JP2016520062A

JP2016520062A - ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体

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Publication number: JP2016520062A
Application number: JP2016513078A
Authority: JP
Inventors: エバンゲロスアクトーディアナキス，; グレゴリーチン，; ブリットンケネスコーキー，; ジンファドゥ，; クリスティーナエルベル，; ロバートエイチ．ジャン，; 徹也小林; リックリー，; ルーベンマルティネス，; サムエルイー．メトボ，; マイケルミッシュ，; マニュエルムノス，; ソフィーシェビック，; デイビッドスペランディオ，; ハイヤン，; ジェフザブロッキ，
Original assignee: ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2013-05-09
Filing date: 2014-05-08
Publication date: 2016-07-11
Anticipated expiration: 2034-05-08
Also published as: EP2994469A1; TWI527811B; BR112015028017A2; EP2994469B1; MD20150121A2; PE20160029A1; US20180282316A1; AR096246A1; CL2015003280A1; ES2710120T3; UA112618C2; PT2994469T; WO2014182929A1; AP2015008869A0; HK1219278A1; EA029091B1; EA201591965A1; CR20150639A; TW201506022A; US10017501B2

Abstract

本出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害剤として作用し得、またはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性をその他の点でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。化合物は、式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５は、本明細書に記載されている。

Description

本出願は、米国仮出願第６１／８２１，６１２号（２０１３年５月９日出願）、米国仮出願第６１／８２６，９１２号（２０１３年５月２３日出願）、米国仮出願第６１／８６０，２２９号（２０１３年７月３０日出願）、および米国仮出願第６１／９５１，３４７号（２０１４年３月１１日出願）の利益を主張する。これらの全ての開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害し得、またはその他の点でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。

タンパク質のブロモドメインおよびエキストラターミナル（ＢＥＴ）ファミリー（ＢＥＴタンパク質）は、ヒストン上のリシン残基のアセチル化をクロマチン構造および遺伝子発現の変化にカップリングするエピジェネティックコードのリーダーである。ＢＥＴファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴを含み、その発現が精巣に限定されているＢＲＤＴを例外として、これらの全ては多様な組織に亘って広範に発現している。Wu, S.Y.およびChiang, C.M.、J. Biol. Chem.、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）を参照されたい。各ＢＥＴファミリーメンバーは、ヒストンＨ３およびＨ４におけるアセチル化リシン残基を特異的に結合する、Ｎ末端領域にタンデムブロモドメインを含有する。同上。ヒストンに結合すると、ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写をモジュレートするタンパク質複合体をリクルートする（直接的に、例えば、転写活性化因子もしくは抑制因子、または間接的に、例えば、クロマチンリモデリング複合体）。ＢＲＤ４はＢＥＴファミリーの最もよく研究されているメンバーであり、テトラ−アセチル化ヒストンＨ４エピジェネティックマークを優先的に認識することが公知である。Filippakopoulos, P.ら、Cell、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）を参照されたい。ＢＲＤ４は、ヌクレオソームへｐ−ＴＥＦｂ複合体をリクルートし、これは次にはＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端テールをリン酸化し、近傍遺伝子の転写伸長を増加させる。Yang, Z.ら、Mol. Cell Biol.、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）；Urano, E.ら、FEBS Lett.、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）を参照されたい。

ヒストンアセチル化を含めたエピジェネティックコードは、多くの病理学的病態において高度に破壊されており、細胞運命、細胞分化、細胞生存、および炎症過程を制御する遺伝子の異常な発現をもたらす。例えば、Cohen, I.ら、Genes Cancer、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）；Brooks, W.H.ら、J. Autoimmun.、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）；Wierda, R.J.ら、J. Cell Mol. Med.、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）；Shirodkar, A.V.およびMarsden, P.A.、Curr. Opin. Cardiol.、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）；Villeneuve, L.M.ら、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質は、がん、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管および腎障害、ならびにウイルス感染症を含めた多数の疾患において見出される変化した遺伝子発現プロファイルの重要なメディエーターとして同定されてきた。Muller, S.ら、Expert Rev. Mol. Med.、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）；Zhou, M.ら、J. Virol.、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）；Chung, C.W.ら、J. Med. Chem.、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）を参照されたい。例えば、ＭＹＣはヒトがんの大部分において関係があるとされてきており、ＢＥＴタンパク質はｃ−Ｍｙｃの調節因子として同定されてきた。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質の阻害は、ＭＹＣ転写をダウンレギュレートすることが示されてきた。Delmore, J.E.ら、Cell、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年）；Loven, J.ら、Cell、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質の阻害剤およびモジュレーターが、したがって必要とされている。

Wu, S.Y.およびChiang, C.M.、J. Biol. Chem.、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年） Filippakopoulos, P.ら、Cell、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年） Yang, Z.ら、Mol. Cell Biol.、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年） Urano, E.ら、FEBS Lett.、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年） Cohen, I.ら、Genes Cancer、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年） Brooks, W.H.ら、J. Autoimmun.、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年） Wierda, R.J.ら、J. Cell Mol. Med.、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年） Shirodkar, A.V.およびMarsden, P.A.、Curr. Opin. Cardiol.、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年） Villeneuve, L.M.ら、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年） Muller, S.ら、Expert Rev. Mol. Med.、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年） Zhou, M.ら、J. Virol.、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年） Chung, C.W.ら、J. Med. Chem.、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年） Delmore, J.E.ら、Cell、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年） Loven, J.ら、Cell、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）

一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、

式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
前記Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の態様は、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様は、治療における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体を処置する方法を提供する。一部の態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４である。

一部の態様において、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎障害、ウイルス感染症、および肥満症から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含めた）、および移植器官の急性拒絶から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、血液系のがん、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物または腫瘍（例えば、固形腫瘍）を含めたがんである。一部の態様において、疾患または状態は、結腸、直腸、前立腺（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、肺（例えば、非小細胞肺がん、および小細胞肺がん）、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房（例えば、基底または基底様乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん）、皮膚（例えば、黒色腫）、神経系（神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、および髄芽腫を含めた、脳、髄膜、および中枢神経系を含めた）の新生物またはがんである。一部の態様において、疾患または状態は、癌である。一部の態様において、疾患または状態は、肝細胞癌である。一部の態様において、疾患または状態は、リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、バーキットリンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の態様において、疾患または状態は、慢性リンパ球性白血病である。一部の態様において、疾患または状態は、ＮＵＴ正中部癌（cardinoma）である。一部の態様において、被験体は、ヒトである。

一部の態様において、化合物は、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻、または経口的に投与される。一態様において、化合物は、経口的に投与される。

また提供するのは、ブロモドメインと式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法である。

また提供するのは、ブロモドメイン阻害に反応性の疾患または状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。

また提供するのは、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。さらに提供するのは、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。また提供するのは、上記の処置法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。また提供するのは、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。また提供するのは、上記の処置法において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。

また提供するのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むキットである。一態様において、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様において、キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および上記の疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。

また提供するのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む製造品である。一実施形態において、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済シリンジ、または静脈内バッグであり得る。

図１は、化合物１０２０−１８が２４０のがん細胞系の生存率を阻害したことを示す。相対的ＩＣ_５０値を報告する。

図２は、化合物１０２０−１８によるＭＭ．１Ｓ異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。

図３は、化合物１０２０−１８によるＤＨＬ−１０異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。

図４は、ＩｇＨスーパーエンハンサーにおけるＢＲＤ４結合の化合物１０２０−１８による阻害を示す。

本明細書に記載されているのは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、このような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法である。

本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、

式（Ｉ）の化合物（下記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のいずれかの化合物を含む）は、独立に、下記の特徴の１つまたは複数を含むことができる。各実施形態において特定する特徴は、他の特定の特徴と合わせて、さらなる実施形態を提供し得ることが認識される。

いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキルであり、これは、本明細書に定義されているように、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルを含む。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、異なり、他の化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、同じである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、両方ともメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂの１つは、メチルであり、他方は、ヒドロキシで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、両方ともヒドロキシで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂの１つは、メチルであり、他方は、アミンで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、両方ともアミンで置換されているメチルである。

いくつかの化合物において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、両方ともＨである。いくつかの化合物において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、両方ともハロである。いくつかの化合物において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの１つは、Ｈであり、他方は、ハロである。いくつかの化合物において、ハロは、−Ｆまたは−Ｃｌである。

いくつかの化合物において、Ｒ^３は、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはハロである。いくつかの化合物において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキルまたはＣ_５〜１０ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｃ_５〜１０アリールまたはＣ_５〜１０ヘテロアリールである。いくつかの化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、Ｒ^２０は、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、またはＣ_１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。いくつかの化合物において、ヘテロアルキルは、ヘテロシクロアルキルである。他の化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_６〜２０アリールアルキルまたはＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。他の化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、またはＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。いくつかの化合物において、Ｒ^３は、上記のように任意選択で置換されているアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ^３は、−ＮＨ_２であり、他の化合物において、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｙＲ^ｚであり、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキルまたはＣ_５〜１０ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。

Ｒ^３の他の非限定的例は、下記を含む。

いくつかの化合物において、Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂの１つは、Ｈであり、他方は、存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ^４ａは、Ｈであり、Ｒ^４ｂは、存在せず、他の化合物において、Ｒ^４ａは、存在せず、Ｒ^４ｂは、Ｈである。他の化合物において、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方は、アルキルであり、他方は、存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ^４ａは、アルキルであり、Ｒ^４ｂは、存在せず、他の化合物において、Ｒ^４ａは、存在せず、Ｒ^４ｂは、アルキルである。いくつかの化合物において、アルキルは、メチルである。

いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｃ_１〜１０アルキルまたはＣ_５〜１０アリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、Ｒ^ａは、メチルである。いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜１０アルキルまたはＣ_５〜１０アリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは、シクロプロピルである。いくつかの化合物において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、Ｒ^２０は、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ^５は、上記のように任意選択で置換されているＣ_１〜１０アルキルである。いくつかの化合物において、Ｃ_１〜１０アルキルは、Ｃ_１〜１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。他の化合物において、Ｒ^５は、上記のように任意選択で置換されているアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ^５は、−ＮＨ_２であり、他の化合物において、Ｒ^５は、−ＮＲ^ｙＲ^ｚであり、Ｒ^ｙは、Ｈであり、Ｒ^ｚは、アルキル、例えば、シクロプロピルである。他の化合物において、Ｒ^５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。

いくつかの化合物において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^５は、上記のように１〜５個（すなわち、１個、２個、３個、４個または５個）のＲ^２０基で任意選択で置換されている。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^５は、１個、２個、または３個のＲ^２０基で任意選択で置換されている。いくつかの化合物において、各Ｒ^２０は、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、およびスルホニルからなる群から独立に選択される。いくつかの化合物において、各Ｒ^２０は、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの化合物において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^５は、置換されていない。いくつかの化合物において、Ｒ^２０は、置換されていない。

式（Ｉ）の化合物の１つのサブセットは、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、

式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、

式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、

式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、

式中、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、

式中、
Ｒ^３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。

他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者には公知のその同等物への言及を含む、などである。

化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、これらの通常の意味を失うことなしに１つもしくは複数のダッシュを伴って、または伴わずに示し得る。構造において線を通過するように描いた波線は、その基の付着点を示す。破線は、任意選択の結合を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれる順序によって方向性は示されず、暗示もされない。例えば、基「−ＳＯ_２ＣＨ_２−」は「−ＣＨ_２ＳＯ_２−」と等しく、両方はいずれの方向でも接続し得る。接頭辞「Ｃ_ｕ〜ｖ」は、それに続く基がｕ個〜ｖ個の炭素原子を有し、これらのうちの１つまたは複数が、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）においては、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。

また、特定の一般に使用される代替の化学名を、使用してもよいし、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリールエニル（arylenyl）」基と称し得る。

「アルキル」とは、任意の脂肪族炭化水素基、すなわち任意の直鎖状、分岐状、環状、またはスピロの非芳香族炭化水素基または異性体またはこれらの組合せを指す。本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、アルケニル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族基）、アルキレン（二価脂肪族基）、アルキニル（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基）、シクロアルキル（環状脂肪族基）、アルキルシクロアルキル（環状脂肪族基に付着している直鎖状または分岐状の脂肪族基）などを含めて、１つまたは複数の付着点を有する飽和および不飽和の脂肪族炭化水素基を記載するために当技術分野で使用される用語を含む。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル；エチル；プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、およびシクロプロピル、例えば、シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ブテン（例えば（Ｅ）−ブタ−２−エン、（Ｚ）−ブタ−２−エン）；ペンチル；ペンテン；ヘキシル；ヘキセン；オクチル；デシル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチルなどが含まれる。アルキル基は、１〜約１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アルキルは、１〜約１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む一価の、直鎖状または分岐状の、飽和脂肪族炭化水素基である。

「アルケニル」は、「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１つの部位を有する脂肪族基を指す。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。アルキニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し得る。

「アルキニル」は、「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基を含むことを意味する。

「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。

「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、本明細書に定義されているような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように任意選択で置換されていてもよい。代表的な例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（cylcohexylcarbonyl）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。

「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚを指す「Ｃ−アミド」基、および基−ＮＲ^ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル（heteralkyl）、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、そこに結合した窒素または炭素と一緒に任意選択で接合し、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

「アミノ」とは、基−ＮＲ^ｙＲ^ｚを指し、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、そこに結合した窒素と一緒に任意選択で接合し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を形成する。

「アミジノ」とは、基−Ｃ（＝ＮＲ^ｘ）ＮＲ^ｙＲ^ｚを指し、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、そこに結合した窒素と一緒に任意選択で接合し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を形成する。

「アリール」とは、１個または複数の芳香環を有する基を指す。これは、単一の芳香環であっても、一緒に縮合している、共有結合的に連結されている、または１つもしくは複数の例えばメチレンもしくはエチレン部分を介して連結されている、複数の芳香環であってもよい。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレンなどに由来する基が含まれる。アリール基は、５〜約２０個の炭素原子、例えば、５〜２０個の炭素原子、例えば、５〜１０個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アリールは、単一の芳香環、または一緒に縮合している複数の芳香環である。

「アリールアルキル」（また「アラルキル」）とは、アルキル基に付着したアリール基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタンー１−イル、２−ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、フェニルビニル、ジフェニルメチルなどが含まれる。例えば、「アリールアルキル」は、アリール基を介して式（Ｉ）の化合物の残部に付着し得る。代わりに、「アリールアルキル」は、アルキル基を介して式（Ｉ）の化合物の残部に付着し得る。特定のアルキル部分が意図される場合、命名アリールアルカニル（arylalkanyl）、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを使用し得る。アリールアルキル基は、６〜約３０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜約１０個の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は、５〜約２０個の炭素原子を含むことができる。場合によって、アリールアルキル基は、６〜約２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜約１０個の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は、５〜約１０個の炭素原子を含むことができる。

「アリールオキシ」とは、例として、フェノキシおよびナフトキシを含めた、基−Ｏ−アリールを指す。

「アジド」とは、基−Ｎ_３を指す。

「ボロン酸」とは、基−Ｂ（ＯＨ）_２を指す。

「ボロン酸エステル」とは、ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。適切なボロン酸エステル誘導体は、式−Ｂ（ＯＲ）_２のものを含み、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。例えば、ボロン酸エステルは、ピナコールエステルまたはカテコールエステルであり得る。

「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚを指し、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、上記の「アミノ」におけるように定義される。

「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を指し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい。

「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。

「シアノ」または「カルボニトリル」とは、基−ＣＮを指す。

「シクロアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、３〜約１０個の炭素原子および０個の環ヘテロ原子の、単一の環、または縮合、架橋、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分飽和の環式基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香環および非芳香環を有する多環系について、付着点が非芳香族炭素原子にあるとき、「シクロアルキル」という用語を適用する（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。

「グアニジノ」とは、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２を指す。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

「ハロアルキル」とは、１〜５個、または一部の実施形態において、１〜３個のハロ基によるアルキル基の置換、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３などを指し、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えば、ペルフルオロアルキルをさらに含む。

「ハロアリール」とは、１個または複数のハロまたはハロゲン置換基を有するアリール基を指す。例えば、ハロアリール基は、１〜５個の水素がハロゲンで置き換えられているフェニル基を含む。ハロアリール基には、例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル（clorofluorophenyl）などが含まれる。

「ヘテロアルキル」とは、炭素原子（および任意の付随する水素原子）の１つまたは複数が、それぞれ独立に、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団、例えば、１個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−などが含まれ、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基）、アルキル−ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基に付着した直鎖状または分岐状の脂肪族基）などを含む。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＮＲＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３などが含まれ、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜約１０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素およびヘテロ原子を含む。

「ヘテロアリール」とは、炭素原子（および任意の付随する水素原子）の１つまたは複数が、それぞれ独立に、上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられているアリール基を指す。例えば、ヘテロアリールは、１個、２個または３個のヘテロ原子団、例えば、１個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、環（複数可）において５〜約２０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、５〜２０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、５〜１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。

「ヘテロアリールアルキル」とは、１個または複数の炭素原子（および任意の付随する水素原子）が、上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられているアリールアルキル基を指す。例えば、ヘテロアリールアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロアリールアルキル基は、これらに限定されないが、アルキル置換基を有するヘテロアリール基（例えば、メチルピリジン、ジメチルイソオキサゾールなど）、水素化ヘテロアリール基（ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど）、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン、ジ（ピリジン−２−イル）メチル、ジ（ピリジン−３−イル）メチル、ジ（ピリジン−４−イル）メチルなどに由来する基を含む。ヘテロアリールアルキル基は、６〜約３０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、６〜約２０個の炭素およびヘテロ原子を含む。

「ヘテロシクロアルキル」は「ヘテロアルキル」のサブセットであり、１個または複数の炭素原子（および任意の付随する水素原子）が、同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、飽和または不飽和のシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、電荷を帯びたヘテロ原子または基、例えば、四級化アンモニウム基、例えば、−Ｎ＋（Ｒ）２−（式中、Ｒは、アルキル、例えば、メチル、エチルなどである）を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基には、これらに限定されないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−ブロモピペリジン、Ｎ−クロロピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピロリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピペリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジウム（dimethylpiperidium）などに由来する基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環（複数可）において３〜約１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団を含む。

「ヒドラジノ」とは、基−ＮＨＮＨ_２を指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。

「イミノ」とは、基−Ｃ（＝ＮＲ）−を指し、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。

「ニトロ」とは、基−ＮＯ_２を指す。

「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、それに続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はなく、かつ記載が、事象または状況が起こる実例、およびこれが起こらない実例を含むことを意味する。

「オキシド」とは、１個または複数のヘテロ原子の酸化からもたらされる生成物を指す。例には、Ｎ−オキシド、スルホキシド、およびスルホンが含まれる。

「オキソ」とは、二重結合された酸素（＝Ｏ）を指す。オキソ基がｓｐ^２窒素原子に結合している化合物において、Ｎ−オキシドが示される。

「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。

「立体異性体（複数可）」とは、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおいて異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。化合物は、１つもしくは複数の不斉中心、または不斉置換を伴う二重結合を有する場合、立体異性体の形態で存在し得、したがって、個々の立体異性体としてまたは混合物として生成することができる。他に示さない限り、記載は、個々の立体異性体および混合物を含むことを意図する。立体配置の決定、および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（例えば、Advanced Organic Chemistry、第４章、第４版、J. March、John Wiley and Sons、New York、１９９２年を参照されたい）。

「置換された」（例えば、「置換アルキル」におけるような）とは、１個または複数の水素が、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組合せを含めた１個または複数の置換基で個々に置き換えられている基を指す。無限に添付されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは同様の明確でない構造（例えば、置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている、置換アリール基でそれ自体が置換されている、置換アルキルを有する、置換アリール）は、本明細書において含むことを意図しない。特に断りのない限り、本明細書に記載されている化合物における連続的置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基による置換アリール基の連続的置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。例えば、一部の実施形態において、「任意選択で置換されている」として上記で記載されている基が置換されているとき、その置換基は、それ自体は置換されていない。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル、または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しないことが理解される。このような容認できない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために使用するとき、「置換されている」という用語は、本明細書において定義されている他の化学基を記載し得る。例えば、「置換アリール」という用語は、これらに限定されないが、「アリールアルキル」を含む。一般に、置換される基は、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。代わりに、本発明の任意選択で置換されている基は、置換されていなくてもよい。

「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ）_２−を指す。

「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の交代性形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に付着した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを指す。

「チオシアネート」とは、基−ＳＣＮを指す。

「チオール」とは、基−ＳＨを指す。

「チオン」とは、チオケトン（＝Ｓ）基を指す。

「薬学的に許容される」とは、獣医学またはヒトの製薬学的用途に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと共に形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられるときに形成される塩；または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを有する配位物を含む。この定義にまた含まれるのは、アンモニウム塩、および置換または四級化されたアンモニウム塩である。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれているS.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington：The Science and Practice of Pharmacy、R. Hendrickson編、第２１版、Lippincott, Williams & Wilkins、Philadelphia、PA（２００５年）、７３２頁、表３８−５において見出すことができる。

下記の略語をまた使用し得る。ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム；ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ_３ＭｇＩ：メチルマグネシウムヨージド；ＣｕＣｌ_２：塩化銅；ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ_２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ_２Ｏ：水；Ｈ_２Ｏ_２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル濃度；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ_３：炭酸マグネシウム；ｍｇ：ミリグラム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍＬ：ミリリットル；亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；Ｎ：規定度；Ｎ_２：窒素；Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム；ＮａＮＯ_２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３：硫酸水素ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ_４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持カーボン；ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＲＴ：室温；ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ：マイクロリットル。

化学基の組合せを使用してもよく、当業者によって認識されることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に付着しているヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せは、容易に想定し得る。

また提供されるのは、炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤで置き換えられていてもよい化合物であり、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する増加した耐性を示し得、したがって、哺乳動物に投与したとき、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成する。

本明細書に記載されている所与の式の化合物は、他に特定しない限り、開示されている化合物、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および重水素化形態を包含する。

「有効量」または「治療有効量」とは、所望の生物学的または医学的反応を引き出すのに有効であり得る本明細書に記載されている化合物の量を意味する。これらの用語は、疾患を処置するために被験体に投与したとき、疾患のためのこのような処置を達成するのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などによって変化する。

「被験体（複数可）」とは、ヒト、家庭動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。

疾患を「処置する」および「処置」とは、下記を含む。（１）疾患を発生する危険性を予防または低減させること、すなわち、疾患に曝露する可能性があるかまたは罹患しやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または示していない被験体において疾患の臨床症状が発生しないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を抑止または低減させること、ならびに（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の後退をもたらすこと。

一部の態様において、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎障害、ウイルス感染症、および肥満症から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含めた）、および移植器官の急性拒絶から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、血液系のがん、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物、がんまたは腫瘍（例えば、固形腫瘍）を含めたがんである。一部の態様において、疾患または状態は、新生物、結腸、直腸、前立腺（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、肺（例えば、非小細胞肺がん、および小細胞肺がん）、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房（例えば、基底または基底様乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん）、皮膚（例えば、黒色腫）、神経系（神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、および髄芽腫を含めた、脳、髄膜、および中枢神経系を含めた）のがんまたは腫瘍である。一部の態様において、疾患または状態は、癌である。一部の態様において、疾患または状態は、肝細胞癌である。一部の態様において、疾患または状態は、リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、バーキットリンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の態様において、疾患または状態は、慢性リンパ球性白血病である。一部の態様において、疾患または状態は、ＮＵＴ正中部癌である。一部の態様において、被験体は、ヒトである。

医薬組成物は、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、例えば、または動脈に挿入された円筒型ポリマーを介するものを含めて、例えば、参照により組み込まれているこれらの特許および特許出願に記載されたような同様の有用性を有する薬剤の認められた投与様式のいずれかによって単回用量または複数回用量で投与し得る。

一態様において、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠によるものでよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、添加剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいこのような担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する（上記のような）固体、半固体、または液体材料の形態でよい。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、ならびに無菌パッケージ化散剤の形態であり得る。

適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。

少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、被験体への投与の後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を実現するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーでコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶出システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌｓｙｓｔｅｍ）を含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号において示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮的な送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物の連続的または不連続的注入を実現し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構築し得る。

一部の実施形態において、組成物は、単位剤形で製剤化し得る。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的な個別単位を指し、各単位（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）は、適切な医薬添加剤と関連して所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する。化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態において、経口投与のために、各投与量単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態において、非経口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の被験体の年齢、体重、および反応、ならびに被験体の症状の重症度を含めた関連性のある状況に鑑みて、医師が決定すると理解される。

ある特定の実施形態において、投与量レベルは、一日当たり体重キログラム当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、キログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上で示す状態の処置において有用であり得る。他の実施形態において、投与量レベルは、一日当たり被験体当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせ得る活性成分の量は、処置されるホストおよび投与の特定の様式によって変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。

投薬の頻度はまた、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態によって変化し得る。一部の実施形態において、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の処置のために、毎日４回またはそれ未満の投薬レジメンを使用する。一部の実施形態において、毎日１回または毎日２回の投薬レジメンを使用する。しかし、任意の特定の被験体のための特定の用量レベルは、治療を受けている被験体における用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因によって決まることが理解される。

固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分は、医薬添加剤と混合して、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると言及するとき、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分し得るように、活性成分は組成物に亘り均等に分散し得る。

本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングし得るか、または他の方法で調合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供し、または胃の酸性条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者の上をおおう外被の形態である。２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗し、内側の構成要素が十二指腸中を無傷のまま通過すること、または放出が遅延することを可能とする働きをする腸溶層によって分離することができる。種々の材料は、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切なパッケージングを含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様において、キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。

適切な容器中に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む製造品を提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済シリンジ、および静脈内バッグであり得る。

式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる抗がん剤もしくは抗炎症剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と同時に投与し得るか、あるいは１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と逐次的（前または後）に投与し得る。

逐次投与または逐次的に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数秒、数分、数時間、数日、または数週の時間をあけて投与されることを意味する。化合物は、３０秒まで、１５分まで、３０分まで、６０分まで、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日、または２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の時間をあけて投与し得る。逐次的に投与するとき、化合物または薬物は、２回またはそれ超の投与で投与してもよく、化合物または薬物は、同じまたは異なるパッケージ（複数可）中に含有し得る別々の組成物または剤形中に含有してもよい。

同時投与または同時に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分以下または数秒以下の時間をあけて投与されることを意味する。化合物は、約１５分以下、約１０分以下、約５分以下、または１分以下の時間をあけて投与される。同時に投与するとき、阻害剤、化合物または薬物は、別々の組成物もしくは剤形、または同じ組成物もしくは剤形中にあってよい。

一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、単一の剤形（例えば、経口投与のため）においてさらなる抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせ得る。他の態様において、式（Ｉ）の化合物および１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤は、別々の剤形であり得る。

適切なさらなる抗がん剤または抗炎症剤には、これらに限定されないが、下記が含まれる。様々なキナーゼ阻害剤は、様々ながんを処置するために使用されており、開発されている。例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の活性化はヒトのがんにおいて観察され、ＰＩ３Ｋを阻害する薬剤は、有望な抗がん薬として、および抗がん療法における使用のために調査または開発されている。さらなるキナーゼ阻害剤には、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤が含まれる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む、関連する経路を阻害する他の薬剤はまた、抗がん剤または抗炎症剤として興味深い。本明細書に記載のように、このような阻害剤は、全てのサブクラスの標的（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマ）を阻害する薬剤、主に１つのサブクラスを阻害する薬剤、ならびに全てのサブクラスのサブセットを阻害する薬剤を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤またはアンタゴニスト、およびアデノシンＡ２Ｂ受容体の阻害剤またはアンタゴニストを含めた１種または複数のさらなる抗がん剤もしくは抗炎症剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。

キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤が含まれる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃが含まれる。

ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例には、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３ＫＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。

ｍＴＯＲの阻害剤には、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、およびＣＣ−２２３が含まれる。

ＡＫＴの阻害剤には、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５が含まれる。

Ｓｙｋ阻害剤の例には、化合物Ｄが含まれる。

さらなるＳｙｋ阻害剤には、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、Ｒ−４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、およびＰＲＴ０６２６０７が含まれる。
ＪＡＫ阻害剤の例には、化合物Ｅが含まれる。

化合物Ｅは、米国特許第８，４８６，９４１号に記載されている。

さらなるＪＡＫ阻害剤には、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。

他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＯＸＬ２の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）、アデノシンＡ２Ｂ受容体の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーター、またはＭＭＰ−９の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーターと組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。

他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、潜伏型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化もしくは再活性化する１種もしくは複数の薬剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ロミデプシンまたはパノビノスタットと組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、１つ種または複数の抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、メゲストロール、およびニルタミド）と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、１種または複数の免疫療法剤、例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ（duligotumab）、ズシギツマブ（dusigitumab）、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（nofetumomabn）、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例示された治療的抗体は、放射性同位体粒子、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１でさらに標識され得るか、またはこれらと組み合わせ得る。

特定の式（Ｉ）の化合物、およびこれらを調製するために使用される中間体の合成を、下記のセクションにおいて詳述する。任意の化合物番号は、便宜のため一覧表示する。

水分および／または酸素感受性材料が関与する全ての操作は、事前乾燥させたガラス器において乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、それ以上精製することなく使用した。

フラッシュクロマトグラフィーは、ＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏによるＲｅｄｉＳｅｐＲｆシリカゲルカートリッジを使用してＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎで行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入した事前コーティングしたプレート（シリカゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を使用して行い、スポットを長波長紫外線光、それに続く適当な染色試薬で可視化した。

核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚの共鳴分光計で記録した。^１ＨＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用してＴＭＳからの百万分率（δ）低磁場で示す。^１ＨＮＭＲの情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツでの結合定数（複数可）（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは真のシグナル多重度が分解されていない場合、時折適用し、ｂｒは、問題になっているシグナルが広幅化されたことを示す。

化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名した。

ＬＣＭＳ分析は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５ミクロンＣ_１８カラムを有するＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ２０００分光計を使用して行った。

予備ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｌｕｎａ５μ、Ｃ_１８、１００ＡまたはＧｅｍｉｎｉ１０μ、Ｃ_１８、１１０Ａ）およびＵＶ／ＶＩＳ１５６検出器を有するＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ２１５または２７１液体処理器で行った。

出発材料の生成について特に記載されていないとき、化合物は公知であり、あるいは当技術分野において公知の方法と類似して、または実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成法は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであり、本明細書に記載されている方法の他の公知の方法および変異形を使用し得ることを当業者は認識する。様々な実施例に記載されている方法または特徴は、様々な方法で合わせ、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。

本明細書に記載されている新規な化合物を得る方法、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書において引用した参照文献において記載した手順は、当業者には明らかである。
スキーム１

ステップ１：（Ｓ１−２）の調製

式（Ｓ１−２）の化合物（Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）は、塩基の存在下で置換イソオキサゾールボロン酸エステルへのニトロアニリン（Ｓ１−１）の鈴木カップリングによって調製することができる。イソオキサゾールボロン酸、他のボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（例えば、−ＢＦ_３Ｋ塩など）はまた、鈴木カップリング反応において使用し得ることが理解される。ニトロアニリン（Ｓ１−１）上の置換基Ｘは、任意の適当な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）でよく、Ｘは、出現する毎に、同一でも、または異なってもよい。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン（imidazolidene））（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で７０〜１５０℃にて３０分間から５時間行われる。反応が実質的に完了すると、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。代わりに、式（Ｓ１−２）の化合物を、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ２：（Ｓ１−３）の調製

次いで、式（Ｓ１−２）の化合物は、適当なヨウ素源、例えば、ヨウ素元素の存在下でヨウ素化することができる。反応は典型的には銀塩の存在下で適当な溶媒中で行われる。適切な銀塩には、例えば、硝酸銀が含まれる。適切な溶媒には、例えば、エタノールを含めたアルコール性溶媒が含まれる。出発材料は典型的には室温にて合わせ、１２〜１８時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−３）の化合物は、通常の手段によって、例えば、ブラインおよび有機溶媒、例えば、酢酸エチルを使用した抽出によって単離される。有機層を乾燥させ、濃縮する。式（Ｓ１−３）の粗化合物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して精製し、または精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ３：（Ｓ１−４）の調製

化合物（Ｓ１−３）のニトロ基は、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下で、アルコール性溶媒、例えば、エタノールを含めた適当な溶媒中で還元することができる。出発材料を合わせ、高温、例えば、５０〜１００℃にし、温度を上げた状態で３〜１０時間保持する。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−４）の化合物を、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ４：（Ｓ１−５）の調製

次いで、式（Ｉ）の化合物について定義したような置換基Ｒ^５を有する適当に置換されている塩化アシルは、適当な溶媒中で式（Ｓ１−４）の化合物と反応させ、室温に近い温度にて一定の期間、例えば、１〜５時間反応させ、アシル化中間体を形成させる。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることが理解される。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸中に溶解する。次いで、強酸、例えば、濃塩酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−５）の化合物を、通常の手段によって、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
代替ステップ４：（Ｓ１−５）の調製

式（Ｉ）の化合物について定義したような置換基Ｒ^５を有する置換カルボン酸、または代わりに、適切な酸性溶媒、例えば、氷酢酸中のＲ^５の置換基を担持する塩化アシルの混合物を、溶媒酸の還流温度にて化合物（Ｓ１−４）とニートで１５分間から２４時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、化合物（Ｓ１−５）を通常の手段によって、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ５：（Ｉｃ）の調製

式（Ｉｃ）の化合物は、塩基の存在下でボロン酸への化合物（Ｓ１−５）の鈴木カップリングによって調製することができる。上で示すように、ボロン酸は、式（Ｉ）の化合物について定義されているような炭素連結アリールまたはヘテロアリールＲ^４で置換されている。ボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（例えば、−ＢＦ_３Ｋ塩など）をまた、ボロン酸の代わりに使用し得る。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で７０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物を単離する。代わりに、化合物（Ｉｃ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
ステップ６：（Ｉｂ）の調製

式（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３中でのハロゲン化剤、例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳによる化合物（Ｉｃ）のハロゲン化によって調製することができる。反応は０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物を単離する。代わりに、化合物（Ｉｂ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
スキーム２

スキーム２は、式（Ｉｄ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^５は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、Ｒ^３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。

ステップ１：（Ｓ２−１）の調整

化合物（Ｓ２−１）は、塩基、例えば、酢酸カリウムの存在下で適切な溶媒中、ホウ素化試薬、例えば、示したビス（ピナコラト）ジボロンによる上記の化合物（Ｓ１−５）のホウ素化によって調製することができる。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含む。適切な溶媒は、極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１３０℃にて１〜１８時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡを含む水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、自発的ボロン酸エステル加水分解が精製条件下で起こり、化合物（Ｓ５−１）がボロン酸として単離される。代わりに、化合物（Ｓ５−１）は、ステップ２においてその粗ボロン酸エステル形態で使用し得る。
ステップ２：（Ｉｄ）の調製

化合物（Ｉｄ）は、塩基の存在下でＸ−Ｒ^３への化合物（Ｓ５−１）の鈴木カップリングによって調製することができ、Ｘは、脱離基、例えば、ブロミドまたはヨージドであり、Ｒ^３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｉｅ）を単離し、Ｒ^３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。代わりに、化合物（Ｉｅ）は、上記のような他の通常の手段によって精製し得る。
スキーム３

スキーム３は、式（Ｉｃ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ^３は、式（Ｉ）の化合物について記載したような任意選択で置換されたアミノ基である。

化合物（Ｓ１−５）は、パラジウムまたは銅触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＯ、Ｃｕ_２Ｏ）および適当な配位子、例えば、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンの存在下で、適切な塩基、例えば、炭酸セシウム、およびＰＥＧ−３３５０の存在下で、適切な溶媒（例えば、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ピリジン、トルエンまたは１，４−ジオキサン）中、第一級もしくは第二級アミンＮＨＲ^ｙＲ^ｚ（上記の「アミノ」の定義を参照されたい）またはＮＨを担持する複素環と反応し、化合物（Ｉｄ）を生成し得、Ｒ^３は、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されたアミノ基である。反応混合物は１００〜１５０℃にて２４〜９６時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物を上記のように濃縮および精製して、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
スキーム４

スキーム４は、スキーム３において記載された反応の特定のサブセットを記載し、ここでは、化合物（Ｓ１−５）は、環状アミン（例えば、示されるような任意選択で置換されているラクタム）と反応して、式（Ｓ４−１）の化合物を生じさせ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^５は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、Ｒ^３は、任意選択で置換されたヘテロアルキルまたはヘテロアリールアルキル（heterarylalkyl）、この場合、任意選択で置換されたラクタム基であり、各Ｒ^２０は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、ｎは、０〜５、例えば、０、１、または２である。

（Ｓ４−１）の化合物は、銅触媒、アミノ配位子、および塩基の存在下で、化合物（Ｓ１−５）に任意選択で置換されたラクタムをカップリングすることによって調製することができる。上で示すように、Ｒ^５およびＲ^２０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。上記で記載したように、各Ｒ^２０は、一覧表示した基から独立に選択してもよく、ｎは、０〜５である。適当な銅触媒は、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）でよい。アミノ配位子は、置換アミン、例えば、Ｎ，Ｎ^’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンでよい。塩基は、適当な無機塩基、例えば、炭酸セシウムである。反応は適当な溶媒、例えば、１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中で５０〜２００℃にて０．５〜２４時間、通常の加熱またはマイクロ波補助加熱下で行われる。反応が実質的に完了したとき、生成物（Ｓ４−１）を、通常の手段によって、例えば、濾過、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離する。
スキーム５

スキーム５は、式（Ｓ５−５）、（Ｓ５−６）および（Ｓ５−７）の化合物（全て、式（Ｉ）の亜属）を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^５、およびＲ^２０は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ^３は、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒ^２０は、式（Ｉ）の化合物について記載される基から独立に選択される。

ステップ１：（Ｓ５−２）の調製

化合物（Ｓ５−２）は、スキーム１、ステップ１において記載されているように、（Ｓ５−１）と置換イソオキサゾールボロン酸エステルとを反応させることによって調製し得る。
ステップ２：（Ｓ５−３）の調製

化合物（Ｓ５−３）は、スキーム１、ステップ３において記載されているように、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下でニトロ基を還元することによって調製し得る。他の還元剤、例えば、パラジウムをまた使用し得る。
ステップ３：（Ｓ５−４）の調製

化合物Ｓ５−４は、スキーム１、ステップ４において記載したのと同様の様式で（Ｓ５−３）から調製し得る。代わりに、このプロセスは、アルコール性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で高温にて２、３時間から数時間まで、エチルアルキルカルビミデート（alkylcarbimidate）塩酸塩で処理することによって行うことができる。
ステップ４：（Ｓ５−５）の調製

化合物（Ｓ５−５）は、塩基の存在下で（Ｓ５−４）に１種または複数のグリニャール試薬をカップリングすることによって調製することができる。この実施例において、各Ｒ^２０は、同一でも異なってもよく、すなわち、各Ｒ^２０は、式（Ｉ）の化合物について記載した置換基の群から独立に選択し得る。各Ｒ^２０が同じ基である場合、２当量のＲ^２０ＭｇＸを使用することができる。各Ｒ^２０が異なる場合、１当量のＲ^２０ＭｇＸ、それに続いて、１当量の異なるＲ^２０ＭｇＸを使用し得る。反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、−７８℃から周囲温度までの範囲の温度にて、１時間から２４時間のいずれかで行われる。反応混合物を室温に温めることができる。反応が実質的に完了したとき、これを例えば、水またはメタノールでクエンチすることができ、式２の生成物を、通常の手段によって、例えば、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離する。代わりに、化合物（Ｓ５−５）は、適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（dichrolomethane）中で必要に応じてより低い温度にて、強塩基、例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＰ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉと（ヘテロ）芳香族化合物または（ヘテロ）芳香族ハライドとから生じたアルキルリチウム剤またはリチウム試薬と反応させることによって調製することができる。

このプロセスは、適当な保護基、例えば、Ｂｏｃによるベンゾイミダゾール上のＮの保護の後に行って、化学収率を改善することができる。
ステップ５：（Ｓ５−６）の調製

次いで、化合物（Ｓ５−５）は、酸の存在下で脱ヒドロキシル化を受けて、対応するアルケン、例えば、化合物（Ｓ５−６）を得ることができる。多種多様の有機酸および無機酸の両方は、この反応を促進することができることが理解される。適切な溶媒には、トルエンまたはアセトニトリルなどが含まれる。反応はまた、ニートで、すなわち、溶媒として試薬酸を使用して行い得る。使用することができる強酸の例には、硫酸またはリン酸およびまたトリフルオロ酢酸が含まれる。反応は、通常の加熱によって、またはマイクロ波照射の使用によって、適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１５０℃の温度を上げた状態で３０分間から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。代わりに、化合物（Ｓ５−６）は、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ６：（Ｓ５−７）の調製

次いで、化合物（Ｓ５−６）は、適当な金属触媒および水素の存在下で還元し、（Ｓ５−７）の化合物を得ることができる。反応は典型的には触媒、例えば、１０％パラジウム担持カーボンおよび溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチルの存在下で行われる。反応が実質的に完了したとき、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。化合物（Ｓ５−７）はまた、当業者が容易に利用可能な方法論を使用して化合物（Ｓ５−５）から直接作製することができることに留意すべきである。
ステップ７：（Ｓ５−８）の調製

次いで、化合物（Ｓ５−８）は、求電子性フッ素付加に対する不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン（dicloromethane）中で０℃から室温の適当な温度にて、フッ素化剤、例えば、ＤＡＳＴで処理することによって（Ｓ５−５）から調製することができる。
ステップ８：（Ｓ５−９）の調製

次いで、化合物（Ｓ５−９）は、極性溶媒、例えば、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、または必要に応じて混合溶媒系中で、０℃から高温の適当な温度、望ましくは室温にて、シアン化物、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮまたはＣｕＣＮで処理することによって（Ｓ５−８）から調製することができる。
（Ｓ５−５）の調製のための代替方法
ステップ９：（Ｓ５−１０）の調製

化合物（Ｓ５−４）は、水および極性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、または必要に応じて混合溶媒系中で、室温から高温の適当な温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理することによって、加水分解して、カルボン酸（Ｓ５−１０）を得ることができる。
ステップ１０：（Ｓ５−１１）の調製

化合物（Ｓ５−１１）は、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはジクロロメタン中、室温から高温の適当な温度にて、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、有機ｔｅｒｔ−アミン（organo tert-amine）および適当なカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたはＥＤＣで処理することによってカルボン酸（Ｓ５−１０）から得ることができる。
ステップ１１：（Ｓ５−１２）の調製

化合物（Ｓ５−１２）は、必要に応じて有機ｔｅｒｔ−アミンおよびＤＭＡＰの存在下で室温にてベンゾイミダゾール上のＮＨをＢｏｃ_２Ｏで保護することによって（Ｓ５−１１）から得ることができる。
ステップ１２および１３：（Ｓ５−５）の調製

化合物（Ｓ５−１２）を、適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはジクロロメタン中でより低い温度から室温にて有機リチウム試薬または有機マグネシウム試薬で順次に処理し、ｔｅｒｔアルコール上に２個の同じまたは異なるＲ^２０を導入した。ベンゾイミダゾールのＮ上の保護基は、場合によって、反応の間に脱落する。しかし、Ｂｏｃが留まる場合、生成物は、ＴＦＡで処理して、Ｂｏｃを除去しなくてはならない。

（Ｓ５−２）の調製のための代替方法

フェニル環がＲ^２ａまたはＲ^２ｂ位においてモノフッ素化されているとき、化合物（Ｓ５−１５）は、スキーム１、ステップ１に記載されているのと同様の様式で（Ｓ５−１４）から調製することができ、次いで、化合物（Ｓ５−１５）は、ＮＯ^２＋を生じさせる条件下でニトロ化し、（Ｓ５−２、Ｒ^２ａまたはＲ^２ｂは、Ｆである）を得ることができる。

（Ｓ５−１３）の調製のための代替方法

化合物（Ｓ５−１３）は、適当な強塩基、例えば、ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＬｉを使用してより低い温度、例えば、−７８℃にて適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中でのリチオ化によって（Ｓ５−１６）から調製することができる。生じたリチウム中間体は、カルボニル誘導体、例えば、ワインレブアミドで捕捉し、（Ｓ５−１３）を得ることができる。

（Ｓ５−１３）の調製のための代替方法

（Ｓ５−１３）上のＲ^２０が飽和環系であるとき、本ケトン（keton）は、化合物（Ｓ５−１１）から３つのステップシークエンスで調製することができる。

ステップ１：（Ｓ５−１７）の調製

化合物（Ｓ５−１１）は適当な還元剤、例えば、ＬＡＨによって還元し、化合物（Ｓ５−１７）が得られる。
ステップ２：（Ｓ５−１８）の調製

飽和環前駆体は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで処理して、ラジカル中間体（環前駆体が環状エーテルである場合）を生じさせ、または強塩基、例えば、ＬＤＡで処理して、適当な溶媒中でリチウムエノレート（enorate）中間体（環系が環状ケトンである場合）を生じさせることができる。中間体は、化合物（Ｓ５−１７）と反応して、アルコール（Ｓ５−１８）を得ることができる。
ステップ３：（Ｓ５−１３）の調製

アルコール（Ｓ５−１８）は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で適当な酸化剤、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬によって酸化させ、（Ｓ５−１３）を得ることができる。
スキーム６

スキーム６は、式（Ｉｄ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ^５は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意選択で式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり得る。

ステップ１：式（Ｓ６−１）の調製

化合物（Ｓ６−１）は、スキーム１、ステップ５において記載されているように、ボロン酸への化合物（Ｓ１−４）の鈴木カップリングによって調製することができる。
ステップ２：（Ｉｄ）の調製

次いで、置換ハロゲン化アシル（Ｒ^５Ｃ（Ｏ）Ｘ、式中、Ｘは、ハライド、例えば、Ｃｌであり、Ｒ^５は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意選択で式（Ｉ）の化合物について記載されている通りであり得る）は、化合物（Ｓ６−１）と適当な溶媒中で１〜５時間室温にて反応し、アシル化中間体を形成する。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることが理解される。他のアシル化戦略、例えば、ペプチドカップリングをまた使用して、このようなアシル化中間体を形成することができる。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸に溶解する。次いで、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、反応混合物を酸性溶媒の中和、それに続く抽出に供し、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｉｄ）を単離する。
スキーム７

スキーム７は、式（Ｓ７−４）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ^４ｂは、式（Ｉ）の化合物について記載したような任意選択で置換されたアルキルである。

ステップ１：（Ｓ７−１）の調製

化合物（Ｓ７−１）は、適切な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で適切な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で、化合物（Ｓ１−３）をＲ^４ｂ−Ｘ（式中、Ｒ^４ｂは、式（Ｉ）の化合物について定義したような任意選択で置換されたアルキルであり、Ｘは、適当な脱離基、例えば、ヨードまたはトリフレートである）でアルキル化することによって調製し得る。出発材料を合わせ、３０分間から５時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、（Ｓ７−１）の化合物は、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
ステップ２：（Ｓ７−２）の調製

次いで、化合物（Ｓ７−１）のニトロ基は、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下でアルコール性溶媒、例えば、エタノールを含めた適当な溶媒中で還元することができる。出発材料を合わせ、高温、例えば、５０〜１００℃にし、温度を上げた状態で３〜１０時間保持する。反応が実質的に完了したとき、（Ｓ７−２）の化合物は、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
ステップ３：（Ｓ７−３）の調製

次いで、式（Ｉ）の化合物について本明細書に定義するような置換基Ｒ^５を有する適当に置換されている塩化アシルを、適当な溶媒中で化合物（Ｓ７−２）と反応させ、室温に近い温度にて一定の期間、例えば、１〜５時間反応させ、アシル化中間体を形成させる。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることを理解すべきである。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸に溶解する。次いで、強酸、例えば、濃塩酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、化合物（Ｓ７−３）を通常の手段、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ４−（Ｓ７−４）の調製

化合物（Ｓ７−４）は、塩基の存在下で上に示した市販のボロン酸への化合物（Ｓ７−３）の鈴木カップリングによって調製することができる。上で示すように、ボロン酸は、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義したような炭素連結アリールまたはヘテロアリールＲ^３で置換されている。ボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（すなわち、−ＢＦ_３Ｋ塩など）をまた、ボロン酸の代わりに使用し得ることを理解すべきである。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含み得る。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含み得る。適切な溶媒は、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた、有機溶媒および水の組合せを含み得る。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０℃〜１５０℃の温度を上げた状態で約３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（ｘｉｉｉ）を単離する。代わりに、化合物（ｘｉｉｉ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
スキーム８

スキーム８は、式（Ｓ８−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３およびＲ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

このスキームにおいて定義するような置換基Ｒ^２０で置換されているイソチオシアネートは、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、１〜５時間、５０〜１００℃にて化合物（Ｓ６−１）と反応し、この時点で活性化カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素を加え、反応をさらに１〜５時間続ける。反応が実質的に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｓ８−１）を単離する。
スキーム９

スキーム９は、式（Ｓ９−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３およびＲ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

オルトカーボネートＣ（ＯＲ^ａ）_４（式中、Ｒ^ａは、上記に記載し、例えば、アルキル、ハロアルキルである）を、ニートで、または適当な酸、例えば、酢酸の存在下で化合物（Ｓ５−１）と反応させ、３０分間から１８時間、２５〜１５０℃にて反応させる。反応が実質的に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって、または通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｓ９−１）を単離する。
スキーム１０

スキーム１０は、式（Ｓ１０−３）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３およびＲ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

ステップ１：（Ｓ１０−１）の調製

適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムを含む適当な溶媒混合物、例えば、エタノール、アセトニトリル、および水中の化合物（Ｓ１−４）を、低い温度、例えば、０℃に冷却する。適当なハロゲン化シアン、例えば、示した臭化シアンを反応混合物に加え、反応混合物を室温に温め、１２〜１８時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、エタノールを加え、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗残渣を通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１０−１）の化合物を単離する。
ステップ２：（Ｓ１０−２）の調製

（Ｓ１０−１）の化合物を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンと合わせる。適当なスルホニル化試薬、例えば、シクロプロパンスルホニルクロリドを反応混合物に加え、反応物を１２〜１８時間の時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、反応混合物は、通常の手段、例えば、抽出、それに続く有機溶媒の除去によって単離してもよく、粗残渣は通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１０−２）の化合物を単離する。
ステップ３：（Ｓ１０−３）の調製

化合物（Ｓ１０−３）は、上記のスキーム１に記載されるように、置換ボロン酸への化合物（Ｓ１０−２）の鈴木カップリングによって調製することができる。
スキーム１１

スキーム１１は、化合物（Ｓ１１−７）を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

ステップ１：式（Ｓ１１−１）の調製

化合物（Ｓ１１−１）は、塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンへの市販のベンジルメルカプタンのカップリングによって調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、０℃から室温の温度にて約２時間行われる。反応が実質的に完了したとき、生成物（Ｓ１１−１）は、通常の手段によって、例えば、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離される。代わりに、化合物（Ｓ１１−１）は、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ２：式（Ｓ１１−２）の調製

次いで、化合物（Ｓ１１−１）は、適当に置換されているハロイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物、例えば、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの存在下で酸化させることができる。反応は典型的には酸の存在下で適当な溶媒中で行われる。適切な酸は、例えば、酢酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、アセトニトリルおよび水を含めた、溶媒の組合せを含み得る。反応は０℃にて行われ、次いで、室温に温め、１時間撹拌し、その後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗塩化スルホニルは、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ１１−３）の調製

次いで、化合物（Ｓ１１−２）は、スキーム１、ステップ１に記載されているように、ボロン酸エステルとの鈴木カップリング反応において使用することができる。
ステップ４：（Ｓ１１−４）の調製

化合物（Ｓ１１−３）は、溶媒、例えば、ＨＯＡｃに溶解し、Ｚｎ粉末で室温にて還元することができる。約２５分間撹拌した後、Ｚｎ粉末を濾別する。揮発性物質を除去し、粗アニリンをＡｃＯＥｔに溶解し、カーボネート溶液で洗浄し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１１−５）を得る。
ステップ５：（Ｓ１１−５）の調製

化合物（Ｓ１１−４）は、溶媒、例えば、ＤＣＭ／アセトニトリル中のＮＯ_２ＢＦ_４を使用してニトロ化することができる。反応は０℃にて行われ、次いで、温度を室温に終夜ゆっくりと上げる。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。次いで、有機溶媒を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ１１−５）を得る。
ステップ６：（Ｓ１１−６）の調製

化合物（Ｓ１１−５）は、接触水素化を使用して還元することができる。反応は溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で行うことができ、使用する触媒はＰｄ（炭素上１０％）であった。反応は２時間で室温にて完了する。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ１１−６）を得る。
ステップ７：（Ｓ１１−７）の調製

化合物（Ｓ１１−６）は、イソチオシアネート誘導体と反応させることができる。反応は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。反応物を約８０℃に３〜５時間加熱し、その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素を加え、８０℃にて３０分間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１１−７）を得る。
スキーム１２

スキーム１２は、式（１２−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

（Ｓ１２−１）の調製

化合物（Ｓ１１−６）は、スキーム１、代替ステップ４に記載したように置換カルボン酸と反応させ、（Ｓ１２−１）を得ることができる。
スキーム１３

スキーム１３は、式（１３−２）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

ステップ１：（Ｓ１３−１）の調製

化合物（Ｓ１１−６）は、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることができる。反応は９０℃の温度にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１３−１）を得る。
ステップ２：（Ｓ１３−２）の調製

化合物（Ｓ１３−１）は、溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中で塩基、例えば、ＫＯＨの存在下でヨージド誘導体（例えば、任意選択で置換されたヨウ化アルキル）と反応させることができる。反応は室温にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１３−２）を得た。
スキーム１４

スキーム１４は、式（１４−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

ステップ１：（Ｓ１４−１）の調製

化合物（Ｓ１３−２）は、溶媒、例えば、アセトニトリル中で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンおよびＨ_２Ｏ_２と反応させることができる。反応は室温にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１４−１）を得る。
スキーム１５

スキーム１５は、式（１５−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ^ａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。

（Ｓ１５−１）の調製

化合物（Ｓ１３−２）は、溶媒、例えば、ＤＣＭ中でｍＣＰＢＡまたはＨ_２Ｏ_２と反応することができる。反応は室温にて３０分間行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１５−１）を得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、下記を含む。

式（Ｉ）の化合物はまた、下記を含む。

下記の実施例は、さらなる態様を例示し、さらなる式（Ｉ）の化合物を提供する。
（実施例１）
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１）
ステップ１：１−ブロモ−３−ベンジルチオ−４−ニトロベンゼンの調製

ベンジルメルカプタン（２．３６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で１−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブライン（４回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。熱ＥｔＯＡｃから結晶化して、生成物１−ブロモを得た。
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

固体の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−ベンジルチオ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）、酢酸（１ｍｌ）および水（０．６２ｍｌ）中氷冷懸濁液に加えた。透明溶液を室温に加温し、１時間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、蒸発させた。粗製の塩化スルホニル（９：１ヘキサン／酢酸エチル中ｒｆ＝０．２３、出発物質ｒｆ＝０．５７）を更には精製せずに次のステップに使用した。

シクロペンチルアミン（０．５２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記塩化スルホニルを加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブライン、希ＨＣｌおよび再度ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（９：１ヘキサン／酢酸エチル中ｒｆ＝０．３３）で精製して、生成物５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを灰白色粉体として得た。
ステップ３：Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３９４ｇ、４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．７８ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（０．２７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ_２で脱気し、次いで９０℃に１時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭからＤＣＭ／酢酸エチル＝１／１）により精製して、生成物Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＡｃＯＨに溶解し、Ｚｎ粉体（２０ｇ）を室温で少しずつ（５回、５分間隔で）加えた。２５分間撹拌した後、Ｚｎ粉体を濾別した。揮発物を除去し、粗製のアニリンをＥｔＯＡｃに溶解し、カルボネート水溶液で４回洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ｒｆ＝０．２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ５：２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（０．１３６ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間、続いて室温で２０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブラインで５回洗浄した。生成物（ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）をＣＣ（ＤＣＭ中で装填、勾配ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ６：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ、炭素担持１０％）を加え、フラスコにＨ_２を仕込んだ。反応は終夜で完結した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ７：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ））をＤＣＭ／アセトニトリル（１５／１５ｍｌ）に溶解した。溶液に０℃でＮＯ_２ＢＦ_４（１．４ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ（０．５Ｍ））を加えた。温度を室温にゆっくり上げた。反応は１時間後約３０％完結した。溶液に０．１当量のＮＯ_２ＢＦ_４を加えた。反応は３時間後約５０％完結した。溶液に更に０．２当量のＮＯ_２ＢＦ_４を加え、室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。次いで有機溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ８：２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、炭素担持１０％）を加え、次いで水素雰囲気下で撹拌しながら置いた。反応が完結した時点で、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ９：Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドの調製

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μＬ）を加えた。反応物を８０℃で終夜加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。４３０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.08-0.05 (m, 2H)。
（実施例２）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−２）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８参照）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に３−メトキシプロピルイソチオシアネート（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ。４４８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H)。
（実施例３）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−３）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で終夜加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２。３９３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 4 H), 1.64-1.47 (m, 4H)。
（実施例４）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−４）

Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にメチルヨージド（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２。４０７．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 4 H), 1.68-1.45 (m, 4H)。
（実施例５）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−５）

Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、水中３０％）を加えた。反応物を終夜撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２。４２３．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4 H), 1.72-1.44 (m, 4H)。
（実施例６）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−６）

Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にｍＣＰＢＡ（２．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（１ｍＬ、水中３０％）を加えた。反応物を３０分間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２。４３９．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.29 (m, 4H)。
（実施例７）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−７）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にトリフルオロ酢酸（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜還流した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。

Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ。４２９．０（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 4H)。
（実施例８）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８）
ステップ１：４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンの調製

出発物質の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（３１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（生成物は５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンを黄色固体として得た。

Ｃ_１１Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３。２３４．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンの調製

出発物質化合物４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、混合物にＩ_２（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（０．９４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製して、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンをオレンジ色固体として得た。

Ｃ_１１Ｈ_１０ＩＮ_３Ｏ_３。３６０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンの調製

４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、混合物にＳｎＣｌ_２（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンを茶褐色固体として得た。

Ｃ_１１Ｈ_１２ＩＮ_３Ｏ３３０．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H)。
ステップ４：４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、溶液にシクロプロピルカルボニルクロリド（０．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、溶液に塩化水素（１ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで酸を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製して、生成物４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを茶褐色固体として得た。

Ｃ_１５Ｈ_１４ＩＮ_３Ｏ。３８０．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１２０℃で３０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ。３４８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.53-1.51 (m, 2 H), 1.41-1.39 (m, 2H)。
（実施例９）
４−（２−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９）

撹拌子を装着した０．５〜２ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、炭酸カリウム（０．９０ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．０１ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ）を加えた。反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ_２で３回再充填し、続いて１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）により精製するために直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＴＦＡ塩として得た。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H)。
（実施例１０）
４−（２−シクロプロピル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１０）

３−メチルピリジン−４−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５．８ｍｇ、１３％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H)。
（実施例１１）
４−（２−シクロプロピル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１１）

４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４．４ｍｇ、９．９％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H)。
（実施例１２）
４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２）

１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２１ｍｇ、４６％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例１３）
４−（２−シクロプロピル−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１３）

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０ｍｇ、２０％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ。３７０．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.42 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H)。
（実施例１４）
４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４）

キノリン−８−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．７ｍｇ、２．８％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H)。
（実施例１５）
４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５）

キノリン−５−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３０ｍｇ、４９％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)。
（実施例１６）
４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１６）

イソキノリン−５−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２６．７ｍｇ、４４％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H)。
（実施例１７）
４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７）

イソキノリン−４−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．２ｍｇ、１７％）をＴＦＡ塩として調製した。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)。
（実施例１８）
４−（２−シクロプロピル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１８）

撹拌子を装着した２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（３ｍｍｏｌ、５６１ｍｇ）、４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．１ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加えた。反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ_２で３回再充填し、続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で１時間加熱した。次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％から５０％勾配アセトニトリル）により精製するために直接注入した。次いで所望の生成物を含む溶出するフラクションを減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％から２０％勾配メタノール）を使用して再度精製して、４−（２−シクロプロピル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ。３９５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H)。
（実施例１９）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１９）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１５℃にて１０分間ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（４．５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中２−フェニルピリジン−３−イルボロン酸（３９．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）（１ｍＬ）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、次いで混合物をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ。ＭＳ．４０７．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.87 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.36-1.30 (m, 2H)。
（実施例２０）
４−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２０）

５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ。ＭＳ．４１４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (dt, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H)。
（実施例２１）
４−（４−（ビフェニル−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２１）

ビフェニル−２−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（４−（ビフェニル−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ。ＭＳ．４０６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.66 - 7.09 (m, 11H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H)。
（実施例２２）
４−（４−（２−ベンジルフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２２）

２−ベンジルフェニルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（４−（２−ベンジルフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ。ＭＳ．４２０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H)。
（実施例２３）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（１０２０−２３）

４−カルバモイルフェニル−ボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミドを合成した。

Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３７３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H)。
（実施例２４）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（１０２０−２４）

３−カルバモイルフェニル−ボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミドを合成した。

Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３７３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H)。
（実施例２５）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５）

２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３７４．９（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例２６）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２６）

２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３８８．９（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（実施例２７）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−オール（１０２０−２７）

４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０．０ｍｇ、０．０８１８９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器中１６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム）により精製して、３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−オールを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H)。
（実施例２８）
（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２８）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、（Ｚ）−３−ヘキセニル−３−ボロン酸カテコールエステル（８１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．５）で精製して、（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを灰白色固体として得た。

Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ。３３６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
（実施例２９）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２９）

２，６−ジメチルフェニルボロン酸，ピナコールエステル（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１２０℃で３０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ。３５８．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2 H), 1.38-1.35 (m, 2H)。
（実施例３０）
４−（２−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３０）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２−メチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ。３４４．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.75 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 2H)。
（実施例３１）
４−（２−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）をフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、４６％）を合成した。

Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ。３３０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.78 (d, J = 53.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 4H)。
（実施例３２）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェノール（１０２０−３２）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェノールを合成した。

Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２。３４６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.47 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 4H)。
（実施例３３）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメチルフェノール（１０２０−３３）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメチルフェノールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２。３７４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.17 (ddd, J = 7.6, 4.0, 2.5 Hz, 4H)。
（実施例３４）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３４）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を３，５−ジメチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.34 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 4H)。
（実施例３５）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３５）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２，３−ジメチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.24 - 1.04 (m, 4H)。
（実施例３６）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３６）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２−（３，５−ジメトキシ）−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロランと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３。３９０．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.24 - 1.05 (m, 4H)。
（実施例３７）
（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３７）

実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）をｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸と反応させることにより、（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ。３５６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 4H)
（実施例３８）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３８）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、１−フェニルビニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．６）で精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ。３５６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.59 (br, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (br, 1H), 1.14-1.03 (m, 4H)。
（実施例３９）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３９）

実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.61 - 7.24 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 4H), 1.27 - 1.07 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -116.27 .
（実施例４０）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４０）

実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（３−フルオロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 1.19 - 1.09 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -116.09。
（実施例４１）
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４１）

実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（４−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ。３９０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.44 - 7.32 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 4H)。
（実施例４２）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４２）

実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ。４２４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (d, J = 48.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.18 - 1.00 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -64.6。
（実施例４３）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４３）

４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）（実施例３８）および炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）のエタノール５ｍＬ中懸濁液を水素ガスでパージし、２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．６）で精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.4-7.2 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 4.41 (br, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (br, 1H), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (br, 1H), 1.05 (m, 4H)。
（実施例４４）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４４）

実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例３９）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ。３７６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.45 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -119.6。
（実施例４５）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４５）

実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例４０）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ。３７６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -116.1。
（実施例４６）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４６）

実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例４２）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ。４２６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ -64.6。
（実施例４７）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４７）

２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下ＤＭＦ（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を、続いてＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒＰｄ触媒（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密栓し、マイクロ波反応器中１３０℃に３０分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、セライトの層を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳ。３６５．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (m, 4H)。
（実施例４８）
４−（２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４８）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、４，５−ジメチルイミダゾール（５０ｍｇ）、Ｃｕ_２Ｏ（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、およびＰＥＧ−３３５０（２０ｍｇ）のブチロニトリル（１ｍＬ）中懸濁液を１２０℃で７２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)。

市販されている適切な複素環を４，５−ジメチルイミダゾールの代わりに用い、実施例４８と同様の方法で、化合物（１０２０−４９）、（１０２０−５０）、（１０２０−５１）、（１０２０−５２）、（１０２０−５３）、（１０２０−５４）、（１０２０−５５）および（１０２０−５６）を調製した：
（実施例４９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４９）

Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ。３４９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (m, 4H)。
（実施例５０）
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（１０２０−５０）

Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ。３３７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 6.76 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.75 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 12H)。
（実施例５１）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５１）

Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ。３４９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (m, 4H)。
（実施例５２）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５２）

Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 4H)。
（実施例５３）
４−（２’−シクロプロピル−２−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５３）

Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ。３８４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H)。
（実施例５４）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５４）

Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ。３３４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 4H)。
（実施例５５）
４−（２’−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５５）

Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ。３７４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 4H)。
（実施例５６）
４−（２’−シクロプロピル−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５６）

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ。３７０．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H)。
（実施例５７）
４−（２−シクロプロピル−７−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５７）

撹拌子を装着した１０ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（７５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで１，４−ジオキサンを加え、反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ_２で３回再充填した。次いで反応混合物を１００℃で１８時間、続いて１１０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（１００ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでこの混合物を濃縮乾固して、粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。Ｃ_１５Ｈ_１７ＢＮ_３Ｏ_３。２９８．１（（Ｍ−ピナコール）＋１）。

前ステップからの粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（粗製混合物２８０ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）を、撹拌子を装着した０．５から２ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに加えた。反応容器に３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で４５分間加熱し、次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。

Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ。３５９．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)。
（実施例５８）
４−（２−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５８）

粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（粗製混合物７２９ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）（実施例５７）を、撹拌子を装着した２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに加えた。反応容器に４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（３５５．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で１時間加熱し、次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＴＦＡ塩として得た。

Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.02 - 0.73 (m, 4H)。
（実施例５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５９）

粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（７４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）（実施例５７）および４−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ。４１０．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.61 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.26 (d, J =1.2 Hz, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H)。
（実施例６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−６０）

ステップ１

１，３−ジシクロプロピルプロパン−１，３−ジオン（１．１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を０℃にてＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（０．２３２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌した後、揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン酢酸エチル０〜１００％）で精製して、３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ２

３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（１．２０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）と反応させた。１時間撹拌した後、揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン酢酸エチル０〜１００％）で精製して、４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ３

４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、標準の鈴木条件下に４−（２−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例５９参照）と反応させて、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ。４００．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 8H), 0.74 (m, 6H)。
（実施例６１）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６１）
ステップ１：２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸の調製

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３００．０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）を、油浴中１７０℃で３０分間ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（２８．９ｍｇ、０．０３９５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３０１．３ｍｇ、１．１８６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（２３２．９ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。全体をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム）により精製して、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸を得た。

Ｃ_１５Ｈ_１６ＢＮ_３Ｏ_３：ＭＳ．ｍ／ｚ２９７．９（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製

２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸（４７．１ｍｇ、０．１５８５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１５０℃で１０分間ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５．３ｍｇ、０．００７９２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０６．５ｍｇ、０．４７５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、２Ｍ−Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）（１ｍＬ）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。全体をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝３：９７〜１０：９０）により精製して、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３９６．９（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.3, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H)。
（実施例６２）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０２０−６２）

５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３９９．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (五重線, J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。
（実施例６３）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６３）

５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３９７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (五重線, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。
（実施例６４）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６４）

５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３９９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.41 (br s, 1H), 7.29 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 2.91 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (br m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 4H)。
（実施例６５）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（１０２０−６５）

５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを合成した。

Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．３７６．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (CD₃CN) δ 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H)。
（実施例６６）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリミジン−２−オール（１０２０−６６）

５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−オールを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリミジン−２−オールを合成した。

Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．３６２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (CD₃CN) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (五重線, J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 4H)。
（実施例６７）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０２０−６７）

４−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．３９８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.92 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例６８）
５’−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（１０２０−６８）

３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５’−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．４１１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.05 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 2.16 (s, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 4H)。
（実施例６９）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６９）
ステップ１

５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−７８℃で３０分間ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（１．３３ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物に同一温度でＭｅＩ（３６７．７ｍｇ、２．６５４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。次いで反応物を室温に加温し、４５分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えた。全体をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００〜１：９９）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。

Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮＯ：ＭＳ．ｍ／ｚ２４０．０（Ｍ−１）、２４２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製

４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例７０）
４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７０）

４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．４０３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.21 (br s, 1H), 7.50 - 7.30 (br m, 2H), 7.30 - 7.10 (br m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (五重線, J = 7.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。
（実施例７１）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−オール（１０２０−７１）

４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−オールを得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H)。
（実施例７２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１０２０−７２）
ステップ１：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製

４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）（実施例８、ステップ２参照）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた後、炭酸セシウム（１．４ｇｍ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨードメタン（idomethane）（２６０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応を水でクエンチし、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７３．８５。¹H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.81 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (d, J = 16.8 Hz, 3 H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 3H)。
ステップ２：Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの調製

４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、二塩化メチレン（８ｍｌ、０．１Ｍ）およびＴＥＡ（３３５μＬ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４２．０６
ステップ３：４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアル中に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、０．２５Ｍ）および塩化錫（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を１２０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を２ＮＮａＯＨ溶液中で２０分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９４．０５。
ステップ４：４−（２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.37 (s, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H)。
（実施例７３）
４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７３）

４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２４。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 4H)。
（実施例７４）
４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７４）

４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４０９．５２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 4H)。
（実施例７５）
４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７５）
ステップ１：３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製

３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（１．３５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（８／４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で６０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。

Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ。２９８．４（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロブチルカルボニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ。３６２．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.77 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.6 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.33(s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H)。
（実施例７６および７７）
４−（２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７６）；および
４−（７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７７）

丸底フラスコに、撹拌しながら３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）および塩化メチレン（１ｍＬ）を加えた。この溶液にジフルオロ酢酸無水物（２５μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１８時間還流し、次いで真空中で濃縮した。次いで残留物をメタノールに溶解し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に注入して、２種の生成物を得た：

４−（２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ。３５８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 53.4, 0.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 6H), 2.32 (s, 3H)。

４−（７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ。３２２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)。
（実施例７８）
４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７８）

３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（２４．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液を８０℃に１８時間加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）により精製して、４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ。３８４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。
（実施例７９）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−７９）

３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３ｕＬ）を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ。３７７．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.30-0.27 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H)。
（実施例８０）
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８０）

３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２０．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）を、室温にて２時間ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３０．７ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１５分間加熱した。減圧下にＴＦＡを除去した後、反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）により精製した。

Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ。３６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H)。
（実施例８１）
Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−８１）

イソチオシアナトシクロプロパンをシクロプロピルメチルイソチオシアネートの代わりに用い、実施例７９と同様の方法で、Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを調製した。

Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ。３６３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)。
（実施例８２）
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８２）

３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解した。溶液にテトラメチルオルトカルボネート（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８ｍｇ、１２％）を得た。

Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２。３３８．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.08 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
（実施例８３）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８３）

ステップ１

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．３９ｇ）をギ酸に溶解し、１５分間加熱還流した。揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン酢酸エチル０〜１００％）で精製して、４−（４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２

４−（４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１３０℃で３０分間ジオキサン／水（４／２ｍｌ、アルゴンで脱気した）中の（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（０．２７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させた。水層を廃棄し、揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。

Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ。３５５．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.0 Hz, 6H)。
（実施例８４）
４−（４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８４）

（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）ボロン酸を用い、実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−８４）を合成した。

Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ。３１９．２．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.43 (s, 1H), 9.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 6H)。
（実施例８５）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８５）

（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸，ピナコールエステルを用い、実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−８５）を合成した。

Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ。３０８．１（Ｍ＋１）1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.09 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
（実施例８６）
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８６）

ステップ１

実施例８３、ステップ１において酢酸を用い、１２時間還流して、４−（４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．４３ｇ、＞９５％）を生成した。
ステップ２

実施例８３、ステップ２の手順と同様の手順にてステップ１の生成物を使用して、３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３６８．８（Ｍ＋１）1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 9.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
（実施例８７）
４−（４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８７）

実施例８６、ステップ１に従って中間体化合物を合成し、この化合物を実施例８４の方法と同様の方法で使用して最終生成物を作製することにより、化合物（１０２０−８７）を調製した。

Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３３２．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
（実施例８８）
３，５−ジメチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８８）

ステップ１

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を酸性の酸（４ｍｌ）に溶解し、室温で１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．０４８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と共に２４時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、４−（４−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２

実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、ステップ１の生成物および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸を用いることにより、化合物（１０２０−８８）を作製した。

Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ。４３５．２１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 17H), 2.47 (s, J = 12.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
（実施例８９）
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（１０２０−８９）

ステップ１

２−オキセタンカルボン酸（０．７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８５８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４日間および７０℃で１日間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、４−（４−ヨード−２−（オキセタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２

ステップ１の生成物および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸を用い、実施例８３、ステップ２にて記載した方法を使用して、化合物（１０２０−８９）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３。４２９．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。
（実施例９０）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１０２０−９０）
ステップ１：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製

（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（１０／５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で１２０分間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３４５．１８（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（２−メトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、溶液にテトラメチルオルトカルボネート（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−メトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。３８５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
（実施例９１）
４−（２−エトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９１）

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ）をテトラエチルオルトカルボネート（１．２ｍｌ）に加えた。反応物を１３０℃で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−（２−エトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。３９９．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (dd, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
（実施例９２）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−９２）
ステップ１

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解した。反応物を６０℃で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を粗製物（４−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールとして使用した。
Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＩＮ_３Ｏ。４０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２

（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で１２０分間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ。４２３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

市販されている適切なボロン酸またはボロン酸エステルを（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸の代わりに用い、実施例９２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−９３）、（１０２０−９４）および（１０２０−９５）を調製した：
（実施例９３）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−９３）

Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２。４２７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
（実施例９４）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９４）

Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ。３７６．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
（実施例９５）
３，５−ジメチル−４−（４−（キノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−９５）

Ｃ_２２Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ。４０９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
（実施例９６）
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９６）
ステップ１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの調製

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。次いでこの溶液に水（１０ｍＬ）を、続いて固体の重炭酸ナトリウム（０．７７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を窒素下撹拌し、０℃に冷却した後、臭化シアン（０．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。翌日、反応溶媒を除去し、エタノール（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を超音波処理し、次いで固体を濾別した。溶液を回転蒸発乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール中でｒｆ＝０．５）により精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。

Ｃ_１２Ｈ_１１ＩＮ_４Ｏ。３５５．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
ステップ２

６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（２：１）１２ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ジクロロメタン中２５％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。

Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ。３２３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO) δ 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (br, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。
（実施例９７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９７）

６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ジクロロメタン中２０％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。

Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ。３３１．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOD) δ 7.36-7.31 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
（実施例９８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９８）

６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）のエタノール５ｍＬ中懸濁液を水素ガスでパージし、２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ジクロロメタン中２０％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを淡色固体として得た。

Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３３３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOD) δ 7.31-7.23 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 (q, 1H, , J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
（実施例９９）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９９）
ステップ１：４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、溶液にテトラメチルオルトカルボネート（０．０８ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_１３Ｈ_１２ＩＮ_３Ｏ_２。３７０．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
ステップ２

実施例７５、ステップ１に記載した条件と同様の条件を用い、４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２。３３８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32-7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
（実施例１００）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−１００）
ステップ１：２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリンの調製

４−ブロモ−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３９０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製して、２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリンを得た。

Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４。３２９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製

２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に加えた。溶液にＰｄ（炭素担持１０％、１００ｍｇ）を加えた。次いでフラスコにＨ_２風船を取り付けた。反応は２時間で完結した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。

Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２２９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの調製

３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０ｕＬ）を加えた。反応物を８０℃で３分間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、化合物（１０２０−１０６）を得た。

Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２。３７８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H)。
（実施例１０１）
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１０２０−１０１）
ステップ１

メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロベンゾエート（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４８６６ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．２ｇｍ、４３．６ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１０５℃に加熱した。３時間後、反応は完結した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。からし黄色固体をメチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゾエートとして得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２９１．９６。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.34 (s, 2H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
ステップ２

メチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゾエート（１．５５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、水素下で撹拌した。２時間後、反応は完結していると思われる。反応物を脱気し、反応物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートを得た。これを更には精製せずにステップ３に使用した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２６２．０３。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
ステップ３

メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（７５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（３１５μＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、粗製のメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートとして次の反応に使用した。
ステップ４

マイクロ波バイアル中にメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートを入れ、酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、次の反応に粗製物として使用した。生成物をヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄茶褐色粉体を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．０４。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.47 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 5H)。
（実施例１０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジフェニルメタノール（１０２０−１０２）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０１、ステップ４）を、０℃から室温で２０時間ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｈＭｇＢｒ（２．９ＭＭｅＴＨＦ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２４ｍＬ、３．５３１ｍｍｏｌ、１１当量）を用いて処理した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製した。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_２。４３６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.40-7.24 (m, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14-1.06 (m, 4H)。
（実施例１０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１０３）

チアゾール（６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコをドライアイス−アセトン浴中に入れて温度を−７８℃に低下させ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（０．２９ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物に−７８℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを加えた。反応温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チアゾール−２−イル）メタノール１０ｍｇを得た。

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２。４５０．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H)。
（実施例１０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０４）

２−メチルＴＨＦ中の３−ブロモピリジンを用い、実施例１０３の方法と同様の方法で化合物（１０２０−１０４）を作製した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２４３８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.48 - 1.22 (m, 4H)。
（実施例１０５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピラジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０５）

ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。５分間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、ピラジン（７８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１ＭＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２４４０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (m, 4H)。
（実施例１０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１０６）
ステップ１：

２−ブロモピリジン（０．８７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃にし、１５分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、５７％）を淡黄色粉体として得た。
ステップ２：

チアゾール（３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコをドライアイス−アセトン浴中に入れて温度を−７８℃に低下させ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（０．１８ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物に−７８℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール２０ｍｇを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ。４４４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H)。
（実施例１０７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１０７）

臭化アリールとして３−ブロモピリジンを用い、実施例１０６の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１０７を作製した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 - 8.59 (m, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.48 - 1.10 (m, 4H)。
（実施例１０８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０８）

ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２−ブロモピリミジン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１ＭＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２４３９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.91 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 - 1.19 (m, 4H)。
（実施例１０９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール（１０２０−１０９）

５−ブロモピリミジンを２−ブロモピリミジンの代わりに、２−メチルＴＨＦをジクロロメタンの代わりに用い、実施例１０８の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１０９を作製した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２４３９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (m, 4H)。
（実施例１１０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１０）

ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．１５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。５分間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、ピリダジン（２７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１ＭＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２４３９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 4H)。
（実施例１１１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピラジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１１）

ピラジンをピリダジンの代わりに用い、実施例１０８の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１１１を作製した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２４３９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (d, J = 25.6 Hz, 4H)。
（実施例１１２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１１２）

ステップ１：

ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムクロリド（２Ｍ、３ｍＬ）を、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドのＮＭＰ中溶液（６ｍＬ）に加え、反応混合物を１５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノンを得た。
ステップ２：

３−ピリジルマグネシウムブロミド（２当量）および（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノン（３０ｍｇ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ溶液でクエンチし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２４３７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (m, 5H)。
（実施例１１３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１３）

２−ピリジルマグネシウムブロミドを３−ピリジルマグネシウムブロミドの代わりに用い、実施例１１２の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１１３を作製した。

Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２４３７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 - 8.47 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 - 1.17 (m, 5H)。
（実施例１１４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−１１４）
ステップ１

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、１２当量、１ＭＴＨＦ）を加える。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温する。完結後、反応をＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率５３％、ｄｒ３：２）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５４．３４。
ステップ２：

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（８０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率５３％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５２．２３。
ステップ３：

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（３．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、６当量、０．２５ＭＴＨＦ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールをエナンチオマーの混合物として得た。

1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 0H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 3H), 1.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２３。
（実施例１１５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−１１５）

ＴＨＦおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１２ｍＬ、４．４当量）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬ、４．０当量）を滴下添加した。１５分撹拌した後、ピリダジン（０．０７ｍＬ、６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、１当量）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで冷浴から除去し、室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２３ｍｇ、エナンチオマーの混合物として収率３３％）を得た。エナンチオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（ヘプタン：ＩＰＡ、７０：３０）を使用して分割した。

Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳ．４３２．２（Ｍ＋１）¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (dqd, J = 26.1, 11.6, 7.5 Hz, 4H), 1.78 (qd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
（実施例１１６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジピリジン−３−イルメタノール（１０２０−１１６）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０７、ステップ４）を、室温にて１６時間ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ピリジンマグネシウムブロミド（０．２５ＭＭｅＴＨＦ溶液、Ｎｏｖｅｌ、５．６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、８．８当量）で処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ_１８カラム）により精製した。

Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２。４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.81 (s, 2H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H)。
（実施例１１７〜１１８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１０２０−１１７）；および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１１８）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．３９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：

１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．０３。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 14H), 4.01 (s, 4H), 3.29 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 26H), 3.11 (s, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 10H), 1.22 - 1.10 (m, 6H);

３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３９．０７。¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
（実施例１１９）
４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１１９）

マイクロ波バイアル中に３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１１１）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を入れた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応が完結した後、混合物を真空中で濃縮し、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．３ｍｇ、４４％）を得た。この化合物をＥ／Ｚ異性体の混合物として単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２２．２０。¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (dd, J=2.2, 6.8 Hz,1H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.15 (m, 2 H), 0.97 (m, 4H)。
（実施例１２０）
４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２０）

４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１１２）を含むフラスコ中に、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、１０％）およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下１時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２４．２２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 7H)。
（実施例１２１〜１２２）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２１）；および
ジシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２２）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。シクロペンチルマグネシウムブロミド（０．２９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、４当量、２Ｍジエチルエーテル）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：

シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H)。

ジシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２０．０３。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.77 - 1.45 (m, 58H), 1.33 (dd, J = 19.7, 11.9 Hz, 7H), 1.13 (d, J = 7.8 Hz, 6H)。
（実施例１２３〜１２４）
（Ｓ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２３）および
（Ｒ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２４）

化合物１０２０−１２１のエナンチオマーをキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、ヘプタン：ＥｔＯＨ（８０：２０））により分離した。

（Ｓ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H)。

（Ｒ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H)。
（実施例１２５〜１２６）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０２０−１２５）；および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−３−オール（１０２０−１２６）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド（０．６０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、６当量、２Ｍジエチルエーテル）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：

１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．０１。¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 5H)。

３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−３−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．０３。¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 6H), 2.21 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 1.36 (s, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 0.85 (dt, J = 18.2, 9.1 Hz, 12H)。
（実施例１２７）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オール（１０２０−１２７）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０１、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（３ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド（０．５３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、２７％ＴＨＦ）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．２２。¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
（実施例１２８）
４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２８）

マイクロ波バイアル中に４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オール（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２０）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を入れた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応が完結した後、混合物を真空中で濃縮し、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５０．２１。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.10 (m, 5H), 1.85 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 7H), 0.88 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 5H)。
（実施例１２９）
４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２９）

４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２１）を含むフラスコ中に、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ）およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下１時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．２６。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 3H), 1.12 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 7H)。
（実施例１３０〜１３１）
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１０２０−１３０）；および
メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１０２０−１３１）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（１６、０．１Ｍ）および炭酸セシウム（１５６０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次いでこれにヨードメタン（０．３０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を終夜撹拌し、出発物質が消費されていることを示した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．３）で精製して、２種の異性体（１：１比）を分離した：

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．１６。¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 8H), 3.95 (d, J = 4.2 Hz, 52H), 2.41 (s, 27H), 2.34 - 2.16 (m, 37H), 1.34 - 1.22 (m, 19H), 1.22 - 1.08 (m, 22H)。

メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．１６。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.19 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H)。
（実施例１３２）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１３２）

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１３０）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５４．００。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.23 - 0.99 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
（実施例１３３）
１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン−１−オール（１０２０−１３３）

メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．２２。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 7H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 8H), 5.30 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 9H), 4.17 (s, 22H), 2.39 (s, 20H), 2.31 - 2.20 (m, 23H), 2.20 - 2.13 (m, 7H), 2.02 - 1.80 (m, 18H), 1.23 - 0.97 (m, 53H)。
（実施例１３４）
３−（２−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１３４）
ステップ１

メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）を加えた後、臭化シアン（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で１時間後、次いで反応物を６５℃に加温した。反応が完結した後、これを真空中で濃縮し、次いで希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。沈殿物が生成し、濾過し、水および加温エタノールで洗浄して、生成物を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８６．９６。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 1H)。
ステップ２

メチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２７）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１０当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１４．９１。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.22 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 0.79 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 13H)。
（実施例１３５）
４，４’−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（１０２０−１３５）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）（実施例８、ステップ５）を含むフラスコに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６７ｇｍ、５．１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２５℃に加熱した。３時間後、反応は完結した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。からし黄色固体を標題化合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３４９．１３。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.39 (s, 2H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
（実施例１３６）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１０２０−１３６）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、５−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、窒素下Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波バイアル中、乾燥窒素でパージし、密栓し、マイクロ波反応器中１４０℃に約４０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの層を通して濾過し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液、３０％塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。

Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。３５１．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
（実施例１３７）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−エチルピロリジン−２−オン（１０２０−１３７）

実施例１３６に記載した条件と同様の条件を用い、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよび５−エチルピロリジン−２−オンから、化合物１０２０−１３７を合成した。

Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２。３６５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（実施例１３８）
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン（１０２０−１３８）

実施例１３６に記載した条件と同様の条件を用い、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよび５−トリフルオロメチルピロリジン−２−オンから、化合物１０２０−１３８を合成した。

Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２。４０５．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 2.52-2.80 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H), 2.40-2.47 (m, 6H), 1.23 (m, 4H)。
（実施例１３９）
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１３９）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。溶液をアセトニトリル中５ＭＢｒＣＮ（１１ｕｌ）の水（１ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。

Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。３７６．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 4H)。
（実施例１４０）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４０）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）を４ＮＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。上記溶液にグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜還流した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。

Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ。３９１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.46 (m, 4H)。
（実施例１４１）
２−ベンジル−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４１）

２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）を２−フェニル酢酸と反応させることにより、実施例７の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１４１を調製した。

Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ。４５１．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.58-1.44 (m, 4H)。

実施例１、ステップ９において市販されている適切なソチオシアネートを代わりに用いることにより、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例１）と同様の方法で、化合物１０２０−１４２、１０２０−１４３、１０２０−１４４、１０２０−１４５、１０２０−１４６、１０２０−１４７および１０２０−１４８を調製した：
（実施例１４２）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４２）

Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。４５２．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.57-7.51 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 4 H), 1.52-1.44 (m, 4H)。
（実施例１４３）
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４３）

Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4 H), 1.58-1.48 (m, 4H)。
（実施例１４４）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４４）

Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_４Ｓ。４８９．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 6H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.42 (m, 4H)。
（実施例１４５）
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４５）

Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。４１６．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H)。0.35-0.24 (m, 2H), 0.18-0.15 (m, 2H)。
（実施例１４６）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４６）

Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ。４６０．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 8 H), 1.49-1.39 (m, 4H)。
（実施例１４７）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４７）

Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ。４３４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.81-3.48 (m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.59 (m, 4 H), 1.48-1.39 (m, 4H)。
（実施例１４８）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４８）

Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ。４５８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.60-3.58 (m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.54 (m, 4 H), 1.48-1.32 (m, 4H)。
（実施例１４９および１５０）
（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４９）
および
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５０）

実施例１８からの４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＤＡＩＣＥＬ、ＣｈｉｒａｌａｐｋＩＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ジエチルアミン＝７０：３０：０．１により光学分割した。

（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４９）：保持時間５．４６分、９９．８％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）。
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５０）：保持時間５．８７分、９９．２％ｅ．ｅ．
（実施例１５１）
（Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン１−オキシド（１０２０−１５１）

（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．０１５ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍｌ）中のＭＣＰＢＡ（０．０１６ｇ）に供し、室温で２４時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン１−オキシドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．２２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.21 (s, 2H)。
（実施例１５２）
５−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−６−メチルキノリン１−オキシド（１０２０−１５２）

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例７４から１当量）を含むフラスコ中に、ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量、７７％）を加える。完結後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、５−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−６−メチルキノリン１−オキシドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２５．３４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (M, 2H), 7.00 (s , 1H), 3.29 (s, 3 H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.19 -1.02 (m, 4H)。
（実施例１５３）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５３）

５−ブロモ−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．４１１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.405 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (五重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 4H)。
（実施例１５４）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５４）

５−ブロモ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 4H)。
（実施例１５５）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５５）

４−ブロモ−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 4H)。
（実施例１５６）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５６）

５−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 4H)。
（実施例１５７）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−１５７）

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの代わりにオキセタン−３−カルボニルクロリドを用い、実施例８８、ステップ１〜２の方法と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを合成した。
ステップ１：４−（４−ヨード−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９６．０。
ステップ２：３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．１。
（実施例１５８）
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール

４−（７−ヨード−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、６当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（５１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１４０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３７．５０。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (d, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
（実施例１５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５９）

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１４０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (S,3), 2.19 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 4H)。
（実施例１６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール

４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（２４５μＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１２０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２９２．１１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.15 -1.05 (m, 4H)。
（実施例１６１）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６１）
ステップ１：Ｎ−シアノシクロプロパンスルホンアミドカルシウム塩の調製

シクロプロパンスルホニルクロリド（１．０９ｍｌ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４５℃でカルシウムシアナミド（０．８９ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の蒸留水２５ｍＬ中懸濁液に滴下添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌し、濾過し、濾液を集めて、引き続き使用した。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製。

溶媒（２−プロパノール：酢酸、濃（３６％）ＨＣｌ−１０：１：１）１５ｍＬ中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、カルシウムスルホニルシアナミド塩水溶液２５ｍＬを加えた。反応物を密封管中９０℃に２日間加熱した。

２日後、反応物を冷却し、水で１回希釈し、次いで氷上に置いた。沈殿物が生成し、これを続いて濾過し、集めて、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（２１５ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５９．１
ステップ３：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（６１．２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（２．４８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７４．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 0.94 (dt, J = 5.2, 2.9 Hz, 2H), 0.88 (dt, J = 8.1, 3.0 Hz, 3H)。
（実施例１６２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６２）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド実施例１６１、ステップ３と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２７．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 11.66 (s, 2H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.01 - 0.84 (m, 4H)。
（実施例１６３）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６３）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド実施例１６１、ステップ３と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８６．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.65 (s, 0H), 8.74 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 4.3, 2.9 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H)。
（実施例１６４）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６４）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

エタンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４７．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

マイクロ波バイアル中で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８３．８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６２．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 2H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（実施例１６５）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６５）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例１６４、ステップ２と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを使用して、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１６．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（実施例１６６）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６６）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例１６４、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７４．３。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 0H), 11.67 - 11.60 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（実施例１６７）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６７）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

プロパン−２−スルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６１．１。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

マイクロ波バイアル中で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８１．２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７６．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 2H), 8.87 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１６８）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６８）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６７、ステップ２と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを使用して、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３０．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（実施例１６９）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６９）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６７、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８８．４。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 5.7, 2.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（実施例１７０）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７０）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製

メタンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３３．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド

マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（１１６．８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（４．７３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）１５ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４８．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.4 Hz, 6H)。
（実施例１７１）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７１）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド、実施例１７０、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを調製した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６０．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
（実施例１７２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７２）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアル中に、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＤＩ水（１ｍＬ）を加えた。バイアルをマイクロ波中に入れ、１３０℃に３０分間加熱した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。

Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ。ＭＳ．ｍ／ｚ４０１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)。
（実施例１７３）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７３）の調製

３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用い、実施例１７２の方法と同様の方法で、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを合成した。

Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ。ＭＳｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
（実施例１７４）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０２０−１７４）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

ベンゼンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９５．１。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８３．８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５１０．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
（実施例１７５）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１０２０−１７５）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製

３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５１５．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製

マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（７２．７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（６．６３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ_２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５３０．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.98 (t, J = 11.1 Hz)。
（実施例１７６）
Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７６）
ステップ１：２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製

４−（３−クロロ−４−ヨード−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を密封容器中１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に溶解した。これにメチルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８９ｍｌ、４２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密栓し、１２０℃で１日間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、粗製の混合物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。有機物を塩化アンモニウム、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンを極暗赤色油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８１．９
ステップ２：６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製

２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（６．６６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、密封した圧力容器中エタノール１００ｍＬ中で混合し、１２０℃に１時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した後、ＥｔＡｃ／１ＮＮａＯＨ中に２０分間撹拌しながら注ぎ入れた。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、１ＮＮａＯＨ、水で２回およびブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを暗黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２５２．２
ステップ３：６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンからのＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製

メタンスルホニルシアナミド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）からＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５５．１
ステップ４：Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製

出発物質としてＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを用い、反応物を１６０℃に４５分間加熱することにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製と同様の方法で、Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６２．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (d, J = 8.4 Hz, 6H)。
（実施例１７７）
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−１７７）
ステップ１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、密封容器中テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に加え、撹拌しながら１０５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、次いでＥｔＡｃ／Ｈ_２Ｏに希釈し、ＥｔＡｃで４回抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、次いで最少量のＥｔＡｃで摩砕し、濾過して、固体を得た。プロセスを繰り返し、固体を合わせて、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５６．０。
ステップ２：４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製

６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ）に溶解し、１０５℃に終夜加熱した。翌日、ＰＯＣｌ_３を減圧下に除去した。次いで得られた残留物をＤＣＭと２回共沸して、黄色がかった茶褐色固体を得た。粗製の混合物をＥｔＡｃおよび水に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。有機物を水、次いで重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７４．０／３７６．０。
ステップ３：Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）に溶解し、これにベンジルアミン（１．８８ｍｌ、１７．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を圧力容器中密栓し、１２０℃に１日間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、次いでＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、塩化アンモニウム（ammoium chloride）で２回、水で２回、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に蒸発乾固した。残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.34 (ddd, J = 33.2, 23.7, 7.0 Hz, 5H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
（実施例１７８）
４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７８）
ステップ１：

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラエチルオルトカルボネート（２ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１．１ｇを得た。

Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２。３８４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：

５−ブロモ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に加えた。上記混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。

Ｃ_１６Ｈ_２１ＢＮ_２Ｏ_２。２８５．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：

４−（２−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２。４１４．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例１７９）
４−（２−イソプロポキシ−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７９）
ステップ１：

５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中ＰＯＣｌ_３（０．１ｍＬ）に加え、８０℃で終夜加熱した。次いでＰＯＣｌ_３を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を高真空ポンプで乾燥して、粗製の４−（２−クロロ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール６９ｍｇを得た。

Ｃ_１３Ｈ_１１ＣｌＮ_３Ｏ。３８８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：

４−（２−クロロ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、溶液にナトリウムイソプロポキシド（sodium isoproponoxide）（１９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（７−ヨード−２−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１４ｍｇを得た。

Ｃ_１６Ｈ_１８ＩＮ_３Ｏ_２。４１２．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：

４−（７−ヨード−２−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、４−（２−イソプロポキシ−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。４２７．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 6H)。
（実施例１８０）
（４−クロロフェニル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８０）

ステップ１：

実施例１０１、ステップ４から、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を１ＮＨＣｌでｐＨを７に中和し、沈殿物を真空濾過により集めて、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（３２９ｍｇ、６９％）を白色粉体として得た。
ステップ２：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（２８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と１５分間合わせ、次いでＮ，Ｏ−ジルメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで４回逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュカラムで精製すると、生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを定量的収率で得た。
ステップ３：

２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応が完結した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュカラムで精製した。生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５６３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ステップ４および５：

４−クロロフェニルマグネシウムクロリドをフェニルマグネシウムクロリドの代わりに用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
Ｃ_２７Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２４７１．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (dd, J = 15.4, 3.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (d, J = 27.1 Hz, 5H)。
（実施例１８１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−１８１）

ステップ１において３−ピリジルマグネシウムブロミド（3-pyridylmagneisum bromide）をフェニルマグネシウムクロリドの代わりに用い、ステップ２において２−ピリミジニルリチウムを使用して、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２４３９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.69 - 8.57 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 4H), 6.84 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 28.3 Hz, 4H)。
（実施例１８２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８２）

ステップ２において２−ピリダジンリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 - 9.14 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 4H)。
（実施例１８３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピラジン−２−イル）メタノール（１０２０−１８３）

ステップ２において２−ピラジンリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 6H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.60 (br, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.34 (d, J = 24.7 Hz, 4H)。
（実施例１８４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−１８４）

ステップ２において４−ピリジニルリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 - 8.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.55 (m, 1H) 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (br, J = 8.4 Hz, 2H), 1.25 (br, 2H)。
（実施例１８５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノール（１０２０−１８５）

ステップ２において５−ピリミジニルリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２４３８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.23 (m, 6H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H)。
（実施例１８６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−１８６）

実施例１１２、ステップ１〜２と同様の方法で、エーテル中で４−ブロモピリジンを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−４−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４３８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.56 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H)。
（実施例１８７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１８７）
ステップ１：

チアゾール（０．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、その反応フラスコを−７８℃のドライアイス−アセトン浴中に入れ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（２．５５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートのＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、−７８℃で上記反応混合物に加えた。温度を室温にゆっくり上げ、室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物をコンビフラッシュで精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン５００ｍｇを得た。
ステップ２：

ピリダジン（５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その反応フラスコを−７８℃のドライアイス−アセトン浴中に入れ、透明溶液にＴＭＰ−ＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．３６５ｍｌ、ヘキサン／トルエン中１．０Ｍ）を加え、温度を０℃に加温した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物に０℃でＴＨＦ中の（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。次いでＴＦＡ（１ｍｌ）を生成物の純粋なＨＰＬＣフラクションに加え、溶媒を５０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで再度精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール１３ｍｇを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ。４４５．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.29-9.17 (m, 1H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H)。
（実施例１８８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８８）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、３−ピリジニルＭｇＣｌ（２当量）の溶液を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液に３−ピリジニルＭｇＣｌ（２当量）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。更に３−ピリジニルＭｇＣｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４。ＭＳ．ｍ／ｚ４５９．０。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 8.92 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 8.0, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 4H)。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール

３，５−ジメチルイソオキサゾール（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にブチルリチウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液に−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳｍ／ｚ４５６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H)。
（実施例１８９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１８９）

実施例１８８と同様の方法で、チアゾールを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを合成した。

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ。ＭＳｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (d, J = 8.1 Hz, 4H)。
（実施例１９０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１９０）

実施例１８８と同様の方法で、オキサゾールを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを合成した。

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳｍ／ｚ４２８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 1H), 8.10 - 7.84 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H)。
（実施例１９１）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノール（１０２０−１９１）

実施例１８８と同様の方法で、３−ピコリンを使用して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノールを合成した。

１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノール：Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 15.5, 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (td, J = 6.9, 6.3, 3.9 Hz, 2H)。
（実施例１９２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−１９２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加した。１５分撹拌した後、ピリダジン（０．６６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで冷浴から除去して室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空で中濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、収率５２％）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４。ＭＳ．ｍ／ｚ４６０．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（１．３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４４３．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 9.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
（実施例１９３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９３）の調製

実施例１１２、ステップ１からの中間体を用い、ＴＨＦおよび２−ブロモ−３−メチルピリジン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを得た。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 6H), 7.22 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.1 Hz, 4H)。
（実施例１９４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノン（１０２０−１９４）の調製

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノンを実施例１９３から得た。この場合、脱保護した出発物質を回収し、特性評価した。

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３５８．４（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 18.5, 11.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (d, J = 8.1 Hz, 4H)。
（実施例１９５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９５）の調製

２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.33 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.03 (m, 8H), 6.78 (d, J = 63.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 0.95 (s, 4H)。
（実施例１９６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９６）の調製

２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.33 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 7H), 6.33 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.11 (dd, J = 18.3, 7.0 Hz, 4H)。
（実施例１９７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９７）の調製

２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）メタノールを合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 16.0, 7.6 Hz, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.10 - 0.89 (m, 4H)。
（実施例１９８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０２０−１９８）

ステップ１：

２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン（３４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ（０．１８７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ケトン中間体（３０ｍｇ）を得、これを次の反応のために２−メチル−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。
ステップ２：

２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液に上記調製したケトンの溶液を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護化生成物を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。

Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２。ＭＳｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 7.72 (ddd, J = 8.7, 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 14.2, 7.4, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
（実施例１９９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１９９）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。

Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ。４４５．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H)。
（実施例２００）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２００）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２。４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 6.88 (bs, 2H), 6.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.13-1.01 (m, 4H)。
（実施例２０１）
シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２０１）

シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２。４０１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 8.42 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H)。
（実施例２０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−２０２）

ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量、０．２５ＭＴＨＦ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（ラセミ体として）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６７．２３
（実施例２０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２０３）の調製

ＴＨＦおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、（ピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５２．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H)。
（実施例２０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２０４）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

５−ブロモ−２−メトキシピリジン（７０５μＬ、５．４５ｍｍｏｌ、４当量）およびＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を含むフラスコを−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（３．４１ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。３０分後、ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、４９％、７／３ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８９．４８
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール

２−ブロモピリジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、８当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＢｕＬｉ（７２０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、８当量）を−７８℃でゆっくり加える。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を反応物にゆっくり加えた。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（ラセミ体として）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．２３。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 2H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -78.08。
（実施例２０５）
５−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−オール（１０２０−２０５）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアル中に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＨＣＩ（１ｍＬ、１Ｎ）を加える。反応物を１００℃に３０分間加熱した。完結後、反応物を濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、５−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−オール（ラセミ体として）を得た。

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.17 (m, 2H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.94。
（実施例２０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２０６）
ステップ１：メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの調製

メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に加え、これにエチルシクロプロパンカルビミデート塩酸塩（８．６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を加え、５０℃に３時間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン（２回）と共に共沸させ、ＥｔＡｃに溶解し、固体を濾別し、有機物を水で洗浄し、次いで溶媒を減圧下に除去して、メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１１．３ｇ、９４％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．１
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートの調製

メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（２４ｇ、７７．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３３．６５ｇ、１５４．１７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．８８ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）および最後にトリエチルアミン（３２．２３ｍｌ、２３１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下室温で２時間撹拌した。この時点で溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈した。物質をＥｔＡｃで３回抽出し、塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去して、黄色がかった固体を得た。物質を最少量のＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、濾過し、空気乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを純粋な白色固体として得た（２８．０ｇ、８８％）。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．７。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 8.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H)。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを、室温にて１６時間２−フルオロピリジン−５−マグネシウムブロミド（Ｍｅ−ＴＨＦ中０．０６２Ｍ、３．８ｍＬ、３．０当量）で処理した。水性の後処理後、粗製物をＨＰＬＣ精製により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
Ｃ_３１Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４。ＭＳ．５７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノールの調製

次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（carboxylatem）を、室温にて１時間１５分ＴＦＡで処理した。ＴＦＡを減圧下に除去した後、物質をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを得た。

¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.95 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H)。
（実施例２０７および２０８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（４−フルオロフェニル）メタノール（１０２０−２０７）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１０２０−２０８）

４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例２０６、ステップ３〜４の方法と同様の方法で、上記２種の化合物を合成した。

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（４−フルオロフェニル）メタノール：Ｃ_２８Ｈ_２３Ｆ２Ｎ_３Ｏ_２。ＭＳ．４７２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 4H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)。

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン：Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２。ＭＳ．３７６．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 7.99 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H)。
（実施例２０９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２０９）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

テトラメチルピペリジン（６８．７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。１５分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メチルピリダジン（５７．２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。１時間撹拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。水性の後処理後、粗製の混合物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４。ＭＳ．４７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノンの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを室温にて３０分間ＴＦＡで処理して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノンを得た。

Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_５Ｏ_２。ＭＳ．３７４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 4H)。
（実施例２１０）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン１−オキシド（１０２０−２１０）
ステップ１

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（０．１５ｇ）を、室温でＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−ＭｇＣｌ−ピリジン（過剰、Ｎｏｖｅｌ、０．２５Ｍ）と反応させ、２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた後、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３８．２（親フラグメント−Ｂｏｃ）
ステップ２

基質（０．０５７ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍｌ）中のＭＣＰＢＡ（０．０３７ｇ）に供し、室温で３時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＴＦＡに溶解し、１時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン１−オキシドを得た。ビス−Ｎ−オキシドも単離した、以下参照。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５４．０。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 2H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.43 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H)。
（実施例２１１）
３，３’−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチレン）ビス（ピリジン１−オキシド）（１０２０−２１１）

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５６９．８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.52 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H)。
（実施例２１２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２１２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

４−ブロモ−２−メチルピリジン（４１．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。１０分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（３５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４。ＭＳ．４７３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−４−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを本中間体を調製する条件と同様の条件に再度供して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−４−イル）メタノールを得た。
Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例２１３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−２１３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

４−ブロモ−３−メチルピリジン（１６７．２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、８当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４２Ｍ、０．６８ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ、８当量）で処理した。１０分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４。ＭＳ．５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを室温にてＴＦＡで処理して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 4H)。
（実施例２１４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノン（１０２０−２１４）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。
ステップ１：

Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４。ＭＳ．５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノンの調製

Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３７８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H)。
（実施例２１５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２１５）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。

Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４２８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 4H)。
（実施例２１６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノン（２０１０−２１６）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。

Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．３６０．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 4H)
（実施例２１７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２０１０−２１７）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

４−フルオロ−２−ブロモピリジン（4-Fluruolo-bromopyridine）（１２８．３ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温にて１時間トルエン（２ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ、ＴＨＦ、０．３３ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ、９当量）で処理した。反応混合物に室温でトルエン（１ｍＬ）中の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ_３１Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．５７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、室温にて１時間ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。ＴＦＡを除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４７４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)。
（実施例２１８）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２１８）
ステップ１：Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（３５１．８ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）を、７０℃にて１時間ＭｅＯＨ中エチルアセトイミデート塩酸塩で処理した。水性の後処理後、粗製の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレートを得た。Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３。ＭＳ．２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製

４−フルオロ−２−ブロモピリジン（３０８．４ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温にて１時間トルエン（３ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ、ＴＨＦ、０．７８９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ、９当量）で処理した。反応混合物に室温で６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４４８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.18 (s, 2H)。
（実施例２１９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２１９）

５−メチルチアゾール（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（２１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温で上記調製したリチウム化物の溶液を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２。ＭＳｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 7.41 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 4H)。
（実施例２２０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２２０）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。

Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２。４４９．９（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H)。
（実施例２２１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２１）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。

Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２。４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.36 (bs, 3H), 6.38 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H)。
（実施例２２２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２２）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。

Ｃ_３０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２。４９４．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.10-1.09 (m, 2H)。
（実施例２２３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２３）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。４７４．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.32 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.39-1.38 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H)。
（実施例２２４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２４）
ステップ１：メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル−２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１，２ＤＣＥ（２０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ、３当量）を加える。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９８μＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、粗製のメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエートとして次の反応に使用した。

マイクロ波バイアル中にメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエートを入れ、これに酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて行い、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５３５ｍｇ、８５％）を薄茶褐色粉体として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３０．０４
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール

２−ブロモピリジン（１３５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコを、−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）を加える。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したメチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．４８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 9.5, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dq, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.4, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.67 (m, 0H), 2.37 (td, J = 8.9, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.94, -132.51。
（実施例２２５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２５）

ステップ１：メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエート

６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸・ＨＣｌ塩（６０００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を含むフラスコ中に、トリメチルシリルジアゾメタン（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけてゆっくり加える。１時間後、反応を１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮する。ＤＣＭを加え、反応物を重炭酸ナトリウムと水との溶液およびＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。物質をメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエートとして更には精製せずにそのまま使用する。

1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -99.18 (d, J = 7.0 Hz)。
ステップ２：メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエート

ＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（２：１）１５０ｍＬ中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（５１００ｍｇ、２０．５６ｍｏｌ、１当量）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（６８８０ｍｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＨ_３）_４（１１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（２００９８ｍｇ、６１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌し、圧力管中１３℃に加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエートを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２６５．３０。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.03 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。¹⁹F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -106.99 (d, J = 7.5 Hz)。
ステップ３および４：メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート

メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエート（１４００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却した。これにニトロニウムテトラフルオロボレート（１３．７ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ、１．３当量、０．５Ｍスルホラン）を２０分かけてゆっくり加えた。反応物を０℃で撹拌し、次いで１時間後に加温し、終夜反応させた。反応溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、暗赤色油状物／液体を得た。この物質をエタノール２０ｍＬおよび塩化錫（ＩＩ）（２．５０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶解し、圧力管中１１０℃に加熱した。２時間後、反応物を冷却し、これにＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｎ）を加え、更に１０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル−２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート（１．６３ｇ収率４１％）を薄色油状物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８０．２
ステップ５および６：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１，２ＤＣＥ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、３当量）を加える。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（３８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、メチル３−アミノ−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエートとして次の反応に使用した。

マイクロ波バイアル中にメチル３−アミノ−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエートを入れ、これに酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて行い、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（９７ｍｇ、５５％）を薄茶褐色粉体として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３０．０４
ステップ７：

２−ブロモピリジン（2-bromopridine）（６０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、８当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコを−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（０．３８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、８当量）を加える。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したメチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．４８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (ddd, J = 5.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 0H), 2.27 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.91。
（実施例２２６）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２６）

ステップ１：

メチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応物にＴＨＦ中メチルアミン（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、これはメチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエートが完全に転化していることを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮して、メチル２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：

メチル２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応はＬＣＭＳによれば完結していたので、次いで氷（約１００ｇ）上に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、高真空で乾燥して、メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（２．６ｇ、９４％）をオレンジ色固体として得た。
ステップ３：

メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（1,2-deimethoxyethane）（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてアルゴンで１５分間脱気した。次いでＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、再度反応混合物をアルゴンで更に１５分間脱気した。次いで得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応は完結するまでＬＣＭＳによりモニターした。反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を使用して生成物を２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた混合物を順相０〜２５％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３８％）を得た。
ステップ４：

メチル５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第一スズ（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で撹拌して１時間加熱し、反応が完結していることをＬＣＭＳによりモニターした。物質を濃縮して暗色固体を得、次いでＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。次いでこれをセライトを通して濾過し、濃縮して、メチル３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（０．５ｇ、９９％）を得た。
ステップ５：

メチル３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（６．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルシクロプロパンカルビミデート塩酸塩（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃に終夜加熱した。次いで反応物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）と共に共沸させて、メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（７．５ｇ、９８％）を得た。
ステップ６：（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール

２−ブロモピリジン（０．１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完結した時点でこれを水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、薄色油状物に濃縮した。油状物をＲＰＨＰＬＣ０〜５０％（アセトニトリル／水）により精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１１０ｍｇ、５４％）を得た。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４５２．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H)。
（実施例２２７）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２７）

ステップ１：

メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下４０℃に終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完結した。次いで反応物を固体にまで濃縮して、２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（４．１ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と１５分間合わせ、次いでＮ，Ｏ−ジルメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで４回逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、順相０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（１ｇ、７３％）を得た。
ステップ３：

２−ブロモピリジン（０．８０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃にし、１５分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．４６ｇ、８８％）を得た。
ステップ４：（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール

実施例１と同様の方法で、２−ブロモピリミジンおよび（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを使用して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２ＭＳ＝４５３．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.28 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 3H)。
（実施例２２８）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２８）

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、ピリダジン（０．０６ｍＬ、０，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、これにＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで反応物を濃縮し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、再度濃縮して、薄黄色油状物を得た。次いで反応物をＲＰＨＰＬＣ０〜６０％（アセトニトリル／水）により精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２ＭＳ＝４５３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (ddt, J = 5.8, 4.8, 1.9 Hz, 3H)。
（実施例２２９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チオフェン−２−イル）メタノール（１０２０−２２９）

実施例２０６と同様の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートおよび２−ブロモチオフェンを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チオフェン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２ＭＳ＝４４７．８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
（実施例２３０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３０）

標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．４２７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.00 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.34 (m, 4H)。
（実施例２３１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタノール（１０２０−２３１）

Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ。ＭＳ．５１１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.64 (td, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H)。
（実施例２３２）
（５−クロロチオフェン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３２）

Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ。ＭＳ．４７７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H)。
（実施例２３３）
ベンゾフラン−２−イル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３３）

Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．４７７．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.60-1.30 (m, 4H)。
（実施例２３４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（キノリン−７−イル）メタノール（１０２０−２３４）

Ｃ_３０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４８８．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.75 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H)。
（実施例２３５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ｍ−トリル）メタノール（１０２０−２３５）

５０ｍＬの２ッ口丸底フラスコ中、３−ブロモトルエン（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、撹拌しながらドライアイス／アセトン浴中−７８℃に冷却した。ペンタン中１．４７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（３３０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１ｍＬの溶液中、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６．８ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温した。１５分後、反応は完結し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、保存し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカント除去し、濃縮した。粗製の反応混合物を分取ＴＬＣにより単離して、標題化合物（１９．４、５４％）を得た。

Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２。４５１．２（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０．１５（１：１酢酸エチル：ヘキサン）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H)。
（実施例２３６）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３６）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応フラスコに室温でシクロプロピルマグネシウムブロミドを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを水でクエンチした。後処理した混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、７０℃に１時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２。４２９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.49-8.48 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H)。
（実施例２３７）
シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３７）

シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温で（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液に加え、３０分間撹拌した後、水でクエンチし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２４０１．４（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.1, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.70 - 0.40 (m, 4H)。
（実施例２３８および２３９）
（Ｒ）および（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール

化合物１０２０−１０８により記載したエナンチオマーを、キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、ヘプタン／ＩＰＡ７０：３０）により分離して、以下のエナンチオマーを得た。
最初に溶出する化合物は１０２０−２３８であり、２番目に溶出する化合物は１０２０−２３９である。
（実施例２４０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４０）
ステップ１：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの調製

Ｎ−ＴＢＳイミダゾール（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＬｉＢｕ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、ＬＣＭＳにより同定した（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを含むフラクションを得、これを更には精製せずに次の脱保護化に使用した。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール

粗製の（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２。ＭＳｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.76 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.45 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 1.28 (ddd, J = 7.8, 3.6, 1.8 Hz, 3H)。
（実施例２４１および２４２）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１０２０−２４１）および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−オール（１０２０−２４２）

ＴＨＦ中メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４時間行った。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。場合によっては、ケトン、２級および３級アルコールを単離し特性評価した。

化合物１０２０−２４１：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３３８．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (dd, J = 30.6, 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。

化合物１０２０−２４２：Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋１）¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 9.0 Hz, 23H)。
（実施例２４３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン（１０２０−２４３）の調製

ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミドを用い、実施例２４１の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノンを合成した。

Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 4H)。
（実施例２４４）
１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１０２０−２４４）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却した。これに０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド（５．６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、２４時間反応させた。反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、次いで塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄した後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗製物を得、これを溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３８５．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 4H)。
（実施例２４５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（１０２０−２４５）

ａｇ−２２３８からの（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールをＴＦＡ塩として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２８．１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例２４６）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４６）

実施例５と同様の方法で、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２７Ｈ_２３ＢｒＦＮ_５Ｏ_２ＭＳ＝５４８．５０（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 7.72 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (dt, J = 8.6, 3.4 Hz, 2H)。
（実施例２４７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４７）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、反応物にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。次いで反応物を脱気し、風船により水素雰囲気下に置いた。２時間後、反応を停止させ、セライトを通して濾過した。ＥｔＯＨを濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ０〜４０％（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水）により精製した。

Ｃ_２７Ｈ_２３ＢｒＦＮ_５Ｏ_２ＭＳ＝４７０．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (dq, J = 7.9, 4.6 Hz, 2H)。
（実施例２４８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２４８）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（チアゾール−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコを氷浴中に置き、溶液にＮａＢＨ_４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。次いで反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、粗生成物１７０ｍｇを得た。粗生成物６０ｍｇをＥｔＯＡｃに溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、６０℃で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール２５ｍｇを得た。

Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ。３６７．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H)。
（実施例２４９）
４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２４９）
ステップ１：

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、温度を０℃に下げ、溶液にＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。次いで反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させて、粗製の４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１７０ｍｇを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４。４６１．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：

４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、溶液にＳＯＣｌ_２（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで反応混合物に室温でシクロプロパノール（４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は直ちに完結し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２。４０１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82-8.81 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 8H)。
（実施例２５０）
４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５０）

４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを実施例２４９と同様の方法で合成した。

Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ。４１１．０（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.01-9.00 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 4H)。
（実施例２５１）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５１）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

乾燥し、アルゴンでパージした丸底フラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２．００ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、フラスコを−７８℃浴中に置いた。反応物にｎ−ブチルリチウム（３．３９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を２分間かけて加えた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド（１．７４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を素早く加え、反応物を１０分間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、暗茶褐色油状物に濃縮した。次いで物質を順相クロマトグラフィー０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得、これを次の実施例に使用した。
ステップ２：シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。シクロペンチルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ）（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、反応物に飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油状物に濃縮した。次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮した。次いでこの油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をＲＰＨＰＬＣ（５〜５０％アセトニトリル／水）により精製して、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを得た。
Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４３０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 7H)。
（実施例２５２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５２）

実施例２４８ステップ２と同様の方法で、２−マグネシウムブロミド−５−フルオロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏ_２ＭＳ＝４５７．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 0H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (d, J = 10.5 Hz, 0H), 2.18 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)。
（実施例２５３）
（５−クロロピリジン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５３）

実施例２４８、ステップ２と同様の方法で、２−マグネシウムブロミド−５−クロロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（５−クロロピリジン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_２ＭＳ＝４７３．３６（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 - 1.18 (m, 7H), 0.92 - 0.83 (m, 1H)。
（実施例２５４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５４）

実施例２４８、ステップ２と同様の方法で、フェニルマグネシウムブロミドおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４３８．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
（実施例２５５）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５５）

２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護化中間体を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で３時間加熱し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２２ＢｒＦＮ_６Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ５４９．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.61 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m,2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H)。
（実施例２５６および２５７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５６）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５７）

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５２０ｍｇ、２，７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に化合物Ａを加えた。反応物を３０分間撹拌し、反応物に飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物に濃縮した。次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮した。次いでこの油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで油状物にまで濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（０〜１０％）ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより精製した。

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール：Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４７４．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール：Ｃ_２６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４７４．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 2.99 (s, 0H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 0H), 2.59 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H)。
（実施例２５８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１０２０−２５８）
ステップ１：

２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、反応フラスコを氷浴中に置いた。溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．４５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機溶媒を蒸発させて、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタノン１１６ｍｇを得た。

Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２。２９６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：

１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタノン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、反応フラスコを氷浴中に置いた。溶液に２−ピリジルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノールを得た。

Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２。３７３．３（Ｍ−１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.34 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H)。
（実施例２５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５９）

１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中１６０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ。３５７．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H)。
（実施例２６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２６０）

４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解した。反応フラスコを脱気し、溶液にパラジウム（５ｍｇ、活性炭上１０％）を加えた。フラスコを再度脱気し、水素風船を反応フラスコのトップに付けた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール５ｍｇを得た。

Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ。３５９．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H)。
（実施例２６１および２６２）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２６１）および（１０２０−２６２）

ノルカンファー（４９４．８４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中でＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴン下−７８℃に冷却した。これに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２．３４ｍｌ）をゆっくり加え、反応を３０分間熟成した。この時点で（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を素早く加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物を氷浴から除去し、３０分間加温した。反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。この物質の一部を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの２種のジアステレオマーを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６９．２

１０２０−２６１−ジアステレオマー「Ａ」

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 42.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.39 - 1.81 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 31.5, 18.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 5H), 0.89 (d, J = 50.4 Hz, 3H)。

１０２０−２６２−ジアステレオマー「Ｂ」

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 7.3, 4.1, 3.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.11 (qd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
（実施例２６３）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１０２０−２６３）

粗製の３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびメタノール２５ｍＬを窒素下０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌した。２時間後、反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡＣで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。物質を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで物質を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールをラセミ体混合物としてＴＦＡ塩として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７１．２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (ddd, J = 5.1, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.68 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.55 - 1.28 (m, 10H)。
（実施例２６４および２６５）
２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノール（１０２０−２６４）および（１０２０−２６５）

ステップ１：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノンの調製

シクロペンタノン（０．１３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥窒素でパージしたフラスコ中でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴン下−７８℃に冷却した。これに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．７３ｍｌ）をゆっくり加え、反応を３０分間熟成した。この時点で（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を素早く加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に除去した（９２ｍｇ、１００％）。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４３．１
ステップ２：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノールの調製

粗製の２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノン（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、窒素下０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈した。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノールを２種のジアステレオマーとして得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２

１０２０−２６４−ジアステレオマー「Ａ」

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.39 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 6.1, 4.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 - 1.07 (m, 11H)。

１０２０−２６５−ジアステレオマー「Ｂ」

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.42 (ddd, J = 12.0, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.1, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H)。
（実施例２６６）
Ｎ−（４−（ジシクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−２６６）

メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含む混合物に、０℃で３０分間シクロペンチルマグネシウムクロリド（cylopentylmagnesium chloride）（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、７当量）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（４−（ジシクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７２．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.43 -1.15 (m, 16H.
（実施例２６７）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６７）
ステップ１：

ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で２−ブロモピリジン（３．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１ＭＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
ステップ２：

（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２３９８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.9 Hz, 2H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
（実施例２６８）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６８）

（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチルアセトイミデート塩酸塩（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。

Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２４１２．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
（実施例２６９）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６９）

イソプロピルアセトイミデート塩酸塩を用い、実施例２６８の方法と同様の方法で、標題化合物を作製した。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 - 8.44 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
（実施例２７０）
（２−（ジフルオロメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２７０）

（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間ｉＰｒ_２ＥｔＮ（０．１ｍＬ）の存在下ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中でジフルオロ酢酸無水物（difluoroactic anhydride）（８．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流条件下１５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−（ジフルオロメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。ＭＳ．４４８．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.23 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
（実施例２７１）
（２−シクロブチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２７１）

ステップ１：

２−ブロモピリジン（１．８３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却した。次いでＮ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加えた。反応物を２分間撹拌し、次いで（メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、暗色油状物に濃縮した。
ステップ２：

次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮して、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール３５０ｍｇを得た。（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を取り、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これにエチルシクロブタンカルビミデート塩酸塩（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃で２時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ０〜５０％（アセトニトリル／水）により精製した。

Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２ＭＳ＝４５２．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 9.7 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.25 (s, 1H)。
（実施例２７２）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−２７２）

Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドと同様の方法で、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールからＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。次いで単離した固体を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９１．２ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
（実施例２７３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７３）

ヨージド（０．０７０ｇ）およびケトン（０．０４７ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン、０．１ｍｌ）を滴下添加し、溶液を室温に加温した（ステップ１）。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた後、揮発物を除去し、残留物をＴＦＡに溶解し、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（ステップ２）を得た。
ステップ１：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６７．１
ステップ２：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６７．１。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dtd, J = 18.3, 7.6, 6.9, 4.4 Hz, 2H), 3.38 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (dt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H)。
（実施例２７４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（キヌクリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７４）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（キヌクリジン−３−イル）メタノールを、キヌクリジン−３−オンを使用して実施例２７３と同様の方法で合成した。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７９．３
（実施例２７５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール（１０２０−２７５）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

火炎乾燥し、窒素でパージしたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を撹拌し、窒素下−７８℃に冷却した。これにジエチルエーテル中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を０℃に予め冷却しておいたＥｔＡｃ、希塩化アンモニウムを含む大フラスコ中に撹拌しながらクエンチした。粗製の懸濁液をセライトを通して濾過し、ＥｔＡｃ（３回）で抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート３．５７ｇ（８２．５％）を黄色粉体として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）＝３８１．８
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

１，３−ジオキソラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を窒素下０℃に冷却した。これに１Ｍトリエチルボラン（７．８７ｍｌ）を、続いてデカン中５．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．３８ｍｌ）を加えた。反応物を加温し、３日間反応させた。次いで反応物にＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏ溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＡｃで３回抽出し、水で洗浄し、ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏ溶液、水、ブラインを加え、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを黄色フィルムとして得た（２１２ｍｇ、３２％）。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．９
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール

粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５６．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.24 - 5.93 (m, 1H), 5.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 4H)。
（実施例２７６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、これにデス−マーチンペルヨージナン（５９４．５６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下室温で撹拌した。１時間後、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィー上でフラッシュして、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５３．８
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。これに０．２５Ｍ（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（１．３１ｍｌ）を５分かけて加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで反応物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗製の残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、３４％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５４６．３
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールの調製

次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０，０３７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮＨＣｌ（２ｍｌ）およびエタノール２ｍｌに溶解し、７５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールをジアステレオマーの混合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４７．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.86 (td, J = 14.4, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.87 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.61 - 1.26 (m, 4H)。
（実施例２７７および２７８）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２７７）および
（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２７８）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

２−ノルボルナノン（１７３．２８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．９２ｍｌ）を５分かけてゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、加温し、溶液が約０℃になったら、物質を塩化アンモニウム水溶液／ＥｔＡｃ中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、次いで有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを異性体の混合物として得た（５０ｍｇ、３９％）。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９２．１
ステップ２：３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの調製

２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮＨＣｌ（２ｍｌ）およびエタノール２ｍｌに溶解し、５０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの両方を異性体の混合物として得た。

３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９２．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.32 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (td, J = 10.9, 10.1, 4.4 Hz, 7H)。

（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７４．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.7 Hz, 8H)。
（実施例２７９）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１０２０−２７９）

３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム（４．３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に２時間加温した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを異性体の混合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９４．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.48 - 0.91 (m, 9H)。
（実施例２８０）
２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノール（１０２０−２８０）

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

シクロペンタノン（０．１４ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．９２ｍｌ）を５分かけてゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液／ＥｔＡｃ中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。物質をメタノール５ｍＬに直ちに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydrode）（１９．８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をこれに加えた。反応物を室温に加温し、２時間反応させた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に溶解し、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを２種のジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．２
ステップ２：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（２．５ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を６５℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノールのＴＦＡ塩を４種のジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dq, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 5.01 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.92 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.87 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.34 (t, J = 3.5 Hz, 0.3H), 4.10 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 0.3H), 3.85 (q, J = 5.3 Hz, 0.5H), 3.61 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 0.3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.88 - 1.26 (m, 10H)。
（実施例２８１および２８２）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８１）および
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８２）

実施例１１４から、混合物をＨＰＬＣキラルカラムを使用して分離して、２種のエナンチオマーを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２３
（実施例２８３および２８４）
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８３）および
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８４）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、異性体の混合物を得た。次いでこれをＨＰＬＣキラル分離を使用して分離して、２種の異性体を得、（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールおよび（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。

化合物１０２０−２８３：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．４６。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 -4.18 (m, 1 H), 3.89-3.80 (m, 1 H), 3.78 -3 .60 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.28 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 4H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.91。

化合物１０２０−２８４：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．４２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.25 (s, 5H), 1.95 - 1.68 (m, 5H), 1.21 (ddt, J = 10.3, 7.5, 2.6 Hz, 5H)。
（実施例２８５）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノン（１０２０−２８５）

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、デス−マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物をＤＣＭで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノンを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５０．２８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.00 -3.90 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 4H)。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.91。
（実施例２８６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８６）

ＤＣＭ中の２−ブロモピリミジン（１１１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、続けてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４３２．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
（実施例２８７）
６−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−２８７）

２−ブロモピリミジンの代わりに６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、溶媒としてＤＣＭの代わりにＴＨＦを用い、実施例２８６と同様の方法で、６−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４。ＭＳ．ｍ／ｚ６４１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.61 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.59 (td, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H)。
（実施例２８８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８８）

６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを２−ブロモピリジンの代わりに用い、実施例２８６と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４３１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。
（実施例２８９および２９０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールエナンチオマー１（１０２０−２８９）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールエナンチオマー２（１０２０−２９０）

エナンチオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（ヘプタン：ＩＰＡ、７０：３０）を使用して分割して、２種の標題化合物を得た。
（実施例２９１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０２０−２９１）

ケトン（０．１ｇ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却し、グリニャール試薬（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加し、２０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４０．１。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 12.05 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 7.7, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.52 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 7H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s, 1H)。
（実施例２９２）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オール（１０２０−２９２）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２７３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１５％ＭｅＯＨ）、次いで（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物をＮ−Ｂｏｃ中間体として得、これをＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オールを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 2.66 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 6H)。
（実施例２９３）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９３）

２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジン（３３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（０．１１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよび（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：Ｃ_３１Ｈ_３４ＢｒＦＮ_４Ｏ_５。ＭＳ．ｍ／ｚ６４０．６（Ｍ＋１）。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (td, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.18 (ddt, J = 10.8, 5.3, 2.6 Hz, 4H)。

（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール：Ｃ_２６Ｈ_２６ＢｒＦＮ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ５４１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d4). 1H NMR (メタノール-d₄) δ 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H)。
（実施例２９４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９４）

（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をＨ_２風船下３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 7.9, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (tt, J = 5.1, 3.8 Hz, 2H)。
（実施例２９５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９５）

（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（０．１ｇ、過剰）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ。ＭＳｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋１）。1H NMR (メタノール-d₄) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 9.2, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H)。
（実施例２９６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２９６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、２，２−ジメチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（２．２ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ、９当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．７ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ、６当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、収率４１％、ｄｒ３：２）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８１．１４
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４６７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、収率５７％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８０．５１
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール

ＴＨＦ中２−ブロモピリミジン（９９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１０当量）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．７１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、１１当量）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 - 8.59 (m, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 8.5, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.90。
（実施例２９７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２９７）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、６当量、０．２５ＭＴＨＦ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (q, J = 3.5 Hz, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.24 (s, 4H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.17 (s, 4H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.87。
（実施例２９８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−２９８）

ピリダジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、８当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＴＭＰ・ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１０当量、１Ｍ）を−７８℃で１０分かけてゆっくり加えた。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、反応物にゆっくり加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６０．２３。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.33 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 0H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 0H), 9.11 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 0H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 0H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 5H), 2.13 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.10 (m, 8H), 1.06 (s, 1H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.96。
（実施例２９９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノール（１０２０−２９９）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中にオキセタン（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（３．１ｍＬ、３．１４、ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を加える。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．５Ｍ）を反応混合物にゆっくり加える。反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ_４ＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳ．ｍ／ｚ４４０．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、デス−マーチンペルヨージナン（０．１９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、２０分間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（９７．７ｍｇ、収率６３％）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノールの調製

ＴＦＳ（５ｍＬ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液を真空中で濃縮し、次いでこれを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４４０．５（Ｍ＋１）。
（実施例３００）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオール（１０２０−３００）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、ＴＨＦ中（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．７４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオールを得た。

Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４。ＭＳ．ｍ／ｚ４４９．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H)。
（実施例３０１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０１）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いで冷浴から出して室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．５６ｍｇ、収率４６％）を得た。

Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳ．ｍ／ｚ４５２．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８８の方法と同様の方法で合成した。

Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４３１．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.60 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 5H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 7H), 3.83 - 3.71 (m, 6H), 3.65 (dt, J = 15.8, 8.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。
（実施例３０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０２）の調製

ピリジン−２−イルマグネシウムブロミドの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を用い、実施例３０１ステップ２の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 7.89 (ddd, J = 13.2, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (ddd, J = 18.6, 11.8, 5.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H)。
（実施例３０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１０２０−３０３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

オキセタン溶媒の代わりにテトラヒドロピランを用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。

Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳ．ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した（８７．５ｍｇ、収率４８％）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを用い、実施例３０２の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールを合成した。

Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４５９．５（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, cd₃od) δ 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.5, 3.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.42 - 1.18 (m, 6H)。
（実施例３０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０４）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、−７８℃でＬＤＡ（０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、収率１０％）を得た。

Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６。ＭＳｍ／ｚ４９６．６（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でＤＩＢＡＬ（０．２１ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を加えた。反応物を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。

Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６。ＭＳｍ／ｚ４９８．６（Ｍ＋１）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でトリエチルシラン（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜行った。完結した時点で、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３。ＭＳｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.57 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (dt, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
（実施例３０５）
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−オン（１０２０−３０５）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、メチルアミン（０．２６２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（０．２６２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、続いて３−（フェニルスルホニル）ジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を更に３時間撹拌し、続いて炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩ水を加えた。完結した時点で、溶液をＤＩＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−オンを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ。ＭＳ．ｍ／ｚ４９１．６（Ｍ＋１）。
（実施例３０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−３０６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に１，４−ジオキサン（1,4-dioaxane）（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（２．７ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．８６ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ、１０当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率１８％、ｄｒ５：３）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７０．５５
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率７５％）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．５５
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール

ピリダジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、１０当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＴＭＰ・ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１０当量、１Ｍ）を−７８℃で１０分かけてゆっくり加えた。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を反応物にゆっくり加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４８．６２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.45 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 22.5, 1.3 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 23.9, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.79 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 2.7 Hz, 2H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.96。
（実施例３０７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１０２０−３０７）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、２，３−ジヒドロベンゾフラン（2,3-dhydrobenzofuran）（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（０．９１ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．５７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、６当量、５．５Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ_４・Ｈ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（ｄｒ３：２）を得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５０２．６０
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（３ｍＬ）を加える。３０分後、反応は完結し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４０２．５０。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.56 (ddd, J = 8.4, 5.1, 3.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 2H)。¹⁹F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.71。
（実施例３０８）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３０８）
ステップ１：（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン

（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８．７４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１４．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と混合し、有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た。

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 17.5, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 1.06 (s, 9H)。
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール

（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５．２ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４．８７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５〜２０℃でＥｔＭｇＢｒの溶液（１４．２９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）を加え、溶液を１５℃で更に１時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール（１５．２ｇ、９２％）を得た。

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.69 - 7.63 (m, 4H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 3H)。
ステップ３：（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン

（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール（１５．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、室温でＰｈ_３Ｐ（１５．５５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）次いでジイソプロピルアゾカルボキシレート（１１．９９ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液をシリカゲル（２インチ高）を通して濾過してほとんどのトリフェニルホスホキシド（thiphenyl phosphoxide）を除去した。カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（９．５ｇ、６５．６％）を得た。

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, 6H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H)。
ステップ４：（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール

（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（９．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（６．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール（３．０ｇ、９０．４％）を得た。

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.40 (m, 2H)。
ステップ５：（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒド

（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．９９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物に２滴の水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にデス−マーチンペルヨージナン（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物にヘキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン（１：１）の溶液１０ｍＬで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液を室温で濃縮乾固し、残留物を更には精製せずに次の反応に使用した。
ステップ６：（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール

２−ブロモピリジン（２．４７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌して、２−ピリジン−リチエートを得た。

溶液に−７８℃でステップ５において調製したアルデヒドのＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（４５ｍｇ、１４％）をジアステレオマーの混合物として得た。

Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２。ＭＳｍ／ｚ２０６．２。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 8.54 (ddt, J = 6.3, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dddd, J = 7.7, 4.5, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 23.7, 5.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 2.23 - 1.74 (m, 4H), 1.05 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.34 (m, 2H)。
ステップ７：（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン

（Ｒ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温で４時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノンを固体として得た（８５ｍｇ、４５％）。

Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_２。ＭＳｍ／ｚ２０４．０８（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.7, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 2H)。
ステップ８：（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、続いて（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を直ちに加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳ．ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.60 (dt, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 5.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 8.5, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.83 (ddd, J = 11.3, 6.5, 5.2 Hz, 1H), 0.70 (ddd, J = 11.3, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.40 (m, 2H)。
（実施例３０９）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３０９）
ステップ１：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン

実施例３０８、ステップ１の方法と同様の方法で、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンから（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを合成した。

（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.49 - 7.32 (m, 6H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 10.0, 6.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 2H), 1.06 (s, 9H)。
ステップ２：（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール

実施例３０８、ステップ２の方法と同様の方法で、（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンから（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノールを調製した。

（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール：¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 3.85 (dtd, J = 11.6, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.07 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H)。
ステップ３：（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン

実施例３０８、ステップ３の方法と同様の方法で、（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノールから（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを調製した。

（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：¹H NMR (クロロホルム-d) δ 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 4.17 (dq, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (q, J = 1.6, 1.0 Hz, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H)。
ステップ４：（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール

実施例３０８、ステップ４の方法と同様の方法で、（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランから（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノールを調製した。

（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール：¹H NMR (クロロホルム-d) δ 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.60 - 0.40 (m, 2H)。
ステップ５：（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒド

実施例３０８、ステップ５の方法と同様の方法で、（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノールから（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒドを調製した。調製した粗製のアルデヒドをシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１００％Ｅｔ_２Ｏ）により精製して、純粋な（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒドを得、これを直ぐに次の反応に使用した。

¹H NMR (クロロホルム-d) δ 9.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 8.4, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.33 (dtd, J = 12.6, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 12.8, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.1, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 12.1, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 2H), 0.66 - 0.43 (m, 2H)。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。溶液に、実施例３０８、ステップ６の方法と同様の方法で調製したてのＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を−７８℃で直ちに加え、溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１５％）をジアステレオマーの混合物として得た。

Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳｍ／ｚ４７９．９（Ｍ＋１）。1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.69 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.42 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 11H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.95 - 0.72 (m, 2H), 0.49 (ddd, J = 28.2, 5.4, 4.1 Hz, 2H)。
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを固体として得た。

Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳｍ／ｚ４７７．８（Ｍ＋１）。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)。
ステップ８：（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール

ピリダジン（８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＭＰ−ＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン／トルエン中１．０Ｍ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。多量の固体が反応混合物中で沈殿した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えてフラスコ壁上の固体を濯いだ。混合物にＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、Ｂｏｃ−保護化および脱−Ｂｏｃ生成物を得た。合わせた混合物をＴＦＡ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）で処理した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＨＰＬＣは、生成物が９２：８の比でのジアステレオマーの混合物であることを示した。

Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳｍ／ｚ５５８．４（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d4) δ 9.38 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 18.2, 1.4 Hz, 2H), 5.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H)。
（実施例３１０）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３１０）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、６−メチルピリジニル−２−マグネシウムブロミド（-2-magnisium bromide）（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、粗製のＮ−Ｂｏｃ保護化中間体を得、これをＴＨＦ−ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ−２ｍＬ−０．２ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、分離出来ない不純物（５〜８％）を含む（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３。ＭＳｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d4) δ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 0.79 - 0.64 (m, 1H), 0.59 - 0.39 (m, 2H)。
（実施例３１１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３１１）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、実施例３０９、ステップ６の方法と同様の方法で、Ｒ−アルデヒドから調製した。
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、実施例３０９、ステップ７の方法と同様の方法で、Ｒ−アルコールから調製した。

Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５。ＭＳｍ／ｚ４７７．７（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 4H), 1.72 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 1.17 - 0.93 (m, 2H), 0.57 (td, J = 2.6, 0.8 Hz, 2H)。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール

実施例３０９、ステップ８の方法と同様の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートから（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを調製した。ＨＰＬＣは、生成物が５６／３９の比でのジアステレオマーの混合物であることを示した。

Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３。ＭＳｍ／ｓ４５８．１５（Ｍ＋１）。1H NMR (メタノール-d₄) δ 9.37 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 9.16 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 9.09 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.02 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 7.72 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.64 (d, J = 1.5 Hz), 7.59 - 7.43 (m), 5.13 (t, J = 7.3 Hz), 2.66 (ddd, J = 16.8, 8.4, 4.2 Hz), 2.38 (d, J = 4.8 Hz), 2.21 (d, J = 6.1 Hz), 2.20 - 1.72 (m), 1.63 - 1.28 (m), 0.95 -0.35 (m).
（実施例３１２）
４−（２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１２）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を含むフラスコに、ＤＡＳＴ（３１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、５当量）を加える。１時間後、反応は完結しており、重炭酸ナトリウムの溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄する。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５８．４８。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 - 8.49 (m, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (ddt, J = 7.0, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.84 (m, 0H), 2.50 - 2.36 (m, 0H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.92, -131.68 (d, J = 6.1 Hz), -142.09。
（実施例３１３）
４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロ（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１３）

（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液にＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロ（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２４Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２。ＭＳｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.19 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H)。¹⁹F (メタノール-d4) δ 138.53。
（実施例３１４）
４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロジ（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１４）

実施例３１３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−３−イル）メタノールから４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロジ（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロジ（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ。ＭＳｍ／ｚ４４０．１。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H)。¹⁹F (メタノール-d4) δ 132.2。
（実施例３１５）
４−（２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１５）

実施例３１３と同様の方法で、３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−３−オールから４−（２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。

４−（２−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ_２２Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ。ＭＳｍ／ｚ３７０．１。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31, 2.26 (s, 3H), 1.54 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 33.9, 6.8 Hz, 12H)。¹⁹F (メタノール-d4) δ 172.9。
（実施例３１６）
４−（２−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−フルオロ（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１６）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）次いでＤＡＳＴ（１７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＰＨＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−フルオロ（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

Ｃ_２７Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２。ＭＳ．ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 2.73 -2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 -1.32 (m, 4H), 0.78 - 0.35 (m, 4H)。¹⁹F (メタノール-d₄). δ 179.28 (d, J = 29Hz)。
（実施例３１７）
４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロ（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１７）

基質（０．０６７ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、室温でＤＡＳＴ（０．１０９ｇ）と２０分間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、有機層を分離し、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロ（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７７．０。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.70. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.85 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H)。
（実施例３１８）
４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１８）

基質（０．１ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、室温でＤＡＳＴ（０．０７４ｇ）と２０分間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、有機層を分離し、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４０．１。¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -142.63. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74 - 8.59 (m, 1H), 8.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 0H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 2.54 (ddd, J = 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H)。
（実施例３１９）
４−（２−シクロプロピル−７−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１９）

基質（０．０５ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、室温でＤＡＳＴ（０．０３６ｇ）と２０分間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）を加え、１５分間撹拌し、有機層を分離し、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−７−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５４．３。¹⁹F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.00. ¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 6.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H)。
（実施例３２０）
４−（２−シクロプロピル−７−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３２０）

基質（０．０４６ｇ）を水／ＭｅＣＮ（５／１ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮ（０．０５ｇ）を室温で加えた。室温で２４時間撹拌した後、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−７−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４７．２。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.45 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 1H)。
（実施例３２１）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（１０２０−３２１）

ベンジル（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）カルバメートを、室温にて３０分間ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中４８％ＨＢｒ水溶液（６．７ｍｇ）で処理した。ＡｃＯＨ水溶液を減圧下に除去して、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンを得た。

Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ。ＭＳ．２２９．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
（実施例３２２）
Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（１０２０−３２２）

（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンを、室温にて１時間ピリジン中Ａｃ_２Ｏで処理した。反応混合物を室温にて３０分間次いで８０℃にて３０分間ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）アセトアミドを得た。

Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ。ＭＳ．２７１．１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
（実施例３２３）
Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（１０２０−３２３）
ステップ１：Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（１００．０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を、室温にて７時間Ａｃ_２Ｏおよびピリジンで処理した。水性の後処理後、粗製の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドを得た。

¹H NMR (MeOH-d₄) δ 6.14 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
ステップ２：Ｎ−（（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（８６．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、室温にて１７時間ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮＢＳ（１０９．７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドを得た。Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_２。ＭＳ．２３３．０（Ｍ−１）、２３５．０（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

ｔｅｒｔ−ブチル５−および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１１６．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＮ−（（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（４８．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器を使用して１４０℃にて３０分間１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中ＰＥＰＰＳＩｉＰｒ（２８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０３．４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドを得た。

Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．２７１．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。
（実施例３２４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−３２４）

３−ピリジンマグネシウムブロミド（Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ、０．９１ｍＬ、８．８当量）で室温にて１６時間処理することにより、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルバルデヒド（２９．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを得た。水性の後処理後、粗製物をＨＰＬＣ精製により精製した。

Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２。ＭＳ．３６１．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOH-d₄) δ 9.00 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 4H)。
（実施例３２５）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン１−オキシド（１０２０−３２５）

２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６７ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍｌ）中のＭＣＰＢＡ（０．１７５ｇ）に供し、室温で２４時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリジン１−オキシドを得た。

ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６１．３。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (td, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 11.9, 7.7 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 4H)。
（実施例３２６）
２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン（１０２０−３２６）

実施例２１９からの生成物を使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中溶液に、チオフェンカルボニルクロリド（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）（チオフェン−２−イル）メタノンを得た。

Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_３。ＭＳｍ／ｚ５８７．９（Ｍ＋１）。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.10 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。
（実施例３２７および３２８）
（Ｓ）および（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３２７）および（１０２０−３２８）

ラセミ体の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（実施例９８からの生成物）をキラル逆相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、１５分間１５ｍｌ／分。９０：１０ヘプタン：ＩＰＡ）を使用してキラル分割して、（Ｒ）および（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの両方を得た。

化合物１０２０−３２７：保持時間−７．８０８分。

化合物１０２０−３２８：保持時間−１１．１８８分。
（実施例３２９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−３２９）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液に室温で（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド（０．６５ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、反応混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール２３ｍｇを得た。

Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２。４６６．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.63-8.62 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H)。
（実施例３３０）
（６−アミノピリジン−３−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−３３０）

２５ｍＬの２ッ口丸底フラスコ中、２−アミノ−５−ブロモピリジン（３８．４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）、続いてクロロトリメチルシラン（５８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を窒素下室温で３０分間撹拌し、引き続きドライアイス／アセトン浴中−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（０．４３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をドライアイス／アセトニトリル浴中で−４０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２５．９ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を反応混合物にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、これをブライン、続いて重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、反応混合物を中和した。水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の反応混合物をトリフルオロ酢酸（ｂｏｃ脱保護化を完結するため）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を予備ＨＰＬＣにより単離して、（６−アミノピリジン−３−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３。４５３．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.66 (dt, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (dt, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H)。
（実施例３３１）
（２−シクロプロピル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−３３１）

ステップ１：メチル２，３−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート

メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロベンゾエート（０．６７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、鉄（０．６８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．９６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール／水の１：１：０．４混合物（２９ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過して固体を除去した。プラグをメタノールおよびテトラヒドロフランで繰り返し濯いだ。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、濃縮して、メチル２，３−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（０．５９ｇ、９９％）を黄色粉体として得、これを更には精製せずに使用した。
ステップ２：メチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート

メチル２，３−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびエチルシクロプロパンカルビミデート（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウムで３回、水で１回洗浄し、濃縮して、メチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（０．７ｇ、９８％）を得、これを更には精製せずに使用した。

ステップ３：（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール

２−ブロモピリジン（１．３ｍＬ、２．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下Ｍｅ−ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（９．０ｍＬ、０．９２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、反応物を−７８℃で更に５分間撹拌した。最少量のＭｅ−ＴＨＦに溶解したメチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、−７８℃で３分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水で１回洗浄し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ中でＲｆ０．４２）により精製して、（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（０．６２ｇ、６２％）を淡黄色粉体として得た。

Ｃ_２１Ｈ_１７ＢｒＮ_４Ｏ４２２．４（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.27 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 0.99 (ddt, J = 13.1, 7.7, 4.4 Hz, 4H)。

ステップ４：４−ブロモ−３−メチル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール

（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下０℃でＴＩＰＳ−Ｃｌ（０．７２ｍＬ、０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にし、５時間撹拌した。次いで混合物を水およびＤＣＭで希釈し、水で３回およびブラインで１回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、Ｒｆ：０．６１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、４−ブロモ−３−メチル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（０．６５ｇ、７１％）を透明無色油状物として得た。
ステップ５：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール

４−ブロモ−３−メチル−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡｒ下１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０ｍＬ、０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を注射器により加え、反応物を８０℃に１．５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾールを得、これを更には精製せずに使用した。

ステップ６：（２−シクロプロピル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール

（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（６．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密栓し、８５℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、数滴のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３４５４．１（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 4H)。
（実施例３３２）
（２−シクロプロピル−６−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−３３２）

ステップ１：（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール

（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＩＣｌ（０．１１５ｍＬ、０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）中懸濁液に加え、続いてＴＦＡ（０．１３５ｍＬ、０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下６５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（５ｍＬ）で処理した。混合物を固体のＮａ_２ＣＯ_３を加えることにより塩基性にし、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（０．２４ｇ、５６％）を白色粉体として得た。
ステップ２：４−ヨード−５−メチル−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール

ＴＩＰＳ−Ｃｌ（０．５２ｍＬ、０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（０．２４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物を水およびＤＣＭで希釈し、水で３回およびブラインで１回洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、Ｒｆ：０．３６１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、４−ヨード−５−メチル−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（０．３１ｇ、４２％）を透明無色油状物として得た。
ステップ３：５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール

４−ヨード−５−メチル−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（０．３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｒ下１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１７ｍＬ、０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を注射器により加え、反応物を８０℃に１．５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾールを得、これを更には精製せずに使用した。

ステップ４：（２−シクロプロピル−６−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール

（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（７．０ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密栓し、８５℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、真空中で濃縮した。粗製物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、数滴のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３４５４．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 4H)。
（実施例３３３）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−３３３）

２−ブロモピリジン（８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液に−７８℃でＮ−ブチルリチウム（０．３４ｍＬ、１．６Ｍ）を加え、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで上記溶液にｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。次いで反応を水でクエンチした。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、１３（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。

Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３。４４２．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (ddd, J = 5.3, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 8.19 (ddd, J = 8.2, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 8.06 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 7.6, 5.3, 1.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
（実施例３３４）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３３４）
ステップ１：

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に加えた。上記混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート３００ｍｇを得た。

Ｃ_２６Ｈ_３４ＢＮ_３Ｏ_５。４８０．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：

ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール８ｍｇを得た。

Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ。３７１．４（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.67-8.58 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.01 (dt, J = 8.3, 3.3 Hz, 2H)。
（実施例３３５）

ＨＴＲＦアッセイ：アセチル化ヒストンＨ４ペプチドへの２つのタンデムブロモドメイン、ＢＲＤ４−１およびＢＲＤ４−２の結合を、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。ヒストンＨ４のアミノ酸１−１８を含有する合成ペプチドを、リシン５、８、１２、１６においてアセチル化し、ビオチンにコンジュゲートした（ＳＧＲＧＡＣＫＧＧＡＣＫＧＬＧＡＣＫＧＧＡＡＣＫＲＨ−ＧＳＧＳＫ−ビオチン）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ＢＲＤ４−１およびＢＲＤ４−２を、Ｎ末端Ｈｉｓ_６−タグ付加タンパク質としてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉで発現させ、該Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉから精製した。ＢＲＤ４を特異的に結合させるためにＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用し、クリプテート標識ストレプトアビジンタンパク質がビオチン化Ｈ４ペプチドを特異的に認識するため、該タンパク質を使用した。ペプチドへのＢＲＤ４の結合は、ＦＲＥＴシグナルの増加をもたらし、一方、小分子阻害剤によるこのタンパク質−ペプチド相互作用の破壊は、ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらした。アッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯおよび２００ｎＭのＨ４ペプチド中、各ＢＲＤ４アイソフォームについて下記の濃度：６０ｎＭのＢＲＤ４−１および１２０ｎＭのＢＲＤ４−２で行った。２５℃での６０分のアッセイ反応時間の後、結合を、２ｎＭのクリプテート（crytptate）標識ストレプトアビジンおよび１０ｎＭの抗Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体で測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで検出した（Ｅｘ：３２０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延ウインドウおよび２００μｓのリードウインドウ）。データは陽性対照（２μＭのＩ−ＢＥＴ）および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＩＣ_５０値は４パラメータ式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＩＣ_５０値は、最小で４回の決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。結果を、表１において報告する。

アルファアッセイ：アセチル化ヒストンＨ４ペプチドへのブロモドメインＢＲＤ４−Ｉの結合は、ビーズをベースとする増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ＡＬＰＨＡ）を使用して測定した。ヒストンＨ４のアミノ酸１−１８を含有する合成ペプチドを、リシン５、８、１２、１６においてアセチル化し、ビオチンにコンジュゲートした（ＳＧＲＧＡＣＫＧＧＡＣＫＧＬＧＡＣＫＧＧＡＡＣＫＲＨ−ＧＳＧＳＫ−ビオチン）をＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ＢＲＤ４−Ｉを、Ｎ末端Ｈｉｓ_６−タグ付加タンパク質としてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉに発現させ、該Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉから精製した。ＢＲＤ４−１を特異的に結合させるために、ニッケル−キレートＡＬＰＨＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、ＡＬＰＨＡストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）がビオチン化Ｈ４ペプチドを特異的に認識することから、それを使用した。ペプチドへのＢＲＤ４−１の結合は、ドナーおよびアクセプタービーズの接近をもたらしたが、これはＡＬＰＨＡシグナルの増加をもたらし、一方、小分子阻害剤によるこのタンパク質−ペプチド相互作用の破壊は、ＡＬＰＨＡシグナルの減少をもたらした。アッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、２００ｎＭのＨ４ペプチドおよび１５ｎＭのＢＲＤ４−１タンパク質中で行った。２５℃での６０分のアッセイ反応時間の後、結合は２０μｇ／ｍｌのストレプトアビジンドナービーズおよび２０μｇ／ｍｌのニッケル−キレートアクセプタービーズで測定した。ＡＬＰＨＡシグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで検出した（Ｅｘ：３２０ｎｍ；Ｅｍ：５７０ｎｍ；Ｅｘ時間：１８０ｍｓ）。データは、陽性対照（２μＭのＩ−ＢＥＴ）および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＩＣ_５０値は４パラメータ式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＩＣ_５０値は、最小で４回の決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。結果を、表１において報告する。

ＭＴ−４増殖アッセイ：化合物を標準化されたハイスループット３８４ウェルアッセイフォーマットで試験した。各化合物をＢｉｏｍｅｋＦＸワークステーションを使用してポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて１００％ＤＭＳＯ中で３倍段階希釈し、０．４μＬの化合物を４０μＬのＲＰＭＩ培地を含有するアッセイプレートに加えた。化合物を化合物毎に１０種の濃度にて水平パターンでアレンジし、８種の化合物をプレート毎に加えた。低いＤＭＳＯ忍容性に起因して、最終のＤＭＳＯ濃度は０．５％（ｖ／ｖ）を一度も超えなかった。各アッセイプレートは、それぞれ、陽性対照および陰性対照として、ＲＰＭＩ−１６４０中に１０μＭのピューロマイシンおよび０．５％ＤＭＳＯを含有した。ＭＴ−４細胞（ＨＴＬＶ−１形質転換、ヒトＴリンパ芽球状細胞、ＮＩＨＡｉｄｓ試薬プログラム）を、ＢｉｏｔｅｋｕＦｌｏｗワークステーション（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用してウェルあたり３５μＬの容量、およびウェルあたり２，０００個の細胞を加え、続いて５％ＣＯ_２および９０％湿度のインキュベーターセットにおいてプレートを５日間３７℃でインキュベートした。

５日後、２２μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ＢｉｏｔｅｋｕＦｌｏｗワークステーションでアッセイプレートに加えた。続いて、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上に５分間置いた後、発光シグナルを読み取った。ＥＣ_５０値は、毒性の尺度である発光シグナルの５０％の減少をもたらした化合物濃度から計算し、ＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形回帰によって計算した。結果を表１において報告する。

n/a:該当データなし(アッセイは行わず)
（実施例３３６）

ＢＲＤ４−１リガンドＫＩおよびＢＲＤ４−２リガンドＫＩアッセイ：Ｃｙ５標識プローブ／リガンド（化合物１０２０−５０１）への２つのタンデムブロモドメイン、ＢＲＤ４−ＩおよびＢＲＤ４−２の結合は、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して測定した。

標識リガンドは、ＢＲＤ４−１およびＢＲＤ４−２を特異的に結合し、同様またはオーバーラップする結合部位を共有する小分子阻害剤によって置き換えることができる。ＢＲＤ４−ＩおよびＢＲＤ４−２を、Ｎ末端Ｈｉｓ_６−タグ付加タンパク質としてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉに発現させ、該Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉから精製した。Ｅｕ−クリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、ＢＲＤ４を特異的に結合した。標識されたプローブ／リガンドへのＢＲＤ４の結合は、ＦＲＥＴシグナルの増加をもたらし、一方、小分子阻害剤によるＢＲＤ４からのこの標識リガンドの置換えは、ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらした。アッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ、０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯおよび１０ｎＭの標識リガンド中、各ＢＲＤ４アイソフォームについて以下の濃度：２ｎＭのＢＲＤ４−１および０．５ｎＭのＢＲＤ４−２で行った。２５℃での６０分のアッセイ反応時間の後、結合を、２ｎＭのＥｕ−クリプテート標識抗Ｈｉｓ抗体で測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで検出した（Ｅｘ：３２０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および２００μｓのリードウインドウ）。データは陽性対照（２μＭのＩ−ＢＥＴ）および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＩＣ５０値は４パラメータ式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＩＣ５０値は、最小で４回の決定の幾何平均値を表す。ＩＣ５０値を、競合阻害剤の作用様式のためのＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ式を使用して、Ｋｉ値（ＢＲＤ４−阻害剤複合体についての解離定数）に変換した。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。

ＭＴ−４増殖アッセイ：上記の通りである。

ｃ−ＭｙｃダウンレギュレーションおよびＭＭ．１Ｓ生存率アッセイ：ＭｅｓｏＳｃａｌｅ診断（ＭＳＤ）技術を使用した酵素結合免疫吸着アッセイを使用して、ＭＭ．１Ｓ細胞（ＡＴＣＣ）において産生されたｃ−Ｍｙｃのレベルを検出した。ＭＭ．１Ｓ細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で培養し、１００μｌの容量の培地中に、用量設定した小分子阻害剤またはＤＭＳＯ（０．４％）を含有する、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で３８４組織培養処理フィルター結合プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に播種した。２４時間のインキュベーション時間の後、細胞を溶解し（プロテアーゼおよびホスファターゼ（phosophatase）阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ）を補充した１×溶解緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ））、プレートを遠心分離し（１０００ｒｐｍ、１分）、ｃ−Ｍｙｃをモノクローナルｃ−Ｍｙｃ抗体（Ｏｒｉｇｅｎｅ）をコーティングしたＭＳＤプレート上に捕捉した。アッセイウェルを洗浄し（３×Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ洗浄緩衝液）、ＭＳＤプラットホーム上のｃ−Ｍｙｃのレベルを検出するためにポリクローナルｃ−Ｍｙｃ抗体（Ａｂｃａｍ）およびＭＳＤ検出抗体溶液でプローブした。ｃ−Ｍｙｃ捕捉は、組換えｃ−Ｍｙｃタンパク質（Ｐｒｏｓｃｉ）を使用する標準曲線に基づいてｐｇ／ｍｌで報告した。ＥＣ５０値は４パラメータ式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＥＣ５０値は、最小で４回の決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。

ＭＭ．１Ｓ細胞系における細胞生存率について、細胞を、用量設定した小分子阻害剤またはＤＭＳＯ（０．２％）を含有する、３８４組織培養処置プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に６０Ｋ細胞／ウェルの密度で播種した。７２時間のインキュベーションの後、アッセイプレートにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって、細胞を細胞生存率について分析した。室温にて１５分のインキュベーションの後、生存細胞からのシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で分析した。ＥＣ５０値は４パラメータ式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＥＣ５０値は、最小で４回の決定の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。

結果を、表２において報告する。

（実施例３３７）

化合物１０２０−１８は、表３において示すように、１７種のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞系、３種の多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系、および２種の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）細胞系の生存率を低減させた。全ての細胞系に亘るＥＣ_５０値は、５３ｎＭの中央値を伴って９〜２３００ｎＭの範囲であった。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ生存率アッセイ：全ての手順は、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡおよびＢｒａｎｆｏｒｄ、ＣＴのＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．で行った。化合物１０２０−１８を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製し、次いで、９６ウェルプレートフォーマットにおいてＤＭＳＯ中で３倍段階希釈し、試験培地において０．１％ＤＭＳＯ中の１０μＭ〜０．１７ｎＭの最終用量範囲を達成した。細胞を、ウェルあたり１０，０００〜３０，０００個の細胞で二連または三連プレート中に蒔き、１０〜２０％ＦＢＳおよび１００Ｕ／Ｌのペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ中で５％ＣＯ_２と共に３７℃にて４日間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して細胞生存率を評価した。４パラメータ可変性スロープモデル（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６）を使用してＥＣ_５０値を決定した。全てのＥＣ_５０値は、３〜５回の決定の平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。結果を、表３において報告する。

（実施例３３８）

化合物１０２０−１８は、１５種の異なる広範ながんタイプにわたるＯｎｃｏ２４０細胞系パネル（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡ）における２４０のがん細胞系の生存能を阻害した（図１）。全ての細胞系に亘る相対的ＩＣ５０値は、０．０１２から＞１０μＭまでの範囲であり、０．２２μＭの中央値および０．５７５μＭの平均値を伴った。

Ｏｎｃｏ２４０Ｒｉｃｅｒｃａパネル：全ての手順は、ＥｕｒｏｆｉｎｓＰａｎＬａｂｓ、Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡにおいて行った。細胞は、単一の細胞密度で３８４ウェルプレートにおいて標準的培地中に二連で播種した。２４時間後に試験化合物を加え、ゼロ時点プレートを固定し、染色し、倍加計算のために分析した。化合物を、１０μＭで開始してＤＭＳＯに希釈し、次いで、ＤＭＳＯ中で３．１６倍段階希釈し、濃度曲線を完成した。Ｅｃｈｏ５５０音響エネルギーに基づく移動を使用して、化合物をこれらの希釈物から細胞プレートに直接加えた。対照化合物スタウロスポリンは、各試験プレート上に含まれた。試験化合物プレートを７２時間インキュベートした。相対的細胞数ＩＣ_５０値（ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｃｏｕｎｔＩＣ_５０ｖａｌｕｅｓ）は、５０％増殖阻害がＤＭＳＯ対照（１００％増殖）に対して達成される用量曲線上の濃度として計算した。相対的細胞数ＩＣ_５０値を、図１において報告する。各がんのタイプについての中央値は、横線によって示す。
（実施例３３９）

化合物１０２０−１８は、１７種のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞系、４種の多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系、および２種の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）細胞系においてｃ−ＭＹＣタンパク質発現を阻害した（表４）。全ての細胞系に亘るＥＣ_５０値は、１０３ｎＭの中央値を伴って１９〜８５３ｎＭの範囲であり、ｃ−ＭＹＣ阻害の最大パーセントは、３１〜１０８％の範囲であった。

ｃ−ＭＹＣタンパク質アッセイ：全ての手順は、ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒａｎｆｏｒｄ、ＣＴにおいて行った。ｃ−ＭＹＣ細胞タンパク質レベルを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）アッセイで測定した。細胞は、９６ウェルプレートに、細胞系に適した２７０μｌの増殖培地中でウェルあたり２．５×１０^５個の細胞で播種した。ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ４およびＯＣＩ−Ｌｙ７は、Ｉｓｃｏｖｅ＋２０％ＦＢＳ中で増殖し、ＯＣＩ−Ｌｙ１０は、ＲＰＭＩ＋２０％ＦＢＳ中で増殖し、ＯＣＩ−Ｌｙ１９は、ａｌｐｈａＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ中で増殖し、全ての他の細胞系はＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で増殖した。各ウェルに、無血清培地中の３０μｌの１０×化合物を加え、細胞を３７℃にて５％ＣＯ_２中で４時間インキュベートした。３倍段階希釈での化合物の最終濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度を伴って１０〜０．０００５μＭの範囲であった。アッセイプレートを、３００×ｇで室温にて５分間遠心分離し、細胞ペレットをＤＰＢＳで１回洗浄し、３００×ｇで遠心分離した。排水したペレットを短時間ボルテックスし、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、ＰａｌｏＡｌｔｏＣＡ）およびホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ、ＳａｉｎｔＬｏｕｉｓＭＯ；ＳａｎｔａＣｒｕｚＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＤａｌｌａｓＴＸ）を含有する３０μｌの１×ＲＩＰＡ緩衝液（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＤａｎｖｅｒｓＭＡ）中でほぐし、溶解した。アッセイプレートを氷上で１０分間インキュベートし、直接使用するか、またはＭｅｓｏＳｃａｌｅアッセイにおける使用のために−８０℃にて冷凍した。

ＭｅｓｏＳｃａｌｅアッセイ標準−結合９６ウェルプレートは、マウス抗ｃ−ＭＹＣ抗体を１μｇ／ｍＬ（Ｏｒｉｇｅｎｅ、ＲｏｃｋｖｉｌｌｅＭＤ）で終夜４℃にてコーティングし、洗浄緩衝液（ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ、０．０５％、ｖ／ｖ）で３回洗浄し、ＰＢＳ中の３％ブロッカーＡ（ｗ／ｖ；ＭｅｓｏＳｃａｌｅ）でブロッキングした。試料ライセートをウェルあたり３０μｌ加え、振動させながら室温にて１時間インキュベートした。ＰＢＭＣライセート中で希釈した６０ｎｇ／ｍＬで開始する、ｃ−ＭＹＣ精製組換えタンパク質（ＰｒｏＳｃｉ、ＰｏｗａｙＣＡ）の標準９ポイント３倍段階希釈曲線を、全てのアッセイプレート上に含めた。陰性対照として刺激されていないヒトＢ細胞からのライセート（ＡｌｌＣｅｌｌｓＬｔｄ、ＡｌｅｍｅｄａＣＡ；２．５×１０^５個の細胞／ウェル）、ならびに陽性対照として２０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ４０（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）および４０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＧ／抗ＩｇＭ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、ＷｅｓｔＧｒｏｖｅＰＡ）で刺激したヒトＢ細胞を、全てのアッセイプレート上に含めた。アッセイプレートを洗浄緩衝液中で３回洗浄し、二次抗体ウサギ抗ｃ−ＭＹＣ（Ａｂｃａｍ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＭＡ）をアッセイ緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ中の１％ブロッカーＡ（ｗ／ｖ）、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ）中０．１μｇ／ｍＬにて加え、プレートを１時間インキュベートし、洗浄緩衝液中で３回洗浄した。検出抗体抗ウサギスルホ−ＴＡＧ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ）をアッセイ緩衝液中０．５μｇ／ｍＬにて加え、１時間インキュベートし、プレートを洗浄緩衝液中で３回洗浄し、リード緩衝液（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ）を５分間加えた。シグナルを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＳｅｃｔｏｒ２４００Ｉｍａｇｅｒ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ）で直ちに検出した。試料シグナルは、ＤＭＳＯ処理した細胞（１００％ｃ−ＭＹＣ）および刺激されていないＢ細胞（０％ｃ−ＭＹＣ）におけるｃ−ＭＹＣシグナルに対して正規化した。ｃ−ＭＹＣタンパク質濃度を標準曲線から内挿した。ＥＣ_５０値は、４パラメータロジスティックフィット式への用量反応曲線のフィットから計算した。全てのＥＣ_５０値は、２〜４回の決定の平均を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の３倍以内の結果を生じた。結果を、表４において報告する。

（実施例３４０）

化合物１０２０−１８は、ＭＭ．１Ｓ（図２）およびＤＨＬ−１０（図３）異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を有意に阻害した。
ＭＭ．１Ｓ異種移植片モデル：

全ての手順は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、Ｉｎｃ．（ＡｎｎＡｒｂｏｒ、ＭＩ）において行った。７〜８週齢の雄性ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＳＣＩＤＢｅｉｇｅマウス（ＣＢ１７．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇ−Ｊ／Ｃｒｌ）を、この実験において使用した。ＭＭ．１Ｓ−ｌｕｃ細胞は、ＤＦＣＩから得た。細胞は１０％ＦＢＳおよび１％ＰＳＧを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。試験動物の皮下に０日目において２００μＬのＭＭ．１Ｓ−ｌｕｃ細胞（５×１０^６個の細胞／マウス）を、２７ゲージ針を使用して植え込んだ。１０日目における全ての群についての平均推測腫瘍量は１６７ｍｇであり、群の全ては対応した（群平均の範囲、１５８ｍｇ〜１７５ｍｇ）。１２匹の動物の群に、１１日目に開始して処置の日における個々の体重によって１日２回ＰＯ投薬した（０．１ｍＬ／２０ｇ）（表５を参照されたい）。全ての動物を臨床的徴候について少なくとも毎日観察した。明らかな窮迫または瀕死状態にあると見出されたものと同様に、２ｇ超の腫瘍または潰瘍化しおよび湿潤性腫瘍（ｗｅｅｐｉｎｇｔｕｍｏｒ）を４８時間超有する動物を安楽死させた。

ビヒクルおよび化合物溶液はＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．から供給され、毎週調製した。ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１５、ＥｔＯＨ、ＰＥＧ４００、および水（ＨＣＬ調整）［１０／１０／４０／４０ｖ／ｖ］ビヒクルは、４℃にて貯蔵した。ビヒクル中の８ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、および２ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物１０２０−１８を、４℃にて貯蔵した。溶液のｐＨは、ビヒクルについて７．３〜７．６８、および化合物１０２０−１８について３．２５〜４．５４の範囲であった。

体重および腫瘍測定は週３回記録した。腫瘍量（ｍｇ）は、単位密度を想定する長楕円体の容量についての式によってカリパス測定から推定した。腫瘍量（ｍｇ）＝（Ｌ×Ｗ２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれ、直交する腫瘍の長さおよび幅の測定値（ｍｍ）である）。一日当たりの群間の腫瘍重量は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の適用によって分析し、各処置群についてのＰ値は、投薬の最後の日にビヒクルと比較して高度に有意であった（^＊＊＊＜０．０００１）。群毎の平均値＋ＳＥＭとしての腫瘍量の結果を、図２において示す。

ＤＨＬ−１０異種移植片モデル：

全ての手順を、ＯｍｅｒｏｓＡｎｉｍａｌＦａｃｉｌｉｔｙ（Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）において行った。ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒからの雌性Ｓｃｉｄｂｅｉｇｅマウス（ＣＢ１７．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇ−Ｊ／Ｃｒｌ）を、この研究において使用した。動物は、実験の１日目（腫瘍細胞播種の日）に６〜７週齢であった。ＳＵ−ＤＨＬ−１０細胞はＡＴＣＣから得て、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。無血清培地および５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を使用して細胞を増殖および再懸濁し、０．２ｍＬ中の２５×１０^６個の細胞／ｍＬの濃度を生じさせた。試験動物に対して、２７ゲージ針を使用して皮下の右の腋窩（腋の下）へと１日目に０．２ｍＬ（５×１０^６個の細胞／マウス）を植え込んだ。全ての動物を臨床的徴候について少なくとも毎日観察した。体重および腫瘍体積をレーザースキャンシステム、ＢｉｏｐｔｉｃｏｎＴｕｍｏｒｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏｐｔｉｃｏｎ）でモニターし、週２回記録した。研究の投薬相の間に臨床的徴候を毎日モニターした。指定した時点における二酸化炭素への曝露によって全ての動物を屠殺した。

腫瘍細胞播種の日は１日目としてマークし、処置は２９日目に開始した。全ての実験動物についての２９日目における平均腫瘍体積は２４６．３ｍｍ^３であり、実験における群の全ては良好に対応した（群平均の範囲、２４４．５〜２４８．９ｍｍ^３）。全てのマウスは、２９日目において１６．９〜２３．１グラムの重量であった。

ビヒクルは、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ−１５／ＥｔＯＨ／ＰＥＧ４００／ｐＨ２．５の水を含有した［１０／１０／４０／４０ｖ／ｖ］。化合物１０２０−１８は、ビヒクル中で４ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、および０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液として製剤化した。全てのビヒクル、およびビヒクル中の予備処方した化合物は、４℃にて貯蔵し、毎週調製した。

群１、２、３、５、および６におけるマウスに、１日２回、ビヒクル、化合物１０２０−１８を経口的に、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇで投薬した。群４におけるマウスに、化合物１０２０−１８を１０ｍｇ／ｋｇで毎日一回投薬した（表６）。全てのマウスに、処置の日の個々の体重によって投薬した（５ｍＬ／ｋｇ）。処置の２１日後、最後の投薬の２時間〜１２時間後の二酸化炭素への曝露によって全ての群からの５匹のマウスを安楽死させた。

毎日の群間の腫瘍重量を、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の適用によって分析し、２０ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．、１０ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．および１０ｍｇ／ｋｇのｑ．ｄ．の処置群についての投薬の最後の日におけるＰ値はビヒクルと比較して有意であった（^＊＊＜０．００５）。３ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．および１ｍｇ／ｋｇのｂ．ｉ．ｄ．群は、投薬の最後の日にビヒクル群と有意差がなかった。群毎の平均値＋ＳＥＭとしての腫瘍量の結果を、図３において報告する。

（実施例３４１）

ＭＭ．１Ｓ細胞は、ＭＹＣの転写を過剰活性化するｄｅｒ３ｔ（３：８）のブレークポイントにおいてＩｇＨの挿入を含有する。ＢＲＤ４は、ＭＭ．１Ｓ細胞におけるこのＩｇＨスーパーエンハンサーに結合することおよびＭＹＣプロモーターに結合することが従前に示された（Delmoreら、BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc、Cell（２０１１年）、doi：１０．１０１６／j.cell．２０１１．０８．０１７）。クロマチン免疫沈降法、それに続く図４において示すＰＣＲ（ＣｈＩＰ−ＰＣＲ）によってＢＲＤ４結合の用量反応性阻害によって決定するように、ＩｇＨスーパーエンハンサーにおけるＢＲＤ４結合は、対照Ｕｔｒ１２座位の＞４２０倍であり、化合物１０２０−１８によって阻害された。図４における結果は、１０００個の細胞あたりの結合事象としての２連の平均値＋ＳＥＭとして報告する。化合物１０２０−１８の濃度は１．０μＭ〜０．００１５ｎＭの範囲であり、０ポイントはＤＭＳＯ単独で処理した。対照的に、ＢＲＤ４はＭＹＣ遺伝子のプロモーター（ＭＹＣ−＋９６６）において弱く結合するのみであり、ＭＹＣ遺伝子の非対照領域（ＭＹＣ−ＮＲ１）、または第１２染色体上の遺伝子砂漠における対照座位（Ｕｔｒ１２）には全く結合しなかった。

ＣｈＩＰ−ＰＣＲアッセイ：ＭＭ．１Ｓ細胞（用量あたり１×１０^７個の細胞）は、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度中１１１１ｎＭ〜１．５ｎＭの範囲の３倍連続的希釈系列の化合物１０２０−１８で二連で４時間処理した。細胞の各フラスコ中の既存の培地へと直接加えた１／１０容量の新たに調製したホルムアルデヒド溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中の最終濃度１１％ｖ／ｖのホルムアルデヒド、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８）で細胞を固定し、室温にて１５分間撹拌した。既存の培地へ１／２０容量のグリシン溶液（最終濃度０．１２５Ｍのグリシン、Ｍ．Ｗ．７５）を加えることによって固定を停止し、細胞を室温にて５分間インキュベートした。細胞を５０ｍＬの円錐管中、冷却遠心機において８００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを１０ｍＬの冷却したＰＢＳ−Ｉｇｅｐａｌ（ＰＢＳ中の０．５％ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０）に再懸濁した。細胞を８００×ｇで再び１０分間遠心分離し、ペレットを１ｍＭのＰＭＳＦを有する１０ｍＬの冷却したＰＢＳ−Ｉｇｅｐａｌに再懸濁させた。細胞を３回目に８００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットをドライアイス上で急速冷凍し、−８０Ｃにて貯蔵し、ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）にＣｈＩＰ−ＰＣＲ分析のために発送した。

クロマチンを、溶解緩衝液を加え、それに続くＤｏｕｎｃｅホモジナイザーによる破砕によって単離した。ライセートを超音波処理し、ＤＮＡを３００〜５００ｂｐの平均長に剪断した。ゲノムＤＮＡ（Ｉｎｐｕｔ）は、アリコートのクロマチンをリボヌクレアーゼ、プロテイナーゼＫで処理し、解架橋のために加熱し、それに続いてエタノール沈殿によって調製した。ペレットを再懸濁させ、このように得られたＤＮＡをＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計で定量した。最初のクロマチン体積への外挿によって、総クロマチン収量の定量が可能となった。アリコートのクロマチン（３０μｇ）を、プロテインＡアガロースビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で予め清澄化した。ゲノムＤＮＡ領域を、ＢＲＤ４に対する抗体（ＢｅｔｈｙｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａ３０１−９８５Ａ１００、ＩＰあたり４μｇ）を使用して単離した。４℃での終夜のインキュベーション後、プロテインＡアガロースビーズを使用して、免疫複合体を単離した。複合体を洗浄し、ＳＤＳ緩衝液でビーズから溶出させ、リボヌクレアーゼおよびプロテイナーゼＫ処理に供した。架橋を６５℃での終夜のインキュベーションによって反転させ、ＣｈＩＰＤＮＡをフェノール−クロロホルム抽出およびエタノール沈殿によって精製した。定量的ＰＣＲ（ＱＰＣＲ）反応を、ＳＹＢＲＧｒｅｅｎＳｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、表７において示した特定のゲノム領域上で三連で行った。このように得られたシグナルは、インプットＤＮＡを使用して各プライマー対についてＱＰＣＲを行うことによってプライマー効率について正規化した。プライマー効率比は、内部対照を用いＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆによって決定した。データは、下記の式によって１０００個の細胞あたりの結合事象に対して正規化した。
（平均ｑＰＣＲ値×（再懸濁体積／５）×（ＣｈＩＰにおける１０００／細胞同等物））／プライマー効率比＝１０００個の細胞あたりの結合事象

プライマーセット^１(MYC-+966、MYC-NR1、およびIGH-E2についてのプライマーセットは、Delmoreら、Cell、2011年におけるプライマーセットと同一であった。)
（実施例３４２）

髄膜腫増殖阻害：１６匹の８〜１０週齢のヌードマウスを、ＩＯＭＭ−Ｌｅｅ細胞によるくも膜下の腫瘍播種のために使用する。動物をｉ．ｐ．麻酔し（Ｒｏｍｐｕｎ／Ｋｅｔａｍｉｎｅ）、定位ヘッドフレームにおいて安定させる。ブレグマの２ｍｍ前側、ならびに矢状縫合から１．５ｍｍ左および右に２つの穴を、新皮質の最小の変化を伴って骨および下にある髄膜を貫通するように十分に深く穿孔する。５ｍＬのＰＢＳ中の概ね２．５×１０^５個の細胞を、穴毎にゆっくりと（１分）１ｍｍの深さまでハミルトンシリンジで注射する。２日後、８匹のマウスは、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１０２０−１８の１日用量を２０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与し、残りの８匹は、賦形剤ＰＢＳのみを投与する（対照群）。髄膜腫の増殖は、播種の２日後および９日後において磁気共鳴イメージングによってモニターする。

上記の記載は特定の実施形態および態様を記載する一方、当業者は、様々な改変および代替を開発することができることを認識する。したがって、上記の特定の実施形態および態様は、単に例示であることを意味し、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲の完全な範囲、およびありとあらゆるその同等物に与えられる。

また提供するのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む製造品である。一実施形態において、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済シリンジ、または静脈内バッグであり得る。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、

［式中、
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されているＣ _１〜６アルキルであり、
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ ^３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ） _２Ｒ ^ａ、または−Ｓ（Ｏ） _２ＮＲ ^ａＲ ^ｂであり、あるいは
Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、およびＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されているＣ _１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ） _２Ｒ ^ａ、または−Ｓ（Ｏ） _２ＮＲ ^ａＲ ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _１〜１０ハロアルキル、Ｃ _１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、およびＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、Ｈ、Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、およびＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ ^２０は、アシル、Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ _１〜１０ハロアルキル、Ｃ _１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、Ｃ _６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、およびＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _５〜１０アリール、ハロ、Ｃ _１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ _１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂが、それぞれ独立に、Ｃ _１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｒ ^３が、Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _１〜１０アルコキシ、またはＣ _１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｒ ^３が、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、またはＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ ^５が、Ｃ _１〜１０アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
式（Ｉａ）の項目１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
式（Ｉｂ）の項目１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
式（Ｉｃ）の項目１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
式（Ｉｄ）の項目１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
式（Ｉｅ）の項目１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｒ ^３が、Ｃ _１〜１０アルキル、Ｃ _１〜１０アルコキシ、またはＣ _１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、項目１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｒ ^３が、Ｃ _５〜１０アリール、Ｃ _６〜２０アリールアルキル、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、またはＣ _６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、項目１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１３）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１４）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１５）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１６）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１７）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１８）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目１９）

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２１）
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態の処置のための医薬の調製のための、項目１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２２）
前記ブロモドメイン含有タンパク質が、ＢＲＤ４である、項目２１に記載の使用。
（項目２３）
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房、皮膚、または神経系の新生物、がんまたは腫瘍である、項目２１に記載の使用。
（項目２４）
前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫である、項目２１に記載の使用。

Claims

式（Ｉ）の化合物、

［式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ^３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ^５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ^２０は、アシル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、およびＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０アリール、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、それぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^３が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、またはＣ_１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^３が、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、またはＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^５が、Ｃ_１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
式（Ｉｅ）の請求項１に記載の化合物、

または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^３が、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、またはＣ_１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^３が、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_６〜２０アリールアルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、またはＣ_６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ^２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
前記ブロモドメイン含有タンパク質が、ＢＲＤ４である、請求項２１に記載の使用。
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房、皮膚、または神経系の新生物、がんまたは腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の使用。