EA029091B1

EA029091B1 - Производные бензимидазола в качестве ингибиторов бромодомена

Info

Publication number: EA029091B1
Application number: EA201591965A
Authority: EA
Inventors: Евангелос Актудианакис; Грегори Чин; Бриттон Кеннет Корки; Цзиньфа Ду; Кристина Элбел; Роберт Х. Цзян; Тецуя Кобаяши; Рик ЛИ; Рубен Мартинес; Самуэль Е. Метобо; Майкл Миш; Мануэль Мунос; Софи Шевик; Дэвид Сперандио; Хай Ян; Джефф ЗАБЛОЦКИ
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2013-05-09
Filing date: 2014-05-08
Publication date: 2018-02-28
Also published as: AR096246A1; US20160075695A1; ES2710120T3; JP2016520062A; MX2015015478A; HK1222646A1; PH12015502534A1; MD20150121A2; US20180282316A1; US20160376261A1; HK1219278A1; WO2014182929A1; CN105324379A; SG11201509220XA; PE20160029A1; AU2014262622B2; AP2015008869A0; CN105324379B; EP2994469B1; KR101761049B1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (Id)которые могут выступать в роли ингибиторов или иным образом модулировать активность бромодоменсодержащего белка, включая бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4), а также к их промежуточным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (1б)

029091 Β1

которые могут выступать в роли ингибиторов или иным образом модулировать активность бромодоменсодержащего белка, включая бромодоменсодержащий белок 4 (ΒΚΏ4), а также к их промежуточным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений.

029091

Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/821612, поданной 9 мая 2013 г., предварительной заявки на патент США № 61/826912, поданной 23 мая 2013 г., предварительной заявки на патент США № 61/860229, поданной 30 июля 2013 г., и предварительной заявки на патент США № 61/951347, поданной 11 марта 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящее изобретение посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые могут ингибировать или иным образом модулировать активность бромодоменсодержащего белка, включая бромодоменсодержащий белок 4 (ВКП4), и к композициям и составам, содержащим такие соединения, и способам применения и получения таких соединений.

Уровень техники

Семейство бромодоменсодержащих и экстратерминальных (ВЕТ) белков (ВЕТ-белков) представляет собой семейство считывателей эпигенетического кода, которые связывают ацетилированные фрагменты остатков лизина в гистонах для изменения структуры хроматина и экспрессии генов. Семейство ВЕТ включает ВКЭ2, ВКЭ3, ВКЭ4 и ВКЭТ, каждый из которых широко экспрессируется в разнообразных тканях, за исключением ВКПТ, экспрессия которого происходит в семенниках. См. \Уи. δ.Υ. & СЫапд, СМ., 1. Вю1. СЬет., 282: 13141-13145 (2007). Каждый член семейства ВЕТ содержит тандемные бромодомены в Ν-терминальных участках, которые специфически связывают ацетилированные остатки лизина в гистонах Н3 и Н4. После связывания с гистонами ВЕТ-белки собирают белковые комплексы, которые модулируют транскрипцию гена либо непосредственно, например, как транскрипционные активаторы или репрессоры, либо косвенно, например, как комплексы ремоделирования хроматина. ВКЭ4 является наиболее хорошо изученным членом семейства ВЕТ и, как известно, преимущественно распознает тетраацетилированные эпигенетические метки гистонов Н4. См. РШрракорои1о8, Р., е! а1., Се11, 149: 214-231 (2012). ВКЭ4 собирают р-ТЕРЬ комплекс в нуклеосомах, которые в свою очередь фосфорилируют Стерминальный конец РНК-полимеразы II и увеличивают элонгацию транскрипции соседних генов. См. Уапц Ζ., е! а1., Мо1. Се11 Вю1., 28: 967-976 (2008); Игапо, Е., е! а1., РЕВ8 Ье!!, 582: 4053-4058 (2008).

Эпигенетический код, в том числе ацетилирование гистонов, сильно нарушается при многих патологических болезненных состояниях, что приводит к аберрантной экспрессии генов, которые контролируют исход клеток, дифференцировку клеток, выживаемость клеток и воспалительные процессы. См, например, СоЬеп, I., е! а1., Сепек Сапсег, 2: 631-647 (2011); Вгоокк, ^.Н., е! а1., I. АиФштип., 34: 1207219 (2010); ^1егйа, К.Е, е! а1., I. Се11 Мо1. Мей., 14: 1225-1240 (2010); ЗЫгойкаг, А.У. & Магкйеп, Р.А., Сигг. Орш. СагйюЬ, 26: 209-215 (2011); УШепеиуе, Ь.М., е! а1., СЬп. Ехр. РЬагтасо1. РЬукюЬ, 38: 40534058 (2011). Обнаружено, что ВЕТ белки, включая ВКЭ4, являются важными медиаторами профилей экспрессии измененных генов, найденных при многих заболеваниях, включая рак, диабет, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистые и почечные расстройства и вирусные инфекции. См. Ми11ег, δ., е! а1., Ехрей Кеу. Мо1. Мей., 13: е29 (2011); Ζ^ικ М., е! а1., I. УиоЬ, 83: 1036-1044 (2009); СЬипд, С.№., е! а1., I. Мей. СЬет., 54: 3827-3838 (2011). Например, МΥС был вовлечен в большинство раковых заболеваний человека, и ВЕТ белки были идентифицированы как регулирующие факторы с-Мус; было показано, что ингибирование белков ВЕТ, в том числе ВКЭ4, подавляет транскрипцию МΥС. Се11, Эе1тоге, ЕЕ., е! а1. Се11, 146, 904-17 (2011); Ьоуеп, I. е! а1., Се11, 153, 320-34 (2013). Таким образом, необходимы ингибиторы и модуляторы ВЕТ-белков, включая ВКП4.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте предложено соединение формулы (I)

Ν-0

риз-АлЛ'ррь

где каждый К^1а и К^1Ь независимо представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами К²⁰;

каждый К^2а и К^2Ь независимо представляет собой Н или галоген;

К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, -ΝΗδ^ΕΚ¹ или -δ(Ο)₂ΝΚ^ίΚ¹’; или

выбран из группы, состоящей из См^лкила, См₀алкокси, амино, С_5-1₀арила, С_6-20арилалкила, См^етероалкила, С_5-!0гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

один из К^4а и К^4Ь выбран из группы, состоящей из Н и С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами К²⁰, а другой отсутствует;

- 1 029091

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ΝΗδ(Θ)₂Κ^α или -±О)ХК^аК ; или

выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_1-10галогеналкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

каждый К^а и К^ь независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰; и

каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из ацила, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, амидо, амидино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, С_1-10галогеналкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы С1-10алкила, С5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, С5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, С_5-10арила, галогена, С_1-6галогеналкила, циано, гидрокси и С_1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

Ν-0

ΗΝ

Ν—О

Ν-0

Ν—О

и \

- 2 029091

- 3 029091

- 4 029091

Ν—Ο Ν—О

- 5 029091

АДА

<Γ'Α

- 6 029091

- 7 029091

- 8 029091

- 9 029091

- 10 029091

- 11 029091

- 12 029091

- 13 029091

- 14 029091

- 15 029091

- 16 029091

- 17 029091

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапии. В другом аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых аспектах бромодоменсодержащий белок представляет собой ΒΚΌ4.

В некоторых аспектах заболевание или состояние выбрано из аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого расстройства, почечного расстройства, вирусной инфекции и ожирения. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, пневмонии, дерматита, алопеции, нефрита, васкулита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, диабета (в том числе диабета типа I) и острого отторжения трансплантированных органов. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, включающее гематологические формы

- 18 029091

рака, лимфому, множественные миеломы, лейкемии, новообразование или опухоль (например, солидную опухоль). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой новообразование или раковое заболевание толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы (например, резистентный к кастрации рак предстательной железы), легкого (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), поджелудочной железы, печени, почки, шейки матки, матки, желудка, яичника, молочной железы (например, базальный или базально-подобный рак молочной железы и рак молочной железы с тройным негативным фенотипом), кожи (например, меланомы), нервной системы (включая мозг, мозговые оболочки и центральную нервную систему, включая нейробластому, глиобластому, менингиому и медуллобластому). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой гепатоклеточную карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой множественную миелому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой срединную карциному ΝυΤ. В некоторых аспектах субъект представляет собой человека.

В некоторых аспектах соединение вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально. В одном аспекте соединение вводят перорально.

Также предложен способ ингибирования бромодомена, включающий приведение бромодомена в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию бромодомена.

Также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. Дополнительно предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка. Также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения, описанном выше. Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка. Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в способе лечения, описанном выше.

Также предложены наборы, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном аспекте набор дополнительно включает инструкции по применению. В одном аспекте набор включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению соединений для лечения заболеваний или состояний, описанных выше.

Также предложены изделия, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно наполненный шприц или внутривенный пакет.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показано ингибирование жизнеспособности 240 клеточных линий рака соединением 102018. Представлены относительные значения ТС₅₀.

На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата ММ.18 соединением 1020-18.

На фиг. 3 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата ПНЬ-10 соединением 1020-18.

На фиг. 4 показано ингибирование связывания суперэнхансера !дН белком ΒΚΌ4.

- 19 029091

Подробное описание изобретения

В настоящем документе описаны соединения формулы (I), которые включают соединения формул (1а), (1Ь), (1с), (И) и (1е), композиции и составы, содержащие такие соединения, и способы применения и получения таких соединений.

Один аспект настоящего описания относится к соединениям формулы (I)

К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ЫН8(О)2К^а или -8(О)2ЫК^аК^Ь; или

выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-юарила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

один из К^4а и К^4Ь выбран из группы, состоящей из Н и С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами К²⁰, а другой отсутствует;

К⁵ представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы (I) (которые включают соединения любой из формул (1а), (1Ь), (1с), (И) и (1е), описанные ниже) могут независимо включать один или несколько следующих признаков. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте реализации, могут быть объединены с другими конкретными признаками для обеспечения дополнительных вариантов реализации.

В некоторых соединениях каждый К^1а и К^1Ь независимо представляет собой С1-6алкил, который, как определено в настоящем изобретении, включает алкенил, алкинил и циклоалкил. В некоторых соединениях К^1а и К^1Ь являются разными, а в других соединениях К^1а и К^1Ь являются одинаковыми. В некоторых соединениях каждый К^1а и К^1Ь независимо представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами К²⁰. В некоторых соединениях оба К^1а и К^1Ь представляют собой метил. В некоторых соединениях один из К^1а или К^1Ь представляет собой метил, и другой представляет собой метил, замещенный гидрокси. В некоторых соединениях оба К^1а и К^1Ь представляют собой метил, замещенный гидрокси. В некоторых соединениях один из К^1а или К^1Ь представляет собой метил, и другой представляет собой метил, замещенный амином. В некоторых соединениях оба К^1а и К^1Ь представляют собой метил, замещенный амином.

В некоторых соединениях оба К^2а и К^2Ь представляют собой Н. В некоторых соединениях оба К^2а и К^2Ь представляют собой галоген. В некоторых соединениях один из К^2а и К^2Ь представляет собой Н, и другой представляет собой галоген. В некоторых соединениях галоген представляет собой -Р или -С1.

В некоторых соединениях К³ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или галоген. В некоторых соединениях К³ представляет собой -С(О)ОК^а, -№НС(О)ОК^а, -ЦН§(О)2К^а или -§(О)2ЫК^аК^Ь, где К^а и К^Ь описаны выше. В некоторых соединениях К³ представляет собой -С(О)ОК^а, -№НС(О)ОК^а, -ЦН§(О)2К^а или -§(О)2ХК^аК^Ь, где каждый К^а и К^Ь независимо представляет

- 20 029091

собой С_1-10алкил, С_5-10арил, С_1-10гетероалкил или С_5-10гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях К³ представляет собой -С(О)ОК^а, -ННС(О)ОК^а, -ΝΗδ(Θ)2Κ^α или -§(0)2МК^аК^ь, где каждый К^а и К^ь независимо представляет собой С5-10арил или С5-10гетероарил. В некоторых соединениях К³ выбран из группы, состоящей из С1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰, где К²⁰ описан выше. В некоторых соединениях К³ представляет собой С1-10алкил, С1-10алкокси или С1-10гетероалкил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В некоторых соединениях гетероалкил представляет собой гетероциклоалкил. В других соединениях К³ представляет собой С6-20арилалкил или С6-20гетероарилалкил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В других соединениях К³ представляет собой С5-10арил, С_6-20арилалкил, С_5-10гетероарил или С6-20гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В некоторых соединениях К³ представляет собой амино, необязательно замещенный, как описано выше. Например, в некоторых соединениях К³ представляет собой -ΝΗ2 и в других соединениях К³ представляет собой -№К^УК², где К^у и К² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют С1-10гетероалкил или С_5-10гетероарил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше.

Другие неограничивающие примеры К³ включают следующие:

- 21 029091

- 22 029091

- 23 029091

В некоторых соединениях один из К^4а или К^4Ь представляет собой Н, а другой отсутствует, т.е. в некоторых соединениях К^4а представляет собой Н, и К^4Ь отсутствует, и в других соединениях К^4а отсутствует и К^4Ь представляет собой Н. В других соединениях один из К^4а и К^4Ь представляет собой алкил и в других отсутствует, т.е. в некоторых соединениях К^4а представляет собой алкил и К^4Ь отсутствует, и в других соединениях К^4а отсутствует и К^4Ь представляет собой алкил. В некоторых соединениях алкил представляет собой метил.

В некоторых соединениях К⁵ представляет собой -С(О)ОК^а, -ΝΗΟ(Θ)ΟΚ^Η. -ΝΗδ(ϋ)2Κ.'' или -8(О)2ЫК^аК^Ь, где К^а и К^Ь описаны выше. В некоторых соединениях К⁵ представляет собой -С(О)ОК^а, -МНС(О)ОК^а, -ЯН§(О)2К^а или -§(О)2МК^аК^Ь, где каждый К^а и К^Ь независимо представляет собой С1-10алкил или С_5-10арил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях К⁵ представляет собой -МНС(О)ОК^а, где К^а представляет собой метил. В некоторых соединениях К⁵ представляет собой -МН§(О)2К^а, где К^а представляет собой С1-10алкил или С_5-10арил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях К⁵ представляет собой -МН§(О)2К^а, где К^а представляет собой циклопропил. В некоторых соединениях К⁵ выбран из группы, состоящей из Н, С1-10алкила, С_1-10галогеналкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰, где К²⁰ описан выше. В некоторых соединениях К⁵ представляет собой Сыщлкил, необязательно замещенный, как описано выше. В некоторых соединениях указанный С1.1о представляет собой Сыщиклоалкил, например циклопропил. В других соединениях К⁵ представляет собой амино, необязательно замещенный, как описано выше. Например, в некоторых соединениях К⁵ представляет собой -ΝΗ2 и в других соединениях К⁵ представляет собой -МК^УК², где К^у представляет собой Н и К² представляет собой алкил, например циклопропил. В других соединениях К⁵ представляет собой алкокси, например метокси.

В некоторых соединениях К^1а, К^1Ь, К³, К^4а, К^4Ь и К⁵ необязательно замещены 1-5 (т.е. 1, 2, 3, 4 или 5) группами К²⁰, как описано выше. В некоторых соединениях К^1а, К^1Ь, К³, К^4а, К^4Ь и К⁵ необязательно замещены 1, 2 или 3 группами К²⁰. В некоторых соединениях каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, циано, галогена, галогеналкила, гетероалкила, гидрокси и сульфонила. В некоторых соединениях каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из арила, алкилаК^4а, К^4Ь и К⁵ не замещены.

рила, гетероарила и гетероалкиларила. В некоторых соединениях К^1а, К^1Ь, К³,

В некоторых соединениях К²⁰ не замещен.

Одна подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (1а)

- 24 029091

где каждый К^1а и К^1Ь независимо представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами К²⁰;

К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ΝΗδ(Θ)2Κ^α или -§(О)2МК^аК^ь; или

выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, -№Н8(О)2К^а или -8(О)ХК^:Н ; или

выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_1-10галогеналкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-юарила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-югетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

каждый К^а и К^Ь независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_5-1₀арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-югетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰; и

каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из ацила, С_1-10алкила, С'мЩлкокси. амино, амидо, амидино, С_5-1₀арила, С_6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, С_1-10галогеналкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы С1-10алкила, С5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, С5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1_-6алкила, С_5-1₀арила, галогена, С1_-6галогеналкила, циано, гидрокси и С1_-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (1Ь)

где каждый К¹группами К²⁰;

и К^1Ь независимо представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5

К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, ^8(О)₂К^а или -8(О)ХК^:Н ; или

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, ^8(О)₂К^а или -8(О)ХК^:Н ; или

выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из ацила, С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино,

- 25 029091

амидо, амидино, С₅_юарила, С_6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, Смпалогсналкила. Смпстсроалкила. С_5-10гетероарила, С_6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы Смопкила, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-1₀гетероарила и С_6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, С_5-10арила, галогена, С_1-6галогеналкила, циано, гидрокси и С_1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (1с)

К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ΝΗ8(Θ)₂Κ^α или -8(О)ХК^:Н ; или

выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-10арила, С_6-20арилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰.

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, ^8(О)₂К^а или -8(О)ХК^аК ; или

где указанные группы С1-10алкила, С5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, С5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, С_5-10арила, галогена, С_1-6галогеналкила, циано, гидрокси и С_1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (И)

где К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, ^8(О)₂К^а или -8(О)ХЕ^:Н ; или

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, ^НС(О)ОК^а, ^8(О)₂К^а или -8(О)ХК^:Н ; или

- 26 029091

каждый К³ и К^ь независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-10алкила, С_5-10арила, С_6-2оарилалкила, С_1-10гетероалкила, С_5-10гетероарила и С_6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (1е)

где К³ представляет собой

бороновую кислоту или галоген; или

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ΝΙ 18(ОЫТ или -8(О)ЛК^аК ; или

или его фармацевтически приемлемая соль.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как и обычно понимаемое средним специалистом в данной области. Следует отметить, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает множество таких соединений, и ссылка на "анализ" включает ссылку на один или несколько анализов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее.

Тире в начале или в конце химической группы является вопросом удобства; химические группы могут быть изображены имеющими или не имеющими одно или более тире, не теряя свое обычное значение. Волнистая линия, проведенная через линию в структуре, указывает на точку присоединения группы. Пунктирная линия указывает на необязательную связь. Если это не требуется химически или структурно, направленность не указана или не подразумевается порядком, в котором написана химическая группа. Например, группа "-8О₂СН₂-" эквивалентна "-СН₂§О₂-", и обе могут быть соединены в любом направлении. Префикс "С_и-У" указывает, что следующая группа имеет от и до ν атомов углерода, один или более из которых в конкретных группах (например, гетероалкиле, гетероариле, гетероарилалкиле и т.д.), могут быть замещены одним или более гетероатомами или гетероатомными группами. Например, "С1-6алкил" означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Кроме того, могут быть использованы или не использованы конкретные альтернативные общеупотребимые химические названия. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная "алкильная" группа, двухвалентная "арильная" группа и т.д., также могут упоминаться как "алкиленовая" группа или "алкиленильная" группа, "ариленовая" группа или "ариленильная" группа соответственно.

"Алкил" относится к любой группе алифатических углеводородов, т.е. любой линейной, разветв- 27 029091

ленной или спиро-неароматической углеводородной группе или изомеру или их комбинации. Согласно настоящему описанию термин "алкил" включает термины, используемые в данной области техники для описания насыщенных и ненасыщенных алифатических углеводородных групп с одним или более местами присоединения, включая алкенил (алифатическая группа, содержащая по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь), алкилен (двухвалентная алифатическая группа), алкинил (алифатическая группа, содержащая по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь), циклоалкил (циклическая алифатическая группа), алкилциклоалкил (линейная или разветвленная алифатическая группа, присоединенная к циклической алифатической группе) и подобные. Алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил) и циклопропилы, такие как циклопропан-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил; бутены (например, (Е)-бут-2-ен, (2)-бут-2-ен); пентилы, пентены, гексилы, гексены, октилы, децилы, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, спиро[2.4]гептил и т.п. Алкильная группа содержит от 1 до примерно 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкил является моновалентной, линейной или разветвленной, насыщенной алифатической углеводородной группой, содержащей от 1 до примерно 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода.

"Алкенил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и имеющей от 2 до примерно 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода, и содержащей по меньшей мере один участок ненасыщенного винила (>С=С<). Алкенильные группы включают этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Алкинил может содержать от 2 до примерно 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода.

"Алкинил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Также предполагается, что термин "алкинил" включает группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь.

"Алкокси" относится к группе -О- алкил, где алкильная группа может быть необязательно замещена. Алкокси в качестве примеров включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, третбутокси, втор-бутокси и н-пентокси.

"Ацил" относится к группе -С(=О)К, где К представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил или гетероарилалкил, как определено в настоящем описании, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в настоящем описании.

Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензоилкарбонил и т.п.

"Амидо" относится как к группе "С-амидо", которая относится к группе -С(=О)МК^УК², так и группе "Н-амидо", которая относится к группе -МК^УС(=О)К², где К^У и Κ^ζ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где К^У и Κ^ζ необязательно соединены совместно с атомом азота или углерода, связанным с ними, с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкила.

"Амино" относится к группе -ΝΚΚ^ζ, где К^У и Κ^ζ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где К^У и Κ^ζ необязательно соединены совместно с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклоалкила или гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен).

"Амидино" относится к группе 0(=ΝΚ^χ)ΝΚΚ^ζ, где К^У и Κ^ζ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где К^У и Κ^ζ необязательно соединены совместно с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклоалкила или гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен).

"Арил" относится к группе с одним или более ароматическими кольцами. Это может быть одиночное ароматическое кольцо или множественные ароматические кольца, конденсированные вместе, связанные ковалентно или связанные через один или несколько фрагментов, таких как метилен или этилен. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из аценафтилена, антрацена, азулена, бензола, бифенила, хризена, циклопентадиенильного аниона, дифенилметила, флуорантена, флуорена, индана, индена, нафталина, перилена, фенантрена, пирена, трифенилена и подобных. Арильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода, например от 5 до 20 атомов углерода, например от 5 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации арил представляет собой одиночное ароматическое кольцо или множественные конденсированные ароматические кольца.

"Арилалкил" (также "аралкил") относится к группе арила, присоединенной к группе алкила. Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, толил, диметилфенил, 2-фенилэтан-1ил, 2- нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, фенилвинил, дифенилметил и т.п. Например, "арилалкил" может быть присоединен к остальной части соединения формулы (I) через арильную группу. В

- 28 029091

качестве альтернативы, "арилалкил" может быть присоединен к остальной части соединения формулы (I) через алкильную группу. Там, где предполагаются конкретные алкильные фрагменты, могут быть использованы номенклатуры арилалканила, арилалкенила и/или арилалкинила. Арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода, например, алкильная часть ариалкильной группы может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода, и арильная часть ариалкильной группы может содержать от 5 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых случаях арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 20 атомов углерода, например, алкильная группа может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода, и арильная группа может содержать от 5 до примерно 10 атомов углерода.

"Арилокси" относится к группе -О-арил, включающей в качестве примеров фенокси и нафтокси.

"Азидо" относится к группе -N3.

"Бороновая кислота" относится к группе -В(ОН)₂.

"Сложный эфир бороновой кислоты" относится к производному, являющемуся сложным эфиром бороновой кислоты. Подходящие производные сложного эфира бороновой кислоты включают те, что указаны в формуле -В(ОК)₂, где К представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. Например, сложный эфир бороновой кислоты может быть пинаколовым эфиром или катехоловоым эфиром.

"Карбамоил" относится к группе -ϋ(Ο)ΝΚ^γΚ^ζ, где К^у и Κ^ζ определены как "амино" выше.

"Карбонил" относится к двухвалентной группе -С(О)-, которая представляет собой эквивалент -С(=О)-.

"Карбоксил" или "карбокси" относится к -СООН или их солям.

"Сложный эфир карбоновой кислоты" или "сложный карбокси-эфир" относится к группе -С(О)ОК, где К представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. В одном варианте реализации К представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.

"Циано" или "карбонитрил" относится к группе -ΟΝ.

"Циклоалкил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 3 до примерно 10 атомов углерода, и не содержащей кольцевых гетероатомов, и имеющей одно кольцо или несколько колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. Для систем из нескольких колец, содержащих ароматические и неароматические кольц, которые не содержат кольцевых гетероатомов, термин "циклоалкил" применим, когда местом присоединения является неароматический атом углерода (например, 5,6,7,8тетрагидронафталин-5-ил). Термин "циклоалкил" включает группы циклоалкенила. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклооктильную и циклогексенильную.

"Гуанидино" относится к группе -ΝΗί’(=ΝΗ)ΝΗ₃.

"Гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

"Галогеналкил" относится к заместителям алкильных групп, содержащим от 1 до 5 или, в некоторых вариантах реализации, с 1 до 3 групп галогена, например, -Сн₂С1, -СН₂Р, -СН₂Вг, -СРС1Вг, -СН₂СН₂С1, -СН₂СН₂Р, -СР₃, -СН₂СР₃, -СН₂СС1₃ и т.п., и дополнительно включают такие алкильные группы, как перфторалкильная, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора.

"Галогенарил" относится к арильным группам, содержащим один или более галоген или галогенный заместитель. Например, галогенарильные группы включают фенильные группы, в которых от 1 до 5 атомов водорода замещены галогеном. Галогенарильные группы включают, например, фторфенил, дифторфенил, трифторфенил, хлорфенил, хлорфторфенил и т.п.

"Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Например, гетероалкил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных групп, например 1 гетероатомную группу. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, Ν, Р, О, δ и т.д. Гетероатомные группы включают, но не ограничиваются ими, -ΝΚ-, -О-, -δ-, -РН-, -Р(О)₂-, -δ(Ο)-, -δ(Ο)₂и им подобные, где К представляет собой Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарил или циклогетероалкил. Термин "гетероалкил" включает гетероциклоалкил (циклическую гетероалкильную группу), алкилгетероциклоалкил (линейную или разветвленную алифатической группу, присоединенную к циклической гетероалкильной группе) и им подобные. Гетероалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -δΟΗ₃, -ί'Ή₂δίΉ₃. -ΝΚΟΗ₃, -ίΉ₃ΝΡίΉ₃ и им подобные, где К представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. Гетероалкильная группа содержит от 1 до примерно 10 атомов углерода и гетероатомов, например от 1 до 6 атомов углерода и гетероатомов.

"Гетероарил" относится к арильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами, как определено выше. Например, гетероарил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных группы, например 1 гетероатомную группу. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, бензимидазола, бензтиофена, бензофурана, бензоксазола, бензотиазола, карба- 29 029091

зола, карболина, циннолина, фурана, имидазола, имидазопиридина, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и им подобных. Гетероарильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода и гетероатомов в кольце или кольцах, например от 5 до 20 атомов углерода и гетероатомов, например от 5 до 10 атомов углерода и гетероатомов.

"Гетероарилалкил" относится к арилалкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами, как определено выше. Например, гетероарилалкил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных группы. Гетероарилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из гетероарильных групп с алкильными заместителями (например, метилпиридина, диметилизоксазола и т.д.), гидрогенированных гетероарильных групп (дигидрохинолинов, например 3,4-дигидрохинолинов, дигидроизохинолинов, например 1,2-дигидроизохинолина, дигидроимидазола, тетрагидроимидазола и т.д.), индолина, изоиндолина, изоиндолонов (например, изоиндолин-1-она), дигидрофталазина, хинолинона, спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-3'-она, ди(пиридин-2-ил)метила, ди(пиридин-3-ил)метила, ди(пиридин4-ил)метила и им подобных. Гетероалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода и гетероатомов, например, от 1 до 20 атомов углерода и гетероатомов.

"Гетероциклоалкил" представляет собой подгруппу "гетероалкила" и относится к насыщенной или ненасыщенной циклолкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, Ν, Р, О, δ и т.д. Гетероциклоалкильная группа может также содержать заряженный гетероатом или группу, например, кватернизованную группу аммония, такую как -Ν+(Κ)₂-, в которой К представляет собой алкил, например, метил, этил и т.д. Г етероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, являющиеся производными эпоксида, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, пирролидинона, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, дигидропиридина, тетрагидропиридина, хинуклидина, Ν-бромпирролидина, Ν-бромпиперидина, Νхлорпирролидина, Ν-хлорпиперидина, Ν,Ν-диалкилпирролидиния, такого как Ν,Νдиметилпирролидиний, Ν,Ν-диалкилпиперидиния, такого как Ν,Ν-диметилпиперидий и т.п. Гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода и гетероатомов в кольце или кольцах. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил включает 1, 2 или 3 гетероатомных группы.

"Гидразино" относится к группе -ΝΗΝΗ₂.

"Гидрокси" или "гидроксил" относится к группе -ОН.

"Имино" относятся к группе -С(=ИК)-, где К представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.

"Нитро" относится к группе -ΝΟ₂.

Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может произойти либо не произойти, и что настоящее описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит.

"Оксид" относится к продуктам, полученным из окисления одного или более гетероатомов. Примеры включают Ν-оксиды, сульфоксиды и сульфоны.

"Оксо" относится к кислороду с двойной связью (=Ο). В соединениях, где оксо-группа связана с 8р²атомом азота, Ν-оксид указан.

"Рацематы" относятся к смеси энантиомеров.

"Стереоизомер" или "стереоизомеры" относятся к соединениям, которые отличаются по хиральности одного или более стереоцентров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения могут существовать в стереоизомерных формах, если они обладают одним или несколькими центрами асимметрии или двойной связью с асимметричным заместителем и, таким образом, могут быть получены в форме отдельных стереоизомеров или в форме смесей. Если не указано иное, настоящее описание включает как отдельные стереоизомеры, так и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см., например, главу 4 Айуапесй Огдашс СНепйЦгу. 4ΐ1ι ей., 1. Магсй, 1ойи Айеу апй δοηδ, Νο\ν Уогк, 1992).

"Замещенный" (как, например, "замещенный алкил") относится к группе, где один или несколько атомов водорода были независимо замещены одним или несколькими заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, амино, амидо, амидино, арил, азидо, карбамоил, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галоген, галогеналкил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидрокси, гидразино, гидроксил, имино, оксо, нитро, сульфинил, сульфоновую кислоту, сульфонил, тиоцианат, тиол, тион или их сочетаниями. Полимеры или аналогичные неопределенные структуры, которые получают путем определения заместителей дополнительными заместителями, прибавляемыми до бесконечности (например, замещенный арил, содержащий замещенный алкил, который в свою очередь замещен замещенной арильной группой, которая дополнительно за- 30 029091

мещена замещенной гетероалкильной группой и т.д.), не предназначены для включения в данное изобретение. Если не указано иное, то максимальное количество серийных замен в описанных здесь соединениях равно трем. Например, серийные замещения замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничиваются -замещенным арилом-(замещенным арилом)-замещенным арилом. Например, в некоторых вариантах реализации, когда группа, описанная выше как "возможно замещенная", замещена, такой заместитель в свою очередь не замещен. Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не предполагают включения недопустимых паттернов замещения (например, метил, замещенный 5 группами фтора или гетероарила, имеющими два смежных атома кислорода в кольце). Такие недопустимые паттерны замещения хорошо известны специалисту в данной области. При использовании для изменения химической группы, термин "замещенный" может описывать другие химические группы, определенные в настоящем изобретении. Например, термин "замещенный арил" включает, но не ограничивается "арилалкилом". В целом, замещенные группы содержат от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, от 1 или 2 заместителей или 1 заместитель. В качестве альтернативы, указанные необязательно замещенные группы согласно настоящему изобретению могут быть не замещены.

"Сульфонил" относится к двухвалентной группе -δ(Ο)₂-.

"Таутомер" относится к альтернативным формам соединения, которые отличаются положением протона, например, енольный-кето и имин-енаминовый таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, присоединенный к фрагменту кольца -ΝΗ- и фрагменту кольца=Ы-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

"Тиоцианат" относится к группе -8ΟΝ.

"Тиол" относится к группе -δΗ.

"Тион" относится к группе тиокетона (=δ).

"Фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим веществам, которые применяются для приготовления фармацевтической композиции, т.е. подходящие для фармацевтического применения у животных или человека.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и им подобные, и соли, образованные, когда кислотный протон, имеющийся в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и подобные. Также в настоящее определение включены соли аммония и замещенные или кватернизованные соли аммония. Примерные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в δ.Μ. Вегде е! а1., 1. Рйатта δοϊ., 66(1), 1-19 (1977), и КепипдЮп: Тйе δαβ^β апб Ргасйсе о£ Рйаттасу, К. Непйпск5оп, ей., 2151 ейШоп, Ырршсой, ХУППапъ & ХУПкиъ, РЫ1айе1рЫа, РА, (2005), на с. 732, табл. 38-5, оба из которых включены в настоящий документ посредством ссылки.

Также могут быть использованы следующие аббревиатуры:

АсОН: уксусная кислота; иВиЫ: н-бутиллитий; СС: колоночная хроматография; С5₂СО₃: карбонат цезия; СН₂С1₂ или ДХМ: дихлорметан; СН₃Мд1: йодид метилмагния; СиС1₂: хлорид меди; ΌΑδΤ: (диэтиламино)серы трифторид; ΌΕΑΌ: диэтилазодикарбоксилат; ΌΣΒΑΣ: диизобутилалюминия гидрид; Э1РЕА: диизопропилэтиламин; ΌΜΡ: диметилформамид; ΌΜδΟ: диметилсульфоксид; Ε!₃Ν: триэтиламин; ЕЮАс: этилацетат; ЕЮН: этанол; г: грамм; ч: час; Н₂: водород; НВг: бромоводород; НС1: хлороводород; Н₂О: вода; Н₂О₂: пероксид водорода; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; КС№ цианид калия; ΕΠΜΌδ: гексаметилдисилазид лития; ЫА1Н₄: алюмогидрид лития; ЫОН: гидроксид лития; М: молярн.; МеС№ ацетонитрил; Ме1: метилйодид; МеОН: метанол; Μ§δΟ₄: сульфат магния; МдСО₃: карбонат магния; мг: миллиграмм; ΜδС1: месилхлорид; ммоль: миллимоль; мл: миллилитр; гидросульфит натрия; тСРВА: мета-хлопероксибензойная кислота; н.: нормальность; Ν₂: азот; №г₂С.'О: карбонат натрия; NаΗСΟ₃: бикарбонат натрия; NаNΟ₂: нитрит натрия; №ЮН: гидроксид натрия; №^₂О₃: бисульфат натрия; №-^О₄: сульфат натрия; NΒδ: Ν-бромсукцинимид; NΗ₄С1: хлорид аммония; ПН₄ОАс: ацетат аммония; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; Рй/С: палладий на углероде; РР1₃: трифенилфосфин; 1РгОН: изопропиловый спирт; КТ: комнатная температура; δΟС1₂: тионилхлорид; ТГФ: тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография; мкл: микролитр.

Следует понимать, что можно применять комбинации химических групп, и они будут понятны спе- 31 029091

циалистам в данной области. Например, группа "гидроксиалкил" будет относиться к гидроксильной группе, прикрепленной к алкильной группе. Может быть легко предусмотрено большое количество таких комбинаций.

Также предложены соединения, в которых от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, могут быть замещены атомом дейтерия или Ό, в которых η представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Как известно в данной области, атом дейтерия является нерадиоактивным изотопом атома водорода. Такие соединения могут проявлять повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, могут подходить для увеличения периода полураспада соединений при введении млекопитающему. См., например, Ройет, "ЭеШепшп ЕоЮре ЕПссЛ ίη δΐυάίοδ οί Эгид Ме1аЬоЙ5т," ТтепЛк РЬаттасо1. δα., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют способами, хорошо известными в данной области, например с применением исходных веществ, в которых один или несколько атомов водорода были заменены дейтерием.

Соединения данной формулы, описанные в настоящем документе, охватывают раскрытое соединение и все его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и их дейтерированные формы, если не указано иное.

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, описанного в настоящем изобретении, которое может быть эффективным для достижения требуемого биологического или медицинского ответа. Данные термины включают количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, является достаточным для оказания такого лечения в отношении заболевания. Эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению.

"Субъект" и "субъекты" относятся к человеку, домашним животным (например, собакам и кошкам), сельскохозяйственным животным (например, крупному рогатому скоту, лошадям, овцам, козам и свиньям), лабораторным животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, свиньям, кроликам, собакам и обезьянам) и им подобным.

"Лечение" заболевания включает следующее: (1) предотвращение или снижение риска развития заболевания, т.е. обеспечение отсутствия развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может подвергаться или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, (2) ингибирование заболевания, т.е. прекращение или сокращение развития заболевания или его клинических симптомов, и (3) облегчения заболевания, т.е. обеспечение регресии заболевания или его клинических симптомов.

В некоторых аспектах заболевание или состояние выбрано из аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого расстройства, почечного расстройства, вирусной инфекции или ожирения. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, пневмонии, дерматита, алопеции, нефрита, васкулита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, диабета (в том числе диабета типа I) и острого отторжения трансплантированных органов. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, включающее гематологические формы рака, лимфому, множественные миеломы, лейкемии, новообразование, раковое заболевание или опухоль (например, солидную опухоль). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой новообразование, раковое заболевание или опухоль толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы (например, резистентный к кастрации рак предстательной железы), легкого (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), поджелудочной железы, печени, почки, шейки матки, матки, желудка, яичника, молочной железы (например, базальный или базально-подобный рак молочной железы и рак молочной железы с тройным негативным фенотипом), кожи (например, меланомы), нервной системы (включая мозг, мозговые оболочки и центральную нервную систему, включая нейробластому, глиобластому, менингиому и медуллобластому). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой гепатоклеточную карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой диффузную крупноклеточную Вклеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой множественную миелому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой срединную карциному ΝυΤ. В некоторых аспектах субъект представляет собой человека.

Фармацевтические композиции можно вводить одной или несколькими дозами любым из приемлемых способов введения агентов, имеющих сходные свойства, например, как описано в патентах и патентных заявках, включенных посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и

- 32 029091

трансдермальный пути, посредством внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, в виде ингаляций или через пропитанные или покрытые устройства, такие как стент, например, или помещаемый в артерию цилиндрический полимер.

В одном аспекте соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить перорально. Пероральное введение можно осуществлять, например, с помощью капсул или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. При приготовлении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или помещают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. В случае, когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как описано выше), который действует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в форме твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, не более 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.

Композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с применением процедур, известных в данной области. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы осмотических насосов и системы растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием или составы с полимерной матрицей, содержащей лекарственное средство. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри можно применять для непрерывной или периодической инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть выполнены для непрерывной, периодической доставки фармацевтических агентов или доставки по необходимости.

В некоторых вариантах реализации композиции могут быть приготовлены в виде единичной лекарственной формы. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, которые подходят в качестве разовых доз для субъектов человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное на получение необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетки, капсулы, ампулы). Соединения в целом вводят в фармацевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации для перорального введения каждая единичная лекарственная форма содержит от примерно 10 до примерно 1000 мг соединения, описанного в настоящем документе, например от примерно 50 до примерно 500 мг, например примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг. В других вариантах реализации для парентерального введения каждая лекарственная форма содержит от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем документе. Следует понимать, однако, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение и его относительную активность, возраст, массу тела и реакцию конкретного субъекта, а также тяжесть симптомов субъекта.

В конкретных вариантах реализации уровни дозировок могут составлять от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в день, например от примерно 1 до примерно 50 мг на 1 кг, например от примерно 5 до примерно 30 мг на 1 кг. Такие уровни дозировок в некоторых случаях могут подходить для лечения вышеуказанных состояний. В других вариантах реализации уровни дозировок могут составлять от примерно 10 до примерно 2000 мг для субъекта в день. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с наполнителем для получения единичной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина и конкретного способа введения. Единичные лекарственные формы могут содержать от 1 до 500 мг активного ингредиента.

- 33 029091

Частота дозировки также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. В некоторых вариантах реализации, например, для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, применяют режим дозирования 4 раза в день или менее. В некоторых вариантах реализации применяют режим дозирования 1 или 2 раза в день. Тем не менее, следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, способ введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, подвергаемого лечению.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом с получением твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В случаях, когда, ссылаясь на данные композиции до придания им лекарственной формы, их обозначают как гомогенные, активный ингредиент может быть равномерно диспергирован по всей композиции, так что композицию можно легко разделить на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, могут быть покрыты или приготовлены иным образом, чтобы получить лекарственную форму, которая обеспечивает преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислых условий в желудке. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, причем последний содержится в виде оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для распада в желудке и позволяет внутреннему компоненту попадать в двенадцатиперстную кишку неповрежденным или отсрочить его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять разнообразные материалы, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Предложены наборы, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящую упаковку. В одном варианте реализации набор дополнительно содержит инструкции по применению. В одном аспекте набор содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению соединений для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе.

Предложены изделия, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в подходящей емкости. Емкость может представлять собой виалу, банку, ампулу, предварительно наполненный шприц и внутривенный пакет.

Соединения формулы (I) могут быть объединены или введены с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы (I) могут быть введены одновременно с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами, или могут быть введены последовательно (до или после) одного или более дополнительных противораковых или противовоспалительных агентов.

Последовательное введение или вводимые последовательно означает, что ингибиторы, соединения или лекарственные средства вводят с разницей во времени в несколько секунд, несколько минут, часов, дней или недель. Соединения можно вводить с разницей во времени до 30 с, до 15 мин, до 30, до 60 мин, или 1 дня, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, или 2 недель, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель. При последовательном введении соединения или лекарственные средства можно вводить в одном или более введениях, и соединения или лекарственные средства могут содержаться в раздельных композициях или лекарственных формах, которые могут содержаться в одной или различных упаковке или упаковках.

Последовательное введение или вводимые последовательно означает, что ингибиторы, соединения или лекарственные средства вводят с разницей во времени не более чем в несколько минут или секунд. Соединения вводят с разницей во времени не более примерно 15 мин, примерно 10 мин, примерно 5 мин или примерно 1 мин. При одновременном введении ингибиторы, соединения или лекарственные средства могут находиться в раздельных композициях или лекарственных формах, или одной и той же композиции или лекарственной форме.

В некоторых аспектах соединения формулы (I) могут быть объединены с дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами в единой лекарственной форме (например, для перорального введения). В других аспектах соединения формулы (I) или указанные один или более дополнительные противораковые или противовоспалительные агенты могут находиться в раздельных лекарственных формах.

Подходящие противораковые или противовоспалительные агенты включают, без ограничения, следующие. Для лечения различных видов рака применяют и разрабатывают различные ингибиторы киназы. Например, при раке человека наблюдают активацию фосфатидилинозитол 3-киназного (И3К) пути, и агенты, ингибирующие И3К, исследуют или разрабатывают в качестве потенциальных противораковых лекарственных средств и для применения в противораковой терапии. Дополнительные ингибиторы кина- 34 029091

зы включают ингибиторы тирозинкиназы селезенки (Зук) и Янус-киназы (ЛАК). Другие агенты, ингибирующие родственные пути, также представляют интерес в качестве противораковых или противовоспалительных агентов, включая агенты, ингибирующие Кав/КаТ/МЕК/ЕКК пути и РЭК/РТЕН/Ок1/тТОК пути. Как описано в настоящем документе, такие ингибиторы включают агенты, которые ингибируют все целевые подклассы (например, Р13К альфа, бета, дельта и гамма), агенты, которые ингибируют в первую очередь один подкласс, и агенты, которые ингибируют подмножество всех подклассов. Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами, включая ингибиторы или антагонисты лизилоксидазы 2 (ЬОХЬ2) и ингибиторы или антагонисты рецептора аденозина А2В.

Дополнительные примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы РГ3К. ингибиторы Зук и ингибиторы ЛАК. Примеры ингибиторов Р!3К включают соединение А, соединение В и соединение С:

Дополнительные примеры ингибиторов РПК включают Ь147, ВКМ120, ΟΌΟ-0941, ΒΑΥ80-6946, РХ-866, СН5132799, ХЬ756, ΒΕΖ235 и СПС-0980, вортманнин, ΕΥ294002, РСК II, ТСК-1202, АМО-319, ОЗК2269557, Х-339, Х-414, КР5090, КАК4141, ХЬ499, ΟΧΥ111Α, ΣΡΣ-145, ЛИ-443, ОЗК2636771, ΒΑΥ 10824391, бупарлисиб, ΒΥΕ719, КС7604, МЬМ117, ΧΥΧ-037, АΕΖЗ-129, РА799, АЗ252424, ТОХ221, ТС100115, ЛС87114 и Ζ3^474.

Ингибиторы тТОК включают О8П027, ΛΖΟ2014 и СС-223.

Ингибиторы АКТ включают МК-2206, СПС-0068 и О8К795.

Примеры ингибиторов Зук включают соединение Ό:

Дополнительные ингибиторы Зук включают К788 (фостаматиниб), К-406 (таматиниб) и РКТ062607. Примеры ингибиторов ЛАК включают соединение Е:

- 35 029091

Соединение Е описано в патенте США № 8486941.

Дополнительные ингибиторы 1АК включают руксолитиниб (!МСВ018424), федратиниб (8АК.302503, ТС101348), тофацитиниб, барицитиниб, леставртиниб, пакритиниб (8В1518), ХЬ019, ΑΖΌ1480, 1ЫСВ039110, ЬУ2784544, ВМ8911543 ΗΝ8018.

В других аспектах соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более ингибиторами или модуляторами (например, антагонистами) ЕОХЬ2, ингибиторами или модуляторами рецептора аденозина А2В или ингибиторами или модуляторами ММР-9.

В других аспектах соединение формулы (I) может быть объединено или введено совместно с одним или более агентами, которые активируют или реактивируют скрытый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Например, соединения формулы (I) могут быть объединены или введены совместно с ингибитором гистондеацетилазы (НИАС) или активатором протеинкиназы С (РКС). Например, соединения формулы (I) могут быть объединены с ромидепсином или панобиностатом.

Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более антиандрогенными агентами (например, бикалутамид, флутамид, мегестрол и нилутамид).

Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более иммунотерапевтическими агентами, такими как абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, алтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, биватузумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, кунтузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кливатузумаб, конатумумб, даратумумаб, дрозитумаб, дулиготумаб, дусигитумаб, детумомаб, дацетузумаб, далотузумаб, экромексимаб, элотузумаб, энситуксимаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фариетузумаб, фиклатузумаб, фигитимимаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганитумаб, гемтузумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб, ибритумомаб, иговомаб, имгатузумаб, индатуксимаб, инотузумаб, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб, ликатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моксетумомаб, нарнатумаб, наптумомаб, нецитумумаб, нимотузумаб, нофетумомаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панитумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, симтузумаб, солитомаб, такатузумаб, таплитумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублитуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб, СС49 и 3Р8. Примеры терапевтических антител могут быть дополнительно мечены или объединены с радиоизотопной частицей, такой как индий Ση 111, иттрий Υ 90, йод Σ-131.

Примеры

Синтез конкретных соединений формулы (I) и промежуточных соединений, которые применяли для получения указанных соединений, подробно описан в следующих разделах. Любые номера соединений указаны для удобства.

Все операции с применением веществ, чувствительных к влаге и/или кислороду, проводили в атмосфере сухого азота в предварительно высушенной стеклянной посуде. Если не оговорено иное, вещества получали из коммерчески доступных источников и использовали без дополнительной очистки.

Флэш-хроматографию проводили на Нсо СотЬШакЬ Сотрашоп с применением силикагелевых картриджей КеФ8ер КТ от Те1ебупе Нсо. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием предварительно покрытых пластинок, приобретенных у Е. Мегск (силикагель 60 РР254, 0,25 мм), и пятна визуализировали с применением длинноволнового ультрафиолетового света после соответствующего окрашивающего реагента.

Спектры ядерного магнитного резонанса ("ЯМР") записывали на резонансном спектрометре Уапап 400 МГц. ¹Н ЯМР химические сдвиги приведены в частях на миллион (δ) в сторону слабого поля тетраметилсилана ("ТМ8"), с применением сигнала ТМ8 или остаточного растворителя (СНС1₃=5 7,24, ДМСО=δ 2,50) в качестве внутреннего стандарта. Информация по ¹Н ЯМР приведена в следующем формате: мультиплетность (8, синглет; ά, дублет; 1, триплет; с|. квартет; т, мультиплет), коэффициент(ы) связи (1) в Герцах, число протонов. Приставку арр иногда применяли в случаях, когда мультиплетность истинного сигнала была не разрешена, и Ьг указывает на уширение исследуемого сигнала.

Соединениям присваивали названия с применением СЬетВюИпиу и11га Усгаоп 12.0.

Анализ жидкостной хроматомасс-спектрометрией (ЖХМС) проводили с применением спектрометра РЕ 8СШХ АРI 2000 с колонкой РЬспотспех Ьипа 5 мкм С₁₈.

Препаративную ВЭЖХ проводили на жидкостном хроматографе ОПкоп НРЬС 215 или 271 с колонкой РЬепотепех (Ьипа 5, С₁₈, 100А или ОетШ 10 мкм, С₁₈, 110А) и детектором иУ/У18 156.

Когда получение исходных веществ конкретно не описано, соединения являются известными или

- 36 029091

могут быть получены аналогично способам, известным в данной области, или как описано в примерах. Специалисту в данной области будет понятно, что методики синтеза, описанные в настоящем документе, приведены только в качестве примерных способов получения соединений, описанных в настоящем документе, и что можно применять другие известные способы и варианты способов, описанных в настоящем документе. Способы или признаки, описанные в различных примерах, можно объединять или адаптировать различным образом, чтобы обеспечить дополнительные пути получения соединений, описанных в настоящем документе.

Способы получения новых соединений, описанные в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области из методик, описанных, например, в схемах реакций и примерах ниже, а также в ссылках, приведенных в настоящем документе.

Стадия 1. Получение (81-2).

Соединение формулы (81-2), в котором К^1а и К^1Ь такие, как определено для соединений формулы (I), могут быть получены путем сочетания по Сузуки нитроанилина (81-1) с замещенным боронатным эфиром изоксазола в присутствии основания. Следует понимать, что изоксазолбороновые кислоты, другие боронатные эфиры или другие подходящие бор-комплексы (например, соли -ВР₃К и т.д.) также могут быть использованы в реакциях сочетания по Сузуки.

Заместитель X при нитроанилине (81-1) может представлять собой любую подходящую уходящую группу (например, С1, Вг, I, ОТ£), и X в каждом случае может быть одинаковым или различным. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(11) дихлорид (РЕРР81-!Рг). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундец-7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при 70-150°С, в течение от 30 мин до 5 ч. Когда реакция, по существу, окончена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы соединение формулы (81-2) можно использовать на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. Получение (81-3).

Соединение формулы (81-2) затем можно йодировать в присутствии подходящего источника йода, например, простого йода. Реакцию обычно проводят в присутствии соли серебра в подходящем растворителе. Подходящие соли серебра включают, например, нитрат серебра. Подходящие растворители

- 37 029091

включают спиртовые растворители, в том числе, например, этанол. Исходные вещества обычно объединяют при комнатной температуре и оставляют для прохождения реакции на 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (81-3) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции с использованием солевого раствора и органического растворителя, такого как этилацетат. Органический слой высушивают и концентрируют. Неочищенное соединение формулы (813) можно очистить при помощи хроматографии на силикагеле или использовать на следующей стадии без очистки.

Стадия 3. Получение (81-4).

Нитрогруппу соединения (81-3) можно восстановить в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, хлорида олова, в подходящем растворителе, включая спиртовые растворители, такие как этанол. Исходные соединения объединяют и подвергают воздействию повышенной температуры, например, 50-100°С, и оставляют при повышенной температуре на 3-10 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (81-4) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Стадия 4. Получение (81-5).

Подходящим образом замещенный хлорангидрид с заместителем К⁵, определенным для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (81-4) в подходящем растворителе и оставляют для прохождения реакции на период времени, например, 1-5 ч при температуре около комнатной температуры с получением ацилированного промежуточного соединения. Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как концентрированная соляная кислота, и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (81-5) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Альтернативная стадия 4. Получение (81-5)

Осторожно проводят реакцию между замещенной карбоновой кислотой с заместителем К⁵, определенным для соединений формулы (I), или в качестве альтернативы смесью хлорангидрида, содержащего заместитель К⁵, в подходящем кислотном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, с соединением (81-4) в течение от 15 мин до 24 ч при нагревании с обратным холодильником в кислотерастворителе. Когда реакция, по существу, завершена, соединение (81-5) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Стадия 5. Получение (1с).

Соединение формулы (1с) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (81-5) с бороновой кислотой в присутствии основания. Как показано выше, бороновая кислота замещена арильным или гетероарильным К⁴, связанным с атомом углерода, как определено для соединений формулы (I). Боронатные эфиры или другие подходящие бор-комплексы (например, соли -ВР₃К и т.д.) также могут быть использованы вместо бороновой кислоты. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(11) дихлорид (ΡΕΡΡ8Ι-ίΡτ). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундец7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при 70-150°С, в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединения. В качестве альтернативы соединение (1с) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристалли- 38 029091

зация.

Стадия 6. Получение (Ш).

Соединение формулы (!Ъ) может быть получено путем галогенирования соединения (Ш) галогенирующим агентом, таким как NС8, ΝΒ8 или ΝΣ8, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, СН₂С1₃ или СНС1₃. Реакцию проводят при 0-150°С, в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и осадок очищают при помощи обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединения. В качестве альтернативы, соединение (ГЬ) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация.

На схеме 2 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (Ш), где К^1а, К^1Ь и К⁵такие, как описано для соединений формулы (И), а К³ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (И).

Стадия 1. Получение (82-1).

Соединение (82-1) может быть получено путем борилирования соединения (81-5), описанного выше, борилирующим реагентом, таким как бис-(пинаколато)дибор, показанным на схеме, в присутствии основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как [1,1'-бис-(2,6-дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П). Подходящие растворители включают полярные органические растворители, такие как диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при примерно 70-130°С, в течение 1-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей смесью, такой как ацетонитрил и вода с 0,1% ТФУ, с возникновением спонтанного гидролиза боронового эфира при условиях очистки, чтобы выделить соединение (85-1) в виде бороновой кислоты. В качестве альтернативы, соединение (85-1) можно использовать на стадии 2 в форме неочищенного боронатного эфира.

Стадия 2. Получение (И).

Соединение (И) может быть получено при помощи сочетания по Сузуки соединения (85-1) в присутствии основания и Х-К³, где X представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид, и К³ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (И). Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(П) дихлорид (РЕРР8!-1Рг). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундец7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота при температуре от примерно 70 до 150°С в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (Ш), в котором К³ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (I). В качестве альтернативы, соединение (Ш) может быть очищено другими традиционными способами, как описано выше.

На схеме 3 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (Тс), где К^1а, К^1Ь и К⁵такие, как описано для соединений формулы (I), а К³ представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, как описано для соединений формулы (I).

- 39 029091

Возможно проведение реакции между соединением (З1-5) с первичным или вторичным амином МНК^уК² (см. определение "амино" выше) или гетероциклом, содержащим ΝΗ, в присутствии палладиевого или медного катализатора (например, Сик СиОАс, СиО, Си₂О) и подходящего лиганда, такого как 4,7-диметокси-1,10-фенантролин, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, и РЕС-3350 в подходящем растворителе (например, бутиронитриле, ТГФ, ДМФА, ДМА пиридине, толуоле или 1,4-диоксане) с получением соединения (И), в котором К³ представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, как описано для соединений формулы (И). Реакцию осуществляют при 100150°С, в течение 24-96 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционная смесь может быть концентрирована и очищена, как описано выше, с получением соединения (И).

На схеме 4 описана конкретная разновидность реакции, описанной на схеме 3, в которой соединение (З1-5) вступает в реакцию с циклическим амином (например, необязательно замещенным лактамом, как показано) с получением соединения формулы (З4-1), в котором К^1а, К^1Ь и К⁵ такие, как описано для соединений формулы (И), и К³ представляет собой необязательно замещенный гетероалкил или гетероарилалкил, в данном случае необязательно замещенную лактамовую группу, в которой каждый К²⁰ такой, как описано для соединений формулы (И), и η имеет значение от 0 до 5, например 0, 1 или 2.

Соединение (З4-1) может быть получено путем сочетания необязательно замещенного лактама и соединения (З1-5) в присутствии медного катализатора, амино-лиганда и основания. Как показано выше, К⁵ и К²⁰ определены выше для соединений формулы (I). Как описано, каждый К²⁰ может быть независимо выбран из перечисленных групп, и η имеет значение от 0 до 5. Подходящим медным катализатором может быть галогенид меди, такой как йодид меди (I). Амино-лиганд может представлять собой замещенный амин, такой как ^№-диметилэтан-1,2-диамин. Основание представляет собой подходящее неорганическое основание, такое как карбонат цезия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как 1-метилпирролидин-2-он (ΝΜΓ), при 50-200°С в течение 0,5-24 ч при обычном нагревании или нагревании при помощи микроволн. Когда реакция, по существу, завершена, продукт (З1-4) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем фильтрации, экстракции, с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле.

На схеме 5 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (З5-5), (З5-6) и (З5-7), все из которых являются подродами формулы (I), где К^1а, К^1Ь, К⁵ и К²⁰ такие, как описано для соединений формулы (I), и К³ представляет собой алкил, необязательно замещенный 1-5 группами К²⁰, где каждый К²⁰ независимо выбран из группы, описанной для соединений формулы (I).

- 40 029091

Схема 5

Стадия 1. Получение (85-2).

Соединение (85-2) может быть получено путем проведения реакции между (85-1) и замещенным боронатным эфиром изоксазола, как описано на схеме 1, стадия 1.

Стадия 2. Получение (85-3).

Соединение (85-3) может быть получено путем восстановления нитро-группы в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как хлорид олова, как описано на схеме 1, стадия 3. Также могут быть использованы другие восстанавливающие агенты, такие как палладий.

Стадия 3. Получение (85-4).

Соединение 85-4 может быть получено из (85-3) сходным с описанным на схеме 1, стадия 4, образом. В качестве альтернативы, указанный процесс можно осуществлять путем воздействия гидрохлорида этилалкилкарбимидата в спиртовом растворителе, таком как МеОН, при повышенной температуре в течение нескольких часов.

Стадия 4. Получение (85-5).

Соединение (85-5) может быть получено путем сочетания одного или более реагентов Гриньяра и (85-4) в присутствии основания. В данном примере каждый К²⁰ может быть одинаковым или различным, т.е. каждый К²⁰ может быть независимо выбран из группы заместителей, описанных для соединений формулы (I). В случае, когда каждый К²⁰ представляет собой одну и ту же группу, могут быть использованы два эквивалента К²⁰М§Х. В случае, когда каждый К²⁰ представляет собой разные группы, может быть использован один эквивалент К²⁰МдХ и затем один эквивалент другого К²⁰М§Х. Реакции проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температурах в диапазоне от -78°С до температуры воздуха в течение от 1 до 24 ч. Реакционную смесь могут оставить для нагревания до комнатной температуры. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь можно погасить, например, водой или метанолом, и выделить продукт формулы 2 при помощи стандартных способов, например, путем экстракции с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение (85-5) может быть получено путем проведения реакции между алкил-литиевым агентом или литиевым реагентом, полученным из (гетеро)ароматического соединения или (гетеро)ароматического галогенида с сильным основанием, таким как ΕΌΆ,ΤίΗΜΡ, н-ВиЬц втор-ВиЫ, трет-ВцЫ в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ, диэтиловый эфир, дихлорметан при пониженной температуре, если это необходимо.

Данный процесс можно проводить после защиты N на бензимидазоле подходящей защитной груп- 41 029091

пой, такой как Вое, для улучшения выхода продукта реакции.

Стадия 5. Получение (85-6).

Затем соединение (85-5) могут подвергнуть дегидроксилированию в присутствии кислоты с получением соответствующих алкенов, таких как алкены соединения (85-6). Следует понимать, что облегчить ход данной реакции могут разнообразные органические и неорганические кислоты. Подходящие растворители включают толуол или ацетонитрил. Данная реакция также может быть проведена без примесей, т.е. с использованием реагирующей кислоты в качестве растворителя. Примеры сильной кислоты, которая может быть использована, включают серную или фосфорную кислоту, а также трифторуксусную кислоту. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при повышенной температуре примерно 70-150°С, в течение от 30 мин до 5 ч, достигаемой путем обычного нагревания или микроволнового облучения. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение (85-6) можно использовать на следующей стадии без очистки.

Стадия 6. Получение (85-7).

Соединение (85-6) затем может быть восстановлено в присутствии подходящего металлического катализатора и водорода с получением соединения (85-7). Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора наподобие 10% палладия на углероде и растворителя, такого как этанол или этилацетат. Когда реакция, по существу, завершена, твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. Следует понимать, что соединение (85-7) также может быть получено напрямую из соединений (85-5) с применением способов, легко доступных специалистам в данной области.

Стадия 7. Получение (85-8).

Соединение (85-8) затем может быть получено из (85-5) путем воздействия на него фторирующим агентом, таким как ΌΑ8Τ, в инертном растворителе в направлении электрофильного фторирования, таком как дихлорметан, при подходящей температуре от 0°С до комнатной температуры.

Стадия 8. Получение (85-9).

Соединение (85-9) затем может быть получено из (85-8) путем воздействия цианидом, таким как ИаСИ, КСN или СиСN в полярном растворителе, таком как вода, ацетонитрил, ДМФА, ТГФ, диоксан или система смешанных растворителей, при необходимости, и при подходящей температуре от 0°С до повышенной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Альтернативный способ получения (85-5).

Стадия 9. Получение (85-10).

Соединение (85-4) может быть гидролизовано с получением карбоновой кислоты (85-10) путем воздействия на него ПОН, ИаОН или КОН в воде или полярном растворителе, таком как МеОН, Е1ОН, ТГФ, диоксан или система смешанных растворителей, при необходимости, и при подходящей температуре от 0°С до повышенной температуры.

Стадия 10. Получение (85-11).

Соединение (85-11) может быть получено из карбоновой кислоты (85-10) путем воздействия на него ΝΌ диметилгидроксиламингидрохлорида, органического третичного амина и подходящего связывающего агента, такого как НАТИ, ЭСС или ЕЭС. в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан или дихлорметан, и при подходящей температуре от комнатной температуры до повышенной температуры.

Стадия 11. Получение (85-12).

Соединение (85-12) может быть получено из (85-11) путем защиты ИН на бензимидазоле Вос₂О в присутствии органического третичного амина и ОМАР, при необходимости, при комнатной температуре.

Стадии 12 и 13. Получение (85-5).

Соединение (85-12) последовательно подвергали воздействию органического литиевого реагента или органического магниевого реагента в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан или дихлорметан, при пониженной температуре до комнатной температуры для внедрения двух одинаковых или различных К²⁰ в третичный спирт. Защитная группа на Ν бензимидазола в некоторых случаях отпадает во время реакции. Однако полученный продукт необходимо обработать ТФУ для удаления Вое, если она остается.

- 42 029091

Альтернативный способ получения (§5-2).

В случае, когда фенильное кольцо является монофторированным в положении К^2а или К^2Ь, соединение (§5-15) может быть получено из (§5-14) сходным с описанным на схеме 1, стадия 1, образом. И затем соединение (§5-15) может быть нитрировано в условиях выработки ΝΟ²' с получением (§5-2, К^2а или К^2Ьпредставляет собой Р).

Альтернативный способ получения (§5-13).

Соединение (§5-13) может быть получено из (§5-16) путем лигирования с применением подходящего сильного основания, такого как ВиЫ, втор-ВиЫ или трет-ВиЫ при пониженной температуре, например, -78°С, в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ или диэтиловый эфир. Полученное промежуточное соединение лития может быть захвачено карбонильным производным, таким как амид Вайнреба, с получением (§5-13).

Альтернативный способ получения (§5-13).

В случае, когда К²⁰ на (§5-13) представляет собой насыщенную систему колец, настоящий кетон может быть получен из соединения (§5-11) за 3 последовательных стадии.

- 43 029091

Стадия 1. Получение (85-17).

Соединение (85-11) восстанавливают при помощи подходящего восстанавливающего агента, такого как ЬЛН, с получением соединения (85-17).

Стадия 2. Получение (85-18).

На предшественник насыщенного кольца могут воздействовать трет-бутилгидропероксидом с получением радикального промежуточного соединения (в случае, если предшественник представляет собой циклический эфир) или сильным основанием, таким как ЬОЛ, для получения промежуточного соединения энората лития (в случае, если система колец представляет собой циклический кетон) в подходящем растворителе. Указанное промежуточное соединение может вступать в реакцию с соединением (85-17) с получением спирта (85-18).

Стадия 3. Получение (85-13).

Спирт (85-18) может быть окислен подходящим окислителем, таким как реагент Десса-Мартина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с получением (85-13).

На схеме 6 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (16), где К^1а, К^1Ь и К³такие, как описано для соединений формулы (I), а К⁵ представляет собой алкил или гетероалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (16).

Стадия 1. Получение соединения формулы (86-1).

Соединение (86-1) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (81-4) с бороновой кислотой, как описано на схеме 1, стадия 5.

Стадия 2. Получение (16).

Замещенный ацилгалогенид (К⁵С(О)Х, в котором X представляет собой галогенид, например, С1, и К⁵ представляет собой алкил или гетероалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (86-1) в подходящем растворителе в течение 1-5 ч при комнатной температуре с получением ацилированного промежуточного соединения. Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Также для образования такого ацилированного промежуточного соединения могут быть использованы другие стратегии ацилирования, такие как сочетание пептидов. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как трифторуксусная кислота, и реакционную смесь перемешивают при кипении в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь подвергают нейтрализации кислого растворителя с последующей экстракцией, и очищают при помощи об- 44 029091

ращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, для выделения соединения (И).

На схеме 7 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (87-4), где К^1а, К^1Ь такие, как описано для соединений формулы (I), а К^4Ь представляет собой необязательно замещенный алкил, как описано для соединений формулы (I).

Стадия 1. Получение (87-1).

Соединение (87-1) может быть получено путем алкилирования соединения (81-3) -ХК^4Ь, причем К^4Ьпредставляет собой необязательно замещенный алкил, определенный для соединений формулы (I), а X представляет собой подходящую уходящую группу, например, йод или трифлат, в подходящем органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия. Исходные вещества объединяют и оставляют для прохождения реакции на период от 30 мин до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (87-1) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Стадия 2. Получение (87-2).

Нитрогруппу соединения (87-1) затем можно восстановить в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, хлорида олова, в подходящем растворителе, включая спиртовые растворители, такие как этанол. Исходные вещества объединяют и подвергают воздействию повышенной температуры, например, 50-100°С, и оставляют при повышенной температуре на 3-10 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (87-2) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Стадия 3. Получение (87-3).

Подходящим образом замещенный хлорангидрид с заместителем К⁵, определенным в настоящем описании для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (87-2) в подходящем растворителе и оставляют для прохождения реакции на период времени, например, 1-5 ч при температуре около комнатной температуры с получением ацилированного промежуточного соединения. Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как концентрированная соляная кислота, и реакционную смесь перемешивают при кипении в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение (87-3) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле.

Стадия 4. Получение (87-4).

Соединение (87-4) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (87-3) с бороновой кислотой, доступной из коммерческих источников, показанной выше, в присутствии основания. Как показано выше, бороновая кислота замещена арильным или гетероарильным К³, связанным с атомом углерода, как определено в настоящем описании для соединений формулы (I). Следует понимать, что боро- 45 029091

натные сложные эфиры или другие подходящие комплексы бора (т.е. -ВР₃К соли и т.д.) также можно применять вместо бороновой кислоты. Подходящие катализаторы могут включать палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(11) дихлорид (ΡΕΡΡ8Ι-ίΡτ). Подходящие основания могут включать, например, карбонат цезия или 1,8диазобициклоундец-7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота при повышенной температуре от примерно 70 до 150°С в течение от примерно 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают посредством обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (χίίί). В качестве альтернативы, соединение (χίίί) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация.

На схеме 8 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (88-1), где К^1а, К^1Ь, К³и К^а такие, как описано для соединений формулы (I).

Проводят реакцию между изотиоцианатом, замещенным заместителем К²⁰, как определено на данной схеме, и соединением (86-1) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в течение 1-5 ч при 50-100°С, после чего добавляют активирующий карбодиимид, такой как хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодимиида водорода, и реакции позволяют продолжаться в течение еще 1-5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный осадок очищают при помощи обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (88-1).

На схеме 9 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (89-1), где К^1а, К^1Ь, К³и К^а такие, как описано для соединений формулы (I).

Проводят реакцию между ортокарбонатом С(ОК^а)4 (где К^а описан выше, например, алкил, галогеналкил) и соединением (85-1) в чистом виде или в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, и оставляют для прохождения реакции на период от 30 мин до 18 ч при 25-150°С. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, или при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, чтобы выделить соединение (89-1).

На схеме 10 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (810-3), где К^1а, К^1Ь, К³ и К^а такие, как описано для соединений формулы (I).

- 46 029091

Стадия 1. Получение (δ10-1).

Соединение (δ1-4) в подходящей смеси растворителей, такой как этанол, ацетонитрил и вода, с подходящим основанием, таким как бикарбонат натрия, охлаждают до низкой температуры, такой как 0°С. К реакционной смеси добавляют подходящий галогенциан, такой как бромциан, показан на схеме, и реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и для прохождения реакции на 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, добавляют этанол, реакционную смесь фильтруют, растворители удаляют под вакуумом, и неочищенный осадок очищают при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, с выделением соединения (δ10-1).

Стадия 2. Получение (δ10-2).

Соединение (δ10-1) объединяют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как триэтиламин. Подходящий сульфонилирующий реагент, такой как циклопропансульфонилхлорид, добавляют к реакционной смеси и оставляют для прохождения реакции в течение периода от 12 до 18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь могут выделить при помощи стандартных способов, таких как экстракция, с последующим удалением органических растворителей, и неочищенный осадок очищают при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, с выделением соединения (δ10-2).

Стадия 3. Получение (δ10-3).

Соединение (δ10-3) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (δ10-2) с замещенной бороновой кислотой, как описано на схеме 1 выше.

На схеме 11 описан иллюстративный способ получения соединения (δ11-7), где К^а такой, как описано для соединений формулы (I).

- 47 029091

Стадия 1. Получение соединения формулы (δ11-1).

Соединение (δ11-1) может быть получено путем сочетания коммерчески доступного бензилмеркаптана и коммерчески доступного 4-бром-2-фтор-1-нитробензола в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 2 ч. Когда реакция, по существу, завершена, продукт (δ11-1) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы соединение (δ11-1) можно использовать на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. Получение соединения формулы (δ11-2).

Соединение (δ11-1) затем можно окислить в присутствии подходящим образом замещенного соединения галогенимидазолидин-2,4-диона, например, 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона. Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты могут включать, например, уксусную кислоту. Подходящие растворители могут включать комбинацию растворителей, включая, например, ацетонитрил и воду. Реакцию проводили при 0°С, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед разделением ее между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой высушивали при помощи сульфата натрия и выпаривали. Неочищенный сульфонилхлорид использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3. Получение (δ11-3).

Соединение (δ11-2) затем может быть использовано в реакции сочетания по Сузуки с боронатным эфиром, как описано на схеме 1, стадия 1.

Стадия 4. Получение (δ11-4).

Соединение (δ11-3) может быть растворено в растворителе, таком как НОАс, и восстановлено порошком Ζη при комнатной температуре. После перемешивания в течение примерно 25 мин порошок Ζη отфильтровывают. Летучие вещества удаляют, неочищенный анилин смешивают с АсОЕ1, промывают раствором карбоната и очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (δ11-5).

Стадия 5. Получение (δ11-5).

Соединение (δ11-4) может быть нитровано с применением ΝΟ₂ΒΡ₄ в растворителях наподобие ДХМ/ацетонитрила. Реакцию проводят при 0°С и затем температуру медленно повышают до комнатной температуры в течение ночи. Затем растворитель выпаривают, осадок растворяли в ЕЮАс, промывали насыщ. раствором ΝαΗί'.Ό₃,. Затем органический растворитель выпаривают и очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (δ11-5).

Стадия 6. Получение (δ11-6).

Соединение (δ11-5) может быть восстановлено при помощи каталитического гидрирования. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как МеОН, с использованием такого катализатора как РЛ (10% на углероде). Реакция завершается через 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (δ11-6).

Стадия 7. Получение (δ11-7).

Соединение (δ11-6) может вступать в реакцию с производным изотиоцианата. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Реакционную смесь нагревают до примерно 80°С в течение 3-5 ч перед добавлением хлорида 1-этил-3-(3- 48 029091

диметиламинопропил)карбодиимида водорода, и нагревают при 80°С в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (§11-7).

На схеме 12 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (12-1), где К⁵ такой, как описано для соединений формулы (I).

Схема 12

Получение (§12-1).

Соединение (§11-6) можно подвергать взаимодействию с замещенной карбоновой кислотой, как описано на схеме 1, альтернативная стадия 4, с получением (§12-1).

На схеме 13 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (13-2), где К^а такой, как описано для соединений формулы (I).

Схема 13

Стадия 1. Получение (§13-1).

Соединение (§11-6) может вступать в реакцию с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ДМФА. Реакцию проводят при температуре 90°С в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (§13-1).

Стадия 2. Получение (§13-2).

Соединение (§13-1) можно подвергать взаимодействию с производным йода (например, необязательно замещенным йодидом алкила) в растворителе, таком как ΕΐΟΗ, в присутствии основания, такого как ΚΟΗ. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (§13-2).

На схеме 14 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (14-1), где К^а такой, как описано для соединений формулы (I).

Схема 14

(513-2) (514-1)

Стадия 1. Получение (§14-1).

Соединение (§13-2) может вступать в реакцию с 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазином и Н₂О₂ в растворителе, таком как ацетонитрил. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (§14-1).

На схеме 15 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (15-1), где К^а такой, как описано для соединений формулы (I).

- 49 029091

Схема 15

Ν—О Ν-Ο

(313-2) (315-1)

Получение (815-1).

Соединение (813-2) может вступать в реакцию с тСРВА или Н₂О₂ в растворителе, таком как ДХМ. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (815-1).

Соединение формулы (I) также может включать следующие соединения:

0=3=0 о=з=о , 0=5=0

ί ’ λ γ

50 029091

- 51 029091

- 52 029091

Следующие примеры иллюстрируют дальнейшие аспекты и обеспечивают дополнительные соединения формулы (I).

Пример 1.

^Циклопентил-2-(циклопропилметиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол4-сульфонамид (1020-1).

Стадия 1. Получение 1-бром-3-бензилтио-4-нитробензола

Бензилмеркаптан (2,36 г, 19 ммоль) по каплям добавляли к смеси 1-бром-3-фтор-4-нитробензола (5 г, 19 ммоль), карбоната цезия (7,87 г, 57 ммоль) при 0°С в ДМФА (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором (4х), высушивали сульфатом натрия и концентрировали. Кристаллизация из горячего ЕЮАс позволяла получить продукт 1-бром.

Стадия 2. Получение 5-бром^-циклопентил-2-нитробензолсульфонамида

Твердый 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,21 г, 6,19 ммоль) добавляли к ледяной суспензии 1-бром-3-бензилтио-4-нитробензола (1 г, 3,09 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), уксусной кислоте (1 мл) и воде (0,62 мл). Чистый раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед разделением между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой высушивали при помощи сульфата натрия и выпаривали. Неочищенный сульфонилхлорид (гГ (ко- 53 029091

эффициент удерживания)=0,23 в 9:1 гексанов/этилацетата, гГ исходного вещества=0,57) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К раствору циклопентиламина (0,52 г, 6,18 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли вышеуказанный сульфонилхлорид в ДХМ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед разделением между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, разбавл. НС1 и снова солевым раствором, и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гГ=0,33 в 9:1 гексанов/этилацетата) позволяла получить продукт-5-бром-№ циклопентил-2-нитробензолсульфонамид в виде грязно-белого порошка.

Стадия 3. Получение ^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамида

К смеси 5-бром-^циклопентил-2-нитробензолсульфонамида (1,394 г, 4 ммоль), пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (1,78 г, 8 ммоль), ΡΕΡΡ§Ρ™-ιΡγ (§1§та-А1ФгсЬ Согрогайоп) (0,271 г, 0,4 ммоль) и карбоната цезия (3,90 г, 12 ммоль) в атмосфере азота добавляли диметоксиэтан (20 мл) и воду (10 мл). Реакционную смесь дегазировали Ν2 и затем нагревали до 90°С в течение 1 ч. Смесь разделяли между водой и этилацетатом, органические вещества концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ к ДХМ/этилацетату=1/1) с получением продукта -^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамида в виде белого порошка.

Стадия 4. Получение 2-амино-^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида

^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамид (1,27 г, 3,5 ммоль) растворяли в АсОН при перемешивании, и по порциям добавляли порошок Ζη (20 г) (5х, с интервалами в 5 мин) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 25 мин, порошок Ζη отфильтровывали. Летучие вещества удаляли, и неочищенный анилин смешивали с ЕЮАс, 4 раза промывали водным раствором карбоната и очищали при помощи колоночной хроматографии (гГ=0,2, гексан/ЕЮАс: 1/1) с получением 2-амино^-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида в виде белого порошка.

Стадия 5. Получение 2-амино-3-бром^-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида

2-Амино-^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (0,26 г, 0,763 ммоль) смешивали с ДМФА (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ΝΒδ (0,136 г, 0,763 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем 20 мин при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли ЕЮАс (20 мл) и 5 раз промывали солевым раствором. Полученный продукт (гГ=0,5, гексан/ЕЮАс=1/1) очищали при помощи колоночной хроматографии (помещали в ДХМ, градиент гексан к гексану/ЕЮАс=1/1) с получением 2-амино-3-бром^-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида в виде белого порошка.

Стадия 6. Получение 2-амино-^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида

- 54 029091

2-Амино-3-бром-^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (4 г) растворяли в МеОН (150 мл) и ДХМ (10 мл). К указанному раствору добавляли Р6/С (2 г, 10% на углероде) и колбу заполняли Н₂. Реакция была завершена в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-70%

ЕЮАс/Гексан) с

ил)бензолсульфонамида.

Стадия 7.

нитробензолсульфонамида

получением

2-амино-Х-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-

2-Амино-^циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (336 мг, 1 ммоль) растворяли в ДХМ/ацетонитриле (15/15 мл). К указанному раствору добавляли ΝΟ₂ΒΡ₄ (1,4 ммоль, 2,8 мл (0,5 М)) при 0°С. Температуру медленно поднимали до комнатной температуры. Реакция была завершена примерно на 30% спустя 1 ч. К указанному раствору добавляли 0,1 экв. ΝΟ₂ΒΡ₄ Реакция была завершена примерно на 50% спустя 3 ч. К указанному раствору добавляли еще 0,2 экв. ΝΟ₂ΒΡ₄ и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривали, осадок растворяли в ЕЮАс, промывали насыщ. раствором NаНСΟз. Затем органический растворитель выпаривали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% ЕЮАс/Гексан) с получением 2-амино-Ыциклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензолсульфонамида.

Стадия 8. Получение 2,3-диамино-Х-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида

2-Амино-Х-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензолсульфонамид (400 мг) растворяли в МеОН (20 мл). К указанному раствору добавляли Р6/С (200 мг, 10% на углероде) и затем помещали в атмосферу водорода при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Затем осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% МеОН/ДХМ) с получением 2,3-диамино-Н-циклопентил-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида.

Стадия 9. Получение ^циклопентил-2-(циклопропилметиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо[6]имидазол-4-сульфонамида

2,3-Диамино-Н-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), и к данному раствору добавляли циклопропилметила изотиоцианат (8 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламин (84 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (13 мг, 0,07 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи

- 55 029091

препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением Ы-циклопентил-2-(циклопропилметиламино)6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-сульфонамида.

С₂₁Н₂₇Ы₅О₃8. 430,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,65 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 3,66-3,57 (т, 3Н), 2,38(5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,00-1,51 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 4Н), 0,84-0,80 (т, 1Н), 0,32-0,27 (т, 2Н), 0,08-0,05 (т, 2Н).

Пример 2.

Ы-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(3-метоксипропиламино)-1Н-бензо[к]имидазол-4сульфонамид (1020-2)

2,3-Диамино-Х-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (25 мг, 0,07 ммоль) (см. пример 1, стадия 8) растворяли в ТГФ (1 мл). К данному раствору добавляли 3метоксипропилизотиоцианат (11 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламин (300 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (16 мг, 0,08 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением Ы-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(3-метоксипропиламино)-1Н-бензо[к]имидазол-4сульфонамида.

С21Н29Ч5О48. 448,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,56 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 3,66-3,57 (т, 5Н), 3,38 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,26-2,10 (т, 2Н), 2,00-1,51 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 4Н).

Пример 3.

Ы-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1Н-бензо[к]имидазол-4-сульфонамид

(1020-3)

2,3-Диамино-И-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К данному раствору добавляли 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, (43 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением Ν-циклопентил6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1Н-бензо[к]имидазол-4-сульфонамида.

С₁₇Н₂₀К,О₃3₂. 393,1 (М+1).

ΊI ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,66 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 3,75-3,55 (т, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,09-1,85 (т, 4 Н), 1,64-1,47 (т, 4Н).

Пример 4.

N-Циклопенτил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-2-(меτилτио)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-сульфонамид

(1020-4)

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1Н-бензо[ά]имидазол-4-сульфонамид (12 мг, 0,03 ммоль) растворяли в Е1ОН (2 мл). К данному раствору добавляли метилйодид (5 мг, 0,037 ммоль) и КОН (2,5 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃,СХ/Н₂О) с получением ^циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилтио)-1Н-бензо[к]имидазол-4- 56 029091

сульфонамида.

С18Н22ЩОэЗ2. 407,0 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СЩОЭ) δ 7,54 (β, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 3,62-3,48 (т, 1Н), 2,58 (в, 3Н), 2,33 (в, 3Н), 2,27 (в, 3Н), 2,07-1,88 (т, 4Н), 1,68-1,45 (т, 4Н).

Пример 5.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1Н-бензо[б]имидазол-4сульфонамид (1020-5)

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метилтио-1Н-бензо[б]имидазол-4-сульфонамид (3,4 мг, 0,008 ммоль) растворяли в Ο^ΟΝ (1 мл). К данному раствору добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5триазин (1,5 мг, 0,008 ммоль) и Н₂О₂ (0,2 мг, 30% в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0100% СН₃С№ЩО) с получением ^циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1Нбензо [б] имидазол-4-сульфонамида.

С₁₈Н₂₂ЩО₄З₂. 423,0 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,68 (в, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 3,71-3,52 (т, 1Н), 2,98 (в, 3Н), 2,34 (в, 3Н), 2,29 (в, 3Н), 2,11-1,92 (т, 4Н), 1,72-1,44 (т, 4Н).

Пример 6.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1Н-бензо[б]имидазол-4сульфонамид (1020-6)

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1Н-бензо[б]имидазол-4сульфонамид (3,4 мг, 0,008 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл). К данному раствору добавляли тСРΒΛ (2,6 мг, 0,015 ммоль) и Н₂О₂ (1 мг, 30% в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением ^циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1Нбензо[б]имидазол-4-сульфонамида.

С₁₈Н₂₂ЩО₅З₂. 439,0 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,91 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,49 (в, 3Н), 2,46 (в, 3Н), 2,30 (в, 3Н), 1,64-1,60 (т, 4Н), 1,45-1,29 (т, 4Н).

Пример 7.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4сульфонамид (1020-7)

2,3-Диамино-Ы-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 4н. НС1 (2 мл). К указанному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (65 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением ^циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4сульфонамида.

С18Н1₉?3ЩО3З. 429,0 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,51 (в, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 3,62-3,52 (т, 1Н), 2,44 (в, 3Н), 2,31 (в, 3Н),

- 57 029091

1,68-1,52 (т, 4Н), 1,42-1,25 (т, 4Η).

Пример 8.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-8).

Стадия 1. Получение 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилина

Исходное вещество - 4-бром-2-нитроанилин (1 г, 4,6 ммоль) и пинаколовый эфир 3,5диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (2 г, 9,2 ммоль) добавляли к смеси растворителей, состоящей из 1,2-диметоксиэтана (12 мл) и воды (6 мл). К вышеуказанной смеси добавляли ΡΕΡΡδΙ-ίΡΓ (312 мг, 0,46 ммоль) и С§₂СОз (4,5 г, 13,8 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали солевым раствором (50 млх2). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 50% ЕЮАс/гексан) с получением 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилина в виде твердого желтого вещества.

С₁₁Н₁₁К₃О₃. 234,3 (М+1).

Стадия 2. Получение 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилина

Исходное вещество - 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилин (1 г, 4,6 ммоль) добавляли к ЕЮН (50 мл), к смеси добавляли Ι₂ (1,4 г, 5,5 ммоль) и Α§ΝΟ₃ (0,94 г, 5,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, затем осадок растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали солевым раствором (30 млх2). Органические вещества выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 35% ЕЮАс/гексан) с получением 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилина в виде твердого оранжевого вещества.

^ιΗ₁₀ΙΝ₃Ο₃. 360,2 (М+1).

Стадия 3. Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина

4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилин (0,9 г, 2,5 ммоль) добавляли к ЕЮН (50 мл), к смеси добавляли δηθ₂ (2,4 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 7 ч. Растворитель выпаривали, затем осадок растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали 1н. ΝαΟΗ (100 млх3). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 60% ЕЮАс/гексан) с получением 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина в виде коричневого твердого вещества.

СцН^ГИЮ 330,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СОЮШ δ 2,21 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н), 7,16 (й, 1Н), 7,62 (й, 1Н).

Стадия 4. Получение 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,92 г, 2,8 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), к раствору добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,29 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь пе- 58 029091

ремешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего растворитель выпаривали. Осадок растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и к раствору добавляли соляную кислоту (1 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем кислоту выпаривали под пониженным давлением, и осадок растворяли в ДХМ и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 70% ЕЮАс/гексан) с получением продукта - 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол6-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде коричневого твердого вещества.

С₁₅Н₁₄Ш₃О. 380,1 (М+1).

Стадия 5. Получение 4-(2-циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола

Пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты (29 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (25 мг, 0,066 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (2/1 мл). К указанной смеси добавляли карбонат цезия (65 мг, 0,2 ммоль) и ΡΕΡΡ8Ι-ιΡγ (5 мг, 0,0066 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°С в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№Ч₂О) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₀Н₂₁^О. 348,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, ООП) δ 7,56 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,45-2,44 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,21 (5, 6Н), 1,53-1,51 (т, 2Н), 1,41-1,39 (т, 2Н).

Пример 9.

4-(2-Циклопропил-7-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-9)

В колбу Смита вместимостью 0,5-2 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 2-метилпиридин-3илбороновую кислоту (0,45 ммоль, 62 мг), 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (37,9 мг, 0,1 ммоль) (пример 8, стадия 4), карбонат калия (0,90 ммоль, 125 мг) и катализатор ΡΕΡΡ8Ι-ιΡγ (0,01 ммоль, 6,8 мг). Реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли Ν2 три раза, затем добавляли 1,4-диоксан (0,4 мл) и воду (0,1 мл). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. После этого органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для очистки при помощи препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка РЬеиотеиех Сетии С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4(2-циклопропил-7-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде соли ТФУ.

С₂₁Н₂^₄О. 345,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, ООП) δ 8,81 (йй, 1=5,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,43 (йй, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (йй, 1=7,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,42 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 2,47 (5, 3Н), 2,45-2,34 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 1,53-1,42 (т, 2Н), 1,39-1,31 (т, 2Н).

Пример 10.

4-(2-Циклопропил-7-(3 -метилпиридин-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-10)

- 59 029091

4-(2-Циклопропил-7-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (5,8 мг, 13%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 3-метилпиридин-4-илбороновую кислоту.

С11₂ N1). 345,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,77 (5, 1Н), 8,68 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,35-2,29 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 1,44-1,34 (т, 2Н), 1,34-1,24 (т,2Н).

Пример 11.

4-(2-Циклопропил-7-(4-метилпиридин-3 -ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-11)

4-(2-Циклопропил-7-(4-метилпиридин-3 -ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -ил)-3,5-диметилизоксазол (4,4 мг, 9,9%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 4-метилпиридин-3-илбороновую кислоту.

С₂₁Н₂^₄О. 345,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8,68 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 2,39-2,33 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 1,46-1,36 (т, 2Н), 1,36-1,25 (т, 2Н).

Пример 12.

4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-12)

4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (21 мг, 46%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.

С-Н-ΝΌ. 348,1 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 7,75 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,46 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 3,74 (5, 3Н), 2,59-2,40 (т, 4Н), 2,31 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,65-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,35 (т, 2Н).

Пример 13.

4-(2-Циклопропил-7-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-13)

- 60 029091

4-(2-Циклопропил-7-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (10 мг, 20%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)имидазо[1,2-а]пиридин.

С₂₂Н₁₉^О. 370,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,42 (йй, 1=6,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,06-8,01 (т, 2Н), 7,83-7,77 (т, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 7,47 (ййй, 1=7,0, 4,9, 3,3 Гц, 1Н), 2,46-2,33 (т, 4Н), 2,26 (к, 3Н), 1,501,37 (т, 2Н), 1,32 (йй, 1=8,2, 3,7 Гц, 2Н).

Пример 14.

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-8-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-14)

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-8-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1,7 мг, 2,8%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на хинолин-8-илбороновую кислоту.

С₂₄Н₂₀^О. 381,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СШОШ δ 8,82 (йй, 1=4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,54 (йй, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 (йй, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,97 (йй, 1=7,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,82 (йй, 1=8,0, 7,3 Гц, 2Н), 7,69-7,63 (т, 2Н), 2,48 (к, 3Н), 2,402,33 (т, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 1,53-1,42 (т, 2Н), 1,39-1,27 (т, 2Н).

Пример 15.

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-15)

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (30 мг, 49%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3илбороновой кислоты на хинолин-5-илбороновую кислоту.

С₂₄Н₂₀^О. 381,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1УОП) δ 9,08 (йй, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,35 (йй, 1=18,7, 8,5 Гц, 2Н), 8,11 (йй, 1=8,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,93 (йй, 1=7,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,79-7,69 (т, 2Н), 7,53 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 2,36 (!!, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,32 (к, 3Н), 1,53-1,42 (т, 2Н), 1,40-1,29 (т, 2Н).

Пример 16.

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-16)

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (26,7 мг, 44%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на изохинолин-5-илбороновую кислоту.

- 61 029091

С₂₄Н₂₀^О. 381,1 (М+1).

'ί I ЯМР (400 МГц, СКОП) δ 9,82 (5, 1Η), 8,62 (б, 6=8,3 Гц, 1Η), 8,53 (б, 1=6,6 Гц, 1Η), 8,29 (бб, 1=7,2, 1,0 Гц, 1Η), 8,14 (бб, 7=8,2, 7,3 Гц, 1Η), 7,98 (б, 7=6,6 Гц, 1Η), 7,77 (б, 7=1,4 Гц, 1Η), 7,55 (б, 7=1,4 Гц, 1Η), 2,48 (5, 3Н), 2,37 (й, 7=8,4, 5,0 Гц, 1Η), 2,32 (5, 3Н), 1,52-1,42 (т, 2Η), 1,41-1,29 (т, 2Η).

Пример 17.

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-17)

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (10,2 мг, 17%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на изохинолин-4-илбороновую кислоту.

С₂₄Н₂₀^О. 381,1 (М+1).

'Η ЯМР (400 МГц, СКОП) δ 9,86 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,61 (б, 1=8,0 Гц, 1Η), 8,14 (ббб, 1=8,4, 7,0, 1,3 Гц, 1Η), 8,06 (ббб, 1=8,2, 7,0, 1,1 Гц, 1Η), 7,88 (б, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,84 (б, 7=1,5 Гц, 1Η), 7,64 (б, 7=1,4 Гц, 1Η), 2,50 (5, 3Н), 2,41 (й, 7=8,4, 5,0 Гц, 1Η), 2,34 (5, 3Н), 1,56-1,45 (т, 2Η), 1,43-1,33 (т, 2Η).

Пример 18.

4-(2-Циклопропил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-18)

В колбу Смита вместимостью 2-5 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 6-метилхинолин-5илбороновую кислоту (3 ммоль, 561 мг), 4-(2-циклопропил-7-йод-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (379 мг, 1 ммоль), карбонат калия (10 ммоль, 1,38 мг) и катализатор ΡΕΡΡδΙ-ίΡΓ (0,01 ммоль, 68 мг). Реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли Ν₂ три раза, затем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и воду (1 мл). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 мин при 135°С. После этого органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для очистки при помощи препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка ΡЬеηοтеηеx Сстий С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ). Затем элюируемую фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении и снова очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0 и 20% метанола в этилацетате) с получением 4-(2-циклопропил-7-(6метилхинолин-5 -ил) -1Н-бензо [б] имидазол-5 -ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₅Н₂₂^О. 395,2 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, СКОС) δ 8,48 (бб, 1=6,9, 1,0 Гц, 1Η), 8,39 (б, 1=1,3 Гц, 1Η), 8,12-8,07 (т, 2Η), 7,89-7,83 (т, 1Η), 7,74-7,68 (т, 1Η), 7,52 (ббб, 1=7,0, 4,9, 3,3 Гц, 1Η), 2,51-2,38 (т, 4Η), 2,31 (5, 3Н), 1,551,43 (т, 2Η), 1,42-1,29 (т, 2Η).

Пример 19.

4-(2-Циклопропил-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-19)

4-(2-Циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (50,0 мг, 0,132 ммоль) обрабатывали 2-фенилпиридин-3-илбороновой кислотой (39,4 мг, 0,198 ммоль, 1,5 экв.), 2М №-ьСО₃ (води.) (1 мл) в присутствии ΡΕΡΡδΙ ιΡγ (4,5 мг, 0,0066 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) при 15°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (70

- 62 029091

мл), затем смесь фильтровали через Целит (3 г), после чего органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Ν;·ι₂8ϋ₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке РЕепотепех Ьипа С18) с получением 4-(2-циклопропил-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Нбензо [б] имидазол-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола.

С₂₆Н₂₂К,О. МС. 407,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,87 (бб, 1=5,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,35 (бб, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (т, 5Н), 7,22 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 2,43-2,34 (т, 1Н), 2,22 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,52-1,46 (т, 2Н), 0,36-1,30 (т, 2Н).

Пример 20.

4-(2-Циклопропил-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-20)

4-(2-Циклопропил-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19 с применением 5-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты.

С₂₄Н₂₀Р^О. МС. 414,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,03 (5, 1Н), 7,53 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (бб, 1=8,8, 5,3 Гц, 2Н), 7,20 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,07 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 2,42 (ΐΐ, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 1,56-1,46 (т, 2Н), 1,35 (б1, 1=7,5, 4,7 Гц, 2Н).

Пример 21.

4-(4-(Бифенил-2-ил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-21)

4-(4-(Бифенил-2-ил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением бифенил-2-илбороновой кислоты.

С₂₇Н₂₃№,О. МС. 406,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,66-7,09 (т, 11Н), 2,43-2,32 (т, 1Н), 2,20 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н), 1,54-1,44 (т, 2Н), 1,38-1,27 (т, 2Н).

Пример 22.

4-(4-(2-Бензилфенил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-22)

4-(4-(Бензилфенил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2-бензилфенилбороновой кислоты.

С₂₈Н₂₅№,О. МС. 420,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,60-7,50 (т, 3Н), 7,45 (1б, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,21 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (т, 3Н), 6,67-6,60 (т, 2Н), 3,92 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,87 (б, 1=11,5 Гц, 1Н), 2,40 (5, 1Н), 2,25 (5, 1Н), 2,30-2,22 (т, 1Н), 1,53-1,45 (б1, 1=8,1, 3,5 Гц, 1Н), 1,35-1,27 (т, 1Н).

Пример 23.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)бензамид (1020-23)

- 63 029091

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[4]имидазол-4-ил)бензамид синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 4-карбамоилфенилбороновой кислоты.

Α₂Η₂₀Ν₄Ο₂. МС. 373,1 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-а₄) δ 8,1 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,62 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (И, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,46 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 1,61-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,41 (т, 2Н).

Пример 24.

3 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо ВДимидазол-4-ил)бензамид (1020-24)

3- (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)бензамид синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 3-карбамоилфенилбороновой кислоты.

С₂₂Н₂₀^О₂. МС. 373,1 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-ά.-ι) δ 8,16 (1, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,02 (ά1, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (ά1, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,71 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,56-2,47 (т, 1Н), 2,46 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 1,58-1,50 (т, 2Н), 1,49-1,42 (т, 2Н).

Пример 25.

4- (2-Циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-25)

4-(2-Циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2метокси-4-метилпиридин-3 -илбороновой кислоты.

С₂₂Н₂₂^О₂. МС. 374,9 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-ά.·,) δ 8,17 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,86 (к, 3Н), 2,50-2,38 (т, 2Н), 2,46 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 1,56-1,49 (т, 2Н), 1,461,35 (т, 2Н).

Пример 26.

4-(2-Циклопропил-4-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-26)

4-(2-Циклопропил-4-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2этокси-4-метилпиридин-3 -илбороновой кислоты

С₂₃Н₂₄^О₂ МС 388,9 (М+1).

- 64 029091

Ή ЯМР (МеОН-6₄) δ 8,14 (6, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,62 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,34 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,04 (6, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,40-4,23 (т, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,46-2,38 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,60-1,47 (т, 2Н), 1,45-1,34 (т, 2Н), 1,15 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 27.

3-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-4-метилпиридин-2-ол

(1020-25)

Раствор 4-(2-циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола (40,0 мг, 0,08189 ммоль) в ТФУ (3 мл) нагревали при 160°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке Ркеиотеиех Ьииа С18) с получением 3-(2-циклопропил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-4-метилпиридин-2-ола.

С-Н-УО, МС. 361,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-6₄) δ 7,59 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,34 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,50 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,47-2,39 (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,57-1,47 (т, 2Н), 1,44-1,37 (т, 2Н).

Пример 28.

(Е)-4-(2-Циклопропил-4-(гекс-3-ен-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (102028)

Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (100 мг, 0,265 ммоль) (пример 8, стадия 4), катехолового эфира (2)-3-гексенил-3-бороновой кислоты (81 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и РЕРР8!-1Рг™ (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: Н₂О (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гГ=0.5 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла (Е)-4-(2-циклопропил-4-(гекс-3-ен-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол в виде грязно-белого порошка.

С1 Е,\_;О. 336,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеШаио1-6₄) δ 7,28 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,92 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,68 (ί, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,47-2,17 (т, 9Н), 1,38-1,24 (т, 1Н), 1,20-1,08 (т, 7Н), 0,95 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н).

Пример 29.

4-(2-Циклопропил-4-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (102029)

Пинаколовый эфир 2,6-диметилфенилбороновой кислоты (33 мг, 0,22 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (40 мг, 0,11 ммоль) (пример 8, стадия 4) в 1,2-диметоксиэтане и воде (2/1 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (107 мг, 0,33 ммоль) и РЕРР8!-1Рг (8 мг, 0,011 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°С в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением 4-(2-циклопропил-4-(2,6-диметилфенил)-1Нбензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

- 65 029091

С₂₃Н₂₃И₃О. 358,3 (М+1).

'ΐΐ ЯМР (400 МГц, С1ЕОП) δ 7,58 (5, 1Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 6,93-6,90 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 2,39-2,33 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 1,50-1,45 (т, 2Н), 1,38-1,35 (т, 2Н).

Пример 30.

4-(2-Циклопропил-4-о-толил-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-30)

4-(2-Циклопропил-4-о-толил-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2-метилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₂Н₂₁И₃О. 344,3 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,75 (άά, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,08 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82-7,74 (т, 1Н), 7,65-7,62 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 2,74-2,71 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,14-1,10 (т, 2Н), 0,97-0,82 (т, 2Н).

Пример 31.

4-(2-Циклопропил-4-фенил-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-31)

4-(2-Циклопропил-4-фенил-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (40 мг, 46%) синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и фенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₁Н₁₉И₃О. 330,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,78 (ά, 1=53,8 Гц, 2Н), 7,54 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,31 (5, 4Н), 1,25-1,07 (т, 4Н).

Пример 32.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)фенол (1020-32)

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)фенол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₁Н₁₉И₃О₂. 346,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,47 (5, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,99-6,87 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,19 (ά, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,20-1,06 (т, 4Н).

Пример 33.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)-2,6-диметилфенил

(1020-33)

- 66 029091

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2,6-диметилфенил синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 4-гидрокси-3,5диметилфенилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₃Н₂₃ЩО₂. 374,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,31 (ά, >1,5 Гц, 1Н), 7,28 (5, 2Н), 7,06 (ά, >1,6 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,33 (5, 6Н), 2,29 (5, 3Н), 2,27-2,21 (т, 1Н), 1,17 (άάά, >7,6, 4,0, 2,5 Гц, 4Н).

Пример 34.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметилфенил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (102034)

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметилфенил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 3,5-метилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₃Н₂₃ЩО. 358,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,34 (ά, ί=29,8 Гц, 3Н), 7,11 (ά, ί=8,2 Гц, 2Н), 2,44 (ά, >13,2 Гц, 9Н), 2,31 (5, 3Н), 2,24 (р, ί=6,8 Гц, 1Н), 1,23-1,07 (т, 4Н).

Пример 35.

4-(2-Циклопропил-4-(2,3-диметилфенил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (102035)

4-(2-Циклопропил-4-(2,3-диметилфенил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2,3-диметилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₃Н₂₃№,О. 358,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,41 (5, 1Н), 7,31-7,08 (т, 3Н), 6,94 (ά, >1,6 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,10 (5, 4Н), 1,24-1,04 (т, 4Н).

Пример 36.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-димеτоксифенил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-димеτилизоксазол

(1020-36)

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметоксифенил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2-(3,5-диметокси)-фенил-4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)- 67 029091

диоксабороланом аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₃Н₂₃№,О₃. 390,3 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,45-7,30 (т, 1Н), 7,15 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 6,65-6,48 (т, 1Н), 3,87 (5, 6Н), 2,46 (5, 3Н), 2,30 (5, 4Н), 1,24-1,05 (т, 4Н).

Пример 37.

(Е)-4-(2-циклопропил-4-стирил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-37)

(Е)-4-(2-Циклопропил-4-стирил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и транс-2-фенилвинилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29.

С₂₃Н₂₁ШО. 356,2 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77-7,64 (т, 3Н), 7,50-7,35 (т, 4Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 2,30 (5, 4Н), 1,33-1,16 (т, 4Н).

Пример 38.

4-(2-Циклопропил-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-38)

Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (100 мг, 0,265 ммоль) (пример 8, стадия 4), 1-фенилвинилбороновой кислоты (59 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и ΡΕΡΡ8Ι-ιΡγ™ (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: Н₂О (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гГ=0,6 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла получить 4-(2-циклопропил-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол.

С₂₃Н₂₁ШО. 356,2 (М+1).

Υ ЯМР (СПС1₃) δ 7,48 (5, 1Н), 7,39 (т, 5Н), 7,04 (5, 1Н), 5,73 (5, 1Н), 5,59 (Ьг, 1Н), 3,69 (5, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 1,87 (Ьг, 1Н), 1,14-1,03 (т, 4Н).

Пример 39.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-39)

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4-фторфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38.

С₂₃Н₂₀РШО. 374,2 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,61-7,24 (т, 3Н), 7,09 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,93 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,33-2,10 (т, 4Н), 1,27-1,07 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -116,27.

Пример 40.

4-(2-Циклопропил-4-( 1 -(3 -фторфенил)винил)-1Н-бензо [б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-40)

- 68 029091

4-(2-Циклопропил-4-( 1 -(3 -фторфенил)винил)-1Н-бензо [б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(3-фторфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38.

0₂₃Η₂₀ΡΝ₃Ο. 374,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,46-7,30 (т, 2Н), 7,23-7,01 (т, 3Н), 6,89 (б, 6=1,6 Гц, 1Н), 5,99 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,70 (к, 1Н), 3,67 (к, 1Н), 2,39 (к, 3Н), 2,26-2,12 (т, 4Н), 1,19-1,09 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -116,09.

Пример 41.

4-(4-(1-(4-Хлорфенил)винил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-41)

4-(4-(1-(4-Хлорфенил)винил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4-хлорфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38.

С₂₃Н₂₀СШЮ. 390,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,44-7,32 (т, 5Н), 6,91 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,97 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,67 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 2,40 (к, 3Н), 2,27-2,13 (т, 4Н), 1,42 (к, 1Н), 1,17 (б, 1=6,7 Гц, 4Н).

Пример 42.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)винил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-42)

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)винил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Нбензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4трифторметилфенил)-винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38.

СЩ^^Ю. 424,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,63 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (к, 1Н), 6,86 (к, 1Н), 6,04 (к, 1Н), 5,77 (б, 1=48,9 Гц, 1Н), 2,36 (к, 3Н), 2,20 (к, 4Н), 1,18-1,00 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -64,6.

Пример 43.

4-(2-Циклопропил-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-43)

Суспензию 4-(2-циклопропил-4-( 1 -фенилвинил)-1Н-бензо [б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола

- 69 029091

(50 мг, 0,141 ммоль) (пример 38) и 10% палладия на углероде (10 мг) в 5 мл этанола продували газообразным водородом и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, и растворители выпаривали. Очистка на силикагеле (гГ=0,6 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла получить 4-(2-циклопропил-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол.

С₂₃Н₂₃№,О. 358,2 (М+1).

^!Н ЯМР (СПС1₃) δ 7,4-7,2 (т, 6Н), 6,96 (5, 1Н), 4,41 (Ьг, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,85 (Ьг, 1Н), 1,74 (б, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,24 (Ьг, 1Н), 1,05 (т, 4Н).

Пример 44.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-44)

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 39) аналогично способу, описанному в примере 43.

С₂₃Н₂₂Р^О. 376,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,45-7,25 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 6,99 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,16 (б, 1=3,2 Гц, 4Н), 1,70 (й 1=7,2 Гц, 3Н), 1,38 (5, 1Н), 1,20-1,06 (т, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-й₄) δ -119,6.

Пример 45.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-45)

4-(2-Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 40) аналогично способу, описанному в примере 43.

С₂₃Н₂₂Р^О. 376,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,34-7,23 (т, 2Н), 7,20-7,13 (т, 1Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,93 (й!, 1=8,6, 4,5 Гц, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,20 (5, 4Н), 1,75 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41 (5, 1Н), 1,22-1,13 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-й₄) δ -116,1.

Пример 46.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-46)

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол получали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(4трифторметил)фенил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 42) аналогично способу, описанному в примере 43.

С₂₄Н₂₂Р₃№,О. 426,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,60-7,47 (т, 4Н), 7,23 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,86 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,24-2,13 (т, 4Н), 1,76 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20-1,11 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-й₄) δ -64,6.

- 70 029091

Пример 47.

4-(2-Циклопропил-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-47)

К смеси 2-циклопропил-4-йод-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензимидазола (30 мг, 0,079 ммоль) (пример 8, стадия 4), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола (38 мг, 0,158 ммоль) и ΌΒυ (75 мкл, 0,50 ммоль) в атмосфере азота добавляли ДМФА (1,6 мл) и воду (0,8 мл) и затем Ρά-катализатор ΡΕΡΡ8!-ιΡγ (6 мг, 0,008 ммоль). Реакционную смесь закрывали пробкой, нагревали до 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь разделяли между водой и этилацетатом, водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и комбинированную органическую фазу промывали 1 М водным К₂СО₃, солевым раствором, высушивали, фильтровали через слой целита и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 0,1% ТФУсодержащим ацетонитрилом/водой с получением 4-(2-циклопропил-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Нбензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₀Н₂₀Ы₄О8. 365,1 (М+1).

'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 7,59 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 2,73 (т, 4Н), 2,47 (5, 3Н), 2,36 (т, 4Н), 2,29 (5, 3Н), 1,27 (т, 4Н).

Пример 48.

4-(2-Циклопропил-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-48)

Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (35 мг, 0,13 ммоль) (пример 8, стадия 4), 4,5-диметилимидазола (50 мг), Си₂О (1 мг, 0,007 ммоль), 4,7-диметокси1,10-фенантролина (3 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (41 мг, 0,126 ммоль) и ΡΕΟ-3350 (20 мг) в бутиронитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 72 ч. Затем растворитель удаляли и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Нбензо [6] имидазол-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола.

С₂₀Н₂₁Х₅О. 348,1 (М+1).

'II ЯМР (ДМСО) δ 9,34 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,18 (т, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,12 (т, 2Н), 1,04 (т, 2Н).

Соединения (1020-49), (1020-50), (1020-51), (1020-52), (1020-53), (1020-54), (1020-55) и (1020-56) были получены аналогично способу, описанному в примере 48, путем замещения 4,5-диметилимидазола подходящим коммерчески доступным гетероциклом.

Пример 49.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-49)

С-Н-УО. 349,1 (М+1).

'Н ЯМР (ДМСО) δ 7,62 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,30 (т, 1Н), 2,23 (5, 3Н), 1,21 (т, 4Н).

- 71 029091

Пример 50.

^Циклопентил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-амин (102050)

Ν-0

Ο₂₀Η₂₄Ν₄Ο. 337,1 (М+1).

'ί I ЯМР (ДМСО) δ 6,76 (5, 1Η), 6,43 (5, 1Η), 5,75 (Ьг, 1Η), 3,95 (Ьг, 1Η), 2,40 (5, 3Н), 2,39 (т, 1Η), 2,22 (5, 3Н), 2,03 (т, 2Η), 1,8-1,2 (т, 12Η).

Пример 51.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-51)

С Н₂ Ν Ο. 349,1 (М+1).

'Н ЯМР (ДМСО) δ 10,19 (5, 1Η), 7,41 (5, 1Η), 7,33 (5, 1Η), 2,50 (5, 3Н), 2,43 (т, 1Η), 2,39 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,29 (т, 4Η).

Пример 52.

4-(2-Циклопропил-4-(2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-52)

0₂₀Η₂₁Ν₅Ο. 348,1 (М+1).

'II ЯМР (ДМСО) δ 7,66 (5, 1Η), 7,58 (5, 1Η), 7,40 (5, 1Η), 2,45 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,18 (т, 1Η), 2,06 (5, 3Н), 1,2-1,0 (т, 4Η).

Пример 53.

4-(2'-Циклопропил-2-метил-1'Н-1,4'-дибензо[Л]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-53)

(ΜΙ.Ν,Ο. 384,1 (М+1).

ΊI ЯМР (ДМСО) δ 7,91 (Л, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,75 (5, 1Η), 7,6-7,4 (т, 3Н), 7,32 (Л, 1=8,0 Гц, 1Η), 2,67 (5, 3Н), 2,48 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,17 (т, 1Η), 1,2-1,0 (т, 4Η).

Пример 54.

4-(2-Циклопропил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-54)

- 72 029091

С^Н^О. 334,1 (М+1).

Ή ЯМР (ДМСО) δ 7,95 (к, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 2,54 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 2,19 (т, 1Н), 1,13-1,06 (т, 4Н).

Пример 55.

4-(2'-Циклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1'Н-1,4'-бибензо[й]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-55)

С₂₂Н₂Д4₅О. 374,1 (М+1).

Ή ЯМР (ДМСО) δ 9,38 (к, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 2,20 (т, 1Н), 1,80 (т, 4Н), 1,2-1,0 (т, 4Н).

Пример 56.

4-(2'-Циклопропил-1'Н-1,4'-бибензо[й]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-56)

С₂₂Н₁₉^О. 370,1 (М+1).

Ή ЯМР (ДМСО) δ 9,09 (к, 1Н), 7,88 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,6-7,4 (т, 4Н), 2,47 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,20 (т, 1Н), 1,2-1,0 (т, 4Н).

Пример 57.

4-(2-Циклопропил-7-(2,4-диметилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол

В колбу Смита вместимостью 10 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 4-(2-циклопропил-4-йод1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (758 мг, 2 ммоль), (пример 8, стадия 4) бис(пинаколато)дибор (2,54 г, 10 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (758 ммоль, 8 мг), [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (146 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (1,96 г, 20 ммоль). Затем добавляли 1,4-диоксан, и реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли Ν2 три раза. Затем реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при 100°С и затем 6 ч при 110°С. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали, промывали водой (100 мл) и затем солевым раствором (50 мл), и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем указанную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного 4-(2циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола.

С₁₅Н₁₇В^О₃. 298,1 ((М-Пинакол)+1).

Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н- 73 029091

бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (280 мг неочищенной смеси, ~0,2 ммоль) с предыдущей стадии добавляли в колбу Смита вместимостью 0,5-2 мл, оснащенную мешалкой. В реакционный сосуд добавляли 3-бром-2,4-диметилпиридин (112 мг, 0,06 ммоль), карбонат калия (276 мг, 2 ммоль), катализатор ΡΕΡΡδI-^Ρ^ (13,6 мг, 0,02 ммоль), 1,4-диоксан (0,8 мл) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 135°С, после чего органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка ГНепотепех Сетии С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(2,4-диметилпиридин-3-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (34 мг) в виде соли ТФУ.

С₂₂Н₂^Ю. 359,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, (Ό_;ΟΙ)) δ 8,69 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,49-2,40 (т, 4Н), 2,36 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 1,57-1,46 (т, 2Н), 1,46-1,37 (т, 2Н).

Пример 58.

4-(2-Циклопропил-7-(3 -циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-5 -ил)-3,5диметилизоксазол (1020-58)

Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (729 мг неочищенной смеси, ~0,5 ммоль) (пример 57) добавляли в колбу Смита вместимостью 2-5 мл, оснащенную мешалкой. В реакционный сосуд добавляли 4бром-3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразола гидрохлорид (355,5 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (690 мг, 5 ммоль), катализатор ΡΕΡΡδI-^Ρ^ (34 мг, 0,05 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 135°С, после чего органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для препаративной обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка ΡЬеηοтеηеx Сетии С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(3-циклопропил-5-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде соли ТФУ.

Οε^Ν-Ο. 374,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 7,64 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,53-2,39 (т, 4Н), 2,29 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,87-1,70 (т, 1Н), 1,58-1,48 (т, 2Н), 1,48-1,40 (т, 2Н), 1,02-0,73 (т, 4Н).

Пример 59.

4-(2-Циклопропил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-59)

Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (74 мг, 0,05 ммоль) (пример 57) и 4-бром-3-метил-5фенил-1Н-пиразол (36 мг, 0,15 ммоль) добавляли к смеси растворителей, состоящей из 1,2диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли ΡΕΡΡδI-^Ρ^ (4 мг, 0,005 ммоль) и С5₂СΟ₃ (72 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выпаривали, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% ^^№Ή₂Ο) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

Μ^Ο. 410,3 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, (Ό_;ΟΙ)) δ 7,61 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 7,26 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,412,39 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,51-1,48 (т, 2Н), 3,34 (5, 2Н).

Пример 60.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-60)

- 74 029091

Стадия 1.

1,3-Дициклопропилпропан-1,3-дион (1,1 г, 7,23 ммоль) перемешивали при 0°С в ЕЮН (25 мл) и медленно добавляли гидразин (0,232 г, 7,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли, осадок перемешивали с ЕЮАс, и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0100%) позволяла получить 3,5-дициклопропил-1Н-пиразол.

Стадия 2.

3,5-Дициклопропил-1Н-пиразол (1,0 г, 6,79 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и приводили во взаимодействие с ΝΒδ (1,209 г, 6,79 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч летучие вещества удаляли, осадок перемешивали с ЕЮАс и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0-100%) позволяла получить 4-бром-3,5 -дициклопропил-1Н-пиразол.

Стадия 3.

4- Бром-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол вступал в реакцию при стандартных условиях Сузуки с 4(2-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (см. пример 59) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол4 -ил) -1Н-бензо[й] имидазол-6 -ил) -3,5 -диметилизоксазола.

СО ЕХ,О. 400,2 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,61 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 1,71-1,59 (т, 1Н), 1,48-1,33 (т, 8Н), 0,74 (т, 6Н).

Пример 61.

5- (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)хинолин-2-(1Н)-он (1020-61)

Стадия 1. Получение 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4илбороновой кислоты

4-(2-Циклопропил-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (300,0 мг, 0,791 ммоль) (пример 8, стадия 4) обрабатывали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (301,3 мг, 1,1865 ммоль, 1,5 экв.), КОАс (232,9 мг, 2,373 ммоль, 3,0 экв.) в присутствии РйССйррГ (28,9 мг, 0,03955 ммоль, 0,05 экв.) в ДМСО (5 мл) при 170°С в течение 30 мин на масляной бане. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (70 мл). Раствор полностью фильтровали через целит (3 г) и затем органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над №₂8О₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке РЬепотепех Ьипа С18) с получением 2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-илбороновой кислоты.

С15Н₁₆В№,О₃: МС. т/ζ 297,9 (М+1).

Стадия 2. Получение 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)изохинолин-1 (2Н)-она

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-илбороновую кислоту (47,1

- 75 029091

мг, 0,1585 ммоль) обрабатывали 5-бромхинолин-2(1Н)-оном (106,5 мг, 0,4755 ммоль, 3,0 экв.), 2 М Ν;·ι₂ί'.Ό₃, (водн.) (1 мл) в присутствии ΡΕΡΡ§I ιΡγ (5,3 мг, 0,007925 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) при 150°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (70 мл). Раствор полностью фильтровали через Целит (3 г), и затем органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Ν;·ι₂§Ο₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке РЬеиотеиех Ьииа С18) и хроматографии на силикагеле (МеΟΗ:СΗ₂С1₂=3:97-10:90) с получением 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)изохинолин1(2Н)-она.

С₂₄Н₂^Ю₂. мс. т/ζ 396,9 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,45 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,66 (1, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (к, 1Н), 7,13 (б, 1=7,3, 1Н), 7,07 (к, 1Н), 6,35 (б, 1=7,3, 1Н), 2,45 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,171,05 (т, 4Н).

Пример 62.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (1020-62)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она.

С₂₄Н₂^Ю₂. мс. 399,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,07 (бб, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (бб, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,50 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,41 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,96-2,64 (т, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,20-2,07 (квин., 1=7,0 Гц, 1Н), 1,20-1,07 (б, 1=7,0 Гц, 4Н).

Пример 63.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)хинолин-2(1Н)-он

(1020-63)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)хинолин-2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бромхинолин2(1Н)-она.

С₂₄Н₂^Ю₂. мс. 397,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,68 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 6,55 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,46 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,11 (квин., 1=7,0 Гц, 1Н), 1,13 (б, 1=7,0 Гц, 4Н).

Пример 64.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-он (1020-64)

- 76

029091

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.

С₂₄Н₂₂^О₂. МС. 399,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,41 (Ьг 5, 1Н), 7,29 (Ьг ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (т, 2Н), 2,91-2,60 (т, 2Н), 2,55-2,45 (Ьг т, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,16-2,07 (т, 1Н), 1,12 (б, 1=7,4 Гц, 4Н).

Пример 65.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-4,6диметилпиримидин-2-ол (1020-65)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-4,6диметилпиримидин-2-ол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-4,6-диметилпиримидин-2-ола.

( ΙΙΝ',ί);. МС. 376,1 (М+1).

Ή ЯМР (ί.Ό₃ί.’Ν) δ 7,81 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,56-2,45 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,15-2,05 (т, 6Н), 1,57-1,52 (т, 2Н), 1,50-1,40 (т, 2Н).

Пример 66.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-4-метилпиримидин-2ол (1020-66)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-4-метилпиримидин-2ол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-4метилпиримидин-2-ола.

С₂₀Н₁₉^О₂. МС. 362,1 (М+1).

Ή ЯМР (ί'.Ό₃ί.’Ν) δ 8,29 (5, 1Н), 7,75 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,34 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,49 (квин., 1=6,7 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 1,49 (б, 1=6,7 Гц, 4Н).

Пример 67.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-4-ил)фталазин-1 (2Н)-он (1020-67)

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-4-ил)фталазин-1 (2Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бромфталазин1(2Н)-она.

С₂₃Н₁₉^О₂. МС. 398,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,51 (бб, 1=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,95 (1б, 1=7,5, 1,4 Гц, 2Н), 7,92 (1б, 1=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,67 (бб, 1=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1,4 Гц, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 1,58-1,49 (т, 2Н), 1,44-1,35 (т, 2Н).

Пример 68.

5'-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)спиро[циклопропан1,1 '-изоиндолин]-3'-он (1020-68)

- 77 029091

5'-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Р]имидазол-4-ил)спиро[циклопропан1,1'-изоиндолин]-3'-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением трифторметансульфоната 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ила.

С₂₅Н₂₂ЩО₂. МС. 411,1 (М+1).

¹Н ЯМР (МеОН-а₄) δ 8,05 (Ьг 5, 1Н), 7,90 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,08-2,16 (5, 1Н), 1,58-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,47 (т, 2Н), 1,11-1,02 (т, 4Н).

Пример 69.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо ВДимидазол-4-ил)-1 -метил-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он (1020-68)

Стадия 1.

5-Бром-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (300,0 мг, 1,327 ммоль) подвергали воздействию КНМЭ§ (1,33 мл, 1,327 ммоль, 1,0 экв., 1 М раствор в ТГФ) в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор Ме1 (367,7 мг, 2,654 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (1 мл) при той же температуре. Затем реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл). Смесь полностью экстрагировали СН₂С1₂ (30 млх3). Полученный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над №-ь8О₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН:СН₂С1₂=0:100-1:99) с получением 5-бром-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она.

СцНкВ^О: МС. т/ζ 240,0 (М-1), 242,0 (М+1).

Стадия 2. Получение 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)1 -метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо ВДимидазол-4-ил)-1 -метил-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бром-2-трет-бутоксипиридина.

С₂₅Н₂0₄О₂. МС. т/ζ 413,2 (М+1).

ΊI ЯМР (МеОН-ά/ δ 7,63 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,50 (ί, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,45 (5, 3Н), 2,72 (ί, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (Ьг ί, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,46 (5, 3Н), 2,462,39 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 1,56-1,47 (т, 2Н), 1,42-1,35 (т, 2Н).

Пример 70.

4-(4-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-70)

- 78 029091

4-(4-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бром-2-трет-бутоксипиридина.

С₂₄Н₂₆ШО₂. МС. 403,2 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-6₄) δ 8,21 (Ьг 5, 1Н), 7,50-7,30 (Ьг т, 2Н), 7,30-7,10 (Ьг т, 2Н), 2,43 (5, 2Н), 2,28 (5, 2Н), 2,22 (квин., 1=7,0 Гц, 1Н), 1,61 (5, 9Н), 1,16 (6, 1=7,0 Гц, 4Н).

Пример 71.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)пиридин-2-ол (102071)

4-(4-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (10,1 мг, 0,0251 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)пиридин-2-ола.

С₂₀Н1₈ШО₂. МС. т/ζ 347,1 (М+1).

'II ЯМР (МеОН-6₄) δ 7,67 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=6,8 Гц, ОН), 7,55 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,83 (6, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,70 (66, 1=6,8, 1,7 Гц, 1Н), 2,49-2,57 (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 1,60-1,52 (т, 1Н), 1,49-1,41 (т, 1Н).

Пример 72.

^(4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)-Ы-метилциклопропанкарбоксамид (102072)

Стадия 1. Получение 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-Ы-метил-6-нитроанилина

В колбу, содержащую 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилин (1000 мг, 2,78 ммоль, 1 экв.) (см. пример 8, стадия 2), добавляли ДМФА (15 мл, 0,2 М) перед добавлением карбоната цезия (1,4 г, 4,17 ммоль, 1,5 экв.) и йодметана (260 мкл, 4,17 ммоль, 1,5 экв.). Через 1 ч реакционную смесь гасили водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-йод-Ы-метил-6-нитроанилина.

ЖХМС (тА+1) 373,85.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,81 (ΐ, 4=3,0 Гц, 1Н), 7,70 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 2,97 (5, 3Н), 2,40 (6, 1=16,8 Гц, 3Н), 2,26 (6, 1=14,2 Гц, 3Н).

Стадия 2. Получение ^(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)-Ыметилциклопропанкарбоксамида

В колбу, содержащую 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-йод-Ы-метил-6-нитроанилин (300 мг, 0,8 ммоль, 1 экв.), добавляли метилендихлорид (8 мл, 0,1 М) и ТЕА (335 мкл, 2,42 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли хлорид циклопропанкарбонила (110 мкл, 1,21 ммоль, 1,5 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством Мд§О₄ ее фильтровали и концентрировали досуха. Продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением ^(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)- 79 029091

Ν-метилциклопропанкарбоксамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 442,06.

Стадия 3. Получение 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий ^(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6нитрофенил)-^метилциклопропанкарбоксамид (110 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), добавляли АсОН (5 мл, 0,25 М) и хлорид олова(11) (86 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение 90 мин при 120°С. Реакционную смесь затем перемешивали в 2н. растворе №ЮН в течение 20 мин перед разделением между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(2циклопропил-7 -йод-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-5 -ил) -3,5 -диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 394,05.

Стадия 4. Получение 4-(2-циклопропил-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Нбензо [б] имидазол-5 -ил)-3,5-диметилизоксазола

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Нбензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (4 мг, 0,01 ммоль, 1 экв.), добавляли 3,5-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (6 мг, 0,025 ммоль, 2,5 экв.), С5₂СО₃ (13 мг, 0,04 ммоль, 4 экв.) и катализатор ΡΕΡΡδΙ™-ίΡΓ (0,8 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (20 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 140°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Н-6егоо[б]имидазол5-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 362,22.

'ί I ЯМР (400 МГц, Π)_:()Ι)ί δ 7,44 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 6,87 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 3,54 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,15 (5, 1Η), 2,10 (5, 6Η), 1,37 (5, 2Η), 1,19-1,07 (т, 2Η).

Пример 73.

4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-73)

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Нбензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.), добавляли 1,4-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (31 мг, 0,14 ммоль, 2,5 экв.), С5₂СО₃ (72 мг, 0,22 ммоль, 4 экв.) и катализатор ΡΕΡΡδΙ™-ίΡΓ (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 120°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол5-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 362,24.

'ί I ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 7,57 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 7,46 (5, 1Η), 7,02 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 3,70-3,58 (т,

- 80 029091

3Н), 3,40 (5, 3Н), 2,42 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,24-2,12 (т, 1Н), 1,93 (5, 3Н), 1,20-1,04 (т, 4Н). Пример 74.

4-(2-Циклопропил-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-74)

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Нбензо[б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.), добавляли 3,5-6метилхинолин-5-илбороновую кислоту (26 мг, 0,14 ммоль, 2,5 экв.), С5₂СО₃ (72 мг, 0,22 ммоль, 4 экв.) и катализатор ΡΕΡΡ8Ι™-ιΡγ (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 120°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-1 -метил-7-(6-метилхинолин-5 -ил)-1Н-бензо [б]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 409,52.

Υ ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,73 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,34 (бб, 1=8,6, 4,3 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,97 (5, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 2,20 (б, 1=9,3 Гц, 6Н), 1,99 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 1,07-0,93 (т, 4Н).

Пример 75.

4-(2-Циклобутил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-75).

Стадия 1. Получение 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2диамина

Пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты (1,35 г, 6,08 ммоль) добавляли к раствору 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина (500 мг, 1,52 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (8/4 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (2,5 г, 7,6 ммоль) и ΡΕΡΡ8Ι-ιΡγ (103 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 60 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№Ч₂О) с получением 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2диамина.

С₁₆Н₁₉ШО. 298,4 (М+1).

Стадия 2. Получение 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола

3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл). К указанному раствору добавляли циклобутилкарбонилхлорид (20 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали под вакуумом, добавляли ТФУ (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№Ч₂О) с получением 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₁Н₂₃ШО. 362,3 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 7,77 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,14-4,10 (т, 1Н), 2,642,58 (т, 4Н), 2,48 (5, 3Н), 2,33(5, 6Н), 2,31 (5, 3Н), 2,12-2,10 (т, 2Н).

- 81 029091

Примеры 76 и 77.

4-(2-(Дифторметил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-76) и

4-(7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоИимидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-77)

0-Ν О-Ν 0-М

Р

В круглодонную колбу при перемешивании добавляли 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (52,5 мг, 0,18 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) и метиленхлорид (1 мл). К указанному раствору добавляли дифторуксусный ангидрид (25 мкл, 0,198 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 1 ч, после чего добавляли 5 мл ТФУ. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником 18 ч, затем концентрировали под вакуумом. Затем осадок смешивали с метанолом и вводили для препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка РЬепотепех Остии С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением двух продуктов:

4-(2-(дифторметил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола:

С1₈Н₁₇Р₂АО. 358,1 (М+1);

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,67 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,05 (1ά, 1=53,4, 0,8 Гц, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,38-2,35 (т, 6Н), 2,32 (к, 3Н);

4-(7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1Н-бензоИимидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола: С₁₈Н₁₉^О. 322,1 (М+1);

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,72 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,87 (к, 3Н), 2,47 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 2,27 (к, 6Н).

Пример 78.

4-(2-(2,2-Дифторциклопропил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-78)

К перемешиваемому раствору 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензол-1,2-диамина (52,5 мг, 0,18 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,2дифторциклопропанкарбоновую кислоту (24,2 мг, 0,198 ммоль), ИРЕА (157 мкл, 0,9 ммоль) и НАТИ (150 мг, 0,396 ммоль). Указанный раствор оставляли для перемешивания на 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли 2 мл ТФУ, и раствор нагревали до 80°С в течение 18 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, фильтровали и очищали при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка РЬепотепех Остии С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-(2,2-дифторциклопропил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола.

С111^;Л',О. 384,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,66 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 3,50-3,34 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,47-2,38 (т, 2Н), 2,31 (к, 3Н), 2,28 (к, 6Н).

Пример 79.

^(Циклопропилметил)-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоВДимидазол-2-амин (1020-79)

- 82 029091

3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (20 мг, 0,07 ммоль) (пример 75, стадия 1) растворяли в ТГФ (1 мл). К данному раствору добавляли циклопропилметила изотиоцианат (9 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламин (93 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (30 мг, 0,16 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С.Х/Н₂О) с получением Ν(циклопропилметил)-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо [к] имидазол-2-амина.

С₂₁Н₂Л₆О. 377,3 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,04 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 2,52-2,51 (т, 2Н), 2,09(5, 3Н), 1,99 (5, 6Н), 1,91 (5, 3Н), 0,95-0,85 (т, 1Н), 0,30-0,27 (т, 2Н), 0,15-0,05 (т, 2Н).

Пример 80.

4-(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-фторциклопропил)-1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-80)

3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (20,0 мг, 0,0673 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) подвергали воздействию 1-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (7,0 мг, 0,0673 ммоль. 1,0 экв.), НЛТИ (30,7 мг, 0,0808 ммоль, 1,2 экв.) и ι-Ργ₂ΝΕϊ (0,3 мл) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли ТФУ (3 мл), и смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин. После удаления ТФУ при пониженном давлении реакционную смесь гасили солевым раствором (30 мл). Смесь полностью экстрагировали ЛсОЕ1 (30 млх3). Полученный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над №-1₂8О₃. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс:МеОН=100:0 к 90:10).

С₂₀Н₂₁РЩО. 366,2 (М+1).

'II ЯМР (МеОН-к₄) δ 7,47 (к, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,05 (к, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,22 (5, 6Н), 1,70-1,60 (т, 2Н), 1,54-1,45 (т, 2Н).

Пример 81.

^Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[к]имидазол-2-амин (1020-81)

^Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[к]имидазол-2-амин получали аналогично способу, описанному в примере 79, с заменой циклопропилметила изотиоцианата на изотиоцианатоциклопропан.

С₂₀Н₂₂^О. 363,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 7,45 (к, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (к, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,84-2,80 (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,36 (5, 6Н), 2,29 (5, 3Н), 1,05-0,98 (т, 2Н), 0,84-0,80 (т, 2Н).

Пример 82.

4-(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-82)

- 83 029091

\

3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (60 мг, 0,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл). К данному раствору добавляли тетраметилортокарбонат (55 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до выпаривания растворителя под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СУН₂О) с получением 4-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола (8 мг, 12%).

С₁₈Нц№О₂. 338,3 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,08 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,35 (5, 6Н), 2,34 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н).

Пример 83.

3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-83)

Стадия 1.

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (1,39 г) растворяли в муравьиной кислоте и нагревали до кипения в течение 15 мин. Летучие вещества удаляли, осадок смешивали с ЕЮАс и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0-100%) позволяла получить 4-(4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол.

Стадия 2.

4-(4-Йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (0,1 г, 0,3 ммоль) вступал в реакцию с (6-метилхинолин-5-ил)бороновой кислотой (0,275 г, 1,47 ммоль), катализатор ΡΕΡΡ8Ι-ιΡγ (0,02 г, 0,03 ммоль) и С5₂СО₃ (0,3 г, 0,9 ммоль) в диоксане/воде (4/2 мл, дегазирована аргоном) при 130°С в микроволновом реакторе. Водный слой отбрасывали, летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ (5-100%, Н₂О-МеСН 0,1 % НС1) с получением 3,5-диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)изоксазола.

С₂₂Н₁₈^О. 355,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,41 (5, 1Н), 9,07 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,28 (й, 1=3,0 Гц, 6Н).

Пример 84.

4-(4-(2,4-Диметилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-84)

Соединение (1020-84) синтезировали аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2, с применением (2,4-диметилпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

С1₉Н₁₈^О. 319,2.1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,43 (5, 1Н), 9,09 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=8,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,48 (5, 3Н), 2,30 (й, 1=3,0 Гц, 6Н).

Пример 85.

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-85)

- 84 029091

Соединение (1020-85) синтезировали аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2, с применением пинаколового эфира (1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты.

С_ПН₁₇ЩО. 308,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,09 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 3,70 (5, 3Н), 2,47 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 1,95 (5, 3Н).

Пример 86.

3,5-Диметил-4-(2-метил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-86)

Стадия 1.

4-(4-Иод-2-метил-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1,43 г, >95%) получали с применением уксусной кислоты в примере 83, стадия 1, и нагревания с обратным холодильником в течение 12 ч.

Стадия 2.

Продукт со стадии 1 использовали согласно той же методике, что в примере 83, стадия 2, с получением 3,5-диметил-4-(2-метил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)изоксазола.

С₂₃Н₂₀ЩО. 0,035 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ί'.Ό₃,ί'.’Ν) δ 9,56 (ά, >5,2 Гц, 1Н), 8,93 (ά, >8,9 Гц, 1Н), 8,84 (ά, >8,5 Гц, 1Н), 8,63 (ά, >8,8 Гц, 1Н), 8,49 (ά, >1,4 Гц, 1Н), 8,31 (άά, >8,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,98 (ά, >1,4 Гц, 1Н), 3,28 (5, 3Н), 3,01 (5, 3Н), 2,91 (5, 3Н), 2,85 (5, 3Н).

Пример 87.

4-(4-(2,4-Диметилпиридин-3-ил)-2-метил-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (102087)

Соединение (1020-87) синтезировали согласно способу, описанному в примере 86, стадия 1, для получения промежуточного соединения и применения указанного соединения согласно способу, описанному в примере 84, с получением конечного продукта.

С₂₀Н₂₀ЩО. 332,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ί'.Ό₃,ί'.’Ν) δ 9,10 (5, 1Н), 8,84 (ά, Д=1,6 Гц, 1Н), 8,35 (ά, Д=1,3 Гц, 1Н), 7,94 (ά, Д=1,4 Гц, 1Н), 4,74 (5, 5Н), 3,31 (5, 3Н), 3,05 (5, 6Н), 2,96 (5, 3Н), 2,79 (5, 3Н).

Пример 88.

3,5-Диметил-4-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5 -ил)-1Н-бензо [й]имидязол-6ил)изоксазол (1020-88)

Стадия 1.

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,1 г, 0,336 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре с 1-метил-1Н-пиразол-4-карбонилхлоридом (0,048 г, 0,336 ммоль) в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной

- 85 029091

ВЭЖХ (5-100%, Н₂О-МеСЫ, 0,1% НС1) с получением 4-(4-йод-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

Стадия 2.

Соединение (1020-88) получали, используя продукт стадии 1 и (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2.

С₂₆Н₂₂Ы₆О. 435,21 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,94 (6, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,15 (6, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,93 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (6, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,50 (66, 1=8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 2,47 (5, 17Н), 2,47 (5, 1=12,2 Гц, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н).

Пример 89.

1 -(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо [6]имидазол-2-ил)пропан-1,3диол (1020-89)

Стадия 1.

2-Оксетанкарбоновую кислоту (0,77 г, 2,36 ммоль) и СЭ! (0,858 г, 3,45 ммоль) растворяли в МеСЫ (4 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К раствору добавляли 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,77 г, 2,36 ммоль) в МеСЫ (4 мл), перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре и 1 день при 70°С. Летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ (5-100%, Н₂О-МеСЫ, 0,1% НС1) с получением 4-(4-йод-2-(оксетан-2ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

Стадия 2.

Соединение (1020-89) получали, используя продукт стадии 1 и (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2.

С₂₅Н₂₄Ы₄О₃. 429,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,09 (6, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,22 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,07 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 2,48-2,45 (т, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,30-2,25 (т, 3Н), 2,23 (5, 3Н).

Пример 90.

5-(3,5 -Диметилизоксазол-4 -ил) -3 -(6-метилхинолин-5 -ил)бензол-1,2-диамин (1020-90).

Стадия 1. Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин

(6-Метил-5-хинолин)бороновую кислоту (0,91 г, 4,8 ммоль) добавляли к раствору 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина (1 г, 3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (10/5 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (2,9 г, 9 ммоль) и РЕРР8МРг (200 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 120 мин, после чего выпаривали растворитель под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамина.

СЛЕ МО 345,18 (М+1).

Стадия 2. Получение 4-(2-метокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола

- 86 029091

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (60 мг) растворяли в уксусной кислоте (1 мл), и к раствору добавляли ортокарбонат тетраметила (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением 4-(2метокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₃Н₂₀ЩО₂. 385,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 9,09 (бб, Л=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,45 (ΐ, Л=8,6 Гц, 1Н), 8,24 (б, Л=8,8 Гц, 1Н), 8,18-8,12 (т, 1Н), 7,88-7,77 (т, 1Н), 7,51 (ΐ, Л=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (бб, >7,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,06 (в, 3Н), 2,53 (в, 3Н), 2,44 (в, 3Н), 2,34 (в, 3Н).

Пример 91.

4-(2-Этокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-91)

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (100 мг) добавляли к тетраэтила ортокарбонату (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением 4-(2-этокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

С₂₄Н₂₂ЩО₂. 399,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8,77 (бб, >2.8 Гц, 1Н), 8,05 (б, >8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,80 (т, 2Н), 7,427,38 (т, 2Н), 6,92 (в, 1Н), 4,46 (Ьв, 2Н), 2,45 (в, 3Н), 2,32 (в, 3Н), 2,29 (в, 3Н), 1,39 (в, 3Н).

Пример 92.

3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)изоксазол

(1020-92)

Стадия 1.

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (500 мг) растворяли в ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение ночи, после чего растворитель выпаривали. Осадок использовали в качестве неочищенного вещества 4-(4-йод-2-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

СиЩРДЩО. 408,1 (М+1).

Стадия 2.

(6-Метил-5-хинолинил)бороновую кислоту (0,91 г, 0,48 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-йод-2(трифторметил)-Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (50 мг, 0,12 ммоль) в 1,2диметоксиэтане и воде (2/1 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (196 мг, 0,6 ммоль) и РЕРРЗРЛРг (8 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 120 мин, после чего выпаривали растворитель под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением 3,5-диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)изоксазола.

С₂₃Н₁₇Р₃ЩО. 423,1 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 9,04 (б, >4,4 Гц, 1Н), 8,28 (б, >8,4 Гц, 1Н), 8,24 (б, >8,8 Гц, 1Н), 8,12 (б, >8,8 Гц, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,75 (бб, >8,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,35 (б, >1,3 Гц, 1Н), 2,49 (в, 3Н), 2,37 (в, 3Н), 2,33 (в, 3Н).

Соединения (1020-93), (1020-94) и (1020-95) были получены аналогично способу, описанному в примере 92, путем замещения (6-метил-5-хинолинил)бороновой кислоты подходящей коммерчески дос- 87 029091

тупной бороновой кислотой или боронатным эфиром.

Пример 93.

5-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он (1020-77)

С₂₂Н₁₇Р₃И₄О₂. 427,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1ЕОП) δ 7,68 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,76 (5, 2Н), 2,50 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,47 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н).

Пример 94.

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-94)

СЩкЕэЩО. 376,1 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,86 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 3,30 (5, 3Н), 2,47 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н).

Пример 95.

3,5-Диметил-4-(4-(хинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-95)

С₂₂Н₁₅Р₃И₄О. 409,1 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 9,03 (άά, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12-8,04 (т, 1Н), 7,90 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,75-7,72 (т, 1Н), 7,71 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н).

Пример 96.

4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-2-амин

(1020-96).

Стадия 1. Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензоП]имидазол-2-амина

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (1,5 г, 4,6 ммоль) растворяли в смеси этанола (10 мл) и ацетонитрила (10 мл). К указанному раствору затем добавляли воду (10 мл) и затем твердый бикарбонат натрия (0,77 г, 9,2 ммоль). Затем смесь перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С, после чего добавляли цианогенбромид (0,97 г, 9,2 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи. На следующий день реакционные растворители удаляли, и добавляли этанол (100 мл). Суспензию подвергали воздействию ультразвука, затем твердые вещества отфильтровывали. Раствор высушивали досуха при помощи роторного вакуумного испарителя, затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гТ=0,5 в 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензоП]имидазол-2-амина в виде коричневого твердого вещества.

С₁₂Н„Ш₄О. 355,0 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 11,03 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,06 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 2,37 (5,

- 88 029091

3Н), 2,19 (5, 3Н). Стадия 2.

Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амина (150 мг, 0,425 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (170 мг, 0,765 ммоль), карбоната цезия (415 мг, 1,28 ммоль) и ΡΕΡΡδΙ-ίΡτ™ (30 мг, 0,043 ммоль) в 12 мл ДМЭ: Η₂Ο (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гП=0,5 в 25% метанола в дихлорметане) позволяла получить 4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[Л]имидазол-2-амин в виде грязно-белого порошка.

Ο₁₇Η₁₈Ν₆Ο. 323,2 (М+1).

'Η ЯМР (ДМСО) δ 6,99 (5, 1Η), 6,63 (5, 1Η), 6,09 (Ьг, 2Η), 2,38 (5, 3Η), 2,21 (5, 3Η), 2,11 (5, 6Η).

Пример 97.

6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амин (1020-97)

Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амина (100 мг, 0,256 ммоль), 1-фенилвинилбороновой кислоты (59 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и ΡΕΡΡδΙ-ίΡτ™ (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: Η₂Ο (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гП=0,5 в 20% метанола в дихлорметане) позволяла получить 6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амин в виде грязно-белого твердого вещества.

Ο₂₀Η₁₈Ν₄Ο. 331,2 (М+1).

'II ЯМР (МеСЮ) δ 7,36-7,31 (т, 4Η), 7,10 (5, 1Η), 6,69 (5, 1Η), 5,79 (5, 1Η), 5,55 (5, 1Η), 2,35 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н).

Пример 98.

6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амин (1020-98)

Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амина (40 мг, 0,121 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 мг) в 5 мл этанола продували газообразным водородом и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, и растворители выпаривали. Очистка на силикагеле (гП=0,5 в 20% метанола в дихлорметане) позволяла получить 6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-амин в виде бледного твердого вещества.

Ο₂₀Η₂₀Ν₄Ο. 333,2 (М+1).

'II ЯМР (МеСЮ) δ 7,31-7,23 (т, 5Η), 6,97 (5, 1Η), 6,68 (5, 1Η), 4,56 (д, 1Η,, 1=7,2 Гц), 2,31 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,67 (Л, 3Н, 1=7,2 Гц).

Пример 99.

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-99)

Стадия 1. 4-(4-Йод-2-метокси-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

- 89 029091

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (100 мг) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), и к раствору добавляли ортокарбонат тетраметила (0,08 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% Е!ОАс/Гексан) с получением 4-(4йод-2-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₁₃Н₁₂Ш₃О₂. 370,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1АО1Э) δ 7,41 (к, 1Н), 7,22 (к, 1Н), 4,19 (к, 3Н), 2,41 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н).

Стадия 2.

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(4-йод-2-метокси-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом и пинаколовым эфиром 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты с применением условий, сходных с описанными в примере 75, стадия 1.

С₁₈Н₁₉^О₂. 338,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СШОШ δ 7,32-7,25 (т, 2Н), 6,89 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,03 (к, 3Н), 3,63 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 1,89 (к, 3Н).

Пример 100.

^(Циклопропилметил)-4,6-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-амин (1020100).

Стадия 1. Получение 2,4-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-нитроанилина

4-Бром-2-йод-6-нитроанилин (150 мг, 0,44 ммоль) и пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4бороновой кислоты (390 г, 1,75 ммоль) добавляли к смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли РЕРРδI-^Р^ (30 мг, 0,004 ммоль) и Ск₂СО₃ (0,86 г, 2,64 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли Е!ОАс (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл, 2 раза). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной комби-флэшхроматографии (продукт выходит при 25% МеОН/ДХМ) с получением 2,4-бис-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-6-нитроанилина.

СкНк^Од. 329,2 (М+1).

Стадия 2. Получение 3,5-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамина

2,4-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-6-нитроанилин (0,1 г, 0,3 ммоль) добавляли к МеОН (5 мл). К раствору добавляли Рй (10% на углероде, 100 мг). Затем колбу заполняли Н2 через баллон. Реакция была завершена через 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Затем осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃СУН₂О) с получением 3,5-бис-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамина.

С₁₆Н₁₈^О₂ 299,1 (М+1).

- 90 029091

Стадия 3. Получение бензо [6] имидазол-2-амина

Ы-(циклопропилметил)-4,6-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-

3,5-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (27 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). К раствору добавляли циклопропилметилизотиоцианат (12 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламин (130 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида водорода (20 мг, 0,08 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали под вакуумом и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0100% СН₃СЫ/Н₂О) с получением соединения (1020-106).

СН_;;\,О_;. 378,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 7,00 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 2,98-2,96 (т, 2Н), 2,08 (5, 3Н), 2,01 (5, 3Н), 1,92 (5, 6Н), 1,85 (5, 3Н), 0,85-0,75 (т, 1Н), 0,32-0,27 (т, 2Н), 0,03-0,01 (т, 2Н).

Пример 101.

Метил 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-карбоксилат (1020101)

Стадия 1.

Во флакон, содержащий метил-2-амино-5-бром-3-нитробензоат (4,0 г, 14,5 ммоль, 1 экв.), добавляли пинаколовый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (4866 мг, 21,8 ммоль, 1,5 экв.), С5₂СО₃(14,2 г, 43,6 ммоль, 3 экв.) и катализатор ΡΕΡΡ8!™-ίΡΓ (495 мг, 0,72 ммоль, 0,05 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (70 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 105°С. Спустя 3 ч реакция была завершена. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством Мд8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество промывали ЕЮАс. Получали горчично-желтое твердое вещество в виде метил-2-амино(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -3 -нитробензоата.

ЖХМС (т/ζ+η 291,96.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (5, 2Н), 8,24 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,11 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,84 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н).

Стадия 2.

νη₂ о νη₂ о

В колбу, содержащую метил-2-амино-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензоат (1,55 г, 5,32 ммоль, 1 экв.), добавляли 10% Ρ6-ί'.’ (600 мг) и ЕЮН (40 мл) и перемешивали в атмосфере водорода. Спустя 2 ч реакция выглядела завершенной. Реакционную смесь дегазировали, фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением метил-2,3-диамино-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензоата. Его использовали на стадии 3 без дальнейшей очистки.

ЖХМС (т/ζ+η 262,03.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 6,99 (6, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,66 (6, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (5, 2Н), 4,91 (5, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н).

- 91 029091

Стадия 3.

В колбу, содержащую метил-2,3-диамино-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (750 мг, 2,9 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (30 мл, 0,1 М) и ТЭА (1,2 мл, 8,6 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли хлорид циклопропанкарбонила (315 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха, и использовали в следующей реакции в виде неочищенного метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоата.

Стадия 4.

Во флакон для микроволнового реактора помещали метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат, добавляли уксусную кислоту (10 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЕЮАс, и промывали водой (3х), насыщенным NаΗСΟз и солевым раствором. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха, и использовали в следующей реакции в неочищенном виде. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексанами-ЕЮАс с получением светло-коричневого порошка.

ЖХМС (ω/ζ+1) 312,04.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (5, 1Н), 7,71 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,06 (!, 1=6,9 Гц, 5Н).

Пример 102.

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)дифенилметанол (1020102)

Метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат (пример 101, стадия 4) подвергали воздействию РЬΜ§Β^ (2,9 М раствор ΜеΤΗΡ, А1йпсН, 1,24 мл, 3,531 ммоль, 11 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (30 мл). Смесь полностью экстрагировали АсОЕ! (30 млх3). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над №^О₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:Е!ОАс=1:1).

С₂₈Н_2&Ы₃О₂ 436,2 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 7,40-7,24 (т, 12Н), 2,60 (5, 3Н), 2,24-2,14 (т, 1Н), 2,08 (5, 3Н), 1,14-1,06 (т,

4Н).

Пример 103.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [й] имидазол-4-ил)ди(тиазол-2 -ил)метанол (1020-103)

- 92 029091

Тиазол (62 мг, 0,73 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню для понижения температуры до -78°С, к прозрачному раствору добавляли пВиЫ (0,29 мл, 2,5 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем к смеси добавляли 1 -трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-бензо [й] имидазол1,4-дикарбоксилат в 2 мл ТГФ при -78°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 10 мг продукта - (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)ди(тиазол-2ил)метанола.

С! ΙΝ,ΟΟ·. 450,0 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1АОП) δ 7,75 (й, 1=2,8 Гц, 2Н), 7,58 (й, 1=3,2 Гц, 2Н), 7,43 (5, 2Н), 2,58-2,54 (т, 1Н), 2,26 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н), 1,47-1,42 (т, 2Н), 1,32-1,29 (т, 2Н).

Пример 104.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанол (1020-104)

Соединение (1020-104) получали аналогично способу, описанному в примере 103, стадия 2, с применением 3-бромпиридина в 2-метил ТГФ.

СЛОЯ 438,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,55 (ййй, 1=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,91 (1й, 1=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,66 (й1, 1=8,1, 1,0 Гц, 2Н), 7,54 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (ййй, 1=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 2Н), 7,06 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,70-2,55 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 1,48-1,22 (т, 4Н).

Пример 105.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [й] имидазол-4 -ил)ди(пиразин-2ил)метанол (1020-105)

Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,61 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиридина (0,18 мл, 1,1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли пиразин (78 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли раствор 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-1,4-дикарбоксилата (80 мг, 0,19 ммоль). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М НС1, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

СЛΙ Ν О₂ 440,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,90 (й, 1=1,5 Гц, 2Н), 8,61 (й, 1=2,5 Гц, 2Н), 8,56 (йй, 1=2,5, 1,5 Гц, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н), 1,27 (т, 4Н).

Пример 106.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазол2-ил)метанол (1020-106).

- 93 029091

Стадия 1.

2-Бромпиридин (0,87 мл, 9,00 ммоль) растворяли в МеТГФ (30 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли η-ВиЫ (6,2 мл, 10,0 ммоль, 1,6 М) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при -78°С. Добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) в МеТГФ, и реакционную смесь оставляли для достижения 0°С и перемешивали в течение 15 мин, после чего гасили водой. Реакционную смесь гасили ЕЮАс, дважды промывали солевым раствором, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (1,2 г, 57%) в виде бледножелтого порошка.

Стадия 2.

Тиазол (39 мг, 0,46 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню для понижения температуры до -78°С, к прозрачному раствору добавляли пВцЫ (0,18 мл, 2,5 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем к смеси добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Нбензо[б]имидазол-1-карбоксилат (35 мг, 0,076 ммоль) в 2 мл ТГФ при -78°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 20 мг продукта - (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазол-2-ил)метанола.

СЛад. 444,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΥΟΙ)) δ 8,56 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,80 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,78 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 2,68-2,56 (т, 1Н), 2,33 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 1,48-1,42 (т, 2Н), 1,38-1,30 (т, 2Н).

Пример 107.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиридин-3 -ил)метанол (1020-107)

Соединение 1020-107 получали аналогично способу, описанному в примере 106, с применением 3бромпиридина в качестве арилбромида.

С₂₆Η₂зN5Ο₂ 438,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,78-8,59 (т, 2Н), 8,59-8,50 (т, 1Н), 8,02 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,96 (1б, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,78 (Ъг, 1Н), 7,64 (1, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,41 (ббб, 1=7,4, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,85 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,57 (к, 1Н), 2,29 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н), 1,48-1,10 (т, 4Н).

Пример 108.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-108)

- 94 029091

Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,2 мл, 0,32 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бромпиридина (47 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-4-пиколиноил-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилата (45 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М НС1, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

С₂₅Н₂₂УЮ₂ 439,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,82 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,55-8,35 (т, 1Н), 7,91 (1б, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,49 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (т, 1Н), 7,09 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 1,52-1,19 (т, 4Н).

Пример 109.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-5-ил)метанол (1020-109)

Соединение 1020-109 получали аналогично способу, описанному в примере 108, стадия 2, с применением 5-бромпиридина вместо 2-бромпиридина в 2-метилТГФ вместо дихлорметана.

С₂₅Н₂₂УЮ₂ 439,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,09 (5, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 8,59-8,55 (т, 1Н), 7,93 (бб, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,39 (бб, 1=7,6, 4,9 Гц, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 2,55 (5, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,31 (т, 4Н).

Пример 110.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-110)

Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 2,15 мл, 3,4 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6тетраметилпиридина (0,68 мл, 4,0 ммоль) в МеТГФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания в течение реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли пиридазин (275 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли раствор трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4пиколиноил-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (525 мг, 1,15 ммоль) в МеТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М НС1, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

С₂₅Н₂₂УЮ₂ 439,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 9,18 (бб, 1=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,63-8,46 (т, 1Н), 7,93 (ϊ6, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,87-7,66 (т, 3Н), 7,57 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (ббб, 1=7,5, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 2,62 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н), 1,54-1,25 (т, 4Н).

Пример 111.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиразин-2ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-111)

- 95 029091

Соединение 1020-111 получали аналогично способу, описанному в примере 108, с применением пиразина вместо пиридазина.

С₂₅Н₂₂^О₂ 439,1 (М+1).

'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,79 (б, 1=1,5 Гц, 1Η), 8,59 (б, 1=2,5 Гц, 1Η), 8,57-8,55 (т, 1Η), 8,53 (б, 1=4,7 Гц, 1Η), 7,91 (ί, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,72 (б, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,53 (б, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,39 (бб, 1=7,4, 4,9 Гц, 1Η), 6,97 (5, 1Η), 2,60 (т, 1Η), 2,30 (5, 3Н), 2,10 (5, 3Н), 1,33 (б, 1=25,6 Гц, 4Н).

Пример 112.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридин-3ил)метанол (1020-112)

Стадия 1.

Хлорид фенилмагния в ТГФ (2 М, 3 мл) добавляли к раствору 2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-^метокси^-метил-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксамида в ΝΜΡ (6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи этилацетата. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле позволяла получить (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(фенил)метанон.

Стадия 2.

Раствор бромида 3-пиридилмагния (2 экв.) и (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(фенил)метанона (30 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили раствором 1 М НС1, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

С₂₇Н₂₄^О₂ 437,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,67-8,50 (т, 2Η), 7,81 (5, 1Η), 7,53 (б, 1=7,4 Гц, 3Н), 7,49-7,21 (т, 5Η), 6,62 (5, 1Η), 2,25 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,31 (т, 5Η).

Пример 113.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридин-2ил)метанол (1020-113)

Соединение 1020-113 получали аналогично способу, описанному в примере 112, с применением бромида 2-пиридилмагния вместо бромида 3-пиридилмагния.

С₂₇Н₂₄^О₂ 437,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,59-8,47 (т, 1Η), 7,89 (бб, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Η), 7,79-7,59 (т, 1Η), 7,537,46 (т, 1Η), 7,39-7,23 (т, 5Η), 6,83 (б, 1=1,4 Гц, 1Η), 2,27 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,47-1,17 (т, 5Η).

Пример 114.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-114)

- 96 029091

Стадия 1.

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо[б]имидазол-1-карбоксилат (280 мг, 0,73 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (8,8 мл, 8,8 ммоль, 12 экв., 1 М ТГФ). трет-Бутилгидропероксид (0,8 мл, 4,4 ммоль, 6 экв., 6 М деканов) медленно добавляли к реакционной смеси, и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором ЯН₄ОН (5 мл) экстрагировали ЕЮАс, и промывали водой (с добавлением раствора Ре8О₄.Н₂8О₄.Н₂О (2 мл)) и затем насыщенным ΝΉ₄Ο. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(тетрагидрофуран-2ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (175 мг, выход 53%, бг 3:2).

ЖХМС (ω/ζ+1) 454,34.

Стадия 2.

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (660 мг, 1,82 ммоль, 1 экв.), добавляли ДХМ (40 мл) и реагент Десса-Мартина (802 мг, 2,4 ммоль, 1,3 экв.). После завершения реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия и оставляли для перемешивания в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и промывали водой и насыщенным ΝΉ₄Ο. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (175 мг, выход 53%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 452,23.

Стадия 3.

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (60 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (5 мл) и к нему добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (3,2 мл, 0,80 ммоль, 0,25 М ТГФ, К1еке Ме1а15). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ΝΠ-ιΟ. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-5-ил)(6-метилпиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола в виде смеси энантиомеров.

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,62 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,37 (1, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,28 (5, 0Н), 7,11 (бб, 1=6,1, 2,9 Гц, 1Н), 5,34 (1, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,79 (1, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,58 (5, 2Н), 2,38 (б,

- 97 029091

1=1,4 Гц, 2Н), 2,34-2,26 (т, 1Н), 2,22 (ά, 1=1,4 Гц, 2Н), 2,01-1,69 (т, 3Н), 1,16 (ί, 1=5,7 Гц, 2Н). ЖХМС (т/ζ+Η 445,23.

Пример 115.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-115)

В высушенную над пламенем колбу, содержащую ТГФ и 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (0,12 мл, 4,4 экв.) при -78°С по каплям добавляли п-ВиЫ (0,42 мл, 4,0 экв.). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли пиридазин (0,07 мл, 6 экв.). Раствор оставляли для перемешивания в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (75 мг, 1 экв.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин при -78°С, затем убирали из холодной бани и оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции раствор концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-5-ил)(пиридазин-3-ил)(тетрагидрофуран-2ил)метанола (23 мг, выход 33% в виде смеси энантиомеров). Энантиомеры разделяли при помощи колонки СЫга1рак АЭ-Н (Гептан:1РА, 70:30).

С₂₄Н₂₅ЩО₃. М8 432,2 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, МеОН-ά/ δ 9,02 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (άά, 1=8,7, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 (5, 2Н), 5,48 (ί, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,99-3,87 (т, 2Н), 3,78 (άά, 1=13,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,34-3,27 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,27 (άά, 1=13,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 1,95 (άςά, 1=26,1, 11,6, 7,5 Гц, 4Н), 1,78 ^ά, 1=11,3, 5,6 Гц, 1Н), 1,14 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н).

Пример 116.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)дипиридин-3-илметанол

(1020-116)

Метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-карбоксилат (пример 107, стадия 4) подвергали воздействию бромида 2-пиридинмагния (0,25 М раствор МеТНР, Νο\ό1. 5,6 мл, 1,42 ммоль, 8,8 экв.) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл). Смесь полностью экстрагировали АсОЕί (30 млх3). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над №₂8О₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (595% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке РНепотепех Ьипа С18).

С₂₆Н₂₄ЩО₂. 438,2 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-ά/ δ 8,81 (5, 2Н), 8,77 (ά, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,27 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (άά, 1=8,3, 5,0 Гц, 2Н), 7,62 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,94 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,55-1,47 (т, 2Н), 1,40-1,34 (т, 2Н).

Примеры 117, 118.

1-(2-(Циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)пропан-1-ол (1020117) и

3 -(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо Иимидазол-4-ил)пентан-3 -ол (1020-118)

- 98 029091

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол4-карбоксилат (60 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) (пример 107, стадия 4), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид этилмагния (0,39 мл, 1,15 ммоль, 6 экв., 3 М гексаны), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух продуктов:

1 -(2-(циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ил)пропан-1 -ола:

ЖХМС (ω/ζ+1) 312,03;

Ή ЯМР (400 МГц, Π)_:ΟΙ)ί δ 7,74 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 4,83 (5, 14Н), 4,01 (5, 4Н), 3,29 (й1, 1=3,2, 1,6 Гц, 26Н), 3,11 (5, 2Н), 2,42-2,20 (т, 10Н), 1,22-1,10 (т, 6Н);

3 -(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ил)пентан-3 -ола:

ЖХМС (ω/ζ+1) 339,07;

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,38 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 2,38 (й, 1=5,8 Гц, 3Н), 2,24 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,10 (5, 1Н), 1,99 (йй, 1=14,4, 7,4 Гц, 2Н), 1,90 (!й, 1=14,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,46 (5, 2Н), 1,30 (5, 2Н), 1,17 (5, 1Н), 0,84 (ί, 1=7,4 Гц, 6Н).

Пример 119.

4-(2-Циклопропил-4-(пент-2-ен-3 -ил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-119)

Во флакон для микроволнового реактора помещали 3-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)пентан-3-ол (25 мг, 0,074 ммоль, 1 экв.) (пример 111) и ТФУ (4 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором ΝαΜίΆ, и солевым раствором, и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4(пент-2-ен-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (10,3 мг, 44%). Указанное соединение выделяли в виде смеси Е/2-изомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 322,20.

Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'1₃) δ 7,34 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 5,82 (йй, 1=2,2, 6,8 Гц,1Н), 2,58 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,08 (т, 1Н), 1,87 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 1,26 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н), 0,97 (т, 4Н).

Пример 120.

4-(2-Циклопропил-4-(пентан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-120)

В колбу, содержащую 4-(2-циклопропил-4-(пент-2-ен-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (20 мг, 0,062 ммоль, 1 экв.) (пример 112), добавляли Ρй-С (30 мг, 10%) и этанол (5 мл). Суспезию перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, после чего фильтрат концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(пентан-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 324,22.

Ή ЯМР (400 МГц, Π)_:ΟΙ)ί δ 7,21 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,18 (5, 1Н), 1,93-1,78

- 99 029091

(т, 3Н), 1,78-1,63 (т, 3Н), 1,13 (ά, >7,4 Гц, 5Н), 0,80 (ί, >7,4 Гц, 7Н).

Примеры 121, 122.

Циклопенτил-(2-(циклопропил)-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)меτанол (1020-121) и

дициклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)метанол

(1020-122)

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол4-карбоксилат (45 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) (пример 107, стадия 4), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид циклопентилмагния (0,29 мл, 1,15 ммоль, 4 экв., 3 М диэтиловый эфир), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух продуктов:

циклопентил-(2-(циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)метанола:

ЖХМС (ω/ζ+1) 352,02;

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,26 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,57 (5, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,22 (5, 5Н), 1,83 (5, 3Н), 1,47 (5, 5Н), 1,12 (ά, >7,2 Гц, 5Н);

дициклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)метанола:

ЖХМС (ω/ζ+1) 420,03;

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,26 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 2,46-2,31 (т, 4Н), 2,31-2,15 (т, 4Н), 1,84 (5, 1Н), 1,77-1,45 (т, 58Н), 1,33 (άά, >19,7, 11,9 Гц, 7Н), 1,13 (ά, >7,8 Гц, 6Н).

Примеры 123, 124.

(8)-Циклопенτил(2-циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)меτанол (1020-123) и

(К)-циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)метанол

(1020-124)

Энантиомеры соединения 1020-121 разделяли при помощи хиральной колонки (ΌΛΚ.ΈΕ СЫгаракЮ, гептан:ЕЮН (80:20)).

(8)-Циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4ил)метанол:

ЖХМС (ω/ζ+1) 352,02;

(К)-циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4ил)метанол:

ЖХМС (ω/ζ+1) 352,02;

Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 7,26 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,57 (5, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,22 (5, 5Н), 1,83 (5, 3Н), 1,47 (5, 5Н), 1,12 (ά, >7,2 Гц, 5Н).

Примеры 125, 126.

1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)-2-метилпропан-1-ол (1020-125) и

3-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)-2,4-диметилпентан-3ол (1020-126)

- 100 029091

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол4-карбоксилат (40 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) (пример 107, стадия 4), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид изопропилмагния (0,60 мл, 0,77 ммоль, 6 экв., 2 М диэтиловый эфир), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением двух продуктов:

1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2-метилпропан-1-ол:

ЖХМС (ω/ζ+1) 326,01;

'Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,36 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,70 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,14 (йй, 1=13,2, 6,9 Гц, 3Н), 1,26 (й, 1=18,0 Гц, 4Н), 1,15 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,05 (й, 1=6,6 Гц, 4Н), 0,88 (й, 1=6,8 Гц, 5Н);

3-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2,4-диметилпентан-3ол:

ЖХМС (ш/г+1) 368,03;

'Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 7,45 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 2,49-2,28 (т, 6Н), 2,21 (й, 1=15,9 Гц, 4Н), 1,36 (5, 2Н), 1,27-1,10 (т, 3Н), 0,85 (й1, 1=18,2, 9,1 Гц, 12Н).

Пример 127.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)гептан-4-ол (1020-127)

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол4-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) (пример 101, стадия 4), добавляли ТГФ (3 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид изопропилмагния (0,53 мл, 1,15 ммоль, 6 экв., 27% ТГФ), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-4-ил)гептан-4-ола.

ЖХМС (т/г+1) 368,22.

'Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7,38 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 2,38 (й, 1=5,8 Гц, 3Н), 2,24 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,10 (5, 1Н), 1,99 (йй, 1=14,4, 7,4 Гц, 2Н), 1,90 (1й, 1=14,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,46 (5, 2Н), 1,30 (5, 2Н), 1,17 (5, 1Н),0,84(1, 1=7,4 Гц, 6Н).

Пример 128.

4-(2-Циклопропил-4-(гептт-3-ен-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-128)

Во флакон для микроволнового реактора помещали 4-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)гептан-4-ол (24 мг, 0,068 ммоль, 1 экв.) (пример 120) и ТФУ (4 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NаΗСО₃ и солевым раствором, и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4(гепт-3-ен-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде смеси Ε/Ζ-изомеров.

- 101 029091

ЖХМС (ω/ζ+1) 350,21.

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃О1Э) δ 7,28 (к, 1Н), 7,24 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,88 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,68 (йй, 1=15,7, 8,5 Гц, 2Н), 2,61 (!, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,55-2,39 (т, 2Н), 2,39-2,28 (т, 4Н), 2,28-2,10 (т, 5Н), 1,85 (йй, 1=15,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,31 (й!, 1=14,9, 7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,01 (т, 7Н), 0,88 (й!, 1=13,1, 7,5 Гц, 5Н).

Пример 129.

4-(2-Циклопропил-4-(гептан-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-129)

В колбу, содержащую 4-(2-циклопропил-4-(гепт-3-ен-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (16 мг, 0,045 ммоль, 1 экв.) (пример 121), добавляли Рй-С (30 мг, 10% Рй-С) и этанол (5 мл). Суспезию перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, после чего фильтрат концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(гептан-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 352,26.

Ή ЯМР (400 МГц, С1АО1Э) δ 7,19 (к, 1Н), 6,89 (к, 1Н), 3,18 (к, 1Н), 2,39 (к, 3Н), 2,21 (й, 1=10,4 Гц, 3Н), 2,18 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,72 (йй, 1=15,2, 7,4 Гц, 4Н), 1,37-1,17 (т, 3Н), 1,12 (йй, 1=14,5, 6,7 Гц, 6Н), 0,84 (!, 1=7,4 Гц, 7Н).

Примеры 130, 131.

Метил-2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [й] имидазол-4 -карбоксилат (1020-130) и

метил-2 -циклопропил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1 -метил-1Н-бензо [й] имидазол-7 -карбоксилат (1020-131)

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол4-карбоксилат (500 мг, 1,60 ммоль, 1 экв.) (пример 107, стадия 4), добавляли ТГФ (16, 0,1 М) и карбонат цезия (1560 мл, 4,81 ммоль, 3 экв.). Затем к ним добавляли йодметан (0,30 мл, 4,81 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи, и она показывала поглощение исходного вещества. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (г£=0,3 в 20% этилацетата в гексанах) разделяла два изомера (соотношение 1:1):

метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат:

ЖХМС (ω/ζ+1) 326,16;

Ή ЯМР (400 МГц, С1АО1Э) δ 7,72 (й, 1=1,6 Гц, 9Н), 7,64 (й, 1=1,6 Гц, 8Н), 3,95 (й, 1=4,2 Гц, 52Н), 2,41 (к, 27Н), 2,34-2,16 (т, 37Н), 1,34-1,22 (т, 19Н), 1,22-1,08 (т, 22Н);

метил-2 -циклопропил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1 -метил-1Н-бензо [й] имидазол-7-карбоксилат:

ЖХМС (ω/ζ+1) 326,16;

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃О1Э) δ 7,63 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,03 (к, 3Н), 3,97 (к, 3Н), 2,41 (й, 1=15,6 Гц, 3Н), 2,31-2,17 (т, 4Н), 1,19 (й!, 1=8,2, 2,9 Гц, 2Н), 1,16-1,08 (т, 2Н).

Пример 132.

3 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-4-ил)пентан-3 -ол (1020-132)

- 102 029091

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Нбензо[Л]имидазол-4-карбоксилат (35 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) (пример 130), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид этилмагния (0,22 мл, 1,15 ммоль, 6 экв., 3 М гексаны), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения.

ЖХМС (μ/ζ+1) 354,00.

'ί I ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,22 (Л, 1=1,3 Гц, 1Η), 6,92 (Л, 1=1,3 Гц, 1Η), 3,88 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,23 (Л, 1=10,0 Гц, 3Н), 2,18 ЦЛ, 1=8,0, 4,0 Гц, 1Η), 2,08 (Лд, 1=14,8, 7,4 Гц, 2Н), 1,86 (Лд, 1=14,6, 7,4 Гц, 2Н), 1,23-0,99 (т, 4Н), 0,72 (ί, 1=7,4 Гц, 6Н).

Пример 133.

1 -(2-Циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [Л]имидазол-7-ил)пропан-1 -ол (1020-133)

В колбу, содержащую метил-2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Нбензо[Л]имидазол-7-карбоксилат (39 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) (пример 124), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид этилмагния (0,24 мл, 1,15 ммоль, 6 экв., 3 М гексаны), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения.

ЖХМС (μ/ζ+1) 326,22.

'ί I ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,35 (Л, 1=1,6 Гц, 7Н), 7,23 (Л, 1=1,4 Гц, 8Н), 5,30 (ЛЛ, 1=7,4, 5,8 Гц, 9Н), 4,17 (5, 22Η), 2,39 (5, 20Н), 2,31-2,20 (т, 23Η), 2,20-2,13 (т, 7Η), 2,02-1,80 (т, 18Η), 1,23-0,97 (т, 53Η).

Пример 134.

3-(2-Амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)пентан-3-ол (1020-134) Стадия 1.

В колбу, содержащую метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (155 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), добавляли ΕίΟΗ (2 мл), Η₂Ο (2 мл) и ΟΗ₃ΟΝ (2 мл) и затем цианогенбромид (75 мг, 0,71 ммоль, 1,2 экв.). Спустя 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 65°С. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом и затем промывали разбавленным раствором бикарбоната натрия. Происходило образование осадка, его фильтровали и промывали водой и теплым этанолом с получением продукта.

ЖХМС (μ/ζ+1) 286,96.

'ίί ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,41 (Л, 1=1,4 Гц, 1Η), 7,25 (Л, 1=1,4 Гц, 1Η), 3,90 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,94 (5, 1Η).

- 103 029091

Стадия 2.

В колбу, содержащую метил-2-амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-7карбоксилат (30 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.) (пример 127), добавляли ТГФ (4 мл, 0,05 М), после чего охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бромид этилмагния (0,29 мл, 0,88 ммоль, 10 экв., 3 М гексаны) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После поглощения исходного вещества реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистку проводили посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения.

ЖХМС (ω/ζ+1) 314,91.

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,00 (6, 1=1,4 Гц, 2Н), 6,67 (6, 1=1,3 Гц, 2Н), 2,38 (6, 1=2,9 Гц, 6Н), 2,22 (6, 1=3,1 Гц, 6Н), 2,05-1,91 (т, 4Н), 1,91-1,72 (т, 5Н), 0,79 (66, 1=9,1, 5,7 Гц, 13Н).

Пример 135.

4,4'-(2-Циклопропил-1Н-бензо[6]имидазол-4,6-диил)-бис-(3,5-диметилизоксазол) (1020-135)

В колбу, содержащую 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (650 мг, 1,7 ммоль, 1 экв.) (пример 8, стадия 5), добавляли пинаколовый эфир 3,5-диметилизоксазол-4бороновой кислоты (840 мг, 3,8 ммоль, 2,2 экв.), С5₂СО₃ (1,67 г, 5,1 ммоль, 3 экв.) и катализатор РЕРР§1™-1Рг (120 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (20 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 125°С. Спустя 3 ч реакция была завершена. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ΝΉ₄Ο. После высушивания посредством Мд§О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество промывали ЕЮАс. Получали горчично-желтое твердое вещество в виде титульного соединения.

ЖХМС(тА+1) 349,13.

ΊI ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 7,39 (5, 2Н), 6,99 (6, 1=1,5 Гц, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 2,42 (5, 6Н), 2,35 (5, 6Н), 2,26 (5, 6Н), 2,20 (5, 6Н), 2,15 (5, 3Н), 1,15 (5, 9Н).

Пример 136.

1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-5-метилпирролидин2-он (1020-136)

К смеси 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (30 мг, 0,08 ммоль) (пример 8, стадия 4), 5-метилпирролидин-2-она (100 мг, 1,00 ммоль), йодида меди(1) (15 мг, 0,08 ммоль), карбоната цезия (163 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли Ν,Νдиметилэтан-1,2-диамин (14 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь во флаконе для микроволнового реактора продували сухим азотом, запечатывали, нагревали до 140°С в микроволновом реакторе в течение примерно 40 мин. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (10 мл), фильтровали через слой целита, затем разделяли между водой и этилацетатом, водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, и комбинированную органическую фазу промывали 1 М водным К₂СО₃, 30% водным хлоридом аммония, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 0,1% ТФУ-содержащим ацетонитрилом/водой с получением титульного соединения.

С₂₀Н₂₂ШО₂. 351,2 (М+1).

Ίί ЯМР (ДМСО-6₆) δ 7,54 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,40-2,51 (т, 6Н), 2,28 (5,

- 104 029091

3Н), 1,83 (т, 1Н), 1,39 (т, 4Н), 1,14(к, 1=6,2 Гц, 3Н).

Пример 137.

1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)-5-этилпирролидин-2он (1020-137)

Соединение 1020-137 синтезировали из 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола и 5-этилпирролидин-2-она, с применением условий, сходных с описанными в примере 136.

С_2!Н₂₄ЩО₂. 365,2 (М+1).

'Н ЯМР (ДМСО-к₆) δ 7,47 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 2,30-2,43 (т, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 1,80-2,00 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,20-1,45 (т, 5Н), 0,85 (ί, 1=7,4 Гц, 3Н).

Пример 138.

(8)-1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)-5-

Соединение 1020-138 синтезировали из 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[к]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола и 5-трифторметилпирролидин-2-она, с применением условий, сходных с описанными в примере 136.

С₂₀Н₁₉Р₃ЩО₂. 405,1 (М+1).

'Н ЯМР (ДМСО-к₆) δ 7,47 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 2,52-2,80 (т, 2Н), 2,48-2,50 (т, 4Н), 2,40-2,47 (т, 6Н), 1,23 (т, 4Н).

Пример 139.

2-Амино-^циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-сульфонамид

(1020-139)

2,3-Диамино^-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (17 мг, 0,05 ммоль) (см. пример 1, стадия 8) растворяли в МеОН (1 мл). Указанный раствор медленно добавляли к перемешиваемому раствору 5 М ΒγΟ'Ν в ацетонитриле (11 мкл) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С.Х/Н₂О) с получением титульного соединения.

С₁₇Н₂Щ₅О₃8. 376,0 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, СШОШ δ 7,57 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 3,67-3,63 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,78-1,61 (т, 4Н), 1,50-1,38 (т, 4Н).

Пример 140.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(гидроксиметил)-1Н-бензо[к]имидазол-4сульфонамид (1020-140)

2,3-Диамино^-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль)

- 105 029091

(пример 1, стадия 8) растворяли в 4н. НС1 (2 мл). К вышеуказанному раствору добавляли гликолевую кислоту (13 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№^/Н₂О) с получением титульного соединения.

С₁₈Н₂₂^О^. 391,1 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)ί δ 7,88 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 5,08 (5, 2Н), 3,68-3,65 (т, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 1,73-1,61 (т, 4Н), 1,49-1,46 (т, 4Н).

Пример 141.

2-Бензил-Ы-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-сульфонамид

(1020-141)

Соединение 1020-141 получали аналогично способу, описанному в примере 7, стадия 2, путем проведения реакции между 2,3-диамино-Ы-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамидом (20 мг, 0,06 ммоль) (пример 1, стадия 8) и 2-фенилуксусной кислотой.

С24Н26^О^. 451,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,66 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49-7,32 (т, 5Н), 3,85 (5, 2Н), 3,64-3,62 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,75-1,62 (т, 4Н), 1,58-1,44 (т, 4Н).

Соединения 1020-142, 1020-143, 1020-144, 1020-145, 1020-146, 1020-147 и 1020-148 были получены сходным образом с ^циклопентил-2-(циклопропилметиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-4-сульфонамидом (пример 1) путем замещения подходящим коммерчески доступным изотиоцианатом в примере 1, стадия 9.

Пример 142.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(фениламино)-1Н-бензо[й]имидазол-4сульфонамид (1020-142)

Ο-Ν

С2₃Н25^О^. 452,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,57-7,51 (т, 6Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 3,68-3,65 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 1,79-1,62 (т, 4Н), 1,52-1,44 (т, 4Н).

Пример 143.

2-(Бензиламино)-И-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4сульфонамид (1020-143)

С₂₄Н₂₇^О;® 466,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СШО)) δ 7,56 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,48-7,34 (т, 5Н), 4,74 (5, 2Н), 3,65-3,62 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,79-1,64 (т, 4Н), 1,58-1,48 (т, 4Н).

Пример 144.

^Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(2-морфолиноэтиламино)-1Н-бензо[й]имидазол-4сульфонамид (1020-144)

- 106 029091

СЛ ЬЛОУ. 489,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ЛО1Л δ 7,61 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,08-4,01 (т, 6Н), 3,67-3,64 (т, 1Н), 3,60-3,48 (т, 6Н), 2,44 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 1,74-1,64 (т, 4Н), 1,51-1,42 (т, 4Н).

Пример 145.

Ы-Циклопентил-2-(циклопропиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4сульфонамид (1020-145)

С20Н25Ы₃О38. 416,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ЛО1Л δ 7,68 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 3,68-3,57 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,05-1,58 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 4Н), 1,35-1,20 (т, 1Н), 0,35-0,24 (т, 2Н), 0,18-0,15 (т, 2Н).

Пример 146.

Ы-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)-1Н-

С₂₂Н₂₉Ы₅О₄8. 460,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ЛО1Л δ 7,67 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 3,81-3,75 (т, 2Н), 3,45-3,37 (т, 2Н), 3,00-2,95 (т, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,05-1,58 (т, 8Н), 1,49-1,39 (т, 4Н).

Пример 147.

Ы-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(2-метоксиэтиламино)-1Н-бензо[6]имидазол-4сульфонамид (1020-147)

С20Н27Ы₃О48. 434,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ЛО1Л δ 7,78 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 3,81-3,48 (т, 5Н), 2,45(5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,02-1,59 (т, 4Н), 1,48-1,39 (т, 4Н).

Пример 148.

Ы-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-1Н-бензо[6]имидазол4-сульфонамид (1020-148)

- 107 029091

С1₉Н₂₂Р₃ЩО₃З. 458,1 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,72 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 3,60-3,58 (т, 3Н), 2,43(в, 3Н), 2,25 (в, 3Н), 2,08-1,54 (т, 4Н), 1,48-1,32 (т, 4Н).

Примеры 149 и 150.

(К)-4-(2-циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-149) и

(З)-4-(2-циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-150)

4-(2-Циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол из примера 18 подвергали оптическому разделению посредством ПАГСЕЬ, СЫга1арк 1С, ЕЮАс/гексан/диэтиламин=70:30:0,1.

(К)-4-(2-Циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-149): время удерживания 5,46 мин, 99,8% е.е. (сШаШютспс ехсевв, энантиомерная чистота).

(З)-4-(2-Циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-150): время удерживания 5,87 мин, 99,2% е.е.

Пример 151.

(З)-5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-6-метилхинолина 1-оксид (1020-151)

(З)-4-(2-Циклопропил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (0,015 мг) подвергали обработке МСРВА (0,016 г) в МеОН/ДХМ (1/1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением (З)-5-(2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-6-метилхинолина 1-оксида.

ЖХМС (μ/ζ+1) 411,22.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,58 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,53 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,55 (в, 2Н), 7,35-7,23 (т, 1Н), 7,11 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,01 (в, 1Н), 2,42 (в, 3Н), 2,24 (в, 2Н), 2,21 (в, 2Н).

Пример 152.

5-(2-Циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-7-ил)-6метилхинолина 1-оксид (1020-152)

Ν—о

В колбу, содержащую 4-(2-циклопропил-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-5ил)-3,5-диметилизоксазол (120 мг, 0,29 ммоль, 1 экв. из примера 74) в ДХМ (5 мл), добавляли тСРΒΛ (130 мг, 0,59 ммоль, 2 экв., 77%). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ДхМ и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§ЗО₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5-(2циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)-6-метилхинолина 1оксида.

- 108 029091

ЖХМС (ω/ζ+1) 425,34.

' Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ 8,75 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,62 (6, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,90 (6, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,55-7,40 (М, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 3,29 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,15-2,00 (т, 1Н), 1,191,02 (т, 4Н).

Пример 153.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-6-метилхинолин2(1Н)-он (1020-153)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-6-метилхинолин2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром6-метилхинолин-2(1Н)-она.

С₂₅Н₂₂М₄О₂. МС. 411,1 (М+1).

'II ЯМР (МеОН-6₄) δ 7,59 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,41 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,405 (6, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,96 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,47 (6, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 2,09 (квин., 1=6,7 Гц, 1Н), 1,18-1,06 (т, 4Н).

Пример 154.

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он (1020-154)

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром6-метилпиридин-2(1Н)-она.

С₂1Н₂₀Ы₄О₂. МС. 361,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-6₄) δ 7,33 (5, 1Н), 7,32 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,48 (Ьг 5, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 2,11-2,01 (т, 1Н), 2,01 (5, 3Н), 1,11-1,00 (т, 4Н).

Пример 155.

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-5-метилпиридин2(1Н)-он (1020-155)

4- (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-5-метилпиридин2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бром5-метилпиридин-2(1Н)-она.

С₂1Н₂₀Ы₄О₂. МС. 361,1 (М+1).

Пример 156.

5- (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он (1020-156)

- 109 029091

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)-6-метилпиридин2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром6-метилпиридин-2(1Н)-она.

С₂₁Н₂₀^О₂. МС. 361,1 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-ά.,) δ 7,61 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,43 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 2,21 (к, 3Н), 2,19-2,14 (т, 1Н), 1,20-1,13 (т, 4Н).

Пример 157.

3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(оксетан-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)изоксазол

(1020-157)

3.5- Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(оксетан-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)изоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 88, стадии 1-2, с заменой 1-метил-1Нпиразол-4-карбонилхлорида на оксетан-3-карбонилхлорид.

Стадия 1. 4-(4-Иод-2-(оксетан-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

ЖХМС (ω/ζ+1) 396,0.

Стадия 2. 3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(оксетан-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6ил)изоксазол.

ЖХМС (μ/ζ+1) 411,1.

Пример 158.

3.5- Диметил-4-(1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензоВДимидазол-5ил)изоксазол

В колбу для микроволнового реактора, содержащую 4-(7-йод-1-метил-2-(трифторметил)-1НбензоВДимидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (80 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.), добавляли 3,5-6-метилхинолин5-илбороновую кислоту (106 мг, 0,57 ммоль, 3 экв.), Ск₂СО₃ (371 мг, 1,14 ммоль, 6 экв.) и катализатор РЕРР8Т™-1Рг (51 мг, 0,076 ммоль, 0,4 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (10 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс и промывали водой, насыщенным N^01. После высушивания посредством М§8О₄ ее фильтровали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество промывали Е1ОАс. Проводили очистку посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 3,5-диметил-4-(1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Нбензо [ά] имидазол-5 -ил)изоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 437,50.

^!Н ЯМР (400 МГц, метанолД₄) δ 8,85 (ά, 1Н), 8,10 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,29 (к, 3Н), 2,46 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н).

Пример 159.

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-159)

- 110 029091

В колбу для микроволнового реактора, содержащую 4-(2-циклопропил-4-йод-1-метил-1НбензоП]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (125 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), добавляли 3,5-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (140 мг, 0,64 ммоль, 2 экв.), С5₂СО₃ (310 мг, 0,95 ммоль, 3 экв.) и катализатор РЕРР81™4Рг (22 мг, 0,031 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-Н₂О (5 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество промывали ЕЮАс. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)1-метил-1Н-бензоП]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 362,21.

'ί I ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,73 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,18 (8,3), 2,19 (5, 3Н), 2,20-2,15 (т, 1Н), 1,15-1,05 (т, 4Н).

Пример 160.

4-(2-Циклопропил-4-(проп-1 -ин-1-ил)-1Н-бензо П]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-4-йод-1НбензоП]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (200 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.), добавляли трибутил(проп-1ин-1-ил)станнан (245 мкл, 0,79 ммоль, 1,5 экв.), Рά(РРЬ₃)₄ (61 мг, 0,051 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ТГФ (10 мл). Смесь нагревали до 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2циклопропил-4-(проп-1-ин-1 -ил)-1Н-бензо П]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (Μ/ζ+1) 292,11.

'ί I ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,23 (5, 1Н), 7,05 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 2,202,15 (т, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,15-1,05 (т, 4Н).

Пример 161.

И-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензоП]имидазол-2ил)циклопропансульфонамид (1020-161).

Стадия 1. Получение кальциевой соли Ν-циклопропансульфонамида

. ? Н₂О / ° _ \

Ν=—1\Г²Са*² + Г>— 3-С1 --—► |>^5-Ν—=Ν _с д+2

6 ^{45 с} \ ύ Д

Циклопропансульфонилхлорид (1,09 мл, 10,14 ммоль) по каплям добавляли к суспензии цианамида кальция (0,89 г, 11,15 ммоль) в 25 мл дистиллированной воды с перемешиванием при 45°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при указанной температуре и фильтровали, собирая фильтрат для последующего применения.

Стадия 2. Получение И-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензоП]имидазол-2ил)циклопропансульфонамида

- 111 029091

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (750 мг, 2,28 ммоль) в 15 мл растворителя (2-пропанол: уксусная кислота, конц. (36%) НС1 - 10:1:1) добавляли 25 мл водного раствора сульфонилцианамидной соли кальция. Смесь нагревали до 90°С в течение 2 дней в запаянной пробирке. Спустя 2 дня реакционную смесь охлаждали и разбавляли 1х водой, затем помещали на лед. Происходило образование осадков, которые затем фильтровали и собирали с получением ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамида (215 мг, 21%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 459,1.

Стадия 3. Получение ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамида

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамид (50 мг, 0,11 ммоль), (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту (61,21 мг, 0,33 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,65 ммоль), катализатор РЕРР8!-1Рг (2,48 мг, 0,005 ммоль) и 9 мл ΝΜΡ/ШО (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в ΕΐΑс и водном хлориде аммония и затем экстрагировали 3х Е(Лс. органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМЕАс в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Ш(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 474,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,74 (5, 1Н), 8,87 (бб, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,72-7,59 (т, 1Н), 7,53-7,32 (т, 2Н), 7,03 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,63-2,58 (т, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,28 (5, 6Н), 1,38 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 0,94 (6ϊ, 1=5,2, 2,9 Гц, 2Н), 0,88 (6ϊ, 1=8,1, 3,0 Гц, 3Н).

Пример 162.

Ш(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамид (1020-162)

Ш(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамид получали с применением 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола сходным образом с Ш(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамидом из примера 161, стадия 3.

ЖХМС (ω/ζ+1) 427,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 12,39 (5, 1Н), 11,66 (5, 2Н), 7,30 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,92 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,68-2,59 (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,13 (5, 6Н), 1,01-0,84 (т, 4Н).

Пример 163.

Ш(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамид (1020-163)

- 112 029091

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамид получали с применением (2-фенилпиридин-3-ил)бороновой кислоты сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом из примера 161, стадия 3.

ЖХМС (ω/ζ+1) 486,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,95 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 11,65 (к, 0Н), 8,74 (бб, 1=4,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,94 (бб, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,26 (б1, 1=4,3, 2,9 Гц, 4Н), 6,71 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,66-2,57 (т, 1Н), 2,14 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н), 1,00-0,84 (т, 4Н).

Пример 164.

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамид (1020-164).

Стадия 1. Получение ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамида

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)этансульфонамид получали сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом при использовании этансульфонилхлорида, пример 161, стадии 1-2.

ЖХМС (Μ/ζ+1) 447,0.

Стадия 2. Получение ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)этансульфонамида

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)этансульфонамид (50 мг, 0,11 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (83,81 мг, 0,45 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), катализатор РЕРР§[-|Рг (7,64 мг, 0,01 ммоль) и 9 мл ΝΜΡ/НЦ (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в Е1Ас и водном хлориде аммония и затем экстрагировали 3х Е1Ас, органические вещества промывали водой и затем солевым раствором, после чего высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/Е1Ас в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол2-ил)этансульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 462,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,60 (к, 2Н), 8,83 (бб, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (ббб, 1=8,5, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (т, 2Н), 6,98 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,95 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,41 (к, 3Н), 2,24 (к, 6Н), 1,18 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).

Пример 165.

^(4,6-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)этансульфонамид (1020-165)

- 113 029091

Ы-(4,6-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)этансульфонамид получали с использованием 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола сходным образом с Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамидом, пример 164, стадия 2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 416,2.

Υ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,97 (5, 1Н), 11,70 (5, 1Н), 7,37 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,02 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,23 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).

Пример 166.

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамид (1020-166)

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамид получали с применением (2-фенилпиридин-3-ил)бороновой кислоты сходным образом с Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)этансульфонамидом, пример 164, стадия 2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 474,3.

Υ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,84 (5, 0Н), 11,67-11,60 (т, 1Н), 8,71 (бб, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (бб, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (бб, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 4Н), 6,70 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,97 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,95 (5, 3Н), 1,20 (1, 1=7,4 Гц, 3Н).

Пример 167.

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамид (1020-167).

Стадия 1. Получение Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамида

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид получали сходным образом с Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом при использовании пропан-2-сульфонилхлорида, пример 161, стадии 12.

ЖХМС (ω/ζ+1) 461,1.

Стадия 2. Получение Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамида

- 114 029091

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид (50 мг, 0,11 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (81,25 мг, 0,43 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), катализатор ΡΕΡΡδΙ-ίΡί (7,64 мг, 0,01 ммоль) и 9 мл ΝΜΡ/ШО (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в ΕΙΑό и водном хлориде аммония и затем экстрагировали 3х ΕΙΑό, органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/ΕίАс в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Ш(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2-сульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 476,2.

'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,69 (5, 2Η), 8,87 (бб, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Η), 8,05 (б, 1=8,7 Гц, 1Η), 7,79 (б, 1=8,7 Гц, 1Η), 7,72-7,65 (т, 1Η), 7,51-7,40 (т, 2Н), 7,02 (б, 1=1,7 Гц, 1Η), 3,09 (р, 1=6,7 Гц, 1Η), 2,45 (5, 3Н), 2,28 (5, 6Н), 1,24 (б, 1=6,8 Гц, 6Н).

Пример 168.

Ш(4,6-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид (1020168)

Ш(4,6-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид получали с использованием 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола сходным образом с Ш(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан2-сульфонамидом, пример 167, стадия 2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 430,2.

'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,97 (5, 1Η), 11,67 (5, 1Η), 7,37 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 7,03 (б, 1=1,6 Гц, 1Η), 3,13 (р, 1=6,7 Гц, 1Η), 2,43 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,26 (б, 1=6,7 Гц, 6Н).

Пример 169.

Ш(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамид (1020-169)

Ш(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамид получали с применением (2-фенилпиридин-3-ил)бороновой кислоты сходным образом с Ν(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пропан-2сульфонамидом, пример 167, стадия 2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 488,4.

'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,85 (5, 1Η), 11,61 (5, 1Η), 8,75 (бб, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Η), 7,95 (бб, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Η), 7,52 (бб, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Η), 7,38-7,31 (т, 2Н), 7,25 (бГ, 1=5,7, 2,2 Гц, 4Н), 6,76 (б, 1=1,7

- 115 029091

Гц, 1Н), 3,10 (р, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 2,00 (5, 3Н), 1,25 (й, 1=6,7 Гц, 6Н).

Пример 170.

Ж(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-170)

Стадия 1. Получение Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамида

Ж(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метансульфонамид получали сходным образом с Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом при использовании метансульфонилхлорида, пример 161, стадии 1-2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 433,0.

Стадия 2. Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)метансульфонамид (90 мг, 0,21 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (116,81 мг, 0,62 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, катализатор РЕРРМчРг (4,73 мг, 0,01 ммоль) и 15 мл NМР/Η₂О (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в Е(Ас и водном хлориде аммония и затем экстрагировали 3х Е1Ас, органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/Е1Ас в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)метансульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 448,2.

'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 11,64 (5, 2Н), 8,84 (йй, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (т, 1Н), 7,41 (йй, 1=8,5, 4,0 Гц, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 2,90 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 2,26 (й, 1=1,4 Гц, 6Н).

Пример 171.

Ж(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-171)

Ж(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамид получали с применением (2-фенилпиридин-3-ил)бороновой кислоты сходным образом с Ж(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамидом, пример 170, стадия 2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 460,3.

'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 11,90 (5, 1Н), 11,72 (5, 1Н), 8,75 (йй, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,94 (йй, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,39-7,23 (т, 7Н), 6,70 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,95 (5, 3Н), 2,13 (5,

- 116 029091

3Н), 1,96 (5, 3Η).

Пример 172.

^(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-172)

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[Л]имидазол-2-ил)метансульфонамид (50 мг, 0,12 ммоль), ΡΕΡΡδΙ (16 мг, 0,023 ммоль), 3,5диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (77 мг, 0,35 ммоль) и карбонат цезия (226 мг, 0,69 ммоль), добавляли 2 мл ДМЭ и 1 мл дистиллированной воды. Флакон помещали в микроволновый реактор и нагревали до 130°С в течение 30 мин. После завершения раствор гасили дистиллированной Η₂Ο и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением ^(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-ил)метансульфонамида.

Ο₈Η₂₀Ν₆Ο₃δ. МС. т/ζ 401,5 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, (Ό_;ΟΙ)) δ 7,25 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 6,94 (5, 1Η), 3,02 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,19 (5, 6Η).

Пример 173.

Получение ^(4,6-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-ил)метансульфонамида (1020-173)

^(4,6-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2-ил)метансульфонамид синтезировали способом, аналогичным примеру 172, с заменой 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изоксазол.

Ο₈Η₁₉Ν₅Ο₄δ. МС т/ζ 402,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, (ΊΤΟΙ)) δ 7,30 (Л, 1=1,4 Гц, 1Η), 6,97 (Л, 1=1,3 Гц, 1Η), 3,03 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Η), 2,21 (5, 3Η).

Пример 174.

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-2ил)бензолсульфонамид (1020-174).

Стадия 1. Получение ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[Л]имидазол-2ил)бензолсульфонамида

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[Л]имидазол-2-ил)бензолсульфонамид получали сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[Л]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом при использовании бензолсульфонилхлорида, пример 161, стадии 1-2.

ЖХМС (щ/ζ+Τ) 495,1.

- 117 029091

Стадия 2. Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)бензолсульфонамид

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)бензолсульфонамид (50 мг, 0,11 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (83,81 мг, 0,45 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), катализатор ΡΕΡΡδI-^Ρ^ (7,64 мг, 0,01 ммоль) и 9 мл ΝΜΡ/ΧΟ (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в Е(Ас и водном хлориде аммония и затем экстрагировали 3х Е(Ас. органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/Е1Ас в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)бензолсульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 510,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 11,90 (5, 2Н), 8,84 (йй, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,917,79 (т, 2Н), 7,76 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (йр 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,60-7,44 (т, 4Н), 7,39 (йй, 1=8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н).

Пример 175.

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3,3,3трифторпропан-1 -сульфонамид (1020-175).

Стадия 1. Получение Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-3,3,3трифторпропан-1 -сульфонамида

Ы-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3,3,3-трифторпропан-1 сульфонамид получали сходным образом с Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамидом при использовании 3,3,3-трифторпропан-1сульфоилхлорида, пример 161, стадии 1-2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 515,0.

Стадия 2. Получение Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Нбензо [й] имидазол-2-ил)-3,3,3-трифторпропан-1 -сульфонамида

Во флаконе для микроволнового реактора объединяли Ы-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонамид (50 мг, 0,1 ммоль), 6-метилхинолин-5илбороновую кислоту (72,73 мг, 0,39 ммоль), 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,09 мл, 0,58 ммоль), катализатор ΡΕΡΡδI-^Ρ^ (6,63 мг, 0,01 ммоль) и 9 мл ΝΜΡ/ΧΟ (2:1 по объему) и нагревали до 135°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли в Е(Ас и водном хлориде аммония и

- 118 029091

затем экстрагировали 3х Е!Ас, органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Очистку производили сначала при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/Е!Ас в качестве элюента) и затем при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилхинолин-5 -ил) -1Н-бензо [й] имидазол-2-ил)-3,3,3 -трифторпропан-1 -сульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 530,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 11,87 (к, 1Н), 11,81 (к, 1Н), 8,83 (йй, 1=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т, 1Н), 7,47-7,35 (т, 2Н), 7,01 (к, 1Н), 3,25-3,16 (т, 2Н), 2,712,59 (т, 2Н), 2,42 (к, 3Н), 2,24 (к, 6Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й₆) δ -64,98 (!, 1=11,1 Гц).

Пример 176.

^(5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-176)

Стадия 1. Получение 2-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метил-6-нитроанилина

4-(3-Хлор-4-йод-5-нитрофенил)-3,5-диметилизоксазол (4 г, 10,57 ммоль) смешивали с 1-метил-2пирролидинон (10 мл) в запечатанном сосуде. К ним добавляли метиламингидрохлорид (1,43 г, 21,13 ммоль) и триэтиламин (5,89 мл, 42,27 ммоль). Сосуд закрывали пробкой и перемешивали при 120°С в течение 1 дня. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и неочищенную смесь разбавляли в Е!Ас и водном хлориде аммония, и экстрагировали 3х Е!Ас. Органические вещества промывали хлоридом аммония, водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и досуха выпаривали при пониженном давлении с получением 2-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метил-6нитроанилина.

ЖХМС (ω/ζ+1) 281,9.

Стадия 2. Получение 6-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ю-метилбензол-1,2-диамина.

2-Хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метил-6-нитроанилин (3,3 г, 11,7 ммоль), хлорид олова (6,66 г, 35,1 ммоль) смешивали в 100 мл этанола в запечатанном сосуде под давлением и нагревали до 120°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего вливали в перемешиваемый Е!Ас/1н. №ОН в течение 20 мин. Затем реакционную смесь экстрагировали 3х Е!Ас, промывали 1н. №ЮН. водой 2х и солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, с гексаном/Е!Ас в качестве элюента с получением 6-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ю-метилбензол-1,2-диамина в виде темно-желтого твердого вещества.

ЖХМС (ω/ζ+1) 252,2.

Стадия 3. Получение ^(7-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамида из 6-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метилбензол-1,2-диамина.

N-(7 -Хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)метансульфонамид получали из 6-хлор-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ю-метилбензол-1,2-диамина (420 мг, 1,67 ммоль) сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)циклопропансульфонамидом при использовании метансульфонилцианамида, пример 161, стадии 1-2.

ЖХМС (ω/ζ+1) 355,1.

Стадия 4. Получение ^(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)метансульфонамида

- 119 029091

^(5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)метансульфонамид получали сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)циклопропансульфонамидом при использовании N-(7хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)метансульфонамида в качестве исходного вещества и нагревании реакционной смеси до 160°С в течение 45 мин.

ЖХМС (ω/ζ+1) 462,3.

'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 11,96 (5, 1Н), 8,90 (йй, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (й1, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (йй, 1=8,5, 4,2 Гц, 1Н), 6,99 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,99 (5, 3Н), 2,57 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 2,28 (й, 1=8,4 Гц, 6Н).

Пример 177.

^Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2-амин (1020-177).

Стадия 1. Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она

5- (3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (2,5 г, 7,6 ммоль) и 1,1'карбонилдиимидазол (2,71 г, 16,72 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (75 мл) в запечатанном сосуде и нагревали до 105°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли в Е!Ас/Н₂О и экстрагировали 4х Е(Ас. Органические вещества промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении, затем растирали с минимальным Е(Ас и фильтровали с получением твердых веществ. Процесс повторяли и твердые вещества объединяли с получением 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она.

ЖХМС(т/А+1) 356,0.

Стадия 2. Получение 4-(2-хлор-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

6- (3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он (4,5 г, 12,67 ммоль) смешивали с 100 мл РОС1₃ и нагревали до 105°С в течение ночи. На следующий день РОС1₃ удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали азеотропной перегонке с ДХМ 2х с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Неочищенную смесь разбавляли в Е(Ас и воде, и экстрагировали 3х Е(Ас. Органические вещества промывали водой и затем вод. бикарбонатом натрия, солевым раствором. Затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 4-(2-хлор-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 374,0/376,0.

Стадия 3. ^Бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-2-амин

4-(2-Хлор-4-йод-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (800 мг, 2,14 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (25 мл), и к ним добавляли бензиламин (1,88 мл, 17,14 ммоль) и триэтиламин (1 мл, 7,17 ммоль). Реакционную смесь запечатывали в сосуде под давлением и нагревали до 120°С в течение 1 дня. На тот момент реакционная смесь охлаждалась, затем ее разбавляли в Е(Лс/вод. хлориде аммония, 3х экстрагировали Е1Ас. промывали хлоридом аммония 2х, водой 2х, солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, после чего выпаривали досуха при пониженном давлении. Осадок

- 120 029091

очищали при помощи флэш-хроматографии с применением Нех/ЕкАс в качестве элюента с получением N-бензил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Η-бензо[ά]имидазол-2-амина.

ЖХМС(тА+1) 445,1.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,34 (άάά, >33,2, 23,7, 7,0 Гц, 5Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н).

Пример 178.

4-(2-Этокси-4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-178).

Стадия 1.

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (1 г, 3 ммоль) растворяли в тетраэтилортокарбонате (2 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Затем растворитель выпаривали, и осадок очищали при помощи колоночной комби-флэш-хроматографии с получением 1,1 г 4-(2-этокси-4-йод-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₁₄Н₁₄ЩО₂. 384,1 (М+1).

Стадия 2.

5-Бром-1-метил-4-фенил-1Н-пиразол (87 мг, 0,37 ммоль) и пинаколовый эфир 3,5диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (373 мг, 1,47 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (2 мл). К вышеуказанной смеси добавляли Ρά(άррί)С1₂ (27 мг, 0,037 ммоль) и ацетат калия (181 мг, 1,85 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали солевым раствором (50 млх2). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной комби-флэш-хроматографии (продукт выходит при 45% ЕЮАс/Гексана) с получением 1-метил-4-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола.

С₁₆Н₂₁В^О₂. 285,3 (М+1).

Стадия 3.

4-(2-Этокси-4-йод-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (100 мг, 0,26 ммоль) и 1метил-4-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (37 мг, 0,13 ммоль) добавляли к смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли ΡΕΡΡ8I-^Ρ^ (18 мг, 0,026 ммоль) и С5СО₃ (127 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, и выпаривали органический растворитель, и осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№ЩО) с получением 4-(2-этокси-4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

С₂₄Н₂₃ЩО₂. 414,5 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ 8,20 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,64 (ά, >7,6 Гц, 2Н), 7,55 (ά, >7,6 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 4,18 (ц, >8,0 Гц, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 1,22 (ί, >8,0 Гц, 3Н).

Пример 179.

4-(2-Изопропокси-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-179)

- 121 029091

Стадия 1.

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-7-йод-1-метил-1Н-бензо[6]имидазол-2(3Н)-он (48 мг, 0,13 ммоль) добавляли к РОС13 (0,1 мл) в круглодонной колбе и нагревали при 80°С в течение ночи. Затем РОС13 выпаривали, осадок растворяли в ЕЮАс, промывали ΝαΕίΌ^ высушивали органический слой над Мд§О₄, фильтровали и затем выпаривали. Осадок высушивали при помощи высоковакуумного насоса с получением 69 мг неочищенного 4-(2-хлор-7-йод-1-метил-1Н-бензо[6]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола.

СиНцСШЮ. 388,1 (М+1).

Стадия 2.

4-(2-Хлор-7-йод-1-метил-1Н-бензо[6]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (46 мг, 0,12 ммоль) растворяли в изопропаноле (2 мл), к раствору добавляли изопропоноксид натрия (195 мг, 2,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг 4-(7-йод-2-изопропокси-1-метил-1Нбензо [6] имидазол-5 -ил)-3,5 -диметилизоксазола.

4-(7-Иод-2-изопропокси-1-метил-1Н-бензо[6]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (13 мг, 0,03 ммоль) и (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту (26 мг, 0,14 ммоль) добавляли к смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли РЕРРБЫРг (3 мг, 0,004 ммоль) и С5₂СО₃ (52 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, и выпаривали органический растворитель, и осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№Н₂О) с получением 4-(2изопропокси-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₆Н₂₆ШО₂. 427,5 (М+1).

' Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,72 (6, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,00 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,73 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,35 (6, 1=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 5,20-5,16 (т, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,37-1,34 (т, 6Н).

Пример 180.

(4-Хлорфенил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин3-ил)метанол (1020-180)

- 122 029091

Стадия 1.

Метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-карбоксилат (500 мг, 1,61 ммоль) из примера 101, стадия 4, растворяли в МеОН (5 мл) и ЫаОН (2М, 1,6 мл). Раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре на ночь. Затем реакционную смесь нейтрализовали до рН-7 при помощи 1н. НС1, и собирали осадок путем вакуумной фильтрации с получением 2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-карбоновой кислоты (329 мг, 69%) в виде белого порошка.

Стадия 2.

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-карбоновую кислоту (284 мг, 0,95 ммоль) в ДМФА (10 мл) и НАТИ (581 мг, 2 ммоль) в течение 15 мин, затем добавляли НС1-соль Ы,О-диметилгидроксамина (0,28 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,53 мл, 4 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, подвергали обратной экстракции ЕЮАс 4 раза, выпаривали органический растворитель, очищали на комби-флэшколонке, выход продукта происходил при 100% ЕЮАс, количественный выход 2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-Ы-метокси-Ы-метил-1Н-бензо[6]имидазол-4-карбоксамида.

Стадия 3.

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ы-метокси-Ы-метил-1Н-бензо[6]имидазол-4карбоксамид (500 мг, 1,47 ммоль) растворяли в ТГФ, к раствору добавляли Ди-трет-бутилдикарбонат (641 мг, 2,94 ммоль), Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,77 мл, 4,14 ммоль) и 4-(Диметиламино)пиридин (36 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакция завершалась. Разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, выпаривали органический растворитель, очищали на комби-флэш-колонке. Выход продукта происходил при 70% ЕЮАс/Гексана с получением третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(метокси(метил)карбамоил)-1Нбензо[6]имидазол-4-карбоксилата (563 мг, 87%) в виде твердого белого вещества.

Стадии 4 и 5.

С1

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением хлорида 4хлорфенилмагния вместо хлорида фенилмагния.

С₂₇Н₂₃С1Ы₄О₂ 471,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,61 (66, 1=15,4, 3,5 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (6, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,47 (6, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,39-7,26 (т, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,31 (6, 1=27,1 Гц, 5Н).

Пример 181.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-3ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-181)

- 123 029091

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением бромид 3пиридилмагния вместо хлорида фенилмагния на стадии 1 и 2-пиримидиниллития на стадии 2.

С₂₅Н₂₂М₆О₂ 439,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,90 (6, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 8,69-8,57 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,54 (66, 1=10,6, 5,7 Гц, 4Н), 6,84 (5, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н), 1,28 (6, 1=28,3 Гц, 4Н).

Пример 182.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридазин-3ил)метанол (1020-182)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением 2-пиридазинлития на стадии 2.

С₂₆Н₂₃М₅О₂ 438,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,32-9,14 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,50-7,36 (т, 3Н), 7,367,23 (т, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,31 (5, 4Н).

Пример 183.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиразин-2ил)метанол (1020-183)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиразин-2ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением 2-пиразинлития на стадии 2.

С₂₆Н₂₃М₅О₂ 438,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,05 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,64-8,52 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,41-7,24 (т, 6Н), 6,78 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,60 (Ьг, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,34 (6, 1=24,7 Гц, 4Н).

Пример 184.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридин-4ил)метанол (1020-184)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением 4-пиридиниллития на стадии 2.

С₂₇Н₂₄М₄О₂ 438,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,70-8,64 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,54 (5, 3Н), 7,45-7,34 (т, 3Н), 7,327,25 (т, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 2,55 (т, 1Н) 2,26 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н), 1,32 (Ьг, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,25 (Ьг, 2Н).

- 124 029091

Пример 185.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол (1020-185)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-5ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 112, с применением 5-пиримидиниллития на стадии 2.

СН_;;\,О_; 438,2 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,15 (5, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,55 (й, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,47-7,23 (т, 6Н), 6,72 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,25 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,32 (й, 1=24,4 Гц, 4Н).

Пример 186.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [й] имидазол-4 -ил)ди(пиридин-4ил)метанол (1020-186)

1

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)ди(пиридин-4ил)метанол синтезировали с применением 4-бромпиридина в простом эфире сходным образом с примером 112, стадии 1-2.

СН_;;\,О_;. Μ0 438,1 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 8,82 (й, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,90 (й, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 2,56 (!й, 1=8,6, 4,3 Гц, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,57-1,47 (т, 2Н), 1,42-1,34 (т, 2Н).

Пример 187.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тиазол-2-ил)метанол (1020-187).

Стадия 1.

Тиазол (0,35 г, 4 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню при -78°С, к прозрачному раствору добавляли иВиЫ (2,55 мл, 1,6 М в гексане), реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли раствор трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[й]имидазол-1карбоксилата в 2 мл ТГФ к вышеуказанной реакционной смеси при -78°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой, растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи комби-флэшхроматографии с получением 500 мг (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-4-ил)(тиазол-2-ил)метанона.

- 125 029091

Стадия 2.

Пиридазин (52 мг, 0,65 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ, затем реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню при -78°С, к прозрачному раствору добавляли ТМР-М§С1-ЫС1 (0,365 мл, 1,0 М в Гексане/толуоле), оставляли для нагревания до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляли 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(тиазол-2-ил)метанон (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ при -0°С и перемешивали в течение 1 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ЕЮАс, выпаривали органический растворитель, затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. После этого добавляли 1 мл ТФУ к чистой фракции продукта ВЭЖХ и выпаривали растворитель при 50°С, осадок снова очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 13 мг (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридазин-3-ил)(тиазол-2ил)метанола.

С23Н20^О2З. 445,1 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 9,44 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,29-9,17 (т, 1Н), 8,07-7,82 (т, 2Н), 7,73 (б, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,63 (й, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,35 (в, 3Н), 2,17 (в, 3Н), 1,64-1,47 (т, 2Н), 1,50-1,32 (т, 2Н).

Пример 188.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [б] имидазол-4 -ил)(3,5 -диметилизоксазол4-ил)(пиридин-3 -ил)метанол (1020-188).

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-никотиноил-1Нбензо [б] имидазол-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-2 -циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-4 (метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (300 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор 3-пиридинил МдС1 (2 экв.), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К указанному раствору добавляли 3-пиридинил МдС1 (2 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли дополнительные 0,25 ммоль 3-пиридинил МдС1, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли вод. МН₄С1, и смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №-ьЗО₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4никотиноил-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата.

С₂₆Н₂₆ЩО₄. МС. т/ζ 459,0.

^!Н ЯМР (Хлороформ-б) δ 8,92 (бб, 1=2,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,79 (бб, 1=5,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 2,76 (ббб, 1=8,0, 5,0, 2,8 Гц, 1Н), 2,46 (в, 3Н), 2,32 (в, 3Н), 1,73 (в, 9Н), 1,08-0,95 (т, 4Н).

Стадия 2. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(3,5диметилизоксазол-4-ил)(пиридин-3-ил)метанол

- 126 029091

0-Ν

К раствору 3,5-диметилизоксазола (446 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор бутиллитий (96 мг, 1,5 ммоль, 1,6 М в ТГФ), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К указанному раствору добавляли раствор трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-никотиноил-1Нбензо[к]имидазол-1-карбоксилата (69 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли Н2О (0,5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли ЕЮЛс (100 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН/СН2С12) с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(3,5-диметилизоксазол-4-ил)(пиридин-3-ил)метанола.

С₂₆Н₂₅ЛО₃. МС т/ζ 456,2 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-к₄) δ 8,59 (к, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,52 (кк, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (ккк, 1=8,1, 2,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,34 (т, 2Н), 6,43 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,11 (5, 3Н), 1,92 (5, 3Н), 1,53 (5, 3Н), 1,17-1,06 (т, 4Н).

Пример 189.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(пиридин-3-ил)(тиазол2-ил)метанол (1020-189)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(пиридин-3-ил)(тиазол2-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 188, с применением тиазола.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(пиридин-3-ил)(тиазол2- ил)метанол: С₂₄Н₂Щ₅О₂8. МС т/ζ 444,1 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-к₄) δ 8,64 (к, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,44 (кк, 1=4,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 (к!, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (к, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,59 (к, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,39 (кк, 1=8,1, 4,8 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,20 (5, 1Н), 2,15 (5, 3Н), 1,10 (к, 1=8,1 Гц, 4Н).

Пример 190.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(оксазол-2-ил)(пиридин3- ил)метанол (1020-190)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(оксазол-2-ил)(пиридин3-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 188, с применением оксазола.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(оксазол-2-ил)(пиридин3-ил)метанол:

С₂₄Н₂Щ₅О₃. МС т/ζ 428,1 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-к₄) δ 8,66 (ί, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,52-8,41 (т, 1Н), 8,10-7,84 (т, 2Н), 7,42 (кк, 1=8,1, 4,8 Гц, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,19 (5, 1Н), 2,15 (5, 3Н), 1,09 (к, 1=7,9 Гц, 4Н).

Пример 191.

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [к]имидазол-4-ил)-1,2-ди(пиридин-3 ил)этанол (1020-191)

- 127 029091

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо ВДимидазол-4-ил)-1,2-ди(пиридин-3 ил)этанол синтезировали способом, аналогичным примеру 188, с применением 3-пиколина.

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо ВДимидазол-4-ил)-1,2-ди(пиридин-3 ил)этанол:

С₂₇Н₂₅ЩО₂. МС т/ζ 452,1 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-ά/ δ 8,93 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,77-8,63 (т, 2Н), 8,55-8,44 (т, 2Н), 8,14 (άά, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (άάά, 1=15,5, 8,2, 5,4 Гц, 2Н), 7,55 (άά, 1=10,0, 1,3 Гц, 2Н), 4,14 (ά, 1=2,2 Гц, 2Н), 2,50 (άά, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,56-1,42 (т, 2Н), 1,32 (ίά, 1=6,9, 6,3, 3,9 Гц, 2Н).

Пример 192.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(пиридазин-3 -ил)метанол (1020-192).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиридазин-3карбонил) -1Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилата

В высушенную над пламенем колбу, содержащую ТГФ и 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (1,6 мл, 9,6 ммоль) при -78°С по каплям добавляли п-ВиЫ (5,9 мл, 9,5 ммоль, 1,6 М). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли пиридазин (0,66 мл, 9,1 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(метокси(метил)карбомоил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (500 мг, 1,1 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания в течение 30 мин, затем убирали из холодной бани для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(пиридазин-3-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилата (270 мг, выход 52%).

С₂₅Н₂₅ЩО₄. МС. т/ζ 460,5 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоК]имидазол-4-ил)(6метилпиридин-2 -ил)(пиридазин-3 -ил)метанола

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиридазин-3-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (1,3 мл, 0,33 ммоль, 0,25 М). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 30 мин. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2-ил)(пиридазин-3-ил)метанола.

С₂₆Н₂0₆О₂. МС. т/ζ 443,5 (М+1).

- 128 029091

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 9,09 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,76-7,63 (т, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 2,51 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 2,16 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 2,14 (к, 3Н), 1,09 (ά, 1=7,1 Гц, 4Н).

Пример 193.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(3метилпиридин-2 -ил)(фенил)метанола (1020-193)

Ν-0 Ν-0

С применением промежуточного соединения из примера 112, стадия 1, в высушенную над пламенем колбу, содержащую ТГФ и 2-бром-3-метилпиридин (56 мл, 0,33 ммоль) при -78°С по каплям добавляли п-ВиЫ (0,41 мл, 6,6 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутил-4 -бензоил-2 -циклопропил-6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-бензо [ά] имидазол-1 карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) в 2 мл ТГФ. Раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоВДимидазол-4-ил)(3-метилпиридин-2-ил)(фенил)метанола.

С₂₈Н₂₆^О₂. МС. т/ζ 451,5 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,39 (к, 1Н), 7,62 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46-7,27 (т, 6Н), 7,22 (к, 2Н), 6,32 (к, 1Н), 2,25 (к, 3Н), 2,12 (ά, 1=18,5 Гц, 2Н), 2,06 (к, 3Н), 1,92 (к, 3Н), 1,08 (ά, 1=8,1 Гц, 4Н).

Пример 194.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(фенил)метанона (1020-194)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(фенил)метанон получали из примера 193. В данном случае исходное вещество со снятой защитой восстанавливали и характеризовали.

С₂₂Н₁₉^О₂. МС. т/ζ 358,4 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,83 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,67 (άά, 1=18,5, 11,1 Гц, 2Н), 7,56 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,37 (к, 1Н), 2,40 (к, 3Н), 2,34 (к, 1Н), 2,24 (к, 3Н), 1,21 (ά, 1=8,1 Гц, 4Н).

Пример 195.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(4метилпиридин-2-ил)(фенил)метанола (1020-195)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(4-метилпиридин-2ил)(фенил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 193, с заменой 2-бром-3метилпиридина на 2-бром-4-метилпиридин.

С₂₈Н₂₆^О₂. МС. т/ζ 451,5 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,33 (ά, 1=37,9 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=51,4 Гц, 1Н), 7,49-7,03 (т, 8Н), 6,78 (ά, 1=63,4 Гц, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 2,09 (к, 1Н), 0,95 (к, 4Н).

- 129 029091

Пример 196.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5метилпиридин-2 -ил)(фенил)метанола (1020-196)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5-метилпиридин-2ил)(фенил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 193, с заменой 2-бром-3метилпиридина на 2-бром-5-метилпиридин.

С₂₈Н₂₆Ы₄О₂. МС. т/ζ 451,5 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8,33 (5, 1Н), 7,61 (бб, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,19 (т, 7Н), 6,33 (5, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,17 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,08 (5, 3Н), 2,00 (5, 1Н), 1,11 (бб, 1=18,3, 7,0 Гц, 4Н).

Пример 197.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(2метилпиридин-3 -ил)(фенил)метанола (1020-197)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(2-метилпиридин-3ил)(фенил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 193, с заменой 2-бром-3метилпиридина на 3-бром-2-метилпиридин.

С₂₈Н₂₆Ы₄О₂. МС. т/ζ 451,5 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,33 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,31 (б1, 1=16,0, 7,6 Гц, 5Н), 7,02 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,98 (5, 3Н), 1,10-0,89 (т, 4Н).

Пример 198.

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-4-ил)-1 -(5-фтор-6метилпиридин-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (1020-198)

Р

Стадия 1.

К раствору 2-бром-5-фтор-6-метилпиридина (345 мг, 1,82 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли ίΡ^^Ο/ΕίΟ (0,187 г, 1,8 ммоль, 1 М в ТГФ), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К указанному раствору добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)4-(метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,227 ммоль) в ТГФ (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Е1ОАс (100 мл), и раствор промывали вод. ЯН₄С1 и солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в СН₂С1₂), затем 0-60% Е1ОАс в гексане) с получением кетонового промежуточного соединения (30 мг), которое растворяли в 2метил-ТГФ (2 мл) для следующей реакции.

Стадия 2.

К раствору 2-бром-5-фтор-6-метилпиридина (93 мг, 0,49 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли ΐΡ^^Ο/ΕΐΟ (50 мг, 0,49 ммоль, 1 М в ТГФ) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К указанному раствору добавляли раствор кетона, полученного выше, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Е1ОАс (100 мл), и раствор промывали ΝΉ₄Ο вод. и высушивали над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хрома- 130 029091

тографии на силикагеле (0-100% МеОН в СН₂С1₂, затем 0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением Ν-Восзащищенного продукта, который растворяли в ТГФ (2 мл), ТФУ (2 мл) и воде (0,1 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-1-(5-фтор-6-метилпиридин-2ил)-2-метилпропан-1-ола.

С₂₅Н₂₇РШО₂. МС т/ζ 435,2 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-6₄) δ 7,72 (666, 1=8,7, 3,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,48 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,40 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 3,18 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,67 (ΐΐ, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,51 (6, 1=2,9 Гц, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,61-1,49 (т, 2Н), 1,40 (6666, 1=14,2, 7,4, 5,6, 3,9 Гц, 2Н), 0,94 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,81 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).

Пример 199.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тиазол-2-ил)метанол (1020-199)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тиазол-2-ил)метанол синтезировали сходным образом с примером 198.

С+11; Ν.Ο0 445,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,86 (6, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,74-7,72 (т, 1Н), 7,64 (6, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,58 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,51 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 2,58-2,47 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,55-1,53 (т, 2Н), 1,44-1,42 (т, 2Н).

Пример 200.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил)метанол (1020-200)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил)метанол синтезировали сходным образом с примером 198.

С₂₈Н₂₇ШО₂. 466,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,41 (6, 1=3,6 Гц, 2Н), 7,69 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 7,31 (Ь5, 1Н), 6,88 (Ь5, 2Н), 6,18 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,98 (5, 3Н), 1,13-1,01 (т, 4Н).

Пример 201.

Циклопропил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [6] имидазол-4 -ил)(пиридин3-ил)метанол (1020-201)

Циклопропил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [6] имидазол-4 -ил)(пиридин3-ил)метанол синтезировали сходным образом с примером 198.

С₂₄Н₂₄ШО₂. 401,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,97 (6, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (66, 1=1,2, 6,4 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,84 (66, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 2,58-2,51 (т, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,88-1,83 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, 2Н), 1,38-1,36 (т, 2Н), 0,74-0,65 (т, 4Н).

Пример 202.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(фенил)метанол (1020-202)

- 131 029091

В колбу, содержащую трет-бутил-4-бензоил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (5 мл) и к нему добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (2,6 мл, 0,66 ммоль, 6 экв., 0,25 М ТГФ, Кгеке Меίа15). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ЫН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(6метилпиридин-2-ил)(фенил)метанола (в виде рацемата).

ЖХМС (ω/ζ+1) 467,23.

Пример 203.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(3метилпиридин-2-ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-203)

В высушенную над пламенем колбу, содержащую ТГФ и трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилпиколиноил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (45 мг, 0,095 ммоль) добавляли бромид (пиридин-2-ил)магния (2,3 мл, 0,57 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания на 1 ч. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаС1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания на 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2-ил)(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₇Н₂₅Ы₅О₂. МС. т/ζ 452,5 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,51 (6, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,80 (ί6, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,24 (6, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,68 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,29 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,18 (66, 1=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,13 (5, 3Н), 1,09 (6, 1=7,9 Гц, 4Н).

Пример 204.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(6-метоксипиридин-3ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-204)

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метоксиникотиноил)-1Нбензо [6] имидазол-1 -карбоксилат

В колбу, содержащую 5-бром-2-метоксипиридин (705 мкл, 5,45 ммоль, 4 экв.) и МеТГФ (10 мл), охлаждали до -78°С перед добавлением ВиЫ (3,41 мл, 5,45 ммоль, 4 экв.). Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,36 ммоль, 1 экв.), растворенный в МеТГФ (4 мл). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ЕЮАс, и промывали

- 132 029091

водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метоксиникотиноил)-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилат подвергали колоночной флэш-хроматографии (325 мг, 49%, 7/3 ЕЮАс/Нех).

ЖХМС (ω/ζ+1) 489,48.

Стадия 2. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(6метоксипиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанол

В колбу, содержащую 2-бромпиридин (110 мкл, 1,15 ммоль, 8 экв.), добавляли МеТГФ (5 мл), и к ним медленно добавляли ВиЫ (720 мкл, 1,15 ммоль, 8 экв.) при -78°С. Спустя 45 мин к реакционной смеси медленно добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3, 5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метоксиникотиноил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), растворенный в МеТГФ (2 мл). После окончания реакционную смесь гасили, экстрагировали ЕЮАс и промывали водой, насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоП]имидазол-4-ил)(6-метоксипиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанола (в виде рацемата).

ЖХМС (ω/ζ+1) 468,23.

'ί I ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8,62 (άάά, 1=4,9, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,99-7,80 (т, 2Н), 7,72 (άΐ, 1=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (άά, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,42 (άάά, 1=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,83 (άά, 1=8,8, 0,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 2,67-2,49 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,52 (άά, 1=8,4, 2,8 Гц, 2Н), 1,45-1,26 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-ά^ δ -78,08.

Пример 205.

5-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин2-ил)метил)пиридин-2-ол (1020-205)

Во флакон для микроволнового реактора, содержащий (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(6-метоксипиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанол (35 мг, 0,075 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (5 мл), и к нему добавляли НС1 (1 мл, 1 н.). Смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоП]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)пиридин-2-ола (в виде рацемата).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8,61 (άάά, 1=4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (ΐά, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (άΐ, 1=8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,58 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,40 (άάά, 1=7,6, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,187,06 (т, 2Н), 6,54 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 2,98 (5, 1Н), 2,65 (5, 2Н), 2,63-2,57 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,63-1,45 (т, 2Н), 1,45-1,17 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-ά^ δ -77,94.

Пример 206.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)-бис-(6-фторпиридин-3ил)метанол (1020-206).

Стадия 1. Получение метил-2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-7карбоксилата

- 133 029091

Метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (10 г, 0,038 ммоль) добавляли к МеОН (50 мл), и к ним добавляли этилциклопропанкарбимидата гидрохлорид (8,6 г, 0,507 моль) и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Затем растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок выпаривали совместно с толуолом (2х), растворяли в ΕΙΑό, твердые вещества отфильтровывали и органические вещества промывали водой, после чего растворители удаляли при пониженном давлении с получением метил-2циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-карбоксилата (11,3 г, 94%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 312,1.

Стадия 2. Получение 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо [б] имидазол-1,4-дикарбоксилата

Метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксилат (24 г, 77,09 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (500 мл) и к ним добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (33,65 г, 154,17 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (1,88 г, 15,42 ммоль) и наконец триэтиламин (32,33 мл, 231,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. На данном этапе растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок разбавляли в ΕΙΑό/вод. хлориде аммония. Вещество 3х экстрагировали ΕΙΑό, промывали хлоридом аммония, водой, солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением гексана/ИАс в качестве элюента. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением желтоватого твердого вещества. Вещество растирали в минимальном Εί^ и фильтровали и высушивали на воздухе с получением 1-третбутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-1,4-дикарбоксилата в виде чисто-белого твердого вещества. (28,0 г, 88%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 411,7.

'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,00 (б, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,69 (б, 1=1,7 Гц, 1Η), 3,87 (5, 3Н), 2,80 (ббб, 1=8,2, 5,7, 3,1 Гц, 1Η), 2,40 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,24-1,00 (т, 4Η).

Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(бис-(6-фторпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилата

1 -трет-Бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-1,4дикарбоксилат подвергали воздействию бромида 2-фторпиридин-5-магния (0,062 М в Ме-ТГФ, 3,8 мл, 3,0 экв.) при комнатной температуре в течение 16 ч. После водной обработки неочищенное вещество очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-трет-бутил-4-(бис-(6-фторпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата.

С₃₁Н₂₉Р₂^О₄. МС. 574,2 (М+1).

Стадия 4. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)бис-(6-фторпиридин-3-ил)метанола

- 134 029091

ρ Ρ

1-трет-Бутил-4-(бис-(6-фторпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазолЧ-илЬШ-бензоВДимидазол-Ькарбоксилат затем подвергали воздействию ТФУ при комнатной температуре в течение 1 ч и 15 мин. После удаления ТФУ при пониженном давлении, вещество очищали при помощи ВЭЖХ с получением 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[ά]имидазол-4-ил)-бис-(6-фторпиридин-3-ил)метанола.

Ή ЯМР (МеОН-ά.-ι) δ 8,22 (ά, 1=2,6 Гц, 2Н), 7,95 (ίά, 1=8,0, 2,6 Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (άά, 1=8,0, 2,6 Гц, 2Н), 6,88 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,64-2,56 (т, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,58-1,50 (т, 2Н), 1,42-1,36 (т, 2Н).

Примеры 207 и 208.

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)-бис-(4фторфенил)метанол (1020-207) и

(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)(4-фторфенил)метанон

(1020-208)

Указанные два соединения получали аналогично способу, описанному в примере 206, стадии 3-4, с применением бромида 4-фторфенилмагния.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)-бис-(4фторфенил)метанол: С₂₈Н₂₃Р₂Ы₃О₂. МС. 472,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-ά.·,) δ 7,50 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,34 (άά, 1=9,6, 6,1 Гц, 4Н), 7,11 (ί, 1=9,6 Гц, 4Н), 6,70 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 1,52-1,46 (т, 2Н), 1,38-1,32 (т, 2Н).

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)(4-фτорфенил)меτанон: С₂₂Н₁₈РЫ₃О₂. МС. 376,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-ά.·,) δ 7,99 (άά, 1=9,6, 6,1 Гц, 2Н), 7,85 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,35 (ί, 1=9,6 Гц, 2Н), 2,56-2,64 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 1,61-1,54 (т, 2Н), 1,50-1,44 (т, 2Н).

Пример 209.

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)(6-меτилпиридазин-3ил)метанон (1020-209)

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6метилпиридазин-3-карбонил)-1Η-бензо[ά]имидазол-1-карбоксилата

К раствору тетраметилпиперидина (68,7 мг, 0,486 ммоль, 4 экв.) в Ме-ТГФ (1 мл) добавляли ВиЫ (1,4 М в гексане, 0,49 мл, 0,486 ммоль, 4 экв.) при -78°С. Спустя 15 мин к указанному раствору добавля- 135 029091

ли 3-метилпиридазин (57,2 мг, 0,608 ммоль, 5 экв.) в Ме-ТГФ (3 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляли 1 -трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-бензо [б] имидазол1,4-дикарбоксилат (50,0 мг, 0,122 ммоль) при -78°С. После водной обработки неочищенную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии и препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилпиридазин-3-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилата.

^^^Οφ МС. 474,2 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6метилпиридазин-3 -ил)метанона

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилпиридазин-3-карбонил)-1Нбензо[б]имидазол-1-карбоксилат подвергали воздействию ТФУ при комнатной температуре в течение 30 мин с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6метилпиридазин-3-ил)метанона.

СпН^Л,. МС. 374,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,48 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 2,84 (к, 3Н), 2,64-2,56 (т, 1Н), 2,49 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н), 1,60-1,40 (т, 4Н).

Пример 210.

3-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин3-ил)метил)пиридина 1-оксид (1020-210)

Стадия 1.

1 -трет-Бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-1,4дикарбоксилат (0,15 г) вступал в реакцию с 3-М§С1-пиридином (избыток, Νο\ό1. 0,25 М) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 мин. После добавления МеОН (1 мл) летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксиди(пиридин-3ил)метил)-1Н-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилата.

ЖХМС (ιη/ζ+1) 438,2 (фрагмент исходного вещества - Вос)

Стадия 2.

Субстрат (0,057 г) подвергали обработке МСРВА (0,037 г) в МеОН/ДХМ (1/1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли, осадок растворяли в ТФУ и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1 % ТФУ) с получением 3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин-3-ил)метил)пиридина 1-оксида. Также выделяли бисΝ-оксид, см. ниже.

ЖХМС (ω/ζ+1) 454,0.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,63-8,53 (т, 1Н), 8,35 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,31-8,23 (т, 1Н), 7,89 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,40 (т, 2Н), 6,85 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,49 (к, 1Н), 2,24 (к, 1Н), 2,06 (к, 1Н), 1,43 (бб,

- 136 029091

1=8,4, 2,9 Гц, 3Н), 1,32-1,23 (т, 3Н).

Пример 211.

3,3'-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)(гидрокси)метилен)-бис-(пиридин-1-оксид) (1020-211)

ЖХМС (ω/ζ+1) 569,8.

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,42 (!, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,36 (й!, 1=6,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,63-7,48 (т, 3Н), 7,00 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,58 (5, 1Н), 2,34 (5, 2Н), 2,17 (5, 2Н), 1,52 (йй, 1=8,3, 3,0 Гц, 2Н), 1,43-1,29 (т, 2Н).

Пример 212.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(6-метилпиридазин-3ил)метанон (1020-212).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(2метилизоникотиноил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата

К раствору 4-бром-2-метилпиридина (41,8 мг, 0,243 ммоль, 4 экв.) в Ме-ТГФ (1 мл) добавляли ВиЫ (1,7 М в гексане, 0,14 мл, 0,243 ммоль, 4 экв.) при -78°С. Спустя 10 мин к указанному раствору добавляли 1 -трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-1,4дикарбоксилат (25,0 мг, 0,061 ммоль) в Ме-ТГФ (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выделяли. Неочищенную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии (35 к 60% Е!ОАс/гексана) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(2метилизоникотиноил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата.

С₂₇Н_2!8Ы₄О₄. Μ0 473,2 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)бис-(2-метилпиридин-4-ил)метанола

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(2-метилизоникотиноил)-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилат снова подвергали воздействию тех же условий, что при получении настоящего промежуточного соединения, с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(2-метилпиридин-4-ил)метанола.

С₂₈Н₂₇^О₂. Μ0 466,2 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 8,71 (й, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,93 (5, 2Н), 7,84 (й, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,64 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,00 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,76 (5, 6Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,56-1,47 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 2Н).

Пример 213.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(6-метилпиридин4-ил)метанол (1020-213).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксибис-(3метилпиридин-4-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата

- 137 029091

К раствору 4-бром-2-метилпиридина (167,2 мг, 0,972 ммоль, 8 экв.) в Ме-ТГФ (1 мл) добавляли ВиЫ (1,42 М в гексане, 0,68 мл, 0,972 ммоль, 8 экв.) при -78°С. Спустя 10 мин к указанному раствору добавляли 1 -трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-1,4дикарбоксилат (50,0 мг, 0,122 ммоль) в Ме-ТГФ (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь выделяли. Неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксибис-(3метилпиридин-4-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата. С₃₃Н₃₅^О₄. МС. 566,3 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)бис-(3-метилпиридин-4-ил)метанола

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксибис-(3-метилпиридин-4ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат подвергали воздействию ТФУ при комнатной температуре с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-бис-(3метилпиридин-4-ил)метанола.

С₂₈Н₂₇^О₂. МС. 466,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,70 (Ьг 5, 1Н), 8,58 (Ьг 5, 1Н), 7,64 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,48 (Ьг 5, 1Н), 6,61 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,30 (5, 6Н), 2,30 (5, 3Н), 2,09 (5, 3Н), 1,45-1,26 (т, 4Н).

Пример 214.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(2,5-диметилпиридин-4ил)метанон (1020-214).

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(2,5-диметилпиридин-4ил)метанон синтезировали сходным образом с примером 209, стадии 1-2.

Стадия 1.

С_;;11_;,\,О₄. МС. 566,3 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил) (2,5 -диметилпиридин-4 -ил)метанона

С₂₃Н₂₂^О₂. МС. 378,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,72 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 2,75 (5, 3Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 1,56-1,40 (т, 4Н).

Пример 215.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6- 138 029091

(трифторметил)пиридазин-3-ил)метанон (1020-215).

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(6(трифторметил)пиридазин-3-ил)метанон синтезировали сходным образом с примером 209, стадии 1-2.

С1 ΙΙ+Ν,Ο·. МС. 428,1 (М+1).

' Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 8,62 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,44 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 2,70-2,62 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,64-1,44 (т, 4Н).

Пример 216.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)метанон (1020-216).

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)метанон синтезировали сходным образом с примером 209, стадии 1-2.

С₂₀Н₁₇РЖ. МС. 360,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 9,44 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,43 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,04 (йй, 1=8,6, 5,1 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 2,73-2,62 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,65-1,44 (т, 4Н).

Пример 217.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-2ил)метанол (1020-217).

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(бис-(5-фторпиридин-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилата

4-Фтор-2-бромпиридин (128,3 мг, 0,729 ммоль, 10 экв.) подвергали воздействию бромида изопропилмагния (2 М, ТГФ, 0,33 мл, 0,656 ммоль, 9 экв.) в толуоле (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4карбоксилат (50,0 мг, 0,175 ммоль) в толуоле (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18ч реакционную смесь выделяли. Неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-4-(бис-(5-фторпиридин-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата.

С₃1 ΙΙ'-Ν,Ο-. МС. 574,2 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)бис-(5-фторпиридин-2-ил)метанола

- 139 029091

трет-Бутил-4-(бис-(5-фторпиридин-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат подвергали воздействию ТФУ (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления ТФУ смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ и колоночной хроматографии на силикагеле (50 к 100% ЕЮАс/гексана) с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-2-ил)метанола.

СН1^;Л',О_;. МС. 474,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 8,43 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,72 (йй, 1=8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,64 (!й, 1=8,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,62-2,54 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,56-1,48 (т, 2Н), 1,42-1,34 (т, 2Н).

Пример 218.

(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-2ил)метанол (1020-218).

Стадия 1. Получение ^((3-метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамида

Метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (351,8 мг, 1,346 ммоль) подвергали воздействию этилацетамидгидрохлорида в МеОН при 70°С в течение 1 ч. После водной обработки неочищенную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (20% к 40% ЕЮАс/гексана) с получением метил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4карбоксилата. С^Н^Ю^ МС. 286,1 (М+1).

Стадия 2. Получение (6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5фторпиридин-2-ил)метанола

ρ

4-Фтор-2-бромпиридин (308,4 мг, 1,753 ммоль, 10 экв.) подвергали воздействию бромида изопропилмагния (2 М, ТГФ, 0,789 мл, 1,58 ммоль, 9 экв.) в толуоле (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4карбоксилат (50,0 мг, 0,175 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выделяли. Неочищенную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-2ил)метанола.

С₂₄Н₁₉Р₂^О₂. МС. 448,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-й₄) δ 8,42 (й, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,72 (йй, 1=8,5, 5,8 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,84 (5, 2Н), 2,36 (5, 2Н), 2,18 (5, 2Н).

Пример 219.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-бис-(5-метилтиазол-2ил)метанол (1020-219)

- 140 029091

К раствору 5-метилтиазола (170 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли бутиллитий (96 мг, 1,5 ммоль), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К раствору 1-трет-бутил-4-этил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-1,4-дикарбоксилата (212 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор литиата, полученный ранее, при комнатной температуре, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЕЮАс (100 мл), и органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% МеОН/СН₂С1₂) с получением (2-циклопропил6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-бис-(5-метилтиазол-2-ил)метанола.

С₂₄Н₂₃Ы₅О₂8₂. МС т/ζ 478,1 (М+1).

'II ЯМР (метанол-6₄) δ 7,41 (6, 1=24,1 Гц, 3Н), 7,12 (5, 1Н), 2,49-2,40 (т, 6Н), 2,34 (5, 3Н), 2,26 (6, 1=15,4 Гц, 1Н), 2,18 (5, 3Н), 1,18-1,07 (т, 4Н).

Пример 220.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазол2-ил)метанол (1020-220)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазол2- ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 219.

С₂₂Н₁₉Ы₅О₂8₂. 449,9 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 8,47 (6, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,60 (6, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,35 (6, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,10 (6, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,68-2,64 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,57-1,51 (т, 2Н), 1,44-1,39 (т, 2Н).

Пример 221.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-бис-(6-метилпиридин3- ил)метанол (1020-221)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-бис-(6-метилпиридин3-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 219.

С₂₈Н₂₇М₅О₂. 466,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 8,48 (6, 1=4,4 Гц, 2Н), 7,42 (5, 2Н), 7,36 (Ь5, 3Н), 6,38 (5, 1Н), 2,44 (5, 6Н), 2,23 (5, 3Н), 2,18-2,11 (т, 1Н), 2,03 (5, 3Н), 1,17-1,13 (т, 2Н), 1,08-1,05 (т, 2Н).

Пример 222.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-бис-(2,6мдиметилпиридин-3 -ил)метанол (1020-222)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)-бис-(2,6- 141 029091

мдиметилпиридин-3-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 219.

Сэсй)!^!. 494,3 (М+1).

'ί I ЯМР (400 МГц, (ΊΡΟΙ)) δ 7,87-7,85 (т, 2Н), 7,60 (5, 1Η), 7,58 (5, 1Η), 7,55 (Л, 1=1,2 Гц, 1Η), 6,72 (Л, 1=1,2 Гц, 1Η), 2,75 (5, 6Н), 2,64 (5, 6Η), 2,33 (5, 3Н), 2,22-2,18 (т, 1Η), 2,14 (5, 3Н), 1,25-1,21 (т, 2Η), 1,10-1,09 (т, 2Η).

Пример 223.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-3ил)метанол (1020-223)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)-бис-(5-фторпиридин-3ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 219.

^₆Η₂₁Ρ₂Ν₅Ο₂. 474,0 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, (ΊΡΟΙ)) δ 8,42 (Л, 1=2,8 Гц, 2Н), 8,32 (ί, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,61-7,58 (т, 2Η), 7,46 (Л, 1=1,6 Гц, 1Η), 6,79 (Л, 1=1,2 Гц, 1Η), 2,48-2,42 (т, 1Η), 2,44 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н), 1,39-1,38 (т, 2Η), 1,271,24 (т, 2Η).

Пример 224.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанол (1020-224).

Стадия 1. Метил-2 -циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо [Л] имидазол-4 карбоксилат

В колбу, содержащую метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторбензоат (500 мг, 1,95 ммоль, 1 экв.), добавляли 1,2-ДХЭ (20 мл, 0,1 М) и ΌΙΡΕΑ (1,0 мл, 5,87 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли циклопропанкарбонилхлорид (198 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ΕίΟАс и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха и использовали в следующей реакции в виде неочищенного метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4фторбензоата.

Во флакон для микроволнового реактора помещали метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторбензоат, к нему добавляли уксусную кислоту (10 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ΕίΟΑ© и промывали водой (3х), насыщенным NаΗСΟз и солевым раствором. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Хроматографию на силикагеле осуществляли с использованием Гексанов-ΕίΟАс с получением метил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[Л]имидазол-4-карбоксилата (535 мг, 85%) в виде светлокоричневого порошка.

ЖХМС (μ/ζ+1) 330,04.

Стадия 2. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[Л]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанол

Ν-Ο Ν-0

Колбу, содержащую 2-бромпиридин (135 мкл, 1,37 ммоль, 7 экв.) и ТГФ (3 мл), охлаждали до -78°С

- 142 029091

перед добавлением ВиЫ (0,86 мл, 1,37 ммоль, 7 экв.). Через 30 мин к реакционной смеси добавляли метил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат (60 мг, 0,197 ммоль, 1 экв.), растворенный в ТГФ (2 мл). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ЕЮАс, и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 455,48.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,62 (ййй, 1=5,1, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,09 (ййй, 1=9,5, 6,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (йц, 1=8,0, 1,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,58 (ййй, 1=7,4, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 6,97-6,67 (т, 0Н), 2,37 (!й, 1=8,9, 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,27 (5, 1Н), 2,09 (5, 2Н), 1,46-1,14 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-й₄) δ -77,94, -132,51.

Пример 225.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанол (1020-225)

Стадия 1. Метил-6-амино-3-бром-2-фторбензоат.

В колбу, содержащую НС1-соль 6-амино-3-бром-2-фторбензойной кислоты (6000 мг, 22 ммоль, 1 экв.), ДХМ (75 мл) и МеОН (20 мл), медленно добавляли триметилсилилдиазометан (20 мл, 44 ммоль, 2 экв.) в течение 5 мин. Спустя 1 ч реакционную смесь гасили 1н. НС1 (3 мл) и концентрировали под вакуумом. Добавляли ДХМ и реакционную смесь промывали раствором бикарбоната натрия и воды, и раствором ИН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Вещество использовали в чистом виде без дальнейшей очистки до метил-6-амино-3-бром-2-фторбензоата.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,20 (йй, 1=8,9, 7,1 Гц, 1Н), 6,37-6,18 (т, 1Н), 3,77 (5, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-й) δ -99,18 (й, 1=7,0 Гц).

Стадия 2. Метил-6-амино-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фторбензоат.

Метил-6-амино-3-бром-2-фторбензоат (5100 мг, 20,56 ммоль, 1 экв.), пинаколовый эфир 3,5диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (6880 мг, 30,84 ммоль, 1,5 экв.), Ρй(ΡΗ₃)₄ (1155 мг, 1,03 ммоль, 0,05 экв.), карбонат цезия (20098 мг, 61,68 ммоль, 3 экв.) в 150 мл ДМЭ:НЮ (2:1) перемешивали и нагревали до 13°С в пробирке под давлением. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (Нех/ЕЮАс) позволяла получить метил-6-амино-3-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2-фторбензоат.

ЖХМС (ω/ζ+1) 265,30.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,03 (йй, 1=8,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,54 (йй, 1=8,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 2,31 (й, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,18 (й, 1=0,9 Гц, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-й) δ -106,99 (й, 1=7,5 Гц).

Стадии 3 и 4. Метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фторбензоат.

Метил-6-амино-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-фторбензоат (1400 мг, 5,29 ммоль) растворяли в ТФУ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. К раствору медленно добавляли тетрафторборат нитрония (13,7 мл, 6,89 ммоль, 1,3 экв., 0,5 М сульфолан) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, затем спустя 1 ч оставляли для нагревания и прохождения реакции на ночь. Растворители удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, и осадок растворяли в ЕЮАс, и раствор промывали водн. NаΗСΟ₃, затем водой, солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении с получением темно-красного масла/жидкости. Полученное вещество смешивали с 20 мл этанола и хлорида олова(11) (2,50 г, 13,25 ммоль, 2,5 экв.) и нагревали до 110°С в пробирке под давлением. Спустя 2 ч реакционную смесь оставляли для охлаждения, к ней добавляли NаΟΗ (10 мл, 1 н.), перемешивали в течение еще 10 мин и растворители удаляли при пони- 143 029091

женном давлении. Осадок смешивали с ЕЮАс и промывали вод. NаΗСΟ₃, затем водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/ЕЮАс в качестве элюента) с получением метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фторбензоата (1,63 г, выход 41%) в виде светло-окрашенного масла.

ЖХМС (μ/ζ+1) 280,2.

Стадии 5 и 6. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо [б] имидазол-1 -карбоксилат.

В колбу, содержащую метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фторбензоат (150 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.), добавляли 1,2-ДХЭ (10 мл, 0,1 М) и ЭРЕА (0,44 мл, 1,53 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли циклопропанкарбонилхлорид (38 мкл, 0,58 ммоль, 1,1 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и промывали водой и насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§ЗО₄, ее фильтровали и концентрировали досуха, и использовали в следующей реакции в виде метил-3-амино-2-(циклопропанкарбоксамидо)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фторбензоата.

Во флакон для микроволнового реактора помещали метил-3-амино-2-(циклопропанкарбоксамидо)5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фторбензоат, к нему добавляли уксусную кислоту (10 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали ЕЮАс, и промывали водой (3х), насыщенным NаΗСΟ₃ и солевым раствором. После высушивания посредством М§ЗО₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Хроматографию на силикагеле осуществляли с использованием Гексанов-ЕЮАс с получением метил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксилата (97 мг, 55%) в виде светлокоричневого порошка.

ЖХМС (μ/ζ+1) 330,04. Стадия 7.

Колбу, содержащую 2-бромпиридин (60 мкл, 0,61 ммоль, 8 экв.) и ТГФ (3 мл), охлаждали до -78°С перед добавлением БиЫ (0,38 мл, 0,61 ммоль, 8 экв.). Через 30 мин к реакционной смеси добавляли метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксилат (25 мг, 0,076 ммоль, 1 экв.), растворенный в ТГФ (2 мл). После окончания, реакционную смесь гасили и экстрагировали ЕЮАс и промывали водой и затем насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством М§ЗО₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанола.

ЖХМС (μ/ζ+1) 455,48.

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,63 (ббб, 1=5,1, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,02 (1б, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (бб, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,42 (т, 1Н), 2,58 (б, 1=4,7 Гц, ОН), 2,27 (в, 2Н), 2,07 (в, 1Н), 1,49 (бб, 1=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 1,34 (бб, 1=4,9, 2,7 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -77,91.

Пример 226.

(2-Циклопропил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-7 -ил)ди(пиридин-2 ил)метанол (1020-226)

- 144 029091

Стадия 1.

К перемешиваемому раствору 2-фтор-3-нитробензоата (1 г, 5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли карбонат калия (1,38 г, 10 ммоль) при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли метиламин в ТГФ (20 мл, 40 ммоль, 2 М). За ходом реакции наблюдали при помощи ЖХМС, которая показала полное превращение метил-2-фтор-3-нитробензоата. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали ДХМ (50 мл). Органическое вещество конденсировали с получением 2-(метиламино)-3нитробензоата (1 г, 95%).

Стадия 2.

К перемешиваемому раствору метил-2-(метиламино)-3-нитробензоата (2 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) добавляли бром (0,49 мл, 10 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По данным ЖХМС реакция была завершена, после чего смесь выливали на лед (~100 г). Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали при помощи высокого вакуума с получением метил-5-бром-2-(метиламино)-3-нитробензоата (2,6 г, 94%) в виде твердого оранжевого вещества.

Стадия 3.

К перемешиваемому раствору метил-5-бром-2-(метиламино)-3-нитробензоата (1,5 г, 5,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (3 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоксазол (2,1 г, 9,3 ммоль) и затем карбонат цезия (2,8 г, 8,6 ммоль). После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли катализатор РЕРР8!-1Рг (0,2 г, 0,2 ммоль), и реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение еще 15 мин. После этого полученную реакционную смесь нагревали и перемешивали при 110°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. За ходом реакции наблюдали при помощи ЖХМС до ее завершения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли ЕЮЛс (25 мл) и водой (15 мл). Для выделения продукта дважды использовали ЕЮЛс (25 мл). Органические слои объединяли и высушивали посредством сульфата магния и конденсировали. Полученную смесь очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой 0-25% (ЕЮЛс/Гексаны) с получением метил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метиламино)-3нитробензоата (1,5 г, 38%).

Стадия 4.

К перемешиваемому раствору метил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метиламино)-3нитробензоата (0,6 г, 2 ммоль) в ЕЮН (15 мл) добавляли хлорид олова (1,87 г, 10 ммоль) при комнатной температуре. После этого полученную реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 60°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. По данным ЖХМС реакция была завершена. Вещество конденсировали до твердого темного вещества, затем суспендировали в ЕЮЛс. Затем его фильтровали через целит и конденсировали с получением метил-3-амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метиламино)бензоата (0,5 г, 99%).

Стадия 5.

К перемешиваемому раствору метил-3-амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2(метиламино)бензоата (6,5 г, 24,0 ммоль) в МеОН (125 мл) добавляли этилциклопропанкарбимидата гидрохлорид (4,2 г, 30 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Затем смесь конденсировали и выпаривали совместно с толуолом (100 мл) с получением метил-2-циклопропил-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[к]имидазол-7-карбоксилата (7,5 г, 98%).

Стадия 6. (2-Циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[к]имидазол-7ил)ди(пиридин-2-ил)метанол

- 145 029091

2-Бромпиридин (0,18 мл, 1,84 ммоль) растворяли в ТГФ (22 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли п-ВиЫ (1,28 мл, 2,02 ммоль, 1,6 М), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин при -78°С. Добавляли метил-2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Нбензо[й]имидазол-7-карбоксилат (150 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. За ходом реакции наблюдали при помощи ЖХМС, и когда она была завершена, смесь гасили водой (50 мл) и Е!ОАс (50 мл), органический слой экстрагировали и конденсировали до состояния светлого масла. Масло очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ 0-50% (Ацетонитрил/вода) с получением (2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-7-ил)ди(пиридин-2-ил)метанола (110 мг, 54%).

С₂₇Н₂₅^О₂ МС=452,21 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,58 (ййй, 1=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,95-7,86 (т, 2Н), 7,62-7,51 (т, 3Н), 7,44 (ййй, 1=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 2Н), 6,50 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,67 (й, 1=13,5 Гц, 3Н), 2,42-2,34 (т, 1Н), 2,25 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н), 1,46-1,39 (т, 2Н), 1,32-1,23 (т, 2Н).

Пример 227.

(2-Циклопропил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [й]имидазол-7-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-227)

Стадия 1.

К перемешиваемому раствору метил-2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Нбензо[й]имидазол-7-карбоксилата (4,5 г, 14 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли гидроксид натрия (1,2 г, 30 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 40°С в течение ночи в атмосфере аргона. За ходом реакции наблюдали при помощи ЖХМС, и она была завершена. Затем смесь конденсировали до твердого вещества с получением 2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол7-карбоновой кислоты (4,1 г, 95%).

Стадия 2.

2-Циклопропил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [й] имидазол-7-карбоновую кисло ту (1,2 г, 3,9 ммоль) в ДМФА (15 мл) и НАТИ (1,76 г, 4,6 ммоль) в течение 15 мин, затем добавляли НС1соль ^О-диметилгидроксиламина (0,56 г, 5,8 ммоль) и ОГРЕА (3,1 мл, 22 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли Е!ОАс, промывали солевым раствором, подвергали обратной экстракции Е!ОАс 4 раза, выпаривали органический растворитель, очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой 0-100% (Е!ОАс/Гексаны) с получением 2-циклопропил-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-^метокси-У 1 -диметил-1Н-бензо [й]имидазол-7-карбоксамида.

Стадия 3.

2-Бромпиридин (0,80 мл, 8,4 ммоль) растворяли в ТГФ (35 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли п-ВиЫ (6,2 мл, 10,0 ммоль, 1,6 М) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при -78°С. Добавляли 2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метокси-У1-диметил-1Нбензо[й]имидазол-7-карбоксамид (0,5 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (5 мл), и реакционную смесь оставляли для достижения 0°С и перемешивали в течение 15 мин, после чего гасили водой. Реакционную смесь гасили Е!ОАс, дважды промывали солевым раствором, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-метил-1Нбензо[й]имидазол-7-ил)(пиридин-2-ил)метанона (0,46 г, 88%).

- 146 029091

Стадия 4. (2-Циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-7 ил) (пиридин-2 -ил) (пиримидин-2 -ил)метанол

(2-Циклопропил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -метил-1Н-бензо [б]имидазол-7-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-2-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 1, с применением 2бромпиримидина и (2-циклопропил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-7 ил)(пиридин-2-ил)метанона.

С₂₆Н₂₄Ы₆О₂ МС=453,23 (М+Н+).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 9,21 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,63-8,60 (т, 1Н), 8,06-7,96 (т, 2Н), 7,92 (1б, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (т, 2Н), 7,62 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,51 (б1, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,46 (ббб, 1=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,53 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,92 (5, 1Н), 3,67 (б, 1=11,2 Гц, 3Н), 2,47-2,33 (т, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н), 1,49-1,36 (т, 3Н), 1,28 (б1, 1=6,5, 3,4 Гц, 3Н).

Пример 228.

(2-Циклопропил-5 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-7-ил)(пиридазин-3 ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-228)

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин(0,15 мл, 0,88 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и охлаждали до -78°С, добавляли п-ВцЫ (0,50 мл, 0,80 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и добавляли пиридазин (0,06 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли (2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)(пиридин-2-ил)метанон (100 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, затем гасили 1 М НС1 (5 мл), после чего реакционную смесь концентрировали и добавляли ТФУ (2 мл), и снова концентрировали до светло-желтого масла. Затем реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ 0-60% (ацетонитрил/вода) с получением (2-циклопропил-5 -(3,5-диметилизоксазол-4 -ил)-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-7 ил) (пиридазин-3 -ил) (пиридин-2 -ил)метано ла.

С₂₆Н₂₄Ы₆О₂ МС=453,32 (М+Н+).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,85 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,94 (ббб, 1=8,0, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (б1, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (1, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,44 (ббб, 1=7,5, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,48 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 2,40 (11, 1=8,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,26 (5, 3Н), 2,08 (5, 3Н), 1,50-1,39 (т, 3Н), 1,30 (бб1, 1=5,8, 4,8, 1,9 Гц, 3Н).

Пример 229.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [б] имидазол-4 -ил)ди(тиофен-2 -ил)метанол (1020-229)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)ди(тиофен-2-ил)метанол синтезировали с применением 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)-1,4-дикарбоксилата и 2-бромтиофена сходным образом с примером 206.

С₂₄Н₂₁Ы₃О₂8₂ МС=447,80 (М+Н+).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,48 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,44 (бб, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,04-6,94 (т, 3Н), 6,90 (5, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 2,32 (5, 2Н), 2,14 (5, 3Н), 1,45 (5, 2Н), 1,34 (б, 1=7,6 Гц, 3Н).

Пример 230.

- 147 029091

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(фуран-2-ил)(пиридин2-ил)метанол (1020-230).

Титульное соединение синтезировали способом, аналогичным примеру 106, стадия 2.

С₂₅Н₂₂ЩО₃. МС. 427,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-ά/ δ 8,00 (ίά, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=4,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,49 (άάά, 1=8,0, 4,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,47 (άά, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,19 (άά, 1=4,8, 1,0 Гц, 1Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,60-1,34 (т, 4Н).

Пример 231.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-4-ил)(5(трифторметил)тиофен-2-ил)метанол (1020-231)

С26Н21р₃ЩО2§. МС. 511,1 (М+1).

' Н ЯМР (МеОН-ά/ δ 8,64 (ίά, 1=4,8 Гц.

1=1,6 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 2Н), 7,22 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н)

3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 2Н).

Пример 232.

(5-Хлортиофен-2-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4 ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-232).

1Н), 7,92 (ίά, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 7,03 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,34 (5,

С₂₅Н₂₁СШ₄О₂8. МС. 477,1 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-ά/ δ 8,62 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,91 (ίά, 1=8,0, 1,6 Гц.

1=1,6 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1=6,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н)

1Н), 2,67-2,58 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 2Н).

Пример 233.

Бензофуран-2-ил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-233).

1Н), 7,78 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 6,73 (ά, 1=3,2 Гц,

С₂₉Н₂0₄О₃. МС. 477,2 (М+1).

'Н ЯМР (МеОН-ά/ δ 8,60 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,96 (ίά, 1=6,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,57 (ά,

- 148 029091

1=6,4 Гц, 1Н), 7,54 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,46 (66, 1=6,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,42 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,30 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,24 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,18 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 1,60-1,30 (т, 4Н).

Пример 234.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(хинозолин-7-ил)метанол (1020-234).

С₃₀Н₂₅Ы₅О₂. МС. 488,2 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-6₄) δ 8,75 (66, 1=4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,66 (6, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,02 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (ί6, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (66, 1=8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,47-7,34 (т, 3Н), 7,28 (66, 1=8,8, 4,3 Гц, 1Н), 6,84 (66, 1=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,31 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,24-2,14 (т, 1Н), 2,05 (5, 3Н), 1,84 (5, 3Н), 1,171,06 (т, 4Н).

Пример 235.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(мтолил)метанол (1020-235)

В двугорлой круглодонной колбе вместимостью 50 мл раствор 3-бромтолуола (30 мкл, 0,25 ммоль), перемешиваемый в тетрагидрофуране (2 мл), охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляли раствор 1,47 М трет-бутиллития в пентане (330 мкл, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. В раствор 1 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (36,8 мг, 0,803 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакция была завершена через 15 мин, смесь гасили солевым раствором и разбавляли этилацетатом. Органический слой разделяли и сохраняли, водный слой трижды подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь выделяли при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения (19,4, 54%).

С₂₈Н₂₆Ы₄О₂. 451,2 (М+1). КГ=0,15 (1:1 Этилацетат:Гексан).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8,81 (6, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,25 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (66, 1=7,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,48 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (т, 2Н), 7,00 (6, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,91 (66, 1=5,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,43 (ί6, 1=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,60-1,47 (т, 2Н), 1,41 (66, 1=8,5, 4,5 Гц, 2Н).

Пример 236.

Циклопентил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [6] имидазол-4 -ил)(пиридин-

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензо[6]имидазол-1карбоксилат (35 мг, 0,076 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем в реакционную колбу добавляли бромид циклопропилмагния при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной

- 149 029091

температуре в течение ночи. Затем ее гасили водой. К обработанной смеси добавляли 1 мл ТФУ, нагревали до 70°С в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали, остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₆Н₂₈^О₂. 429,1 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) 8,49-8,48 (т, 1Н), 7,78-7,76 (т, 2Н), 7,57 (к, 1Н), 7,31 (к, 1Н), 7,27-7,24 (т, 1Н), 3,40-3,36 (т, 1Н), 2,55-2,52 (т, 1Н), 2,30 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 1,58-1,50 (т, 6Н), 1,44-1,42 (т, 2Н), 1,18-1,08 (т,4Н).

Пример 237.

Циклопропил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [ά] имидазол-4 -ил)(пиридин2-ил)метанол (1020-237)

Бромид циклопропилмагния (0,9 мл, 0,45 ммоль) добавляли к раствору (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанона (40 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) при комнатной температуре и оставляли для перемешивания в течение 30 мин, после чего гасили водой, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением циклопропил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₄Н₂₄^О₂ 401,4 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,53 (ά1, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,95-7,87 (т, 2Н), 7,61 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,36 (άάά, 1=7,1, 5,0, 2,3 Гц, 1Н), 2,61 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,42 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н), 2,17 (к, 1Н), 1,42-1,24 (т, 4Н), 0,70-0,40 (т, 4Н).

Примеры 238 и 239.

(К)- и (8)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2ил) (пиримидин-2 -ил)метано л

Энантиомеры, описанные соединением 1020-108, разделяли при помощи хиральной колонки (ИАБ СЕЬ, С1йга1Рак АИ-Н. ГептанЛРА 70:30) с получением следующих энантиомеров.

Первое элюирующее соединение представляет собой 1020-238, второе элюирующее соединение представляет собой 1020-239.

Пример 240.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(1Н-имидазол-2ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-240).

Стадия 1. Получение (1-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-имидазол-2-ил)(2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанола

К раствору №ТВ8-имидазола (16 мг, 0,087 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ЫВи (0,044 ммоль), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К данному раствору добавляли трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (20 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Е1ОАс (100 мл) и органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №-ь8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле

- 150 029091

(0-50% ΜеΟΗ/СΗ₂С1₂) с получением фракции, содержащей (1-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-имидазол-2ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанола, определенного при помощи ЖХМС, который использовали для следующего снятия защиты без дальнейшей очистки.

Стадия 2. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(1Н-имидазол2 -ил) (пиридин-2 -ил)метанол

К раствору неочищенного (1-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-имидазол-2-ил)(2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанола в ТГФ (5 мл) добавляли ТВАР (0,029 г, 0,11 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(1Н-имидазол-2-ил)(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₄Н₂₂Ы₆О₂. МС т/ζ 427,1 (М+1).

^!Н ЯМР (метанол-й₄) δ 8,76 (йй, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,71 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (ййй, 1=8,2, 2,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (ййй, 1=8,2, 5,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,65-7,50 (т, 3Н), 7,12 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,45 (й, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,41 (йй, 1=8,4, 1,7 Гц, 2Н), 1,28 (ййй, 1=7,8, 3,6, 1,8 Гц, 3Н).

Примеры 241 и 242.

1-(2-(Циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2,2-диметилпропан1-он (1020-241) и

3-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2,2,4,4тетраметилпентан-3-ол (1020-242)

В высушенную над пламенем колбу, содержащую метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат (50 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ, добавляли хлорид третбутилмагния (1,6 мл, 1,6 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь оставляли для прохождения реакции на 24 ч. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-(2-(циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-2,2-диметилпропан1-она. В некоторых случаях были выделены и определены кетон, вторичный и третичный спирт.

Соединение 1020-241: С₂₀Н₂₃^О₂ МС. т/ζ 338,5 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,73 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 1,28 (йй, 1=30,6, 6,8 Гц, 1Н), 1,17 (й, 1=7,0 Гц, 4Н).

Соединение 1020-242: С₂₄Н₃₃№,О₂. МС. т/ζ 396,3 (М+1).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,29 (й, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 2,40 (5, 1Н), 2,24 (5, 3Н), 2,20 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,36-1,26 (т, 1Н), 1,13 (й, 1=9,0 Гц, 23Н).

Пример 243.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(6метилпиридин-2 -ил)метанон (1020-243)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)метанон синтезировали способом, аналогичным примеру 241, с заменой хлорида трет-бутилмагния на

- 151 029091

бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния.

С₂₂Н₂₀^О₂. МС. т/ζ 373,2 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СШО1)) δ 7,92 (ΐ, 1=7,7 Гц, 3Н), 7,83 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,51 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,61 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 2,35 (ΐ, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,28 (5, 2Н), 1,25-1,18 (т, 4Н).

Пример 244.

1 -(2-Циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-7 -ил)-1 -(пиридин-2ил)проп-2-ин-1-ол (1020-244)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанол (100 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К ним добавляли 0,5 М бромида этинилмагния (5,6 мл, 2,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли для прохождения реакции на 24 ч. Реакционную смесь разбавляли в ΕΐАс и водном хлориде аммония, 3х экстрагировали Е(Ас. затем промывали хлоридом аммония, водой, солевым раствором, затем высушивали органические вещества над сульфатом натрия. Вещество фильтровали, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением Не.х/Е(Ас в качестве элюента с получением 1-(2циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)-1-(пиридин-2-ил)проп-2-ин-1ола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 385,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,46 (6ϊ, 1=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (ϊ6, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,48 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,29 (ббб, 1=7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 2,61 (5, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,33-1,22 (т, 4Н).

Пример 245.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(1Н1,2,3-триазол-4-ил)метанол (1020-245)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(1-(4-метоксибензил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанол (25 мг, 0,05 ммоль) из ад-2238 растворяли в 5 мл ТФУ и нагревали до 65°С в течение 4 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и неочищенный материал очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанола в виде соли ТФУ.

ЖХМС (ω/ζ+1) 428,1.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,58 (ббб, 1=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,93-7,81 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,48 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (ббб, 1=7,3, 4,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,56-1,47 (т, 2Н), 1,41-1,35 (т, 2Н).

Пример 246.

(6-Бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-246)

(6-Бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н- 152 029091

бензоВДимидазолЧ-илХпиридин^-ил^етанол синтезировали с применением 6-бром-3-фтор-3метилпиридина и трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилата сходным образом с примером 5.

С₂₇Н₂₃ВгРЫ₅О₂ МС=548,50 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,61-8,52 (т, 1Н), 7,72 (ίά, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=16,1 Гц, 2Н), 7,28 (άάά, 1=7,3, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 2,37 (ά, 1=3,2 Гц, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,13-1,96 (т, 4Н), 1,24-1,12 (т, 2Н), 1,07 (άί, 1=8,6, 3,4 Гц, 2Н).

Пример 247.

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)(3-фτор-2метилпиридин-4 -ил)(пиридин-2 -ил)метанол (1020-247)

Ν-Ο Ν-Ο

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)(3-фтор-2метилпиридин-4-ил)(пиридин-2-ил)метанол (40 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл) и к реакционной смеси добавляли Ρά/С (20 мг). Затем реакционную смесь дегазировали и помещали в атмосферу водорода при помощи баллона. Спустя 2 ч реакцию останавливали, и смесь фильтровали через целит. ЕЮН конденсировали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (Ацетонитрил/вода с 0,1% ТФУ).

С₂₇Н₂₃ВгРЫ₅О₂ МС=470,25 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,58-8,47 (т, 1Н), 8,31 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,79 (ίά, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1Н), 7,30 (ί, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,79 (ί, 1=1,3 Гц, 1Н), 2,57-2,43 (т, 4Н), 2,23 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н), 1,29 (йц, 1=7,9,4,6 Гц, 2Н).

Пример 248.

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)(τиазол-2-ил)меτанол

(1020-248)

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тиазол-2-карбонил)-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилат растворяли в 2 мл МеОН, затем реакционную колбу помещали на ледяную баню, к раствору добавляли ЫаВН₄ (10 мг, 0,26 ммоль), медленно повышали температуру до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили ИН₄С1, экстрагировали ЕЮАс с получением 170 мг неочищенного продукта. Растворяли 60 мг неочищенного продукта в ЕЮАс, добавляли 0,5 мл ТФУ, нагревали в течение ночи при 60°С, затем выпаривали растворитель, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазолЧ-илХШ-бензоВДимидазолЧ-илХтиазол^-ил^етанола.

С19Н18Ы4О28. 367,0 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ 7,64 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 2,51-2,47 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,48-1,45 (т, 2Н), 1,36-1,33 (т, 2Н).

Пример 249.

4-(4-(Циклопропокси(пиридин-2-ил)меτил)-2-циклопропил-1Η-бензо[ά]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-249)

Стадия 1.

трет-Бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензо[ά]имидазол-1-карбоксилат (170 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 5 мл МеОН, понижали температуру до 0 градусов, добавляли к раствору

- 153 029091

ΝαΒΗ.·ι (21 мг, 0,56 ммоль), медленно повышали температуру до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили ΝΗ₄Ο, экстрагировали ΕΐΌΑ^ выпаривали органический растворитель с получением 170 мг неочищенного 4-(4-(циклопропокси(пиридин-2-ил)метил)-2циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₆Н₂₈^О₄. 461,5 (М+1).

Стадия 2.

4-(4-(Циклопропокси(пиридин-2-ил)метил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (32 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 5 мл ДХМ, к раствору добавляли δΟС1₂ (42 мг, 0,36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли циклопропанол (41 мг, 0,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакция сразу завершалась, и смесь гасили вод. NаΗСΟ₃, выпаривали органический растворитель, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4-(циклопропокси(пиридин-2-ил)метил)-2-циклопропил-1Нбензо [б] имидазол-6-ил)-3,5 -диметилизоксазола.

С₂₄Н₂₄^О₂. 401,1 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, СШОШ δ 8,82-8,81 (т, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,86 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,64 (т, 1Н), 7,50-7,47 (т, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 3,98-3,87 (т, 1Н), 2,40-2,38 (т, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 2,162,10 (т, 2Н), 1,35-1,24 (т, 8Н).

Пример 250.

4-(4-((1Н-имидазол-1-ил)(пиридин-2-ил)метил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-250)

4-(4-((1Н-имидазол-1-ил)(пиридин-2-ил)метил)-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали сходным образом с примером 249.

СЛ.ЛО. 411,0 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 9,01-9,00 (т, 1Н), 8,66-8,65 (т, 1Н), 7,94-7,89 (т, 1Н), 7,71-7,70 (т, 1Н), 7,58 (б, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,54 (б, 1=0,8 Гц, 2Н), 7,52-7,46 (т, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 2,35-2,32 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,34-1,24 (т, 4Н).

Пример 251.

Циклопентил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [б] имидазол-4 ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-251).

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2-карбонил)-1Нбензо [б] имидазол-1 -карбоксилат

В сухую продуваемую аргоном круглодонную колбу добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (2,00 г, 0,004 моль) в ТГФ (75 мл), колбу помещали на баню с температурой -78°С. К реакционной смеси добавляли н-Бутиллитий (3,39 мл, 0,01 моль) в течение периода 2 мин. Быстро добавляли Шметокси-Шметилпиримидин-2-карбоксамид (1,74 г, 0,01 моль) в 25 мл ТГФ и реакционную смесь оставляли для перемешивания на 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщ. хлорид аммония (50 мл) и затем ΕίΟАс (250 мл). Органический слой промывали насыщ. солевым раствором (50 мл), затем высушивали над сульфатом магния и конденсировали до темно-коричневого масла. Затем вещество очищали при помощи хроматографии с нормальной

- 154 029091

фазой 0-50% ЕЮАс/Гексанов с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(пиримидин-2-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата, который был использован в следующих примерах.

Стадия 2. Циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил) (пиримидин-2 -ил)метано л

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2-карбонил)-1Нбензо[б]имидазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,21 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли бромид циклопентилмагния (2,0 М) (0,43 мл, 0,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, к ней добавляли насыщ. хлорид аммония (15 мл) и затем ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали насыщ. солевым раствором (15 мл), затем высушивали над сульфатом магния и конденсировали до желтого масла. Затем вещество прогоняли через небольшой силиконовый поршень и конденсировали. Указанное масло затем растворяли в ДХМ (5 мл), и добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего конденсировали до желтого масла. Осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-50% Ацетонитрил/Вода) с получением циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиримидин-2ил)метанола.

С₂5Η₂₇N₅Ο₂ МС=430,23 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10,83 (к, 1Н), 8,77 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,98 (к, 1Н), 3,31 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,40 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 2,11 (б, 1=3,8 Гц, 2Н), 1,70-1,43 (т, 6Н), 1,37 (к, 1Н), 1,34-1,13 (т, 7Н).

Пример 252.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5-фторпиридин-2-

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5-фторпиридин-2ил)(пиримидин-2-ил)метанол синтезировали с применением 2-магнийбромид-5-фторпиридина и третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилата способом, аналогичным примеру 248, стадия 2.

С₂₅Н₂₁Р^Ю₂ МС=457,27 (М+Н+).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,79 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,35 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,65-7,52 (т, 2Н), 7,39 (1б, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,39 (к, 0Н), 2,35 (к, 3Н), 2,27 (б, 1=10,5 Гц, 0Н), 2,18 (к, 2Н), 1,36-1,28 (т, 2Н), 1,28-1,16 (т, 2Н).

Пример 253.

(5-Хлорпиридин-2-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-

(5-Хлорпиридин-2-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)(пиримидин-2-ил)метанол синтезировали с применением 2-магнийбромид-5-хлорпиридина и третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2-карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилата способом, аналогичным примеру 248, стадия 2.

- 155 029091

С₂₅Н₂₁СШ₆О₂ МС=473,36 (М+Н+).

'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8,79 (6, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,46 (6, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (66, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,63-7,49 (т, 3Н), 7,33 (6, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,36 (5, 4Н), 2,21 (5, 3Н), 1,49-1,18 (т, 7Н), 0,92-0,83 (т, 1Н).

Пример 254.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-2ил)метанол (1020-254)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(фенил)(пиримидин-2ил)метанол синтезировали с применением бромида фенилмагния и трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2-карбонил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата способом, аналогичным примеру 248, стадия 2.

С₂₆Н₂₃ШО₂ МС=438,28 (М+Н+).

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8,82 (6, 1=4,7 Гц, 2Н), 7,57 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,51 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,37 (ΐ, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,30 (6, 1=3,0 Гц, 3Н), 7,22 (66, 1=6,4, 2,9 Гц, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 2,93 (5, 1Н), 2,41 (6, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 1,42 (6, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,38-1,29 (т, 2Н), 1,27(6, 1=8,7 Гц, 1Н).

Пример 255.

(6-Бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-4-ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-255)

К раствору 2-бром-5-фтор-6-метилпиридина (165 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ВиЫ (56 мг, 0,87 ммоль, 1,6 М в гексанах), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К указанному раствору добавляли раствор трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(пиримидин-2карбонил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли вод. ЯН₄С1 и раствор экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% МеОН в СН2С12) с получением Ν-Вос-защищенного промежуточного соединения, которое растворяли в ТГФ (2 мл), ТФУ (2 мл) и воде (0,1 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 3 ч и концентрировали досуха при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением (6-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиримидин-2-ил)метанола.

С₂₆Н₂2ВгРН₆О2 МС. т/ζ 549,5 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-6₄) δ 8,86 (6, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,64-7,55 (т, 2Н), 7,50 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,13 (ΐ, 1=1,7 Гц, 1Н), 2,61 (й, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,41-2,29 (т, 6Н), 2,16 (5, 3Н), 1,60-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,38 (т, 2Н).

Примеры 256 и 257.

(2-Циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(2,6дифторфенил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-256) и

(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(2,4дифторфенил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-257)

- 156 029091

2-Бром-2,4-дифторбензол (520 мл, 2,70 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли п-ВиЫ (1,68 мл, 2,70 ммоль, 1,6 М), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин при -78°С. К смеси добавляли соединение А. Указанную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин, и добавляли насыщ. хлорид аммония (15 мл) и затем ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали насыщ. солевым раствором (15 мл) и затем высушивали над сульфатом магния и конденсировали до масла. Затем вещество прогоняли через небольшой силикагелевый поршень и конденсировали. Указанное масло затем растворяли в ДХМ (5 мл), и добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего конденсировали до масла. Осадок очищали при помощи хроматографии с нормальной фазой (0-10%) МеОН/ДХМ.

(2-Циклопропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(2,6дифторфенил)(пиримидин-2-ил)метанол: С₂₆Н₂₁Р^₅О₂ МС=474,22 (М+Н+).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,83 (йй, 1=10,2, 4,9 Гц, 2Н), 7,53 (йй, 1=17,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (т, 3Н), 6,98-6,89 (т, 2Н), 2,60 (ΐΐ, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (й, 1=5,8 Гц, 3Н), 2,16 (й, 1=5,7 Гц, 3Н), 1,591,48 (т, 2Н), 1,48-1,34 (т, 2Н)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(2,4дифторфенил)(пиримидин-2-ил)метанол.

СНЕА,О_; МС=474,28 (М+Н+).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,85 (й, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,54 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,47 (ΐ, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 7,22 (ф 1=1,5 Гц, 1Н), 6,99-6,91 (т, 2Н), 2,99 (5, 0Н), 2,86 (й, 1=0,8 Гц, 0Н), 2,59 (ΐΐ, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,57-1,49 (т, 2Н), 1,43-1,37 (т, 2Н).

Пример 258.

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ил)-1 -пиридин-3 ил)этанол (1020-258)

Стадия 1.

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-^метокси-^метил-1Н-бензо[й]имидазол-4карбоксамид (116 мг, 0,34 ммоль) разбавляли в ТГФ (2 мл), реакционную колбу помещали на ледяную баню. К указанному раствору добавляли бромид метилмагния (0,45 мл, 3 М в ТГФ) и перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, подвергали обратной экстракции ЕЮАс, выпаривали органический растворитель с получением 116 мг 1-(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)этанона.

СпНпЦО 296,2 (М+1).

Стадия 2.

1-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)этанон (30 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), реакционную колбу помещали на ледяную баню. К указанному раствору добавляли бромид 2-пиридилмагния (2,4 мл, 0,25 М в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, подвергали обратной экстракции ЕЮАс, выпаривали органический растворитель с получением 116 мг 1-(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанола.

- 157 029091

С₂₂Н₂даО₂. 373,3 (М-1).

'ΐ I ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) 8,91 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,54 (йй, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,31 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,54-2,50 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 1,45-1,39 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, 2Н).

Пример 259.

4-(2-Циклопропил-4-( 1 -(пиридин-3 -ил)винил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-259)

1 -(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ил)-1 -(пиридин-3 ил)этанол (10 мг, 0,27 ммоль) растворяли в 2 мл ТФУ, нагревали до 160°С в микроволновом реакторе в течение 6 ч. Растворитель выпаривали, и осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(1-(пиридин-3-ил)винил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С-НЯЯ 357,3 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) 8,75 (5, 1Н), 8,69 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,25-8,22 (т, 1Н), 7,78-7,63 (т, 1Н), 7,41 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,30 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 2,47-2,43 (т, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,54-1,49 (т, 2Н), 1,41-1,39 (т, 2Н).

Пример 260.

4-(2-Циклопропил-4-(1-(пиридин-3-ил)этил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

(1020-260)

4-(2-Циклопропил-4-( 1 -(пиридин-3 -ил)винил)-1Н-бензо [й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (5 мг, 0,014 ммоль) растворяли в ЕЮАс (2 мл). Реакционную колбу дегазировали, и к раствору добавляли палладий (5 мг, 10% на активированном углероде). Колбу снова дегазировали, и на верхушку колбы устанавливали баллон с водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали, и осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(1-(пиридин-3-ил)этил)-1Нбензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₂Н₂даО. 359,3 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) 8,63 (5, 1Н), 8,52 (й, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (й, 1=5,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,85 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 1,78 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,43-1,40 (т, 2Н), 1,31-1,28 (т, 2Н).

Примеры 261 и 262.

3-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-он (1020-261) и (1020-262)

Норкамфору (494,84 г, 4,49 ммоль) смешивали с ТГФ (40 мл) в сухой продуваемой аргоном колбе. Раствор охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К нему медленно добавляли 2 М диизопропиламид лития (2,34 мл), и реакционную смесь оставляли для выдерживания на 30 мин. На данном этапе быстро добавляли (2-циклопропил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-7-ил)(пиридин-2ил)метанон (230 мг, 0,64 ммоль) в 20 мл ТГФ, и реакционную смесь оставляли для перемешивания при 78°С на 10 мин. Реакционную смесь убирали с ледяной бани и оставляли для нагревания на 30 мин. Смесь гасили при перемешивании Е(Ас. водным хлоридом аммония, и трижды экстрагировали Е(Ас. промывали водой, затем солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли рас- 158 029091

творители при пониженном давлении. Часть данного вещества очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2 диастереомеров 3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она.

ЖХМС (μ/ζ+1) 469,2.

1020-261 - Диастереомер "А":

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,21 (5, 1Н), 8,71 (6, 1=30,1 Гц, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,54 (6, 1=42,0 Гц, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 2,89 (5, 2Н), 2,39-1,81 (т, 6Н), 1,53 (66, 1=31,5, 18,4 Гц, 2Н), 1,36-1,06 (т, 5Н), 0,89 (6, 1=50,4 Гц, 3Н).

1020-261 - Диастереомер "В":

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 11,44 (5, 1Н), 9,33 (6, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,50 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,15 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,75 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,43 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 3,00 (6, 1=3,0 Гц, 1Н), 2,81 (5, 1Н), 2,75 (5, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,05 (16, 1=8,0, 3,2 Гц, 2Н), 1,68 (6р, 1=7,3, 4,1, 3,6 Гц, 2Н), 1,43-1,30 (т, 2Н), 1,11 (ςά, 1=6,2, 3,2 Гц, 3Н), 0,95 (66, 1=9,6, 4,5 Гц, 1Н), 0,75 (6, 1=9,0 Гц, 1Н).

Пример 263.

3-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ол (1020-263)

Неочищенный 3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-он (300 мг, 0,64 ммоль) в 25 мл метанола и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляли боргидрид натрия (145 мг, 3,84 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при 0°С. Спустя 2 ч смесь гасили при перемешивании Е1Ас, водным хлоридом аммония, и трижды экстрагировали Е1Ас, промывали водой, затем солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении. Вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением Нех/Е1Ас в качестве элюента. Затем вещество подвергали дополнительной очистке при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ола в виде рацемической смеси в виде соли ТФУ.

ЖХМС (Μ/ζ+1) 471,2.

'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ 8,62 (666, 1=5,1, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,96-7,88 (т, 1Н), 7,85 (61, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,51 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (т, 2Н), 4,23-4,13 (т, 1Н), 2,68 (11, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,52 (66, 1=5,4, 1,8 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,17 (5, 4Н), 1,96-1,81 (т, 3Н), 1,55-1,28 (т, 10Н).

Примеры 264 и 265.

2-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(гидрокси)(пиридин2-ил)метил)циклопентанол (1020-264) и (1020-265)

Стадия 1. Получение 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)циклопентанона.

Циклопентанон (0,13 г, 1,46 ммоль) смешивали с ТГФ (5 мл) в сухой продуваемой азотом колбе. Раствор охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К нему медленно добавляли 2 М диизопропиламида лития (0,73 мл), и реакционную смесь оставляли для выдерживания на 30 мин. На данном этапе медленно добавляли (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)метанол (75 мг, 0,21 ммоль) в 1 мл ТГФ, и реакционную смесь оставляли для перемешивания при 78°С на 10 мин. Смесь гасили при перемешивании Е1Ас, водным хлоридом аммония, трижды экстрагировали Е1Ас, промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Затем растворители удаляли под пониженным давлением (92 мг, 100%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 443,1.

- 159 029091

Стадия 2. Получение 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)циклопентанола.

Неочищенный 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)циклопентанон (92 мг, 0,21 ммоль) смешивали с 5 мл метанола, охлаждали до 0°С в атмосфере азота, и к смеси добавляли боргидрид натрия (23,75 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 2 ч при 0°С. Растворители удаляли при пониженном давлении, и смесь растворяли в Е!Ас и вод. хлориде аммония. Затем смесь трижды экстрагировали Е(Ас. промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Затем растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4ил)(гидрокси)(пиридин-2-ил)метил)циклопентанола в виде двух диастереомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 445,2.

1020-264 - Диастереомер "А":

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-к₆) δ 8,53-8,39 (т, 1Н), 7,92 (к!, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,79 (!к, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,41 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 3,93 (к!, 1=6,1, 4,3 Гц, 1Н), 2,68 (5, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,83-1,07 (т, 11Н).

1020-265- Диастереомер "В":

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-к₆) δ 8,65-8,53 (т, 1Н), 8,00 (к!, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,83 (!к, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (к, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,27 (ккк, 1=7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 3,42 (ккк, 1=12,0, 8,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,73 (ккк, 1=13,1, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 2,01-1,87 (т, 1Н), 1,831,67 (т, 2Н), 1,63-1,50 (т, 2Н), 1,46-1,27 (т, 6Н).

Пример 266.

^(4-(Дициклопентил(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-266)

К смеси, содержащей метил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфонамидо)-1Нбензо[к]имидазол-4-карбоксилат (40 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (3 мл), добавляли циклопентилмагния хлорид (0,38 мл, 0,77 ммоль, 7 экв.) при 0°С в течение 30 мин. После окончания, реакционную смесь гасили и экстрагировали Е!ОАс и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением ^(4-(дициклопентил(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[к]имидазол-2-ил)метансульфонамида.

ЖХМС (ω/ζ+1) 472,3.

'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-к₆) δ 7,33 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,5 (5, 1Н), 5,20 (Й5, 1Н), 2,90 (5, 3Н), 2,48 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,80-1,72 (т, 2Н), 1,43-1,15 (т, 16Н).

Пример 267.

(6-(3,5 -Диметилизоксазол-4 -ил) -1Н-бензо [к] имидазол-4 -ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (1020-267)

Стадия 1.

Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 21 мл, 34 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бромпиридина (3,0 мг, 31 ммоль) в МеТГФ (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и добавляли метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоата (2 г, 7,7 ммоль) в МеТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и гасили 1 М НС1, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ЕίОАс/МеОН/NН₄ОН) с получением (2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2ил)метанола.

- 160 029091

'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л₆) δ 8,53 (ЛЛ, 1=5,1, 1,5 Гц, 2Н), 7,95 (ί, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,64 (Л, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (ί, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Η), 6,08 (5, 1Η), 2,21 (5, 3Η), 2,01 (5, 3Η).

Стадия 2.

(2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2-ил)метанол (75 мг, 0,19 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1 мл) и нагревали до 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

^₃Η₁₉Ν₅Ο₂ 398,1 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л₆) δ 9,22 (5, 1Η), 8,51 (ЛЛЛ, 1=5,0, 1,7, 0,9 Гц, 2Н), 7,89 (1Л, 1=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,71 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,65 (άί, 1=8,0, 1,0 Гц, 2Н), 7,37 (ЛЛЛ, 1=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 2Н), 7,19 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 2,33 (5, 3Η), 2,13 (5, 3Η).

Пример 268.

(6-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -2-метил-1Н-бензо [Л] имидазол-4 -ил)ди(пиридин-2 -ил)метанол (1020-268)

Раствор (2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2-ил)метанола (100 мг, 0,26 ммоль) и гидрохлорида этилацетимидата (52 мг, 0,52 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта.

^₄Η₂₁Ν₅Ο₂ 412,1 (М+1).

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л₆) δ 8,61-8,43 (т, 2Н), 7,88 (1Л, 1=7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,74-7,58 (т, 3Н), 7,447,29 (т, 2Η), 7,12 (Л, 1=1,6 Гц, 1Η), 2,77 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н).

Пример 269.

(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-изопропил-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол

(1020-269)

Пример 270.

(2-(Дифторметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанол (1020-270)

(2,3-Диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2-ил)метанол (30,0 мг, 0,049 ммоль) подвергали воздействию дифторуксусного ангидрида (8,5 мг, 0,049 ммоль) в присутствии ιΡγ₂ΕΙΝ (0,1 мл) в СН₂С1₂ (3 мл) при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (2-(дифторметил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[Л]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанола.

- 161 029091

С₂₄Н1₉Р₂Ы₅О₂. МС. 448,1 (М+1).

^!Н ЯМР (МеОН-б₄) δ 8,66 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,23 (1б, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,11 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,70 (ббб, 1=8,0, 4,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,63 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,92 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,84 (1, 1=51,2 Гц, 1Н), 2,35 (в, 3Н), 2,18 (в, 3Н).

Пример 271.

(2-Циклобутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол

(1020-271)

Стадия 1.

2-Бромпиридин (1,83 мл, 19 ммоль) растворяли в ТГФ (75 мл) и затем охлаждали до -78°С. Затем добавляли Ν-ВиЫ (12 мл, 19 ммоль, 1,6 М). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 2 мин, после чего добавляли (метил-2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (1,0 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (25 мл), и смесь оставляли для перемешивания на 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщ. хлорид аммония (50 мл) и затем ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщ. солевым раствором (50 мл), затем высушивали над сульфатом магния и конденсировали до темного масла.

Стадия 2.

Затем вещество прогоняли через небольшой силикагелевый поршень и конденсировали с получением 350 мг (2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2-ил)метанола. (2,3-диамино-5(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2-ил)метанол (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл), и к ним добавляли этилциклобутанкарбимидата гидрохлорид (64 мг, 0,39 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После этого реакционную смесь конденсировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ 0-50% (Ацетонитрил/Вода).

С₂₇Н₂₅ЩО₂ МС=452,25 (М+Н+).

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,56 (б1, 1=4,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,78-7,70 (т, 3Н), 7,63 (в, 1Н), 7,327,19 (т, 3Н), 7,10 (в, 1Н), 3,83 (бб, 1=16,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,49 (ф 1=9,7 Гц, 4Н), 2,33 (в, 3Н), 2,18 (в, 4Н), 1,25 (в, 1Н).

Пример 272.

^(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксиди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)метансульфонамид (1020-272)

^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксиди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)метансульфонамид получали из (2,3-диамино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил)ди(пиридин-2ил)метанола сходным образом с ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)метансульфонамидом. Выделенные твердые вещества затем очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением ^(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксиди(пиридин-2-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)метансульфонамида в виде соли ТФУ.

ЖХМС (μ/ζ+1) 491,2.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 11,96 (в, 1Н), 11,31 (в, 1Н), 8,50 (ббб, 1=4,8, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 7,87 (1б, 1=7,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,60 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35 (бб, 1=7,4, 5,0 Гц, 2Н), 7,17 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 2,83 (в, 3Н), 2,33 (в, 3Н), 2,13 (в, 3Н).

Пример 273.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5-метилпиперидин-3ил)метанол (1020-273)

- 162 029091

К раствору йодида (0,070 г) и кетона (0,047 г) при -78°С в ТГФ (4 мл) по каплям добавляли ВиЫ (2,5 М, гексаны, 0,1 мл), и раствор нагревали до комнатной температуры (стадия 1). После добавления МеОН (1 мл), летучие вещества удаляли, осадок растворяли в ТФУ, летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% МеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(5-метилпиперидин-3ил)метанола.

Стадия 1. ЖХМС (ω/ζ+1) 467,1.

Стадия 2. ЖХМС (ω/ζ+1) 367,1.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,43 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,26 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 3,54 (й!й, 1=18,3, 7,6, 6,9, 4,4 Гц, 2Н), 3,38 (р, 1=1,6 Гц, 0Н), 3,11 (ййй, 1=13,2, 7,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,03 (р, 1=1,6 Гц, 0Н), 2,61-2,40 (т, 2Н), 2,34 (к, 2Н), 2,17 (к, 3Н), 2,09-1,99 (т, 1Н), 1,56-1,38 (т, 3Н), 1,31 (й!, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н).

Пример 274.

(2-Циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [й] имидазол-4 -ил)(хинуклидин-3 ил)метанол (1020-274)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(хинуклидин-3ил)метанол синтезировали сходным образом с примером 273, с применением хинуклидин-3-она.

ЖХМС (ω/ζ+1) 379,3.

Пример 275.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(1,3-диоксолан-2ил)метанол (1020-275)

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо [й]имидазол-1 -карбоксилата

В высушенную над пламенем колбу, продуваемую азотом, добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(метокси(метил)карбамоил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (5 г, 11,35 ммоль) и 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К ней медленно добавляли 1 М алюмогидрид лития в диэтиловом эфире (18 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь выливали при перемешивании в большую колбу с Е!Ас, разбавленным хлоридом аммония, который предварительно охлаждали до 0°С. Неочищенную суспензию фильтровали через целит, экстрагировали Е!Ас (3х), и органические вещества промывали водой и затем солевым раствором. Органические вещества высушивали над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-циклопропил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата 3,57 г (82,5%) в виде желтого порошка.

ЖХМС (ω/ζ+1) 381,8.

Стадия 2. Получение трет-бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата

- 163 029091

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Н-бензо ВДимидазол-1 карбоксилат (500 мг, 1,31 ммоль) в 1,3-диоксолане (5 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляли 1 М триэтилборан (7,87 мл) и затем 5,5 М трет-бутилгидропероксид в декане (2,38 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания и прохождения реакции на 3 дня. Затем к реакционной смеси добавляли раствор ИН₄ОН (5 мл), и после перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор Ре8О₄-Н₂8О₄-Н₂О (5 мл). Вещество 3х экстрагировали Е1Ас, промывали водой, добавляли раствор Ре8О₄-Н₂8О₄-Н₂О, воду, солевой раствор, затем высушивали над сульфатом натрия. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)метил)-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилата в виде желтой пленки. (212 мг, 32 %)

ЖХМС (ω/ζ+1) 455,9.

Стадия 3. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(1,3диоксолан-2-ил)метанол

Неочищенный трет-бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилат (53 мг, 0,116 ммоль) смешивали с 5 мл ДХМ, и к этой смеси добавляли 1 мл ТФУ, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо П]имидазол-4-ил)(1,3-диоксолан-2-ил)метанола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 356,1.

'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 7,46 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,24-5,93 (т, 1Н), 5,08 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,01 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 3,87 (ф 1=7,6, 7,1 Гц, 1Н), 3,83-3,69 (т, 4Н), 2,40 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,43-1,22 (т, 4Н).

Пример 276.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(1,3-диоксолан-2-ил)(2метилпиридин-3-ил)метанол (1020-276).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(1,3-диоксолан-2карбонил)-1Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилата

трет-Бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,32 ммоль) смешивали с 100 мл ДХМ, и к этой смеси добавляли реагент Десса-Мартина (594,56 мг, 1,58 ммоль), и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 1 ч реакционную смесь гасили водным тиосульфатом натрия и перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь трижды экстрагировали Е1Ас, промывали тиосульфатом натрия, водой, солевым раствором, и наконец сушили над сульфатом натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением Нех/Е1Ас в качестве элюента с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-( 1,3-диоксолан-2-карбонил)-1Н-бензо П]имидазол-1-карбоксилата (160 мг,

- 164 029091

27%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 453,8.

Стадия 2. Получение трет-бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)(2-метилпиридин-3-ил)метил)-2циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилата

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-( 1,3-диоксолан-2-карбонил)-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) смешивали с ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К смеси добавляли 0,25 М бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (1,31 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при -78°С на 30 мин. Затем смесь выливали в перемешиваемый ЕГАс/хлорид аммония, 3х экстрагировали Е(Ас. органические вещества промывали хлоридом аммония, водой, солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении, и неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением гексана/ЕГАс в качестве элюента с получением трет-бутил-4-((1,3-диоксолан-2ил)(гидрокси)(2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо [й] имидазол-1 -карбоксилата.

ЖХМС (ω/ζ+1) 546,3.

Стадия 3. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)(1,3-диоксолан-2-ил)(2-метилпиридин-3-ил)метанола.

трет-Бутил-4-((1,3-диоксолан-2-ил)(гидрокси)(2-метилпиридин-3-ил)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (20 мг, 0,037 ммоль) затем растворяли в 2 мл 4н. НС1 в диоксанах и 2 мл этанола и нагревали до 75°С в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(1,3-диоксолан-2-ил)(2метилпиридин-3-ил)метанола в виде смеси диастереомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 447,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,67 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,86 (!й, 1=14,4, 13,8, 5,4 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 3,87 (й1, 1=15,4, 6,2 Гц, 4Н), 2,81 (5, 1Н), 2,43-2,29 (т, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 2,02 (5, 3Н), 1,61-1,26 (т, 4Н).

Примеры 277 и 278.

3 -((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [й]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-он (1020-277) и

(Ζ)-3 -((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)метилен)бицикло[2.2.1]гептан-2-он (1020-278)

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(-3оксобицикло [2.2.1] гептан-2-ил)метил)-1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилата

2-Норборнанон (173,28 мг, 1,57 ммоль) смешивали с ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К ним медленно добавляли 2 М диизопропиламид лития (0,92 мл) в течение 5 мин, и полученный раствор оставляли для перемешивания на 30 мин. На данном этапе медленно добавляли раствор третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при -78°С на 10 мин, после чего оставляли для нагревания. Когда температура раствора составляла примерно 0°С, вещество выливали в перемешиваемый водный хлорид аммония/ЕГАс, трижды экстрагировали Е1Ас, затем органические вещества промывали водой, солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(-3-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилата в виде смеси изомеров (50 мг, 39%).

- 165 029091

ЖХМС (ω/ζ+1) 492,1.

Стадия 2. Получение 3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она и (2)-3-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо [6] имидазол-4-ил)метилен)бицикло [2.2.1] гептан-2 -она

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(-3-оксобицикло[2.2.1]гептан-2ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 2 мл 4н. НС1 в диоксанах и 2 мл этанола и нагревали до 50°С в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3-((2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она и (Ζ)-3((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)метилен)бицикло[2.2.1]гептан-2-она в виде смеси изомеров.

3 -((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [6]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-он: ЖХМС (ιη/ζ+1) 392,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 7,51-7,38 (т, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 5,22 (6, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 2,40 (5, 4Н), 2,32 (66, 1=5,8, 2,9 Гц, 1Н), 2,21 (6, 1=2,2 Гц, 3Н), 1,84 (6, 1=10,2 Гц, 1Н), 1,761,64 (т, 2Н), 1,33 (ί6, 1=10,9, 10,1, 4,4 Гц, 7Н).

(Ζ)-3 -((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)метилен)бицикло[2.2.1]гептан-2-он: ЖХМС (т/ζ+Η 374,2.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,37 (6, 1=7,3 Гц, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 3,61-3,53 (т, 1Н), 3,28 (5, 3Н), 3,10 (5, 4Н), 3,00-2,73 (т, 3Н), 2,40-2,26 (т, 2Н), 2,18 (6, 1=3,7 Гц, 2Н), 2,07 (6, 1=7,7 Гц, 8Н).

Пример 279.

3 -((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [6]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ол (1020-279)

3 -((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [6]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-он (15 мг, 0,04 ммоль) растворяли в МеОН и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. К ним добавляли боргидрид натрия (4,35 мг, 0,11 ммоль), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры на 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок разбавляли в ЕίАс/водном хлориде аммония, трижды экстрагировали ЕίАс, промывали водой, затем солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении. Неочищенный осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(1,3-диокЗ-((2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ола в виде смеси изомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 394,3.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 7,42 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,80 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 1,86-1,75 (т, 1Н), 1,72 (6, 1=4,0 Гц, 1Н), 1,57 (6, 1=9,9 Гц, 1Н), 1,43 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 1,48-0,91 (т, 9Н).

Пример 280.

2-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)(гидрокси)метил)циклопентанол (1020-280)

- 166 029091

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2гидроксициклопентил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата.

Циклопентанон (0,14 мг, 1,57 ммоль) смешивали с ТГФ (5 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. К ним медленно добавляли 2 М диизопропиламид лития (0,92 мл) в течение 5 мин, и полученный раствор оставляли для перемешивания на 30 мин. На данном этапе медленно добавляли раствор третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл ТГФ. Смесь оставляли для перемешивания при -78°С на 10 мин, выливали в перемешиваемый водный хлорид аммония/Е1Ас, трижды экстрагировали Е1Ас, промывали водой, затем солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении. Вещество сразу же смешивали с 5 мл метанола, охлаждали до 0°С, и к нему добавляли боргидрид натрия (19,83 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Осадок растворяли в Е1Ас/водном хлориде аммония, трижды экстрагировали Е1Ас, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, после чего удаляли растворители при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2гидроксициклопентил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата в виде рацемической смеси 2 диастереомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 468,2.

Стадия 2. Получение 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)(гидрокси)метил)циклопентанола трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(гидрокси(2-гидроксициклопентил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (122 мг, 0,26 ммоль) смешивали с этанолом (5 мл) и 2,5 мл НС1 в диоксане. Затем смесь нагревали до 65°С в течение 40 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении, и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением ТФУ-соли 2-((2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол4-ил)(гидрокси)метил)циклопентанола в виде рацемической смеси 4 диастереомеров.

ЖХМС (ω/ζ+1) 368,2.

Υ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,46 (бд, 1=4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (т, 1Н), 5,10 (б, 1=9,1 Гц, 0.3Н), 5,01 (б, 1=9,1 Гц, 0.3Н), 4,92 (б, 1=9,1 Гц, 0.3Н), 4,87 (б, 1=9,1 Гц, 0.5Н), 4,34 (1, 1=3,5 Гц, 0.3Н), 4,10 (б1, 1=6,2, 4,3 Гц, 0.3Н), 3,85 (ф 1=5,3 Гц, 0.5Н), 3,61 (бб, 1=7,9, 4,3 Гц, 0.3Н), 2,58-2,49 (т, 1Н), 2,39 (б, 1=1,7 Гц, 3Н), 2,21 (б, 1=1,5 Гц, 4Н), 1,88-1,26 (т, 10Н).

Примеры 281 и 282.

(8)-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)((К)-тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-281) и

(К)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)((8)-тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-282)

Смесь из примера 114 разделяли с получением двух энантиомеров при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

ЖХМС (Μ/ζ+1) 445,23.

Примеры 283 и 284.

(К)-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)((8)тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-283) и

(К)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)((К)тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-284)

- 167 029091

К трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(тетрагидрофуран-2ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилату (36 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением смеси изомеров. Затем ее разделяли с получением двух изомеров при помощи хирального разделения ВЭЖХ - (К)-(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)((8)-тетрагидрофуран-2ил)метанола и (К)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)((К)тетрагидрофуран-2-ил)метанола.

Соединение 1020-283: ЖХМС (ω/ζ+1) 352,46.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,33 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 5,05 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1Н), 3,89-3,80 (т, 1Н), 3,78-3.60 (т, 1Н), 2,41 (5, 3Н), 2,27 (5, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 1,49 (бб, 1=8,3, 3,0 Гц, 4Н), 1,34 (бб, 1=4,9, 2,7 Гц, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,91.

Соединение 1020-284: ЖХМС (ω/ζ+1) 352,42.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,33 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 5,04 (б, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,31-4,15 (т, 1Н), 3,96-3,82 (т, 1Н), 3,79 (ф 1=7,3, 6,9 Гц, 1Н), 2,41 (5, 4Н), 2,25 (5, 5Н), 1,95-1,68 (т, 5Н), 1,21 (66ϊ, 1=10,3, 7,5, 2,6 Гц, 5Н).

Пример 285.

Циклопентил(2-циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [б] имидазол-4 -ил)метанон (1020-285)

В колбу, содержащую циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)метанол (25 мг, 0,07 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл), добавляли реагент ДессаМартина (150 мг, 0,36 ммоль, 5 экв.).

Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением циклопентил(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)метанона.

ЖХМС (ω/ζ+1) 350,28.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,77 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 4,00-3,90 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,32-2,25 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 4Н), 1,75-1,60 (т, 4Н), 1,20-1,10 (т, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -77,91.

Пример 286.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиримидин-2ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-286)

В высушенную над пламенем колбу, содержащую 2-бромпиримидин (111 мг, 0,70 ммоль) в ДХМ добавляли п-ВиЫ (0,39 мл, 0,62 ммоль) при -78°С. Раствор оставляли для перемешивания в течение 30 мин, затем добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-2карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,16 ммоль). Раствор оставляли для нагревания до

- 168 029091

комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания на 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоВДимидазол-4-ил)(пиримидин-2-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола.

С₂₄Н₂₅ЩО₃. МС. т/ζ 432,5 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,86 (ά, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,94 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,41 (ί, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,24 (ί, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,92 (άί, 1=13,8, 7,0 Гц, 2Н), 3,76 (άά, 1=12,4, 7,4 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н).

Пример 287.

6-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (1020-287)

6-((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он синтезировали сходным образом с примером 286, с заменой 2-бромпиримидина на 6-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (128 мг, 0,68 ммоль), и ДХМ на ТГФ в качестве растворителя.

С₂₆Н₂₈ЩО₄. МС. т/ζ 641,5 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,61 (άά, 1=9,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,61 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,28 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н), 1,95-1,79 (т, 3Н), 1,59 (ίά, 1=7,8, 5,0 Гц, 2Н), 1,49-1,43 (т, 2Н), 1,43-1,34 (т, 1Н).

Пример 288.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-288)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол синтезировали сходным образом с примером 286, с заменой 6-бром1-метилпиридин-2(1Н)-она на 2-бромпиридин.

С₂₅Н₂₆ЩО₃. МС. т/ζ 431,5 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8,74 (ά, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,25 (ίά, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (т, 1Н), 7,59 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,19 (ί, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 3,85 (άά, 1=14,2, 6,6 Гц, 1Н), 2,67 (άάά, 1=13,5, 8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 1,96-1,86 (т, 4Н), 1,57-1,51 (т, 2Н), 1,45-1,38 (т, 2Н).

Примеры 289 и 290.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола энантиомер 1 (1020-289) и

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола энантиомер 2 (1020-290)

Энантиомеры разделяли при помощи колонки СЫга1рак ΛΌ-Н (Гептан: 1РА, 70:30) с получением двух титульных соединений.

- 169 029091

Пример 291.

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2(метилтио)фенил)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилат (1020-291)

Кетон (1 г) растворяли в 2-Ме-ТГФ (4 мл), охлаждали до -20°С, и по каплям добавляли реактив Гриньяра (0,1 мл, 0,5 М в ТГФ). После перемешивания в течение 20 мин добавляли МеОН (1 мл), летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2(метилтио)фенил)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата.

ЖХМС (ω/ζ+1) 440,1.

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-бз) δ 12,05 (к, 1Н), 7,81-7,70 (т, 1Н), 7,45 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=1,4 Гц, 0Н), 7,27-7,17 (т, 2Н), 7,14 (ббб, 1=7,7, 6,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (б, 1=1,4 Гц, 0Н), 7,00 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,46 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,73 (бб, 1=7,6, 6,2 Гц, 1Н), 4,34 (б, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,96-3,79 (т, 2Н), 3,77-3,58 (т, 1Н), 2,52 (11, 1=8,5, 5,1 Гц, 2Н), 2,24 (к, 1Н), 1,92 (к, 2Н), 1,83-1,48 (т, 7Н), 1,45-1,33 (т, 2Н), 1,34-1,24 (т, 1Н), 1,19 (к, 1Н).

Пример 292.

1 -(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-4-ил)-2-метил-1(тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1 -ол (1020-292)

К раствору трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-2карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли 1РгМ§С1 (273 мг, 2,66 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЕЮАс (100 мл), и раствор промывали вод. МН₄С1, солевым раствором и высушивали над №₂§Ο₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-15% МеОН в СН₂С1₂), затем (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта в виде Ν-Вос-защищенного промежуточного соединения, которое растворяли в смеси МеТГФ (2 мл), ТФУ (2 мл) и воде (0,2 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали досуха, и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)-2-метил-1(тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-ола.

С₂₃Н₂₉№Ю₃. МС. т/ζ 396,2 (М+1).

Ή ЯМР (метанол-б₄) δ 7,45 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,64 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,91-3,76 (т, 2Н), 2,66 (11, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,54-2,38 (т, 4Н), 2,25 (к, 3Н), 1,88-1,73 (т, 2Н), 1,70-1,60 (т, 2Н), 1,58-1,49 (т, 2Н), 1,46-1,33 (т, 2Н), 0,94 (бб, 1=13,2, 6,8 Гц, 6Н).

Пример 293.

(6-Бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-293)

К раствору 2-бром-5-фтор-6-метил-2-пиридина (337 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли бутиллитий (0,113 мг, 1,77 ммоль), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К указанному раствору добавляли раствор трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-2карбонил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата (200 мг, 0,443 ммоль) в ТГФ (2 мл) и раствор перемеши- 170 029091

вали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли вод. Ν^Ο и раствор экстрагировали ΕίΟАс (200 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №^О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% ΕίΟАс в СН₂С1₂) с получением трет-бутил-4-((6-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-1-карбоксилата и (6-бром-3-фтор-2метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола.

трет-Бутил-4-((6-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-2циклопропил-6 -(3,5 -диметилизоксазол-4 -ил)-1Н-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилат: С₃₁ Н₃₄ВгР^О₅. МС. т/ζ 640,6 (М+1).

'II ЯМР (Хлороформ-б) δ 7,88 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=2,4, 1,5 Гц, 1Н), 5,25 (ί, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,05-3,95 (т, 1Н), 3,88 (1б, 1=7,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,91-2,74 (т, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,34 (б, 1=3,4 Гц, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,02-1,76 (т, 4Н), 1,68 (5, 9Н), 1,18 (ббГ, 1=10,8, 5,3, 2,6 Гц, 4Н).

(6-Бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол: С₂₆Н₂₆ВгР^О₃. МС. т/ζ 541,5 (М+1).

'II ЯМР (метанол-б₄) δ 8,07 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (т, 1Н), 5,07 (ί, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,01 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,95-3,81 (т, 1Н), 2,77-2,63 (т, 1Н), 2,37-2,29 (т, 6Н), 2,17 (5, 3Н), 2,011,86 (т, 3Н), 1,76 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 1,56 (бб, 1=8,5, 2,8 Гц, 2Н), 1,47-1,33 (т, 2Н).

Пример 294.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(3-фтор-2метилпиридин-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-294)

Смесь (6-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола (25 мг, 0,046 ммоль) и Гб/С (10% 10 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2, создаваемой посредством баллона, в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного (2-циклопропил-6(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -1Н-бензо [б] имидазол-4 -ил)(3 -фтор-2-метилпиридин-4 ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола.

С₂₆Н₂₇РК,О₃. МС. т/ζ 463,2 (М+1).

'II ЯМР (метанол-б₄) δ 8,38 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,10 (ί, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,22 (ί, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,11 (ί, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,09-3,96 (т, 1Н), 3,89 (ббб, 1=7,9, 6,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,73 (ίί, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,44 (б, 1=3,2 Гц, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 2,04-1,90 (т, 3Н), 1,78 (цб, 1=7,1, 4,8 Гц, 1Н), 1,621,50 (т, 2Н), 1,43 (ίί, 1=5,1, 3,8 Гц, 2Н).

Пример 295.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(3-фтор-2-метил-6(метилтио)пиридин-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-295)

К раствору (6-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола (20 мг, 0,037 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NаδΜе (0,1 г, избыток), и смесь нагревали до 120°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[б]имидазол-4-ил)(3-фтор-2-метил-6-(метилтио)пиридин-4-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола.

С₂₇Н₂₉Р^О;А МС т/ζ 509,3 (М+1).

'Н ЯМР (метанол-б₄) δ 7,74-7,68 (т, 1Н), 7,45 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,22 (ί, 1=1,4 Гц, 1Н), 5,06 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,05-3,96 (т, 1Н), 3,89 (ί, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,68 (бц, 1=9,2, 5,3, 4,6 Гц, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 2,37-2,28 (т, 6Н), 2,16 (5, 3Н), 1,92 (5, 3Н), 1,74 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,55 (бб, 1=8,5, 2,8 Гц, 2Н), 1,45-1,35 (т, 2Н).

Пример 296.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(5,5- 171 029091

диметилтетрагидрофуран-2-ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-296)

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат

В колбу, содержащую (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилат(600 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.), добавляли 2,2-диметилтетрагидрофуран (20 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (2,2 мл, 14,16 ммоль, 9 экв.). третБутилгидропероксид (1,7 мл, 9,43 ммоль, 6 экв., 6 М деканов) медленно добавляли к реакционной смеси, и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором ЫН₄ОН (5 мл) и экстрагировали Е!ОАс, и промывали водой (с добавлением раствора Ре8О₄.Н₂8О₄.Н₂О (2 мл)) и затем насыщенным ХН₄С1. После высушивания посредством Μ^^^ ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэшхроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата (550 мг, выход 41%, йг 3:2).

ЖХМС (Μ/ζ+1) 481,14.

Стадия 2. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((5,5диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((5,5-д иметилтетрагидрофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (505 мг, 0,73 ммоль, 1 экв.), добавляли ДХМ (100 мл) и реагент Десса-Мартина (467 мг, 1,10 ммоль, 1,5 экв.). После завершения реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия и оставляли для перемешивания в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и промывали водой и насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ^^^ ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензо[й]имидазол-1карбоксилата (202 мг, выход 57%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 480,51.

Стадия 3. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(пиридин-2-ил)метанол

В высушенную над пламенем колбу, содержащую 2-бромпиримидин (99 мкл, 1,04 ммоль, 10 экв.) в ТГФ добавляли п-ВиЫ (0,71 мл, 1,14 ммоль, 11 экв.) при -78°С. Раствор оставляли для перемешивания в течение 30 мин, затем добавляли с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-4-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.). Раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаС1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под ва- 172 029091

куумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания на 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(пиридин-2-ил)метанола.

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Л₄) δ 8,76-8,59 (т, 1Η), 7,96 (ί, 1=7,6 Гц, 1Η), 7,89-7,80 (т, 1Η), 7,71 (Л,

1=1,5 Гц, 1Η), 7,55-7,39 (т, 1Η), 5,24 (ί, 1=7,3 Гц, 1Η), 2,61 (ЛЛЛ, 1=8,5, 5,0, 3,5 Гц, 1Η), 2,41 (5, 3Η), 2,24 (5, 3Η), 2,05-1,69 (т, 4Η), 1,68-1,44 (т, 2Η), 1,44-1,30 (т, 1Η), 1,25 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,00 (ί, 1=7,4 Гц, 1Η).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-Л₄) δ -77,90.

Пример 297.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(6-метилпиридин-2-ил)метанол (1020-297)

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензо[Л]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (5 мл) и к нему добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (2,5 мл, 0,63 ммоль, 6 экв., 0,25 М ТГФ, Мскс Мс1а15). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ΕίΟΑ© и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)(6-метилпиридин-2-ил)метанола (в виде одиночного рацемического диастереомера).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Л₄) δ 7,99-7,80 (т, 1Η), 7,70 (д, 1=3,5 Гц, 3Н), 7,50-7,46 (т, 1Η), 7,37 (5, 1Η), 5,21 (ί, 1=7,3 Гц, 1Η), 2,67 (5, 4Η), 2,64-2,53 (т, 1Η), 2,41 (5, 4Η), 2,24 (5, 4Η), 2,05-1,81 (т, 2Η), 1,831,70 (т, 1Η), 1,64-1,55 (т, 1Η), 1,54-1,47 (т, 2Н), 1,36 (ЛЛ, 1=6,1, 2,6 Гц, 2Н), 1,25 (5, 4Η), 1,17 (5, 4Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-Л₄) δ -77,87.

Пример 298.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)(пиридазин-3-ил)метанол (1020-298)

В колбу, содержащую пиридазин (110 мкл, 1,15 ммоль, 8 экв.), добавляли МеТГФ (5 мл), и к ним медленно добавляли ΤΜΡ.Μ^1.ΡίΟ (1,46 мл, 1,46 ммоль, 10 экв., 1 М) при -78°С в течение 10 мин. Спустя 45 мин к реакционной смеси медленно добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензо[Л]имидазол-1карбоксилат (70 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), растворенный в МеТГФ (2 мл). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали ΕίΟΑ© и промывали водой, насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§δΟ₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(5,5-диметилтетрагидрофуран-2ил)(пиридазин-3-ил)метанола (в виде одиночного рацемического диастереомера).

ЖХМС (μ/ζ+1) 460,23.

'ίί ЯМР (400 МГц, метанол-Л₄) δ 9,33 (ЛЛ, 1=2,3, 1,2 Гц, 0Н), 9,18 (ЛЛ, 1=5,5, 1,2 Гц, 0Н), 9,11 (ЛЛ, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Η), 8,12 (ЛЛ, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Η), 8,03 (ЛЛ, 1=5,5, 2,4 Гц, 0Н), 7,65 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,53 (Л, 1=1,5 Гц, 0Н), 7,48 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 5,41 (ί, 1=7,4 Гц, 1Η), 2,65 (5, 3Н), 2,43 (Л, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,34-2,11 (т, 5Η), 2,13-1,86 (т, 3Н), 1,86-1,58 (т, 4Η), 1,58-1,45 (т, 4Η), 1,45-1,34 (т, 4Η), 1,34-1,10 (т,

- 173 029091

8Н), 1,06 (к, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-й₄) δ -77,96.

Пример 299.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(оксетан-2ил)метанола (1020-299).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(гидрокси(оксетан-2-ил)метил) -1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилата

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,73 ммоль), добавляли Оксетан (10 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (3,1 мл, 3,14 ммоль, 1 М в гексанах). трет-Бутилгидропероксид (0,27 мл, 1,6 ммоль, 5,5 М) медленно добавляли к реакционной смеси, и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором NН₄ΟН и экстрагировали Е!ОАс, и промывали водой (с добавлением раствора Ре8О₄.Н₂8О₄.Н₂О (2 мл)) и затем насыщенным ΝΉ₄Ο. После высушивания посредством Мд§О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(оксетан-2-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1карбоксилата.

С₂₄Н₂₉^О₅. МС. т/ζ 440,5 (М+1).

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(оксетан-2карбонил) -1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилата

ΝΌ Ν-Ο

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(оксетан-2-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (155 мг, 0,35 ммоль) добавляли реагент Десса-Мартина (0,194 г, 0,46 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь гасили насыщенным тиосульфатом натрия и оставляли для перемешивания в течение 20 мин. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (97,7 мг, выход 63%).

Стадия 3. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4ил)(оксетан-2-ил)метанол

В колбу, содержащую 5 мл ТР§, добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-4-(гидрокси(оксетан-2-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (34 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 30 мин. После завершения реакции раствор концентрировали под вакуумом, где его очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(оксетан-2-ил)метанола.

С₁₉Н₂^₃О₃. МС. т/ζ 440,5 (М+1).

Пример 300.

Получение 1-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-1-(6метилпиридин-2-ил)бутан-1,2,4-триола (1020-300)

- 174 029091

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(оксетан-2-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (2,74 мл, 0,69 ммоль, 0,25 М) в ТГФ. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч. После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания на 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-(2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)бутан-1,2,4-триола.

С₂₅Н₂₈^О₄. МС. т/ζ 449,5 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,83 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,04 (άά, 1=10,3, 2,0 Гц, 2Н), 3,70 (άά, 1=7,2, 5,3 Гц, 2Н), 2,64 (к, 3Н), 2,37 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 1,85-1,74 (т, 2Н), 1,56-1,49 (т, 4Н).

Пример 301.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(тетрагидрофуран-3 -ил)метанола (1020-301).

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(тетрагидрофуран-3 -карбонил)-1Н-бензо ВДимидазол-1 -карбоксилата

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензоВДимидазоле-1-карбоксилат (215 мг, 1 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляли п-ВиЫ (1,1 мл, 2 ммоль, 1,6 М). Раствор оставляли для перемешивания в течение 10 мин, затем убирали из холодной бани для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-1карбоксилата (0,56 мг, выход 46%).

С₂₅Н₂^₃О₅. МС. т/ζ 452,5 (М+1).

Стадия 2. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(пиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метанола

Синтезировали способом, аналогичным примеру 288, с заменой трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилата на третбутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилат (275 мг, 0,06 ммоль).

С₂₅Н₂₆^О₃. МС. т/ζ 431,5 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 8,60 (άά, 1=6,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,92-7,81 (т, 5Н), 7,64 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 4,39-4,28 (т, 1Н), 4,16-4,04 (т, 2Н), 4,003,83 (т, 7Н), 3,83-3,71 (т, 6Н), 3,65 (ά1, 1=15,8, 8,7 Гц, 3Н), 2,46 (к, 2Н), 2,40 (к, 3Н), 2,39 (к, 3Н), 2,36-2,28 (т, 4Н), 2,23 (к, 3Н), 2,21 (к, 3Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,95-1,79 (т, 3Н), 1,79-1,67 (т, 2Н).

- 175 029091

Пример 302.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Η-бензо[ά]имидазол-4-ил)(6метилпиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метанола (1020-302)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(тетрагидрофуран-3-ил)метано синтезировали способом, аналогичным примеру 301, стадия 2, с заменой бромида пиридин-2-илмагния на бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (2,4 мл, 0,61 ммоль, 0,25 М).

С₂₆Н₂₈М₄О₃. МС. т/ζ 445,5 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 7,89 (άάά, 1=13,2, 12,1, 7,8 Гц, 3Н), 7,75-7,67 (т, 3Н), 7,63 (άά, 1=8,3,

1,3 Гц, 2Н), 7,49 (άά, 1=3,1, 1,3 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,16-4,04 (т, 1Н), 3,97-3,85 (т, 5Н), 3,83-3,72 (т, 5Н), 3,70-3,61 (т, 3Н), 2,71-2,60 (т, 9Н), 2,41 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,03 (άάά, 1=18,6, 11,8, 5,6 Гц, 2Н), 1,97-1,80 (т, 3Н), 1,80-1,68 (т, 2Н).

Пример 303.

(2-Циклопропил-6-(3,5-димеτилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)(6-меτилпиридин-2ил)(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метанол (1020-303)

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидро-2Нпиран^-карбонилХШ-бензоВДимидазол-Ькарбоксилата

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилат синтезировали способом, аналогичным трет-бутил-2-циклопропил-6(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(оксетан-2-ил)метил)-1Н-бензо[ά]имидазол-1-карбоксилату, с заменой растворителя оксетана на тетрагидропиран.

С₂₆Н₃₃М₃О₅. МС. т/ζ 468,6 (М+1).

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидро-2Нпиран^-карбонилХШ-бензоВДимидазол-Ькарбоксилата

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)-1Нбензо ВДимидазол-1-карбоксилат синтезировали способом, аналогичным трет-бутил-2-циклопропил-6(3,5 -диметилизоксазол-4-ил) -4-(оксетан-2-карбонил) -1Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилату, с заменой трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(оксетан-2-ил)метил)-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилата на трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(гидрокси/гетрагидро^Н-пиран^-ил^етилХШ-бензоВДимидазол-Ькарбоксилат (184 мг, 0,39 ммоль) (87,5 мг, выход 48%).

Стадия 3. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)(6метилпиридин-2-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола

- 176 029091

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным примеру 302, с заменой трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1Нбензо[6]имидазол-1-карбоксилата натрет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат.

С₂₇Н₃₀ШО₃. МС. т/ζ 459,5 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,03 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,46 (66, 1=4,5, 3,1 Гц, 2Н), 2,68 (5, 3Н), 2,63 (ΐ6, 1=8,5, 4,2 Гц, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,84 (5, 1Н), 1,611,46 (т, 6Н), 1,42-1,18 (т, 6Н).

Пример 304.

Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(5,5диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанола.

Стадия 1. Получение трет-бутил-2-циклопропил-4-((5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата

В высушенную над пламенем колбу, содержащую 5,5-диметилдигидрофуран-2(3Н)-он (90 мг, 0,79 ммоль), добавляли ЬОА (0,59 мл, 1,18 ммоль, 2 М) при -78°С. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 10 мин, затем добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)4-формил-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (300 мг, 0,79 ммоль). После завершения раствор гасили деионизованной Н₂О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-4-((5,5диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-1-карбоксилата (40 мг, выход 10%).

С₂₇Н₃₃№Ю₆. МС т/ζ 496,6 (М+1).

Стадия 2. Получение трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2гидрокси-5,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-4-((5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-1карбоксилат (30 мг, 0,065 ммоль), добавляли ΌΙΒΛΕ (0,21 мл, 1 М в гексанах) при -78°С. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После завершения раствор гасили НС1 и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи флэшхроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2гидрокси-5,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата.

С₂₇Н₃₅№Ю₆. МС т/ζ 498,6 (М+1).

Стадия 3. Получение (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)(5,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)метанола

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(2-гидрокси-5,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н- 177 029091

бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (11 мг, 0,02 ммоль) при -78°С добавляли триэтилсилан (0,14 мл, 0,84 ммоль) и затем диэтилэфират трехфтористого бора (0,06 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь оставляли для прохождения реакции в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(5,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)метанола.

С₂₂Н₂₇№,О₃. МС т/ζ 382,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 7,47 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,97 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,67 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,02-2,89 (т, 1Н), 2,57 (ΐΐ, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,03-1,87 (т, 2Н), 1,59-1,49 (т, 2Н), 1,42 (άί, 1=7,9, 4,8 Гц, 2Н), 1,33 (5, 3Н), 1,20 (5, 3Н).

Пример 305.

Получение (48,5К)-5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-1метил-4 -(фенилсульфонил)пирролидин-2 -она (1020-305)

В высушенную над пламенем колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (200 мг, 0,52 ммоль) добавляли метиламин (0,262 мл, 0,52 ммоль) и триэтилортоформат (0,262 мл, 2 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания на 3 ч, после чего добавляли 2-(фенилсульфонил)дигидрофуран-2,5-дион (0,13 г, 0,53 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания на 3 ч, после чего добавляли карбонат калия (145 мг, 1 ммоль) и дистиллированную воду. После завершения раствор гасили деионизованной Н2О и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. К неочищенному продукту добавляли 5 мл ТФУ и оставляли для перемешивания на 30 мин. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (48,5К)-5-(2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-1-метил-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-она.

С₂₆Н₂₆^О₄8. МС. т/ζ 491,6 (М+1).

Пример 306.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(1,4-диоксан-2ил)(пиридазин-3 -ил)метанол (1020-306)

Стадия 1. трет-Бутил-4-((1,4-диоксан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.), добавляли 1,4-диоксан (40 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (2,7 мл, 18,88 ммоль, 12 экв.). трет-Бутилгидропероксид (2,86 мл, 15,73 ммоль, 10 экв., 6 М деканов) медленно добавляли к реакционной смеси и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором NΗ₄ОΗ (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс, и промывали водой (с добавлением раствора Ре8О₄.Н₂8О₄.Н₂О (2 мл)) и затем насыщенным N^01. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-4-((1,4-диоксан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (140 мг, выход 18%, йг 5:3).

ЖХМС (ω/ζ+1) 470,55.

Стадия 2. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(1,4-диоксан-2-карбонил)1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилат

- 178 029091

В колбу, содержащую трет-бутил-4-((1,4-диоксан-2-ил)(гидрокси)метил)-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (140 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.), добавляли ДХМ (100 мл) и реагент Десса-Мартина (164 мг, 0,38 ммоль, 1,5 экв.). После завершения реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия и оставляли для перемешивания в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и промывали водой и насыщенным ИН₄С1. После высушивания посредством Мд8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1,4-диоксан-2-карбонил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата (102 мг, выход 75%).

ЖХМС (ω/ζ+1) 468,55.

Стадия 3. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [6]имидазол-4-ил)(1,4-диоксан2-ил)(пиридазин-3 -ил)метанол

Ν-0 Ν—О

В колбу, содержащую пиридазин (110 мкл, 1,15 ммоль, 10 экв.), добавляли МеТГФ (5 мл), и к ним медленно добавляли ΤΜΡ.Μ^ΟΧίΟ (1,46 мл, 1,46 ммоль, 10 экв., 1 М) при -78°С в течение 10 мин. Спустя 45 мин к реакционной смеси медленно добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1,4-диоксан-2-карбонил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.), растворенный в МеТГФ (2 мл). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали Е1ОАс, и промывали водой, насыщенным ЫН₄С1. После высушивания посредством Мд8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(1,4-диоксан-2-ил)(пиридазин-3-ил)метанола (в виде одиночного рацемического диастереомера).

ЖХМС (ω/ζ+1) 448,62.

'ΐ I ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ 9,45 (66, 1=2,5, 1,2 Гц, 1Н), 9,18 (66, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,10-8,01 (т, 1Н), 7,48 (66, 1=22,5, 1,3 Гц, 2Н), 4,75 (66, 1=9,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,89 (666, 1=23,9, 11,5, 2,9 Гц, 2Н), 3,79-3,63 (т, 3Н), 3,58 (66, 1=11,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,65 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 1,79-1,46 (т, 2Н), 1,40 (666, 1=7,5, 4,8, 2,7 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-6₄) δ -77,96.

Пример 307.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)(2,3дигидробензофуран-2-ил)метанол (1020-307).

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-4-((2,3-дигидробензофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилат

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Нбензо[6]имидазол-1-карбоксилат (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), добавляли 2,3-дигидробензофуран (10 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (0,91 мл, 6,29 ммоль, 12 экв.). трет- 179 029091

Бутилгидропероксид (0,57 мл, 3,14 ммоль, 6 экв., 5,5 М деканов) медленно добавляли к реакционной смеси, и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором ИН₄ОН (5 мл) и экстрагировали Е!ОАс, и промывали водой (с добавлением раствора Ре8О₄.Н₂8О₄.Н₂О (2 мл)) и затем насыщенным ΝΉ₄0. После высушивания посредством М§8О₄, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэшхроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-4-((2,3-дигидробензофуран-2ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-1-карбоксилата (кг 3:2).

ЖХМС (ω/ζ+1) 502,60.

Стадия 2. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(2,3дигидробензофуран-2-ил)метанол

К трет-бутил-2-циклопропил-4-((2,3-дигидробензофуран-2-ил)(гидрокси)метил)-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-1-карбоксилату (50 мг, 0,06 ммоль, 1 экв.) добавляли ТФУ (3 мл). Спустя 30 мин реакция была завершена, и смесь концентрировали под вакуумом. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1Н-бензо [к]имидазол-4-ил)(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 402,50.

'ί I ЯМР (400 МГц, метанол-к₄) δ 7,52 (кк, 1=1,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,45 (к, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,39 (кк, 1=3,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,06 (к, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (ί, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,72-6,62 (т, 1Н), 6,56-6,43 (т, 1Н), 5,39 (к, 1=4,6 Гц, 1Н), 5,21-5,02 (т, 1Н), 3,25 (к!, 1=9,0, 4,6 Гц, 2Н), 2,57 (ί, 1=4,9 Гц, 1Н), 2,40 (к, 1=3,3 Гц, 4Н), 2,24 (к, 1=3,4 Гц, 4Н), 1,56 (ккк, 1=8,4, 5,1, 3,3 Гц, 3Н), 1,49-1,30 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (377 МГц, метанол-к₄) δ -77,71.

Пример 308.

(8)-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[к]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)((К)4-оксаспиро [2.4]гептан-5-ил)метанол (1020-308)

Стадия 1. (8)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он

К раствору (8)-5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3Н)-она (5 мг, 43 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли имидазол (8,74 г, 129 ммоль) и ТВОР8С1 (14,2 г, 52 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли, и осадок смешивали с Е!ОАс (300 мл), и органический раствор промывали водой, солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% Е!ОАс в гексане) с получением (8)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)метил)дигидрофуран-2(3Н)-она.

'II ЯМР (Хлороформ-к) δ 7,71-7,62 (т, 4Н), 7,50-7,34 (т, 6Н), 4,66 - 4,55 (т, 1Н), 3,88 (кк, 1=11,3,

3,4 Гц, 1Н), 3,69 (кк, 1=11,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,68 (ккк, 1=17,5, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,51 (ккк, 1=17,7, 9,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,36-2,13 (т, 2Н), 1,06 (5, 9Н).

Стадия 2. (8)-1-(4-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-3 -гидроксибутил)циклопропанол

К раствору (8)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)метил)дигидрофуран-2(3Н)-она (15,2 мг, 42,88 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли Т1(О1Рг)₄ (4,87 г, 17,15 ммоль) и затем раствор Е1М§Вг (14,29 г, 107 ммоль, 3 М в Е!₂О) при 15-20°С, раствор перемешивали при 15°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили водн. ΝΚ·|0. Фильтровали и экстрагировали Е!ОАс (200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% Е!ОАс в гексане) с получением (8)-1-(4-((третбутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанола (15,2 г, 92%).

- 180 029091

'ΐ I ЯМР (Хлороформ-й) δ 7,69-7,63 (т, 4Н), 7,50-7,33 (т, 5Н), 3,91-3,78 (т, 1Н), 3,66 (йй, 1=10,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,52 (йй, 1=10,1, 8,1 Гц, 1Н), 1,87-1,72 (т, 1Н), 1,66-1,51 (т, 3Н), 1,07 (5, 9Н), 0,84 (1й, 1=7,5, 3,1 Гц, 1Н), 0,78-0,67 (т, 3Н).

Стадия 3. (К)-(4 -Оксаспиро [2.4] гептан-5 -илметокси)(трет-бутил)дифенилсилан

К раствору (§)-1-(4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанола (15,2 мг, 39,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли РЬ₃Р (15,55 г, 59,3 ммоль) и затем диизопропилазокарбоксилат (11,99 г, 59,28 ммоль) при комнатной температуре, и затем раствор нагревали при 60°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали досуха, и осадок растворяли в СН2С12. Раствор фильтровали через силикагель (высотой 2 дюйма (5,08 см)) для удаления большей части трифенилфосфоксида. Колонку промывали СН2С12. Объединенный фильтрат концентрировали досуха, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гексане) с получением (К)-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5илметокси)(трет-бутил)дифенилсилана (9,5 г, 65,6%).

'II ЯМР (Хлороформ-й) δ 7,71-7,59 (т, 4Н), 7,46-7,31 (т, 6Н), 4,22-4,11 (т, 1Н), 3,72 (йй, 1=10,4, 4,9 Гц, 1Н), 3,64 (йй, 1=10,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,20-2,09 (т, 1Н), 2,07-1,87 (т, 3Н), 1,06 (5, 9Н), 0,79 (й, 1=1,8 Гц, 2Н), 0,49-0,40 (т, 2Н).

Стадия 4. (К)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметанол

К раствору (К)-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-илметокси)(трет-бутил)дифенилсилана (9,5 мг, 25,9 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли ТВАР (6,8 г, 25,9 ммоль, 1 М в ТГФ), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-80% ЕЮАс в гексане) с получением (К)-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5илметанола (3,0 г, 90,4%).

'Н ЯМР (Хлороформ-й) δ 4,25-4,08 (т, 1Н), 3,68 (йй, 1=11,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,57 (йй, 1=11,6, 6,3 Гц, 1Н), 2,18-2,03 (т, 1Н), 2,00-1,92 (т, 2Н), 1,92-1,81 (т, 1Н), 0,89-0,80 (т, 2Н), 0,61-0,40 (т, 2Н).

Стадия 5. (К)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-карбальдегид

К раствору (К)-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-илметанола (0,2 г, 1,56 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (0,99 г, 2,34 ммоль) одной порцией. К смеси добавляли 2 капли воды, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли реагент Десса-Мартина (0,6 г, 1,4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. К смеси добавляли гексан (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Фильтровали, и промывали твердое вещество 10 мл раствора СН2С12-гексан (1:1). Растворитель удаляли, и осадок растирали с ЕьО (10 мл) и фильтровали. Твердый фильтрат концентрировали досуха при комнатной температуре, и осадок использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.

Стадия 6. (К,§)-Пиридин-2-ил((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол

К раствору 2-бромпиридина (2,47 мг, 15,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли бутиллитий (1,6 М в гексане, 15,6 ммоль), и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч с образованием 2-пиридинлитиата.

К указанному раствору добавляли раствор альдегида, полученный на стадии 5, в ТГФ (4 мл) при 78°С, и раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К раствору добавляли вод. N^0, и смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% ЕЮАс в гексане) с получением (К,§)-пиридин-2-ил((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанола в виде смеси диастереомеров.

С11· Л'О_;. МС т/ζ 206,2.

'Н ЯМР (Хлороформ-й) δ 8,54 (йй1, 1=6,3, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,75-7,61 (т, 1Н), 7,45-7,35 (т, 1Н), 7,20

- 181 029091

(бббб, 1=7,7, 4,5, 3,0, 1,2 Гц, 1Н), 4,76 (бб, 1=23,7, 5,6 Гц, 1Н), 4,34-4,19 (т, 1Н), 2,23-1,74 (т, 4Н), 1,050,75 (т, 2Н), 0,63-0,34 (т, 2Н).

Стадия 7. (К)-Пиридин-2-ил(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанон

К раствору (К)-пиридин-2-ил((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанола (0,19 мг, 0,93 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) одной порцией добавляли реагент Десса-Мартина (0,59 г, 1,39 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-70% ЕЮАс в гексане) с получением (К)-пиридин-2-ил(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанона в виде твердого вещества (85 мг, 45%).

С₁₂Н₁₃ДО₂. МС. т/ζ 204,08 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,67 (ббб, 1=4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,08 (б1, 1=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,84 (1б, 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (ббб, 1=7,6, 4,8, 1,3 Гц, 1Н), 5,79 (бб, 1=8,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,71 (б1б, 1=11,7, 8,2,

5,4 Гц, 1Н), 2,21-1,87 (т, 4Н), 1,17-1,04 (т, 1Н), 1,03-0,90 (т, 1Н), 0,65-0,46 (т, 2Н).

Стадия 8. (8)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин2-ил)((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол

К раствору трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол1-карбоксилата (472 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ВиЫ (63 мг, 0,87 ммоль, 1,6 М в ТГФ) и затем сразу же добавляли раствор (К)-пиридин-2-ил(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанона (40 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (4 мл), и раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли вод. ИН₄С1, затем смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над №-ь8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% МеОН/СН₂С1₂) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-4-((8)-гидрокси(пиридин-2-ил)((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилата, который растворяли в ТГФ (2 мл), ТФУ (2 мл) и воде (0,2 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением (8)-(2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)((К)-4оксаспиро [2.4] гептан-5 -ил)метанола.

С₂₇Н₂₈ЩО₃. МС. т/ζ 457,3 (М+1).

^!Н ЯМР (метанол-б₄) δ 8,60 (б1, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,05-7,96 (т, 2Н), 7,61 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,38 (т, 2Н), 5,26 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,64 (ббб, 1=8,5, 5,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,40 (в, 3Н), 2,23 (в, 3Н), 2,10-1,81 (т, 4Н), 1,60-1,47 (т, 2Н), 1,47-1,29 (т, 2Н), 0,83 (ббб, 1=11,3,6,5, 5,2 Гц, 1Н), 0,70 (ббб, 1=11,3, 6,3, 4,6 Гц, 1Н), 0,59-0,40 (т, 2Н).

Пример 309.

(8)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)((8)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол (1020-309)

Стадия 1. (К)-5 -(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он

(К)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он синтезировали из (К)-5(гидроксиметил)дигидрофуран-2(3Н)-она способом, аналогичным примеру 308, стадия 1.

(К)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)дигидрофуран-2(3Н)-он:

^!Н ЯМР (Хлороформ-б) δ 7,70-7,61 (т, 4Н), 7,49-7,32 (т, 6Н), 4,66-4,53 (т, 1Н), 3,88 (бб, 1=11,3, 3,4 Гц, 1Н), 3,69 (бб, 1=11,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,67 (ббб, 1=17,4, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,51 (ббб, 1=17,7, 10,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,36-2,09 (т, 2Н), 1,06 (в, 9Н).

Стадия 2. (К)-1-(4-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанол

- 182 029091

(К)-1-(4-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанол получали из (К)-5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)дигидрофуран-2(3Н)-она способом, аналогичным примеру 308, стадия 2.

(К)-1-(4-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанол.

Υ ЯМР (Хлороформ-б) δ 7,71-7,59 (т, 4Н), 7,46-7,33 (т, 6Н), 3,85 (б1б, 1=11,6, 5,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,713,61 (т, 1Н), 3,52 (бб, 1=10,1, 8,1 Гц, 1Н), 1,88-1,74 (т, 1Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,48-1,40 (т, 1Н), 1,07 (б, 1=2,6 Гц, 9Н), 0,84 (1б, 1=7,5, 3,1 Гц, 2Н), 0,78-0,66 (т, 2Н).

Стадия 3. (8)-(4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметокси)(трет-бутил)дифенилсилан

(8)-(4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметокси)(трет-бутил)дифенилсилан получали из (К)-1-(4-((третбутилдифенилсилил)окси)-3-гидроксибутил)циклопропанола способом, аналогичным примеру 308, стадия 3.

(8)-(4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметокси)(трет-бутил)дифенилсилан:

Υ ЯМР (Хлороформ-б) δ 7,75-7,61 (т, 4Н), 7,48-7,29 (т, 6Н), 4,17 (бц, 1=7,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,72 (бб, 1=10,4, 5,0 Гц, 1Н), 3,64 (бб, 1=10,5, 5,6 Гц, 1Н), 2,21-2,06 (т, 1Н), 2,03-1,84 (т, 3Н), 1,06 (5, 9Н), 0,79 (ф 1=1,6, 1,0 Гц, 2Н), 0,51-0,39 (т, 2Н).

Стадия 4. (8)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметанол

(8)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметанол получали из (8)-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5илметокси)(трет-бутил)дифенилсилана способом, аналогичным примеру 308, стадия 4.

(8)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-илметанол:

Υ ЯМР (Хлороформ-б) δ 4,23-4,09 (т, 1Н), 3,68 (бб, 1=11,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,57 (бб, 1=11,6, 6,2 Гц, 1Н), 2,18-2,02 (т, 1Н), 2,00-1,92 (т, 2Н), 1,92-1,79 (т, 1Н), 0,92-0,79 (т, 2Н), 0,60-0,40 (т, 2Н).

Стадия 5. (8)-4-Оксаспиро[2.4]гептан-5-карбальдегид

(8)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-карбальдегид получали из (8)-4-оксаспиро[2,4]гептан-5-илметанола способом, аналогичным примеру 308, стадия 5. Полученный неочищенный альдегид очищали при получены колонки с силикагелем (0-100% Е12О в гексане) с получением чистого (8)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5карбальдегида, который использовали для следующей реакции сразу же.

Υ ЯМР (Хлороформ-б) δ 9,71 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,35 (ббб, 1=8,4, 6,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,33 (б1б, 1=12,6, 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,19 (бб1, 1=12,8, 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,03 (ббб, 1=12,1, 8,5, 6,6 Гц, 1Н), 1,88 (ббб, 1=12,1, 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 1,01-0,83 (т, 2Н), 0,66-0,43 (т, 2Н).

Стадия 6. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси((8)-4оксаспиро [2.4] гептан-5 -ил)метил)-1Н-бензо [б] имидазол-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[б]имидазол1-карбоксилата (1,46 г, 3,04 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли ВиЫ (2 мл, 1,6 М в гексанах) при -78°С. К

- 183 029091

указанному раствору сразу добавляли раствор, свежеприготовленный аналогично Примеру 308, стадия 6, в ТГФ (4 мл) при -78°С, и раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К раствору добавляли вод. МН₄С1, и смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(^)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1карбоксилата (220 мг, 15%) в виде смеси диастереомеров.

С₂₇Н₃₃№Ю5. МС т/ζ 479,9 (М+1).

Ή ЯМР (Хлороформ-й) δ 7,69 (йй, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,19-7,09 (т, 1Н), 5,09 (Ьг 5, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 2,93-2,78 (т, 1Н), 2,42 (й, 1=2,3 Гц, 3Н), 2,28 (1, 1=1,4 Гц, 3Н), 2,08-1,81 (т, 2Н), 1,75-1,62 (т, 11Н), 1,311,20 (т, 2Н), 1,18-1,07 (т, 2Н), 0,95-0,72 (т, 2Н), 0,49 (ййй, 1=28,2, 5,4, 4,1 Гц, 2Н).

Стадия 7. (8)-трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан5 -карбонил)-1Н-бензо [й] имидазол-1 -карбоксилат

К раствору трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(^)-4оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата (190 мг, 0,40 ммоль) в СН₂С1₂(10 мл) одной порцией добавляли реагент Десса-Мартина (252 г, 0,60 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-70% ЕЮАс в гексане) с получением 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-карбонил)-1Нбензо[й]имидазол-1-карбоксилата в виде твердого вещества.

С₂₇Н₃₁№Ю5. МС. т/ζ 477,8 (М+1).

Ή ЯМР (Хлороформ-й) δ 8,01 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,20 (йй, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,97-2,85 (т, 1Н), 2,72-2,61 (т, 1Н), 2,43 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,19-1,91 (т, 3Н), 1,72 (5, 9Н), 1,43-1,31 (т, 2Н), 1,27-1,18 (т, 2Н), 1,16-0,93 (т, 2Н), 0,62-0,52 (т, 2Н).

Стадия 8. ^)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-у1)(пиридазин3 -ил)(^)-4-оксаспиро [2.4]гептан-5 -ил)метанол

Ν-Ο Ν-Ο

К раствору пиридазина (84 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли ΤΜΡ-Μ§Ο-υθ (1,04 ммоль, 1,0 М в Гексане/толуоле) при -78°С, и раствор перемешивали при 0°С в течение 30 ч. В реакционной смеси выпадало в осадок большое количество твердого вещества. Добавляли 3 мл ТГФ для того, чтобы смыть твердое вещество со стенки колбы. К смеси добавляли ^)-трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-карбонил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (4 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водн. МН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄. Растворитель выпаривали, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% МеОН/СН₂С1₂) с получением Вос-защищенного и продуктов де-Вос. Объединенную смесь подвергали воздействию ТФУ (2 мл), ТГФ (2 мл) и НЮ (0,2 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением продукта. ВЭЖХ показала, что продукт представлял собой смесь диастереомеров с соотношением 92:8.

^^^Ο^ МС т/ζ 558,4 (М+1).

Ή ЯМР (метанол-й₄) δ 9,38 (йй, 1=2,4, 1,2 Гц, 1Н), 9,17 (йй, 1=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (йй, 1=5,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=18,2, 1,4 Гц, 2Н), 5,13 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,65 (1й, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,17-2,05 (т, 2Н), 1,96-1,76 (т, 2Н), 1,62-1,48 (т, 2Н), 1,47-1,33 (т, 2Н), 0,86-0,75 (т, 2Н), 0,57-0,42 (т, 2Н).

Пример 310.

^)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2- 184 029091

ил)((8)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол (1020-310)

К раствору (8)-трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4оксаспиро[2.4]гептан-5-карбонил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилата (60 мг, 0,126 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор бромида 6-метилпиридинил-2-магния (148 мг, 0,75 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли вод. ИН₄С1, и затем экстрагировали Е1ОАс (150 мл). Органический раствор промывали солевым раствором и высушивали над Иа₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в СН₂С1₂) с получением Ν-Вос-защищенного промежуточного соединения, которое растворяли в ТГФТФУ-Н2О (2 мл-2 мл-0,2 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением (8)-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1НбензоП]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2-ил)((8)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанола, содержащего неудаляемые примеси (5-8%).

С₂₈Н₃₀И₄О₃. МС т/ζ 471,2 (М+1).

'II ЯМР (метанол-ά^ δ 7,87 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,34 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,68-2,53 (т, 4Н), 2,40 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 2,11 (Я, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,05-1,83 (т, 3Н), 1,53 (άά, 1=9,4, 2,5 Гц, 2Н), 1,44-1,31 (т, 2Н), 0,85 (άΐ, 1=10,4, 5,3 Гц, 1Н), 0,79-0,64 (т, 1Н), 0,59-0,39 (т, 2Н).

Пример 311.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(пиридазин-3-ил)((К)-4оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол (1020-311).

Стадия 1. трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси((К)-4оксаспиро [2.4] гептан-5 -ил)метил)-1Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилат

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан5-ил)метил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилат получали из К-альдегида способом, аналогичным примеру 309, стадия 6.

Стадия 2. (К)-трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан5 -карбонил)-1Н-бензо [ά] имидазол-1 -карбоксилат

(К)-трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5карбонил)-1Н-бензоП]имидазол-1-карбоксилат получали из К-спирта способом, аналогичным примеру 309, стадия 7.

С₂₇Н₃₁И₃О₅. МС т/ζ 477,7 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,01 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,20 (άά, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,98-2,82 (т, 1Н), 2,75-2,57 (т, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,19-1,91 (т, 4Н), 1,72 (5, 9Н), 1,411,29 (т, 2Н), 1,20 (άά, 1=8,2, 3,5 Гц, 2Н), 1,17-0,93 (т, 2Н), 0,57 (ΐά, 1=2,6, 0,8 Гц, 2Н).

Стадия 3. (2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоП]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)((К) -4-оксаспиро [2.4] гептан-5 -ил)метанол

- 185 029091

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(пиридазин-3-ил)((К)-4оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол получали из (К)-трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол4-ил)-4-(4-оксаспиро[2.4]гептан-5-карбонил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата способом, аналогичным примеру 309, стадия 8. ВЭЖХ показала, что продукт представлял собой смесь диастереомеров с соотношением 56/39.

С₂₆Н₂₇Ы₅О₃. МС т/5 458,15 (М+1).

^!Н ЯМР (метанол-й₄) δ 9,37 (йй, 1=2,4, 1,2 Гц), 9,16 (йй, 1=5,5, 1,2 Гц), 9,09 (йй, 1=5,0, 1,6 Гц), 8,13 (йй, 1=8,7, 1,6 Гц), 8,02 (йй, 1=5,5, 2,4 Гц), 7,72 (йй, 1=8,7, 5,0 Гц), 7,64 (й, 1=1,5 Гц), 7,59-7,43 (т), 5,13 (!, 1=7,3 Гц), 2,66 (ййй, 1=16,8, 8,4, 4,2 Гц), 2,38 (й, 1=4,8 Гц), 2,21 (й, 1=6,1 Гц), 2,20-1,72 (т), 1,63-1,28 (т), 0,95-0,35 (т).

Пример 312.

4-(2-Циклопропил-7-фтор-4-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)(пиридазин3-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-311)

В колбу, содержащую 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-фтор-1Н-бензо[й]имидазол4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (21 мг, 0,046 ммоль, 1 экв.) и ДХМ (3 мл), добавляли ΌΛδΤ (31 мкл, 0,23 ммоль, 5 экв.). Спустя 1 ч реакция была завершена, смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным МН₄С1. После высушивания посредством Μ§§Ο₄, реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-7-фтор-4(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)(пиридазин-3-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 458,48.

^!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,61-8,49 (т, 1Н), 7,97 (!й, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,74-7,61 (т, 1Н), 7,48 (йй!, 1=7,0, 5,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,09-6,84 (т, 0Н), 2,50-2,36 (т, 0Н), 2,34-2,23 (т, 2Н), 2,10 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 1,47-1,27 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-й₄) δ -77,92, -131,68 (й, 1=6,1 Гц), -142,09.

Пример 313.

4-(2-Циклопропил-4-(фтор(оксазол-2-ил)(пиридин-3-ил)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-313)

К раствору (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)(оксазол-2ил)(пиридин-3-ил)метанола (40 мг, 0,094 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляли ЭАЗТ (0,1 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли Е!ОАс (100 мл), и раствор промывали вод. ЫаНСО₃, солевым раствором и высушивали над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(фтор(оксазол-2-ил)(пиридин-3-ил)метил)-1Нбензо[й]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₄Н₂₀РМ₅О₂ МС т/ζ 430,2 (М+1).

^!Н ЯМР (метанол-й4) δ 8,79-8,65 (т, 2Н), 8,19 (й!, 1=1,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,02 (ййй, 1=8,3, 2,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,75-7,62 (т, 2Н), 7,43-7,30 (т, 1Н), 6,91 (!, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,49 (ййй, 1=8,4, 5,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,34 (й, 1=0,8 Гц, 3Н), 2,15 (й, 1=0,8 Гц, 3Н), 1,59-1,48 (т, 2Н), 1,40 (йй, 1=5,0, 2,6 Гц, 2Н). ¹⁹Р (метанол-й4) δ 138,53.

- 186 029091

Пример 314.

4-(2-Циклопропил-4-(фторди(пиридин-3-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-314)

4-(2-Циклопропил-4-(фторди(пиридин-3-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали из (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-4-ил)ди(пиридин-3-ил)метанола способом, аналогичным примеру 313.

4-(2-Циклопропил-4-(фторди(пиридин-3-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол: С₂₆Н₂₂РЫ₅О. МС т/ζ 440,1.

Ή ЯМР (метанол-6₄) δ 8,75 (6, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,60 (6, 1=2,6 Гц, 2Н), 7,92 (666, 1=8,2, 2,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,74-7,59 (т, 3Н), 6,79 (ί, 1=1,6 Гц, 1Н), 2,55-2,38 (т, 1Н), 2,30 (6, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,10 (6, 1=0,9 Гц, 3Н), 1,51 (ί6, 1=7,8, 4,8 Гц, 2Н), 1,39 (6ί, 1=8,1, 5,1 Гц, 2Н).

¹⁹Р (метанол-6₄) δ 132,2.

Пример 315.

4-(2-Циклопропил-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-315)

4-(2-Циклопропил-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали из 3-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[6]имидазол-4-ил)-2,4-диметилпентанола способом, аналогичным примеру 313.

4-(2-Циклопропил-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол: С₂₂Н₂₈РЫ₃О. МС т/ζ 370,1.

Ή ЯМР (метанол-6₄) δ 7,53 (6, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 2,73-2,55 (т, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 2,31, 2,26 (5, 3Н), 1,54 (6ί, 1=7,8, 3,7 Гц, 2Н), 1,47-1,38 (т, 2Н), 0,96 (66, 1=33,9, 6,8 Гц, 12Н).

¹⁹Р (Меганол-6₄) δ 172,9.

Пример 316.

4-(2-Циклопропил-4-((8)-фтор(пиридин-2-ил)((К)-4-оксаспиро[2.4]гепган-5-ил)метил)-1Нбензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-316)

К раствору трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-((8)-гидрокси(пиридин-2ил)((К)-4-оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-1-карбоксилата (200 мг, 0,36 ммоль) в СН₂С1₂ добавляли ЕрЫ (182 мг, 1,8 ммоль) и затем ЭА8Т (174 мг 1,1 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЕЮАс (100 мл), и раствор промывали ЫаНСО₃, солевым раствором и высушивали над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли, и осадок растворяли в ТГФ (5 мл), ТФУ (5 мл) и воде (0,5 мл). Раствор нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-((8)-фтор(пиридин-2-ил)((К)-4оксаспиро[2.4]гептан-5-ил)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

С₂₇Н₂₇РЫ₄О₂. МС. т/ζ 459,3 (М+1).

Ή ЯМР (метанол-6₄) δ 8,70-8,60 (т, 1Н), 7,96-7,82 (т, 2Н), 7,64 (ί, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,51 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (666, 1=7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,51-5,29 (т, 1Н), 2,73-2,59 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,161,87 (т, 2Н), 1,72-1,52 (т, 2Н), 1,48-1,32 (т, 4Н), 0,78-0,35 (т, 4Н).

- 187 029091

¹⁹Р (метанол-б₄). δ 179,28 (б, .129 Гц).

Пример 317.

4-(2-Циклопропил-4-(фтор(6-метилпиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-317)

Субстрат (0,067 г) растворяли в ДХМ (4 мл) и проводили реакцию с ЭЛ§Т (0,109 г) при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли насыщ. вод. NаΗСΟ₃ (1 мл), перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли, летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-4-(фтор(6метилпиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 477,0.

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -77,70.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,66 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (1, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,16-7,09 (т, 1Н), 5,20 (к, 2Н), 3,86-3,61 (т, 3Н), 2,53 (к, 1Н), 2,47 (к, 2Н), 2,33 (к, 2Н), 2,16 (к, 2Н), 1,85 (бб, 1=6,5, 2,8 Гц, 4Н), 1,52-1,40 (т, 2Н), 1,31 (бб, 1=5,6, 3,1 Гц, 2Н).

Пример 318.

4-(2-Циклопропил-4-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-318)

Субстрат (0,1 г) растворяли в ДХМ (4 мл) и проводили реакцию с ЭА§Т (0,074 г) при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли насыщ. вод. NаΗСΟ₃ (1 мл), перемешивали в течение 10 мин, органический слой отделяли, летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1 % ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-4-(фторд и(пиридин-2ил)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 440,1.

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, метанол-б₄) δ -142,63.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,74-8,59 (т, 1Н), 8,12 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,77 (бб, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (т, 0Н), 7,62 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,14 (к, 1Н), 3,04 (б, 1=7,3 Гц, 0Н), 2,54 (ббб, 1=8,4, 5,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,33 (к, 1Н), 2,14 (к, 1Н), 1,64-1,49 (т, 1Н), 1,48-1,36 (т, 1Н).

Пример 319.

4-(2-Циклопропил-7-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-319)

Субстрат (0,05 г) растворяли в ДХМ (4 мл) и проводили реакцию с ЭА§Т (0,036 г) при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли насыщ. вод. NаΗСΟ₃ (1 мл), перемешивали в течение 15 мин, органический слой отделяли, летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(фторди(пиридин-2ил)метил)-1 -метил-1Н-бензо [б] имидазол-5 -ил) -3,5 -диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 454,3.

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, ацетонитрил-б₃) δ -77,00.

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ 8,62-8,40 (т, 1Н), 8,02-7,85 (т, 1Н), 7,70-7,55 (т, 1Н), 7,53- 188 029091

7,32 (т, 1Н), 6,72 (!, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,50 (й, 1=2,4 Гц, 2Н), 2,24 (к, 2Н), 2,07 (к, 1Н), 1,42-1,26 (т, 2Н). Пример 320.

4-(2-Циклопропил-7-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-320)

Субстрат (0,046 г) растворяли в воде/МеСN (5/1 мл) и при комнатной температуре добавляли NаСN (0,05 г). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре, летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% МеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(фторди(пиридин-2-ил)метил)-1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола.

ЖХМС (ω/ζ+1) 447,2.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,61 (й!, 1=4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (!й, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,37 (т, 2Н), 6,72 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,43 (к, 1Н), 2,33 (к, 2Н), 2,15 (к, 2Н), 1,45 (йй, 1=8,2, 3,0 Гц, 1Н), 1,32 (йй, 1=4,9, 2,8 Гц, 1Н).

Пример 321.

(4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3-ил)метанамин (1020-321)

Бензил((4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-метилизоксазол-3-ил)метил)карбамат подвергали воздействию 48% вод. НВг (6,7 мг) в АсОН (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный АсОН удаляли при пониженном давлении с получением (4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3ил)метанамина.

С₁₂Н₁₂^О. МС. 229,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-й₄) δ 9,50 (к, 1Н), 8,00 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,32 (к, 2Н), 2,52 (к, 3Н).

Пример 322.

^((4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3-ил)метил)ацетамид (1020-322)

4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3-ил)метанамин подвергали воздействию Ас₂О в пиридине при комнатной температуре в течение 1 ч. На реакционную смесь воздействовали МеОН (3 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин и затем 80°С в течение 30 мин. Смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением ^((4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-5-метилизоксазол-3ил)метил)ацетамида.

С₁₂Н₁₂К,О. МС. 271,1.1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-й₄) δ 9,37 (к, 1Н), 7,92 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,59 (йй, 1=9,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 2,43 (к, 3Н), 1,80 (к, 3Н).

Пример 323.

^((4-(1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-3-метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамид (1020-323).

(3-Метилизоксазол-5-ил)метанамин (100,0 мг, 0,892 ммоль) подвергали воздействию Ас₂О и пири- 189 029091

дина при комнатной температуре в течение 7 ч. После водной обработки неочищенную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (20% к 40% ЕЮАс/гексана) с получением N-((3метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамида.

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 6,14 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н).

Стадия 2. Получение Ш((4-бром-3-метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамида

Ш((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамид (86,4 мг, 0,56 ммоль) подвергали воздействию ΝΒ8 (109,7 мг, 0,616 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением Ш((4-бром-3-метилизоксазол-5ил)метил)ацетамида. С-Н₉,ВгШО₂. МС. 233,0 (М-1), 235,0 (М+1).

Стадия 3. Получение Ш((4-(1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3-метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамида

трет-Бутил 5- и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-1карбоксилат (116 мг, 0,37 ммоль, 1,6 экв.) и Ш((4-бром-3-метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамид (48,5 мг, 0,208 ммоль) обрабатывали РЕРР8ПРг (28,4 мг, 0,042 ммоль, 0,2 экв.), С5₂СО₃ (203,4 мг, 0,624 ммоль, 3 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и воде (1 мл) при 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением Ш((4-(1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)-3метилизоксазол-5-ил)метил)ацетамида.

С₁₄Н₁₄ЩО₂. МС. 271,1 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 9,42 (5, 1Н), 7,94 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,67 (бб, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 1,88 (5, 3Н).

Пример 324.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-3-ил)метанол

(1020-324)

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)(пиридин-3-ил)метанол получали из (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбальдегида (29,0 мг, 0,103 ммоль) путем воздействия бромида 3-пиридинмагния (1 М в Ме-ТГФ, 0,91 мл, 8,8 экв.) при комнатной температуре в течение 16 ч. После водной обработки неочищенное вещество очищали при помощи ВЭЖХ.

С_2!Н₂^₄О₂. МС. 361,3 (М+1).

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 9,00 (Ьг 5, 1Н), 8,74 (Ьг 5, 1Н), 8,50 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (Ьг 5, 1Н), 7,55 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,62-1,38 (т, 4Н).

Пример 325.

3 -((2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол-4ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиридина 1-оксид (1020-325)

- 190 029091

2-Циклопропил6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(пиридин-3-ил) (тетрагидрофуран-2-ил)1Н-бензо[Л]имидазол (0,067 г) подвергали обработке МСРВА (0,175 г) в МеОН/ДХМ (1/1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ΜеСN в воде, 0,1% ТФУ) с получением 3-((2-циклопропил6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-4-ил)(гидрокси)(тетрагидрофуран-2ил)метил)пиридина 1-оксида.

ЖХМС (μ/ζ+1) 461,3.

'ί I ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Лз) δ 7,84-7,78 (т, 1Η), 7,59 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 7,43 (ί, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,36 (ЛЛ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Η), 6,69 (5, 1Η), 4,70 (5, 2Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,74 1=7,6, 5,3 Гц, 1Η), 2,512,36 (т, 2Η), 2,27 (5, 3Η), 2,14 (5, 3Η), 2,07-1,97 (т, 1Η), 1,96 (5, 3Η), 1,75 (Λί, 1=11,9, 7,7 Гц, 2Н), 1,54 (Λί, 1=7,8, 4,7 Гц, 2Н), 1,45-1,28 (т, 4Η).

Пример 326.

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксибис-(5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нбензо [Л] имидазол-1 -ил)(тио фен-2-ил)метанон (1020-326)

Используя продукт из примера 219, к раствору (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[Л]имидазол-4-ил)-бис-(5-метилтиазол-2-ил)метанола (60 мг, 0,126 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) и пиридине (1 мл) добавляли тиофенкарбонилхлорид (37 мг, 0,25 ммоль), и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли ΕίΟАс (100 мл), и раствор промывали солевым раствором и высушивали над Να₂8Ο₄. Растворитель удаляли и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/СН₂С1₂) с получением 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидроксибис-(5метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-бензо[Л]имидазол-1-ил)(тиофен-2-ил)метанона.

^9Η₂₅Ν₅Ο₃δ₃. ΜС т/ζ 587,9 (М+1).

Й ЯМР (метанолчк) δ 8,10 (ЛЛ, 1=5,0, 1,2 Гц, 1Η), 7,80 (ЛЛ, 1=3,9, 1,2 Гц, 1Η), 7,39 (д, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 7,14 (Л, 1=1,5 Гц, 1Η), 2,45 (Л, 1=1,2 Гц, 6Н), 2,30-2,15 (т, 4Η), 2,08 (5, 3Н), 1,30-1,16 (т, 2Η), 1,16-1,04 (т, 2Η).

Примеры 327 и 328.

(8) и (К)-4-(2-циклопропил-5-метокси-4-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-327) и (1020-328)

Рацемический 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-( 1 -фенилэтил)-1Н-бензо [Л]имидазол-2-амин (продукт из примера 98) подвергали хиральному разделению при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (СИга1рак АИ-Η, 150x4,6 мм, 5 микрон, 15 мл/мин. в течение 15 мин, 90:10 Гептаны:IΡА) с получением-(К) и (8)-4-(2-циклопропил-5-метокси-4-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[Л]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола.

Соединение 1020-327: Время удерживания - 7,808 мин.

Соединение 1020-328: Время удерживания - 11,188 мин.

Пример 329.

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-Ш-бензо[Л]имидазол-4-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-329)

- 191 029091

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензоВДимидазол-1карбоксилат (25 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ, затем к раствору добавляли бромид (2,6диметилпиридин-3-ил)магния (0,65 мл, 0,5 М) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, к смеси добавляли ТФУ (1 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 23 мг продукта - (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4-ил)(2,6-диметилпиридин-3ил)(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₈Н₂₇ЩО₂. 466,2 (М+1).

'II ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 8,63-8,62 (т, 1Н), 7,99-7,95 (т, 1Н), 7,81-7,78 (т, 2Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 6,86 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,74 (5, 3Н), 2,57-2,54 (т, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 1,52-1,49 (т, 2Н), 1,40-1,38 (т, 2Н).

Пример 330.

(6-Аминопиридин-3-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-330)

В двугорлой круглодонной колбе вместимостью 25 мл 2-амино-5-бромпиридин (38,4 мг, 0,222 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,1 мл) и затем хлортриметилсилане (58 мкл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (0,43 мл, 0,69 ммоль), и реакционную смесь нагревали до -40°С на бане сухой лед/ацетонитрил и оставляли для перемешивания в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, затем медленно добавляли к ней раствор трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1НбензоВДимидазол-1-карбоксилата (25,9 мгм, 0,0565 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем гасили солевым раствором и добавляли водный бикарбонат натрия для нейтрализации реакционной смеси. Водный слой экстрагировали этилацетатом (три раза). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь растворяли в трифторуксусной кислоте (для полного снятия защиты Ьос) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и выделяли титульное соединение при при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (6-аминопиридин-3-ил)(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)(пиридин-2-ил)метанол.

С₂₆Н₂₃ЩО₃. 453,1 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά/ δ 8,66 (άί, 1=4,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,03-7,92 (т, 2Н), 7,88 (άί, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,60 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,47 (άάά, 1=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 2,66 (ίί, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,56 (άί, 1=9,4, 3,8 Гц, 2Н), 1,44 (άί, 1=7,7, 4,9 Гц, 2Н).

Пример 331.

(2-Циклопропил-6-(5-(гидроксиметил)-3-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензоВДимидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (1020-331)

Стадия 1. Метил-2,3-диамино-5-бромбензоат.

Метил-2-амино-5-бром-3-нитробензоат (0,67 г, 2,44 ммоль), железо (0,68 г, 12,0 ммоль) и хлорид аммония (1,96 г, 37,0 ммоль) растворяли в 1:1:0,4 смеси ТГФ/этанол/вода (29 мл) и нагревали при 95°С при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитовый фильтр для удаления твердых веществ. Фильтр многократно промывали метанолом и тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали, и осадок разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой один раз промывали солевым раствором и концентрировали с получением метил-2,3-диамино-5-бромбензоата (0,59 г, 99%) в виде желтого порошка, который использо- 192 029091

вали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. Метил-6-бром-2-циклопропил-1Η-бензо[ά]имидазол-4-карбоксилат.

Метил-2,3-диамино-5-бромбензоат (0,59 г, 2,0 ммоль) и этилциклопропанкарбимидат (0,43 г, 3,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и нагревали до 50°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество растворяли в ЕЮАс и 3 раза промывали бикарбонатом натрия, один раз водой и концентрировали с получением метил-6-бром-2-циклопропил-1Н-бензо[ά]имидазол-4-карбоксилата (0,7 г, 98%), который использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. (6-Бром-2-циклопропил-1Н-бензо[ά]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол.

2-Бромпиридин (1,3 мл, 2,2 г, 14,0 ммоль) растворяли в Ме-ТГФ в атмосфере Аг и охлаждали до -78°С. По каплям в течение 15 мин добавляли п-ВиЫ (9,0 мл, 0,92 г, 14,0 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 5 мин при -78°С. Добавляли метил-6-бром-2-циклопропил-1НбензоВДимидазол-4-карбоксилат (0,7 г, 2,4 ммоль), растворенный в минимальном количестве Ме-ТГФ, и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 3 мин, после чего гасили водой. Реакционную смесь трижды экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические слои однократно промывали водой и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (80-100% ЕЮАс/гекс, РГ 0,42 в 100% ЕЮАс) с получением (6-бром-2-циклопропил-1НбензоВДимидазолЧ-илДиОиридин^-ил^етанола (0,62 г, 62%) в виде бледно-желтого порошка.

С₂1Н₁₇ВгЫ₄О 422,4 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,45 (5, 1Н), 11,78 (5, 1Н), 8,55-8,49 (т, 2Н), 7,82 (άί, 1=8,3, 4,3 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,32 (άί, 1=7,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 2,27 (д, 1=6,5, 6,0 Гц, 1Н), 0,99 (άάί, 1=13,1, 7,7, 4,4 Гц, 4Н).

Стадия 4. 4-бром-3-метил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол.

К раствору (4-бром-3-метилизоксазол-5-ил)метанола (0,5 г, 2,6 ммоль) в ДМФА (2,6 мл) при 0°С в атмосфере Аг добавляли ΤΙΡ8-Ο (0,72 мл, 0,65 г, 3,0 ммоль) и имидазол (0,27 г, 4,00 ммоль), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания на 5 ч. Затем смесь разбавляли водой и ДХМ, и трижды промывали водой и один раз солевым раствором. Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% ЕЮАс/гекс, РГ: 0,6 10% ЕЮАс/гекс) с получением 4-бром-3-метил-5(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазола (0,65 г, 71%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия 5. 3-Метил-4-(4А5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол.

4-Бром-3-метил-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол (0,32 г, 0,93 ммоль), хлорид бис(ацетонитрил)палладия(П) (9,6 мг, 0,037 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-6'-диметоксибифенил (61 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Аг. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,20 мл, 0,18 г, 1,0 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл, 0,28 г, 3,0 ммоль) добавляли через шприц, и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением 3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазола, который использовали без дальнейшей очистки.

- 193 029091

Стадия 6. (2-Циклопропил-6-(5-(гидроксиметил)-3-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанол.

(6-Бром-2-циклопропил-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (40 мг, 0,095 ммоль) и

3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол (150 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и воде (1 мл). Добавляли дихлорметан дихлор-1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) (6,9 мг, 0,009 ммоль) и карбонат цезия (123 мг, 0,38 ммоль), реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 85°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс, трижды промывали водой и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество смешивали с ТГФ (2 мл), добавляли несколько капель раствора ТВАР (1,0 М в ТГФ), и смесь оставляли для перемешивания в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-15% МеОН/ДХМ) с получением (2-циклопропил-6-(5-(гидроксиметил)-3-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанола.

С₂₆Н₂₃Х₅О₃ 454,1 (М+1).

Υ ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,53 (ббб, 1=4,9, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,80 (1б, 1=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,59 (б1, 1=8,1, 1,0 Гц, 2Н), 7,47 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,32 (ббб, 1=7,6, 4,8, 1,1 Гц, 2Н), 6,77 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 2,25-2,08 (т, 4Н), 1,10 (б, 1=6,2 Гц, 4Н).

Пример 332.

(2-Циклопропил-6-(3-(гидроксиметил)-5-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (1020-332)

Стадия 1. (4-йод-5-метилизоксазол-3-ил)метанол.

(5-Метилизоксазол-3-ил)метанол (200 мг, 1,77 ммоль) добавляли к суспензии 1С1 (0,115 мл, 0,37 г, 2,0 ммоль) в воде (4,5 мл), затем добавляли ТФУ (0,135 мл, 0,2 г, 2,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 65°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой и подвергали воздействию 10% Ыа₂8₂О₅ (5 мл). Смесь делали основной путем добавления Ыа₂СО₃ и затем трижды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали один раз водой, затем солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением (4-йод-5-метилизоксазол-3-ил)метанола (0,24 г, 56%) в виде белого порошка.

Стадия 2. 4-йод-5-метил-3-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол.

К раствору (4-йод-5-метилизоксазол-3-ил)метанола (0,24 г, 3,0 ммоль) в ДМФА (1,9 мл) в атмосфере Аг добавляли Т1Й8-С1 (0,52 мл, 0,46 г, 2,0 ммоль) и имидазол (0,19 г, 3,00 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 4 ч. Затем смесь разбавляли водой и ДХМ, и трижды промывали водой и один раз солевым раствором. Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% Е1ОАс/гекс, КГ: 0,36 10% Е1ОАс/гекс.) с получением 4-йод-5-метил-3-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазола (0,31 г, 42%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия 3. 5-Метил-4-(4А5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол.

4-Йод-5-метил-3-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол (0,31 г, 0,79 ммоль), хлорид бис(ацетонитрил)палладия(П) (8,0 мг, 0,031 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-6'-диметоксибифенил (52 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Аг. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,17 мл, 0,11 г, 1,0 ммоль) и триэтиламин (0,33 мл, 0,24 г, 2,0 ммоль) добавляли через шприц, и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением

5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазола, который использовали без дальнейшей очистки.

- 194 029091

Стадия 4. (2-Циклопропил-6-(3-(гидроксиметил)-5-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанол.

(6-Бром-2-циклопропил-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол (40 мг, 0,095 ммоль) и 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(((триизопропилсилил)окси)метил)изоксазол (225 мг, 0,57 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и воде (1 мл). Добавляли дихлорметан дихлор-1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) (7,0 мг, 0,0095 ммоль) и карбонат цезия (186 мг, 0,57 ммоль), реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 85°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс, трижды промывали водой и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество смешивали с ТГФ (2 мл), добавляли несколько капель раствора ТВАР (1,0 М в ТГФ), и смесь оставляли для перемешивания в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0-15% МеОН/ДХМ) с получением (2-циклопропил-6-(3-(гидроксиметил)-5-метилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4ил)ди(пиридин-2-ил)метанола.

С26Н23ЩО3 454,3 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-6₄) δ 8,52 (666, 1=4,9, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,78 (16, 1=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,59 (61, 1=8,0, 1,0 Гц, 2Н), 7,54 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,30 (666, 1=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 2Н), 6,79 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,21-2,11 (т, 1Н), 1,12-1,04 (т, 4Н).

Пример 333.

6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2-ил)метанол

(1020-333)

2-Бромпиридин (85 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ, затем к раствору добавляли Νбутиллитий (0,34 мл, 1,6 М) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем к вышеуказанному раствору добавляли трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-4-пиколиноил-1Нбензо[6]имидазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль). Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь гасили водой. После этого растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 13 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанола.

С₂₅Н₂₃ЩО₃. 442,2 (М+1).

'Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 8,65 (666, 1=5,3, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 8,19 (666, 1=8,2, 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,06 (61, 1=8,1, 1,1 Гц, 2Н), 7,67 (666, 1=7,6, 5,3, 1,2 Гц, 2Н), 7,30 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,72 (6, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,37 (Я, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,35 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).

Пример 334.

4-(2-Циклопропил-4-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-334)

Стадия 1.

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1Н-бензо[6]имидазол-1карбоксилат (400 мг, 0,83 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (848 мг, 3 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (5

- 195 029091

мл). К вышеуказанной смеси добавляли Рά(άρρί)С1₂ (61 мг, 0,084 ммоль) и ацетат калия (491 мг, 5 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли Е1ОАс (100 мл), промывали солевым раствором (50 млх2). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной комби-флэш-хроматографии с получением 300 мг трет-бутил2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензо [ά] имидазол-1 -карбоксилат.

СН₃₄В\_;О,. 480,3 (М+1).

Стадия 2.

трет-Бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензоВДимидазол-1-карбоксилат (200 мг, 0,53 ммоль) и 3-бром-2циклопропилпиридин (209 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли РЕРР81чРг (36 мг, 0,053 ммоль) и Ск₂СО₃ (687 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, и выпаривали органический растворитель, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0-100% СН₃С№Ч₂О) с получением 8 мг 4-(2-циклопропил-4-(2циклопропилпиридин-3-ил)-1Н-бензоВДимидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазолаил.

С₂₃Н₂₂Ы₄О. 371,4 (М+1).

^!Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОИ) δ 8,67-8,58 (ш, 1Н), 8,09 (ά1, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,61 (ά1, 1=7,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 2,46 (к, 3Н), 2,45-2,38 (т, 1Н), 2,30 (к, 3Н), 1,98-1,85 (т, 1Н), 1,59-1,44 (т, 2Н), 1,44-1,32 (т, 2Н), 1,23-1,16 (т, 2Н), 1,01 (ά1, 1=8,3, 3,3 Гц, 2Н).

Пример 335.

Анализ НТКР. Связывание двух тандемных бромодоменов, ВКИ4-1 и ВКИ4-2, с ацетилированным гистоновым Н4 пептидом измеряли с применением анализа резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). Синтетический пептид, содержащий аминокислоты 1-18 гистона Н4, ацетилированный по лизину 5, 8, 12, 16, и конъюгированный с

биотином(8ОКОАСКООАСКОЬОАСКООААСККН-О8О8К-биотин), приобретали у МПИроге. ВКИ4-1 и ВКИ4-2 экспрессировали и очищали из ЕксЬепсЫа соП в качестве Ν-терминальных Н1к₆-меченых белков. ХЬ665 меченое анти-Шк антитело (С1кЫо) применяли для специфического связывания ВКИ4, и применяли меченый криптатом белок стрептавидин, так как он специфически распознает биотинилированный Н4 пептид. Связывание ВКИ4 с пептидом приводило к увеличению РКЕТ сигнала, тогда как нарушение этого белково-пептидного взаимодействия ингибитором с небольшой молекулой приводило к уменьшению РКЕТ сигнала. Анализы проводили на 50 мМ Нерек (рН 7,5), 150 мМ №С1, 0,1 мг/мл В8А, 0,01% (об./об.) Вгу, 0,5 (об./об.) ДМСО и 200 нМ Н4 пептиде при следующих концентрациях для каждой ВКИ4-изоформы: 60 нМ ВКИ4-1 и 120 нМ ВКИ4-2. После истечения времени реакции анализа 60 мин при 25°С, связывание измеряли с 2 нМ стрептавидином, меченым криптатом, и 10 нМ анти-Н1к-ХЬ665 антителом. ТК-РКЕТ сигнал регистрировали на считывателе для планшетов Етакюп (Ех: 320 нм; Ет: 615/665 нм; 100 мкс отсрочка и 200 мкс окно считывания). Данные были нормализованы на основании положительного (2 мкМ 1-ВЕТ) и отрицательного (ДМСО) контроля, и значения 1С₅₀ рассчитывали из кривых значений доза-ответ для четырехпараметрического уравнения. Все значения 1С₅₀ представляют геометрические средние значения минимально из четырех определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3-кратного описанного значения. Результаты приведены в табл. 1.

Анализ А1рЬа. Связывание бромодомена ВКИ4-1 с ацетилированным гистоновым Н4 пептидом измеряли с применением гомогенного анализа усиленной за счёт эффекта близости люминесценции (АЬРНА). Синтетический пептид, содержащий аминокислоты 1-18 гистона Н4, ацетилированный по лизину 5, 8, 12, 16, и конъюгированный с биотином (8ОКОАСКООАСКОЬОАСКООААСККН-О8О8К-биотин), приобретали у МПИроге. ВКИ4-1 экспрессировали и очищали из ЕксЬеИсЫа соП в виде Ν-терминального Н1к₆-меченого белка. Никель-хелатные АЬРНА акцепторные гранулы (Регкт Е1тег) применяли для специфического связывания ВКИ4-1, и применяли АЬРНА стрептавидиновые донорные гранулы (Регкт Е1тег), так как они специфически распознают биотинилированный Н4 пептид. Связывание ВКИ4-1 с пептидом в результате близости донорных и акцепторных гранул приводило к увеличению АЬРНА сигнала, тогда как нарушение этого белково-пептидного взаимодействия ингибитором с небольшой молекулой приводило к уменьшению АЬРНА сигнала. Анализы проводили на 50 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазин этансульфоновой кислоте (Нерек) (рН 7,5), 150 мМ №С1, 0,1 мг/мл В8А, 0,01% (об./об.) Вгу,

- 196 029091

0,5% (об./об.) ДМСО и 15 нМ белке ΒΚΌ4-1. После истечения времени реакции анализа 60 мин при 25°С, связывание измеряли с 20 мкг/мл стрептавидиновыми донорными гранулами и 20 мкг/мл никельхелатными акцепторными гранулами. А^ΡΗА сигнал регистрировали на считывателе для планшетов Εηνί5ΐοη (Εχ: 320 нм; Εт: 570 нм, Время Εχ: 180 мс). Данные были нормализованы на основании положительного (2 мкМ Ι-ΒΕΤ) и отрицательного (ДМСО) контроля, и значения Ιί\₀ рассчитывали из кривых значений дозы-ответ для четырехпараметрического уравнения. Все значения Κ.'₅₀ представляют геометрические средние значения минимально из четырех определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3-кратного описанного значения. Результаты приведены в табл. 1.

Анализ пролиферации МТ-4. Соединения тестировали в стандартизованном 384-луночном планшете с высокой пропускной способностью для анализа. Каждое соединение серийно разводили в 3 раза в 100% ДМСО в полипропиленовых 384-луночных планшетах с применением установки Вютек РХ \Уогк5ΐαΙίοη. и в планшет для анализа, содержащий 40 мкл среды КИМ! добавляли 0,4 мкл соединения. Соединения располагали в горизонтальном порядке, по 10 концентраций на соединение, и 8 соединений добавляли на планшет. Из-за низкой переносимости ДМСО конечная концентрация ДМСО не превышала 0,5% (об./об.). Каждый планшет для анализа содержал 10 мкМ пуромицина и 0,5% ДМСО в КΡΜI-1640 в качестве положительного и отрицательного контроля соответственно. Клетки МТ-4 (НТЬУ-1 трансформированные, Т-лимфобластоидные клетки человека, ΝΗ Αι65 КеадеШ ргодгат) добавляли в объемах 3 5 мкл в лунку и 2000 клеток в лунку с применением установки Вю1ек иР1о\у \Уогк51аИоп (В1о1ек, \Утоо5кк УТ), и планшеты последовательно инкубировали в течение 5 дней при 37°С в инкубаторе, настроенном на 5% СО₂ и 90% влажности.

Через 5 дней в планшеты для анализа добавляли 22 мкл Се11 ТПег С1о (Тготеда) с помощью установки Вю1ек иР1о№ \Уогк51аИоп. Планшеты последовательно помещали на считыватель для планшетов кегки! Ε1ιι^γ Εην^5^οη Ρ1аίе Кеабег за 5 мин до считывания сигнала люминесценции. Значения ΕС5₀ рассчитывали из концентрации соединений, которая вызывает 50% снижение сигнала люминесценции, меры токсичности, и рассчитывали с помощью нелинейной регрессии с применением программного обеспечения Ρί|^1ίΐ'^ ИИо! (Ассе1гу5, δαη О|едо, СА). Результаты приведены в табл. 1.

- 197 029091

Таблица 1

Соед. №	Структура	ΗΤΚΡ ΒΚΟ4-1 (1С50, нМ)	ΗΤΚΡ ΒΚΟ4-2 (1С50, нМ)	Анализ А1рЬа (1С50, нМ)	Анализ МТ4 (ЕСйо, нМ)
1020-1	Ν-0 ΗΝ ! ? )=Ν ΗΝ ^ΝΗ 'ζ)	200,6	97,6	н/д	193,0
1020-4	Ν-0 ίι° Г ""Ό	336,6	229,9	н/д	192,1
1020-5	Ν-0 ίι° НМ^У^Т⁰ \=Ν ΗΝ^ _ »-< Ό	616,3	357,1	н/д	329,2
1020-12	Ο-Ν ΛΑΑΑ ^-ΝΗ ДУ	137,9	69,2	46,2	21,3
1020-18	Ο-Ν ΑΑ <Γ (X	87,1	78,6	14,4	7,5

- 198 029091

1020-19	Ν-0 Α> Ζ	"0 φΝ Μ	134,3	171,6	28,0	24,4
	Ν-0
1020-28	Д Ζ"		71,8	65,5	18,1	51,6
	Ο-Ν
1020-37	^Ν Τ Η Ί ΝΗ	2089,3	2509,7	3170,1	518,0
	Ν-0
1020-44	Α. ^Ν. Γ ί ΝΗ 1	σ'	139,1	110,9	22,0	86,1
	Ν-Ο
1020-50	ηΛ ζ	-Λ Η	299,0	317,6	125,1	353,0

- 199 029091

1020-57	Ο-Ν ΑΑ А <Г'	ό	109,2	54,4	22,6	13,6
	Ν-0 ΑΑ
1020-72	(А		100,7	69,1	12,3	6,5
	N Т л-	Υ+ Λ*~ΝΗ
	Ν-0 АД
1020-74	А	Γ+ι	97,1	111,8	18,9	15,3
	А-Д.	II Λγ^Ν
	Ν-0 Ал
1020-75	А		120,9	78,2	33,5	18,4
	А^ДΗΝ 1 О '	ГД\|Н
	О—N Ад
1020-77	Γΐ		244,5	64,8	42,7	39,4
	АХ ^ν ι ΝΗ	ί> ~ΝΗ

- 200 029091

1020-78	Ν-0 ДА~	160,5	94,1	25,1	25,7
"'Τ А	'Ε* ΝΗ Χ’Ν
	Ν-0
	ΛΑ
1020-79	ώ ΗΝ 7 у—ΝΗ <1	\η /А	161,0	87,2	33,6	33,8
	Ν-0 -ΛΑ
1020-81	(ι*ι		168,8	118,8	50,7	7,6
	ΗΝ [ )=Ν [>—ΝΗ '	X Α=ν
	Ν-0 ΛΑ
1020-84	ιΓί		481,0	234,0	277,3	236,0
	Ж-А, ΗΝ Τ ίί \=Ν /Ιί	Ά^Ν
	Ο-Ν -Λχ
1020-88	ΙίΊ		104,0	131,0	15,9	45,2
	ΑλΦ ΗΝ Τ Α ί	φ
	X ι	ί>^Ν

- 201 029091

1020-89	Ο-Ν ЛК	379,0	151,0	130,3	104,3
Λ ΗΝ 7 Ϋ=Ν нсЛ ( он
	Ο-Ν
	АЛ-
1020-90	Δ	1 Ν	110,0	121,0	29,9	25,0
	ΔαΔ/ ΗΝ Υ δ^ν Λ —ο /	Л
	Ο-Ν Αχ
1020-92	Δ	Δ	133,0	102,0	37,7	73,1
	χίΑ-χ, ΗΝ Τ Υ )=Ν Р₃С	Δ
	Ν-0 АЛ
1020-96	Δ		276,4	96,9	53,7	318,4
	ΛΚ. Ν у Δ^νη η₂ν ^ζ	'ί >^ΝΗΑΝ
	Ν-Ο
	ΛΛ
1020-102	Δ	Δ	101,2	75,7	14,3	49,7
	ΚΧ ΗΝ 1 ]4	V
	^Ν ОН	ΊΔ
	<1	Ά

- 202 029091

1020-120	Ν-0	88,5	76,1	39,7	48,8
1020-121	Ν-0 ОН	95,2	80,8	24,7	42,8
1020-132	Ν-Ο ^)=Ν ОН	609,8	882,9	572,7	543,6
1020-136	Ν-Ο Дд	823,2	727,1	512,9	335,2
1020-137	Ν-Ο До ДД	186,6	399,0	52,8	112,7

1020-141	Ν-0 ίι° ύ>	704,4	111,0	н/д	887,2
1020-148	Ν-0 ίι° ΗΝ 7 5 >=^Ν ΗΝ _Ρ_^^ΝΗ Ε> Ρ Ρ	185,618	180,0	н/д	494,7

н/д: данные недоступны (исследования не проводилось).

Пример 336.

Анализы ВКЭ4-1 лиганда XI и ВКЭ4-2 лиганда КР Связывание двух тандемных бромодоменов, ВКЭ4-[ и ВКЭ4-2, с Су5-меченой пробой/лигандом (соединение 1020-501), измеряли с применением анализа резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ).

- 203 029091

Меченый лиганд специфически связывает ВКЭ4-1 и ВКЭ4-2 и может быть замещен ингибитором с маленькой молекулой, который разделяет подобный или перекрывает участок связывания. ВКЭ4-1 и ВКЭ4-2 экспрессировали и очищали из Е5сйепс1йа сой в качестве Ν-терминальных Н15₆-меченых белков. Анти-Н15 антитело, меченое Еи-криптатом (Регкш Е1тег), применяли для специфического связывания ВКЭ4. Связывание ВКЭ4 с меченой пробой/лигандом приводило к увеличению РКЕТ сигнала, тогда как перемещение этого меченого лиганда из ВКЭ4 ингибитором с небольшой молекулой приводило к уменьшению РРЕТ сигнала. Анализы проводили на 50 мМ Нере5 (рН 7,5), 150 мМ №С1, 0,1 мг/мл В8А, 0,01% (об./об.) Вгу, 0,5 % (об./об.) ДМСО и 10 нМ меченом лиганде со следующими концентрациями для каждой изоформы ВКЭ4: 2 нМ ВКЭ4-1 и 0,5 нМ ВКЭ4-2. После истечения времени реакции анализа 60 мин при 25°С, связывание измеряли с 2 нМ анти-Н15 антителом, меченым Еи-криптатом. ТК-РКЕТ сигнал регистрировали на считывателе для планшетов Епу15юп (Ех: 320 нм; Ет: 615/665 нм; 100 мкс отсрочка и 200 мкс окно считывания). Данные были нормализованы на основании положительного (2 мкМ 1-ВЕТ) и отрицательного (ДМСО) контролей, и значения 1С₅₀ рассчитывали из кривых значение дозыответ для четырехпараметрического уравнения. Все значения 1С₅₀ представляют геометрические средние значения минимально из четырех определений. Значения 1С₅₀ конвертировали в значения Κι (константа диссоциации для комплекса ВКЭ4-ингибитор) с применением уравнения Ченга-Прусоффа для конкурентного действия ингибитора. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3-кратного описанного значения.

Анализ пролиферации МТ-4. Как описано выше.

Анализы подавления с-Мус и выживаемости ΜΜ.18. Твердофазный иммуноферментный анализ с применением технологии Μе5о 8са1е 01адпо511с (ΜδΌ) применяли для определения уровня с-Мус, продуцируемого в клетках ΜΜ.18 (АТСС). Клетки ΜΜ.18 культивировали в среде ΚΡΜΙ-1640 (Согшпд), обогащенной 10% РВ§ (Нус1опе), 1% пенициллином-стрептомицином (Се11дго), 2-меркаптоэтанолом (ОЛсо), и высевали на 384-луночные фильтрующие связывающие планшеты для адгезивных культур тканей ^ПИроге) с плотностью 40К клеток/лунка, содержащие титры ингибиторов с маленькими молекулами или

ДМСО (0,4 %) в объеме среды 100 мкл. После времени инкубирования 24 ч клетки лизировали (1Х буфер для лизиса (Тйегто), обогащенный смесью ингибиторов протеазы и фосфатазы (Тйегто)) и планшеты центрифугировали (1000 об/мин, 1 мин) для фиксации с-Мус на ΜδΌ планшетах, покрытых моноклональными с-Мус антителами (Опдепе). Лунки для анализа промывали (3Х промывочный буфер 1пу1!годеп) и обрабатывали поликлональными антителами с-Мус (Айеат) и раствором для обнаружения антител ΜδΌ для того, чтобы определить уровни с-Мус на платформе ΜδΌ. Фиксацию с-Мус регистрировали в пкг/мл на основании стандартной кривой с применением рекомбинантного белка с-Мус (Рго5а). Значения ЕС₅₀ рассчитывали из кривых значение дозы-ответ для четырехпараметрического уравнения. Все значения ЕС₅₀ представляют геометрические средние значения минимально из четырех определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3-кратного описанного значения.

Для выживаемости на клетках линии ΜΜ.18, клетки высевали в 384-луночные планшеты для адгезивных культур тканей (Отешет) с плотностью 60Κ клеток/лунка, содержащие титры ингибиторов с маленькими молекулами или ДМСО (0,2 %). Через 72 ч инкубирования клетки анализировали на выживаемость посредством добавления СейТйет О1о (Рготеда) в планшеты для анализа. Через 15 мин инкубирования при комнатной температуре сигнал от жизнеспособных клеток анализировали на считывателе для планшетов Епу15юп р1а!е геайег (Регкш Е1тег). Значения ЕС₅₀ рассчитывали из кривых значение дозыответ для четырехпараметрического уравнения. Все значения ЕС50 представляют геометрические средние значения минимально из четырех определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3кратного описанного значения.

Результаты приведены в табл. 2.

- 204 029091

Таблица 2

Соед. X®	Структура	ВКО4-1 лиганда Ы (1С₅о, нМ)	ВКО4-2 лиганда ΚΙ (1С₅о, нМ)	Анализ МТ4 (ЕС50, нМ)	с-Мус (ЕС50, нМ)	ММ.18 Выживаемость клеток (ЕС50, нМ)

1020-103	Ν-0 "Ц Х°^н / N^3 <] \=/	4,0	12,4	10,0	37,3	72,8
1020-104	Ν-0 ί\|Ί он ^ΗΝίίΓν^Ν^	7,2	11,7	12,6	51,5	55,5
1020-112	Ν-Ο ίί О ην γ л 7"^МН°Ъ рацемат	10,4	13,5	18,2	56,7	145,3
1020-113	Ν-0 ΐίη он/===\ "АфД Ζο рацемат	10,7	12,8	19,9	63,1	168,8
1020-114	Ν-0 Л?^нм νη[Κ 1 ζΖ) чистый одиночный диастереомер	3,8	2,7	2,5	4,8	21,2

- 205 029091

1020-224	Ν-0 п О <гб	10,8	20,2	20,5	103,6	84,0
	Ν-0
1020-239	чистый энантиомер во втором элюирующем соединении	5,9	6,0	14,0	33,1	47,5
	Ν-0
	Λ и
1020-257	<г$" рацемат Р	4,7	5,6	14,2	55,7	28,4
	Ν-0
1020-289	Α Χ^οη/°ή	2,0	2,0	4,2	5,7	17,8
	чистый энантиомер
1020-298	Ν-0 X О ^Ηθ УЧ,	5,4	3,6	5,6	15,3	16,9
	ΉΙ ЧИСТЫЙ одиночный диастереомер

Пример 337.

Соединение 1020-18 снижало жизнеспособность 17 клеточных линий диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ПЬВСЬ), трех линий Множественной Миеломы (ММ) и двух линий Фолликулярной Лимфомы (РЬ), как показано в табл. 3. Значения ЕС₅₀ во всех клеточных линиях варьировали от 9 до 2300 нМ со средним значением 53 нМ.

Анализ выживаемости Се11 ТЬег О1о. Все процедуры проводили в компании СПеаб 8с1епсе5, 1пс. в Сиэттле, штат Вашингтон, и Брэдфорде, штат Коннектикут. Соединение 1020-18 растворяли в ДМСО с получением 10 мМ маточного раствора, затем проводили серийные трехкратные разбавления в ДМСО в формате 96-луночного планшета для достижения финального диапазона доз от 10 мкМ до 0,17 нМ в 0,1% ДМСО в тестовой среде. Клетки высевали при плотности 10000-30000 клеток на лунку в двух или трех повторностях и инкубировали при 37°С с 5% СО₂ 4 дня в среде КРМ1, обогащенной 10-20% РВ8 и 100 ед./л пенициллина-стрептомицина. Выживаемость клеток оценивали при помощи Се11 ТПег О1о (Рготеда, Маб15оп, XVI) согласно протоколу производителя. Значения ЕС₅₀ определяли с применением четырехпараметрической модели с переменным наклоном (ОгарЬРаб Рп5т 6). Все значения ЕС₅₀ представляют средние значения из трех-пяти определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах трехкратного описанного значения. Результаты приведены в табл. 3.

- 206 029091

Таблица 3

Клеточная линия	Заболевание	Ингибирование жизнеспособности, ЕС₅о (нМ)
эв	ОЬВСЬ	153
5и-Г)Н1.-2	01.ВЫ.	11
Зи-ОНЬ-4	оьвсь	351
вЫ-ОНЬ-З	оьвсь	67
зи-онь-б	оьвсь	29
8и-ОНЬ-8	оьвсь	18

8и-онь-ю	оьвсь	31
нт	оьвсь	147
Каграз 422	оьвсь	9
ОСЬЬУЗ	оьвсь	162
ОС1-ЬУ4	ОЬВСЬ	135
ОС1-ЬУ7	оьвсь	2300
ОСЬЬУЮ	оьвсь	410
ОС1-ЬУ19	оьвсь	29
РГеШёг	оьвсь	16
То1сс1о	ОЬВСЬ	59
Ь-2932	оьвсь	56
КМ8-11	мм	13
ΝΟΙ-Η929	мм	7
ОРМ-2	мм	20
ΚΡΜΙ-8226	мм	70
Х¥8Ы-РЗССЬ	РЬ	19
\узи-ынь	РЬ	34

Пример 338.

Соединение 1020-18 ингибировало жизнеспособность 240 клеточных линий из панели клеточных линий Опсо240 (Еигойпв, ВоШеП, ХУА) в 15 различных широких формах раковых заболеваний (фиг. 1). Относительные значения Κ.'₅₀ во всех клеточных линий варьировали в диапазоне от 0,012 до >10 мкМ со срединным значением 0,22 мкМ и средним значением 0,575 мкМ.

Панель Опсо240 Юсегса. Все процедуры проводили в компании Еигойпв РапЬаЬв, Ботелл, штат Вашингтон. Клетки высевали на 384-луночные планшеты при плотности одна клетка в стандартной среде в двух повторностях. Тестовые соединения добавляли спустя 24 ч, и фиксировали начало отсчета времени, планшеты окрашивали и анализировали для дублирующих подсчетов. Соединение разбавляли в ДМСО, начиная с концентрации 10 мкМ, и затем серийно разбавляли в ДМСО в 3,16 раза для завершения кривых концентраций. Соединения добавляли непосредственно из этих разведений в планшеты с клетками с применением переноса, основанного на акустической энергии, ЕсНо 550. Контрольное соединение стауроспорин включали в каждый тестирумый планшет. Планшеты с тестовыми соединениями инкубировали в течение 72 ч. Относительные значения Κ.'₅₀ количества клеток вычисляли как концентрацию на кривой дозы, где 50% ингибирование роста достигалось относительно ДМСО-контроля (100% роста). Относительные значения Κ.'₅₀ количества клеток представлены на фиг. 1. Срединные значения для каждого типа рака указаны горизонтальными линиями.

Пример 339.

Соединение 1020-18 ингибировало экспрессию с-МУС-белка в 17 клеточных линиях диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ОЙВСЙ), четырех линиях множественной миеломы (ММ) и двух линиях фолликулярной лимфомы (РЬ) (табл. 4). Значения ЕС₅₀ во всех клеточных линиях варьировали от 19 до 853 нМ со срединным значением 103 нМ, и максимальный процент ингибирования с-МУС варьировал в диапазоне от 31 до 108%.

Анализ белка с-МУС. Все процедуры проводили в компании Ойеаб 8с1епсев, Шс. в Брэдфорде, штат Коннектикут. Уровни белка с-МУС в клетках измеряли при помощи анализа Мево8са1е (КоскуШе, МО). Клетки высевали на 96-луночный планшет при плотности 2,5 х10⁵ клеток на лунку в 270 мкл среды для роста, подходящей для конкретной клеточной линии. ОС!-Ру3, ОС[-Ьу4 и ОС[-Ьу7 выращивали на среде Исков+20% РВ8, ОСРЙуЮ выращивали на среде КРΜI+20% РВ8, ОСЛ-Ру19 выращивали на среде а1рРаМЕМ+20% РВ8, и все другие клеточные линии выращивали на среде РРМ!+10% РВ8. В каждую лунку добавляли 30 мкл 10Х соединения в бессывороточной среде, и клетки инкубировали при 37°С в 5% СО₂ в течение 4 ч. Конечные концентрации соединений в 3-кратных серийных разбавлениях варьировали в диапазоне от 10 до 0,0005 мкМ с конечной концентрацией ДМСО 0,1% (об./об.). Аналитические план- 207 029091

шеты центрифугировали при 300хд при комнатной температуре в течение 5 мин, и клеточную массу один раз промывали ЭРВ8 и центрифугировали при 300 х д. Высушенную клеточную массу ненадолго помещали в вортекс для разрыхления и лизировали в 30 мкл 1Х К1РА-буфера (Се11 81дпа1шд ТесЬпо1оду, Эапуег5 МА), содержащего протеазу (Коске, Ра1о А11о СА) и ингибиторы фосфатазы (81дта, 8αίηΐ Ьош5 МО; 8айа С’ги/ ТесЬпо1од1е5, Эа11а5 ТХ). Аналитические планшеты инкубировали на льду в течение 10 мин, и либо использовали сразу же, либо замораживали при -80°С для применения в анализе Ме5о8са1е.

96-луночные планшеты, стандартные для анализа Ме5о8са1е, покрывали анти-с-МУС антителом мыши при 1 мкг/мл (Опдепе. КоскуШе МО) в течение ночи при 4°С, три раза промывали промывочным буфером (\Ма5Н ВиГГег, ТВ8-Т\уееп 0,05%, об./об.) и блокировали в 3% В1оскег А (мас./об.; Ме5о8са1е) в РВ8. Образец лизата добавляли в концентрации 30 мкл на лунку и инкубировали 1 ч с осцилляцией при комнатной температуре. В каждый аналитический планшет включали стандартную кривую 3-кратных разбавлений с 9 точками по очищенному рекомбинантному белку с-МУС (Рго8с1, Ро\\ау СА), с началом при 60 нг/мл, разбавленного в лизате РВМС. В каждый аналитический планшет включали лизаты из нестимулированных В-клеток человека (А11Се115 Μά, Α1етеάа СА; 2,5х10⁵ клеток/лунку) в качестве отрицательного контроля и В-клеток человека, стимулированных 20 мкг/мл ап11-СЭ40 (Κ&Ό 8у5ΐет5) и 40 мкг/мл анти-1дС/анти-1дМ (1аск5оп 1ттипоКе5еагск, \Уе5( Сгоуе РА) Аналитические планшеты трижды промывали промывным буфером, добавляли вторичное антитело кролика анти-с-МУС (АЬсат, СатЬ^^άде МА) при 0,1 мкг/мл в буфере для анализа (А55ау ВиГГег, 1% В1оскег А (мас./об.) в РВ8/0,05% Т\уееп, Ме5о8са1е), планшеты инкубировали в течение 1 ч и трижды промывали промывочным буфером. Добавляли детектирующее антитело анти-кролик 8и1Го-ТАО (Ме5о8са1е) при 0,5 мкг/мл в буфере для анализа и ингибировали в течение 1 ч, планшеты трижды промывали промывочным буфером, и добавляли считывающий буфер (Кеаά ВиГГег, Ме5о8са1е) на 5 мин. Сигнал сразу же регистрировали на Ме5о 8са1е 8есЮг 2400 1тадег (Ме5о8са1е). Пробный сигнал нормализовали относительно сигнала с-МУС в клетках, обработанных ДМСО (100% с-МУС) и нестимулированных В-клетках (0% с-МУС). Концентрацию белка с-МУС интерполировали относительно стандартной кривой. Значения ЕС₅₀ рассчитывали из кривых значение дозы-ответ для четырехпараметрического логистического уравнения. Все значения ЕС50 представляют средние значения из двух-четырех определений. Эти анализы в целом дают результаты в пределах 3-кратного описанного значения. Результаты приведены в табл. 4.

Таблица 4

Клеточная линия	Заболевание	Ингибирование сМУС соединением 1020-18, ЕСэд(нМ)	Максимальный % ингибирования сМУС соединением 1020-18
ОВ	ОЬВСЬ	122	73
зи-онь-2	ОЬВСЬ	20	99
зи-онь-4	ОЬВСЬ	93	86
зи-онь-5	ОЬВСЬ	82	40
зи-онь-б	оьвсь	46	70
зи-онь-8	ОЬВСЬ	150	48
зи-онь-ю	ОЬВСЬ	33	90
нт	ОЬВСЬ	84	108
Каграч 422	оьвсь	369	49
ОСЬЬУЗ	оьвсь	78	84
ОСЬЬУ4	оьвсь	177	82
ОС1-ЬУ7	оьвсь	853	31
ОСЬЬУЮ	оьвсь	662	44
ОСЬЬУЮ	оьвсь	103	59
РГейТег	оьвсь	124	68
То1ейо	оьвсь	182	46
и-2932	оьвсь	330	35
КМЗ-11	мм	74	99
ММ.18	мм	53	106
ΝΓΓΗ929	мм	62	41
ОРМ-2	мм	19	92
\У8и-Р8ССЬ	РЬ	143	66
\узи-ынь	РЬ	166	55

Пример 340.

Соединение 1020-18 в значительной степени ингибировало рост опухолей на моделях ксенотрансплантата на ММ.18 (фиг. 2) и ОНЬ-10 (фиг. 3).

- 208 029091

Модель ксенотрансплантата на ММ.18.

Все процедуры проводили в компании Мо1еси1аг 1шадш§, 1пс. (Апп АгЬог, М1). В данном эксперименте использовали самцов бежевых мышей СЬаг1е5 Кгуег 8СЮ ΑΒ17Ό§-ΡιΓ^506Εγ5ώ§-.Γ/Ο·1) в возрасте 7-8 недель. Клетки ММ.18-1ис закупали у ИРС1. Клетки выращивали на среде ΚΡΜI1640, обогащенной 10% РВ8 и 1% Ρ8Ο. Используемым для эксперимента животным в день 0 подкожно имплантировали 200 мкл клеток ММ.18-1ис (5х 10⁶ клеток/мышь) с применением иглы 27 размера. Средняя опухолевая нагрузка согласно оценкам для всех групп на день 10 составляла 167 мг, и все группы сопоставляли (диапазон средних значений в группах, 158-175 мг). Группе из 12 животных перорально вводили дозу дважды в сутки (см. табл. 5) согласно индивидуальной массе тела в день лечения (0,1 мл/20 г), начиная с Дня 11. Всех животных осматривали на предмет клинических симптомов по меньшей мере раз в сутки. Животных с опухолями более 2 г или с изъязвленными и мокнущими более 48 ч опухолями подвергали эвтаназии, как и тех, кто демонстрировал явные страдания или агонизирующее состояние.

Растворы носителей и соединений закупались у 0Пеа6 8с1епсе5, 1пс. и готовились каждую неделю. Носитель, состоящий из солютола Н8-15, Е1ОН, ΡΕС400 и воды (с добавлением НС1) [10/10/40/40 об./об.] хранили при 4°С. Соединение 1020-18 в концентрациях 8 мг/мл, 4 мг/мл и 2 мг/мл в носителе хранили при 4°С. рН растворов варьировал в пределах 7,3-7,68 для носителя и 3,25-4,54 для соединения 1020-18.

Массу тела и измерения опухолей записывали три раза в неделю. Опухолевую нагрузку (мг) оценивали, исходя из измерений при помощи циркуля, с применением формулы вычисления объема вытянутого эллипсоида, представляя плотность единицы как: Опухолевая масса (мг)=(Ьх^2)/2, где Ь и представляют собой соответственно ортогональные промеры длины и ширины опухоли (мм). Массу опухолей в день между группами анализировали, применяя двухфакторный дисперсионный анализ (АNΟVА), и значения Р для каждой группы, получающей лечение, были очень значительны по сравнению с носителем (*** <0,0001) на последний день введения дозы. Результаты опухолевой нагрузки в виде средних показателей ±8ЕМ (стандартная ошибка среднего значения) на группу показаны на фиг. 2.

Таблица 5

Группа №	Лечение	Доза (мг/кг/инъек.)	Режим введения дозы
1	Носитель контроль	0,1 мл/20 г	дважды в сутки
2	Соединение 102018	40	дважды в сутки
3	Соединение 102018	20	дважды в сутки
4	Соединение 102018	10	дважды в Сутки

Модель ксенотрансплантата на ИНЬ-10.

Все процедуры проводили в виварии Отего5 (Сиэттл, Вашингтон). В данном исследовании использовали самок бежевых мышей (СΒ17.Сд-Ρ^к6с5С^6^у51Ьд-^/С^1) от СЬаг1е5 Кгуег. Животным было 6-7 недель на день 1 эксперимента (день инокуляции опухолевых клеток). Клетки 8и-ИНЬ-10 получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС) выращивали на среде КЬМ1 1640, обогащенной 10% РВ8. Клетки выращивали и ресуспендировали с использованием бессывороточной среды и 50% Ма1пде1® для обеспечения концентрации 25х10⁶ клеток/мл в 0,2 мл. Используемым для эксперимента животным в день 1 подкожно в правую подмышку (непосредственно под передней лапой) имплантировали 0,2 мл (5х10⁶ клеток/мышь) с применением иглы 27 размера. Всех животных осматривали на предмет клинических симптомов по меньшей мере раз в сутки. Массу тела и объем опухолей контролировали при помощи системы лазерного сканирования ВюрОсоп Титоптадег (Вюрйсоп) и записывали два раза в неделю. Клинические симптомы контролировали каждый день во время фазы введения доз в настоящем исследовании. Всех животных умерщвляли посредством воздействия углекислого газа в назначенные моменты времени.

День инокуляции опухолевых клеток обозначали как день 1, лечение начинали в день 29. Средняя опухолевая нагрузка для всех животных, используемых для эксперимента, на день 29 составляла 246,3 мм³, и все группы в эксперименте были хорошо подобраны (диапазон средних значений в группах, 244,5 мг - 248,9 мм³). Все мыши весили от 16,9 до 23,1 г в день 29.

Носитель содержал Солютол Н8-15/Е1ОН/ЬЕС400/рН 2,5 воду [10/10/40/40 об./об.]. Соединение 1020-18 было приготовлено в форме растворов с концентрациями 4 мг/мл, 2 мг/мл, 0,6 мг/мл и 0,2 мг/мл в носителе. Все носители и предварительно приготовленные соединения в носителе хранили при 4°С и готовили каждую неделю.

Мышам в группах 1, 2, 3, 5 и 6 дважды в день перорально вводили носитель, соединение 1020-18 в дозировках 20 мг/кг, 10 мг/кг, 3 мг/кг и 1 мг/кг соответственно. Мышам в группе 4 один раз в день перорально вводили соединение 1020-18 в дозировке 10 мг/кг (табл. 6). Всем мышам вводили дозу согласно

- 209 029091

индивидуальной массе тела в день лечения (5 мл/кг). Спустя 21 день лечения 5 мышей из всех групп подвергали эвтаназии посредством воздействия углекислого газа между 2 и 12 ч после последнего введения дозы.

Массу опухолей в день внутри группы анализировали, применяя двухфакторный дисперсионный анализ (ΆΝΟνΆ), и значения Р в последний день введения дозы для 20 мг/кг дважды в сутки, 10 мг/кг дважды в сутки и 10 мг/кг один раз в сутки и групп, получающих лечение, были значительны по сравнению с носителем (** <0,005). Группы с введением 3 мг/кг дважды в сутки и 1 мг/кг дважды в сутки не существенно отличались от группы, получающей носитель, в последний день введения дозы. Результаты опухолевой нагрузки в виде средних показателей ±δΕΜ на группу показаны на фиг. 3.

Таблица 6

Г руина №	Лечение	Доза (мг/кг/инъек.)	Режим введения дозы
1	Носитель - контроль	0,1 мл/20 г	дважды в сутки
2	Соединение 1020-18	20	дважды в сутки
3	Соединение 1020-18	10	дважды в сутки
4	Соединение 1020-18	10	один раз в Сутки
5	Соединение 1020-18	3	дважды в сутки
6	Соединение 1020-18	1	дважды в сутки

Пример 341.

Клетки ΜΜ.1δ содержат инсерцию 1дН в точечном разрыве йег31(3:8), которая гиперактивирует транскрипцию ΜΥΟ. Ранее было показано, что ΒΚΌ4 связывается с указанным суперэнхансером 1дН и с промотором ΜΥС в клетках ΜΜ.Ιδ (Эе1тоге е1 а1., ВЕТ Вготойоташ 1пЫЬШоп а5 а ТРегареиРс δΡο^\· 1о Тагде! с^ус, Се11 (2011), йо1:10,1016/рсе11.2011,08.017). Связывание ΒΚΌ4 при суперэнхансере 1дН было >420 раз выше контроля локуса И1г12, и оно ингибировалось соединением 1020-18, что было определено посредством доза-опосредованного ингибирования связывания ΒΚΌ4 при помощи иммунопреципитации хроматина и последующей ПНР (СЫΡ-ΡСΚ), что показано на фиг. 4. Результаты, приведенные на фиг. 4, представляют собой средние значения двух повторностей ±δΕΜ в виде событий связывания на 1000 клеток. Концентрации соединения 1020-18 варьировали в диапазоне от 1,0 мкМ до 0,0015 нМ, а 0 точки показывают воздействие только ДМСО. Для сравнения, ΒΚΌ4 слабо связывались с промотором гена ΜΥС (ΜΥС-+966), и совсем не связывались с неконтролирующим участком гена ΜΥС (ΜΥС-NΚ1) или с контрольным локусом в участке, не содержащем генов, кодирующих белок, на хромосоме 12 (ИР12).

Анализ СЫΡ-ΡСΚ Клетки ММ.ГО (1 х 10⁷ клеток на дозу) обрабатывали в двойной повторности соединением 1020-18 в серии трехкратных серийных разбавлений в диапазоне от 1111 нМ до 1,5 нМ в течение 4 ч при конечной концентрации ДМСО 0,1%. Клетки фиксировали 1/10 объема свежеприготовленного раствора формальдегида (конечная концентрация 11% об./об. формальдегида, 0,1 М ЫаС1, 1 мМ ЕЭТА, рН 8 в 50 мМ буфера ΗΕΡΕδ), добавляемого непосредственно в имеющуюся среду в каждой колбе с клетками, и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Фиксацию прекращали путем добавления 1/20 объема раствора глицина (конечная концентрация 0,125 М глицина, молек. масса 75) к имеющейся среде, и клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин. Клетки центрифугировали при 800хд центрифуге с охлаждением в течение 10 мин в конических пробирках, и клеточную массу ресупсендировали в 10 мл охлажденного ΡΒδ-Iдера1 (0,5%Nοη^йеίΡ-40 в ΡΒδ). Клетки снова центрифугировали при 800хд течение 10 мин, и клеточную массу ресупсендировали в 10 мл охлажденного ΡΒδ-Iдера1 с 1 мМ ΡΜδΡ. Клетки третий раз центрифугировали при 800хд течение 10 мин, и клеточную массу подвергали мгновенной заморозке на сухом льду, хранили при -80°С и отправляли в АсРуе ΜοΡ£ (Саг15Ьай, СА) для анализа 6Η1Ρ-Ρ0κ..

Хроматин выделяли путем добавления лизирующего буфера с последующей дезинтеграцией при помощи гомогенизатора Даунса. Лизаты подвергали воздействию ультразвука, и ДНК нарезали на среднюю длину 300-500 Ьр. Геномную ДНК (1при1) получали путем воздействия на аликвоты хроматина РНазой, протеиназой К, и нагревали для разрушения образованных поперечных связей с последующей преципитацией этанола. Клеточную массу ресуспендировали, и полученную ДНК подвергали количественному определению на спектрофотометре ЫапоПгор. Экстраполяция до исходного объема хроматина позволила произвести подсчет общего выхода хроматина. Аликвоту хроматина (30 мкг) подвергали предварительной очистке при помощи гранул протеин-А-агарозы (1пу11годеп). Участки геномной ДНК выделяли при помощи антитела против ΒΚΌ4 (ΒеΐЬу1 ЬаЬога1ог1е5, А301-985А100, 4 мкг на ΙΡ). После инкубации при 4°С гранулы протеин-А-агарозы использовали для выделения иммунных комплексов.

029091

ции при 4°С гранулы протеин-А-агарозы использовали для выделения иммунных комплексов. Комплексы промывали, элюировали от гранул при помощи буфера 8Ό8 и подвергали обработке РНазой и протеиназой К. Поперечные связи восстанавливали путем инкубации в течение ночи, и ΟιΙΡ ДНК очищали путем фенол-хлороформной экстракции и преципитации этанола. Реакции количественной ПЦР (ΟΡί','Ρ) проводили в трех повторностях на конкретных участках генома, показанных в табл. 7, при помощи 8ΥΒΚ Огееп 8ирегтгх (Βίο-КаЛ). Полученные сигналы нормализировали для эффективности праймеров путем проведения ΟΡί','Κ для каждой пары праймеров с применением входящей ДНК. Показатель эффективности праймеров определяли посредством внутренних контролей, проведенных Асйуе Μοίίί. Данные нормализовали относительно событий связывания на 1000 клеток по следующей формуле:

(Среднее значение ^ΡСΚx(ресуспендированный объем/5)х(1000/клеточных эквивалентов в СЫКЦ/показатель эффективности праймера=события связывания на 1000 клеток

Таблица 7

Геномный локус	Набор праймеров¹	Локация в хромосоме
иыг12	См. набор праймеров 1 для отрицательного контроля у человека Αοίίνβ Μοίίί, номер в каталоге 71001	участок, не содержащий генов, кодирующих белок на хромосоме 12
МУС +966	СССАСАТТССТССТТТАТТС ОСОАТАТОСООТСССТАСТС	сЬг8:128,749,029128,749,395
МУС_КК1	ОСАОСТАОАТСОТТОСОААО ОСТОСТСАТТТСАОТССАОА	сЬг8:127,714,271127,788,621
ЮН_Е2	ТООООТАСААОАООСТТСАО САОТАСАООАОТООООАСАО	сЬг14:106,047,824106,049,452

¹ Наборы праймеров для ΜΥί.’-+966, ΜΥί.’-ΝΚ1 и ΙΟΗ-Ε2 были идентичны наборам праймеров, указанным в Ие1тоге, еί а1. Се11, 2011.

Пример 342.

Ингибирование роста менингиомы. Используют 16 8-10-недельных бестимусных мышей для субарахноидальной инокуляции опухоли клетками ΙΟΜΜ-Ьее. Животных анестезировали внутрибрюшинно (Ромпун/Кетамин) и фиксировали в стереотактической рамке для головы. Просверливали два отверстия на 2 мм фронтальнее брегмы и на 1,5 мм левее и правее сагиттального шва, достаточно глубоко, чтобы внедриться в кость и подлежащие мозговые оболочки с минимальным воздействием на неокортекс. Приблизительно 2,5х10⁵ клеток в 5 мл ΡΒ8 медленно (в течение 1 мин) вводили на одно отверстие на глубину 1 мм при помощи шприца Гамильтона. Спустя 2 дня 8 мышей получили суточную дозу соединения формулы (Ι), например, соединения 1020-18, в дозировке 20 мг/кг внутрибрюшинно, и 8 оставшихся мышей получили только разбавленный ΡΒ8 (контрольная группа). Рост менингиомы контролировали посредством магнитно-резонансной визуализации на 2 и 9 день после инокуляции.

В то время как вышеприведенное описание описывает конкретные варианты реализации и аспекты, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть разработаны различные модификации и альтернативы. Соответственно, конкретные варианты реализации и аспекты, описанные выше, предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения, который должен охватывать весь спектр прилагаемой формулы изобретения и любые и все их эквиваленты.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (Ш)

где К³ представляет собой

^(Ο)ΟΚΛ -ΝΗΟ^ΟΚ¹, -ИЖЩрК¹ или -8(Ο)₂ΝΚ^ίΚ¹’; или

выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_1-10алкокси, амино, С_5-1₀арила, С_5-1₀арил-С1_-1₀алкила, См^етероалкила, С_5-30гетероарила и С_5-1₀гетероарил-С1_-1₀алкила, каждый из которых необязательно за- 211 029091

мещен 1-5 группами К²⁰;

К⁵ представляет собой

-С(О)ОК^а, -ЫНС(О)ОК^а, -ΝΙ 18(О)_;К^: или -8(О)Л'К'^:К ; или

выбран из группы, состоящей из Н, Смщлкила, Смогалогеналкила, Смщлкокси, амино, С_5-1₀арила, С_5-1₀арил-С1_-1₀алкила, Смдетероалкила, С_5-1₀гетероарила и С_5-1₀гетероарил-С1_-1₀алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами К²⁰;

каждый К²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из ацила, Смщлкила, С_1-10алкокси, амино, амидо, амидино, С_5-1₀арила, С_5-1₀арил-С1_-1₀алкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, Сыогалогеналкила, Сы^етероалкила, С_5-1₀гетероарила, С_5-1₀гетероарил-С1_-1₀алкила, гидрокси, гидразино, гидроксила, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы Сыщлкила, С_5-1₀арила, С_5-1₀арил-С1_-1₀алкила, Сы^етероалкила, С_5-1₀гетероарила и С_5-1₀гетероарил-С1_-1₀алкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С5-10арила, галогена, С1-6галогеналкила, циано, гидроксила и С1-6алкокси;

группа гетероалкила, гетероарила и гетероарилалкила содержит один или более гетероатомов, выбранных из Ν, Р, О и 8;

сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой группу -С(О)ОК, где К представляет собой водород, С_1-10алкил, С_5-1₀арил, С_5-1₀арил-С1_-1₀алкнл, Смдетероалкил, С_5-1₀гетероарил или С_5-1₀гетероарилС_1-10алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С/щлкила, С_5-1₀арила, галогена, С^галогеналкила, циано, гидроксила и С_!-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу (1е)

Ν—О

или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

- 212 029091

- 213 029091
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

- 214 029091

- 215

029091
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

Ν—О Ν—О
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

- 216 029091

- 217 029091
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

- 218 029091

- 219 029091

- 220 029091

Ν-0

- 221 029091

- 222 029091

- 223 029091

- 224 029091

- 225 029091

- 226 029091

- 227 029091

- 228 029091

- 229 029091
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

- 230 029091

Ν-Ο Ν-0
10. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

- 231 029091

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Помежуточное соединение, применяемое в способе получения соединения (Ιά), выбранное из:
15. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию бромодоменсодержащего белка, содержащая соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию бромодоменсодержащего белка.
17. Применение по п. 16, в котором бромодоменсодержащий белок представляет собой ВКО4.
18. Применение по п.16, в котором указанное заболевание или состояние представляет собой новообразование, раковое заболевание или опухоль толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, легкого, поджелудочной железы, печени, почки, шейки матки, матки, желудка, яичника, молочной железы, кожи или нервной системы.
19. Применение по п.16, в котором указанное заболевание или состояние представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или множественную миелому.

- 232 029091

Эффективность ОШ-10

Носитель-контроль

-·· <35-626510 20 мг/кгдважды в сутки -О- <35-626510 10 мг/кгдважды в сутки · <35-626510 10 мг/кгдважды в сутки Δ- <35-626510 3 мг/кгдважды в сутки

<35-626510 1 мг/кгдважды в сутки