7-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (34 mg) como una sal de TFA.

C²²H²²N⁴O. 359.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).

Ejemplo 58

4-(2-ciclopropil-7-(3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-58)

Se anadio 4-(2-ciclopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol bruto (729 mg de mezcla bruta, -0,5 mmol) (Ejemplo 57) a un vial de proceso de Smith de 2 a 5 ml equipado con una barra de agitacion. Al recipiente de reaccion se le anadio clorhidrato de 4-bromo-3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol (355,5 mg, 1,5 mmol), carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (34 mg, 0,05 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de la reaccion se calento en un reactor de microondas durante 1 hora a 135° C, luego la capa organica se retiro con una jeringuilla, se filtro y se inyecto directamente en cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, gradiente de acetonitrilo5% a 50% en agua con TFA al 0,1%) para dar 4-(2-ciclopropil-7-(3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol como una sal de TFA.

C²²H²³N⁵O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.02 -0.73 (m, 4H).

Ejemplo 59

4-(2-ciclopropil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-59)

Se anadio 4-(2-ciclopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilsoxazol bruto (74 mg, 0,05 mmol) (Ejemplo 57) y 4-bromo-3-metil-5-fenil-1H-pirazol (36 mg, 0,15 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-IPr (4 mg, 0,005 mmol) y Cs²CO³ (72 mg, 0,2 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 120° C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de la reaccion se evaporo y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁵H²³N⁵O. 410.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 67.61 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H).

Ejemplo 60

4-(2-ddopropN-4-(3,5-diddopropN-1H-pirazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol (1020-60)

Paso 1

Se agito 1,3-diciclopropilpropano-1,3-diona (1,1 g, 7,23 mmol) a 0° C en EtOH (25 ml) y se anadio lentamente hidrazina (0,232 g, 7,23 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se eliminaron los volatiles, el residuo se recogio en EtOAc y la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (hexanos acetato de etilo 0-100%) proporciono 3,5-diciclopropil-1H-pirazol.

Paso 2

Se disolvio 3,5-diciclopropil-1H-pirazol (1,0 g, 6,79 mmol) en acido acetico (10 ml) y se hizo reaccionar con NBS (1,209 g, 6,79 mmol). Despues de agitar durante 1 h, se eliminaron los volatiles, el residuo se recogio en EtOAc y la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (hexanos acetato de etilo 0-100%) proporciono 4-bromo-3,5-diciclopropil-1H-pirazol.

Paso 3

Se hizo reaccionar 4-bromo-3,5-diciclopropil-1H-pirazol bajo condiciones estandar de Suzuki con 4-(2-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3-metilisoxazol (ver Ejemplo 59) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol. C²⁴H²⁵N⁵O. 400.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) 57.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.71 -1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, ⁸ H), 0.74 (m, ⁶ H).

Ejemplo 61

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)quinolin-2(1H)-ona (1020-61)

Paso 1: Preparacion de acido2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-ilboronico

Se trato 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (300,0 mg, 0,791 mmol) (Ejemplo ⁸ , Paso 4) con 4,4,4',4l,5,5,5l,5l-octametil-2,2l-bi(1,3,2-dioxaborolano) (301,3 mg, 1,1865 mmol, 1,5 equiv.), kOac (232,9 mg, 2,373 mmol, 3,0 equiv.) en presencia de PdC^dppf (28,9 mg, 0,03955 mmol, 0,05 equiv.) en DMSO (5 ml) a 170° C durante 30 min. en un bano de aceite. A la mezcla de la reaccion se anadieron agua (30 ml) y EtOAc (70 ml). El total se filtro a traves de Celite (3 g) y luego se separo la capa organica del filtrado. La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico mediante una HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95%: agua con acido trifluoroacetico al 0,05%, en una columna Phenomenex Luna C18) para dar acido 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-ilboronico.

C¹⁵H¹⁶BN³O³ : MS. m/z 297.9 (M+1).

Paso 2: Preparation de 5-(2-ciclopropil-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)isoquinolin-1(2H)-ona

Se trato acido 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-ilbor6nico (47,1 mg. 0,1585 mmol) con 5-bromoquinolin-2(1H)-ona (106,5 mg. 0,4755 mmol. 3.0 equiv.), ² M-Na²CO³ (ac.) (1 ml) en presencia de PEPPSI-IPr (5.3 mg. 0,007925 mmol. 0,05 equiv) en 1,4-dioxano (3 ml) a 150° C durante 10 min en reactor de microondas. A la mezcla de la reaccion se le anadio agua (30 ml) y EtOAc (70 ml). El total se filtro a traves de Celite (3 g) y luego se separo la capa organica del filtrado. La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95%: agua con acido trifluoroacetico al 0,05%, en una columna Phenomenex Luna C18) y una cromatografia en gel de silice (MeOH: CH²Cl² = 3:97~10:90) para dar 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)isoquinolin-1(2H)-ona.

C²⁴H²⁰N⁴O². MS. m/z 396.9 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.45 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.81 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.66 (t. J = 7.3, 1.5 Hz. 1H). 7.48 (s. 1H). 7.13 (d. J = 7.3, 1H). 7.07 (s. 1H). 6.35 (d. J = 7.3, 1H). 2.45 (s. 3H). 2.30 (s.

3H). 2.15 -2.05 (m. 1H). 1.17 -1.05 (m. 4H).

Ejemplo 62

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (1020-62))

Se sintetizo 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61. Paso 2. usando 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. C²⁴H²²N⁴O². MS. 399.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.07 (dd. J = 7.7, 1.4 Hz. 1H). 7.60 (dd. J = 7.7, 1.4 Hz. 1H).

7.50 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.43 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.01 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 3.41 (t. J = 6.7 Hz. 2H). 2.96-2.64 (m. 2H).

2.44 (s. 3H). 2.29 (s. 3H). 2.20 - 2.07 (quin. J = 7.0 Hz. 1H). 1.20 - 1.07 (d. J = 7.0 Hz. 4H).

Ejemplo 63

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)quinolin-2(1H)-ona (1020-63)

Se sintetizo 5-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)quinoNn-2(1H)-ona de una manera similar a la de Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromoquinolin-2(1H)-ona.

C²⁴H²⁰N⁴O². MS. 397.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 67.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 4H).

Ejemplo 64

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1020-64))

Se sintetizo 5-(2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.

C²⁴H²²N⁴O². MS. 399.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 67.41 (br s, 1H), 7.29 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 2.91 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (br m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 4H).

Ejemplo 65

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4,6-dimetilpirimidin-2-ol (1020-65)

Se sintetizo 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4,6-dimetilpirimidin-2-ol de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-4,6-dimetilpirimidin-2-ol.

C²¹H²¹N⁵O². MS. 376.1 (M+1). 1H NMR (CD³CN) 67.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H).

Ejemplo 66

5-(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-metilpirimidin-2-ol (1020-66)

Se sintetizo 5-(2-ddopropil-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-4-metNpirimidin-2-ol de una manera similar a la de Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-4-metilpirimidin-2-ol.

C²⁰H¹⁹N⁵O². MS. 362.1 (M+1). 1H NMR (CD³CN) 6 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 4H).

Ejemplo 67

4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)ftalazin-1(2H)-ona (1020-67)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)ftalazin-1(2H)-ona de una manera similar a la de Ejemplo 61, Paso 2, usando 4-bromoftalazin-1 (2H)-ona.

C²³H¹⁹N⁵O². MS. 398.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 68.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.92 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 -2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 68

5'-(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)espiro[cidopropano-1,1'-isoindolin]-3l-ona (1020­ 68)

Se sintetizo 5'-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-il-trifluorometanosulfonato.

C²⁵H²²N⁴O². MS. 411.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 68.05 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08 -2.16 (s, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.11 -1.02 (m, 4H).

Ejemplo 69

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1020-69)

Paso 1

Se trato 5-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (300,0 mg, 1,327 mmol) con KHMDS (1,33 ml, 1,327 mmol, 1,0 equiv., solucion 1M en THF) en THF (3 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno a -78° C durante 30 min. A la mezcla de la reaccion se le anadio una solucion de Mel (367,7 mg, 2,654 mmol, 2,0 equiv.) En THF (1 ml) a la misma temperatura. Y luego la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 45 min. A la mezcla de la reaccion se le anadio agua (30 ml). El total se extrajo con CH²Cl² (30 ml x 3). La capa organica obtenida se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar un producto bruto. El producto crudo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (MeOH:CH²Cl² = 0:100 ~ 1:99) para dar 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.

C¹⁰H¹⁰BrNO: MS. m/z 240.0 (M-1), 242.0 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona

Se sintetizo 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 4-bromo-2-terc-butoxipiridina.

C²⁵H²⁴N⁴O². MS. m/z 413.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) 67.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56- 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 70

4-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-70)

Se sintetizo 4-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-N)-2-ddopropN-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 4-bromo-2-terc-butoxipiridina.

C²⁴H²⁶N⁴O². MS. 403.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.21 (br s, 1H), 7.50 -7.30 (br m, 2H), 7.30 - 7.10 (br m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H).

Ejemplo 71

4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)piridin-2-ol (1020-71)

Se disolvio 4-(4-(2-terc-butoxipiridin-4-il)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (10,1 mg, 0,0251 mmol) en TFA (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se agito a la misma temperatura durante 1 h. El solvente se elimino a presion reducida para dar 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)piridin-2-ol.

C²⁰H¹⁸N⁴O². MS. m/z 347.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = ^{6 .8} Hz, 0H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = ⁶.⁸ , 1.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 -1.41 (m, 1H).

Ejemplo 72

N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitrofenil)-N-metilciclopropanocarboxamida (1020-72)

Paso 1: Preparacion de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-N-metil-6-nitroanilina

En un matraz que contema 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitroanilina (1000 mg, 2,78 mmol, 1 equiv.) (ver Ejemplo ⁸ , Paso 2) se anadio DMF (15 ml, 0,2 M) antes de anadir carbonato de cesio (1,4 g, 4,17 mmol, 1,5 equiv.) e idometano ^{( 2 6 0} pl, 4,17 mmol, 1,5 equiv.). Despues de una hora, la reaccion se inactivo con agua y la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para proporcionar 4-(3,5 dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-N-metil-6-nitroanilina.

LCMS (m/z+1) 373.85. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) 57.81 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (d, J = 16.8 Hz, 3 H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 3H).

Paso 2: Preparacion de N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitrofenil)-N-metilciclopropanocarboxamida

A un matraz que contema 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-N-metil-6-nitroanilina (300 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) se le anadio dicloruro de metileno ^{( 8} ml, 0,1 M) y TEA (335 |jl, 2,42 mmol, 3 equiv.). A 0° C, se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (110 jl, 1.21 mmol, 1,5 equiv.). Despues de una hora, la reaccion se completo. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El producto se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitrofenil)-N-metilciclopropanocarboxamida.

LCMS (m/z 1) 442.06

Paso 3: Preparacion de 4-(2-ciclopropil-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol

En un vial de microondas que contema N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-yodo-6-nitrofenil)-N-metilciclopropanocarboxamida (110 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) se anadio AcOH (5 ml, 0,25 M) y cloruro de estano (II) ^{( 8 6} mg, 0,45 mmol, 2 equiv.). La reaccion se calento durante 90 minutos a 120°C. La reaccion se agito luego en una solucion de NaOH 2N durante 20 minutos antes de repartirla entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El producto se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar 4-(2-ciclopropil-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 394.05.

Paso 4: Preparacion de 4-(2-ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol

A un vial de microondas que contema 4-(2-ciclopropil-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (4 mg, 0,01 mmol, 1 equiv.) se le anadio 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol ^{( 6} mg, 0,025 mmol, 2,5 equiv.), CS²CO³ (13 mg, 0,04 mmol, 4 equiv.) y catalizador PEPPSI™-iPr (0,8 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 120° C. Despues de 1 hora, la reaccion se completo. La reaccion se concentro al vado y luego la purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 362.22. ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, ⁶ H), 1.37 (s, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).

Ejemplo 73

4-(2-ciclopropil-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-73)

A un vial de microondas que contema 4-(2-ciclopropil-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (22 mg, 0,056 mmol, 1 equiv.) se anadio 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (31 mg, 0,14 mmol, 2,5 equiv.), Cs²C^{0 3} (72 mg, 0,22 mmol, 4 equiv.) y catalizador PEPPSI™-iPr (4 mg, 0,006 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 120° C. Despues de 1 hora, la reaccion estaba completa. La reaccion se concentro al vado y luego la purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 362.24. ¹H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.70 -3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 -2.12 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 4H).

Ejemplo 74

4-(2-ciclopropil-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-74)

A un vial de microondas que conterna 4-(2-ciclopropil-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (22 mg, 0,056 mmol, 1 equiv.) se anadio acido 3,5-6-metilquinolin-5-ilboronico (26 mg, 0,14 mmol, 2,5 equiv.), CS²CO³ (72 mg, 0,22 mmol, 4 equiv.) y catalizador PEPPSI™-IPr ^{( 4} mg, 0,006 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (4 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 120° C. Despues de 1 hora, la reaccion estaba completa. La reaccion se concentro al vado y la purificacion se llevo a cabo luego mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5).-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 409.52. ¹H NMR (400 MHz, cd³od) 68.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 4H).

Ejemplo 75

4-(2-ciclobutil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-75)

Paso 1: Preparacion de 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-in-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina

Se anadio ester pinacol de acido 3,5-dimetilpirazol-4-boronico, (1,35 g, 6,08 mmol) a una solucion de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (500 mg, 1,52 mmol) en 1,2-dimetoxi etano y agua (8/4 ml). A la mezcla se le anadio carbonato de cesio (2,5 g, 7,6 mmmol) y PEPPSI-IPr (103 mg, 0,15 mmol). La reaccion se puso en un reactor de microondas y se calento a 130° C durante 60 minutos antes de evaporarse al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina.

C¹⁶H¹⁹N⁵O.298.4 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 4-(2-ciclobutil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se disolvio 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (50 mg, 0,17 mmol) en piridina (1 ml). A la solucion se le anadio cloruro de ciclobutilcarbonilo (20 mg, 0,17 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h antes de que el solvente se evaporara al vado y se anadio TFA (1 ml) y la mezcla de la reaccion se calento a 80° C durante la noche. El solvente se elimino al vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-ciclobutil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²¹H²³N⁵O. 362.3 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.33(s, ⁶ H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H).

Ejemplos 76y77

4-(2-(difluorometil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-76); y 4-(7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-77)

A un matraz de fondo redondo agitado se le anadio 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (52,5 mg, 0,18 mmol) (ver Ejemplo 75, Paso 1) y cloruro de metileno (1 ml). A esta solucion se le anadio anddrido difluoroacetico (25 pl, 0.198 mmol). Esta solucion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora antes de anadir 5 ml de TFA. La solucion resultante se sometio a reflujo durante 18 horas, luego se concentro al vado. El residuo se recogio en metanol y se inyecto en cromatografia Kquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, acetonitrilo en gradiente del 5% al 50% en agua con TFA al 0,1%) para obtener dos productos:

4-(2-(difluorometil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol: C¹⁸H¹⁷F² N⁵O.

358.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 53.4, 0.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, ⁶ H), 2.32 (s, 3H).

4-(7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol: C¹⁸H¹⁹N⁵O. 322.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, ⁶ H).

Ejemplo 78

4-(2-(2,2-difluorociclopropil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-78)

A una solucion agitada de 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (52,5 mg, 0,18 mmol) (ver Ejemplo 75, Paso 1) en DMF (1 ml) se anadio acido 2,2-difluorociclopropanocarboxnico (24,2 mg, 0,198 mmol), DIPEA (157 pl, 0,9 mmol) y HATU (150 mg, 0,396 mmol). Esta solucion se dejo agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se anadieron 2 ml de TFA y la solucion se calento a 80° C durante 18 horas. La solucion resultante se concentro al vado, se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini C18, acetonitrilo en gradiente del 5% al 50% en agua con TFA al 0,1%) para dar 4-(2-(2,2-difluorociclopropil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁰H¹⁹F²N⁵O. 384.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.50 -3.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, ⁶ H).

Ejemplo 79

N-(ciclopropilmetil)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-79)

Se disolvio 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (20 mg, 0,07 mmol) (Ejemplo 75, Paso 1) en THF (1 ml). A la solucion se le anadio ciclopropilmetil isotiocianato (9 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (93 ul). La reaccion se calento a 80° C durante 3 h antes de que se anadiera cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (30 mg, 0,16 mmol) y se calento a 80° C durante 4 h. Luego el solvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar N-(ciclopropilmetil)-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.

C²¹H²⁴N⁶O. 377.3 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.99 (s, ⁶ H), 1.91 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.30-0.27 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).

Ejemplo 80

4-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-fluorociclopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-80)

Se trato 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (20,0 mg, 0,0673 mmol) (ver Ejemplo 75, Paso 1) con acido 1-fluorociclopropanocarboxilico (7,0 mg, 0,0673 mmol, 1,0 equiv.), HATU (30,7 mg, 0,0808 mmol, 1,2 equiv) e /-P^NEt (0,3 ml) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de la reaccion se le anadio TFA (3 ml) y la mezcla se calento a 100° C durante 15 min. Despues de eliminar el TFA a presion reducida, la mezcla de la reaccion se inactivo con salmuera (30 ml). El total se extrajo con AcOEt (30 ml x 3). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico por cromatografia en gel de silice (EtOAc: MeOH = 100:0 a 90:10).

C²⁰H²¹FN⁵O. 366.2 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, ⁶ H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H).

Ejemplo 81

N-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-81)

Se preparo N-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina de una manera similar a la del Ejemplo 79, sustituyendo el isotiocianatociclopropano por ciclopropilmetil isotiocianato.

C²⁰H²²N⁶O. 363.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, ⁶ H), 2.29 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H).

Ejemplo 82

4-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-82)

Se disolvio 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (60 mg, 0,2 mmol) en acido acetico (2 ml). A la solucion se le anadio orto carbonato de tetrametilo (55 mg, 0,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h antes de que el solvente se evaporase al vacio y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol ^{( 8} mg, 12%).

C¹⁸H¹⁹N⁵O².338.3 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, ⁶ H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

Ejemplo 83

3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-83)

Paso 1

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (1,39 g) en acido formico y se calento a reflujo durante 15 min. Los compuestos volatiles se eliminaron, el residuo se recogio en EtOAc y la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (hexanos acetato de etilo 0­ 100%) proporciono 4-(4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

Paso 2

Se hizo reaccionar 4-(4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,1 g, 0,3 mmol) con acido (⁶ -metilquinolin-5-il)boronico (0,275 g, 1,47 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (^{0 , 0 2} g, 0,03 mmol) y Cs²CO³ (0,3 g, 0,9 mmol) en dioxano/agua (4/2 ml, desgasificado con argon) a 130° C durante 30 minutos en una reactor de microondas. La capa acuosa se descarto, los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (5-100%, H²O-MeCN, HCl al 0,1%) para proporcionar 3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolina).-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-⁶ -il)isoxazol.

C²²H¹⁸N⁴O. 355.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 9.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 8.04 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.0 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 84

4-(4-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-84)

El compuesto (1020-84) se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 83, Paso 2, usando acido (2,4-dimetilpiridin-3-il) boronico.

C¹⁹H¹⁸N⁴O. 319.2.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 9.43 (s, 1H), 9.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 8.05 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 85

4-(4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-85)

El compuesto (1020-85) se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 83, Paso 2, usando ester pinacol de acido (1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)boronico.

C¹⁷H¹⁷N⁵O. 308.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 9.09 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).

Ejemplo 86

3,5-dimetil-4-(2-metil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-86)

Paso 1

Se formo 4-(4-yodo-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1,43 g, >95%) usando acido acetico en el Ejemplo 83, Paso 1, y sometiendo a reflujo durante 12 h.

Paso 2

El producto del Paso 1 se uso en el mismo procedimiento que el del Ejemplo 83, Paso 2 para proporcionar 3,5-dimetil-4-(2-metil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol.

C²³H²⁰N⁴O. 368.8. (M+1) 1H NMR (400 MHz, cd3cn) 69.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).

Ejemplo 87

4-(4-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-87)

El compuesto (1020-87) se preparo siguiendo el Ejemplo 86, Paso 1, para elaborar el compuesto intermedio y usar ese compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 84 para preparar el producto final.

C²⁰H²⁰N⁴O. 332.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3cn) 69.10 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).

Ejemplo 88

3,5-dimetil-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-88)

Paso 1

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (0,1 g, 0,336 mmol) en acido acido (4 ml) y se agito atemperatura ambiente con cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,048 g, 0,336 mmol) durante 24 h. Los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (5-100%, H²O-MeCN, HCl al 0,1%) para proporcionar 4-(4-yodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

Paso 2

El compuesto (1020-88) se preparo usando el producto del Paso 1 y acido (6-metilquinolin-5-il)boronico de una manera similar a la del Ejemplo 83, Paso 2.

C²⁶H²²N⁶O.435.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) 58.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 17H), 2.47 (s, J = 12.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

Ejemplo 89

1-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-1,3-diol (1020)-89)

Paso 1

Se disolvieron acido 2-oxetano carboxilico (0,77 g, 2,36 mmol) y CDI (0,858 g, 3,45 mmol) en MeCN (4 ml) y se agitaron durante 30 minutos atemperatura ambiente. Se anadio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (0,77 g, 2,36 mmol) en MeCN (4 ml) a la solucion agitada durante 4 dias a temperatura ambiente y 1 dia a 70° C. Los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (5-100%, H²O-MeCN, HCl al 0,1%) para proporcionar 4-(4-yodo-2-(oxetan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

Paso 2

Se uso el metodo descrito en el Ejemplo 83, Paso 2, usando el producto del Paso 1 y acido (⁶ -metilquinolin-5-il)boronico para producir el compuesto (1020-89).

C²⁵H²⁴N⁴O³.429.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) 59.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 -7.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.48 -2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).

Ejemplo 90

5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(6-metilquinolin-5-il)benceno-1,2-diamina (1020-90)

Paso 1: Preparacion de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(6-metilquinolin-5-il)benceno-1,2-diamina

Se anadio acido (6-metil-5-quinolinil)boronico (0,91 g, 4,8 mmol) a una solucion de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (1g, 3 mmol) en 1,2-dimetoxi etano y agua (10/5 ml). A la mezcla se le anadio carbonato de cesio (2,9 g, 9 mmol) y PEPPSI-IPr (200 mg, 0,3 mmol). La reaccion se puso en un reactor de microondas y se calento a 130° C durante 120 minutos antes de que el solvente se evaporara al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(6-metilquinolin-5-il)benceno-1,2-diamina.

C²¹H²⁰N⁴O. 345.18 (M+1).

Paso 2: Preparation de 4-(2-metoxi-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(6-metilquinolin-5-il)benceno-1,2-diamina (60 mg) en acido acetico (1 ml) y a la solucion se le anadio ortocarbonato de tetrametilo (1 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporo luego al vacio y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-metoxi-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²³H²⁰N⁴O².385.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁸ 9.09 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = ^{8 .6} Hz, 1H), 8.24 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

Ejemplo 91

4-(2-etoxi-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-91)

Se anadio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(6-metilquinolin-5-il)benceno-1,2-diamina (100 mg) a ortocarbonato de tetraetilo (1,2 ml). La reaccion se agito a 130° C durante la noche. Despues, el solvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-etoxi-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁴H²²N⁴O².399.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 8.77 (dd, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

Ejemplo 92

3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-92)

Paso 1

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (500 mg) en TFA (5 ml). La reaccion se agito a 60° C durante la noche antes de que se evaporase el solvente. El residuo se uso como material bruto (4-(4-yodo-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C¹³H⁹F³IN³O. 408.1 (M+1).

Paso 2

Se anadio acido (6-metil-5-quinolinil)boronico (90 mg, 0,48 mmol) a una solucion de 4-(4-yodo-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (50 mg, 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxi etano y agua (2/1 ml). A la mezcla se le anadio carbonato de cesio (196 mg, 0,6 mmol) y PEPPSI-IPr ^{( 8} mg, 0,012 mmol). La reaccion se puso en un reactor de microondas y se calento a 130° C durante 120 minutos antes de que el solvente se evaporara al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol.

C²³H¹⁷F³N⁴O. 423.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 9.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 8.12 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

Los compuestos (1020-93), (1020-94) y (1020-95) se prepararon de una manera similar a la del Ejemplo 92, sustituyendo el ester de boronato o acido boronico comercial apropiado por acido (6-metil-5-quinolinilo)boronico:

Ejemplo 93

5-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1020)-93)

C²²H¹⁷F³N⁴O².427.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

Ejemplo 94

4-(4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-94)

C¹⁸H¹⁶F³N⁵O. 376.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

Ejemplo 95

3,5-dimetil-4-(4-(quinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-95)

C²²H¹⁵F³N⁴O. 409.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 9.03 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = ^{8 .6} Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).

Ejemplo 96

4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-96)

Paso 1: Preparacion de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-amina

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (1,5 g, 4,6 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y acetonitrilo (10 ml). A esta solucion se le anadio luego agua (10 ml) seguido de bicarbonato de sodio solido (0,77 g, 9,2 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno y se enfrio a0° C antes de anadir bromuro de cianogeno (0,97 g, 9,2 mmol). Se dejo que la reaccion se calentara a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Los solventes de reaccion del dia siguiente se eliminaron y se anadio etanol (100 ml). La suspension se sometio a sonicacion y luego los solidos se filtraron. La solucion se seco y luego se purifico por cromatografia en gel de silice (rf = 0,5 en metanol al 10% en diclorometano), proporcionando 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d¹imidazol-² -amina como un solido marron.

C¹²H¹¹IN⁴O. 355.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 11.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

Paso 2

Una suspension de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (150 mg, 0,425 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (170 mg, 0,765 mmol), carbonato de cesio (415 mg, 1,28 mmol) y PEPPSI-IPr™ (30 mg), 0,043 mmol) en 12 ml de DME:H²O (2:1) se calento por microondas en un recipiente sellado a 110° C durante 90 minutos. La reaccion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (rf = 0,5 en metanol al 25% en diclorometano) proporciono 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-² -amina como un solido blanquecino.

C¹⁷H¹⁸N⁶O. 323.2 (M+1). 1H NMR (DMSO) 56.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (br, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, ⁶ H).

Ejemplo 97

6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-97)

Una suspension de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (100 mg, 0,265 mmol), acido 1-fenilvinilboronico (59 mg, 0,400 mmol), carbonato de cesio (260 mg, 0,8 mmol) y PEPPSI-IPr™ (18 mg, 0,026 mmol) en 10 ml de DME:H²O (2:1) se calento por microondas en un recipiente sellado a 110° C durante 90 minutos. La reaccion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de silice (rf = 0,5 en metanol al 20% en diclorometano) proporciono 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un solido blanquecino. C²⁰H¹⁸N⁴O. 331.2 (M+1). 1H NMR (MeOD) 57.36-7.31 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

Ejemplo 98

6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-98)

Una suspension de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-fenilvinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (40 mg, 0,121 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (10 mg) en 5 ml de etanol se purgo con gas hidrogeno y se dejo agitar durante 2 horas. La reaccion se filtro luego y los solventes se evaporaron. La purificacion en gel de silice (rf = 0,5 en metanol al 20% en diclorometano) proporciono 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un solido palido.

C²⁰H²⁰N⁴O. 333.2 (M+1). 1H NMR (MeOD) ⁶ 7.31-7.23 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), ^{6 .6 8} (s, 1H), 4.56 (q, 1H,, J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

Ejemplo 99

4-(4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-99)

Paso 1: 4-(4-yodo-2-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (100 mg) en acido acetico (2 ml) y la solucion se anadio a ortocarbonato de tetrametilo (0,08 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporo luego al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (AcOEt/Hexano al 0-60%) para proporcionar 4-(4-yodo-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C13H12IN3O2. 370.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ⁶ 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

Paso 2

Se sintetizo 4-(4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol haciendo reaccionar 4-(4-yodo-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol con ester pinacol de acido 3,5-dimetilpirazol-4-boronico usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 75, Paso 1.

C¹⁸H¹⁹N⁵O². 338.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7.32-7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).

Ejemplo 100

N-(ciclopropilmetil)-4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-100)

Paso 1: Preparacion de 2,4-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-nitroanilina

Se anadio 4-bromo-2-yodo-6-nitroanilina (150 mg, 0,44 mmol) y ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (390 g, 1,75 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-Ipr (30 mg, 0,04 mmol) y CS²CO³ (0,86 g, 2,64 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 120° C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (50 ml, 2 veces). El solvente organico se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se purifico con cromatografia en columna combi-flash (el producto salio al 25% de MeOH/DCM) para proporcionar 2,4-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-nitroanilina.

C¹⁶H¹⁶N⁴O⁴.329.2 (M+1).

Paso 2: Preparation de 3,5-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina

Se anadio 2,4-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-nitroanilina (0,1 g, 0,3 mmol) a MeOH (5 ml), a la solution se anadio Pd (10% sobre carbono, 100 mg). Luego el matraz se cargo con un balon de H². La reaccion se completo en 2 h. La mezcla de la reaccion se filtro, el solvente se evaporo. Luego se purifico el residuo con HPLC Prep (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 3,5-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina.

C¹⁶H¹⁸N⁴O^{2 2 9 9 .1} (M+1).

Paso 3: Preparacion de N-(ciclopropilmetil)-4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzordlimidazol-2-amina

Se disolvio 3,5-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (27 mg, 0,07 mmol) en THF (1 ml). A la solucion se le anadio ciclopropilmetil isotiocianato (12 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (130 ul). La reaccion se calento a 80° C durante 3 h antes de que se anadiera cloruro de hidrogeno de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (20 mg, 0,08 mmol) y se calento a 80° C durante 4 h. Despues, el solvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico con HPLC Prep (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar el compuesto (1020-106).

C²¹H²³N⁵O². 378.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) 57.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H).

Ejemplo 101

2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1020-101)

Paso 1

A un matraz que contema 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (4,0 g, 14,5 mmol, 1 equiv.) se anadio ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (4866 mg, 21.8 mmol, 1,5 equiv.), CS²CO³ (14,2 g, 43,6 mmol, 3 equiv.) y catalizador PEPPSI™-IPr (495 mg, 0,72 mmol, 0,05 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (70 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 105°C. Despues de 3 h, la reaccion estaba completa. Despues de enfriarse, la reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El solido resultante se lavo con EtOAc. Se obtuvo un solido amarillo mostaza como 2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-nitrobenzoato de metilo.

LCMS (m/z+1) 291.96. ¹H NMR (400 MHz, dmso) 58.34 (s, 2H), 8.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Paso 2

A un matraz que contema 2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-nitrobenzoato de metilo (1,55 g, 5,32 mmol, 1 equiv.) se anadio Pd-C al 10% (600 mg) y EtOH (40 ml) y se agito bajo hidrogeno. Despues de 2 h, la reaccion parece completada. La reaccion se desgasifico y la reaccion se filtro y se lavo con metanol. El filtrado se concentro al vado para proporcionar 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo. Se uso en el Paso 3 sin purificacion adicional.

LCMS (m/z+1) 262.03. 1H NMR (400 MHz, dmso) 56.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), ^{6 .6 6} (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

Paso 3

A un matraz que contema 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (750 mg, 2,9 mmol, 1 equiv.) se anadio THF (30 ml, 0,1 M) y TEA (1,2 ml, ^{8 .6} mmol, 3 equiv.). A 0° C, se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (315 pl, 3,4 mmol, 1,1 equiv.). Despues de una hora, la reaccion estaba completa. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secarse con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad y se uso en la siguiente reaccion como 2-amino-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5 dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo bruto.

Paso 4

En un vial de microondas se coloco 2-amino-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo. Se anadio acido acetico (10 ml) y se calento en el microondas a 150° C durante a 30 minutos. La reaccion se concentro y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x), NaHCO³ saturado y salmuera. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad y se uso en la siguiente reaccion como bruto. El producto se purifico por cromatografia en gel de silice con hexanos-EtOAc, dando como resultado un polvo marron claro.

LCMS (m/z+1) 312.04. 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 12.47 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 5H).

Ejemplo 102

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)difenilmetanol (1020-102)

Se trato 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 101, Paso 4) con PhMgBr (solucion de MeTHF 2,9 M, Aldrich, 1,24 ml, 3,531 mmol, 11 equiv.) en THF (3 ml) a 0° C a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de la reaccion se inactivo con salmuera (30 ml). El total se extrajo con AcOEt (30 ml x 3). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice (hexano:EtOAc = 1:1).

C²⁸H²⁶N³O². 436.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 7.40-7.24 (m, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14-1.06 (m, 4H).

Ejemplo 103

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(tiazol-2-il)metanol (1020-103)

Se disolvio tiazol (62 mg, 0,73 mmol) en 5 ml de THF, luego el matraz de reaccion se puso en un bano de hielo seco-acetona a una temperatura inferior a -78° C, a la solucion transparente se anadio nBuLi (0,29 ml, 2,5 M en hexano) . La mezcla de la reaccion se agito a -78° C durante 1 h, luego a la mezcla de la reaccion se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butil 4-metilo en 2 ml de THF a -78° C. La temperatura de reaccion se elevo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion se inactivo con agua, el solvente se evaporo, el residuo se purifico con HPLC preparativa con un modificador de TFA al 0,1%para proporcionar 10 mg de producto (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(tiazol-2-il)metanol.

C²²H¹⁹N⁵O²S².450.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).

Ejemplo 104

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-104)

El Compuesto (1020-104) se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 103, usando 3-bromopiridina en 2-metilTHF.

C²⁶H²³N⁵O^{2 4 3 8 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.55 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.70 -2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.48 - 1.22 (m, 4H).

Ejemplo 105

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(pirazin-2-il)metanol (1020-105)

Se anadio butillitio (1,6 M en hexanos, 0,61 ml, 1 mmol) a una solucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,18 ml, 1,1 mmol) en THF (5 ml) a 0° C. Despues de agitar durante 5 minutos, la reaccion se enfrio a -78°C y se anadio pirazina (78 mg). La mezcla de la reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio una solucion de 2-ciclopropil-6 (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (80 mg, 0,19 mmol). La mezcla de la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 M, se neutralizo con una solucion de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²⁴H²¹N⁷O^{2 4 4 0 . 2} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (m, 4H).

Ejemplo 106

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-106)

Paso 1:

Se disolvio 2-bromopiridina (0,87 ml, 9,0 mmol) en MeTHF (30 ml) y se enfrio a -78°C. Se anadio gota a gota n-BuLi (6,2 ml, 10,0 mmol, 1,6 M) y la reaccion se dejo agitar durante 1 hora a -78°C. Se anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5,0 mmol) en MeTHF y se dejo que la reaccion llegara a 0° C y se agito durante 15 minutos antes de inactivarse con agua. La reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se concentro y se purifico por cromatografia en gel de silice para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 57%) como un polvo amarillo palido.

Paso 2:

Se disolvio tiazol (39 mg, 0,46 mmol) en 5 ml de THF, luego el matraz de reaccion se puso en un bano de hielo seco-acetona a una temperatura inferior a -78° C, a la solucion transparente se anadio nBuLi (0,18 ml, 2,5 M en hexano) . La mezcla de la reaccion se agito a -78° C durante 1 h, luego a la mezcla de la reaccion se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (35 mg, 0,076 mmol) en 2 ml de THF a -78° C. La temperatura de reaccion se elevo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion se inactivo con agua, se evaporo el solvente y el residuo se purifico con HPLC preparativa con un modificador de TFA al 0,1% para proporcionar 20 mg de producto (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tiazol-2-il)metanol.

C²⁴H²¹N⁵O²S. 444.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H).

Ejemplo 107

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(piridin-3-il)metanol (1020-107))

El compuesto 1020-107 se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 106, usando 3-bromopiridina como el bromuro de arilo.

C²⁶H²³N⁵O^{2 4 3 8 . 2} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.78 - 8.59 (m, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.48 -1.10 (m, 4H).

Ejemplo 108

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020-108))

Se anadio gota a gota butillitio (1,6 M en hexanos, 0,2 ml, 0,32 mmol) a una solucion de 2-bromopirimidina (47 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml) a -78° C. Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio una solucion de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-4-picolinil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,1 mmol)) en diclorometano (1 ml). La mezcla de la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 M, se neutralizo con una solucion de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²⁵H²²N⁶O^{2 4 3 9 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.91 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 -7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.69 -2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 -1.19 (m, 4H).

Ejemplo 109

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(pirimidin-5-il)metanol (1020-109))

El compuesto 1020-109 se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 108, usando 5-bromopirimidina en lugar de 2-bromopirimidina, y en 2-metilTHF en lugar de diclorometano.

C²⁵H²²N⁶O^{2 4 3 9 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.09 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (m, 4H).

Ejemplo 110

(2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(piridazin-3-N)(piridin-2-N)metanol (1020-110))

Se anadio butillitio (1,6 M en hexanos, 2,15 ml, 3,4 mmol) a una solucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,68 ml, 4,0 mmol) en MeTHF (20 ml) a 0° C. Despues de agitar durante 5 minutos, la reaccion se enfrio a -78°C y se anadio piridazina (275 mg, 3,4 mmol). La mezcla de la reaccion se agito durante 5 minutos y se anadio una solucion de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (525 mg, 1,15 mmol)) en MeTHF (5 ml). La mezcla de la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 M, se neutralizo con una solucion de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²⁵H²²N⁶O^{2 4 3 9 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.18 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 -7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 4H).

Ejemplo 111

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirazin-2-il)(piridin-2-il)metanol (1020-111))

El compuesto 1020-111 se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 108, usando pirazina en lugar de piridazina.

C²⁵H²²N⁶O^{2 4 3 9 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 -8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (d, J = 25.6 Hz, 4H).

Ejemplo 112

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(piridin-3-il)metanol (1020-112)

Paso 1:

Se anadio cloruro de fenilmagnesio en THF (2M, 3 ml) a una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metoxi-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida en NMP ^{( 6} ml) y la mezcla de la reaccion se agito durante 15 minutos, se inactivo con una solucion de bicarbonato de sodio y se extrajo usando acetato de etilo. La purificacion por cromatografia en gel de silice dio (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)metanona.

Paso 2:

Una solucion de bromuro de 3-piridilmagnesio (2 equiv.) y (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)metanona (30 mg) se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de la reaccion se inactivo con una solucion de HCl 1M, se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²⁷H²⁴N⁴O^{2 4 3 7 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (m, 5H).

Ejemplo 113

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(piridin-2-il)metanol (1020-113)

El compuesto 1020-113 se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 112, usando bromuro de 2-piridilmagnesio en lugar de bromuro de 3-piridilmagnesio.

C²⁷H²⁴N⁴O^{2 4 3 7 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) ⁶ 8.59 - 8.47 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 -7.59 (m, 1H), 7.53 -7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 - 1.17 (m, 5H).

Ejemplo 114

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020-114)

Paso 1

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 0,73 mmol, 1 equiv.) se anade THF (10 ml) y se enfria a 0° C antes de anadir trietilborano (^{8 , 8} ml, ^{8 , 8} mmol, 12 equiv., THF 1M). Se anade lentamenteterc-butilhidroperoxido (0,8 ml, 4,4 mmol, ⁶ equiv., decanos ⁶ M) a la mezcla de la reaccion y la reaccion se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de NH⁴OH (5 ml) y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (enriquecida con una solucion de FeSO⁴.H²SO⁴.H²O (2 ml)) y luego con una NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo por cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (175 mg, y.53%, dr 3:2).

LCMS (m/z 1) 454.34.

Paso 2:

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (660 mg, 1,82 mmol, 1 equiv,) se anade DCM (40 ml) y periodinano Dess-Martin (802 mg, 2,4 mmol, 1,3 equiv.). Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de tiosulfato de sodio y se dejo agitar durante varios minutos. Se extrajo con DCM y se lavo con agua y NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (175 mg, y.53%).

LCMS (m/z 1) 452.23.

Paso 3:

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,13 mmol, 1 equiv,) se anade THF (5 ml) y se le anade bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio (3,2 ml, 0,80 mmol, ⁶ equiv., THF 0,25 M, Rieke Rieles). Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vacio. La purification se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-² -il)(tetrahidrofuran-² -il)metanol como una mezcla de enantiomeros.

1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 0H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 3H), 1.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H). LCMS (m/z 1) 445.23

Ejemplo 115

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020­ 115)

En un matraz secado a la llama que contiene THF y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,12 ml, 4,4 equiv.) a -78° C, se anadio gota a gota n-BuLi (0,42 ml, 4,0 equiv.). Despues de 15 minutos de agitation, se anadio piridazina (0,07 ml, ⁶ equiv.). La solution se dejo agitar durante 15 minutos, seguido por la adicion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 1 equiv.). La reaccion se dejo agitar durante 30 minutos a -78°C, luego se retiro del bano frio y se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez completa, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. Al material bruto se le anadio TFA (5 ml) y se dejo agitar durante 30 minutos. Una vez completa, la solucion se concentro al vacio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tetrahidrofurano-2-il)metanol (23 mg, 33% de rendimiento como una mezcla de enantiomeros). Los enantiomeros se resolvieron usando una columna Chiralpak AD-H (Heptano: IPA, 70:30)

C²⁴H²⁵N⁵O³. M.S 432.2 (M+1) ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ⁴) ⁶ 9.02 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.0, ^{6 . 6} Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (dqd, J = 26.1, 11.6, 7.5 Hz, 4H), 1.78 (qd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

Ejemplo 116

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)dipiridin-3-ilmetanol (1020-116)

Se trato 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 107, Paso 4) con bromuro de 3-piridina magnesio (solucion de MeTHF 0,25 M, Novel, 5,6 ml, 1,42 mmol, 8,8 equiv.) en THF (3 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reaccion se inactivo con agua (30 ml). El total se extrajo con AcOEt (30 ml x 3). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml) y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino a presion reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico mediante una HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95%: agua con acido trifluoroacetico al 0,05%, en una columna Phenomenex Luna C¹⁸). C²⁶H²⁴N⁵O².438.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.81 (s, 2H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H).

Ejemplos 117-118

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propan-1-ol (1020-117); y

3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pentan-3-ol (1020-118)

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (60 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 107, Paso 4) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de etilmagnesio (0,39 ml, 1,15 mmol, ⁶ equivalentes, hexanos 3M) y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purification se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para dar dos productos:

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propan-1-ol: LCMS (m/z+1) 312.03. 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 14H), 4.01 (s, 4H), 3.29 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 26H), 3.11 (s, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 10H), 1.22 -1.10 (m, ⁶ H);

3- (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pentan-3-ol: LCMS (m/z+1) 339.07. 1H NMR (400 MHz, cdcls) ⁶ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 119

4- (2-ciclopropil-4-(pent-2-en-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-119)

En un vial de microondas se coloco 3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pentan-3-ol (25 mg, 0,074 mmol), 1 equiv.) (Ejemplo 111) y TFA (4 ml). La reaccion se sometio a irradiacion con microondas a 150° C durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, la mezcla se concentro al vacio y la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion de NaHCO³ saturada y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(pent-2-en-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (10. 3 mg, 44%). Este compuesto se aislo como una mezcla de isomeros E/Z.

LCMS (m/z+1) 322.20. 1H NMR (400 MHz, cdcls) ⁶ 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (dd, J=2.2, ^{6 .8} Hz,1H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J=⁶.⁸ Hz, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.15 (m, 2 H), 0.97 (m, 4H).

Ejemplo 120

4-(2-ciclopropil-4-(pentan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-120)

En un matraz que contenia 4-(2-ciclopropil-4-(pent-2-en-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (20 mg, 0,062 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 112) se anadio Pd-C (30 mg, 10%) y etanol (5 ml). La suspension se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante una hora. Despues se filtro el solido y el filtrado se concentro al vacio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(pentan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 324.22. 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.21 (s, 1H), ^{6 .8 8} (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 7H).

Ejemplos 121-122

Ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol (1020-121); y diciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol (1020-122)

En un matraz que contema 2-ddopropN-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxNato de metilo (45 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 107, Paso 4) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de ciclopentilmagnesio (0,29 ml, 1,15 mmol, 4 equiv., eter dietflico 2M) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos productos: LCMS (m/z+1) 352.02. ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.26 (s, 1H), ^{6 .8 8} (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).

Diciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol: LCMS (m/z+1) 420.03. ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.46 -2.31 (m, 4H), 2.31 -2.15 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.77 -1.45 (m, 58H), 1.33 (dd, J = 19.7, 11.9 Hz, 7H), 1.13 (d, J = 7.8 Hz, ⁶ H).

Ejemplos 123-124

(S)-Ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol (1020-123) y (R)-ciclopentil(2)-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol (1020-124)

Los enantiomeros del compuesto 1020-121 se separaron mediante columna quiral (DAICEL Chirapak-IC, heptano:EtOH (80:20)).

(s)-ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol: LCMS (m/z+1) 352.02. 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.26 (s, 1H), ^{6 .8 8} (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).

(R)-ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol: LCMS (m/z+1) 352.02. 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.26 (s, 1H), ^{6 .8 8} (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).

Ejemplos 125-126

1 -(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-metilpropan-1 -ol (1020-125); y 3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,4-dimetilpentan-3-ol (1020-126)

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 107, Paso 4) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de isopropilmagnesio (0,60 ml, 0,77 mmol, ⁶ equiv., eter dietflico 2M) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos productos:

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-metilpropano-1-ol: LCMS (m/z+1) 326.01.1H NMR (400 MHz, cdch) ⁶ 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.70 (d, J = ^{6 . 6} Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (d, J = ^{6 . 6} Hz, 4H), 0.88 (d, J = ^{6 .8} Hz, 5H).

3- (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,4-dimetilpentan-3-ol: LCMS (m/z+1) 368.03. 1H NMR (400 MHz, cdcls) ⁶ 7.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 - 2.28 (m, ⁶ H), 2.21 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 1.36 (s, 2H), 1.27 -1.10 (m, 3H), 0.85 (dt, J = 18.2, 9.1 Hz, 12H).

Ejemplo 127

4- (2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)heptan-4-ol (1020-127)

En un matraz que contema 2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 101, Paso 4) se anadio THF (3 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0°C. Se anadio lentamente bromuro de isopropilmagnesio (0,53 ml, 1,15 mmol, ⁶ equiv., THF al 27%) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)heptan-4-ol.

LCMS (m/z+1) 368.22. 1H NMR (400 MHz, cdcls) ⁶ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 128

4-(2-ciclopropil-4-(hept-3-en-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-128)

En un vial de microondas se coloco 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)heptan-4-ol (24 mg, 0,068 mmol), 1 equiv.) (Ejemplo 120) y TFA (4 ml). La reaccion se sometio a irradiacion con microondas a 150° C durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, la mezcla se concentro al vado y la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion de NaHCO3 saturada y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(hept-3-en-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol como una mezcla de isomeros E/Z.

LCMS (m/z+1) 350.21. 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J= 1.4 Hz, 1H), ^{6 .8 8} (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.10 (m, 5H), 1.85 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 7H), 0.88 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 5H).

Ejemplo 129

4-(2-ciclopropil-4-(heptan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-129)

En un matraz que contema 4-(2-ddopropil-4-(hept-3-en-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol (16 mg, 0.045 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo l2 l) se anadio Pd-C (30 mg, Pd-C al 10%) y etanol (5 ml). La suspension se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante una hora. Despues el solido se separo por filtracion y el filtrado se concentro al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(heptan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 352.26. 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 3H), 1.12 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, ⁶ H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 7H).

Ejemplo 130-131

2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (1020-130); y 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (1020-131)

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 1,60 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 107, Paso 4) se anadio DMF (16, 0,1 M) y carbonato de cesio (1560 mg, 4,81 mmol, 3 equiv.). A esto se le anadio luego yodometano (0,30 ml, 4,81 mmol, 3 equiv.). La reaccion se dejo agitar durante la noche y mostro el consumo de material de partida. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de sflice (rf = 0,3 en acetato de etilo al 20% en hexanos) separo los dos isomeros (proporcion ¹ :¹ ):

2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo: LCMS (m/z+1) 326.16. 1H NMR (400 MHz, cd3od) ⁶ 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, ⁸ H), 3.95 (d, J = 4.2 Hz, 52H), 2.41 (s, 27H), 2.34 -2.16 (m, 37H), 1.34 - 1.22 (m, 19H), 1.22 - 1.08 (m, 22H).

2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo: LCMS (m/z+1) 326.16. 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.19 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H).

Ejemplo 132

3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pentan-3-ol (1020-132)

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (35 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 130) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de etilmagnesio (0,22 ml, 1,15 mmol, ⁶ equivalentes, hexanos 3M) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo.

LCMS (m/z+1) 354.00. 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁸ 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.86 (dq, J= 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.23 - 0.99 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 133

1-(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)propan-1-ol (1020-133)

En un matraz que contema 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (39 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 124) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de etilmagnesio (0,24 ml, 1,15 mmol, ⁶ equiv., hexanos 3M) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC defase inversa para proporcionar el compuesto del titulo.

LCMS (m/z 1) 326.22. 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 7H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, ⁸ H), 5.30 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 9H), 4.17 (s, 22H), 2.39 (s, 20H), 2.31 - 2.20 (m, 23H), 2.20 -2.13 (m, 7H), 2.02 - 1.80 (m, 18H), 1.23 -0.97 (m, 53H).

Ejemplo 134

3-(2-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pentan-3-ol (1020-134)

Paso 1

En un matraz que contema 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (155 mg, 0,59 mmol, 1 equiv.) se anadio EtoH (2 ml), H²O (2 ml) y CH³CN (2 ml) antes de bromuro de cianogeno (75 mg, 0,71 mmol, 1,2 equiv.). Despues de una hora, a temperatura ambiente, la reaccion se calento a 65° C. Una vez completada la reaccion, se concentro al vado y luego se lavo con una solucion diluida de bicarbonato de sodio. Se formo un precipitado y se filtro y se lavo con agua y etanol caliente para proporcionar el producto.

LCMS (m/z+1) 286.96. ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁸ 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 1H).

Paso 2

En un matraz que contema 2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (30 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo 127) se anadio THF (4 ml, 0,05 M) antes de enfriarse a 0° C. Se anadio lentamente bromuro de etilmagnesio (0,29 ml, 0,88 mmol, 10 equiv., hexanos 3M) y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Una vez consumido el material de partida, la reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo.

LCMS (m/z 1) 314.91. 1H NMR (400 MHz, cdaod) ⁸ 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.9 Hz, ⁶ H), 2.22 (d, J = 3.1 Hz, ⁶ H), 2.05 -1.91 (m, 4H), 1.91 -1.72 (m, 5H), 0.79 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 13H).

Ejemplo 135

4,4'-(2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4,6-diil)bis(3,5-dimetilisoxazol) (1020-135)

A un matraz que contema 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (650 mg, 1,7 mmol, 1 equiv.) (Ejemplo ⁸ , Paso 5) se anadio ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (840 mg, 3,8 mmol, 2,2 equiv.), Cs²Co³ (1,67 g, 5,1 mmol, 3 equiv.) y catalizador PEPpSI™-IPr (120 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (20 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 125° C. Despues de 3 h, la reaccion estaba completa. Despues de enfriarse, la reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secarse con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El solido resultante se lavo con EtOAc. Se obtuvo un solido amarillo mostaza como compuesto del titulo.

LCMS (m/z+1) 349.13. 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.39 (s, 2H), 6.99 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.42 (s, ⁶ H), 2.35 (s, ⁶ H), 2.26 (s, ⁶ H), 2.20 (s, ⁶ H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).

Ejemplo 136

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-5-metilpirrolidin-2-ona (1020-136)

A una mezcla de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (30 mg, 0,08 mmol) (Ejemplo ⁸ , Paso 4), se anadio 5-metilpirrolidin-2-ona (100 mg, 1,00 mmol), yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol), carbonato de cesio (163 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) bajo nitrogeno N,A/-dimetiletano-1,2-diamina (14 mg, 0,16 mmol). La mezcla de la reaccion en un vial de microondas se purgo con nitrogeno seco, se tapo, se calento a 140° C en un reactor de microondas durante aproximadamente 40 minutos. La mezcla se enfrio, se diluyo con acetato de etilo ^{( 1 0} ml), se filtro a traves de una capa de celite, luego se repartio entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase organica combinada se lavo con K2CO3 acuoso 1M, cloruro de amonio acuoso al 30%, salmuera, se seco y se concentro. El producto bruto se purifico por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0,1% para proporcionar el compuesto del titulo.

C²⁰H²²N⁴O².351.2 (M+1). 1H NMR (DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, ⁶ H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

Ejemplo 137

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-5-etilpirrolidin-2-ona (1020-137)

El compuesto 1020-137 se sintetizo a partir de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol y 5-etilpirrolidin-2-ona, usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 136.

C²¹H²⁴N⁴O².365.2 (M+1). 1H NMR (DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 138

(S)-1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (1020-138)

El compuesto 1020-138 se sintetizo a partir de 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol y 5-trifluorometilpirrolidin-2-ona usando condiciones similares a las descritas en Ejemplo 136.

C²⁰H¹⁹F³N⁴O².405.1 (M+1). 1H NMR (DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 2.52-2.80 (m, 2H), 2.48­ 2.50 (m, 4H), 2.40-2.47 (m, ⁶ H), 1.23 (m, 4H).

Ejemplo 139

2-amino-N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-139)

Se disolvio 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (17 mg, 0,05 mmol) (Ejemplo 1, Paso ⁸ ) en MeOH (1 ml). La solucion se anadio lentamente a una solucion agitada de BrCN 5M en acetonitrilo (11 pl) en agua (1 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo.

C¹⁷H²¹N⁵O³S. 376.0 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 4H).

Ejemplo 140

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-140)

Se disolvio 2,3-diamino-N-ciclopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (20 mg, 0,06 mmol) (Ejemplo 1, Paso ⁸ ) en HCl 4N (2 ml). A la solucion anterior se le anadio acido glicolico (13 mg, 017 mmol). La reaccion se sometio a reflujo durante la noche antes de evaporarse al vacio. El residuo se purifico con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo.

C¹⁸H²²N⁴O⁴S. 391.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.46 (m, 4H).

Ejemplo 141

2-bendl-N-ddopentN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-141)

El compuesto 1020-141 se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 7 haciendo reaccionar 2,3-diamino-N-cidopentil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida (20 mg, 0,06 mmol) (Ejemplo 1, Paso ⁸ ) con acido ² -fenilacetico.

C²⁴H²⁶N⁴O³S. 451.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.58-1.44 (m, 4H).

Los compuestos 1020-142, 1020-143, 1020-144, 1020-145, 1020-146, 1020-147y 1020-148, se prepararon de una manera similar a la N-ciclopentil-2-(ciclopropilmetilamino)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (Ejemplo 1) sustituyendo el isotiocianato comercial apropiado en el Ejemplo 1, Paso 9:

Ejemplo 142

N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(fenilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-142)

C²³H²⁵N⁵O³S. 452.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.57-7.51 (m, ⁶ H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 4 H), 1.52-1.44 (m, 4H).

Ejemplo 143

2-(bencilamino)-N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-143)

C²⁴H²⁷N⁵O³S. 466.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4 H), 1.58-1.48 (m, 4H).

Ejemplo 144

/V-ddopentN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-2-(2-morfolinoetNamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-144)

C²³H³²N⁶O⁴S. 489.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, ⁶ H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, ⁶ H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.42 (m, 4H). Ejemplo 145

/V-ddopentN-2-(ddopropilamino)-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-145)

C²⁰H²⁵N⁵O³S. 416.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H). 0.35-0.24 (m, 2H), 0.18-0.15 (m, 2H).

Ejemplo 146

/V-ddopentN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-2-((tetrahidrofuran-2-il)metNamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-146)

C²²H²⁹N⁵O⁴S. 460.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.45­ 3.37 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, ⁸ H), 1.49-1.39 (m, 4H).

Ejemplo 147

N-ddopentN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-2-(2-metoxietNamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-147)

C²⁰H²⁷N⁵O⁴S. 434.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.81-3.48 (m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.59 (m, 4 H), 1.48-1.39 (m, 4H).

Ejemplo 148

N-ddopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-sulfonamida (1020-148)

C¹⁹H²²F³N⁵O³S. 458.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.60-3.58 (m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.54 (m, 4 H), 1.48-1.32 (m, 4H).

Ejemplos 149y150

(jR)-4-(2-ddopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-149) y (S)-4-(2-ciclopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-150)

Se resolvio opticamente 4-(2-ciclopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol del Ejemplo 18 por DAICEL, Chiralapk IC, EtOAc/hexano/dietilamina = 70:30:0,1.

(jR)-4-(2-ddopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-149): tiempo de retencion 5,46 min, 99,8% e.e. (exceso entantiomerico). (S)-4-(2-cidopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol(1020-150): tiempo de retencion 5,87 min, 99.2% e.e.

Ejemplo 151

1-oxido de (rSJ-5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-metilquinolina (1020-151)

Se sometio (rSJ-4-(2-ciclopropil-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,015 g) a MCPBA (0,016 g) en MeOH/DCM (1/1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 1-oxido de (SJ-5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-metilquinolina. LCMS (m/z 1) 411.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) 58.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.21 (s, 2H).

Ejemplo 152

1-oxido de 5-(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-6-metilquinolina (1020-152)

En un matraz que contiene 4-(2-ciclopropil-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (120 mg, 0,29 mmol, 1 equiv. del Ejemplo 74) en ^d C^m (5 ml) se anade mCPBA (130 mg, 0,59 mmol, 2 equiv., 77%). Despues de la finalizacion, la reaccion se inactivo con agua y se extrajo con DCM y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO4, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa a 1-oxido de 5-(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-6-metilquinolina.

LCMS (m/z+1) 425.34. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 58.75 (d, J = ^{6 . 8} Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (M, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.29 (s, 3 H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.19 -1.02 (m, 4H).

Ejemplo 153

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona (1020-153)

Se sintetizo 5-(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-6-metilquinolin-2(1H)-ona.

C²⁵H²²N⁴O². MS. 411.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.405 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 4H).

Ejemplo 154

5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (1020-154)

Se sintetizo 5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona.

C²¹H²⁰N⁴O². MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 -1.00 (m, 4H).

Ejemplo 155

4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-5-metilpiridin-2 (1H)-ona (1020-155)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-5-metilpiridin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 4-bromo-5-metilpiridin-2(1H)-ona.

C²¹H²⁰N⁴O². MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 -1.00 (m, 4H).

Ejemplo 156

5-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-6-metNpiridin-2(1H)-ona (1020-156)

Se sintetizo 5-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-6-metNpiridin-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 61, Paso 2, usando 5-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona.

C²¹H²⁰N⁴O². MS. 361.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 -2.14 (m, 1H), 1.20 -1.13 (m, 4H).

Ejemplo 157

3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-2-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (1020-157)

Se sintetizo 3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-2-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol de una manera similar a la del Ejemplo ^{8 8} , Pasos 1-2 reemplazando el cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo con cloruro de oxetano-3-carbonilo.

Paso 1: 4-(4-yodo-2-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

LCMS (m/z 1) 396.0.

Paso 2: 3,5-dimetil-4-(4-(6-metilquinolin-5-il)-2-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d1imidazol-6-il)isoxazol

LCMS (m/z 1)411.1.

Ejemplo 158

3,5-dimetil-4-(1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoxazol

A un vial de microondas que contema 4-(7-yodo-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (80 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) se anadio acido 3,5-6-metilquinolin-5-ilboronico (106 mg, 0,57 mmol, 3 equiv.), CS²CO³ (371 mg, 1,14 mmol, ⁶ equiv.) y catalizador PEPPSI™-IPr (51 mg, 0,076 mmol, 0,4 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (10 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 140° C durante 30 min. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El solido resultante se lavo con EtOAc. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 3,5-dimetil-4-(1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoxazol. LCMS (m/z+1) 437.50. ¹H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.85 (d, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Ejemplo 159

4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-159)

A un vial de microondas que contema 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (125 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) se anadio 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (140 mg, 0,64 mmol, 2 equiv.), Cs²CO³ (310 mg, 0,95 mmol, 3 equiv.) y catalizador PEPPSI™-iPr (22 mg, 0,031 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en DME-H²O (5 ml, 0,2 M, 2/1, v/v). La mezcla se calento a 140° C durante 30 min. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El solido resultante se lavo con EtOAc. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 362.21. ¹H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.73 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (S,3), 2.19 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 4H).

Ejemplo 160

4-(2-ciclopropil-4-(prop-1-in-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

A un vial de microondas que contema 4-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (200 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.) se anadio tributil(prop-1-in-1-il)estanano (245 pl, 0,79 mmol, 1,5 equiv.), Pd(PPh³⁾⁴ (61 mg, 0,051 mmol, 0,1 equiv.) y se disolvio en THF (10 ml). La mezcla se calento a 120° C durante 30 min. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(prop-1-in-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 292.11. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ⁸ 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.15 -1.05 (m, 4H).

Ejemplo 161

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida (1020-161) Paso 1: Preparacion de la sal de calcio de N-cianociclopropanosulfonamida

Se anadio gota a gota cloruro de ciclopropanosulfonilo (1,09 ml, 10,14 mmol) a una suspension de cianamida de calcio (0,89 g, 11,15 mmol) en 25 ml de agua destilada con agitacion a 45° C. La mezcla se agito durante 3 horas a esa temperatura y se filtro, recogiendo el filtrado para su uso posterior.

Paso 2: Preparacion de N-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-vodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida.

5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (750 mg, 2,28 mmol) en

propanol:acido acetico, HCl concentrado (36%) 10:1:1) se anadieron 25 ml de sal de sulfonil cianamida de calcio acuosa. La reaccion se calento a 90° C durante 2 dfas en un tubo sellado.

Despues de 2 dfas, la reaccion se enfrio y se diluyo 1x con agua y luego se coloco en hielo. Se formaron precipitados que posteriormente se filtraron y se recogieron para producir N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida (215 mg, 21%).

LCMS (m/z 1) 459.1

Paso 3: Preparation de N-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida (50 mg. 0.11 mmol). acido (6-metilquinolin-5-il)boronico (61,21 mg. 0.33 mmol). 1.8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.1 ml. 0.65 mmol). catalizador PEPPSI-IPr (2.48 mg. 0.005 mmol)) y 9 ml de NMP/H²O (2:1 por volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse. la reaction se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso. luego se extrajo 3x con EtAc. los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purification se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) seguido por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida.

LCMS (m/z 1) 474.3. ¹H NMR (400 MHz. DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.74 (s. 1H). 8.87 (dd. J = 4.1. 1.6 Hz. 1H). 8.06 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.79 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.72 -7.59 (m. 1H). 7.53 - 7.32 (m. 2H). 7.03 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 2.63 - 2.58 (m.

1H). 2.46 (s. 3H). 2.28 (s. ⁶ H). 1.38 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 0.94 (dt. J = 5.2. 2.9 Hz. 2H). 0.88 (dt. J = 8.1.3.0 Hz. 3H).

Ejemplo 162

N-(4-(3.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida (1020­ 162)

Se preparo N-(4-(3.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando 3.5-dimetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol de una manera similar a la N-(6-(3.5)-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida Ejemplo 161. Paso 3.

LCMS (m/z 1) 427.2. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d⁶ ) ⁶ 12.39 (s. 1H). 11.66 (s. 2H). 7.30 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 6.92 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 2.68 -2.59 (m. 1H). 2.45 (s. 3H). 2.27 (s. 3H). 2.13 (s. ⁶ H). 1.01 - 0.84 (m. 4H).

Ejemplo 163

N-(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida (1020-163)

Se preparo N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando acido (2-fenilpiridin-3-il)boronico de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)cidopropanosulfonamida Ejemplo 161, paso 3. LCMS (m/z 1) 486.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.65 (s, 0H), 8.74 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 4.3, 2.9 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.66 -2.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).

Ejemplo 164

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida (1020-164) Paso 1: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)etanosulfonamida

La preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando cloruro de etanosulfonilo, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 447.0.

Paso 2: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)etanosulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida (50 mg, 0,11 mmol), acido 6-metilquinolin-5-ilbor6nico (83,81 mg, 0.45 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 ml, 0,67 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (7,64 mg, 0,01 mmol) y 9 ml de NMP/H²O (2:1 por volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse, la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, luego se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) seguido por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida.

LCMS (m/z 1) 462.3. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.60 (s, 2H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, ⁶ H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 165

N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida (1020-165)

Se preparo N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida usando 3,5-dimetil-4-(4,4,5).,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida, Ejemplo 164, paso 2.

LCMS (m/z 1) 416.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.97 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 166

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida (1020-166)

Se preparo N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida usando acido (2-fenilpiridina-3-il)boronico de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanosulfonamida, Ejemplo 164, paso 2.

LCMS (m/z 1) 474.3.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.84 (s, 0H), 11.67 - 11.60 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.35 -7.28 (m, 2H), 7.26 -7.19 (m, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 167

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida (1020-167) Paso 1: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida

La preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando cloruro de propano-2-sulfonilo, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 461.1.

Paso 2: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida (50 mg, 0,11 mmol)), acido 6-metilquinolin-5-ilboronico (81,25 mg, 0,43 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 ml, 0,67 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (7,64 mg, 0,01 mmol) y 9 ml de NMP/H²O (2:1 por volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse, la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, luego se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) y luego por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5).yl)-1H-benzo[d]imidazol-² -il)propano-² -sulfonamida.

LCMS (m/z 1) 476.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.69 (s, 2H), 8.87 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 -7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, ⁶ H), 1.24 (d, J = ^{6 .8} Hz, ⁶ H).

Ejemplo 168

N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida (1020-168)

Se preparo N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida usando 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolina-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida, Ejemplo 167, paso2.

LCMS (m/z 1) 430.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.97 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 169

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida (1020-169)

Se preparo N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida usando acido (2-fenilpiridin-3-il) boronico de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propano-2-sulfonamida, Ejemplo 167, paso 2.

LCMS (m/z 1) 488.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.85 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 5.7, 2.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.10 (p, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 170

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-170)

Paso 1: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metanosulfonamida

La preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando cloruro de metanosulfonilo, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 433.0.

Paso 2: N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metanosulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida(90 mg, 0,21 mmol), acido 6-metilquinolin-5-ilboronico(116,81 mg, 0,62 mmol), 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, catalizador PEPPSI-IPr (4,73 mg, 0,01 mmol) y 15 ml de NMP/H²O (2:1 en volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse, la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, luego se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) y luego por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida. LCMS (m/z 1) 448.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.64 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.4 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 171

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-171)

Se preparo N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-fenilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida usando acido (2-fenilpiridina-3-il)boronico de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)metanosulfonamida, Ejemplo 170, paso 2.

LCMS (m/z 1) 460.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.90 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).

Ejemplo 172

N-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-172)

En un vial de microondas que contema N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (50 mg, 0,12 mmol), PEPPSI (16 mg, 0,023 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0,35 mmol), y carbonato de cesio (226 mg, 0,69 mmol) se anadieron 2 ml de DME y 1 ml de agua DI. El vial se coloco en un microondas y se calento a 130° C durante 30 minutos. Una vez completada,, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida.

C¹⁸H²⁰N⁶O³S. MS. m/z 401.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, ⁶ H).

Ejemplo 173

Preparacion de N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-173)

Se sintetizo N-(4,6-bis(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida de una manera similar a la del Ejemplo 172, sustituyendo el 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol.

C¹⁸H¹⁹N⁵O⁴S. MS m/z 402.1 (M+1)/H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.30 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).

Ejemplo 174

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)bencenosulfonamida (1020-174) Paso 1: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)bencenosulfonamida

La preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)bencenosulfonamida se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando cloruro de bencenosulfonilo, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 495.1.

Paso 2: N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)bencenosulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)bencenosulfonamida (50 mg, 0,11 mmol), acido 6-metilquinolin-5-ilbor6nico (83,81 mg, 0,45 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 ml, 0,67 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (7,64 mg, 0,01 mmol) y 9 ml de NMP/H²O (2:1 por volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse, la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, luego se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) y luego por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5).yl)-1H-benzo[d]imidazol-² -il)bencenosulfonamida.

LCMS (m/z 1) 510.3. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.90 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (dd, J = ⁸.⁶ , 4.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

Ejemplo 175

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (1020-175)

Paso 1: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida

La preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando 3,3,3-trifluoropropano-1-cloruro de sulfonilo, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 515.0.

Paso 2: Preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-¹-sulfonamida

En un vial de microondas se combinaron N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (50 mg, 0,1 mmol), acido 6-metilquinolin-5-ilbor6nico (72,73 mg, 0,39 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,09 ml, 0,58 mmol), catalizador PEPPSI-IPr (6,63 mg, 0,01 mmol) y 9 ml de NMP/H²O (2:1 por volumen) y se calento a 135° C durante 45 minutos. Despues de enfriarse, la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, luego se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo primero por cromatografia en gel de silice (DCM/EtAc como eluyente) y luego por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida.

LCMS (m/z 1) 530.3. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.87 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.71 -2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, ⁶ H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ -64.98 (t, J = 11.1 Hz).

Ejemplo 176

N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-176)

Paso 1: Preparacion de 2-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-6-nitroanilina

Se recogio 4-(3-cloro-4-yodo-5-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (4 g, 10,57 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (10 ml) en un recipiente sellado. A esto se le anadio clorhidrato de metilamina (1,43 g, 21,13 mmol) y trietilamina (5,89 ml, 42,27 mmol). El recipiente se tapo y se agito a 120° C durante 1 dia. La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente y la mezcla bruta se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso y se extrajo 3x con EtAc. Los organicos se lavaron con cloruro de amonio, agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta la sequedad a presion reducida para proporcionar 2-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-6-nitroanilina como un aceite rojo muy oscuro.

LCMS (m/z 1) 281.9

Paso 2: Preparacion de 6-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-metilbenceno-1,2-diamina

Se mezclaron 2-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-6-nitroanilina (3,3 g, 11,7 mmol), cloruro estanoso (6,66 g, 35,1 mmol) en 100 ml de etanol en un recipiente sellado a presion y calentado a 120° C durante 1 hora. La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente antes de verterla en agitacion en EtAc/NaOH 1N durante 20 minutos. La reaccion se extrajo luego 3x con EtAc, se lavo con NaOH 1N, agua 2x y salmuera. Los organicos se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se eliminaron a presion reducida. El material bruto se purifico por cromatografia en gel de silice, con Hex/EtAc como eluyente para proporcionar 6-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-metilbenceno-1,2-diamina como un solido amarillo oscuro.

LCMS (m/z 1) 252.2

Paso 3: Preparacion de N-(7-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida a partir de 6-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-metilbenceno-1,2-diamina

La preparacion de N-(7-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida a partir de 6-cloro-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-metilbenceno-1,2-diamina (420 mg, 1,67 mmol) se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando metanosulfonil cianamida, Ejemplo 161, pasos 1-2.

LCMS (m/z 1) 355.1

Paso 4: Preparacion de N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida

La preparacion de N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida se hizo de una manera similar a la preparacion de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ciclopropanosulfonamida usando N-(7-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida como material de partida y calentando la reaccion a 160° C durante 45 minutos.

LCMS (m/z 1) 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (d, J = 8.4 Hz, 6H).

Ejemplo 177

N-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1020-177)

Paso 1: Preparacion de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-vodo-1H-benzo[d1imidazol-2(3H)-ona

Se anadio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (2,5 g, 7,6 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (2,71 g, 16,72 mmol) a tetrahidrofurano (75 ml) en un recipiente sellado y calentado a 105° C durante la noche con agitacion. La reaccion se enfrio y despues se diluyo en EtAc/H²O y se extrajo 4x con EtAc. Los organicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida, luego se trituraron con un minimo de EtAc y se filtraron para proporcionar solidos. El proceso se repitio y los solidos se combinaron para proporcionar 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.

LCMS (m/z 1) 356.0.

Paso 2: Preparacion de 4-(2-cloro-4-yodo-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol

Se recogio 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (4,5 g, 12,67 mmol) en 100 ml de POCls y se calento a 105° C durante la noche. Al dia siguiente se elimino el POCl³ a presion reducida. El residuo resultante se hizo azeotropo 2x con DCM y luego se obtuvo un solido marron amarillento. La mezcla bruta se diluyo en EtAc y agua y se extrajo 3x con EtAc. Los organicos se lavaron con agua luego con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera. Los organicos se secaron luego sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta la sequedad a presion reducida para proporcionar 4-(2-cloro-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 374.0/376.0.

Paso 3: N-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzor[d1imidazol-2-amina

Se disolvio 4-(2-cloro-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (800 mg, 2,14 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml) y a esto se le anadio bencilamina (1,88 ml, 17,14 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,17 mmol. La reaccion se sello en un recipiente a presion y se calento a 120° C durante 1 dia. En este punto, la reaccion se enfrio y luego se diluyo en EtAc/cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con EtAc, se lavo con cloruro de amonio ² x, agua ² x, salmuera, luego se seco sobre sulfato de sodio antes de evaporar hasta la sequedad a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia flash usando Hex/EtAc como eluyente para proporcionar N-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.

LCMS (m/z 1) 445.1. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ⁶ 7.34 (ddd, J = 33.2, 23.7, 7.0 Hz, 5H), 7.13 -7.06 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

Ejemplo 178

4-(2-etoxi-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-178)

Paso 1:

Se disolvio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-yodobenceno-1,2-diamina (1 g, 3 mmol) en tetraetilortocarbonato (2 ml). La mezcla de la reaccion se calento luego a 130° C durante la noche. Luego se evaporo el solvente y el residuo se purifico con cromatografia en columna combi-flash para proporcionar 1,1 g de 4-(2-etoxi-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C¹⁴H¹⁴N³O².384.1 (M+1).

Paso 2:

Se anadio 5-bromo-1-metil-4-fenil-1H-pirazol (87 mg, 0,37 mmol) y ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (373 mg, 1,47 mmol) a un 1,4 dioxano (2 ml). A la mezcla anterior se anadieron Pd(dppf)Cl² (27 mg, 0,037 mmol) y acetato de potasio (181 mg, 1,85 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 100° C durante 2 h. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con EtOAc (100 ml) y se lavo con salmuera (50 mlX2). El solvente organico se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se purifico con cromatografia en columna combiflash (el producto salio al 45% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1-metil-4-fenil-5-(4,4,5).5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.

C¹⁶H²¹BN²O².285.3 (M+1).

Paso 3:

Se anadieron 4-(2-etoxi-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (100 mg, 0,26 mmol) y 1-metil-4-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (37 mg, 0,13 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-Ipr (18 mg, 0,026 mmol) y Cs2CO3 (127 mg, 0,39 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 130° C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Luego se filtro la mezcla de la reaccion y se evaporo el solvente organico y el residuo se purifico con HPLC Prep (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar 4-(2-etoxi-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁴H²³N⁵O². 414.5 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), ^{6 .8 6} (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

Ejemplo 179

4-(2-isopropoxi-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-179)

Paso 1:

Se anadio 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (48 mg, 0,13 mmol) a POCI³ (0,1 ml)) en un matraz de fondo redondo y se calento a 80° C durante la noche. El POCI³ se evaporo a continuacion; el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con NaHCO³, la capa organica se seco sobre MgSO⁴, se filtro y luego se evaporo. El residuo se seco sobre una bomba de alto vacio para proporcionar ⁶ 9 mg de 4-(2-cloro-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol bruto.

C13HnClN³O. 388.1 (M+1).

Paso 2:

Se disolvio 4-(2-cloro-7-yodo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (46 mg, 0,12 mmol) en isopropanol (2 ml), a la solucion se le anadio isoproponoxido de sodio (195 mg, 2,4 mmol) y la mezcla de la reaccion se calento a 80° C durante 2 h. El solvente se evaporo luego y el residuo se purifico con HPLC prep. para proporcionar 14 mg de 4-(7-yodo-2-isopropoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C¹⁶H¹⁸IN³O².412.1 (M+1).

Paso 3:

Se anadieron 4-(7-yodo-2-isopropoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (13 mg, 0,03 mmol) y acido (6-metilquinolin-5-il)boronico (26 mg, 0,14 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-Ipr (3 mg, 0,004 mmol) y CS²CO³ (52 mg, 0,16 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 130° C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Luego se filtro la mezcla de la reaccion y se evaporo el solvente organico y el residuo se purifico con HPLC Prep (CH³CN/H²O al 0­ 100%) para proporcionar 4-(2-isopropoxi-1-metil-7-(6-metilquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol. C²⁶H²⁶N⁴O². 427.5 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = ^{8 .8} Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, ⁶ H).

Ejemplo 180

(4-clorofenil)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)metanol (1020-180)

Paso 1:

Del Ejemplo 101, paso 4, se disolvio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 1,61 mmol) en MeOH (5 ml) y NaOH (2M, 1,6 ml). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se neutralizo luego a pH 7 con HCl IN y el precipitado se recogio por filtracion al vacio para dar acido 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilico (329 mg, 69%) como un polvo blanco.

Paso 2:

Acido 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbox[lico (284 mg, 0,95 mmol) en DMF (10 ml) con HATU (581 mg, 2 mmol) durante 15 minutos, luego se anadio sal de HCl de N,O-dilmetilhidroxilamina (0,28 g, 3 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 4 mmol), se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se extrajo de nuevo con EtOAc 4 veces, se evaporo el solvente organico, se purifico con una columna Combi-Flash, el producto salio al 100% de EtOAc, rendimiento cuantitativo de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metoxi-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida.

Paso 3:

Se disolvio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metoxi-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (500 mg, 1,47 mmol) en THF, a la solucion se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (641 mg, 2,94 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,77 ml, 4,14 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (36 mg, 0,29 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se completo la reaccion. Se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se evaporo el solvente organico, se purifico con una columna Combi-Flash. El producto salio al 70% de EtOAc/hexano para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (563 mg, 87%) como un solido blanco.

Pasos 4 y 5:

Se sintetizo (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando cloruro de 4-clorofenilmagnesio en lugar de cloruro de fenilmagnesio.

C²⁷H²³ClN⁴O²471.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) ⁶ 8.61 (dd, J = 15.4, 3.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = ^{8 .6} Hz, 2H), 7.47 (d, J = ^{8 .6} Hz, 2H), 7.39 -7.26 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (d, J = 27.1 Hz, 5H).

Ejemplo 181

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020-181))

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando bromuro de 3-piridilmagnesio en lugar de cloruro de fenilmagnesio en el paso 1 y 2-pirimidil-lititio en el paso 2.

C²⁵H²²N⁶O^{2 4 3 9 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.90 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.69 - 8.57 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 4H), 6.84 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 28.3 Hz, 4H).

Ejemplo 182

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(piridazin-3-il)metanol (1020-182)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol o de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando 2-piridazinelitio en el Paso 2.

C²⁶H²³N⁵O^{2 4 3 8 . 2} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 9.32 -9.14 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 -7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), ^{6 .6 6} (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 4H).

Ejemplo 183

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirazin-2-il)metanol (1020-183)

Se sintetizo (2-ddopropil-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(fenN)(pirimidin-5-N)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando 2-pirazinelitio en el Paso 2.

C²⁶H²³N⁵O^{2 4 3 8 . 2} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) ⁶ 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 -7.24 (m, ⁶ H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.60 (br, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.34 (d, J = 24.7 Hz, 4H).

Ejemplo 184

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(piridin-4-il)metanol (1020-184)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando 4-piridinil-litio en el Paso 2.

C²⁷H²⁴N⁴O^{2 4 3 8 . 2} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.70 - 8.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 3H), 7.45 -7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.55 (m, 1H) 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (br, J = 8.4 Hz, 2H), 1.25 (br, 2H).

Ejemplo 185

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol (1020-185)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-5-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 112 usando 5-pirimidinil-litio en el Paso 2.

C²⁶H²³N⁵O²438.2 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) 59.15 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.47 -7.23 (m, ⁶ H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H).

Ejemplo 186

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-4-il)metanol (1020-186)

Se smtetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-4-il)metanol usando 4-bromopiridina en eter en un de una manera similar a la del Ejemplo 112, pasos 1-2.

C²⁶H²³N⁵O². MS. 438.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) 58.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.56 (td, J = ⁸.⁶ , 4.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H).

Ejemplo 187

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-187) Paso 1:

Se disolviO tiazol (0,35 g, 4 mmol) en 5 ml de THF, se puso el matraz de reacciOn en un bano de hielo secoacetona a -78° C, a la soluciOn transparente se anadiO nBuLi (2,55 ml, 1,6 M en hexano, la mezcla de la reacciOn se agitO a -78° C durante 1 h, luego se anadiO la soluciOn de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo en 2 ml de THF a la mezcla de la reacciOn anterior a -78° C. La temperatura se elevO lentamente a temperatura ambiente, se agitO a temperatura ambiente durante 3 h. La reacciOn se inactivO con agua, el solvente se evaporO y el residuo se purificO con combi-flash para proporcionar 500 mg de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tiazol-2-il)metanona. Paso 2:

Se disolvio piridazina (52 mg, 0,65 mmol) en 2 ml de THF, se puso el matraz de reaccion en un bano de hielo seco-acetona a -78° C, a la solucion transparente se anadio TMP-MgCl-LiCl (0,365 ml, 1,0 M en hexano/tolueno), se dejo que la temperatura se calentase hasta 0° C. La mezcla de la reaccion se agito a 0° C durante 30 minutos, a la mezcla de la reaccion se anadio (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(Tiazol-2-il)metanona (50 mg, 0,1 mmol) en THF a 0° C y se agito durante 1 hora y luego se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo con agua, se extrajo con EtOAc, se evaporo el solvente organico y luego se purifico con HPLC preparativa. Luego, se anadio 1 ml de TFA a la fraccion de HPLC pura del producto y el solvente se evaporo a 50° C, el residuo se purifico de nuevo con HPLC Prep para proporcionar 13mgde (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tiazol-2-il)metanol.

C²³H²⁰N⁶O²S. 445.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.29-9.17 (m, 1H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H).

Ejemplo 188

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3,5-dimetilisoxazol-4-il)(piridin-3-il)metanol (1020­ 188)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nicotinoil-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,68 mmol) en THF (30 ml) se anadio a una solucion de 3-piridinilMgCl (2 eq) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la solucion se le anadio 3-piridinilMgCl (2 eq) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadieron 0,25 mmol adicionales de 3-piridinilMgCl y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio NH⁴Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO ⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0-100% en hexano) para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nicotinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

C²⁶H²⁶N⁴O⁴. MS. m/z 459.0. 1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 8.92 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 8.0, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 4H).

Paso 2: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(3,5)-dimetilisoxazol-4-il)(piridin-3)-il)metanol

A una solucion de 3,5-dimetilisooxazol (446 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) se le anadio butillitio (96 mg, 1,5 mmol, 1,6 M en THF) y la solucion se agito a -78° C durante 1 h. A la solucion se le anadio una solucion de 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nicotinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (69 mg, 0,15 mmol)) en THF (3 ml) a -78°C y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadio H²O (0,5 ml) y la solucion se agito atemperatura ambiente durante 20 h. Se anadio EtOAc (100 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (MeOH/CH C ² al 0-5%) para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3,5-dimetilisoxazol-4-il)(piridin-3-il)metanol.

C²⁶H²⁵N⁵O³. MS m/z 456.2 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) 58.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H).

Ejemplo 189

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-189))

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)(tiazol-2-il)metanol usando tiazol. de una manera similar a la del Ejemplo 188.

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)(tiazol-2-il)metanol:

C²⁴H²¹N⁵O²S. MS m/z 444.1 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d ⁴) 58.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1,4.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (d, J = 8.1 Hz, 4H).

Ejemplo 190

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metanol (1020-190))

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metanol usando oxazol de una manera similar a la del Ejemplo 188.

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metanol:

C²⁴H²¹N⁵O³. MS m/z 428.1 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) 5^{8 .6 6} (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 1H), 8.10 - 7.84 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1,4.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, J= 7.9 Hz, 4H).

Ejemplo 191

1 -(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1,2-di(piridin-3-il)etanol (1020-191)

Se sintetizo 1-(2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-1,2-di(piridin-3-N)etanol usando 3-picolina de una manera similar a la del Ejemplo 188.

1-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-1,2-di(piridin-3-il)etanol:

C²⁷H²⁵N⁵O². MS m/z 452.1 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 15.5, 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = ⁸.⁸ , 1.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (td, J= 6.9, 6.3, 3.9 Hz, 2H).

Ejemplo 192

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(piridazin-3-il)metanol (1020-192)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(piridazina-3-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato deterc-butilo

A un matraz secado a la llama que contema THF y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,6 ml, 9,6 mmol) a -78° C, se anadio gota a gota n-BuLi (5,9 ml, 9,5 mmol, 1,6 M). Despues de 15 minutos de agitacion, se anadio piridazina (0,66 ml, 9,1 mmol). La solucion se dejo agitar durante 15 minutos, seguido de la adicion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,1 mmol). La solucion se dejo agitar durante 30 minutos, luego se retiro del bano frio para calentar a temperatura ambiente. Una vez completa, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(piridazina-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 52% de rendimiento).

C²⁵H²⁵N⁵O⁴. MS. m/z 460.5 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(piridazin-3-)il)metanol

A un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(piridazina-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato deterc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) se anadio bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio (1,3 ml, 0,33 mmol, 0,25 M). La reaccion se dejo agitar durante 30 minutos. Una vez completa, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(piridazin-3-il)metanol.

C²⁶H²⁴N⁶O². MS. m/z 443.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 9.09 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J = ^{8 .6} Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 4H).

Ejemplo 193

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol (1020-193)

Usando el producto intermedio del Ejemplo 112, paso 1, a un matraz secado a la llama que contema THF y 2-bromo-3-metilpiridina (56 mg, 0,33 mmol) se anadio n-BuLi (0,41 ml, ^{6 , 6} mmol) gota a gota a -78° C . La solucion se dejo agitar durante 15 minutos, seguido de la adicion de 4-benzoil-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) en 2 ml de THF. La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez completa, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-metilpiridin-2-il))(fenil)metanol.

C²⁸H²⁶N⁴O². MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 -7.27 (m, ⁶ H), 7.22 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.1 Hz, 4H).

Ejemplo 194

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)metanona (1020-194)

Se obtuvo (2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(fenN)metanona del Ejemplo 193. En este caso, se recupero y caracterizo el material de partida desprotegido.

C²²H¹⁹N³O². MS. m/z 358.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 18.5, 11.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (d, J = 8.1 Hz, 4H).

Ejemplo 195

Preparacion de (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(4-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol (1020-195)

Se sintetizo (2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(4-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 193, sustituyendo 2-bromo-3-metilpiridina por 2-bromo-4-metilpiridina.

C²⁸H²⁶N⁴O². MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 8.33 (d, J= 37.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 51.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.03 (m, ⁸ H), 6.78 (d, J=63.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 0.95 (s, 4H).

Ejemplo 196

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol (1020-196)

Se sintetizo (2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 193, sustituyendo 2-bromo-3-metilpiridina por 2-bromo-5-metilpiridina.

C²⁸H²⁶N⁴O². MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 8.33 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.45 -7.19 (m, 7H), 6.33 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.11 (dd, J = 18.3, 7.0 Hz, 4H).

Ejemplo 197

Preparacion de (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2-metilpiridin-3-il)(fenil)metanol (1020-197)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2-metilpiridin-3-il)(fenil)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 193, sustituyendo 2-bromo-3-metilpiridina por 3-bromo-2-metilpiridina.

C²⁸H²⁶N⁴O². MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) ⁶ 8.33 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 16.0, 7.6 Hz, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.10 -0.89 (m, 4H).

Ejemplo 198

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1020-198)

Paso 1:

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-6-metil-piridina (345 mg, 1,82 mmol) en tolueno (4 ml) se anadio iPrMg-Cl/LiCl (0,187 g, 1,8 mmol, 1 M en THF) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. A la solucion se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,227 mmol) en THF (2 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con NH⁴C ac. y salmuera, se seco sobre Na²SO⁴ . El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (MeOH al 0-10% en CH²Ch), luego EtOAc al 0­ 60% en hexano) para dar un producto intermedio de cetona (30 mg) que se disolvio en 2-metil-THF (2 ml) para la siguiente reaccion.

Paso 2:

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-6-metil-piridina (93 mg, 0,49 mmol) en tolueno (4 ml) se anadio iPrMg-Cl/LiCl (50 mg, 0,49 mmol, 1M en THF) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. A la solucion se le anadio una solucion de cetona preparada anteriormente y la solucion se agito a temperatura ambiente durante ¹ h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con una de NH⁴Cl acuoso y se seco sobre Na²SO⁴.. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sHice (MeOH al 0-10% en CH2CI2, luego EtOAc al 0-60% en hexanos) para dar un producto protegido con N-Boc que se disolvio en THF (2 ml), TFA (2 ml) y agua (0,1 ml). La solucion se calento a 50° C durante 1 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC para dar 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(5)-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-2-metilpropan-¹ -ol.

C²⁵H²⁷FN⁴O². MS m/z 435.2 (M+1). 1H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 7.72 (ddd, J= 8.7, 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 14.2, 7.4, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 0.94 (d, J = ^{6 .8} Hz, 3H), 0.81 (d, J= ^{6 .6} Hz, 3H).

Ejemplo 199

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-199)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tiazol-2-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 198.

C²³H²⁰N⁶O²S. 445.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ^{6 8 .86} (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.58­ 2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.44-1.42(m, 2H).

Ejemplo 200

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(piridin-3-il)metanol (1020­ ^{2 0 0} )

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(piridin-3-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 198.

C²⁸H²⁷N⁵O².466.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), ^{6 . 8 8} (bs, 2H), 6.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.13-1.01 (m, 4H).

Ejemplo 201

Ciclopropil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)metanol (1020-201)

Se sintetizo ddopropN(2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(piridin-3-N)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 198.

C²⁴H²⁴N⁴O².401.1 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 8.42 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H).

Ejemplo 202

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol (1020-202)

En un matraz que contiene 4-benzoil-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) se anade THF (5 ml) y se le anade bromuro de (⁶ -metilpiridin-2-il)magnesio (2,6 ml, 0,66 mmol, ⁶ equiv., THF 0,25 M, Rieke Metals). Despues de la finalizacion, la reaccion se interrumpio y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secarse con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vacio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(fenil)metanol (como un racemato).

LCMS (m/z 1) 467.23

Ejemplo 203

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)metanol (1020-203)

1 t > 3

A un matraz secado a la llama que contema THF y 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilpicolinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (45md, 0,095 mmol) se anadio bromuro de (piridin-2-il)magnesio (2,3 ml, 0,57 mmol). La solucion se dejo agitar durante 1 hora. Una vez completa, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)metanol. C²⁷H²⁵N⁵O². MS. m/z 452.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 8.51 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), ^{6 . 6 8} (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (d, J = ^{6 .8} Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H).

Ejemplo 204

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metoxipiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol (1020-204)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metoxinicotinoil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz que contema 5-bromo-2-metoxipiridina (705 pl, 5,45 mmol, 4 equiv.) y MeTHF (10 ml) se enfrio a -78° C antes de anadir BuLi (3,41 ml, 5,45 mmol, 4 equiv.). Despues de 30 min, se anadio a la mezcla de la reaccion 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.) disuelto en MeTHF (4 ml). Una vez completada, la reaccion se interrumpio y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La cromatografia flash en columna se llevo a cabo para 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metoxinicotinoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (325 mg, 49%, 7/3 EtOAc/Hex).

LCMS (m/z+1) 489.48

Paso 2: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metoxipiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol

En un matraz que contema 2-bromopiridina (110 μl, 1,15 mml, 8 equiv.) se anadio MeTHF (5 ml) y a ello se le anadio BuLi (720 pl, 1.15 mmol, 8 equiv.) lentamente a -78° C. Despues de 45 minutos, se anadio lentamente 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metoxinicotinoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato terc-butilo (70 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) disuelto en MeTHF (2 ml) a la reaccion. Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴CI saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vacio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metoxipiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol (como un racemato). LCMS (m/z 1) 468.23. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.62 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = ⁸.⁸ , 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = ⁸.⁸ , 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -78.08.

Ejemplo 205

5-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)piridin-2-ol (1020-205)

En un vial de microondas que contiene (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metoxipiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol (35 mg, 0,075 mmol, 1 equiv.) se anade THF (5 ml) y a esto se le anade HCI (1 ml, IN). La reaccion se calento a 100°C durante 30 min. Despues de completarse, la reaccion se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)piridin-2-ol (como un racemato).

1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.17 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.94.

Ejemplo 206

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(6-fluoropiridin-3-il)metanol (1020-206)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzordlimidazol-7-carboxilato de metilo

Se anadio 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (10 g, 0,038 mol) a MeOH (50 ml) y a esto se le anadio clorhidrato de etil ciclopropanocarbimidato (^{8 , 6} g, 0,057 mol)) y se calento a 50° C durante 3 horas. Los solventes se eliminaron luego a presion reducida y los residuos se co-evaporaron con tolueno (2x), se disolvieron en EtAc, los solidos se filtraron y los extractos organicos se lavaron con agua y luego los solventes se eliminaron a presion reducida para proporcionar 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (11,3 g, 94%).

.LCMS (m/z 1) 312.1

Paso 2: Preparacion de 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo

Se recogio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (24 g, 77,09 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) y a esto se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (33,65 g, 154,17 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (1,88 g, 15,42 mmol) y finalmente trietilamina (32,23 ml, 231,26 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas bajo nitrogeno. En este punto, los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se diluyo en EtAc/cloruro amonico acuoso. El material se extrajo 3x con EtAc, se lavo con cloruro de amonio, agua, salmuera y luego se seco sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en gel de silice usando Hex/EtAc como eluyente. Los solventes se eliminaron a presion reducida para dar un solido amarillento. El material se trituro en Et²O minimo y se filtro y se seco al aire para proporcionar 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo como un solido blanco puro. (28,0 g, ^{8 8} %).

LCMS (m/z 1) 411.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 8.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H).

Paso 3: Preparacion de 4-(bis(6-fluoropiridin-3-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se trato 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo [d] imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc- butilo con bromuro de 2-fluoropiridina-5-magnesio (0,062 M en Me-THF, 3,8 ml, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de una preparacion acuosa, el material bruto se purifico mediante una purification por HPLC para dar 4-(bis(6-fluoropiridin-3-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3-5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

C³¹H²⁹F²N⁵O⁴. MS. 574.2 (M+1).

Paso 4: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)bis(6-fluoropiridin-3-il)metanol

Luego se trato 4-(bis(6-fluoropiridin-3-il)(hidroxi)metil--2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 1-terc-butilo con TFA a temperatura ambiente durante 1 h y 15 min. Despues de eliminar el TFA a presion reducida, el material se purifico por HPLC para dar el (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(6-fluoropiridin-3-il)metanol.

1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.95 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), ^{6 . 8 8} (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.42 -1.36 (m, 2H).

Ejemplos 207y208

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(4-fluorofenil)metanol (1020-207) y (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(4-fluorofenil)metanona (1020-208)

Los dos compuestos anteriores se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 206, Pasos 3-4, usando bromuro de 4-fluorofenil magnesio.

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(4-fluorofenil)metanol:

C²⁸H²³F² N³O². MS. 472.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) 67.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 4H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.38 -1.32 (m, 2H).

Hz, 4H), 6,70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H) .

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(4-fluorofenil)metanona: C²²H¹⁸FN³O². MS. 376.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 7.99 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.50 -1.44 (m, 2H).

Ejemplo 209

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridazin-3-il)metanona (1020-209)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilpiridazina-3-carbonil)-1H-benzor[d¹imidazol-¹ -carboxilato de ferc-butilo

A una solucion de tetrametilpiperidina (68,7 mg, 0,486 mmol, 4 equiv) en Me-THF (1 ml) se le trato con BuLi (1,4 M en hexano, 0,49 ml, 0,486 mmol, 4 equiv) a -78° C. Despues de 15 minutos, a la solucion se le anadio 3-metilpiridazina (57,2 mg, 0,608 mmol, 5 equiv.) en Me-THF (3 ml). Despues de 1 h de agitacion, se anadio 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (50,0 mg, 0,122 mmol) a -78° C. Despues de un tratamiento acuoso, la mezcla bruta se purifico por cromatografia en columna y HPLC preparativa para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilpiridazina-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo.

C²⁶H²⁷N⁵O⁴. MS. 474.2 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(6-metilpiridazin-3-il)metanona

Se trato 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(6-metilpiridazina-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo con TFA a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridazin-3-il)metanona.

C²¹H¹⁹FN⁵O². MS. 374.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 4H).

Ejemplo 210

1-oxido de 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-3-il)metil)piridina (^{1 0 2 0} -^{2 1 0} )

Paso 1

Se hizo reaccionar 4-metil 2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazoM,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (0,15 g) con 3-MgCl-piridina (exceso, Novel, 0,25 M) en THF (3 ml) a temperatura ambiente y se agito durante 20 min. Despues de anadir MeOH (1 ml), los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

LCMS (m/z 1) 438.2 (fragmento original-Boc)

Paso 2

El sustrato (0,057 g) se sometio a MCPBA (0,037 g) en MeOH/DCM (1/1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Los volatiles se eliminaron, el residuo se disolvio en TFA y se agito durante 1 h. Los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95%en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 1-oxido de 3-((2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-3-il)metil)piridina. Tambien se aislo el bis-N-oxido, ver mas abajo.

LCMS (m/z 1) 454.0. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁸ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 2H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.43 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).

Ejemplo 211

3,3'-((2-ddopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metileno)bis(piridina 1-oxido) (1020­ ^{2 1 1} )

LCMS (m/z 1) 569.8. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ⁸ 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.52 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).

Ejemplo212

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridazin-3-il)metanona (1020-212)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metilisonicotinoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se trato una solucion de 4-bromo-2-metilpiridina (41,8 mg, 0,243 mmol, 4 equiv.) en Me-THF (1 ml) con t-BuLi (1,7 M en hexano, 0,14 ml, 0,243 mmol, 4 equiv.) a -78° C. Despues de 10 minutos a la solucion se anadio 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (25,0 mg, 0,061 mmol) en Me-THF (2 ml). Despues de 1 h de agitacion, se trato la mezcla de la reaccion. La mezcla en bruto se purifico mediante una cromatografia en columna (EtOAc/hexano del 35% al 60%) para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metilisonicotinoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilatode terc-butilo. C²⁷H²⁸N⁴O⁴. MS. 473.2 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)bis(2-metilpiridin-4-il)metanol

El 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(2-metilisonicotinoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo se volvio a someter a condiciones similares a las preparacion del presente producto intermedio para dar (² -ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(2-metilpiridin-4-il)metanol.

C²⁸H²⁷N⁵O². MS. 466.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.76 (s, ⁶ H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 213

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(3-metilpiridin-4-il)metanol (1020-213)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxibis(3-metilpiridin-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol¹ -carboxilato de terc-butilo

Se trato una solucion de 4-bromo-3-metilpiridina (167,2 mg, 0,972 mmol, ⁸ equiv.) en Me-THF (1 ml) con t-BuLi (1,42 M en hexano, 0,68 ml, 0,972 mmol, ⁸ equiv.) a -78° C. Despues de 10 minutos, a la solucion se le anadio 4-metil 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50,0 mg, 0,122 mmol) en Me-THF (2 ml). Despues de 1 h de agitacion atemperatura ambiente, se trato la mezcla de la reaccion. La mezcla bruta se purifico por HPLC prep. Para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxibis(3-metilpiridin-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. C³³H³⁵N⁵O⁴. MS. 566.3 (M+¹ ).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(3-metilpiridin-4-il)metanol

Se trato 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxibis(3-metilpiridin-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. con TFA atemperatura ambiente para obtener (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)bis(3-metilpiridin-4-il)metanol.

C²⁸H²⁷N⁵O². MS. 466.2 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) 58.70 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (s, ⁶ H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 4H).

Ejemplo 214

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,5-dimetilpiridin-4-il)metanona (1020-214) Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,5-dimetilpiridin-4-il)metanona de una manera similar la Ejemplo 209, pasos 1-2.

Paso 1:

C³³H³⁵N⁵O⁴. MS. 566.3 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,5-dimetilpiridin-4-il)metanona

C²³H²²N⁴O². MS. 378.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H).

Ejemplo 215

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)metanona (1020-215) Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)metanona de una manera similar a la del Ejemplo 209, pasos 1-2.

C²¹H¹⁶F³N⁵O². MS. 428.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 4H).

Ejemplo 216

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)metanona (2010-216)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)metanona de una manera similar a la del Ejemplo 209, pasos 1-2.

C²⁰H¹⁷F³N⁵O². MS. 360.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 9.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = ⁸.⁶ , 5.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 2.73 -2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 4H)

Ejemplo 217

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol (2010-217)

Paso 1: Preparacion de 4-(bis(5-fluoropiridin-2-(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se trato 4-fluruolo-2-bromopiridina (128,3 mg, 0,729 mmol, 10 equiv.) con bromuro de isopropil magnesio (2M, THF, 0,33 ml, 0,656 mmol, 9 equiv) en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de la reaccion se le anadio 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato (50,0 mg, 0,175 mmol) en tolueno (1 ml) en la habitacion temperatura. Despues de 18 h de agitacion, se trato la mezcla de la reaccion. La mezcla bruta se purifico por HPLC prep. para dar 4-(bis(5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. C³¹H²⁹F²N⁵O². MS. 574.2 (M+¹ ).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol

Se trato 4-(bis(5-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo con TFA (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de eliminar el TFA, la mezcla se purifico mediante HPLC prep. y una cromatografia en columna sobre gel de silice (EtOAc/hexano del 50 al 100%) para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol. C²⁶H²¹F²N⁵O². MS. 474.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.43 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = ⁸.⁶ , 4.3 Hz, 1H), 7.64 (td, J = ⁸.⁶ , 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).

Ejemplo 218

(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol (1020-218)

Paso 1: Preparacion de N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida

Se trato 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (351,8 mg, 1,346 mmol) con clorhidrato de etil acetimidato en MeOH a 70° C durante 1 h. Despues de un tratamiento acuoso, la mezcla bruta se purifico por una cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc/hexano del 20 al 40%) para dar 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo. C¹⁵H¹⁵N³O³. MS. 286.1 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol

Se trato 4-fluoro-2-bromopiridina (308,4 mg, 1,753 mmol, 10 equiv.) con bromuro de isopropilmagnesio (2M, THF, 0,789 ml, 1,58 mmol, 9 equiv) en tolueno (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de la reaccion se le anadio 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato (50,0 mg, 0,175 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 2 h de agitacion, se trato la mezcla de la reaccion. La mezcla bruta se purifico por HPLC prep. para dar(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-2-il)metanol. C²⁴H¹⁹F²N⁵O². MS. 448.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.18 (s, 2H).

Ejemplo 219

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-metiltiazol-2-il)metanol (1020-219)

A una solucion de 5-metiltiazol (170 mg, 2,0 mmol) en THF (5 ml) se le anadio butillitio (96 mg, 1,5 mmol) y la solucion se agito a -78° C durante 1 h. A la solucion de 4-etil-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (212 mg, 0,50 mmol) en THF (5 ml) se le anadio una solucion del litiato preparado anteriormente a temperatura ambiente y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se anadio agua (2 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴ . El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (MeOH/CH²Cl² al 0-50%) para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-metiltiazol-2-il)metanol.

C²⁴H²³N⁵O²S². MS m/z 478.1 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) 57.41 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, ⁶ H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 -1.07 (m, 4H).

Ejemplo 220

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-220))

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tiazol-2-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 219.

C²²H¹⁹N⁵O²S². 449.9 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) 5 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.44­ 1.39 (m, 2H).

Ejemplo221

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(2-metilpiridin-3-il)metanol (1020-221)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(2-metilpiridin-3-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 219.

C²⁸H²⁷N⁵O².466.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) 58.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.36 (bs, 3H), 6.38 (s, 1H), 2.44 (s, ⁶ H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H).

Ejemplo 222

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (1020-222)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)bis(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 219.

C³⁰H³¹N⁵O².494.3 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.75 (s, ⁶ H), 2.64 (s, ⁶ H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.10-1.09 (m, 2H).

Ejemplo 223

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-3-il)metanol (1020-223)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-fluoropiridin-3-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 219.

C²⁶H²¹F²N⁵O².474.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.32 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.39-1.38 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H).

Ejemplo 224

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-224)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-4-carboxilato de metilo

A un matraz que contiene metil-2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorobenzoato (500 mg, 1,95 mmol, 1 equiv.) se anade 1,2 DCE (20 ml, 0,1 M) y DIPEA (1,0 ml, 5,87 mmol, 3 equiv.). A 0° C, se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (198 pl, 3,4 mmol, 1,1 equiv.). Despues de una hora, la reaccion estabacompleta. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua y NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad y se uso en la siguiente reaccion como 2-amino-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorobenzoato de metilo bruto.

En un vial de microondas se coloco 2-amino-3-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluorobenzoato de metilo y se le anadio acido acetico (10 ml) y se calento en el microondas a 150° C durante 30 minutos. La reaccion se concentro y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x), NaHCO³ saturado y salmuera. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La cromatografla en gel de sllice se llevo a cabo con Hexanos-EtOAc para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (535 mg, 85%) como un polvo marron claro.

LCMS (m/z 1) 330.04

Paso 2: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol

Un matraz que contiene 2-bromopridina (135 pl, 1,37 mmol, 7 equiv.) y THF (3 ml) se enfrla a -78° C antes de anadir BuLi (0,86 ml, 1,37 mmol, 7 equiv,). Despues de 30 minutos, el 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (60 mg, 0,197 mmol, 1 equiv.) disuelto en THF (2 ml) se anade a la mezcla de la reaccion. Despues de la finalizacion, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2)-il)metanol.

LCMS (m/z+1) 455.48. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.62 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 9.5, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dq, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.4, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.67 (m, 0H), 2.37 (td, J = 8.9, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) 5-77.94, -132.51.

Ejemplo 225

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-225)

Paso 1: 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoato de metilo

En un matraz con acido 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoico. sal de HCl., (6000 mg, 22 mmol, 1 equiv.), DCM (75 ml) y MeOH (20 ml) se anade trimetilsilildiazometano (22 ml, 44 mmol, 2 equiv.) lentamente durante 5 minutos. Despues de una hora, la reaccion se inactivo con IN HCL (3 ml) y se concentro al vado. Se anade DCM y la reaccion se lava con una solucion de bicarbonato de sodio y agua y solucion de NH⁴CL Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. El material se usa tal como esta sin purificacion adicional para ⁶ -amino-3-bromo-2-fluorobenzoato de metilo.

1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁸ 7.20 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) ⁸ -99.18 (d, J = 7.0 Hz).

Paso 2: 6-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-fluorobenzoato de metilo

Se agitaron 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (5100 mg, 20,56 mol, 1 equiv), ester pinacol de acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (6880 mg, 30,84 mmol, 1,5 equiv.), Pd(PH³⁾⁴ (1155 mg, 1,03 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de cesio (20098 mg, 61,68 mmol, 3 equiv.) en 150 ml de D^m E: H²O (2:1) y se calentaron a 13° C en un tubo de presion. La reaccion se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua luego con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La purificacion en gel de sflice (Hex/EtOAc) proporciono ⁶ -amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-fluorobenzoato de metilo.

LCMS (m/z+1) 265.30. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁸ 7.03 (dd, J = ⁸.⁶ , 7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, Cloroformo-d) 8-106.99 (d, J = 7.5 Hz).

Paso 3 y 4: 2,3-diamino-5-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluorobenzoato de metilo

Se disolvio 6-amino-3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-fluorobenzoato de metilo (1400 mg, 5,29 mmol) en TFA (20 ml) y se enfrio a 0° C bajo argon. A esto se le anadio lentamente tetrafluoroborato de nitronio (13,7 ml, 6,89 mmol, 1,3 equiv., sulfolano 0,5 M) lentamente durante 20 minutos. La reaccion se agito a 0°C, luego despues de 1 hora, se dejo calentar y reaccionar durante la noche. Los solventes de la reaccion se eliminaron a presion reducida y el residuo se recogio en EtOAc y se lavo con una NaHCOaac., luego agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida para obtener un aceite/lfquido rojo oscuro. Este material se recogio en 20 ml de etanol y cloruro de estano (II) (2,50 g, 13,25 mmol, 2,5 equiv.) y se calento a 110° C en un tubo de presion. Despues de 2 h. la reaccion se dejo enfriar y se le anadio NaOH (10 ml, 1 N) y se agito durante 10 minutos adicionales y los solventes se eliminaron a presion reducida. El residuo se recogio en EtOAc y se lavo con NaHCO³ acuoso, luego agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice (Hex/EtOAc como eluyente) para proporcionar metil-2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluorobenzoato (1,63 g 41% de rendimiento) como un aceite de color claro.

LCMS (m/z+1) 280.2

Paso 5 y ⁶ : 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz que contiene 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluorobenzoato de metilo] (150 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.) se anade 1,2 DCE (10 ml, 0,1 M) y DIPEA (0,44 ml, 1,53 mmol, 3 equiv.). A 0° C, se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (38 pl, 0,58 mmol, 1,1 equiv.). Despues de una hora, la reaccion estaba completa. La reaccion se extrajo con EtOAc y se lavo con agua y NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad y se uso en la siguiente reaccion como 3-amino-2-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluorobenzoato de metilo.

En un vial de microondas se coloco 3-amino-2-(ciclopropanocarboxamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fluorobenzoato de metilo y se le anadio acido acetico (10 ml) y se calento en el microondas a 150° C durante 30 minutos. La reaccion se concentro y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x), NaHCO³ saturado y salmuera. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La cromatograffa en gel de sflice se llevo a cabo con hexanos-EtOAc para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (97 mg, 55%) como un polvo marron claro.

LCMS (m/z 1) 330.04

Paso 7:

Un matraz que conterna 2-bromopridina (60 pl, 0,61 mmol, ⁸ equiv.) y THF (3 ml) se enfria a -78° C antes de anadir BuLi (0,38 ml, 0,61 mmol, ⁸ equiv.). Despues de 30 minutos, se anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (25 mg, 0,076 mmol, 1 equiv.) disuelto en THF (2 ml) a la mezcla de la reaccion. Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua seguido de NH⁴Cl saturado . Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2)-il)metanol.

LCMS (m/z+1) 455.48. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.63 (ddd, J = 5.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 0H), 2.27 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 5 -77.91.

Ejemplo 226

(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-226)

Paso 1:

A una solucion agitada de 2-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (1 g, 5 mmol) en DCM (10 ml), se anadio carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. A la reaccion se le anadio luego metilamina en THF (20 ml, 40 mmol, 2M). El progreso de la reaccion se monitorizo mediante LCMS que muestra la conversion completa del 2-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo. La reaccion se diluyo con agua (50 ml) luego se extrajo con DCM (50 ml). El organico se condenso para dar 2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (1 g, 95%)

Paso 2:

A una solucion agitada de 2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (2 g, 10 mmol) en acido acetico (14 ml) se anadio bromo (0,49 ml, 10 mmol) en acido acetico (2 ml). La reaccion se agito atemperatura ambiente durante 30 min. La reaccion se completo mediante LCMS y luego se vertio en hielo (~100 g). El solido resultante se filtro y se seco a vacio alto para dar 5-bromo-2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (2,6 g, 94%) como un solido naranja.

Paso 3:

A una solucion agitada de 5-bromo-2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (1,5 g, 5,2 mmol) en 1,2-deimetoxietano (15 ml) y agua (3 ml), se anadio 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (2,1 g, 9,3 mmol), seguido de carbonato de cesio (2,8 g, ^{8 , 6} mmol). Una vez completada la adicion, la mezcla de la reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. seguido de desgasificacion con argon durante 15 min. Luego se anadio catalizador PEPPSI-IPr (0,2 g, 0,2 mmol) y nuevamente la mezcla de la reaccion se desgasifico con argon durante otros 15 min. Luego, la mezcla de la reaccion resultante se calento para agitar a 110° C durante 1 h en atmosfera de argon. La reaccion se monitorizo por LCMS hasta que se completo. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y luego se diluyo con EtOAc (25 ml) y agua (15 ml). Se uso EtOAc (25 ml) dos veces para extraer el producto. Las capas organicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio y se condensaron. La mezcla resultante se purifico atraves de una fase normal 0-25% (EtOAc/Hexanos) para dar 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (1,5 g, 38%)

Paso 4:

A una solucion agitada de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metilo (0,6 g, 2 mmol) en EtOH (15 ml) se anadio cloruro de estano (1,87 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. Luego la mezcla de la reaccion resultante se calento para agitar a 60°C durante 1 h bajo atmosfera de argon, la reaccion se monitorizo mediante LCMS para completarla. El material se condenso hasta obtener un solido oscuro y luego se suspendio en EtOAc. Luego se filtro esto a traves de celite y se condenso para dar 3-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilamino)benzoato de metilo (0,5 g 99%).

Paso 5:

A una solucion agitada de 3-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilamino)benzoato de metilo (6,5 g, 24,0 mmol) en MeOH (125 ml), se anadio clorhidrato de etil ciclopropanocarbimidato (4,2 g, 30 mmol). La reaccion se calento luego a 50° C durante la noche. Luego la reaccion se condenso y se coevaporo con tolueno (100 ml) para dar 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo. (7,5 g, 98%).

Paso ⁶ : (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-7-il)di(piridin-2-il)metanol

Se disolvio 2-bromopiridina (0,18 ml, 1,84 mmol) en THF (22 ml) y se enfrio a -78°C. Se anadio gota a gota n-BuLi (1,28 ml, 2,02 mmol, 1,6 M)y la reaccion se dejo agitar durante 30 minutos a -78° C. Se anadio 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (150 mg, 0,46 mmol) en THF (3 ml). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se monitorizo mediante LCMS y, cuando se hubo completado, se inactivo con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml), la capa organica se extrajo y se condenso en un aceite ligero. El aceite se purifico por RPHPLC al 0-50% (acetonitrilo/agua) para dar (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)di(piridin-2-il)metanol (110 mg, 54%)

C²⁷H²⁵N⁵O² MS = 452.21 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.95 -7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).

Ejemplo 227

(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020­ 227)

Paso 1:

A una solucion agitada de 2-cidopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (4,5 g, 14 mmol) en MeOH (100ml) se anadio hidroxido de sodio (1,2 g, 30 mmol). La reaccion se calento a 40° C durante la noche bajo una atmosfera de argon. La reaccion se monitorizo mediante LCMS y se completo. La reaccion se condenso luego en un solido para dar acido 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carbox[lico (4,1 g, 95 %)

Paso 2:

Acido 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-7-carbox[lico (1,2 g, 3,9 mmol) en DMF (15 ml) con Ha Tu (1,76 g, 4,6 mmol) durante 15 minutos, luego se anadio sal de HCl de N,O-dilmetilhidroxilamina (0,56 g, 5,8 mmol) y DIPEA (3,1 ml, 22 mmol), se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se extrajo de nuevo con EtOAc 4 veces, se evaporo el solvente organico, se purifico con una fase normal del 0-100% (EtOAc/Hexanos) para dar 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metoxi-N,1-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida (1 g, 73%)

Paso 3:

Se disolvio 2-bromopiridina (0,80 ml, 8,4 mmol) en THF (35 ml) y se enfrio a -78°C. Se anadio gota a gota n-BuLi (6,2 ml, 10,0 mmol, 1,6 M) y la reaccion se dejo agitar durante 1 hora a -78°C. Se anadio 2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metoxi-N,1-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida (0,5 g, 1,4 mmol) en THF (5 ml) y se dejo que la reaccion llegara a 0° C y se agito durante 15 minutos antes de ser inactivada con agua. La reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo dos veces con salmuera, se concentro y se purifico mediante cromatografia en gel de silice para dar (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)metanona (0,46 g, 88%)

Paso 4: (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-7-il)(piridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol

Se sintetizo (2-cidopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol usando 2-bromopirimidina y (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)metanona de una manera similar a la del Ejemplo N° 1

C²⁶H²⁴N⁶O² MS = 453.23 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 9.21 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.28 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 3H).

Ejemplo 228

(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridazin-3-il)(piridin-2-il)metanol (1020­ 228)

Se enfrio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,15 ml, 0,88 mmol) en THF (4 ml) a -78°C, se anadio n-BuLi (0,50 ml, 0,80 mmol) y la reaccion se dejo agitar a 0° C durante 1 hora. La reaccion se enfrio a -78°C y se anadio piridazina (0,06 ml, 0,80 mmol). La reaccion se agito durante 5 minutos y a esto se anadio (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)metanona (100 mg, 0,27 mmol) en THF (1 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, luego se inactivo con HCl 1 M (5 ml), luego la reaccion se concentro y se anadio TFA (2 ml) y se concentro de nuevo a un aceite amarillo claro. La reaccion se purifico luego en vial RPHPLC 0-60% (acetonitrilo/agua) para dar (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridazin-3-il)(piridin-² -il)metanol.

C²⁶H²⁴N⁶O² MS = 453.32 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50 -1.39 (m, 3H), 1.30 (ddt, J = 5.8, 4.8, 1.9 Hz, 3H).

Ejemplo 229

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(tiofen-2-il)metanol (1020-229)

Se sintetizo (2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)di(tiofen-2-N)metanol usando 4-metilo 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-bromotiofeno de una manera similar a la del Ejemplo 206.

C²⁴H²¹N³O²S² MS = 447.80 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ⁶ 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04 -6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.34 (d, J= 7.6 Hz, 3H).

Ejemplo 230

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(furan-2-il)(piridin-2-il)metanol (1020-230)) El compuesto del titulo se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 106, paso 2.

C²⁵H²²N⁴O³. MS. 427.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.00 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.34 (m, 4H).

Ejemplo 231

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)metanol (1020-231)

El compuesto del titulo se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 106, paso 2.

C²⁶H²¹F³N⁴O²S. MS. 511.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.64 (td, J= 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H).

Ejemplo 232

(5-dorotiofen-2-il)(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-232) El compuesto del titulo se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 106, paso 2.

C²⁵H²¹CIN⁴O²S. MS. 477.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), ^{6 .8 8} (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H).

Ejemplo 233

Benzofuran-2-il(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-233) El compuesto del titulo se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 106, paso 2.

C²⁹H²⁴N⁴O³. MS. 477.2 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁶ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.60-1.30 (m, 4H).

Ejemplo 234

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(quinolin-7-il)metanol (1020-234)) El compuesto del titulo se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 106, paso 2.

C³⁰H²⁵N⁵O². MS. 488.2 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d⁴) 68.75 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.47 -7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.17 -1.06 (m, 4H).

Ejemplo 235

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(m-tolil)metanol (1020-235)

En un matraz de fondo redondo de 2 bocas y 50 ml, se enfrio una solucion de 3-bromotolueno (30 pl, 0,25 mmol) agitando en tetrahidrofurano (2 ml) a -78° C en un bano de hielo seco/acetona. Se anadio gota a gota una solucion de terc-butil-litio 1,47 m en pentano (330 pl, 0,48 mmol) y la mezcla de la reaccion se agito a -78° C durante 15 minutos. En una solucion de 1 ml de tetrahidrofurano, se anadio gota a gota 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (36,8 mg, 0,0803 mmol) y la mezcla de la reaccion se calento a temperatura ambiente. La reaccion se completo despues de quince minutos y se inactivo con salmuera y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se separo y se guardo y la capa acuosa se volvio a extraer tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La mezcla de la reaccion bruta se aislo mediante TLC preparativa para producir el compuesto del titulo (19,4, 54%).

C²gH²⁶N⁴O². 451.2 (M+1). Rf = 0.15 (1:1 Acetato de Etilo:Hexano).1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 7.4, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H).

Ejemplo 236

Ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-236)

Se disolvio 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo (35 mg, 0,076 mmol) en 5 ml de THF, al matraz de reaccion se anadio bromuro de ciclopropilmagnesio a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Luego se inactivo con agua. A la mezcla de tratamiento se le anadio 1 ml de TFA, se calento a 70° C durante 1 h. Luego el solvente se evaporo, el residuo se purifico con HPLC Prep para proporcionar ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol.

C²⁶H²⁸N⁴O². 429.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 8.49-8.48 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, ⁶ H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H).

Ejemplo 237

Ciclopropil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-237)

Se anadio bromuro de ciclopropilmagnesio (0,9 ml, 0,45 mmol) a una solucion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridina-2)-il)metanona (40 mg, 0,11 mmol) en THF (1,2 ml) a temperatura ambiente y se dejo agitar durante 30 minutos antes de inactivarse con agua, se concentro y se purifico mediante HPLC de fase inversa para producir ciclopropil(2-ciclopropil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol

C²⁴H²⁴N⁴O^{2 4 0 1 .4} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.53 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.1, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.70 - 0.40 (m, 4H).

Ejemplos 238y239

(R) y (S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(pirimidin-2)-il)metanol

Los enantiomeros descritos por el compuesto 1020-108 se separaron mediante una columna quiral (DAICEL, ChiralPak AD-H, Heptano/IPA70:30) para proporcionar los siguientes enantiomeros.

El primer compuesto eluyente es 1020-238; El segundo compuesto eluyente es 1020-239.

Ejemplo 240

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1H-imidazol-2-il)(piridin-2-il)metanol (1020-240)

Paso 1: Preparacion de (1-(terc-butildimetilsilil)-1H-imidazol-2-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzordlimidazol-4-il)(piridina)-2-il)metanol

A una solucion de N-TBS imidazol (16 mg, 0,087 mmol) en THF (5 ml) se anadio LiBu (0,044 mmol) y la solucion se agito a -78° C durante 1 h. A la solucion se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,044 mmol) en THF (3 ml). La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴ . El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (MeOH/CH²Cl² al 0-50%) para dar una fraccion que contenia (1-(terc-butildimetilsilil)-1H-imidazol-2-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol identificado por LCMS, que se uso para la desproteccion siguiente sin purificacion adicional.

Paso 2: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(1H-imidazol-2-il)(piridin-2-il)metanol

A una solucion de (1-(terc-butildimetilsilil)-1H-imidazol-2-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol bruto en THF (5 ml) se anadio TBAF (0,029 g, 0,11 mmoles) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1H-imidazol-2-yl)(piridin-2-il)metanol.

C²⁴H²²N⁶O². MS m/z 427.1 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 8.76 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.45 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 1.28 (ddd, J = 7.8, 3.6, 1.8 Hz, 3H).

Ejemplos 241 y242

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (1020-241) y 3-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,2,4,4-tetrametilpentan-3-ol (1020-242))

En un matraz secado a la llama que conteda 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmoles) en THF se anadio cloruro de magnesio de terc-butilo (1,6 ml, 1,6 mmol) en THF. La reaccion se dejo hacer durante 24 horas. Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtoAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona. En algunos casos, se aislaron y caracterizaron la cetona, el alcohol secundario y el terciario.

Compuesto 1020-241: C²⁰H²³N³O². MS. m/z 338.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (dd, J= 30.6, ^{6 .8} Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 4H).

Compuesto 1020-242: C²⁴H³³N³O². MS. m/z 396.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.29 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 9.0 Hz, 23H).

Ejemplo 243

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)metanona (1020­ 243)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)metanona de una manera similar a la de Ejemplo 241, sustituyendo el cloruro de magnesio de terc-butilo por bromuro de (⁶ -metilpiridin-² -il)magnesio.

C²²H²⁰N⁴O². MS. m/z 373.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.92 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 4H).

Ejemplo 244

1-(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-(piridin-2-il)prop-2-in-1-ol (1020-244)

Se disolvio (2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(piridin-2-N)metanol (100 mg, 0,28 mmol) en THF (10 ml) y se enfrio a -78°C bajo argon. A esto se le anadio bromuro de etinilmagnesio 0,5 M (5,6 ml, 2,8 mmol) y la reaccion se calento a temperatura ambiente y se dejo reaccionar durante 24 horas. La reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con EtAc y luego se lavo con cloruro de amonio, agua y salmuera antes de secar los compuestos organicos sobre sulfato de sodio. El material se filtro y los solventes se eliminaron a presion reducida para obtener un material bruto que se purifico mediante cromatografia en gel de silice usando Hex/EtAc como eluyente para proporcionar 1-(2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-¹ -(piridin-² -il)prop-² -in-¹-ol.

.LCMS (m/z 1) 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 8.46 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 4H).

Ejemplo 245

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (1020-245)

Se disolvio (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (25 mg, 0,05 mmol) de ag-2238 en 5 ml de TFA y se calento a 65° C durante 4 horas. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el material bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol como una sal de TFA.

.LCMS (m/z 1) 428.1. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 246

(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-246)

Se sintetizo (6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol usando 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina y 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butil de una manera similar a la del Ejemplo No. 5

C²⁷H²sBrFN⁵O² MS = 548.50 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 7.72 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 -1.96 (m, 4H), 1.24 -1.12 (m, 2H), 1.07 (dt, J = ⁸.⁶ , 3.4 Hz, 2H).

Ejemplo 247

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-247)

Se disolvio (2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(piridin-2-il)metanol (40 mg, 0,07 mmol) en EtOH (5 ml) y se anadio a la reaccion Pd/C (20 mg). Luego la reaccion se desgasifico y se puso bajo una atmosfera de hidrogeno a traves de un globo. Despues de 2 h, la reaccion se detuvo y se filtro a traves de celite. El EtOH se condenso y se purifico mediante RPHPLC al 0-40% (acetonitrilo/agua con de TFA al 0,1%).

C²⁷H²sBrFN⁵O² MS = 470.25 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (dq, J = 7.9, 4.6 Hz, 2H).

Ejemplo 248

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tiazol-2-il)metanol (1020-248)

Se disolvio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tiazol-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo en 2 ml de MeOH, el matraz de reaccion se puso luego en bano de hielo, a la solucion se le anadio NaBH^{4 ( 1 0} mg, 0,26 mmol), se elevo lentamente la temperatura a temperatura ambiente, se agito durante la noche. Luego, la reaccion se inactivo con NH4Cl, se extrajo con EtOAc para proporcionar 170 mg de producto bruto. Se disolvieron 60 mg de producto bruto en EtOAc, se anadieron 0,5 ml de t Fa , se calento durante la noche a 60° C, luego se evaporo el solvente, el residuo se purifico con HPLC Prep para proporcionar 25 mg (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tiazol-2-il)metanol.

C¹⁹H¹⁸N⁴O²S. 367.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H).

Ejemplo 249

4-(4-(ciclopropoxi(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-249)

Paso 1:

Se disolvio 2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-4-picoNnoN-1H-benzo[d]imidazoM-carboxNato de tercbutilo (170 mg, 0,37 mmol) en 5 ml de MeOH, se bajo la temperatura a 0 grados, se anadio NaBH⁴ (21 mg, 0,56 mmol) a la solucion, se elevo lentamente la temperatura hasta temperatura ambiente, se agito durante la noche. Despues la reaccion se inactivo con NH⁴Cl, se extrajo con EtOAc, se evaporo el solvente organico para proporcionar 170 mg de 4-(4-(ciclopropoxi(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol6-il)-3,5-dimetilisoxazol bruto.

C²⁶H²⁸N⁴O⁴.461.5 (M+1).

Paso 2:

Se disolvio 4-(4-(ciclopropoxi(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (32 mg, 0,09 mmol) en 5 ml de DCM, a la solucion se le anadio SOCl² (42 mg, 0,36 mmol), se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego a la mezcla de la reaccion se le anadio ciclopropanol (41 mg, 0.7 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se completo instantaneamente y se inactivo con NaHCO3 acuoso, se evaporo el solvente organico, el residuo se purifico con HPLC Prep para proporcionar 4-(4-(ciclopropoxi(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁴H²⁴N⁴O².401.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 8.82-8.81 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), ^{6 .6 6} (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, ⁸ H).

Ejemplo 250

4-(4-((1H-imidazol-1-il)(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-250)

Se sintetizo 4-(4-((1H-imidazol-1 -il)(piridin-2-il)metil)-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol de una manera similar a la del Ejemplo 249.

C²⁴H²²N⁶O. 411.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 9.01-9.00 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 4H).

Ejemplo 251

cidopentil(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020-251)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo

A un matraz de fondo redondo purgado con argon seco se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g 0,004 mol) en THF (75 ml), el matraz se coloco en un bano a -78°C. A la reaccion se le anadio n-butillitio (3,39 ml, 0,01 mol) durante un periodo de 2 minutos. Se anadio rapidamente N-metoxi-N-metilpirimidina-2-carboxamida (1,74 g, 0,01 mol) en 25 ml de THF y la reaccion se dejo agitar durante 10 minutos. A la reaccion se le anadio el cloruro de amonio saturado (50 ml) seguido de EtOAc (250 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (50 ml), luego se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a un aceite marron oscuro. El material se purifico luego por cromatografia en fase normal, al 0-50% de EtOAc/hexanos para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo que se uso para los ejemplos siguientes.

Paso 2: ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)metanol

Se disolvio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) en THF (5 ml), la reaccion se enfrio a 0° C. Se anadio bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M) (0,43 ml, 0,87 mmol). La reaccion se agito durante 30 minutos, a la reaccion se le anadio cloruro de amonio saturado (15 ml) seguido de EtOAc (20 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (15 ml) luego se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a un aceite amarillo. El material se paso luego a traves de un pequeno tapon de silice y se condenso. Este aceite se disolvio luego en DCM (5 ml) y se anadio TFA (1 ml). La reaccion se agito durante 30 minutos y luego se condenso a un aceite amarillo. El residuo se purifico por RPHPLC (acetonitrilo/agua al 5-50%), proporcionando ciclopentilo(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)metanol.

C²⁵H²⁷N⁵O² MS = 430.23 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 510.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.43 (m, ⁶ H), 1.37 (s, 1H), 1.34 -1.13 (m, 7H).

Ejemplo 252

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-fluoropiridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020­ 252)

Se sintetizo (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-fluoropiridin-2-il)(pirimidin-2-il)metanol usando 2-magnesio-bromuro-5-fluoropiridina y 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo de una manera similar a la del Ejemplo 248, paso 2.

C²⁵H²¹FN⁶O² MS = 457.27 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 0H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (d, J = 10.5 Hz, 0H), 2.18 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.28 -1.16 (m, 2H).

Ejemplo 253

(5-cloropiridin-2-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)metanol (1020-253)

Se sintetizo (5-cloropiridin-2-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)metanol usando 2-magnesiobromuro-5-cloropiridina 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo de una manera similar a la del Ejemplo 248, paso 2.

C²⁵H²¹ClN⁶O² MS = 473.36 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 -1.18 (m, 7H), 0.92 -0.83 (m, 1H).

Ejemplo 254

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-2-il)metanol (1020-254)

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(fenil)(pirimidin-2-il)metanol usando bromuro de fenilmagnesio y 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo de una manera similar a la del Ejemplo 248, paso 2.

C²⁶H²³N⁵O² MS = 438.28 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

Ejemplo 255

(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidina-2-il)metanol (1020-255)

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-6-metilpiridina (165 mg, 0,87 mmol) en THF (5 ml) se le anadio BuLi (56 mg, 0,87 mmol, 1,6 M en hexanos) y la solucion se agito a -78° C durante 1h. A la solucion se le anadio una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(pirimidina-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en THF (2 ml) y la solucion se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio NH⁴Cl acuoso y la solucion se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²OS⁴ . El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (MeOH al 0-10% en CH²Ch) para dar un producto intermedio protegido con N-Boc que se disolvio en THF (2 ml), TFA (2 ml) y agua (0,1 ml). La solucion se calento a 50° C durante 3 h y se concentro hasta la sequedad a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC para dar (6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-² -il)metanol.

C²⁶H²²BrFN⁶O². MS. m/z 549.5 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) 5^{8 .8 6} (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.61 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, ⁶ H), 2.16 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m,2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).

Ejemplo256y257

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-difluorofenil)(pirimidin-2-il)metanol (1020-256) y (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,4-difluorofenil)(pirimidin-2-il)metanol (1020-257)

Se disolvio 1-bromo-2,4-difluorobenceno (520 mg, 2,70 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio a -78°C. Se anadio gota a gota n-BuLi (1,68 ml, 2,70 mmol, 1,6 M) y la reaccion se dejo agitar durante 30 minutos a -78°C. A la reaccion se le anadio el Compuesto A. La reaccion se dejo agitar durante 30 minutos y a la reaccion se le anadio cloruro de amonio saturado (15 ml) seguido de EtOAc (20 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (15 ml), luego se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a un aceite. El material se paso luego a traves de un pequeno tapon de silice y se condenso. Este aceite se disolvio luego en DCM (5 ml) y se anadio TFA (1 ml). La reaccion se agito durante 30 minutos y luego se condenso a un aceite. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal (0-10%) MeOH/DCM.

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-difluorofenil)(pirimidin-2-il)metanol: C²⁶H²¹F²N⁵O² MS = 474.22 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.83 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 3H), 6.98 -6.89 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,4-difluorofenil)(pirimidin-2-il)metanol: C²⁶H²¹F²N⁵O² MS = 474.28 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 -7.23 (m, 1H), 7.22 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 -6.91 (m, 2H), 2.99 (s, 0H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 0H), 2.59 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H).

Ejemplo 258

1-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-1-(piridin-3-N)etanol (1020-258)

Paso 1:

Se disolvio 2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-N-metoxi-N-metN-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (116 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml)), el matraz de reaccion se puso en un bano de hielo. A la solucion se le anadio bromuro de metilmagnesio (0,45 ml, 3M en THF) y se agito a 0° C durante 4 h. La mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se volvio a extraer con EtOAc, se evaporo el solvente organico para proporcionar 116mgde 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanona.

C¹⁷H¹⁷N³O².296.2 (M+1).

Paso 2:

Se disolvio 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanona (30 mg, 0,1 mmol) en THF (1 ml), el matraz de reaccion se puso en un bano de hielo. A la solucion se le anadio bromuro de 2-piridilmagnesio (2,4 ml, 0,25 M en THF) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se volvio a extraer con EtOAc, se evaporo el solvente organico y luego se purifico con HPLC preparativa para proporcionar 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(piridin-3-il)etanol.

C²²H²²N⁴O².373.3 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.34 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H).

Ejemplo 259

4-(2-ciclopropil-4-(1-(piridin-3-il)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-259)

Se disolvio 1-(2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-1-(piridin-3-N)etanol (10 mg, 0.27 mmol) en 2 ml de TFA, se calento a 160°C en un reactor de microondas durante ⁶ h. El solvente se evaporo y el residuo se purifico con HPLC Prep para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(1-(piridin-3-il)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²²H²⁰N⁴O. 357.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.78­ 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H).

Ejemplo 260

4-(2-ciclopropil-4-(1-(piridin-3-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-260)

Se disolvio 4-(2-ciclopropil-4-(1-(piridin-3-il)vinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (5 mg, 0,014 mmol) en EtOAc (2 ml). El matraz de reaccion se desgasifico y a la solucion se le anadio paladio (5 mg, 10% sobre carbon activado). El matraz se desgasifico de nuevo y se coloco un globo de hidrogeno en la parte superior del matraz de reaccion. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de la reaccion se filtro, el solvente se evaporo y el residuo se purifico con HPLC Prep para proporcionar 5 mg de 4-(2-ciclopropil-4-(1-(piridin-3-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²²H²²N⁴O. 359.3 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (d, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H).

Ejemplos 261 y262

3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1020-261) y (1020-262)

Se recogio Norcamphor (494,84 mg, 4,49 mmol) en THF (40 ml) en un matraz purgado con argon seco. La solucion se enfrio a -78°C bajo argon. A esto se le anadio diisopropilamida de litio 2 M (2,34 ml) lentamente y la reaccion se dejo madurar durante 30 minutos. En este punto se anadio rapidamente una solucion de (2-ciclopropil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(piridin-2-il)metanona (230 mg, 0,64) mmol) en 20 ml de THF y se dejo agitar la reaccion a -78° C durante 10 minutos. La reaccion se retiro del bano de hielo y se dejo calentar durante 30 minutos. La reaccion se inactivo en EtAc en agitacion, cloruro de amonio acuoso y se extrajo 3x con EtAc, se lavo con agua y luego con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida. Una porcion de este material se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 2 diastereomeros de 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona LCMS (m/z 1) 469.2

1020-261 - Diastereomero "A"

1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 42.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.39 - 1.81 (m, ⁶ H), 1.53 (dd, J = 31.5, 18.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 5H), 0.89 (d, J = 50.4 Hz, 3H).

1020-262 - Diastereomero "B"

1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.44 (s, 1H), 9.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 7.3, 4.1,3.6 Hz, 2H), 1.43 -1.30 (m, 2H), 1.11 (qd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

Ejemplo 263

3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (1020-263)

3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona bruto (300 mg, 0,64 mmol) 25 ml de metanol y se enfrio a 0° C bajo nitrogeno. A esto se le anadio borohidruro de sodio (145 mg, 3,84 mmol) y la reaccion se dejo agitar a 0° C. Despues de 2 horas, la reaccion se inactivo en EtAc en agitacion, cloruro de amonio acuoso y se extrajo 3x con EtAC, se lavo con agua y luego con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida. El material se purifico por cromatografia en gel de silice usando Hex/EtAc como eluyente. El material se purifico adicionalmente por HPLC de fase inversa para proporcionar 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol como una mezcla racemica como la sal de TFA.

LCMS (m/z 1) 471.2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.62 (ddd, J = 5.1, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.68 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.96 -1.81 (m, 3H), 1.55 - 1.28 (m, 10H).

Ejemplos 264y265

2-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)ciclopentanol (1020­ 264) y (1020-265)

Paso 1: Preparation de 2-((2-ciclopropil-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metilo)ciclopentanona

Se recogio ciclopentanona (0,13 ml, 1,46 mmol) en THF (5 ml) en un matraz purgado con nitrogeno seco. La solution se enfrio a -78°C bajo argon. A esto se le anadio diisopropilamida de litio 2m (0.73 ml) lentamente y la reaction se dejo madurar durante 30 minutos. En este punto. se anadio lentamente una solucion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (75 mg. 0.21 mmol) en 1 ml de THF y se dejo agitar la reaccion a -78° C durante 10 minutos. La reaccion se inactivo en EtAc en agitation, cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con EtAc. se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida (92 mg. 100%).

LCMS (m/z 1) 443.1

Paso 2: Preparacion de 2-((2-ciclopropil-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)piridin-2-il)metilo)ciclopentanol

Se recogio 2-((2-ciclopropil-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)ciclopentanona bruta (92 mg. ^{0 , 21} mmol) en 5 ml de metanol, se enfrio a ⁰ ° C bajo nitrogeno y se le anadio borohidruro de sodio (23.75 mg. 0,63 mmol). La reaccion se dejo agitar durante 2 horas a 0° C. Los solventes se eliminaron a presion reducida y la reaccion se diluyo en EtAc y cloruro de amonio acuoso. La reaccion se extrajo luego 3x con EtAc. se lavo con agua. salmuera. se seco sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron luego a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(piridin-2-il)metil)ciclopentanol como dos diastereoisomeros. LCMS (m/z 1) 445.2

1020-264 - Diastereomero "A"

1H NMR (400 MHz. DMSO-d⁶ ) 58.53 - 8.39 (m. 1H). 7.92 (dt. J = 8.1. 1.1 Hz. 1H). 7.79 (td. J = 7.7, 1.8 Hz.

1H). 7.71 (s. 1H). 7.41 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.24 - 7.12 (m. 1H). 6.98 (s. 1H). 3.93 (dt. J = 6.1, 4.3 Hz. 1H). 2.68 (s.

1H). 2.41 (s. 3H). 2.23 (s. 3H). 1.83 - 1.07 (m. 11H).

1020-265 - Diastereomero "B"

1H NMR (400 MHz. DMSO-d⁶ ) 58.65 - 8.53 (m. 1H). 8.00 (dt. J = 8.1. 1.1 Hz. 1H). 7.83 (td. J = 7.8, 1.8 Hz.

1H). 7.53 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.40 (d. J = 1.4 Hz. 1H). 7.27 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz. 1H). 6.97 (s. 1H). 3.42 (ddd, J = 12.0, 8.5, 3.9 Hz. 1H). 2.73 (ddd. J = 13.1, 8.3, 5.0 Hz. 1H). 2.34 (s. 3H). 2.15 (s. 3H). 2.01 -1.87 (m. 1H). 1.83 -1.67 (m. 2H). 1.63 - 1.50 (m. 2H). 1.46 - 1.27 (m. ⁶ H).

Ejemplo 266

N-(4-(diciclopentil(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-266)

A una mezcla que contiene 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(metilsulfonamido)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) y THF (3 ml) se anade cloruro de ciclopentilmagnesio (0,38 ml, 0,77 mmol, 7 equiv.) a 0° C durante 30 min. Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N-(4-(diciclopentil(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida.

LCMS (m/z+1) 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.43 -1.15 (m, 16H.

Ejemplo 267

(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-267)

Paso 1:

Se anadio gota a gota butillitio (1,6 M en hexanos, 21 ml, 34 mmol) a una solucion de 2-bromopiridina (3,0 ml, 31 mmol) en MeTHF (100 ml) a- 78° C. La mezcla de la reaccion se agito durante 1 hora y se anadio 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (2 g, 7,7 mmol) en MeTHF (10 ml). La mezcla de la reaccion se calento a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 M, se neutralizo con solucion de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se purifico con una cromatografia en gel de silice (EtOAc/MeOH/NH⁴OH) para dar (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.53 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

Paso 2:

Se disolvio (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol (75 mg, 0,19 mmol) en acido formico (1 ml) y se calento a 120° C durante 3 horas. La mezcla de la reaccion se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²³H¹⁹N⁵O^{2 3 9 8 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) ⁶ 9.22 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.9 Hz, 2H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Ejemplo 268

(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-268)

Una solucion de (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol (100 mg, 0,26 mmol) y clorhidrato de etil acetimidato (52 mg, 0,52 mmol) se calento a 50° C durante 24 horas. La mezcla de la reaccion se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado.

C²⁴H²¹N⁵O^{2 4 1 2 .1} (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.74 -7.58 (m, 3H), 7.44 -7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

Ejemplo 269

(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-269)

El compuesto del titulo se preparo de una manera similar a la del Ejemplo 268, usando clorhidrato de isopropil acetopidato.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) ⁶ 8.63 - 8.44 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, ⁶ H).

Ejemplo 270

(2-(difluorometil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-270)

Se trato (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol (30,0 mg, 0,049 mmol) con anhidrido difluoroactico (8,5 mg, 0,049 mmol) en presencia de iPr²EtN (0,1 ml) en CH²CI² (3 ml) a 0° C durante 15 min. La mezcla de la reaccion se calento bajo condiciones de reflujo durante 15 h. Despues de eliminar el solvente a presion reducida, la mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar (2-(difluorometil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol.

C²⁴H¹⁹F²N⁵O². MS. 448.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ^{6 8 .6 6} (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.23 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Ejemplo 271

(2-ciclobutil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-271)

Paso 1:

Se disolvio 2-bromopiridina (1,83 ml, 19 mmol) en THF (75 ml) y luego se enfrio a -78°C. Luego se anadio N-BuLi (12 ml, 19 mmol, 1,6M). La reaccion se dejo agitar durante 2 minutos y luego se anadio 2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzoato de metilo (1,0 g, 3,8 mmol) en THF (25 ml) la reaccion se dejo agitar durante 30 minutos. A la reaccion se le anadio cloruro de amonio saturado (50 ml) seguido de EtOAc (100 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (50 ml), luego se seco sobre sulfato de magnesio y se condenso a un aceite oscuro.

Paso 2:

Luego, el material paso por un pequeno tapon de silice y se condenso para obtener 350 mg de (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol. Se tomo el (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol (100 mg, 0,26 mmol) y se disolvio en MeOH (10 ml) y a esto se le anadio clorhidrato de etil ciclobutanocarbimidato (64 mg, 0,39 mmol). La reaccion se calento luego a 50° C durante 2 h. Luego, la reaccion se condenso y se purifico mediante RPHPLC 0-50% (acetonitrilo/agua)

C²⁷H²⁵N⁵O² MS = 452.25 (M H+). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.56 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 9.7 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.25 (s, 1H).

Ejemplo 272

N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida (1020-272)

La preparation de N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida a partir de (2,3-diamino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)di(piridin-2-il)metanol se realizo de una manera similar a la N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il))-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanosulfonamida. Los solidos aislados se purificaron luego por HPLC de fase inversa para proporcionar N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol2-il)metanosulfonamida como una sal de TFA.

LCMS (m/z 1) 491.21H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 11.96 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Ejemplo 273

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-metilpiperidin-3-il)metanol (1020-273)

A una solution del yoduro (0,070 g) y la cetona (0,047 g) a -78°C en THF (4 ml) se anadio gota a gota BuLi (2,5 M, hexanos, 0,1 ml) y la solucion se calento atemperatura ambiente (paso 1). Despues de anadir MeOH (1 ml), los volatiles se eliminaron, el residuo se disolvio en TFA, los volatiles se eliminaron, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5-metilpiperidin-3-il)metanol (paso 2).

Paso 1: LCMS (m/z 1)467.1

Paso 2: LCMS (m/z 1) 367.1. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dtd, J = 18.3, 7.6, 6.9, 4.4 Hz, 2H), 3.38 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (dt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H).

Ejemplo 274

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(quinuclidin-3-il)metanol (1020-274)

Se sintetizo (2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(quinudidin-3-N)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 273 usando quinuclidina-3-ona.

LCMS (m/z 1) 379.3

Ejemplo 275

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)metanol (1020-275)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de tercbutilo

A un matraz purgado con nitrogeno secado a la llama se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 11,35 mmol) y 20 ml de THF. La reaccion se agito y se enfrio a -78°C bajo nitrogeno. A esto se le anadio lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M en eter dietilico (18 ml, 18 mmol). La reaccion se inactivo en un matraz de agitacion grande de EtAc, cloruro de amonio diluido que se habia enfriado previamente a 0° C. La suspension bruta se filtro a traves de celite, se extrajo con EtAc (3x) y los organicos se lavaron con agua y luego con salmuera. Los organicos se secaron sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida y purificar mediante cromatografia en gel de silice para obtener 3,57 g de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (82,5%) como un polvo amarillo.

LCMS (m/z 1) = 381.8

Paso 2: Preparacion de 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazo1-4-il)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se enfrio 2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-4-formiMH-benzo[d]imidazoM-carboxNato de terc-butilo (500 mg, 1,31 mmol) en 1,3-dioxolano (5 ml) a 0° C bajo nitrogeno. A esto se le anadio trietilborano 1 M (7,87 ml) seguido de hidroperoxido de terc butilo 5,5 M en decano (2,38 ml). La reaccion se dejo calentar y reaccionar durante 3 dias. Luego, se anadio a la reaccion una solucion de NH⁴OH (5 ml) y, despues de agitar durante 5 minutos, se anadio una solucion de FeSO⁴°H²SO⁴°H²O (5 ml). La solucion se extrajo con EtAc 3x, se lavo con agua, se anadio solucion de FeSO⁴°H²SO⁴°H²O, agua, salmuera, luego se seco sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida para proporcionar 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo como una pelicula amarilla. (212 mg, 32%)

LCMS (m/z 1) 455.9

Paso 3: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)metanol

Se recogio 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo bruto (53 mg, 0,116 mmol) en 5 ml de d Cm y a esto se le anadio 1 ml de TFA y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el material bruto se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)metanol.

LCMS (m/z 1) 356.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) 57.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.24 - 5.93 (m, 1H), 5.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 4H).

Ejemplo 276

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)(2-metilpiridin-3-il))metanol (1020­ 276)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1,3-dioxolano-2-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se recogio 4-((1,3-dioxolan-2-N)(hidroxi)metN)-2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,32 mmol) en 100 ml de DCM y a esto se anadio periodinano Dess-Martin (594,56 mg, 1,58 mmol) y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Despues de 1 hora, la reaccion se inactivo con tiosulfato de sodio acuoso y se agito durante 15 minutos. La reaccion se extrajo luego 3x con EtAc, se lavo con tiosulfato de sodio, agua, salmuera y finalmente se seco sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se sometio a cromatografia de gel de silice usando Hex/EtAc como eluyente para proporcionar 2-dclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1,3-dioxolano-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 27%).

LCMS (m/z 1) 453.8

Paso 2: Preparacion de 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)(2-metilpiridin-3-il)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se recogio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1,3-dioxolano-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio a -78°C bajo nitrogeno. A esto se anadio bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio 0,25 M (1,31 ml) durante 5 minutos. La reaccion se dejo agitar a -78°C durante 30 minutos. La reaccion se inactivo luego con EtAc/cloruro de amonio en agitacion se extrajo 3x con EtAc, los organicos se lavaron con cloruro de amonio, agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice utilizando Hex/EtAc como eluyente para proporcionar 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)(2-metilpiridin-3-il)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 34%).

LCMS (m/z 1) 546.3

Paso 3: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)(2-metilpiridin-3-il)metanol

Luego se disolvio 4-((1,3-dioxolan-2-il)(hidroxi)(2-metilpiridin-3-il)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,037 mmol) en 2 ml de HCl 4N en dioxanos y 2 ml de etanol y se calento a 75° C durante 1 hora. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el material se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,3-dioxolan-2-il)(2-metilpiridin-3-il)metanol como una mezcla de diastereoisomeros.

LCMS (m/z 1) 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.86 (td, J = 14.4, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.87 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.43 -2.29 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.61 - 1.26 (m, 4H).

Ejemplos 277y278

3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1020­ 277) y (Z)-3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metileno)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1020-278)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(-3-oxobiciclo[2.2.11heptan-2-il-metil)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se recogio 2-norbornanona (173,28 mg, 1,57 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio a -78° C bajo nitrogeno. A esto se anadio lentamente diisopropilamida de litio 2 M en THF (0,92 ml) durante 5 minutos y la solucion resultante se dejo agitar durante 30 minutos. En este momento, se anadio lentamente una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo ^{( 1 0 0} mg, 0,26 mmol) en ² ml de THF. La reaccion se dejo agitar a -78° C durante 10 minutos antes de dejar que se calentara. Cuando la solucion estaba a aproximadamente 0° C, el material se inactivo en cloruro de amonio acuoso en agitacion/EtAc, se extrajo 3 con EtAc, luego los organicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(-3-oxobiciclo[2.2.1]heptan-2-il-metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo bruto como una mezcla de isomeros (50 mg, 39%).

LCMS (m/z 1) 492.1

Paso 2 Preparacion de 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(hidroxi)metil)biciclo[2.2.11heptan-2-ona y (Z)-3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)metileno)biciclo[².².¹¹heptan-² -ona

Se disolvio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(-3-oxobiciclo[2.2.11heptan-2-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato (50 mg, 0.1 mmol) en 2 ml de HCl 4N en dioxanos y 2 ml de etanol y se calento a 50° C durante 1 hora. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el material se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar tanto 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il))(hidroxi)metil)biciclo[2.2.11heptan-2-ona y (Z)-3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)metileno)biciclo[².².¹¹heptan-² -ona ambos como una mezcla de isomeros.

3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(hidroxi)metil)biciclo[2.2.11heptan-2-ona: LCMS (m/z+1) 392.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.51 -7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.32 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (td, J = 10.9, 10.1, 4.4 Hz, 7H).

(Z)-3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)metileno)biciclo[2.2.11heptan-2-ona: LCMS (m/z+1) 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.7 Hz, ⁸ H).

Ejemplo 279

3-((2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)bicido[2.2.1]heptan-2-ol (1020-279)

Se disolvio 3-((2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (15 mg, 0.04 mmol) en MeOH I m y s e enfrio a 0° C bajo argon. A esto se le anadio borohidruro de sodio (4,35 mg, 0,11 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se diluyo en EtAc/cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con EtAc, se lavo con agua y luego con salmuera, luego se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida. El residuo bruto se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol como una mezcla de isomeros.

LCMS (m/z 1) 394.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) 57.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 -2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.48-0.91 (m, 9H).

Ejemplo 280

2-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)ciclopentanol (1020-280)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxiciclopentil)metil)-1H-benzo[d¹imidazol-¹ -carboxilato de terc-butilo

Se recogio ciclopentanona (0,14 ml, 1,57 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio a -78°C bajo argon. A esto se le anadio lentamente diisopropilamida de litio 2M en THF (0,92 ml) durante 5 minutos y la solucion resultante se dejo agitar durante 30 minutos. En este momento, se anadio lentamente una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,26 mmol) en 2 ml de THF. La reaccion se dejo agitar a -78°C durante 10 minutos, se inactivo detuvo con cloruro de amonio acuoso/EtAc en agitacion, se extrajo 3x con EtAc, se lavo con agua y luego con salmuera, luego se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida. El material se recogio inmediatamente en 5 ml de metanol, se enfrio a 0° C y se le anadio borohidruro de sodio (19,83 mg, 0,52 mmol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y reaccionar durante 2 horas. Los solventes se eliminaron a presion reducida. El residuo se disolvio en EtAc/cloruro de amonio acuoso, se extrajo 3x con EtAc, se lavo con agua y luego con salmuera y luego se seco sobre sulfato de sodio antes de eliminar los solventes a presion reducida para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxiciclopentil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo bruto como mezcla racemica de ² diastereoisomeros.

LCMS (m/z+1)468.2

Paso_____ 2 ______Preparacion______de_____ 2-((2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4il)(hidroxi)metil)ciclopentanol

Se recogio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxiciclopentil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (122 mg, 0,26 mmol)n etanol (5 ml) y 2,5 ml de HCl en dioxano. La mezcla se calento luego a 65° C durante 40 minutos. Los solventes se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar la sal TFA de 2-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)metil)ciclopentanol como una mezcla racemica de 4 diastereoisomeros.

LCMS (m/z 1) 368.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 7.46 (dq, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 -7.26 (m, 1H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 5.01 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.92 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.87 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.34 (t, J = 3.5 Hz, 0.3H), 4.10 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 0.3H), 3.85 (q, J = 5.3 Hz, 0.5H), 3.61 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 0.3H), 2.58 -2.49 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.88 - 1.26 (m, 10H).

Ejemplos 281 y282

(S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)((R)-tetrahidrofurano-2-il)metanol (1020-281) y (R)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)((S)-tetrahidrofuran-² -il)metanol (1020-282)

Del Ejemplo 114, la mezcla se separo para proporcionar los dos enantiomeros usando una columna quiral de HPLC.

LCMS (m/z 1) 445.23

Ejemplos 283y284

(R)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)((S)-tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020-283) y (R)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)((R)-tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020-284)

A 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (36 mg, 0,079 mmol, 1 equiv.) 1 se anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 min. Una vez completada la reaccion, se concentro al vacio. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar una mezcla de isomeros. Luego se separo para proporcionar los dos isomeros usando separacion quiral de HPLC para proporcionar (R)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)((S)-tetrahidrofuran-2-il)metanol y (R)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)((R)-tetrahidrofuran-² -il)metanol.

Compuesto 1020-283: LCMS (m/z 1) 352.46. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 -4.18 (m, 1 H), 3.89-3.80 (m, 1 H), 3.78 -3 .60 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.28 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 4H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 4H).19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.91. Compuesto 1020-284: LCMS (m/z 1) 352.42. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ⁶ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 -4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (q, J= 7.3, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.25 (s, 5H), 1.95 -1.68 (m, 5H), 1.21 (ddt, J= 10.3, 7.5, 2.6 Hz, 5H).

Ejemplo 285

CidopentN(2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)metanona (1020-285)

En un matraz que contiene ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol (25 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) en DCM (3 ml) se anade periodinano de Dess-Martin (150 mg, 0,36 mmol, 5 equiv.). La reaccion se extrajo con DCM y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar ciclopentil(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanona.

LCMS (m/z+1) 350.28. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.00 -3.90 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.91.

Ejemplo 286

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020­ 286))

En un matraz secado a la llama que contema 2-bromopirimidina (111 mg, 0,70 mmol) en DCM, se anadio n-BuLi (0,39 ml, 0,62 mmol) a -78° C. La solucion se dejo agitar durante 30 minutos, seguido de la adicion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,16 mmol). La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(pirimidin-2-il)(tetrahidrofurano)² -il)metanol.

C²⁴H²⁵N⁵O³. MS. m/z 432.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, cdsod) ^{6 8 .8 6} (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

Ejemplo 287

6-((2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(hidroxi)(tetrahidrofuran-2-N)metil)-1-metilpiridina-2(1H)-ona (1020-287)

Se sintetizo 6-((2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(hidroxi)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-metilpiridina-2(1H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 286, sustituyendo la 2-bromopirimidina por 2-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (128 mg, 0,68 mmol) y DCM por THF como el solvente.

C²⁶H²⁸N⁴O⁴. MS. m/z 641.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.61 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.59 (td, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 1.49- 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H).

Ejemplo 288

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (1020-288))

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 286, sustituyendo 6-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona por 2-bromopiridina.

C²⁵H²⁶N⁴O³. MS. m/z 431.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cdsod) ⁶ 8.74 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 -7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J = ^{6 . 8} Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.2, ^{6 .6} Hz, 1H), 2.67 (ddd, J= 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H).

Ejemplos 289y290

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol enantiomero 1 (1020)-289) y (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol enantiomero 2 (1020-290)

Los enantiomeros se resolvieron usando una columna Chiralpak AD-H (Heptano: IPA, 70:30) para proporcionar los dos compuestos del titulo.

Ejemplo 291

2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-(metiltio)fenil)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (1020-291)

La cetona (0,1 g) se disolvio en 2-Me-THF (4 ml), se enfrio a-20° C y se anadio gota a gota el reactivo de Grignard (0,1 ml, 0,5 M en THF). Despues de agitar durante 20 min, se anadio MeOH (1 ml), se eliminaron los compuestos volatiles y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-(metiltio)fenil)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo.

LCMS (m/z 1) 440.1. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) ⁶ 12.05 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 7.7, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.52 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 7H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s, 1H).

Ejemplo 292

1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-metil-1-(tetrahidrofuran-2-il)propan-1-ol (1020­ 292)

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en tolueno (4 ml) se anadio iPrMgCl (273 mg, 2,66 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con NH⁴Cl ac., salmuera y se seco sobre Na²SO⁴ . Se elimino el solvente y el residuo se purifico por columna de gel de silice (MeOH al 0-15%e n CH²Cl²), luego (EtOAc al 0-60% en hexano) para dar el producto como producto intermedio de N-Boc que se disolvio en una mezcla de MeTHF (2 ml), TFA (2 ml) y H²O (0,2 ml). La solucion se calento a 50° C durante 1 h. La solucion se concentro hasta la sequedad y el residuo se purifico por HPLC para dar 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-metil-1-(tetrahidrofuran-2-il)propan-1-ol.

C²³H²⁹N³O³. MS. m/z 396.2 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 2.66 (tt, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 13.2, ^{6 .8} Hz, ⁶ H).

Ejemplo 293

(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tetrahidrofurano-2-il)metanol (1020-293)

A unasolucion de 2-bromo-5-fluoro-6-metil-2-piridina (337 mg, 1,77 mmol) en THF (10 ml) se le anadio BuLi (0,113 mg, 1,77 mmol) y la solucion se agito a -78° C durante 1h. A la solucion se le anadio una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,443 mmol) en THF (2 ml) y la solucion se agito a -78° C durante 1 h. Se anadio NH⁴Cl acuoso y la solucion se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²OS⁴ . El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (MeOH al 0-10%en CH²Q ²) para dar 4-((6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(hidroxi)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilatol de terc-butilo y (6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol)4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tetrahidrofuran-2-il)metano.

4-((6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(hidroxi)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo: C³¹^ ⁴BrFN⁴O⁵. MS. m/z 640.6 (M+1). ¹H n Mr (Cloroformo-d) ⁶ 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (t, J = ^{6 .6} Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (td, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.02­ 1.76 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.18 (ddt, J= 10.8, 5.3, 2.6 Hz, 4H).

(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tetrahidrofurano-2-il)metanol: C²⁶H²⁶BrFN⁴O³. MS. m/z 541.5 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d4). ¹H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.77 -2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, ⁶ H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H).

Ejemplo 294

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(tetrahidrofuran-2-il))metanol (1020-294)

Una mezcla de (6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (25 mg, 0,046 mmol) y Pd/C (¹⁰ % ¹⁰ mg) en MeOH (5 ml) se agito bajo balon de H² durante 3 h. La mezcla de la reaccion se filtro y el filtrado se concentro hasta la sequedad para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol.

C²⁶H²⁷FN⁴O³. MS. m/z 463.2 (M+1). 1H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.09 -3.96 (m, 1H), 3.89 (ddd, J= 7.9, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 7.1,4.8 Hz, 1H), 1.62- 1.50 (m, 2H), 1.43 (tt, J = 5.1,3.8 Hz, 2H).

Ejemplo 295

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-fluoro-2-metil-6-(metiltio)piridin-4-il)(tetrahidrofuran-² -il)metanol (1020-295)

A una solucion de (6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanol (20 mg, 0,037 mmol) en DMF (5 ml) se anadio NaSMe (0,1 g, exceso) y la mezcla se calento a 120° C durante 1 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(3-fluoro-2-metil-6-(metiltio)piridin-4-il)(tetrahidrofuran-² -il)metanol.

C²⁷H²⁹FN⁴O³S. MS m/z 509.3 (M+1). 1H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = ^{6 .8} Hz, 1H), 4.05 -3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 9.2, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, ⁶ H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).

Ejemplo 296

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(piridin-2-il)metanol (1020-296)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(hidroxi)metil)-1H-benzo[d1imidazol-¹ -carboxilato de terc-butilo

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,57 mmol, 1 equiv.) se anadio 2,2-dimetiltetrahidrofurano (20 ml) y se enfrio a 0° C antes de anadir trietilborano (2,2 ml, 14,16 mmol, 9 equiv.). Se anadio lentamente terc-butilhidroperoxido (1,7 ml, 9,43 mmol, ⁶ equiv., decanos ⁶ M) a la mezcla de la reaccion y la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de NH⁴OH (5 ml) y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (enriquecida con una solucion de FeSO⁴.H²SO⁴.H²O (2 ml)) y luego con NH⁴O saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para obtener 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(hidroxi)metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (505 mg, 41%, dr 3:2). LCMS (m/z 1) 481.14

Paso 2: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(hidroxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (505 mg, 0,73 mmol, 1 equiv.) se anadio DCM (100 ml) y periodinano Dess-Martin (467 mg, 1,10 mmol, 1,5 equiv.). Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de tiosulfato de sodio y se dejo agitar durante varios minutos. Se extrajo con DCM y se lavo con agua y NH⁴Cl saturado . Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (202 mg, y.57%).

LCMS (m/z 1) 480.51

Paso 3: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(piridin-2-iyl)metanol

En un matraz secado a la llama que conterna 2-bromopirimidina (99 pl, 1,04 mmol, 10 equiv.) en THF, se anadio n-BuLi (0,71 ml, 1,14 mmol, 11 equiv.) a -78° C. La solucion se dejo agitar durante 30 minutos, seguido de la adicion 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) proporcionado. La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez completada, la solucion se inactivo con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il))(piridin-2-il)metanol.

1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 8.76 - 8.59 (m, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 -7.39 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 8.5, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.90.

Ejemplo 297

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(6-metilpiridin-2-il))metanol (1020-297)

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.) se anade THF (5 ml) y se le agrega bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio (2,5 ml, 0,63 mmol, ⁶ equiv., t Hf 0,25 M, Rieke Metals). Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-² -il)(⁶ -metilpiridin-² -il)metanol (como un diastereomero unico racemico).

1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 7.99 -7.80 (m, 1H), 7.70 (q, J = 3.5 Hz, 3H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.24 (s, 4H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1,2.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.17 (s, 4H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.87.

Ejemplo 298

(2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(piridazin-3-il)metanol(1020-298)

En un matraz que conterna piridazina (110 pl, 1,15 mml, ⁸ equiv.) se anadio MeTHF (5 ml) y a esto se le anadio lentamente TMP.MgCl.LiCl (1,46 ml, 1,46 mmol, 10 equiv., 1M) a -78° C durante 10 min. Despues de 45 minutos, se anade lentamente a la reaccion 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) disuelto en MeTHF (2 ml). Despues de la finalizacion, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)(piridazin-3-il)metanol (como un diastereomero unico racemico).

LCMS (m/z 1) 460.23. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 9.33 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 0H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 0H), 9.11 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 0H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 0H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 5H), 2.13 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.34 -1.10 (m, ⁸ H), 1.06 (s, 1H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.96.

Ejemplo 299

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(oxetan-2-il)metanol (1020-299)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz que contiene 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,73 mmol) se anade oxetano (10 ml) y se enfria a 0 °C antes de anadir trietilborano (3,1 ml, 3,14 mmol, 1M en hexanos). Se anade lentamente terc-butilhidroperoxido (0,27 ml, 1,6 mmol, 5,5 M) a la mezcla de la reaccion y la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de NH⁴OH y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (enriquecida con una solucion de FeSO⁴.H²SO⁴.H²O (2 ml)) y luego con NH⁴Cl saturado . Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-¹ -carboxilato de terc-butilo.

C²⁴H²⁹N³O⁵. MS. m/z 440.5 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(oxetano-2-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo(155 mg, 0,35 mmol) se le anadio Periodinano de Dess-Martin (0,194 g, 0,46 mmol). La reaccion se dejo agitar durante 1 hora. Una vez completado, la solucion se inactivo con tiosulfato de sodio saturado y se dejo agitar durante 20 minutos. Una vez completado, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado y se purificaron mediante cromatografia flash en columna (97,7 mg, 63% de rendimiento).

Paso 3: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(oxetan-2-il)metanol

A un matraz que contema 5 ml de TFS se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (34 mg, 0,08 mmol). La reaccion se dejo agitar durante 30 minutos. Una vez completada, la solucion se concentro al vado y luego se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il))(oxetan-2-il)metanol.

C¹⁹H²¹N³O³. MS. m/z 440.5 (M+1).

Ejemplo 300

Preparacion de 1-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)butano-1,2,4-triol (1020-300)

En un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(oxetano-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,1 mmol) se anadio bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio (2,74 ml, 0,69 mmol, 0,25 M) en THF. La reaccion se dejo agitar durante 1 hora. Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 1-(2-dclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(6-metilpiridin)2-il)butano-1,2,4-triol.

C²⁵H²⁸N⁴O⁴. MS. m/z 449.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H).

Ejemplo 301

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanol (1020-301)

Paso 1: Preparacion de 2-dclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato deterc-butilo

En un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (712 mg, 1 mmol) y N-metoxi-N-metiltetrahidrofuran-3-carboxamida (215 mg, 1 mmol) a -78° C en THF se anadio n-BuLi (1,1 ml, 2 mmol, 1,6 M). La solucion se dejo agitar durante 10 minutos, luego se retiro del bano frio para calentar a temperatura ambiente. Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado y se purificaron por cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)terthidrilo3-tetrahidrofuran-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,56 mg, 46% de rendimiento).

C²⁵H²⁹N³O⁵. MS. m/z 452.5 (M+1).

Paso 2: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(piridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanol

Se sintetizo de una manera similar a la del Ejemplo 288, sustituyendo el 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-1H-benzo[d]Imidazol-1-carboxilato de terc-butilo por 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 0,6 mmol).

C²⁵H²⁶N⁴O³. MS. m/z 431.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶8.60 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 5H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 7H), 3.83 - 3.71 (m, ⁶ H), 3.65 (dt, J = 15.8, 8.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).

Ejemplo 302

Preparacion de (2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(6-metNpiridin-2-N)(tetrahidrofuran-3-il)metanol (1020-302)

Se sintetizo (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanol de una manera similar a la del ejemplo 301, paso 2, sustituyendo el bromuro de piridin-2-ilmagnesio por bromuro de (6-metilpiridin-2-il)magnesio (2,4 ml, 0,61 mmol, 0,25 M).

C²⁶H²⁸N⁴O³. MS. m/z 445.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 7.89 (ddd, J = 13.2, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (ddd, J = 18.6, 11.8, 5.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H).

Ejemplo 303

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidro-2H-piran-2-il))metanol (1020-303)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonil)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se sintetizo 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo de una manera similar al 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato deterc-butilo, Sustituyendo el solvente de oxetano portetrahidropirano. C²⁶H³³N³O⁵. MS. m/z 468.6 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonil)-1H-benzo[d¹imidazol-¹-carboxilato de terc-butilo

Se sintetizo 2-ddopropN-6-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonN)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo de una manera similar al 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(oxetano-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo el 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(oxetan-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo por 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (184 mg, 0,39 mmol) (87,5 mg, 48% de rendimiento).

Paso 3: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol

Se sintetizo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 302, sustituyendo el 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidrofuran-3-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo por 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

C²⁷H³⁰N⁴O³. MS. m/z 459.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, cd³od) ⁶ 8.03 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.5, 3.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.61 - 1.46 (m, ⁶ H), 1.42 -1.18 (m, ⁶ H).

Ejemplo 304

Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metanol (1020-304)

Paso 1: Preparacion de 2-ciclopropil-4-((5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz secado a la llama que contema 5,5-dimetildihidrofuran-2(3H)-ona (90 mg, 0,79 mmol) a -78° C, se anadio LDA (0,59 ml, 1,18 mmol, 2M). La mezcla de la reaccion se dejo agitar durante 10 minutos, seguido de la adicion de 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,79 mmol). Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El producto se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-4-((5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol)-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 10% de rendimiento).

C²⁷H³³N³O⁶. MS m/z 496.6 (M+1).

Paso 2: Preparacion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxi-5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-4-((5,5-dimetil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,065 mmol) a-78° C se le anadio DIBAL (0,21 ml, 1 M en hexanos). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Una vez completada, la solucion se inactivo con HCl y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El producto se purifico por cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxi-5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

C²⁷H³⁵N³O⁶. MS m/z 498.6 (M+1).

Paso 3: Preparacion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metanol

A un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(2-hidroxi-5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,02 mmol) a- 78° C se le anadio trietilsilano (0,14 ml, 0,84 mmol), seguido de dietil eterato de trifluoruro de boro (0,06 ml, 0,44 mmol). La reaccion se dejo hacer durante la noche. Una vez completada, la reaccion se inactivo con bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. El producto se purifico por HPLC prep. para proporcionar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metanol.

C²²H²⁷N³O³. MS m/z 382.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, Metanol-d ⁴) ⁶ 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.57 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (dt, J= 7.9, 4.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

Ejemplo 305

Preparacion de (4S,5R)-5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-metil-4 (fenilsulfonilo))pirrolidin-2-ona (1020-305)

En un matraz secado a la llama que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,52 mmol) se le anadio metilamina (0,262 ml, 0,52 mmol) y trietilortoformiato (0,262 ml, 2 mmol). La solucion se dejo agitar durante 3 horas, seguido de la adicion de 3-(fenilsulfonil)dihidrofuran-2,5-diona (0,13 g, 0,53 mmol). La solucion se dejo agitar durante 3 horas mas, seguido de la adicion de carbonato de potasio (145 mg, 1 mmol) y agua DI. Una vez completada, la solucion se inactivo con DI H²O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vado. Al producto bruto se le anadieron 5 ml de TFA y se dejo agitar durante 30 minutos. La solucion se concentro al vado y se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (4S,5R)-5-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol4-N)-1-metN-4-(fenilsulfonil)pirrolidin-² -ona.

C²⁶H²⁶N⁴O⁴S. MS. m/z 491.6 (M+1).

Ejemplo 306

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,4-dioxan-2-il)(piridazin-3-il)metanol (1020-306)

Paso 1: 4-((1.4-dioxan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz que contema 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,57 mmol, 1 equiv.) se anadio 1,4-dioaxano (40 ml) y se enfrio a 0° C antes de anadir trietilborano (2,7 ml, 18,88 mmol, 12 equiv.). Se anadio lentamente terc-butilhidroperoxido (2,86 ml, 15,73 mmol, 10 equiv., decanos ⁶ M) a la mezcla de la reaccion y la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada, la reaccion se inactivo con solucion de NH⁴OH (5 ml) y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (enriquecida con una solucion de FeSO⁴.H²SO⁴.H²O (2 ml)) y luego con NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatograffa flash en columna para obtener 4-((1,4-dioxan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 18%, dr 5:3).

LCMS (m/z+1)470.55

Paso 2: 2-ciclopropil-6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1.4-dioxano-2-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de tercbutilo

En un matraz que conterna 4-((1,4-dioxan-2-il)(hidroxi)metil)-2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[3]d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) se anadio DCM (100 ml) y periodinano de Dess-Martin (164 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv.). Una vez completada, la reaccion se inactivo con una solucion de tiosulfato de sodio y se dejo agitar durante varios minutos. Se extrajo con DCM y se lavo con agua y NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna para proporcionar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1,4-dioxano-2-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (102 mg, 75%).

LCMS (m/z 1) 468.55

Paso 3: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,4-dioxan-2-il)(piridazin-3-)il)metanol

En un matraz que conteda piridazina (110 pl, 1,15 mml, 10 equiv.) se anadio MeTHF (5 ml) y se le anadio lentamente TMP.MgCl.LiCl (1,46 ml, 1,46 mmol, 10 equiv., 1M) a -78° C durante 10 min. Despues de 45 minutos, se anadio a la reaccion 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1,4-dioxano-2-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) disuelto en MeTHF (2 ml). Una vez completada, la reaccion se inactivo y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua, NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. Al material bruto se le anade TFA (5 ml) y se deja agitar durante 30 minutos. Una vez completada la reaccion, se concentro al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(1,4-dioxan-2-il)(piridazin-3-il)metanol (como un diastereomero unico racemico).

LCMS (m/z 1) 448.62. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁶ 9.45 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.10 -8.01 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 22.5, 1.3 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 23.9, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.79 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 2.7 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.96.

Ejemplo 307

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanol (1020-307)

Paso 1: 2-ciclopropil-4-((2,3-dihidrobenzofuran-2-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz que conterna 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-formil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,52 mmol, 1 equiv.) se anadio 2,3-dihidrobenzofurano (10 ml) y se enfrio a 0° C antes de anadir trietilborano (0,91 ml, 6,29 mmol, 12 equiv.). Se anadio lentamente terc-butilhidroperoxido (0,57 ml, 3,14 mmol, 6 equiv., decanos 5,5 M) a la mezcla de la reaccion y la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente. Una vez completada, la reaccion se inactivo con solucion de NH⁴OH (5 ml) y se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (enriquecida con una solucion de FeSO⁴.H²SO⁴.H²O (2 ml)) y luego con NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴ , se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante cromatografia flash en columna 2-ciclopropil-4-((2,3-dihidrobenzofuran-2-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (dr 3: 2).

LCMS (m/z 1) 502.60

Paso 2: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanol

A 2-ciclopropil-4-((2,3-dihidrobenzofuran-2-il)(hidroxi)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) se anade De TFA (3 ml). Despues de 30 minutos, la reaccion se completo y se concentro al vado. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)metanol.

LCMS (m/z 1) 402.50. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 67.52 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.56 (ddd, J = 8.4, 5.1, 3.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, Metanol-d4) 6 -77.71

Ejemplo 308

(S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol (1020-308)

Paso 1: (S)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona

A una solucion de (S)-5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (5 g, 43 mmol) en CH²CI² (100 ml) se le anadio imidazol (8,74 g, 129 mmol) y TBDPSCl (14,2 g, 52 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se elimino y el residuo se mezclo con EtOAc (300 ml) y la solucion organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0-60% en hexano) para dar (S)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona.

1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.50 - 7.34 (m, ⁶ H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 17.5, 10.1,7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 9.9, ^{6 .6} Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

Paso 2: (S)-1-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol

A una solucion de (S)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona (15,2 g, 42,88 mmol) en THF (200 ml) se anadio Ti(OiPr⁾⁴ (4,87 g, 17,15 mmol) seguido de la adicion de una solucion de EtMgBr (14,29 g, 107 mmol, 3M en Et²O) a 15-20° Cy l a solucion se agito a 15° C durante 1 h adicional. La reaccion se inactivo con NH⁴Cl acuoso. Se filtro y se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica combinada se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0-50% en hexano) para dar (S)-1-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol (15,2 g, 92%). 1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 7.69 -7.63 (m, 4H), 7.50 -7.33 (m, 5H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.1,3.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 3H).

Paso 3: (R)-(4-oxaspiror2,41heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano

A una solucion de (S)-1-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol (15,2 g, 39,5 mmol) en THF (150 ml) se le anadio Ph³P (15,55 g, 59,3 mmol) y luego azocarboxilato de diisopropilo (11,99 g, 59,28 mmol) a temperatura ambiente, luego la solucion se calento a 60° C durante 4 h. La solucion se concentro hasta la sequedad y el residuo se disolvio en CH²Cl² . La solucion se filtro a traves de gel de silice (2 pulgadas de alto) para eliminar la mayor parte del fosfoxido de fenilo. La columna se lavo con CH²Cl². El filtrado combinado se concentro hasta la sequedad y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc al 0-40% en hexano) para dar (R)-(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano (9,5 g, 65,6%).

1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, ⁶ H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H).

Paso 4:. (R)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-ilmetanol

A una solucion de (R)-(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano (9,5 g, 25,9 mmol) en THF (150 ml) se le anadio TBAF (^{6 , 8} g, 25,9 mmol) 1 M en THF) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc al 10­ 80% en hexano) para dar (R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetanol (3,0 g, 90,4%).

1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.18­ 2.03 (m, 1H), 2.00- 1.92 (m, 2H), 1.92 -1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.40 (m, 2H).

Paso 5: (R)-4-oxaspiro[2,41heptano-5-carbaldehido

A una solucion de (R)-4-oxaespiro[2.4]heptan-5-ilmetanol (0,2 g, 1,56 mmol) en CH²O ² se anadio periodinano de Dess-Martin (0,99 g, 2,34 mmol) en una sola porcion. A la mezcla se anadieron dos gotas de agua y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le anadio periodinano de Dess-Martin (0,6 g, 1,4 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h adicional. A la mezcla se le anadio hexano (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtro y el solido se lavo con 10 ml de solucion de CH²Cl²-hexano (1:1). Se elimino el solvente y el residuo se trituro con Et²O (10 ml) y se filtro. El filtrado solido se concentro hasta la sequedad a temperatura ambiente y el residuo se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.

Paso ⁶ : (R,S)-piridin-2-il((R)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metanol

A solucion de 2-bromopiridina (2,47 g, 15,6 mmol) en THF (20 ml) se anadio BuLi (1,6 M en hexano, 15,6 mmol) y la solucion se agito a -78° C durante 1 h para formar litio de 2-piridina-litiato.

A la solucion se le anadio una solucion del aldehfdo preparado en el paso 5 en THF (4 ml) a -78° C y la solucion se agito a -78° C durante 20 min. A la solucion se le anadio NH⁴Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc al 0-80% en hexano) para dar (R,S)-piridin-2-il((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol (45 mg, 14%) como una mezcla de diastereomeros.

C¹²H¹⁵NO². MS m/z 206.2. 1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 8.54 (ddt, J = 6.3, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.45 -7.35 (m, 1H), 7.20 (dddd, J= 7.7, 4.5, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 23.7, 5.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 2.23 -1.74 (m, 4H), 1.05 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.34 (m, 2H).

Paso 7: (R)-piridin-2-il(4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metanona

A una solucion de (R)-piridin-2-il((R)-4-oxaespiro[2.4]heptan-5-il)metanol (0,19 g, 0,93 mmol) en CH²Cl² (10 ml) se anadio periodinano de Dess-Martin (0,59 g, 1,39 mmol) en una porcion y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El solido se filtro y el solvente se elimino. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sHice (EtOAc al 0-70% en hexano) para dar (R)piridin-2-il(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanona como un solido (85 mm, 45%).

C¹²H¹³NO². MS m/z 204.08 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.67 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.7, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 2H).

Paso ⁸ : (S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metanol

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo (472 mg, 0,98 mmol) en THF (10 ml) se anadio BuLi (63 mg, 0,98 mmol, 1,6 M en THF) seguido de la adicion inmediata de una solucion de (R)-piridin-2-il(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanona (40 mg, 0,2 mmol) en THF (4 ml) y la solucion se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio N ^C l acuoso y luego la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (MeOH/CH²Cl² al 0-20%) para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((S)-hidroxi(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo que se disolvio en THF (2 ml), TFA (2 ml) y agua (0,2 ml). La solucion se calento a 50° C durante 1 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por h PLc para dar (S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol.

C²⁷H²⁸N⁴O³. MS. m/z 457.3 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 8.60 (dt, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 -7.38 (m, 2H), 5.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 8.5, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.83 (ddd, J = 11.3, 6.5, 5.2 Hz, 1H), 0.70 (ddd, J = 11.3, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.40 (m, 2H).

Ejemplo 309

(S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)((S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol (1020-309)

Paso 1: (R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona

Se sintetizo (R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona a partir de (R)-5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona de una manera similar a la del ejemplo 308, paso 1.

(R)-5-(((terc-butildifenilsililo)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona: 1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.49 - 7.32 (m, ⁶ H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 17.4, 10.1,7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 10.0, ^{6 .6} Hz, 1H), 2.36 -2.09 (m, 2H), 1.06 (s, 9H)

Paso 2: (R)-1-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol

Se preparo (R)-1-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol a partir de (R)-5-(((tercbutildifenilsilil)oxi)metil)dihidrofuran-2(3H)-ona de una manera similar a la del Ejemplo 308, paso 2.

(R)-1-(4-((terc-butildifenilsililo)oxi)-3-hidroxibutil)cidopropanol: 1H NMR (Cloroformo-d) ⁸ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, ⁶ H), 3.85 (dtd, J= 11.6, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.88 -1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.07 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 0.78 -0.66 (m, 2H).

Paso 3: (S)-(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano

Se preparo (S)-(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano a partir de (R)-1-(4-((tercbutildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)ciclopropanol de una manera similar a la del ejemplo 308, paso 3.

(S)-(4-oxaespiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(terc-butil)difenilsilano: 1H NMR (Cloroformo-d) ⁸ 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.29 (m, ⁶ H), 4.17 (dq, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.21 -2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (q, J = 1.6, 1.0 Hz, 2H), 0.51 -0.39 (m, 2H).

Paso 4: (S)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-ilmetanol

Se preparo (S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetanol a partir de (S)-(4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetoxi)(tercbutil)difenilsilano de una manera similar a la del Ejemplo 308, paso 4.

(S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetanol: 1H NMR (Cloroformo-d) ⁸ 4.23 -4.09 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.60 -0.40 (m, 2H).

Paso 5: (S)-4-oxaspiror2.41heptano-5-carbaldehido

Se preparo (S)-4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbalde^do a partir de (S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-ilmetanol de una manera similar a la del ejemplo 308, paso 5. El aldehfdo bruto preparado se purifico mediante columna de gel de sflice (Et²O al 0-100% en hexano) para dar (S)-4-oxaespiro[2.4]heptano-5-carbalde^do puro que se uso para la reaccion siguiente recien preparado.

1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 9.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 8.4, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.33 (dtd, J = 12.6, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 12.8, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.1, 8.5, ^{6 .6} Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 12.1, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 2H), 0.66 - 0.43 (m, 2H).

Paso ⁶ : 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi((S)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-¹ -carboxilato de terc-butilo

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo (1,46 g, 3,04 mmol) en THF (40 ml) se anadio BuLi (2 ml, 1,6 M en hexanos) a -78° C. A la solucion se le anadio una solucion recien preparada de una manera similar a la del Ejemplo 308, paso ⁶ en THF (4 ml) a -78° C inmediatamente y la solucion se agito a -78° C durante 20 minutos. A la solucion se le anadio NH⁴Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (EtOAc al 0-80% en hexano) a 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi((S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 15%) como una mezcla de diastereoisomeros.

C²⁷H³³N³O⁵. MS m/z 479.9 (M+1). 1H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 7.69 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.19 -7.09 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.42 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 11H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.95 - 0.72 (m, 2H), 0.49 (ddd, J = 28.2, 5.4, 4.1 Hz, 2H).

Paso 7: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2■41heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi((S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 0,40 mmol) en C ^C h (10 ml) se le anadio periodinano de Dess-Martin (252 mg, 0,60 mmol) en una porcion y la mezcla se agito atemperatura ambiente durante 4h. El solido se filtro y el solvente se elimino. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (EtOAc al 0-70% en hexano) para dar 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo como un solido.

C²⁷H³¹N³O⁵. MS m/z 477.8 (M+1). ¹H NMR (Cloroformo-d) ⁶ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 -1.91 (m, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H).

Paso________ ⁸ ________ (S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridazin-3-il)((S)-4-oxaspiro[2■41heptan-5-il)metanol

A una solucion de piridazina (84 mg, 1,05 mmol) en THF (4 ml) se anadio TMP-MgCl-LiCI (1,04 mmol, 1,0 M en hexano/tolueno) a -78° C y la mezcla se agito a 0° C durante 30 min. Una gran cantidad de solido precipito en la mezcla de la reaccion. Se anadieron 3 ml de THF para enjuagar el solido en la pared del matraz. A la mezcla se le anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,1 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla se agito a 0° C durante 4 h. La reaccion se inactivo con NH⁴Cl acuoso y se extrajo con EtOAc. La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4. El solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (MeOH/CH2Cl2 al 0-20%) para dar productos protegidos con Boc y de-Boc. La mezcla combinada se trato con TFA (2 ml), THF (2 ml) y H²O (0,2 ml). La solucion se calento a 50°C durante 1 h. Se elimino el solvente y el residuo se purifico por HPLC para dar el producto. La HPLC indico que el producto era una mezcla de diastereomeros con una proporcion de 92:8.

C²⁶H²⁷N⁵O³. MS m/z 558.4 (M+1). 1H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 9.38 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 18.2, 1.4 Hz, 2H), 5.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 -2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H).

Ejemplo 310

(S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)((S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol (1020-310)

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (60 mg, 0,126 mmol) en THF (4 ml) se anadio una solucion de bromuro de 6-metilpiridinil-2-magnesio (148 mg, 0,75 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se anadio NH⁴Cl acuoso seguido de extraction con EtOAc (150 ml). La solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de silice (MeOH al 0-10% en CH²O ²) para dar el producto intermedio protegido por N-Boc bruto que se disolvio en THF-TFA-H²O (2 ml-2 ml-0,2 ml). La solucion se calento a 50°C durante 1 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC para dar (S)-(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(6-metilpiridin-2-il)((S)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il) metanol que contiene impurezas inseparables (5-8%).

C²⁸H³⁰N⁴O³. MS m/z 471.2 (M+1). 1H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 0.79 -0.64 (m, 1H), 0.59 - 0.39 (m, 2H).

Ejemplo 311

(2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(piridazin-3-N)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol (1020-311)

Paso 1: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi((R)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-¹ -carboxilato de terc-butilo

Se preparo 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo a partir de R-aldehido de una manera similar a la del Ejemplo 309, paso 6.

Paso 2: 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspro[2.41heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d1imidazol-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

Se preparo 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (R)-terc-butilo a partir de R-alcohol de una manera similar a la del Ejemplo 309, paso 7.

C²⁷H³¹N³O⁵. MS m/z 477.7 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) ⁶ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.98 -2.82 (m, 1H), 2.75 -2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 4H), 1.72 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 1.17 - 0.93 (m, 2H), 0.57 (td, J = 2.6, 0.8 Hz, 2H).

Paso 3: (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(piridazin-3-il)((R)-4-oxaspiro[2.41heptan-5-il)metanol

Se preparo (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)(piridazin-3-il)((R)-4 oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metanol a partir de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-oxaspiro[2.4]heptano-5-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de (R)-terc-butilo de una manera similar a la del Ejemplo 309, paso ⁸. La HPLC indico que el producto era una mezcla de diastereomeros con una proporcion de 56/39.

C²⁶H²⁷N⁵O³. MS m/s 458.15 (M+1). 1H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 9.37 (dd, J= 2.4, 1.2 Hz), 9.16 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 9.09 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.02 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 7.72 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.64 (d, J = 1.5 Hz), 7.59 - 7.43 (m), 5.13 (t, J = 7.3 Hz), 2.66 (ddd, J = 16.8, 8.4, 4.2 Hz), 2.38 (d, J = 4.8 Hz), 2.21 (d, J = 6.1 Hz), 2.20 - 1.72 (m), 1.63 - 1.28 (m), 0.95 -0.35 (m).

Ejemplo 312

4-(2-ciclopropil-7-fluoro-4-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-312)

Al matraz que contiene (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (21 mg, 0,046 mmol, 1 equiv.) y Dc M ^{( 3} ml) se anade DAST (31 pl, 0.23 mmol, 5 equiv.). Despues de una hora, la reaccion se completa y se vierte en una solucion de bicarbonato de sodio y se extrae con DCM. Las capas organicas combinadas se lavan con agua y NH⁴Cl saturado. Despues de secar con MgSO⁴, se filtro y se concentro hasta la sequedad. La purificacion se llevo a cabo mediante HPLC de fase inversa para dar 4-(2-ciclopropil-7-fluoro-4-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z+1) 458.48. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68.61 - 8.49 (m, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 -7.61 (m, 1H), 7.48 (ddt, J = 7.0, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.84 (m, 0H), 2.50 - 2.36 (m, 0H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 6 -77.92, -131.68 (d, J = 6.1 Hz), -142.09 .

Ejemplo 313

4-(2-ciclopropil-4-(fluoro(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-313)

A una solucion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metanol (40 mg, 0,094 mmol) en CH²Cl² (5 ml) se anadio DAST (0,1 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con NaHCO³ acuoso, salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico por HPLC para dar 4-(2-ciclopropil-4-(fluoro(oxazol-2-il)(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁴H²⁰ FN⁵O². MS m/z 430.2 (M+1). ¹H NMR (Metanol-d⁴) 68.79 - 8.65 (m, 2H), 8.19 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J= 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.59 -1.48 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H). ¹⁹F (Metanol-d4) 6138.53

Ejemplo 314

4-(2-ciclopropil-4-(fluorodi(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-314)

Se sintetizo 4-(2-cidopropil-4-(fluorodi(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol a partir de (2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-3-il)metanol de una manera similar a la del Ejemplo 313.

4-(2-ciclopropil-4-(fluorodi(piridin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol: C²⁶H²²FN⁵O. MS m/z 440.1. 1H NMR (M etano ld ) ⁶ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H). 19F (Metanol-d4) ⁶ 132.2.

Ejemplo 315

4-(2-ciclopropil-4-(3-fluoro-2,4-dimetilpentan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-315)

Se sintetizo 4-(2-ciclopropil-4-(3-fluoro-2,4-dimetilpentan-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol a partir de 3-(2)-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2,4-dimetilpentan-3-ol de una manera similar a la del Ejemplo 313.

4-(2-ciclopropil-4-(3-fluoro-2,4-dimetilpentan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol: C²²H²⁸FN³O. MS m/z 370.1. ¹H NMR (Metanol-d ⁴) ⁶ 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31, 2.26 (s, 3H), 1.54 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 1.47- 1.38 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 33.9, ^{6 .8} Hz, 12H). ¹⁹F (Metanol-d4) ⁶ 172.9.

Ejemplo 316

4-(2-ciclopropil-4-((S)-fluoro(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-316)

A una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((S)-hidroxi(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,36 mmol) en C ^C h se anadio Et³N (182 mg, 1,8 mmol) y despues DAST (174 mg, 1,1 mmol) y la solucion se agito atemperatura ambiente durante 1 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con NaHCO³ , salmuera y se seco sobre Na²SO⁴ El solvente se elimino y el residuo se disolvio en THF (5 ml), TFA (5 ml) y agua (0,5 ml). La solucion se calento a 50° C durante 1 h. El solvente se elimino y el residuo se purifico por PHLC para dar 4-(2-ciclopropil-4-((S)-fluoro(piridin-2-il)((R)-4-oxaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²⁷H²⁷FN⁴O². MS. m/z 459.3 (M+1). 1H NMR (Metanol-d⁴) ⁶ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.96 -7.82 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 4H), 0.78 - 0.35 (m, 4H). 19F (Metanold⁴). ⁶ 179.28 (d, J = 29Hz).

Ejemplo 317

4-(2-ciclopropil-4-(fluoro(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-317)

El sustrato (0,067 g) se disolvio en DCM (4 ml) y se hizo reaccionar con DAST (0,109 g) a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado (1 ml), se agito durante 30 minutos, se separo la capa organica, se eliminaron los compuestos volatiles y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5­ 95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(fluoro(6-metilpiridin-2-il)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 477.0. 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) ⁶ -77.70. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) ⁶ 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 -7.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.85 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H).

Ejemplo 318

4-(2-ciclopropil-4-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-318)

El sustrato (0,1 g) se disolvio en DCM (4 ml) y se hizo reaccionar con DAST (0,074 g) a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado (1 ml), se agito durante 10 min, se separo la capa organica, se eliminaron los compuestos volatiles y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-4-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 440.1. 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) 5 -142.63. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.74 - 8.59 (m, 1H), 8.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 -7.66 (m, 0H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 2.54 (ddd, J = 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.48 -1.36 (m, 1H).

Ejemplo 319

4-(2-ciclopropil-7-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-319)

El sustrato (0,05 g) se disolvio en DCM (4 ml) y se hizo reaccionar con DAST (0,036 g) a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio NaHCO³ acuoso saturado (1 ml), se agito durante 15 min, la capa organica se separo, los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-7-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 454.3. 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 -77.00. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) 58.62 - 8.40 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 6.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H).

Ejemplo 320

4-(2-ciclopropil-7-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-320)

El sustrato (0,046 g) se disolvio en agua/MeCN (5/1 ml) y se anadio NaCN (0,05 g) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se eliminaron los volatiles y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95% en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 4-(2-ciclopropil-7-(fluorodi(piridin-2-il)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol.

LCMS (m/z 1) 447.2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58.61 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.45 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 1H).

Ejemplo 321

(4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metanamina (1020-321)

Se trato ((4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamato de bencilo con un 48% de HBr acuoso (6,7 mg) en AcOH (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se elimino el AcOH acuoso a presion reducida para dar (4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metanamina.

C¹²H¹²N⁴O. MS. 229.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d⁴) 59.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).

Ejemplo 322

N-((4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metil)acetamida (1020-322)

Se trato (4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metanamina con Ac²O en piridina a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reaccion se trato con MeOH (3 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a 80° C durante 30 minutos. La mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar N-((4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metilisoxazol-3-il)metil)acetamida.

C¹²H¹²N⁴O. MS. 271.1.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d⁴) 5 9.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).

Ejemplo 323

N-((4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida (1020-323)

Paso 1: Preparacion de N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida

Se trato (3-Metilisoxazol-5-il)metanamina (100,0 mg, 0,892 mmol) con Ac²O y piridina a temperatura ambiente durante 7 h. Despues de un tratamiento acuoso, la mezcla bruta se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (EtOAc/hexano del 20 al 40%) para dar N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida.

1H NMR (MeOH-d ⁴) ⁸ 6.14 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

Paso 2: Preparacion de N-((4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida

Se trato N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida (86,4 mg, 0,56 mmol) con NBS (109,7 mg, 0,616 mmol, 1,1 equiv.) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se purifico por HPLC prep. para dar N-((4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida. C⁷HgBrN²O². MS. 233.0 (M-1), 235.0 (M+1).

Paso 3: Preparacion de N-((4-(1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida

Se trataron 5- y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc- butilo (116,0 mg, 0,337 mmol, 1,6 equiv) y N-((4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida (48,5 mg, 0,208 mmol) con PEPPSliPr (28,4 mg, 0,042 mmol, 0,2 equiv) y Cs²CO³ (203,4 mg, 0,624 mmol, 3 equiv.) en ¹ ,² -dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml) a 140° C durante 30 minutos usando un reactor de microondas. La mezcla se purifico por HPLC prep. para dar N-((4-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3-metilisoxazol-5-il)metil)acetamida.

C¹⁴H¹⁴N⁴O². MS. 271.1 (M+1). ¹H NMR (MeOH-d ⁴) ⁸ 9.42 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).

Ejemplo 324

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-3-il)metanol (1020-324)

Se obtuvo (2-ddopropN-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-4-N)(piridin-3-N)metanol a partir de 2-ddopropil-6-(3),5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbaldeh[do (29,0 mg, 0,103 mmol) mediante tratamiento con bromuro de 3-piridina magnesio (1 M en Me-THF, 0,91 ml, ^{8 , 8} equiv.) a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de un tratamiento acuoso, el material bruto se purifico mediante una purificacion por HPLC. C²¹H²⁰N⁴O². MS. 361.3 (M+1). 1H NMR (MeOH-d⁴) ⁶ 9.00 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 4H).

Ejemplo 325

1-oxido de 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(tetrahidrofuran-2-il)metil)piridina (1020-325)

se sometio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxi(piridin-3-il)(tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol (0,067 g) a MCpBA (0,175 g) en MeOH/DCM (1/1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Los volatiles se eliminaron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-95%en agua, TFA al 0,1%) para proporcionar 1-oxido de 3-((2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(hidroxi)(tetrahidrofuran-² -il)metil)piridina.

LCMS (m/z 1) 461.3. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) ⁶ 7.84 -7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (td, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 11.9, 7.7 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 4H).

Ejemplo 326

2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxibis(5-metiltiazol-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)(tiofeno-2)-il)metanona (1020-326)

Usando el producto del Ejemplo 219, a una solucion de (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)bis(5-metiltiazol-2-il)metanol (60 mg, 0,126 mmol) en CH²Q ² (5 ml) y piridina (1 ml) se anadio cloruro de tiofenocarbonilo (37 mg, 0,25 mmol) gota a gota y la solucion se agito a 0° C durante 1 h. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴. El solvente se elimino y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (MeOH/CH²Cl² al 0-10%) para dar (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(hidroxibis(5-metiltiazol-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)(tiofen-2-il)metanona.

C²⁹H²⁵N⁵O³S³. MS m/z 587.9 (M+1). 1H NMR (Metanol-d4) 58.10 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, ⁶ H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H).

Ejemplo 327 y 328

(S) y (R)-4-(2-ciclopropil-5-metoxi-4-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (1020-327) y (1020-328)

Se resolvio quiralmente 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina racemica (producto del Ejemplo 98) usando HPLC de fase inversa quiral (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 5 micrones, 15 ml/min durante 15 minutos. 90:0 Heptanos: IPA) para proporcionar tanto - (R) como (S)-4-(2-ciclopropil-5-metoxi-4-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

Compuesto 1020-327: Tiempo de retencion - 7,808 minutos.

Compuesto 1020-328: Tiempo de alquiler -11,188 minutos.

Ejemplo 329

(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol (1020­ 329)

Se disolvio 2-cidopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo (25 mg, 0,05 mmol) en 2 ml de THF, a la solucion se le anadio bromuro de (2,6-dimetilpiridin-3-il)magnesio (0,65 ml, 0,5 M) a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo con agua, a la mezcla de la reaccion se le anadio TFA (1 ml) y la mezcla de la reaccion se calento a 60° C durante 2 h. Luego se evaporo el solvente, el residuo se purifico con HPLC preparativa con 0.1% de modificador de TFA para proporcionar 23 mg del producto (2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(piridin-2-il)metanol.

C²⁸H²⁷N⁵O². 466.2 (M+1). ¹H NMR (400MHz, CD³OD) ⁶ 8.63-8.62 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), ^{6 .8 6} (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H).

Ejemplo 330

(6-aminopiridin-3-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol (1020-330)

En un matraz de fondo redondo de 2 bocas y 25 ml, se disolvio 2-amino-5-bromopiridina (38,4 mg, 0,222 mmol) en tetrahidrofurano (1,1 ml), seguido de clorotrimetilsilano (58 pl, 0,46 mmol). La mezcla de la reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se enfrio a -78° C en un bano de hielo seco/acetona. Se anadio gota a gota una solucion 1,6 M de n-butillitio en hexanos (0,43 ml, 0,69 mmol) y la mezcla de la reaccion se calento a -40° C en un bano de hielo seco/acetonitrilo y se dejo agitar durante 1 hora. La mezcla de la reaccion se enfrio de nuevo a -78° C, antes de anadir lentamente una solucion de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-picolinoil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (25,9 mg, 0,0565 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a la mezcla de la reaccion. La reaccion se agito a -78°C durante treinta minutos antes de inactivarse con salmuera, seguido de bicarbonato de sodio acuoso para neutralizar la mezcla de la reaccion. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla de la reaccion bruta se disolvio en acido trifluoroacetico (para la desproteccion completa de boc) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se concentro y el compuesto del titulo se aislo mediante HPLC preparativa para producir (6-aminopiridin-3-il)(2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)(piridin-2-il)metanol.

C²⁶H²³N⁵O³.453.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d⁴) ^{6 8 .6 6} (dt, J= 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (dt, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H).

Ejemplo 331

(2-ciclopropil-6-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-331)

Paso 1: 2,3-diamino-5-bromobenzoato de metilo

Se disolvieron 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (0,67 g, 2,44 mmol), hierro (0,68 g, 12,0 mmol) y cloruro de amonio (1,96 g, 37,0 mmol) en una mezcla 1:1:0,4 de THF/etanol/agua (29 ml) y se calento a 95° C con agitacion vigorosa durante 1 hora. La mezcla de la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un tapon de Celite para eliminar los solidos. El tapon se enjuago repetidamente con metanol y tetrahidrofurano. El filtrado se concentro y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. Despues el organico se lavo una vez con salmuera y se concentro para dar 2,3-diamino-5-bromobenzoato de metilo (0,59 g, 99%) como un polvo amarillo que se uso sin purificacion adicional.

Paso 2: 6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d1imidazol-4-carboxilato de metilo

Se disolvio 2,3-diamino-5-bromobenzoato de metilo (0,59 g, 2,0 mmol) y ciclopropanocarbimidato de etilo (0,43 g, 3,0 mmol) en metanol (20 ml) y se calento a 50° C durante 5 horas. La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente y el solvente se elimino al vacio. El material bruto se disolvio en EtOAc y se lavo 3 veces con bicarbonato de sodio, una vez con agua y se concentro para dar 6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (0,7 g, 98%) que se uso sin purificacion adicional.

Paso 3: (6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol

Se disolvio 2-bromopiridina (1,3 ml, 2,2 g, 14,0 mmol) en Me-THF bajo Ar y se enfrio a -78° C. Se anadio gota a gota n-BuLi (9,0 ml, 0,92 g, 14,0 mmol) durante 15 minutos y la reaccion se dejo agitar durante 5 minutos adicionales a -78° C. Se anadio a la reaccion 6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (0,7 g, 2,4 mmol), disuelto en una cantidad minima de Me-THF, y se dejo agitar durante 3 minutos a -78° C antes de ser inactivada con agua. La reaccion se extrajo tres veces con EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron una vez con agua y luego se concentraron. El material bruto se purifico por cromatografia flash en gel de silice (EtOAc/hex al 80-100%, Rf 0,42 en EtOAc al 100%) para dar (6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-² -il)metanol (0,62 g, 62%) como un polvo amarillo palido.

C²¹H¹⁷BrN⁴O 422.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ 12.45 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.27 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 0.99 (ddt, J = 13.1, 7.7, 4.4 Hz, 4H).

Paso 4: 4-bromo-3-metil-5-((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol

A una solucion de (4-bromo-3-metilisoxazol-5-il)metanol (0,5 g, 2,6 mmol) en DMF (2,6 ml) a 0° C bajo Ar, se anadio TIPS-Cl (0,72 ml, 0,65 g, 3,0 mmol) e imidazol (0,27 g, 4,0 mmol) y la reaccion se dejo llegar a temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. La mezcla se diluyo luego con agua y DCM y se lavo tres veces con agua y una vez con salmuera. La capa organica se concentro al vacio y se purifico por cromatografia flash en gel de silice (EtOAc/hex al 0-10%, Rf: 0,6 EtOAc/hex al 10%) para dar 4-bromo-3-metil-5-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (0,65 g, 71%) como un aceite transparente incoloro.

Paso 5: 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol

Se disolvieron 4-bromo-3-metil-5-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (0,32 g, 0,93 mmol), cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (9,6 mg, 0,037 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2'-6'-dimetoxibifenilo (61 mg, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) bajo Ar. Se anadieron 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,20 ml, 0,18 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 0,28 g, 3,0 mmol) mediante una jeringuilla y la reaccion se calento a 80° C durante 1,5 horas. La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se filtro a traves de celite, y se concentro al vado para dar 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol que se uso sin purificacion adicional.

Paso 6 : (2-ciclopropil-6-(5-(hidroximetil-3-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol

Se disolvio (6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (40 mg, 0,095 mmol) y 3-metil-4-(4,4,5),5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (150 mg, 0,38 mmol) en DMF (2 ml) y agua (1 ml)). Se anadieron dicloro 1,1 -bis (difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (6,9 mg, 0,009 mmol) y carbonato de cesio (123 mg, 0,38 mmol), el recipiente de reaccion se sello y se calento a 85° C durante 1,5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo tres veces con agua y se concentro al vado. El material bruto se recogio en THF (2 ml) y se anadieron unas pocas gotas de solucion de TBAF (1,0 M en THF) y la reaccion se dejo agitar durante ⁶ horas. La reaccion se concentro y purifico mediante cromatograffa flash en gel de silice (MeOH/DCM al 0-15%) para dar (2-ciclopropil-6-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol.

C²⁶H²³N⁵O³454.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ⁸ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 4H).

Ejemplo 332

(2-ciclopropil-6-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-332)

Paso 1: (4-yodo-5-metilisoxazol-3-il)metanol

Se añadio (5-metilisoxazol-3-il)metanol (200 mg, 1,77 mmol) a una suspension de ICl (0,115 ml, 0,37 g, 2,0 mmol) en agua (4,5 ml) seguido de TFA (0,135 ml, 0,2 g, 2,0 mmol) y la reaccion se calento a 65° C bajo argon durante 2 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con agua, y se trato con de Na²S²O⁵ al 10% (5 ml). La mezcla se hizo basica mediante la adicion de Na²CO³ solido y despues se extrajo tres veces con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron una vez con agua, luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad para dar (4-yodo-5-metilisoxazol-3-il)metanol (0,24 g, 56%) como un polvo blanco .

Paso 2: 4-yodo-5-metil-3-((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol

Se anadio TIPS-Cl (0,52 ml, 0,46 g, 2,0 mmol) e imidazol (0,19 g, 3,0 mmol) a una solucion de (4-yodo-5-metilisoxazol-3-il)metanol (0,24 g, 1,86 mmol) en DMF (1,9 ml) en Ar y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyo luego con agua y DCM y se lavo tres veces con agua y una vez con salmuera. La capa organica se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa flash en gel de silice (EtOAc/hex al 0-10%, Rf: 0,36 EtOAc/hex al 10%) para dar 4-yodo-5-metil-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (0,31 g, 42%) como un aceite transparente incoloro.

Paso 3: 5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol

Se disolvieron 4-yodo-5-metil-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (0.31 g. 0.79 mmol). cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (8.0 mg. 0.031 mmol) y 2-diddohexilfosfino-2'-6'-dimetoxibifenilo (52 mg. 0.13 mmol) en 1.4-dioxano (1 ml) bajo Ar. Se anadieron 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano (0.17 ml. 0.11 g. 1.0 mmol) y trietilamina (0.33 ml. 0.24 g. 2.0 mmol) mediante una jeringuilla y la reaccion se calento a 80° C durante 1.5 horas. La reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc. se filtro a traves de celite y se concentro al vacio para dar 5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol que se uso sin purificacion adicional.

Paso 4: (2-ciclopropil-6-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzordlimidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol

Se disolvio (6-bromo-2-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (40 mg. 0.095 mmol) y 5-metil-4-(4.4.5).5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)isoxazol (225 mg. 0.57 mmol) en DMF (2 ml) y agua (1 ml). Se anadieron diclorometano de dicloro 1.1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (7.0 mg.

0.0095 mmol) y carbonato de cesio (186 mg. 0.57 mmol). se sello el recipiente de reaccion y se calento a 85° C durante 1.5 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con EtOAc. se lavo tres veces con agua y se concentro al vacio. El material bruto se recogio en THF (2 ml) y se anadieron unas pocas gotas de solucion de TBAF (1.0 M en THF) y la reaccion se dejo agitar durante ⁶ horas. La reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografia flash en gel de silice (MeOH/DCM al 0-15%) para dar (2-ciclopropil-6-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-yl)metanol.

C²⁶H²³N⁵O^{3 4 5 4 .3} (M+1). 1H NMR (400 MHz. Metanol-d4) ⁶ 8.52 (ddd. J = 4.9. 1.8. 0.9 Hz. 2H). 7.78 (td. J = 7.8. 1.8 Hz. 2H). 7.59 (dt. J = 8.0. 1.0 Hz. 2H). 7.54 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.30 (ddd. J = 7.6. 4.9. 1.2 Hz. 2H). 6.79 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 4.53 (s. 2H). 2.30 (s. 3H). 2.21 -2.11 (m. 1H). 1.12 -1.04 (m. 4H).

Ejemplo 333

(6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol (1020-333)

Se disolvio 2-bromopiridina (85 mg. 0.54 mmol) en 2 ml de THF. a la solucion se le anadio N-butillitio (0.34 ml. 1.6 M) a -78° C y se agito a -78° C durante 15 minutos. luego a la solucion anterior se le anadio 6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-4-picolinil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg. 0.11 mmol). La temperatura de la reaccion se elevo lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion se inactivo luego con agua. Luego se evaporo el solvente. el residuo se purifico con HPLC prep con modificador de TFA al 0.1% para proporcionar 13 (6-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-il)di(piridin-2-il)metanol. C²⁵H²³N⁵O³.442.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz. CD³OD) ⁶ 8.65 (ddd. J = 5.3. 1.7. 0.8 Hz. 2H). 8.19 (ddd. J = 8.2. 7.6.

1.7 Hz. 2H). 8.06 (dt. J = 8.1. 1.1 Hz. 2H). 7.67 (ddd. J = 7.6. 5.3. 1.2 Hz. 2H). 7.30 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 6.72 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Ejemplo 334

4-(2-ddopropN-4-(2-ddopropilpiridin-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-6-N)-3,5-dimetNisoxazol (1020-334)

Paso 1:

Se anadieron 2-ddopropil-6-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-4-yodo-1H-benzo[d]imidazoM-carboxNato de tercbutilo (400 mg, 0,83 mmol) y bis(pinacolato)diboron (848 mg, 3 mmol) a 1,4-dioxano (5 ml). A la mezcla anterior se anadieron Pd(dppf)Cl² (61 mg, 0,084 mmol) y acetato de potasio (491 mg, 5 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 80° C durante 1 h. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (50 ml X 2). El solvente organico se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se purifico con cromatografia en columna combi-flash para proporcionar 300 mg de 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo.

C²⁶H³⁴BN³O⁵.480.3 (M+1).

Paso 2:

Se anadio 2-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,53 mmol) y 3-bromo-2-ciclopropilpiridina (209 mg, 1 mmol) a una mezcla de solventes de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (1 ml). A la mezcla anterior se anadieron PEPPSI-Ipr (36 mg, 0,053 mmol) y Cs²CO³ (687 mg, 2 mmol). La mezcla de la reaccion se calento a 150° C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Luego se filtro la mezcla de la reaccion y se evaporo el solvente organico y el residuo se purifico con HPLC Prep (CH³CN/H²O al 0-100%) para proporcionar ⁸ mg de 4-(2-ciclopropil-4-(2-ciclopropilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol.

C²³H²²N⁴O. 371.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 8.67-8.58 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 50 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98­ 1.85 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.01 (dt, J = 8.3, 3.3 Hz, 2H).

Ejemplo 335

Ensayo de HTRF: Se midio la union de los dos bromodominios en tandem, BRD4-1 y BRD4-2, a un peptido de histona H4 acetilado usando un ensayo de transferencia de energia de resonancia de fluorescencia (TR-FRET) homogeneo resuelto en el tiempo. El peptido sintetico que contiene los aminoacidos 1-18 de la histona H4 se acetilo en la lisina 5, ⁸ , 12, 16 y se conjugo con biotina (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-biotina) se adquirio de Millipore. Los BRD4-1 y BRD4-2 se expresaron y purificaron a partir de Escherichia coli como proteinas marcadas con His⁶ N-terminales. Se uso un anticuerpo anti-His marcado con XL665 (Cisbio) para unirse especificamente a BRD4 y se uso una proteina de estreptavidina marcada con criptato porque reconocia espedficamente el peptido H4 biotinilado. La union de BRD4 al peptido dio como resultado un aumento en la senal de FRET, mientras que la interrupcion de esta interaccion protema-peptido con un inhibidor de moleculas pequenas dio como resultado una disminucion de la senal de FRET. Los ensayos se realizaron en Hepes 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, 0,1 mg/ml de BSA, Brij al 0,01% (v/v), DMSO al 0,5% (v/v) y peptido H4200 nM en las siguientes concentraciones para cada isoforma de BRD4: BRD4-1 60 nM y BRD4-2120 nM. Despues de un tiempo de reaccion del ensayo de 60 minutos a 25° C, la union se midio con estreptavidina marcada con criptato 2 nM y anticuerpo anti-His-XL66510 nM. La senal TR-FRET se detecto en un lector de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; 100 |js de retraso y 200 js de ventana de lectura). Los datos se normalizaron en base a los controles positivo (2 jM I-BET) y negativo (DMSO) y los valores de IC⁵⁰ se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de cuatro parametros. Todos los valores de IC⁵⁰ representan valores medios geometricos de un mmimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Ensayo Alpha: La union del bromodominio BRD4-I a un peptido de histona H4 acetilado se midio usando un ensayo homogeneo de proximidad luminiscente amplificado basado en perlas (ALPHA). El peptido sintetico que contiene los aminoacidos 1-18 de la histona H4 se acetilo en la lisina 5, ⁸ , 12, 16 y se conjugo con biotina (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-biotina) se adquirio de Millipore. El BRD4-I se expreso y se purifico a partir de Escherichia coli como una protema marcada con His⁶ N-terminal. Se usaron perlas aceptoras de ALPHA de quelato de mquel (Perkin Elmer) para unir espedficamente BRD4-1 y se usaron perlas donantes de estreptavidina ALPHA (Perkin Elmer) porque reconodan espedficamente el peptido H4 biotinilado. La union de BRD4-1 al peptido dio como resultado la proximidad de las perlas donantes y aceptadoras lo que lleva a un aumento en la senal ALPHA, mientras que la interrupcion de esta interaccion protema-peptido con un inhibidor de moleculas pequenas dio como resultado una disminucion en la senal ALPHA. Los ensayos se realizaron en Hepes 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, 0,1 mg/ml de BSA, Brij al 0,01% (v/v), DMSO al 0,5% (v/v), peptido H4200 nM y 15 nM de protema BRD4-1. Despues de un tiempo de reaccion de ensayo de 60 minutos a 25° C, se midio la union con 20 jg/ml de perlas donantes de estreptavidina y 20 jg/ml de perlas aceptoras de quelato de mquel. La senal ALPHA se detecto en un lector de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 570 nm; tiempo de Ex: 180 ms). Los datos se normalizaron en base a los controles positivo (2 jM I-BET) y negativo (DMSO) y los valores de IC ⁵⁰ se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de cuatro parametros. Todos los valores de IC⁵⁰ representan valores medios geometricos de un mmimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Ensayo de proliferacion de MT-4:Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 384 pocillos de alto rendimiento estandarizado. Cada compuesto se diluyo en serie 3 veces en DMSO al 100% en placas de polipropileno de 384 pocillos usando una estacion de trabajo Biomek FX y se anadieron 0,4 j l de compuesto a una placa de ensayo que contema 40 j l de medio RPMI. Los compuestos se dispusieron en un patron horizontal, con 10 concentraciones por compuesto y ⁸ compuestos anadidos por placa. Debido a la baja tolerabilidad de DMSO, la concentracion final de DMSO nunca supero el 0,5% (v/v). Cada placa de ensayo contema 10 jM de puromicina y DMSO al 0,5% en RPMI-1640 como controles positivo y negativo respectivamente. Se anadieron celulas MT-4 (celulas linfoblastoides T humanas transformadas con HTLV-1, programa NIH Aids Reagent) en volumenes de 35 j l por pocillo y 2.000 celulas por pocillo usando una estacion de trabajo uFlow Biotek (Biotek, Winooski, VT), y las placas se incubaron posteriormente durante 5 dfas a 37° C en una incubadora ajustada a 5% de CO² y 90% de humedad.

Despues de 5 dfas, se anadieron 22 j l de Cell Titer Glo (Promega) a las placas de ensayo con una estacion de trabajo Biotek uFlow. Las placas se colocaron posteriormente en un lector de placas Perkin Elmer Envision durante 5 minutos antes de que se leyese la senal de luminiscencia. Los valores de EC⁵⁰ se calcularon a partir de la concentracion del compuesto que provoco una disminucion del 50% en la senal de luminiscencia, una medida de la toxicidad, y se calcularon mediante regresion no lineal usando el software Pipeline Pilot (Accelrys, San Diego, CA). Los resultados se presentan en la tabla 1.

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Ejemplo 336

Ensayos de Ligando KI de BRD4-1 y Ligando KI de BRD4-2: La union de los dos bromodominios en tandem, BRD4-I y BRD4-2, a una sonda/ligando marcado con Cy5 (Compuesto 1020-501) se midio usando un ensayo de transferencia de energia de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo homogenea (TR-FRET).

El ligando marcado se une especificamente a BRD4-1 y BRD4-2 y puede ser desplazado por un inhibidor de moleculas pequenas que comparte un sitio de union similar o superpuesto. Los BRD4-I y BRD4-2 se expresaron y purificaron a partir de Escherichia coli como proteinas marcadas con His⁶ N-terminales. Se uso un anticuerpo anti-His marcado con Eu-criptato (Perkin Elmer) para unirse especificamente a BRD4. La union de BRD4 a la sonda/ligando marcada dio como resultado un aumento en la senal de FRET, mientras que el desplazamiento de este ligando marcado de BRD4 con un inhibidor de moleculas pequenas dio como resultado una disminucion en la senal de FRET. Los ensayos se realizaron en Hepes 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, 0,1 mg/ml de BSA, Brij al 0,01% (v/v), DMSO al 0,5% (v/v) y ligando marcado 10 nM en las siguientes concentraciones para cada BRD4 isoforma: BRD4-1 2 nM y BRD4-20,5 nM. Despues de un tiempo de reaction del ensayo de 60 minutos a 25° C, la union se midio con un anticuerpo anti-His marcado con Eu-criptato 2 nM. La senal TR-FRET se detecto en un lector de placas Envision (Ex: 320 nm; Em: 615/665 nm; retraso de 100ps y ventana de lectura de 200ps). Los datos se normalizaron en funcion de los controles positivo (2 pM I-BET) y negativo (DMSO) y los valores de IC50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de cuatro parametros. Todos los valores de IC50 representan valores medios geometricos de un minimo de cuatro determinaciones. Los valores de IC50 se convirtieron en valores de Ki (constante de disociacion para el complejo BRD4-inhibidor) usando la ecuacion de Cheng y Prusoff para un modo de accion inhibidor competitivo. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada.

Ensayo de proliferacion de MT-4: como se ha descrito anteriormente.

Regulation por disminucion de c-Myc y ensayos de viabilidad de MM.1S: Se uso un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas que usa la tecnologia Meso Scale Diagnostic (MSD) para detectar los niveles de c-Myc producidos en las celulas MM.1S (ATCC). Las celulas MM.1S se cultivaron en medio RPMI-1640 (Corning), se suplementaron con FBS al 10% (Hyclone), 1% de penicilina-estreptomicina (Cellgro), 2-mercaptoetanol (Gibco) y se sembraron en placas de union de filtro tratadas de cultivo de tejido de 384 (Millipore) a una densidad de 40K celulas/pocillo que contienen titulaciones de inhibidores de moleculas pequenas o DMSO (0,4%) en un volumen de 100 pl de medio. Despues de un tiempo de incubation de 24 horas, las celulas se lisaron (1 X tampon de lisis (Thermo) suplementado con coctel inhibidor de proteasa y fosfatasa (Thermo)) y las placas se centrifugaron (1000 rpm, 1 min) para capturar c-Myc en placas MSD recubiertas con un anticuerpo de c-Myc monoclonal (Origene). Los pocillos del ensayo se lavaron (tampon de lavado 3X Invitrogen) y se sondaron con un anticuerpo policlonal de c-Myc (Abcam) y una solution de anticuerpos de detection MSD para detectar los niveles de c-Myc en la plataforma MSD. La captura de c-Myc se informo en pg/ml en base a una curva estandar usando proteina c-Myc recombinante (Prosci). Los valores de EC50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de cuatro parametros. Todos los valores de EC50 representan valores medios geometricos de un minimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos produjeron generalmente resultados dentro de 3 veces la media informada.

Para la viabilidad celular en la linea celular MM.1S, las celulas se sembraron en placas tratadas con cultivo de tejidos 384 (Greiner) a una densidad de 60K celulas/pocillo que contenian titulaciones de inhibidores de moleculas pequenas o DMSO (0,2%). Despues de 72 horas de incubacion, las celulas se analizaron para determinar la viabilidad celular mediante la adicion de CellTiter Glo (Promega) a las placas de ensayo. Despues de 15 minutos de incubacion a temperatura ambiente, la senal de las celulas viables se analizo en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los valores de EC50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de cuatro parametros. Todos los valores de EC50 representan valores medios geometricos de un minimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos produjeron generalmente resultados dentro de 3 veces la media informada.

Los resultados se presentan en la Tabla 2.

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Ejemplo 337

El compuesto 1020-18 redujo la viabilidad de 17 Imeas celulares de linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL), tres de celulas de mieloma multiple (MM) y dos de linfoma folicular (FL) como se muestra en la Tabla 3. Los valores de EC⁵⁰ en todas las lmeas celulares variaron de 9 a 2300 nM con una mediana de 53 nM.

Ensayo de viabilidad de Cell Titer Glo: Todos los procedimientos se realizaron en Gilead Sciences, Inc. en Seattle, WAy Branford, CT . El compuesto 1020-18 se disolvio en DMSO para preparar una solucion madre 10 mM y luego se diluyo en serie tres veces en DMSO en un formato de placa de 96 pocillos para lograr un intervalo de dosis final de 10 |jM a 0,17 nM en DMSO al 0,1% en el medio de prueba. Las celulas se colocaron en placas a 10.000 -30.000 celulas por pocillo en placas por duplicado o por triplicado y se incubaron a 37° C con CO² al 5% durante cuatro dfas en RPMI suplementado con FBS al 10-20% y 100 U/l de penicilina-estreptomicina. La viabilidad celular se evaluo usando Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) siguiendo el protocolo del fabricante. Los valores de EC⁵⁰ se determinaron usando un modelo de pendiente variable de cuatro parametros (GraphPad Prism ⁶ ). Todos los valores de EC⁵⁰ representan valores medios de tres a cinco determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro detres veces la media informada. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

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Ejemplo 338

El compuesto 1020-18 inhibio la viabilidad de 240 lmeas celulares de cancer en el panel de lmeas celulares Onco240 (Eurofins, Bothell, WA) en 15 tipos diferentes de cancer (FIG. 1). Los valores de IC50 relativos en todas las lmeas celulares variaron de 0,012 a > 10 pM con un valor mediano de 0,22 pM y un valor medio de 0,575 pM.

Panel Onco240 Ricerca: Todos los procedimientos se realizaron en Eurofins PanLabs, Bothell, WA. Las celulas se sembraron en placas de 384 pocillos a una densidad celular individual en medio estandar por duplicado. Los compuestos de prueba se anadieron 24 horas mas tarde, y se fijo la placa del momento cero, se tino y se analizo para los calculos de duplicacion. El compuesto se diluyo en DMSO comenzando a 10 pM y luego se diluyo en serie en DMSO 3,16 veces para completar las curvas de concentracion. Los compuestos se anadieron directamente de estas diluciones a las placas celulares usando transferencia basada en energfa acustica Echo 550. El compuesto de control Staurosporine se incluyo en cada placa de prueba. Las placas de compuesto de ensayo se incubaron durante 72 horas. Los valores de IC⁵⁰ de recuento de celulas relativos se calcularon como la concentracion en la curva de dosis donde se logra una inhibicion del crecimiento del 50% en relacion al control de DMSO (crecimiento del 100%). Los valores de IC⁵⁰ de recuento de celulas relativos se informan en la FIG. 1. Las medianas para cada tipo de cancer se indican mediante lmeas horizontales.

Ejemplo 339

El compuesto 1020-18 inhibio la expresion de la protema c-MYC en 17 lmeas celulares de linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL), cuatro de mieloma multiple (MM) y dos de linfoma folicular (FL) (Tabla 4). Los valores de EC⁵⁰ en todas las lmeas celulares variaron de 19 a 853 nM con una mediana de 103 nM y el porcentaje maximo de inhibicion de c-MYC vario del 31 al 108%.

Ensayo de protema c-MYC : Todos los procedimientos se realizaron en Gilead Sciences, Inc. en Branford, CT. Los niveles de proteina celular de c-MYC se midieron con un ensayo MesoScale (Rockville, MD). Las celulas se sembraron en una placa de 96 pocillos a 2,5 x 10⁵ celulas por pocillo en 270 j l de medio de crecimiento apropiado para la lmea celular. OCI-Ly3, OCI-Ly4 y OCI-Ly7 se cultivaron en Iscove FBS al 20%, OCI-Ly10 se cultivo en RPMI FBS al 20%, OCI-Ly19 se cultivo en alphaMEM FBS al 20%, y todas las demas lmeas celulares se cultivaron en RPMI FBS al 10%. A cada pocillo, se anadieron 30 j l de compuesto 10X en medio libre de suero y las celulas se incubaron a 37° C en de CO² al 5%.durante 4 horas. Las concentraciones finales de compuesto en diluciones en serie de 3 veces variaron de 10 a 0,0005 jM con una concentracion de DMSO final del 0,1% (v/v). Las placas de ensayo se centrifugaron a 300 x g a temperatura ambiente durante 5 minutos y los sedimentos celulares se lavaron una vez con DPBS y se centrifugaron a 300 x g. Los sedimentos drenados se agitaron brevemente para aflojarlos y se lisaron en 30 j l de tampon IX RIPA (Cell Signaling Technology, Danvers MA) que contema proteasa (Roche, Palo Alto CA) e inhibidores de fosfatasa (Sigma, Saint Louis MO; Santa Cruz Technologies, Dallas, TX). Las placas de ensayo se incubaron en hielo durante 10 minutos y se usaron directamente o se congelaron a -80° C para su uso en un ensayo MesoScale.

Se recubrieron placas de 96 pocillos de union estandar del ensayo MesoScale con anticuerpo anti-c-MYC de raton a 1 jg/ml (Origene, Rockville MD) durante la noche a 4° C, se lavaron 3 veces en tampon de lavado (TBS-Tween al 0,05%, v/v) y se bloquearon en 3% de Bloqueador A (p/v; MesoScale) en PBS. Se anadio lisado de muestra a 30 j l por pocillo y se incubo 1 hora con oscilacion a temperatura ambiente. Se incluyo en cada placa de ensayo una curva de dilucion en serie estandar de 9 puntos y 3 veces de la proteina recombinante purificada c-MYC (ProSci, Poway CA) comenzando a 60 ng/ml diluido en lisado de PBMC. Se incluyeron lisados de celulas B humanas no estimuladas (AllCells Ltd, Alemeda CA; 2.5 x 10⁵ celulas/pocillo) como control negativo y celulas B humanas estimuladas con 20 jg/ml de anti-CD40 (R&D Systems) y 40 jg/ml de anti-IgG/anti-IgM (Jackson ImmunoResearch, West Grove PA) como control positivo en cada placa de ensayo. Las placas de ensayo se lavaron 3 veces en tampon de lavado, se anadio anti-c-MYC de conejo de anticuerpo secundario (Abcam, Cambridge MA) a 0,1 jg/ml en tampon de ensayo (Bloqueador A al 1% (p/v) en PBS/Tween al 0,05%, MesoScale), las placas se incubaron durante 1 hora y se lavaron 3 veces en tampon de lavado. Se anadio anticuerpo de deteccion anti-conejo Sulfo-TAG (MesoScale) a 0,5 jg/ml en tampon de ensayo y se incubo durante 1 hora, las placas se lavaron 3 veces en tampon de lavado y se anadio tampon de lectura (MesoScale) durante 5 minutos. La senal se detecto inmediatamente en un Meso Scale Sector 2400 Imager (MesoScale). La senal de muestra se normalizo a la senal de c-MYC en celulas tratadas con DMSO (c-MYC al 100%) y en celulas B no estimuladas (c-MYC al 0%). La concentracion de proteina c-MYC se interpolo a partir de la curva estandar. Los valores de EC⁵⁰ se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuacion de ajuste logfstico de cuatro parametros. Todos los valores de EC⁵⁰ representan medias de dos-cuatro determinaciones. Estos ensayos produjeron generalmente resultados dentro de 3 veces la media informada. Los resultados se presentan en la Tabla 4.

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Ejemplo 340

El compuesto 1020-18 inhibio significativamente el crecimiento tumoral en los modelos de xenoinjerto MM.1S (FIG. 2) y DHL-10 (FIG. 3).

Modelo de xenoinjerto MM.1S:

Todos los procedimientos se realizaron en Molecular Imaging, Inc. (Ann Arbor, MI). En este experimento, se utilizaron ratones Charles River SCID Beige macho (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl) de 7 a ⁸ semanas de edad. Se obtuvieron celulas MM.1S-luc de DFCI. Las celulas se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10% y PSG al 1%. A los animales de prueba se les implanto por via subcutanea en el dfa 0 200 pl de celulas MM.1S-luc (5 x 10⁶ celulas/raton) usando una aguja de calibre 27. La carga tumoral media estimada para todos los grupos en el dfa 10 fue de 167 mg y todos los grupos se emparejaron (intervalo de medias de grupo, 158 mg-175 mg). A los grupos de 12 animales se les dosifico PO dos veces al dfa (ver Tabla 5) de acuerdo con el peso corporal individual el dfa del tratamiento (0,1 ml/20 g) a partir del dfa 11. Todos los animales se observaron para signos clmicos por lo menos diariamente. Los animales con tumores de mas de 2 g o con tumores ulcerados y supurantes durante mas de 48 horas fueron sacrificados, al igual que los que se encontraban con un malestar evidente o en una condicion moribunda.

Las soluciones de vehnculo y compuesto se suministraron por Gilead Sciences, Inc. y se prepararon semanalmente. El vehnculo Solutol HS-15, EtOH, PEG400 y agua (HCL ajustado) [10/10/40/40 v/v] se almaceno a 4° C. El compuesto 1020-18, a concentraciones de ⁸ mg/ml, 4 mg/ml y 2 mg/ml en el vehnculo se almacenaron a 4° C. El pH de las soluciones vario de 7,3 - 7,68 para el vehnculo y de 3,25 - 4,54 para el Compuesto 1020-18.

Los pesos corporales y las mediciones tumorales se registraron tres veces a la semana. La carga tumoral (mg) se estimo a partir de las mediciones con calibre mediante la formula para el volumen de un elipsoide prolato asumiendo la densidad unitaria como: Carga tumoral (mg) = (L x W2)/2, donde L y W son la longitud del tumor ortogonal respectiva y mediciones de anchura (mm). Los pesos de los tumores por dfa entre los grupos se analizaron mediante la aplicacion de un analisis de varianza de dos vfas (ANOVA) y los valores P para cada grupo de tratamiento fueron altamente significativos en comparacion con el vehfculo (*** <⁰ ,^{0 0 0 1} ) en el ultimo dfa de la dosificacion. Los resultados de la carga tumoral como medias ± SEM por grupo se muestran en la FIG. 2.

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Modelo de xenoinjerto DHL-10:

Todos los procedimientos se llevaron a cabo en Omeros Animal Facility (Seattle, WA). En este estudio se usaron ratones Scid beige hembra (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl) de Charles River. Los animales teman 6-7 semanas de edad en el dfa 1 del experimento (el dfa de la inoculacion de las celulas tumorales). Las celulas SU-DHL-10 se obtuvieron de ATCC y se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 10%. Las celulas se cultivaron y se resuspendieron usando medio libre de suero y Matrigel® al 50% para generar una concentracion de 25 x 10⁶ celulas/ml en 0,2 ml. A los animales de prueba se les implanto por via subcutanea en la axila derecha (justo debajo del brazo) en el dfa 1 con 0,2 ml (5 x 10⁶ celulas/raton) usando una aguja de calibre 27. Todos los animales se observaron para signos clmicos por lo menos diariamente. Los pesos corporales y el volumen tumoral se monitorizaron con un sistema de escaneo laser, Biopticon Tumorimager (Biopticon), y se registraron dos veces por semana. Los signos clmicos se monitorizaron diariamente durante la fase de dosificacion del estudio. Todos los animales fueron sacrificados por exposicion a dioxido de carbono en los puntos temporales designados.

El dfa de la inoculacion de las celulas tumorales se marco como dfa 1 con el tratamiento comenzando el dfa 29. El volumen medio del tumor para todos los animales experimentales en el dfa 29 fue de 246,3 mm³ y todos los grupos en el experimento estaban bien emparejados (intervalo de medias de grupo, 244,5 - 248,9 mm3). Todos los ratones pesaban de 16,9 a 23,1 gramos el dfa 29.

El vehmulo contema Solutol HS-15/EtOH/PEG400/agua pH 2,5 [10/10/40/40 v/v]. El compuesto 1020-18 se formulo como soluciones a concentraciones de 4 mg/ml, 2 mg/ml, 0,6 mg/ml y 0,2 mg/ml en el vehmulo. Todo el vehmulo y el compuesto preformulado en el vehmulo se almacenaron a 4° C y se prepararon semanalmente.

Los ratones en los Grupos 1, 2, 3, 5 y ⁶ se dosificaron oralmente dos veces al dfa con vehmulo, Compuesto 1020-18 a 20 mg/kg, 10 mg/kg, 3 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente . Los ratones en el Grupo 4 se dosificaron una vez al dfa con el Compuesto 1020-18 a 10 mg/kg (Tabla ⁶ ). Todos los ratones se dosificaron de acuerdo con el peso corporal individual el dfa del tratamiento (5 ml/kg). Despues de 21 dfas de tratamiento, se sacrificaron 5 ratones de todos los grupos mediante exposicion a dioxido de carbono entre ² horas y ¹² horas despues de la ultima dosis.

Los pesos tumorales intergrupales diarios se analizaron mediante la aplicacion de un analisis de varianza de dos vfas(ANOVA) y los valores de P en el ultimo dfa de la dosificacion para la dosis de 20 mg/kg b.i.d., 10 mg/kg b.i.d .y 10 mg/kg q.d. y los grupos de tratamiento fueron significativos en comparacion con el vehmulo (** <0,005). Los grupos de 3 mg/kg b.i.d. y 1 mg/kg b.i.d. no fueron significativamente diferentes del grupo de vehmulo en el ultimo dfa de dosificacion. Los resultados de la carga tumoral como media ± SEM por grupo se informan en la FIG. 3.

Ejemplo 341

Las celulas MM.1S contienen una insercion de IgH en el punto de ruptura de der3t(3: ⁸ ) que hiperactiva la transcripcion de MYC. El BRD4 habfa demostrado anteriormente que se urna a este superpotenciador de IgH y al promotor de MYC en celulas MM.1S (Delmore et al., BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc, Cell (2011), doi:10.1016/j.cell.2011.08.017). La union de BRD4 en el superpotenciador de IgH fue > 420 veces superior al locus Utr12 de control y fue inhibida por el Compuesto 1020-18, como se determino por la inhibicion sensible a la dosis de la union de BRD4 por inmunoprecipitacion de cromatina seguida por PCR (ChIP-PCR) mostrada en la FIG. 4. Los Resultados en la FIG. 4 se presentan como media de duplicados ± SEM como eventos de union por 1000 celulas. Las concentraciones del Compuesto 1020-18 variaron de 1,0 pM a 0,0015 nM y los puntos 0 se trataron con DMSO solamente. Por el contrario, el BRD4 solo se unio debilmente en el promotor del gen MYC (MYC-+ 966), y no en absoluto a una region no de control del gen MYC (MYC-NR1), o a un locus de control en un gen desierto En el cromosoma 12 (Utr12).

Ensayo ChIP-PCR: se trataron celulas MM.1 S (1 x 10⁷ celulas por dosis) por duplicado con el Compuesto 1020-18 en una serie de dilucion en serie de tres veces que vana de 1111 nM a 1,5 nM durante 4 horas a una concentracion final de DMSO del 0,1%. Las celulas se fijaron con 1/10 de volumen de solucion de formaldehido recien preparada (concentracion final de formaldehido del 11% v/v, NaCl 0,1 M, EDTA 1 mM, pH ⁸ en tampon HEPES 50 mM) anadidas directamente al medio existente en cada matraz de celulas y se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. La fijacion se detuvo mediante la adicion de 1/20 volumen de solucion de glicina (concentracion final de 0,125 M de glicina, M.W. 75) a los medios existentes y las celulas se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las celulas se centrifugaron a 800 xg en una centnfuga refrigerada durante 10 minutes en tubos conicos de 50 ml y los sedimentos se resuspendieron en 10 ml de PBS-Igepal enfriado (Nonidet P-40 al 0,5% en PBS). Las celulas se centrifugaron de nuevo a 800 xg durante 10 minutos y los sedimentos se resuspendieron en 10 ml de PBS-Igepal enfriado con PMSF 1 mM. Las celulas se centrifugaron una tercera vez a 800 x g durante ¹⁰ minutos y los sedimentos se congelaron instantaneamente en hielo seco, se almacenaron a -80 C, y se enviaron a Active Motif (Carlsbad, CA) para el analisis ChIP-PCR.

La cromatina se aislo anadiendo tampon de lisis, seguido de interrupcion con un homogeneizador Dounce. Los lisados se sonicaron y el ADN se recorto a una longitud media de 300-500 pb. El ADN genomico (entrada) se preparo tratando alteuotas de cromatina con ARNasa, proteinasa K, y se calento para la des-reticulacion, seguido de precipitacion con etanol. Los sedimentos se resuspendieron y el ADN resultante se cuantifico en un espectrofotometro NanoDrop. La extrapolacion al volumen de cromatina original permitio la cuantificacion del rendimiento de cromatina total. Una alteuota de cromatina (30 |jg) se preaclaro con perlas de agarosa de protema A (Invitrogen). Las regiones de ADN genomico se aislaron usando un anticuerpo contra BRD4 (Bethyl Laboratories, A301-985A100, 4 jg por IP). Despues de la incubacion a 4° C durante la noche, se usaron perlas de agarosa de protema A para aislar los complejos inmunes. Los complejos se lavaron, se eluyeron de las perlas con tampon SDS y se sometieron a un tratamiento con ARNasa y proteinasa K. Los enlaces cruzados se invirtieron por incubacion durante la noche a 65° C, y el ADN de ChIP se purifico mediante extraccion con fenol-cloroformo y precipitacion con etanol. Las reacciones de PCR cuantitativa (QPCR) se llevaron a cabo por triplicado en las regiones genomicas espedficas mostradas en la Tabla 7 usando SYBR Green Supermix (Bio-Rad). Las senales resultantes se normalizaron para la eficacia del cebador llevando a cabo QPCR para cada par de cebadores usando el ADN de entrada. La relacion de eficiencia del cebador se determino con controles internos mediante Active Motif. Los datos se normalizaron a eventos de union por ^{1 00 0} celulas con la siguiente formula:

(Valor medio de qPCR x volumen de resuspension/5) x (1000 /equivalentes celulares en Chip))/relacion de eficiencia del cebador = eventos de union por 1000 Celulas

T l 7

Ejemplo 342

Inhibicion del crecimiento de meningioma: se usan dieciseis ratones desnudos de ⁸ a 10 semanas de edad para inoculacion de tumores subaracnoidales con celulas de IOMM-Lee. Los animales se anestesian i.p. (Rompun/Ketamin) y se estabilizan en un marco de cabeza estereotactico. Se perforan dos orificios de 2 mm por delante del bregma y 1,5 mm a la izquierda y a la derecha desde la sutura sagital, lo suficientemente profundos para penetrar el hueso y las meninges subyacentes con una alteracion minima del neocortex. Aproximadamente 2,5 x 10⁵ celulas en 5 ml de PBS se inyectan lentamente (1 minuto) por orificio a una profundidad de 1 mm con una jeringuilla Hamilton. Despues de 2 dfas, ⁸ ratones reciben una dosis diaria de un compuesto de Formula (I), por ejemplo el compuesto 1020-18, a 20 mg/kg i.p., y los ⁸ restantes reciben solo el diluyente PBS (grupo de control). El crecimiento del meningioma se monitoriza por obtencion de imagenes de resonancia magnetica 2 dfas y 9 dfas despues de la inoculacion

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I)

en el que

R1a y R1b son cada uno independientemente alquilo C ^1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; R2a y R2b son cada uno independientemente H o halo;

R3 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O) ² Ra, o -S(O) ² NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de alquilo C ^{m 0} , alcoxi C ^{m 0} , amino, arilo C ^{5- 10} , arilalquilo C ^6-20 , heteroalquilo C ^{1- 10} , heteroarilo C ^{5- 10} , y heteroarilalquilo C ^6-20 , cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

uno de R4a y R4b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C^6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, y el otro esta ausente;

R5 es

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O) ² Ra, o -S(O) ² NRaRb; o

se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C ^{^ 0} , haloalquilo C ^ ⁰ , alcoxi C ^{m 0} , amino, arilo C ^5-10 , arilalquilo C ^6-20 , heteroalquilo C ^1-10 , heteroarilo C ^5-10 y heteroarilalquilo C ^6-20 , cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cm ⁰ , arilo C ^5-10 , arilalquilo C ^6-20 , heteroalquilo C ^1-10 , heteroarilo C ^5-10 , y heteroarilalquilo C ^6-20 , cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20; y

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo C ^1-10 , alcoxi C ^1-10 , amino, amido, amidino, arilo C ^{5- 10} , arilalquilo C ^6-20 , azido, carbamoilo, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo C ^1-10 , heteroalquilo C ^1-10 , heteroarilo C ^5-10 , heteroarilalquilo C ^6-20 , hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, sulfinilo, acido sulfonico, sulfonilo, tiocianato, tiol y tiona;

en donde los grupos alquilo Cm ⁰ , arilo C ^5-10 , arilalquilo C ^6-20 , heteroalquilo Cm ⁰ , heteroarilo C ^{5- 10} y heteroarilalquilo C ^6-20 estan opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C^6, arilo C ^{5- 10} , halo, haloalquilo C^, ciano, hidroxi y alcoxi C^;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicacion 1 de Formula (Id)

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicacion 1 de Formula (le)

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R³ es alquilo C¹-¹⁰, alcoxi C¹-¹⁰, o heteroalquilo C¹-¹⁰, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R³ es arilo C^5-10, arilalquilo C^6-20, heteroarilo C⁵-¹⁰, o heteroarilalquilo C^6-20, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R²⁰, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste de

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la formula siguiente

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la formula siguiente

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la formula siguiente

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la formula siguiente

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

11. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.