CN108883311A - 布罗莫结构域和额外末端蛋白抑制剂组合疗法 - Google Patents

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罗伯特·卓
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Abstract

本公开内容一般涉及治疗癌症诸如成胶质细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤或其中受试者罹患晚期实体瘤的其他癌症的组合物和方法，包括施用布罗莫结构域和额外末端蛋白(bromodomain and extra‑terminal protein)(BET)抑制剂和不直接抑制BET的至少一种化疗剂。与施用单独的BET抑制剂或化疗剂相比，BET抑制剂/化疗剂组合疗法可以产生协同效应，从而提高癌症治疗的有效性。

Description

布罗莫结构域和额外末端蛋白抑制剂组合疗法
相关申请
本申请要求于2015年12月24日提交的美国临时专利申请第62/387,359号和于2016年10月27日提交的美国临时专利申请第62/413,763号的优先权权益，其二者为了所有目的通过引用在此被充分并入。
领域
本文描述的实施方案提供用于治疗癌症和致瘤性疾病(neoplastic disease)的组合物、制剂和方法；其中这样的治疗包括组合疗法，所述组合疗法包括施用布罗莫结构域和额外末端(bromodomain and extra-terminal)(BET)蛋白抑制剂和化疗剂诸如替莫唑胺或紫杉醇。
背景
对用于治疗患有癌症，诸如例如基底细胞癌、复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多形性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、或其他晚期实体瘤的受试者的组合物、制剂和方法仍然存在需求。
例如，基底细胞癌(BCC)是全世界常见的癌症，且其发病率正在增加。仅在美国，每年超过350万新患者被诊断患有非黑色素瘤皮肤癌。大多数BCC可通过局部疗法、手术、放射疗法或其组合来治愈。然而，晚期的BCC常常导致严重的毁容和病态以及相关的身体和心理后遗症，因为BCC通常发生在阳光照射的部位，如脸部。此外，这些癌症中的一小部分是转移性的并且不适合典型的疗法。几乎所有BCC与异常刺猬(Hh)信号传导相关，其刺激不受调节的细胞生长，并且已证明几种治疗性Hh抑制剂可用于治疗BCC。不幸的是，约20％的BCC产生对目前Hh抑制剂的抗性，通常通过以下的突变经由Hh途径再激活：干扰药物结合口袋，增加Hh信号传导活性，或通过抑制基因的同时拷贝数变化。患者将受益于通过例如靶向相关信号传导途径下游的蛋白来克服这些抗性途径的良好耐受的试剂的开发。
概述
本公开内容的方面和实施方案提供用于治疗患有癌症和致瘤性疾病的受试者；诸如患有晚期实体瘤、复发或难治性的非霍奇金淋巴瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌或其他癌症的那些受试者的方法和药物组合物。至少一个实施方案提供了用于治疗癌症和致瘤性疾病的方法，包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种BET抑制剂和治疗有效量的至少一种化疗剂。化疗剂可以是烷化剂，诸如替莫唑胺、或有丝分裂抑制剂诸如紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的颗粒。示例性的BET抑制剂是4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮。根据该方法，BET抑制剂和化疗剂的施用可以是同时的或顺序的。
在至少一个实施方案中，组合疗法的BET抑制剂和化疗剂可以在单一药物组合物中施用。一些实施方案提供了包含药学有效量的BET抑制剂和替莫唑胺的组合物，其配制在药学上可接受的载体中。一些实施方案提供了包含药学有效量的BET抑制剂和蛋白结合的紫杉醇的组合物，其配制在药学上可接受的载体中。在一个实施方案中，组合疗法的BET抑制剂和化疗剂可以作为单独的药物组合物同时或顺序施用。在另一个实施方案中，BET抑制剂和化疗剂是独立的药物组合物，其在施用前混合(即，在用于注射或输注的药学上可接受的溶液中混合)。在又另一个实施方案中，将BET抑制剂和化疗剂作为单独的药物组合物处理，其被包装在一起用于施用(例如，含有口服制剂的泡罩包装，或包含口服剂型和可注射剂型的包装)。
在至少一个实施方案中，与单独的BET抑制剂或化疗剂的施用相比，施用BET抑制剂和化疗剂导致细胞增殖的协同抑制或增加的细胞死亡(例如，肿瘤细胞死亡)。化疗剂可以是抗增殖或促凋亡化合物，并且可以选择以便当与BET抑制剂共同施用时显示出协同的抗增殖或促凋亡作用。用BET抑制剂和化疗剂的组合治疗可以导致协同的抗癌作用或可以克服发展的抗性。协同效应或克服发展的抗性可以允许更低的剂量，显著降低大量患者群体的治疗成本。
附图描述
图1是显示在给药化合物A(4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮)后TNBC PDX模型COH70中如通过肿瘤体积测量的剂量依赖性肿瘤生长抑制的图。化合物A口服(PO)每日一次，连续三天，然后停药四天(3x/周)；──媒介物；----化合物A 12.5mg/kg PO 3x/周；──化合物A 16mg/kg PO 3x/周；-—-—化合物A 20mg/kg PO3x/周；SEM是平均值的标准误差。
图2是显示在给药化合物A后GBM PDX模型GBM15中如通过肿瘤体积测量的剂量依赖性肿瘤生长抑制的图。──媒介物；---化合物A 15mg/kg PO每日一次，连续5天，然后停药2天(5/2)；──化合物A 25mg/kg PO每日一次，连续3天，然后停药4天(3/4)；-—-—化合物A 37.5mg/kg PO每日一次，连续2天，然后停药5天(2/5)；SEM是平均值的标准误差。
图3是显示通过施用化合物A、替莫唑胺(TMZ)或化合物A和TMZ的组合，GBM3(GBMPDX)异种移植物的肿瘤生长抑制的图。──媒介物；----化合物A 12mg/kg PO每日一次；-—-—化合物A 6mg/kg PO每日两次；——在第7-9天和第22-24天每日两次PO给予化合物A 6mg/kg和与TMZ 50mg/kg IP(腹膜内注射)组合；–––在第7-9天、第22-24天IP给予TMZ50mg/kg；SEM是平均值的标准误差。
图4是概述可用于证明药物组合物的安全性或功效的总体研究设计的示意图。
图5涉及根据先前分布的剂量限制毒性(DLT)的概率。□SE；○SM；ΔSL；+FM；x FL。
图6显示可用于模拟的剂量毒性曲线。
图7是显示用于管理治疗诱导的腹泻的公开推荐的方案(Benson等人,22J.Clin.Oncol.2918(2004)),修改为与研究方案一致。
图8是显示通过施用化合物A、罗咪酯肽或化合物A和罗咪酯肽的组合，PA0165异种移植物的肿瘤生长抑制的图。3/4是给药3天和停药4天；Q4D是每4天一次；Q7D是每7天一次；──对照；----化合物A 25mg/kg,3/4；-—-—罗咪酯肽1.5mg/kg Q4Dx3；——化合物A25mg/kg,3/4与罗咪酯肽1.5mg/kg Q7D组合；––化合物A 25mg/kg,3/4与罗咪酯肽0.75mg/kg Q7D组合。肿瘤体积绘制为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
图9是显示通过施用化合物A、罗咪酯肽或化合物A和罗咪酯肽的组合，PA0165异种移植物的存活曲线的图。3/4是给药3天和停药4天；Q4D是每4天一次。──对照；----化合物A 25mg/kg,3/4；-—-—罗咪酯肽1.5mg/kg Q4Dx3；——化合物A 25mg/kg,3/4与罗咪酯肽1.5mg/kg Q7D组合；–––化合物A 25mg/kg,3/4与罗咪酯肽0.75mg/kg Q7D组合。
图10是显示通过施用化合物A、Abraxane或化合物A和Abraxane的组合，PA0165异种移植物的肿瘤生长抑制的图。──对照；----化合物A 25mg/kg；-—-—Abraxane 10mg/kg；——化合物A 25mg/kg与Abraxane 10mg/kg组合；–––化合物A 12.5mg/kg与Abraxane10mg/kg组合。肿瘤体积绘制为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
图11是显示通过施用化合物A、Abraxane或化合物A和Abraxane的组合，PA0165异种移植物的存活曲线的图。──对照；----化合物A 25mg/kg；-—-—Abraxane 10mg/kg；——化合物A 25mg/kg与Abraxane 10mg/kg组合；––化合物A 12.5mg/kg与Abraxane10mg/kg组合。
详细说明
应当理解，本发明不限于本文描述的具体方法、方案和试剂等等，并因此可变化。本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。
如在本文和在权利要求中所使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。除非例如被“任一(either)”修饰，否则术语“或(or)”是包含性的。除了在操作实例中之外，或在另外指示的情况下，表示本文中使用的成分的量或反应条件的所有数字应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。当与百分比结合使用时，术语“约”可以表示±1％。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的相同的含义。
所有确定的专利和其他出版物为了描述和公开例如在这样的出版物中描述的方法的目的通过引用并入本文，所述方法可能与本发明有关而使用，但不提供与本文提供的术语不一致的术语的定义。这些出版物仅为了获得它们在本申请的提交日之前的公开内容而被提供。不应该将这一点解释为承认由于在前发明或任何其他原因本发明人无权早于该公开内容。所有关于日期的叙述或关于这些文献内容的陈述是基于申请人可获得的信息，而并不构成对这些文献的日期或内容的正确性的承认。
至少一个实施方案提供了用组合疗法治疗癌症的方法，包括施用布罗莫结构域和额外末端(BET)蛋白的抑制剂和化疗剂。例如，BET抑制剂可以是布罗莫结构域抑制剂，诸如4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)；且化疗剂可以是替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺)、蛋白结合的紫杉醇(例如，)、或罗咪酯肽(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮)。因此，一个示例性实施方案提供了包含化合物A和替莫唑胺的组合疗法。另一个示例性实施方案提供了包含化合物A和蛋白结合的紫杉醇的组合疗法。且又另一个示例性实施方案提供了包含化合物A和罗咪酯肽的组合疗法。如本文更详细描述的，化合物A是表观遗传BET蛋白的有效且可逆的抑制剂。令人惊讶的是，包括施用BET抑制剂(例如化合物A)和化疗剂(例如，替莫唑胺、蛋白结合的紫杉醇或罗咪酯肽)的组合疗法显示出协同治疗结果。
至少一个实施方案提供了治疗患有癌症，特别是晚期实体瘤或复发/难治性NHL的受试者，包括施用包含BET抑制剂和化疗剂，诸如烷化剂(替莫唑胺)或有丝分裂抑制剂(诸如蛋白结合的紫杉醇)的药物制剂。例如，BET抑制剂可以是布罗莫结构域抑制剂诸如化合物A。具体实例涉及评估化合物A在人受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步功效。
本发明的实施方案提供了在癌症诸如晚期实体瘤或复发/难治性NHL，例如DLBCL或iNHL的治疗中提供治疗益处的方法和组合物诸如药物制剂。与实体瘤相关的癌症的另外实例包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
本文所用的术语“受试者”或“患者”是指诊断、预后或治疗癌症相关的任何受试者，特别是哺乳动物受试者，所述癌症诸如实体瘤或复发/难治性NHL(例如，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或顽性NHL(iNHL))。术语“受试者”或“患者”可包括上下文指示的任何人或非人动物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“缓解”、“改善”、“治疗(treatment)”或“治疗(treatment of)”(例如，在短语“治疗患有晚期实体瘤或复发/难治性NHL的患者”中)在本文中可互换使用，并且通常指治疗益处或预防益处，例如，降低疾病的可能性，降低疾病的发生或降低疾病的严重性。例如，治疗可以指当施用于受试者时的治疗能力，以防止进一步的肿瘤生长或恶性肿瘤，或治愈或至少部分地缓解疾病症状、体征或原因。治疗还指减轻或减少至少一种临床症状或抑制或延迟状况的进展或预防或延迟疾病或病症的发作。因此，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment of)”(或语法上等同的术语)是指预防性和治疗性治疗方案二者。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处或预防益处)的方法。“治疗益处”意指被治疗的潜在的紊乱(underlyingdisorder)的根除或改善。此外，治疗益处以根除或改善与潜在的紊乱相关联的生理学症状中的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改进，尽管患者可能仍被潜在的紊乱所折磨。对于预防益处，组合物可以被施用至处于形成特定疾病的风险中的患者，或被施用至报告疾病的生理学症状中的一种或更多种的患者，即使可能未曾做出此疾病的诊断。
因此，如本文所用的“治疗剂”是指施用于受试者以产生所需的，通常有益的效果的任何治疗活性物质。术语治疗剂包括，例如，通常称为小分子药物的经典低分子量治疗剂；和生物制剂，包括但不限于抗体或其功能活性部分、肽、脂质、蛋白药物、蛋白缀合药物、融合蛋白、酶、核酸、核酶、遗传物质、病毒、细菌、真核细胞和疫苗。治疗剂也可以是前药。治疗剂也可以是放射性同位素。治疗剂可以是通过能量形式诸如光或超声能量激活的剂，或由可以全身或局部施用的其他循环分子激活的剂。此外，治疗剂可被药学上配制。
提及“药剂”、“治疗剂”、“药物活性”、“药物(pharmaceutical)”、“药物(drug)”、“药物(medicament)”、“活性剂”、“活性药物”、“活性药物成分”等，在一般意义是指医学和科学领域有用的物质，包括例如药物、生物制剂、诊断剂(例如染料或造影剂)或用于治疗、诊断或预防(例如疫苗)或研究目的的其他物质。示例性药剂包括小分子、化疗剂、造影剂、麻醉剂、干扰RNA、基因载体、生物制剂、免疫原、抗原、干扰素、多克隆抗体制品、单克隆抗体、胰岛素、或这些中任何一种的组合。如上所述，药物组合物或药物制剂可包含一种或更多种活性治疗剂，或活性剂和诊断剂等的组合，通常还包含合适的赋形剂。
“非活性”物质是指本领域公知的载体、赋形剂、稀释剂等，尽管这些物质在混合注射剂中可具有有益的功能，诸如例如，表面活性剂、无机或有机盐、稳定剂、稀释剂、增溶剂、还原剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、佐剂、等渗剂或缓冲剂、或药物组合物中常规使用的任何赋形剂(即“药学上可接受的赋形剂”)等。这些活性或非活性物质还可包括具有即时、延迟、受控或持续释放特性的物质。
“药物制剂”、“制剂”或“药物组合物”是指包含至少一种活性剂的药物产物，并且可以进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员公知的其他材料。例如，典型的可注射药物制剂包括肠胃外可接受的水性溶液，其不含热原并具有合适的pH、等渗性和稳定性。药物组合物可以在各种物种诸如例如人类患者或受试者中具有诊断、治疗或研究用途。在至少一个实施方案中，药物组合物包含BET抑制剂和化疗剂，诸如替莫唑胺、蛋白结合的紫杉醇或罗咪酯肽。例如，BET抑制剂可以是4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)。本文所述的剂和组合物可以使用一种或更多种如公认文献中所述的药学上可接受的载体或赋形剂通过任何常规方式配制。参见例如，REMINGTON-SCIENCE&PRACTICE OF PHARMACY,22nd edition(Lloyd,ed.,Pharmaceutical Press,London,UK,2012)。这样的制剂包含治疗有效量的本文描述的活性剂(优选地以纯化的形式)以及适合量的载体，以提供用于适当施用到受试者的形式。
“前药(Prodrug)”意指指示可以在生理学条件下或通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药可以在被施用至受试者时是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体内延迟释放的益处。术语“前药”还意指包括当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物的任何共价键合的载体。活性化合物的前药，可以通过以使得修饰(modification)(以常规操作或在体内)被裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备。前药包括当活性化合物的前药被施用至哺乳动物受试者时，裂解以形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或氨官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。参见例如，DESIGN OF PRODRUGS,at 7-9,21-24(Bundgaard,Ed.,Elsevier,Amsterdam,1985)。例如，替莫唑胺是烷化剂达卡巴嗪的咪唑四嗪衍生物前药。
药物制剂可包括治疗有效量的至少一种活性剂。本领域普通技术人员可以部分地基于施用的剂型的效应、或者剂和一种或更多种(如果使用多于一种剂)另外的活性剂的组合效应，容易地确定这样的有效量。活性剂的治疗有效量也可以根据诸如以下的因素来改变：个体的疾病状态、年龄、性别和体重、以及剂(和一种或更多种另外的活性剂)引发所需响应例如至少一种条件参数的改善的能力。例如，治疗有效量的剂型可以抑制(减轻其严重性或消除其发生)，预防特定疾病，或减轻本领域已知或本文所述的特定疾病的任何一种症状。治疗有效量也可以是其中活性剂或剂型的治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。
因此，活性剂可以作为单一疗法，或作为组合剂型中与另一种活性剂的组合疗法，或作为另外的治疗，例如用于相同、相关或另外的病症的另一种治疗，施用于受试者。例如，BET抑制剂可以与化疗剂，诸如替莫唑胺或蛋白结合的紫杉醇在同一制剂中或在同时或顺序施用的不同制剂中组合。此外，组合疗法可以包括向受试者(例如，人类患者)施用一种或更多种剂(例如，抗生素、抗凝血剂、抗高血压药、或抗炎药)，其向受试者提供治疗益处。在另一实例中，组合疗法可包括向受试者施用BET抑制剂、替莫唑胺、或包括BET抑制剂和替莫唑胺的组合、和一种或更多种另外的剂，其为患有癌症，诸如晚期实体瘤或复发/难治性NHL的受试者提供治疗益处。类似地，在另一实例中，组合疗法可包括向受试者施用BET抑制剂、蛋白结合的紫杉醇、或包括BET抑制剂和紫杉醇的组合、和一种或更多种另外的剂，其为患有癌症的受试者提供治疗益处。类似地，在又另一实例中，组合疗法可包括向受试者施用BET抑制剂、罗咪酯肽、或包括BET抑制剂和罗咪酯肽的组合、和一种或更多种另外的剂，其为患有癌症的受试者提供治疗益处。在一些实施方案中，活性剂和一种或更多种另外的活性剂以单一剂型，例如包含BET抑制剂和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的药物组合物施用。在其他实施方案中，在时间上首先施用活性剂，并且在时间上其次施用另外的活性剂。在一些实施方案中，同时，但是使用不同的药物递送装置或递送方式施用一种或更多种另外的活性剂，例如，提供组合疗法，包括施用BET抑制剂和替莫唑胺，或者包含BET抑制剂和紫杉醇，或包含BET抑制剂和罗咪酯肽。在至少一个实施方案中，BET抑制剂是4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)。
作为本文所述的组合疗法，施用BET抑制剂或BET抑制剂和化疗剂二者可以替代或增强先前或当前施用的疗法。例如，在用一种药物制剂处理时，可以停止或减少另外的活性剂的施用，例如，以较低的浓度施用或在施用之间有更长的间隔。在一些实施方案中，可以保持先前疗法的施用。在一些实施方案中，保持先前疗法，直到活性剂的水平达到足以提供治疗效果的水平。因此，两种疗法可以组合、顺序或同时施用。
在至少一个实施方案中，包括施用BET抑制剂和化疗剂的组合疗法与施用包含单独的BET抑制剂或化疗剂的疗法相比具有加性效应。在其他实施方案中，组合疗法中施用BET抑制剂和化疗剂与施用包含单独的BET抑制剂或化疗剂的疗法相比具有协同效应。在一些实施方案中，包括施用BET抑制剂和化疗剂的组合疗法与施用包含单独的BET抑制剂或化疗剂或施用单独的一种或更多种其他剂的疗法相比减少了副作用。例如，包括施用化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的组合疗法产生协同治疗结果。
治疗益处不一定是针对特定癌症(例如，晚期实体瘤或复发/难治性NHL)的治愈，而是包括最通常包括以下的结果：缓解；提高生存；消除肿瘤；减少与癌症相关的症状；预防或缓解由癌症发生引起的继发性疾病、病症或状况；或预防转移。晚期实体瘤包括不可切除的实体瘤。复发或难治性NHL包括DLBCL和iNHL。
在本文所述的至少一个实施方案中，经治疗的受试者(例如，晚期实体瘤或复发/难治性NHL)的疾病状态与表观遗传学或受试者的表观遗传状态相关。表观遗传学通常指细胞和生理表型性状变异，其中外部或环境因素影响遗传表达，而不是影响DNA序列本身的变化。换言之，与基于DNA序列(基因型)变化的遗传学不同，表观遗传学的基因表达或细胞表型的变化具有其他原因。例如，核小体组蛋白的DNA甲基化和翻译后修饰改变染色质组织和基因表达而不改变潜在DNA序列。因此，表观遗传修饰可以影响特定基因是否、何时或何处表达，允许细胞可逆地和选择性地调整差异基因表达。Chaidos等人,6Ther.Adv.Hematol.128(2015)。表观遗传修饰是由酶家族书写、擦除和阅读的动态和可逆过程：‘书写者’共价附接乙酰基或甲基基团；‘擦除者’除去这些群体；并且‘阅读者’识别并结合这些基团。Arrowsmith等人,11Nature Rev.Drug Discov.384(2012)。癌症的起始和进展越来越多地与对这些修饰的错误阅读、错误书写或错误擦除有关。Chi等人,10NatureRev.Cancer 457(2010)。
布罗莫结构域和额外末端(BET)蛋白是一组表观遗传“阅读者”，其在表观遗传过程中发挥关键作用，且实际上可能控制参与细胞生长和肿瘤发生的基因的表达。Wyce,4Oncotarget 2419(2013a)。核小体组蛋白N-末端尾部的翻译后乙酰化代表了开放结构染色质和活性基因转录的基本表观遗传标记。BET蛋白家族的成员以高度同源的、串联布罗莫结构域(BD-1和BD-2)为特征，布罗莫结构域识别并结合这些乙酰化的赖氨酸组蛋白尾部。然后，BET蛋白作为支架募集转录因子和转录所需的染色质组织物。例如，经由高度保守的天冬酰胺和酪氨酸残基与乙酰化赖氨酸之间的一系列氢键相互作用，BET布罗莫结构域将染色质连接到含有CDK9的复合物P-TEFb，其使RNA聚合酶II的大亚基磷酸化并促进暂停释放和转录延伸。Chaidos等人,2015。
BET家族包括四个成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。Dawson等人,NewEngl.J.Med.367(2012)；Jenuwein&Allis,293Science 1074(2001)。BRDT仅在生殖细胞中发现，但BRD2、BRD3和BRD4在生殖细胞和体细胞中普遍存在。Chaidos等人,2015。BRD4(包含布罗莫结构域的蛋白-4)充当转录共调节物，与组蛋白H3和H4的尾部上的ε-N-赖氨酸乙酰化口袋结合；在那里它可以通过向其染色质结合位点募集另外的蛋白来调节基因表达，从而影响染色质结构和功能。Jacobson等人,288 Science 1422(2000)。另外，BRD4优先结合在超乙酰化的超级增强子启动子区域并通过募集共激活物或共表达物复合物来调节靶基因的转录。Jung等人,12J.Neuroinflammation 1(2015)；Junwei&Vakoc,54Molec.Cell 728(2014)；Jenuwein&Allis,2001。
另外，已经在几种肿瘤疾病中观察到BET蛋白失调。例如，一种罕见的侵袭性上皮肿瘤(睾丸中的核蛋白(NUT)中线癌)，由NUT蛋白与BRD3或BRD4的融合驱动；并且BET抑制剂已在该肿瘤中显示出临床前活性。Filippakopoulos&Knapp,2010；French,203CancerGenet.&Cytogenet.16(2010)。BRD4失调也发生在白血病、肝细胞癌和乳腺癌中。Zuber等人,478Nature 524(2011)；Li等人,7Oncotarget 2462(2015)。此外，已经在成胶质细胞瘤细胞中证实了BRD2和BRD4的过表达，并且I-BET-151(GSK1210151A)引起的BET抑制在多形性成胶质细胞瘤(GBM)异种移植物中显示出活性，与替莫唑胺相当。Pastori等人,9Epigenetics 611(2014)。另外，BET抑制阻遏了肺腺癌细胞系中的致癌转录因子FOSL1及其靶。Lockwood等人,109PNAS 19408(2012)。
BRD4还已被证明控制参与细胞生长和肿瘤发生的基因，诸如MYC、FOSL1和GLI1的表达。Shi等人,25Cancer Cell 210(2014)；Filippakopoulos&Knapp,13Nature Rev.337(2014)。在超级增强子位点结合的含BRD的复合物通常定位于关键转录因子的启动子区域，例如致癌基因c-MYC，其在近70％的所有癌症中被激活。Nilsson&Cleveland 22Oncogene9007(2003)；Whyte等人,153Cell 307(2013)；Lovén等人.153Cell 320(2013)。BET抑制剂破坏这些复合物，下调MYC并在MYC驱动的血液和实体肿瘤的人肿瘤异种移植物中显示出活性。Mertz等人,108PNAS 16669(2011)；Puissant等人,3Cancer Discov.308(2013)；Shimamura等人,19Clin.Cancer Res.6183(2013)；Wyce等人,8PLoS One e72967(2013b)；Bandopadhayay等人,20Clin.Cancer Res.912(2014)；Hu等人.16Int.J.Mol.Sci.1928(2015)；Li等人,2015；Mazur等人,21Nat.Med.116(2015)。此外，在抑制难治/抗性淋巴瘤和白血病中的BET抑制剂的临床试验中已经观察到活性。Dombret等人,ASH 2014,Abstract117。因此，BRD4可在许多基因的转录中起作用，并且BRD4的抑制可以潜在地下调这些转录的基因，包括涉及药物抗性的基因诸如药物泵/参与癌症药物/治疗抗性的基因的实例是多药物抗性(P-糖蛋白、MDR1)、多药转运蛋白(MRP1、ABCC1)、乳腺癌抗性蛋白(BCRP、MXR、ABCG2)和谷胱甘肽(GSH)。
BET蛋白也表现为在上皮-间充质转化(EMT)和癌症干细胞(CSC)的发展中起作用。上皮-间充质转化与许多癌的进展和转移相关，并且在EMT、化学抗性和CSC的出现之间表现为存在相关性。Thiery,2Nat.Rev.Cancer 442(2002)；Thiery,15Curr.Opin.CellBiol.740(2003)；Huber等人,17Curr.Opin.Cell Biol.548(2005)；Mani等人,133Cell 704(2008)；Castellanos等人,6OncoTargets Ther.1261(2013)；Satoh等人,50J.Gastroenterol.140(2015)。CSC具有无限制的增殖，并可以自我更新，分化成其他细胞类型，并在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤。Castellanos等人,2013。实际上，CSC可能是肿瘤起始、进展、复发和转移以及肿瘤异质性和对治疗的抗性的原因。Sheridan等人,8BreastCancer Res.R59(2006)；Campbell&Polyak,6Cell Cycle 2332(2007)；Li等人,100J.Natl.Cancer Inst.672(2008)；Zhu等人,32Clin.Translat.Med.1(2014)；Dawood等人,28Oncol.J.1101(2014)。已经在白血病、乳腺癌(特别是基底样乳腺癌)、结肠癌、GBM、头颈癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌和前列腺癌中鉴定出CSC。Fang等人,65Cancer Res 9328(2005)；Ma等人,132Gastroenterol.2542(2007)；Tang等人,21FASEB J.3777(2007)；Eppert等人,17Nature Med.1086(2011)；Lathia等人,29Genes&Devel.120(2015)。
另外关于EMT，Twist转录因子已被鉴定为EMT的关键激活物。Wu&Donohoe,2RNADis.1(2016)。在具有高转移潜能的侵袭性胰腺癌细胞和乳腺癌CSC二者中，Twist以高水平存在。Mani等人,2008；Von Burstin等人,137Gastroenterol.361(2009)。重要的是，BRD4与Twist结合，且这种Twist/BRD4相互作用在BLBC中引起致瘤性和侵袭。Shi,(2014)。然而，BET抑制剂可以阻断这种Twist-BRD4相互作用，并抑制基底样乳腺癌异种移植物模型的生长。关于结肠直肠癌的研究支持BRD4在EMT中的关键作用：BRD4抑制剂MS417抑制结肠细胞增殖、迁移和侵袭；损伤CRC异种移植物模型的生长；并抑制肝转移的发展。Hu等人,16Intl.J.Mol.Sci.1928(2015)。
此外，BET蛋白是刺猬(Hh)途径的关键调节物，其在CSC中被激活。Varnat等人,1EMBO Mol.Med.338(2009)；Amakye,19Nature Med.1410(2013)；Tang等人,2014；Infante等人,36Trends Pharma.Sci.54(2015)。Hh途径是胚胎发生期间细胞生长和分化的关键调节物，但通常在成体组织中无活性。Ingham&McMahon,15Genes&Devel.3059(2001)；VonHoff等人,361New Engl.J.Med.1164(2009)。该途径的异常活化牵涉在各种癌症例如成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤和几乎所有BCC的肿瘤发生中。Xie等人,391Nature 90(1998)；Epstein,8Nature Rev.743(2008)；Teglund&Toftgard,1805Biochim.Biophys.Acta 181(2010)。在乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道肿瘤、肺肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤中也观察到Hh配体过表达。Teglund&Toftgard,2010。
另外，异常Hh途径信号传导激活Smoothened受体(SMO)，其继而上调胶质瘤相关的癌基因同源物1(GLI1)转录活性。GLI转录本来独立于Hh信号传导，由肿瘤生长因子-β和KRAS驱动。GLI1驱动的转录有助于胰腺癌的进展。Nolan-Stevaux等人,23Genes&Devel.24(2009)。BRD4和其他BET蛋白调节SMO下游的GLI1转录。特别是，BRD4直接占据GLI1和GLI2启动子。Tang等人,20Nature 732(2014)。BET抑制剂可以抑制这种占据，从而在Hh驱动的肿瘤中提供靶，而不论对被SMO活化的依赖性。值得注意的是，BET抑制剂JQ1在Hh驱动的肿瘤，包括对SMO拮抗剂具有抗性的肿瘤中在体外和体内降低肿瘤细胞增殖。Tang等人,2014。另一种BET抑制剂I-BET-151在体外和体内抑制成神经管细胞瘤的Hh依赖性生长，并在体外抑制Hh途径的SMO非依赖性激活。Long等人,289J.Biol.Chem.(2014)。
异常的Hh信号传导也发生在95％的基底细胞癌(BCC)中。Migden等人,16LancetOncol.716(2015)。BCC是全世界常见的癌症，且其发病率正在增加。Rubin,353NewEngl.J.Med.2262(2005)；Am.Cancer.Soc.,Skin Cancer Facts,via ACS website,2015。据估计，全球每年发生2-3百万例非黑色瘤皮肤癌，且约80％是BCC。World HealthOrganization,Ultraviolet radiation&the INTERSUN Programme website,(2015)；ACS,2015。这可能被低估了，因为在登记的记录比大多数国家更好的美国，据估计每年有超过350万新患者被诊断出患有非黑素瘤皮肤癌。此外，欧洲的发病率每年每100,000人增加1人。ACS,2015；Rubin等人,2005；Lomas等人,166Br.J.Dermatol.1069(2012)。
大多数BCC可通过局部疗法、手术或放射疗法或其组合来治愈。NCCN,guidelines；Trakatelli等人,24Eur.J.Dermatol.312(2014)。然而，一小部分进展到或出现在局部晚期或少于1％的转移性BCC中，其不适合这种治疗。Alonso等人,20JEADV 735(2006)；Danial等人,169Br.J.Dermatol.673(2013)；Sekulic等人,366New Engl.J.Med.2171(2013)；Bassett-Seguin等人,16Lancet Oncol.729(2015)。晚期的BCC常常导致严重的毁容和病态以及相关的身体和心理问题，因为BCC最通常发生在阳光照射的部位，如头部。Wong等人,327Br.J.Med.794(2003)。在Hh抑制剂可用之前难以治疗晚期和转移病例。
在BCC中，当细胞外Hh蛋白与跨膜受体Patched(PTCH1)结合并释放SMO跨膜蛋白时，启动异常Hh信号传导途径。Ingham,15Genes&Devel.3059(2001)；Rubin等人,2006。通过SMO的信号传导动员通常潜在的锌指转录因子GLI2，其反式激活GLI1启动子。Huangfu&Anderson,102PNAS 11325(2005)；Haycraft等人,1PLoS Genet 48(2005)；Liu等人,132Devel.3103(2005)。GLI1和GLI2直接激活Hh靶基因的转录，所述Hh靶基因包括参与细胞生长的几种靶基因，诸如MYCN和CCND1。Daya-Grosjean&Couvé-Privat,225CancerLett.181(2005)；Scales,30Trends Pharma Sci.303(2009)；Oliver等人,100PNAS 7331(2003)；Tang等人,2014.另外，GLI1通过在正反馈环中激活GLI2的转录来放大Hh信号传导。Regl等人,21Oncol.5529(2002)。
此外，已经在基底细胞痣综合征和散发性BCC中鉴定出PTCH1和SMO的突变。Hahn,1996；Gailani,1996；Unden,1997；Xie,1998。在80％-90％的BCC病例中，突变导致PTCH1功能丧失，其通常抑制SMO的信号传导活性。Alcedo,1996；Hahn等人,85Cell 841(1996)；Johnson等人,272Science 1668(1996)；Bassett-Seguin,2015。另外10％的BCC病例是由于SMO的组成性激活。Xie,1998；Bassett-Seguin等人,16Lancet Oncol.729(2015)；Reifenberger等人,152Br.J.Dermatol.43(2005)。这些突变引起组成型Hh途径信号传导，并且基底细胞中GLI1的所得表达与BCC的发展相关。Dahmane等人389Nature 876(1997)；Von Hoff等人,361New Engl.J.Med.1164(2009)。因此，开发了能够抑制SMO的剂。
(维莫德吉)直接结合并抑制SMO，并因此减少GLI1的形成。LoRusso等人,17Cancer Res 2502(2011)；Sekulic等人,2012；Von Hoff等人,2009。参见例如，Erivedge(vismodegib)Eur.PAR(Grenzach-Wyhlen,Germany,Roche Pharma AG,2015),在EMA Europa网站上在线可得。维莫德吉靶向与组成型激活的SMO突变和PTCH1突变二者相关的BCC。虽然对于手术或放疗不适当的受试者，维莫德吉对转移性BCC有30.3％的独立检查的响应率，对局部晚期BCC有42.9％的响应率，响应的中位持续时间仅为7.6个月，三分之二的治疗受试者无响应。其中进行了至少12个月的随访的最近的安全性检查显示，36％的受试者因不良事件退出维莫德吉治疗，另外还有10％因受试者要求而退出。Bassett-Seguin等人,2015。
另一种SMO抑制剂(sonidegib)对局部晚期BCC有58％的独立检查的响应率，且响应表现为略微更持久，且60％的局部晚期BCC具有持续至少6个月研究者评估的响应。Migden等人,2015。然而，百分之二十八(28％)的受试者中断，且32％的受试者由于不良反应进行了剂量调整。目前，对SMO抑制剂的响应持久性和耐受性使得大量受试者的医疗需求未得到满足。参见例如，Odomzo(sonidegib),European PAR(Nuremberg,Germany,Novartis Pharma GmbH,2015),在EMA Europa网站上在线可得。
重要的是，约20％的BCC癌症发展抗性。Ridky&Cotsarelis,27Cancer Cell 315(2015)。这通常与经由SMO突变的Hh途径再激活有关，其仅存在于未治疗的BCC中的15％-33％，且存在于69％-77％的抗性BCC中。SMO突变干扰药物结合口袋，增加基础SMO活性，或者通过融合蛋白的阻遏物(SUFU)和GLI2中的同时拷贝数变化起作用。Atwood等人,27Cancer Cell 342(2015)；Sharpe等人,27Cancer Cell 327(2015)。通过靶向SMO下游的机制可以克服这些抗性途径的良好耐受的剂将是有益的。
BRD4和其他BET布罗莫结构域蛋白调节SMO下游的GLI1转录，且BRD4直接占据GLI1和GLI2启动子。BET抑制剂可以抑制这种占据；并且BET抑制剂JQ1在体外和体内在Hh驱动的肿瘤(甚至是对SMO抑制具有抗性的那些)中降低肿瘤细胞增殖。Tang等人,2014。因此，在具有从头或获得性抗性的局部晚期或转移性BCC受试者中临床研究BET抑制剂是正当合理的。
因此，基于异喹啉酮和相关的杂环结构，某些取代的杂环衍生物化合物已被证明可用于表观遗传调控，因为它们抑制蛋白诸如组蛋白中布罗莫结构域介导的乙酰赖氨酸区域的识别；且因此可用于治疗癌症和致瘤性疾病。这些化合物和药物组合物有用的实例癌症包括NUT中线癌、伯基特氏淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤等。这些取代的杂环衍生物化合物是基于异喹啉酮和相关的杂环结构，并且通常在4-位被基团诸如芳基、杂芳基等取代，并且在异喹啉酮或相关的杂环结构的氮原子上被小烷基基团诸如甲基取代。这种化合物的实例，本文进一步讨论的4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮是表观遗传靶BET蛋白，包括BRD的有效且可逆的抑制剂。通常，本发明实施方案的取代的杂环衍生物属于一类具有由例如式1、式2表示的结构的化合物或其盐。参见WO 2015058160；美国专利公布第US 20150111885号；美国专利第9,034,900号。
更具体地，具有BET抑制剂活性的取代的杂环衍生物的实施方案示于式1中：
其中
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2或CD3；
X5是C-R5或N，其中
R5是氢、卤素、OH、CN、OR61、NHR61、N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中
每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
X6是C-R6或N，其中
R6是氢、卤素、OH、CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基或环烷基烷氧基；
X7是C-R7或N，其中
R7是氢、卤素、OH、CN、OR61、NHR61、N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
X8是C-R8或N，其中
R8是氢、卤素或烷基；
其中X5、X6、X7或X8中不多于两个可以是N；且
RA是：
其中
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R13是Y-Z；其中
Y选自键、CH2、CH(C1-C4烷基)；且
Z选自SO2R21、N(R22)SO2R21、SO2N(R22)2、N(R22)SO2N(R22)2、CON(R22)2、N(R22)CO2R21、N(R22)CON(R22)2、N(R22)COR21、COR21、OC(O)N(R22)2、OSO2N(R22)2或N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基或烷氧基；且
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、CN或烷氧基；
R16是氢、卤素或W-X，其中
W是键、O、S或NH，且
X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
具有BET抑制剂活性的取代的杂环衍生物的另一实施方案示于式2中：
其中R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基；
X5是C-R5或N；其中
R5是氢、卤素、OH、CN、OR61、NHR61、N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中
每个R61独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
X6是C-H或N，条件是如果X6是N，则X5是C-R5，且如果X5是N，则X6是CH；
R6是氢、卤素、OH、CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基烷基氨基、烷氧基、S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳氧基、炔氧基或N(H)CO烷基；
RA是：
其中
X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R13是-Y-Z；
其中Y选自键、-CH2-或-CH(C1-C4烷基)-，且
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN或烷氧基；且
R16是氢、卤素、N(H)COX或W-X，其中W是键、O、S或NH，且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
条件是当X6为N时，则R5和R6不是氢。
具有BET抑制剂活性的杂环衍生物化合物的具体实例是4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮；其具有化学式C21H21NO4S、分子量383、和式3所示的结构：
参见WO 2015058160；美国专利公布第US 20150111885号；美国专利第9,034,900号。
4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)是BET家族成员包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的有效、可逆抑制剂。它显示了GLI1的剂量和时间依赖性抑制，且因此在治疗Hh驱动的肿瘤和带有GLI驱动的转录的肿瘤中具有价值。如下文更详细讨论的，化合物A在体内BLBC模型中减少肿瘤细胞接种，并且在GBM3异种移植物模型中显示出比目前临床标准替莫唑胺更有效的活性。有趣的是，化合物A与替莫唑胺组合显示出加性或协同效应，表明它可用于具有CSC的肿瘤和MYC驱动的肿瘤。如本文所述和举例说明的，化合物A可被配制用于口服施用。
烷化剂是可以与BET抑制剂组合使用用于治疗癌症的示例化疗剂。例如，替莫唑胺是烷化剂达卡巴嗪的前药和咪唑并四嗪衍生物。替莫唑胺的化学名称为3,4-二氢-3甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺，其具有以下结构/式：
替莫唑胺
在中性和碱性pH值，替莫唑胺迅速水解成活性5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)，且水解在碱性pH甚至更快发生。参见美国专利第5,260,291号；WO1997027202；WO 2002057269；WO 2008038031；EP 0252682；US 2006/183898。
替莫唑胺用作治疗某些脑癌的烷化剂，作为星形细胞瘤的二线治疗，以及用作多形性成胶质细胞瘤的一线治疗。参见NICE Guidance(2001)；Stevens,于CANCER DRUGDESIGN&DISCOVERY(Neidle,Ed.,Academic Press,New York,2008)。替莫唑胺的治疗益处取决于其烷化/甲基化DNA的能力，其最常发生在鸟嘌呤残基的N-7或O-6位置。这种甲基化损伤DNA并引发肿瘤细胞的死亡。不幸的是，一些肿瘤细胞能够通过表达在人体中由O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因编码的O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(AGT)来修复这种类型的DNA损伤，从而降低替莫唑胺的治疗功效。在一些肿瘤中，MGMT基因的表观遗传沉默防止了该酶的合成，且因此这种肿瘤对被替莫唑胺的杀伤更敏感。相反，脑肿瘤中AGT蛋白的存在预测对替莫唑胺的响应差。参见Sitruk等人,38Gynécologie Obstétrique&Fertilité660(2010)；Jacinto&Esteller,6DNA Repair 1155(2007)；Hegi等人,352NewEng.J.Med.997(2005)；Hegi等人,10Lancet Oncol.459(2009)。
替莫唑胺可被配制成用于口服使用的胶囊，每粒胶囊含有5mg、20mg、100mg、140mg、180mg或250mg替莫唑胺。替莫唑胺也可被配制用于注射，通过静脉内输注给药，其中输注剂量与口服胶囊制剂的剂量相同。例如，在新诊断的成胶质细胞瘤中，给药由以下组成：75mg/m2持续42天(伴有局灶放疗)，然后150mg/m2持续28天周期的第1至5天。对于难治性间变性星形细胞瘤，初始剂量为150mg/m2，每天一次，连续5天，28天周期。
紫杉烷类(紫杉醇(paclitaxel)和紫杉萜(docetaxel))代表可用在与BET抑制剂的组合疗法中的化疗剂的另一个实例。参见，例如美国专利第4,814,470号。最初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉树)作为天然二萜分离，生物碱紫杉醇结合微管的β-微管蛋白亚基，从而稳定微管免受细胞分裂期间必须发生的分解：通过抑制纺锤体功能阻断细胞分裂的正常进展，最终引发细胞凋亡。现在，除了其他以外，通过从植物细胞发酵提取、色谱纯化和结晶来获得，紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和其他癌症。紫杉醇的完整化学名称是(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-{[(2R,3S)-3-(苯甲酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]氧基}-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧基紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯；且紫杉醇具有以下结构：
紫杉醇
在一些实施方案中，紫杉烷是是纳米颗粒白蛋白结合的(用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合颗粒)(也称为nab-paclitaxel)。参见，例如WO 2001089522A1。该蛋白结合的紫杉醇被表明为用于几种癌症包括非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌的一线或组合疗法。参见，例如WO 2008057562。该组合物利用白蛋白的天然特性来可逆地结合紫杉醇，将其转运穿过内皮细胞，并将紫杉醇浓缩在肿瘤区域。更具体地，药物递送的机制部分地涉及紫杉醇结合的白蛋白的糖蛋白-60介导的内皮细胞胞吞转运以及通过白蛋白结合到分泌的、酸性、富含半胱氨酸的蛋白(SPARC)在肿瘤区域积累，所述SPARC蛋白还称为骨粘连蛋白，是主要在正常发育期间或响应损伤经历重塑的组织中表达的糖蛋白。临床研究表明，nab-paclitaxel比其他紫杉醇制剂显著更有效，前者使响应率几乎加倍，增加疾病进展前的时间，并增加二线患者的存活。参见WO 201006595。
罗咪酯肽充当前药，其中二硫键在细胞内经历还原以释放锌结合硫醇。硫醇与Zn依赖性组蛋白脱乙酰基酶的结合口袋中的锌原子可逆地相互作用以阻断其活性。因此它是HDAC抑制剂。许多HDAC抑制剂是通过表观遗传恢复肿瘤抑制基因的正常表达的能力用于癌症的潜在治疗，这可导致细胞周期停滞、分化和凋亡。罗咪酯肽被指示用于治疗已接受≥1次先前全身疗法的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者和已接受≥1次先前疗法的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。
至少一个实施方案提供了一种组合疗法，其包含杂环衍生物BET抑制剂之一和替莫唑胺。在至少一个实施方案中，杂环衍生物是式3的4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)。特别是，在替莫唑胺抗性异种移植物多形性成胶质细胞瘤(GBM)模型中观察到使用化合物A和替莫唑胺的协同效应。更具体地，O-6-甲基脒基甲基-转移酶(MGMT)已经牵涉在GBM对替莫唑胺的烷化DNA损伤的抗性。GBM3是一种GBM，具有高MGMT表达、非甲基化MGMT启动子和替莫唑胺抗性表型的患者衍生的异种移植物(PDX)小鼠模型。在先前从GBM3培养的神经球的研究中，RT-PCR显示，化合物A以剂量响应方式下调MGMT。当携带GBM3的小鼠被给予单剂量的化合物A时，qRT-PCR显示收获的肿瘤中MGMT下调。一项功效实验探讨了化合物A是否能使替莫唑胺抗性的GBM对替莫唑胺敏感，以及该组合是否具有协同效应。简言之，用替莫唑胺、化合物A或化合物A和替莫唑胺的组合处理携带GBM3的小鼠组群(cohort)。在用化合物A单独给药或与替莫唑胺组合给药后观察到肿瘤生长抑制(TGI)。虽然替莫唑胺，当单独给药时，不会产生显著的TGI(3％)；化合物A，当单独给药时，导致显著的TGI(63％)(12mg/kg QD)和76％(6mg/kg BID)。参见图3。这些数据支持使用BET抑制剂诸如化合物A作为化疗剂诸如替莫唑胺的敏化剂，可能通过降低负责抗性的基因(例如药物泵)的表达。
令人惊讶的是，化合物A和替莫唑胺的组合显著优于所有其他治疗方案，并且证明了协同作用。参见图3。因此，可以有效地使用较低剂量的化合物A和替莫唑胺二者是可能的。这继而降低了与施用化合物A或替莫唑胺相关的毒性和副作用(如果有的话)而没有降低功效。
已经进行了其他体外和体内研究以表征化合物A。例如，化合物A的TGI在TNBC和GBM肿瘤的异种移植物模型中得到证实。在三阴性乳腺癌(TNBC)PDX模型COH7中，化合物A治疗在NOD/SCID/IL2Rγc-/-(NSG)小鼠中显示出显著的TGI。参见图1。在GBM PDX模型GBM15中，使用几种治疗方案显示了化合物A的功效。参见图2。化合物A显示了GLI1的剂量和时间依赖性抑制，且可以在治疗Hh驱动的肿瘤或带有GLI驱动的转录的肿瘤诸如BCC中具有价值。化合物A在体内在基底样乳腺癌(BLBC)模型中也减少了肿瘤细胞接种，并且在GBM3异种移植物模型中显示出比替莫唑胺更强的活性，并且显示与替莫唑胺组合的协同效应，因此提示化合物A与替莫唑胺组合可用于具有癌症干细胞的肿瘤或MYC驱动的肿瘤。
例如，BRD4对MYC基因表达的调节已在伯基特淋巴瘤模型中显示，其抑制BRD4，导致生长停滞。Mertz,2011。类似地，在肺腺癌模型中，BRD4抑制也被发现是抗增殖的；但这种影响归因于FOSL1下调。Lockwood,2012。BRD4还显示出调节GLI1基因表达，从而调节刺猬信号传导途径，已知其在几种癌症类型中失调。Tang,2014。化合物A治疗抑制Raji伯基特淋巴瘤细胞中的MYC基因表达，平均IC50值为0.06μM；U 87成胶质细胞瘤星形细胞瘤细胞中的FOSL1基因表达，IC50值为0.03μM；和MIA-PaCa-2胰腺癌细胞中的GLI1基因表达，IC50值为0.24μM。用化合物A治疗携带COH7(三阴性乳腺癌(TNBC)患者衍生的异种移植物(PDX)肿瘤)的小鼠导致MYC的下调，并且MYC表达水平的调节与化合物A的肿瘤内浓度相关。除了以剂量依赖性方式调节基因表达外，肿瘤细胞的生长在体外受到抑制。
已经进行了几项其他体外和体内研究以表征化合物A的吸收、PK、分布、代谢和消除。在Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬中评价了化合物A的药代动力学和口服生物利用度。携带肿瘤的小鼠的体内治疗复制了体外数据并提供了给药、时间安排和血浆暴露信息。用于定量化合物A水平的稳健且可重复的生物分析方法被开发并用于PK和毒代动力学研究。使用异速生长标度(allometric scaling)预测人PK参数和暴露。
使用人肝细胞体外评价化合物A的代谢，并将N-脱甲基衍生物鉴定为单一代谢物。在大鼠、犬和猴肝细胞中也观察到该代谢物。没有鉴定到独特的人代谢物。使用重组CYP酶的研究表明多种CYP酶可代谢化合物A。在体外，化合物A不抑制CYP1A2和CYP3A4；但可抑制CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在肝细胞中，化合物A不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。因此，在临床相关浓度，化合物A与作为CYP底物的药物共同施用具有引起药物-药物相互作用的最小可能性。
在临床研究中评价包括化合物A和替莫唑胺的组合疗法在人中的安全性和耐受性、以及生物学和临床活性。关于化合物A的临床前研究可用于此目的。基于在GLP相容的、四周大鼠和犬研究中发生主要治疗相关效应的剂量和暴露，这两种物种被认为对与化合物A施用相关的毒性具有相似的敏感性。提议的人起始剂量是15mg化合物A碱，每天一次，连续三天，然后每周停止连续四天(3/7天剂量方案)。因为化合物A和替莫唑胺表现出协同效应，检查组合疗法中的任一种或两种的剂量。
本文的实施方案提供了治疗癌症的方法，包括施用BET抑制剂和化疗剂；例如化合物A和替莫唑胺。因此，实施方案进一步提供药物组合物，其包含BET抑制剂作为活性成分，或BET抑制剂和替莫唑胺二者作为活性成分。这样的药物组合物可以采取任何必要的物理形式，这取决于许多因素，包括所需的施用方法和这些剂或其药学上可接受的盐采取的物理化学和立体化学形式。这样的物理形式包括固体、液体、气体、溶胶、凝胶、气溶胶或现在已知或尚未公开的任何其他物理形式。包含这些剂中的一种或两种的药物组合物的概念也包括这些剂而无任何其他添加剂。药物组合物的物理形式可影响施用途径，并且本领域技术人员知道选择施用途径，其考虑组合物的物理形式和待治疗的病症二者。包含BET抑制剂或BET抑制剂和替莫唑胺二者的药物组合物可以使用药物领域熟知的方法制备。包含化合物A或化合物A和替莫唑胺二者的药物组合物可包括另外的活性剂。该另外的活性剂可以与化合物A具有相同或相似的分子靶，或与替莫唑胺或与白蛋白结合的紫杉醇具有类似的分子靶，或者它可以作用于相对于一种或更多种生化途径的分子靶的上游或下游。
施用方法包括但不限于口服施用和肠胃外施用。肠胃外施用包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、心室内、鞘内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部施用于耳、鼻、眼睛或皮肤。其他施用方法包括但不限于输注技术，包括输注或推注、通过上皮或粘膜皮肤衬里如口腔粘膜、直肠和肠粘膜吸收。用于胃肠外施用的组合物可以被封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他材料制成的多剂量小瓶中。本文所述的组合疗法包括为相同或不同的施用途径制备的BET抑制剂和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽。例如，化合物A可制备用于口服施用，而替莫唑胺制备用于输注。
根据本文提供的公开内容，确定有效量的BET抑制剂(诸如化合物A)和化疗剂(诸如替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽)在本领域技术人员的能力范围内。用于特定目的的药物组合物的有效量，以及通过毒性、排泄和总体耐受性确定的药理学可接受剂量，可以通过本领域技术人员现在已知的或尚未公开的任何类似方法的药物和毒理学程序在细胞培养物或实验动物中确定。一个实例是在细胞系或靶分子中体外确定药物组合物的IC50(半数最大抑制浓度)。另一个实例是在实验动物中确定药物组合物的LD50(导致50％受试动物死亡的致死剂量)。用于确定有效量的确切技术取决于因素，诸如药物组合物的类型和物理/化学性质、待测试的性质、以及测试是在体外还是在体内进行。药物组合物的有效量的确定对于本领域技术人员来说是熟知的，其使用从进行确定的任何测试获得的数据。确定用于加入到癌细胞的剂的组合，例如化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽，的有效量，还包括确定有效治疗量，包括制备用于在体内使用，包括在人体内的有效剂量范围。
设想在活着的实体中治疗，所述活着的实体包括但不限于哺乳动物(特别是人)以及具有经济或社会重要性的其他哺乳动物，包括濒危状态的那些。进一步的实例包括家畜或通常为人类消费而饲养的其他动物以及家养伴侣动物。药物组合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或动物中的标准药物程序来确定。实例包括确定主题化合物的组合疗法的IC50和LD50。通过这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人体的剂量范围。剂量可以根据使用的剂型和使用的施用途径而变化。
组合的化合物A和替莫唑胺疗法中活性剂的有效量导致癌细胞的扩大减慢或TGI，但可对非癌细胞具有最小的影响。产生这些效应的浓度可以使用例如细胞凋亡标志物如体外或体内的细胞凋亡指数和/或胱天蛋白酶活性来确定。
使用组合化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽治疗癌症的方法包括这些化合物的治疗有效量，并且包括给药这些化合物中的一种或两种的任何方法。给药可包括许多药物组合物中的任何一种的单次或多次施用，所述药物组合物包括化合物A、替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽，或化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽二者作为活性成分。实例包括单次施用缓释组合物(涉及基于定期或不定期多次治疗的治疗过程)，多次施用持续一段时间直至达到疾病状态的减少，在症状发动之前施用预防性治疗，或本领域已知或尚未公开的、本领域技术人员将认识到作为潜在有效的方案的任何其他给药方案。包括施用的规律性和模式在内的最终给药方案取决于许多因素中的任何一个，包括所治疗的受试者；决定特定疾病状态的生物标志物或剂的功效；痛苦的严重程度；施用方式；疾病发展阶段；一种或更多种其他条件诸如妊娠、婴儿期的存在；一种或更多种另外疾病的存在；或者现在已知或尚未公开的影响施用方式、施用的剂量和施用剂量的时间段的选择的任何其他因素。
包括化合物A的药物组合物可以在施用包含替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的药物组合物之前、同时或之后施用。如果组合物同时给药，它们同时施用或在彼此一分钟内施用。如果不同时给药，替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽和化合物A药物组合物可以在包括另一剂的药物组合物之前或之后的一分钟或数分钟、数小时、数天、数周或数月的时间段施用。可选地，药物组合物的组合可以循环施用。循环疗法包括施用一种或更多种药物组合物持续一段时间，然后施用一种或更多种不同的药物组合物持续一段时间，并重复这种顺序施用，以减少对一种或更多种组合物的抗性的发展，避免或减少一种或更多种组合物的副作用，或提高治疗功效。
另外，已经鉴定了基因的集合，其在外周血单核细胞(PBMC)和全血中用化合物A离体处理后表达降低。在本研究中，这些基因在全血中或其他基因在肿瘤活检中的表达变化可以提供剂量是药理学活性的证实并且可以帮助区分哪种剂量显示出最令人注目的药理学活性。预测性生物标志物允许前瞻性鉴定可能从作为单一剂、与替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽组合，或与其他剂组合的化合物A临床受益的患者。虽然目前试验中的预测性诊断分析本质上是探索性的，它们揭示了生物标志物和响应之间的关联，这为未来的诊断驱动研究提供了基础。
这些实施方案还包括治疗癌症的方法，其包含本文所述的组合疗法，并且还包含另一种治疗模态。此类治疗模态包括但不限于放射疗法、化学疗法、手术、免疫疗法、癌症疫苗、放射免疫疗法、用除本文所述那些之外的药物组合物治疗、或与现在已知公开的或尚未公开的化合物组合有效治疗癌症的任何其他方法。本组合疗法协同地作用：化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的组合比单独施用的任一疗法更有效。另一种治疗模态在功效方面可以是加性的或协同的。因此，可以有效地使用较低剂量的两种治疗模态。这继而降低了与施用任一模态相关的毒性和副作用(如果有的话)而没有降低功效。
在另一方面，包含化合物A和替莫唑胺的组合疗法与治疗有效量的放射疗法组合施用。放射疗法可以在施用化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽疗法的同时、之前或之后施用。放射疗法可以与组合疗法加性或协同作用。本发明的这个特定方面将在已知对放射疗法有响应的癌症中最有效。已知对放射疗法有响应的癌症包括但不限于，非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、喉癌、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、其他中枢神经系统赘生物、或现在已知或尚未公开的任何其他此类肿瘤。
在另一方面，成胶质细胞瘤患者用布罗莫结构域抑制剂诸如化合物A，与替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽组合治疗。组合疗法中剂的有效剂量是有效预防病症的症状发生或治疗患者所患病症的一些症状的量。有效剂量还包括有效量、治疗量或足以引起所需药理学或治疗效果的任何量，从而导致有效预防或治疗病症。因此，当治疗患有成胶质细胞瘤的患者时，有效量的组合疗法提供足以减缓或阻止肿瘤的进展、迁移、转移、生长或发育的化合物A和替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的量。结果可以是生命被延长。药理学上可接受的剂量或最大可接受剂量包括可以对患者施用的剂量，其对患者不致死，也不会引起威胁患者健康或生命的效果。
特别地，患者包括患有疾病的任何人、非人灵长类动物、伴侣动物或哺乳动物。在一个方面，患者具有表示脑中存在肿瘤或其他生长的症状。这样的症状包括头痛、癫痫发作、精神或性格改变、质效应(mass effect)、或许多局灶性或局部系统中的一种，包括铃声或嗡嗡声、听力丧失、协调性丧失、感觉减退、虚弱或麻痹、行走或言语困难、难以保持平衡、减少肌肉控制或复视。患者可表现出一种或更多种不同的脑肿瘤类型，包括听神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑膜瘤、源于另一种肿瘤类型的转移性肿瘤、混合成胶质细胞瘤、少突成胶质细胞瘤、或松果体区肿瘤。
因此，在各种恶性肿瘤中对实例BET抑制剂，化合物A，特别是与替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽的组合的抗肿瘤活性的临床研究是正当合理的。人体研究设计为评价各种剂量水平/方案的药物安全性和药代动力学特征，并还反映药物功效的初始信号，以推进2期临床试验的开发。所有人体研究遵循International Conference on Harmonisation GoodClinical Practices进行。
更具体地，BET抑制剂与化疗剂组合的研究包括在具有例如晚期实体瘤或复发/难治性NHL的受试者中的开放标签、阶段1a、剂量递增和扩展、首次人体(FIH)临床研究。该研究可以分两部分进行：剂量递增(A部分)和剂量扩展(B部分)。一种示例提议的人起始剂量是15mg化合物A碱，每天一次，连续三天，然后每周停止连续四天(3/7天剂量方案)。一个关键的探索目标鉴定BET抑制剂和化疗剂的不仅安全而且具有药理活性的剂量。例如，可以参考现有的剂量方案、通常以进一步的药代动力学、药理学和毒理学研究确定替莫唑胺、紫杉醇或罗咪酯肽和化合物A组合疗法的提议起始剂量。
该研究的剂量递增部分(A部分)探索了递增组合治疗疗法的口服剂量以估计BET抑制剂和化疗剂的最大耐受剂量(MTD)和/或RPTD。该研究的扩展部分(B部分)进一步在选择的扩展组群中评价了以MTD或低于MTD施用的组合疗法的安全性和功效。可以选择一种或更多种给药方案或疾病子集用于组群扩展。A部分和B部分由三个时期组成：筛选、治疗和随访期(参见图4)。研究目标总结在表1中，且研究端点总结在表2中，均在下面：
在治疗期期间，包含BET抑制剂的制剂可以最初在每个四周周期中每周每天一次(QD)口服施用连续三天，然后停药连续四天(三天/七天剂量方案)。基于SRC对可用安全性、PK、药效学(PD)和功效数据的回顾，检查替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)。在组合治疗期期间，包含BET抑制剂的制剂可以最初在每个四周周期中每周每天一次口服施用连续三天，然后停药连续四天(三天/七天剂量方案)；且包含替莫唑胺的制剂可以在四周周期的第7-9和22-24天施用。基于SRC对可用安全性、PK、药效学(PD)和功效数据的回顾，检查替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)。
评价剂量组群中的另外受试者、更高剂量组群、中间剂量组群、更小剂量增量、替代给药方案(例如，BET抑制剂每周给药两天/停药五天)或声明MTD的决定，也通过基于BLRM评估及其对可得的安全性(即DLT和非DLT数据)、PK、PD和功效信息的回顾由SRC来确定。
在剂量递增期间在任何组群中施用第一剂量后，在下一剂量组群可开始之前观察每个组群中的受试者28天。在给定的剂量递增组群中，每天招募不多于一个受试者。对于DLT不可评价的受试者被替换。
关于B部分-组群扩展，在剂量递增(A部分)完成后，选择的肿瘤组群被登记到扩展阶段(B部分)，每个阶段具有多达约20个可评价的受试者。基于对来自A部分组合疗法的可得的安全性、PK、PD和功效数据的回顾，扩展可以以剂量递增阶段建立的MTD和时间表，或者替代的可耐受剂量和时间表发生。可以选择一种或更多种给药方案用于组群扩展。SRC在整个研究过程中定期继续回顾安全性数据，并建议酌情继续研究和剂量调整。
例如，化合物A可配制成用于口服施用的片剂；且替莫唑胺可配制成用于口服施用的胶囊。可选地，将化合物A和替莫唑胺共同配制成用于口服施用的单一片剂或胶囊。在另一个替代实例中，将化合物A配制成用于口服施用的片剂，并将替莫唑胺配制用于输注。作为另一个实例，因为白蛋白连接的紫杉醇被配制用于输注，可以配制化合物A用于口服施用。可选地，化合物A可以适合与蛋白连接的紫杉醇一起输注。加标记是适当的，例如，根据相关国家卫生当局的规定用于研究使用。
对于关键功效评估，在通过周期6的每两个周期之后，并且此后每三个周期对受试者评价功效。追踪所有停止治疗的受试者直至进展或新的全身抗癌疗法的开始。在随访期间，在最后一个剂量的组合疗法的任何组分后，追踪所有受试者的安全性。在安全性随访之后，随后的每三个月追踪所有受试者的存活随访多达两年或直至死亡、失访或终止试验。
确定肿瘤响应。对于实体瘤，评估是基于实体瘤的响应评价标准(RECIST 1.1)。Eisenhauer等人,45Eur.J.Cancer 228(2009)。对于NHL，评估是基于国际工作组修订的恶性淋巴瘤响应标准。Cheson等人,25J.Clin.Oncol.579(2007)。要求[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)或FDG PET/CT成像来证实患有FDG-avid肿瘤的受试者的完全响应。
在A部分剂量递增期间，招募约30至40名受试者。在B部分剂量扩展期间，对于每个肿瘤组群最初累积至少14个功效可评价的受试者。如果响应率为20％或更高，在前14个受试者中将观察到一个或更多个响应者的概率超过95％，通过基于DCR变化作为主要功效端点的统计数据更新。Gehan,13J.Chronic Dis.346(1961)。如果在14名受试者中没有观察到响应者，则由于无益停止该肿瘤组群的招募。否则，如果观察到响应者，则将肿瘤组群扩展至多达约20个受试者。
在所有决定时间点，BLRM允许基于观察到的DLT改变剂量增量；然而，下一组群的剂量将不超过从先前剂量的100％增加。MTD是在活性剂的第一周期中不太可能(<25％后验概率)导致≥33％的受治疗受试者中的DLT的最高剂量。
关于B部分，组群扩展，在剂量递增(A部分)完成后，选择的肿瘤组群被登记到扩展阶段(B部分)，每个阶段具有多达约20个可评价的受试者。基于对来自A部分的可得的安全性、PK、PD和功效数据的回顾，扩展可以以剂量递增阶段建立的MTD和时间表，或者替代的可耐受剂量和时间表发生。可以选择一种或更多种给药方案用于组群扩展。
试验结束定义为最后一个受试者完成治疗后随访的最后一次就诊日期，或者从最后一个受试者接收主要、第二和/或探索性分析(如方案中预先指定的)所需的最后一个数据点的日期，以较晚的日期为准。
实施例
实施例1.4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物A)的合成。
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的并且未被优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外注明。以ppm(Δ)给出光谱并且以赫兹报告耦合常数(J)。对于1H NMR光谱，溶剂峰被用作参考峰。
将4-(甲基磺酰基)苯酚与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和H2SO4(催化剂)在四氢呋喃(TFH)中混合，生成2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚，其随后与环丙基甲基溴和K2CO3在丙酮中反应，得到2-溴-N-(环丙基甲基)-4-甲基磺酰基苯胺。将2-溴-N-(环丙基甲基)-4-甲基磺酰基苯胺、K3PO4和Pd(dppf)Cl2在5:1二噁烷:H2O中的混合物用氮气吹扫三次，然后在N2下在70℃搅拌18小时。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。参见美国专利第9,034,900号。
4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的表征：1HNMR(CDCl3,400MHz)Δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.24-4.23(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),3.03-2.99(m,2H),0.93-0.91(m,1H),0.45-0.37(m,2H),0.12-0.054(m,2H)。LCMS(M+H)+＝383.1(M+H)+。
实施例2.体外抑制测定和体外基于细胞的测定
确定本文所述的杂环衍生物BRD4抑制剂(参见美国专利第9,034,900号)，包括化合物A的IC50。将加His标签的BRD4克隆，表达并纯化至同质。Filipakopoulos等人,468Nature 1067(2010)。通过使用AlphaScreen技术(Life Technologies)监测生物素化的H4-四乙酰基肽(AnaSpec,H4K5/8/12/16(Ac)，生物素标记的)与靶的相互作用来评估BRD4结合和抑制。在384孔ProxiPlate中，在DMSO(最终0.4％DMSO)或DMSO中的化合物稀释系列存在下，将BRD4(Bd1)(最终2nM)与肽(最终15nM)在50mM HEPES(pH 7.3)、10mM NaCl、0.25mM TCEP、0.1％(w/v)BSA和0.005％(w/v)Brij-35中组合。在室温孵育20分钟后，加入α链霉抗生物素蛋白供体珠和镍螯合物受体珠至终浓度为5μg/mL。平衡2小时后，在Envision仪器上读取板，并使用四参数非线性曲线拟合计算IC50。化合物A抑制BRD4活性的能力被定量并且相应的IC50值被确定。
进行比色细胞增殖测定(细胞-MTS测定)以评估本文公开的杂环衍生物BRD4抑制剂(参见美国专利第9,034,900号)，包括化合物A，影响已建立的癌细胞系的增殖的能力。细胞-MTS测定是基于7天板的比色测定，其对在测试化合物的存在或不存在下新产生的NADH的量进行定量。NADH水平被用于癌细胞增殖的定量。具有多种驱动突变的已建立的癌细胞系获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)并且根据ATCC方案来常规地传代。对于常规测定，将这些细胞以使得在培养7天后能够约90％汇合的密度接种。将Raji，人类伯基特淋巴瘤细胞(cMYC)以每96孔15,000个细胞接种。将HL-60，人前白血病(proleukemia)细胞(NRAS，p16，p53，c-Myc扩增)以每96孔5,000个细胞接种。将NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞(KRAS，PIK3CA，STLK11，p16)以每96孔3,000个细胞接种。
然后，在铺板后24小时，细胞接受测试化合物的11点稀释，最终浓度范围为100μM至2.0nM。在37℃和5％CO2，在化合物的存在下温育细胞持续168小时。在此温育期结束时，除去80μL的培养基并且添加20μL的CellTiter含水非放射性细胞增殖测定溶液(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution)(Promega)。温育细胞直至OD490为>0.6。IC50值使用IDBS XLfit软件包来计算并且包括减去背景的OD490值以及对DMSO对照的归一化。使用Chem Biography Platform上传和存档细胞增殖IC50值。
4-[2-(环丙基甲基氨基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮在这些体外测定中的IC50数据如下：
实施例3.体外药理学
BRD4对MYC基因表达的调节已在伯基特淋巴瘤模型中显示，其抑制BRD4，导致生长停滞(Mertz,2011)。类似地，在肺腺癌模型中，BRD4抑制也被发现是抗增殖的；然而这种影响归因于FOSL1下调(Lockwood,2012)。BRD4还显示出调节GLI1基因表达，从而调节Hh信号传导途径，已知其在几种癌症类型中失调。(Tang,2014)。通过定量逆转录聚合酶链式反应(qRT PCR)评价化合物A处理对MYC、FOSL1和GLI1基因表达的影响。化合物A治疗抑制Raji伯基特淋巴瘤细胞中的MYC基因表达，平均半最大抑制浓度(IC50)值为0.06μM；U 87成胶质细胞瘤细胞中的FOSL1基因表达，IC50值为0.03μM；和MIA-PaCa-2胰腺癌细胞中的GLI1基因表达，IC50值为0.24μM。
使用抗增殖二维(2-D)培养物，与使用来自PDX GBM肿瘤模型和PDX乳腺癌模型的细胞的三维(3-D)器官样培养物的细胞系和集落形成抑制，证明化合物A体外抑制肿瘤细胞生长。
使用体外神经球测定评估化合物A对14个PDX衍生的GBM肿瘤模型中的集落形成的影响。化合物A以范围从0.0003μM至20μM的浓度测试，增量为3倍。通过显微术定量集落数量，在处理7天后评估集落形成。化合物A以剂量依赖性方式抑制集落形成，产生平均半最大抑制浓度(IC50)值±平均值的标准误差(SEM)范围从0.11±0.04μM至2.00±0.40μM，且跨越18倍的活性范围。GBM模型的总体平均值为0.62±0.13μM。
使用基于3-D基质胶的体外培养系统评估化合物A对4个PDX衍生的乳腺癌模型中的集落形成的影响。化合物A以范围从0.008μM至5μM或0.0016μM至1μM的浓度测试，增量为5倍。通过显微术定量集落数量，在处理7天或14天后评估集落形成。化合物A以剂量依赖性方式抑制集落形成，产生对BR0869f雌激素受体(ER)阴性、孕酮受体(PR)阴性和HER2/neu阳性(ER-PR-Her2+)肿瘤模型的平均IC50值为0.12±0.01μM，对COH69、COH71和TNBR3三阴性乳腺癌(TNBC)模型的IC50值分别为0.07μM、0.18±0.02μM和0.08±0.00μM。三个TNBC模型的总体平均值为0.11±0.04μM。
实施例4.体内药理学
在小鼠研究中，化合物A已经在TNBC和GBM肿瘤的患者衍生的异种移植物(PDX)中证实了剂量依赖性肿瘤生长抑制(TGI)。另外，使用有限稀释测定，在用化合物A处理(以每日给药方案进行并且不包括在临床试验申请中)后显示肿瘤起始细胞(TIC)频率的降低。
临床前评价化合物A的不同剂量和时间表。化合物A给药3天/停药4天的时间表显示TGI功效相当于连续给药方案中所见的TGI功效以及相对于连续给药方案改善的耐受性。通过较不频繁的给药方案，体重、胃肠道(GI)和骨髓(BM)毒性表现为是完全可逆的，并且恢复适合于每周重复给药。
用2mg/kg或10mg/kg的化合物A治疗携带COH70(一种TNBC PDX肿瘤)的小鼠导致MYC下调。在2mg/kg的化合物A在2小时时最大地抑制MYC表达的51.3％，其中MYC表达在给药后8小时反弹至对照水平。在10mg/kg的化合物A在4小时时最大地抑制MYC表达的63.4％；然而，MYC表达在给药后24小时未反弹至对照水平。在给药后2、4和8小时，在COH70模型中确定化合物A的相应肿瘤浓度。化合物A的最大测量肿瘤水平是在给药后2小时，并且在2mg/kg和10mg/kg分别为1.3±0.3μM和6.7±1.7μM。MYC表达水平的调节与化合物A的肿瘤内浓度相关。
注意到TNBC PDX皮下模型在化合物A剂量为12.5mg/kg、16mg/kg和20mg/kg在NOD/SCIDγ(NSG)小鼠中具有显著的TGI。每周每天一次(QD)管饲口服给药连续三天，然后停药四天(在图1中指定为3x/周)(3x/周＝每天一次化合物A给药，连续3天，然后停药4天；PO＝口服；SEM＝平均值的标准误差)，持续六周。化合物A被良好耐受，多达每日剂量25mg/kg。当在第38天测量肿瘤体积时，与媒介物对照相比，12.5mg/kg/剂量组的治疗肿瘤的平均TGI百分比为64％，16mg/kg/剂量组为68％，且20mg/kg/剂量组为72％。所有组的平均体重增加。对于12.5mg/kg和16mg/kg剂量水平，在最终剂量后确定稳态药代动力学参数。化合物A在12.5mg/kg的0小时至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24hr)为12,003ng·hr/mL；并且在16mg/kg为15,174ng·hr/mL。
在GBM PDX皮下模型GBM15中，化合物A的功效显示在范围从每周5次QD给药到每周两次，持续4周的几个时间表中(图2)(PO＝口服；SEM＝平均值的标准误差)。携带肿瘤的小鼠以几个时间表口服给药QD，且每个时间表的累积每周化合物A剂量等于75mg/kg。给药时间表是：
给药15mg/kg化合物A连续5天和停药2天(5/2)，
给药25mg/kg化合物A连续3天和停药4天(3/4)，和
给药37.5mg/kg化合物A连续2天和停药5天(2/5)。
当在第29天测量肿瘤体积并与对照媒介物相比时，15mg/kg/剂量(5/2)组的治疗肿瘤的平均TGI百分比为64％，25mg/kg/剂量(3/4)组为65％，且37.5mg/kg/剂量(2/5)组为70％。在所有组中观察到最小的体重减轻(媒介物组＝-1.2％，15mg/kg/剂量组＝-6.6％，25mg/kg/剂量组＝-3.7％，且37.5mg/kg/剂量组＝-3.1％)。
研究了小鼠中NUT中线癌(NMC)的异种移植物模型。将具有已确定肿瘤的小鼠的匹配组群随机化至用通过每日腹膜内注射施用的测试化合物(化合物A或替莫唑胺、或包含化合物A和替莫唑胺二者的制剂)或媒介物治疗。在随机化之前和4天疗法后，通过18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET成像评价小鼠。测量肿瘤体积、毒性或体重减轻。获得肿瘤并切片并免疫组织化学检查BRD4-NUT癌蛋白、细胞扩散、角蛋白表达、核Ki67和TUNEL染色。使用标准化方案和市售软件(即ImageScopt；Aperio Technologies)制备和分析来自处理和未处理小鼠的配对样品。
实施例5.在MCF-7乳腺癌异种移植物模型中的抗肿瘤功效
包含0.72mg 17-β雌二醇的延时释放小球(Time release pellet)被皮下植入到nu/nu小鼠中。在5％CO2、37℃，MCF-7细胞在包含10％FBS的RPMI中生长。细胞被旋降(spindown)并且以1X107细胞/mL被再悬浮于50％RPMI(不含血清)和50％基质胶(Matrigel)中。在小球植入后2-3天将MCF-7细胞皮下注入(100μL/动物)到右胁腹并且肿瘤体积(长度x宽度2/2)被每两周地监测。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，动物被随机化并且开始治疗。动物每天用测试化合物或媒介物治疗持续4周。贯穿本研究，每两周地监测肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采取血浆样品和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效学分析。
实施例6.在Raji人类伯基特淋巴瘤模型中的抗肿瘤功效
程序：将雌性SCID CB17小鼠(6-8周龄，Charles River Laboratories)用Raji细胞(以3.5x106个细胞/小鼠)在右胁腹区域皮下接种，并允许肿瘤生长至约150mm3。然后将小鼠随机化入治疗组群(N＝8)并每天一次用媒介物对照或测试化合物口服治疗21天。测试化合物以1％吐温80、40％PEG400、和59％的0.5％HPMC、或9％DMSO+50％的0.5％HPMC中的悬浮液施用，剂量范围从5mg/kg至50mg/kg。肿瘤长度和宽度以毫米为单位每周测量三次。通过式V＝LxWxW/2计算肿瘤体积。用下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝100-(治疗组的中位肿瘤体积/媒介物对照组的中位肿瘤体积)×100。进行TGI测量直至对照组中的肿瘤体积达到3,000mm3。使用双尾T检验进行统计分析。P值<0.05被认为是统计学上显著的。确定TGI范围从42％至80％。
实施例7.化合物A和替莫唑胺在替莫唑胺抗性异种移植物GBM模型中的协同效应
O-6-甲基脒基甲基转移酶(MGMT)已经牵涉在GBM对替莫唑胺(TMZ)的烷化DNA损伤的抗性中。GBM3是一种通过PCR具有高MGMT表达的GBM PDX皮下模型，其是非甲基化MGMT启动子，并且具有对TMZ为抗性的表型。在先前从GBM3培养的神经球的研究中，RT-PCR分析显示，化合物A以剂量响应方式下调MGMT的表达。当携带GBM3的小鼠被给予单剂量的20mg/kg化合物A时，qRT-PCR揭示收获的肿瘤中MGMT下调。这导致功效实验以了解化合物A是否可以使TMZ抗性GBM对TMZ敏感，并且与单独施用的任一化合物相比显示出协同效应。
携带GBM3的NSG小鼠的组群用以下治疗：TMZ 50mg/kg腹膜内(IP)x3 Q2周；化合物A每天两次口服(BID)6mg/kg或每天一次口服12mg/kg；或化合物A 6mg/kg口服BID和TMZ50mg/kg IP x 3Q2周的组合。在用化合物A单独给药或与TMZ组合给药后，观察到通过肿瘤体积测量的显著肿瘤生长抑制(图3)。单独给予时，单独的TMZ(3％)不诱导显著的TGI。单独的化合物A诱导63％(12mg/kg QD)和76％(6mg/kg BID)的显著TGI。然而，化合物A和TMZ的组合显示出协同作用，并且在TGI方面显著优于所有其他方案。在组合组的部分研究过程中观察到适度的体重减轻(最低点-5.1％)；但是体重减轻恢复，并且所有治疗组在研究结束时表现出平均体重的净增加。
实施例8.口服剂型
片剂通过混合按重量计48％的化合物A或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素和按重量计2％的硬脂酸镁来制备。片剂通过直接压片来制备。被压制的片剂的总重量被维持在250-500mg。
实施例9.非临床药代动力学和药物代谢
如本文所述，已经进行了一系列体外和体内研究以表征化合物A的吸收、PK、分布、代谢和消除。用于定量化合物A水平的稳健且可重复的生物分析方法被开发并用于PK和毒代动力学研究。使用异速生长标度预测人PK参数和暴露。
在Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬中评价化合物A的药代动力学和口服生物利用度。雄性和雌性大鼠的全身清除率低(肝脏血流的约5％至13％)，但雄性显示比雌性高约2倍的清除率。分布体积范围从总体内水体积的约1至3倍，表明化合物A分布到组织中。化合物A的平均口服生物利用度在大鼠中为40％，且在犬中为76％。由于雄性和雌性大鼠之间全身性清除的性别差异以及为了在毒理学研究中获得相当的全身暴露，施用于雄性大鼠的化合物A剂量是比雌性大鼠高3倍。化合物A在大鼠和犬中的毒代动力学显示全身暴露没有性别差异，全身暴露的剂量成比例增加，大鼠中没有累积，并且在重复给药后犬中累积高达3倍.化合物A显示有限的脑分布，且在携带肿瘤的NSG小鼠中脑与血浆的比为0.14至0.16。
使用异速生长衍生的PK参数和62％口服生物利用度(在临床前物种中观察到的平均值)的假设，每周(3天给药/4天停药)施用15mg口服剂量后人类中预测的化合物A的稳态全身暴露(AUC0 24hr)可以范围从731ng·h/mL至2263ng·h/mL。
在衍生自临床前物种(89.9％至93.3％)和人类来源(90.2％)的血浆中未观察到化合物A的血浆蛋白结合的显著差异。
使用人肝细胞在体外评价了化合物A的代谢，并鉴定了单一代谢物即N-脱甲基衍生物。在大鼠、犬和猴肝细胞中观察到该代谢物。没有鉴定到独特的人代谢物。使用重组细胞色素P450(CYP)酶的研究表明，多种CYP酶(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4)能够代谢化合物A；然而单独酶的相对贡献是未知的。
在体外，化合物A不抑制CYP1A2和CYP3A4。化合物A引起CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制，IC50值分别为13.9、26.7和54.3μM。在肝细胞中，化合物A(多达10μM)不是CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的诱导物。因此，在临床相关浓度，化合物A与为CYP底物的药物共同施用具有引起药物-药物相互作用的最小可能性。
在大鼠中，在静脉内(IV)施用非放射性标记的化合物A后，平均0.9％的剂量在胆汁或尿液中完整排泄，表明完整药物的排泄不是消除的主要方式，且代谢可在化合物A的处置中起主要作用。
实施例10.非临床毒理学
化合物A在非GLP探索性毒理学和遗传毒理学研究以及GLP重复剂量(≤4周非临床毒理学)研究中评价。GLP 4-周口服毒性研究(恢复期为4周)在大鼠(对于雌性0、5、10或20mg碱/kg/剂量，且对于雄性0、15、30或60mg碱/kg/剂量)和Beagle犬(0、1.75、3.75或7.5mg碱/kg/剂量)中进行。给药方案是每周每天一次施用，连续三天，然后连续四天停药，总共四周。
在大鼠中，毒性的主要靶组织是构成胃肠(GI)道、骨髓、淋巴器官、睾丸和骨的那些。在犬中，毒性的主要靶组织是构成GI道、骨髓、淋巴器官和睾丸的那些。
在四周的大鼠研究中，≥20mg碱/kg/剂量是重度毒性的。该剂量早在第6天导致动物死亡或垂死，最终导致在第11天终止给药和处死存活的60mg碱/kg/剂量组动物(雄性)；以及在第11天存活的20mg碱/kg/剂量组动物(雌性)的终止给药和处死(N＝9)或开始恢复期(N＝4)。在低于20mg碱/kg/剂量的剂量没有化合物A相关的死亡率。在低剂量水平(5mg碱/kg/剂量[雌性]、15mg碱/kg/剂量[雄性])没有不良发现。
关于毒性，基于临床、实验室、大体病理和组织病理学发现的总和，10％大鼠的重度毒性剂量(STD10)为雌性中20mg碱/kg/剂量和雄性中30mg碱/kg/剂量。对于任何临床试验，总体STD10应被视为20mg碱/kg/剂量。由于缺乏不良发现，雌性中的无观察到不良反应水平(NOAEL)为5mg/kg/剂量，且雄性中的为15mg/kg/剂量。对于任何临床试验，总体NOAEL应被视为5mg碱/kg/剂量。这些值适用于三天给药/四天停药的化合物A剂量方案。对恢复动物的评价表明，所有与测试物品相关的发现在停止给药后4周时间段后是可逆的(除了睾丸相关的发现，由于最初被指定用于评价可逆性的60mg碱/kg/剂量组雄性的濒死而无法评价)。
还进行安全性药理学评价，即功能观察组(FOB)，以确定化合物A的潜在中枢神经系统效应，作为GLP四周重复剂量毒性大鼠研究的一部分。没有化合物A相关的FOB效应。
在四周的Beagle犬研究中，重度毒性剂量为7.50mg碱/kg/剂量。该剂量导致早在第11天动物(四只雄性和一只雌性)的垂死，最终导致存活的7.50mg碱/kg/剂量组雄性的给药终止，并且存活的7.50mg碱/kg/剂量组雄性的恢复期开始。在低于7.50mg碱/kg/剂量的剂量没有化合物A相关的死亡率，但在所有评价的剂量存在化合物A相关的发现。
根据临床、实验室、大体病理和组织病理学发现的总和，确定3.75mg碱/kg/剂量为最高的非重度毒性剂量(HNSTD)；没有鉴定到NOAEL。这些值适用于三天给药/四天停药的剂量方案。在最低剂量(1.75mg碱/kg/剂量)，不良发现限于降低的胸腺重量和睾丸/附睾毒性。恢复动物的评价表明，除了睾丸和附睾相关的发现之外，所有与测试物品相关的发现在停止给药四周时间段后是可逆的。
进行安全药理学评价以确定化合物A在有意识的Beagle犬中的潜在心血管和呼吸效应，作为GLP四周重复剂量毒性研究的一部分。没有对心电图、心率或呼吸频率的化合物A相关影响。
体外人类醚-à-go-go相关基因(human ether-à-go-go-related gene，hERG)研究鉴定IC50为24.3μM。
在非GLP细菌回复突变测定(Ames)中，化合物A被确定为非诱变性的。
总体而言，化合物A在肿瘤学临床候选物的临床前物种中表现出可接受的安全性谱，并且化合物A的毒理学程序充分支持在癌症患者中进行临床试验。
实施例12.化合物A在人体中的安全性和耐受性
化合物A是一种新的研究产品，具有可用于治疗实体瘤和NHL受试者的强大的生物学原理。在临床研究中评价化合物A在人中的安全性和耐受性、以及生物学和临床活性。
因为没有用化合物A进行过临床研究，所以化合物A在人体中的功效和安全性谱是未知的。化合物A的潜在毒性基于化合物A的非临床研究来鉴定。在I期首次人体(FIH)研究中测试的两种BET抑制剂的安全性谱显示，在每21天周期中连续每日给药14天的良好的耐受性，以血小板减少为主要DLT(Abramson,2015；Herait,2015)或胃肠道毒性(主要是腹泻)为DLT(Dombret,2014；Herait,2015)。
为化合物A-ST-001提议的安全性评估的频率和口径(caliber)是对FIH研究预期的那些典型的，且与化合物A在大鼠和犬中的毒理学研究发现一致。在大鼠和犬中，毒性的主要靶组织是GI道、骨髓、淋巴器官和睾丸。总体临床前和组织病理学数据表明，GI系统可以是化合物A介导的毒性的关键目标。
频繁早期监测受试者的体重、水合状态、血清电解质、腹泻和呕吐的发生率和严重程度、以及腹痛(胃、肠)的发作是安全性监测计划的关键组成部分，且对于早期发作(即1级)的恶心、呕吐或腹泻实施积极支持治疗措施是强烈建议的。基于大鼠和犬的GI道中观察到的形态学变化、肠绒毛扁平化和粘膜腐蚀，具有吸收不良综合征、活动性溃疡/胃炎或GI出血反复发作的受试者将被排除在招募之外。用于保护食道/胃粘膜的粘膜包被剂将由研究者酌情以及监测受试者的GI出血来建议。将鼓励受试者报告GI不适或疼痛、食欲减退或便血的发作。
骨髓低细胞性和淋巴组织(胸腺、脾脏、淋巴结)消耗的发现强调了频繁血细胞计数监测，以及血小板和白血细胞(WBC)差异的重要性。将通过标准和专门的实验室测试监测受试者的可能毒性，所述测试包括全血细胞计数、凝血酶原时间(PT)/活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)/国际标准化比率(INR)和血清化学。
在化合物A的非临床毒理学研究中，仅在少数情况下观察到血糖的瞬时变化。此外，一种新研究的BETi，OTX015的初步临床数据报道了37例非白血病血液系统恶性肿瘤患者中的7例经历了1-2级高血糖症，且1例患者经历了3级高血糖症(Thieblemont,2014)。尚不清楚在人类中是否可以对化合物A观察到高血糖症，并且标准实验室小组将包括空腹血糖测量。图7中提供了用于管理可能的高血糖症的一般指南。
雄性大鼠和犬的睾丸和附睾中的组织病理学发现将保证禁止精液捐赠和养育儿童(fathering children)持续临床研究的时间段以及在最后一次研究剂量后至少3个月。在非临床研究中，雌性动物的生殖器官中没有组织学损伤。目前尚不清楚这种临床前发现的重要性以及潜在的和相对的临床风险。尚未用化合物A进行发育和生殖毒理学研究。受试者将被要求遵循本文所述的妊娠预防指南。
由于这是一项FIH研究，有心力衰竭、缺血性心脏病、不受控制的高血压、严重心律失常或ECG长QT间期历史的受试者将被排除在招募之外。所有研究受试者将要求在基线时记录足够的左心室射血分数(>45％)。
如本文详述的，该研究分两部分进行：剂量递增(A部分)和剂量扩展(B部分)。
在A部分中，利用过剂量控制的递增(EWOC)的贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)将剂量递增引导至化合物A的估计MTD。Babb 1998。Neuenschwander 2008。传统的递增设计(例如，3+3，滚动六，加速滴定)是针对细胞毒性剂设计的，且剂量递增决定是基于毒性率，其潜在假设是功效和毒性随剂量增加。较新的分子靶向剂可具有不同的剂量-毒性和剂量-功效曲线，并且基于利用不仅仅毒性数据的设计在确定推荐剂量方面可以更有效。Tourneau等人,101J.Natl.Cancer Inst.708(2009)；Ivy等人,16Clin.Cancer Res.1726(2010)。
基于统计模型的方法(BLWM与EWOC)允许非临床数据与观察到的临床数据(例如，毒性、药效学、药代动力学、功效等)组合使用，将每个受试者分配到一个剂量水平，并可以潜在减少在亚治疗或不可耐受剂量治疗的受试者的数量。Tourneau等人,7PLoS ONEe51039(2012)。EWOC的使用提供规则或限制以避免给药超过MTD。设计的另外细节展示如下。可以选择一种或更多种给药方案和/或疾病子集用于B部分的组群扩展，以获得受试者的较大组群(每个组群中最多约20个)的另外安全性和功效信息。
基于在GLP相容的、四周大鼠和犬研究中发生主要治疗相关效应的剂量和暴露，这两种物种被认为对与化合物A施用相关的毒性具有相似的敏感性。提议的人起始剂量是15mg化合物A碱，每天一次，连续三天，然后每周停药连续四天(3/7天剂量方案)。该化合物A剂量使用ICH Harmonised Tripartite Guideline S9,Nonclinical evaluation foranticancer pharmaceuticals(2009)中描述的方法计算，并总结于表3中：
还参见CDER,Guidance for Industry:Estimating the maximum safe startingdose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers(July 2005)。
人体中提议的起始剂量是低于大鼠中STD10的1/10，小于犬中HNSTD的1/6，并且基于在剂量15mg化合物A碱相对于预测的人体暴露在大鼠和犬中的多次暴露(通过AUC测量)被认为是安全的。如表1所示，预计在15mg碱的人体暴露范围从736ng·hr/mL至2263ng·hr/mL；这些值是对应于大鼠STD10(52800ng·hr/mL)的平均暴露约23至72倍低，是对应于犬HNSTD(10000ng·hr/mL)的平均暴露约4至14倍低。基于这些毒代动力学数据，预计提议的人类起始剂量15mg化合物A碱是安全的。
这一研究的一个关键的探索目标是鉴定化合物A的不仅安全而且具有药理活性的剂量。已经鉴定了基因的集合，其在外周血单核细胞(PBMC)和全血中用化合物A离体处理后表达降低。在本研究中，这些基因在全血中或其他基因在肿瘤活检中的表达变化可以提供剂量是药理学活性的证实并且可以帮助区分哪种剂量显示出最令人注目的药理学活性。
预测性生物标志物允许前瞻性鉴定可能从作为单一剂或与其他剂组合的化合物A临床受益的患者。虽然目前试验中的预测性诊断分析本质上是探索性的，它们揭示了生物标志物和响应之间的关联，这可为未来的诊断驱动研究提供了基础。
基于来自研究的A部分、临床前功效和支持性文献的结果，选择不同的肿瘤类型用于B部分的化合物A剂量扩展组群。作为BET家族成员的可逆抑制剂，具有局部晚期基底细胞癌(BCC)的受试者的扩展组群参加B部分。
BRD4和其他BET布罗莫结构域蛋白调节SMO下游的GLI1转录，且BRD4直接占据GLI1和GLI2启动子。Tang,2014。BET抑制剂可以抑制这种占据，并且BET抑制剂JQ1在体外和体内在Hh驱动的肿瘤(甚至是对SMO抑制具有抗性的那些)中降低肿瘤细胞增殖。Tang,2014。因此，在具有从头或获得性抗性的局部晚期或转移性BCC受试者中临床研究BET抑制剂是正当合理的。类似地，BET抑制剂，化合物A，用于各种恶性肿瘤中的抗肿瘤活性的临床研究是正当合理的。本实施例提供了化合物A在人体中的研究，其设计为评价各种剂量水平/方案的药物安全性和药代动力学特征，并还检测药物功效的初始信号，以推进2期临床试验的开发。
更具体地，化合物A的研究包括化合物A在具有晚期实体瘤或复发或难治性NHL的受试者中的开放标签、阶段1a、剂量递增和扩展、首次人体(FIH)临床研究。该研究的剂量递增部分(A部分)探索递增化合物A的口服剂量以估计化合物A的MTD和/或RPTD。利用EWOC的BLRM(参见Babb,1998；Neuenschwander 2008)有助于指导化合物A剂量递增决定，且最终决定由科学回顾委员会(scientific review committee，SRC)做出。该研究的扩展部分(B部分)进一步在多达大约20个可评价的受试者的选择的扩展组群中评价了以MTD或低于MTD施用的化合物A的安全性和功效，各自为了进一步定义RP2D。可以选择一种或更多种给药方案或疾病子集用于组群扩展。A部分和B部分由三个时期组成：筛选、治疗和随访期(参见图4)。研究目标总结在上文表1中，且研究端点总结在上文表2中。
通常，筛选期在化合物A的第一剂量之前28天开始。知情同意书(ICD)由受试者和管理人员在任何其他研究程序开始之前签署并注明日期。所有筛选试验和程序在化合物A的第一剂量之前28天内完成。
在治疗期期间，包含化合物A的制剂最初在每个四周周期中每周每天一次口服施用连续三天，然后停药连续四天(三天/七天剂量方案)。基于SRC对可用安全性、PK、药效学(PD)和功效数据的回顾，检查替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)。在下面描述的A部分中，剂量限制性毒性(DLT)的评价窗口在周期1期间将是28天(4周)。
在随访期间，在最后一个剂量的化合物A之后，所有受试者都被追踪28天(±2天)的安全性。因疾病进展(或复发)、开始新的抗癌治疗或撤销整个研究的同意以外的原因而停止治疗的受试者，根据指定的肿瘤评估时间表进行疾病评估，直至进展或开始新的全身抗癌疗法。在安全性随访之后，随后的每三个月(±2周)追踪所有受试者的存活随访多达直至两年或直至死亡，失访或终止试验，以先发生者为准。
对于A部分，剂量递增，在每个剂量水平招募至少三个受试者。初始化合物A剂量为15mg。带有EWOC的BLRM掺入有可得的先前安全性信息，并在受试者的每个新组群完成周期1后更新模型参数。下一剂量的决定由SRC基于使用BLRM、以及可得的安全性(即DLT和非DLT安全性数据)、PK、PD和功效信息计算风险评估做出。另外，可以在评估中使用相关的非临床数据(例如，GLP毒性研究、来自异种移植物模型的体内药理学等)。统计方法的细节如下提供。
在所有决策时间点，BLRM允许基于观察到的DLT改变剂量增量。然而，下一组群的剂量不超过从前一剂量的100％增加。MTD是在化合物A治疗的第一周期中不太可能(<25％后验概率)导致≥33％的受治疗受试者中的DLT的最高剂量。SRC对每个组群的化合物A剂量做出最终决定。
在剂量递增期间，化合物A剂量在满足以下条件后可以被宣布为MTD和/或RP2D：
●至少六名可评价的受试者接受了以该剂量治疗；
●在该剂量的靶向毒性的后验概率超过60％，且是递增剂量中最高的，或者该研究中最少21名受试者已被治疗；和
●根据BLRM建议剂量，且SRC批准该剂量。
SRC包括调查员(或指定代表)、赞助商的研究医师、安全性医师、研究统计员和研究经理。专门参与者可包括研究药代动力学家和其他研究临床科学家。必要时，SRC可以咨询其他内部和外部专家。
评价剂量组群中的另外受试者、更高剂量组群、中间剂量组群、更小剂量增量、替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)或声明MTD的决定，也由SRC基于BLRM评估及其对可得的安全性(即DLT和非DLT数据)、PK、PD和功效信息的回顾来确定。最终决定由SRC做出。
在剂量递增期间在任何组群中施用第一剂量后，在下一剂量组群可开始之前观察每个组群中的受试者28天(周期1，DLT窗口)。在给定的剂量递增组群中，每天招募不多于一个受试者。对于DLT不可评价的受试者被替换。对于DLT可评价的受试者定义为：
●在周期1期间已经接受了化合物A的12个剂量中的至少10个(或总计划剂量强度的≥80％)而没有经历DLT；或
●在接受至少一个剂量的化合物A后经历DLT。
在DLT评估期间，不允许受试者内的剂量递增。然而，在周期≥3中，耐受他们指定的化合物A的剂量、没有疾病进展证据的受试者可以(由研究者决定并与研究的医学监测者协商)递增到最高剂量水平，所述最高剂量水平证明是本研究中受试者的至少一种组群充分耐受的(即，基于BLRM评估，过量风险小于25％时)。
关于B部分—组群扩展，在剂量递增(A部分)完成后，选择的肿瘤组群被登记到扩展阶段(B部分)，每个阶段具有多达约20个可评价的受试者。基于对来自A部分组合疗法的可得的安全性、PK、PD和功效数据的回顾，扩展可以以剂量递增阶段建立的MTD和时间表，或者替代的可耐受剂量和时间表发生。SRC选择感兴趣的剂量和时间表用于组群扩展。可以选择一种或更多种给药方案用于组群扩展。SRC在整个研究过程中定期继续回顾安全性数据，并建议酌情继续研究和剂量调整。
关于研究人群的招募，研究中招募了具有晚期或不可切除的实体瘤和复发或难治性NHL(DLBCL和iNHL)的18岁或以上的男性和女性。预计招募需要大约30个月完成(剂量递增需要12到18个月，且扩展需要9到12个月)。预计完成积极治疗和治疗后随访需要另外的四到二十八个月。预计整个研究持续约四年。试验结束定义为最后一个受试者完成治疗后随访的最后一次就诊，或者从最后一个受试者接收主要、第二或探索性分析(如预先指定的)所需的最后一个数据点的日期的较晚日期。
如果有临床上明显的疾病进展，不可接受的毒性或受试者/医生决定退出的证据，则可停止研究治疗。由研究者与医学监测者协商决定，受试者可以继续接受超出疾病进展的研究药物。
在至少一个实施方案中，化合物A是用于口服施用的配制片剂。加标记是适当的，例如，根据相关国家卫生当局的规定用于研究使用。
对于关键功效评估，在通过周期6的每两个周期之后，并且此后每三个周期评价受试者的功效。因疾病进展、开始新的抗癌治疗或撤销整个研究的同意以外的原因而停止治疗的所有受试者，被追踪直至进展或开始新的全身抗癌疗法。
肿瘤响应由研究者确定。对于实体瘤，评估是基于实体瘤的响应评价标准(RECIST1.1)。Eisenhauer等人,45Eur.J.Cancer 228(2009)。对于NHL，评估是基于国际工作组修订的恶性淋巴瘤响应标准。Cheson等人,25J.Clin.Oncol.579(2007)。要求[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)或FDG PET/CT成像来证实患有FDG-avid肿瘤的受试者的完全响应。
本研究的安全性变量包括不良事件、安全性临床实验室变量、12导联心电图、东部肿瘤协作组体力状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)、左心室射血分数评估、体格检查、生命体征、暴露于研究治疗、伴随药物治疗的评估、以及对有妊娠可能的女性的妊娠试验。化合物A的PK谱从连续血液收集确定。
没有用化合物A进行临床研究，因此化合物A在人体中的功效和安全性谱是未知的。化合物A的潜在毒性基于化合物A的非临床研究鉴定。为化合物A-ST-001提议的安全性评估的频率和口径是对FIH研究预期的那些典型的，且与化合物A在大鼠和犬中的毒理学研究发现一致。在大鼠和犬中，毒性的主要靶组织是GI道、骨髓、淋巴器官和睾丸。总体临床前和组织病理学数据表明，胃肠系统可以是化合物A介导的毒性的关键目标。
频繁早期监测受试者的体重、水合状态、血清电解质、腹泻和呕吐的发生率和严重程度、以及腹痛(胃、肠)的发作是安全性监测计划的组成部分，且对于早期发作(即1级)的恶心、呕吐或腹泻实施积极支持治疗措施是建议的。基于大鼠和犬的GI道中观察到的形态学变化、肠绒毛扁平化和粘膜腐蚀，具有吸收不良综合征、活动性溃疡/胃炎或GI出血反复发作的受试者可被排除在研究之外。用于保护食道/胃粘膜的粘膜包被剂由研究者酌情以及监测受试者的GI出血来建议。鼓励受试者报告GI不适或疼痛、食欲减退或便血的发作。
在一项FIH研究中，有心力衰竭、缺血性心脏病、不受控制的高血压、严重心律失常或ECG长QT间期历史的受试者可被排除在招募之外。所有研究受试者要求在基线时记录足够的左心室射血分数(>45％)。在任何情况下，在进行本次试验期间不批准对方案的豁免。
骨髓低细胞性和淋巴组织(胸腺、脾脏、淋巴结)消耗的发现强调了频繁血细胞计数监测，以及血小板和WBC差异的重要性。应通过标准和专门的实验室测试监测受试者的可能毒性，所述测试包括全血细胞计数、凝血酶原时间(PT)/部分促凝血酶原激酶时间(PTT)/国际标准化比率(INR)和血清化学。
雄性大鼠和犬的睾丸和附睾中的组织病理学发现保证禁止精液捐赠和养育儿童持续临床研究的时间段以及在最后一次研究剂量后至少3个月。在非临床研究中，雌性动物的生殖器官中没有组织学损伤，尽管其重要性是未知的。尚未用化合物A进行发育和生殖毒理学研究。受试者将被要求遵循妊娠预防指南。
药效学(PD)评估描述如下。该研究的主要目的评价用包含化合物A的药物制剂治疗的安全性和耐受性，包括确定MTD或RP2D。用于估计MTD的分析方法是由EWOC原理引导的BLRM(Babb,1998；Neuenschwander,2008)。
根据需要或适用，将通过剂量水平(A部分)和肿瘤组群(B部分)进行统计学分析。所有分析的性质将是描述性的。安全性数据的所有总结将使用接收任何化合物A的受试者(治疗人群)进行。研究数据总结了处置、人口统计和基线特征、暴露、功效、安全性、PK和PD。分类数据通过频率分布(受试者的数量和百分比)总结，且连续数据通过描述性统计(平均值、标准差、中位数、最小值和最大值)总结。
治疗引起的不良事件(TEAE)由美国国家癌症研究所不良事件等级的常用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Eventgrades)总结。TEAE的频率按监管活动系统器官类医学词典(Medical Dictionary forRegulatory Activities system organ class)和优选术语制表。3级或4级TEAE、导致停止化合物A的TEAE、研究药物相关的TEAE和SAE分别制表。总结了所选实验室分析物、生命体征、12导联ECG和ECHO/MUGA扫描从基线的变化。所有数据被展示在逐个受试者列表中。
主要功效变量是DCR。因为化合物MoA可导致SD和疾病控制，然而，PFS和OS可以用作另外的功效评估。虽然OOS和PFS通常不在FIH中评估，化合物A施用可导致Sd和响应(例如，在NHL pts中)。疾病控制定义为CR、PR和SD的肿瘤响应(由研究者评估)。报告了DCR的点估计值和95％置信区间。客观响应率(定义为最佳响应为完全响应或部分响应的受试者的百分比)、响应/稳定疾病的持续时间、无进展生存期和总生存期，使用分类变量的频率制表或连续变量的描述性统计进行总结。对受治疗人群和功效可评价人群(接受基线疾病评估评价、至少一个周期的研究治疗和一项给药研究(on-study)疾病评估评价的受试者)重复功效分析，使用受治疗人群的结果被认为是主要的。
在A部分剂量递增期间，招募约30至40名受试者。在B部分剂量扩展期间，对于每个肿瘤组群最初累积至少14个功效可评价的受试者。如果响应率为20％或更高，在前14个受试者中将观察到一个或更多个响应者的概率将超过95％，通过基于DCR变化作为主要功效端点的统计数据更新。Gehan,1961。如果在14名受试者中没有观察到响应者，则由于无益停止该肿瘤组群的招募。否则，如果观察到响应者，则将肿瘤组群扩展至多达约20个受试者。
更具体地，在具有晚期实体瘤和复发或难治性NHL的受试者中的开放标签、阶段1a、剂量递增和扩展、FIH临床研究中评估化合物A。该研究的剂量递增部分(A部分)探索递增口服剂量的化合物A以估计化合物A的MTD或RPTD。利用EWOC的BLRM(Babb,1998；Neuenschwander 2008)有助于指导化合物A剂量递增决定，且最终决定由科学回顾委员会(scientific review committee，SRC)做出。扩展部分(B部分)进一步在多达大约20个可评价的受试者的选择的扩展组群中评价了以MTD或低于MTD施用的化合物A的安全性和功效，各自为了进一步定义RP2D。可以选择一种或更多种给药方案和/或疾病子集用于组群扩展。A部分和B部分将由3个时期组成：筛选、治疗和随访期(参见图4)。
如注解的，筛选期在化合物A的第一剂量之前28天开始。知情同意书(ICD)由受试者和管理人员在任何其他研究程序开始之前签署并注明日期。所有筛选试验和程序必须在化合物A第一次剂量之前28天内完成。在治疗期间，在每四周周期中，化合物A最初每周每天一次口服施用，连续三天，然后停药连续四天(3/7天剂量方案)。基于SRC对可用安全性、PK、PD和功效数据的回顾，可检查替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)。在A部分中，剂量限制性毒性(DLT)的评价窗口在周期1期间将是28天(4周)。在随访期间，在最后一剂化合物A之后，所有受试者被追踪安全性28天(±2天)。因疾病进展(或复发)、开始新的抗癌治疗或撤销整个研究的同意以外的原因而停止治疗的受试者，将根据指定的肿瘤评估时间表进行疾病评估，直至进展和/或开始新的全身抗癌疗法。在安全性随访之后，随后的每三个月(±2周)追踪所有受试者的存活随访多达直至两年或直至死亡，失访或终止试验，以先发生者为准。
关于A部分，剂量递增，在每个剂量水平招募至少三个受试者。初始化合物A剂量为15mg。带有EWOC的BLRM掺入有可得的先前安全性信息，并在受试者的每个新组群完成周期1后更新模型参数。下一剂量的决定将由SRC基于使用BLRM、以及可得的安全性(即DLT和非DLT安全性数据)、PK、PD和功效信息计算风险评估做出。另外，可以在评估中使用相关的非临床数据(例如，GLP毒性研究、来自异种移植物模型的体内药理学等)。统计方法的细节在附件H提供。
在所有决定时间点，BLRM允许基于观察到的DLT改变剂量增量；然而，下一组群的剂量将不超过从先前剂量的100％增加。MTD是在化合物A的第一周期中不太可能(<25％后验概率)导致≥33％的受治疗受试者中的DLT的最高剂量。SRC将对每个组群做出关于化合物A剂量的最终决定。
在剂量递增期间，化合物A剂量在满足以下条件后可以被宣布为MTD和/或RP2D：
●至少6名可评价的受试者接受了该剂量的治疗，
●在该剂量的靶向毒性的后验概率超过60％，且是递增剂量中最高的，或者该研究中最少21名受试者已被治疗，和
●根据BLRM建议剂量，且SRC批准该剂量。
SRC包括调查员(和/或指定代表)、赞助商的研究医师、安全性医师、研究统计员和研究经理。专门参与者可包括研究药代动力学家和其他研究临床科学家。必要时，SRC可以咨询其他内部和外部专家。
评价剂量组群中的另外受试者、更高剂量组群、中间剂量组群、更小剂量增量、替代给药方案(例如，每周给药两天/停药五天)或声明MTD的决定，也将由SRC基于BLRM评估及其对可得的安全性(即DLT和非DLT数据)、PK、PD和功效信息的回顾来确定。
在剂量递增期间在任何组群中施用第一剂量后，在下一剂量组群可开始之前观察每个组群中的受试者28天(周期1，DLT窗口)。在给定的剂量递增组群中，将每天招募不多于一个受试者。对于DLT不可评价的受试者将被替换。对于DLT可评价的受试者定义为：
●在周期1期间已经接受了化合物A的12个剂量中的至少10个(或总计划剂量强度的≥80％)而没有经历DLT；或
●在接受至少一个剂量的化合物A后经历DLT。
在DLT评估期间，不允许受试者内的剂量递增。然而，在周期≥3中，耐受他们指定的化合物A的剂量、没有疾病进展证据的受试者可以(由研究者自行决定并与研究的医学监测者协商)递增到最高剂量水平，所述最高剂量水平显示是本研究中受试者的至少一种组群充分耐受的(即，基于BLRM评估，过量风险小于25％)。
关于B部分，组群扩展，在剂量递增(A部分)完成后，选择的肿瘤组群被登记到扩展阶段(B部分)，每个阶段具有多达约20个可评价的受试者。基于对来自A部分组合疗法的可得的安全性、PK、PD和功效数据的回顾，扩展可以以剂量递增阶段建立的MTD和时间表，或者替代的可耐受剂量和时间表发生。SRC选择感兴趣的剂量和时间表用于组群扩展。可以选择一种或更多种给药方案用于组群扩展。SRC在整个研究过程中定期继续回顾安全性数据，并酌情关于继续研究和剂量调整进行建议。
评估时间表如表4所示，且评估如下所述。本研究的安全性变量包括不良事件、安全性临床实验室变量、12导联心电图、东部肿瘤协作组体力状态(Eastern CooperativeOncology Group Performance Status)、左心室射血分数评估、体格检查、生命体征、暴露于研究治疗、伴随药物治疗的评估、以及对有妊娠可能的女性的妊娠试验。在通过周期6的每两个周期之后，并且此后每三个周期评价受试者的功效。因疾病进展、开始新的抗癌治疗或撤销整个研究的同意以外的原因而停止治疗的所有受试者，将被追踪直至进展和/或开始新的全身抗癌疗法。
将在指定的时间点收集血液以确定化合物A的PK谱和用于探索性PD评估。用于分析生物标志物的治疗活性的成对肿瘤活组织检查在剂量递增阶段是任选的，但在剂量扩展阶段是强制性的。
该研究符合国际协调委员会(International Council on Harmonisation，ICH)关于人用药品注册技术要求/良好临床实践(Good Clinical Practice，GCP)和适用的法规要求。
预计招募需要大约30个月完成(剂量递增需要12到18个月，且扩展需要9到12个月)。预计完成积极治疗和治疗后随访需要另外的四到二十八个月。预计整个研究持续约四年。
试验结束定义为最后一个受试者完成治疗后随访的最后一次就诊日期，或者从最后一个受试者接收主要、第二和/或探索性分析(如方案中预先指定的)所需的最后一个数据点的日期，以较晚的日期为准。
该实施例提出了一项多中心、开放标签研究，其中在A部分(剂量递增)期间将招募约30至40名受试者。在B部分(剂量扩展)期间，可以在每个选择的剂量扩展组群中招募多达20个可评价的受试者。A部分招募将发生在欧洲的大约4至6个地点。B部分招募可包括在美国和欧洲的其他地点。
关于纳入标准，受试者必须满足以下标准，以便在本研究的剂量递增(A部分)中进行招募：
1.签署知情同意书(ICD)时≥18岁的男性和女性；
2.受试者必须在进行任何与研究相关的评估/程序之前理解并自愿签署ICD；
3.受试者愿意并且能够遵守研究随访时间表和其他程序要求；
4.受试者具有组织学或细胞学证实的晚期不可切除的实体瘤或iNHL(DLBCL和iNHL)，包括已经进展(或由于医学并发症或不可接受的毒性而无法耐受)标准抗癌疗法或对其无其他批准的常规疗法存在的那些；
5.在患有实体瘤和iNHL的受试者中必须存在至少一个部位的可测量疾病(长轴>1.5cm或长轴和短轴都>1.0cm)；
6.受试者同意B部分的强制性肿瘤活检(筛查和周期1)。肿瘤活检在A部分是任选的；
7.ECOG体力状态为0至1；
8.受试者在筛选时必须具有以下实验室值：
●绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x 109/L，无生长因子支持7天(如果受试者接受pegfilgrastim，则为14天)
●血红蛋白(Hgb)≥9g/dL(对于NHL受试者≥8g/dL)
●血小板计数(plt)≥75x 109/L(对于NHL受试者，≥50x 109/L，无输血7天)
●血清钾浓度在正常范围内，或可用补充剂纠正
●血清AST/SGOT和ALT/SGPT≤3.0x正常上限(ULN)或如果存在肝转移，≤5.0xULN
●血清总胆红素≤1.5x ULN或如果存在肝转移，≤2x ULN
●使用Cockcroft-Gault方程，血清肌酐≤1.5x ULN，或24小时测量的肌酐清除率≥50mL/min
●具有记录肝转移的受试者必须具有血清白蛋白≥3g/dL
●INR<1.5x ULN和PTT<1.5x ULN；
9.有生育能力的女性(FCBP)必须：
●承诺真正禁止异性接触(必须每月回顾并记录来源)或同意使用并能够遵守至少两种有效的避孕方法(口服、可注射或可植入的激素避孕药；输卵管结扎；子宫内装置；屏障避孕药与杀精剂；或输精管切除伴侣)，其中一个必须是屏障，从签署ICD开始，贯穿整个研究，并在最后一个剂量的化合物A后多达28天或多达三个月；和
●在开始化合物A之前，由研究者验证具有两次阴性妊娠试验：
-筛查时阴性血清妊娠试验(灵敏度为至少25mIU/mL)
-在研究治疗的周期1第-1天之前72小时内阴性血清或尿液妊娠试验(研究者酌情决定)。
●在最后一剂化合物A后避免怀孕三个月。
●同意在研究过程中和研究治疗结束后持续的妊娠试验。即使受试者实行真正禁止异性接触2，这也适用。
10.男性必须实行真正的禁欲(必须按月回顾)或同意在与妊娠女性或FCBP进行性接触期间使用安全套(建议乳胶安全套)，并将从签署ICD时，参与研究中，在剂量中断期间，以及化合物A停止后至少3个月避免受孕，即使他已经进行了成功的输精管切除术。
有生育能力的女性是性成熟女性，其1)未经过子宫切除术(手术切除子宫)或双侧卵巢切除术(手术切除两个卵巢)或2)至少连续24个月天然地未绝经(例如，在之前连续24个月的任何时间有月经)。当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，真正的禁欲是可以接受的。周期禁欲(例如，日历、排卵、安全期方法(symptothermal method)、排卵后方法)和体外排精(withdrawal)是不可接受的避孕方法。
以下任何一项的存在将从招募中排除受试者：
1.受试者在签署ICD之前≤4周或5个半衰期内(以较短者为准)接受过抗癌疗法(批准或研究的)；
2.在开始化合物A治疗之前，先前全身性癌症疗法产生的毒性必须已经解决为≤NCI CTCAE 1级。外周神经病变≥NCI CTCAE 2级；
3.受试者在开始化合物A治疗前已接受自体血液干细胞移植(HSCT)≤3个月或同种异体HSCT≤6个月；
●无论进行自体或同种异体移植，适用从HSCT相关毒性恢复的6个月的排除期；
4.受试者在签署ICD之前≤4周已经接受了大手术或之前≤2周接受了小手术，或者没有从手术中恢复；
5.受试者在签署ICD前<4周完成了任何放射治疗；
6.受试者因吸收不良综合征(诸如乳糜泻或炎症性肠病)≥NCI CTCAE 2级，持续腹泻，尽管有医学管理，或任何其他可影响化合物A吸收的重大GI病症；
7.受试者有症状或未控制的溃疡(胃或十二指肠)，特别是有穿孔历史和/或穿孔风险和GI道出血的那些；
8.有症状或不稳定的中枢神经系统转移
●受试者最近用全脑放射治疗，或CNS转移的立体定向放射外科手术，必须在周期1第1天前至少4周完成疗法，并具有显示放射疗法完成后4周或更长时间稳定或改善转移的随访脑CT或MRI(后者将作为筛查评估的一部分获得)；
9.高等级、快速增殖的实体瘤(例如，小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤、成神经细胞瘤)，具有广泛的肿瘤负荷(可测量的病变直径总和>10cm)和LDH>ULN；
10.已知有症状的急性或慢性胰腺炎；
11.心脏功能受损或临床上显著的心脏疾病，包括以下任何一种：
●通过多门控采集扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)确定LVEF<45％。
●完全的左束支或双束阻滞。
●先天性长QT综合征。
●持续性或临床上有意义的室性心律失常或心房颤动。
●筛查ECG时QTcF≥470msec(一式三份记录的平均值)。
●在开始化合物A前≤6个月不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
●需要治疗或未控制的高血压(血压≥160/95mm Hg)的其他有临床意义的心脏病诸如充血性心力衰竭；
12.怀孕或哺乳的女性；
13.已知的HIV感染；
14.已知的慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒(HBV、HCV)感染
●因HBV疫苗接种而血清反应阳性的受试者是合格的。
●没有活跃的病毒感染，并且具有足够的针对HBV再激活的预防的受试者是合格的。
●可考虑允许关于HCV的HCC；
15.用慢性治疗剂量的抗凝血剂(例如，华法林、低分子量肝素、因子Xa抑制剂)的持续治疗。允许用于导管维护的低剂量低分子量肝素；
16.并发要求积极、持续的全身治疗的第二癌症的历史；
17.受试者有临床上显著的认知障碍历史或活动性认知障碍；
18.受试者有任何重大的医学状况(例如，活动性或不受控制的感染或肾脏疾病)、实验室异常或精神疾病，这些会阻止受试者参与研究(或危及顺应性)或如果他/她参与研究，将受试者置于不可接受的风险；
19.受试者有临床上显著的认知障碍历史或活动性认知障碍；和
20.受试者有混淆解释研究数据的能力的任何状况。
关于程序，有关程序的问题应直接向医学监测者或指定人员提出。表4列出了对研究中招募的每名受试者进行的程序：
除非下文或事件表中另外指明，否则所有研究访问将具有±2天的窗口(参见表4)。除非另外指明，否则应在给药前抽取所有实验室血液样品(例如，PK样品)。研究程序应记录在源文件和电子病例报告表(eCRF)中。如果受试者筛查失败，根据数据库说明，将在eCRF上记录最少的信息。
安全性实验室分析可在当地进行。筛查实验室值必须证明受试者的资格，但如有必要，可在筛查窗口内重复。ICD由合格的研究人员在筛查访问所有受试者时提供。其必须由受试者和管理人员在任何其他研究程序开始之前签署并注明日期，并在源文件和在eCRF中记录其完成。所有筛查试验和程序必须在化合物A的第一剂量之前28天内按照表4中所示的时间表完成。
在获得知情同意后，将在筛查时执行以下：
●在筛查时评估纳入和排除标准，并记录在源文件和eCRF中；
●避孕咨询；
●根据当地法规，在筛查期间收集医疗、肿瘤和手术史以及人口统计学数据(包括每个受试者的出生日期、性别、民族和种族)。肿瘤史包括主要诊断和日期、疗法和响应的详细历史；
●收集有关先前和伴随药物治疗和程序的信息；
●在集成响应技术系统(IRT)中登记；
●不良事件监测；
●测量身高和体重；
●评估生命体征；
●体格检查(仅记录来源)和ECOG体力状态；
●在第一剂化合物A之前≥72小时进行一式三份的12导联ECG，其中在给药之前从中心读数接收结果以满足合格标准；
●左心室射血分数(LVEF)评估；
●对所有有生育能力的女性进行妊娠试验。在筛查期间，将与受试者讨论适当的避孕方法和胎儿暴露的潜在风险。具有生育能力的女性的双重避孕方法(其中一种必须是屏障方法)(例如，口服、可注射或可植入激素避孕药；子宫内装置；使用杀精剂的屏障避孕药；或切除输精管的伴侣)和男性的单一避孕方法(避孕套)从签署ICD时，在受试者的整个研究期间，和在化合物A的最后一次剂量后28天必须使用。这在源文件中记录；
●临床实验室测试应在表2规定的时间帧内完成；和
●功效/肿瘤评估。
合格的医护专业人员接受有关受试者避孕咨询的特殊要求的培训。一旦接受培训，这些医护人员将在化合物A的施用之前为受试者提供咨询，以确保受试者符合所有要求，包括使用避孕措施，并且确保受试者理解与化合物A相关的风险。
在治疗期间，从受试者签署ICD时开始，在整个研究期间，和直到最后一剂化合物A后28天采取或进行的所有伴随药物治疗和程序记录在源文件和eCRF中。
从受试者签署ICD时到最后一剂化合物A后28天记录不良事件和严重不良事件(SAE)。经历AE的受试者通过相关的临床评估和实验室测试进行监测，由研究者确定。进行每次尝试以记录正在进行的AE的分辨日期。AE被记录在eCRF的AE页面和受试者的源文件中。尽可能获得皮疹的照片，匿名，并妥善保存用于将来检索。
在表4中列出的访问时，受试者的体重记录在源文件和eCRF中。生命体征包括体温、血压、脉搏率和呼吸率，并将在筛查时和研究期间的不同时间点记录用于安全性监测，如表4所述。记录的测量值在源文件和eCRF中捕获。完全的体格检查和东部肿瘤协作组体力状态(ECOG PS；参见附录D)将在表4中列出的访问时进行。两者的结果记录在源文件中。ECOG PS的结果也可以收集在eCRF上。体格检查结果分为正常或异常。如果异常，则在源文件中提供异常和临床重要性的描述。从基线的临床显著变化记录在eCRF的AE部分中。将在表4中列出的访问时记录一式三份标准12导联心电图(ECG)。在受试者处于仰卧位至少5分钟后，进行12-导联ECG(12导联，在25mm/秒报告节律、心室率、PR间期、QRS波群、QT间期和QTc间期)。一式三份ECG(在2±1分钟间隔内三次记录)在以下时进行：
●筛查
●周期1
●第1天：给药前(给药前30分钟内)和给药后2小时(±10分钟)
●第17天：给药前(给药前30分钟内)和给药后2小时(±10分钟)
●周期2和更高
ο第1天：给药前(给药前30分钟内)
将在EOT访问时进行单个ECG。对于替代给药方案，周期1第17天ECG将在周期1的化合物A给药的最后一天进行。研究者基于他们对ECG结果的解释做出即时临床决策，并在eCRF中提供他们对ECG的总体评价。从基线的临床显著变化将记录在eCRF的AE部分中。ECG输出也上传到中央ECG实验室用于最终分析和解释。左心室射血分数(LVEF)，(多门控采集扫描[MUGA]或超声心动图[ECHO])在所有受试者的筛查时进行。如表4所示，需要随访评估。-随访评估应使用筛查评估中使用的相同程序。临床显著降低定义为LVEF≥20％绝对降低或降至低于45％。
有生育能力的女性(FCBP)定义为性成熟女性，其：
●未经过子宫切除术或双侧卵巢切除术，和
●至少连续24个月天然地未绝经(例如，在之前连续24个月的任何时间有月经)(癌症治疗后的闭经不排除生育能力)。
研究者根据该定义将女性受试者分类为FCBP。非FCBP受试者不需要妊娠测试，但必须在eCRF和源文件中记录理由。妊娠试验将由当地实验室进行。
妊娠试验的结果记录在源文件和eCRF中。对于FCBP，妊娠试验将在表4中列出的访问时进行：
●在研究治疗的周期1第-1天之前72小时内，在筛查和血清或尿妊娠试验(基于研究者的判断)时获得灵敏度为至少25mIU/mL的血清妊娠试验。受试者可能不会收到化合物A，直到研究者证实两次筛查妊娠试验为阴性。
●血清或尿液妊娠试验(基于研究者的自由裁量权和最低试验灵敏度[25mIU/mL])应在每个周期的第1天之前72小时内和在治疗结束(EOT)就诊时进行。受试者可能不会收到化合物A，直到研究者证实妊娠试验为阴性。
●FCBP或其伴侣为FCBP的男性受试者必须避免可能导致受孕的活动，持续最后一剂化合物A后3个月。
如表4所述，将在筛查访问和研究期间的时间点进行以下实验室评估。除非另外指明，否则应在给药前抽取所有样品。实验室评估记录在源文件和eCRF中，并为如下：
●血液学：全血细胞计数(CBC)，包括血红蛋白、血细胞比容、带有绝对差异的WBC计数(包括胚细胞计数)和血小板计数。
●血清化学：白蛋白、总蛋白、碳酸氢盐或CO2、镁、磷、钙、肌酐、尿素/BUN、葡萄糖(空腹≥4小时)、钾、钠、氯、总胆红素(如果超出正常范围则分馏)、碱性磷酸酶、AST或血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)、ALT或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)、LDH和尿酸；基于临床上的其他BETi，高血糖症显著的病例中的基线血红蛋白A1c。
●特殊化学：淀粉酶、脂肪酶、T细胞亚群(CD4+和CD8+)、甲状腺刺激激素(TSH；如果异常则返回自由T4)。
●凝血：PT、INR和PTT
●尿分析：浸渍片
-在阳性(1+或更大)血液或蛋白的情况下，显微镜检查
-在2+或更大蛋白的情况下，24小时收集用于肌酐清除率和蛋白定量
●在筛查时需要肌酐清除率确定以满足纳入标准。
在已经决定永久停止治疗后，尽可能快地(≤28天)对因任何原因退出治疗的受试者进行EOT评价(参见表4中的程序)。在最后一剂化合物A后，所有受试者被追踪28天，用于AE报告和伴随的药物治疗信息。28天(±2天)安全性随访接触可以通过电话。此外，报告了研究者在此后任何时间知道的任何被怀疑与化合物A有关的SAE。在安全性随访之后，随后的每三个月(±2周)将追踪所有受试者的存活随访多达两年或直至死亡，失访或终止试验，以先发生者为准。应该在同一时间表收集新的疾病疗法。生存随访可以通过记录回顾(包括公共记录)和/或与受试者、家人或受试者的主治医生的电话联系进行。
关于功效评估，肿瘤评估在筛查时进行，并包括胸部、腹部和骨盆的CT，以及脑部扫描(CT或MRI)，用于已知或疑似牵涉脑部的受试者。在筛查后，在周期2、4和6的结束时(第28天±7天)进行放射性肿瘤评估，且之后每3个周期进行，使用与筛查使用的相同CT/MRI扫描形式。如果先前扫描在28天内，则不需要获得EOT扫描。
●此外，对于NHL受试者，将进行筛查FDG PET或FDG PET/CT扫描，除非已知肿瘤是FDG-avid阴性。将获得随后的扫描以证实CR。
●对于已知或疑似牵涉骨髓的NHL受试者，将在筛查时，在2个周期后(周期2结束)进行具有流动免疫表型分型的骨髓评价，并以证实完全响应(CR)。
因疾病进展、开始新的抗癌治疗或撤销整个研究的同意以外的原因而停止治疗的所有受试者，将根据指定的肿瘤评估时间表被追踪，直至进展和/或开始新的全身抗癌疗法。每个筛查后评估的肿瘤响应将由研究者基于如用于实体瘤的附录B中所述的实体瘤的响应评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)v 1.1和如用于NHL的附录C中所述的恶性淋巴瘤的修订响应标准(Revised Response Criteria forMalignant Lymphoma)确定。
PK评估描述如下。对于血浆中化合物A的PK的评价，在表5中列出的时间点从所有受试者收集血样。每次样品收集的实际时间记录在源文件和电子病例报告表(eCRF)中。基线PK样品可包括B部分第1天的集合。
可以对具有原发性或转移性CNS病变且具有放置在合适位置的分流器或储库，并对任选的收集提供同意的受试者进行CSF中化合物A浓度的探索性分析。CSF收集的推荐时间可包括暴露前的样品，然后在第17天给药后4小时(±1小时)(或如果实施替代给药时间表，则在周期1中化合物A给药的最后一天)。只要CSF收集的时间在PK日并且与给药后1至8小时之间的预定血液PK收集时间(参见表4)之一一致，则允许CSF收集的其他时间。发起者可以对PK样品进行另外的分析，以追踪研究治疗的安全性或更好地了解疾病的进展或疾病对研究治疗的响应。样品收集、操作和处理遵循良好实验室规范的标准说明。
关于生物标志物、药效学和药物基因组学，在IRT系统中招募符合条件的受试者后，检索档案肿瘤，作为福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)块或固定的切片(推荐15个载玻片)，除非发起者授予单个情形豁免。对于药物基因组血液样品，在IRT系统中招募符合条件的受试者后，收集全血样品，用于评估化合物A安全性、活性或暴露的潜在药物基因组学标志物。关于样品收集、操作和处理说明，参见the Laboratory Manual和附录G。
药代动力学和预测性生物标志物的时间表提供如下：
●用于PD生物标志物研究的全血
-周期1第1天：给药前(≤3小时)，和化合物A给药后2、4、8，(每个±15分钟)和24小时(±1小时)
●用于PD生物标志物研究的肿瘤组织
-筛查：第-7天到第-1天(满足所有纳入和排除标准后)
-周期1第16或17天：化合物A给药后2小时(±1小时)
-任选的，任何其他时间，直到EOT访问。
发起者可以对PD样品进行另外的分析，以追踪研究治疗的安全性或更好地了解疾病的进展或疾病对研究治疗的响应。
肿瘤活检在B部分是强制性的，且在A部分是任选的(但鼓励)。在筛查时和周期1的第16或17天，通过肿瘤切除(优选)或通过芯针(推荐4通道)收集活检。细针抽吸不足以作为肿瘤活检材料的来源。样品可以加工为新鲜冷冻石蜡包埋(FFPE)。最佳地，肿瘤组织样品获自相同的肿瘤部位。如果化合物A在完成周期1第16或第17天给药之前已被中断，则建议将肿瘤活检推迟直到施用至少连续两个剂量后。另外，可以在A部分和B部分中，在后续治疗周期期间或在治疗中断后(28天随访期间的任何时间)获得任选的肿瘤活检，以分别阐明长期治疗或抗性机制的影响。关于样品收集、操作和处理说明，参见the Laboratory Manual和附录G。
研究产品是化合物A，其分子量为g/摩尔。化合物A临床药物产品作为制剂提供。化合物A临床药物产品应按包装标签上的说明保存。
在A部分和B部分二者中，持续≥6小时的过夜禁食后，化合物A每天在早晨空腹(即早餐前≥1小时)用至少240mL水施用一次。每个剂量后，受试者应戒除食物或其他药物摄入≥1小时。在每个4周的周期中，受试者将在每周第1天开始连续3天给药化合物A，然后连续4天停药(3/7天剂量时间表)。可以基于SRC的临床安全性和实验室数据的回顾来实施替代给药时间表。
在需要PK评估的研究日，化学物A在任何给药前评估完成后在诊所中施用。在所有其他研究日，受试者将在家中自我施用他们的指定剂量并在研究日记卡上记录给药时间。
如果有临床上明显的疾病进展，不可接受的毒性或受试者/医生决定退出的证据，则可停止研究治疗。由研究者与发起者医学监测者协商决定，受试者可以继续接受超出疾病进展的研究药物。
出于剂量递增决定的目的，在连续组群中招募至少三个受试者。第一组群用15mg的起始剂量治疗。受试者必须完成至少一个治疗周期，和至少安全性评价和药物暴露，或者在第一治疗周期内具有DLT，其被认为对于剂量递增决定可评价。当受试者的组群符合这些标准时，将发生剂量递增决定。剂量递增决定将由SRC作出。决定将基于正在进行的研究中评价的从所有剂量水平可得的所有相关数据的综合，包括安全性信息，DLT，周期1期间所有治疗相关的CTCAE等级≥2毒性数据，以及PK，来自可评价受试者的数据。来自受试者的PK数据将在整个研究期间持续提供，并且将相应地调整给药。受试者的下一组群的推荐剂量将由具有EWOC原理的BLRM指导。
适应的贝叶斯方法提供了不超过MTD的化合物A的剂量水平的估计，并且包括用于该估计的所有剂量水平的所有DLT信息。一般来说，下一推荐剂量将具有DLT率落入目标区间(16％-33％)的最大可能性，并且将始终满足EWOC原则。在所有情形中，下一组群的推荐剂量将不超过从前一剂量的100％增加。SRC可在考虑所有可用的临床数据后推荐剂量的较小增加。
每个剂量组群中用于受试者增加(accrual)的程序和研究的剂量递增/递减决定的规定如下：
1.为了限制以亚治疗剂量治疗的受试者的数目，该研究将首先在每个剂量水平在至少3个可评价的受试者的组群中评价化合物A。最初，组群之间的剂量增量将是100％。当2个受试者(可在不同组群中)经历过NCICTCAE 2级的治疗相关毒性或单个受试者经历DLT或≥3级毒性时，对于当前和随后的组群，组群大小可增加到至少6个可评价的受试者。对于每个随后剂量递增组群，化合物A剂量的增加将是≤50％。
2.在一个组群中所有可评价受试者完成周期1后，具有EWOC原则的双参数BLRM将用于向SRC提出下一剂量水平的建议，但以下情况除外：
-如果组群中的前2个受试者经历DLT，则在使用此新信息更新贝叶斯模型之前，不会有另外的受试者被招募到该组群中。同样，如果组群中的2个受试者在招募任何另外受试者之前经历DLT，则该模型将被重新评价。
-如果已经做出递增到更高剂量水平的决定，但是在前一剂量水平(参见下面的数字4)治疗的一个或更多个另外的受试者在周期1经历了DLT，那么BLRM将会在任何另外的受试者被招募到当前(更高)剂量水平之前更新。
3.在每个组群之后，SRC将会面并回顾来自BLRM评估和可用安全性(即DLT和非DLT数据)、PK、PD和功效信息的数据。最终剂量递增决定将由SRC作出。
在重复以上步骤后，化合物A剂量在满足以下条件后可以被宣布为MTD和/或RP2D：
●至少6名可评价的受试者接受了以该剂量治疗，
●在该剂量的靶向毒性的后验概率超过60％，且是递增剂量中最高的，或者该研究中至少21名受试者已被治疗，和
●根据BLRM建议剂量，且SRC批准该剂量。
根据SRC的判断，为了更好地理解化合物A的安全性、耐受性和PK，可以在进行另外的剂量递增之前或同时以先前的剂量水平或中间剂量水平招募受试者的另外的组群。
本文描述了分配给受试者的单独组群的临时剂量水平。然而，递增期间的剂量决定不限于这些剂量。基于BLRM关于在递增期间在任何决策点不可超过的最高剂量的推荐以及方案允许的剂量的最大增加，可以将中间剂量施用于受试者的随后新组群。评价剂量组群中的另外受试者、更高剂量组群、中间剂量组群、更小剂量增量、替代给药方案或声明MTD的决定，也将由SRC基于其对临床和实验室安全性数据的回顾来确定。
接收至少一个剂量的化合物A的所有受试者将对于安全性为可评价的。在剂量递增期间在任何组群中施用第一剂量后，在下一剂量组群可开始之前观察每个组群中的受试者28天(周期1，DLT窗口)。在给定的剂量递增组群中，将每天招募不多于一个受试者。对于DLT可评价的受试者定义为：
●在周期1期间已经接受了化合物A的12个剂量中的至少10个(或总计划剂量强度的≥80％)而没有经历DLT；或
●在接受至少一个剂量的化合物A后经历DLT。
对于DLT不可评价的受试者被替换。任何剂量组群内的另外受试者可由SRC决定招募。在DLT评估期间，将不允许受试者内的剂量递增。MTD被定义为导致在第一个治疗周期中≤33％受试者经历DLT的最高剂量。本文描述了MTD的估计。可以评价可变剂量组群(例如，较低频率的给药)以根据SRC的判断准确地确定MTD。
在剂量递增期间，DLT评估期是周期1(28天)。国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语标准(CTCAE)，版本4.03用作不良事件严重程度分级的指南。DLT定义为DLT评估中发生的任何以下毒性，除非该事件可以明确地确定为与化合物A无关。剂量限制毒性描述如下：
●任何持续时间的任何4级非血液学毒性；
●任何非血液学毒性等级≥3，以下除外：
-3级腹泻、恶心或呕吐持续时间≤3天(最佳医疗管理)。
-痤疮、脓疱或斑丘疹类型的3级皮疹，在研究药物中断7天内解决为≤2级，并且用相同剂量恢复研究药物时不以相同水平复发(最佳医疗管理)。
-3级疲劳，在研究药物中断7天内解决为≤2级，并且用相同剂量恢复研究药物时不以相同水平复发(最佳医疗管理)；
●血液学毒性如下：
-发热性中性粒细胞减少症
-4级中性粒细胞减少症持续>7天
-4级血小板减少症持续>7天，≥3级血小板减少症伴有临床显著出血
●除非明确确定与药物无关，要求在周期1期间减少剂量水平的任何AE；和
●可能持续的3级高血糖症(X2至少间隔24小时)或有症状的空腹g3或更高的高血糖症。
没有相关临床体征或症状(例如，低镁血症、高镁血症、低白蛋白血症、低磷血症、淋巴细胞计数增加或减少)的孤立实验室变化可不被包括在该定义中。这些发现将由SRC讨论和回顾。
受试者的下一组组中的剂量递增的标准如下评估。组群由至少三个可评价的受试者组成。SRC将做出所有最终剂量递增决定。剂量递增的决定标准是：
●如果一个剂量组群中3个可评价受试者的不超过0个或6个中的不超过1个在DLT窗口内经历DLT，则可发生剂量递增到下一个更高剂量组群。当观察到DLT时，如果少于6个受试者是可评价的，则将招募另外的受试者以将组群扩展到6个可评价受试者。
●如果一个剂量组群中多达6个可评价受试者中的2个或更多个在DLT窗口内经历DLT，则任何进一步的招募将停止，并且该剂量将被定义为NTD。
●SRC将确定是否将在较低剂量组群中招募另外的受试者以具有6个可评价受试者以定义MTD，或者是否将在6个新招募的受试者中探索中间剂量组群或替代时间表。
组群的数目取决于DLT的发生率。受试者可遇到多于一个DLT。剂量递增决定是基于经历DLT事件的受试者的数目。
在A部分期间，本文描述了剂量递增停止规则。任何周期中允许剂量减少，包括周期1。在剂量递增期间在周期1中发生的剂量减少将如所概述的构成DLT，但允许受试者以减少的剂量继续服用化合物A。当指示剂量减少时，将选择下一较低剂量组群或较低频率的给药时间表。允许两次剂量减少。一旦剂量减少，当毒性达到≤1级时，它可以递增。如果在较高剂量再次出现毒性，则剂量再次降低，但然后不允许再次递增。如果任何受试者在两次剂量减少(一次用于起始剂量)后继续经历不可接受的毒性，则化合物A永久停止。在DLT评估期间，不允许受试者内的剂量递增。
另外关于剂量减少，任何符合DLT定义的AE要求剂量中断。如果任何≥2级毒性在下一次剂量之前未解决到≤1级，则应延迟剂量。≥3级毒性或慢性2级毒性可使化合物A的剂量减少。在进行剂量改变之前，应与发起者(医学监测和研究医师)讨论此类情形。
另外关于剂量增加的标准，在A部分(递增阶段)中，在周期1中不允许受试者内剂量递增超出最初分配给受试者的剂量。在SRC批准后，继续服用化合物A超过周期2的那些可以增加剂量，因为本研究中受试者的至少一个组群已经证明替代剂量被良好地耐受(即基于BLRM评估，过量风险小于25％)。在受试者内剂量递增和具有(任选的)受试者同意的情况下，在用于A部分的周期1第1天PK时间表之后，将取出血液用于PK评估。在较高剂量的至少2剂化合物A之后进行PK取样，以评价受试者内的化合物A PK。在B部分(扩展阶段)，不允许超出MTD的剂量递增。
治疗可中断长达四周，直至毒性(不包括脱发)达到≤1级或基线水平。根据研究者的判断或如本文所述，治疗可以以相同或减少的剂量重新开始。任何此类治疗中断必须与发起者医疗监测员讨论。
在剂量递增阶段的DLT评估期间，由于除DLT之外的原因，>2个错过剂量的化合物A的治疗中断将使受试者对DLT不可评价并且需要在给药组群中替换该受试者。任何此类治疗中断必须与发起者研究监测员讨论。
关于选择不良事件诸如中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血症的处理，在本研究中允许造血生长因子或其他血液学支持，诸如促红细胞生成素、达贝泊汀(darbepoetin)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、RBC-或血小板输注用于治疗意图。对于经历3/4级中性粒细胞减少症或任何级别发热性中性粒细胞减少症的受试者，任何时候允许治疗性使用G-CSF。在周期1期间不允许预防性使用粒细胞(或粒细胞-巨噬细胞)生长因子。应通过实验室试验频繁监测具有3级或4级中性粒细胞减少症的受试者，直至解决至≤1级。应考虑抗菌、抗真菌和抗病毒预防。对于疼痛，肿瘤疼痛或治疗引起的疼痛可以通过阿片类和阿片类相关镇痛药，诸如可待因、哌替啶、丙氧芬或吗啡来控制，由临床医生自行决定施用，并如医疗需要要求的。在使用非甾体类抗炎药(NSAID)和阿司匹林之前，应考虑出血的风险，特别是在血小板减少症的情况下。
对于胃肠影响，用于保护食道/胃粘膜的粘膜包被剂由研究者酌情以及监测受试者的GI出血来建议。鼓励受试者报告GI不适或疼痛、食欲减退或便血的所有发作。建议，根据图7中提供的指导方针管理经历腹泻的受试者。止泻药治疗，诸如洛哌丁胺，应在1-2级腹泻最早发作时开始。止泻药治疗可以作为预防和治疗腹泻施用。应迅速纠正脱水和电解质紊乱。应考虑改善腹泻的一般措施，如低纤维饮食和增加液体假设。
在化合物A的非临床毒理学研究中，未观察到血糖的变化。然而，一种新研究的BETi，OTX015的初步临床数据报道了37例非白血病血液系统恶性肿瘤患者中的7例经历了1-2级高血糖症，且1例患者经历了3级高血糖症。Thieblemont,2014。尚不清楚用化合物A是否可以观察到高血糖，且附录E中提供了治疗可能的高血糖的一般指南。
过量，如本方案所定义的，仅指化合物A给药。在每剂量的基础上，过量定义为超出分配给给定受试者的化合物A的方案指定剂量的以下量，无论任何相关的不良事件或后遗症：
●PO超出方案指定剂量的任何量
在时间表或频率的基础上，过量被定义为比方案要求的时间表或频率更频繁。关于药物施用的完整数据，包括任何过量，无论过量是意外或有意的，应在病例报告表中报告。
关于治疗分配方法，符合条件的受试者将在A部分(剂量递增)中顺序招募。B部分(剂量扩展)中的招募将按疾病组群和给药时间表分层，如适用的。交互响应技术(IRT)系统将用于追踪受试者对A部分中剂量水平和B部分中肿瘤组群的分配。
化合物A的标签包括发起者姓名、地址和电话号码、方案号、化合物A、剂型和强度(当适用时)、每个容器的化合物A的量、批号、有效期(当适用时)、药物标识/试剂盒编号、给药说明、储存条件以及必要的警告声明和/或监管声明(如适用)。根据当地法规，如适用时，标签上可包含另外的信息。
研究人员和相关现场人员接受关于以下的培训：用于记录化合物A的接收的程序，以及用于计算、核对(reconciling)化合物A、处置化合物A和记录这些过程的程序，以及研究者和相关现场人员回顾化合物A的返回、处置或销毁过程，包括对场地或适当的指定人员的责任。
只有药剂师或研究者的指定人员分配化合物A制剂。必须保持分配给每个受试者并由每个受试者服用的化合物A的胶囊/片剂数量的记录。药剂师或研究者的指定人员将记录在适当的研究记录中分配/施用的剂量。受试者使用日记卡记录他们在家中化合物A的每日自我施用。完成日记卡的人根据良好的文档规范签名/缩写签名并将卡片注明日期。每当受试者访问诊所时，这些由研究人员回顾。必要时澄清条目，以便可在eCRF上捕获适当的信息。研究现场人员进行化合物A施用合规性检查，并将此信息记录在受试者的源文件和相应的eCRF上。
在受试者签署ICD时开始服用的所有药物治疗(不包括用于所评价的肿瘤的先前癌症疗法)和在研究期间直至治疗中止后28天的所有伴随疗法，以及剂量、剂量频率和疗法使用原因将记录在源文件和伴随的药物治疗eCRF中。用于所评价的肿瘤的所有先前癌症疗法，包括化疗，生物学，免疫学，放射和手术，将记录在专门的先前癌症治疗eCRF上。研究者指示受试者通知研究人员在签署ICD后服用的任何新的药物治疗。所有药物治疗和重要的非药物疗法(草药、物理疗法等)和现有药物治疗给药的任何变化将记录在eCRF上。需要警惕，应使用任何被认为对受试者进行护理所必需的伴随药物治疗/疗法。如果对怀疑影响药物吸收或代谢的伴随药物治疗进行了改变，则可以进行重复PK评价。以下是允许的伴随药物治疗和程序：
●具有≥1级腹泻的受试者应立即开始用二苯氧基化物/阿托品(Lomotil)或洛哌丁胺(Imodium)或替代非处方止泻药治疗。用于随后剂量的化合物A的止泻药预先给药可以是合适的，并应该与医学监测者讨论。
●在受试者经历CTCAE≥1级恶心或呕吐之前，将禁止使用止吐药。然后受试者可以由研究者判断接受预防性止吐药。
●受试者可根据研究者的判断接受预防性粘膜保护剂。
●对于经历发热性中性粒细胞减少症或3/4级中性粒细胞减少症的受试者，任何时候允许治疗性使用粒细胞生长因子。从周期2开始及之后，允许根据研究者的判断使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的常规预防。
●在开始化合物A之前接受稳定剂量的重组促红细胞生成素或达贝泊汀α至少4周的受试者可在整个研究期间继续其预处理剂量。受试者可以在周期2开始，开始用促红细胞生成素刺激剂(ESA)的从头治疗用于继发于先前化疗暴露的低增生性贫血，前提是没有临床怀疑贫血的并发原因(例如，化合物A诱导)。
●允许肠胃外流感疫苗接种。
●不要求常规传染病预防。然而，在研究期间可以由研究者判断实施抗生素、抗病毒、抗肺孢子虫、抗真菌或其他预防。
●允许用二膦酸类(例如帕米膦酸、唑来膦酸)或其他剂(例如denosumab)治疗以防止或延缓骨转移的进展。建议在整个研究期间维持稳定的给药方案。
●根据研究者的判断，在研究治疗期间允许用于治疗癌症相关症状(例如局部骨痛)的局灶性姑息性放疗。
●受试者可接受生理替代剂量的糖皮质激素(多达相当于每日10mg泼尼松)作为用于肾上腺功能不全的维持疗法。
●在有乳腺癌或前列腺癌病史的受试者中允许维持激素疗法。
当受试者参与研究时，不得使用其他研究性疗法。当受试者参与研究时，不得向受试者提供除研究治疗之外的抗癌疗法(化疗、生物学或研究疗法和手术)。如果需要这样的治疗，必须停止受试者的研究。用慢性治疗剂量的抗凝血剂(例如，华法林、低分子量肝素、因子Xa抑制剂)的治疗是不允许的。如果有医学指征(例如，住院受试者、术后)，可以在受试者中考虑短期、预防性给予抗凝剂。
关于统计学考虑，本研究的主要目的是确定当以3/7天时间表口服施用于患有晚期实体瘤和复发/难治性NHL的成人受试者时，化合物A的安全性、耐受性和MTD，并确定其PK特征。次要目标是对化合物A的抗肿瘤活性进行初步评估。数据总结/统计分析由研究部分(A或B部分)、剂量水平(A部分)和肿瘤组群(B部分)进行(如果适用)。
研究群体定义如下：
●招募人群-被分配了招募号码并符合纳入/排除标准的所有受试者。
●治疗人群-被招募并接受至少一个剂量的化合物A的所有受试者。
●功效可评价(EE)人群-在研究中招募，符合资格标准，完成化合物A的至少一个周期(至少占分配剂量的80％)，并具有基线和至少一种有效基线后肿瘤评估的所有受试者。
●药代动力学(PK)可评价人群-被招募并接受至少一个剂量的化合物A且具有至少一种可测量浓度的化合物A的所有受试者。
●生物标志物可评价(BE)人群-被招募，接受至少一个剂量的研究药物，并且具有至少一种生物标志物评估，不包括不合格的评估的所有受试者。
在研究的A部分期间，自适应贝叶斯逻辑回归(BLR)模型(具有2个参数)由过量控制(EWOC)原理的递增引导。对于本研究，没有进行正式的统计功效计算来确定样本量。受试者的实际数量将取决于测试的剂量水平/组群的数量。受试者的预期数量为约四十。在从A部分确定MTD或RPTD后，B部分将按预先指定的肿瘤类型招募大约14至多达20个另外的受试者。
对于B部分，样本量不是基于功效计算确定的，而是基于传统上用于此类探索性研究的临床、经验和实际考虑因素确定。如果没有客观响应或来自一个肿瘤类型中的前14名受试者的少于3名受试者持续至少4个月的稳定疾病(即，两个或更多个基线后、肿瘤评估时间点)，肿瘤特异性组群中的招募将因无益被停止。如果从前14名招募的功效可评价受试者观察到至少有一种客观响应或3名受试者持续≥4个月的稳定疾病，则对于组群中总共20个可评价受试者最多可再招募6名受试者。如果响应率为20％，则前14名受试者中没有观察到响应的概率将为4.4％。如果持续至少4个月的稳定疾病率为40％，那么观察到少于3名受试者具有持续至少4个月的稳定疾病的概率将为4％。如果有更多的SD然后是客观响应，则可以评估疾病控制率而不是ORR。
在A部分中，对于招募人群，受试者的基线特征将按照剂量组群总结。在B部分中，受试者的基线特征将按照肿瘤类型总结。年龄、体重、身高和其他连续人口统计学和基线变量将使用描述性统计数据总结。体力状态、性别、种族和其他分类变量将以频率制表来总结。使用频率制表，将按照系统器官类别和优选术语总结病史数据。
来自治疗和研究的受试者处置(分析人群分配、正在进行、停止、以及主要原因)将使用频率和百分比总结。提供了现场招募受试者的总结。使用频率制表总结了方案违规。还提供了支持性相应受试者列表。
功效分析是基于治疗人群，并包括按照剂量组群和给药时间表(A部分)或肿瘤类型和给药时间表(B部分)对疾病控制率(DCR)、客观响应率(ORR)、响应持续时间或稳定疾病、无进展生存期(PFS)和OS的总结。肿瘤响应(CR、PR、SD、PD或不可评价)将由研究者根据实体瘤的响应评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)，1.1版和IWG标准评估。DCR定义为最佳响应为CR、PR或SD的受试者的百分比。ORR定义为最佳响应为CR或PR的受试者的百分比。当SD是最佳响应时，必须在研究输入后在7周的最小间隔后进行至少一次射线照相记录(即，与第一基线后响应评估时间点减去评估窗口一致)。如果不满足SD最佳响应的最短时间，则受试者的最佳响应将取决于后续评估的结果。例如，在第一次评估时(其中第一次评估不符合SD的最小持续时间标准)显示SD和在第二次评估时显示PD的受试者，将被归类为具有PD的最佳响应。如果没有达到SD的最低持续时间标准，在第一次SD评估之后失访的受试者将被认为不可评价。
为ORR和DCR估计提供双侧95％Clopper-Pearson精确置信区间。将进行类似的分析，以包括具有确认响应的那些受试者以及功效可评价人群。对于具有CR或PR最佳响应的受试者，响应的持续时间从首次满足CR/PR标准的时间(以先记录的为准)测量直到客观记录进行性疾病的第一个日期。对于具有SD最佳响应的受试者，从第一剂量日期开始测量SD的持续时间，直到满足进展标准。如果在化合物A停止之前未记录进展，则在最后一次充分的肿瘤评估之日将审查总体响应的持续时间和SD的持续时间。
基于研究者的评估，响应/SD的持续时间将通过治疗人群的描述性统计(平均值、标准差、中位数、最小值和最大值)来总结。除了使用Kaplan-Meier方法基于观察值和审查值计算的中位数外，所有其他统计数据(平均值、标准差、最小值和最大值)将仅基于观察值计算。
无进展生存期(PFS)定义为从第一剂化合物A到任何原因的疾病进展或死亡第一次发生的时间。在数据截止日期既无进展也无死亡的受试者，将在其最后一次充分的肿瘤评估之日审查。PFS将使用治疗人群的描述性统计(平均值、标准差、中位数、最小值和最大值)来总结。除了使用Kaplan-Meier方法基于观察值和审查值计算的中位数外，所有其他统计数据(平均值、标准差、最小值和最大值)将仅基于观察值计算。
总体存活(OS)测量为从第一剂化合物A到由于任何原因的死亡的时间，并且将以与对PFS描述的方式类似的方式分析。
不良事件，包括治疗后出现的不良事件(TEAE)、实验室评估、生命体征、ECG结果、ECOG体力状态、LVEF评估、体格检查、生命体征、研究治疗的暴露、伴随药物治疗的评估和对生育潜力女性的妊娠试验，将对治疗人群总结(按照A部分中的剂量组群和B部分中的肿瘤类型)。
观察到的不良事件使用医学词典监管活动(Medical Dictionary forRegulatory Activities，MedDRA)，版本17.1或更高，系统器官类别(SOC)和优选术语(PT)分类。在逐个受试者分析中，具有多于一次相同AE的受试者仅计数一次。所有不良事件按照SOC、PT和NCI CTCAE等级(4.0或更高版本)总结。导致停止研究治疗的不良事件，分类为3级或4级，研究药物相关的AE和SAE(包括死亡)的那些分别制表。提供所有AE、TEAE、SAE(包括死亡)及其归因的逐个受试者列表。
临床实验室结果按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)和访视来描述性地总结，其还包括从基线的变化的显示。显示从基线到最差基线后实验室值的变化(低/正常/高)的转换表将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)显示在交叉制表中。显示了治疗期间从基线到最差的基线后严重程度等级的NCI CTCAE等级的变化的类似的移位表，按照适用分析物的剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)展示。提供了根据NCI CTCAE严重程度等级(如果适用)的异常临床实验室数据列表、异常标志(低或高)和后者的临床意义。
为关键实验室分析物提供图形显示(例如，“意大利面条”图或箱形图)。生命体征的描述性统计，包括观察值和从基线的变化，将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)和随访来总结。显示从基线到最差基线后值的变化的转换表将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)显示在交叉制表中。生命体征测量值按照受试者和按照随访列出。ECG参数和从基线的变化，将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)和随访使用描述性统计来总结。基线后异常QTc(QTcF和QTcB二者)值使用以下五个类别的频率制表来总结：
●QTc>450msec
●QTc>480msec
●QTc>500msec
●QTc从基线增加>30msec
●QTc从基线增加>60msec。
从基线向最差基线后定性评估异常(即“正常”、“异常、非临床上显著”、和“异常、临床上显著”或“正常”和“异常”)的转换将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)在交叉制表中显示。将提供ECG参数按照受试者、按照访问的列表。
没有计划正式的中期分析。数据持续进行回顾。
关于剂量递增的统计方法，由EWOC原理的递增引导的适应性BLRM将用于制定剂量建议并估计研究递增阶段期间的MTD(参见附录H)。研究的递增部分中的DLT关系将通过以下贝叶斯逻辑回归模型描述：
其中每个pj是在每个剂量的DLT率；每个dj是剂量水平；d*＝90mg是参考剂量；α是d*时DLT的几率。关于先前的规格，对于(log(α),log(β))先验：基于来自临床前数据的先前猜测(中位数)和针对每个剂量的DLT概率的宽置信区间，引出模型参数(log(α),log(β))的模糊双变量正态先验。基于临床前数据，先验MTD假设为180mg。假设第一剂量的DLT的概率低。模型参数的先验分布的参数是基于构造弱信息先验的方法选择的，如Neuenschwander等人(2015)所述，并在表6中提供。图5示出了从表6中给出的先验得出的DLT率的所得的先验分布：
临时剂量水平为：15mg、30mg、60mg、90mg、120mg、150mg、180mg和200mg。基于出现的安全性信息，可能跳过某些剂量或在研究过程中增加另外的剂量水平。在受试者的每个组群之后，获得在不同剂量水平的DLT率的概率的后验分布。根据在每个剂量水平的DLT真实率将在下列每个区间中的估计概率，总结了这一分析的结果：
·[0,0.16)剂量不足
·[0.16,0.33)靶向毒性
·[0.33,1.00]过度毒性
遵循用EWOC递增的原则，在受试者的每个组群之后，推荐剂量是在满足EWOC的剂量中，具有DLT率落在目标区间(16％,33％)的最高后验概率的剂量，即，在该剂量的DLT率不太可能(<25％后验概率)落入过度毒性区间。
注意，使靶向毒性的后验概率最大化的剂量是MTD的最佳估计值，但如果数据量不足，则根据过量剂量标准可能不是允许剂量。如果将模糊的先验信息用于DLT的概率，则在研究的早期阶段，该递增程序将反映保守策略。
适应性贝叶斯逻辑模型推荐的剂量可以被视为指导和信息，其将与在分析时观察到的毒性谱的临床评估集成，以确定待研究的下一剂量水平。
关于药代动力学的评估，通过非房室分析方法从化合物A的血浆浓度-时间曲线计算化合物A的血浆PK参数诸如AUC24h、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F和Vz/F。如果数据允许，可以计算另外的PK参数。对于化合物A浓度，通过标称时间点、研究日期和剂量组群提供包括受试者的数量(N)、平均值、标准差(SD)、变异系数(CV％)、几何平均值、几何CV％、中值、最小值和最大值的汇总统计数据。血浆浓度的平均值和个体图以原始和半对数标度二者呈现。对于化合物A PK参数，按照研究日期和剂量组群提供汇总统计，并以表格形式呈现。可探讨化合物A剂量、血浆暴露和选择的临床端点(例如，毒性、效力和/或生物标志物的量度)之间的关系。
对于药效学的评估，将按照剂量组群(A部分)或肿瘤类型(B部分)和随访对基线、基线后值、以及从基线的变化或每个生物标志物从基线的变化百分比提供描述性统计(N、平均值、SD、中位数、最小值和最大值)。将绘制受试者的生物标志物随着时间的结果。治疗前和治疗期间生物标志物水平的比较将通过Wilcoxon符号秩检验进行。如果可以获得来自生物标志物测定的充分且有效的结果，则探讨生物标志物水平的变化百分比与包括ORR和DCR的临床终点之间的关系。
进一步关于不良事件，特别是不良事件的监测、记录和报告，AE是在研究过程中受试者可能出现或恶化的任何有害、无意或不幸的医学事件。它可能是一种新的并发疾病、恶化的伴随疾病、受伤或受试者健康的任何伴随损害，包括实验室试验值，无论病因如何。任何恶化(即，预先存在的状况的频率或强度的任何临床上显著的不利变化)应被视为AE。诊断或综合征应记录在CRF的AE页面上，而不是诊断或综合征的个体体征或症状。对研究产品的滥用、戒断、敏感性或毒性应报告为AE。意外或有意的过量，无论是否与AE相关，应在过量CRF上报告。研究产品的意外或故意过量的任何后遗症应在AE CRF上报告为AE。如果过量的后遗症是SAE，则必须在SAE报告表和AE CRF上报告后遗症。导致SAE的过量应该被确定为SAE报告表和CRF上事件的原因，但不应该报告为SAE本身。
如果过量，应对受试者进行适当监测，并在必要时接受支持性措施。对于化合物A过量，没有已知的特异性解毒剂。实际治疗应取决于临床情况的严重程度以及治疗医师的判断和经验。
在研究期间，将监测所有受试者的AE。评估可包括监测以下任何或所有参数：受试者的临床症状、实验室、病理学、放射学或手术发现、体检发现或来自其他试验和/或程序的发现。
研究者从受试者签署知情同意书时到最后一剂化合物A后28天记录所有AE，以及此后任何时间被研究者知道的被怀疑与化合物A相关的那些SAE。AE和SAE记录在CRF的AE页面和受试者的源文件中。所有SAE必须在研究人员了解事件后24小时内通过传真或其他适当方法使用SAE报告表或批准的等效表格向药物安全性机构报告。
合格的研究者将关于严重性(seriousness)评价所有不良事件。SAE是在任何剂量发生的任何AE，其：
●导致死亡；
●是危及生命的(即研究者认为，受试者处于立即死于AE的风险)；
●需要住院治疗或延长现有住院时间(住院治疗定义为住院病人入院，无论住院时间长短)；
●导致持续或显著的残疾/丧失能力(受试者进行正常生活功能的能力受到严重破坏)；
●是先天性异常/出生缺陷；
●构成重要的医学事件。
重要的医学事件被定义为可能不会立即危及生命或导致死亡、住院或残疾，但可能危及受试者或需要医疗或外科手术干预以防止上述其他结果之一的那些事件。在决定这种AE是否应该被认为是严重时，应该运用医学和科学判断。
不被视为SAE的事件是因为以下的住院治疗：
●用于方案疗法施用的标准程序。然而，住院治疗或因疗法施用的并发症而长期住院治疗将被报告为SAE。
●常规治疗或监测与病情恶化无关的研究指征。
●血液或血小板输注的施用作为研究适应症的常规治疗。然而，住院治疗或因此类输注的并发症而长期住院仍然是可报告的SAE。
●方案/疾病相关研究的程序(例如，手术、扫描、内窥镜检查、用于实验室试验的取样、骨髓取样)。然而，住院治疗或因此类程序的并发症而长期住院仍然是可报告的SAE。
●在没有AE的情况下，出于技术、实践或社会原因住院或延长住院时间。
●计划(即在研究治疗开始之前计划)的程序；必须记录在源文件和CRF中。住院治疗或因并发症长期住院治疗仍然是可报告的SAE。
●用于先前存在的状况的选择性治疗或选择性程序，与研究的适应症无关，所述研究的适应症并未从基线恶化。
●除非符合上述其他严重性标准，否则不会导致入院的紧急门诊治疗或观察。
如果AE被认为是严重的，则必须完成CRF的AE页/筛查和SAE报告表。对于每个SAE，研究者将提供有关严重性、开始和停止日期、与IP的关系、对IP采取的行动以及结果的信息。
对于AE和SAE二者，研究者必须评估事件的严重程度/强度。AE的严重程度/强度将基于受试者的症状根据不良事件通用术语标准的当前活动次要版本(CTCAE，版本4.03)分级；http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40
CTCAE中未定义的AE应根据以下等级评价严重程度/强度：
●1级＝轻度-短暂或轻微不适；没有活动限制；无需医学干预/治疗
●2级＝中度-轻度到中度的活动限制，可能需要一些帮助；无需或需要最少的医学干预/治疗
●3级＝重度-活动显著限制，通常需要一些帮助；需要医学干预/治疗，住院是可能的
●4级＝威胁生命-活动极端限制，需要大量帮助；需要重大的医学干预/治疗，住院或临终关怀可能
●5级＝死亡-事件导致死亡
术语“重度(severe)”通常用于描述特定事件的强度(如轻度、中度或重度心肌梗塞)；然而，事件本身可以具有相对小的医学意义(诸如重度头痛)。该标准与“严重(serious)”不同，后者是基于与对受试者的生命或行使功能构成威胁的事件相关的受试者/事件结果或行动标准。严重性而非重度性用作用于界定监管职责的指南。
评估了因果关系。研究者必须确定化合物A的施用与未被怀疑或怀疑的AE/SAE的发生之间的关系，如下所定义的：
未被怀疑：不良事件与化合物A施用的因果关系不太可能或是间接的，或其他药物治疗、治疗干预或潜在条件为观察到的事件提供充分的解释。
怀疑：化合物A的施用有合理的可能性导致不良事件。‘合理的可能性’意味着有证据表明IP与不良事件之间存在因果关系。
应基于当前可用的信息对每个AE/SAE评估并提供因果关系。随着另外的信息变得可用，将重新评估和提供因果关系。如果一个事件被评估为怀疑与发起者未制造或提供的比较物、辅助或另外的化合物A相关，请在报告事件时提供制造商的名称。
关于持续时间，对于AE和SAE二者，研究者提供事件的开始和停止日期的记录。研究者报告在适用的情况下由于AE或SAE而采取的IP行动(例如，适当时停止、中断或降低IP的剂量)，并报告是否对该事件给予了伴随和/或另外的治疗。研究者报告了AE和SAE事件二者的结果。必须追踪研究中在停止受试者参与研究时尚未解决的所有SAE，直至恢复(返回基线)、带有后遗症地恢复或死亡(由于SAE)。
关于异常实验室值，如果异常存在以下情况，异常实验室值被认为是AE：
●导致研究中止；
●需要治疗、修改/中断化合物A剂量或任何其他治疗干预；或
●被判断具有显著的临床重要性，例如，指示新的疾病过程和/或器官毒性，或者是现有状况的加剧或恶化。
无论严重程度等级，只有符合严肃性标准的实验室异常需要记录为严肃不良事件。如果实验室异常是诊断或综合征的一个组成部分，则只应在CRF的AE页/屏幕上记录诊断或综合征。如果异常不是诊断或综合征的一部分，则应将实验室异常记录为AE。如果可能，实验室异常应记录为医学术语，而不仅仅是异常的实验室结果(例如，记录血小板减少症而不是血小板减少)。
在具有生育能力的女性受试者或男性受试者的具有生育能力的伴侣中发生的所有怀孕或怀疑怀孕是可立即报告的事件。任何怀孕女性(例如，护理人员、药剂师、研究协调员或监测员)对化合物A的暴露也是可立即报告的事件。当受试者服用化合物A或在受试者的最后一剂化合物A三个月内(待确定)时发生的怀孕和怀疑怀孕(包括在具有生育能力的女性受试者中升高的β-hCG或阳性妊娠试验，无论疾病状态如何)被认为是可立即报告的事件。研究产品将立即停止。怀孕、怀疑怀孕或阳性妊娠试验必须立即通过电子邮件、电话或传真或其他适当的方法，使用怀孕开始报告表或批准的等效表格向发起者药物安全性机构报告。
女性受试者应该转诊给妇产科医生，优选地经历过生殖毒性的人，用于进一步评价和咨询。研究者追踪女性受试者直到怀孕完成，并且必须使用怀孕随访报告表或批准的等效表格立即通知发起者药物安全性机构关于怀孕结果(正常或异常结果)。如果怀孕的结果是异常的(例如，自然流产)，研究者将异常结果报告为AE。如果异常结果符合任何严重标准，则研究人员必须在了解事件后24小时内通过传真或其他适当方法使用SAE报告表或批准的等效表格向发起者药物安全性机构报告为SAE。报告出生28天内发生的所有新生儿死亡为SAE，而不考虑因果关系。此外，研究者怀疑与子宫内暴露于化合物A有关的28天后的任何婴儿死亡也应在研究人员了解事件后24小时内通过传真或其他适当方法使用SAE报告表或批准的等效表格向发起者药物安全性机构报告。
对于男性受试者，如果服用化合物A的男性受试者的女性伴侣怀孕，则服用化合物A的男性受试者应通知研究者，并应建议怀孕的女性伴侣立即致电其医护提供者。在适用时，化合物A可能需要在男性受试者中停止，但可以由研究者和医学监测员判断随后恢复。
任何符合SAE任何标准的AE要求完成SAE报告表，并记录在CRF的AE页/屏幕上。所有SAE在研究人员了解事件后24小时内通过传真或其他适当方法(例如通过电子邮件)使用SAE报告表或批准的等效表格向发起者药物安全性机构报告。该指示适用于初始SAE报告以及任何随访报告。研究者必须确保这些表格上的数据准确和一致。该要求适用于研究期间(从受试者签署知情同意书到最后一剂化合物A后28天)发生的所有SAE(无论与化合物A的关系如何)或研究者在此后的任何时间知晓的怀疑与化合物A有关的任何SAE。治疗前(签署ICD后)发生的严重不良事件将被捕获。SAE报告应提供SAE的详细说明，并包括医院记录和其他相关文件的简明摘要。如果受试者死亡并进行了尸检，尸检报告和死亡证明的副本一旦可用就发送给发起者药物安全性机构。任何随访数据应在随后的SAE报告表或经批准的等效表格中详细说明，并发送给发起者药物安全性机构。在当地法律要求时，研究者负责通知SAE的机构回顾委员会/伦理委员会(IRB/EC)，并向他们提供有关该事件的所有相关初始和随访信息。研究者必须在文件上保存所有SAE信息的副本，包括与发起者和IRB/EC的通信。
有关SAE的查询通过传真或电子邮件从药物安全性机构传送到现场。响应时间预计不超过五(5)个工作日。可以通过电话处理紧急查询(例如，缺少因果关系评估)。
出于监管报告的目的，药物安全性机构确定基于研究者小册子怀疑与化合物A相关的事件的预期性。在美国，根据21CFR 312.32，所有疑似意外严重不良反应(SUSAR)以加急方式报告。对于欧洲经济区(EEA)内的国家，根据指令2001/20/EC和来自用于人类使用的研究产品的临床试验(ENTR/CT3)的关于收集、验证和展示不良反应报告的详细指南以及根据国家特定要求，授权代表以加急方式向相关监管机构和伦理委员会报告怀疑的意外严重不良反应(SUSAR)。不良事件诸如疾病进展、与疾病进展相关的死亡(在没有严重的化合物A相关事件的情况下)和由于研究的适应症复发引起的严重事件将不会被发起者加急向监管机构报告。
授权代表应将以下信息通知研究者：
●任何涉嫌与本研究中或其他研究中使用化合物A有关的严重且意外的AE(如SUSAR)；
●来自实验动物的试验的表明对人类受试者的显著风险的任何发现，包括致突变性、致畸性或致癌性的报告。
在当地法律要求时，研究者应及时通知其IRB/EC这些新的严重和意外的AE或对受试者的重大风险。研究者必须在文件上保存所有相关安全性信息的副本，包括与化合物A药物产品供应商、有责任方和IRB/EC的通信。
以下事件被认为是从研究产品中终止受试者的充分理由：
●不良事件
●受试者退出
●缺乏功效
●医生的决定
●违反方案
●进行性疾病
●死亡
●失访
●其他(将在CRF上指明)
停止治疗的原因应记录在CRF和源文件中。停止受试者的治疗的决定仍然是主治医生的责任，其不被发起者延迟或拒绝。然而，在停止受试者之前，研究者可以联系医疗监督员并转发适当的支持文件用于回顾和讨论。
以下事件被认为是从研究终止受试者的充分理由：
●筛查失败
●不良事件
●受试者退出
●缺乏功效
●医生的决定
●违反方案
●进行性疾病
●死亡
●失访
●其他(将在CRF上指明)
研究停止的原因应记录在CRF和源文件中。
这是一项开放标签研究；因此，化合物A在包装标签上标识。
向在研究中招募的受试者发一张身份卡，显示本研究的名称和紧急联系号码。这可以由医疗保健专业人员使用，以寻求关于受试者参与研究的紧急信息。
本研究方案中规定的与本研究的行为、评价和记录相关的程序设计为确保发起者、其授权代表和研究者遵守国际协调会议(ICH)准则E6中所述并遵循赫尔辛基宣言中概述的一般伦理原则的良好临床实践(GCP)。该研究将在开始前获得IRB/EC的批准。研究者将根据相关监管机构的适用国家、州和当地法律进行本研究的所有方面。
研究者的职责列在ICH良好临床实践指南和当地法规中。工作人员或授权代表评价并批准所有研究人员，他们继而选择他们的员工。研究者应确保，所有协助研究的人员充分了解方案、修改、研究治疗以及与研究相关的职责和职能，包括发起者信息的保密义务。研究者应保留子研究者和已向其委派与重要研究相关的职责的其他适当合格人员的名单。研究者负责保留签署知情同意书(ICF)并被筛查以进入研究的所有受试者的记录。未通过筛查的受试者必须在受试者的源文件中记录原因。研究者或研究者员工的指定成员必须在监测访问期间可及以回顾数据，解决查询并允许直接访问受试者记录(例如，医疗记录、办公室图表、医院图表和研究相关图表)用于源数据验证。研究者必须确保及时准确地完成CRF和查询。
研究者在任何研究相关程序之前获得受试者和/或受试者法定代理人的知情同意。在研究受试者进入研究和知情同意过程之前发生知情同意的文件应记录在受试者的源文件中，包括日期。在研究受试者进入研究之前，研究受试者和研究受试者同意的人员签署并注明日期的原始ICF，必须保留在研究者的研究文件和给予研究受试者的副本中。此外，如果修改方案并影响知情同意书的内容，则必须修订ICF。在实施修改的方案时参与研究的研究受试者必须重新同意ICF的修订版本。修订的ICF由研究受试者签署并注明日期，并且必须保留在研究者的研究文件和给予研究受试者的副本中。
对研究方案的任何修改必须得到临床研究医师/医学监测者的批准。将修改提交到IRB/EC用于书面批准。在发生实施修改的版本之前必须获得书面批准。IRB/EC的书面签署批准应特别提及研究者名称、方案编号、研究名称和适用的修改编号。具有行政性质的修改不需要IRB/IEC批准，但将提交给IRB/IEC用于信息目的。
在研究开始之前，研究方案、ICF和任何其他适当的文件将提交给IRB/EC，并附上说明信或表格，列出了提交的文件、其发布日期以及寻求批准的场所(或地区或管辖区(如适用))。如果适用，文件也将根据当地法律要求提交给当局。只有在发起者或其授权代表收到有关开始研究的所有伦理和法律要求的文件后，发起者或其授权代表才能向研究者提供IP。该文件还必须包括IRB/EC成员名单及其职业和资格。如果IRB/EC将不披露委员会成员的姓名、职业和资格，则应要求其发布声明，证实委员会的组成符合GCP。例如，IRB一般保险号码可以被接受作为此列表的替代。IRB/EC的正式批准应提及方案标题、编号、修改号(如适用)、研究场所(或地区或管辖区(如适用))以及任何其他回顾的文件。其必须提到作出决定的日期，并且必须由委员会成员正式签署。在第一个受试者被招募进研究之前，必须满足所有伦理和法律要求。根据当地法律要求，IRB/EC以及当局(如适用)必须被通知所有后续的方案修改。必须对修改进行评价，以确定是否必须寻求正式批准以及是否还应修订ICF。研究者必须保留与IRB/EC的所有沟通，和如果适用，协调研究者与IRB/EC之间的所有沟通的记录。本声明也适用于研究者(或协调研究者，如适用)与监管机构之间的任何沟通。
如果法律或IRB/EC要求，研究者必须向IRB/EC提交以下：
●尽可能快地，有关严重或意外不良事件的信息；
●研究进展的定期报告；
●偏离方案或任何可能增加受试者风险的事情。
发起者保留随时出于合理的医学或行政原因提前终止本研究的权利。根据当地要求(例如，IRB/EC、监管当局等)适当记录任何提前终止。此外，研究者或发起者有权在研究期间的任何时间出于诸如以下的医学或行政原因停止单一场所：
●不满意的招募；
●GCP不合规；
●数据收集不准确或不完整；
●伪造记录；
●不遵守研究方案。
关于数据处理和记录，研究者必须确保，与研究的进行和研究产品的分发有关的记录和文件是完整、准确、存档和保留的。源文件的例子包括：医院记录；诊所和办公室图表；实验室笔记；备忘录；受试者的日记或评价清单；配药记录；来自自动化仪器的记录数据；副本或经验证后证实为准确副本的抄本；缩微胶片；X光片和报告；和在药房和实验室保存的记录，以及CRF的副本或CD-ROM。
通过CRF收集数据并根据发起者SOP输入临床数据库。通过使用临床团队指定的程序化编辑检查，以电子方式验证该数据。如有必要，数据的矛盾将引起临床团队和研究现场人员的注意。这些问题的解决方案将反映在数据库中。系统内的审核跟踪将追踪对数据进行的所有更改。
研究人员必须根据临床试验协议中概述的时间段保留必需的文件。研究者必须保留这些文件持续上述时间段内或根据当地法律或要求(以较长者为准)。必需的文件包括但不限于以下：
●所有受试者签署的ICF；
●受试者识别码列表、筛查日志(如果适用)和招募日志；
●研究者与IRB/EC之间所有通信的记录；
●IRB/EC的组成；
●研究者、发起者及其授权代表之间所有通信的记录；
●子研究者和研究者已经向其委派重要研究相关的职责的其他具有相应资格的人员名单，以及他们在研究中的角色、履历及其签名；
●所有受试者的CRF的副本(如果是纸质)和更正文件；
●化合物A责任记录；
●保留的任何体液或组织样本的记录；
●所有其他源文件(受试者记录、医院记录、实验室记录等)；
●ICH关于GCP的综合指南第8节中列出的所有其他文件(进行临床试验的必需文件(Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial))。
如果研究者希望将必需文件分配给其他人，将其移至另一地点或不能保留它们持续指定时间，他/她必须通知发起者。在销毁任何记录之前，研究者必须获得发起者的书面批准。如果研究者无法履行此义务，研究者必须要求发起者许可做出其他安排。应记录这些安排的细节。如果相关卫生当局要求，所有研究文件应是可获得的。研究者或机构应采取措施防止意外或过早销毁这些文件。
发起者或其授权代表将密切监测研究的所有方面，以关于当前的GCP和SOP，遵守适用的政府法规。发起者确保，在研究之前、期间和之后进行适当的监测程序。该研究的所有方面由研究者和员工在研究开始访问和/或在研究者会议时回顾。在招募受试者进入研究之前，代表回顾方案、CRF、用于获得知情同意，记录保存以及与研究者报告AE/SAE的程序。监测包括与研究者及其员工的现场访问以及通过邮件、电子邮件、传真或电话的任何适当通信。在监测访问期间，发起者的代表根据研究监测计划检查/回顾设施、研究产品储存区、CRF、受试者的源文件和所有其他研究文件。
通过执行源数据验证来检查准确性，该验证是对CRF上执行的条目与适当的源文件的直接比较。任何由此产生的矛盾由研究者和/或其员工回顾。任何必要的更正将直接向CRF进行，或通过研究者和/或其员工的询问进行。监测程序要求，验证知情同意、遵守纳入/排除标准和SAE文件及其正确记录。可在研究特异性的监测计划中概述其他监测活动。
除了常规监测程序外，发起者中还存在良好临床实践质量保证(Good ClinicalPractice Quality Assurance)机构。该机构的代表将根据发起者SOP对临床研究活动进行审核，以评价是否符合良好临床实践指南和法规。
要求研究者允许直接访问进行研究的设施、源文件、CRF以及研究受试者参与的适用支持记录，以供IRB/EC、监管当局(例如FDA、EMA、加拿大卫生部)和公司授权代表审核和检查。研究者应尽一切努力使得可用于审核和/或检查。如果任何监管当局联系研究者进行检查，他/她应立即联系发起者。
附录B：RECIST版本1.1
以下信息从Eisenhauer,2009,New Response Evaluation Criteria in SolidTumors:Revised RECIST Guideline(版本1.1)提取/总结。有关详细信息，请参阅主要参考文献。
定义
在筛查时，肿瘤病变/淋巴结将被分类为可测量的或不可测量的。
可测量的疾病
肿瘤病变.必须精确测量至少一种尺寸(将记录测量平面中的最长直径)，最小尺寸为：
●通过CT扫描10mm(CT扫描断面厚度不大于5mm)
●通过临床检查10mm卡尺测量(无法用卡尺精确测量的病变应记录为不可测量)
●通过胸部X光20mm
恶性淋巴结
为了被认为是病理上扩大和可测量的，当通过CT扫描评估时(CT扫描断面厚度建议不大于5mm)，淋巴结在短轴上必须≥15mm。在基线和随访时，仅测量并追踪短轴。
不可测量的疾病
所有其他病变，包括小病变(最长直径<10mm或短轴≥10至<15mm的病理性淋巴结)以及真正不可测量的病变。被认为真正不可测量的病变包括：软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、炎性乳房疾病、皮肤或肺的淋巴管参与、通过体格检查鉴定的腹部肿块/腹部器官肿大，这是通过重现性成像技术不可测量的。
肿瘤响应评价
目标病变
当在基线存在多于一个可测量的肿瘤病变时，多达代表所有相关器官的最多共五个病变(并且每个器官最多2个病变)的所有病变应该被鉴定为目标病变并且将在基线被记录并测量。目标病变应基于其大小选择(病变直径最长)，代表所有相关器官，但另外应该是适合重现性重复测量的那些病变。注意，病理结节必须满足通过CT扫描≥15mm短轴的可测量标准，并且只有这些节点的短轴将对基线总和有贡献。所有其他病理结节(短轴≥10mm但<15mm的那些结节)应视为非目标病变。具有短轴<10mm的结节被认为是非病理性的，且不应记录或追踪。在基线时，应记录目标病变的总和(肿瘤病变的最长直径加上淋巴结的短轴：总体最大值为5)。
在基线之后，应该在eCRF上为所有鉴定的目标病变提供一个值用于每次评估，即使非常小。如果极小且微弱的病变无法准确测量但被认为存在，可以使用默认值5mm。如果病变太小而无法测量并且确实不存在，可以使用默认值0mm。
非目标病变
所有不可测量的病变(或疾病部位)加上超过和高于列为目标病变的那些的任何可测量的病变被认为是非目标病变。不需要测量，但应在基线时记录这些病变，并应追踪为“存在”、“不存在”或“明确的进展”。
响应标准
分别评价目标和非目标病变的响应，且然后将肿瘤负荷整体作为整体响应评价。
目标病变响应：目标病变如下评估：
●完全响应(CR)。所有目标病变的消失。任何病理性淋巴结(无论是目标还是非目标)必须将短轴减少至<10mm。
●部分响应(PR)。以基线总和直径为参考，目标病变直径总和减少至少30％。
●进行性疾病(PD)。以研究中的最小总和(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)为参考，目标病变直径总和增加至少20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加至少5mm。(注意：一种或更多种新病变的出现也被认为是进展)。
●稳定疾病(SD)。以研究时直径的最小总和为参考，既没有足够的收缩来获得PR的资格，也没有足够的增加来获得PD的资格。
非目标病变响应：非目标病变将如下评估：
●完全响应(CR)。所有非目标病变的消失和肿瘤标志物水平的正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(短轴<10mm)。
●非CR/非PD。持续存在一种或更多种非目标病变和/或维持肿瘤标志物水平高于正常限值。
●进行性疾病(PD)。现有的非目标病变的明确的进展(见下文评论)。(注意：一种或更多种新病变的出现也被认为是进展)。
当受试者也有可测量的疾病时：在这种情况下，为了在非目标疾病的基础上实现“明确的进展”，非目标疾病必须存在总体水平显著恶化，使得即使在目标疾病中存在SD或PR，总体肿瘤负荷增加到足以值得停止治疗。一种或更多种非目标病变大小的中度“增加”通常不足以达到明确的进展状态的资格。因此，在目标疾病的SD或PR面前，仅在非目标疾病的变化基础上指定总体进展将极为罕见。
当受试者只有不可测量的疾病时：这种情况出现在一些3期试验中，此时它不是研究进入以具有可测量疾病的标准。如上所述，这里适用相同的一般概念；然而，在这种情况下，没有可测量的疾病评估来考虑对不可测量的疾病负荷增加的解释。因为非目标疾病的恶化不能容易定量(根据定义：如果所有病变是真正不可测量的)，可以在评估受试者的明确进展时应用的有用试验是考虑基于不可测量疾病的变化的整体疾病负荷的增加在幅度上是否与宣布可测量疾病PD所需的增加相当：即肿瘤负荷增加表示“体积”另外增加73％(相当于在可测量的病变中，直径增加20％)。实例包括胸腔积液从“痕量”增加到“大”，淋巴管疾病从局部到蔓延的增加，或者可以在方案中描述为“足以需要改变疗法”。如果观察到“明确的进展”，则应该认为受试者在该点具有总体PD。尽管将客观标准应用于不可测量的疾病是理想的，这种疾病的本质使其无法这样做：因此，增加必须是实质性的。
对于具有目标病变的受试者，应根据表7评估总体响应，且对于仅具有非目标病变的受试者，应根据表8评估总体响应：
症状性恶化
具有需要停止治疗的健康状况总体恶化且此时没有疾病进展的客观证据的受试者，应报告为‘症状性恶化’。即使在停止治疗后，也应尽一切努力记录客观进展。症状性恶化不是客观响应的描述：它是停止研究疗法的一个原因。这种受试者的客观响应状态将由目标和非目标疾病的评价确定。
附录C：恶性淋巴瘤的修订响应标准
国际工作组修订的恶性淋巴瘤响应标准(Cheson,2007)可在线访问：http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/25/5/579(点击“手册下载”以获得全文PDF手稿)。
附录D：体力状态标准
附录E：管理高血糖的一般指南
空腹血糖定义为从最后一餐开始≥4小时监测的水平，用于评估剂量限制性毒性和临床管理决策。应指导受试者如何识别低血糖和高血糖。任何经历高血糖或与高血糖相关的症状的受试者应按照化合物A中断/减少的护理标准进行管理。另外的指南如下所述：
●如果持续空腹高血糖(>126mg/dL或14mmol/L)，或大于或等于2级，或在研究者认为合适的任何时间，建议启动用口服抗糖尿病剂(OAD)治疗。
●如果≥3级空腹高血糖，应在临床上进行监测，直至高血糖解决到≤2级。
●如果持续3级空腹高血糖(>250mg/dL或27.8mmol/L)，胰岛素疗法应与OAD联合或单独考虑。长效胰岛素只应在受试者住院时使用。由于可能的反弹效应，在施用胰岛素(快速或长效)后，葡萄糖的监测应持续至少6小时。应通知医疗监测者。
●如果4级空腹血糖(>50mg/dL或27.8mmol/L)，在开始胰岛素疗法时将停止化合物A。应通知医疗监测者。治疗中断>4周将需要从该研究中移除受试者。
●根据研究者的判断，可以启动通过手指针刺测试(在AM中禁食时)的每日家庭监测。受试者将被提供血糖仪，并将接受培训如何进行手指针刺测试并将结果记录在日记卡中，该卡将在每次门诊访问期间回顾。如果空腹血糖结果高(>160mg/dL或8.9mmol/L)，他们还将被告知如何立即联系研究人员，在这种情况下，需要在诊所进行快速评估；或如果3级或更高，致电诊所并指定在诊所就诊。在这种情况下，内分泌学家关于适当管理受试者的意见可以是明智的。
当计划的放射学肿瘤评估(例如CT扫描)涉及碘化造影剂时，应暂时停用格华止(Glucophage)和其他双胍疗法。Goldberg,2005；和Turina,2006是高血糖管理的建议资源。
附录G：生物标本管理(实验室手册附录)
样品处理和储存：为了生物标志物和作为本研究的一部分的遗传研究收集的、在分析后未耗尽的所有血液和组织样品，将在研究完成后储存用于研究长达5年。在获得受试者同意后，储存期将延长至研究完成后的20年，以用于未来的研究，以了解有关癌症和其他疾病的更多信息。样品将储存在设计用于长期样品储存、具有适当的访问控制、监测和备用系统的安全实验室设施中。
样本编码：所有生物标志物和遗传研究样本将仅由代码(受试者识别号码)识别。这些样本上将不具有任何其他个人信息。研究医生将保留代码密钥。样本和代码密钥将保密并保持分开。对样本进行试验的研究人员将只看到代码，且不会看到任何特定识别受试者的信息。
血液&组织样本研究：生物标志物和遗传研究样本将由发起者或由发起者签约的公司测试，以确定化合物A对受试者和受试者的癌症的影响。这包括确定血细胞或肿瘤细胞中的生物标志物是否证明化合物A具有生物活性。此外，将分析来自全血和肿瘤组织的DNA样本的遗传变化，这些变化可与受试者对药物的响应相关。
生物标志物和遗传结果的报告和可用性：生物标志物和遗传研究样本试验结果将不与受试者、保险公司或任何其他未参与上述样本分析的第三方共享。结果未在受试者的医疗记录中提交。试验结果仅供研究目的，且不会用于进行关于受试者的常规医疗护理的决定。
出版物或报告中不会提及受试者和标识符的名称，从而最大限度地减少因知晓这种生物标志物和遗传信息可产生的心理或社会风险，诸如就业能力或可保险性的风险或歧视风险的可能性。
撤回同意时要求毁灭样本的机制：如果受试者撤回参加研究的同意，他们可能还要求销毁其生物标志物和遗传研究样本。在这种情况下，受试者将通知研究医生已经撤销同意并要求销毁任何存储的、未使用样本。任何未使用的样本然后将被发起者销毁。然而，如果在撤回同意之前分析了样本，则发起者仍可使用已有的数据。
如果受试者同意允许保留生物标志物和遗传研究样本20年以备将来研究，他们也随时自由地推翻该决定。受试者将告知研究医生，对于用于将来研究的样本，已取消许可。任何未使用的样本然后将被发起者销毁。然而，如果在撤回同意之前分析了样本，则发起者仍可使用已有的数据。
附录H：贝叶斯逻辑回归模型的特征
对于具有过量控制的剂量递增(EWOC，Babb等人1988)的适应性贝叶斯逻辑回归模型(BLRM，Neuenschwander，等人，2008)可用于指导本研究中的剂量递增。
该附录提供了性能指标(操作特性)，其说明了通过计算机模拟在各种剂量-毒性关系下估计MTD的设计精度。此外，通过具有过量控制原则的BLRM对下一剂量水平的建议在早期组群中的各种假设结果场景下提供(为简单起见，假设每个组群中有三个可评价患者)以显示它如何促进研究剂量递增决定。
关于模拟研究的详述和结果，可以设想说明在各种假定的真实剂量-毒性关系下估计MTD的设计精度的操作特性。在真实剂量-DLT关系的五个场景下对BLRM进行模拟(参见图6)：
a.剂量-DLT关系是陡峭的曲线，并且在早期剂量水平达到MTD(SE)
b.剂量-DLT关系是陡峭的曲线，并且在中间剂量水平达到MTD(SM)
c.剂量-DLT关系是陡峭的曲线，并且在晚期剂量水平达到MTD(SL)
d.剂量-DLT关系是平滑的曲线，并且在中间剂量水平达到MTD(FM)
e.剂量-DLT关系是平滑的曲线，并且在晚期剂量水平达到MTD(FL)
回顾操作特性以调查每个真实场景下BLRM的整体性能。表11总结了所进行模拟的结果：
总体而言，具有指定先验的BLRM模型合理地执行。通过相似或略多的样本量，BLRM模型可以更高的概率选择目标范围内的MTD，尤其是对于场景‘a'、‘b'和‘d'。
关于早期组群中的假设剂量递增场景，除了上面研究的总体操作特征外，设计应在研究期间基于观察到的毒性做出合理的决定。在给定组群完成后，剂量递增的决定和为随后组群选择的实际剂量将取决于根据EWOC原则的BLRM的建议和可用的临床和实验室数据的医学回顾。
使用2-参数BLRM在表12中列出了用于说明剂量递增直至第三剂量组群的一些场景。假设，每个组群具有至少3个可评价患者。如果任何患者经历DLT，对于任何后续剂量递增，剂量增加将不大于50％。BLRM模型对于假设剂量递增场景合理地执行。
贝叶斯逻辑回归模型使我们能够掺入临床前信息，并基于研究中的所有安全性数据更新推荐剂量。通过回顾表中提供的量度，可以看出，该模型对真实的不同场景不敏感。通常，由于过量控制标准，该模型是保守的。在所有场景中，以真实P(DLT)≥33％作为MTD推荐剂量的概率远小于以16％和33％之间的真实P(DLT)作为MTD推荐剂量的概率。
基于该模型的研究(On-study)建议与临床决策过程一致，并应由发起者临床试验团队和研究研究者在决定待测剂量水平时与其他可用临床信息一起考虑，以便确定MTD。
实施例13.化合物A和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂罗咪酯肽在胰腺异种移植物PA0165小鼠模型中的协同效应
BET布罗莫结构域蛋白BRD4参与了胰腺中代谢途径的调节。与人胰腺导管上皮细胞中相比，BRD4在胰腺导管腺癌细胞系中的表达显著上调。此外，研究表明，BRD4促进胰腺导管腺癌细胞增殖，并增强对某些化疗剂诸如吉西他滨的抗性。因此，BRD4抑制有望用于胰腺癌治疗。这导致功效体内实验，以了解化合物A介导的BRD4抑制是否可以使胰腺肿瘤细胞对HDAC抑制剂罗咪酯肽的治疗敏感。
携带PA0165的4-6周龄NSG小鼠的组群用以下治疗：罗咪酯肽1.5mg/kg静脉内(IV)x3 Q4D；化合物A 25mg/kg口服QD 3天，然后停药4天；或者化合物A 25mg/kg口服QD 3天，然后停药4天和罗咪酯肽1.5或0.75mg/kg IV Q7D的组合。治疗持续21天。对于所有治疗组，观察到通过肿瘤体积测量的显著肿瘤生长抑制(图8)。单独的罗咪酯肽诱导45％的显著TGI。单独的化合物A诱导38％的显著TGI。化合物A和罗咪酯肽的组合显示出协同作用，并且在TGI方面显著优于所有其他方案(化合物A与1.5mg/kg罗咪酯肽组合为68％；化合物A与0.75mg/kg罗咪酯肽组合为65％)。所有治疗组在第10天和第15天测量之间损失了相当大的重量，且然后恢复。仅化合物A或组合治疗组显示出比仅罗咪酯肽治疗组显著更高的存活率(图9)。在开始治疗后第30天，仅罗咪酯肽治疗组的存活率为约10％。与之相比，仅化合物A或组合治疗组的存活率为约70％。仅化合物A和组合治疗组之间的存活率没有显著差异。
实施例14.化合物A和蛋白结合的紫杉醇Abraxane在胰腺异种移植物PA0165小鼠模型中的协同效应
BET布罗莫结构域蛋白BRD4参与了胰腺中代谢途径的调节。与人胰腺导管上皮细胞中相比，BRD4在胰腺导管腺癌细胞系中的表达显著上调。此外，研究表明，BRD4促进胰腺导管腺癌细胞增殖，并增强对某些化疗剂诸如吉西他滨的抗性。因此，BRD4抑制有望用于胰腺癌治疗。这导致功效体内实验，以了解化合物A介导的BRD4抑制是否可以使胰腺肿瘤细胞对蛋白结合的紫杉醇Abraxane的治疗敏感。
携带PA0165的NSG小鼠的组群用以下治疗：Abraxane 10mg/kg IV x3 Q4D；化合物A 25mg/kg口服QD 3天，然后停药4天；或者Abraxane 10mg/kg IV Q7D和化合物A 25或12.5mg/kg口服QD 3天，然后停药4天的组合。治疗持续21天。对于所有治疗组，观察到通过肿瘤体积测量的显著肿瘤生长抑制(图10)。单独的Abraxane诱导55％的显著TGI。单独的化合物A诱导49.3％的显著TGI。化合物A和Abraxane的组合显示出协同作用，并且在TGI方面显著优于所有其他方案(Abraxane与25mg/kg化合物A组合为78.1％；Abraxane与12.5mg/kg化合物A组合为79.1％)。在所有组的研究过程部分期间观察到中度的体重减轻；在携带较大肿瘤的小鼠中观察到体重减轻。与单独治疗组相比，组合治疗组显示出更大的存活率(图11)。在开始治疗后第41天，仅Abraxane治疗组的存活率为0％，且仅化合物A治疗组的存活率为约20％。与之相比，Abraxane与25mg/kg化合物A组合治疗的组合组的存活率为60％，且Abraxane与12.5mg/kg化合物A组合治疗的组合组的存活率为70％。

Claims (4)

1.一种用于治疗癌症或致瘤性疾病的方法，包括向人类患者施用治疗有效量的至少一种布罗莫结构域和额外末端蛋白(BET)抑制剂和至少一种化疗剂，所述化疗剂不直接抑制BET。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与施用单独的所述BET抑制剂或单独的所述化疗剂相比，施用所述BET抑制剂和所述化疗剂导致所述患者肿瘤中细胞增殖的协同减少或所述患者肿瘤中细胞凋亡的协同增加。
3.根据权利要求1所述的方法，其中当一起施用时，所述BET抑制剂和所述化疗剂二者的治疗有效量可以比单独使用所述BET抑制剂和所述化疗剂时的治疗有效量低至少50％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂选自由以下组成的组：替莫唑胺、罗咪酯肽、和蛋白结合的紫杉醇。
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