UA112618C2 - Похідні бензімідазолу як інгібітори бромодомену - Google Patents
Похідні бензімідазолу як інгібітори бромодомену Download PDFInfo
- Publication number
- UA112618C2 UA112618C2 UAA201510960A UAA201510960A UA112618C2 UA 112618 C2 UA112618 C2 UA 112618C2 UA A201510960 A UAA201510960 A UA A201510960A UA A201510960 A UAA201510960 A UA A201510960A UA 112618 C2 UA112618 C2 UA 112618C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzo
- imidazol
- compound
- mmol
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 24
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 395
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 claims abstract description 8
- -1 azido, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 161
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 65
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 51
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 6
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 121
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 abstract description 3
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 287
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 249
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 161
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 154
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 145
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 description 130
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 126
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 82
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 62
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 54
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 52
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 46
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 32
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 22
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 12
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- GHKITNQCVVUGJH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-iodobenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC(N)=C(N)C(I)=C1 GHKITNQCVVUGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CC=N1 HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 10
- TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1B(O)O TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 9
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 8
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 6
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 6
- CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CVLHETBAROWASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNUDAJTUCJEBEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GNUDAJTUCJEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YABZNRCHCVTPDV-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NNC(C)=C1B(O)O YABZNRCHCVTPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-6-oxo-9-xanthenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C(O)=C(I)C=C21 LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YESLATBMHKRIIB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound Cc1n[nH]c(C)c1-c1cc(cc(N)c1N)-c1c(C)noc1C YESLATBMHKRIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRJONJBJAYHHQB-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatomethylcyclopropane Chemical compound S=C=NCC1CC1 YRJONJBJAYHHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTICYFGULAXWJU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-iodo-6-nitroaniline Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC(I)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UTICYFGULAXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007660 Sechium edule Species 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNSYGCKJOAPBCM-UHFFFAOYSA-N heptan-2-ol Chemical compound [CH2]C(O)CCCCC BNSYGCKJOAPBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QUZNVZUTDKEPBJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;3h-pyridin-3-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=C[C-]=CN=C1 QUZNVZUTDKEPBJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical compound COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BWKAOFJDCPNWEC-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)S1 BWKAOFJDCPNWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CS1 JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOZSCXDKBYFTBH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C NOZSCXDKBYFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEPKZENETNKYCW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IEPKZENETNKYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBBQLJPRXPVOS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(C(Cl)=O)C=N1 QLBBQLJPRXPVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSNYROLFJGBCT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CNC=N1 GUSNYROLFJGBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYDUNXCLPOKBNQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridine Chemical compound CC1(C)CC=CC(C)(C)N1 ZYDUNXCLPOKBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMEJQDWLQFUCMN-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-6-nitroaniline Chemical compound Cc1noc(C)c1-c1cc(-c2c(C)noc2C)c(N)c(c1)[N+]([O-])=O NMEJQDWLQFUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZLVURNRSHTXCE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-4-bromo-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(Br)cc1SCc1ccccc1 UZLVURNRSHTXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIEATTRZKVGMBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC(Br)=C1 AIEATTRZKVGMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGVCQYKXIQWTP-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC2=C(OC)C=CN=C2C2=C1C(OC)=CC=N2 ZPGVCQYKXIQWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDASAXVWHEWJS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pyridine Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC(Br)=CC=N1 NCDASAXVWHEWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJBDYRCPEVFPCG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dicyclopropyl-1H-pyrazole Chemical compound Brc1c(n[nH]c1C1CC1)C1CC1 GJBDYRCPEVFPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001043322 Mus musculus Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010572 basal-like breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLKWNMRMZABMDF-UHFFFAOYSA-N bis(5-fluoropyridin-2-yl)methanol Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(O)C1=NC=C(C=C1)F RLKWNMRMZABMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- SGEMMELRMUVIHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1CC1 SGEMMELRMUVIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJECZOAMLZFBIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-pyridin-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=CC=N[C-]=C1 AJECZOAMLZFBIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VREATVQZQMXHRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-diamino-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-6-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1c(N)c(N)cc(-c2c(C)noc2C)c1F VREATVQZQMXHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXDPKTAPUIGPER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2c(C)noc2C)c(F)c(NC(=O)C2CC2)c1N OXDPKTAPUIGPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWAIJBLLRMRUHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-6-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1c(F)c(cc(N)c1NC(=O)C1CC1)-c1c(C)noc1C LWAIJBLLRMRUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZWNZJSZZABHT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-(methylamino)benzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(NC)=C(N)C=C1C1=C(C)ON=C1C CVZWNZJSZZABHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOXXHGZNRYWOV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(methylamino)-3-nitrobenzoate Chemical compound CNC1=C(C(=O)OC)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AHOXXHGZNRYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNGNAYYFSNPWMF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1c(N)ccc(-c2c(C)noc2C)c1F PNGNAYYFSNPWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N triethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)OCC CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYANAWVBDFAHY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1C ZYYANAWVBDFAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJVGSDPTLNDYHR-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylpyrazol-3-yl)boronic acid Chemical compound CC=1C=NN(C)C=1B(O)O WJVGSDPTLNDYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNGENSUAQQEKF-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1B(O)O BDNGENSUAQQEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEKLPGERLPRSX-UHFFFAOYSA-N (2-benzylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QGEKLPGERLPRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXEMDUDOXFSVOJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-4-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CCOC1=NC=CC(C)=C1B(O)O RXEMDUDOXFSVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLXSLVBLSRPSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=CC(C)=C1B(O)O AJLXSLVBLSRPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBXNRMOAXIQMU-UHFFFAOYSA-N (2-methylquinolin-5-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 AYBXNRMOAXIQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCYKHYFIWHGEX-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HYCYKHYFIWHGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMAGGNQKVLKSV-UHFFFAOYSA-N (2-phenylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 BHMAGGNQKVLKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N (3-carbamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 WDGWHKRJEBENCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSERCJHSQPNSJM-UHFFFAOYSA-N (3-methylpyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CN=CC=C1B(O)O KSERCJHSQPNSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GNRHNKBJNUVWFZ-UHFFFAOYSA-N (4-carbamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 GNRHNKBJNUVWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWFWQFRAOFHNK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=C([C+]=O)C=C1 SRWFWQFRAOFHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSCEQJHOXBRSS-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC(C)=C1O SJSCEQJHOXBRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXFMIDIRZPCGK-UHFFFAOYSA-N (4-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1B(O)O ASXFMIDIRZPCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N (e)-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C.C\C=C\C ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- ZBXLDBJCZOJAAE-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-ylboronic acid Chemical class OB(O)C=1C=CON=1 ZBXLDBJCZOJAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C1CC1C(=O)CC(=O)C1CC1 QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVFWFDXYBLOLU-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methoxypropane Chemical compound COCCCN=C=S UKVFWFDXYBLOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCPVMYUISTDKG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C(=C)C1=CC=CC=C1 YJCPVMYUISTDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1(F)F KMLMOVWSQPHQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOUJWIZSDDVGCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-N-cyclopentyl-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC(N)=C(N)C(S(=O)(=O)NC2CCCC2)=C1 FOUJWIZSDDVGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGUSLGYTNJJFV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F WLGUSLGYTNJJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=CC1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical class C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CON=C1C AKUSZFPCJFNRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXQJILYJWVBSF-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound Cc1noc(C)c1-c1cc(N)c(N)c(c1)-c1c(C)noc1C SYXQJILYJWVBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRIYHZNPLWXAW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicyclopropyl-1h-pyrazole Chemical compound C1CC1C1=NNC(C2CC2)=C1 IMRIYHZNPLWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSUJPQZGWOXFZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1Br HWSUJPQZGWOXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1Br AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKQNQADWLIDLS-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidine Chemical compound BrC1CCCNC1 KXKQNQADWLIDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUBWBSLSNIUBN-UHFFFAOYSA-N 3-chloropiperidine Chemical compound ClC1CCCNC1 YQUBWBSLSNIUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZLOQMJLFTTGM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopropyl-7-iodo-3H-benzimidazol-5-yl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound Cc1noc(C)c1-c1cc(I)c2[nH]c(nc2c1)C1CC1 NFZLOQMJLFTTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNZBJFLJJWMRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-nitroaniline Chemical compound Cc1n[nH]c(C)c1-c1ccc(N)c(c1)[N+]([O-])=O XUNZBJFLJJWMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGJYTHDBWKKNE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-iodo-5-nitrophenyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound Cc1noc(C)c1-c1cc(Cl)c(I)c(c1)[N+]([O-])=O WMGJYTHDBWKKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVSESOKQSEEHQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(I)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O CUVSESOKQSEEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVJJHOVGTNDK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=NNC(=O)C2=C1 DHXVJJHOVGTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWFQTVKEDXADV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-cyclopropyl-5-methyl-1h-pyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=C(C)NN=C1C1CC1 NQWFQTVKEDXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDZAXCAFAWNUAN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=C(O)C=C1Br UDZAXCAFAWNUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGCVNHAFYEVRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-3-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=C(C)NN=C1C1=CC=CC=C1 OMGCVNHAFYEVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXMNHYVCLMLDD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(C=O)C2=C1 MVXMNHYVCLMLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKONNPBZAYHNOV-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1CCC(=O)N1 BKONNPBZAYHNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- CRGXIJDBSHMTOC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1Br CRGXIJDBSHMTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQOAKHXPRHASO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-4-phenylpyrazole Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br UZQOAKHXPRHASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLNXYWXWOLFEOD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2Br XLNXYWXWOLFEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPDEKZRPAVYJA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2Br JGPDEKZRPAVYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYXUIQHDUVHEMZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CC=C2Br LYXUIQHDUVHEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWDZEOKVWGGTL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1=NC(=O)NC=C1Br NUWDZEOKVWGGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXPTUUFGSTIKK-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCC1CCC(=O)N1 QMXPTUUFGSTIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 IGDYNWKWXUCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiazole Chemical compound CC1=CN=CS1 RLYUNPNLXMSXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYISICIYVKBTA-UHFFFAOYSA-N 6-Methylquinoline Natural products N1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 LUYISICIYVKBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4NC(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQONZCQHGIKIY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(Br)=CC=C1F BFQONZCQHGIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYOZCBFOSSLNJ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-2h-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naphthyridin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C=2C(=CC=3C4=NN=C(O)N4C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 LFYOZCBFOSSLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001300938 Brya Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- XJQQZFXHBAJGRN-UHFFFAOYSA-N FC1(CC=CC(=C1)F)Br Chemical compound FC1(CC=CC(=C1)F)Br XJQQZFXHBAJGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-RNFDNDRNSA-N Iodine I-131 Chemical compound [131I] ZCYVEMRRCGMTRW-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 241001042188 Mesosa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000172730 Rubus fruticosus Species 0.000 description 1
- 241000273970 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Java Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000618927 Stalia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGQHDUCNDGTDB-PAMNCVQHSA-N [2-[(8s,9r,10s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;[2-[(8s,9r,10s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11, Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)CC2O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)CC2O LXGQHDUCNDGTDB-PAMNCVQHSA-N 0.000 description 1
- DVMQNEURNCSETM-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-4-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CNN=C1C1=CC=C(F)C=C1 DVMQNEURNCSETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNKKSJCGPMIIL-UHFFFAOYSA-N [5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)S1 INNKKSJCGPMIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQNMBUBHNJVMK-UHFFFAOYSA-N [Br-].FC=1C=[NH+]C=CC=1 Chemical compound [Br-].FC=1C=[NH+]C=CC=1 WBQNMBUBHNJVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFLSQVSECQQGD-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=S(=O)=NC#N Chemical compound [Ca].O=S(=O)=NC#N DEFLSQVSECQQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQYNYWXPHCAAZ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1=CC=C(Cl)C=C1 QCQYNYWXPHCAAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012550 audit Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZXWCAVOBNDZWNS-UHFFFAOYSA-N bis(2,6-dimethylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(=CC=C1C(O)C=1C(=NC(=CC=1)C)C)C ZXWCAVOBNDZWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNAHXXMPBRQCR-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C(O)C1=CC(=NC=C1)C MGNAHXXMPBRQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXGBBBPPQEDKC-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound CC=1C=NC=CC=1C(O)C1=C(C=NC=C1)C MOXGBBBPPQEDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229950009964 drozitumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- VMQGSBKDFMABLG-UHFFFAOYSA-N heptan-4-ol Chemical compound [CH2]CCC(O)CCC VMQGSBKDFMABLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTGFTHAWPBQRCQ-UHFFFAOYSA-N imidazole-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN(C(O)=O)C=N1 CTGFTHAWPBQRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005977 iodine i-131 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTOUTKTCGPAGY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-4-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CN=CC2=C1 GDTOUTKTCGPAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ylboronic acid Chemical compound N1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MVANPFSDXYZVBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-diamino-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-4-fluorobenzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C2=C(ON=C2C)C)=C1F MVANPFSDXYZVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEOYNKLIAGGFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-diamino-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C2=C(ON=C2C)C)=C1 HDEOYNKLIAGGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJFWFKWWCVKMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methylamino)-3-nitrobenzoate Chemical compound CNC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O PUJFWFKWWCVKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEMJXCUALEIPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)c1cc(cc(NC(=O)C2CC2)c1N)-c1c(C)noc1C FOEMJXCUALEIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBOYXHZYFHVJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1N AVBOYXHZYFHVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKYKLDXYNUERO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F VEKYKLDXYNUERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIUSPSZUDRMT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1c(N)ccc(Br)c1F PAMIUSPSZUDRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSYNUFPBJIYFLD-UHFFFAOYSA-N n-cyanomethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC#N HSYNUFPBJIYFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N norcamphor Chemical compound C1C[C@@H]2C(=O)C[C@H]1C2 KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKCXAZCRQJSFTQ-UHFFFAOYSA-N oxetane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCO1 ZKCXAZCRQJSFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJROKWJOHHGXEO-UHFFFAOYSA-N oxetane-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1COC1 SJROKWJOHHGXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- STIKETVNLGXQCS-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=N1 STIKETVNLGXQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- NWIJBOCPTGHGIK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=N1 NWIJBOCPTGHGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується хімічних сполук формули (І), де R, R, R, R, R, R, Rта Rописані у даному документі, які можуть виступати у ролі інгібіторів або іншим чином модулювати активність бромодоменвмісного білка, включаючи бромодоменвмісний білок 4 (BRD4), а також до композицій, які містять такі сполуки, та застосування таких сполук.(I)
Description
Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США Мо 61/821612, поданої 9 травня 2013 р., попередньої заявки на патент США Мо 61/826912, поданої 23 травня 2013 р., попередньої заявки на патент США Мо 61/860229, поданої 30 липня 2013 р., та попередньої заявки на патент США Мо 61/951347, поданої 11 березня 2014 р., зміст яких повністю включено у дану заявку шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Дана заявка відноситься до хімічних сполук, які можуть інгібувати або іншим чином модулювати активність бромодомен-вмісного білку, включаючи бромодомен-вмісний білок 4 (ВКО4), та до композицій та складів, що містять такі сполуки, та до способів застосування та одержання таких сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Сімейство бромодомен-вмісних та екстратермінальних (ВЕТ) білків (ВЕТ-білків) являє собою сімейство зчитувачів епігенетичного коду, які зв'язують ацетильовані фрагменти залишків лізину у гістонах для зміни структури хроматину та експресії генів. Сімейство ВЕТ включає ВКО2,
ВвкОЗз, ВКО4 та ВКОТ, кожен з яких широко експресується у різних тканинах, за виключенням
ВЕСТ, експресія якого відбувається у сім'яниках. Див. Ми, 5.У. 5 Спіапо, С.М., 9. Віої. Спет., 282: 13141-13145 (2007). Кожен член сімейства ВЕТ містить тандемні бромодомени у М- термінальних ділянках, які специфічно зв'язують ацетильовані залишки лізину у гістонах НЗ та
Н4і4. Після зв'язування з гістонами ВЕТ-білки збирають білкові комплекси, які модулюють транскрипцію гену або безпосередньо, наприклад, як транскрипційні активатори або репресори, або непрямо, наприклад, як комплекси ремоделювання хроматину. ВКО4 є найбільш добре вивченим членом сімейства ВЕТ та, як відомо, переважно розпізнає тетра-ацетильовані епігенетичні мітки гістонів Н4. Див. РіїрраКоромціов5, Р., еї а!., СеїІ, 149: 214-231 (2012). ВАО4 збирають р-ТЕРЬ комплекс у нуклеосомах, які у свою чергу фосфорилюють С- термінальний кінець РНК-полімерази ІІ та збільшують елонгацію транскрипції сусідніх генів. Див. Мапод, 2., еї а|., Мої. Сеї! Віої!., 28: 967-976 (2008); Огапо, Е., ес а!І., РЕВ5 І ей., 582: 4053-4058 (2008).
Епігенетичний код, у тому числі ацетилювання гістонів, сильно порушується при багатьох патологічних хворобливих станах, що приводить до аберантної експресії генів, які контролюють смерть клітин, диференціювання клітин, виживаність клітин та запальні процеси. Див., наприклад, Сопеп, І., еї аІ., Чепе5 Сапсег, 2: 631-647 (2011); ВгоокКз5, МУ.Н., вї а!., У. Ашоіїттип.,
За: 9У207-219 (2010); Міегаа, В.У., єї аї., У. Сеї!! Мої. Меай., 14: 1225-1240 (2010); 5НігодкКкаг, А.М. в
Магзаеп, Р.А., Сит. Оріп. Сагаїо!., 26: 209-215 (2011); МІепеиме, І..М., еї аї., Сііп. Ехр. Рнаттасої.
РНузіоІ., 38: 4053-4058 (2011). Виявлено, що ВЕТ білки, включаючи ВКО4, є важливими медіаторами профілів експресії змінених генів, знайдених при багатьох захворюваннях, включаючи рак, діабет, ожиріння, атеросклероз, серцево-судинні та ниркові розлади та вірусні інфекції. Див. МиПег, 5., еї а!І., Ехреп Неу. Мої. Меа., 13: е29 (2011); 7пои, М., еї аї., 9. Міго!., 83: 1036-1044 (2009); Спипо, СЛМУ., єї аї., у). Мед. Спет., 54: 3827-3838 (2011). Наприклад, МУС був залучений у більшість ракових захворювань людини, та ВЕТ білки були ідентифіковані як регулюючі фактори с-Мус; було показано, що інгібування білків ВЕТ, у тому числі ВКОЯ4, пригнічує транскрипцію МУС. СеїЇ, ОеЇтоге, 9.Е., єї аї. Сеїї, 146, 904-17 (2011); І омеп, 5. єї аї.,
Сеїї, 153, 320-34 (2013). Таким чином, необхідні інгібітори та модулятори ВЕТ-білків, включаючи вва.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У одному аспекті запропонована сполука формули (І) м-о дія ! де рдів рда ре ве-Мм в зм,
ОА о де: кожен К'2 та В» незалежно являє собою Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами до; кожен 22 та Его незалежно являє собою Н або галоген;
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -(0)ова, -МНОС(О)ОНа, -МНО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; один з ла та В? вибраний з групи, що складається з Н та Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 групами Р, а інший відсутній;
В: являє собою -(0)ова, -МНОС(О)ОНа, -МНО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-о алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:-о алкокси, аміно,
Св5-о арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен Ра та Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами КО; та кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С..в алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сів галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о М-о / ру є он М д
НМ ХМ ух 4
НьМ ? з ч-о М-о / р / р
НМ НМ
4 (Фін! 4 но
М-о0 М-о / р / р
НМ | НМ 4 4
М-о М-о і» Її» он
НМ НМ
4 он 4
М-о М-о ї» її»
НМ і НМ 4 он 4 он
М-о М-о щу щу он
НМ Нм 4 он 4
М-о М-о ї» І» он
НМ Нм 4 4
М-о М-о я щу
НМ -М 4 4 он
Б з
М-о0 4 А
Кі
М он 4 х та .
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о М-о
Її /
ОК
Нию НМ й; ше он
М ф ра Мом ко
М-о0 М-о0 / р / й
СЮ о
М нм а НМ М / з
М-о0 М-о0
Ф Ф й | он ШІ сс
НМ М
- но з м 2
А, м
М що ч-о0 ч-о0 4 Я 4 й оно он мам
НМ х / НМ Я / м Х м же- ? сн .
М-о0 М-о0 / р / р он фі он ще і
НМ З / НМ хм
ХНА, му, ен) ре
М-о0 М-о0 4 їй 4 ї он й; он м- / / нм хм НМ хм -КМ -М 4 М Х 4 м М що з Ми з
М-о М-о / / - ї-
Е он що М
НМ КМ нм й -М (Фін! 5--М м ЯМ щш- хх но М-о їй ї ї-
ОН м ОН м
МН Ч ї МН Ч Ї о Га й: та що .
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-0 М-о0 / / їй її он о (Фін! о
МН МН яд К | її що й: та М хх .
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о о-м фу щу во во
У-кн У-кн
НОМ " НОМ ? о-Мм М-о хи її»
Фо Я г
М М
4" Щі 4"
М-о о-м
ФІ щу
Ой Я г
М М Е
4" 4"
М-о М-о я Ф Е
Е
СІ
СЯ ДІ ду
М М
4" 4"
М-о М-о 2 2 г ДІ ай
М М
4" 4" " і в
М-о М-о / / - я Е
Е
Я гі о
М Е М ї" 4"
М-о М-о / р / ру
НМ М Нм М - М --М ів) в) та
М-о 4 її (в)
Нм М - М
ЕзС
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о М-О / р щу м Ф нм Фф. -м 4 МН»
Е (Ф) з
М-о М-оО / /
А - 995. ф нм М
У Ф Мн» Її" фі
М-о М-о
Ії» т»
Ф Я ко
М М Ве 4" 4" он з од з
М-о М-о щу, її»
НМ НМ
4 4
М-о М-о
Фф ФІ
Нм ФІ Мн Фі 4 4 он
М-о М-о щу щу
М | М 4" 4" о-м М-о - І»
М ОМ М
4 4
Х Її 4 ї-
М-о М-о що щу
М | М 4" 4" м ; Що
М-о М-о щу що
М | | тм НМ см 4 яд іо
М-о Е М-о
Її » ї нм Ян Нм хме 4 зді 4 З
М-о М-о
І» щу
Ф Му (о) нм са нм | і. й
М-о о-м
Її Фу г С
М
Нм Я о нм -М хх МН р з ЕзС з о-м ж м-о
Ї ( и
НМ М
) щі | р нм о
НМ о ум за йо) МН
У «а о-м о-м ж р
ЛЕ ик ооо, ща КА ща КА - - / т-л
М-о о-м
Фф щу
НМ МН й Фо
Мем ; У -к -90 ко ? о-м о-м щу щу
М Бе нм /-тн | МН | уд м о-м о-м хи хи
Нм | М НМ
Й й ях но | ДИ он
М-о М-о що Ф
Нм - М 7 Мн
МН усм з-д | У-кн ем, р--кчн ном м-о М-о
І І я й
М ! в Нм 5
МН
Фд ум зм нм МН
М-о о-м
Фф щу нм ЯН Нм | тм ан ми о-м о-м хи хи нм (с нм (с р р , р М о-м о-м хи хи
Ф
М М. М
М мн Ли Х-мн Фф
АМ з
М-о М-о що що
НМ г нм с -М ом? , 4 ом,
С
М-о М-о я я й: нм б у- 4 ном ,
М-о м-о р 4 р 4
НМ М НМ і 4 ко 4 ць
М-о м-о р 4 р 4
НМ ві НМ і й М . М 4 рак ; 4 рак м-о м-о р 4 р 4
Нм «А НМ «А 4 З , 4 Му мМ-о о-м
ФІ щу
НМ М М М м х 4 в 4 й о-м М-о хи Ф
Нм Мн НМ Мн р и 4 ММ,
М-о М-о
Ф Фу
НМ ЯН НМ с-м ф -М - й | М
МО
Н
М-о М-о ф І, нм НМ як --М 4 , | мн м" со і
Н о
М-о М-о му ду "Є "З
НМ | М НМ | М ра М ме он 4 й кон
М-о М-о щу щ 5; Ф
НМ НИ
- Фф МН -М Ф
І» ; М.
Ге! 2
М-о М-о я я
М
М В; М "М
Х | м Х 4 МН , 4 7 ,; м-о М-о я я еф
М
М (Ф НМ 7 Мн й " ой От
М-о М-о / І й я
НМ 7 Мн нм о хд зад 4 зді
М-о М-о
Ф Ф
М нм | тм НМ Гм х-м Ж ,; х-Мм ИЙ,
М-О з фу р
НМ | М. МН х- г кам
АМ 2 Е Е з
М-о о-м / р хо у)
Я СІ
М
М МН пу. Фф
МН зам -М че ,; ЕзС ,
Е о-м о-м щу; щу; нм (А Фі НМ 2 ум ум Х-м
ЕзС Езс
МН і , о о-Мм о-М ж хи
НМ НМ р -м ни - -Ф-- М М
А і Я ,
М-оО 4 її
НМ
М
МН та 9) .
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о0 М-о / р Й ро ); (в) п,О "ЙО 7
НМ 57 її -м НМ Шдй тм но нФ; і Іо,
Е Е 2 .
М-о М-о що 2 бо бо
Нм 57 Нм 57 - НМ о 00 Моо нм
І; м, ; -о ;
М-о М-о щу щу о о
ПрАе) Пре) нм 57 У нм 87 умо нм (о, умо нм 47 нФ, С мн ІФ,
М-о М-о щу щу с) о п, "ДО
НМ 87 НМ 57
ЕМ нм умо нм я З. 0 У
М-о М-о що що бо бо
НМ 57 НМ 57 у-м оо нм умо нм ножа и Шо, о коле;
ХХ /
М-О ч-о / /
А - бо бо
НМ 57 Нм 57 умо нм умо нм р-н нФ; МН нФ, і
М-О в Ф) / / й р т, т,о
НМ З НМ З умо нм умо нм
МН я, МН я, 7 ск / Е Е ,
М-О М-О щу я то то
НМ З НМ З умо нм умо нм ул я, ул я, но /9 " в Ф) М-О / Й р й
Ге) (Ф) п (Ф) п,О Й ; 57
Й ; : і ! -М НМ ум НМ КД я; не я, х
М-О
М-О / / р й о т,о ри ра
З ні Ум ні ожини; х та 0 .
У іншому аспекті запропонована сполука, вибрана з групи, що складається з:
М-о М-о / р / ру (в) і)
НМ і. М . умо ММ о
НьМ З
Мч-оО М-оО ! б 4 б (в) в)
М 7 НМ їх 4 о 4 се)
М-о М-о / / - Я о і); -М М 4 о 4 Ге) і о-М у і: М-о я
Нм ! ря
НМ НМ І о-5-:50 4
А й
Мч-О р 4
НМ М
4 що
У іншому аспекті запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, описану у даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
У іншому аспекті запропоноване застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у терапії. У іншому аспекті запропонований спосіб лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких аспектах бромодомен-вмісний білок являє собою ВКО4.
У деяких аспектах захворювання або стан вибраний з аутоїмунного захворювання, запального захворювання, нейродегенеративного захворювання, серцево-судинного розладу, ниркового розладу, вірусної інфекції та ожиріння. У деяких варіантах реалізації захворювання або стан вибраний з ревматоїдного артриту, остеоартриту, атеросклерозу, псоріазу, системного червоного вовчаку, розсіяного склерозу, запального захворювання кишечнику, астми, хронічної обструкції дихальних шляхів, пневмонії, дерматиту, алопеції, нефриту, васкуліту, атеросклерозу, хвороби Альцгеймера, гепатиту, первинного біліарного цирозу, склерозуючого холангіту, діабету (у тому числі діабету типу Ї) та гострого відторгнення трансплантованих органів. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою ракове захворювання, що включає гематологічні форми раку, лімфому, множинні мієломи, лейкемії, новоутворення або пухлину (наприклад, солідну пухлину). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою новоутворення або ракове захворювання товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози (наприклад, резистентний до кастрації рак передміхурової залози), легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені та дрібноклітинний рак легені), підшлункової залози, печінки, нирки, шейки матки, матки, шлунку, яєчника, молочної залози (наприклад, базальний або базально-подібний рак молочної залози та рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом), шкіри (наприклад, меланоми), нервової системи (включаючи мозок, мозкові оболонки та центральну нервову систему, включаючи нейробластому, гліобластому, менінгіому та медулобластому). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою гепатоклітинну карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою В-клітинну лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою лімфому Беркітта. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою дифузійну велико- клітинну В-клітинну лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою множинну мієлому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою хронічний лімфоцитарний
Зо лейкоз. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою серединну карциному МОТ. У деяких аспектах суб'єкт являє собою людину.
У деяких аспектах сполуку вводять внутрішньовенно, внутрішньом'язово, парентерально, назально або перорально. У одному аспекті сполуку вводять перорально.
Також запропонований спосіб інгібування бромодомену, що включає приведення бромодомену у контакт зі сполукою Формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Також запропоноване застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або стану, чутливого до інгібування бромодомену.
Також запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії. Додатково запропонована сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку. Також запропонована сполука Формули (1) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі лікування, описаному вище.
Також запропоноване застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування суб'єкта, що має захворювання або стан, чутливий до інгібування бромодомен-вмісного білку. Також запропоноване застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для застосування у способі лікування, описаному вище.
Також запропоновані набори, які включають сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному аспекті набір додатково включає інструкцію із застосування. У одному аспекті набір включає сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та інструкції із застосування сполук для лікування захворювань або станів, описаних вище.
Також запропоновані вироби, які включають сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті реалізації ємність може являти собою флакон, банку, ампулу, попередньо наповнений шприц або внутрішньовенний пакет.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1 показане інгібування життєздатності 240 клітинних ліній раку сполукою 1020-18.
Представлені відносні значення ІСбо.
На Фіг. 2 показане інгібування росту пухлини на моделі ксенотрансплантату ММ.15 бо сполукою 1020-18.
На Фіг. 3 показане інгібування росту пухлини на моделі ксенотрансплантату ОНІ-10 сполукою 1020-18.
На Фіг. 3 показане інгібування зв'язування суперенхансеру ІЧН білком ВКО4.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному документі описані сполуки Формули (І), які включають сполуки формул (Іа), (ІБ), (Іс), (І4) та (Іє), композиції та склади, що містять такі сполуки, та способи застосування та одержання таких сполук.
Один аспект даного опису відноситься до сполук Формули (І)
М-о в'я / Де вь рга Ге м
Чл - дав
Кк (І) де: кожен К'2 та В» незалежно являє собою Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами до, кожен 22 та ЕЕ» незалежно являє собою Н або галоген;
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -в(Фф)Она, -МНО(О)ОВа, -МНО(О)2В2 або -5(0)2МАае; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20; один з ла та В? вибраний з групи, що складається з Н та Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 групами Р, а інший відсутній;
В: являє собою -в(Фф)Она, -МНО(О)ОВа, -МНО(О)2В2 або -5(0)2МАае; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-о алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:-о алкокси, аміно,
Св5-о арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен Ра та В? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:і-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Б2с; та
Зо кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С..в алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сів галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Сполуки Формули (І) (які включають сполуки будь-якої з Формул (Іа), (ІБ), (Іс), (І4) та (Іє), описані нижче) можуть незалежно включати одну або декілька наступних ознак. Слід розуміти, що ознаки, зазначені у кожному варіанті реалізації, можуть бути об'єднані з іншими конкретними ознаками для забезпечення додаткових варіантів реалізації.
У деяких сполуках кожен В: та В"? незалежно являє собою Св алкіл, який, як визначено у даній заявці, включає алкеніл, алкініл та циклоалкіл. У деяких сполуках В": та В» є різними, а у інших сполуках В"2 та В"? є однаковими. У деяких сполуках кожен В"2 та В!» незалежно являє собою С.-в алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К20. У деяких сполуках обидва В" та Є являють собою метил. У деяких сполуках один з К'2 або КЕ"? являє собою метил, та інший являє собою метил, заміщений гідрокси. У деяких сполуках обидва В'2 та К'? являють собою метил, заміщений гідрокси. У деяких сполуках один з Ка або В"? являє собою метил, та інший являє
БО собою метил, заміщений аміном. У деяких сполуках обидва Ка та КК!» являють собою метил, заміщений аміном.
У деяких сполуках обидва К22 та 2» являють собою Н. У деяких сполуках обидва 22 та Бо являють собою галоген. У деяких сполуках один з К22 та 2? являє собою Н, та інший являє собою галоген. У деяких сполуках галоген являє собою -Е або -СІ.
У деяких сполуках ЕЗ являє собою боронову кислоту, складний ефір боронової кислоти або галоген. У деяких сполуках КЗ являє собою -С(0)ОНа, -МНОС(О)ОНе, -МНО(О)2На або - 5(0)2МАаВ», де Ба та Б? описані вище. У деяких сполуках ВЗ являє собою -С(0)ОНе, -
МНессФоваг, -МНе(О)2В82 або -50)2МВ2РУ, де кожен Ваг та РЕ? незалежно являє собою С.-1о алкіл,
Св-ло арил, Сі-ло гетероалкіл або Свло гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках КЗ являє собою -С(Ф0)ОН2, -
МНесФ)юва, -МНО(О)2Ваг або -5(0)2МА2РЄ, де кожен Ка: та КЕ? незалежно являє собою Св5-іо арил або Св5-о гетероарил. У деяких сполуках КЗ вибраний з групи, що складається з Сі-іо алкілу, С1і-10 алкокси, аміно, Св-о арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами К29, де КО описаний вище. У деяких сполуках КЗ являє собою Сі-1о алкіл, С:і-о алкокси або Сі-1о гетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках гетероалкіл являє собою гетероциклоалкіл. У інших сполуках КЕ? являє собою Свго арилалкіл або Свго гетероарилалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У інших сполуках КЗ являє собою Св-1іо арил, Св-го арилалкіл, Св-о гетероарил або Свго гетероарилалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках ВЗ являє собою аміно, необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках ВЗ являє собою -МН»е та у інших сполуках З являє собою -МАУВУ, де ВУ та В: разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють С'-о гетероалкіл або Св5-о гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище.
Інші необмежуючі приклади КЗ включають наступні: - У ц -6 ОН (Фін! з 2 ін/Ф) з он з 2 ' (Фін! он мли І в т ! пла « га нм Кк; щі) ї (Фін! х 2 | М т тя жа ше и й нс ав о ФО о с с м зим "сх й: он Фі он он он он
М. 02 - , , , , М , у 7 у дб М Я х ХХ х ХХ
М М М М М
"ох он он он он м он мМ. М М, а,
М хе у: чу у: "у Ме) М) и щ- ЦД я | я | я и
М 5 5
М он мМ оон НИ ; он он
М 5 М М. 2
М. 2 - 2 2 ї- 9 М з
ІА он, | он. « о. ! уєш ем он | ІФ) Й Ї.
І Н ьК ллли ц ко ц бю АК Ох іч І щ х "о х зи о З; | КА ж | 5: що й о
М Е
ГЕ, 0) ; ;
Е о дн, х МН
С то о , , , Мо бо
А. мон, ме он, ов; доб юю мн М. й Мо Мо 2М, Н ,; о ; Ге! ; Н ;
х щ сх о
У у це - - ом о М МН в сах чи ; З вх
МН | 4 м с , ГФ) , М , , - , оно ллля члди
А м С
МН С У- СХ ці ке Мо Ф Фф
Ге) 2 2 2
І
СХ о о їх 2 2 2 он 2 ду 2
Мне о7сМНн, - - п о то в ХА 2 2 2 2 ?
Шут ту тут ту м ів вдо дл, і-ї
ДА І ' ялле '
Шо плля пллял | р ра; до . дон Е з СЕ з і пААЛ
Е . Е . | ОН та Сгз .
У деяких сполуках один з Ка або В? являє собою Н, а інший відсутній, тобто у деяких сполуках Ка являє собою Н, та Р"? відсутній, та у інших сполуках Ка відсутній та БК"? являє собою Н. У інших сполуках один з Ба та 25 являє собою алкіл та у інших відсутній, тобто у деяких сполуках В"2 являє собою алкіл та Р? відсутній, та у інших сполуках ЕК": відсутній та Б являє собою алкіл. У деяких сполуках алкіл являє собою метил.
У деяких сполуках Е? являє собою -С(О0)ОНа, -МНО(О)ОНаг, -МНО(О)282 або -5Х0)2МВ2РЕ, де
Ве та КЕ? описані вище. У деяких сполуках В? являє собою -С(0)ОНа, -«МНО(О)ОНа, -МНО(О)2На або -5(00)2МВ2Р?, де кожен Кг та В? незалежно являє собою Сі-1о алкіл або С5-о арил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках являє собою -МНОС(О)ОН»а, де Ка являє собою метил. У деяких сполуках К? являє собою -
МНО(О)2гНа, де Кг являє собою Сі-о алкіл або С5-о арил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках КЕ? являє собою -МНО(О)2Не, де Ка являє собою циклопропіл. У деяких сполуках КЕ? вибраний з групи, що складається з Н, Сі-1їо алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:і-то алкокси, аміно, Св-1о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-іо гетероалкілу,
Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами
ВО, де Ко описаний вище. У деяких сполуках БК? являє собою Сі-о алкіл, необов'язково заміщений, як описано вище. У деяких сполуках зазначений С.1-1о являє собою Сч-1о циклоалкіл, наприклад, циклопропіл. У інших сполуках Ко являє собою аміно, необов'язково заміщений, як описано вище. Наприклад, у деяких сполуках Ко являє собою -МНе» та у інших сполуках ЕК? являє собою -МАУВУ, де КУ являє собою Н, та НК: являє собою алкіл, наприклад, циклопропіл. У інших сполуках ЕК? являє собою алкокси, наприклад, метокси.
У деяких сполуках, Ва, ІД'Є, ВЗ, Ва, В» та КЕ: необов'язково заміщені 1-5 (тобто 1, 2, 3, 4 або 5) групами К2О, як описано вище. У деяких сполуках Ка, ЩВ'Є, ВЗ, да, В? та 5 необов'язково заміщені 1, 2, або З групами 229. У деяких сполуках кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкокси, аміно, ціано, галогену, галогеналкілу, гетероалкілу, гідрокси та сульфонілу. У деяких сполуках кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з арилу, алкіларилу, гетероарилу та гетероалкіларилу. У деяких сполуках В", В'Є, ВЗ, Ва, ВД» та Е5 не заміщені. У деяких сполуках Б? не заміщений.
Одна підгрупа сполук формули (І) відноситься до сполук формули (Іа)
М-о0 д'а / Ж в'я віям ві
АХ
Ма не - дев
Кк (Іа), де: кожен К'з та К"Є незалежно являє собою Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами го;
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -в(Фф)Она, -МНО(О)ОВа, -МНО(О)2В2 або -5(0)2МАае; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; один з ла та В? вибраний з групи, що складається з Н та Сів алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 групами Р, а інший відсутній;
В: являє собою -Ф(Ф)ова, -МНОТ(О)ОНа, -МНО(О)282 або -5(0)2МВ2 Ве; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-о алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:-о алкокси, аміно,
Св-ло арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св5-о гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен Ра та Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:і-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами КО; та кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С'-вє алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сі-є галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Інша підгрупа сполук формули (І) відноситься до сполук формули (ІБ)
М-о0 дюла Ї ЖЕ в' ра 2
М во
У-мн в (ІБ), де: кожен К'з та К"Є незалежно являє собою Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен К22а та Е2о незалежно являє собою Н або галоген;
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -(Ф)она, -МНО(О)О На, -МНУО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В: являє собою -(0)ова, -МНОС(О)ОНа, -МНО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-оо алкілу, Сі-о алкокси, аміно, Св5-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен Ра та Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Б2с; та кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С'-вє алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сі-є галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Зо Інша підгрупа сполук формули (І) відноситься до сполук формули (Іс)
М-о дрта й - до
Нм в ум в (іс), де: кожен К'з та К"Є незалежно являє собою Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами го;
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -(Ф)она, -МНО(О)О На, -МНУО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
В: являє собою -(0)ова, -МНОС(О)ОНа, -МНО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-о алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:-о алкокси, аміно,
Св5-о арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами К2о; кожен В2 та ЕЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, Сч-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Кс; та кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С..в алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сів галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Інша підгрупа сполук формули (І) відноситься до сполук формули (Іа)
М-о ! -Х
НМ в ум ве (9), де:
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -(Ф)она, -МНО(О)О На, -МНУО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-о алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В: являє собою -(Ф)она, -МНО(О)О На, -МНУО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Н, Сі-о алкілу, Сі-о галогеналкілу, С:-о алкокси, аміно,
Св5-о арилу, Свєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-о гетероарилу та Св-го гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами го; кожен Ра та Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:-1о алкілу, С5-о арилу, Св-
Зо го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами К2О; та кожен 22? незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, С:і-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С'-вє алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сі-є галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Інша підгрупа сполук формули (І) відноситься до сполук формули (Іє)
М-о 4 їй нм в
Кк (Іє), де:
ВЗ являє собою боронову кислоту або галоген; або -(Ф)она, -МНО(О)О На, -МНУО(О)282 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-о алкілу, Сі-ло алкокси, аміно, Св-о арилу, Св-го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен Ра та Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, С:і-1о алкілу, С5-о арилу, Св- го арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свго гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами К2О; та кожен К2о незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-о алкілу, Сі-о алкокси, аміно, амідо, амідино, С5-о арилу, Св-го арилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, С1-1о галогеналкілу, Сі-о гетероалкілу, Св- їо гетероарилу, Св-го гетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи Сі-о алкілу, Св-ло арилу, Сєго арилалкілу, Сі-о гетероалкілу, Св-ло гетероарилу та Свєго гетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С'-вє алкілу, Св-іо арилу, галогену, Сі-є галогеналкілу, ціано, гідрокси та Сі-є алкокси групи; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Якщо не зазначене інше, усі технічні та наукові терміни, використовувані у даному документі, мають таке ж значення, як і ті, що звичайно розуміються середнім фахівцем у даній галузі. Слід зазначити, що у даному документі та у прикладеній формулі винаходу форми однини включають посилання на множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Таким чином, наприклад, посилання на "сполуку" включає безліч таких сполук, та посилання на "аналіз" включає посилання на один або кілька аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі, і так далі.
Тире на початку або на кінці хімічної групи є питанням зручності; хімічні групи можуть бути
Зо зображені як такі що мають або що не мають одне або більше тире, не втрачаючи своє звичайне значення. Хвиляста лінія, проведена через лінію у структурі, указує на точку приєднання групи. Пунктирна лінія вказує на необов'язковий зв'язок. Якщо це не потрібно хімічно або структурно, спрямованість не зазначена або не мається на увазі порядком, у якому написана хімічна група. Наприклад, група «-502СНо2-» еквівалентна «-СН25О2-», та обидві можуть бути з'єднані у будь-якому напрямку. Префікс "Су указує, що наступна група має від и до м атомів вуглецю, один або більше з яких у конкретних групах (наприклад, гетероалкілі, гетероарилі, гетероарилалкілі і т.д.), можуть бути заміщені одним або більше гетероатомами або гетероатомними групами. Наприклад, "С.-є алкіл" означає, що алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Крім того, можуть бути використані або не використані конкретні альтернативні загальновживані хімічні назви. Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група і т.д., також можуть згадуватися як "алкіленова" група або "алкіленільна" група, "ариленова" група або "ариленільна" група, відповідно. "Алкіл" відноситься до будь-якої групи аліфатичних вуглеводнів, тобто будь-якої лінійної, розгалуженої або спіро-неароматичної вуглеводневої групи або ізомеру або їх комбінації. Згідно з даним описом термін "алкіл" включає терміни, використовувані у даній галузі техніки для опису насичених та ненасичених аліфатичних вуглеводневих груп з одним або більше місцями приєднання, включаючи алкеніл (аліфатична група, яка містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок), алкілен (двовалентна аліфатична група), алкініл (аліфатична група, яка містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок), циклоалкіл (циклічна аліфатична група), алкілциклоалкіл (лінійна або розгалужена аліфатична група,
приєднана до циклічної аліфатичної групи) та подібні. Алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіли, такі як пропан-і-іл, пропан-2-іл (ізо-пропіл) та циклопропіли, такі як циклопропан-і-іл, та т.д.; бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл (втор- бутил), 2-метилпропан-1-іл (ізо-бутил), 2-метилпропан-2-іл (трет-бутил), циклобутан-1-іл; бутени (наприклад, (Е)-бут-2-ен, (7)-бут-2-ен); пентили, пентени, гексили, гексени, октили, децили, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, спіро(2.4Ігептил та т.п.
Алкільна група містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкіл є моновалентною, лінійною або розгалуженою, насиченою аліфатичною вуглеводневою групою, що містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю. "Алкеніл" являє собою підгрупу "алкілу" та відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок та що має від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до б атомів вуглецю або від 2 до 4 атомів вуглецю, та яка містить щонайменше одну ділянку ненасиченого вінілу (хС-С«). Алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, 1,3-бутадієніл та т.п. Алкініл може містити від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 6 атомів вуглецю. "Алкініл" являє собою підгрупу "алкілу" та відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Також мається на увазі, що термін "алкініл" включає групи, що мають один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. "Алкокси" відноситься до групи -О- алкіл, де алкільна група може бути необов'язково заміщена. Алкокси як приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси та н-пентокси. "Ацил" відноситься до групи -С(-О)К, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, циклогетероалкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, як визначено у даному описі, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено у даному описі.
Типові приклади включають, але не обмежуються ними, форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл, бензоїл, бензоїлкарбоніл та т.п. "Амідо" відноситься як до групи "С-амідо", яка відноситься до групи -С(-О)МЕУНУ, так і групи "Н-амідо", яка відноситься до групи -МНУС(-О)К-, де КУ та 27 незалежно вибрані з групи, що
Зо складається з водню, алкілу, арилу, гетероалкілу, гетероарилу (кожен з яких може бути необов'язково заміщений), та де КУ та К:7 необов'язково з'єднані разом з атомом азоту або вуглецю, зв'язаним з ними, з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу. "Аміно" відноситься до групи -МАУВУ, де КУ та К: незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, арилу, гетероалкілу, гетероарилу (кожен з яких може бути необов'язково заміщений), та де КУ та КК: необов'язково з'єднані разом з атомом азоту, зв'язаним з ними, з утворенням гетероциклоалкілу або гетероарилу (кожен з яких може бути необов'язково заміщений). "Амідино" відноситься до групи -«С(-МЕУМНАУВУ, де КУ та К7 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, арилу, гетероалкілу, гетероарилу (кожен з яких може бути необов'язково заміщений), та де КУ та К: необов'язково з'єднані разом з атомом азоту, зв'язаним з ними, з утворенням гетероциклоалкілу або гетероарилу (кожен з яких може бути необов'язково заміщений). "Арил" відноситься до групи з одним або більше ароматичними кільцями. Це може бути одиночне ароматичне кільце або множинні ароматичні кільця, конденсовані разом, зв'язані ковалентно або зв'язані через один або декілька фрагментів, таких як метилен або етилен.
Арильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з аценафтилену, антрацену, азулену, бензолу, біфенілу, хризену, циклопентадієнільного аніону, дифенілметилу, флуорантену, флуорену, індану, індену, нафталіну, перилену, фенантрену, пірену, трифенілену та подібних. Арильна група містить від 5 до приблизно 20 атомів вуглецю, наприклад, від 5 до 20 атомів вуглецю, наприклад, від 5 до 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації арил являє собою одиночне ароматичне кільце або множинні конденсовані ароматичні кільця. "Арилалкіл" (також "аралкіл") відноситься до групи арилу, приєднаної до групи алкілу.
Арилалкільні групи включають, але не обмежуються ними, бензил, толіл, диметилфеніл, 2- фенілетан-1-іл, 2-нсафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, фенілвініл, дифенілметил та т.п. Наприклад, "арилалкіл" може бути приєднаний до решти частини сполуки формули (І) через арильну групу. Альтернативно, "арилалкіл" може бути приєднаний до решти частини сполуки формули (І) через алкільну групу. Там, де передбачаються конкретні алкільні фрагменти, можуть бути використані номенклатури арилалканілу, арилалкенілу та/або арилалкінілу.
Арилалкільна група містить від б до приблизно 30 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина бо ариалкільної групи може містити від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, та арильна частина
Зо ариалкільної групи може містити від 5 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких випадках арилалкільна група містить від б до приблизно 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна група може містити від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, та арильна група може містити від 5 до приблизно 10 атомів вуглецю. "Арилокси" відноситься до групи -О-арил, що включає як приклади фенокси та нафтокси. "Азидо" відноситься до групи -Мз. "Боронова кислота" відноситься до групи -В(ОН)». "Складний ефір боронової кислоти" відноситься до похідної, що є складним ефіром боронової кислоти. Підходящі похідні складного ефіру боронової кислоти включають ті, що вказані у формулі -В(ОВ)», де К являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. Наприклад, складний ефір боронової кислоти може бути пінаколовим ефіром або катехоловим ефіром. "Карбамоїл" відноситься до групи -С(О)МРАУВУ, де КУ та ЕК: визначені як "аміно" вище. "Карбоніл" відноситься до двовалентної групи -С(0)-, яка являє собою еквівалент -С(-0)-. "Карбоксил" або "карбокси" відноситься до -СООН або їх солей. "Складний ефір карбонової кислоти" або "складний карбокси-ефір" відноситься до групи -С(ФОК, де Е являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. У одному варіанті реалізації К являє собою алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. "Ціано" або "карбонітрил" відноситься до групи -СМ. "Циклоалкіл" являє собою підгрупу "алкілу" та відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної групи, яка містить від З до приблизно 10 атомів вуглецю, та яка не містить кільцевих гетероатомів, та що має одне кільце або декілька кілець, включаючи конденсовані, місткові та спірокільцеві системи. Для систем з декількох кілець, що містять ароматичні та неароматичні кільця, які не містять кільцевих гетероатомів, термін "циклоалкіл" застосовний, коли місцем приєднання є неароматичний атом вуглецю (наприклад, 5,6,7,8- тетрагідронафталін-5-іл)у. Термін "циклоалкіл" включає групи циклоалкенілу. Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, адамантильну, циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклооктильну та циклогексенільну.
Ко) "Гуанідино" відноситься до групи -МНОС(-МНУМН». "Гало" або "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. "Галогеналкіл" відноситься до замісників алкільних груп, що містять від 1 до 5 або, у деяких варіантах реалізації, з 1 до З груп галогену, наприклад, -СНеСІ, -СНоЕ, -СНеВг, -СЕСІВГ, -
СНеСНеСІ, -СНаСНоЄ, -СЕз, -СН»СЕз, -СНоССіз, та т.п., та додатково включають такі алкільні групи, як перфторалкільна, у якій всі атоми водню заміщені атомами фтору. "Галогенарил" відноситься до арильних груп, що містять один або більше галогенів або галогенних замісників. Наприклад, галогенарильні групи включають фенільні групи, у яких від 1 до 5 атомів водню заміщені галогеном. Галогенарильні групи включають, наприклад, фторфеніл, дифторфеніл, трифторфеніл, хлорфеніл, хлорфторфеніл та т.п. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) кожен незалежно заміщені однаковими або різними гетероатомами або гетероатомними групами. Наприклад, гетероалкіл може включати 1, 2 або З гетероатомних груп, наприклад, 1 гетероатомну групу. Гетероатоми включають, але не обмежуються ними, М, Р, о, 5 тощо. Гетероатомні групи включають, але не обмежуються ними, -МВ-, -0-, -5-, -РН-, -Р(О)»2-, -5(0)-, -5(0)2- та їм подібні, де К являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарил або циклогетероалкіл. Термін "гетероалкіл" включає гетероциклоалкіл (циклічну гетероалкільну групу), алкілгетероциклоалкіл (лінійну або розгалужену аліфатичну групу, приєднану до циклічної гетероалкільної групи) та їм подібні.
Гетероалкільні групи включають, але не обмежуються ними, -ОСНз, -СНгОСНз, -5СН»з, -
СНо5СоН», -МАСН», -СНаМАсСН: та їм подібні, де М являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. Гетероалкільна група містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю та гетероатомів, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю та гетероатомів. "Гетероарил" відноситься до арильної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) кожен незалежно заміщені однаковими або різними гетероатомами, як визначено вище. Наприклад, гетероарил може включати 1, 2 або 3 гетероатомних групи, наприклад, 1 гетероатомну групу. Гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з акридину, бензімідазолу, бензтіофену, бензофурану, бензоксазолу, бензотіазолу, карбазолу, карболіну, цинноліну, фурану, імідазолу, 60 імідазопіридину, індазолу, індолу, індоліну, індолізину, ізобензофурану, ізохромену, ізоіндолу,
ізоіндоліну, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, перимідину, фенантридину, фенантроліну, феназину, фталазину, птеридину, пурину, пірану, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену та їм подібних.
Гетероарильна група містить від 5 до приблизно 20 атомів вуглецю та гетероатомів у кільці або кільцях, наприклад, від 5 до 20 атомів вуглецю та гетероатомів, наприклад, від 5 до 10 атомів вуглецю та гетероатомів. "Гетероарилалкіл" відноситься до арилалкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) незалежно заміщені однаковими або різними гетероатомами, як визначено вище. Наприклад, гетероарилалкіл може включати 1, 2 або З гетероатомних групи. Гетероарилалкільні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з гетероарильних груп з алкільними замісниками (наприклад, метилпіридину, диметилізоксазолу тощо), гідрогенованих гетероарильних груп (дигідрохінолінів, наприклад 3,4- дигідрохінолінів, дигідроіїзохінолінів, наприклад, 1,2-дигідроіїзохіноліну, дигідроімідазолу, тетрагідроїмідазолу тощо), індоліну, ізоіндоліну, ізоїндолонів (наприклад ізоіндолін-1-ону), дигідрофталазину, хінолінону, спіроЇІциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-3'-ону, ди(піридин-2-іл)метилу, ди(піридин-3-іл)уметилу, ди(піридин-4-іл)метилу та їм подібних. Гетероалкільна група містить від 6 до приблизно 30 атомів вуглецю та гетероатомів, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю та гетероатомів. "Гетероциклоалкіл" являє собою підгрупу "гетероалкілу" та відноситься до насиченої або ненасиченої циклолкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) незалежно заміщені однаковими або різними гетероатомами. Гетероатоми включають, але не обмежуються ними, М, Р, о, 5 тощо. Гетероциклоалкільна група може також містити заряджений гетероатом або групу, наприклад, кватернізовану групу амонію, таку як -
М-(В)2-, у якій К являє собою алкіл, наприклад, метил, етил та т.д. Гетероциклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, групи, що є похідними епоксиду, імідазолідину, морфоліну, піперазину, піперидину, піролідину, піролідинону, тетрагідрофурану, тетрагідротіофену, дигідропіридину, тетрагідропіридину, хінуклідину, М-бромпіролідину, М- бромпіперидину, М-хлорпіролідину, М-хлорпіперидину, М, М-діалкілпіролідинію, такого як М, М - диметилпіролідиній, М, М діалкілпіперидинію, такого як М, М-диметилпіперидій та т.п.
Гетероциклоалкільна група містить від З до приблизно 10 атомів вуглецю та гетероатомів у кільці або кільцях. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкіл включає 1, 2 або З гетероатомних групи. "Гідразино" відноситься до групи -МНМН». "Гідрокси" або "гідроксил" відноситься до групи -ОН. "Іміно" відноситься до групи -С(-МНА)-, де К являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. "Нітро" відноситься до групи -МО».
Термін "необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі подія або обставина може відбутися або не відбутися, та що даний опис включає випадки, коли подія або обставина відбувається, та випадки, коли не відбувається. "Оксид" відноситься до продуктів, отриманих з окислення одного або більше гетероатомів.
Приклади включають М-оксиди, сульфоксиди та сульфони. "Оксо" відноситься до кисню з подвійним зв'язком (50). У сполуках, де оксо-група зв'язана з зр"атомом азоту, М-оксид зазначений. "Рацемати" відносяться до суміші енантіомерів. "Стереоізомер" або "стереоізомери" відносяться до сполук, які відрізняються за хіральністю одного або більш стереоцентрів. Стереоїзомери включають енантіомери та діастереомери.
Сполуки можуть існувати у стереоїзомерних формах, якщо вони мають один або декілька центрів асиметрії або подвійний зв'язок з асиметричним замісником і, таким чином, можуть бути отримані у формі окремих стереоізомерів або у формі сумішей. Якщо не зазначене інше, даний опис включає як окремі стереоіїзомери, так і суміші. Способи визначення стереохімії та розділення стереоізомерів добре відомі у даній галузі (див. наприклад, розділ 4 Адмапсейа
Огдапіс Спетівігу, 4 єад., уУ. Магсн, доп УМіеу апа 5оп5, Мем Могк, 1992). "Заміщений" (як, наприклад, "заміщений алкіл") відноситься до групи, де один або декілька атомів водню були незалежно заміщені одним або декількома замісниками, включаючи, але не обмежуючись ними, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, складний ефір карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, гідрокси, гідразино, гідроксил, іміно, бо оксо, нітро, сульфініл, сульфонову кислоту, сульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінаціями.
Полімери або аналогічні невизначені структури, які одержують шляхом визначення замісників додатковими замісниками, що додаються нескінченно (наприклад, заміщений арил, що містить заміщений алкіл, який у свою чергу заміщений заміщеною арильною групою, яка додатково заміщена заміщеною гетероалкільною групою і т.д.), не призначені для включення у дану заявку. Якщо не зазначене інше, тоді максимальна кількість серійних замін у описані тут сполуках дорівнює трьом. Наприклад, серійні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежуються -заміщеним арилом- (заміщеним арилом)- заміщеним арилом. Наприклад, у деяких варіантах реалізації, коли група, описана вище як "можливо заміщена", заміщена, такий замісник у свою чергу не заміщений. Аналогічним чином, слід розуміти, що наведені вище визначення не припускають включення неприпустимих патернів заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 групами фтору або гетероарилу, що мають два суміжні атоми кисню у кільці). Такі неприпустимі патерни заміщення добре відомі фахівцеві у даній галузі. При використанні для зміни хімічної групи, термін "заміщений" може описувати інші хімічні групи, визначені у даній заявці. Наприклад, термін "заміщений арил" включає, але не обмежується "арилалкілом". У цілому, заміщені групи містять від 1 до 5 замісників, від 1 до З замісників, від 1 або 2 замісників або 1 замісник. Альтернативно, зазначені необов'язково заміщені групи згідно із даним винаходом можуть бути не заміщені. "Сульфоніл" відноситься до двовалентної групи -5(0)2-. "Таутомер" відноситься до альтернативних форм сполуки, які відрізняються положенням протону, наприклад, енольний-кето та імін-енаміновий таутомери, або таутомерні форми гетероарильних груп, що містять атом кільця, приєднаний до фрагменту кільця -МН- та фрагменту кільця - М-, такі як піразоли, імідазоли, бензімідазоли, триазоли та тетразоли. "Тіоціанат" відноситься до групи -5СМ. "Тіол" відноситься до групи -5Н. "Тіон" відноситься до групи тіокетону (: 5). "Фармацевтично прийнятний" відноситься до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших речовин, які застосовуються для приготування фармацевтичної композиції, тобто підходящі для фармацевтичного застосування у тварин або людини. "Фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі сполуки, яка є фармацевтично
Зо прийнятною, та яка має (або може бути перетворена у форму, яка має) необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають солі приєднання кислоти, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та їм подібні; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, п-толуолсульфонова кислота, триметилоцтова кислота та їм подібні, та солі, утворені, коли кислотний протон, наявний у вихідній сполуці, або заміщається іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або утворює координаційний зв'язок з органічною основою, такою як діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін та подібні. Також у дане визначення включені солі амонію та заміщені або кватернізовані солі амонію. Зразкові необмежуючі переліки фармацевтично прийнятних солей можна знайти у 5.М. Вегде еї аї., У. Рпагта зсі., 66(1), 1-19 (1977), та Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, К. Непагіск5оп, ей., 2151 еайіоп,
Мрріпсой, УмМіПате 8 УМіКіп5, Рпйадеї!рпіа, РА, (2005), на с. 732, Таблиця 38-5, обидва з яких включені у даний документ за допомогою посилання.
Також можуть бути використані наступні абревіатури: АСОН: оцтова кислота; пВи і: н- бутиллітій; СС: колонкова хроматографія; С52бОз: карбонат цезію; СНоСі» або ДХМ: дихлорметан; СНзіМа!: йодид метилмагнію; СисСіг: хлорид міді; ОБАБТ: (дієтиламіно)сірки трифторид; ОЕАО: діетилазодикарбоксилат; ОІВАЇ: діїізобутилалюмінію гідрид; ОІРЕА: діззопропілетиламін; ОМЕ: диметилформамід; ОМ5О: диметилсульфоксид; ЕїзМ: триетиламін;
ЕЮОАс: етилацетат; ЕН: етанол; г: грам; год.: година; Но: водень; НВг: бромоводень; НС: хлороводень; Нг2гО: вода; Н2Ог: пероксид водню; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; КСМ: ціанід калію; НМО5: гексаметилдисилазид літію; ГіАІНи: алюмогідрид літію; ГІОН: гідроксид літію; М: молярн.; МесМм: ацетонітрил; Ме!: метилиодид; Меон: метанол;
Ма5О:: сульфат магнію; МодСОз: карбонат магнію; мг: міліграм; М5СІ: месилхлорид; ммоль: мілімоль мл: мілілітр; гідросульфіт натрію; тСРВА: мета-хлопероксибензойна кислота; н.: 60 нормальність; Мг: азот; Маг2СбОз: карбонат натрію; МансСоз: бікарбонат натрію; Мамо»: нітрит натрію; Маон: гідроксид натрію; Маг52Оз: бісульфат натрію; Маг25О4: сульфат натрію; МВ: М- бромсукцинімід; МНАСІ: хлорид амонію; МНаОАс: ацетат амонію; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; Ра/С: паладій на вуглеці; РРіПз: трифенілфосфін; ІРГОН: ізопропіловий спирт; КТ: кімнатна температура; ОСІ»: тіонілхлорид; ТГФ: тетрагідрофуран; ТШХ: тонкошарова хроматографія; мкл: мікролітр.
Слід розуміти, що можна застосовувати комбінації хімічних груп, та вони будуть зрозумілі фахівцям у даній галузі. Наприклад, група "гідроксиалкіл" буде відноситися до гідроксильної групи, прикріпленої до алкільної групи. Може бути легко передбачена велика кількість таких комбінацій.
Також запропоновані сполуки, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, можуть бути заміщені атомом дейтерію або 0, у яких п являє собою кількість атомів водню у молекулі. Як відомо у даній галузі, атом дейтерію є нерадіоактивним ізотопом атому водню. Такі сполуки можуть проявляти підвищену стійкість до метаболізму та, отже, можуть підходити для збільшення періоду напіврозпаду сполук при введенні ссавцеві. Див., наприклад, РЕобвівг, "Дешегішт Ізоїоре ЕНесів5 іп 5ішдієз ої Огид Меїгароїїзт, " Тгепа5 Ріагтасої. бсі., 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за способами, добре відомими у даній галузі, наприклад із застосуванням вихідних речовин, у яких один або декілька атомів водню були замінені дейтерієм.
Сполуки даної формули, описані у даному документі, охоплюють розкриту сполуку та всі її фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, таутомери, проліки, сольвати та їх дейтеровані форми, якщо не зазначене інше. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість сполуки, описаної у даній заявці, яка може бути ефективною для досягнення необхідної біологічної або медичної відповіді. Дані терміни включають кількість сполуки, яка, при введенні суб'єктові для лікування захворювання, є достатньою для забезпечення такого лікування відносно захворювання. Ефективна кількість буде варіюватися залежно від сполуки, захворювання та його важкості, а також віку, маси тіла та т.д. суб'єкта, що підлягає лікуванню. "Суб'єкт" та "суб'єкти" відносяться до людини, свійської тварини (наприклад, собак та кішок), сільськогосподарських тварин (наприклад, великої рогатої худоби, коней, овець, кіз та свиней),
Зо лабораторних тварин (наприклад, мишей, щурів, хом'яків, морських свинок, свиней, кроликів, собак та мавп) та їм подібних. "Лікування" захворювання включає наступне: (1) запобігання або зниження ризику розвитку захворювання, тобто забезпечення відсутності розвитку клінічних симптомів захворювання у суб'єкта, який може зазнати або схильний до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє симптомів захворювання, (2) інгібування захворювання, тобто припинення або скорочення розвитку захворювання або його клінічних симптомів, та (3) полегшення захворювання, тобто забезпечення регресії захворювання або його клінічних симптомів.
У деяких аспектах захворювання або стан вибраний з аутоїмунного захворювання, запального захворювання, нейродегенеративного захворювання, серцево-судинного розладу, ниркового розладу, вірусної інфекції або ожиріння. У деяких варіантах реалізації захворювання або стан вибраний з ревматоїдного артриту, остеоартриту, атеросклерозу, псоріазу, системного червоного вовчаку, розсіяного склерозу, запального захворювання кишечнику, астми, хронічної обструкції дихальних шляхів, пневмонії, дерматиту, алопеції, нефриту, васкуліту, атеросклерозу, хвороби Альцгеймера, гепатиту, первинного біліарного цирозу, склерозуючого холангіту, діабету (у тому числі діабету типу І) та гострого відторгнення трансплантованих органів. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою ракове захворювання, що включає гематологічні форми раку, лімфому, множинні мієломи, лейкемії, новоутворення, ракове захворювання або пухлину (наприклад, солідну пухлину). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою новоутворення, ракове захворювання або пухлину товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози (наприклад, резистентний до кастрації рак передміхурової залози), легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені та дрібноклітинний рак легені), підшлункової залози, печінки, нирки, шейки матки, матки, шлунку, яєчника, молочної залози (наприклад, базальний або базально-подібний рак молочної залози та рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом), шкіри (наприклад, меланоми), нервової системи (включаючи мозок, мозкові оболонки та центральну нервову систему, включаючи нейробластому, гліобластому, менінгіому та медулобластому). У деяких аспектах захворювання або стан являє собою карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою гепатоклітинну карциному. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою В-клітинну лімфому. У деяких аспектах 60 захворювання або стан являє собою лімфому Беркітта. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою множинну мієлому. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз. У деяких аспектах захворювання або стан являє собою серединну карциному МИТ. У деяких аспектах суб'єкт являє собою людину.
Фармацевтичні композиції можна вводити однієї або декількома дозами будь-яким із прийнятних способів введення агентів, що мають подібні властивості, наприклад, як описано у патентах та патентних заявках, включених за допомогою посилання, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний та трансдермальний шляхи, за допомогою внутрішньсоартеріальної ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, місцево, у вигляді інгаляцій або через просочені або покриті обладнання, такі як стент, наприклад, або циліндричний полімер, що поміщають у артерію.
У одному аспекті сполуки, описані у даному документі, можна вводити перорально.
Пероральне введення можна здійснювати, наприклад, за допомогою капсул або таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою. При приготуванні фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, активний інгредієнт звичайно розбавляють допоміжною речовиною та/або поміщають у носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншої ємності. У випадку, коли допоміжна речовина слугує розріджувачем, вона може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого матеріалу (як описано вище), який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнту.
Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів («у формі твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, не більш 10 95 по масі активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильно упакованих порошків.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу. Сполуки можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консервуючі агенти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції, які містять щонайменше одну сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути приготовлені таким чином, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнту після введення суб'єктові із застосуванням процедур, відомих у даній галузі Системи доставки лікарських засобів з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичних насосів та системи розчинення, що містять резервуари з полімерним покриттям або сполуки з полімерною матрицею, яка містить лікарський засіб. Приклади систем з контрольованим вивільненням наведені у патентах США Мо 3845770; 4326525; 4902514 та 5616345. У іншій сполуці для застосування у способах згідно із даним винаходом застосовують обладнання трансдермальної доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можна застосовувати для безперервної або періодичної інфузії сполук згідно із даним винаходом у контрольованих кількостях.
Конструкція та застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі у даній галузі. Див., наприклад, патенти США Мо 5023252, 4992445 та 5001139. Такі пластири можуть бути виконані для безперервної, періодичної доставки фармацевтичних агентів або доставки за необхідності.
У деяких варіантах реалізації композиції можуть бути приготовлені у вигляді одиничної лікарської форми. Термін "одиничні лікарські форми" відноситься до фізично дискретних одиниць, які підходять у якості разових доз для суб'єктів людини та інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану на одержання необхідного терапевтичного ефекту, у комбінації з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною (наприклад, таблетки, капсули, ампули). Сполуки у цілому вводять у фармацевтично ефективній кількості. У деяких варіантах реалізації для перорального введення кожна одинична лікарська форма містить від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг сполуки, описаної у даному документі, наприклад, від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг, наприклад, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг або приблизно 300 мг. У інших варіантах реалізації для парентерального введення кожна лікарська форма містить від 0,1 до 700 мг сполуки, описаної у даному документі. Слід розуміти, однак, що кількість сполуки, яку фактично вводять, звичайно визначає лікар у світлі відповідних обставин, 60 включаючи стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, конкретну сполуку, що вводиться, та її відносну активність, вік, масу тіла та реакцію конкретного суб'єкта, а також важкість симптомів суб'єкта.
У конкретних варіантах реалізації рівні дозувань можуть становити від 0,1 мг до 100 мг на кілограм маси тіла на день, наприклад, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг на кілограм, наприклад, від приблизно 5 мг до приблизно 30 мг на кілограм. Такі рівні дозувань у деяких випадках можуть підходити для лікування вищевказаних станів. У інших варіантах реалізації рівні дозувань можуть становити від приблизно 10 мг до приблизно 2000 мг для суб'єкта на день. Кількість активного інгредієнту, яку можна комбінувати з наповнювачем для одержання одиничної лікарської форми, буде варіюватися залежно від хазяїна та конкретного способу введення. Одиничні лікарські форми можуть містити від 1 мг до 500 мг активного інгредієнту.
Частота дозування також може змінюватися залежно від використовуваної сполуки та конкретного захворювання або стану, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах реалізації, наприклад, для лікування аутоїмунного та/(або запального захворювання, застосовують режим дозування 4 рази на день або менше. У деяких варіантах реалізації застосовують режим дозування 1 або 2 рази на день. Проте, слід розуміти, що конкретний рівень дози для будь-якого конкретного суб'єкту буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, час введення, спосіб введення та швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів та важкість конкретного захворювання у суб'єкта, що піддається лікуванню.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт може бути змішаний з фармацевтичною допоміжною речовиною з одержанням твердої композиції до надання їй лікарської форми, яка містить гомогенну суміш сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У випадках, коли, посилаючись на дані композиції до надання їм лікарської форми, їх позначають як гомогенні, активний інгредієнт може бути рівномірно диспергований по всій композиції, таким чином, що композицію можна легко розділити на рівні ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки, що містять сполуки, описані у даному документі, можуть бути покриті або приготовлені за іншим способом, щоб одержати лікарську форму, яка забезпечує перевагу пролонгованої дії, або для захисту від кислих умов у шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка
Зо може містити внутрішній дозований та зовнішній дозований компонент, причому останній міститься у вигляді оболонки над першим. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для розпаду у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту попадати у дванадцятипалу кишку неушкодженим або відстрочити його вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можна застосовувати різноманітні матеріали, включаючи ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Запропоновані набори, які містять сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та підходяще упакування. У одному варіанті реалізації набір додатково містить інструкції із застосування. У одному аспекті набір містить сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та інструкції із застосування сполук для лікування захворювань або станів, описаних у даному документі.
Запропоновані вироби, які включають сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у підходящій ємності. Ємність може являти собою віалу, банку, ампулу, попередньо наповнений шприц та внутрішньовенний пакет.
Сполуки Формули (І) можуть бути об'єднані або введені з одним або більше додатковими протираковими або протизапальними агентами. Наприклад, сполуки Формули (І) можуть бути введені одночасно з одним або більше додатковими протираковими або протизапальними агентами, або можуть бути введені послідовно (до або після) одного або більше додаткових протиракових або протизапальних агентів.
БО Послідовне введення або такі, що вводяться послідовно, означає, що інгібітори, сполуки або лікарські засоби вводять із різницею у часі у кілька секунд, кілька хвилин, годин, днів або тижнів.
Сполуки можна вводити з різницею у часі до 30 секунд, до 15 хвилин, до 30 хвилин, до 60 хвилин, або 1 дня, 2 днів, З днів, 4 днів, 5 днів, 6 днів або 7 днів, або 2 тижнів, З тижнів, 4 тижнів, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів. При послідовному введенні сполуки або лікарські засоби можна вводити у одному або більше введеннях, та сполуки або лікарські засоби можуть міститися у окремих композиціях або лікарських формах, які можуть міститися у одному або різних упакуванні або упакуваннях.
Послідовне введення або такі, що вводяться послідовно, означає, що інгібітори, сполуки або лікарські засоби вводять із різницею у часі не більше ніж у кілька хвилин або секунд. Сполуки 60 вводять із різницею у часі не більше приблизно 15 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 5 хвилин або приблизно 1 хвилини. При одночасному введенні інгібітори, сполуки або лікарські засоби можуть знаходитися у окремих композиціях або лікарських формах, або одній і тій же композиції або лікарській формі.
У деяких аспектах сполуки Формули (І) можуть бути об'єднані з додатковими протираковими або протизапальними агентами у єдиній лікарській формі (наприклад, для перорального введення). У інших аспектах сполуки Формули (І) або зазначені один або більше додаткові протиракові або протизапальні агенти можуть знаходитися у окремих лікарських формах.
Підходящі протиракові або протизапальні агенти включають, без обмеження, наступні. Для лікування різних видів раку застосовують та розробляють різні інгібітори кінази. Наприклад, при раку людини спостерігають активацію фосфатидилінозитол 3-кіназного (РІЗК) шляху, та агенти, що інгібують РІЗК, досліджують або розробляють у якості потенційних протиракових лікарських засобів та для застосування у протираковій терапії. Додаткові інгібітори кінази включають інгібітори тирозинкінази селезінки (ЗУуК) та Янус-кінази (АК). Інші агенти, що інгібують родинні шляхи, також становлять інтерес у якості протиракових або протизапальних агентів, включаючи агенти, інгібуючі Каз/ка/мЕК/ЕКК шляхи та РІЗК/РТЕН/ОКИТТОЕ шляхи. Як описано у даному документі, такі інгібітори включають агенти, які інгібують усі цільові підкласи (наприклад, РІЗК альфа, бета, дельта та гама), агенти, які інгібують у першу чергу один підклас, та агенти, які інгібують підмножину всіх підкласів. Сполуки Формули (І) також можуть бути об'єднані або введені разом з одним або більше додатковими протираковими або протизапальними агентами, включаючи інгібітори або антагоністи лізилоксидази 2 (ГОХІ2) та інгібітори або антагоністи рецептору аденозину А2В.
Додаткові приклади інгібіторів кінази включають інгібітори РІЗК, інгібітори 5УК та інгібітори
УАК. Приклади інгібіторів РІЗК включають сполуку А, сполуку В та сполуку С:
СО рчач
М -
М М
НМ ра зі з М
М
Е Х-мн (Сполука А) (в)
М
Же Р
М -
М М
НМ р зі хо ИМ
М
Хм,
Н (Сполука В) в)
Е
М ку
М
НМ д зі
М
М
Хм,
Н (Сполука С).
Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають 1147, ВКМ120, 5500-0941, ВАУ80-6946, РХ- 866, СН5У132799, ХІ 756, ВЕ2235 та 60С-0980, вортманнін, І 294002, РІЗК ІІ, ТОБ-1202, АМО- 319, с5К2269557, Х-339, Х-414, ВРБОЗО, КАНВ4141, ХІ499, ОХМУ111А, ІРІ-145, ІРІ-443,
О5К2636771, ВАМ 10824391, бупарлісиб, ВМІ719, КО7604, МІ М1117, УУХ-037, АЕ75-129,
РА799, АБ252424, ТОХ221, ТО100115, ІС87114 та 75ТК474.
Інгібітори ттОК включають 051-027, А2О2014 та СО-223.
Інгібітори АКТ включають МК-2206, СЮС-0068 та С5К795.
Приклади інгібіторів ЗУК включають сполуку 0: 077 та
МН о г 7
Х м-МН (Сполука 0).
Додаткові інгібітори 5укК включають К788 (фостаматиніб), К-406 (таматиніб) та РЕТО62607.
Приклади інгібіторів «АК включають сполуку Е:
М.М ві - М М
Со (Сполука Е).
Сполука Е описана у патенті США Мо 8486941.
Додаткові інгібітори УАК включають руксолітиніб (ІМСВО18424), федратиніб (ЗАКЗ302503,
То101348), тофацитиніб, барицитиніб, леставртиніб, пакритиніб (ЗВ1518), ХГ 019, А20О1480,
ІМСВОЗ39110, І 2784544, ВМ5911543 та М5018.
У інших аспектах сполуки Формули (І) також можуть бути об'єднані або введені разом з одним або більше інгібіторами або модуляторами (наприклад, антагоністами) ГОХІ2, інгібіторами або модуляторами рецептору аденозину А2В або інгібіторами або модуляторами
ММР-9.
У інших аспектах сполука Формули (І) може бути об'єднана або введена разом з одним або більше агентами, які активують або реактивують прихований вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Наприклад, сполуки Формули (І) можуть бути об'єднані або введені разом з інгібітором гістондеацетилази (НОАС) або активатором протеїнкінази С (РКС). Наприклад, сполуки
Формули (І) можуть бути об'єднані з ромідепсином або панобіностатом.
Сполуки Формули (І) також можуть бути об'єднані або введені разом з одним або більше антиандрогенними агентами (наприклад, бікалутамід, флутамід, мегестрол та нілутамід).
Сполуки Формули (І) також можуть бути об'єднані або введені разом з одним або більше імунотерапевтичними агентами, такими як абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб,
Зо алемтузумаб, алтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавітуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, біватузумаб, блінатумомаб, брентуксимаб, кунтузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кліватузумаб, конатумумб, даратумумаб, дрозитумаб, дуліготумаб, дусигітумаб, детумомаб, дацетузумаб, далотузумаб, екромексимаб, елотузумаб, енситуксимаб, ертумаксомаб, етарацизумаб, фариетузумаб, фіклатузумаб, фігітимімаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганітумаб, гемтузумаб, гірентуксимаб, глембатумумаб, ібритумомаб, іговомаб, імгатузумаб, індатуксимаб, інотузумаб, інтетумумаб, іпілімумаб, іратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, лінтузумаб, лорвотузумаб, лікатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, мілатузумаб, мінретумомаб, мітумомаб, моксетумомаб, нарнатумаб, наптумомаб, нецитумумаб, німотузумаб, нофетумомаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панітумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пінтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, симтузумаб, солітомаб, такатузумаб, таплітумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб,
ублітуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб, СС49 та ЗЕ8. Приклади терапевтичних антитіл можуть бути додатково мічені або об'єднані з радіоїзотопною частинкою, такою як індій Іп 111, ітрій М 90, йод І-131.
ПРИКЛАДИ
Синтез конкретних сполук Формули (І) та проміжних сполук, які застосовували для одержання зазначених сполук, детально описаний у наступних розділах. Будь-які номери сполук зазначені для зручності.
Усі операції із застосуванням речовин, чутливих до вологи та/або кисню, проводили у атмосфері сухого азоту у попередньо висушеному скляному посуді. Якщо не зазначене інше, речовини одержували з комерційно доступних джерел та використовували без додаткового очищення.
Флеш-хроматографію проводили на іб5со СотрШабєпй Сотрапіоп із застосуванням силікагелевих картриджів Кедізер КІ від ТеІєдупе І5со. Тонкошарову хроматографію проводили з використанням попередньо покритих пластинок, придбаних у Е. МегскК (силікагель 60 РЕ254, 0,25 мм), та плями візуалізували із застосуванням довгохвильового ультрафіолетового світла після відповідного забарвлюючого реагенту.
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР") записували на резонансному спектрометрі
Магіап 400 МГц. "Н ЯМР хімічні зсуви наведені у частинах на мільйон (б) у бік слабкого поля тетраметилсилану ("ТМ5"), із застосуванням сигналу ТМ5 або залишкового розчиннику (СНСІіз - б 7,24, ДМСО - б 2,50) як внутрішнього стандарту. Інформація з "Н ЯМР наведена у наступному форматі: мультиплетність (5, синглет; й, дублет; Її, триплет; д, квартет; т, мультиплет), коефіцієнт(и) зв'язки (У) у Герцах, число протонів. Приставку арр іноді застосовували. у випадках, коли мультиплетність дійсного сигналу була не дозволена, та Ббг указує на розширення досліджуваного сигналу.
Сполукам привласнювали назви із застосуванням СпетВіоОгам ОКга Мегвіоп 12.0.
Аналіз рідинною хроматомас-спектрометрією (РХМС) проводили із застосуванням спектрометру РЕ ЗСІЕХ АРІ 2000 зі колонкою Рпепотепех І ипа 5 мікрон Св.
Препаративну ВЕРХ проводили на рідинному хроматографі сіїоп НРІ С 215 або 271 зі колонкою Рпепотепех (І па 5, Сів, 100А або Септіпі 10 |, Св, 110А) та детектором ОМ/ЛЛ/З 156.
Зо Коли одержання вихідних речовин конкретно не описане, сполуки є відомими або можуть бути отримані аналогічно способам, відомим у даній галузі, або як описано у Прикладах.
Фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що методики синтезу, описані у даному документі, наведені тільки як зразкові способи одержання сполук, описаних у даному документі, та що можна застосовувати інші відомі способи та варіанти способів, описаних у даному документі.
Способи або ознаки, описані у різних прикладах, можна поєднувати або адаптувати різним чином, щоб забезпечити додаткові шляхи одержання сполук, описаних у даному документі.
Способи одержання нових сполук, описані у даному документі, будуть очевидні фахівцям у даній галузі з методик, описаних, наприклад, у схемах реакцій та прикладах нижче, а також у посиланнях, наведених у даному документі.
Схема і їв в; й Х щх-о - хе щМ-о 4-
Х З в-к І А У пращ 1 д-р веасууютв вас тв! ке й щ із / т А-А АК ж п -- Я Я п о ув ЩІ
Мне МО сьМ ті мно МН. (81-1) (51-72) (51-3)
І пс,
М-о ч-о 18 КИ ря їв но г ке в о М-О а я 7 о е т я тах й о їв 7 ц в Ї к В-в! в а В Х да, дея п но ох ба з сани п ан
М те Кк М а Ат
АМН д-мн НМ ве ве мно сі (51-85) (51-45)
І талотенуючий аент м-о рія А ро -дів о го
А де т мо, я-МН ве (83)
Стадія 1: Одержання (51-2)
Сполука Формули (51-2), у якій 2 та В": такі, як визначено для сполук Формули (І), можуть бути отримані шляхом сполучення за Сузукі нітроаніліну (51-1) із заміщеним боронатним ефіром ізоксазолу у присутності основи. Слід розуміти, що ізоксазолборонові кислоти, інші боронатні ефіри або інші підходящі бор-комплекси (наприклад, солі -ВЕзК та т.д.) також можуть бути використані у реакціях сполучення за Сузукі. Замісник Х при нітроаніліні (51-1) може являти собою будь-яку підходящу відхідну групу (наприклад, СІ, Вг, І, ОТ), та Х у кожному випадку може бути однаковим або різним. Підходящі каталізатори включають паладієві каталізатори, такі як (1,3-біс(2,6-дізопропіл-феніл)імідазоліден)(З-хлорпіридил)паладіюці!) дихлорид (Реррбзі-іРгї). Підходящі основи включають, наприклад, карбонат цезію або 1,8- діазобіциклоундец-7-ен. Підходящі розчинники включають комбінацію органічних розчинників та води, у тому числі, наприклад, диметоксиетан та воду. Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту, при 70-150 "С, впродовж від 30 хвилин до 5 годин. Коли реакція по суті закінчена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури.
Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Альтернативно сполуку
Формули (51-2) можна використовувати на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: Одержання (51-3)
Сполуку Формули (51-2) потім можна йодувати у присутності підходящого джерела йоду, наприклад, простого йоду. Реакцію звичайно проводять у присутності солі срібла у підходящому розчиннику. Підходящі солі срібла включають, наприклад, нітрат срібла. Підходящі розчинники включають спиртові розчинники, у тому числі, наприклад, етанол. Вихідні речовини звичайно об'єднують при кімнатній температурі та залишають для проходження реакції на 12-18 годин.
Колі реакція по суті завершена, сполуку Формули (51-3) виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції з використанням сольового розчину та органічного розчиннику, такого як етилацетат. Органічний шар висушують та концентрують. Неочищену сполуку Формули (51-3) можна очистити за допомогою хроматографії на силікагелі або використовувати на наступній стадії без очищення.
Стадія 3: Одержання (51-4)
Нітрогрупу сполуки (51-3) можна відновити у присутності підходящого відновлюючого агенту, наприклад, хлориду олова, у підходящому розчиннику, включаючи спиртові розчинники, такі як етанол. Вихідні сполуки об'єднують та піддають впливу підвищеної температури, наприклад, 50-100 "С, та залишають при підвищеній температурі на 3-10 годин. Коли реакція по суті завершена, сполуку Формули (51-4)д виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції, та очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Стадія 4: Одержання (51-5)
Підходящим чином заміщений хлорангідрид із замісником Ко, визначеним для сполук
Формули (І), потім піддають реакції зі сполукою Формули (51-4) у підходящому розчиннику та залишають для проходження реакції на період часу, наприклад, 1-5 годин при температурі близько кімнатної температури з одержанням ацильованої проміжної сполуки. Підходящі розчинники включають основні органічні розчинники, такі як піридин. Слід розуміти, що замість хлорангідриду можуть бути використані інші підходящі ацилюючі реагенти, такі як бромангідриди або кислотні ангідриди. Коли реакція по суті завершена, розчинник видаляють при зниженому тиску, та неочищену ацильовану проміжну сполуку змішують з підходящим кислотним розчинником, таким як льодяна оцтова кислота. Потім може бути додана сильна
Зо кислота, така як концентрована соляна кислота, та реакційну суміш перемішують при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 12-18 годин. Коли реакція по суті завершена, сполуку
Формули (51-55 виділяють за допомогою стандартних способів, таких як нейтралізація кислотного розчиннику з наступною екстракцією, та або використовують без подальшого очищення, або очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Альтернативна Стадія 4: Одержання (51-5)
М-оО ї в'я 4 дД-ВЬ
У тон (51-4) ЗА - Ж6 -кьн? ни ум во (51-5)
Обережно проводять реакцію між заміщеною карбоновою кислотою із замісником К», визначеним для сполук Формули (І), або альтернативно сумішшю хлорангідрида, що містить замісник КЕ", у підходящому кислотному розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота, зі сполукою (51-4) впродовж від 15 хвилин до 24 годин при нагріванні із зворотним холодильником у кислоті-розчиннику. Коли реакція по суті завершена, сполуку (51-5) виділяють за допомогою стандартних способів, таких як нейтралізація кислотного розчиннику з наступною екстракцією, та або використовують без подальшого очищення, або очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Стадія 5: Одержання (Іс)
Сполука Формули (Іс) може бути отримана шляхом сполучення за Сузукі сполуки (51-5) з бороновою кислотою у присутності основи. Як показано вище, боронова кислота заміщена арильним або гетероарильним Б", зв'язаним з атомом вуглецю, як визначено для сполук
Формули (І). Боронатні ефіри або інші підходящі бор-комплекси (наприклад, солі -«ВЕзК та т.д.) також можуть бути використані замість боронової кислоти. Підходящі каталізатори включають паладієві каталізатори, такі як (1,3-біс(2,6-діїізопропілфеніл)імідазоліден)(3- хлорпіридил)паладію(ІЇ) дихлорид (Реррбхі-іРг-. Підходящі основи включають, наприклад, карбонат цезію або 1,8-діазобіциклоундец-7-ен. Підходящі розчинники включають комбінацію органічних розчинників та води, у тому числі, наприклад, диметоксиетан або диметилформамід та воду. Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту, при 70-150 С, впродовж від 30 секунд до 5 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу концентрують при зниженому тиску, та осад очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, щоб виділити сполуки. Альтернативно сполука (Іс) може бути очищена за іншими традиційними способами, такими як хроматографія на силікагелі або перекристалізація.
Стадія 6: Одержання (ІБ)
Сполука Формули (ІБ) може бути отримана шляхом галогенування сполуки (Іс) галогенуючим агентом, таким як МС5, МВ5 або МІ5, у підходящому розчиннику, такому як ТГФ,
ДМФА, СНосі» або СНСЇз. Реакцію проводять при 0-150 "С, впродовж від 30 секунд до 5 годин.
Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу концентрують при зниженому тиску, та осад очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, щоб виділити сполуки. Альтернативно, сполука (ІБ) може бути очищена за іншими традиційними способами, такими як хроматографія на силікагелі або перекристалізація.
Схема 2
На Схемі 2 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (Ід), де Ка, В'"» та 5 такі, як описано для сполук Формули (Ід), а ЕЕ являє собою арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано для сполук Формули (Ід).
М-оО Мч-О рено дщжа 5 в д'а я в 0 о х-в3 51-5) -- й -южз - --
М он м во во (32-71) (Іа)
Стадія 1: Одержання (52-1)
Зо Сполука (52-11) може бути отримана шляхом борилювання сполуки (51-5), описаної вище, борилюючим реагентом, таким як біс(пінаколато)удибор, показаним на Схемі, у присутності основи, такої як ацетат калію, у підходящому розчиннику. Підходящі каталізатори включають паладієві каталізатори, такі як (1,1"-біс(2,6-дифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІЇ).
Підходящі розчинники включають полярні органічні розчинники, такі як диметилформамід або диметилсульфоксид. Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту, при приблизно 70-130 "С, впродовж 1-18 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу концентрують при зниженому тиску, та осад очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії елююючи підходящою сумішшю розчинників, сумішшю, такою як ацетонітрил та вода з 0,1 95 ТФОК, з виникненням спонтанного гідролізу боронового ефіру за умов очищення, щоб виділити сполуку (55-1) у вигляді боронової кислоти. Альтернативно, сполуку (55-1) можна використовувати на Стадії 2 у формі неочищеного боронатного ефіру.
Стадія 2: Одержання (Ід)
Сполука (4) може бути отримана за допомогою сполучення за Сузукі сполуки (55-1) у присутності основи та Х-Н», де Х являє собою відхідну групу, таку як бромід або йодид, та КЗ являє собою арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано для сполук Формули (Ід). Підходящі каталізатори включають паладієві каталізатори, такі як (1,3-біс(2,6-дізопропілфеніл)імідазоліден)(3-хлорпіридил)паладію(Ії) дихлорид (Реррзі-
БО іРг). Підходящі основи включають, наприклад, карбонат цезію або 1,8-діазобіциклоундец-7-ен.
Підходящі розчинники включають комбінацію органічних розчинників та води, у тому числі,
наприклад, диметоксиетан або диметилформамід та воду. Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту при температурі від приблизно 70 "С до 150 "С впродовж від 30 секунд до 5 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу концентрують при зниженому тиску, та осад очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, щоб виділити сполуку (І), у якій ЕЗ являє собою арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано для сполук Формули (І). Альтернативно, сполука (Ів) може бути очищена за іншими традиційними способами, як описано вище.
Схема З
На Схемі 3 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (Іс), де В, ДВ" та Ко такі, як описано для сполук Формули (І), а ЕЗ являє собою необов'язково заміщену аміногрупу, як описано для сполук Формули (1).
Мо да Ж вв
Нгобов'язк. заміш, амін й 5І5 - Ж -- - 2-х /й Й р ноу уеМ во (с) че . .
Можливе проведення реакції між сполукою (51-5) з первинним або вторинним аміном
МНАУВ: (див. визначення "аміно" вище) або гетероциклом, який містить МН, у присутності паладієвого або мідного каталізатору (наприклад, Сиї, СиОАс, СиО, СигО) та підходящого ліганду, такого як 4,7-диметокси-1,10-фенантролін, у присутності підходящої основи, такої як карбонат цезію, та РЕС-3350 у підходящому розчиннику (наприклад, бутиронітрилі, ТГФ, ДМФА,
ДМА піридині, толуолі або 1,4-діоксані) з одержанням сполуки (194), у якій КЗ являє собою необов'язково заміщену аміногрупу, як описано для сполук Формули (Ід). Реакцію здійснюють при 100-150 С, впродовж 24-96 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційна суміш може бути концентрована та очищена, як описано вище, з одержанням сполуки (14).
Схема 4
На Схемі 4 описана конкретний різновид реакції, описаної на Схемі 3, у якій сполука (51-5) вступає у реакцію з циклічним аміном (наприклад, необов'язково заміщеним лактамом, як показано) з одержанням сполуки Формули (54-1), у якій Ка, В"? та Б? такі, як описано для
Зо сполук Формули (4), та КЗ являє собою необов'язково заміщений гетероалкіл або гетероарилалкіл, у даному випадку необов'язково заміщену лактамову групу, у якій кожен К2о такий, як описано для сполук Формули (Ід), та п приймає значення від 0 до 5, наприклад, 0, 1 або 2. х-9 р З / 1а 1ь лях ди дтЬ пр Кк шв (в) ----жзл л ящтф-в:ьА
НМ МУ,
НМ І Шк У бо зам уд й я 7
Ко 5 (51-5) (5441)
Сполука (54-1) може бути отримана шляхом сполучення необов'язково заміщеного лактаму та сполуки (51-5) у присутності мідного каталізатору, аміно-ліганду та основи. Як показано вище, К? та Кг? визначені вище для сполук Формули (І). Як описано, кожен Кг? може бути незалежно вибраний з перерахованих груп, та п приймає значення від 0 до 5. Підходящим мідним каталізатором може бути галогенід міді, такий як йодид міді(І). Аміно-ліганд може являти собою заміщений амін, такий як М, М-диметилетан-1 2-діамін. Основа являє собою підходящу неорганічну основу, таку як карбонат цезію. Реакцію проводять у підходящому розчиннику, такому як 1-метилпіролідин-2-он (ММР), при 50-200 "С впродовж 0,5-24 годин при звичайному нагріванні або нагріванні за допомогою мікрохвиль. Коли реакція по суті завершена, продукт (51-4) виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом фільтрації, екстракції, з наступним очищенням осаду за допомогою хроматографії на силікагелі.
Схема 5
На Схемі 5 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (55-5), (55-6) та (55- 7), всі з яких є підродами Формули (І), де В'2, Щ'є, А: та 29 такі, як описано для сполук Формули (І), та ЕЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К2О, де кожен Кг? незалежно вибраний з групи, описаної для сполук Формули (1). 9 н-9
ІЙ дет рт : з Схема м і я вв ще їзді ра | лк, во Я ро ло ро ! си, СМ стадія | Її Ї 1 ТТ ет По оч тро» под в о й ще Ї. о
Мне Мне МН (5-1) (55-2) (55-3)
Схема! стадія 4 м-о м-о м-о
Ох ОА ! дія од вв да ва рр'в ща жд дов тФоко Б В ит део --0- ся | 20 | о о) го Бела ї- З; ат «і у й 2 - нм ов вм й бе тека К Мах вм ва ї
М-М Кк ум (Кб той же) ум ро во айо ре
Текв.КОМОХ (55-6) (55-5) Текв. ВОМаХ 155-4) (кожен КК" - ре
І уз 5 4 о ЛП ії , рія а в дя ди ет : масм тя А на Ме:
ДОВ ! | ва ! | А го ни уст небу ЕК» умо ВО ЧИНИ: ше; , У-М М до ро в? (Б5-7) (55-8) (55-8)
Стадія 1: Одержання (55-2)
Сполука (55-2) може бути отримана шляхом проведення реакції між (55-1) та заміщеним боронатним ефіром ізоксазолу, як описано на Схемі 1, Стадія 1.
Стадія 2: Одержання (55-3)
Сполука (55-3) може бути отримана шляхом відновлення нітро-групи у присутності підходящого відновлюючого агенту, такого як хлорид олова, як описано на Схемі 1, Стадія 3.
Також можуть бути використані інші відновлюючі агенти, такі як паладій.
Стадія 3: Одержання (55-4)
Сполука 55-4 може бути отримана з (55-3) подібним з описаним на Схемі 1, Стадія 4, способом. Альтернативно, зазначений процес можна здійснювати шляхом впливу гідрохлориду етилалкілкарбімідату у спиртовому розчиннику, такому як Мен, при підвищеній температурі впродовж декількох годин.
Стадія 4: Одержання (55-5)
Сполука (55-5) може бути отримана шляхом сполучення одного або більше реагентів
Гріньяра та (55-4) у присутності основи. У даному прикладі кожен К2? може бути однаковим або різним, тобто, кожен К2? може бути незалежно вибраний з групи замісників, описаних для сполук
Формули (І). У випадку, коли кожен Кг? являє собою одну і ту ж групу, можуть бути використані два еквіваленти К2ОМУХ. У випадку, коли кожен Кг? являє собою різні групи, може бути використаний один еквівалент К2ОМОХ та потім один еквівалент другого К?2ОМОоХ. Реакції проводять у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), при температурах у діапазоні від -78 "С до температури повітря впродовж від години до 24 годин. Реакційну суміш можуть залишити для нагрівання до кімнатної температури. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш можна погасити, наприклад, водою або метанолом, та виділити продукт
Формули 2 за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції з наступним очищенням осаду за допомогою хроматографії на силікагелі. Альтернативно, сполука (55-5) може бути отримана шляхом проведення реакції між алкіл-літієвим агентом або літієвим реагентом, отриманим з (гетеро)дароматичної сполуки або (гетеро)дароматичного галогеніду з сильною основою, такою як І ОА, ГІНМР, н-Вигї, втор-Ви і, трет-ВиГ ії у підходящому розчиннику, такому як гексан, ТГФ, діетиловий ефір, дихлорметан при зниженій температурі, якщо це необхідно.
Даний процес можна проводити після захисту М на бензімідазолі підходящою захисною групою, такою як Вос, для покращення виходу продукту реакції.
Стадія 5: Одержання (55-6)
Потім сполуку (55-55 можуть піддати дегідроксилюванню у присутності кислоти з одержанням відповідних алкенів, таких як алкени сполуки (55-6). Слід розуміти, що полегшити
Зо хід даної реакції можуть різні органічні та неорганічні кислоти. Підходящі розчинники включають толуол або ацетонітрил. Дана реакція також може бути проведена без домішок, тобто з використанням реагуючої кислоти як розчиннику. Приклади сильної кислоти, яка може бути використана, включають сірчану або фосфорну кислоту, а також трифтороцтову кислоту.
Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту, при підвищеній температурі приблизно 70-150 "С, впродовж від 30 хвилин до 5 годин, що досягається шляхом звичайного нагрівання або мікрохвильового опромінення. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Альтернативно, сполука (55-6) можна використовувати на наступній стадії без очищення.
Стадія 6: Одержання (55-7)
Сполука (55-6) потім може бути відновлена у присутності підходящого металічного каталізатору та водню з одержанням сполуки (55-7). Реакцію звичайно проводять у присутності каталізатору типу 10 95 паладію на вугіллі та розчиннику, такого як етанол або етилацетат. Коли реакція по суті завершена, тверду речовину відфільтровують, та фільтрат концентрують під вакуумом. Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Слід розуміти, що сполука (55-7) також може бути отримана напряму зі сполук (55-5) із застосуванням способів, легко доступних спеціалістам у даній галузі.
Стадія 7: Одержання (55-8)
Сполука (55-86) потім може бути отримана з (55-5) шляхом впливу на неї фторуючим агентом, таким як СА5Т, у інертному розчиннику у напрямку електрофільного фторування, такому як дихлорметан, при підходящій температурі від 0 "С до кімнатної температури.
Стадія 8: Одержання (55-9)
Сполука (55-9) потім може бути отримана з (55-8) шляхом впливу ціанідом, таким як Ммасм,
КСМ або СиСМ у полярному розчиннику, такому як вода, ацетонітрил, ДМФА, ТГФ, діоксан або система змішаних розчинників, за необхідності, та при підходящій температурі від 0 "С до підвищеної температури, переважно при кімнатній температурі.
Альтернативний спосіб одержання (55-5) 60 Стадія 9: Одержання (55-10)
Сполука (55-4) може бути гідролізована з одержанням карбонової кислоти (55-10) шляхом впливу на неї ГІОН, Маон або КОН у воді або полярному розчиннику, такому як МеОН, ЕЮН,
ТІ Ф, діоксан або система змішаних розчинників, за необхідності, та при підходящій температурі від 0 "С до підвищеної температури.
Стадія 10: Одержання (55-11)
Сполука (55-11) може бути отримана з карбонової кислоти (55-10) шляхом впливу на неї М,
О диметилгідроксиламінгідрохлориду, органічного третинного аміну та підходящого зв'язуючого агенту, такого як НАТО, ОСС або ЕОС, у підходящому розчиннику, такому як ДМФА, ТІФ, діоксан або дихлорметан, та при підходящій температурі від кімнатної температури до підвищеної температури.
Стадія 11: Одержання (55-12)
Сполука (55-12) може бути отримана з (55-11) шляхом захисту МН на бензімідазолі ВосгО у присутності органічного третинного аміну та ОМАР, за необхідності, при кімнатній температурі.
Стадія 12 та 13: Одержання (55-5)
Сполука (55-12) послідовно піддавали впливу органічного літієвого реагенту або органічного магнієвого реагенту у підходящому розчиннику, такому як гексан, ТГФ, діетиловий ефір, діоксан або дихлорметан, при зниженій температурі до кімнатної температури для включення двох однакових або різних КО у третинний спирт. Захисна група на М бензімідазолу у деяких випадках відпадає під час реакції. Однак отриманий продукт необхідно обробити ТФОК для видалення Вос, якщо вона залишається. м-о м-о шия і й веутюе - НС
НАТО я: маон й ПІРЕА ца Я! 8; приро Ї ра ОН ней р Мен ни р 00 ДМА
М о ух о я 10 ро стадія 5 р г. сталія 10 (55-43 (5510) м-о жа з - Б тв-К рин твіВ
РМАР ре 7 : Ше:
М ще М - 5352 25 ЕЕ - а ; Мага Вес -- 7 7 З щ о тгФ Ме ж-М о " М ІФ; ! ро сталія 11 ро (ЗБ) (55-12) 2 М-о0 як М-о д ц ї мах різ дд--дів д7мах вла оре
КО; Я: кі жу - ( (4 - :-» Ї зд 0 -З---- | | рго
В я Ж зай жа м; ШИ Моб в -х он талія | --еМ о що ум стадін 12 в стадія 13 І: еЕ : ро (585-133 (55-5)
МК х МНабо МВос
Альтернативний спосіб одержання (55-2)
У випадку, коли фенільне кільце є монофторованим у положенні К22 або Кг», сполука (55-15) може бути отримана з (55-14) подібним з описаним на Схемі 1, Стадія 1, способом, та потім сполука (55-15) може бути нітрована в умовах вироблення МО" з одержанням (55-2, ФІН або
А2о являє собою ЕК). м-о н-о іі х ЩІ й
Ве ше дрів дія де дв : і З Схема | й 7 ВЕКМОю : ! г и й КОМИ Щі ра р дев щ Й да ге АВ й стадія | Ї ІЙ ТОК І Я б
Ар. ще зо Ом й у
Мн; мн» о Мн (55-14) (55-15) (55-2)
Альтернативний спосіб одержання (55-13)
Сполука (55-13) може бути отримана з (55-16) шляхом літіювання із застосуванням підходящої сильної основи, такої як Виї і, втор-ВиГ і або трет-Виї і при зниженій температурі, наприклад, -78 "С, у підходящому розчиннику, такому як гексан, ТГФ або діетиловий ефір.
Отримана проміжна сполука літію може бути захоплена карбонільною похідною, такою як амід
Вайнреба, з одержанням (55-13). у 9 воді пВц Ва дир ї їІФ та --8с де ї
ЇЇ 4 ж х, . ! й х і ум Моро Мово в ро во (55-16) (55-13)
Альтернативний спосіб одержання (55-13)
У випадку, коли К2О на (55-13) являє собою насичену систему кілець, даний кетон може бути отриманий зі сполуки (55-11) за З послідовних стадії. як М-о м-о / даму в в'я ди в'я / Д-т
ПАН,
М. » 20
Вос--М 9 Вос-М й Вос-М й у-м (в) у-м є) у-м он во Ге во (55-11) (55-17) (55-18)
М-о вила ї в'? (ОЇ -- -ш. (в)
Вос--|у умов
Ге; (55-13)
Стадія 1: Одержання (55-17)
Сполука (55-11) відновлюють за допомогою підходящого відновлюючого агенту, такого як
ГАН, з одержанням сполуки (55-17).
Стадія 2: Одержання (55-18)
На попередник насиченого кільця можуть впливати трет-бутилгідропероксидом з одержанням радикальної проміжної сполуки (у випадку, якщо попередник являє собою циклічний ефір) або сильною основою, такою як І БА, для одержання проміжної сполуки енорату літію (у випадку, якщо система кілець являє собою циклічний кетон) у підходящому розчиннику.
Зазначена проміжна сполука може вступати у реакцію зі сполукою (55-17) з одержанням спирту (55-18).
Стадія 3: Одержання (55-13)
Спирт (55-18) може бути окислений підходящим окисником, таким як реагент Деса-Мартіна, у підходящому розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ, з одержанням (55-13).
Схема 6
На Схемі 6 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (Ід), де 22, В"? та ВЗ такі, як описано для сполук Формули (І), а 25 являє собою алкіл або гетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано для сполук Формули (Ід).
М-о М-оО М-оО в'я 4 У в'я та 4 ЕЕ в'є (Ф) а / Е в'? а
НОМ ! НМ 3 Нм 3
МН» МН» УМ
Ге; (51-4) (56-1) (а)
Стадія 1: Одержання сполуки Формули (56-1)
Сполука (56-1) може бути отримана шляхом сполучення за Сузукі сполуки (51-4) з бороновою кислотою, як описано на Схемі 1, Стадія 5.
Стадія 2: Одержання (Ід)
Заміщений ацилгалогенід (К"С(О)Х, у якому Х являє собою галогенід, наприклад, СІ, та Ко являє собою алкіл або гетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано для сполук Формули (І), потім піддають реакції зі сполукою Формули (56-1) у підходящому розчиннику впродовж 1-5 годин при кімнатній температурі з одержанням ацильованої проміжної сполуки. Підходящі розчинники включають основні органічні розчинники, такі як піридин. Слід розуміти, що замість хлорангідриду можуть бути використані інші підходящі ацилюючі реагенти, такі як бромангідриди або кислотні ангідриди. Також для утворення такої
Зо ацильованої проміжної сполуки можуть бути використані інші стратегії ацилювання, такі як сполучення пептидів. Коли реакція по суті завершена, розчинник видаляють при зниженому тиску, та неочищену ацильовану проміжну сполуку змішують з підходящим кислотним розчинником, таким як льодяна оцтова кислота. Потім може бути додана сильна кислота, така як трифтороцтова кислота, та реакційну суміш перемішують при кипінні впродовж 12-18 годин.
Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш піддають нейтралізації кислого розчиннику з наступною екстракцією, та очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, для виділення сполуки (14).
Схема 7
На Схемі 7 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (57-4), де Ва, В"? такі, як описано для сполук Формули (І), а Е"? являє собою необов'язково заміщений алкіл, як описано для сполук Формули (І).
- М-о й З 1-Й 1 тк длам лив ь влив в'я Її в вх Зпсіо --- ---
І ОМ І ши нм Нам 2 "раь
Кк НМ. ддь (51-3) (87-1) (57-2) у во Осї
М-О М-О / но, / та У в'я в-е3 в'я Ж ве но -- -
М в М
Х х
М М щи де я ее (57-4) (57-3)
Стадія 1: Одержання (57-1)
Сполука (57-1) може бути отримана шляхом алкілування сполуки (51-3) -Х В», причому 5 являє собою необов'язково заміщений алкіл, визначений для сполук Формули (І), а Х являє собою підходящу відхідну групу, наприклад, йод або трифлат, у підходящому органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності підходящої основи, такої як карбонат цезію. Вихідні речовини об'єднують та залишають для проходження реакції на період від 30 хвилин до 5 годин. Коли реакція по суті завершена, сполуку Формули (57-1) виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції, та очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Стадія 2: Одержання (57-2)
Нітрогрупу сполуки (57-1) потім можна відновити у присутності підходящого відновлюючого агенту, наприклад, хлориду олова, у підходящому розчиннику, включаючи спиртові розчинники, такі як етанол. Вихідні речовини об'єднують та піддають впливу підвищеної температури, наприклад, 50-100 "С, та залишають при підвищеній температурі на 3-10 годин. Коли реакція по суті завершена, сполуку Формули (57-2) виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції, та очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Стадія 3: Одержання (57-3)
Підходящим чином заміщений хлорангідрид із замісником Е?, визначеним у даному описі для сполук Формули (І), потім піддають реакції зі сполукою Формули (57-2) у підходящому розчиннику та залишають для проходження реакції на період часу, наприклад, 1-5 годин при температурі близько кімнатної температури з одержанням ацильованої проміжної сполуки.
Підходящі розчинники включають основні органічні розчинники, такі як піридин. Слід розуміти, що замість хлорангідриду можуть бути використані інші підходящі ацилюючі реагенти, такі як бромангідриди або кислотні ангідриди. Коли реакція по суті завершена, розчинник видаляють при зниженому тиску, та неочищену ацильовану проміжну сполуку змішують з підходящим кислотним розчинником, таким як льодяна оцтова кислота. Потім може бути додана сильна кислота, така як концентрована соляна кислота, та реакційну суміш перемішують при кипінні впродовж 12-18 годин. Коли реакція по суті завершена, сполуку (57-3) виділяють за допомогою
Зо стандартних способів, таких як нейтралізація кислотного розчиннику з наступною екстракцією, та або використовують без подальшого очищення, або очищають за допомогою хроматографії на силікагелі.
Стадія 4 - Одержання (57-4)
Сполука (57-4) може бути отримана шляхом сполучення за Сузукі сполуки (57-3) з бороновою кислотою, доступною з комерційних джерел, показаною вище, у присутності основи.
Як показано вище, боронова кислота заміщена арильним або гетероарильним РЕ", зв'язаним з атомом вуглецю, як визначено у даному описі для сполук Формули (І). Слід розуміти, що боронатні складні ефіри або інші підходящі комплекси бора (тобто -ВЕзК солі та т.д.) також можна застосовувати замість боронової кислоти. Підходящі каталізатори можуть включати паладієві каталізатори, такі як (1,3-біс(2,6-дізопропілфеніл)імідазоліден)(З-хлорпіридил) паладію(Ії) дихлорид (Реррзі-іРг). Підходящі основи можуть включати, наприклад, карбонат цезію або 1,8-діазобіциклоундец-7-ен. Підходящі розчинники включають комбінацію органічних розчинників та води, у тому числі, наприклад, диметоксиетан або диметилформамід та воду.
Реакцію проводять у підходящому розчиннику у атмосфері азоту при підвищеній температурі від приблизно 70 "С до 150 "С впродовж від приблизно 30 секунд до 5 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш залишають для охолодження до кімнатної температури.
Реакційну суміш можна розділити на водну фазу та органічну фазу. Водну фазу відкидають, та органічну фазу концентрують при зниженому тиску, та залишок очищають шляхом обернено- фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, щоб виділити сполуку (хіїї). Альтернативно, сполука (хіїї) може бути очищена за іншими традиційними способами, такими як хроматографія на силікагелі або перекристалізація.
Схема 8
На Схемі 8 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (58-1), де Ва, "Є, ВЗ та Кз такі, як описано для сполук Формули (1).
М-о М-оО д'а щу в'? ва дп'а Її 'в "М--8 - - з»
НОМ 3 НМ ВЗ
МНо у
НМ
"да (56-1) (58-41)
Проводять реакцію між ізотіоціанатом, заміщеним замісником РБ2О, як визначено на даній схемі, та сполукою (56-1) у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності підходящої основи, такої як триетиламін, впродовж 1-5 годин при 50-100 "С, після чого додають активуючий карбодіїмід, такий як хлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду водню, та реакції дозволяють продовжуватися впродовж ще 1-5 годин. Коли реакція по суті завершена, розчинник видаляють при зниженому тиску, та неочищений осад очищають за допомогою
Зо обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, щоб виділити сполуку (58-1).
Схема 9
На Схемі 9 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (59-1), де В"2, В"», ДЗ та Кг такі, як описано для сполук Формули (1).
М-О М-оО вла 4 Деві д'ая / ди-дь
СОКУ), - - з ном 3 НМ в мно зем о "да (55-41) (59-1)
Проводять реакцію між ортокарбонатом С(ОК2)4 (де Ка описаний вище, наприклад, алкіл, галогеналкіл) та сполукою (55-1) у чистому вигляді або у присутності підходящої кислоти, такої як оцтова кислота, та залишають для проходження реакції на період від 30 хвилин до 18 годин 5О0 при 25-150 "С. Коли реакція по суті завершена, розчинник видаляють при зниженому тиску, та неочищений осад очищають за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії, елююючи підходящою сумішшю розчинників, такою як ацетонітрил та вода, або за допомогою стандартних способів, таких як хроматографія на силікагелі, щоб виділити сполуку (59-1).
Схема 10
На Схемі 10 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (510-3), де В"2, В'Є,
ВЗ та 2 такі, як описано для сполук Формули (1).
М-о М-О М-О в'я що в'я д'яв Ф в! ще в'я Її» е
Ж
Вгсм во -6- з» --в
НОМ ! НМ ! НМ !
Мне р ум
НЬМ що (51-4) (510-1) вибо (510-2) но в- но
М-О в'я я вв . ; в зн
НМ Ко ря ді о (510-3)
Стадія 1: Одержання (510-1)
Сполуку (51-4) у підходящій суміші розчинників, такій як етанол, ацетонітрил та вода, з підходящою основою, такою як бікарбонат натрію, охолоджують до низької температури, такої як 0 "С. До реакційної суміші додають підходящий галогенціан, такий як бромціан, показаний на
Схемі, та реакційну суміш залишають для нагрівання до кімнатної температури та для проходження реакції на 12-18 годин. Коли реакція по суті завершена, додають етанол, реакційну суміш фільтрують, розчинники видаляють під вакуумом, та неочищений осад очищають за допомогою стандартних способів, таких як хроматографія на силікагелі, з виділенням сполуки (510-1).
Стадія 2: Одержання (510-2)
Сполуку (510-1) об'єднують у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з підходящою основою, такою як триетиламін. Підходящий сульфонілюючий реагент, такий як циклопропансульфонілхлорид, додають до реакційної суміші та залишають для проходження реакції впродовж періоду від 12 до 18 годин. Коли реакція по суті завершена, реакційну суміш можуть виділити за допомогою стандартних способів, таких як екстракція, з наступним видаленням органічних розчинників, та неочищений осад очищають за допомогою стандартних способів, таких як хроматографія на силікагелі, з виділенням сполуки (510-2).
Стадія 3: Одержання (510-3)
Сполука (510-3) може бути отримана шляхом сполучення за Сузукі сполуки (510-2) із заміщеною бороновою кислотою, як описано на Схемі 1 вище.
Зо Схема 11
На Схемі 11 описаний ілюстративний спосіб одержання сполуки (511-7), де Ка такий, як описано для сполук Формули (1).
Вг Вг Вг ів) вЕО0ЙЗНН--х 5 - --- ж» що
МО» МО» ТО МО» НМ (511-1) (511-2) І;
М-оО М-О / / - д --сн --в --3в (6) о п, 1,О с 57
МО» НМ МН» НМ (511-3) С (511-4) с,
М-О З 773 і р ях
Ж Ж ра-ЩМ - - -ь --вш о (0) (в) кое) п, пра) 7 ож 872 Ном 87 НМ м ?
МН» НМ Мн» НМ Мо нм
І; ря (511-5) (511-6) (511-7)
Стадія 1: Одержання сполуки Формули (511-1)
Сполука (511-141) може бути отримана шляхом сполучення комерційно доступного бензилмеркаптану та комерційно доступного 4-бром-2-фтор-1-нітробензолу у присутності основи, такої як карбонат цезію. Реакцію проводять у підходящому розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФА), при температурі від 0"С до кімнатної температури впродовж приблизно 2 годин. Коли реакція по суті завершена, продукт (511-1) виділяють за допомогою стандартних способів, наприклад, шляхом екстракції з наступним очищенням осаду за допомогою хроматографії на силікагелі. Альтернативно сполуку (511-1) можна використовувати на наступній стадії без очищення.
Стадія 2: Одержання сполуки Формули (511-2)
Сполуку (511-1) потім можна окислити у присутності підходящим чином заміщеної сполуки галогенімідазолідин-2,4-діону, наприклад, 1,3-дихлор-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діону.
Реакцію звичайно проводять у присутності кислоти у підходящому розчиннику. Підходящі кислоти можуть включати, наприклад, оцтову кислоту. Підходящі розчинники можуть включати комбінацію розчинників, включаючи, наприклад, ацетонітрил та воду. Реакцію проводили при 0 С та потім залишали для нагрівання до кімнатної температури, та перемішували впродовж 1 години перед розділенням її між сольовим розчином та етилацетатом. Органічний шар висушували за допомогою сульфату натрію та випарювали. Неочищений сульфонілхлорид використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: Одержання (511-3)
Сполука (511-2) потім може бути використана у реакції сполучення за Сузукі із боронатним ефіром, як описано на Схемі 1, Стадія 1.
Стадія 4: Одержання (511-4)
Сполука (511-3) може бути розчинена у розчиннику, такому як НОАс, та відновлена порошком 2п при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж приблизно 25 хвилин, порошок 2п відфільтровують. Леткі речовини видаляють, та неочищений анілін змішують з
АСОБЕЇї, промивають розчином карбонату та очищають за допомогою хроматографії на силікагелі
Зо з одержанням (511-5).
Стадія 5: Одержання (511-5)
Сполука (511-4) може бути нітрована із застосуванням МО2ВЕ»: у розчинниках типу суміш
ДхМ/ацетонітрилу. Реакцію проводять при 0 "С, та потім температуру повільно підвищують до кімнатної температури впродовж ночі. Потім розчинник випарюють, осад розчиняли у ЕЮАСс, промивали насич. розчином МансСоз. Потім органічний розчинник випарюють та очищають за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням (511-5).
Стадія 6: Одержання (511-6)
Сполука (511-5) може бути відновлена за допомогою каталітичного гідрування. Реакцію можна проводити у розчиннику, такому як Мен, з використанням такого каталізатору як Ра (10 95 на вуглеці). Реакція завершується через 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, та розчинник випарюють. Потім осад очищають за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням (511-6).
Стадія 7: Одержання (511-7)
Сполука (511-6) може вступати у реакцію з похідною ізотіоціанату. Реакцію можна проводить у розчиннику, такому як ТГФ, у присутності основи, такої як триетиламін. Реакційну суміш нагрівають до приблизно 80 "С впродовж 3-5 год. перед додаванням хлориду 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду водню, та нагрівають при 80 "С впродовж 30 хвилин. Потім розчинник випарюють. Потім осад очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (511-7).
Схема 12
На Схемі 12 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (12-1), де Е? такий, як описано для сполук Формули (1).
М-о Мо / (в) р
Ж то-/ он --з» оо О о
Ном 87 НМ 57
МН» НМ У-М НМ о 00 (511-6) (512-1)
Одержання (512-1)
Сполуку (511-6) можна піддавати взаємодії із заміщеною карбоновою кислотою, як описано на Схемі 1, Альтернативна Стадія 4, з одержанням (512-1).
Схема 13
На Схемі 13 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (13-2), де Кг такий, як описано для сполук Формули (1).
М-о Як Я 9
Й р ро - -- - м о Ге) оо Се)
НМ 87 НМ 57 НМ не
МІНь ні) ум НМ ря І, один пед (511-6) (51341) (513-2)
Стадія 1: Одержання (513-1)
Сполука (511-6) може вступати у реакцію з 1,1"-тіокарбонілдімідазолом у розчиннику, такому як ДМФА. Реакцію проводять при температурі 90 "С впродовж ночі, після чого розчинник випарюють. Потім осад очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (513-1).
Стадія 2: Одержання (513-2)
Сполуку (513-1) можна піддавати взаємодії з похідною йоду (наприклад, необов'язково заміщеним йодидом алкілу) у розчиннику, такому як ЕН, у присутності основи, такої як КОН.
Реакцію проводять при кімнатній температурі впродовж ночі, після чого розчинник випарюють.
Потім осад очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (513-2).
Схема 14
На Схемі 14 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (14-1), де К-г такий,
як описано для сполук Формули (1).
Мо М-о д / р -- -»з»- оо О о
НМ З 57 -к НМ НМ зм І, у-м НМ а че ТО а (513-2) (51441)
Стадія 1: Одержання (514-1)
Сполука (513-2) може вступати у реакцію з 2,4,б-трихлор-1,3,5-триазином та Нео» у розчиннику, такому як ацетонітрил. Реакцію проводять при кімнатній температурі впродовж ночі, після чого розчинник випарюють. Потім осад очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (514-1).
Схема 15
На Схемі 15 описаний ілюстративний спосіб одержання сполук Формули (15-1), де Кг такий, як описано для сполук Формули (1).
І) М-о - й - - їй нйФ4 о) о)
ПІ 50 МІ 50 нн НК ня ря о, ум ке5 758 (в) ва (513-2) (515-1)
Одержання (515-1)
Сполука (513-2) може вступати у реакцію з тСРВА або Нео: у розчиннику, такому як ДХМ.
Реакцію проводять при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, після чого розчинник випарюють. Потім осад очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (515-1).
Сполука формули (І) також може включати наступні сполуки:
М-о мо 3
Ф ру 2 / ; В, нм о вх нм й: -м но - д- хо наш нн Мо нм А о-85-о0 о-85-0 , п ' 5
М-о м-о кі
Ф Ф, 2 м М кх
НМ НМ НМ ум но уноно ТО ун ні 4 нм М нм -4 п , пе , йо ,
М-о Мм-о й й ус б но. Мо но он онт | от | онт | онт
НМ зм НК ні зм НМ зм нм зм о ХМ че ЯМ 4
Її я но І с» І | І
М-о М-о М-о М-о що щу що щу они они они они нм зм нм М НМ зм нм зм
С М дл М дз» М ом» М ом
Ф А А, г; А,
М-о Мм-о м-о м-о ц й й й й КІ нм зм нм й зм нм зм нм -М ме 4 ме 4 м 4 ме ще , | р , | я | я
М-о М-о мо М-о / й їй - Ї
Мн | М | он | он
НМ зм НМ зм НМ зм нм ЗК 4 1 ї Її : Її -5 з | Ж- з , | Ж- кі мо М-о - й / й онт онт щ ц | й | онт -М « М щу М НМ ї зм
М ох - но на В ї- ре - ру 9 кі М-о - - Її онт 4 ще М пр-н М НМ зм сх М нм і Нм Ії т ні МОЗ -- з з І 7 -о (в) - в. - - М по х (в)
М-о м-о
М-о / / / - -4 й
Е Е Е
2 е д он/ | он? он (| У х НМ М НИ
НМ М -М -М 5-М М М бат , | ; ЦІ з хе ай ху
Е
М-о М-о 9 / р / р - оно (в) (9) он он нм нм нм М О/Лем
Зм , ск ШИ у) ' с | хх
Е й М й
М-о щ й Х Ки
Й ру май ї
Е й они А Е я
НМ в нь -Ю НУ ту у т -М й р: ШИ вм. | ' п ' м-о м-о мо вк
І І у щу он М-- он Мм-- он М- он М-
НМ ЩИ НМ Ми нм хи НМ хи ем -и ,; -М са! 7 " М чу чу ' с ' у
М- М-о - м-о х н-о о-м й - - хи он М-- он к- он М--
НМ МИ ню їй нм хи нм М сус Ас Мч -
З ве У и ' ,
ЕЗС
Мо М-о М-о
МН
Нам, щу 2 що онт | онт | онт нм зм нм зм нм зм
ЯМ мих 4 м з но Мох р , - , | --й !
Мп-о м-о М-о
Й р / ро НМ Л р он он | он
НМ зм НМ й зм ме зм 4 М дз 4 зо, М дз
І А, мо мо м-о й мч НМ, А ря й рі «ин; оон | А они Х ; ак о ре Мн У ) Ух Х и; р її з та І З в ке ! « Є ше й « ї
Сполука формули (І) також може включати наступні сполуки: мо М-о мо й Її й
Е Кк Е м Е Ах
НМ с НМ с Нм вх ум но у-м но ум но нм 4 НМ М нм о-8-0 о-8-0 о-8-0
М-о м-о м-о / Її я /
До р
Е М Е М Е м
НМ Нм Б НМ рок те -М НО -М но ЇЇ 7
Ум но М.О ц нм 4 нм нм 4 о-85-о0 о-5-0 о-85-0
Е ж о З
М-о
Мо / р д Я
Е М
Е МАХ - що нм
НМ хх зм НО ум но | Нм М. 2
НМ М о-5-0 о0о-5-0
А ще,
Наступні приклади ілюструють подальші аспекти та забезпечують додаткові сполуки
Формули (І).
Приклад 1
М-Циклопентил-2-(циклопропілметиламіно)-6-(3,5-диметилізоксазол-а4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-сульфонамід (1020-1)
Стадія 1: Одержання 1-бром-3-бензилтіо-4-нітробензолу нт в
Х Ат ех Її ех
ЦЩЦ І Се.СОо, МВА і ий 2 а с и жит ск ОВ т з
Мо» Мо; ще.
Бензилмеркаптан (2,36 г, 19 ммоль) по краплям додавали до суміші 1-бром-3-фтор-4- нітробензолу (5 г, 19 ммоль), карбонату цезію (7,87 г, 57 ммоль) при 0 "С у ДМФА (25 мл) у атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури, перемішували впродовж 2 годин та розділяли між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивали сольовим розчином (4х), висушували сульфатом натрію та концентрували.
Кристалізація з гарячого ЕЮАс дозволяла отримати продукт - 1-бром
Стадія 2: Одержання 5-бром-М-циклопентил-2-нітробензолсульфонаміду
Ге) сІ-. Вг
М
Вг 1. а т, о СІ (о) с -- - 59 з МО,
Ф, -- МН 2 о 2. 2 це,
Твердий 1,3-дихлор-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон (1,21 г, 6,19 ммоль) додавали до льодяної суспензії 1-бром-3-бензилтіо-4-нітробензолу (1 г, 3,09 ммоль) у ацетонітрилі (25 мл), оцтовій кислоті (1 мл) та воді (0,62 мл). Чистий розчин залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години перед розділенням між сольовим розчином та етилацетатом. Органічний шар висушували за допомогою сульфату натрію та випарювали.
Неочищений сульфонілхлорид (її (коефіцієнт утримання) - 0,23 у 9:1 гексанів/ етилацетату, Ії вихідної речовини - 0,57) використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
До розчину циклопентиламіну (0,52 г, 6,18 ммоль) у піридині (5 мл) додавали зазначений вище сульфонілхлорид у ДХМ (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин перед розділенням між сольовим розчином та етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, розведен. НСІ та знову сольовим розчином, та висушували над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (гп-0,33 у 9:1 гексанів/ етилацетату) дозволяло отримати продукт - 5-бром-М-циклопентил-2-нітробензолсульфонамід у вигляді брудно-білого порошку.
Стадія З: Одержання М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-нітробензол- сульфонаміду
М-о
Ві РЕРРБІЯРІ,СвоСОУ 00-и,
Ї ДМЕЇНОЮ ше - 5 5 5 5 5 5 - (5'( фщХ г:
Ї о і й а ще й о
Чо М А во у до
МОН оса Е
М. У от МНК ит,
Шк Сл
Зо До суміші /5-бром-М-циклопентил-2-нітробензолсульфонаміду (1,394 г, 4 ммоль), пінаколового ефіру 3,5-диметилізоксазол-4-боронової кислоти (1,78 г, 8 ммоль), РЕРРБІ "М-ІРг (бБідта-АїЇдгіспй. Согрогайоп) (0,271 г, 0,4 ммоль) та карбонату цезію (3,90 г, 12 ммоль) у атмосфері азоту додавали диметоксиетан (20 мл) та воду (10 мл). Реакційну суміш дегазували
М2 та потім нагрівали до 90 "С впродовж 1 години. Суміш розділяли між водою та етилацетатом,
органічні речовини концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт від ДХМ до ДХМ/етилацетату - 1/1) з одержанням продукту - М-циклопентил-5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-нітробензолсульфонаміду у вигляді білого порошку.
Стадія 4: Одержання 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- бензолсульфонаміду
М-о М-о / / р - 2, АСОН о Ге) бо 7 57
Ів) З МН», і
М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-нітробензолсульфонамід (1,27 г, 3,5 ммоль) розчиняли у АсСОН при перемішуванні, та порціями додавали порошок 7п (20 г) (5Хх, з інтервалами у 5 хвилин) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж 25 хвилин, порошок 2п відфільтровували. Леткі речовини видаляли, та неочищений анілін змішували з
ЕАс, 4 рази промивали водним розчином карбонату та очищали за допомогою колонкової хроматографії (п-0,2, гексан/в(ОАс: 1/1) з одержанням 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)бензолсульфонаміду у вигляді білого порошку.
Стадія 5: Одержання 2-аміно-3-бром-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- бензолсульфонаміду
М-о Мм-о / / б -
Мв5 -- з (0) бро Вг що
З МН» ці 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (0,26 г, 0,763 ммоль) змішували з ДМФА (5 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали МВ5 (0,136 г, 0,763 ммоль) та перемішували впродовж 10 хвилин при 0 "С та потім 20 хвилин при кімнатній температурі. Отриманий розчин розводили ЕТОАс (20 мл) та 5 разів промивали сольовим розчином. Отриманий продукт (п-0,5, гексан/ ЕЮАсС-1/1) очищали за допомогою колонкової хроматографії (поміщали у ДХМ, градієнт гексан до гексану/г(ОАс-1/1) з одержанням 2-аміно-3- бром-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензолсульфонаміду у вигляді білого порошку.
Стадія 6: Одержання 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- бензолсульфонаміду
М-о М-о / / й д
Ра/С, Но о 0-2 Ге!
Вг 57 меон Ще;
МН; НМ. і МНН 2-аміно-3-бром-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/бензолсульфонамід (4 г) розчиняли у МеОнН (150 мл) та ДХМ (10 мл). До зазначеного розчину додавали Ра/сС (2 г, 10 Фо
Зо на вуглеці), та колбу заповнювали Н». Реакція була завершена впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували, та розчинник випарювали. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-70 905 ЕАс/Гексан) з одержанням 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметил- ізоксазол-4-іл)/бензолсульфонаміду.
Стадія 7: Одержання 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3- нітробензолсульфонаміду у а ще МО, в Е ва - Я - ЮЬ. го хм г
ТУ ом її 5
МН. х МНН. з
С С
2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (336 мг, 1 ммоль) розчиняли у ДХМ/ацетонітрилі (15/15 мл). До зазначеного розчину додавали МО2ВЕ» (1,4 ммоль, 2,8 мл (0,5М)) при 0 "С. Температуру повільно піднімали до кімнатної температури. Реакція була завершена приблизно на 30 95 через 1 годину. До зазначеного розчину додавали 0,1 екв.
МО2ВЕ»а. Реакція була завершена приблизно на 50 95 через З години. До зазначеного розчину додавали ще 0,2 екв. МО2ВР» та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім розчинник випарювали, осад розчиняли у ЕІОАс, промивали насич. розчином МансСоОз. Потім органічний розчинник випарювали та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-60 96 ЕоАс/Гексан) з одержанням 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-З-нітробензолсульфонаміду.
Стадія 8: Одержання 2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- бензолсульфонаміду
М-о ще
Ф РО/С, Но -- --- меон Ге!
Ге) п/о п,о НМ 57
Шо З Мне нм 2-аміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-З-нітробензолсульфонамід (400 мг/г) розчиняли у МеОнН (20 мл). До зазначеного розчину додавали Ра/с (200 мг, 10 95 на вуглеці), та потім поміщали у атмосферу водню при перемішуванні. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували, та розчинник випарювали. Потім осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 96 Меон/ДдхХМ) з одержанням 2,3-діаміно-М-циклопентил-5- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонаміду.
Стадія 9: Одержання М-циклопентил-2-(циклопропілметиламіно)-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|дІімідазол-4-сульфонаміду ом о шк р м Му Ї р с ях
А Рв Св
В Н -- - - я « иіА - ь- я 8. ше за й НМ м ба тт
НМ ох ТУ о МЕБ, 80 -- і "бно бо у Мо во шк що 2 щі "тМН «
У
2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (20 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у ТГФ (1 мл), та до даного розчину додавали циклопропілметилу ізотіоціанат (8 мг, 0,07 ммоль) та триетиламін (84 мкл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж ночі, після чого додавали хлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїміду водню (13 мг, 0,07
Зо ммоль) та нагрівали при 80 "С впродовж 2 год. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та бо осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням М- циклопентил-2-(циклопропілметиламіно)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- сульфонаміду.
С2іНг?7М5Оз5. 430,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,65 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 3,66-3,57 (т,
ЗН), 2,38(5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,00-1,51 (т, 4 Н), 1,49-1,39 (т, 4Н), 0,84-0,80 (т, 1Н), 0,32-0,27 (т, 2Н), 0,08-0,05 (т, 2Н).
Приклад 2
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(З-метоксипропіламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол- 4-сульфонамід (1020-2)
Х о-М о-м Ме : п ша | У м М, у М що нд? ви,
ОА з. ВОРС Оу нам, ц бої у ТГФ, МЕБ, 8ВООС ум бо Щі -; МН т т- то 2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (25 мг, 0,07 ммоль) (див. Приклад 1, Стадія 8) розчиняли у ТГФ (1 мл). До даного розчину додавали 3- метоксипропілізотіоціанат (11 мг, 0,09 ммоль) та триетиламін (300 мкл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж 4 год., після чого додавали хлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду водню (16 мг, 0,08 ммоль) та нагрівали при 80 "С впродовж
З0 хвилин. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-10095 СНзСМ/НгО) з одержанням / М-циклопентил-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-(З-метоксипропіламіно)-1 Н-бензо|д|іімідазол-4-сульфонаміду.
С2іНгоМ5045. 448,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б 7,56 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 3,66-3,57 (т,
БН), 3,38 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,26-2,10 (т, 2Н), 2,00-1,51 (т, 4 Н), 1,49-1,39 (т, 4Н).
Приклад З
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-меркапто-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- сульфонамід (1020-3)
М-о в с
Ф Д ф ка; м 7 ме 0 Б-/ (о) ЗШ----- Ге!
Нам 5 нм 57о
МН Ні Мн о, НИ, 2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (40 мг, 0,12 ммоль) розчиняли у ДМФА (2 мл). До даного розчину додавали 1,1'-тіокарбонілдіїмідазол (43 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С впродовж ночі, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-10095 СНзСМ/НгоО) з одержанням М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-меркапто-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-
Зо сульфонаміду.
С17НгоМаОз5». 393,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОбБ) б 7,66 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 3,75-3,55 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,09-1,85 (т, 4 Н), 1,64-1,47 (т, 4Н).
Приклад 4
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилтіо)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- сульфонамід (1020-4)
М-о М-о
Й ро / -
Меї, КОН - - ж -- ри бо ту. З НМ 57 -М нм М 8 ТО ще,
Х
М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-меркапто-1 Н-бензо|дІімідазол-4-сульфонамід (12 мг, 0,03 ммоль) розчиняли у ЕН (2 мл). До даного розчину додавали метилйиодид (5 мг, 0,037 ммоль) та КОН (2,5 мг, 0,045 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 Фо
СНазСМ/Нг2О) з одержанням / М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилтіо)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-сульфонаміду.
СівНггМаОзо». 407,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,54 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 3,62-3,48 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,07-1,88 (т, 4 Н), 1,68-1,45 (т, 4Н).
Приклад 5
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилсульфініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- сульфонамід (1020-5) м-о Мм-о / / р - но, о СІ. М. СІ о о нм 57о ваше нм 57
М нм Мой ХМ ню 5 й, сі 0-8 й, х х
М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метилтіо-1 Н-бензої|д|імідазол-4-сульфонамід (3,4 мг, 0,008 ммоль) розчиняли у СНзСМ (1 мл). До даного розчину додавали 2,4,6-трихлор- 1,3,5-триазин (1,5 мг, 0,008 ммоль) та НО» (0,2 мг, 30 95 у воді). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-10095 СНзСМ/НгО) з одержанням / М-циклопентил-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилсульфініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-сульфонаміду.
СівНггмаО45». 423,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б 7,68 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 3,71-3,52 (т, 1Н), 2,98 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,11-1,92 (т, 4 Н), 1,72-1,44 (т, 4Н).
Приклад 6
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилсульфоніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- сульфонамід (1020-6)
М-о М-о / / - й ----3- і) (о) п, ПО е)
НМ 5 НМ 5
М нм о. М нм ше; ЗО; х ох
М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилсульфініл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- сульфонамід (3,4 мг, 0,008 ммоль) розчиняли у ДХМ (1 мл). До даного розчину додавали тСРВА (2,6 мг, 0,015 ммоль) та Нг2О»2 (1 мг, 3095 у воді). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-10095 СНзСМ/НгО) з одержанням / М-циклопентил-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-(метилсульфоніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-сульфонаміду.
СівНггМаО55». 439,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б 7,91 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,64-1,60 (т, 4 Н), 1,45-1,29 (т, 4Н).
Приклад 7
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-«(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-4- сульфонамід (1020-7)
М-о - / о м-о он
Е Е і) Ш- 2023 о
НМ 57 нм що
МН; нм М нм о, СИ; 2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (20 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у 4н НСЇІ (2 мл). До зазначеного розчину додавали трифтороцтову кислоту (65 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 Фо
СНазСМ/НгО) з одержанням М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-«(трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-сульфонаміду.
СівНіоЕзМаОз5. 429,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОбБ) 6 7,51 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 3,62-3,52 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,68-1,52 (т, 4 Н), 1,42-1,25 (т, АН).
Приклад 8 4-(2-Циклопропіл-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-8)
Стадія 1: Одержання 4-(3,5-диметилпіразол-4-іл)-2-нітроаніліну ! х
І М
Ві В-- х о о-М и ШИ рр
ЕЕ - і Х ех й хх
С7о-- юс ня ка ом "мн, / РЕРРВІЧРГ, СвоСО» " нн,
ДМЕЛНЬЮ, МОХ. 120С
Вихідну речовину - 4-бром-2-нітроанілін (1 г, 4,6 ммоль) та пінаколовий ефір 3,5- диметилізоксазол-4-боронової кислоти (2 г, 9,2 ммоль) додавали до суміші розчинників, що складається з 1,2-диметоксиетану (12 мл) та води (6 мл). До зазначеної вище суміші додавали
РЕРРФБІ-Ірг (312 мг, 0,46 ммоль) та С52бОз (4,5 г, 13,8 ммоль). Суміш нагрівали при 120 С впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш розводили ЕІ(Ас (100 мл) та промивали сольовим розчином (50 мл х 2). Органічний розчинник випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (продукт виходить при 5095 ЕАс/гексан) з одержанням 4-(3,5-диметилпіразол-4-іл)-2-нітроаніліну у вигляді твердої жовтої речовини.
СббинимМзОз. 234,3 (М--1).
Стадія 2: Одержання 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-6-нітроаніліну о-М о-М ) у хх
І», АЗОМОз - -зФн
ЕЮН
МН» мно
Вихідну речовину - 4-(3,5-диметилпіразол-4-іл)-2-нітроанілін (1 г, 4,6 ммоль) додавали до
ЕН (50 мл), до суміші додавали 2 (1,4 г, 5,5 ммоль) та А9МО:з (0,94 г, 5,5 ммоль). Отриману
Зо суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник випарювали, та потім осад розчиняли у ЕОАс (50 мл) та промивали сольовим розчином (30 мл х 2). Органічні речовини випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (продукт виходить при 35 906 ЕОАс/гексан) з одержанням 4-(3,5-
диметилпіразол-4-іл)-2-йод-б-нітроаніліну у вигляді твердої помаранчевої речовини.
Си НіоїМзОз. 360,2 (М--1).
Стадія 3: Одержання 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діаміну х о-М
Зх висі; хх ---
ЕЮН, 7520
ОМ І ном І
МН. Мн, 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-6-нітроанілін (0,9 г, 2,5 ммоль) додавали до ЕН (50 мл), до суміші додавали 5псіг (2,4 г, 12,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 7570 впродовж 7 год. Розчинник випарювали, та потім осад розчиняли у ЕОАс (100 мл) та промивали ін. Маон (100 мл Х 3). Органічний розчинник випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (продукт виходить при 60 95
ЕЮАс/гексан) з одержанням 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-пйодбензол-1,2-діаміну у вигляді коричневої твердої речовини.
Сі НІгІМзО 330,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 2,21 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 7,16 (й, 1Н), 7 62 (а, 1Н).
Стадія 4: Одержання 4-(2-циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу о-М о-М че) ух у хх
З р. Неї
СІ
- х хт3 Ж 3 --яе
Руг. сНУСООН, 1009С ном І НИ -к
МН ра 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1 2-діамін (0,92 г, 2,8 ммоль) розчиняли у піридині (10 мл), до розчину додавали циклопропілкарбонілхлорид (0,29 г, 2,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год., після чого розчинник випарювали.
Осад розчиняли у оцтовій кислоті (5 мл), та до розчину додавали соляну кислоту (1 мл). Потім реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Потім кислоту випарювали під зниженим тиском, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (продукт виходить при 70 96 Е(Ас/гексан) з одержанням продукту - 4-(2-циклопропіл- 4-йод-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу у вигляді коричневої твердої речовини.
Сі5Н:аІМзО. 380,1 (М--1).
Стадія 5: Одержання 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол- б-іл)-3,5--диметилізоксазолу х о-М їх іо р О-М до Х ее й т
Га її / ще - -- 5 2-5- лен
НОСІ нм М Б т М кл рим РЕРРБІЧІРе, ССО Ки тМн « ДМЕ, МОЮ «1
Пінаколовий ефір 3,5-диметилпіразол-4-боронової кислоти (29 мг, 0,13 ммоль) додавали до
Зо розчину 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (25 мг, 0,066 ммоль) у 1,2-диметоксиетані та воді (2/1 мл). До зазначеної суміші додавали карбонат цезію (65 мг, 0,2 ммоль) та РЕРРФБІ-ІРг (5 мг, 0,0066 ммоль). Реакційну суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 120 "С впродовж 30 хвилин, після чого випарювали під вакуумом.
Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 4-(2- циклопропіл-4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгоНгіМ50. 348,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б 7,56 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 2,46 (5, ЗН),
2,45-2,44 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,21 (5, 6Н), 1,53-1,51 (т, 2 Н), 1,41-1,39 (т, 2Н).
Приклад 9 4-(2-Циклопропіл-7-(2-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-9) о-м о-м хи но хи «В но с де
М І - ж « М сх х-Мн У мн. р
М
У колбу Сміта місткістю 0,5-2 мл, оснащену мішалкою, додавали 2-метилпіридин-3- ілборонову кислоту (0,45 ммоль, 62 мг), 4-(2-циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (37,9 мг, 0,1 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), карбонат калію (0,90 ммоль, 125 мг) та каталізатор РЕРРФЗІ-ІРг (0,01 ммоль, 6,8 мг). Реакційну посудину закривали резиновою кришкою з діафрагмою, відкачували повітря та наповнювали М?» три рази, потім додавали 1,4- діоксан (0,4 мл) та воду (0,1 мл). Потім реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин при 130 "С. Після цього органічний шар видаляли за допомогою шприца, фільтрували та безпосередньо вводили для очищення за допомогою препаративної обернено- фазової високоефективної рідинної хроматографії (колонка Рпепотепех Сетіпі С18, градієнт від 5905 до 5095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФОК) з одержанням 4-(2-циклопропіл- 7-(2- метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу у вигляді солі ТФОК.
С2іНгоїмМаО. 345,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,81 (аа, 9У-5,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,43 (аа, 97,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (аа, 9У-7,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,42 (а, 91,5 Гу, 1Н), 2,62 (5,
ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,45 - 2,34 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 1,53 - 1,42 (т, 2Н), 1,39 - 1,31 (т, 2Н).
Приклад 10 4-(2-Циклопропіл-7-(З-метилпіридин-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-10) о-м о-м хи но ки но- З й і хо .М
М, І --88Ш8ШУО6 М | й 4 4 р 4-(2-циклопропіл-7-(З-метилпіридин-4-іл)-1Н-бензо|а|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазол (5,8 мг, 13 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-3-ілборонової кислоти на З-метилпіридин-4-ілборонову кислоту.
С2іНгоїм20О. 345,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,77 (5, 1Н), 8,68 (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,81 (9, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,32 (а, 91,5 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,35 - 2,29 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 1,44 - 1,34 (т, 2Н), 1,34 - 1,24 (т, 2Н).
Приклад 11 4-(2-Циклопропіл-7-(4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-11) о-м о-м хи но хи но- З 2 ко
М. б М | М 4 4 р 4-(2-циклопропіл-7-(4-метилпіридин-3-іл)-1Н-бензо|а|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазол (4,4 мг, 9,9 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-3-ілборонової кислоти на 4-метилпіридин-З3-ілборонову кислоту.
С2іНгоїм20О. 345,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,68 (а, 9-44 Гу, 1Н), 7,83 (й, У-5,5 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,35 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,39 - 2,33 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,46 - 1,36 (т, 2Н), 1,36 - 1,25 (т, 2Н).
Приклад 12 4-(2-Циклопропіл-7-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-12) о-Мм о-М хо І) о / хо І) 0-8 М р; І
М
М БО-Я З «ЯЗ М | м 4 4 Й 4-(2-циклопропіл-7-(1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (21 мг, 46 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-З-ілборонової кислоти на 1,4-диметил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол.
СгоНгіМ5О. 348,1 (М--НТ1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 7,75 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,46 (9, 9-1,4 Гу, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 2,59 - 2,40 (т, 4Н), 2,31 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 1,65 - 1,51 (т, 2Н), 1,51 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 13 4-(2-Циклопропіл-7-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-13) о0-М о о-М хи ї - ДІ
ТУ -
М
М
М ! М |; і 4" 4 К 4-(2-циклопропіл-7-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (10 мг, 20 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-З-ілборонової кислоти на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
Сг2НізМ5О. 370,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,42 (да, 9-6,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,34 (а, 9у1,3 Гц, 1Н), 8,06 - 8,01 (т, 2Н), 7,83 - 7,77 (т, 1Н), 7,68 - 7,63 (т, 1Н), 7,47 (ада, 9У-7,0, 4,9, 3,3 Гц, 1Н), 2,46 - 2,33 (т, 4Н), 2,26 (5, ЗН), 1,50 - 1,37 (т, 2Н), 1,32 (ад, 9-82, 3,7 Гц, 2Н).
Приклад 14 4-(2-Циклопропіл-7-(хінолін-8-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-14) о-М о-Мм х у он ч- | хо х
С
М І --- 3 ФЮО"М 4" 4" 4-(2-циклопропіл-7-(хінолін-8-іл)-1Н-бензо|а|мідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол. (1,7... мг, 2,8 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-3-ілборонової кислоти на хінолін-8-ілборонову кислоту.
СгаНгомаО. 381,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,82 (ай, 9У-4,3, 1,7 Гу, 1Н), 8,54 (аа, 98,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 (аа, 9-82, 1,3 Гц, 1Н), 7,97 (да, 9-71, 1,4 Гц, 1Н), 7,82 (аа, У-8,0, 7,3 Гц,
2Н), 7,69 - 7,63 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,40 - 2,33 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,53 - 1,42 (т, 2Н), 1,39 - 1,27 (т, 2Н).
Приклад 15 4-(2-Циклопропіл-7-(хінолін-5-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-15) о-м о-м хх. Х он хх Ї хо. х но-8 М ва
М
М І ---Нннн-ОООМОО М 4" 4" (фі 4-(2-циклопропіл-7-(хінолін-5-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (30 мг, 49 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2- метилпіридин-З-ілборонової кислоти на хінолін-5-ілборонову кислоту.
СгаНгоїМмаО. 381,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,08 (аа, 9-4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,35 (аа, уУ18,7, 8,5 Гц, 2Н), 8,11 (аа, 2-86, 7,2 Гц, 1Н), 7,93 (аа, 9-71, 1,0 Гц, 1), 7,79 - 7,69 (т, 2Н), 7,53 (0, 91,5 Гц, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,36 (НК, 9У-8,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,53 - 1,42 (т, 2Н), 1,40 - 1,29 (т, 2Н).
Приклад 16 4-(2-Циклопропіл-7-(ізохінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-16) о-Мм 0-М хо | он са хо х но-8 ) 2.
М І ---» М 4" 4" Фе 4-(2-циклопропіл-7-(ізохінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазол (26,7 мг, 44 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-З-ілборонової кислоти на ізохінолін-5-ілборонову кислоту.
СгаНгоїмаО. 381,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 9,82 (5, 1Н), 8,62 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,53 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 8,29 (аа, 9-7,2, 1,0 Гу, 1Н), 8,14 (да, 9-82, 7,3 Гц, 1), 7,98 (а, 9-66 Гц, 1Н), 7,77 (д, 91,4 Гу, 1Н), 7,55 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,37 (Ц, 9У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,52 - 1,42 (т, 2Н), 1,41 -1,29 (т, 2Н).
Приклад 17 4-(2-Циклопропіл-7-(ізохінолін-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-17) о-м о-м щу Щі чу но- хх
С г -
М І ЗВ ж» М Ух 4" 4" | р
М
4-(2-циклопропіл-7-(ізохінолін-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазол (10,2 мг, 17 95) отримували у вигляді солі ТФОК аналогічно способу, описаному у Прикладі 9, із заміною 2-метилпіридин-З-ілборонової кислоти на ізохінолін-4-ілборонову кислоту.
СгаНгомаО. 381,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 9,86 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,61 (а, У-8,0
Зо Гу, 1Н), 8,14 (ааа, У-8,4, 7,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,06 (дай, У-8,2, 7,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,88 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,84 (0, 91,5 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,41 (Н, У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 1,56 - 1,45 (т, 2Н), 1,43 - 1,33 (т, 2Н).
Приклад 18 4-(2-Циклопропіл-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-18)
но о-м х о-м хх у но-З х у щ
М фі М
М І --ШЙШШЗВЦУШУШУШЦУТЮЇЮЄЮ М 4" 4 Ф
У колбу Сміта місткістю 2-5 мл, оснащену мішалкою, додавали б-метилхінолін-5-ілборонову кислоту (3 ммоль, 561 МГ), 4-(2-циклопропіл-7-йод-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (379 мг, 1 ммоль), карбонат калію (10 ммоль, 1,38 мг) та каталізатор РЕРРБІ-
ІРг (0,01 ммоль, 68 мг). Реакційну посудину закривали резиновою кришкою з діафрагмою, відкачували повітря та наповнювали М» три рази, потім додавали 1,4-діоксан (4 мл) та воду (1 мл). Потім реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 1 хвилин при 135 С. Після цього органічний шар видаляли за допомогою шприца, фільтрували та безпосередньо вводили для очищення за допомогою препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (колонка Рпепотепех Септіпі С18, градієнт від 5 905 до 50 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 95 ТФОК). Потім фракцію, що елююється, яка містить потрібний продукт, концентрували при зниженому тиску та знову очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт 0 до та 20 96 метанолу у етилацетаті) з одержанням 4-(2-циклопропіл- 7-(6- метилхінолін-5-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Сг5НггімаО. 395,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,48 (да, 9-6,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,39 (а, уУ1,3 Гц, 1Н), 8,12 - 8,07 (т, 2Н), 7,89 - 7,83 (т, 1Н), 7,74 - 7,68 (т, 1Н), 7,52 (ада, У-7,0, 4,9, 3,3 Гу, 1Н), 2,51 - 2,38 (т, 4Н), 2,31 (5, ЗН), 1,55 - 1,43 (т, 2Н), 1,42 - 1,29 (т, 2Н).
Приклад 19 4-(2-Циклопропіл-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-19) м-о ще мо -Ж (нових -- Го
А | РЕРРБІ-Ре 24 Ше ' ї. (5 мол.бе) ї- | Ї т В ПИ ВО щ СвоСОя ч-м ем діокеан ій в 1 но Ж 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (50,0 мг, 0,132 ммоль) обробляли 2-фенілпіридин-3-ілбороновою кислотою (39,4 мг, 0,198 ммоль, 1,5 екв.), 2!
МагСоО: (водн.) (1 мл) у присутності РЕРРЗІ іРг (4,5 мг, 0,0066 ммоль, 0,05 екв) у 1,4-діоксані (З мл) при 15 "С впродовж 10 хвил. у мікрохвильовому реакторі. До реакційної суміші додавали воду (30 мл) та ЕІЮОАс (70 мл), потім суміш фільтрували через Целіт (З г), після чого органічний шар відділяли від фільтрату. Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг»5О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (5-95 905 ацетонітрил: вода з
Зо 0,05 95 трифтороцтової кислоти, на колонці Рпепотепех Гипа С18) з одержанням 4-(2- циклопропіл-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгвНггім«О. МС. 407,2 (М'-1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,87 (аа, 9У-5,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,35 (аа, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (аа, У-8,3, 5,0 Гу, 1Н), 7,56 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (т, 5Н), 7,22 (й, 91,7 Гц, 1Н), 2,43-2,34 (т, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,52-1,46 (т, 2Н), 0,36-1,30 (т, 2Н).
Приклад 20 4-(2-Циклопропіл-4-(5-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-20)
М-о0 Е 4 - і
НМ юн
СД
4-(2-циклопропіл-4-(5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19 із застосуванням 5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4-ілборонової кислоти.
СгаНгоєМ5О. МС. 414,1 (Ма-1). "Н ЯМР (мМеон-а»з) б 8,03 (5, 1Н), 7,53 (й, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,41 (ад, 9У-8,8, 5,3 Гц, 2Н), 7,20 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,07 (Ї, 9-8,8 Гу, 2Н), 2,42 (Н, 98,5, 51 Гу, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,56 - 1,46 (т, 2Н), 1,35 (01, 9У-7,5, 4,7 Гц, 2Н).
Приклад 21 4-(4-(Біфеніл-2-іл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-21)
М-о / ї Ф
НМ її 4-(4-(біфеніл-2-іл)-2-циклопропіл-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням біфеніл-2- ілборонової кислоти.
С27НгзімзО. МС. 406,2 (М--1). "Н ЯМР (Меон-а»з) б 7,66 - 7,09 (т, 11Н), 2,43 - 2,32 (т, 1Н), 15.2,20 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН), 1,54 - 1,44 (т, 2Н), 1,38 - 1,27 (т, 2Н).
Приклад 22 4-(4-(2-Бензилфеніл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол о (1020- 22) м-о0 / ї і
НИ
4 4-(4-(бензилфеніл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням 2- бензилфенілборонової кислоти.
СгвНг5МзО. МС. 420,2 (М-А1). "Н ЯМР (Меон-а»з) 5 7,60 - 7,50 (т, ЗН), 7,45 (4, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 - 7,31 (т, 1Н), 7,21 (9, 9-1,4 Гц, 1), 7,02 - 6,93 (т, ЗН), 6,67 - 6,60 (т, 2Н), 3,92 (а, щ-11,5 Гц, 1Н), 3,87 (0, 9-11,5 Гу, 1Н), 2,40 (5, 1Н), 2,25 (5, 1Н), 2,30 - 2,22 (т, 1Н), 1,53 - 1,45 (ді, 9-81, 3,5 Гц, 1Н), 1,35 -1,27 (т, 1Н).
Приклад 23 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)бензамід (1020-23)
М-о0 / д
НИ
-- М МН, о 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)бензамід синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням 4- карбамоїлфенілборонової кислоти.
Сг2НгоМмаО». МО. 373,1 (М--1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,1 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,80 (а, У-8,3 Гц, 2Н), 7,62 (й, 91,5 Гу, 1), 7,52 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (Ц, 9-8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (5,
ЗН), 1,61 - 1,50 (т, 2Н), 1,50 - 1,41 (т, 2Н).
Приклад 24 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)бензамід (1020-24) м-о / ря
СА
НМ Мне 4 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)бензамід синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням /3- карбамоїлфенілборонової кислоти.
Сг2НгоМаО»г. МО. 373,1 (М--1). "Н ЯМР (Меон-а»з) б 8,16 (Її, 9-1,4 Гу, 1Н), 8,02 (ак, 9-7,7, 1,4
Гц, 1Н), 7,88 (аї, 9-7,7, 1,4 Гц, 1Н)У, 7,71 ( 9-7,7 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,54 (й, 9У-1,4 Гц, 1Н), 2,56 - 2,47 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,58 - 1,50 (т, 2Н), 1,49 - 1,42 (т, 2Н).
Приклад 25 4-(2-Циклопропіл-4-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-25)
М-о0 / -д -М р
Я
4-(2-циклопропіл-4-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням 2-метокси-4-метилпіридин-З3-ілборонової кислоти.
Сг2НггМаО». МО. 374,9 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОнН-а»з) б 8,17 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,07 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,50 - 2,38 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,56-1,49 (т, 2Н), 1,46 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 26 4-(2-Циклопропіл-4-(2-етокси-4-метилпіридин-3-іл)-1Н-бензо|дч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-26)
М-о0 / - - М її ї й 4-(2-циклопропіл-4-(2-етокси-4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 19, із застосуванням 2-етокси-4-метилпіридин-З3-ілборонової кислоти.
СгзНгаМаО». МС. 388,9 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,14 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-5,3 Гу, 1Н), 4,40 - 4,23 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,46 - 2,38 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,60 - 1,47 (т, 2Н), 1,45 - 1,34 (т, 2Н), 1,15 (, У-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 27 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-4-метилпіридин-2- ол (1020-25)
М-о М-О ! Ї й ща - Ж и Ве : ЕЕ : :
Й тФок | Ї пера ри ня лит бу
НМ 7 мхуявює МОГО в НЯ и о М бо) хвнл. ї но М « і очі
Розчин 4-(2-циклопропіл-4-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу (40,0 мг, 0,08189 ммоль) у ТФОК (3 мл) нагрівали при 160 "С впродовж 1 години у мікрохвильовому реакторі. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної речовини. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (5- 95 95 ацетонітрил: вода з 0,05 96 трифтороцтової кислоти, на колонці Рпепотепех ГГ ипа С18) з одержанням /3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)-4-метил- піридин-2-олу.
С21НгоМаО»г. МС. 361,1 (М--1). "Н ЯМР (МеОН-а») б 7,59 (а, 9-1,4 Гц, 1), 7,50 (а, 9-68 Гу, 1Н), 7,34 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 6,50 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 2,47 - 2,39 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,57 - 1,47 (т, 2Н), 1,44 - 1,37 (т, 2Н).
Приклад 28 (Е)-4-(2-Циклопропіл-4-(гекс-3-ен-3-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020- 28) ом 7 о-м р с й слу. Б - Ба Й фі Зв с на тт й ек
Ї хе де - й У пове а РЕРРВІ-ІРг нм ч-М ОМЕ: Н.О -М С р Й СвоСО з Й «о ТС, 90 хвня. «
Суспензію 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-іїзоксазолу (100 мг, 0,265 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), катехолового ефіру (7)-3-гексеніл-3-боронової кислоти (81 мг, 0,400 ммоль), карбонату цезію (260 мг, 0,8 ммоль) та РЕРРЗІ-ІРг"м (18 мг, 0,026 ммоль) у 10 мл ДМЕ: НгО (2:1) нагрівали за допомогою мікрохвиль у запечатаній посудині при 110 С
Зо впродовж 90 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (г-0,5 у 60 до етилацетату у гексанах) дозволяло отримати (Е)- 4-(2-циклопропіл-4-(гекс-3-ен-З3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол у вигляді брудно-білого порошку.
С21НаБМзО. 336,2. (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 7,28 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9-1,6
Гу, 1Н), 5,68 (Ї, 9-7,2 Гц, 1Н), 2,66 (а, 957,5 Гц, 2Н), 2,47 - 2,17 (т, 9Н), 1,38 - 1,24 (т, 1Н), 1,20 - 1,08 (т, 7Н), 0,95 (І, 9-7,5 Гц, ЗН).
Приклад 29 4-(2-Циклопропіл-4-(2,6-диметилфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-29) о-м що о-м в--е о Й Ї ч йо АХ А нм нм р рим РЕРРЗІНРЕ, СеоСОз нь « ДМЕ МОХ ФС Ос
Пінаколовий ефір 2,6-диметилфенілборонової кислоти (33 мг, 0,22 ммоль) додавали до розчину 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (40 мг, 0,11 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4) у 1,2-диметоксиетані та воді (2/1 мл). До суміші додавали карбонат цезію (107 мг, 0,33 ммоль) та РЕРРФЗІ-ІРг (8 мг, 0,011 ммоль). Реакційну суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 120 "С впродовж 30 хвилин, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 Фо
СНаіСМ/НгО) з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(2,6-диметилфеніл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СгзНгзімзО. 358,3 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,58 (5, 1Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 6,93-6,90 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,39-2,33 (т, 1Н), 2,29 (в, ЗН), 2,28 (5,
ЗН), 1,50-1,45 (т, 2 Н), 1,38-1,35 (т, 2Н).
Приклад 30 4-(2-Циклопропіл-4-о-толіл-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-30) о-М щу с 4 4-(2-циклопропіл-4-о-толіл-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між /4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та 2-метилфенілбороновою кислотою аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
Коо) СггНгїМзО. 344,3 (М--Н1). "Н ЯМР (400МГу, СОзОБ) б 8,75 (да, 9-5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,33 (а, У-8,5
Гу, 1Н), 8,08 (й, 2-86 Гц, 1), 7,82 - 7,74 (т, 1Н), 7,65 - 7,62 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 2,74-2,71 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,14-1,10 (т, 2Н), 0,97-0,82 (т, 2Н).
Приклад 31 4-(2-Циклопропіл-4-феніл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-31)
о0-М щу с 4 4-(2-циклопропіл-4-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (40 мг, 46 95) синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З3,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та фенілбороновою кислотою аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
С2іНі»МзО. 330,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 7,78 (й, 9-53,8 Гц, 2Н), 7,54 (І, У-7,0
Гу, 2Н), 7,45 (а, 9-9,1 Гц, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,31 (5, 4Н), 1,25 - 1,07 (т, 4Н).
Приклад 32 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілуфенол (1020-32) о-М щу с
М яд он 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-ілуфенол синтезували шляхом проведення реакції між /4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфенолом аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
С2іНіоМзО». 346,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 7,47 (5, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 6,99 - 6,87 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,19 (а, 9-62 Гц, 1Н), 1,20 - 1,06 (т, 4Н).
Приклад 33 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-2,6-диметилфеніл (1020-33) о-М чу тс
М яд он 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-2,6-диметилфеніл синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)- 3,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та пінаколовим ефіром 4-гідрокси-3,5- диметилфенілборонової кислоти аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
СгзНгзіМзО». 374,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,31 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,28 (в, 2Н), 7,06 (й, 91,6 Гу, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,33 (5, 6Н), 2,29 (5, ЗН), 2,27 - 2,21 (т, 1Н), 1,17 (ада, О-7,6, 4,0, 2,5 Гц, 4Н).
Приклад 34 4-(2-Циклопропіл-4-(3,5-диметилфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол
Коо) (1020-34)
о-М щу
НМ
4 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметилфеніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З3,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та 3,5-метилфенілбороновою кислотою аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
СгзНгзімзО. 358,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-сдл) б 7,34 (а, 9-29,8 Гц, ЗН), 7,11 (а, 928,2 Гц, 2Н), 2,44 (й, 9-13,2 Гц, 9Н), 2,31 (5, ЗН), 2,24 (р, У-6,68 Гу, 1Н), 1,23 - 1,07 (т, 4Н).
Приклад 35 4-(2-Циклопропіл-4-(2,3-диметилфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-35) о-М щу
НМ
4 4-(2-циклопропіл-4-(2,3-диметилфеніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З3,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та 2,3-диметилфенілбороновою кислотою аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
СгзНгзімзО. 358,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дял) б 7,41 (5, 1Н), 7,31 - 7,08 (т, ЗН), 6,94 (0, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,10 (5, 4Н), 1,24 - 1,04 (т, 4Н).
Приклад 36 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-36) о-М чу (Ж дю
НМ т 4 о. 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та 2-(3,5-диметокси)-феніл-4,4,5,5-тетраметил- (1,5,2)-діоксабороланом аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
СгзНгзімзОз. 390,3 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,45 - 7,30 (т, 1Н), 7,15 (а, 9-1,7
Гу, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 6,65 - 6,48 (т, 1Н), 3,87 (в, 6Н), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (5, 4Н), 1,24 - 1,05 (т, АН).
Приклад 37 (Е)-4-(2-циклопропіл-4-стирил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-37)
о-М щу в ни 4 (Е)-4-(2-циклопропіл-4-стирил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між /4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та транс-2-фенілвінілбороновою кислотою аналогічно способу, описаному у Прикладі 29.
СгзНгїМзО. 356,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,77 - 7,64 (т, ЗН), 7,50 - 7,35 (т,
АН), 7,33 - 7,24 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 (5, 4Н), 1,33 -1,16 (т, 4Н)
Приклад 38 4-(2-Циклопропіл-4-(1-фенілвініл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-38) о-М І о-м
У у НЕ ї М джек й шо ва
С --ья ше т Ко я й оте РЕРРЖЗІ-РЕ м В а з ШИ. З не
М ДМЕ: НО УМ рі СвоСОз 1 «і ко, є - с «
Суспензію 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-іїзоксазолу (100 мг, 0,265 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), 1-фенілвінілборонової кислоти (59 мг, 0,400 ммоль), карбонату цезію (260 мг, 0,8 ммоль) та РЕРРЗІ-ІРг"м (18 мг, 0,026 ммоль) у 10 мл ДМЕ: НгО (21) нагрівали за допомогою мікрохвиль у запечатаній посудині при 110 "С впродовж 90 хвилин.
Потім реакційну суміш охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (п-0,6 у 60 96 етилацетату у гексанах) дозволяло отримати 4-(2-циклопропіл-4-(1-фенілвініл)- 1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол.
СгзНаїМзО. 356,2 (М--1). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,48 (5, 1Н), 7,39 (т, 5Н), 7,04 (5, 1Н), 5,73 (5, 1Н), 5,59 (ріг, 1Н), 3,69 (5, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,67 (Біг, 1Н), 1,14-1,03 (т, 4Н).
Приклад 39 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-фторфеніл)вініл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-39) о-М щу сг
НМ
4 4-(2-циклопропіл-4-(1-(4-фторфеніл)вініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З, 5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та пінаколовим ефіром /- 1-(4- фторфеніл)вінілборонової кислоти аналогічно способу, описаному у Прикладі 38.
СгзНгоєМзО. 374,2 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-а») б 7,61 - 7,24 (т, ЗН), 7,09 (ї, У-8,8
Зо Гу, 2Н), 6,93 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 5,93 (а, 9У-0,9 Гц, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,33 - 2,10 (т, 4Н), 1,27 - 1,07 (т, 4Н). РЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б --116,27.
Приклад 40 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(3-фторфеніл)вініл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол
(1020-40) о-М щу воваек 4 4-(2-циклопропіл-4-(1-(3-фторфеніл)вініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З, 5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та пінаколовим ефіром /- 1-(3- фторфеніл)вінілборонової кислоти аналогічно способу, описаному у Прикладі 38.
СгзНгоєМзО. 374,2. (М-А-1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 7,46 - 7,30 (т, 2Н), 7,23 - 7,01 (т,
ЗН), 6,89 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 5,99 (а, 9-1,0 Гу, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 3,67 (5, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,26-212 (т, 4Н), 1,19 - 1,09 (т, 4Н). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -116,09.
Приклад 41 4-(4-(1-(4-Хлорфеніл)вініл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-41) о-М «у дод ни 4 4-(4-(1-(4-Хлорфеніл)вініл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|Ч|мідазол-б-іл)-
З, 5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та пінаколовим ефіром /- 1-(4- хлорфеніл)вінілборонової кислоти аналогічно способу, описаному у Прикладі 38.
СгзНгоСіІМзО. 390,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 7,44 - 7,32 (т, 5Н), 6,91 (й, У-1,6
Гу, 1Н), 5,97 (а, 9У-0,9 Гц, 1Н), 5,67 (а, 9У-0,9 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,27 - 2,13 (т, АН), 1,42 (5, 1Н), 1,17 (а, 9-6,7 Гц, 4Н).
Приклад 42 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-«(трифторметил)феніл)вініл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-42) о-М чу
Од ни 4 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-«(трифторметил)феніл)вініл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолом (Приклад 8, Стадія 4) та пінаколовим ефіром 1- (4-трифторметилфеніл)-вінілборонової кислоти аналогічно способу, описаному у Прикладі 38.
СгаНговзімзО. 424,2 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 7,63 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,54 (й,
Зо 98,6 Гц, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,77 (й, 948,9 Гу, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,20 (5,
АН), 1,18 - 1,00 (т, 4Н). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-ая) б -64,6.
Приклад 43 4-(2-Циклопропіл-4-(1-фенілетил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-43)
о-М о-м хи щу 1095 РИ/С, Но --------Ш- -
СО вен с С
НМ ни 4 | ї
Суспензію 4-(2-циклопропіл-4-(1-фенілвініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (50 мг, 0,141 ммоль) (Приклад 38) та 10 95 паладію на вуглеці (10 мг) у 5 мл етанолу продували газоподібним воднем та залишали для перемішування впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, та розчинники випарювали. Очищення на силікагелі (гї-0,6 у 60 90 етилацетату у гексанах) дозволяло отримати 4-(2-циклопропіл-4-(1-фенілетил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол.
СгзНгзімзО. 358,2 (М--1). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,4-7,2 (т, 6Н), 6,96 (в, 1Н), 4,41 (Бг, 1Н), 2,38 (в,
ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,85 (Бг, 1Н), 1,74 (а, ЗН, 9-7,2 Гц), 1,24 (Бг, 1Н), 1,05 (т, 4Н).
Приклад 44 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-фторфеніл)етил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-44) о-мМ щу
Ой
НМ
4 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-фторфеніл)етил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом відновлення 4-(2-циклопропіл-4-(1-(4-фторфеніл)вініл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (Приклад 39) аналогічно способу, описаному у
Прикладі 43.
СгзНагЕМзО. 376,2. (М--1). "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-а») б 7,45 - 7,25 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 6,99 (ї, 9-8,6 Гу, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,16 (й, 9-3,2 Гц, 4Н), 1,70 (й, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,38 (5, 1Н), 1,20 - 1,06 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-ада) б -119,6.
Приклад 45 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(3З-фторфеніл)етил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-45) о-М щу
НМ | Е 4 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(З-фторфеніл)етил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол синтезували шляхом відновлення 4-(2-циклопропіл-4-(1-(3З-фторфеніл)вініл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (Приклад 40) аналогічно способу, описаному у
Прикладі 43.
СгзНагЕМзО. 376,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 7,34 - 7,23 (т, 2Н), 7,20 - 7,13 (т,
Коо) 1Н), 7,13 - 7,06 (т, 1Н), 6,93 (дї, 9У-8,6, 4,5 Гц, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,20 (5, 4Н), 1,75 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,41 (5, 1Н), 1,22 -1,13 (т, 4Н). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -116,1.
Приклад 46 4-(2-Циклопропіл-4-(1-(4-(трифторметил)феніл)етил)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-46)
о-М «у
Од ни 4 4-(2-циклопропіл-4-(1-(4-(трифторметил)феніл)етил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол отримували шляхом відновлення 4-(2-циклопропіл-4-(1-(4- трифторметил)феніл)вініл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (Приклад 42) аналогічно способу, описаному у Прикладі 43.
СгаНггЕзімзО. 426,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,60 - 7,47 (т, 4Н), 7,23 (0, 9-1,5
Гу, 1Н), 6,86 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,24 - 2,13 (т, 4Н), 1,76 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,20 - 1,11 (т, 4Н). "РЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -64,6.
Приклад 47 4-(2-Циклопропіл-4-(2,4-диметилтіазол-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-47)
М-о Мо
Її; го у
Кв о сан р і в./ РЕРРБІЧРЕ, РІВ, ре / й а. МУу до лмеФАню, ос і есе ра ка чн ве оч нм І зх М ї р мем Му «1 «1
До суміші 2-циклопропіл-4-йод-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензімідазолу (30 мг, 0,079 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3- тіазолу (38 мг, 0,158 ммоль) та СОВИ (75 мкл, 0,50 ммоль) у атмосфері азоту додавали ДМФА (1,6 мл) та воду (0,8 мл) та потім Ра-каталізатор РЕРРФЗІ-ІРг (6 мг, 0,008 ммоль). Реакційну суміш закривали пробкою, нагрівали до 130 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі.
Суміш розділяли між водою та етилацетатом, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, та комбіновану органічну фазу промивали 1М водним К2СОз, сольовим розчином, висушували, фільтрували через шар целіту та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, елююючи 0,195 ТФОК-який містить ацетонітрилом/водою з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(2,4-диметилтіазол-5-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СгоНгомаО 5. 365,1 (М--1). "Н ЯМР (0М50-ав) 56 7,59 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 2,73 (т, 4Н), 2,47 (в,
ЗН), 2,36 (т, АН), 2,29 (в, ЗН), 1,27 (т, 4Н).
Приклад 48 4-(2-Циклопропіл-4-(4,5-диметил-1 Н-імідазол-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-48) о-М них М-о0 хо Х к 7 ру - - ж 2 - нм ! нм м у 4 4 ХХ
Суспензію 4-(2-циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|а|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу (35 мг", 0,13 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), 4,5-диметилімідазолу (50 мг), СигО (1 мг, 0,007 ммоль), 4,7- диметокси-1,10-фенантроліну (З мг, 0,012 ммоль), карбонату цезію (41 мг, 0,126 ммоль) та РЕС- 3350 (20 мг) у бутиронітрилі (1 мл) нагрівали при 120 "С впродовж 72 годин. Потім розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл- 4-(4,5-диметил-1 Н-імідазол-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгоНа1м50. 348,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 9,34 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 1,12 (т, 2Н), 1,04 (т, 2Н).
Сполуки (1020-49), (1020-50), (1020-51), (1020-52), (1020-53), (1020-54), (1020-55) та (1020- 56) були отримані аналогічно способу, описаному у Прикладі 48, шляхом заміщення 4,5- диметилімідазолу підходящим комерційно доступним гетероциклом.
Приклад 49 4-(2-Циклопропіл-4-(3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-49) м-о ! -
Й ; ві ї | о
СтоНгоМмеО. 349,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 7,62 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (т, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 1,21 (т, 4Н).
Приклад 50
М-Циклопентил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-амін (1020-50)
М-о р 4
М І
Є
СгоНгаМмаО. 337,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) 5 6,76 (5, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 5,75 (бг, 1Н), 3,95 (Бг, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 2,03 (т, 2Н), 1,8-1,2 (т, 12Н).
Приклад 51 4-(2-Циклопропіл-4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-51)
І. що) р 4
НМ -кй 7 "м 4 ра
СтеНгоМмеО. 349,1 (М--Н1). "Н ЯМР (ДМСО) б 10,19 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,43 (т, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 1,29 (т, 4Н).
Приклад 52 4-(2-Циклопропіл-4-(2,5-диметил-1 Н-імідазол-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-52) що) р 4
НМ в 4 и
СгоНа1м50. 348,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 7,66 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 2,06 (в, ЗН), 1,2-1,0 (т, 4Н).
Приклад 53 4-(2'-Диклопропіл-2-метил-1'Н-1,4-бібензо|Ч|імідазол-б'-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-53) м-о р Ф
НИ М Б її | А у
СгзНгїМ50. 384,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 7,91 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,6-7,4 (т, ЗН), 7,32 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,2-1,0 (т, 4Н).
Приклад 54 4-(2-Циклопропіл-4-(2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-54) ч-о -
Й і «А 47 І
СіоНіоМ50О. 334,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 7,95 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,19 (т, 1Н), 1,13-1,06 (т, 4Н).
Приклад 55 4-(2'-Диклопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1"Н-1,4-бібензо|Ч|імідазол-б'-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-55)
М-о / ря
Й | Не о
Сг2НгзіМ5О. 3741 (М--Н1). "Н ЯМР (ДМСО) 5 9,38 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,20 (т, 1Н), 1,60 (т, 4Н), 1,2-1,0 (т, АН).
Приклад 56 4-(2'-Диклопропіл-1' Н-1,4"-бібензо|д|імідазол-б6'-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-56) м-0 2 ни М 4 | о
Сг2Ні»М5О. 370,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) б 9,09 (5, 1Н), 7,88 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,6- 7,4 (т, АН), 2,47 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,20 (т, 1Н), 1,2-1,0 (т, 4Н).
Приклад 57
4-(2-Циклопропіл-7-(2,4-диметилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-57) ер вчу чо с о-В.в-о с | зх с бу Ве -
М. 00 -Б62028ШЩЯ 9 - Ох М. в"? - -й 565 2 «К М. | кн 4 4 о 4 р
У колбу Сміта місткістю 10 мл, оснащену мішалкою, додавали 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н- бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (758 мг, 2 ммоль), (Приклад 8, Стадія 4) біс(пінаколато)дибор (2,54 г, 10 ммоль), б-метилхінолін-5-ілборонову кислоту (758 ммоль, 8 мгГ),
П,1-бісбідифенілфосфіно)-фероцені|дихлорпаладій(І!) (146 мг, 0,2 ммоль) та карбонат калію (1,96 г, 20 ммоль). Потім додавали 1,4-діоксан, та реакційну посудину закривали резиновою кришкою з діафрагмою, відкачували повітря та наповнювали М?» три рази. Потім реакційну суміш нагрівали впродовж 18 годин при 100 "С та потім 6 годин при 110 "С. Після цього реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл), фільтрували, промивали водою (100 мл) та потім сольовим розчином (50 мл), та висушували над безводним сульфатом магнію. Потім зазначену суміш концентрували досуха з одержанням неочищеного 4-(2-циклопропіл-7-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
Сі5НІ?ВМзОз. 298,1 (М-Пінакол)н1).
Неочищений 4-(2-циклопропіл-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (280 мг неочищеної суміші, 0,2 ммоль) з попередньої стадії додавали у колбу Сміта місткістю 0,5-2 мл, оснащену мішалкою. У реакційну посудину додавали 3-бром-2,4-диметилпіридин (112 мг, 0,06 ммоль), карбонат калію (276 мг, 2 ммоль), каталізатор РЕРРФБІ-ІРг (13,6 мг, 0,02 ммоль), 1,4-діоксан (0,8 мл) та воду (0,2 мл).
Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 45 хвилин при 135 "С, після чого органічний шар видаляли за допомогою шприца, фільтрували та безпосередньо вводили для препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (колонка
Рпепотепех Сетіпі С18, градієнт від 5905 до 5095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФОК) з одержанням 4-(2-циклопропіл-7-(2,4-диметилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазолу (34 мг) у вигляді солі ТФОК.
Сг2НггімаО. 359,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,69 (а, 9-6,2 Гу, 1Н), 7,94 (а, 9-62 Гц, 1Н), 7,79 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,44 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,49 - 2,40 (т, 4Н), 2,36 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,57 - 1,46 (т, 2Н), 1,46 - 1,37 (т, 2Н).
Приклад 58 4-(2-Циклопропіл-7-(З-циклопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-58) о-М о-М хх у ех у
Ве. ж неї
МН
М в" - шЛ 6 -»ь М Бе 4" о 4" І й
МН
Неочищений 4-(2-циклопропіл-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (729 мг неочищеної суміші, 0,5 ммоль) (Приклад 57) додавали у колбу Сміта місткістю 2-5 мл, оснащену мішалкою. У реакційну посудину додавали 4-бром-3-циклопропіл-5--метил-1 Н-піразолу гідрохлорид (355,5 мг, 1,5 ммоль), карбонат калію (690 мг, 5 ммоль), каталізатор РЕРРФІ-ІРг (34 мг, 0,05 ммоль), 1,4-діоксан (2 мл) та воду (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі впродовж 1 години при 135 "С, після чого органічний шар видаляли за допомогою шприца, фільтрували та безпосередньо вводили для препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (колонка Рпепотепех Сетіпі С18, градієнт від 5 95 до 50 95 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФОК) з одержанням 4-(2-циклопропіл-7-(З-циклопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу у вигляді солі ТФОК.
Сг2Нгзім5О. 374,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,64 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,39 (й, 9У-1,5 Гц, 1Н), 2,53 - 2,39 (т, АН), 2,29 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,87 - 1,70 (т, 1Н), 1,58 - 1,48 (т, 2Н), 1,48 - 1,40 (т, 2Н), 1,02 - 0,73 (т, 4Н).
Приклад 59 4-(2-Циклопропіл-4-(З-метил-5-феніл-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-59) о-м Мн о-м ту шо "РЕ ше ра
Ї в ве Го :
Д ре а р роя их ; ; ах
НК сі д у РЕРРБІ-ІРГ, Як ем М
Й 1 С 000 бвабоз ДМЕНО 4 р/н с М.Х по
Неочищений 4-(2-циклопропіл-7-(З-циклопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (74 мг, 0,05 ммоль) (Приклад 57) та 4-бром-3-- метил-5-феніл-1 Н-піразол (36 мг, 0,15 ммоль) додавали до суміші розчинників, що складається з 1,2-диметоксиетану (2 мл) та води (1 мл). До зазначеної вище суміші додавали РЕРРБІ-ІРг (4 мг, 0,005 ммоль) та С52СОз (72 мг, 0,2 ммоль). Суміш нагрівали при 120 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш випарювали, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(З-метил-5-феніл- 1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Сг2г5Нгзім5О. 410,3 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзО) б 7,61 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 7,26 (д, 951,2 Гу, 1Н), 2,41-2,39 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,51-1,48 (т, 2Н), 3,34 (5, 2Н).
Приклад 60 4-(2-Циклопропіл-4-(3,5-дициклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-60) м-о що о --- Но ВХ --- -- п Ві --. о ни ОН дя
Стадія 1 1,3-Дициклопропілпропан-1,3-діон (1,1 г, 7,23 ммоль) перемішували при 0 "С у ЕН (25 мл), та повільно додавали гідразин (0,232 г, 7,23 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. леткі речовини видаляли, осад перемішували з ЕАс, та органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію.
Очищення на силікагелі (гексани етилацетат 0-100 95) дозволяло отримати 3,5-дициклопропіл- 1Н-піразол.
Зо Стадія 2
З,5-Дициклопропіл-1 Н-піразол (1,0 г, 6,79 ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (10 мл) та приводили у взаємодію з МВ5 (1,209 г, 6,79 ммоль). Після перемішування впродовж 1 год. леткі речовини видаляли, осад перемішували з ЕТАс, та органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (гексани етилацетат 0- 100 95) дозволяло отримати 4-бром-3,5-дициклопропіл-1 Н-піразол.
Стадія З 4-Бром-3,5-дициклопропіл-1 Н-піразол вступав у реакцію за стандартних умов Сузукі з 4-(2- циклопропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолом (див. Приклад 59) з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-дициклопропіл-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Сг5Нгзім5О. 400,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,61 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 2,45 (5, ЗН),
2,26 (5, ЗН), 1,71 -1,59 (т, 1Н), 1,48 - 1,33 (т, 8Н), 0,74 (т, 6Н).
Приклад 61 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)хінолін-2-(1Н)-он (1020-61)
Стадія 1: Одержання 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- ілборонової кислоти
М-о ке ! о З--О еще Фі а яти на ше: й са вв ян рани
Ти ко о й т Ї растзаррї /й Ї
Ки ба моля) мм нм сі--я ж НМ у В(Н» й дМСа й «| «і 4-(2-Циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (300,0 мг, 0,791 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4) обробляли 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2- діоксабороланом) (301,3 мг, 1,1865 ммоль, 1,5 екв.), КОАс (232,9 мг, 2,373 ммоль, 3,0 екв) у присутності Расігаррі (28,9 мг, 0,03955 ммоль, 0,05 екв.) у ДМСО (5 мл) при 170 "С впродовж 30 хвил. на масляній бані. До реакційної суміші додавали воду (30 мл) та ЕІЮАс (70 мл). Розчин повністю фільтрували через целіт (3 г), та потім органічний шар відділяли від фільтрату.
Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (5-95 95 ацетонітрил: вода з 0,0595 трифтороцтової кислоти, на колонці Рпепотепех Гипа С18) з одержанням 2-циклопропіл-6б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілборонової кислоти.
СіБНІієВМзОз: МС. т/2 297,9 (М'-1).
Стадія 2: Одержання 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)ізохінолін-1(2Н)-ону
Ве. се»
М-о щ | М-о и х -е я й у -ет й - сш Ї шт -
Ма Ї о М с ще ай І РЕРРЗІЯРЕ й Ї реа ( ра, че нео у свюнь о екон у дет М Мао, уки М Н -Е щі дівксан І « но « що
Ве:
Н
2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілборонову кислоту (47,1 мг, 0,1585 ммоль) обробляли 5-бромхінолін-2(1Н)-оном (106,5 мг, 0,4755 ммоль, 3,0 екв.), 2М
МагСоО: (водн.) (1 мл) у присутності РЕРРБІ іРг (5,3 мг, 0,007925 ммоль, 0,05 екв) у 1,4-діоксані (З мл) при 150 "С впродовж 10 хвил. у мікрохвильовому реакторі. До реакційної суміші додавали воду (30 мл) та ЕЮАс (70 мл). Розчин повністю фільтрували через Целіт (3 г), та потім органічний шар відділяли від фільтрату. Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Ма»5О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного
Зо продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (5-95 965 ацетонітрил: вода з 0,05 95 трифтороцтової кислоти, на колонці Рпепотепех І ипа С18) та хроматографії на силікагелі (МЕеЕОН:СН2СІ2-3:97--10:90) з одержанням 5-(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ізохінолін-1(2Н)-ону.
СгаНгоМаО». МС. т/2 396,9 (М'-1). "Н ЯМР (меон-а») 5 8,45 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,66 (і, 957,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,13 (а, 9-7,3, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 6,35 (й, 9-7,3, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,17 - 1,05 (т, 4Н).
Приклад 62 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-1(2Н)-он (1020-62) м-о / ря
НИ
4
І, ММ є)
Н
5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-1(2Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5-бром-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону.
СгаНгоМмаО». МО. 399,2 (М--1). "Н ЯМР (Меон-ах) 5 8,07 (да, 9-7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7, 1,4 Гу, 1), 7,50 (Її, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,01 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 3,41 (ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 2,96 - 2,64 (т, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 2,20 - 2,07 (квін., 927,0 Гц, 1Н), 1,20 - 1,07 (а, 97,0 Гу, 4Н).
Приклад 63 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)хінолін-2(1Н)-он (1020-63)
М-о ря
НМ с - М
МН о 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)хінолін-2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5- бромхінолін-2(1Н)-ону.
СгаНгоМаО». МС. 397,1 (М--1). "Н ЯМР (Меон-а») 5 7,68 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,0 Гц, 1), 7,49 (в, 1Н), 7,47 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,55 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,11 (квін., У-7,0 Гц, 1Н), 1,13 (а, 97,0 Гу, 4Н).
Приклад 64 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-3,4-дигідрохінолін- 2(1Н)-он (1020-64)
М-о0 4 -
НМ З
- М
МН о 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-3,4-дигідрохінолін- 2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням
Б-бром-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону.
СгаНггМаО2. МС. 399,1 (М-А-1). "Н ЯМР (МеОонН-аз) б 7,41 (Бг 5, 1Н), 7,29 (ргї, 9-8,0 Гц, 1Н),
7,08 (9, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,01 - 6,95 (т, 2Н), 2,91 - 2,60 (т, 2Н), 2,55 - 2,45 (ріг т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,16 - 2,07 (т, 1Н), 1,12 (9, 9-74 Гу, 4Н).
Приклад 65 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-4,6- диметилпіримідин-2-ол (1020-65)
М-о0 му ря
НМ | тм -- М її Ме он 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-4,6- диметилпіримідин-2-ол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5-бром-4,6б-диметилпіримідин-2-олу.
С2іНгіМ5О». МС. 376,1 (МАТ). "Н ЯМР (СОЗСМ) б 7,81 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,28 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,56 - 2,45 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,15-2,05 (т, 6Н), 1,57-1,52 (т, 2Н), 1,50-1,40 (т, 2Н).
Приклад 66 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-4-метилпіримідин- 2-ол (1020-66)
М-о0 / - я - М її М Сон 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-4-метилпіримідин- 2-ол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5- бром-4-метилпіримідин-2-олу.
СгоНіоМ5О». МО. 362,1 (Ма1). "Н ЯМР (СОЗСМ) б 8,29 (5, 1Н), 7,75 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,34 (а, уУ1,4 Гу, 1Н), 2,49 (квін., 9У-6,7 Гц, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,49 (а, 9-6,7 Гц,
АН).
Приклад 67 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)у-фталазин-1 (2Н)-он (1020-67)
М-о / -
СХ м
НМ 7 МН 5--М сг 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)у-фталазин-1 (2Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 4- бромфталазин-1(2Н)-ону.
Коо) СгзНізМ5О». МС. 398,1 (М--1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,51 (да, 9У-7,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,95 (ід, 9-7,5, 1,4 Гу, 2Н), 7,92 (14, 957,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,67 (аа, 9У-7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,66 (а, 1,4 Гу, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,48 - 2,40 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 1,58 - 1,49 (т, 2Н), 1,44 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 68
5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-спіроЇциклопропан- 1,1-ізоіндолін|-3'-он (1020-68)
М-о0 / д сі й
НИ
Мн ка Р 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-спіроЇциклопропан- 1,1-ізоіїіндолін|-3-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням трифторметансульфонату 3'-оксоспіроЇциклопропан-1,1"-ізоіїндолін|-5'-ілу.
Сг5НггімаО». МС. 411,1 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,05 (БЬг 5, 1Н), 7,90 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,30 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,08-2,16 (5, 1Н), 1,58 - 1,50 (т, 2Н), 1,50 - 1,47 (т, 2Н), 1,11 - 1,02 (т, 4Н).
Приклад 69 5-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1-метил-3,4- дигідрохінолін-2(1 Н)-он (1020-68)
Стадія 1
Вт. ж, Б. си, са | кнМиО5 не й
І Меї ло Й ей рев ( Ін пФ | І й нй 1 й "Ме о о 5-Бром-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он (300,0 мг, 1,327 ммоль) піддавали впливу КНМО5 (1,33 мл, 1,327 ммоль, 1,0 екв., 1М розчин у ТГФ) у ТГФ (З мл) у атмосфері азоту при -78 "С впродовж 30 хвилин. До реакційної суміші додавали розчин Меї (367,7 мг, 2,654 ммоль, 2,0 екв.) у ТГФ (1 мл) при тій же температурі. Потім реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішували впродовж 45 хвилин. До реакційної суміші додавали воду (30 мл).
Суміш повністю екстрагували СНоСі» (30 мл х 3). Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг5О5. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МЕОН:СН2СіІ2-0:100 - 1:99) з одержанням 5-бром-1-метил-3,4- дигідрохінолін-2(1 Н)-ону.
СіоНіоВгМО: МО. пт/2 240,0 (М-1), 242,0 (М--1).
Стадія 2: Одержання 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону
М-о / д
НМ З її
М.
Ме о 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-метил-3,4- дигідрохінолін-2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 4-бром-2-трет-бутоксипіридину.
Сг5НгаМаО». МС. п/з: 413,2 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОнН-а») б 7,63 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,50 (І, 9-7,9 Гц,
1Н), 7,36 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,35 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,45 (5, ЗН), 2,72 (І, 9-73
Гу, 2Н), 2,55 (бгї, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,46 - 2,39 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,56 - 1,47 (т, 2Н), 1,42 -1,35 (т, 2Н).
Приклад 70 4-(4-(2-трет-Бутоксипіридин-4-іл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-70)
М-о / д (0)
НМ | се ж 4 р 4-(4-(2-трет-бутоксипіридин-4-іл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 4-бром-2-трет-бутоксипіридину.
СгаНовіМаО». МС. 403,2 (МАТ). "Н ЯМР (Меон-а») 5 8,21 (ріг 5, 1Н), 7,50 - 7,30 (рг т, 2Н), 7,30 -710 (рг т, 2Н), 2,43 (5, 2Н), 2,28 (5, 2Н), 2,22 (квін., У-7,0 Гц, 1Н), 1,61 (5, 9Н), 1,16 (а, 9-7,0 Гц,
АН).
Приклад 71 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)упіридин-2-ол.- (1020- 71)
М-о м-о щі х НІ; ва ва
С вот СХ ра а нн й а МЕ нм (Фе й не я ря кам уко з МН
Ма і о - 4-(4-(2-трет-Бутоксипіридин-4-іл)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (10,1 мг, 0,0251 ммоль) розчиняли у ТФОК (2 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при тій же температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)піридин-2-олу.
СгоНівМаО». МС. т/2 347,1 (М'-1). "Н ЯМР (меон-а») 5 7,67 (й, 9-14 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9У-6,8 Гц,
ОН), 7,55 (0, 9-1,4 Гу, 1Н), 6,83 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 6,70 (аа, 9-6,8, 1,7 Гц, 1Н), 2,49-2,57 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,60 - 1,52 (т, 1Н), 1,49 - 1,41 (т, 1Н).
Приклад 72
М-(4-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-6-нітрофеніл)-М-метилциклопропанкарбоксамід (1020-72)
Стадія 1: Одержання 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-М-метил-6-нітроаніліну м-о м-о й, ях ше лан Й шт и І
Ві Меї, СвоСО» а нм, -ШЩШЩШЩКИЯАьтлФтлл.щ йточлЛ 7 я2Яя8т3фтфл - і ре ДМФА г о: тн | ук ел ВИ ШИ. ом; МИ ШИ.
Мне НМ.
Зо
У колбу, що містить 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-6-нітроанілін (1000 мг, 2,78 ммоль, 1 екв.) (див. Приклад 8, Стадія 2) додавали ДМФА (15 мл, 0,2 М) перед додаванням карбонату цезію (1,4 г, 4,17 ммоль, 1,5 екв.) та йодметану (260 мкл, 4,17 ммоль, 1,5 екв.). Через годину реакційну суміш гасили водою та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-йод-
М-метил-6-нітроаніліну.
РХМС (т/а21) 373,85. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,81 (Її, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,70 (9, 9-21 Гц, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,40 (й, 9У-16,8 Гц, З Н), 2,26 (й, 9-14,2 Гц, ЗН).
Стадія 2: Одержання М-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-6-нітрофеніл)-М- метилциклопропанкарбоксаміду
М-о М-о / р - / р
СІ
- -- - - -»
ТЕА, СНОСІ.,
ОМ І ОМ І
НМ. о
У колбу, що містить 4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-йод-М-метил-б-нітроанілін (300 мг, 0,8 ммоль, 1 екв.), додавали метилендихлорид (8 мл, 0,1М) та ТЕА (335 мкл, 2,42 ммоль, З екв.).
При 0 "С додавали хлорид циклопропанкарбонілу (110 мкл, 1,21 ммоль, 1,5 екв.). Реакція була завершена через годину. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАс та промивали водою, насиченим
МНа:СІ. Після висушування за допомогою Ма5О»4, її фільтрували та концентрували досуха.
Продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням М-(4-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-2-йод-б-нітрофеніл)-М-метилциклопропан-карбоксаміду.
РХМС (т/2--1) 442,06
Стадія З: Одержання 4-(2-циклопропіл-7-йод-1-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазолу
М-о м-о / /
До й
ЗпсІ,, АСОН 6. -----3-
О.М І М. І о 4
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить М-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- йод-б-нітрофеніл)-М-метилциклопропанкарбоксамід (110 мг, 0,23 ммоль, 1 екв.), додавали АСОН (5 мл, 0,25М) та хлорид олова (Ії) (86 мг, 0,45 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш нагрівали впродовж 90 хвил. при 120 "С. Реакційну суміш потім перемішували у 2 н. розчині МаОН впродовж 20 хвилин перед розділенням між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Продукт очищали за
Зо допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 4-(2-циклопропіл- 7-йод-1-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/2-1) 394,05
Стадія 4: Одержання 4-(2-циклопропіл-7-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу н-о щч-о і хх і я
АК ем у
І В йн А т о ! я урни го соя - 5656565 56565 - ««ЧХ--. -5 ях нше но -щ "ва - ат
М. М РЕРРБІІРг, бос /- р
Й М ДМЕ/НЮ, МОХ. 120 76 й ко с
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить 4-(2-циклопропіл-7-йод-1-метил-1Н- бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (4 мг, 0,01 ммоль, 1 екв.), додавали 3,5-диметил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (6 мг, 0,025 ммоль, 2,5 екв.), С520Оз (13 мг, 0,04 ммоль, 4 екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (0,8 мг, 0,02 ммоль, 0,1 екв.), та розчиняли у ДМЕ-Н2гО (20 мл, 0,2 М, 2/1, об./о06.). Суміш нагрівали до 140 "С. Через 1 год. реакція була завершена. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та потім проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл- 7-(3,5- диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазоу.
РХМС (т/21) 362,22. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,44 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,87 (а, 9-16 Гц, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,15 (5, 1Н), 2,10 (5, 6Н), 1,37 (5, 2Н), 1,19-1,07 (т, 2Н).
Приклад 73 4-(2-Циклопропіл-7-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-73) / ще і и Щ з, -й я Ше й 7 шт ї ак й
Е о-в. 4
А М г Хи Меч
В Ї І Ї
Ми ХА
У м РЕРРБІ-РЕ, СвоСО» М. щу;
Ох ДМЕНО, М.Х. 1205с лю и « «1
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить 4-(2-циклопропіл-7-йод-1-метил-1Н- бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 екв.), додавали 1,4-диметил- 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (31 мг, 0,14 ммоль, 2,5 екв.), С52бОз (72 мг, 0,22 ммоль, 4 екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 екв.), та розчиняли у ДМЕ-НгО (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./06.). Суміш нагрівали до 120 "С. Через 1 год. реакція була завершена. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та потім проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-7-(1,4-диметил-1Н-піразол-
Б-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
РХМС (т/2-1) 362,24. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 7,57 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,02 (й, уЕ1,6 Гц, 1Н), 3,70 - 3,58 (т, ЗН), 3,40 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,24 -212 (т, 1Н), 1,93 (5, ЗН), 1,20 - 1,04 (т, 4Н).
Приклад 74 4-(2-Циклопропіл-1-метил-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-74)
м-О щ-о вах М По Х р г я
ІЙ рай щ ще ій
Пе но" он Тй й ри Й
Н ЯН - 6 : 4 4 4 6Ф66565-йк : Ї ле сь ра ах се М 7 ся : с
МУ МО РЕРРБІНРесСвсох М, - й ж АМЕ! НО ХМ рас « с
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить 4-(2-циклопропіл-7-йод-1-метил-1Н- бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 екв.), додавали 3,5-6- метилхінолін-5-ілборонову кислоту (26 мг, 0,14 ммоль, 2,5 екв.), С520Оз (72 мг, 0,22 ммоль, 4 екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 екв.), та розчиняли у ДМЕ-Н2О (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./о06.). Суміш нагрівали до 120"С. Через 1 год. реакція була завершена. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та потім проводили очищення за допомогою обернено- фазової ВЕРХ З одержанням 4-(2-циклопропіл-1-метил-7-(6б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/21) 409,52. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,73 (а, 9-43 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-16 Гу, 1Н), 7,34 (аа, 9-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 6,87 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,20 (а, 9-9,3 Гц, 6Н), 1,99 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 1,07 - 0,93 (т, 4Н).
Приклад 75 4-(2-Циклобутил-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-75)
Стадія 1: Одержання 3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензол- 1,2-діаміну х 0-М о-м ек, оч с дов АМН Ї кА в) / раз , ше І й І І ! нж ай І РЕРРБІ-ІРР, 850 Мн» Я МН
МН» ДдМЕНЬЮ, МОХ. 30 Кк
Пінаколовий ефір 3,5-диметилпіразол-4-боронової кислоти (1,35 г, 6,08 ммоль) додавали до розчину 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діаміну (500 мг, 1,52 ммоль) у 1,2- диметоксиетані та воді (8/4 мл). До суміші додавали карбонат цезію (2,5 г, 7,6 ммоль) та
РЕРРФБІ-ІРг (103 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 130 "С впродовж 60 хвилин, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали з використанням препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 3-(3,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензол-1,2-діаміну.
СівНіоМ50. 298,4. (М.--1).
Стадія 2: Одержання 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б- іл)-3,5-диметилізоксазолу о-х о р - їй у. 7 м І ит и Ша и: Уа туо і шо ТОК ах , і я тт
Х р й (й НМ ! як
ШИ Сн Руг вс кі К М шт М |; ! Кк Ж МН 2 й "-КН -е85 зо - 3-(3,5-диметил-!1 Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензол-1,2-діамін, (50 мг, 0,17 ммоль) розчиняли у піридині (1 мл). До зазначеного розчину додавали циклобутилкарбонілхлорид (20 мг, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., після чого розчинник випарювали під вакуумом, додавали ТФОК (1 мл), та реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж ночі. Потім розчинник видаляли під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
С2гіНгзім5О. 362,3 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,77 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,47 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 4,14-410 (т, 1Н), 2,64-2,58 (т, 4Н), 2,48 (5, ЗН), 2,33(5, 6Н), 2,91 (5, ЗН), 2,12-2,10 (т, 2Н).
Приклади 76 та 77 4-(2-(Дифторметил)-7-(3,5-диметил-! Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-76); та 4-(7-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-77) о-М о-М о-М щу о по Фу щу врсету
Е Е я
НМ | "м - -- М. то МН М. й Мн
МН Мн вд зе ун се
Е
Е
У круглодонну колбу при перемішуванні додавали 3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)бензол-1,2-діамін (52,5 мг, 0,18 ммоль) (див. Приклад 75, Стадія 1) та метиленхлорид (1 мл). До зазначеного розчину додавали дифтороцтовий ангідрид (25 мкл, 0,198 ммоль). Розчин залишали для перемішування при кімнатній температурі на 1 годину, після чого додавали 5 мл ТФОК. Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником 18 год., потім концентрували під вакуумом. Потім осад змішували з метанолом та вводили для препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (колонка
Рпепотепех Сетіпі С18, градієнт від 5905 до 5095 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФОК) з одержанням двох продуктів: 4-(2-(Дифторметил)-7-(3,5-диметил-! Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазолу: СтівНі7Р2М50. 358,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,67 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,27 (а, 91,6 Гц, 1Н), 7,05 (19, 9У-53,4, 0,8 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 2,38 - 2,35 (т, 6Н), 2,32 (5, ЗН). 4-(7-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу:
СівНіоМ50. 322,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,72 (а, 9-11 Гу, 1Н), 7,40 (й, 9-1,4 Гц, 1Н),
Зо 2,687 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,27 (5, 6Н).
Приклад 78 4-(2-(2,2-Дифторциклопропіл)-7-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-78)
Ах х ж хх
Е о
М - («5 ж ( 2-2 те
Що МН І мн У мно ШК 2 МН Е М
Е
До перемішуваного розчину 3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)бензол-1,2-діаміну (52,5 мг, 0,18 ммоль) (див. Приклад 75, Стадія 1) у ДМФА (1 мл) додавали 2,2-дифторциклопропанкарбонову кислоту (24,2 мг, 0,198 ммоль), ОІРЕА (157 мкл, 0,9 ммоль) та НАТИи (150 мг, 0,396 ммоль). Зазначений розчин залишали для перемішування на 1 год. при кімнатній температурі, потім додавали 2 мл ТФОК, та розчин нагрівали до 80 "С впродовж 18 годин. Отриманий розчин концентрували під вакуумом, фільтрували та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі С18, градієнт від 5 95 до 95 ацетонітрилу у воді з 0,190 ТФОК) з одержанням 4-(2-(2,2-дифторциклопропіл)-7-(3,5- диметил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгоНіоБ2М5О. 384,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,66 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-14
Гу, 1Н), 3,50 - 3,34 (т, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 2,47 - 2,38 (т, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 2,28 (5, 6Н).
Приклад 79
М-(Циклопропілметил)-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-амін (1020-79) о-м о-М сни х щі г У а ; я З ЕРС Ї 0. і ! з зве ХЕ дей
Я ще А нм і в ном і і тв ТІФ, МЕБ, ве рим рах МН
НА Ж МН -- В й 4 3-(3,5-Диметил-1 Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/убензол-1,2-діамін (20 мг, 0,07 ммоль) (Приклад 75, Стадія 1) розчиняли у ТГФ (1 мл). До даного розчину додавали циклопропілметилу ізотіоціанат (9 мг, 0,08 ммоль) та триетиламін (93 мкл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж З год., після чого додавали хлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду водню (30 мг, 0,16 ммоль) та нагрівали при 80 "С впродовж 4 годин. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 925 СНзСМ/Н2гО) з одержанням М-(циклопропілметил)-4-(3,5-диметил- 1Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-аміну.
С2іНгаМвО. 377,3 (М-1). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б 7,04 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 2,52-2,51 (т, 2Н), 2,09(5, ЗН), 1,99 (5, 6Н), 1,91 (5, ЗН), 0,95-0,85 (т, 1Н), 0,30-0,27 (т, 2Н), 0,15-0,05 (т, 2Н).
Приклад 80 4-(4-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-(1-фторциклопропіл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-80) н-о м-о і; у й д; шк ак І) НАТУ ше а
Ї А-РЬьМЕ! А. ї Ї Ї ДМФА, кімн. т. у/в ї ; о і і -я 2 'л«"Их | В /
Й й с ай вк ї ж ж я с ях яти
Но і МН гмФфОоКк НМ їй ва 3-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензол-1,2-діамін, (20,0 мг, 0,0673 ммоль) (див. Приклад 75, Стадія 1) піддавали впливу 1-дифторциклопропанкарбонової кислоти (7,0 мг, 0,0673 ммоль. 1,0 екв.), НАТИ (30,7 мг, 0,0808 ммоль, 1,2 екв.) та і-РІ25МЕї (0,3 мл) у ДМФА (1 мл) при кімнатній температурі впродовж 2 год. До реакційної суміші додавали
ТФОК (3 мл), та суміш нагрівали при 100 "С впродовж 15 хвилин. Після видалення ТФОК при зниженому тиску реакційну суміш гасили сольовим розчином (30 мл). Суміш повністю екстрагували АСОКІ (30 мл х 3). Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Ма»5Ої. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕКОАсС:Меон - від 100:0 до 90:10).
Коо) СгоНг1 ЕМО. 366,2 (М--1). "Н ЯМР (Меон-аз) б 7,47 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,05 (а, 9-1,0 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,22 (5, 6Н), 1,70-1,60 (т, 2Н), 1,54-1,45 (т, 2Н).
Приклад 81
М-Циклопропіл-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-амін (1020-81)
о-М щу
НМ | в
М МН р--кн
М-Циклопропіл-4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-амін отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 79, із заміною циклопропілметилу ізотіоціанату на ізотіоціанатоциклопропан.
СгоНггмвО. 363,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,45 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,20 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,84-2,80 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,36 (5, 6Н), 2,29 (5, ЗН), 1,05-0,98 (т, 2Н), 0,84-0,80 (т, 2Н).
Приклад 82 4-(4-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-2-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-82) о-м Ах чу 7- хх -- ---
Х
НМ МН б х 3-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/бензол-1,2-діамін (60 мг, 0,2 ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (2 мл). До даного розчину додавали тетраметилортокарбонат (55 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до випарювання розчиннику під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 4-(4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-2- метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (8 мг, 12 95).
СівНіеМ5О». 338,3 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,08 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,35 (5, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН).
Приклад 83
З3,5-Диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)ізоксазол (1020-83) о-Мм о-м о-М х. Х хо М «у 0- -ьйях С
НМ І нм
НМ І х-М х-М
МН,
ЦІ
Стадія 1 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін (1,39 г) розчиняли у мурашиній кислоті та нагрівали до кипіння впродовж 15 хвил. Леткі речовини видаляли, осад змішували з ЕІЮАс, та органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію.
Очищення на силікагелі (гексани етилацетат 0-100 95) дозволяло отримати 4-(4-йод-1Н- бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол.
Стадія 2 4-(4-Йод-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (0,1 г, 0,3 ммоль) вступав у реакцію
Зо з (б-метилхінолін-5-іл)/бороновою кислотою (0,275 г, 1,47 ммоль), каталізатор РЕРРФЗІ-ІРг (0,02 г, 0,03 ммоль) та С52СОз (0,3 г, 0,9 ммоль) у суміші діоксан/вода (4/2 мл, дегазована аргоном) при 130 "С у мікрохвильовому реакторі. Водний шар відкидали, леткі речовини видаляли, та осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ (5-100 95, НгО-МесМ, 0,195 НС) з одержанням 3,5- диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)ізоксазолу.
Сг2НівімаО. 355,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,41 (5, 1Н), 9,07 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,04 (й, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,96 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,65 (да, У-8,5, 4,68 Гц, 1Н), 7,50 (й,
У-1,2 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,28 (а, 9У-3,0 Гц, 6Н).
Приклад 84 4-(4-(2,4-Диметилпіридин-3-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-84) о-М щу
НМ | тм -и р
Сполуку (1020-84) синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 83, Стадія 2, із застосуванням (2,4-диметилпіридин-3-іл)боронової кислоти.
СтоНівімаО. 319,21 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,43 (5, 1Н), 9,09 (а, 9У-3,7 Гц, 1Н), 8,34 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 8,05 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,98 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,67 (аа, 9У-8,5, 4,68 Гц, 1Н), 7,52 (а,
У-1,2 Гц, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,30 (а, 9У-3,0 Гц, 6Н).
Приклад 85 4-(4-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-85) о-М щу /
НМ М. х-М | Й
Сполуку (1020-85) синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 83, Стадія 2, із застосуванням пінаколового ефіру (1,4-диметил-1Н-піразол-5-іл)-боронової кислоти.
С17НІ7М50. 308,1 (М--1) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,09 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 1,95 (5, ЗН).
Приклад 86 3,5-Диметил-4-(2-метил-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)ізоксазол (1020-86) о-М - о-М щу о М хо Х ех 520 - (ОЗ
І нм І НМ М нм Ще -М
Мн; / / с
Стадія 1 4-(4-Йод-2-метил-1Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1,43 г, »95 95) отримували із застосуванням оцтової кислоти у Прикладі 83, Стадія 1, та нагрівання із зворотним холодильником впродовж 12 год.
Стадія 2
Продукт зі Стадії 1 використовували згідно тій же методиці, що у Прикладі 83, Стадія 2, з одержанням 3,5-диметил-4-(2-метил-4-(6-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)ізоксазолу.
СгзНгомаО. 0,035 (М--1) "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,56 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,93 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,84 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,63 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 8,49 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 8,31 (да, 9-8,6, 5,2 Гу,
Зо 1Н), 7,98 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,01 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,85 (5, ЗН).
Приклад 87 4-(4-(2,4-Диметилпіридин-3-іл)-2-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-87)
о-М «у
НМ | тм
ЇМ" ия
Сполука (1020-87) синтезували згідно зі способом, описаним у Прикладі 86, Стадія 1, для одержання проміжної сполуки та застосування зазначеної сполуки згідно зі способом, описаним у Прикладі 84, з одержанням кінцевого продукту.
СгоНгоїмМаО. 332,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б 9,10 (5, 1Н), 8,84 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,35 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,94 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 4,74 (5, 5Н), 3,31 (5, ЗН), 3,05 (5, 6Н), 2,96 (5, ЗН), 2,79 (5,
ЗН).
Приклад 88 3,5-Диметил-4-(2-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б- іл)ізоксазол (1020-88) о-М - о-М щу гу щу -З5ИВ - я 5
І ном І НМ М нм Ф
М й т п що М
Мі Мій -
Стадія 1 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін (0,1 г, 0,336 ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (4 мл) та перемішували при кімнатній температурі з 1-метил-1 Н-піразол-4- карбонілхлоридом (0,048 г, 0,336 ммоль) впродовж 24 год. Леткі речовини видаляли, та осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ (5-100 95, НгО-Месм, 0,1 95 НС) з одержанням 4-(4-йод- 2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Стадія 2
Сполуку (1020-88) отримували, використовуючи продукт Стадії 1 та (б-метилхінолін-5- іл/боронову кислоту аналогічно способу, описаному у Прикладі 83, Стадія 2.
СгвНггімвО. 435,21 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,94 (а, 9-4,2 Гу, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,15 (а, 9-43 Гц, 2Н), 7,93 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,81 (а, У-7,0 Гц, 2Н), 7,50 (аа, У-8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 2,47 (5, 17Н), 2,47 (5, 9-12,2 Гц, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН).
Приклад 89 1-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілупропан-1,3- діол (1020-89) о-М - о-н Ф о-х х )) хх -З52ИВх -як (З
І
Нм І НМ Н-М НМ Фе
М
МН. (0) но
АМ он
Стадія 1 2-Оксетанкарбонову кислоту (0,77 г, 2,36 ммоль) та СО (0,858 г, 3,45 ммоль) розчиняли у
Зо МесмМ (4 мл) та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. До розчину додавали 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-З3-йодбензол-1,2-діамін (0,77 г, 2,36 ммоль) у МеЕСМ (4 мл), перемішували впродовж 4 днів при кімнатній температурі та 1 день при 70 "С. Леткі речовини видаляли, та осад очищали шляхом препаративної ВЕРХ (5-100 95, НгО-Месм, 0,1 Фо
НС) з одержанням 4-(4-йод-2-(оксетан-2-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
Стадія 2
Сполуку (1020-89) отримували, використовуючи продукт Стадії 1 та (б-метилхінолін-5- іл)боронову кислоту аналогічно способу, описаному у Прикладі 83, Стадія 2.
Сг5НгаМаОз. 429,2. (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,09 (а, 9-4,7 Гц, 1Н), 8,22 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 68,07 (а, 9-81 Гу, 1Н), 8,01 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,80 - 7,71 (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 2,48 - 2,45 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,30 - 2,25 (т, ЗН), 2,23 (5, ЗН).
Приклад 90 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-(б-метилхінолін-5-іл)бензол-1,2-діамін (1020-90)
Стадія 1: Одержання 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-(б-метилхінолін-5-іл)бензол-1,2-діаміну 7
См в-й й о-М но - їх р вича , ще - - рих ій - - - пох Ох (Й й ! Ї! га
Н Н ран я т Шен наб зі РЕРРанРе сво: НА їн. З Що в МЕ є Пл м З; :
Мн» ДМЕЛНЬО, М.Х. 130 ги (6-Метил-5-хінолін)боронову кислоту (0,91 г, 4,8 ммоль) додавали до розчину 5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діаміну (1 г, З ммоль) у 1,2-диметоксиетані та воді (10/5 мл). До суміші додавали карбонат цезію (2,9 г, 9 ммоль) та РЕРРБІ-ІРг (200 мг, 0,3 ммоль).
Реакційну суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 130 "С впродовж 120 хвилин, після чого випарювали розчинник під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНаСМ/НгО) з одержанням 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-(6- метилхінолін-5-іл/бензол-1,2-діаміну.
С2іНгоїм20. 345,18 (М.-1).
Стадія 2: Одержання 4-(2-метокси-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу о М -946Й6 й М зх чо: з
ХО - в» ж
М М
(фі СснеСОоОоНн (фі са «І
МН» ум -о 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-(б-метилхінолін-5-іл)бензол-1,2-діамін (60 мг) розчиняли у оцтовій кислоті (1 мл), та до розчину додавали ортокарбонат тетраметилу (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 Фо
СНазСМ/Нг2О) з одержанням 4-(2-метокси-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметил-ізоксазолу.
СгзНгоМаО». 385,2 (Ме1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,09 (ай, 9-5,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,45 (ї, 98,6 Гу, 1Н), 8,24 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,18 - 8,12 (т, 1Н), 7,88 - 7,77 (т, 1Н), 7,51 (ї, 9-1,7 Гц, 1Н),
Зо 7,05 (да, 9-74, 1,6 Гу, 1Н), 4,06 (5, ЗН), 2,53 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
Приклад 91 4-(2-Етокси-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-91) - о-М г щ-о в щу расова
ХО - (- - - -з»к 7 це
Фі М 1309С фі и рев мно у /9
5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-(б-метилхінолін-5-іл)бензол-1,2-діамін (100 мг) додавали до тетраетилу ортокарбонату (1,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 130 "С впродовж ночі.
Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (0-10095 СНзСМ/НгО) з одержанням / 4-(2-етокси-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
СгаНггімМаО». 399,2. (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,77 (49, 9-2.8Гцу, 1Н), 8,05 (й, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,83-7,80 (т, 2Н), 7,42 - 7,38 (т, 2Н), 6,92 (в, 1Н), 4,46 (р5, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,39 (5, ЗН).
Приклад 92
З3,5-Диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)ізоксазол (1020-92)
Стадія 1 нах о-м ну
Ин Й : тФОоК Су ї - 6-2 Н
А, у ! А шк тка - -М
В М, ум 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін (500 мг) розчиняли у ТФОК (5 мл).
Реакційну суміш перемішували 60 "С впродовж ночі, після чого розчинник випарювали. Осад використовували як неочищену речовину (4-(4-йод-2-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-
З3,5-диметилізоксазолу.
СізНевзіМзО. 408,1 (М--1).
Стадія 2 о-м о-м хи хи ва:
НМ І НИ їх ад
Езс Езс (6-Метил-5-хінолініл)уборонову кислоту (0,91 г, 0,48 ммоль) додавали до розчину 4-(4-йод-2- (трифторметил)-Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу (50 мг, 0,12 ммоль) у 1,2- диметоксиетані та воді (2/1 мл). До суміші додавали карбонат цезію (196 мг, 0,6 ммоль) та
РЕРРФБІ-ІРг (8 мг, 0,012 ммоль). Реакційну суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 130 "С впродовж 120 хвилин, після чого випарювали розчинник під вакуумом.
Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 3,5- диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)ізоксазолу.
СгзНі?7ЕзМаО. 423,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,04 (а, 9У-4,4 Гу, 1Н), 8,28 (й, 9-84
Гц, 1Н), 8,24 (й, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,12 (й, У-8,8 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75 (да, 9-8,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,35
Коо) (9, 9-1,3 Гу, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН).
Сполуки (1020-93), (1020-94) та (1020-95) були отримані аналогічно способу, описаному у
Прикладі 92, шляхом заміщення (б-метил-5-хінолініл)уборонової кислоти підходящою комерційно доступною бороновою кислотою або боронатним ефіром.
Приклад 93 5-(6-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-3,4- дигідрохінолін-2(1 Н)-он (1020-77)
о-М
Фу
НИ ум
ЕзС
МН
(о)
Сг2Ні?7ЕзМаО». 427,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,68 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,32 (Її, У-7,8
Гу, 1), 7,25 (9, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,11 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-7,2 Гу, 1), 2,76 (5, 2Н), 2,50 (а, 9У7,5 Гц, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН).
Приклад 94 4-(4-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-94) о-М щу
НМ що
М оООов-к /
ЕзС
СівНівЕзМ5О. 376,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,86 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН).
Приклад 95
З3,5-Диметил-4-(4-(хінолін-5-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)ізоксазол о / (1020- 95) о-М щу 7 а:
НМ зм
ЕзС
Сг2НівЕзМаО. 409,1 (М-е1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,03 (ай, 9У-5,0, 1,3 Гу, 1Н), 8,49 (а, 98,5 Гу, 1Н), 8,21 (а, 9-86 Гц, 1Н), 8,12 - 8,04 (т, 1Н), 7,90 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,75 - 7,72 (т, 1Н), 7,71 (9, 9-14 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН).
Приклад 96 4-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін (1020-96)
Стадія 1: Одержання 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2-аміну ом
ОМ тут вира ! Ве рай 7 вдання ний / ЕЮН, АСМ, НоО, "ак ак ном а МансСоОзЗ ОС ло кот. М
МН; НМ 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1, 2-діамін (1,5 г, 4,6 ммоль) розчиняли у суміші етанолу (10 мл) та ацетонітрилу (10 мл). До зазначеного розчину потім додавали воду (10 мл) та потім твердий бікарбонат натрію (0,77 г, 9,2 ммоль). Потім суміш перемішували у атмосфері азоту та охолоджували до 0 "С, після чого додавали ціаногенбромід (0,97 г, 9,2 ммоль). Потім реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішування впродовж ночі. На наступний день реакційні розчинники видаляли, та додавали етанол (100 мл). Суспензію піддавали впливу ультразвуку, потім тверді речовини відфільтровували. Розчин висушували досуха за допомогою роторного вакуумного випарнику, потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (П-0,5 у 10 95 метанолу у дихлорметані) з одержанням 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну у вигляді коричневої твердої речовини.
С1і2Н111М20. 355,0 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 11,03 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,06 (а, 9У1,5 Гц, 1Н), 6,56 (5, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН).
Стадія 2 / у кА ві о-н си жит и в ! ше он рана ан
Мк х х
СА тд ЛА, но Ямеоно нн
ЕМ рас. М Ак / СвоСОо» у; МН
НОМ 119, хвил. Н.М й
Суспензію 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну (150 мг, 0,425 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (170 мг, 0,765 ммоль), карбонату цезію (415 мг, 1,28 ммоль) та РЕРРБІ-ІРг"М (30 мг, 0,043 ммоль) у 12 мл
ДМЕ: НгО (2:1) нагрівали за допомогою мікрохвиль у запечатаній посудині при 110 "С впродовж 90 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію.
Очищення на силікагелі (пї-0,5 у 25 96 метанолу у дихлорметані) дозволяло отримати 4-(3,5- диметил-1Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін у вигляді брудно-білого порошку.
Сі17НівмвО. 323,2 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО) 5 6,99 (5, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 6,09 (Бг, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,11 (5, 6Н).
Приклад 97 6-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілвініл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-амін (1020-97)
О-М у О-м ще ра НО. в. зи рисарн
З бно і 7 дню, - з шко й мя І РЕРРБІ-ІРА Нм а а
У СвабО»
Нм нос нм
Суспензію 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-аміну (100 мг, 0,256 ммоль), 1-фенілвінілборонової кислоти (59 мг, 0,400 ммоль), карбонату цезію (260 мг, 0,8 ммоль) та РЕРРЗІ-ІРг"м (18 мг, 0,026 ммоль) у 10 мл ДМЕ: НгО (2:1) нагрівали за допомогою
Зо мікрохвиль у запечатаній посудині при 110 "С впродовж 90 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (п-0,5 у 20 95 метанолу у дихлорметані) дозволяло отримати 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілвініл)- 1Н-бензо|д|імідазол-2-амін у вигляді брудно-білої твердої речовини.
СгоНівім«О. 331,2 (М--1). "Н ЯМР (МеОрб) 5 7,36-7,31 (т, 4Н), 7,10 (5, 1Н), 6,69 (в, 1Н), 5,79 (в, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН).
Приклад 98 6-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілетил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін (1020-98)
ом о-м щх чу 1095 РО/С, Но - (3 ж (Х З?» зовн ние
НМ НМ ум ум
НМ нм
Суспензію 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілвініл)-1 Н-бензо|Ч|мідазол-2-аміну (40 мг, 0,121 ммоль) та 10 95 паладію на вуглеці (10 мг) у 5 мл етанолу продували газоподібним воднем та залишали для перемішування впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, та розчинники випарювали. Очищення на силікагелі (П1-0,5 у 20 95 метанолу у дихлорметані) дозволяло отримати 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілетил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-амін у вигляді блідої твердої речовини.
СгоНгомаО. 333,2 (М--Н1). "Н ЯМР (МеО0б) 5 7,31-7,23 (т, 5Н), 6,97 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,56 (ад, 1ТН, 9-72 Гу), 2,31 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,67 (а, ЗН, У-7,2 Гу).
Приклад 99 4-(4-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-99) Й
Стадія 1: 4-(4-Йод-2-метокси-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол о-м Ах х -0 о- Я ж чосах -- -жнф--к ! снеоон нм І
НМ
2 зем
МН. -о 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін (100 мг) розчиняли у оцтовій кислоті (2 мл), та до розчину додавали ортокарбонат тетраметилу (0,08 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-60 95
ЕКОАс/Гексан) З одержанням 4-(4-йод-2-метокси-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СізНігіМзО». 370,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,41 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 4,19 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН).
Стадія 2 о-М щу
НМ що м п-к о х 4-(4-(1,4-Диметил-1Н-піразол-5-іл)-2-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол синтезували шляхом проведення реакції між 4-(4-йод-2-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолом та пінаколовим ефіром 3,5-диметилпіразол-4-боронової кислоти із застосуванням умов, подібних з описаними у Прикладі 75, Стадія 1.
СівНіеМ5О». 338,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,32-7,25 (т, 2Н), 6,89 (й, 9-1,3 Гц, 1Н),
Коо) 4,03 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,89 (5, ЗН).
Приклад 100
М-(Циклопропілметил)-4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-амін (1020- 100)
Стадія 1: Одержання 2,4-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-нітроаніліну
/ і й
Ме Й в он и ЩА К. ни ва 3 3 -3ШНИНиинЮнНн-441О0 ою ТЛ ТЛ Лл л А З І щи щи Ї
МТА РЕРРЗІЧрІ сво у щі ном ДМЕЛЬО, 12000 "нм М
Ото 4-бром-2-йод-6-нітроанілін (150 мг, 0,44 ммоль) та пінаколовий ефір 3,5-диметилпіразол-4- боронової кислоти (390 г, 1,75 ммоль) додавали до суміші розчинників 1,2-диметоксиетану (2 мл) та води (1 мл). До зазначеної вище суміші додавали РЕРРФБІ-Ірг (30 мг, 0,004 ммоль) та
С520Оз (0,86 г, 2,64 ммоль). Суміш нагрівали при 120 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 2 годин. Реакційну суміш потім розводили ЕОАс (100 мл), промивали сольовим розчином (50 мл, 2 рази). Органічний розчинник випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової комбі-флеш-хроматографії (продукт виходить при 25 95 Меон/дхмМ) з одержанням 2,4-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-нітроаніліну.
СтівНівєМаО». 329,2 (М--1).
Стадія 2: Одержання 3,5-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензол-1,2-діаміну о-м х у хх ку
Но, Ра -- --- меон
ОМ | тм НОМ | "м ном б Нам о 2,А-Біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-нітроанілін (0,1 г, 0,3 ммоль) додавали до Меон (5 мл).
До розчину додавали Ра (10 95 на вуглеці, 100 мг). Потім колбу заповнювали Нео через балон.
Реакція була завершена через 2 години. Реакційну суміш фільтрували, та розчинник випарювали. Потім осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 3,5-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензол-1,2-діаміну.
СівНівМаО» 299,1 (М--1).
Стадія З: Одержання М-(циклопропілметил)-4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-аміну
О-м о-м ви щ М. шу ит
Щ й н- - й р 5 ЕНС | Ме і ех ; й 1 нн мой -5 - - Аудит дет
ХА ц з не тм нам о тгФ, ме, во вс р; Ши.
НьМ ро! / МН Й « 3,5-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензол-1,2-діамін (27 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у ТГФ (1 мл). До розчину додавали циклопропілметилізотіоціанат (12 мг, 0,08 ммоль) та триетиламін (130 мкл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж З год., після чого додавали хлорид 1-етил- 3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду водню (20 мг, 0,08 ммоль) та нагрівали при 80" впродовж 4 годин. Потім розчинник випарювали під вакуумом, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням сполуки (1020-1066).
С2іНгзімО». 378,2. (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б 7,00 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 2,98-2,96 (т, 2Н), 2,08 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН), 1,92 (в, 6Н), 1,85 (5, ЗН), 0,85-0,75 (т, 1Н), 0,32-0,27 (т, 2Н), 0,03-
Коо) 0,01 (т, 2Н).
Приклад 101
Метил 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-карбоксилат
(1020-101)
Стадія 1 3
А. ве ше г пінаколовий ефір ізоксазолу 2 очи оУ, РЕРРІІ, ССО, ДМЕ; НО шк моду в сн її
МН» о чн. о
У флакон, який містить метил-2-аміно-5-бром-З-нітробензоат (4,0 г, 14,5 ммоль, 1 екв.),, додавали пінаколовий ефір 3,5-диметилізоксазол-4-боронової кислоти (4866 мг, 21,8 ммоль, 1,5 екв.), С52СОз (14,2 г, 43,6 ммоль, З екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (495 мг, 0,72 ммоль, 0,05 екв.), та розчиняли у ДМЕ-НгО (70 мл, 0,2 М, 2/1, об./06.). Суміш нагрівали до 105 "С. Через З год. реакція була завершена. Після охолодження реакційну суміш екстрагували ЕЮАс та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мазох, її фільтрували та концентрували досуха. Отриману тверду речовину промивали ЕАс. Отримували гірчично- жовту тверду речовину у вигляді метил-2-аміно-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-З-нітробензоату.
РХМС (т/а21) 291,96. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,34 (5, 2Н), 8,24 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-22 ГЦ, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН).
Стадія 2
Мм-о М-о / / - - 1095 Ра-С, ЕЮН ра-с о) (о)
ОМ т НМ з
Мне о мно о
У колбу, що містить метил-2-аміно-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-З-нітробензоат (1,55 г, 5,32 ммоль, 1 екв.), додавали 10 95 Ра-С (600 мг) та ЕЮН (40 мл) та перемішували у атмосфері водню. Через 2 год. реакція виглядала завершеною. Реакційну суміш дегазували та фільтрували, та промивали метанолом. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням метил-2,3-діаміно-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензоату. Його використовували на Стадії З без подальшого очищення.
РХМС (т/2-1) 262,03. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 6,99 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,66 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,31 (5, 2Н), 4,91 (5, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН).
Стадія З м-о сі мо / і рР- й (е)
ТЕА, СН.СІ ч
Ге) з опо, о.
НОМ т ва мно о ме;
У колбу, що містить метил-2,3-діаміно-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензоат (750 мг, 2,9 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (30 мл, 0,1М) та ТЕА (1,2 мл, 8,6 ммоль, З екв.). При 0"С додавали хлорид циклопропанкарбонілу (315 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 екв.). Реакція була завершена через годину. Реакційну суміш екстрагували ЕОАс та промивали водою, насиченим МНАсСІ.
Зо Після висушування за допомогою МаБзО»4, її фільтрували та концентрували досуха, та використовували у наступній реакції у вигляді неочищеного /метил-2-аміно-3- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)бензоату.
Стадія 4 що мо й в дн ї7 лк ох у 150 С, деон , с
У. р рі о. х у -О
От т - мікрохвилі нм тр т «7 Н м, Мо «
У флакон для мікрохвильового реактору поміщали метил-2-аміно-3- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензоат, додавали оцтову кислоту (10 мл) та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150 "С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та екстрагували ЕОАс, та промивали водою (3х), насиченим МансСоОз та сольовим розчином. Після висушування за допомогою Маз5о», її фільтрували та концентрували досуха, та використовували у наступній реакції у неочищеному вигляді. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з гексанами-ЕЮАс з одержанням світло-коричневого порошку.
РХМС (т/а2-1) 312,04. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,47 (5, 1Н), 7,71 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,58 (9, 9-1,6 Гу, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,06 (І, 9-6,9 Гу, 5Н).
Приклад 102 2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-ілудифенілметанол (1020-102) но З
І І я а р ту Я мн коньея стей ри а у Ї ВемМа чи у й Ї с я рок ШИ ит Ше й ай нм 7 т тІФ Ак ох -»М о М но ші
Я 7 і НЕ с є "
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-карбоксилат (Приклад 101, Стадія 4) піддавали впливу РИМОВг (2,9 М розчин МетнНЕ, Аїагіси, 1,24 мл, 3,531 ммоль, 11 екв.) у ТГФ (З мл) при 0 "С при кімнатній температурі впродовж 20 год. Реакційну суміш гасили сольовим розчином (30 мл). Суміш повністю екстрагували АСОБЕЇ (30 мл х 3).
Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан'ЕЮАс-1:1).
СгвНгавіМзО». 436,2. (М--1). "Н ЯМР (Меон-а») б 7,40-7,24 (т, 12Н), 2,60 (в, ЗН), 2,24-2,14 (т, 1Н), 2,08 (5, ЗН), 1,14-1,06 (т, 4Н).
Приклад 103 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(тіазол-2-іл)уметанол (1020-103) м-о Мо / р р о Ншш У і)
М-/
Тіазол (62 мг, 0,73 ммоль) розчиняли у 5 мл ТГФ, потім реакційну колбу поміщали у суху льодяну ацетонову баню для зниження температури до -78 "С, до прозорого розчину додавали пВигї (0,29 мл, 2,5 М у гексані). Реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год., потім до суміші додавали 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1,4-дикарбоксилат у 2 мл ТГФ при -78 "С. Температуру реакційної суміші повільно підвищували до кімнатної, та суміш перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою, розчинник випарювали, осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з модифікатором 0,195 ТФОК з одержанням 10 мг продукту - (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(тіазол-2-іл)уметанолу.
Сг2НіоМ5О»252. 450,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,75 (а, 9-2,8 Гц, 2Н), 7,58 (й, 9-32
Гу, 2Н), 7,43 (5, 2Н), 2,58-2,54 (т, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 1,47-1,42 (т, 2Н), 1,32-1,29 (т, 2Н).
Приклад 104 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(піридин-2- іл)уметанол (1020-104)
М-о ! -д
ОонН;/-х
НК хо -М ї Ки
ШЕ:
Сполуку (1020-104) отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 103, Стадія 2, із застосуванням 3-бромпіридину у 2-метилтГ ф.
СгвНгзім5О» 438,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,55 (ада, 9У-5,0, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,91 (9, 9-7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,66 (аї, 9У-8,1, 1,0 Гу, 2Н), 7,54 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,40 (ааа, У-7,6, 4,9, 1,1
Гу, 2Н), 7,06 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,70 - 2,55 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,48 - 1,22 (т, АН).
Приклад 105 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(піразин-2- іл)уметанол (1020-1005)
М-о я он Ме,
НМ ХМ
-М м ки;
Бутиллітій (1,6 М у сгексанах, 0,61 мл, 1 ммоль) додавали до розчину 2,2,6,6- тетраметилпіридину (0,18 мл, 1,1 ммоль) у ТГФ (5 мл) при 0 "С. Після перемішування впродовж 5 хвилин реакційну суміш охолоджували до -78 "С, та додавали піразин (78 мг). Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин, та додавали розчин 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1,4-дикарбоксилату (80 мг, 0,19 ммоль). Суміш
Зо залишали для нагрівання до кімнатної температури та гасили 1М НСІ, нейтралізували розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом та очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
СгаНгіМ7О» 440,2 (М--1)."Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 8,90 (й, 9-1,5 Гц, 2Н), 8,61 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 8,56 (ай, 9У-2,5, 1,5 Гц, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,27 (т, 4Н).
Приклад 106 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-2-ілутіазол- 2-ілуметанол (1020-1066)
Стадія 1:
ч-о : М-о ; й-Ва мк
А Й, шт дн, й М ну с | я А ех чт жен. ОМ. Ме-тгФ Х сх я
Вес не о ос ЩА Й ї
М о рай о со « 2-бромпіридин (0,87 мл, 9,00 ммоль) розчиняли у Мет Ф (30 мл) та охолоджували до -78 "С.
По краплям додавали п-Вигі (6,2 мл, 10,0 ммоль, 1,6 М), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 години при -78 "С. Додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(метокси(метил)карбамоїл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) у МетГФ, та реакційну суміш залишали для досягнення 0 "С та перемішували впродовж 15 хвилин, після чого гасили водою. Реакційну суміш гасили ЕІОАс, двічі промивали сольовим розчином, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (1,2 г, 57 95) у вигляді блідо-жовтого порошку.
Стадія 2:
М-о Мо / р р о й У
С. он М Мн о -М (о) М Гея і
Тіазол (39 мг, 0,46 ммоль) розчиняли у 5 мл ТГФ, потім реакційну колбу поміщали у суху льодяну ацетонову баню для зниження температури до -78 "С, до прозорого розчину додавали пВиг і (0,18 мл, 2,5 М у гексані). Реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год., потім до суміші додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (35 мг, 0,076 ммоль) у 2 мл ТГФ при -787С. Температуру реакційної суміші повільно підвищували до кімнатної, та суміш перемішували впродовж ночі.
Реакційну суміш гасили водою, розчинник випарювали, осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з модифікатором 0,195 ТФОК з одержанням 20 мг продукту - (2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридин-2-ілу тіазол-2- іл)уметанолу.
СгаНгіМ5025. 4441 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОб) б 8,56 (й, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,80 (Її, 9-48 Гу, 2Н), 7,78 (9, 9-2,8 Гц, 1), 7,70 (а, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-28 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-2,8 Гу, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 2,68-2,56 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,48-1,42 (т, 2Н), 1,38-1,30 (т, 2Н).
Приклад 107 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-2-ілу(піридин-
З-ілуметанол (1020-107)
М-о
У он /-
НМ ж м шт
Зо Сполуку 1020-107 отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 106, із застосуванням 3-бромпіридину як арилброміду.
СгвНогзім5О2 438,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 8,78 - 8,59 (т, 2Н), 8,59 - 8,50 (т,
1Н), 8,02 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,96 (Ід, У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,78 (Бг, 1Н), 7,64 (ї, 96,7 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,41 (дача, о-7,4, 4,8, 1,1 Гу, 1Н), 6,85 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,57 (5, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,48 -1,10 (т, 4Н).
Приклад 108 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-2- іл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-1008) м-о . -
ГО щ ЧІ м шт
Бутиллітій (1,6 М у гексанах, 0,2 мл, 0,32 ммоль) по краплям додавали до розчину 2- бромпіридину (47 мг, 0,3 ммоль) у дихлорметані (5 мл) при -78 "С. Після перемішування впродовж 15 хвилин додавали розчин трет-бутил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-етокси-4- піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (45 мг, 0,1 ммоль) у дихлорметані (1 мл).
Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та гасили 1М Не, нейтралізували розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
Сг5НггМвО» 439,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,82 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 8,55 - 8,35 (т, 1Н), 7,91 (а, 9-76, 1,6 Гу, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,54 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,49 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,41 - 7,31 (т, 1Н), 7,09 (а, 91,5 Гу, 1Н), 2,69 - 2,58 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,52 -1,19 (т, 4Н).
Приклад 109 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-2- іл)(піримідин-5-ілуметанол (1020-109)
І що) щу он шк
НМ ХМ м шо
Сполуку 1020-109 отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 108, Стадія 2, із застосуванням 5-бромпіридину замість 2-бромпіридину у 2-метилТГФ замість дихлорметану.
Сг5НггМвО» 439,1 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,09 (5, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 8,59 - 8,55 (т, 1Н), 7,93 (ай, 9у-7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-8,0 Гу, 1), 7,52 (й, 9-1,6 Гу, 1), 7,39 (аа, У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 2,55 (5, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,31 (т, 4Н).
Приклад 110 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3-
Зо іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-110)
М-о 2 он мем
НМ хі
М
4 м шт
Бутиллітій (1,6 М у гексанах, 2,15 мл, 3,4 ммоль) додавали до розчину 2,2,6,6- тетраметилпіридину (0,68 мл, 4,0 ммоль) у МетГФ (20 мл) при 0 "С. Після перемішування впродовж реакційну суміш охолоджували до -78 "С та додавали піридазин (275 мг, 3,4 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин, та додавали розчин трет-бутил-6-(3,5-
диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (525 мг, 1,15 ммоль) у
Мет Ф (5 мл). Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та гасили 1М НС, нейтралізували розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
Сг5НггМмвО» 439,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,18 (да, 9У-4,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,63 - 8,46 (т, 1Н), 7,93 (4, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,87 - 7,66 (т, ЗН), 7,57 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 740 (ааа, О-7,5, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,99 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 2,62 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,54 - 1,25 (т, 4Н).
Приклад 111 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(піразин-2-ілу(піридин- 2-ілуметанол (1020-111) м-о . - (о | М
Нм 5 М -М її щу
ШО
Сполуку 1020-111 отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 108, із застосуванням піразину замість піридазину.
С2г5НаггМвО» 439,1 (М-А-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,79 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,59 (й, 9-2,5
Гу, 1Н), 8,57 - 8,55 (т, 1Н), 8,53 (0, 9У-4,7 Гу, 1Н), 7,91 (ї, 9У-7,7 Гу, 1Н), 7,72 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,53 (0, 91,5 Гу, 1Н), 7,39 (ад, 9-74, 4,9 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,10 (5,
ЗН), 1,33 (й, 9-25,6 Гц, 4Н).
Приклад 112 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)(піридин-3- іл)уметанол (1020-112)
М-о / ї- до ва хм
НМ
Рака
Стадія 1:
Хлорид фенілмагнію у ТГФ (2М, З мл) додавали до розчину 2-циклопропіл-6б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-4-карбоксаміду у ММР (6 мл), та реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвилин, гасили розчином бікарбонату натрію та екстрагували за допомогою етилацетату. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі дозволяло отримати (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4- ілуфеніл)-метанон.
Стадія 2:
Розчин броміду З-піридилмагнію (2 екв.) та (2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-ілууфенілуметанону (30 мг) перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та гасили розчином 1М НС, концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
С27НгаМаО» 437,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,67 - 8,50 (т, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 7,53 (а, 9-7,4 Гц, ЗН), 7,49 - 7,21 (т, 5Н), 6,62 (5, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,05 (в, ЗН), 1,91 (т, 5Н).
Приклад 113 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(феніл)(піридин-2- іл)уметанол (1020-113)
що) / - с а
Сполуку 1020-113 отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 112, із застосуванням броміду 2-піридилмагнію замість броміду З-піридилмагнію.
С27НгаМаО» 437,1 (МА1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,59 - 8,47 (т, 1Н), 7,89 (аа, 9-7,6, 1,8 Гу, 1Н), 7,79 - 7,59 (т, 1Н), 7,53 - 7,46 (т, 1Н), 7,39 - 7,23 (т, 5Н), 6,83 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,47 - 1,17 (т, 5Н).
Приклад 114 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)х"тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-114)
Стадія 1
М-о ч-о ЩІ х сн й ем роли тристилоорано 1ГФ АД реа трет-бутналгідроперокенд она ан я
Восм в Її вим ТИ т
М о хек - ї ОС до кот. / М щі
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (280 мг, 0,73 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (10 мл) та охолоджували до 0 "С, після чого додавали триетилборан (8,8 мл, 8,8 ммоль, 12 екв., 1М ТГФ).
Трет-бутилгідропероксид (0,8 мл, 4,4 ммоль, б екв., 6М деканів) повільно додавали до реакційної суміші, та залишали суміш для повільного нагрівання до кімнатної температури.
Після завершення реакційну суміш гасили розчином МНАОН (5 мл) екстрагували ЕІОАСс, та промивали водою (з додаванням розчину ГезО4.На25Ох.НгО (2 мл)) та потім насиченим МНАСІ.
Після висушування за допомогою Маз5о»а, її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(тетрагідро-фуран-2-іл)уметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (175 мг, вихід 53 95, аг 3:2).
РХМС (т/21) 454,34
Стадія 2: мо о -ї р ше: а т ! . ке - 5 о- резгент Деса-Мартіна ге о ще
АХ р І. р; -Ш6262625252222ШШШ303 Х й ба вим стьсь ВМ і уд М о нн ря М о 4 « - не
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (гідрокси(тетрагідрофуран-2-ілуметил-1 Н-бензоїЧ|імідазол-1-карбоксилат (660 мг, 1,82 ммоль, 1 екв.), додавали ДХМ (40 мл) та реагент Деса-Мартіна (802 мг, 2,4 ммоль, 1,3 екв.). Після завершення реакційну суміш гасили розчином тіосульфату натрію та залишали для
Зо перемішування впродовж декількох хвилин. Реакційну суміш екстрагували ДХМ та промивали водою та насиченим МНаАСІ. Після висушування за допомогою М9зоО», її фільтрували та концентрували досуха. Очистку проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(«гідрокси(тетрагідро- фуран-2-іл)метил)-1 Н-бензої|ч|імідазол-1-карбоксилату (175 мг, вихід 53 б).
РХМС (т/2--1) 452,23
Стадія 3:
ГА м-о - 2 | - й их зро См г хх
У | ТІФ о от ра й т 1. (С мові НІ ре Ж у;
Во шк - - 2 ш Є -к ни Ко
М о у-ю НО У-М
Я 2, тФОК / й оф щі - чай
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (гідрокси(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (60 мг, 0,13 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (5 мл) та до нього додавали бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (3,2 мл, 0,80 ммоль, 0,25 М ТГФ, КіеКе МеїаІ5). Після завершення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕІОАс та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою
Мазо»х, її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)(6- метилпіридин-2-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)метанолу у вигляді суміші енантіомерів.
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 7,62 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,37 (Ї, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,28 (5, ОН), 7,11 (ад, 9У-6,1, 2,9 Гц, 1Н), 5,34 (Її, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,89 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 3,79 (І, 9У-6,8 Гц, 1Н), 2,58 (5, 2Н), 2,38 (й, 9У-1,4 Гу, 2Н), 2,34 - 2,26 (т, 1Н), 2,22 (й, 9-1,4 Гц, 2Н), 2,01 - 1,69 (т, ЗН), 1,16 (ї, 3-5,7 Гц, 2Н).
РХМС (т/21) 445,23
Приклад 115 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3- іл)х"тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-1115) но м-о ше ! рн ; р ! 1. 81 -7890, ТМ, певні г Ше ТгФ ї йо о щи В) Піридазин щи ще
Вос--м ще ва ооМмИндаНнСууу нм І ран чі 4 то 2ттОК Її" ем 7 у / - В І
Хан Шо код М
У висушену над полум'ям колбу, яка містить ТГФф та 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (0,12 мл, 4,4 екв.) при -78"С по краплям додавали п-ВиГі (0,42 мл, 4,0 екв.). Після перемішування впродовж 15 хвилин, додавали піридазин (0,07 мл, б екв.) Розчин залишали для
Зо перемішування впродовж 15 хвилин, потім додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензоїч|імідазол-і-карбоксилат (75 мг, 1 екв.). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвилин при -78 "С, потім убирали з холодної бані та залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим МасСі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції розчин концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)(піридазин-3-іл)-
(тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (23 мг, вихід 33 9о у вигляді суміші енантіомерів). Енантіомери розділяли за допомогою колонки СпПігаІрак АСБ-Н (Гептан:ІРА, 70:30).
СгаНг5М5Оз. М.5 432,2 (МА1) "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 9,02 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 8,16 (а, 98,5 Гц, 1Н), 7,65 (ай, 9У-8,7, 4,9 Гц, 1Н), 7,29 (5, 2Н), 5,48 (І, 97,2 Гц, 1Н), 3,99 - 3,87 (т, 2Н), 3,78 (ад, У-13,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,34 - 3,27 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,27 (ад, 9У-13,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,17 (5,
ЗН), 1,95 (дда, 9У-26,1, 11,6, 7,5 Гц, 4Н), 1,78 (да, 9У-11,3, 5,6 Гц, 1Н), 1,14 (а, 9-61 Гц, 2Н).
Приклад 116 (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-4-ілудипіридин-3- ілметанол (1020-116) ч- М-о шт нн яд з ВІ ла- у ФІ са : 0 7 . я : Бей
НМ 7 | тФ М Ши - о ух но Ї ! й т ша й
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-карбоксилат (Приклад 107, Стадія 4) піддавали впливу броміду 2-піридинмагнію (0,25 М розчин МетнНЕ,
Момеї, 5,6 мл, 1,42 ммоль, 8,8 екв.) у ТГФ (3 мл) при кімнатній температурі впродовж 16 год.
Реакційну суміш гасили водою (30 мл). Суміш повністю екстрагували АСОБЕЇ (30 мл х 3).
Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл) та сушили над Маг5О»4. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (5-95 95 ацетонітрил: вода з 0,0595 трифтороцтової кислоти, на колонці Рпепотепех І ипа С18).
СгвНгаМ5О». 438,2 (М--1). "Н ЯМР (Меон-а) б 8,81 (5, 2Н), 8,77 (а, 9У-5,0 Гц, 2Н), 8,27 (й, 98,3 Гц, 2Н), 7,84 (ай, 9-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 7,62 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,94 (а, 9-1,0 Гу, 1Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,55-1,47 (т, 2Н), 1,40-1,34 (т, 2Н).
Приклади 117-118 1-(2-(Циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-пропан-1-ол (1020-117); та 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)упентан-З-ол (1020- 118) мо м-о ік
ТІ їх ру о - -и- тгФ и
С : ЕТМОВТ, А . г ВІ щі ре коді дела то ра вс и ! ра вра не я щ о Сле кл. нутро нм г у: чи хе - НО ння
Я о Її М он з
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол- 4-карбоксилат (60 мг, 0,19 ммоль, 1 екв.) (Приклад 107, Стадія 4) додавали ТГФ (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. повільно додавали бромід етилмагнію (0,39 мл, 1,15 ммоль, 6 екв., ЗМ гексани), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію.
Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням двох продуктів: 1-(2-(Циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-пропан-1-олу:
РХМС (т/2-1) 312,03. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,74 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 4,83 (5, 14Н), 4,01 (5, 4Н), 3,29 (її, 9-3,2, 1,6 Гц, 26Н), 3,11 (5, 2Н), 2,42 - 2,20 (т, 10Н), 1,22 -1,10 (т, бН); 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілупентан-З-олу: РХМС
(т/2--1) 339,07. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 2,38 (а, 9У-5,8 Гц, ЗН), 2,24 (9, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,10 (5, 1Н), 1,99 (да, 9У-14,4, 7,4 Гц, 2Н), 1,90 (14, 9У-14,7, 7,4 Гу, 2Н), 1,46 (5, 2Н), 1,30 (5,2 Н), 1,17 (5, 1Н), 0,84 (І, У-7 4 Гц, 6Н).
Приклад 119 4-(2-Циклопропіл-4-(пент-2-ен-3-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-б-іл)3,5-диметилізоксазол (1020- 119) - М-о
Їй З пох -К ня ! тФокК, 15092 ! броні с
Х я - ра дет, не ТИ нм у ншк -- М НО хо -М й у й у ня « «1
Я
У флакон для мікрохвильового реактору поміщали 3-(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупентан-З-ол (25 мг, 0,074 ммоль, 1 екв.) (Приклад 111) та ТФОК (4 мл). Реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 150 "С впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції суміш концентрували під вакуумом та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином
Мансо:з та сольовим розчином, та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(пент-2-ен-З-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)3,5-диметилізоксазолу (10,3 мг, 44 95). Зазначену сполуку виділяли. у вигляді суміші Е/2-ізомерів.
РХМС (т/21) 322,20. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,34 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 5,82 (ай, 9-22, 6,8 Гу, 1Н), 2,58 (а, 9-7,6 Гу, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,08 (т, 1Н), 1,87 (а, 9-6.8Гцу, 1Н), 1,26 (т, 2Н), 1,15 (т, 2 Н), 0,97 (т, 4Н).
Приклад 120 4-(2-Циклопропіл-4-(пентан-3-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)3,5-диметилізоксазол (1020-1200) м-о м-о / / й їй 1095 Ра-с, Но - - - - в
ЕЮН
НМ | НМ 4 КІ
У колбу, що містить 4-(2-циклопропіл-4-(пент-2-ен-3-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (20 мг, 0,062 ммоль, 1 екв.) (Приклад 112) додавали Ра-С (30 мг, 10 95) та етанол (5 мл). Суспезію перемішували у атмосфері водню впродовж години. Тверду речовину відфільтровували, після чого фільтрат концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(пентан-З3-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/21) 324,22. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,21 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,23
Коо) (5, ЗН), 2,18 (5, 1Н), 1,93 - 1,78 (т, ЗН), 1,78 - 1,63 (т, ЗН), 1,13 (й, 9-74 Гц, 5Н), 0,80 (І, У-7,4
Гц, 7Н).
Приклади 121-122
Циклопентил-(2-(циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)уметанол (1020-121); та
Дициклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- іл)уметанол (1020-122)
м-о мо ак ща ш-Н ра ст й роя - й СЕ ря ЦикленентнлМовВ г с, шк ря щи згинання ооо, ня АЕ з - бобло к.т. т а в нм А ни ша -М о М он КАМ 4 рі МИ,
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол- 4-карбоксилат (45 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.) (Приклад 107, Стадія 4), додавали ТГФ (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. повільно додавали бромід циклопентилмагнію (0,29 мл, 1,15 ммоль, 4 екв., ЗМ діетиловий ефір), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням двох продуктів:
Циклопентил-(2-(циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілуметанолу: РХМС (т/а21) 352,02. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,26 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,57 (5, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,22 (5, 5Н), 1,83 (5, ЗН), 1,47 (5, 5Н), 1,12 (9, 9-7,2 Гц, 5Н).
Дициклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- ілуметанолу: РХМС (т/21) 420,03. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,26 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 2,46 - 2,31 (т, 4Н), 2,31 - 2,15 (т, 4Н), 1,84 (5, 1Н), 1,77 - 1,45 (т, 58Н), 1,33 (ай, 9У-19,7, 11,9 Гу, 7Н), 1,13 (а, 9-7,68 Гц, 6Н).
Приклади 123-124 (5)-Диклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- іл)уметанол (1020-123); та (В)-Циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)уметанол (1020-124) м-о М-о м-о - яд. о Як -й 7 і хіральне возділеоення А
СУ -- яю рань ча ща а ие да А. "ваш ню их ни тр й
М он М он М ОН « «1 «
Енантіомери сполуки 1020-121 розділяли за допомогою хіральної колонки (БАЇІСЕЇГ. Спігарак-
ІС, гептан"ЕюН (80:20)). (5)-Диклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- ілуметанол: РХМС (т/21) 352,02. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,26 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,57 (5, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,22 (5, 5Н), 1,83 (5, ЗН), 1,47 (5, 5Н), 1,12 (9, 9-7,2 Гц, 5Н). (В)-Циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілуметанол: РХМС (т/21) 352,02. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,26 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 2,57 (5,
Коо) 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,22 (5, 5Н), 1,83 (5, ЗН), 1,47 (5, 5Н), 1,12 (а, 9-72 Гц, 5Н).
Приклади 125-126 1-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-2-метилпропан- 1- ол (1020-125); та 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-2,4- диметилпентан-3-ол (1020-126)
Мм-о М-о м-о й А. МА й Ко -- и - - у - - Кй т ра БзопропідіМУ ВИТ Ф шх | а !
ТЯ в Ж Дені нн ва ваше ОС ло кот. нм м а Ше нм ва У Ше м а емо он м-н гі й й - « кі І
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол- 4-карбоксилат (40 мг, 0,13 ммоль, 1 екв.) (Приклад 107, Стадія 4) додавали ТГФ (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. Повільно додавали бромід ізопропілмагнію (0,60 мл, 0,77 ммоль, 6 екв., 2М діетиловий ефір), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням двох продуктів: 1-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-2-метилпропан- 1- ол: РХМС (т/а2-1) 326,01. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,36 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,70 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,14 (да, 9-13,2, 6,9 Гц, ЗН), 1,26 (а, 9У-18,0 Гу, 4Н), 1,15 (а, 9У-6,7
Гу, 2Н), 1,05 (а, 9-6,6 Гу, 4Н), 0,88 (а, 9-6,8 Гу, 5Н). 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-2,4- диметилпентан-3-ол: РХМС (т/2-1) 368,03. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,45 (5, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 2,49 - 2,28 (т, 6Н), 2,21 (й, 9-15,9 Гу, 4Н), 1,36 (5, 2Н), 1,27 -1,10 (т, ЗН), 0,85 (аї, 9У-18,2, 9,1
Гц, 12Н).
Приклад 127 4-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)угептан-4-ол (1020- 127)
М-о М-о
АК ох пен ш- й р ді РеМав, т Ф й хх ше: ії почи ще ща з ОС ло кот. НК аа і Ї і зем 3 У-М но ришк ч / х « «о
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол- 4-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.) (Приклад 101, Стадія 4) додавали ТГФ (З мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. повільно додавали бромід ізопропілмагнію (0,53 мл, 1,15 ммоль, б екв., 27 90 ТГФ), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)гептан-4-олу.
Зо РХМС (т/21) 368,22. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,38 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 2,38 (а, 9-5,8 Гу,
ЗН), 2,24 (а, 9-72 Гу, ЗН), 2,10 (5, 1Н), 1,99 (да, 9У-14,4, 7,4 Гц, 2Н), 1,90 (Ід, 9У-14,7, 7,4 Гц, 2Н), 1,46 (5, 2Н), 1,30 (5,2 Н), 1,17 (5, 1Н), 0,84 (І, 9-74 Гу, 6Н).
Приклад 128 4-(2-Циклопропіл-4-(гептт-3-ен-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол о (1020- 128)
Мо М-о ва ш-й й М. у й Х. тФоК, 150 2с їх - пн жк : до шк шию Бе вух Тут рем но шк рем КК
У флакон для мікрохвильового реактору поміщали 4-(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)угептан-4-ол (24 мг, 0,068 ммоль, 1 екв. (Приклад 120) та ТФОК (4 мл). Реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 150 "С впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції суміш концентрували під вакуумом та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином
Мансо:з та сольовим розчином, та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(гепт-3-ен-4-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу у вигляді суміші Е/2-ізомерів.
РХМС (т/21) 350,21. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,28 (5, 1Н), 7,24 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9у1,5 Гу, 1Н), 6,77 (а, 9-1,5 Гц, 1Нн), 5,68 (ай, 9У-15,7, 8,5 Гц, 2Н), 2,61 (І, 9-74 Гц, 2Н), 2,55 - 2,39 (т, 2Н), 2,39 - 2,28 (т, 4Н), 2,28 - 2,10 (т, 5Н), 1,85 (ад, У-15,0, 7,6 Гу, 1Н), 1,31 (ак, 9У-14,9, 7,4
Гу, ЗНУ, 1,20 - 1,01 (т, 7Н), 0,88 (аї, 9У-13,1, 7,5 Гц, 5Н).
Приклад 129 4-(2-Циклопропіл-4-(гептан-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-129)
М-о0 м-о / / ра - 1095 Ра-с, Н., --я х ( ( 5х( («5 ж (хжх(х(х«х2т'2т2-6еЬ23
ЕЮН
НИ | НМ 7 її
У колбу, що містить 4-(2-циклопропіл-4-(гепт-3-ен-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (16 мг, 0,045 ммоль, 1 екв.) (Приклад 121) додавали Ра-сС (30 мг, 10 95 Ра-сС) та етанол (5 мл). Суспезію перемішували у атмосфері водню впродовж години. Тверду речовину відфільтровували, після чого фільтрат концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(гептан-4- іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/2--11) 352,26. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,19 (5, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 3,18 (5, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,21 (0, 9-10,4 Гц, ЗН), 2,18 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 1,72 (да, У-15,2, 7,4 Гц, 4Н), 1,37 -1,17 (т,
ЗН), 1,12 (ад, 9-14,5,6,7 Гу, 6Н), 0,84 (І, 9-74 Гц, 7Н).
Приклад 130-131
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- карбоксилат (1020-130); та
Метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-7-
Зо карбоксилат (1020-1311)
М-о о Мо и Й у Й рн с те -- А ТА з Меї, КоСОз у з й г
ШЩ--- ТТ і І і
А т ко о я і Кк Ка! 4 х -1 « с
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол- 4-карбоксилат (500 мг, 1,60 ммоль, 1 екв.) (Приклад 107, Стадія 4), додавали ТГФ (16, 0,1 М) та карбонат цезію (1560 мл, 4,81 ммоль, З екв.). Потім до них додавали йодметан (0,30 мл, 4,81 ммоль, З екв.). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж ночі, та вона показувала поглинання вихідної речовини. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (П-0,3 у 20 95 етилацетату у гексанах) розділяло два ізомери (співвідношення 1:1):
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- карбоксилат: РХМС (т/21) 326,16. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,72 (й, 9-1,6 Гц, 9Н), 7,64 (а, 91,6 Гу, 8Н), 3,95 (й, 9-42 Гц, 52Н), 2,41 (5, 27Н), 2,34 - 2,16 (т, З7Н), 1,34 - 1,22 (т, 19Н), 1,22 - 1,08 (т, 22Н).
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-7- карбоксилат: РХМС (т/21) 326,16. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,63 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, уУ1,6 Гу, 1), 4,03 (5, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 2,41 (й, 9-15,6 Гц, ЗН), 2,31 - 2,17 (т, АН), 1,19 (аї, 9-6,2, 2,9 Гц, 2Н), 1,16 - 1,08 (т, 2Н).
Приклад 132 3-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)упентан-3- ол (1020-1332)
М-о м-о
М х 7 яд шк
А мов Ф -юи туя уд» есе 1 ; х-х ; | зле 7 М 6) ій М но « «
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-4-карбоксилат (35 мг, 0,11 ммоль, 1 екв.) (Приклад 130) додавали ТГФф (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. повільно додавали бромід етилмагнію (0,22 мл, 1,15 ммоль, б екв., ЗМ гексани), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки.
Зо РХМС (т/21) 354,00. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,22 (а, 9У-1,3 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9-13 Гу, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,23 (й, 9-10,0 Гу, ЗН), 2,18 (19, У-8,0, 4,0 Гу, 1Н), 2,08 (ад, 9У-14,8, 7,4 Гу, 2Н), 1,86 (д4, У-14,6, 7,4 Гц, 2Н), 1,23 - 0,99 (т, 4Н), 0,72 (І, 9-74 Гц, 6Н).
Приклад 133 1-(2-Циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-7-іл)упропан-1- ол (1020-133)
М- - п м-о
Г і: ЕвмоВе б ря ин 0. Осло кот. ра мот й мух :.-М е м м-М о 4 М он
З -
У колбу, що містить метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-7-карбоксилат (39 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.) (Приклад 124), додавали ТГФ (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. Повільно додавали бромід етилмагнію (0,24 мл, 1,15 ммоль, б екв., ЗМ гексани), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки.
РХМС (т/21) 326,22. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,35 (а, 9У-1,6 Гц, 7Н), 7,23 (а, 9У-1,4 Гу, 8Н), 5,30 (ай, 9У-7,4, 5,68 Гц, 9Н), 4,17 (5, 22Н), 2,39 (5, 20Н), 2,31 - 2,20 (т, 23Н), 2,20 - 2,13 (т, 7Н), 2,02 - 1,80 (т, 18Н), 1,23 - 0,97 (т, 5ЗН).
Приклад 134 3-(2-Аміно-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)упентан-3-ол (1020-1334)
Стадія 1
М-о М-о0 4 - 4 -
ВгоМ
Ге! ЕЮН/СНУСМ/НЬО Ге)
НОМ т М й. мн, о Хтн о
НМ
У колбу, що містить метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/бензоат (155 мг, 0,59 ммоль, 1 екв.), додавали ЕЮН (2 мл), НгО (2 мл) та СНІСМ (2 мл) та потім ціаногенбромід (75 мг, 0,71 ммоль, 1,2 екв.). Через годину при кімнатній температурі реакційну суміш нагрівали до 65 "С. Після завершення реакції суміш концентрували під вакуумом та потім промивали розведеним розчином бікарбонату натрію. Відбувалося утворення осаду, його фільтрували та промивали водою та теплим етанолом з одержанням продукту.
РХМС (т/21) 286,96. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,41 (а, 9У-1,4 Гу, 1Н), 7,25 (а, 9У-1,4 Гу, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,94 (5, 1Н).
Стадія 2 м-о М-о
Кая я й
І мов Ф
Ї - о, с і ра ща О"Сдо кт. ач
ВИ не
МН о рем НО --
Нм НОМ
У колбу, що містить метил-2-аміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-7- карбоксилат (30 мг, 0,09 ммоль, 1 екв.) (Приклад 127), додавали ТГФ (4 мл, 0,05 М), після чого охолоджували до 0 "С. Повільно додавали бромід етилмагнію (0,29 мл, 0,88 ммоль, 10 екв., ЗМ
Зо гексани), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після поглинання вихідної речовини реакційну суміш розділяли між водою та етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію.
Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки.
РХМС (т/21) 314,91. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,00 (а, 9-14 Гц, 2Н), 6,67 (а, 9-1,3 Гц, 2Н), 2,38 (9, 9-2,9 Гу, 6Н), 2,22 (а, 9-3,1 Гц, 6Н), 2,05 - 1,91 (т, 4Н), 1,91 - 1,72 (т, 5Н), 0,79 (аа, 991, 5,7 Гу, 1ЗН).
Приклад 135 4, 24-(2-Циклопропіл-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4, б-диил)біс(3,5-диметилізоксазол) (1020-135)
А ж ре тн шт ил чі
У ніпаколевий ефір хоксазалу є чех зт як ; й р РЕРРБІ-ІР», С52бО5, ДМЕ! Ні А ри А 7 нм 7 м ул рт рак! « о
У колбу, що містить 4-(2-циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|дЧ|мідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (650 мг, 1,7 ммоль, 1 екв.) (Приклад 8, Стадія 5), додавали пінаколовий ефір 3,5- диметилізоксазол-4-боронової кислоти (840 мг, 3,8 ммоль, 2,2 екв.), С520Оз (1,67 г, 5,1 ммоль, З екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (120 мг, 0,2 ммоль, 0,1 екв.), та розчиняли у ДМЕ-Н2О (20 мл, 0,2 М, 2/1, об./о06.). Суміш нагрівали до 125 "С. Через З год. реакція була завершена. Після охолодження реакційну суміш екстрагували ЕОАс та промивали водою, насиченим МНасІ.
Після висушування за допомогою Мазо»а», її фільтрували та концентрували досуха. Отриману тверду речовину промивали ЕТОАс. Отримували гірчично-жовту тверду речовину у вигляді титульної сполуки.
РХМС (т/21) 349,13. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,39 (5, 2Н), 6,99 (а, 9-1,5 Гц, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 2,42 (5, 6Н), 2,35 (5, 6Н), 2,26 (5, 6Н), 2,20 (5, 6Н), 2,15 (5, ЗН), 1,15 (5, 9Н).
Приклад 136 1-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)у-5-метилпіролідин- 2-он (1020-136)
М-о М-о гл у й А. т С пе, шк я йо у Си, СеоСОхліоксан, | ій ее ук м.х Я С, айхвна, хе : ши НО р о ї Й в й и « «І
До суміші 4-(2-циклопропіл-4-йод-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу (30 мг, 0,08 ммоль) (Приклад 8, Стадія 4), 5-метилпіролідин-2-ону (100 мг, 1,00 ммоль), йодиду мідікІ) (15 мг, 0,08 ммоль), карбонату цезію (163 мг, 0,50 ммоль) у 1,4-діоксані (2 мл) у атмосфері азоту додавали М, М-диметилетан-1,2-діамін (14 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш у флаконі для мікрохвильового реактору продували сухим азотом, запечатували, нагрівали до 140"С у мікрохвильовому реакторі впродовж приблизно 40 хвилин. Суміш охолоджували, розводили
Зо етилацетатом (10 мл), фільтрували через шар целіту, потім розділяли між водою та етилацетатом, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, та комбіновану органічну фазу промивали 1М водним КгСОз, 30 95 водним хлоридом амонію, сольовим розчином, висушували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, елююючи 0,1 96 ТФОК-вмісною сумішшю ацетонітрил/вода з одержанням титульної сполуки.
СгоНггіМаО». 351,2 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,54 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,40-2,51 (т, 6Н), 2,28 (5, ЗН), 1,83 (т, 1Н), 1,39 (т, 4Н), 1,14 (а, 9-6,2 Гу, ЗН).
Приклад 137 1-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-5-етилпіролідин-2- он (1020-1337)
М-о0 / -
Й І М
4 і)
Сполуку 1020-137 синтезували з 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|мідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу та 5-етилпіролідин-2-ону, із застосуванням умов, подібних з описаними у
Прикладі 136.
С2іНгаМаО». 365,2 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО- ав) 5 7,47 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30-2,43 (т, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,80-2,00 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,20-1,45 (т, 5Н), 0,85 (І, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 138 (5)-1-(-2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-5- (трифторметил)піролідин-2-он (1020-138)
М-о0 / -д (о)
НМ М
-М
Е
ЕЕ
Сполуку 1020-138 синтезували з 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|мідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу та 5-трифторметилпіролідин-2-ону, із застосуванням умов, подібних з описаними у Прикладі 136.
СгоНіеЕзіМаО». 405,1 (М--1). "Н ЯМР (ДМСО-аб) 56 7,47 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 2,52- 2,80 (т, 2Н), 2,48-2,50 (т, 4Н), 2,40-2,47 (т, 6Н), 1,23 (т, 4Н).
Приклад 139 2-Аміно-М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-сульфонамід (1020-139) о-м о-м хи хи
ВвгСМ
ЦІ Н ном 8 сНнІсМ/МеОнН Нм в нл б ГУ ун в |У
Нам 2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензолсульфонамід (17 мг, 0,05 ммоль) (див. Приклад 1, Стадія 8) розчиняли у Меон (1 мл). Зазначений розчин повільно додавали до перемішуваного розчину 5М ВгСМ у ацетонітрилі (11 мкл) у воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., випарювали під вакуумом.
Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням титульної сполуки.
С1і7На1М5Оз5. 376,0 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,57 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 3,67-3,63 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,78-1,61 (т, 4 Н), 1,50-1,38 (т, 4Н).
Приклад 140
Зо М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(«гідроксиметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- сульфонамід (1020-1400)
о-м о о нт І | шк но п А « с ов ма: ЗШ
С в ГА В
ЦИ - ! гагііво ху ще шия «В
На КСВ; Ми не нагрівання нм ОВ -
НОМ про І р із зворот. хол-коМм ««-чооО г р 7 но- й 2,3-Діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/убензолсульфонамід (20 мг, 0,06 ммоль) (Приклад 1, Стадія 8) розчиняли у 4 н. НСІ (2 мл). До зазначеного вище розчину додавали гліколеву кислоту (13 мг, 0,17 ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі, після чого випарювали під вакуумом. Осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням титульної сполуки.
СтівНггмаО45. 391,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,88 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 5,08 (5, 2Н), 3,68-3,65 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,73-1,61 (т, 4 Н), 1,49-1,46 (т, 4Н).
Приклад 141 2-Бензил-М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-сульфонамід (1020-141) о-М «у
М
НМ ря й У-М ее)
Сполуку 1020-1141 отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 7, Стадія 2, шляхом проведення реакції між /2,3-діаміно-М-циклопентил-5-(3,5-диметилізоксазол-4- іл/бензолсульфонамідом (20 мг, 0,06 ммоль) (Приклад 1, Стадія 8) та 2-фенілоцтовою кислотою.
СгаНагвМаОз5. 451,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,66 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49-7,32 (т,
БН), 3,85 (5, 2Н), 3,64-3,62 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,75-1,62 (т, 4 Н), 1,58-1,44 (т, АН).
Сполуки 1020-142, 1020-143, 1020-144, 1020-145, 1020-146, 1020-147 та 1020-148 були отримані подібним чином з М-циклопентил-2-(циклопропілметиламіно)-6-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-сульфонамідом (Приклад 1) шляхом заміщення підходящим комерційно доступним ізотіоціанатом у Прикладі 1, Стадія 9:
Приклад 142
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(феніламіно)-1Н-бензої|д|імідазол-4- сульфонамід (1020-142) о-М чу
М
НМ ря ря оде) дк
СгзНаг5М5Оз5. 452,2 (Мт). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,57-7,51 (т, 6Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 3,68-3,65 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,79-1,62 (т, 4 Н), 1,52-1,44 (т, 4Н).
Приклад 143
Зо 2-(Бензиламіно)-М-циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4- сульфонамід (1020-143)
о-М «у
М
НМ 8 ря еще) щі
СгаНг7М5Оз5. 466,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,56 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,48-7,34 (т,
БН), 4,74 (5, 2Н), 3,65-3,62 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,79-1,64 (т, 4 Н), 1,58-1,48 (т, АН).
Приклад 144
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(2-морфоліноетиламіно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-сульфонамід (1020-144) о-М чу
М
НМ 8 р оде) лу Мн "тд хх /
СгзНзгмвО45. 489,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б 7,61 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,08-4,01 (т, 6Н), 3,67-3,64 (т, 1Н), 3,60-3,48 (т, 6Н), 2,44 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,74-1,64 (т, 4 Н), 1,51-1,42 (т, 4Н).
Приклад 145
М-Циклопентил-2-(циклопропіламіно)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- сульфонамід (1020-1145) о-М щу
М
НМ 8 р годе) р-кн
СгоНг5М5Оз5. 416,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОБ) б 7,68 (5, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 3,68-3,57 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,05-1,58 (т, 4 Н), 1,49-1,39 (т, 4Н), 1,35-1,20 (т, 1Н). 0,35-0,24 (т, 2Н), 0,18-0,15 (т, 2Н).
Приклад 146
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-((тетрагідрофуран-2-іл)-метиламіно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-сульфонамід (1020-1466) о-М щу
М
НМ В,
М оже)
НИ в.
Сг2НгоМ5О45. 460,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,67 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 3,81-3,75 (т,
2Н), 3,45-3,37 (т, 2Н), 3,00-2,95 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,05-1,58 (т, 8 Н), 1,49-1,39 (т,
АН).
Приклад 147
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(2-метоксиетиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- сульфонамід (1020-147) о-М «у
М нм 8 р годе)
МН о-/ /
СгоНг?М5О45. 434,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 7,78 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 3,81-3,48 (т,
БН), 2,45(5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,02-1,59 (т, 4 Н), 1,48-1,39 (т, 4Н).
Приклад 148
М-Циклопентил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-сульфонамід (1020-148) о-М «у
М
НМ 8, р годе) / МН
ЕзС
СтіоНггЕзМ5Оз5. 458,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ0) б 7,72 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 3,60-3,58 (т, ЗН), 2,43(5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,08-1,54 (т, 4 Н), 1,48-1,32 (т, 4Н).
Приклади 149 та 150 (8)-4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-149) та (5)-4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-150)
О-Мм о-Мм о-м сн р шнек р Й а р
АХ і Ж : рі
НМ ї ї р з ТІЙ ту т Ві - тв и : с у-М р -М Їй мм Й. р, Тй ЕЕ 4 ьо ня у г т рапемат (їх (5) 4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол.о./- з
Прикладу 18 піддавали оптичному розділенню шляхом БАЇСЕГ, Спігаіарк ІС, Ес / гексан / діетиламін - 70: 30: 0,1. (8)-4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-1498): час утримання 5,46 хвилин, 99,8 9о е.н. (енантіомерний надлишок). (5)-4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-150): час утримання 5,87 хвилин, 99,2 905 е.н.
Приклад 151
Зо (5)-5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-6-метилхіноліну 1-оксид (1020-151)
о-м к
Х хх ж вушично нм НМ -к 4 в
АМ 2 (5)-4-(2-циклопропіл-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (0,015 мг) піддавали обробці МСРВА (0,016 г) у МеОнН/ ДХМ (1/1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. Леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95 95 МесмМ у воді, 0,1 96 ТФОК) з одержанням (5)-5-(2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-6-метилхіноліну 1-оксиду.
РХМС (т/21) 411,22. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,58 (й, У-8,9 Гц, 1Н), 8,53 (й, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,55 (5, 2Н), 7,35 - 7,23 (т, 1Н), 7,11 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,24 (5, 2Н), 2,21 (5, 2Н).
Приклад 152 5-(2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-іл)-6- метилхіноліна 1-оксид (1020-152) м-о - Ох
Ї З дк тн - і: : РОРВА ак з рак ї; у
З | дхМм а й - Ен та М, і Ї
М 7 І З -м І м й Й Ит ц / М р о ! | т ай Я ! | Ї і «ел М.
Ко Щщ ле й С
У колбу, що містить 4-(2-циклопропіл-1-метил-7-(6б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-5- іл)-3,5-диметилізоксазол (120 мг, 0,29 ммоль, 1 екв. з Прикладу 74) у ДХМ (5 мл) додавали пСРВА (130 мг, 0,59 ммоль, 2 екв., 77 95). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ДХМ та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування шляхом Моз», її фільтрували та концентрували досуха. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ З одержанням 5-(2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-7-іл)-б-метилхіноліну 1-оксиду.
РХМС (т/21) 425,34. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,75 (й, 9-6,8 Гц, 1Н), 8,62 (а, 9-42
Гу, 1 Н), 7,90 (а, 9У-5,2 Гц, 1 Н), 7,60 (5, 1Н), 7,55 - 7,40 (М, 2Н), 7,00 (в, 1Н), 5,29 (5, З Н), 2,32 (5,
ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,15-2,00 (т, 1Н), 1,19-1,02 (т, 4Н).
Приклад 153 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-6-метилхінолін- 2(1Н)-он (1020-153)
М-о0 / ї-
НИ
5-М
МН
(о) 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-6-метил-хінолін- 2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням
Б-бром-6-метилхінолін-2(1Н)-ону.
СгвНггМаО». МС. 411,1 (М-еА1). "Н ЯМР (Меон-аз) 5 7,59 (й, У-8,5 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,41 (й, 98,5 Гу, 1Н), 7,405 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,96 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,47 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,09 (квін., У-6,7 Гц, 1Н), 1,18 - 1,06 (т, 4Н).
Приклад 154 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-б6-метилпіридин- 10. 2(11Н)-он (1020-154)
М-0 / - -М
І; ШК є) 4 й 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-б6-метилпіридин- 2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5Б-бром-6-метилпіридин-2(1Н)-ону.
С21НгоМаО». МС. 361,1 (М--1). "Н ЯМР (МеОнН-аз4) 5 7,33 (5, 1Н), 7,32 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,89 (а, 91,5 Гц, 1Н), 6,48 (Біг 5, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,11-2,01 (т, 1Н), 2,01 (5, ЗН), 1,11 -1,00 (т, 4Н).
Приклад 155 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-о--метилпіридин- 20. 2(1Н)-он (1020-155)
М-о / -д
НМ й: -М МН о 4-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-о--метилпіридин- 2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 4-бром-5-метилпіридин-2(1Н)-ону.
С2іНгоМмаО». МС. 361,1 (Ма1). "Н ЯМР (МеОнН-а») б 7,33 (5, 1Н), 7,32 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,89 (а, 91,5 Гц, 1Н), 6,48 (Біг 5, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,11-2,01 (т, 1Н), 2,01 (5, ЗН), 1,11 -1,00 (т, 4Н).
Приклад 156 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-б6-метилпіридин- 2(11Н)-он (1020-156)
М-о0 / р
ГТ -ОСМН 5- М її - хо 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-б6-метил-піридин- 2(1Н)-он синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 61, Стадія 2, із застосуванням 5Б-бром-6-метилпіридин-2(1Н)-ону.
С2іНгоМмаО». МС. 361,1 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОонН-а»з) б 7,61 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,51 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,19 - 2,14 (т, 1Н), 1,20 -1,13 (т, 4Н).
Приклад 157
З,5-диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-2-(оксетан-З3-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)ізоксазол (1020-157) о-М Оо-М Оо-М
Х Х х хх хх хх - -- А
Нм І Нм | НМ Фе
МН» -М -М
Щ
(в) і)
З,5-диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-2-(оксетан-З3-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)ізоксазол синтезували аналогічно способу, описаному у Прикладі 88, Стадії 1-2, із заміною 1-метил-1 Н- піразол-4-карбонілхлориду на оксетан-3-карбонілхлорид.
Стадія 1: 4-(4-йод-2-(оксетан-З3-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол
РХМС (т/2-1) 396,0
Стадія 2: 3,5-Диметил-4-(4-(б-метилхінолін-5-іл)-2-(оксетан-З3-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-б- іл)їізоксазол
РХМС (т/21) 411,1
Приклад 158 3,5-диметил-4-(1-метил-7-(6-метилхінолін-5-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|д|мідазол-5- іл)їізоксазол
М-о 9 / р - -- 5
У к З х фі
Е М х А ХУ
Е М
Е Е
У колбу для мікрохвильового реактору, яка містить 4-(7-йод-1-метил-2-(трифторметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (80 мг, 0,19 ммоль, 1 екв.), додавали 3,5-6- метилхінолін-5-ілборонову кислоту (106 мг, 0,57 ммоль, З екв.), С52С0Оз (371 мг, 1,14 ммоль, 6 екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (51 мг, 0,076 ммоль, 0,4 екв.), та розчиняли у ДМЕ-Н2О (10 мл, 0,2 М, 2/1, об./06.). Суміш нагрівали до 140 "С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАс та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою
Мазо»х, її фільтрували та концентрували досуха. Отриману тверду речовину промивали ЕОАСс.
Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 3,5-диметил-4-(1- метил-7-(6-метилхінолін-5-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)ізоксазолу.
РХМС (т/21) 437,50. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,85 (й, 1Н), 8,10 (а, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9У-5,2 Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,20 (а, 3-48 Гц, 1 Н), 3,29 (5, З Н), 2,46 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН).
Приклад 159 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-159)
М-о М-о / / р р - (щ5 (5 щ - С - й Я
У колбу для мікрохвильового реактору, яка містить 4-(2-циклопропіл-4-йод-1-метил-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (125 мг, 0,32 ммоль, 1 екв.), додавали 3,5-диметил- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (140 мг, 0,64 ммоль, 2 екв.), С520О3 (310 мг, 0,95 ммоль, З екв.) та каталізатор РЕРРБІ"-ІРг (22 мг, 0,031 ммоль, 0,1 екв.), та розчиняли у ДМЕ-Н2О (5 мл, 0,2 М, 2/1, об./06.). Суміш нагрівали до 140 "С впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш екстрагували ЕТОАс та промивали водою, насиченим МНаАсСі. Після висушування за допомогою Мозо»а, її фільтрували та концентрували досуха. Отриману тверду речовину промивали ЕОАс. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням // 4-(2-циклопропіл-4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
РХМС (т/21) 362,21. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 7,73 (а, 9У-1.2Гц, 1Н), 6,95 (й, 9-1,2
Гц, 1 Н), 3,92 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,18 (5, 3), 2,19 (5, ЗН), 2,20-2,15 (т, 1Н), 1,15-1,05 (т, 4Н).
Приклад 160 4-(2-циклопропіл-4-(проп-1-ін-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол
М-о М-о / / р Ж - 6 6 6565 -- 8. и 4 | ї
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить 4-(2-циклопропіл-4-йод-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (200 мг, 0,53 ммоль, 1 екв.), додавали трибутил(проп-1-ін-1-іл)устанан (245 мкл, 0,79 ммоль, 1,5 екв.), РД(РРз)4 (61 мг, 0,051 ммоль, 0,1
Зо екв.), та розчиняли у ТГФ (10 мл). Суміш нагрівали до 120 "С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс та промивали водою, насиченим МНаАСІ. Після висушування за допомогою МаЗзО», її фільтрували та концентрували досуха. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(проп-1-ін-1-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/а21) 292,11. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 7,23 (5, 1Н), 7,05 (а, 9-12 Гц, 1 Н), 2,37 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,20-2,15 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 1,15-1,05 (т, 4Н).
Приклад 161
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамід (1020-1161)
Стадія 1: Одержання кальцієвої солі М-диклопропансульфонаміду щі о Но / 9. і
Мее-еМтСато я р-8-000-- -ь-- 1 П-85-М-я-М | сає й а45'Є р / о ух (Фі а
Циклопропансульфонілхлорид (1,09 мл, 10,14 ммоль) по краплям додавали до суспензії ціанаміду кальцію (0,89 г, 11,15 ммоль) у 25 мл дистильованої води з перемішуванням при 45"С. Суміш перемішували впродовж З годин при зазначеній температурі та фільтрували, збираючи фільтрат для наступного застосування.
Стадія 2: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонаміду м-о
М-о0 / / - ї- о ІРА, АСОН, НСІ
ІІ - з АС з я -5-м-км| са? ---------к
П о НМ І
НОМ І і) 2 90 ук
МН. Нв що 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін, (750 мг, 2,28 ммоль) у 15 мл розчиннику (2-Пропанол: оцтова кислота, конц. (36 95) НСІ-10:1:1) додавали 25 мл водного розчину сульфонілціанамідної солі кальцію. Суміш нагрівали до 90 "С впродовж 2 днів у запаяній пробірці.
Через 2 дні реакційну суміш охолоджували та розводили їх водою, потім поміщали на лід.
Відбувалося утворення осадів, які потім фільтрували та збирали з одержанням М-(6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілуциклопропансульфонаміду (215 МГ, 21 Уб).
РХМС (т/21) 459,1
Стадія З: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуциклопропансульфонаміду
М-о ч-о -д р Ма а
Ї ОН кавеа
Ше: 3: ще в. Ї РЕРРЗІРЕ Л й
Ка ро но в тка се ре "Ва щи ЦО еться 3 ук т ММР, НО ук : и Ті рву ле нм шу 1352, 45 хвнл. нм І АМ о-5о0 0-8550 ва г Ах
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуциклопропансульфонамід (50 мг, 0,11 ммоль), (б-метилхінолін-5- іл)боронову кислоту (61,21 мг, 0,33 ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.ОІундец-7/-ен (0,1 мл, 0,65 ммоль), каталізатор РЕРРБІ-ІРг (2,48 мг, 0,005 ммоль) та 9 мл ММР / НгО (2:1 по об'єму) та нагрівали до 135"С впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕЇАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕгАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення робили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕїАс як елюенту) та потім за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням /- М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|мідазол-2-іл)- циклопропан-сульфонаміду.
РХМС (т/21) 474,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 11,74 (5, 1Н), 8,87 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,59 (т, 1Н), 7,53 - 7,32 (т, 2Н), 7,03 (й, У-1,6
Гц, 1Н), 2,63 - 2,58 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,28 (5, 6Н), 1,38 (а, 9У-3,8 Гц, 1Н), 0,94 (а, 9-52, 2,9 Гц, 2), 0,88 (аї, 9-81, 3,0 Гц, ЗН).
Приклад 162
М-(4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамід (1020-162) н-о мо яд й ше уд ше 4 ; б ех ;
Л о. во РЕРРІ-ІРе Ї Ї -- я ля - т ше а м ІЧ » "ват ем -уло00 ММРнО уемоЛек й м-н ово ша нм 13520, 45 хвил. НМ
ЩО Те
М-(4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамід отримували із застосуванням 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(6- метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уциклопропансульфонамідом з Прикладу 161, стадія
З.
РХМС (т/2-1) 427,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,39 (5, 1Н), 11,66 (5, 2Н), 7,30 (й, 9-1,6
Гу, 1Н), 6,92 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 2,68 - 2,59 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,13 (5, 6Н), 1,01 - 0,84 (т, 4Н).
Приклад 163
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамід (1020-1633) що щ-о що | ру мч а | а І. ре
Ї | он РЕРРБІ4Рг щі вана ЩА і --і.6.1. ж | одн їх не 71 ев ох нм ром у-е нос м ММР, НО мем Ї
Що Її. ) рво и - ну я 135, 45хвнл Ну оквто ! ах:
А А
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)- циклопропансульфонамід отримували із застосуванням (2-фенілпіридин-3-іл)/боронової кислоти подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-
Зо іл)уциклопропансульфонамідом з Прикладу 161, стадія 3.
РХМС (т/а1) 486,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,95 (й, 9-48 Гц, 1Н), 11,65 (5, ОН), 8,74 (ад, 9-4,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,94 (да, 9-78, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (да, У-7,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,39 - 7,31 (т, 2Н), 7,26 (а, 9У-4,3, 2,9 Гц, 4Н), 6,71 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 2,66 - 2,57 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 1,97 (в, ЗН), 1,00 - 0,84 (т, 4Н).
Приклад 164
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)етансульфонамід (1020-1164)
Стадія 1: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)етансульфонаміду
М-о ря
НМ І у-я ни
І
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іллуетансульфонамід отримували подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамідом при використанні етансульфонілхлориду, Приклад 161, стадії 1- 2.
РХМС (т/21) 447,0
Стадія 2: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)у'етансульфонаміду
Мо мо шк, -ї й Кр
Ви | А
Ще ноут» РЕРРВНРг Ї Ві щит Ж ен тр
Ії -М і т МР, но х-М : ро
Х | М рву / --й нм а 135'Є, 45 хвил. нм Її м 0-30 0-8-0 - с ще
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл/уетансульфонамід (50 мг, 0,11 ммоль), б-метилхінолін-5-ілборонову кислоту (83,81 мг, 0,45 ммоль), 1,8-діазобіцикло/|5.4.0)ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), каталізатор РЕРРФЗІ-ІРг (7,64 мг, 0,01 ммоль) та 9 мл ММР / НО (271 по об'єму) та нагрівали до 135"С впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕбТАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕгАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином, після чого висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕгАс як елюенту) та потім за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)етансульфонаміду.
РХМС (т/21) 462,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,60 (5, 2Н), 8,83 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,64 (ааа, У-8,5, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,47 - 7,36 (т, 2Н), 6,98 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,95 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 1,18 (, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 165
М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уетансульфонамід (1020-1165)
М-о0 М-о кр - ши ще - Ще -- - і ва / в р
Ох о г! пе (Й | «в' РЕРРБІ-ІРу ЇХ Й! І то --- Кк нм -К Шия ММР, Но у--к що
КО вро ри / й "и- нм о 73520, 45 хвнл. НМ о-8-0 о-5-о ц й ку у
М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уетансульфонамід отримували
З використанням 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уетансульфонамідом, Приклад 164, стадія 2.
РХМС (т/а21) 416,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,97 (5, 1Н), 11,70 (5, 1Н), 7,37 (а, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,03 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 3,02 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,15 (5,
ЗН), 1,23 (, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 166
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2- іл)етансульфонамід (1020-166)
М-о М-о ) Ся Га
Я ! ; Зо
І у оно РЕРРБІЧРг | р ! ие г Дн ит
НМ 7 І Е в. рі НМ й : "М -М но ї й М ММ, ньо х М і - ні ЩІ ов НК. -е ! тя Т3Б'С, 45 хвнл. зро оо
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2- іл)у'етансульфонамід отримували із застосуванням (2-фенілпіридин-З-іл/боронової кислоти подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уетансульфонамідом, Приклад 164, стадія 2.
РХМС (т/2-1) 474,3.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 11,84 (5, ОН), 11,67 - 11,60 (т, 1Н), 8,71 (ад, 9У-4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (ай, 9-78, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (аа, 9У-7,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,35 - 7,28 (т, 2Н), 7,26 - 7,19 (т, 4Н), 6,70 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,97 (д, 957,3 Гц, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН), 1,20 (І, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 167
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|а|імідазол-2-іл)упропан-2- сульфонамід (1020-167)
Стадія 1: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)упропан-2-сульфонаміду
М-о / -
НМ І у-я ни п
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілупропан-2-сульфонамід отримували подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамідом при використанні пропан-2-сульфонілхлориду, Приклад 161, стадії 1-2.
РХМС (т/21) 461,1.
Стадія 2: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)упропан-2-сульфонаміду щ-о Мо й по, пра МК
ОН
І ноу 00 РЕРРВІНРЕ тю пелье НІ Її ес - б
В ДИ ще ра. пед ШИ ще -М ОТ ММ, НО шт у і ; М | і КК Мо -Е нм чем во Нв ще п " 1ТЗ5'С, 45 хвнл. і М пу ре 7
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілупропан-2-сульфонамід (50 мг, 0,11 ммоль), б-метилхінолін-5- ілборонову кислоту (81,25 мг, 0,43 ммоль), 1,8-діазобіцикло/5.4.О1)ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), каталізатор РЕРРБІ-ІРг (7,64 мг, 0,01 ммоль) та 9 мл ММР / НО (271 по об'єму) та нагрівали до 135"С впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕЇАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕгАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕїАс як елюенту) та потім за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ З одержанням ІМ-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілупропан-2-сульфонаміду.
РХМС (т/2-1) 476,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,69 (5, 2Н), 8,87 (аа, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,05 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,65 (т, 1Н), 7,51 - 7,40 (т, 2Н), 7,02 (а, 9-1,7
Гц, 1Н), 3,09 (р, У-6,7 Гу, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,28 (5, 6Н), 1,24 (а, 9У-6,8 Гц, 6Н).
Приклад 168
М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-ілупропан-2-сульфонамід (1020- 168)
н-о0 Мо - би, ше ринви ще г -е ї І ох 0.3.0 РЕРЕРБНІРе | і тов а щи е вт те ша
ХХст, М - не МКМР, Но ч-М ї- 7
КК те ри / ЯМ нм | 135С, 45 хвил. ня "у щ
М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілупропан-2-сульфонамід отримували З використанням 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ізоксазолу подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл/упропан-2-сульфонамідом, Приклад 167, стадія 2.
РХМС (т/21) 430,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,97 (5, 1Н), 11,67 (5, 1Н), 7,37 (9, 9-1,6
Гу, 1Н), 7,03 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 3,13 (р, 9У-6,7 Гц, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,15 (5,
ЗН), 1,26 (а, 9У-6,7 Гц, 6Н).
Приклад 169
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1Н-бензоїд|імідазол-2-іл)пропан-2- сульфонамід (1020-169)
М-о м-о -и ва
М: Г | ех » р.
Фі он РЕРРБІЧРЕ Ві - де М: і - - --6 -- ь,- ие нс кох нм і ій «В. ех з ню ! ІЕ 7 М нм що. ву НМ їй
І " 1357С, 45 хвнл. і о-8:хо0 ОО ра р
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1Н-бензоїд|імідазол-2-іл)пропан-2- сульфонамід отримували із застосуванням (2-фенілпіридин-З3-іл/боронової кислоти подібним чином З М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)упропан-2-сульфонамідом, Приклад 167, стадія 2.
РХМС (т/2-1) 488,4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,85 (5, 1Н), 11,61 (5, 1Н), 8,75 (аа, 3-48, 1,7 Гу, 1Н), 7,95 (ай, У-7,8, 1,7 Гу, 1Н), 7,52 (аа, 9У-7,7, 4,8 Гц, 1Н), 7,38 - 7,31 (т, 2Н), 7,25 (4, 9У-5,7, 2,2 Гц, 4Н), 6,76 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,10 (р, 9У-6,8 Гу, 1Н), 2,17 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 1,25 (а, 9У-6,7 Гц, 6Н).
Приклад 170
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|да|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-170)
Стадія 1: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонаміду
М-о0 / ї-
Й ; ня ни о-всто
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-ілуметан-сульфонамід отримували подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамідом при використанні метансульфонілхлориду, Приклад 161, стадії 1-2.
РХМС (т/21) 433,0.
Стадія 2: М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметансульфонамід щ-о щ-о
Ш- ря ее
Ї Он, шу г п ,
Ї ді нову, РЕРРЕМІРг Ї ше ет с І А -- -- ----жЖок - ес ши нм т 1 ще нм 7 ще
Ге ї те ММР, НО ре А ні щи кари нм : т 13570, 45 хвил. : | АМ
О0:х8:х0 Ох550 -
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметансульфонамід (90 мг, 0,21 ммоль), б-метилхінолін-5- ілборонову кислоту (116,81 мг, 0,62 ммоль), 1,8-Діазобіцикло/5.4.О)ундец-7-ен, каталізатор
РЕРРФБІ-ІРг (4,73 мг, 0,01 ммоль) та 15 мл ММР / НгО (2:1 по об'єму) та нагрівали до 13570 впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕгАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕїАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕгАс як елюенту) та потім за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметансульфонаміду.
РХМС (т/21) 448,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 11,64 (5, 2Н), 8,84 (ад, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,76 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,70 - 7,60 (т, 1Н), 7,41 (да, 9У-8,5, 4,0 Гц, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 2,90 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,26 (й, 9-1,4 Гц, 6Н).
Приклад 171
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-1711)
Мо Мн-о 7; и х --и 7- щей Шк с ж: ЩО лох | Ві я я же у нц вн РЕРРБІЧРг 1 х я ! ра яд дет -
НИ В. й парт ну отр х-М ном ММ, Но а ш Щ нь - во нь Я ро : 13550, 45 хвнл. Й
Ох5:0 Отто
М-(6-(3,5-ди метилізоксазол-4-іл)-4-(2-фенілпіридин-3-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2- ілуметансульфонамід отримували із застосуванням (2-фенілпіридин-З-іл)/боронової кислоти подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамідом, Приклад 170, стадія 2.
РХМС (т/21) 460,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 11,90 (5, 1Н), 11,72 (5, 1Н), 8,75 (аа, 3-48, 1,6 Гу, 1Н), 7,94 (ай, 9-78, 1,7 Гу, 1Н), 7,52 (аа, 9У-7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,39 - 7,23 (т, 7Н), 6,70 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,96 (5, ЗН).
Приклад 172
М-(4-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-172)
М-о м-о - Ко р ки а
У вч
І веж нище р
С уя ; РЕРРОІ, СвоСОЗ ж , -В я га і я ж , питні ! і рай -2 . каш й до ва не и ДМЕ.НОЮ нм ром ри шт КМИН
НМ о Н НМ о 87 87
Оу го М
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуметансульфонамід (50 мг, 0,12 ммоль), РЕРРБІ (16 мг, 0,023 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразол (77 мг, 0,35 ммоль) та карбонат цезію (226 мг, 0,69 ммоль), додавали 2 мл ДМЕ та 1 мл дистильованої води.
Флакон поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали до 130 "С впродовж 30 хвилин. Після завершення розчин гасили дистильованою Нео та тричі екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим МасСі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням М-(4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметансульфонаміду.
СівНгоМеОз5. МС. пт/: 401,5 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,25 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,19 (5, 6Н).
Приклад 173
Одержання М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)- метансульфонаміду (1020-173)
М-о -
НМ | вт я о
НМ о -87
ОХ
М-(4,6-біс(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметансульфонамід синтезували за способом, аналогічним прикладу 172, із заміною 3,5-диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу на 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)ізоксазол.
СівНіоМ5О45. МС т/: 402,1 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,30 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 6,97 (й,
У-1,3 Гц, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН).
Приклад 174
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|да|імідазол-2- іл/убензолсульфонамід (1020-1744)
Стадія 1: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)бензолсульфонаміду
М-о 4 ї-
НМ І ун ни о-5-0
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)бензол-сульфонамід отримували подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уциклопропансульфонамідом при використанні бензолсульфонілхлориду, Приклад 161, стадії 1-2.
РХМС (т/21) 4951.
Стадія 2: М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)/убензолсульфонамід м-о -о ще АК он, я В. са: у ноВ575, 0 РЕРРВНРЕ |. раль И - рас нм я ХА пот нм х -М Я МР, но рем щ й ' т 1352С, 45 хвпл. | М о-850 Охвто Я де ай г ч и Мей
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл/бензолсульфонамід (50 мг, 0,11 ммоль), б-метилхінолін-5- ілборонову кислоту (83,81 мг, 0,45 ммоль), 1,8-діазобіцикло/5.4.О1)ундец-7-ен (0,1 мл, 0,67 ммоль), каталізатор РЕРРБІ-ІРг (7,64 мг, 0,01 ммоль) та 9 мл ММР / НО (271 по об'єму) та нагрівали до 13573 впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕТАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕгАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕїАс як елюенту) та потім за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ З одержанням ІМ-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)/бензол-сульфонаміду.
РХМС (т/21) 510,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,90 (5, 2Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,91 - 7,79 (т, 2Н), 7,76 (й, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,64 (аї, У-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,60 - 7,44 (т, 4Н), 7,39 (аа, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН).
Приклад 175
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|а|мідазол-2-іл)-3,3,3- трифторпропан-1-сульфонамід (1020-175)
Стадія 1: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3,3,3- трифторпропан-1-сульфонаміду
М-о 4 -
НМ І у-я ни
С
СЕЗ
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3,3,3-трифтор-пропан-1- сульфонамід отримували подібним чином з /М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуциклопропансульфонамідом при використанні 3,3,3-трифторпропан-1- сульфоїлхлориду, Приклад 161, стадії 1-2.
РХМС (т/2-1) 515,0.
Стадія 2: Одержання М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонаміду жк Я - рожа - Ще же й он, чех в | й б Ме з нази РЕРРБНІРЕ й
ІХ СО ючи
НМ 7 Е в АК НМ ; | ! щем Ї ї ММ, Нео М КМ ї М рви 7 Ї ни ди рий Ши НМ
І 138 С, 45 хвил. і о -М оо ше ще й
СЕ: СЕЗ
У флаконі для мікрохвильового реактору об'єднували М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-
Зо йод-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-3,3,3-трифторпропан-і1-сульфонамід (50 мг, 0,1 ммоль), 6-
метилхінолін-5-ілборонову кислоту (72,73 мг, 0,39 ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен (0,09 мл, 0,58 ммоль), каталізатор РЕРРФЗІ-ІРг (6,63 мг, 0,01 ммоль) та 9 мл ММР / Нг2О (271 по об'єму) та нагрівали до 135"С впродовж 45 хвилин. Після охолодження реакційну суміш розводили у ЕсАс та водному хлориді амонію та потім екстрагували Зх ЕсАс, органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили спочатку за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ/ЕїАс як елюенту) та потім за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням /-М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3,3,3-трифторпропан-1-сульфонаміду.
РХМС (т/2-1) 530,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,87 (5, 1Н), 11,81 (5, 1Н), 8,83 (аа, 94,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, У-8,7 Гу, 1Н), 7,68 - 7,60 (т, 1Н), 7,47 - 7,35 (т, 2Н), 7,01 (5, 1Н), 3,25 - 3,16 (т, 2Н), 2,71 - 2,59 (т, 2Н), 2,42 (5, ЗН), 2,24 (з, 6Н). "ЕЕ ЯМР (376
МГц, ДМСоО-ав) б -64,98 (І, 9-11,1 Гц).
Приклад 176
М-(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-176)
Стадія 1: Одержання 2-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-6-нітроаніліну м-о М-о0 / р 4 р мемн,-неі ЗпсІ,, ЕОН - - - ---5-533
ММР, 120" 12026 ом СІ ОМ СІ
І НМ.
М-о0 лк / р д (е)
По- ІРА, АсОН, НСІ я - 5-М- х-5Е2М са? -А ж ! те) | во'с М сі
НОМ СІ 2 Ум
НМ нс і: ово 4-(З-хлор-4-йод-5-нітрофеніл)-3,5-диметилізоксазол (4 г, 10,57 ммоль) змішували з 1-метил- 2-піролідиноном (10 мл) у запечатаній посудині. До них додавали метиламінгідрохлорид (1,43 г, 21,13 ммоль) та триетиламін (5,89 мл, 42,27 ммоль). Посудину закривали пробкою та перемішували при 120 "С впродовж 1 дня. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та неочищену суміш розводили у ЕїфАс та водному хлориді амонію, та екстрагували Зх ЕгАс. Органічні речовини промивали хлоридом амонію, водою, потім сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та досуха випарювали при зниженому тиску з одержанням 2-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-6-нітроаніліну.
РХМС (т/21) 281,9.
Стадія 2: Одержання б-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М1-метилбензол-1,2-діаміну 2-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метил-б-нітроанілін (3,3 г, 11,7 ммоль), хлорид олова
Зо (6,66 г, 35,1 ммоль) змішували у 100 мл етанолу у запечатаній посудині під тиском та нагрівали до 120 "С впродовж 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого вливали у перемішуваний ЕТАсС/1 н. Маон впродовж 20 хвилин. Потім реакційну суміш екстрагували Зх ЕсАс, промивали 1 н. Маон, водою 2х та сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію, та розчинники видаляли при зниженому тиску.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з гексаном/ ЕгАс як елюенту з одержанням б-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М1-метилбензол-
1,2-діаміну у вигляді темно-жовтої твердої речовини.
РХМС (т/241) 252,2.
Стадія 3: Одержання М-(7-хлор-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметансульфонаміду з б-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М1-метилбензол-1 2-діаміну
М-(7-хлор-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметан- сульфонамід отримували з б-хлор-4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М1-метилбензол-1,2-діаміну (420 мг, 1,67 ммоль) подібним чином з /М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуциклопропансульфонамідом при використанні метансульфонілціанаміду,
Приклад 161, стадії 1-2.
РХМС (т/21) 355,1.
Стадія 4: Одержання М-(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметансульфонаміду
Мщ-- м-о З
І -ХК ши он | Х : ! (щ но. 000 РЕРРЗНІРЕ Її Б: щу 4 р. ЯЗ ос-- "фура са ей ММ, НО Ме
М; її і щі хм І х-М косе М рви Ит М й в ні й 1609с,4Бхвил. НВ Ї І
А о-3-0 их о:5:0 і
М-(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2- ілуметансульфонамід отримували подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(6- метилхінолін-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)у-циклопропан-сульфонамідом при використанні М-(7- хлор-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметансульфонаміду як вихідної речовини та нагріванні реакційної суміші до 160 "С впродовж 45 хвилин.
РХМС (т/21) 462,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,96 (5, 1Н), 8,90 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,683 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (41, 9У-8,5, 1,2 Гу, 1Н), 7,58 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,47 (ай, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 6,99 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,99 (5, ЗН), 2,57 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 2,28 (а, У-8,4
Гц, 6Н).
Приклад 177
М-бензил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-2-амін (1020-177)
Стадія 1: Одержання 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|да|імідазол-2(ЗН)-ону м-о мо З й ф ч05с пани
Н КА 10550 нм -- й! НМ т ЗІ 2 й і х -М
МН; х- МН их о С 5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-З3-йодбензол-і,2-діамін (2,5 г, 76 ммоль) та 1,1- карбонілдіїмідазол (2,71 г, 16,72 ммоль) додавали до тетрагідрофурану (75 мл) у запечатаній посудині та нагрівали до 105"С впродовж ночі при перемішуванні. Реакційну суміш
Зо охолоджували, потім розводили у ЕїАс / Нг2О та екстрагували 4х ЕїАс. Органічні речовини промивали водою, сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинники видаляли при зниженому тиску, потім розтирали з мінімальною кількістю ЕфАс та фільтрували з одержанням твердих речовин. Процес повторювали, та тверді речовини об'єднували з одержанням 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|іімідазол-2(ЗН)-ону.
РХМС (т/2--1) 356,0.
Стадія 2: Одержання 4-(2-хлор-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2(ЗН)-он (4,5 г, 1267 ммоль) змішували з 100 мл РОСІ»з та нагрівали до 105 "С впродовж ночі. На наступний день РОСІ»з видаляли при зниженому тиску. Отриманий осад піддавали азеотропній перегонці з ДХМ 2х з одержанням жовтувато-коричневої твердої речовини. Неочищену суміш розводили у ЕгАс та воді, та екстрагували Зх ЕгАс. Органічні речовини промивали водою та потім вод. бікарбонатом натрію, сольовим розчином. Потім органічні речовини висушували над сульфатом натрію та випарювали досуха при зниженому тиску з одержанням 4-(2-хлор-4-йод-1Н-бензо|д|імідазол-6б- іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/21) 374,0 / 376,0.
Стадія 3: М-бензил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-амін
М-о0 м-0 / / ру -
ВпМн, -- -Фй7ч»
ММР, ТЕА І
НМ І НИ - ум нд 4-(2-хлор-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (800 мг, 2,14 ммоль) розчиняли у 1-метил-2-піролідиноні (25 мл), та до них додавали бензиламін (1,88 мл, 17,14 ммоль) та триетиламін (1 мл, 7,17 ммоль). Реакційну суміш запечатували у посудині під тиском та нагрівали до 120 "С впродовж 1 дня. На той момент реакційна суміш охолоджувалася, потім її розводили у суміші ЕсТАс / вод. хлорид амонію, Зх екстрагували ЕТАс, промивали хлоридом амонію 2х, водою 2х, сольовим розчином, потім висушували над сульфатом натрію, після чого випарювали досуха при зниженому тиску. Осад очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням Нех / ЕТАс як елюенту з одержанням М-бензил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- йод-1Н-бензої|д|імідазол-2-аміну.
РХМС (т/2-1) 445,1. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 7,34 (даа, 9У-33,2, 23,7, 7,0 Гу, 5Н), 7,13 - 7,06 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН).
Приклад 178 4-(2-етокси-4-(1-метил-4-феніл-1 Н-піразол-5-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-178)
Стадія 1: о-М о-М хи у » нн І
НМ І -М
НМ У, 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-3-йодбензол-1,2-діамін (1 г, З ммоль) розчиняли у
Зо тетраетилортокарбонаті (2 мл). Потім реакційну суміш нагрівали при 130 "С впродовж ночі.
Потім розчинник випарювали, та осад очищали за допомогою колонкової комбі-флеш- хроматографії з одержанням (1,1 го 4-(2-етокси-4-йод-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СіаНіаМзО». 384,1 (М--1).
Стадія 2: (е)
Ве. - ж В щу од -87 /
М-м -м 5-Бром-1-метил-4-феніл-1Н-піразол (87 мг, 0,37 ммоль) та оппінаколовий ефір 3,5- диметилізоксазол-4-боронової кислоти (373 мг, 1,47 ммоль) додавали до 1,4-діоксану (2 мл). До зазначеної вище суміші додавали Ра(аррОсі» (27 мг, 0,037 ммоль) та ацетат калію (181 мг, 1,85 ммоль). Суміш нагрівали при 100 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш потім розводили ЕЮАсС (100 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х 2). Органічний розчинник випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали шляхом колонкової комбі-флеш-хроматографії (продукт виходить при 4595 Еф(ОАс/гексан) з одержанням /1-метил-4-феніл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу.
СівНаї ВМ2О». 285,3 (М--1).
Стадія 3: о-м о-м хх у Х
СО
НИ І НМ ф -е ум УМО у, У 4-(2-етокси-4-йод-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (100 мг, 0,26 ммоль) та 1- метил-4-феніл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (37 мг, 0,13 ммоль) додавали до суміші розчинників 1,2-диметоксиетану (2 мл) та води (1 мл). До зазначеної вище суміші додавали РЕРРбБІ-Ірг (18 мг, 0,026 ммоль) та С5СОз (127 мг, 0,39 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 130 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрували, та випарювали органічний розчинник, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 945 СНзСМ/НгО) з одержанням 4-(2-етокси-4-(1-метил-4-феніл-1 Н- піразол-5-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
СгаНгзім5О». 414,5 (М--1). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОб) 5 8,20 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,64 (а, 9У-7,6
Гц, 2Н), 7,55 (й, У-7,6 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 4,18 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 2,39 (5,
ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,22 (І, 9У-8,0 Гц, ЗН).
Приклад 179 4-(2-ізопропокси-1-метил-7(6б-метилхінолін-5-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-1739)
Стадія 1: о-М о-М хи хи -- з» пу І М. І
М М- б сб
Зо 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-йод-1-метил-1Н-бензо|д|імідазол-2(ЗН)-он (48 мг, 013 ммоль) додавали до РОСІ» (0,1 мл) у круглодонній колбі та нагрівали при 80 "С впродовж ночі.
Потім РОСІз випарювали, осад розчиняли у ЕІОАсС, промивали Мансо»з, висушували органічний шар над МБО», фільтрували та потім випарювали. Осад висушували за допомогою високовакуумного насосу з одержанням 69 мг неочищеного 4-(2-хлор-7-йод-1-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СізНиСІМзО. 388,1 (М--1).
Стадія 2: о-М о-М хи ки
М І » М. І
М М м /- М сі о у. 4-(2-Хлор-7-йод-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (46 мг, 0,12 ммоль) розчиняли у ізопропанолі (2 мл), до розчину додавали ізопропоноксид натрію (195 мг, 2,4 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 80С впродовж 2 годин. Потім розчинник випарювали, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 14 мг 4-(7-йод- 2-ізопропокси-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СівНівіМзО». 412,1 (М.н1).
Стадія 3: о-м о-м у х й х
І
М І » фі М і і
М
М
(о) нд ХМ 4-(7-Йод-2-ізопропокси-1-метил-1 Н-бензо|а|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазол (13 мг, 0,03 ммоль) та (б-метилхінолін-5-іл/боронову кислоту (26 мг, 0,14 ммоль) додавали до суміші розчинників 1,2-диметоксиетану (2 мл) та води (1 мл). До зазначеної вище суміші додавали
РЕРРФБІ-ІРг (З мг, 0,004 ммоль) та С52бОз (52 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 130 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрували, та випарювали органічний розчинник, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0- 100945 СНзСМ/НгО) з одержанням / 4-(2-ізопропокси-1-метил-7-(б-метилхінолін-5-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгвНагвімаО». 427,5 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 8,72 (й, 9-4,0 Гу, 1Н), 8,00 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,73 (й, 9-8,4 Гу, 1Нн), 7,68 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,35 (й, 9-4,0, 8,4 Гу, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 5,20-5,16 (т, 1Н), 2,62 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,37-1,34 (т, 6Н).
Приклад 180 (4-хлорфеніл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)(піридин-3-іл)уметанол (1020-180)
л: Я рин й ше , ря - дет
НО НОЇ
Б Маю й НАТИО, БІРЕА - (4 - - - -ь ! - (- - -2 Я4 - Я ТЯ -- - Б --3к
Ко о) мМесн уд ОН ЯМФА - ОК ще нм й
М о -М ГО / й « « м-О из - її
А - д-- ши дня Вос»Оо, ОМАР ДІ ошшни нив
ТФ деку ле М ж
ЕОМ. Вос-м ТИ ро о нм о ем о ем о
Стадія 1:
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-4-карбоксилат (500 мг, 1,61 ммоль) з Прикладу 101, стадія 4, розчиняли у МеОнН (5 мл) та Маон (2М, 1,6 мл).
Розчин залишали для перемішування при кімнатній температурі на ніч. Потім реакційну суміш нейтралізували до рнН-7 за допомогою 1 н. НСІ, та збирали осад шляхом вакуумної фільтрації з одержанням 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-карбонової кислоти (329 мг, 69 95) у вигляді білого порошку.
Стадія 2: 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбонову кислоту (284 мг, 0,95 ммоль) у ДМФА (10 мл) та НАТИ (581 мг, 2 ммоль) впродовж 15 хвилин, потім додавали
НОі-сіль М, О-диметилгідроксаміну (0,28 г, З ммоль) та триетиламіну (0,53 мл, 4 ммоль), перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розводили ЕІОАс, промивали сольовим розчином, піддавали зворотній екстракції ЕОАс 4 рази, випарювали органічний розчинник, очищали на комбі-флеш-колонці, вихід продукту відбувався при 100 95 ЕОАс, кількісний вихід 2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- карбоксаміду.
Стадія 3: 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-4- карбоксамід (500 мг, 1,7 ммоль) розчиняли у ТГФ, до розчину додавали ди-трет- бутилдикарбонат (641 мг, 2,94 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (0,77 мл, 4,14 ммоль) та 4- (диметиламіно)піридин (36 мг, 0,29 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин реакція завершувалась. Розводили ЕІОАс, промивали сольовим розчином, випарювали органічний розчинник, очищали на комбі-флеш-колонці. Вихід продукту відбувався при 70 95 ЕІОАс/гексану з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 4-(метокси(метил)карбамоїл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилату (563 мг, 8795) у вигляді твердої білої речовини.
Стадії 4 та 5:
мк щ-оО
Я пох щей п шк шия т хр Ї Х п М мк: ! прикладії8 і | он У
ХК М 07323337 ака
Вос-« 7 Кй ке: ни Но м х пня
Х ми: рі я х ме я сі (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піримідин-5- іл)уметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням хлориду 4- хлорфенілмагнію замість хлориду фенілмагнію.
С27НгзСІМаО» 471,2 (М--Т). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,61 (да, 9У-15,4, 3,5 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,47 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,39 - 7,26 (т, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,91 (0, 9-27,1 Гу, 5Н).
Приклад 181 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-3- іл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-181) що) щ он щі,
НК ЧІ
М
4 ї х
М-- (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піримідин-5- іл)уметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням бромід 3- піридилмагнію замість хлориду фенілмагнію на стадії 1 та 2-піримідиніллітію на стадії 2.
С2г5НаггМєО» 439,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 8,90 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 8,69 - 8,57 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,54 (да, 9У-10,6, 5,7 Гц, 4Н), 6,84 (5, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,09 (5,
ЗН), 1,28 (й, 9-28,3 Гц, 4Н).
Приклад 182 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)(піридазин-3- іл)уметанол (1020-182)
М-о ! ря о
НМ хі о (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піримідин-5- іл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням 2- піридазинлітію на Стадії 2.
СгвНгзім5О» 438,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 9,32 - 9,14 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,50 - 7,36 (т, ЗН), 7,36 - 7,23 (т, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,391 (5, 4Н).
Приклад 183 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(феніл)(піразин-2-
іл)уметанол (1020-183)
І що) . -
Фі
Нм хм ча (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піразин-2- іл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням 2- піразинлітію на Стадії 2.
СгвНгзім5О» 438,2 (М--Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,05 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,64 - 8,52 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,41 - 7,24 (т, 6Н), 6,78 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 2,60 (Бг, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,34 (0, 9-24,7 Гу, 4Н).
Приклад 184 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(феніл)(піридин-4- іл)уметанол (1020-184)
І що) я 2, нм х ча (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піримідин-5- іл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням 4- піридиніллітію на Стадії 2.
С27НгаМаО» 438,2 (М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 8,70 - 8,64 (т, 2Н), 7,61 (в, 1Н), 7,54 (5, ЗН), 7,45 - 7,34 (т, ЗН), 7,32 - 7,25 (т, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 2,55 (т, 1Н) 2,26 (5, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,32 (біг, У-8,4 Гц, 2Н), 1,25 (Брг, 2Н).
Приклад 185 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(феніл)(піримідин-5- іл)уметанол (1020-185)
І що) я
Се
НМ хм о (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-(піримідин-5- іл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 112, із застосуванням 5- піримідиніллітію на Стадії 2.
СгвНгзіМ5О» 438,2. (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 9,15 (5, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,55 (й, 9-1,8
Гц, 2Н), 7,47 - 7,23 (т, 6Н), 6,72 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,32 (а, у24,4 Гу, 4Н).
Приклад 186
Зо (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-ди(піридин-4- іл)уметанол (1020-186)
що о-м о-м о-М щі І; Я що -ш й ою ну Ве що пкт
ІЙ ущ Я | "АВ і
Х не "ав х р -з»ю ЕБО ге, он г тю
Шк! й | пан ФО 7 -В'Сбдо кт. | -- щі 9 Ї й АЖ ННнНнН- ьт их о р де Ї в ну Л ен, Ба аеро ЕБО дети тую глвок ВМ
Об ко -В'Слокт 0 у-еМ о КМ я / Я і г «о «і « Б ра (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-ди(піридин-4-іл)- метанол синтезували із застосуванням 4-бромпіридину у простому ефірі за способом, подібним з Прикладом 112, стадії 1-2.
СгвНгзіМ5О». МС. 438,1 (Ма-1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,82 (а, 9-6,4 Гц, 2Н), 7,90 (а, 9У-5,2 Гц, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 2,56 (14, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,57 - 1,47 (т, 2Н), 1,42 - 1,34 (т, 2Н).
Приклад 187 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(піридазин-3- іл)«тіазол-2-іл)уметанол (1020-187)
Стадія 1: м-о лк / р ро р Зо
А ин о
Ге; М - МН -- - М
М (Ф) 7 5 х-/
Тіазол (0,35 г, 4 ммоль) розчиняли у 5 мл ТГФ, реакційну колбу поміщали у суху льодяну ацетонову баню при -78 "С, до прозорого розчину додавали пВиї і (2,55 мл, 1,6 М у гексані), реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год., потім додавали розчин трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(метокси(метил)карбамоїл)-1 Н-бензоїд|імідазол-1- карбоксилату у 2 мл ТГФ до зазначеної вище реакційної суміші при -78 "С. Температуру реакційної суміші повільно підвищували до кімнатної, перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш гасили водою, розчинник випарювали, осад очищали за допомогою комбі-флеш-хроматографії з одержанням 500 мг (2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(тіазол-2-іл)у-метанону.
Стадія 2: м-о М-о / / -д -д щи » он /Т о) хі
МН Тв! М-М -к -М
Мм7с8 Мм75 х-/ х- /
Піридазин (52 мг, 0,65 ммоль) розчиняли у 2 мл ТГФ, потім реакційну колбу поміщали у суху льодяну ацетонову баню при -78 "С, до прозорого розчину додавали ТМР-МОСІ-Г їСІ (0,365 мл, 1,0 М у гексані/толуолі), залишали для нагрівання до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при
ОС о впродовж 30 хвилин, до реакційної суміші додавали 2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(тіазол-2-ілуметанон (50 мг, 0,1 ммоль) у ТГФ при -0 "С та перемішували впродовж 1 год., та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою, екстрагували ЕІАс, випарювали органічний розчинник, потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Після цього додавали 1 мл ТФОК до чистої фракції продукту ВЕРХ та випарювали розчинник при 50 "С, осад знову очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 13 мг (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(піридазин-3-іл)(тіазол-2-іл)уметанолу.
СгзНгоМеО25. 445,1 (М--Т1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 9,44 (й, 9-24 Гу, 1Н), 9,29-9,17 (т, 1Н), 8,07-7,82 (т, 2Н), 7,73 (а, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,63 (й, 98,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,64-1,47 (т, 2Н), 1,50-1,32 (т, 2Н).
Приклад 188 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(3,5- диметилізоксазол-4-іл)(піридин-3-іл)уметанол (1020-188)
Стадія 1: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-нікотиноїл-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат х о-м ж хо х
Му - х |в)
Вос--М (в) Вос--м -М (Ф) -К її хх М
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (метокси(метил)карбамоїл)-1Н-бензоїдч|імідазол-1-карбоксилату (300 мг, 0,68 ммоль) у ТГФф (30 мл) додавали розчин З-піридинілЛМоСІ (2 екв.), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. До зазначеного розчину додавали З-піридинілмоСі (2 екв.), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. Додавали додаткові 0,25 ммоль З-піридинілМасіЇ, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год.
Додавали вод. МНАСІ, та суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О:. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 90 ЕЮАсС у гексані) з одержанням трет- бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-нікотиноїл-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1- карбоксилату.
СгвНовМаО4. МО. т/2 459,0. "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 8,92 (ад, 9-22, 0,9 Гц, 1Н), 8,79 (аа, 925,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,07 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,57 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 2,76 (ада, 9-8,0, 5,0, 2,8 Гу, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,73 (5, 9Н), 1,08 - 0,95 (т, 4Н).
Стадія 2: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(3,5-
З0 диметилізоксазол-4-іл)(піридин-З-іл)уметанол о-М хо х о-ц хх о он
Вос--М) / о -М НМ -М с --
М 2 зх ЯМ
М
До розчину 3,5-диметилізоксазолу (446 мг, 2 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали розчин бутиллітій (96 мг, 1,5 ммоль, 1,6 М у ТГФ), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год.
До зазначеного розчину додавали розчин трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-4-нікотиноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (69 мг, 0,15 ммоль) у ТГФ (З мл) при -78 "С, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 год. Додавали НгО (0,5 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Додавали ЕОАсС (100 мл).
Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг»5О4. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 90
Меон/сСнНегсі») з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- 4-іл)(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-(піридин-3-іл)уметанолу.
СгвНг5М5Оз. МС пт/» 456,2 (МТ). "Н ЯМР (Метанол-дл) б 8,59 (а, 9-26 Гц, 1Н), 8,52 (аа, 9-5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (ааа, 9-81, 2,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 - 7,34 (т, 2Н), 6,43 (0, 91,5 Гц, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,11 (5, ЗН), 1,92 (5, ЗН), 1,53 (5, ЗН), 1,17 - 1,06 (т, 4Н).
Приклад 189 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-З-ілутіазол- 2-ілуметанол (1020-189) о-М у хх
ОН М
НМ са
М й ж АМ (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-З-ілутіазол- 2-ілуметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 188, із застосуванням тіазолу. (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-З-ілутіазол- 15. 2-іл)уметанол: Сг4НгіМ5О25. МС т/2 444,1 (Ма1). "Н ЯМР (Метанол-а) б 8,64 (й, 9-23 Гц, 1Н), 8,44 (ад, 2-46, 1,6 Гц, 1), 7,92 (а, 9-84, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-3,0 Гу, 1Н), 7,59 (а, 9У-3,3 Гу, 1Н), 7,39 (ад, У-8,1, 4,68 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,20 (5, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,10 (а, 9-8,1
Гц, 4Н).
Приклад 190 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілу(оксазол-2-іл)(піридин-
З-ілуметанол (1020-190) о-М у хх
ОН М нм о Її
М й ж ИМ (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілу(оксазол-2-іл)(піридин-
З-ілуметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 188, із застосуванням оксазолу. (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілуоксазол-2-ілу(піридин-
З-ілуметанол: Сг4НгіМ5Оз. МС пт/ 428,1 (Ма-1). "Н ЯМР (Метанол-а) б 8,66 (ї, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,52 - 8541 (т, 1Н), 8,10 - 7,84 (т, 2Н), 7,42 (ад, 9-81, 4,68 Гц, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 2,32 (5,
ЗН), 2,19 (5, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,09 (а, 927,9 Гц, 4Н).
Приклад 191 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1,2-ди(піридин-3- іл)етанол (1020-191)
о-М хх он
НМ | М хх М 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-1,2-ди(піридин-3- іл)етанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 188, із застосуванням З-піколіну. 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-1,2-ди(піридин-3- іл)етанол: С27Наг5М5О2. МС т/: 452,1 (МТ). "Н ЯМР (Метанол-аз) б 8,93 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,77 - 8,63 (т, 2Н), 8,55 - 8,44 (т, 2Н), 8,14 (да, 9У-8,1, 1,7 Гц, 1), 7,84 (ада, 9У-15,5, 8,2, 5,4 Гу, 2Н), 7,55 (да, 9У-10,0, 1,3 Гу, 2Н), 4,14 (а, 2-2,2 Гу, 2Н), 2,50 (ай, 9-88, 1,9 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,56 - 1,42 (т, 2Н), 1,32 (14, У-6,9, 6,3, 3,9 Гц, 2Н).
Приклад 192 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)(піридазин-3-іл)уметанол (1020-192)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піридазин-3- карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату н-о н-о рн ща оз
АД я -7В2С, ТМР, п-ВЧі Я: о ( І о й Щ М вс п-Вні о Ї яй о . Х ри ї до шу ТтІФ Й у. реитанся чех йо у-М м кто У Ї рі о - рі Щ М
У висушену над полум'ям колбу, яка містить ТГФф та 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (1,6 мл, 9,6 ммоль) при -78 "С по краплям додавали п-Виї і (5,9 мл, 9,5 ммоль, 1,6 М). Після перемішування впродовж 15 хвилин, додавали піридазин (0,66 мл, 9,1 ммоль). Розчин залишали для перемішування впродовж 15 хвилин, потім додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(метокси(метил)карбомоїл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (500 мг, 111 ммоль). Розчин залишали для перемішування впродовж 30 хвилин, потім убирали з холодної бані для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піридазин-3-карбоніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату (270 мг, вихід 52 95).
С25На5Мь5Ол. МО. пт/ 460,5 (Ма1).
Стадія 2: Одержання 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4-
Зо іл)(б-метилпіридин-2-іл)(піридазин-3-іл)уметанолу що що -уи шк шт і ла р Мо че 4 пе ТітФ ке чх о Ї. й я М - - -юк рі 8) с х моде | : 2гтІФоКк яд ти ит а ди ШВИ дк нм у тб ам Я» у-М
І щ М / М я Ц ре | ЩІ - зи М « си М
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(піридазин-3-карбоніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) додавали бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (1,3 мл, 0,33 ммоль, 0,25 М). Реакційну суміш залишали для перемішування на 30 хвилин. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(6- метилпіридин-2-іл)(піридазин-3-іл)метанолу.
СгвНгаМеО». МО. т/2 443,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 9,09 (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 8,03 (а, 97,6 Гу, 1), 7,76 - 7,63 (т, 2Н), 7,37 (й, 9-8,6 Гу, 2Н), 7,20 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 6,73 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,16 (й, 9-94 Гц, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 1,09 (а, 9У-7,1 Гу, 4Н).
Приклад 193
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3- метилпіридин-2-іл)у(феніл)метанолу (1020-193) у у д-я ра да рий і -. й рі Ве з
А ше р 11-7896б, пи ТО хх ши ту шив пив ри й 2 СЯ 2утеок ни и У о М Ці УеМ я й и Ф і й «4 щ 4 ї-
Із застосуванням проміжної сполуки з Прикладу 112, стадія 1, у висушену над полум'ям колбу, яка містить ТГФ та 2-бром-3З-метилпіридин (56 мл, 0,33 ммоль) при -78 "С по краплям додавали п-Виї і (0,41 мл, 6,6 ммоль). Розчин залишали для перемішування впродовж 15 хвилин, потім додавали трет-бутил-4-бензоїл-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) у 2 мл ТГФ. Розчин залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою НгО та тричі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(З-метилпіридин-2-
Зо іл)ух(феніл)-метанолу.
СгвНгвіМаО». МС. пту/: 451,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб0) б 8,39 (5, 1Н), 7,62 (й, У-7,5 Гц, 1Н), 7,46 - 7,27 (т, 6Н), 7,22 (5, 2Н), 6,32 (5, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,12 (й, 9-18,5 Гц, 2Н), 2,06 (5, ЗН), 1,92 (5, ЗН), 1,08 (а, 9-81 Гу, 4Н).
Приклад 194
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4- іл)ухуфеніл)метанону (1020-194)
м-о (Ж о
НИ
Т | Ф (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфеніл)-метанон отримували з Прикладу 193. У даному випадку вихідну речовину зі знятим захистом відновлювали та характеризували.
Сг2НіоМзО». МО. пт/: 358,4 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,83 (й, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,67 (да, 9-18,5, 11,1 Гц, 2Н), 7,56 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,37 (5, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,34 (5, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 1,21 (а, 9-81 Гу, 4Н).
Приклад 195
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(4- метилпіридин-2-іл)у(феніл)метанолу (1020-195)
М-о -д
Сі
НМ
Ж
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(4-метил-піридин-2- ілууфеніл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 193, із заміною 2-бром-3- метилпіридину на 2-бром-4-метилпіридин.
СгвНгвіМаО». МО. т/2 451,5 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,33 (й, У-37,9 Гц, 1Н), 7,77 (й, 951,4 Гу, 1н), 7,49 - 7,03 (т, 8Н), 6,78 (й, 9-63,4 Гц, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 2,09 (5, 1Н), 0,95 (5, 4Н).
Приклад 196
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(5- метилпіридин-2-іл)у(феніл)метанолу (1020-196)
М-о ! -
Се
НМ сх (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(5-метил-піридин-2- ілууфеніл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 193, із заміною 2-бром-3- метилпіридину на 2-бром-5-метилпіридин.
СгвНгвіМаО». МС. пу/ 451,5 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,33 (5, 1Н), 7,61 (ад, 9-82, 2,3
Гу, 1Н), 7,45 - 7,19 (т, 7Н), 6,33 (5, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,17 (й, 9-8,2 Гу, 1Н), 2,08 (5,
ЗН), 2,00 (5, 1Н), 1,11 (да, У-18,3, 7,0 Гу, 4Н).
Приклад 197
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(2-
метилпіридин-3-ілу(феніл)метанолу (1020-197)
М-о0 - все
НМ
М д хм (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2-метил-піридин-3- ілууфеніл)метанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 193, із заміною 2-бром-3- метилпіридину на 3-бром-2-метилпіридин.
СгвНовіМаО». МО. т/2 451,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,33 (а, 9-36 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,31 (аї, 9-16,0, 7,6 Гц, 5Н), 7,02 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН), 1,10 - 0,89 (т, 4Н).
Приклад 198 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-1-(5-фтор-6- метилпіридин-2-іл)-2-метилпропан-1-ол (1020-198)
Р о-м хх хо І
Х
М. / Ш-33 он
Вос-- о НМ -М (6) -М 4 са що
Е
Стадія 1:
До розчину 2-бром-5-фтор-б-метилпіридину (345 мг, 1,82 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали
ІРГМОСІЛ СІ (0,187 г, 1,8 ммоль, 1М у ТГФ), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. До зазначеного розчину додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(метокси(метил)-карбамоїл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,227 ммоль) у ТГФ (2 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додавали ЕТОАс (100 мл), та розчин промивали вод. МНАСІ та сольовим розчином, висушували над Маг25О:4. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 956 Меон у СНеоСіІ»), потім 0-6095 ЕОАс у гексані) з одержанням кетонової проміжної сполуки (30 мг), яку розчиняли у 2-метил-ТГФ (2 мл) для наступної реакції.
Стадія 2:
До розчину 2-бром-5-фтор-6-метилпіридину (93 мг, 0,49 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали
ІРІМОСІЛ ІСІ (50 мг, 0,49 ммоль, 1М у ТГФ), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. До зазначеного розчину додавали розчин кетону, отриманого вище, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додавали ЕІЮАс (100 мл), та розчин промивали МН:СІ вод. та висушували над Маг25О»4. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 95 МеОнН у СНесСі», потім 0-60 95 ЕЮАс у гексанах) з одержанням М-Вос-захищеного продукту, який розчиняли у ТГФ (2 мл), ТФОК (2 мл) та воді (0,1 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1-(5-фтор-б6-метилпіридин-2-іл)-2-метилпропан-1-олу.
С25На7ЕМаО». МС т/: 435,2 (МАТ). "Н ЯМР (Метанол-а») б 7,72 (ада, 9-8,7, 3,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,65 (й, 91,4 Гц, 1Н), 7,48 (І, 9-8,9 Гу, 1Н), 7,40 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 3,18 (р, 9-6,7 Гу, 1Н), 2,67 (Н, 98,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,51 (й, 9-2,9 Гу, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,61 - 1,49 (т, 2Н), 1,40 (дааа,
9У-14,2, 7,4, 5,6, 3,9 Гц, 2Н), 0,94 (а, 2-68 Гц, ЗН), 0,81 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 199 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілухпіридазин-3- іл)«тіазол-2-іл)уметанол (1020-199) м-о0 4 - що щ ЧІ -М а: в х-/ (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3- іл)/тіазол-2-іл)уметанол синтезували за способом, подібним з Прикладом 198.
СгзНгоМеО25. 445,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,86 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,74-7,72 (т, 1Н), 7,64 (й, 9-28 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,44- 107,42 (т, 1Н), 5,68 (в, 1Н), 2,58-2,47 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,55-1,53 (т, 2Н), 1,44-1,42 (т, 2Н).
Приклад 200 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,6-диметил-піридин-
З-ілуметанол (1020-2000) о-М чу
М
Ж
НИ
-МНО у
М-- (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,6-диметил-піридин-
З-іл)уметанол синтезували за способом, подібним з Прикладом 198.
СгвН2г7М5О». 466,2. (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОБ) б 8,41 (а, 9-3,6 Гц, 2Н), 7,69 (й, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,38-7,35 (т, 1Н), 7,31 (р5, 1Н), 6,88 (р5, 2Н), 6,18 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,98 (5, ЗН), 1,13-1,01 (т, 4Н).
Приклад 201 циклопропіл(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілу(піридин-
З-ілуметанол (1020-2001) о-М хо Х
М хх
НИ
Я
Циклопропіл(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)(піридин-
З-іл)уметанол синтезували за способом, подібним з Прикладом 198.
СгаНгаМаО». 401,1 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 8,97 (а, 9-2,0 Гц, 1н), 8,70 (аа, 9У-1,2, 6,4 Гц, 1Н), 8,42 (Ц, 9У-1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,84 (ай, 9-1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 2,58-2,51 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,88-1,83 (т, 1Н), 1,53-1,49 (т, 2Н), 1,38-1,36 (т, 2Н), 0,74-0,65 (т,
Коо) АН).
Приклад 202
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)ухуфеніл)метанол (1020-2002)
М-о М-о / / р р б б. хе
ВосмМ НМ -к НО М 4 є) 4 / х
У колбу, що містить трет-бутил-4-бензоїл-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (5 мл) та до нього додавали бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (2,6 мл, 0,66 ммоль, б екв., 0,25 М ТГФ, КіеКе
Меїа!5). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕІАс та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мазо», її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метил-піридин-2-іл)-(феніл)метанолу (у вигляді рацемату).
РХМС (т/21) 467,23.
Приклад 203
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3- метилпіридин-2-іл)(піридин-2-іл)уметанолу (1020-203) м-о М-о шк тн -ї дня , Мове Ї у ше фтгдф пох Сак то ЇЇ в я» пФ, ДЗ оні х и - Ії ще ра нд о о ше Б. г)тФок НМ І
М дою М ре ше сн
У висушену над полум'ям колбу, яка містить ТГФ та трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилпіколіноїл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (45 мг, 0,095 ммоль) додавали бромід (піридин-2-іл)умагнію (2,3 мл, 0,57 ммоль). Розчин залишали для перемішування на 1 години. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування на 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метил-піридин-2-іл)у(піридин-2- іл)уметанолу.
С27Нг5М5О». МС. пт/ 452,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 8,51 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 7,80 (ій, уе7,8,1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,60 (т, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,33 - 7,28 (т, 1Н), 7,24 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,68 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,29 (а, 9-68 Гц, ЗН), 2,18 (да, 9У-13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 1,09 (а, 9-7,9 Гц, 4Н).
Приклад 204 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(б-метоксипіридин-3- іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-204)
Стадія 1: Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метокси-нікотиноїл)-
1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат
М-о 9 / р р й дл / (е) в ч
Восм т? Восім 4 (в) 4 о
У колбу, що містить 5-бром-2-метоксипіридин (705 мкл, 5,45 ммоль, 4 екв.) та МетГФ (10 мл), охолоджували до -78 "С перед додаванням Виї і (3,41 мл, 5,45 ммоль, 4 екв.). Через 30 хвилин до реакційної суміші додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 4-(метокси(метил)карбамоїл)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,36 ммоль, 1 екв.),, розчинений у Мет" Ф (4 мл). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕІОАсС, та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мазо», її фільтрували та концентрували досуха. Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(6- метоксинікотиноїл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат піддавали колонковій флеш- хроматографії (325 мг, 49 95, 7/3 ЕОАсС/ Нех).
РХМС (т/2-1) 489,48.
Стадія 2: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|а|мідазол-4-іл)-(6- метоксипіридин-3-іл)(піридин-2-іл)уметанол м-о М-о х - / / га о - / м
ДМ / ) у» Шк сх НМ (
ВосМ - НОМ й 4 в)
У колбу, що містить 2-бромпіридин (110 мкл, 1,15 ммоль, 8 екв.), додавали Мет Ф (5 мл), та до них повільно додавали Ви і (720 мкл, 1,15 ммоль, 8 екв.) при -78 "С. Через 45 хвилин до реакційної суміші повільно додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (б-метоксинікотиноїл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.), розчинений у Мет Ф (2 мл). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували Е(ОАСс, та промивали водою, насиченим МНаСІ. Після висушування за допомогою МозО»4, її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом.
Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)у(б-метоксипіридин-3-іл)у(піридин-2- ілуметанолу (у вигляді рацемату).
РХМС (т/21) 468,23. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,62 (ада, 9У-4,9, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,99 - 7,80 (т, 2Н), 7,72 (й, 9-81, 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (ад, 9У-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,52 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,42 (ааа, У-7,6, 4,9, 1,1 Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 6,83 (аа, У-8,8, 0,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 2,67 - 2,49 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,52 (аа, 9У-8,4, 2,8 Гц, 2Н), 1,45 - 1,26 (т, 2Н). "Є ЯМР (377 МГц, Метанол-аа) б -78,08.
Приклад 205 5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(гідрокси)(піридин- 2-іл)уметил)піридин-2-ол (1020-205)
М-о шк / р - й 4 пол ж он! он щ | Б
НМ М НМ -і -М 4 | яд 4 хо ий и он ро;
У флакон для мікрохвильового реактору, який містить (2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метоксипіридин-3-іл)(піридин-2-іл)уметанол (35 мг, 0,075 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (5 мл), та до неї додавали НСІ (1 мл, 1 н.). Суміш нагрівали до 100 "С впродовж 30 хвилин. Після завершення реакційну суміш концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 5-((2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілугідрокси)(піридин-2- ілуметил)-піридин-2-олу (у вигляді рацемату).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,61 (дай, 9У-4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (19, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-81, 1,0 Гу, 1Н), 7,58 (аа, 9У-9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,40 (ада, 9-76, 4,8, 11 Гу, 1Н), 7,18 - 7,06 (т, 2Н), 6,54 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 2,98 (5, 1Н), 2,65 (5, 2Н), 2,63 - 2,57 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,63 - 1,45 (т, 2Н), 1,45 -1,17 (т, 2Н). "є ЯМР (377 МГц,
Метанолч-аз) б -7 7,94.
Приклад 206 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-біс(б-фторпіридин-3- іл)уметанол (1020-2006)
Стадія 1: Одержання метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензої|д|імідазол-7-карбоксилату м-о м-0 / / Не - ню /7 0 Меон й ГГ - А - 2 50 о. о. М ном мно
Мн, о
Метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/бензоат (10 г, 0,038 ммоль) додавали до
Меон (50 мл), та до них додавали етилциклопропанкарбімідату гідрохлорид (8,6 г, 0,507 моль) та нагрівали до 50 "С впродовж З годин. Потім розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад випарювали разом з толуолом (2х), розчиняли у ЕсАс, тверді речовини відфільтровували, та органічні речовини промивали водою, після чого розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-7- карбоксилату (11,3 г, 94 р).
РХМС (т/21) 312,1.
Стадія 2: Одержання 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1,4-дикарбоксилату що ГА. я дитя - Ї 7
Є (Восі»О, ТЕА, ОМАР ув
З - - 65 - -Кк тФ с -0. ден и, Вос-м Ге м нн С У-о
Ан се / «1 «І -А
Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-4-карбоксилат (24 г, 77,09 ммоль) змішували з тетрагідрофураном (500 мл), та до них додавали ди-трет- бутилдикарбонат (33,65 г, 154,17 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (1,88 г, 15,42 ммоль) та нарешті триетиламін (32,33 мл, 231,26 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері азоту. На даному етапі розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад розводили у ЕїАс / вод. хлориді амонію. Речовину Зх екстрагували ЕїАс, промивали хлоридом амонію, водою, сольовим розчином, потім висушували над сульфатом натрію. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням гексану / Е(Ас як елюенту. Розчинники видаляли під зниженим тиском з одержанням жовтуватої твердої речовини. Речовину розтирали у мінімальній кількості ЕСО та фільтрували, та висушували на повітрі з одержанням 1-трет-бутил- 4-метил- 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-1,4-дикарбоксилату у вигляді чисто-білої твердої речовини. (28,0 г, 88 95).
РХМС (т/а21) 411,7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,00 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9У-1,7 Гц, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 2,680 (ада, 9-8,2, 5,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,24 - 1,00 (т, 4Н).
Стадія 3: Одержання трет-бутил-4-(біс(б-фторпіридин-3-іл)(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату
Ма хо - ї ри --
Е ! ве і - я й й дна рниК -о ! Вемаб Є -в Її онГ т х а с ; «Ме З х я чо А ай ня М «М Я Ме-тгФ -М п Й о Ум о ет О ум
Кк.т. КЕ г : «І «З "ИЕ - Ки
Е
1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1,4- дикарбоксилат піддавали впливу броміду 2-фторпіридин-5-магнію (0,062М у Ме-ТІФ, 3,8 мл, 3,0 екв.) при кімнатній температурі впродовж 16 год. Після водної обробки неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням / 1-трет-бутил-4-(біс(б-фторпіридин-3- ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- карбоксилату.
СзіНго2М5О». МС. 574,2 (Ма).
Стадія 4: Одержання 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)біс(б-фторпіридин-3-іл)уметанолу й А -К дент Мн я - де ТЕА ак тн | Її кл Й Ін! у й З 5 он п М Кт й не | о ех и М
М. НМ /
Банан Ул о -ноі - . / М дл « ми « ни
Е Е
1-трет-бутил-4-(біс(б-фторпіридин-3-іл)(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат потім піддавали впливу ТФОК при кімнатній температурі впродовж 1 год. та 15 хвилин. Після видалення ТФОК при зниженому тиску, речовину очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(б-фторпіридин-3-іл)метанолу.
І"Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,22 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 7,95 (а, У-8,0, 2,6 Гц, 2Н), 7,57 (а, У-1,6 Гц, 1Н), 7,13 (ад, 9У-8,0, 2,6 Гу, 2Н), 6,88 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,64-2,56 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,58 -1,50 (т, 2Н), 1,42 -1,36 (т, 2Н).
Приклади 207 та 208 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(4- фторфеніл)метанол (1020-207) та (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)х4-фторфеніл)метанон (1020-208)
Зазначені дві сполуки отримували аналогічно способу, описаному у Прикладі 206, Стадії 3-4, із застосуванням броміду 4-фторфенілмагнію.
М-о 4 -
Е се
НИ
4 | Ф
Е
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(4-фтор- феніл)метанол: СгвНазБ2МзО». МС. 472,1 (Мат). "Н ЯМР (МеонН-а») б 7,50 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,34 (ад, 9-9,6,6,1 Гу, 4Н), 7,11 (І, 9-9,6 Гу, 4Н), 6,70 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,52 - 1,46 (т, 2Н), 1,38 - 1,32 (т, 2Н).
М-о й -
ОС
НМ
4 (о) (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(4-фтор- феніл)метанон: СггНівЕМзО». МС. 376,1 (М'-1). "Н ЯМР (Меон-а»з) 5 7,99 (аа, 9У-9,6, 6,1 Гц, 2Н), 7,85 (9, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,68 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,35 (І, 9У-9,6 Гц, 2Н), 2,56-2,64 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 1,61 - 1,54 (т, 2Н), 1,50 - 1,44 (т, 2Н).
Приклад 209 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метилпіридазин-3- іл)уметанон (1020-209)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(6- метилпіридазин-3-карбоніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату м-о М-о ет ой я ря ца - 4 і С А с З 7 г раке. ше -о Ї І; и у. хи - Аме т у зи зм -М о М -к | Мет Ф б 7 -КМ 6 / -ї8о « «с
До розчину тетраметилпіперидину (68,7 мг, 0,486 ммоль, 4 екв.) у Ме-ТГФ (1 мл) додавали
Ви (1,4 М у гексані, 0,49 мл, 0,486 ммоль, 4 екв.) при -78 "С. Через 15 хвилин до зазначеного розчину додавали З-метилпіридазин (57,2 мг, 0,608 ммоль, 5 екв.) у Ме-ТГФ (3 мл). Після перемішування впродовж 1 год. додавали 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1,4-дикарбоксилат (50,0 мг, 0,122 ммоль) при -78 "С.
Після водної обробки неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії та препаративної ВЕРХ з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(6- метилпіридазин-3-карбоніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату. СовНг?7М5Оз. МС. 474,2 (Ма-1).
Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)(б-метилпіридазин-3-іл)уметанону 79 а по -К
Х й ж я дО шк яд, рай ---о / ї С ТЕА кл. А. ї й Ц 7 М я мая УФ - - -- - - - я о най ах - сл ШИ, ном о М Га! -М о «1 кі
Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(б-метилпіридазин-3-карбоніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат піддавали впливу ТФОК при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(6- метилпіридазин-3-іл)метанону.
С2аіНіоЕМ5О». МС. 374,2 (Ма-1). "Н ЯМР (Меон-а») 5 8,48 (5, 1Н), 8,30 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 2,84 (5, ЗН), 2,64-2,56 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,60 - 1,40 (т, 4Н).
Приклад 210 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(гідрокси)(піридин-
З-іл)уметил)піридина 1-оксид (1020-2100)
Стадія 1 о-Мм о-м х Х хх
Ге) | о (Фін! -М ра Хм о » Мо ж
ОО умо -М хх М 1-Трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-1,4- дикарбоксилат (0,15 г) вступав у реакцію з 3-МоСі-піридином (надлишок, Момеї, 0,25 М) у ТГФ (3 мл) при кімнатній температурі та перемішували впродовж 20 хвилин. Після додавання мМеон (1
Зо мл) леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95 95 мМесм у воді, 0,1 95 ТФОК) з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4- іл)-4-«(гідроксиди(піридин-3-іл)уметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату.
РХМС (т/2-1) 438,2 (фрагмент вихідної речовини - Вос)
Стадія 2 о-м о-м х чу
З о о
М он/ (о; он /гТ7 --- 9
М Хм хі нм х о -М й Мои
Субстрат (0,057 г) піддавали обробці МСРВА (0,037 г) у Меон/ ДХМ (1/1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Леткі речовини видаляли, осад розчиняли у ТФОК та перемішували впродовж 1 год. Леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95 95 Месм у воді, 0,1 95 ТФОК) з одержанням 3-((2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілугідрокси)(піридин-3- іл)уметил)-піридина 1-оксиду. Також виділяли біс-М-оксид, див. нижче.
РХМС (т/21) 454,0. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,63 - 8,53 (т, 1Н), 8,35 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,31 - 8,23 (т, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,61 - 7,40 (т, 2Н), 6,85 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 2,49 (5, 1Н), 2,24 (5, 1Н), 2,06 (5, 1Н), 1,43 (да, 9У-8,4, 2,9 Гц, ЗН), 1,32 -1,23 (т, ЗН).
Приклад 211 3,3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілугідрокси)метилен)біс(піридин-1-оксид) (1020-211) о-Мм о-М
Х х у з о о
М он/- о ОонНу/гТ -- 9 ра Хм хі Нм х в) - -- М д й | Це)
РХМС (т/21) 569,8. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,42 (Її, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,36 (а, 9-61, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 - 7,48 (т, ЗН), 7,00 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,58 (5, 1Н), 2,34 (5, 2Н), 2,17 (5, 2Н), 1,52 (ай, 9У-8,3, 3,0 Гц, 2Н), 1,43 - 1,29 (т, 2Н).
Приклад 212 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(б-метилпіридазин-3- іл)уметанон (1020-212)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2- метилізонікотиноїл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
М-о М-о щу ра Ї й ра
Ві СВ Ї -ї ак в ЩА сг ах о ДЛ ою то. я ДІЇ СК
ЯМ й Ме-Ттг є г-м ній
Оу. еіш со! щх ко ве мно «с «І
До розчину 4-бром-2-метилпіридину (41,8 мг, 0,243 ммоль, 4 екв.) у Ме-ТГФ (1 мл) додавали
Ви (1,7 М у гексані, 0,14 мл, 0,243 ммоль, 4 екв.) при -78 "С. Через 10 хвилин до зазначеного
Зо розчину додавали 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-
бензо|д|імідазол-1,4-дикарбоксилат (25,0 мг, 0,061 ммоль) у Ме-ТГФ (2 мл). Після перемішування впродовж 1 год. реакційну суміш виділяли. Неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (35 95 до 60 95 ЕІОАс/гексана) з одержанням трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-метилізонікотиноїл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- карбоксилату. С2г7НгвМаОх. МС. 473,2 (М-Н1).
Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)біс(2-метилпіридин-4-іл)уметанолу м-о М-о ох / -К | ор еле -Х | Фі ща таці М то ! | Ві Он! ит зе, ж З с бле ШИМИ нм о -М о Ме-тг Ф -М - « рах р трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(2-метил-ізонікотиноїл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат знову піддавали впливу тих же умов, що при одержанні даної проміжної сполуки, З одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)біс(2-метилпіридин-4-іл)-метанолу.
СгвНг7М5О». МС. 466,2 (М--1). "Н ЯМР (Меон-а»з) 5 8,71 (й, 9-6,4 Гц, 2Н), 7,93 (5, 2Н), 7,84 (й, 96,4 Гц, 2Н), 7,64 (а, 9-1,0 Гу, 1Н), 7,00 (а, 9-1,0 Гу, 1Н), 2,76 (5, 6Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,35 (5, 15. ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,56 - 1,47 (т, 2Н), 1,40 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 213 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(б-метилпіридин-4- іл)уметанол (1020-213)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (гідроксибіс(З-метилпіридин-4-іл)уметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату мо м-о -- Я рр - ш-х, р п--к я т -к -- пд | Ве и х шо ї Ша та Ви со її оні
Х- пи Ме Мо и -- сл Ша й Ме-ТтТФ и ШЕ
ОО У-м о е ОО -Мж і
КЕ та Кк ДЕ сі «Її й
М
До розчину 4-бром-2-метилпіридину (167,2 мг, 0,972 ммоль, 8 екв.) у Ме-ТГФ (1 мл) додавали Ви і (1,42 М у гексані, 0,68 мл, 0,972 ммоль, 8 екв.) при -78 "С. Через 10 хвилин до зазначеного розчину додавали 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-1,4-дикарбоксилат (50,0 мг, 0,122 ммоль) у Ме-ТГФ (2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 год. реакційну суміш виділяли.
Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (з одержанням трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідроксибіс(З-метилпіридин-4-іл)метил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату. СззНа5М5Ох. МС. 566,3 (М'1).
Зо Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)біс(З-метилпіридин-4-іл)уметанолу м-о м-о -Щет ва ню шт ва
А сли ше сах ле нах п-ва І | он І Л ТЕА, кт. | | ОН і « они - - -- «ри о ц нк 7 не я М й с --
Рана миши «і я о: У -- М -у Ше трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідроксибіс(З-метил-піридин-4- іл)уметил)-1Н-бензої|дч|імідазол-1-карбоксилат піддавали впливу ТФОК при кімнатній температурі
З одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)біс(3- метилпіридин-4-іл)метанолу.
СгвН2?7М5О». МО. 466,2 (МТ). "Н ЯМР (МеОнН-а4) б 8,70 (Брг 5, 1Н), 8,58 (Брг 5, 1Н), 7,64 (а, 9У-1,0 Гу, 1Н), 7,48 (Ббг 5, 1Н), 6,61 (а, 9У-1,0 Гц, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,30 (5, 6Н), 2,30 (5, ЗН), 2,09 (5,
ЗН), 1,45 - 1,26 (т, 4Н).
Приклад 214 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,5-диметилпіридин- 4-ілуметанон (1020-214) (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,5-диметилпіридин- 4-ілуметанон синтезували за способом, подібним з Прикладом 209, стадії 1-2.
Стадія 1:
М-о м-о ра й пк ва м (7 -ї В ви». Ї п М р; -о я - ди: нин - ' ще Ам і і о чик ! Ме-її є о чик / М о -78Є й М 0) ко с
СззНа5М5Оя. МС. 566,3 (М-1).
Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)/2,5-диметилпіридин-4-іл)уметанону
М-о М-о0
УА ох -е нь рон рон тн - дит атм 00 ТРА, Ел, шо | Шан яю ДЯ С 7 х й - ай ще с - се 7 хх, ню р ПИШИ нм ОТ о М о -М о
Я а «4
СгзНггмМаО». МС. 378,2 (МАТ). "Н ЯМР (Меон-а») 5 8,72 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 2,75 (5, ЗН), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,56 - 1,40 (т, 4Н).
Приклад 215 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(6- (трифторметил)піридазин-3-іл)уметанон (1020-215) (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(6- (трифторметил)піридазин-3-іл)уметанон синтезували за способом, подібним з Прикладом 209, стадії 1-2.
М-о шт рр дО Е
І їЕ
ДЕ» ДЕ тео фа а нм 7 ом ди 9)
С2іНівЕзМ5О». МС. 428,1 (Ма1). "Н ЯМР (МеОН-а») 5 8,62 (й, У-8,0 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,44 (а, 9-8,0 Гу, 1), 7,94 (5, 1Н), 2,70-2,62 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,64 - 1,44 (т, АН).
Приклад 216 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(піридазин-3- іл)уметанон (1020-216) (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3- іл)уметанон синтезували за способом, подібним з Прикладом 209, стадії 1-2.
М-о0 п А
С Ї г р я ; в вх -М нм тром 4 о
СгоНі?ЕзМ5О»2. МС. 360,1 (МеА1) "Н ЯМР (Меон-а»з) 5 9,44 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,43 (а, 94-9,0 Гу, 1Н), 8,04 (аа, 9-8,6, 5,1 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 2,73 - 2,62 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 1,65 - 1,44 (т, 4Н).
Приклад 217 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(5-фторпіридин-2- іл)уметанол (1020-217)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-4-(біс(5-фторпіридин-2-ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-карбоксилату 0О-М о-м КО ших, з р Й Б 7
Я Ї Вг - ХХ щ рак М я т Е - гот ІРАМеви о А Тоні би Ме М і -м От толуол о хе о с-м ; ще УМ ше
М о КТ. Я що М 4 ше
Е
4-Фтор-2-бромпіридин (128,3 мг, 0,729 ммоль, 10 екв.) піддавали впливу броміду ізопропілмагнію (2М, ТГФ, 0,33 мл, 0,656 ммоль, 9 екв.) у толуолі (2 мл) при кімнатній температурі впродовж 1 год. До реакційної суміші додавали 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- метил-1Н-бензоїдЧ|імідазол-4-карбоксилат (50,0 мг, 0,175 ммоль) у толуолі (1 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж 18 год. реакційну суміш виділяли. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням трет-бутил-4-(біс(5- фторпіридин-2-іл) гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату. СзіНгоР»2М5О». МС. 574,2 (М--1).
Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)біс(5-фторпіридин-2-іл)уметанолу ом о-м
Я Кох ва во у сі ден, ЕЕ ше в й М ще вн йо он / теок фі он ФІ ж ваш кт, рю ь х- М і й ик ї і й Фі. 4 ще. « а с щ
Е Е трет-Бутил-4-(біс(5-фторпіридин-2-іл)(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат піддавали впливу ТФОК (3 мл) при кімнатній температурі впродовж 1 год. Після видалення ТФОК суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ та колонкової хроматографії на силікагелі (від 50 до 100 96 Е(Ас/гексану)
З одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)біс(5- фторпіридин-2-іл)метанолу.
СгвНатБ2М5О». МС. 474,1 (М-А-1). "Н ЯМР (МеонН-ах) б 8,43 (й, 9-28 Гц, 1Н), 7,72 (ад, 9-86, 4,3
Гу, 1Н), 7,64 (9, 9У-8,6, 2,9 Гу, 1Н), 7,50 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,21 (а, 91,5 Гу, 1Н), 2,62-2,54 (т, 1Н), 102,35 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,56 - 1,48 (т, 2Н), 1,42-1,34 (т, 2Н).
Приклад 218 (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-4-іл)-біс(5-фторпіридин-2- іл)уметанол (1020-218)
Стадія 1: Одержання М-(З-метилізоксазол-5-іл)уметил)ацетаміду о-м о-м
Ди Ох
МО -
Кт Ме у .ОМе
Нам й Ммеоно нм 7 г
Мне о ТИС, 1год -К Мо б
Я
Метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/бензоат (351,8 мг, 1,346 ммоль) піддавали впливу етилацетамідгідрохлориду у МеоН при 70 "С впродовж 1 год. Після водної обробки неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 20 95 до 40 90 ЕЮАс/гексану) з одержанням метил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилату. С1БНІБМзОз. МС. 286,1 (М1).
Стадія 2: Одержання (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)біс(5- фторпіридин-2-іл)уметанолу о-м
Ех 0-М я х, й ох -7 хх - тв й АНЯ в А а Ше М Й Я аа І он.
Ох ІРЕМОаВЕ дея ще
І ТА не жо, Аме х- нм 7 толуол Моск г р М т / ; :
М о к.т. - у ва
Е
4-Фтор-2-бромпіридин (308,4 мг, 1,753 ммоль, 10 екв.) піддавали впливу броміду ізопропілмагнію (2М, ТГФ, 0,789 мл, 1,58 ммоль, 9 екв.) у толуолі (3 мл) при кімнатній температурі впродовж 1 год. До реакційної суміші додавали 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- метил-1Н-бензоїдЧ|імідазол-4-карбоксилат (50,0 мг, 0,175 ммоль) при кімнатній температурі.
Після перемішування впродовж 2 год. реакційну суміш виділяли. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)біс(5-фторпіридин-2-ілуметанолу.
СгаНіоР2М5О». МС. 448,1 (МТ). "Н ЯМР (меон-а») 5 8,42 (й, 9-2,9 Гц, 1Нн), 7,72 (аа, У-8,5, 5,8
Гу, 1Н), 7,65 (аа, 9У-8,5, 2,9 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,25 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,84 (5, 2Н), 2,36 (5, 2Н), 2,18 (5, 2Н).
Приклад 219 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(5-метилтіазол-2- ілуметанол (1020-219) о-М о-М х х хх хх о - ьжш- хх ОН 5
Вос--м НМ сг -- ний г Щ й ща,
До розчину 5-метилтіазолу (170 мг, 2,0 ммоль) у ТГФф (5 мл) додавали бутиллітій (96 мг, 1,5 ммоль), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. До розчину 1-трет-бутил-4-етил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1,4-дикарбоксилату (212 мг, 0,50 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали розчин літіату, отриманий раніше, при кімнатній температурі, та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Додавали воду (2 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додавали ЕІЮАсС (100 мл), та органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О»5. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 Фо
Меон/сСнНегсі») з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- 4-іл)біс(5-метил-тіазол-2-іл)уметанолу.
СгаНгзіМ5О252. МС пт/; 478,1 (Ма1). "Н ЯМР (Метанол-адя) б 7,41 (а, 9-24,1 Гц, ЗН), 7,12 (5, 1Н), 2,49 - 2,40 (т, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,26 (0, 915,4 Гц, 1Н), 2,18 (5, ЗН), 1,18 - 1,07 (т, АН).
Приклад 220 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-2-ілутіазол- 2-ілуметанол (1020-220) м-о / -д он
МН щ; 5 47 дв /
Зо М (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-2-ілутіазол- 2-ілуметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 219.
Сг2НізМ5О252. 449,9 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) б 8,47 (й, 9-1,6 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-1,2
Гу, 1Н), 7,35 (а, 9У-1,6 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 2,68-2,64 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,57-1,51 (т, 2Н), 1,44-1,39 (т, 2Н).
Приклад 221 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)біс(б-метилпіридин-3- іл)уметанол (1020-221)
о-М чу
М
ХХ
НИ
-МНО у
М-- (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(б-метил-піридин-3- іл)уметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 219.
СгвНг?М5О». 466,2. (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзОр) б 8,48 (а, 9-44 Гу, 2Н), 7,42 (5, 2Н), 7,36 (65, ЗН), 6,38 (5, 1Н), 2,44 (5, 6Н), 2,23 (5, ЗН), 2,18-2,11 (т, 1Н), 2,03 (5, ЗН), 1,17-1,13 (т, 2Н), 1,08-1,05 (т, 2Н).
Приклад 222 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(2,6- диметилпіридин-3-іл)уметанол (1020-222) о-М чу
М
ХХ
НИ но -М /х
М-- (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(2,6- диметилпіридин-3-ілуметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 219.
СзоНзіМ5О». 494,3 (М--1). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) б 7,87-7,85 (т, 2Н), 7,60 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,55 (9, 9-1,2 Гу, 1Н), 6,72 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 2,75 (5, 6Н), 2,64 (5, 6Н), 2,33 (5, ЗН), 2,22-2,18 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 1,25-1,21 (т, 2Н), 1,10-1,09 (т, 2Н).
Приклад 223 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(5-фторпіридин-3- іл)уметанол (1020-223) о-М чу
М хх
НМ но Е -М /Х
М-- (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)біс(5-фторпіридин-3- іл)уметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 219.
СгвНатБ2М5О». 474,0 (Ма1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОб) б 8,42 (а, 9-28 Гц, 2Н), 8,32 (Її, 9-1,6
Гу, 2Н), 7,61-7,58 (т, 2Н), 7,46 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 6,79 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 2,48-2,42 (т, 1Н), 2,44 (5,
ЗН), 2,04 (5, ЗН), 1,39-1,38 (т, 2Н), 1,27-1,24 (т, 2Н).
Приклад 224 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)уди(піридин-2- іл)уметанол (1020-224)
Стадія 1: Метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- карбоксилат
М-о сі вк / / р 1. р, і, й
Е ТЕА, СНЬСІ, й - - - ---- -твдвпюллалдлрЬяв о) о.
НЬМ з 2. 150 С, АСОН НМ мно о 4 м ' о
У колбу, що містить метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-фторбензоат (500 мг, 1,95 ммоль, 1 екв.), додавали 1,2-ДХЕ (20 мл, 0,1 М) та ПІРЕА (1,0 мл, 5,87 ммоль, З екв.). При 0"С додавали циклопропанкарбонілхлорид (198 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 екв.). Реакція була завершена через годину. Реакційну суміш екстрагували Е(Ас та промивали водою, насиченим
МН:СІ. Після висушування за допомогою Мазо», її фільтрували та концентрували досуха, та використовували у наступній реакції у вигляді неочищеного метил-2-аміно-3- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-4-фторбензоату.
У флакон для мікрохвильового реактору поміщали метил-2-аміно-3- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-фрторбензоат, до нього додавали оцтову кислоту (10 мл) та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150 7С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та екстрагували ЕТОАс, та промивали водою (Зх), насиченим МанНсСоОз та сольовим розчином. Після висушування за допомогою Моазох», Її фільтрували та концентрували досуха. Хроматографію на силікагелі здійснювали з використанням гексанів-ЕОАс з одержанням метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-7-фтор-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилату (535 мг, 8595) у вигляді світло-коричневого порошку.
РХМС (т/2--1) 330,04.
Стадія 2: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-1Н-бензої|д|імідазол-4- іл)уди(піридин-2-іл)уметанол
М-о М-о
А А
-К -К
Е : ВГ. .М. є '
ФУ ще ши ФІ р. нм Я Т-во НМ о -М о тІФ ек / ла:
Колбу, яка містить 2-бромпіридин (135 мкл, 1,37 ммоль, 7 екв.) та ТГФ (3 мл), охолоджували до -78 "С перед додаванням Виї і (0,86 мл, 1,37 ммоль, 7 екв.). Через 30 хвилин до реакційної суміші додавали метил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилат (60 мг, 0,197 ммоль, 1 екв.), розчинений у ТГФф (2 мл). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕЮАс, та промивали водою, насиченим
МНа:СІ. Після висушування за допомогою Ма5О»4, її фільтрували та концентрували досуха.
Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-ди(піридин-2-іл)метанолу.
Зо РХМС (т/а21) 455,48. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,62 (ада, 9У-5,1, 1,68, 0,9 Гц, 1Н), 8,09 (ада, 9У-9,5, 6,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (да, У-8,0, 1,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,58 (ада, 9-74, 5,0, 1,3 Гц, 1Н), 6,97 - 6,67 (т, ОН), 2,37 (19, 9У-8,9, 8,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,27 (5, 1Н), 2,09 (5, 2Н), 1,46 - 1,14 (т, 2Н). ЗЕ
ЯМР (377 МГц, Метанол-ад») б -77,94, -132,51.
Приклад 225 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-фтор-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)ди(піридин-2- ілуметанол (1020-225)
В уро зм м-о ше ій Се и май ТМЗСНМЬ и м т і Ж оно Г рр: пай не снась ТИ 00 еРЕРРЕНРЬ Ї о мно о Меон Мо СегСо» ваша «НОЇ ДМФфА, що Мне Ге! стадія | стадів 2
ИЙ М-о м-о м-о Б, -й
ВЕиМО» ще вись щ ї т ТЕА, СНЬСЬ Ї СЕ тФеок Фо и ОН г Б 2. 1509Є, АсОН ХА Ко
А я о ЯК шк з стадія З ОМ т о 7 стадія я НОМ т ж стадія 3-6 М о
Мн о Мн о «1
Стадія 1: Метил-б-аміно-3-бром-2-фторбензоат
У колбу, що містить НСіІ-сіль б-аміно-3-бром-2-фторбензойної кислоти (6000 мг, 22 ммоль, 1 екв.), ДХМ (75 мл) та МеонН (20 мл), повільно додавали триметилсилілдіазометан (20 мл, 44 ммоль, 2 екв.) впродовж 5 хвилин. Через годину реакційну суміш гасили 1 н. НСІ (3 мл) та концентрували під вакуумом. Додавали ДХМ, та реакційну суміш промивали розчином бікарбонату натрію та води, та розчином МНАСІ. Після висушування за допомогою Мозо», її фільтрували та концентрували досуха. Речовину використовували у чистому вигляді без подальшого очищення до метил-б6-аміно-3-бром-2-фторбензоату.
І"Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,20 (да, 9У-8,9, 7,1 Гц, 1Н), 6,37 - 6,18 (т, 1Н), 3,77 (в,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Хлороформ-а) б -99,18 (й, 9-7,0 Гу).
Стадія 2: Метил-6-аміно-3-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-фторбензоат
Метил-6-аміно-3-бром-2-фторбензоат (5100 мг, 20,56 ммоль, 1 екв.), пінаколовий ефір 3,5- диметилізоксазол-4-боронової кислоти (6880 мг, 30,84 ммоль, 1,5 екв.), РД(РНЗз)« (1155 мг, 1,03 ммоль, 0,05 екв.), карбонат цезію (20098 мг, 61,68 ммоль, З екв.» у 150 мл ДМЕ:НгО (271) перемішували та нагрівали до 13 "С у пробірці під тиском. Потім реакційну суміш охолоджували та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію. Очищення на силікагелі (Нех/мН(ФАс) дозволяло отримати метил-6б-аміно-3-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-фторбензоат.
РХМС (т/2-1) 265,30. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с4) б 7,03 (да, 9-8,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,54 (да, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 2,31 (а, 9-0,9 Гц, ЗН), 2,18 (а, 9-0,9 Гц, ЗН). "Е ЯМР (377
МГц, Хлороформ-4) б -106,99 (й, 9У-7,5 Гу).
Стадії З та 4: Метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-фторбензоат
Метил-6-аміно-3-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-фторбензоат (1400 мг, 5,29 ммоль) розчиняли у ТФОК (20 мл) та охолоджували до 0 "С у атмосфері аргону. До розчину повільно додавали тетрафторборат нітронію (13,7 мл, 6,89 ммоль, 1,3 екв., 0,5 М сульфолан) впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0 С, потім через 1 годину залишали для нагрівання та проходження реакції на ніч. Розчинники видаляли з реакційної суміші при зниженому тиску, та осад розчиняли у ЕІОАс, та розчин промивали водн. Мансо»з, потім водою, сольовим розчином, та сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням темно-червоного масла/рідини. Отриману речовину змішували з 20 мл етанолу та хлориду олова (ІЇ) (2,50 г, 13,25 ммоль, 2,5 екв.) та нагрівали до 110 С у пробірці під тиском. Через 2 год. реакційну суміш залишали для охолодження, та до неї додавали Маон (10 мл, 1 н.), перемішували впродовж ще 10 хвилин, та розчинники видаляли при зниженому тиску. Осад змішували з ЕТОАс та промивали вод. МанНсСоОз, потім водою, сольовим розчином та сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску. Неочищений осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Нех/»ЕТОАс як елюенту) з одержанням метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-б-фторбензоату (1,63 г, вихід 41 95) у вигляді світло-забарвленого масла.
РХМС (т/21) 280,2.
Стадії 5 та 6: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат
У колбу, що містить метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-фторбензоат (150 мг, 0,53 ммоль, 1 екв.), додавали 1,2-ДХЕ (10 мл, 0,1 М) та ОІРЕА (0,44 мл, 1,53 ммоль, З екв.). При 0"С додавали циклопропан-карбонілхлорид (38 мкл, 0,58 ммоль, 1,1 екв.). Реакція була завершена через годину. Реакційну суміш екстрагували ЕОАс та промивали водою та насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мдзо»а, її фільтрували та концентрували досуха, та використовували у наступній реакції у вигляді метил-З-аміно-2- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-фторбензоату.
У флакон для мікрохвильового реактору поміщали метил-З-аміно-2- (циклопропанкарбоксамідо)-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-6-фторбензоат, до нього додавали оцтову кислоту (10 мл) та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 1507 впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та екстрагували ЕТОАс, та промивали водою (Зх), насиченим МанНсСоОз та сольовим розчином. Після висушування за допомогою Моазох», Її фільтрували та концентрували досуха. Хроматографію на силікагелі здійснювали з використанням гексанів-ЕОАс з одержанням метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-7-фтор-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилату (97 мг, 5595) у вигляді світло-коричневого порошку.
РХМС (т/2-1) 330,04.
Стадія 7: мо м-о -у Ше ща кн Ви, 2-Бромпридин Її хи м щ утри лвстгФ нм ро
Ух -М о М ря "й. ї сі з
Колбу, яка містить 2-бромпіридин (60 мкл, 0,61 ммоль, 8 екв.) та ТГФ (3 мл), охолоджували до -78 "С перед додаванням Виї і (0,38 мл, 0,61 ммоль, 8 екв.). Через 30 хвилин до реакційної суміші додавали метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-фтор-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилат (25 мг, 0,076 ммоль, 1 екв.), розчинений у ТГФф (2 мл). Після закінчення, реакційну суміш гасили та екстрагували ЕОАс та промивали водою та потім насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мдзо5а, її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-фтор-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-ди(піридин-2-
Зо іл)уметанолу.
РХМС (т/21) 455,48. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,63 (да, 9У-5,1, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-81, 2,0 Гу, 1Н), 7,64 (аа, 9-81, 1,2 Гц, 1ТН), 7,60 - 7,42 (т, 1Н), 2,58 (й, 9-4,7 Гц, ОН), 2,27 (5, 2Н), 2,07 (5, 1Н), 1,49 (аа, 9-8,3, 3,0 Гу, 1Н), 1,34 (ад, 9-4,9, 2,7 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц,
Метанолч-авз) б -77,91.
Приклад 226 (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-іл)ди(піридин-2- ілуметанол (1020-226)
мемн Ве ро ов я: ПУ ех ве Х Зоо ( ї о КСО І як о АсОон Її хх ! 7 бомб т б с я Жак 0 і ї ї сн ін Її он чим " РЕРРЕМІРЕ
Й АМн о СеобСоз
ОС, 1год. м-о мо У. ноу шо дн. Мн.нсї ше ра Зись Її ска ст
ХХ в ДА вооменто ми
ОМ ЗА ро» Н.М те зро» вес М, ІЙ ЦІ
Мн Мн о /М о м р и «
Стадія 1:
До перемішуваного розчину 2-фтор-3-нітробензоату (1 г, 5 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали карбонат калію (1,38 г, 10 ммоль) при кімнатній температурі. Потім до реакційної суміші додавали метиламін у ТГФ (20 мл, 40 ммоль, 2М). За ходом реакції спостерігали за допомогою
РХМС, яка показала повне перетворення метил-2-фтор-З-нітробензоату. Реакційну суміш розводили водою (50 мл), потім екстрагували ДХМ (50 мл). Органічну речовину конденсували з одержанням 2-(метиламіно)-3З-нітробензоату (1 г, 95 б).
Стадія 2:
До перемішуваного розчину метил-2-(метиламіно)-З3-нітробензоату (2 г, 10 ммоль) у оцтовій кислоті (14 мл) додавали бром (0,49 мл, 10 ммоль) у оцтовій кислоті (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. За даними РХМС реакція була завершена, після чого суміш виливали на лід (7100 г). Отриману тверду речовину фільтрували та висушували за допомогою високого вакууму з одержанням метил-5-бром-2-(метиламіно)-3- нітробензоату (2,6 г, 94 95) у вигляді твердої помаранчевої речовини.
Стадія 3:
До перемішуваного розчину метил-5-бром-2-(метиламіно)-З-нітробензоату (1,5 г, 5,2 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (15 мл) та воді (З мл) додавали 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)ізоксазол (2,1 г, 9,3 ммоль) та потім карбонат цезію (2,8 г, 8,6 ммоль). Після завершення додавання отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, після чого дегазували аргоном впродовж 15 хвилин. Потім додавали каталізатор РЕРРБІ-ІРг (0,2 г, 0,2 ммоль), та реакційну суміш знову дегазували аргоном впродовж ще 15 хвилин. Після цього отриману реакційну суміш нагрівали та перемішували при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері аргону. За ходом реакції спостерігали за допомогою РХМС до її завершення. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили
КОДАс (25 мл) та водою (15 мл). Для виділення продукту двічі використовували ЕІЮАсС (25 мл).
Органічні шари об'єднували та висушували за допомогою сульфату магнію та конденсували.
Отриману суміш очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою 0-25 95 (ЕОАс/гексани) З одержанням метил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метиламіно)-3-
Зо нітробензоату (1,5 г, 38 Об).
Стадія 4:
До перемішуваного розчину метил-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-(метиламіно)-3- нітробензоату (0,6 г, 2 ммоль) у ЕЮН (15 мл) додавали хлорид олова (1,87 г, 10 ммоль) при кімнатній температурі. Після цього отриману реакційну суміш нагрівали з перемішуванням при 60 "С впродовж 1 год. у атмосфері аргону. За даними РХМС реакція була завершена. Речовину конденсували до твердої темної речовини, потім суспендували у Е(ОАс. Потім її фільтрували через целіт та конденсували з одержанням метил-3-аміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- (метиламіно)бензоату (0,5 г, 99 Об).
Стадія 5:
До перемішуваного розчину метил-3-аміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2- (метиламіно)бензоату (/( (6,5 Г, 24,0 ммоль) у мМеон (125 мл) додавали етилциклопропанкарбімідату гідрохлорид (4,2 г, 30 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж ночі. Потім суміш конденсували та випарювали разом з толуолом (100 мл) з одержанням метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-7- карбоксилату (7,5 г, 98 Об).
Стадія 6: (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-7- іл)уди(піридин-2-іл)уметанол м-о М-о
Я Ах Ж дже» і и ран -й Шия х днк, тех а йо Й -О їк ришннниВсся й ро т , в й шк шт
М, ) ! т в-Вн і М. най те ж. ! тра хм 7 Мо т4 / ем 2-бромпіридин (0,18 мл, 1,84 ммоль) розчиняли у ТГФф (22 мл) та охолоджували до -78 "С. По краплям додавали п-Вигі (1,28 мл, 2,02 ммоль, 1,6 М), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвилин при -78 "С. Додавали метил-2-циклопропіл-5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-7-карбоксилат (150 мг, 0,46 ммоль) у ТГФ (З мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою РХМС, та коли вона була завершена, суміш гасили водою (50 мл) та ЕІЮАс (50 мл), органічний шар екстрагували та конденсували до стану світлого масла. Масло очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ 0-50 95 (ацетонітрил/вода) з одержанням (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-7-іл)уди(піридин-2-іл)уметанолу (110 мг, 54 9б).
Сб27Н25М5О» МС - 452,21 (МаН.). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,58 (дай, 9-5,0, 1,8, 0,9
Гц, 2Н), 7,95 - 7,86 (т, 2Н), 7,62 - 7,51 (т, ЗН), 7,44 (ада, 9У-7,6, 4,9, 1,1 Гу, 2Н), 6,50 (а, 9-1,6
Гу, 1Н), 3,67 (а, 9-13,5 Гу, ЗН), 2,42 - 2,34 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 1,46 - 1,39 (т, 2Н), 1,32 -1,23 (т, 2Н).
Приклад 227 (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-іл)(піридин-2- іл)(піримідин-2-іл)уметанол (1020-227)
н-о мо а ш- ее ш-- о род й ш- сн вай масон А шк: са ра мМесн реч нс ра
ХХ в. М вно М п ке: А ших он НАТИ сину Мод
М М о уд о ДМФА / М о « Б «1
М-о ва вом о 7 хе до у ХА У що мо том п-Ввш хм о тгФ / й М
Стадія 1:
До перемішуваного розчину метил-2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-7-карбоксилату (4,5 г, 14 ммоль) у МеОнН (100 мл) додавали гідроксид натрію (1,2 г, 30 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 40 "С впродовж ночі у атмосфері аргону.
За ходом реакції спостерігали за допомогою РХМС, та вона була завершена. Потім суміш конденсували до твердої речовини з одержанням 2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 1-метил-1Н-бензо|дЧ|мідазол-7-карбонової кислоти (4,1 г, 95 95).
Стадія 2: 2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-карбонову кислоту (1,2 г, 3,р9 ммоль) у ДМФА (15 мл) та НАТИ (1,76 г, 4,6 ммоль) впродовж 15 хвилин, потім додавали НСі-сіль М, О-диметилгідроксиламіну (0,56 г, 5,8 ммоль) та ОПІРЕА (3,1 мл, 22 ммоль), перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розводили ЕІОАс, промивали сольовим розчином, піддавали зворотній екстракції ЕОАс 4 рази, випарювали органічний розчинник, очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою 0-100 95 (Е(Ас/гексани)
З одержанням 2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М, 1-диметил-1Н- бензо|Ч|імідазол-7-карбоксаміду.
Стадія 3: 2-бромпіридин (0,80 мл, 8,4 ммоль) розчиняли у ТГФф (35 мл) та охолоджували до -78 "С. По краплям додавали п-Виї і (6,2 мл, 10,0 ммоль, 1,6 М), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 години при -78"С. Додавали 2-циклопропіл-5-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М, 1-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-карбоксамід (0,5 г, 1,4 ммоль) у ТГФ (5 мл), та реакційну суміш залишали для досягнення 0 "С та перемішували впродовж 15 хвилин, після чого гасили водою. Реакційну суміш гасили Е(ОАс, двічі промивали сольовим розчином, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-7- іл)(піридин-2-іл)метанону (0,46 г, 88 Об).
Стадія 4: (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензої|д|імідазол-7- ілУпіридин-2-іл)(піримідин-2-іл)уметанол
М-о М-о /ї М й х шт дн ва
Х ск Ше - те дет» -
А М І лоні |! оон твори оон кю, ва: МО осно рр М хм п-Вні і хв -М в; УМ уж / к ттФе ; хе М 7 й ма дн Й «1 «1 - (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-ілу(піридин-2- іл)хпіримідин-2-іл)уметанол синтезували за способом, аналогічним Прикладу 1, із застосуванням 2-бромпіримідину та (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол- 7-іл)(піридин-2-іл)метанону.
СгвНгаМеО» МС - 453,23 (МаАН ю). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 9,21 (аа, 2-4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 - 8,60 (т, 1Н), 8,06 - 7,96 (т, 2Н), 7,92 (й, 9У-7,8, 1,8 Гу, 1Н), 7,87 - 7,78 (т, 2Н), 7,62 (а, уУ1,6 Гу, 1), 7,51 (а, 9У-8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,46 (ада, 9-7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,53 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 3,92 (5, 1Н), 3,67 (й, 9-11,2 Гц, ЗН), 2,47 - 2,33 (т, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,49 - 1,36 (т, 10. ЗН), 1,28 (аї, 9-6,5, 3,4 Гц, ЗН).
Приклад 228 (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|а|імідазол-7-іл)(піридазин-3- іл)Ухпіридин-2-ілуметанол (1020-228)
Мо м
А рр
Х ех 3 : сх -щЩ-Е ;
І С ро у он т ще яд их ви ака т "й зе М а у Ще мм о ШтмМРоЗм же п-Вні мл У 2,2,6,6-Тетраметилпіперидин (0,15 мл, 0,88 ммоль) розчиняли у ТГФ (4 мл) та охолоджували до -78"С, додавали п-Ви! і (0,50 мл, 0,80 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 год. при 0 "С. Реакційну суміш охолоджували до -78 "С, та додавали піридазин (0,06 мл, 0,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин, та додавали (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-7- іл)(піридин-2-іл)метанон (100 мг, 0,27 ммоль) у ТГФ (1 мл). Суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури, потім гасили 1М НС (5 мл), після чого реакційну суміш концентрували та додавали ТФОК (2 мл), та знову концентрували до світло-жовтого масла. Потім реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ 0-60 95 (ацетонітрил/вода) з одержанням (2- циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-7-іл)(піридазин-3- іл)(піридин-2-іл)метанолу.
СгвНгаМвО»2 МС - 453,32 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 8,85 (й, 9У-4,9 Гц, 2Н), 7,94 (ада, 9У-8,0, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (ак, 9У-8,0, 1,0 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,50 (її, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,44 (ада, 9-7,5, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,48 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,40 (4, 9У-8,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,50 - 1,39 (т, ЗН), 1,30 (ад, 9-5,8, 4,8, 1,9 Гц, ЗН).
Приклад 229 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(тіофен-2- іл)уметанол (1020-229)
М-о | мо
Й А В в ох ще ве | А шт ра ван 1 1
Її о 1упвиц,-78С г й он шва нм у хі ем б рем я й они й Й і ї « «0 - (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)ди(тіофен-2- іл)уметанол синтезували із застосуванням //1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1,4-дикарбоксилату та 2-бромтіофену за способом, подібним з Прикладом 206.
СгаНаіМзО252 МС - 447,80 (МН). "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-адя) б 7,48 (й, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,44 (ад, 2-5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,04 - 6,94 (т, ЗН), 6,90 (5, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 2,32 (5, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 1,45 (5, 2Н), 1,34 (0, 9-76 Гц, ЗН).
Приклад 230 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілууфуран-2-іл)(піридин- 2-ілуметанол (1020-230)
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 106, стадія 2.
М-о М-о -- о ча ро 7 Г -3 Ен, З ія, пт ше -о С | С евоч в Мені Ї
Бл ШК М тт нм М б. Ум о ТІФ чем ; ос ак « ак
Сг5НггМаОз. МС. 4271 (Мат). "Н ЯМР (МеОнН-а») б 8,00 (а, 9У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-8,0
Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9-48, 1,0 Гц, 1Н), 7,54 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,49 (ааа, 9У-8,0, 4,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,08 (90, 9-1,9 Гу, 1Н), 6,47 (ай, 9-48, 1,6 Гу, 1Н), 6,19 (ай, 9-48, 1,0 Гц, 1Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,60-1,34 (т, 4Н).
Приклад 231 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридин-4-іл)(5- (трифторметил)тіофен-2-іл)метанол (1020-231)
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 106, стадія 2. м-о Мм-о
А во Еко а ) щ м: ШЕ ШІ што йо С С. ява Тен і 7 ра и й щи - - - ЖК и зм кл ан шщ. тгФ НМ / -М о лес М 2 5 я ХЕ
ВЕЖ.
СгвНгїЕзіМаО25. МО. 511,1 (Ме-1). "Н ЯМР (Меон-ах) б 8,64 (19, 9-48 Гц, 1Н), 7,92 (ій, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,46-7,40 (т, 2Н), 7,22 (0, 9-16 Гц, 1Н), 7,03 (9, 9-48 Гу, 1Н), 2,68-2,60 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 2Н).
Приклад 232
(б-хлортіофен-2-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-2332)
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 106, стадія 2. мо м-о - я дя ро ! Вес ї
ГАК аж пита й ск 4 Оці уно Х, | С т-во ен З з . у, зв Е а й кине са М метр ОНКО М о -М ге е Щі М
У -твс обов - «7 І; і щ шиищ-щ-щ-і го: В
Сг5НгіСІМаО25. МС. 477,1 (Ма1). "Н ЯМР (Меон-а) б 8,62 (й, 9-4,8 Гц, 1Н), 7,91 (ід, 9У-8,0, 1,6 Гц, 1), 7,78 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,52 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,41 (ай, У-6,7, 4,8 Гу, 1Н), 7,21 (а, 9У-1,6
Гу, 1Н), 6,88 (а, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9-3,2 Гц, 1Н), 2,67-2,58 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 2Н).
Приклад 233
Бензофуран-2-іл(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4- іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-233)
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 106, стадія 2.
М-о М-о
А А яд в о шт це дн ру Ї й і тн дж А в. и з рев -о Ї Її Г Ї пт-виц 7 он Ї
Й шк Б чо й зм -- --- Ки Зм
А т -їВ'Є 4 Ф Ге) ті М
СгоНгаМаОз. МС. 477,2 (М--1). "Н ЯМР (МеОН-а») 5 8,60 (й, 9-4,8 Гц, 1), 7,96 (19, 2-6,4, 1,6
Гу, 1Н), 7,84 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,57 (а, У-6,4 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,46 (аа, 9У-6,4, 4,6 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-64 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-64 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 1,60-1,30 (т, 4Н).
Приклад 234 (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-4-ілу(піридин-2- іл)(хінозолін-7-іл)уметанол (1020-234)
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 106, стадія 2.
М-о Бе Мо пу 7
А ув я | шт т.
Х ДЕ й и шт шт йо С С всешо С Ло з оса «о т йеу вай ри ШИНИ | Нм у М
Ге! хе о Ме-тгФ ем мл -ВЄ / нос -ї «7 «І щ де ї М ди
СзоНг5М5О». МС. 488,2 (М--1). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 8,75 (аа, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (а, 9-8,7
Гу, 1Н), 8,66 (а, 9У-4,6 Гу, 1Н), 8,02 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,81 (4, 9-7,9, 1,8 Гу, 1Н), 7,57 (аа, 9-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,47 - 7,34 (т, ЗН), 7,28 (ай, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 6,84 (аа, 9У-7,4, 1,1 Гу, 1Н), 6,31 (а, 9У1,5 Гц, 1Н), 2,24 - 2,14 (т, 1Н), 2,05 (5, ЗН), 1,84 (5, ЗН), 1,17 - 1,06 (т, 4Н).
Приклад 235 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридин-2-іл)у(м- толіл)уметанол (1020-235)
Ве
А гй й н-о А о. ре // рон -щ Мч . і шо
З екв. -й рик фі р трет-бутнлпітій (б екв. ув ст - ( . Я в о ру поет рю ос, ав: хвил нм ни ак
Ме: (о) нн -М но Мо вч «о
У двогорлій круглодонній колбі місткістю 50 мл розчин З-бромтолуолу (30 мкл, 0,25 ммоль), перемішуваний у тетрагідрофурані (2 мл), охолоджували до -78 "С на бані сухий лід/(ацетон. По краплям додавали розчин 1,47 М трет-бутиллітію у пентані (330 мкл, 0,48 ммоль), та реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 15 хвилин. У розчин 1 мл тетрагідрофурану по краплям додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (36,8 мг, 0,803 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакція була завершена через 15 хвилин, та суміш гасили сольовим розчином та розводили етилацетатом. Органічний шар розділяли та зберігали, та водний шар тричі піддавали зворотній екстракції етилацетатом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, декантували та концентрували. Неочищену реакційну суміш виділяли за допомогою препаративної ТШХ з одержанням титульної сполуки (19,4, 54 Об).
СгвНовіМаО». 451,2 (М--1). ВГ0,15 (111 етилацетат:гексан). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,81 (й, 95,5 Гц, 1Н), 8,25 (І, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,84 (ай, 9-74, 5,5 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,48 (а, 9-7,9 Гу, 1), 7,29 - 7,26 (т, 2Н), 7,00 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,91 (аа, 9У-5,8, 2,4 Гц, 1Нн), 6,76 (а, 91,4 Гу, 1Н), 2,43 (14, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,60 - 1,47 (т, 2Н), 1,41 (да, 9-8,5, 4,5 Гц, 2Н).
Приклад 236 циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)у(піридин- 2-іл)уметанол (1020-236) о-М о-М хи ки й | 7 - 6в»
Се
Вос--м зм НМ М 4 що т Щі трет-Бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-
Зо карбоксилат (35 мг, 0,076 ммоль) розчиняли у 5 мл ТГФ, потім у реакційну колбу додавали бромід циклопропілмагнію при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім її гасили водою. До обробленої суміші додавали 1 мл ТФОК, нагрівали до 70 "С впродовж 1 год. Потім розчинник випарювали, залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-ілу(піридин-2-іл)уметанолу.
СгвНгвімаО». 429,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 8,49-8,48 (т, 1Н), 7,78-7,76 (т, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,27-7,24 (т, 1Н), 3,40-3,36 (т, 1Н), 2,55-2,52 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 2,13 (5,
ЗН), 1,58-1,50 (т, 6Н), 1,44-1,42 (т, 2Н), 1,18-1,08 (т, 4Н).
Приклад 237
Циклопропіл(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)(піридин- 2-ілуметанол (1020-237)
М-о м-о ща ян й уроч -7 Ї с ин р-ма В Е ре
Ж ДО тт Ї я оно рани т де ТІФф ра - нутро нм В х-х ; Ех і и М о /й М 7 м «З «З щи
Бромід циклопропілмагнію (0,9 мл, 0,45 ммоль) додавали до розчину (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(піридин-2-іл)уметанону (40 мг, 0,11 ммоль) у
ТГФ (1,2 мл) при кімнатній температурі та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин, після чого гасили водою, концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням циклопропіл(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- ілУпіридин-2-іл)метанолу.
СгаНгаМаО?» 401,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 (а, 9-48, 1,3 Гц, 1Н), 7,95 - 7,87 (т, 2Н), 7,61 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,36 (дай, 9-7,1, 5,0, 2,3 Гц, 1Н), 2,61 (а, 9У-5,0 Гу, 1Нн), 2,42 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,17 (5, 1Н), 1,42 - 1,24 (т, 4Н), 0,70 - 0,40 (т, 4Н).
Приклади 238 та 239 (К) та (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(піридин-2- ілУпіримідин-2-іл)метанол
І що) щу он шк
НМ ХМ м шо
Енантіомери, описані сполукою 1020-108, розділяли за допомогою хіральної колонки (РАІСЕЇГ, СпігаІ!Рак А0-Н, Гептан/РА 70:30) з одержанням наступних енантіомерів.
Сполука, що елююється першою, являє собою 1020-238, сполука, що елююється другою, являє собою 1020-239.
Приклад 240 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл31 Н-імідазол-2- іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-240)
Стадія 1: Одержання (1-(трет-бутилдиметилсиліл)-1Н-імідазол-2-іл)«-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(піридин-2-іл)уметанолу о-М о-м х х хх хх ча
Кк -- - - --'»к он М
Вос-М М НМ 4 Її -М в) - 4 Мой що
До розчину М-ТВ5-імідазолу (16 мг, 0,087 ммоль) у ТГФф (5 мл) додавали ГіВи (0,044 ммоль), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. До даного розчину додавали трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат /( (20 мг, 0,044 ммоль) у ТГФ (3 мл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Додавали ЕТОАс (100 мл), та органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»25О4. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 95 Меон/СНаСі) з одержанням фракції, яка містить (1-(трет-бутилдиметилсиліл)-1Н-імідазол-2-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(піридин-2-ілуметанол, визначений за допомогою РХМС, який використовували для наступного зняття захисту без подальшого очищення.
Стадія 2: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-4-іл3(1 Н-імідазол- 2-іл)(піридин-2-іл)уметанол о-м о-м х І) х хх ча он, ї- -8ШИШ238 они
НМ 4 Її НМ і 4 Її
М де м й м'я хх | сх
До розчину неочищеного (1-(трет-бутилдиметилсиліл)-1Н-імідазол-2-іл)у«-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілухяпіридин-2-іл)уметанолу у ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (0,029 г, 0,11 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл31 Н-імідазол-2-іл)(піридин-2- ілу-метанолу.
СгаНггМвО». МС т/ 427,1 (М--1). "Н ЯМР (Метанол-авз) б 8,76 (да, 9-24, 0,8 Гц, 1Н), 8,71 (аа, 95,1, 1,5 Гу, 1Н), 8,15 (ааа, У-8,2, 2,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (ааа, У-8,2, 5,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,65 - 7,50 (т, ЗН), 7,12 (0, 91,4 Гу, 1Н), 2,45 (НК, У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,41 (ай, 9-84, 1,7 Гц, 2Н), 1,28 (ааа, 9У-7,8, 3,6, 1,68 Гц, ЗН).
Приклади 241 та 242 1-(2-(циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-2,2- диметилпропан-1-он (1020-241) та 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-2,2,4,4- тетраметилпентан-3-ол (1020-242)
щ-о мо Мо под і«вимасі пу | ох, вени них ния пФ "ваш нм я
М о М ра не М х в « 4 -
У висушену над полум'ям колбу, яка містить метил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-карбоксилат (50 мг, 0,16 ммоль) у ТГФ, додавали хлорид трет- бутилмагнію (1,6 мл, 1,6 ммоль) у ТГф. Реакційну суміш залишали для проходження реакції на 24 години. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено- фазової ВЕРХ З одержанням 1-(2-(циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)-2,2-диметилпропан-1-ону. У деяких випадках були виділені та визначені кетон, вторинний та третинний спирт.
Сполука 1020-241: СгоНгзМзО». МО. т/2 338,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГЦ, сазод) б 7,73 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,28 (ад, 9У-30,6, 6,68 Гц, 1Н), 1,17 (а, 9-7,0 Гц, 4Н).
Сполука 1020-242: СгаНззМазО». МС. т/2 396,3 (М--1) "Н ЯМР (400 МГц, сазоа) б 7,29 (а, У-6,7
Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 2,40 (5, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,20 (й, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,36 - 1,26 (т, 1Н), 1,13 (й, уш9,0 Гц, 23Н).
Приклад 243
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(6- метилпіридин-2-іл)метанону (1020-243) м-о / - (о)
НИ
М ем що (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(б-метил-піридин-2- іл)уметанон синтезували за способом, аналогічним Прикладу 241, із заміною хлориду трет- бутилмагнію на бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію.
Сг2НгоМаО». МО. т/2 373,2 (МТ). "Н ЯМР (400 МГЦ, сазоа) б 7,92 (Її, 9-7,7 Гц, ЗН), 7,83 (а, 97,6 Гу, 1), 7,72 (5, 1Н), 7,51 (й, 9У-7,6 Гц, 1Н), 2,61 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,35 (ї, 9-6,5 Гц, 1Н), 2,28 (5, 2Н), 1,25-1,18 (т, 4Н).
Приклад 244 1-(2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-7-іл)-1-(піридин-2- іл)упроп-2-ін-1-ол (1020-244)
м-о м-о - у я ун
С Фе - ран МФ | т ра ! жд -78'Є до кот. й й
Кот ме й А У
М. Й М, 7 Ч зр хм о 5-МН НО. и / М. ах « « (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридин-2-іл)уметанол (100 мг, 0,28 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл) та охолоджували до -78 "С у атмосфері аргону. До них додавали 0,5М броміду етинілмагнію (5,6 мл, 2,8 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та залишали для проходження реакції на 24 години. Реакційну суміш розводили у ЕсАс та водному хлориді амонію, Зх екстрагували ЕсгАс, потім промивали хлоридом амонію, водою, сольовим розчином, потім висушували органічні речовини над сульфатом натрію. Речовину фільтрували, та розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної речовини, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням
Нех / Е(Ас як елюенту з одержанням 1-(2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-7-іл)-1-(піридин-2-іл)проп-2-ін-1-олу.
РХМС (т/21) 385,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8,46 (а, 9У-4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-8,0
Гц, ТН), 7,86 (Ід, 9-7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,48 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,29 (авда, 97,5, 4,8, 1,2 Гу, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 2,61 (5, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,33 - 1,22 (т, 4Н).
Приклад 245 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)у(піридин-2-іл)(1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)уметанол (1020-245) ше ч-о но - з -у- ч У шк шоу М г мМ и С М "МН пише и тФоК А ок о, НМ Кі Х. слю
Ем і М ше -к но 7
УМ НО ХУ / й м З м М ! я ен «3 ее «І (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(1-(4-метоксибензил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ілу(піридин-2-іл)уметанол (25 мг, 0,05 ммоль) з ад-2238 розчиняли у 5 мл
ТФОК та нагрівали до 65 "С впродовж 4 годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та неочищений матеріал очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-2-іл31 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метанолу у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/а1) 428,1. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,58 (ада, 9У-5,0, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,93 - 7,81 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,48 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,38 (даа, 9У-7,3, 4,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,28 - 7,22 (т, 1Н), 2,65 - 2,56 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,56 - 1,47 (т, 2Н), 1,41 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 246 (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензоїд|мідазол-4-ілуУпіридин-2-ілуметанол (1020-246)
Е
М-О - М-О / / р Х ух р
Вг К о пвиі, -78С он о- восм ня нм ЧИ -М -М гм 2-М Вг
Ж | хх (6-Бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-ілухпіридин-2-ілуметанол синтезували із застосуванням б-бром-3-фтор-3- метилпіридину та трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату за способом, подібним з Прикладом 5.
С27НазВИЕМ5О» МО - 548,50 (М.-НУ). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,61 - 8,52 (т, 1Н), 7,72 (Ід, 9-78, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9-16,1 Гц, 2Н), 7,28 (ааа, У-7,3, 4,9, 1,0 Гу, 1Н), 7,05 (а, 9У-4,8
Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 2,37 (0, 9-3,2 Гц, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,13 - 1,96 (т, 4Н), 1,24 - 1,12 (т, 2Н), 1,07 (аї, 9У-8,6, 3,4 Гц, 2Н).
Приклад 247 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3-фтор-2- метилпіридин-4-іл)(піридин-2-іл)уметанол (1020-247)
М-оО М-О / / - -д
Е Е ону - ра/с, Но он у.
ЕЮН
НМ хи 005--7нм хи -М --М ув ФІ хх Ж (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3-фтор-2- метилпіридин-4-іл)(піридин-2-ілуметанол (40 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у ЕЮН (5 мл), та до реакційної суміші додавали Ра/С (20 мг). Потім реакційну суміш дегазували та поміщали у атмосферу водню за допомогою балону. Через 2 год. реакцію зупиняли, та суміш фільтрували через целіт. БЕТОН конденсували та очищали шляхом обернено-фазової ВЕРХ (Ацетонітрил/вода з 0,1 96 ТФОК).
С27НазВИЕМ5О» МС - 470,25 (Ма-НУ). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,58 - 8,47 (т, 1Н), 8,91 (9, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,79 (19, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (а, У-1,4 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,38 - 7,33 (т, 1Н), 7,30 (І, У-25,8 Гу, 1Н), 6,79 (І, 9-1,3 Гц, 1Н), 2,57 - 2,43 (т, АН), 2,23 (5, ЗН), 2,06 (5,
ЗН), 1,29 (ад, у9-7,9, 4,6 Гц, 2Н).
Приклад 248 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)у(тіазол-2-ілуметанол (1020-248) о-М о-М хи хи 23 У в -- хез2» в
Вос-М М НМ М 4 Ге) 4 он трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тіазол-2-карбоніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат розчиняли у 2 мл Меон, потім реакційну колбу поміщали на
Ко) льодяну баню, до розчину додавали МаВНа (10 мг, 0,26 ммоль), повільно підвищували температуру до кімнатної температури, перемішували впродовж ночі. Потім реакційну суміш гасили МНАСІ, екстрагували ЕІЮАс з одержанням 170 мг неочищеного продукту. Розчиняли 60 мг неочищеного продукту у ЕІОАсС, додавали 0,5 мл ТФОК, нагрівали впродовж ночі при 60 "С, потім випарювали розчинник, осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 25 МГ (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(тіазол-2- іл)уметанолу.
СтеНівМаО25. 367,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,64 (а, 9У-3,2 Гц, 1), 7,49 (а, 9-3,2
Гу, 1), 7,42 (а, 9-0,9 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 2,51-2,47 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,15 (5,
ЗН), 1,48-1,45 (т, 2Н), 1,36-1,33 (т, 2Н).
Приклад 249 4-(4-(циклопропокси(піридин-2-іл)метил)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-249)
Стадія 1: о-М о-М хи хи
Фе |і -- 2»
Вос-М зм Вос-М зм 4 се 4 он трет-Бутил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (170 мг, 0,37 ммоль) розчиняли у 5 мл Меон, знижували температуру до 0 градусів, додавали до розчину МаВНа (21 мг, 0,56 ммоль), повільно підвищували температуру до кімнатної температури, перемішували впродовж ночі. Потім реакційну суміш гасили МНА:СІ, екстрагували
ЕТОАс, випарювали органічний розчинник з одержанням 170 мг неочищеного 4-(4- (циклопропокси(піридин-2-іл)уметил)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СгвНгвіМаО»м. 461,5 (М--1).
Стадія 2: о-м О-м ч )) хх с ї 5-6 5
Вос-М М Нм -М М ї 7 ї СУ 4-(4-(Циклопропокси(піридин-2-іл)метил)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (32 мг, 0,09 ммоль) розчиняли у 5 мл ДХМ, до розчину додавали 5ОСІ?» (42 мг, 0,36 ммоль) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали циклопропанол (41 мг, 0,7 ммоль) при кімнатній температурі. Реакція відразу завершалась, та суміш гасили вод. МансСоО»з, випарювали органічний розчинник, осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 4-(4-(циклопропокси(піридин-2-ілуметил)-2-
Зо циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгаНгаМаО». 401,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,82-8,81 (т, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,86 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,66-7,64 (т, 1Н), 7,50-7,47 (т, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 3,98-3,687 (т, 1Н), 2,40- 2,38 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,16-2,10 (т, 2Н), 1,35-1,24 (т, 8Н).
Приклад 250 4-(4-Ц1 Н-імідазол-1-іл)(піридин-2-ілуметил)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-250)
о-М чу т щі
НМ М
4 7
М
4-(4-(1 Н-імідазол-1-іл)(піридин-2-іл)уметил)-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували за способом, подібним з Прикладом 249.
СгаНггмвО. 411,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 9,01-9,00 (т, 1Н), 8,66-8,65 (т, 1Н), 7,94-7,89 (т, 1Н), 7,71-7,70 (т, 1Н), 7,58 (а, 9-2,0 Гц, 2Н), 7,54 (а, 9-0, Гу, 2Н), 7,52-7,46 (т, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 2,35-2,32 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,34-1,24 (т, 4Н).
Приклад 251 циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- іл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-251)
Стадія 1: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат й-о Мо ш- Ж уд ше ше
А о А т Ж жо пВитге, тво т
Вос-к, Д Ям наш -- - -я сера о!
МОУ » ше Вос-м З й ре й ч-М ГТ «-т нм м | -
У суху продувану аргоном круглодонну колбу додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (2,00 г, 0,004 моль) у ТГФ (75 мл), колбу поміщали на баню з температурою -78 "С. До реакційної суміші додавали н- бутиллітій (3,39 мл, 0,01 моль) впродовж періоду 2 хвилин. Швидко додавали М-метокси-М- метилпіримідин-2-карбоксамід (1,74 г, 0,01 моль) у 25 мл ТГФ, та реакційну суміш залишали для перемішування на 10 хвилин. До реакційної суміші додавали насич. хлорид амонію (50 мл) та потім ЕЮАс (250 мл). Органічний шар промивали насич. сольовим розчином (50 мл), потім висушували над сульфатом магнію та конденсували до темно-коричневого масла. Потім речовину очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою 0-50 95 ЕОАс/гексанів з одержанням // трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату, який був використаний у наступних прикладах.
Стадія 2: циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)(піримідин-2-іл)уметанол м-о ко
М Ж. ! Теромід никлопентнлмагнію і дет тв, -78С дет» т с гутФоК. ДХМ р! Йон реа 3 - - «(фш666(6(6565-ї-к ня зефит ня
Вос-ю у ре НМ 7 Ї -к ц ре ЩО
МЕМ мм / мя ;
Я 4 трет-Бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,21 ммоль) розчиняли у ТГФ (5 мл), реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали бромід циклопентилмагнію (2,0М) (0,43 мл, 0,87 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин, до неї додавали насич. хлорид амонію (15 мл) та потім ЕЮАс (20 мл). Органічний шар промивали насич. сольовим розчином (15 мл), потім висушували над сульфатом магнію та конденсували до жовтого масла. Потім речовину проганяли через невеликий силіконовий поршень та конденсували. Зазначене масло потім розчиняли у ДХМ (5 мл), та додавали ТФОК (1 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин, після чого конденсували до жовтого масла. Осад очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ (5-50 95 ацетонітрил/вода) з одержанням циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(піримідин-2-іл)метанолу.
Сг5Нг7М5О2 МО - 430,23 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 10,83 (5, 1Н), 8,77 (а, у-4,9 Гц, 2Н), 7,65 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 3,31 (І, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,11 (а, 9-38 Гц, 2Н), 1,70 - 1,43 (т, 6Н), 1,37 (5, 1Н), 1,34 -1,13 (т, 7Н).
Приклад 252 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(5-фторпіридин-2- іл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-252) ч-О 4 -
Е
М й
ОН
Нм і: -М їй (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-4-ілу(5-фтор-піридин-2- ілУпіримідин-2-ілуметанол синтезували із застосуванням 2-магнийбромід-5-фторпіридину та трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату за способом, аналогічним Прикладу 248, стадія 2.
С25На1ЕМеО» МС - 457,27 (МАН. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-с) б 8,79 (й, 9-48 Гц, 2Н), 8,35 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,52 (т, 2Н), 7,39 (19, У-8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (Її, У-4,9 Гц, 1Н), 2,39 (5, ОН), 2,35 (5, ЗН), 2,27 (а, 9-10,5 Гц, ОН), 2,18 (5, 2Н), 1,36 - 1,28 (т, 2Н), 1,28 -1,16 (т, 2Н).
Приклад 253 (б-хлорпіридин-2-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-253)
М-оО / -
ОН МК--
НМ ХМ у-в -М
ММ й (5-Хлорпіридин-2-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- ілУпіримідин-2-ілуметанол синтезували із застосуванням 2-магнийбромід-5-хлорпіридину та
Зо трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилату за способом, аналогічним Прикладу 248, стадія 2.
Сг5НгіСІМвО» МС - 473,36 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,79 (а, 9-4,9 Гц, 2Н), 8,46 (й, 9-2,3 Гу, 1Н), 7,66 (аа, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 - 7,49 (т, ЗН), 7,33 (а, У-4,9 Гц, 1Н), 2,36 (5, 4Н), 2,21 (5, ЗН), 1,49 - 1,18 (т, 7Н), 0,92 - 0,83 (т, 1Н).
Приклад 254 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-ілу(феніл)(піримідин-2- ілуметанол (1020-254)
М-о (Я он се, --М
ММ
(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-4-ілухфеніл)-(піримідин-2- іл)уметанол синтезували із застосуванням броміду фенілмагнію та трет-бутил-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(піримідин-2-карбоніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату за 5 способом, аналогічним Прикладу 248, стадія 2.
СгвНгзіМм5О» МС - 438,28 (МаН"). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,82 (й, 9-4,7 Гц, 2Н), 7,57 (9, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,37 (ї, 9-46 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9У-3,0 Гц, ЗН), 7,22 (аа, 3-64, 2,9 Гц, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 2,93 (5, 1Н), 2,41 (й, 9-11,9 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 1,42 (а, 9-51 Гц, 2Н), 1,38 - 1,29 (т, 2Н), 1,27 (а, 9-8,7 Гц, 1Н).
Приклад 255 (6-Бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-ілупіримідин-2-іл)уметанол (1020-255) о-М о-м у х хх хх
Е
Ге) ОН
Вос--М) --Ш3Ш3 НМ Х х
М з ММ Вг й Я
До розчину 2-бром-5-фтор-б-метилпіридину (165 мг, 0,87 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали Виї і (56 мг, 0,87 ммоль, 1,6М у гексанах), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. До зазначеного розчину додавали розчин трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 4-(піримідин-2-карбоніл)-1 Н-бензо|д|Іімідазол-1-карбоксилату (100 мг, 0,22 ммоль) у ТГФ (2 мл), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. Додавали вод. МНАСіІ, та розчин екстрагували ЕІОАс (200 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»5О»х. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 95 МеоН у СНоСіІг) з одержанням М-Вос-захищеної проміжної сполуки, яку розчиняли у ТГФ (2 мл), ТФОК (2 мл) та воді (0,1 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж З год. та концентрували досуха при зниженому тиску. Осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)у(піримідин-2-іл)уметанолу.
СгеНггВтєМеО». МС. т/2 549,5 (МТ). "Н ЯМР (Метанол-д) б 8,86 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 7,64 - 7,55 (т, 2Н), 7,50 (І, 94,9 Гц, 1Н), 7,13 (Ї, 91,7 Гу, 1Н), 2,61 (Н, 9-84, 5,0 Гц, 1Н), 2,41 - 2,29 (т, 6Н), 2,16 (5, ЗН), 1,60 - 1,51 (т, 2Н), 1,51 - 1,38 (т, 2Н).
Приклади 256 та 257 (2-Циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(2,6- дифторфеніл)(піримідин-2-ілуметанол (1020-256) та (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(2,4- дифторфеніл)(піримідин-2-іл)уметанол (1020-257)
ВЕ
М-О щ-о ч-о ох І; У й х ни сни т Ї тд я тя
І шо ! Е рі таня Ї ан: са дос ря Її Ас Ї Е С Її А 2 ре Ї ОН І щі Хе -7 ей ж ноя що я Бей ноз дит жк /й у, ри М хх М Кк с ни й жк «З «З Й і «з Я
Ї
Е
2-Бром-2,4-дифторбензол (520 мл, 2,70 ммоль) розчиняли у ТГФф (5 мл) та охолоджували до -78 "С. По краплям додавали п-Виї і (1,68 мл, 2,70 ммоль, 1,6 М), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвилин при -78 "С. До суміші додавали Сполуку А. Зазначену суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвилин, та додавали насич. хлорид амонію (15 мл) та потім ЕЮАс (20 мл). Органічний шар промивали насич. сольовим розчином (15 мл) та потім висушували над сульфатом магнію та конденсували до масла. Потім речовину проганяли через невеликий силікагелевий поршень та конденсували. Зазначене масло потім розчиняли у
ДХМ (5 мл), та додавали ТФОК (1 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин, після чого конденсували до масла. Осад очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою (0-10 95) меон/дхм. (2-Циклопропіл)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)(2,6- дифторфеніл)(піримідин-2-іл)уметанол: СовНгіБ2М5О2 МС - 474,22 (МН). "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-а4) б 8,83 (да, 9У-10,2, 4,9 Гц, 2Н), 7,53 (аа, 9У-17,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 - 7,39 (т, ЗН), 6,98 - 6,89 (т, 2Н), 2,60 (Н, 9У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (а, 9-5,8 Гц, ЗН), 2,16 (а, 9-5,7 Гц, ЗН), 1,59 - 1,48 (т, 2Н), 1,48 - 1,34 (т, 2Н). (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)(2,4- дифторфеніл)(піримідин-2-іл)уметанол СгвНгіБ2М5О2 МС - 474,28 (МН). "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-а4) б 8,85 (й, 9У-4,9 Гц, 2Н), 7,54 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,47 (І, 9-4,9 Гу, 1Н), 7,29 - 7,23 (т, 1Н), 7,22 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,99 - 6,91 (т, 2Н), 2,99 (5, ОН), 2,86 (а, 9-0,8 Гу, ОН), 2,59 (Н, 9У-8,4, 5,0 Гу, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,57 - 1,49 (т, 2Н), 1,43 - 1,37 (т, 2Н).
Приклад 258 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-1-піридин-3- іл)етанол (1020-258)
Стадія 1: о-М о-М
К у о у --ошвхт
Ми
НМ о НМ ра Ге) 4 Ге) 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метокси-М-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-4- карбоксамід (116 мг, 0,34 ммоль) розводили у ТГФ (2 мл), реакційну колбу поміщали на льодяну баню. До зазначеного розчину додавали бромід метилмагнію (0,45 мл, ЗМ у ТГФ) та
Зо перемішували при 0 "С впродовж 4 год. Потім реакційну суміш розводили ЕІЮАс, промивали сольовим розчином, піддавали зворотній екстракції ЕІОАс, випарювали органічний розчинник з одержанням 116 мг 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)- етанону.
С17Ні7МзО». 296,2 (М--1).
Стадія 2:
о-М о-м ки к
М й --- жк
ХУ
НИ НМ
4 Ге) ям 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)оетанон (30 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у ТГФ (1 мл), реакційну колбу поміщали на льодяну баню. До зазначеного розчину додавали бромід 2-піридилмагнію (2,4 мл, 0,25М у ТГФ) та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім реакційну суміш розводили ЕАс, промивали сольовим розчином, піддавали зворотній екстракції ЕТОАс, випарювали органічний розчинник з одержанням 116 мг 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1- (піридин-3-іл)етанолу.
Сг2НггіМаО». 373,3 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 8,91 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,54 (ай, 9У-1,2, 5,2
Гу, 1Н), 8,34 (НН, 9У-1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (аа, 9У-1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,31 (й, 9-16
Гу, 1Н), 2,54-2,50 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 1,45-1,39 (т, 2Н), 1,31-1,25 (т, 2Н).
Приклад 259 4-(2-циклопропіл-4-(1-(піридин-3-іл)вініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-259) о-М о-М хи хи
М М й ай
ДО --
Ж сх
НИ НМ я М 4 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-1-(піридин-3- іл)етанол (10 мг, 0,27 ммоль) розчиняли у 2 мл ТФОК, нагрівали до 160 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 6 год. Розчинник випарювали, та осад очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(1-(піридин-З-іл)вініл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
Сг2НгомаО. 357,3 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 8,75 (5, 1Н), 8,69 (а, 9-48 Гц, 1Н), 8,25- 8,22 (т, 1Н), 7,78-7,63 (т, 1Н), 7,41 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 2,47-2,А43 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,54-1,49 (т, 2Н), 1,41-1,39 (т, 2Н).
Приклад 260 4-(2-циклопропіл-4-(1-(піридин-З-іл)етил)-1 Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-2600) о-м о-м чу ки
М М й | с - -ьк
Сх щ
НМ НИ
4 | 4 4-(2-циклопропіл-4-(1-(піридин-З-іл)вініл)-1 Н-бензо(а|імідазол-б-іл)-3,5-диметил-ізоксазол (5 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у ЕТОАс (2 мл). Реакційну колбу дегазували, та до розчину додавали паладій (5 мг, 10 95 на активованому вугіллі). Колбу знову дегазували, та на верх колби встановлювали балон з воднем. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім реакційну суміш фільтрували, розчинник випарювали, та осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4-(1-(піридин-
З-іл)етил)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Сг2НаггімаО. 359,3 (М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 8,63 (5, 1Н), 8,52 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,17 (й, 98,0 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-5,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9У-1.6Гц, 1), 7,18 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 4,85 (4, У-6,8
Гу, 1Н), 2,39-2,28 (т, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,78 (й, 9-68 Гу, 1Н), 1,43-1,40 (т, 2Н), 1,31- 1,28 (т, 2Н).
Приклади 261 та 262 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(гідрокси)(піридин- 2-ілуметил)біцикло|2.2.1|гептан-2-он (1020-261) та (1020-262) н-о н-о
ША рус ше а І ук о К-Я де ш-к о У рих Ен | ІрА, ІФ ч шани ОА, по зи --І тв'є нм КО
М і м --М но т м-мно о Мо / й ди «З
Норкамфору (494,84 г, 4,49 ммоль) змішували з ТГФ (40 мл) у сухій продуваній аргоном колбі. Розчин охолоджували до -78 "С у атмосфері аргону. До нього повільно додавали 2М діізопропіламід літію (2,34 мл), та реакційну суміш залишали для витримування на 30 хвилин.
На даному етапі швидко додавали (2-циклопропіл-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-7-ілуупіридин-2-ілуметанон (230 мг, 0,64 ммоль) у 20 мл ТГФ, та реакційну суміш залишали для перемішування при -78 "С на 10 хвилин. Реакційну суміш убирали з льодяної бані та залишали для нагрівання на 30 хвилин. Суміш гасили при перемішуванні ЕсАс, водним хлоридом амонію, та тричі екстрагували ЕїАс, промивали водою, потім сольовим розчином, та сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску. Частину даної речовини очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 2 діастереомерів 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)- (гідрокси)-(піридин-2-іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-2-ону.
РХМС (т/21) 469,2. 1020-261 - Діастереомер "А" "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,21 (5, 1Н), 8,71 (а, 9-30,1 Гц, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,54 (а, 9-42,0 Гц, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 2,89 (5, 2Н), 2,39 - 1,81 (т, 6Н), 1,53 (аа, У-31,5, 18,4 Гу, 2Н), 1,36 - 1,06 (т, 5Н), 0,89 (а, 9У-50,4 Гц, ЗН). 1020-2611 - Діастереомер "В"
Коо) ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,44 (5, 1Н), 9,33 (й, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,50 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,15 (і 9-6,9 Гу, 1Н), 7,75 (й, 9-81 Гц, 1), 7,64 (5, 1Н), 7,43 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 3,00 (й, 3У-3,0 Гц, 1Н), 2,81 (5, 1Н), 2,75 (5, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,05 (19, 9У-8,0, 3,2 Гц, 2Н), 1,68 (ар, У-7,3, 4,1, 3,6 Гц, 2Н), 1,43 - 1,30 (т, 2Н), 1,11 (да, 9-62, 3,2 Гц, ЗН), 0,95 (ай, 9У-9,6, 4,5 Гц, 1Н), 0,75 (а, 9-9,0 Гц, 1Н).
Приклад 263 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-(гідрокси)(піридин- 2-ілуметил)біцикло|2.2.1|гептан-2-ол (1020-2633)
м-о як / р р мавн, -- -в нм меон, о'с Нм -м но ух --М НО Зх
М. М, ся
Неочищений 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- іл)(гідрокси)(піридин-2-іл)метил)біцикло|2.2.1|гептан-2-он (300 мг, 0,64 ммоль) у 25 мл метанолу та охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту. До суміші додавали боргідрид натрію (145 мг, 3,84 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при 0 "С. Через 2 години суміш гасили при перемішуванні ЕТАс, водним хлоридом амонію, та тричі екстрагували Е«Ас, промивали водою, потім сольовим розчином, та сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску. Речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням Нех / Е(Ас як елюенту. Потім речовину піддавали додатковому очищенню за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 3-((2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(гідрокси)(піридин-2- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-2-олу у вигляді рацемічної суміші у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/а1) 471,2. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,62 (ада, 9У-5,1, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,85 (а, 9-81, 1,1 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,45 - 7,32 (т, 2Н), 423-413 (т, 1Н), 2,68 (НК, 9У-8,5, 5,0 Гу, 1Н), 2,52 (ад, 9У-5,4, 1,68 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,17 (5, 4Н), 1,96 - 1,81 (т, ЗН), 1,55 - 1,28 (т, ТОН).
Приклади 264 та 265 2-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(гідрокси)(піридин- 2-ілуметил)циклопентанол (1020-264) та (1020-265) н-9 п-9 ще -К ше ше щей т на: Ше ак Йо ірилте ебеюту 00 МавНЕ У Є ра;
КАК ОУ я ДИ мно и
М, й т Би й нк т А НК, пня Ї но
Мн о ч--ю но у з сем У , / М , М ші
Є -ї зн - чи «о «З щ І й
Стадія 1: Одержання 2-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілУгідрокси)(піридин-2-ілуметил)уциклопентанону
Циклопентанон (0,13 г, 1,46 ммоль) змішували з ТГФ (5 мл) у сухій продувній азотом колбі.
Розчин охолоджували до -78"С у атмосфері аргону. До нього повільно додавали 2М діізопропіламіду літію (0,73 мл), та реакційну суміш залишали для витримування на 30 хвилин.
На даному етапі повільно додавали (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-4-ілупіридин-2-іл)уметанол (75 мг, 0,21 ммоль) у 1 мл ТГФ, та реакційну суміш залишали для перемішування при -78 "С на 10 хвилин. Суміш гасили при перемішуванні ЕсгАс, водним хлоридом амонію, тричі екстрагували ЕТАс, промивали водою, сольовим розчином,
Зо сушили над сульфатом натрію. Потім розчинники видаляли під зниженим тиском (92 мг, 100 95).
РХМС (т/21) 443,1.
Стадія 2: Одержання 2-((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілУгідрокси)(піридин-2-ілуметил)уциклопентанолу
Неочищений 2-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)(гідрокси)(піридин-2-іл)метил)циклопентанон (92 мг, 0,21 ммоль) змішували з 5 мл метанолу, охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту, та до суміші додавали боргідрид натрію (23,75 мг, 0,63 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 2 годин при 0 "с.
Розчинники видаляли при зниженому тиску, та суміш розчиняли у ЕсгАс та вод. хлориді амонію.
Потім суміш тричі екстрагували ЕїАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію. Потім розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 2-((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(гідрокси)(піридин-2-ілу-метилу-циклопентанолу у вигляді двох діастереомерів.
РХМС (т/2--1) 445,2. 1020-264 - Діастереомер "А"
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 - 8,39 (т, 1Н), 7,92 (а, 9-81, 1,1 Гц, 1Н), 7,79 (й, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,41 (а, 91,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,12 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 3,93 (а, У-6,1, 4,3
Гу, 1), 2,68 (5, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,83 -1,07 (т, 11Н). 1020-265 - Діастереомер "В"
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 8,65 - 8,53 (т, 1Н), 8,00 (а, 9-81, 1,1 Гц, 1Н), 7,83 (4, 9-78, 1,68 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-14 Гц, 1Н), 7,27 (ада, 9У-7,5, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 3,42 (адаа, 9У-12,0, 8,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,73 (даа, 9У-131, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,01 - 1,87 (т, 1Н), 1,83 т 1,67 (т, 2Н), 1,63 т 1,50 (т, ен), 1,46 ЩІ 1,27 (т, бН).
Приклад 266
М-(4-(дициклопентил(гідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-266) о-м Щк
Х х. хх - -- н лл » і)
НМ і. НМ
НМ, НМ о Ед о в)
До суміші, яка містить метил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-- «метилсульфонамідо)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-карбоксилат (40 мг, 0,11 ммоль, 1 екв.) та ТГФ (3 мл), додавали циклопентилмагнію хлорид (0,38 мл, 0,77 ммоль, 7 екв.) при 0 "С впродовж 30 хвил. Після закінчення, реакційну суміш гасили та екстрагували ЕОАс та промивали водою, насиченим
МНа:СІ. Після висушування за допомогою МаБО»4, її фільтрували та концентрували досуха.
Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням /-М-(4- (дициклопентилі(гідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)уметансульфонаміду.
РХМС (т/2-1) 472,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,33 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,5 (5, 1Н), 5,20 (65, 1Н), 2,90 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,80 - 1,72 (т, 2Н), 1,43-1,15 (т, 16Н).
Приклад 267 (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-ілуметанол (1020-267)
Стадія 1: мо м-о й щу ух о. » -М
Мн, о нм НО М
Бутиллітій (1,6 М у гексанах, 21 мл, 34 ммоль) по краплям додавали до розчину 2- бромпіридину (3,0 мг, 31 ммоль) у МетТГФ (100 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години, та додавали метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)бензоату (2 г,
7,1 ммоль) у Мет Ф (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та гасили 1М
НСІ, нейтралізували розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/Меон/МНнаснН) з одержанням (2,3-діаміно-5-(3,5- диметилізоксазол-4-ілуфеніл)ди(піридин-2-іл)уметанолу.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,53 (да, 9-51, 1,5 Гц, 2Н), 7,95 (І, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,64 (а, У-8,1
Гу, 2Н), 7,42 (І, 9-61 Гц, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН).
Стадія 2:
І що) . - они нм хі
М дм ) шо (2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/феніл)ди(піридин-2-іл)уметанол (75 мг, 0,19 ммоль) розчиняли у мурашиній кислоті (1 мл) та нагрівали до 120 "С впродовж З годин. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
СгзНізМ5О» 398,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,22 (5, 1Н), 8,51 (ааа, У-5,0, 1,7, 0,9
Гу, 2Н), 7,89 (10, У-7,68, 1,8 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,65 (аг, 9-8,0, 1,0 Гц, 2Н), 7,37 (ааа, 97,6, 4,9, 1,1 Гу, 2Н), 7,19 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН).
Приклад 268 (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-іл)уметанол (1020-268)
М-о що они
НМ хі /"
М
4 |) с
Розчин (2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфеніл)ди(піридин-2-ілуметанолу (100 мг, 0,26 ммоль) та гідрохлориду етилацетимідату (52 мг, 0,52 ммоль) та нагрівали при 50 С впродовж 24 годин. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням цільового продукту.
СгаНатМ5О» 412,1 (М-а-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,61 - 8,43 (т, 2Н), 7,88 (а, 9У-7,7, 1,8
Гу, 2Н), 7,74 - 7,58 (т, ЗН), 7,44 - 7,29 (т, 2Н), 7,12 (9, 9-1,6 Гу, 1Н), 2,77 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН).
Приклад 269 (6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-ізопропіл-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)ди(піридин-2-іл)уметанол (1020-269)
М-о ! - они
НМ ж
Х шт
Титульну сполуку синтезували за способом, аналогічним Прикладу 268, з використанням гідрохлориду ізопропілацетимідату.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,63 - 8,44 (т, 2Н), 7,88 (19, 97,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,71 - 7,54 (т,
ЗН), 7,37 (ааа, 9У-7,6, 4,9, 1,2 Гу, 2Н), 7,13 (а, 91,6 Гу, 1Н), 3,58 (р, 9У-7,0 Гу, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-7,0 Гу, 6Н).
Приклад 270 (2-(дифторметил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)ди(піридин-2- іл)уметанол (1020-270) о-м о-м
Кк х ве СА нут ко» оби - й; - я Е Е реч дять, с МТ вв ми М
І он | ІРгоБІМ Ї ОН. ом ди Му ЗШ тр дит у
Нам т сь НК.
Мне .,, (йо до рем ся й Її нагріванняіїз Ех й ит зворот. хол. Е ди (2,3-Діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)феніл)ди(піридин-2-іл)уметанол (30,0 мг, 0,049 ммоль) піддавали впливу дифтороцтового ангідриду (8,5 мг, 0,049 ммоль) у присутності іІРг2ЕїЇМ (0,1 мл) в СНоСі» (З мл) при 0 "С впродовж 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 15 годин. Після видалення розчиннику при зниженому тиску суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (2-(дифторметил)-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-іл)уметанолу.
СгаНіоР2М5О». МС. 448,1 (М--1). "Н ЯМР (Меон-ах) б 8,66 (й, 9-4,8 Гц, 2Н), 8,23 (19, 2-8,0, 1,6
Гу, 1Н), 8,11 (а, 9-8,0 Гу, 2Н), 7,70 (ада, 9У-8,0, 4,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,63 (а, 9-1,6 Гу, 1), 6,92 (а, уУ1,6 Гц, 1Н), 6,84 (І, 9-51,2 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН).
Приклад 271 (2-циклобутил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уди(піридин-2- іл)уметанол (1020-271)
М-о М-о м-о п х Вк. я х Я є - у дну й г по, - у ра МІНнСІн ших хн- ї ВН -а п-Ви, т -7аС І й Мах ту | ХА дк і ж ї о --- літу нг ї ну й мен, БОС НМ Ще Ї ном о. Нм ре Ве шк дм п х М - - М і І: Кк
ЩЕ п-нш
Стадія 1: 2-бромпіридин (1,83 мл, 19 ммоль) розчиняли у ТГФ (75 мл) та потім охолоджували до - 7870. Потім додавали М-Виї і (12 мл, 19 ммоль, 1,6М). Реакційну суміш залишали для перемішування на 2 хвилини, після чого додавали (метил-2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)бензоат (1,0 г, 3,8 ммоль) у ТГФ (25 мл), та суміш залишали для перемішування на 30 хвилин.
До реакційної суміші додавали насич. хлорид амонію (50 мл) та потім ЕЮАс (100 мл).
Органічний шар промивали насич. сольовим розчином (50 мл), потім висушували над
Зо сульфатом магнію та конденсували до темного масла.
Стадія 2:
Потім речовину проганяли через невеликий силікагелевий поршень та конденсували з одержанням 350 мг (2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)/феніл)ди(піридин-2-іл)уметанолу. (2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл/феніл)ди(піридин-2-ілуметанол (100 мг, 0,26 ммоль) розчиняли у МеОнН (10 мл), та до них додавали етилциклобутанкарбімідату гідрохлорид (64 мг, 0,39 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Після цього реакційну суміш конденсували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ 0-50 95 (ацетонітрил/вода). б27Н25М5О2 МС - 452,25 (МАННУ). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,56 (й, 9-48, 1,4 Гу, 2Н), 7,78 - 7,70 (т, ЗН), 7,63 (5, 1Н), 7,32 - 7,19 (т, ЗН), 7,10 (5, 1Н), 3,83 (аа, 9У-16,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,49 (а, У-9,7 Гц, 4Н), 2,33 (5, ЗН), 2,18 (5, 4Н), 1,25 (5, 1Н).
Приклад 272
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксиди(піридин-2-іл)уметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамід (1020-272) м-о що по
МОХ ше ак ре / 9 х ІРА, АсОН, НСІ Й з М: слу люєтя 1 1 то «Ве Я, ч пе
ЛО ДонМме, я | -8-М-еМ | се РАсонНо С Же В;
Але Й і й і з з а о ни т іх ЧИ, і че) /. с у--м х-к ша с и о-3о У
М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксиди(піридин-2-іл)уметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметансульфонамід отримували з (2,3-діаміно-5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)уфеніл)ди(піридин- 2-ілуметанолу подібним чином з М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)уметансульфонамідом. Виділені тверді речовини потім очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням М-(6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксиди(піридин-2-іл)метил)- 1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметансульфонаміду у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/21) 491,2 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) 5 11,96 (5, 1Н), 11,31 (5, 1Н), 8,50 (ааа, 3-48, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 7,87 (19, 9У-7,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,35 (ай, 9У-7,4, 5,0 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН).
Приклад 273 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(5-метилпіперидин-3- іл)уметанол (1020-273) о-м щк р-м щи З хх о - - ОН . з он
Хм ! Нм НМ о 47 ра 4
М М
Н
До розчину йодиду (0,070 г) та кетону (0,047 г) при -78 "С у ТГФ (4 мл) по краплям додавали
Ви (2,5 М, гексани, 0,1 мл), та розчин нагрівали до кімнатної температури (стадія 1). Після додавання Меон (1 мл), леткі речовини видаляли, осад розчиняли у ТФОК, леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95 95 МесмМ у воді, 0,1 95
ТФОК) з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-4-іл)(5- метил-піперидин-3-іл)метанолу.
Стадія 1: РХМС (т/ан1) 467 1.
Зо Стадія 2: РХМС (т/21) 367,1. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,43 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,26 (й, 3-1,4 Гц, 1Н), 3,54 (а, 9У-18,3, 7,6, 6,9, 4,4 Гц, 2Н), 3,38 (р, У9-1,6 Гц, ОН), 3,11 (ааа, 9У-13,2, 7,7, 3,8 Гц, 1), 3,03 (р, 9-1,6 Гц, ОН), 2,61 - 2,40 (т, 2Н), 2,34 (5, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,09 - 1,99 (т, 1Н), 1,56 - 1,38 (т, ЗН), 1,91 (91, 9У-7,8, 4,68 Гц, 1Н).
Приклад 274 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(хінуклідин-3- іл)уметанол (1020-274) о-м о-м у х хх хх о он ра Хм І -- НМ М о) 4
Ж
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(хінуклідин-3- іл)уметанол синтезували за способом, подібним з Прикладом 273, із застосуванням хінуклідин-3- ону.
РХМС (т/21) 379,3.
Приклад 275 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-(1,З-діоксолан-2- іл)уметанол (1020-275)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
М-о м-о
А А ва Й ра
С ШАІН, Ї Ві і Я - 5 56565-» я Н м М. о ци
Бос- Те бо тебе Вос-м ОТГ умо о Мо / «
У висушену над полум'ям колбу, що продувають азотом, додавали трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(метокси(метил)карбамоїл)-1 Н-бензоїд|імідазол-1- карбоксилат (5 г, 11,35 ммоль) та 20 мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували та охолоджували до -78 "С у атмосфері азоту. До неї повільно додавали 1М алюмогідрид літію у діетиловому ефірі (18 мл, 18 ммоль). Реакційну суміш виливали при перемішуванні у велику колбу з ЕгАс, розведеним хлоридом амонію, який попередньо охолоджували до 0 "С. Неочищену суспензію фільтрували через целіт, екстрагували ЕгАс (Зх), та органічні речовини промивали водою та потім сольовим розчином. Органічні речовини висушували над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату 3,57 г (82,5 95) у вигляді жовтого порошку.
РХМС (т/2-1) 381,8.
Стадія 2: Одержання трет-бутил-4-(1,3-діоксолан-2-іл)(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
Мм-о НК у шк ще в ш- Й а -
Ї ВІ -59, трет-бутилгізренерокснд с, а-х на Ах й ! - й. 2 6 м ! В: ПИ:
Вос-м" в ній ол тринетилборан Вос-м ва то ул о М он - і
Ше « трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н-бензої|д|імідазол-1- карбоксилат (500 мг, 1,31 ммоль) у 1,3-діоксолані (5 мл) охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту. До суміші додавали 1М триєетилборан (7,87 мл) та потім 5,5М трет-бутилгідропероксид у декані (2,38 мл). Реакційну суміш залишали для нагрівання та проходження реакції на З дня.
Потім до реакційної суміші додавали розчин МНАОН (5 мл), та після перемішування впродовж 5 хвилин додавали розчин ГезОеНгЗО НО (5 мл). Речовину Зх екстрагували ЕгАс, промивали водою, додавали розчин Реб5ОеНабЗОмНгО, воду, сольовий розчин, потім висушували над сульфатом натрію. Розчинники видаляли під зниженим тиском з одержанням трет-бутил-4-((1,3- діоксолан-2-іл)(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату у вигляді жовтої плівки. (212 мг, 32 9)
РХМС (т/21) 455,9.
Стадія З: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(1,3- діоксолан-2-іл)уметанол
М-о М-о ря Ол
Од ва
Ї А о, твеОокК,дхХхМ Ї ЗХ д- 5 --- У и с нм
Воссм ОТ нм У ро
М ОН У-М ОН 4 4
Неочищений трет-бутил-4-((1,3-діоксолан-2-ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (53 мг, 0,116 ммоль) змішували з 5 мл ДХМ, та до цієї суміші додавали 1 мл ТФОК, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та неочищену речовину очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(1,3-діоксолан-2-іл)метанолу.
РХМС (т/21) 356,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,46 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 6,24 - 5,93 (т, 1Н), 5,08 (а, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,01 (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,87 (ад, 9-76, 7,1 Гц, 1Н), 3,83 - 3,69 (т, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,43 - 1,22 (т, АН).
Приклад 276 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)3(1,3-діоксолан-2-іл)(2- метилпіридин-З3-іл)уметанол (1020-276)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3- діоксолан-2-карбоніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
М-о М-о лк А я дин т ос ре зеагент Деса- Мартіна Г
Ї А а- реагент Деса-Марті ; й ге шу о. Що; дхмМм | и ропи сен, 7 й ри й ї
Бос-м 7 ка й о Бос-ю7 кт зро ум ОН м-М о трет-бутил-4-(1,3-діоксолан-2-іл)у(гідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|дЧ|Ііімідазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,32 ммоль) змішували з 100 мл ДХМ, та до цієї суміші додавали реагент Деса-Мартіна (594,56 мг, 1,58 ммоль), та суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Через 1 годину реакційну суміш гасили водним тіосульфатом натрію та перемішували впродовж 15 хвилин. Потім суміш тричі екстрагували ЕгТАс, промивали тіосульфатом натрію, водою, сольовим розчином, та нарешті сушили над сульфатом натрію. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням Нех / ЕгАс як елюенту з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-діоксолан-2-карбоніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (160 мг, 27 95).
РХМС (т/21) 453,8.
Стадія 2: Одержання трет-бутил-4-((1,3-діоксолан-2-іл)(гідрокси)(2-метилпіридин-3- ілуметил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-1-карбоксилату м-о о Й -я -- хх р Я в
Н М У , й ТЕФ г о, ЗМ НС у діоксанах Ї Б о-У, ши Й ї Ії а ся МВ св'є Вос- Ек ко ще Н уко р, 0 рем на Ух ем но у, де я -і Р ра ся, Н і Ко «З ме: -і дев трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,3-діоксолан-2-карбоніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) змішували з ТГФ (5 мл) та охолоджували до -78"С у атмосфері азоту. До суміші додавали 0,25М бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (1,31 мл) впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш залишали для перемішування при -78 "С на 30 хвилин.
Потім суміш виливали у перемішуваний ЕсАс / хлорид амонію, Зх екстрагували ЕїсАс, органічні речовини промивали хлоридом амонію, водою, сольовим розчином, потім висушували над сульфатом натрію. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та неочищений осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із застосуванням гексану / ЕфАс як елюенту з одержанням трет-бутил-4-((1,3-діоксолан-2-іл)(гідрокси)(2-метилпіридин-3-іл)уметил)-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату.
РХМС (т/2-1) 546,3.
Стадія 3: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл).(1,3-діоксолан-2-іл)(2-метилпіридин-3-іл)уметанолу трет-бутил-4-((1,3-діоксолан-2-іл)у(гідрокси)(2-метилпіридин-3-іл)метил)-2-циклопропіл-б-(3,5-
Зо диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (20 мг, 0,037 ммоль) потім розчиняли у 2 мл 4 н. НОСІЇ у діоксанах та 2 мл етанолу та нагрівали до 75 "С впродовж 1 години.
Розчинники видаляли при зниженому тиску, та речовину очищали за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|мідазол- 4-іл).1,3-діоксолан-2-іл)(2-метилпіридин-3-іл)метанолу у вигляді суміші діастереомерів.
РХМС (т/2-1) 447,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,67 (й, 9У-5,7 Гц, 2Н), 7,86 (й, 9У-14,4, 13,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 3,687 (4, 9У-15,4, 6,2 Гц, 4Н), 2,81 (5, 1Н), 2,43 - 2,29 (т, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,02 (5, ЗН), 1,61 - 1,26 (т, 4Н).
Приклади 277 та 278 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)- (гідрокси)метил)біцикло|2.2.1|гептан-2-он (1020-277) та (2)-3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)- метилен)біцикло|2.2.1|гептан-2-он (1020-278)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(-3- оксобіцикло|2.2.1|гептан-2-ілуметил)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилату мах и Ше о !
Ї й. о. і од,тгФ Й У. ; р Н н в, С» ї- м де о КО
Боб-м | КЕЙ й --86 Бос-м ї ка
У--е м о М Он / 2г-норборнанон (173,28 мг, 1,57 ммоль) змішували з ТГФф (5 мл) та охолоджували до -78 "С у атмосфері азоту. До них повільно додавали 2М діїзопропіламід літію (0,92 мл) впродовж 5 хвилин, та отриманий розчин залишали для перемішування на 30 хвилин. На даному етапі повільно додавали розчин трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (100 мг, 0,26 ммоль) у 2 мл ТГФ. Реакційну суміш залишали для перемішування при -78 "С на 10 хвилин, після чого залишали для нагрівання. Коли температура розчину становила приблизно 0 "С, речовину виливали у перемішуваний водний хлорид амонію / Ес(Ас, тричі екстрагували ЕїАс, потім органічні речовини промивали водою, сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску З одержанням неочищеного трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(-3-оксобіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол- 1-карбоксилату у вигляді суміші ізомерів (50 мг, 39 Об).
РХМС (т/21) 492,1.
Стадія 2: Одержання 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- ілугідрокси)метил)біцикло|2.2.1|гептан-2-ону та (2)-3-((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уметилен)-біцикло(|2.2.1|гептан-2-ону ура 9 що - Й -щ дн
А оз «М Не к
Ї їй У, у дівксанах г Ам. ех о. я ; КИ 0- о - - Я - - 2 : | Аз Щ і 7
Вос-м ве в щі яд дв й ин си х он етанол НМ 7 і НМ / дк У-М ОН ум « о «1 й. 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(-3-оксобіцикло|2.2.1|гептан-2- іл)уметил)-1Н-бензої|дч|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у 2 мл 4 н. НСІ у діоксанах та 2 мл етанолу та нагрівали до 50 "С впродовж 1 години. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та речовину очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням 3-
Зо ((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензоїд|імідазол-4-іл)(гідрокси)- метил)біцикло|2.2.1|)гептан-2-ону та /(2)-3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-1Н- бензо|д|імідазол-4-ілуметилен)біцикло(|2.2.1|гептан-2-ону у вигляді суміші ізомерів. 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(гідрокси)- метил)біцикло|2.2.1|гептан-2-он: РХМС (т/2-1) 392,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,51 - 7,38 (т, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 5,22 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 2,40 (5, 4Н), 2,32 (да, 9-58,
2,9 Гц, 1Н), 2,21 (а, 9-22 Гц, ЗН), 1,84 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 1,76 - 1,64 (т, 2Н), 1,33 (4, 9У-10,9, 10,1, 4,4 Гц, 7Н). (2)-3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)- метилен)біцикло|2.2.1|гептан-2-он: РХМС (т/2-1) 374,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,37 (й, у 7,З Гц, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 3,61 - 3,53 (т, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,10 (5, 4Н), 3,00 - 2,73 (т, ЗН), 2,40 - 2,26 (т, 2Н), 2,18 (а, 9-3,7 Гц, 2Н), 2,07 (а, У-7,7 Гц, 8Н).
Приклад 279 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)- (гідрокси)метил)біцикло(2.2.1|гептан-2-ол (1020-279)
М-о0 М-о0 4 ря 4 - (е) мавн, но - - --тояв меон, ос
НИ НМ ра он Ж он 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)- (гідрокси)метил)біцикло|2.2.1|)гептан-д-он (15 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у Меон та охолоджували до 0 "С у атмосфері аргону. До них додавали боргідрид натрію (4,35 мг, 0,11 ммоль), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури на 2 години.
Розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад розводили у ЕгАс / водному хлориді амонію, тричі екстрагували ЕїАс, промивали водою, потім сольовим розчином, та сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску. Неочищений осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл31,3-диок3-((2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілугідрокси)метил)-біцикло(|2.2.1|)гептан-2-олу у вигляді суміші ізомерів.
РХМС (т/2-1) 394,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,42 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,60 (а, 9У-8,0
Гу, 1), 2,40 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,15 - 2,08 (т, 1Н), 1,86 - 1,75 (т, 1Н), 1,72 (а, 9-40 Гц, 1), 1,57 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 1,43 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 1,48 - 0,91 (т, 9Н).
Приклад 280 2-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)(гідрокси)метил)циклопентанол (1020-280) ща т т 7- - ІЙ --
Я о ази ЧИЙ ! зано,
ЇЇ зо ЛАОАЛТФ-тВС ще Т з ЯМНеудіюксанах ОО
Вос-м ва з С и 2, мавна, МеоМн, оС осі у т ше згтанол не те ша ч-р о й | І емо Н пан уУ-мооон
Й що і «І - о
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2- гідроксициклопентил)метил)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
Зо Циклопентанон (0,14 мг, 1,57 ммоль) змішували з ТГФ (5 мл) та охолоджували до -78 С у атмосфері аргону. До них повільно додавали 2М діїзопропіламід літію (0,92 мл) впродовж 5 хвилин, та отриманий розчин залишали для перемішування на 30 хвилин. На даному етапі повільно додавали розчин трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (100 мг, 0,26 ммоль) у 2 мл ТГФ. Суміш залишали для перемішування при -78 "С на 10 хвилин, виливали у перемішуваний водний хлорид амонію /
ЕКАс, тричі екстрагували ЕгАс, промивали водою, потім сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску. Речовину відразу ж змішували з 5 мл метанолу, охолоджували до 0 "С, та до нього додавали боргідрид натрію (19,83 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури впродовж 2 годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Осад розчиняли у ЕїАс / водному хлориді амонію, тричі екстрагували ЕгАс, промивали водою, потім сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, після чого видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2- гідроксициклопентил)метил)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату у вигляді рацемічної суміші 2 діастереомерів.
РХМС (т/2-1) 468,2.
Стадія 2: Одержання 2-((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4- ілУгідрокси)уметил)уциклопентанолу трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2-гідрокси- циклопентил)метил)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (122 мг, 0,26 ммоль) змішували з етанолом (5 мл) та 2,5 мл НСЇ у діоксані. Потім суміш нагрівали до 65"С впродовж 40 хвилин.
Розчинники видаляли при зниженому тиску, та осад очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ З одержанням ТФОК-солі 2-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-4-ілугідрокси)-метил)уциклопентанолу у вигляді рацемічної суміші 4 діастереомерів.
РХМС (т/2-1) 368,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,46 (дд9, 9У-4,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 - 7,26 (т, 1Н), 5,10 (а, 9У-9,1 Гц, 0.ЗН), 5,01 (й, 9-91 Гц, 0.ЗН), 4,92 (й, 9-91 Гц, 0.ЗН), 4,87 (а, 9-91 Гц, 0.5Н), 4,34 (І, 9-3,5 Гц, 0.ЗН), 4,10 (аї, 9-62, 4,3 Гц, 0.ЗН), 3,85 (д, 9У-5,3 Гц, 0.5Н), 3,61 (да, 9-79, 4,3 Гц, 0.ЗН), 2,58 - 2,49 (т, 1Н), 2,39 (а, 9У-1,7 Гу, ЗН), 2,21 (а, 9-1,5 Гц, 4Н), 1,88 - 1,26 (т, 1ОН).
Приклади 281 та 282 (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)у(К)-тетрагідрофуран-2-іл)метанол (1020-281) та (8)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)(5)-тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-282)
М-о М-о М-о - 4 - 4 - (Ф) (в; о) - ж І я
НК но уУ-м НК но Ум й НО У м 4 / х 4 / х 4 / х 1020-281 1020-282
Суміш з Прикладу 114 розділяли з одержанням двох енантіомерів за допомогою хіральної колонки для ВЕРХ.
РХМС (т/21) 445,23
Зо Приклади 283 та 284 (8)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)((5)- тетрагідрофуран-2-іл)метанол (1020-283) та (8)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)((К)- тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-284)
м-о 9 м-9 / р р р о -к о я о
ВосмМ Нм -- є НМ Е
Яд он 4 що 4 Он
До трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси-(тетрагідро-фуран-2- іл)уметил)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилату (36 мг, 0,079 ммоль, 1 екв.) додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції суміш концентрували під вакуумом. Проводили очищення за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням суміші ізомерів. Потім її розділяли з одержанням двох ізомерів за допомогою хірального розділення ВЕРХ - (А)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-ілу(5)-тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу та (К)-(2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(К)-тетрагідрофуран-2-іл)метанолу.
Сполука 1020-283: РХМС (т/21) 352,46. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дя) б 7,33 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 5,05 (а, 9У-6,0 Гу, 1Н), 4,27-4,18 (т, 1 Н), 3,89-3,80 (т, 1 Н), 3,78-3.60 (т, 1 Н), 2,41 (5,
ЗН), 2,27 (5, 1Н), 2,28 (т, 1 Н), 1,49 (ад, 9-8,3, 3,0 Гц, 4Н), 1,34 (ай, 9-4,9, 2,7 Гц, 4Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-ада) б -77,91.
Сполука 1020-284: РХМС (т/2-1) 352,42. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,33 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 5,04 (а, 9-6,1 Гу, 1Н), 4,31 -4,15 (т, 1Н), 3,96 - 3,82 (т, 1Н), 3,79 (д, 9-7,3, 6,9 Гу, 1Н), 2,41 (5, 4Н), 2,25 (5, 5Н), 1,95 - 1,68 (т, 5Н), 1,21 (аа, 9-10,3, 7,5, 2,6 Гц, 5Н).
Приклад 285
Циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)уметанон (1020-285) ч-о0
Мч-о0 / / р - і) он МВ---6И666 НМ к
У колбу, що містить циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-4-ілуметанол (25 мг, 0,07 ммоль, 1 екв.) у ДХМ (З мл), додавали реагент Деса-
Мартіна (150 мг, 0,36 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш екстрагували ДХМ та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мдзо»а, її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням циклопентил(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-4-іл)уметанону.
РХМС (т/21) 350,28. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,77 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 4,00-3,90 (т, 1 Н), 2,42 (5, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 2,32-2,25 (т, 1 Н), 2,05-1,90 (т, 4Н), 1,75-1,60 (т, 4Н), 1,20-1,10 (т, 4Н). РЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,91.
Приклад 286 (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|а|імідазол-4-іл)-(піримідин-2- іл)х"тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-286)
м-о м-о
Х лу ВЕ зулеос,твон С - я хх - пе ех ПйХ
Яю СЯ вон -- ( КД Де
У-М і М вм ришрах уд мес
ФІ 00
У висушену над полум'ям колбу, яка містить 2-бромпіримідин (111 мг, 0,70 ммоль) у ДХМ додавали п-Ви! і (0,39 мл, 0,62 ммоль) при -78 "С. Розчин залишали для перемішування впродовж 30 хвилин, потім додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (тетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,16 ммоль). Розчин залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування на 30 хвилин.
Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіримідин-2- іл)-«(тетрагідрофуран-2-іл)метанолу.
СгаНаг5М5Оз. МС. пту/ 432,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,86 (й, 9У-4,9 Гц, 2Н), 7,94 (а, уУ1,4 Гу, 1Н), 7,48 (а, 9-14 Гц, 1Н), 7,41 (1, 9-4,9 Гу, 1Н), 5,24 (1, 9-6, Гц, 1Н), 3,92 (а, 9-13,8, 7,0 Гу, 2Н), 3,76 (ай, У-12,4, 7,4 Гу, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН).
Приклад 287 6-(2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензоїдЧ|імідазол-4-іл)- (гідрокси)(тетрагідрофуран-2-ілуметил)-1-метилпіридин-2(1Н)-он (1020-287) м-о / - че) он
НМ
4 Моитни
Зо 6-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|Ч|мідазол-4-іл)-(гідрокси)- (тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-1-метилпіридин-2(1Н)-он синтезували за способом, подібним з
Прикладом 286, із заміною 2-бромпіримідину на б6-бром-1-метилпіридин-2(1Н)-он (128 мг, 0,68 ммоль), та ДХМ на ТГФ як розчиннику.
СгвНгвіМаО4. МО. пт/: 641,5 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,61 (ад, 9-9,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,52 (9, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,17 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 6,80 (а, У-1,1 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,28 (5,
ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,95 - 1,79 (т, ЗН), 1,59 (Ід, 9У-7,8, 5,0 Гу, 2Н), 1,49 - 1,43 (т, 2Н), 1,43 - 1,34 (т, 1Н).
Приклад 288 (2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-(піридин-2-
Зо іл)х"тетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-288)
М-о0 4 - чо) он
НМ
М ек що
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-2- іл)уутетрагідрофуран-2-ілуметанол синтезували за способом, подібним з Прикладом 286, із заміною б-бром-1-метилпіридин-2(1Н)-ону на 2-бромпіридин.
Сг5НовМаОз. МС. пт/2 431,5 (МТ). "Н ЯМР (400 МГц, сазоа) б 8,74 (а, 9-4,7 Гц, 1Н), 8,25 (ід, 9уУ7,9,1,6 Гу, 1Н), 8,12 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,73 - 7,69 (т, 1Н), 7,59 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-12
Гу, 1ТН), 5,19 (І, У-6,8 Гу, 1Н), 3,99 - 3,90 (т, 1Н), 3,85 (ай, 9У-14,2, 6,6 Гц, 1Н), 2,67 (даа, 2-19,5, 8,5, 5,0 Гу, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,96 - 1,686 (т, 4Н), 1,57 - 1,51 (т, 2Н), 1,45 - 1,38 (т, 2Н).
Приклади 289 та 290 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3- ілуутетрагідрофуран-2-іл)метанолу енантіомер 1 (1020-289) та (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридазин-3- іл)х"тетрагідрофуран-2-іл)метанолу енантіомер 2 (1020-290)
М-о / д оно
НИ
5-М ік
А-М
Енантіомери розділяли за допомогою колонки СпПігагїрак А0О-Н (ГептаніРА, 70:30) з одержанням двох титульних сполук.
Приклад 291 трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2-(метилтіо)- феніл)(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (1020-291) о-м о-м
І) хи хх / о 5 о Фі он Ф ра ре нм 9) - 5-М г що й Ї
Кетон (1 г) розчиняли у 2-Ме-ТГФ (4 мл), охолоджували до -20 "С, та по краплям додавали реактив Гріньяра (0,1 мл, 0,5 М у ТГФ). Після перемішування впродовж 20 хвилин додавали
Меон (1 мл), леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95956 МесмМм у воді, 0,195 ТФОК) з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2-(метилтіо)феніл)(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату.
РХМС (т/21) 440,1. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-дз) б 12,05 (5, 1Н), 7,81 - 7,70 (т, 1Н), 7,45 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-14 Гц, ОН), 7,27 - 7,17 (т, 2Н), 7,14 (ада, 9у-7,7, 6,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (а, 9-1,4 Гц, ОН), 7,00 (а, 9-44 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,73 (аа, 9-76, 6,2 Гц, 1Н), 4,34 (а, 9-13,0 Гц, 1Н), 3,96 - 3,79 (т, 2Н), 3,77 - 3,58 (т, 1Н), 2,52 (Ц, 9-8,5, 5,1 Гц, 2Н), 2,24 (5, 1Н), 1,92 (5, 2Н), 1,83 - 1,48 (т, 7Н), 1,45 - 1,33 (т, 2Н), 1,34 - 1,24 (т, 1Н), 1,19 (5, 1Н).
Приклад 292 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-2-метил-1- (тетрагідрофуран-2-іл)упропан-1-ол (1020-292)
ки у хх о з с-- т он
Вос-М НМ -М (Ф) -М її 4 о
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-2- карбоніл)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилату (100 мг, 0,22 ммоль) у толуолі (4 мл) додавали
ІРГІМОСІ (273 мг, 2,66 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Додавали ЕОАс (100 мл), та розчин промивали вод. МНАСІ, сольовим розчином та висушували над Ма»5О»х. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-15 96 МеоН у СНеосСі»), потім (0-60 95 Е(Ас у гексанах) з одержанням продукту у вигляді М-Вос-захищеної проміжної сполуки, яку розчиняли у суміші МетГФ (2 мл), ТФОК (2 мл) та воді (0,2 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Розчин концентрували досуха, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-4-іл)-2-метил-1-(тетрагідрофуран-2-іл)пропан-1-олу.
СгзНгоМзОз. МО. т/2 396,2 (Ма-1). "Н ЯМР (Метанол-а) б 7,45 (а, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,19 (а, У-1,5
Гу, 1Н), 4,64 (І, 9-7,4 Гу, 1Н), 3,91 - 3,76 (т, 2Н), 2,66 (її, 98,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,54 - 2,38 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН), 1,88 - 1,73 (т, 2Н), 1,70 - 1,60 (т, 2Н), 1,58 - 1,49 (т, 2Н), 1,46 - 1,33 (т, 2Н), 0,94 (ад, 9У-13,2, 6,68 Гу, 6Н).
Приклад 293 (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-ілуутетрагідрофуран-2-іл)уметанол (1020-293) о-М о-М о-М у | ) хх хх хх о Е Е ре: - ке 20-
Вос-М Вос-- м) Х / НМ Х /х -М ) -М - М 4 її |) Вг її (9) Вг
До розчину 2-бром-5-фтор-6-метил-2-піридину (337 мг, 1,77 ммоль) у ТГФф (10 мл) додавали бутиллітій (0,113 мг, 1,77 ммоль), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. До зазначеного розчину додавали розчин трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- 4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (200 мг, 0,443 ммоль) у ТГФ (2 мл), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. Додавали вод. МНАСІ, та розчин екстрагували Е(ОАс (200 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»5О»х. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТОАс у СНеСіг) з одержанням трет-бутил-4-((6-бром-3-фтор-2- метилпіридин-4-іл)гідрокси)(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату та (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-
Зо 4-іл)(«2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу/тетрагідрофуран-2- іл)уметанолу. трет-Бутил-4-((6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(гідрокси)(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат: / СзіНзаВТ'ЕМаО»5.
МС. т/2 640,6 (МАТ). "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 7,88 (й, 9-5,1 Гу, 1Н), 7,72 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,32 (ад, 9-24, 1,5 Гц, 1Н), 5,25 (І, 9-66 Гу, 1Н), 4,05 - 3,95 (т, 1Н), 3,88 (9, 97,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,91 - 2,74 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,34 (й, 9-3,4 Гу, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 2,02 - 1,76 (т, АН), 1,68 (5, 9Н), 1,18 (ад, 9У-10,8, 5,3, 2,6 Гц, 4Н). (6-Бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-ілуутетрагідрофуран-2-іл)уметанол: С2вНовВІЕМаОз. МС. пт/х 541,5 (Ма1). "Н
ЯМР (Метанол-а4). 1Н ЯМР (Метанол-аз) б 8,07 (й, 9-5,0 Гу, 1Н), 7,47 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,31 - 7,21 (т, 1Н), 5,07 (Її, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 3,95 - 3,81 (т, 1Н), 2,77 - 2,63 (т, 1Н), 2,37 - 2,23 (т, 6Н), 2,17 (5, ЗН), 2,01 - 1,86 (т, ЗН), 1,76 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 1,56 (аа, 9У-8,5, 2,8 Гц, 2Н), 1,47 - 1,33 (т, 2Н).
Приклад 294 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(3-фтор-2- метилпіридин-4-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)метанол (1020-294)
Оо-М о-М у ) сх хх
Е Е он О- он --
НМ ЧУ - - НМ Чо;
М -М ра |в) Вг її Ге)
Суміш (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-4-ілу/тетрагідрофуран-2-іл)метанолу (25 мг, 0,046 ммоль) та Ра/сС (10 95 10 мг) у Меон (5 мл) перемішували у атмосфері Но, що створюється за допомогою балону, впродовж З год. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували досуха з одержанням неочищеного (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3-фтор-2- метилпіридин-4-ілу(тетрагідрофуран-2-іл)метанолу.
СгвНг27ЕМаОз. МС. т/; 463,2 (МАА1). "Н ЯМР (Метанол-а) б 8,38 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,10 (ї, У-5,8
Гу, 1Н), 7,50 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,22 (Ї, 951,3 Гц, 1Н), 5,11 (її, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,09 - 3,96 (т, 1Н), 3,89 (да, 9-7,9, 6,4, 4,4 Гу, 1Н), 2,73 (ЦЯ, 9У-8,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,44 (0, 9-3,2 Гц, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,16 (5,
ЗН), 2,04 - 1,90 (т, ЗН), 1,78 (да, У-7,1, 4,68 Гц, 1Н), 1,62 - 1,50 (т, 2Н), 1,43 (Н, 9-51, 3,8 Гц, 2Н).
Приклад 295 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(3-фтор-2-метил-6- (метилтіо)піридин-4-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)метанол (1020-295) о-Мм о-Мм у М хх хх
Е Е он - он у -
НМ Чу - « 4-Й» НМ ЧИ
М М
4 (в) Вг ра о 5-
До розчину (6-бром-3-фтор-2-метилпіридин-4-іл)(2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (20 мг, 0,037 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали Мазме (0,1 г, надлишок), та суміш нагрівали до 120 "С впродовж 1 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(3-фтор-2-метил-6-(метилтіо)піридин-4- ілуутетрагідрофуран-2-іл)метанолу.
С27НгоЕМаОз5. МС т/72 509,3 (Ма-1). "Н ЯМР (Метанол-ада) б 7,74 - 7,68 (т, 1Н), 7,45 (а, 9-14
Зо Гу, 1Н), 7,22 (Ї, 9-1,4 Гц, 1Н), 5,06 (а, 9У-6,8 Гу, 1Н), 4,05 - 3,96 (т, 1Н), 3,89 (ї, 9-6,9 Гу, 1Н), 2,68 (99, У-9,2, 5,3, 4,6 Гц, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,37 - 2,28 (т, 6Н), 2,16 (в, ЗН), 1,92 (5, ЗН), 1,74 (а, У-7,3
Гу, 1Н), 1,55 (аа, 9У-8,5, 2,68 Гц, 2Н), 1,45 - 1,35 (т, 2Н).
Приклад 296 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(піридин-2-ілуметанол (1020-296)
Стадія 1: Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5,5-диметил- тетрагідрофуран-2-іл)(гідрокси)метил)-1Н-бензоїЧ|імідазол-1-карбоксилат
М-о м-о Її хХ - жо ше ак
Т трнетнлооран, 2 2-ріМме1 1 Ф Х ї р
АЖ н трет-бутилгідропероксид ХХ АЖУ
ВМ 7 БоомМ 1 Ї -М хек ; / о ПС до кл. / й й « й й «і -і
У колбу, що містить (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-і-карбоксилат (600 мг, 1,57 ммоль, 1 екв.), додавали Ф2,2- диметилтетрагідрофуран (20 мл) та охолоджували до 0 "С, після чого додавали триетилборан (2,2 мл, 14,16 ммоль, 9 екв.). Трет-бутилгідропероксид (1,7 мл, 9,43 ммоль, 6 екв., б6М деканів) повільно додавали до реакційної суміші, та залишали суміш для повільного нагрівання до кімнатної температури. Після завершення реакційну суміш гасили розчином МНАОН (5 мл) та екстрагували ЕЇОАс, та промивали водою (з додаванням розчину ГезОол.Н25О.НгО (2 мл)) та потім насиченим МНаСІ. Після висушування за допомогою МозО», її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(гідрокси)метил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-і-карбоксилату (550 мг, вихід 41 о, аг 3:2).
РХМС (т/21) 481,14.
Стадія 2: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5,5- диметилтетрагідрофуран-2-карбоніл)-1 Н-бензоїдч|імідазол-1-карбоксилат
М-о0 М-о0 / р / р (в) ЖВ-ШУШУВТШВШ Ге)
ВосМ ВосмМ 4 он 4 9)
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(гідрокси)метил)-1Н-бензо|д4|імідазол-1-карбоксилат (505 мг, 0,73 ммоль, 1 екв.), додавали ДХМ (100 мл) та реагент Деса-Мартіна (467 мг, 1,10 ммоль, 1,5 екв.).
Після завершення реакційну суміш гасили розчином тіосульфату натрію та залишали для перемішування впродовж декількох хвилин. Реакційну суміш екстрагували ДХМ та промивали водою та насиченим МНаАСІ. Після висушування за допомогою М9зоО», її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5,5- диметилтетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (202 мг, вихід 57 95).
РХМС (т/21) 480,51.
Стадія З: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(піридин-2-ілуметанол
М-о0
М-о0 / / ХХ -Х -8886868686їНН М ай о
Я
Нию
ВосМ -Мм но (о) 4 о
У висушену над полум'ям колбу, яка містить 2-бромпіримідин (99 мкл, 1,04 ммоль, 10 екв.) у
ТГФ, додавали п-Виїі (0,71 мл, 1,14 ммоль, 11 екв.) при -78 "С. Розчин залишали для перемішування впродовж 30 хвилин, потім додавали з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5,5-диметилтетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензої|д|імідазол-1- карбоксилату (50 мг, 0,10 ммоль, 1 екв.). Розчин залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою Нео та тричі екстрагували ЕОАсС.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування на 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4- іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)(піридин-2-іл)уметанолу.
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,76 - 8,59 (т, 1Н), 7,96 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,89 - 7,80 (т, 1Н), 7,71 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,55 - 7,39 (т, 1Н), 5,24 (І, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,61 (даа, 9У-8,5, 5,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,05 - 1,69 (т, 4Н), 1,68 - 1,44 (т, 2Н), 1,44 - 1,30 (т, 1Н), 1,25 (5, ЗН), 1,17 (5, ЗН), 1,00 (ї, 9-74 Гц, 1Н). "є ЯМР (377 МГц, Метанол-ада) б -77,90.
Приклад 297 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(б-метилпіридин-2-іл)уметанол (1020-297)
Їй З М-О ше я і ! | ш- Як т в гом в й їх пишне Поні тЕФ Уа
А яд йо ин 1. Ме "МавВг ЇЇ Н і рі
ВоеМ ! ІЇ " - зад тт уст М о - 3-3» НМ і А / й у-еМ но У М ра 2твОоК у; г Й й - У йк
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-карбоніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль, 1 екв.), додавали ТГФ (5 мл) та до нього додавали бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (2,5 мл, 0,63 ммоль, б екв., 0,25 М ТГФ, КіеКе Меїа!5). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕІОАс, та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою
Мазо»х, її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(5,5-
Зо диметилтетрагідрофуран-2-іл)(б-метилпіридин-2-іл)метанолу (у вигляді одиночного рацемічного діастереомеру).
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,99 - 7,80 (т, 1Н), 7,70 (д, 9-3,5 Гц, ЗН), 7,50 - 7,46 (т, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,21 (, 9У-7,3 Гц, 1Н), 2,67 (5, 4Н), 2,64 - 2,53 (т, 1Н), 2,41 (5, 4Н), 2,24 (5, 4Н), 2,05 - 1,81 (т, 2Н), 1,83 - 1,70 (т, 1Н), 1,64 - 1,55 (т, 1Н), 1,54 - 1,47 (т, 2Н), 1,36 (аа, 9-61, 2,6 Гц, 2Н), 1,25 (5, 4Н), 1,17 (5, 4Н). "Є ЯМР (377 МГц, Метанол-аз) б -77,87.
Приклад 298
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)(піридазин-3-ілуметанол (1020-298)
М-о М-о / /
Б - же (Ф) и
М
- --
ВосмМ НМ о ра в) ра но
У колбу, що містить піридазин (110 мкл, 1,15 ммоль, 8 екв.), додавали Мет Ф (5 мл), та до них повільно додавали ТМР.МОСІ. ІСІ (1,46 мл, 1,46 ммоль, 10 екв., 1М) при -78 "С впродовж 10 хвилин. Через 45 хвилин до реакційної суміші повільно додавали трет-бутил-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(5,5-диметилтетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензої|д|імідазол-1- карбоксилат (70 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.), розчинений у Мет Ф (2 мл). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕОАс, та промивали водою, насиченим МНасСІ. Після висушування за допомогою МазоО, її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н- бензо|Ч|імідазол-4-іл)(5,5-диметил-тетрагідрофуран-2-іл)(піридазин-З-ілуметанолу (у вигляді одиночного рацемічного діастереомеру).
РХМС (т/г-1) 460,23. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 9,33 (ай, 9У-2,3, 1,2 Гц, ОН), 9,18 (аа, 9-5,5, 1,2 Гц, ОН), 9,11 (да, 9У-4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,12 (ад, У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (да, 9У-5,5, 2,4 Гц,
ОН), 7,65 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9У-1,5 Гц, ОН), 7,48 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,41 (ї, 9У-7,4 Гц, 1Н), 2,65 (5, ЗН), 2,43 (а, 9-46 Гц, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,34 - 2,11 (т, 5Н), 2,13 - 1,86 (т, ЗН), 1,86 - 1,58 (т,
АН), 1,58 - 1,45 (т, 4Н), 1,45 - 1,34 (т, 4Н), 1,34 - 1,10 (т, 8Н), 1,06 (5, 1Н). "є ЯМР (377 МГц,
Метанолч-а) б -77,96.
Приклад 299
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|а|імідазол-4-ілу(оксетан- 2-іл)уметанолу (1020-299)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (гідрокси(оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|Іімідазол-1-карбоксилату м-о М-о -К -а ; ! ! ще в ТЕВ, ЄВАНР рих та-( ГО о Оксетан -о І Б 0-, па а й АХ Аа Жу ої М мі і-й ос да кт. б їй -М у з ря Н М но - « «
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (100 мг, 0,73 ммоль) додавали Оксетан (10 мл) та охолоджували до 0 "С, після чого додавали триєетилборан (3,1 мл, 3,14 ммоль, 1М у гексанах).
Трет-бутилгідропероксид (0,27 мл, 1,6 ммоль, 5,5М) повільно додавали до реакційної суміші, та залишали суміш для повільного нагрівання до кімнатної температури. Після завершення реакційну суміш гасили розчином МНАОН та екстрагували ЕЮАс, та промивали водою (з додаванням розчину Геб5О»4.Н25О»х.НегО (2 мл)) та потім насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою МО5О»., її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(оксетан-2-іл)-метил)-1Н-бензоїдч|імідазол-1-карбоксилату.
СгаНгоМзО5. МС. т/: 440,5 (Ма-1).
Стадія 2: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(оксетан-2- карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
Мо 79 дет й роя - ж ра
Ї Реагент с
Ге й й Деса-Мартіна о !
МАК НО нн пк М яти - Ам Кий дхМ -4 реа й
То ря то ем
Ф: сю «і «І
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(оксетан-2-іл)метил)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (155 мг, 0,35 ммоль) додавали реагент Деса-Мартіна (0,194 г, 0,46 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 години. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим тіосульфатом натрію та залишали для перемішування впродовж 20 хвилин. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом, та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (97,7 мг, вихід 63 Об).
Стадія 3: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- ілУоксетан-2-іл)уметанолу щ-о М-О0 ох шк шк як нн у х 2 р нШВ он ТОК Ї м он
І рення ; я рес --
Ки ки нм ТИ м КД кА «1 х/л «Ї «/
У колбу, що містить 5 мл ТЕ5, додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-4-(гідрокси(оксетан-2-іл)уметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (34 мг, 0,08 ммоль).
Реакційну суміш залишали для перемішування на 30 хвилин. Після завершення реакції розчин концентрували під вакуумом, де його очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням /(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілуу/оксетан-2- іл)уметанолу.
СтеНгїМзОз. МС. т/2 440,5 (Ма1).
Приклад 300
Одержання 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4-іл)-1-(6- метилпіридин-2-іл)бутан-1,2,4-триолу (1020-3000)
Мм-о м-о
А мА шк шунт ; Мав ій ня А Пт Ф мах Н о С йо Тк; ст ХА он
Х і я ит ше ! ; Ну 4 а я -Х о Ан ака і о ВФОК нм ВІ он жк М ге М до / Корм 4 о. -і ко ав
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(оксетан-2-карбоніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) додавали бромід (б-метилпіридин-2-іл)магнію (2,74 мл, 0,69 ммоль, 0,25 М) у ТІФ.
Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 години. Після завершення розчин гасили деіонізованою НгО та тричі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл ТФОК та залишали для перемішування на 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ з одержанням 1-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1- (б-метилпіридин-2-іл)бутан-1,2,4-триолу.
Сг5НгвМаОл. МС. т/: 449,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,83 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-81 Гу, 1), 7,50 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,04 (аа, 2У-10,3, 2,0 Гц, 2Н), 3,70 (аа, 9-7,2, 5,3 Гц, 2Н), 2,64 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,85 - 1,74 (т, 2Н), 1,56 - 1,49 (т, 4Н).
Приклад 301
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-4-ілу(піридин- 2-ілутетрагідрофуран-3-іл)метанолу (1020-3001)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (тетрагідрофуран-3-карбоніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату н-о мо й м ї/ а я а шо ; -Е шо о г ще Ж -78ОО, п-Вц о СУ у Хх ра / / ух тгФ у х. ин -0 яд те я ДМ й о сі / с 4 хо
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (215 мг, 1 ммоль) у ТГФ при - 787с додавали п-Виї ї (1,1 мл, 2 ммоль, 1,6М). Розчин залишали для перемішування впродовж 10 хвилин, потім убирали з холодної бані для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом, та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-
Зо карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (0,56 мг, вихід 46 Об).
С2БНгоМзО5. МС. т/: 452,5 (Ма-1).
Стадія 2: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)(піридин-2-іл)(тетрагідрофуран-3-іл)уметанолу м-о о он
НИ
М ем ко
Синтезували за способом, аналогічним прикладу 288, із заміною трет-бутил-2-циклопропіл- 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1- карбоксилату на трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-3- карбоніл)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (275 мг, 0,06 ммоль).
С25НавМаОз. МС. пт/: 431,5 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,60 (ад, 9-6,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,92 - 7,81 (т, 5Н), 7,64 (9, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,61 (а, 921,3 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-1,1 Гц, 2Н), 7,38 - 7,33 (т, 2Н), 4,39 - 4,28 (т, 1Н), 4,16 - 4,04 (т, 2Н), 4,00 - 3,83 (т, /Н), 3,83 - 3,71 (т, 6Н), 3,65 (а, 915,8, 8,7 Гц, ЗН), 2,46 (5, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,36 - 2,28 (т, АН), 2,23 (5, ЗН), 2,21 (5, 10. ЗН), 2,09 -1,96 (т, 2Н), 1,95 -- 1,79 (т, ЗН), 1,79 - 1,67 (т, 2Н).
Приклад 302
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(6- метилпіридин-2-іл)(тетрагідрофуран-3-іл)уметанолу (1020-3002) м-о 4 - о он
НИ
М ем ко (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(б-метил-піридин-2- іл)уутетрагідрофуран-3-іл)метано синтезували за способом, аналогічним Прикладу 301, стадія 2, із заміною броміду піридин-2-ілмагнію на бромід (б-метилпіридин-2-ілумагнію (2,4 мл, 0,61 ммоль, 0,25 М).
СгвНгвМаОз. МО. т/2 445,5 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,89 (дай, 9У-13,2, 121, 7,8 Гу, 20. ЗН), 7,75- 7,67 (т, ЗН), 7,63 (да, У-8,3, 1,3 Гц, 2Н), 7,49 (аа, 9У-3,1, 1,3 Гц, 2Н), 7,37 (а, у-7,7 Гц, 1Н), 7,33 (а, 927,7 Гц, 1Н), 4,16 - 4,04 (т, 1Н), 3,97 - 3,85 (т, 5Н), 3,83 - 3,72 (т, 5Н), 3,70 - 3,61 (т, ЗН), 2,71 - 2,60 (т, 9Н), 2,41 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,03 (дай, 9-18,6, 11,8, 5,6 Гц, 2Н), 1,97 - 1,80 (т, ЗН), 1,80 - 1,68 (т, 2Н).
Приклад 303 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)«тетрагідро-2Н-піран-3-ілуметанол (1020-303)
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоніл)-1 Н-бензоїд|імідазол-1-карбоксилату м-о0 / ря о у он о (о)
Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-карбоніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат синтезували за способом, аналогічним трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(оксетан-2-іл)уметил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол- 1-карбоксилату, із заміною розчиннику оксетану на тетрагідропіран.
СгвНззМзО5. МС. т/: 468,6 (Ма-1).
Стадія 2: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату
М-о 4 - о
ХУ о ра і)
Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-карбоніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат синтезували за способом, аналогічним трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(оксетан-2-карбоніл)-1Н-бензої|д|імідазол-1- карбоксилату, із заміною трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (гідрокси(оксетан-2-ілуметил)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-1-карбоксилату на трет-бутил-2-циклопропіл- 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1Н-бензої|д|імідазол-1- карбоксилат (184 мг, 0,39 ммоль) (87,5 мг, вихід 48 95).
Стадія 3: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)(б-метилпіридин-2-іл)(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметанолу
М-о 4 - ) он
НМ
4 ша що (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(б-метил-піридин-2- іл)х/тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметанол синтезували за способом, аналогічним прикладу 302, із заміною трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідрофуран-3- карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату на трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат.
С27НзоМаОз. МО. т/2 459,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,03 (І, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,50 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,46 (аа, У-4,5, 3,1 Гц, 2Н), 2,68 (5, ЗН), 2,63 (9, 92-8,5,42
Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,84 (5, 1Н), 1,61 - 1,46 (т, 6Н), 1,42 -1,18 (т, 6Н).
Приклад 304
Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(5,5- диметилтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
Стадія 1: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-4-((5,5-диметил-2-оксотетрагідро-фуран-3- іл)сгідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату їз я ше уд яд
Ї ; с» яз | І рА оту щ-0 вен ово;
Вос-к їх т Мр ї1Ф Вос-ю а й ум о ' Уто он «Ї «с й .
У висушену над полум'ям колбу, яка містить 5,5-диметилдигідрофуран-2(ЗН)-он (90 мг, 0,79 ммоль), додавали ГОА (0,59 мл, 1,18 ммоль, 2М) при -78 "С. Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 10 хвилин, потім додавали трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (300 мг, 0,79 ммоль). Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим МасСі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-4-((5,5-диметил-2-оксотетрагідрофуран-3- ілугідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-іІ-карбоксилату (40 мг, вихід 10 Об).
С27НззМзОв. МС т/з2 496,6 (М--1).
Стадія 2: Одержання трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2- гідрокси-5,5-диметилтетрагідрофуран-3-ілуметил)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату
М-о М-о
Н
Х б -о СІВ. о,
Аж ож ТА
Вос-м и з и дхм Вос-м -ї г .
М он ї-М ОН
А к КО
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-4-((5,5-диметил-2- оксотетрагідрофуран-3-іл)(гідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1- карбоксилат (30 мг, 0,065 ммоль), додавали ОІВАЇГ (0,21 мл, 1М у гексанах) при -78 "С. Суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури. Після завершення розчин гасили НСІ та тричі екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії З одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2-гідрокси-5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-метил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату.
С27Нз5МзОв. МС т/з2 498,6 (М--1).
Стадія 3: Одержання (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)(5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)уметанолу
Мо М-о
АК и г Шо ТЕВ, ВЕ»: О(СоНе)» т зно
Вос-м - ак - --82б, хм те их ри он 4 он
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(2-гідрокси-5,5-диметилтетрагідрофуран-3-іл)-метил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (11 мг, 0,02 ммоль) при -78 "С додавали триєтилсилан (0,14 мл, 0,84 ммоль) та потім діетилефірат трифтористого бору (0,06 мл, 0,44 ммоль). Реакційну суміш залишали для проходження реакції впродовж ночі. Після завершення реакційну суміш гасили бікарбонатом натрію та тричі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл- 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(5,5-диметил-тетрагідрофуран-3- іл)уметанолу.
Сг2Нг?7МзОз. МС т/2 382,2 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,47 (а, 9-14 Гц, 1Н), 7,39 (9, 9-1,4 Гу, 1Н), 4,97 (а, 9-76 Гу, 1Н), 3,67 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 3,02 - 2,89 (т, 1Н), 2,57 (Н, 9У-8,5, 5,0 Гу, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,03 - 1,87 (т, 2Н), 1,59 - 1,49 (т, 2Н), 1,42 (а, 9-7,9, 4,8
Гу, 2Н), 1,33 (5, ЗН), 1,20 (5, ЗН).
Приклад 305
Одержання (45, 5К)-5-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4- іл)-1-метил-4-(фенілсульфоніл)піролідин-2-ону (1020-3005) м-о н-о
А А 7 -КА. 1) ТЕОБЛІФ -К А. | З 2 070 ше.
А оте Ав - ях МН. в ФО Ов ц
Ка о Ї : їх І щі і | Н та ! ря ри ще: Ме РРО; й Ж і ж в т ше а У г. хе і косо, но Ух ше
М н , я ра мк гй ЗІОК А й А «7 « о і І
У висушену над полум'ям колбу, яка містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-і-карбоксилат (200 мг, 0,52 ммоль) додавали метиламін (0,262 мл, 0,52 ммоль) та триетилортоформат (0,262 мл, 2 ммоль). Розчин залишали для перемішування на З години, після чого додавали 2- (фенілсульфоніл)дигідрофуран-2,5-діон (0,13 г, 0,3 ммоль). Розчин залишали для перемішування на З години, після чого додавали карбонат калію (145 мг, 1 ммоль) та дистильовану воду. Після завершення розчин гасили деіонізованою НО та тричі екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. До неочищеного продукту додавали 5 мл
ТФОК та залишали для перемішування на 30 хвилин. Розчин концентрували під вакуумом та
Зо очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (45, 5К)-5-(2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-1-метил-4-(фенілсульфоніл)піролідин-2-ону.
СгвНовМаО45. МС. т/: 491,6 (М'-1).
Приклад 306 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл31 4-діоксан-2- іл)(піридазин-3-іл)уметанол (1020-3066)
Стадія 1: трет-бутил-4-((1,4-діоксан-2-ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат ч-о
М-о ох и А шу ддтн ва Ї тринетнаборан. І 4-діоксян
Є В ше С 97
А ше н т. бути лрвічгя шк АХ ле ре;
Восії ва й трет-бутнятідроперокснд Восм" ва те -М о хм : / Об локт,. м й що 4
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (600 мг, 1,57 ммоль, 1 екв.), додавали 1,4-діоксан (40 мл) та охолоджували до 0 "С, після чого додавали триєетилборан (2,7 мл, 18,88 ммоль, 12 екв.). Трет- бутилгідропероксид (2,86 мл, 15,73 ммоль, 10 екв., ЄМ деканів) повільно додавали до реакційної суміші, та залишали суміш для повільного нагрівання до кімнатної температури. Після завершення реакційну суміш гасили розчином МНАОН (5 мл) та екстрагували ЕЮАСс, та промивали водою (з додаванням розчину Геб5О4.Н25О».НегО (2 мл)) та потім насиченим МНАСІ.
Після висушування за допомогою Маз5о»а, її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-4-((1,4- діоксан-2-ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол- 1-карбоксилату (140 мг, вихід 18 95, аг 5:3).
РХМС (т/21) 470,55.
Стадія 2: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,4-діоксан-2-карбоніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат
М-О М-о / / р р 7 п 97
Ге! ІФ)
ВосмМ ВосмМ
У колбу, що містить трет-бутил-4-(1,4-діоксан-2-ілугідрокси)метил)-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-і-карбоксилат (140 мг, 0,29 ммоль, 1 екв., додавали ДХМ (100 мл) та реагент Деса-Мартіна (164 мг, 0,38 ммоль, 1,5 екв.). Після завершення реакційну суміш гасили розчином тіосульфату натрію та залишали для перемішування впродовж декількох хвилин. Реакційну суміш екстрагували ДХМ та промивали водою та насиченим МНаАСІ. Після висушування за допомогою М9зоО», її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,4-діоксан-2-карбоніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату (102 мг, вихід 75 95).
РХМС (т/2-1) 468,55.
Стадія 3: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|а|мідазол-4-іл)(1,4-діоксан- 0 2-іл)упіридазин-3-іл)уметанол ч-о0 Мч-о0 / 4 ХХ - пох
М в) ді м -----
ВосмМ ни о (в)
У колбу, що містить піридазин (110 мкл, 1,15 ммоль, 10 екв.), додавали Мет Ф (5 мл), та до них повільно додавали ТМР.МОСІ. ІСІ (1,46 мл, 1,46 ммоль, 10 екв., 1М) при -78 "С впродовж 10 хвилин. Через 45 хвилин до реакційної суміші повільно додавали трет-бутил-2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1,4-діоксан-2-карбоніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (70 мг, 0,15 ммоль, 1 екв.), розчинений у МетТГФ (2 мл). Після закінчення реакційну суміш гасили та екстрагували ЕІОАс, та промивали водою, насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою
Мазо»х, її фільтрували та концентрували досуха. До неочищеної речовини додавали ТФОК (5 мл) та залишали для перемішування впродовж 30 хвилин. Після завершення реакції її концентрували під вакуумом. Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(1,4-діоксан- 2-ілУпіридазин-3-іл)метанолу (у вигляді одиночного рацемічного діастереомеру).
РХМС (т/2-1) 448,62. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 9,45 (ай, 9У-2,5, 1,2 Гц, 1Н), 9,18 (аа, 9-5,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,10 - 8,01 (т, 1Н), 7,48 (ай, 9У-22,5, 1,3 Гц, 2Н), 4,75 (да, 9У-9,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,89 (ада, 9У-23,9, 11,5, 2,9 Гц, 2Н), 3,79 - 3,63 (т, ЗН), 3,58 (аа, 9У-11,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,65 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,79 - 1,46 (т, 2Н), 1,40 (ада, 9У-7,5, 4,8, 2,7 Гц, 2Н). РЕ ЯМР (377 МГц,
Метанолч-а) б -77,96.
Приклад 307 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,3- дигідробензофуран-2-іл)метанол (1020-307)
Стадія 1: трет-бутил-2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-2-іл)(гідрокси)-метил)-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат
М-о мо ря
А- Й те трнетнлооран, 2.3-дигідробензофуран ре /л М в пен в ОО
Н к А р щи: рет-бутилгідропероксид, УС дО Кк. се т восм А трет-бутилгідропероксня, ОС до к Восм Ї на ч-М 6 6Бао М он м
У колбу, що містить трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4А-форміл-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (200 мг, 0,52 ммоль, 1 екв.), додавали 2,3-дигідробензофуран (10 мл) та охолоджували до 0 "С, після чого додавали триетилборан (0,91 мл, 6,29 ммоль, 12 екв.). Трет-бутилгідропероксид (0,57 мл, 3,14 ммоль, 6 екв., 5,5М деканів) повільно додавали до реакційної суміші, та залишали суміш для повільного нагрівання до кімнатної температури.
Після завершення реакційну суміш гасили розчином МНАОН (5 мл) та екстрагували ЕІОАС, та промивали водою (з додаванням розчину Геб5О4.Н25О».НегО (2 мл)) та потім насиченим МНАСІ.
Після висушування за допомогою Маз5о»а, її фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням трет-бутил-2- циклопропіл-4-((2,3-дигідробензофуран-2-іл)(гідрокси)метил)-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (аг 3:2).
РХМС (т/21) 502,60.
Стадія 2: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)(2,3- дигідробензофуран-2-іл)уметанол
М-о 79 / р ря б - дл
ВосмМ Нм у
Яд он 4 он
До трет-бутил-2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-2-іл)(гідрокси)метил)-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (50 мг, 0,06 ммоль, 1 екв.) додавали
ТФОК (3 мл). Через 30 хвилин реакція була завершена, та суміш концентрували під вакуумом.
Очищення проводили за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням (2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)(2,3-дигідробензофуран-2-іл)метанолу.
РХМС (т/21) 402,50. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 7,52 (да, 9У-1,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,45 (а, 10. 9-14 Гу, 1Н), 7,39 (да, 9-32, 1,5 Гу, 1Н), 7,06 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 6,94 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,72 - 6,62 (т, 1Н), 6,56 - 6,43 (т, 1Н), 5,39 (а, 9У-4,6 Гц, 1Н), 5,21 - 5,02 (т, 1Н), 3,25 (аї, 9У-9,0, 4,6 Гц, 2Н), 2,57 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 2,40 (й, 9-3,3 Гц, 4Н), 2,24 (й, 9-3,4 Гц, 4Н), 1,56 (ада, 9У-8,4, 5,1, 3,3 Гу,
ЗН), 1,49 - 1,30 (т, 2Н). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-а») 6 -77,71
Приклад 308 (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-(піридин-2-ілу (К)- 4-оксаспіро(2.4|)гептан-5-іл)уметанол (1020-308)
Стадія 1: (5)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-он но --к -і-в-о йо З т
До розчину (5)-5-(гідроксиметил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (5 мг, 43 ммоль) у СНоСі» (100 мл) додавали імідазол (8,74 г, 129 ммоль) та ТВОРЗСІ (14,2 г, 52 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Розчинник видаляли, та осад змішували з ЕЮАс (300 мл), та органічний розчин промивали водою, сольовим розчином та висушували над Ма»5Ох.
Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0- 6095 ЕЮОАс у гексані) з одержанням (5)-5-((трет-бутилдифеніл-силіл)-метил)дигідрофуран- 2(ЗН)-ону.
ІН ЯМР (Хлороформ-а) б 7,71 - 7,62 (т, 4Н), 7,50 - 7,34 (т, 6Н), 4,66 - 4,55 (т, 1Н), 3,88 (ад, 9У-11,3, 3,4 Гу, 1Н), 3,69 (ай, 9У-11,4, 3,4 Гц, 1Нн), 2,68 (ааа, 9У-17,5, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,51 (аа, 9У-17,7, 9,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,36 - 2,13 (т, 2Н), 1,06 (5, 9Н).
Стадія 2: (5)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутил)уциклопропанол
ЗК
До розчину (5)-5-«((трет-бутилдифенілсиліл)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (15,2 мг, 42,88 ммоль) у ТГФ (200 мл) додавали ТІ(ОІіРг)4 (4,87 г, 17,15 ммоль) та потім розчин ЕЇМОВг (14,29 г, 107 ммоль, ЗМ у ЕСО) при 15-20 "С, та розчин перемішували при 15 "С впродовж ще 1 год. 5 Реакційну суміш гасили водн. МНАСІ. Фільтрували та екстрагували ЕІЮАс (200 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О»5. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕЮАс у гексані) З одержанням (5)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідрокси- бутил)циклопропанолу (15,2 г, 92 б).
ІН ЯМР (Хлороформ-а) б 7,69 - 7,63 (т, 4Н), 7,50 - 7,33 (т, 5Н), 3,91 - 3,78 (т, 1Н), 3,66 (ад, 9-10,1, 3,5 Гу, 1Н), 3,52 (да, 9У-10,1, 8,1 Гу, 1Н), 1,87 - 1,72 (т, 1Н), 1,66 - 1,51 (т, ЗН), 1,07 (5, 9Н), 0,84 (й, 9У-7,5, 3,1 Гц, 1Н), 0,78 - 0,67 (т, ЗН).
Стадія 3: (К)-(4-оксаспіро(2.4І1гептан-5-ілметоксиХтрет-бутил)удифенілсилан ре; --- -іяоо-: (в)
До розчину (5)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутил)-циклопропанолу (15,2 мг, 39,5 ммоль) у ТГФ (150 мл) додавали РіизР (15,55 г, 59,3 ммоль) та потім діізопропілазокарбоксилат (11,99 г, 59,28 ммоль) при кімнатній температурі, та потім розчин нагрівали при 60 "С впродовж 4 год. Розчин концентрували досуха, та осад розчиняли у СНеоСі».
Розчин фільтрували через силікагель (висотою 2 дюйма (5,08 см)) для видалення більшої частини трифенілфосфоксиду. Колонку промивали СНесСіг». Об'єднаний фільтрат концентрували досуха, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-40 96 ЕАс у гексані) з одержанням (К)-(4-оксаспіро(2.4)гептан-5-ілметокси)(трет-бутил)дифенілсилану (9,5 г, 65,6 95).
І"Н ЯМР (Хлороформ-а) б 7,71 - 7,59 (т, 4Н), 7,46 - 7,31 (т, 6Н), 422-411 (т, 1Н), 3,72 (ад, 9У-10,4, 4,9 Гу, 1Н), 3,64 (аа, 9У-10,4, 5,6 Гу, 1Н), 2,20 - 2,09 (т, 1Н), 2,07 - 1,87 (т, ЗН), 1,06 (5, 9Н), 0,79 (й, 9-1,8 Гц, 2Н), 0,49 - 0,40 (т, 2Н).
Стадія 4: (К)-(4-оксаспіро(2.4|Ігептан-5-ілметанол но- -ряо-: о з ко
До розчину (К)-(4-оксаспіро(2.4|гептан-5-ілметокси)(трет-бутил)удифенілсилану (9,5 мг, 25,9
Зо ммоль) у ТГФ (150 мл) додавали ТВАКЕ (6,8 г, 25,9 ммоль, 1М у ТГФ), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-80 95 ЕОАс у гексані) з одержанням (К)-(4- оксаспіро(2.4|)гептан-5-ілметанолу (3,0 г, 90,4 У). "Н ЯМР (Хлороформ-4) б 4,25 - 4,08 (т, 1Н), 3,68 (да, 9-11,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,57 (аа, 9-11,6, 6,3 Гц,1Н), 2,18 - 2,03 (т, 1Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н), 1,92 - 1,81 (т, 1Н), 0,89 - 0,80 (т, 2Н), 0,61 -
0,40 (т, 2Н).
Стадія 5: (К)-(4-оксаспіро(2.4|1гептан-5-карбальдегід но-- о- о
Ск о 0-00 ОМ
До розчину (К)-(4-оксаспіро|(2.4|1гептан-5-ілметанолу (0,2 г, 1,56 ммоль) у СНеСіг (20 мл) додавали реагент Деса-Мартіна (0,99 г, 2,34 ммоль) однією порцією. До суміші додавали 2 краплі води, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. До суміші додавали реагент Деса-Мартіна (0,6 г, 1,4 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 1 години. До суміші додавали гексан (10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Фільтрували, та промивали тверду речовину 10 мл розчину СНеСіг-гексан (1:11). Розчинник видаляли, та осад розтирали з ЕСО (10 мл) та фільтрували. Твердий фільтрат концентрували досуха при кімнатній температурі, та осад використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Стадія 6: (К, 5)-піридин-2-іл((К)-4-оксаспіро|2.4)гептан-5-іл)уметанол он
В ре,
См сх
До розчину 2-бромпіридину (2,47 мг, 15,6 ммоль) у ТГф (20 мл) додавали бутиллітій (1,6 М у гексані, 15,6 ммоль), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 год. з утворенням 2- піридинлітіату.
До зазначеного розчину додавали розчин альдегіду, отриманий на стадії 5, у ТГФ (4 мл) при -18 "С, та розчин перемішували при -78 "С впродовж 20 хвилин. До розчину додавали вод.
МНАСІ, та суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»25О4. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 96 ЕЮАс у гексані) з одержанням (К, 5)-піридин-2- іл((К)-4-оксаспіро|2.4)гептан-5-іл)уметанолу у вигляді суміші діастереомерів.
С1і2Ні5МО». МС т/2 206,2. "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 8,54 (аа 9-6,3, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,75 - 7,81 (т, 1Н), 7,45 - 7,35 (т, 1Н), 7,20 (дада, 9у-7,7, 4,5, 3,0, 1,2 Гц, 1Н), 4,76 (аа, У-23,7, 5,6 Гу, 1Н), 4,34-4,19 (т, 1Н), 2,23 - 1,74 (т, 4Н), 1,05 - 0,75 (т, 2Н), 0,63 - 0,34 (т, 2Н).
Стадія 7: (К)-піридин-2-іл(4-оксаспіро|2.4)гептан-5-ілуметанон (Фін! о
С г я не) --ь-» ее) м Су
До розчину (К)-піридин-2-іл((К)-4-оксаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметанолу (0,19 мг, 0,93 ммоль) у
СНеосі» (10 мл) однією порцією додавали реагент Деса-Мартіна (0,59 г, 1,39 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Тверду речовину відфільтровували, та розчинник видаляли. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0- 70956 ЕОАс у гексані) з одержанням (К)-піридин-2-іл(4-оксаспіро(2.4Ігептан-5-ілуметанону у вигляді твердої речовини (85 мг, 45 95).
Сі2Ніз МО». МС. т/2 204,08 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5 8,67 (ааа, У-4,9, 1,7, 0,9
Гу, 1Н), 8,08 (ак, 9-7,9, 1,1 Гу, 1Н), 7,84 (ід, 957,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (дай, 0-76, 4,68, 1,3 Гц, 1Н), 5,79 (аа, 9У-8,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,71 (аа, 9У-11,7, 8,2, 5,4 Гу, 1Н), 2,21 - 1,687 (т, 4Н), 1,17 - 1,04 (т, 1Н), 1,03 - 0,90 (т, 1Н), 0,65 - 0,46 (т, 2Н).
Стадія 8: (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)у(піридин- 2-іл)(К)-4-оксаспіро|2.4)гептан-5-іл)уметанол
М-О / - о /5 і я ре) ОН М--
Ом т / нм Ще -М .,
Ко)
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату (472 мг, 0,98 ммоль) у ТГФф (10 мл) додавали Виг і (63 мг, 0,87 ммоль, 1,6М у ТГФ) та потім відразу ж додавали розчин (К)-піридин-2-іл(4-оксаспіро|2.4Ігептан-
Б-іл)уметанону (40 мг, 0,2 ммоль) у ТГФ (4 мл), та розчин перемішували при -78 "С впродовж 30 хвилин. Додавали вод. МНАСІ, потім суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О.:. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 МеОН/СНесСіг) з одержанням / трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5)-гідрокси(піридин-2- іл)у(К)-4-оксаспіро/2.4)гептан-5-іл)уметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату, який розчиняли у
ТГФ (2 мл), ТФОК (2 мл) та воді (0,2 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (5)-(2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілу(піридин-2-іл)(К)-4-оксаспіро|(2.4)гептан-5- іл)уметанолу.
С27НгвіМаОз. МО. т/2 457,3 (МАА1). "Н ЯМР (Метанол-а) б 8,60 (аї, 9У-5,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,05 - 7,96 (т, 2Н), 7,61 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,49 - 7,38 (т, 2Н), 5,26 (І, 9-7,0 Гу, 1Н), 2,64 (ааа, У-8,5, 51, 3,5 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,10 - 1,81 (т, 4Н), 1,60 - 1,47 (т, 2Н), 1,47 - 1,29 (т, 2Н), 0,683 (ада, 9У-11,3, 6,5, 5,2 Гц, 1Н), 0,70 (ааа, 9У-11,3, 6,3, 4,6 Гц, 1Н), 0,59 - 0,40 (т, 2Н).
Приклад 309 (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)((5)-4-оксаспіро|2.4Ігептан-5-ілуметанол (1020-309)
Стадія 1: (2)-5-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-он но-- ві-0-- ваш 5 вд (8)-5-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-он о синтезували з (К)-5- (гідроксиметил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону за способом, аналогічним Прикладу 308, стадія 1. (8)-5-«(трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-он: "Н ЯМР. (Хлороформ-а) б 7,70 - 7,61 (т, 4Н), 7,49 - 7,32 (т, 6Н), 4,66 - 4,53 (т, 1Н), 3,88 (ад, 9У-11,3, 3,4 Гц, 1Н), 3,69 (ад, 9-11,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,67 (ааа, У-17,4, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,51 (ада, д-17,7, 10,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,36 - 2,09 (т, 2Н), 1,06 (в, 9Н).
Стадія 2: (К)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутил)-циклопропанол ре Що рме;
(8)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутил)циклопропанол отримували з (К)-5- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)уметил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону за способом, аналогічним
Прикладу 308, стадія 2. (8)-1-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутил)циклопропанол: 1н ЯМР (Хлороформч-а) 6 7,71 - 7,59 (т, 4Н), 7,46 - 7,33 (т, 6Н), 3,85 (а, 9У-11,6, 5,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,71 - 3,61 (т, 1Н), 3,52 (ад, 9У-10,1, 8,1 Гу, 1Н), 1,88 - 1,74 (т, 1Н), 1,67 - 1,55 (т, 2Н), 1,48 - 1,40 (т, 1Н), 1,07 (а, 9-2,6 Гц, 9Н), 0,84 (19, 2-7,5, 31 Гц, 2Н), 0,78 - 0,66 (т, 2Н).
Стадія 3: (5)-(4-оксаспіро|2.4|Ігептан-5-ілметокси)(трет-бутил)удифенілсилан рма; що ре; (5)-(4-оксаспіро|2.4)гептан-5-ілметокси)(трет-бутилудифенілсилан отримували з (К)-1-(4- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-3-гідроксибутилуциклопропанолу за способом, аналогічним
Прикладу 308, стадія 3. (5)-(4-оксаспіро|2.4Ігептан-5-ілметокси)(трет-бутил)удифенілсилан: "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 7,75- 7,61 (т, 4Н), 7,48 - 7,29 (т, 6Н), 4,17 (а94, 97,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,72 (аа, 9У-10,4, 5,0 Гу, 1Н), 3,64 (09, 9-10,5, 5,6 Гц, 1Н), 2,21 - 2,06 (т, 1Н), 2,03 - 1,84 (т, ЗН), 1,06 (в, 9Н), 0,79 (д, 9У-1,6, 1,0 Гц, 2Н), 0,51 - 0,39 (т, 2Н).
Стадія 4: (5)-4-оксаспіро|2.4)гептан-5-ілметанол ре; щи ще (5)-4-оксаспіро|2.4|Ігептан-5-ілметанол отримували З (5)-(4-оксаспіро|2.4|)гептан-5- ілметокси)(трет-бутил)удифенілсилану за способом, аналогічним Прикладу 308, стадія 4. (5)-4-оксаспіро|2.4)гептан-5-ілметанол: "Н ЯМР. (Хлороформ-а) б 4,23 - 4,09 (т, 1Н), 3,68 (ад, 9-11,5, 3,3 Гу, 1Н), 3,57 (аа, 9У-11,6, 6,2 Гу, 1Н), 2,18 - 2,02 (т, 1Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н), 1,92 -1,79 (т, 1Н), 0,92 - 0,79 (т, 2Н), 0,60 - 0,40 (т, 2Н).
Стадія 5: (5)-4-оксаспіро(2.4)гептан-о-карбальдегід (5)-4-оксаспіро(2.4|Ігептан-5-карбальдегід отримували з (5)-4-оксаспіро(2,А)гептан-5- ілметанолу за способом, аналогічним Прикладу 308, стадія 5. Отриманий неочищений альдегід очищали при одержанін колонки з силікагелем (0-100 95 ЕРО у гексані) з одержанням чистого (5)-4-оксаспіро(2.4Ігептан-5-карбальдегіду, який використовували відразу ж для наступної
Зо реакції.
ІН ЯМР (Хлороформ-с) б 9,71 (й, 9-1,8 Гу, 1Н), 4,35 (ада, 9-8,4, 6,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,33 (4, у12,6, 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,19 (аа, 9У-12,8, 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 2,03 (ааа, У-12,1, 8,5, 6,6 Гу, 1Н), 1,88 (да, 9-12,1, 8,7, 5,6 Гц, 1Н), 1,01 - 0,83 (т, 2Н), 0,66 - 0,43 (т, 2Н).
Стадія 6: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси((5)-4- оксаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)метил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат
М-О / ря ото - «-"-/6ю он
ВосМ
До:
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилату (1,46 г, 3,04 ммоль) у ТГФ (40 мл) додавали Виї і (2 мл, 1,6 М у гексанах) при -78 "С. До зазначеного розчину відразу додавали розчин, свіжоприготовлений аналогічно Прикладу 308, стадія б, у ТГФ (4 мл) при -78 "С, та розчин перемішували при -78 "С впродовж 20 хвилин. До розчину додавали вод. МНАСІ, та суміш екстрагували ЕЮАс (100 мл).
Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»5О». Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 95 ЕЮАс у гексані) з одержанням трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси((5)- 4-оксаспіро(2.4)гептан-5-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (220 мг, 15 95) у вигляді суміші діастереомерів.
С27НззМзО5. МС т/2 479,9 (МТ). "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 7,69 (да, 9-7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 - 7,09 (т, 1Н), 5,09 (Бі 5, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 2,93 - 2,78 (т, 1Н), 2,42 (й, 9-23 Гц, ЗН), 2,28 (Ї, 9-14
Гу, ЗН), 2,08 - 1,81 (т, 2Н), 1,75 - 1,62 (т, 11Н), 1,31 - 1,20 (т, 2Н), 1,18 - 1,07 (т, 2Н), 0,95 - 0,72 (т, 2Н), 0,49 (даса, у-28,2, 5,4, 41 Гц, 2Н).
Стадія т. (5)-трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4- оксаспіро(2.4|Ігептан-5-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат
М-о М-о / / д -д --3н (Фін! в);
ВосмМ ВосмМ 4 М о 4 М о
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси((5)-4- оксаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)метил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (190 мг, 0,40 ммоль) у
СНесіг (10 мл) однією порцією додавали реагент Деса-Мартіна (252 г, 0,60 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Тверду речовину відфільтровували, та розчинник видаляли. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0- 70956 БЕОАс у гексані) з одержанням 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4- оксаспіро(2.4Ігептан-5-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини.
С27НазіМзО5. МО. т/2 477,8 (Ма1). "Н ЯМР (Хлороформ-а) б 8,01 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,85 (а, 9у1,7 Гц, 1Нн), 6,20 (ад, 9-8,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,97 - 2,85 (т, 1Н), 2,72 - 2,61 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,19 - 1,91 (т, ЗН), 1,72 (5, 9Н), 1,43 - 1,31 (т, 2Н), 1,27 -1,18 (т, 2Н), 1,16 - 0,93
Коо) (т, 2Н), 0,62 - 0,52 (т, 2Н).
Стадія 8: (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-4- іл)Ухпіридазин-3-іл)((5)-4-оксаспіро(2.4|)гептан-5-ілуметанол
М-оО М-О / / - - - - 4'я-2к он мем о ек
ВосМ НМ 4 о 4 о
До розчину піридазину (84 мг, 1,05 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали ТМР-МОСІ-ГІСІ (1,04 ммоль, 1,0 М у гексані/толуолі) при -78 "С, та розчин перемішували при 0 "С впродовж 30 год. У реакційній суміші випадала у осад велика кількість твердої речовини. Додавали З мл ТГФ для
Б того, щоб змити тверду речовину зі стінки колби. До суміші додавали (5)-трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4-оксаспіро|(2.4)гептан-5-карбоніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) у ТГФф (4 мл), та суміш перемішували при 0 С впродовж 4 год. Реакційну суміш гасили водн. МНАСІ та екстрагували Е(ОАс. Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Маг25О5. Розчинник випарювали, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 Меон/СНесіг) з одержанням Вос-захищеного та продуктів де-Вос. Об'єднану суміш піддавали впливу ТФОК (2 мл), ТГФ (2 мл) та НгО (0,2 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням продукту. ВЕРХ показала, що продукт являв собою суміш діастереомерів із співвідношенням 92:8.
СгвН2г?7М5Оз. МС т/2 558,4 (М--1). "Н ЯМР (Метанол-аз) б 9,38 (ай, 9У-2,4,1,2 Гц, 1Н), 9,17 (аа, 9У-5,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (ай, 9У-5,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (ай, 9У-18,2, 1,4 Гц, 2Н), 5,13 (ї, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,65 (19, 9У-8,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,17 - 2,05 (т, 2Н), 1,96 - 1,76 (т, 2Н), 1,62 - 1,48 (т, 2Н), 1,47 - 1,33 (т, 2Н), 0,86 - 0,75 (т, 2Н), 0,57 - 0,42 (т, 2Н).
Приклад 310 (5)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-4-іл)(б-метилпіридин-2- іл)((5)-4-оксаспіро|2.4Ігептан-5-ілуметанол (1020-3100)
М-о М-О / / - д --й яяєх он в; не)
ВосМ НМ 4 о 4 о
До розчину (5)-трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4- оксаспіро(2.4Ігептан-5-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату (60 мг, 0,126 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали розчин броміду б-метилпіридиніл-2-магнію (148 мг, 0,75 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Додавали вод. МНАСІі, та потім екстрагували ЕІАс (150 мл). Органічний розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»5О»х. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 МеоН у СНеоСі») з одержанням М-Вос-захищеної проміжної сполуки, яку
Зо розчиняли у ТГФ-ТФОК-Н2О (2 мл - 2 мл - 0,2 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год.
Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (5)-(2-циклопропіл-б- (3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)у(б-метил-піридин-2-іл)((5)-4- оксаспіро(2.4|)гептан-5-іл)-метанолу, що містить домішки, які не видаляються (5-8 9б).
СгвНзоМаОз. МС пт/ 471,2 (М--1). "Н ЯМР (Метанол-да) б 7,87 (Ії, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,74 (а, У-8,0
Гу, 1Н), 7,64 (а, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,35 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,34 (І, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,68 - 2,53 (т, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,11 (9, 9-42 Гу, 1Н), 2,05 - 1,83 (т, ЗН), 1,53 (аа, 929,4, 2,5 Гц, 2Н), 1,44 - 1,31 (т, 2Н), 0,85 (аї, 9У-10,4, 5,3 Гу, 1Н), 0,79 - 0,64 (т, 1Н), 0,59 - 0,39 (т, 2Н).
Приклад 311
(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридазин-З3-іл)(К)-4- оксаспіро(2.4|гептан-5-іл)уметанол (1020-311)
Стадія 1: трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідрокси( (К)-4- оксаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)метил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат
М-оО 4 - о-: о с он с ВосмМ ра г трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(К)-4- оксаспіро(2.4|Ігептан-5-іл)метил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-карбоксилат отримували з К-альдегіду за способом, аналогічним Прикладу 309, стадія 6.
Стадія 2: (К)-трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4- оксаспіро(2.4Ігептан-5-карбоніл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат
Мч-о М-о / / -д -д ----» он (в)
ВосМ ВосмМ 4 о ра Мо (В)-трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4-оксаспіро|2.4)гептан-5- карбоніл)-1Н-бензо|дІімідазол-1-карбоксилат отримували з К-спирту за способом, аналогічним
Прикладу 309, стадія 7.
С27НзіМзО5. МС т/2 477,7 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,01 (а, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,85 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,20 (аа, У-8,7, 5,8 Гц, 1Н), 2,98 - 2,82 (т, 1Н), 2,75 - 2,57 (т, 1Н), 2,42 (5,
ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,19 - 1,91 (т, 4Н), 1,72 (5, 9Н), 1,41 - 1,29 (т, 2Н), 1,20 (да, У-8,2, 3,5 Гц, 2Н), 1,17 - 0,93 (т, 2Н), 0,57 (Ід, 9-26, 0,8 Гц, 2Н).
Стадія 3: (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілухпіридазин-3- іл)(К)-4-оксаспіро|(2.4)гептан-5-іл)уметанол
М-О М-О / / р - 0000-- он що
Восім НМ х ра 9 ра МО чо (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридазин-З3-іл)(К)-4- оксаспіро(2.4|)гептан-5-іл)уметанол отримували З (К)-трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-4-(4-оксаспіро|(2.4І1гептан-5-карбоніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-1-
карбоксилату за способом, аналогічним Прикладу 309, стадія 8. ВЕРХ показала, що продукт являв собою суміш діастереомерів із співвідношенням 56/39.
СгвНг7М5Оз. МС т/5 458,15 (МаА1). "Н ЯМР (Метанол-дя) б 9,37 (ай, 9-24, 1,2 Гу), 9,16 (да, 9У-5,5, 1,2 Гу), 9,09 (аа, 9У-5,0, 1,6 Гц), 8,13 (да, 9-8,7, 1,6 Гу), 8,02 (ад, 9-5,5, 2,4 Гу), 7,72 (аа, 96,7, 5,0 Гц), 7,64 (а, 9-1,5 Гц), 7,59 - 7,43 (т), 5,13 (Її, 9У-7,3 Гу), 2,66 (дай, 9У-16,8,8,4,4,2 Гу), 2,38 (а, 9-4,68 Гу), 2,21 (а, 9-61 Гц), 2,20 - 1,72 (т), 1,63 - 1,28 (т), 0,95 -0,35 (т).
Приклад 312 4-(2-циклопропіл-7-фтор-4-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-б-іл)у(піридазин-
З-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-311)
М-О М-оО / ФУ
Е рА5Т Е
М -- - - к М чу сНьс чу
НМ НМ
-М ОН -к Е
М М зи ти
У колбу, що містить 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-7-фтор-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-ілуметанол (21 мг, 0,046 ммоль, 1 екв.) та ДХМ (3 мл), додавали ОАБТ (31 мкл, 0,23 ммоль, 5 екв.). Через годину реакція була завершена, та суміш виливали у розчин бікарбонату натрію та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим МНАСІ. Після висушування за допомогою Мдзо», реакційну суміш фільтрували та концентрували досуха. Очищення проводили за допомогою обернено- фазової ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-7-фтор-4-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-ілуУпіридазин-3-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/21) 458,48. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,61 - 8,49 (т, 1Н), 7,97 (4, 9-7,8,1,7
Гу, 1), 7,74 - 7,61 (т, 1Н), 7,48 (аа, 9У-7,0, 5,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,09 - 6,84 (т, ОН), 2,50 - 2,36 (т,
ОН), 2,34 - 2,23 (т, 2Н), 2,10 (й, 9-0,9 Гц, 1Н), 1,47 - 1,27 (т, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГц, Метанол- да) б -77,92, -131,68 (а, 9У-6,1 Гц), -142,09.
Приклад 313 4-(2-циклопропіл-4-(фтор(оксазол-2-іл)у(піридин-3-іл)уметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-313) о-м о-м у і хх хх оно с т Е о
НМ У НМ х ДІ
М де -М р. / М
М хм
До розчину (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-4-ілу(оксазол- 2-ілУпіридин-3-ілуметанолу (40 мг, 0,094 ммоль) у СНоСі» (5 мл) додавали СА5Т (0,1 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додавали ЕІОАс (100 мл), та
Зо розчин промивали вод. МанНСОз, сольовим розчином та висушували над Маг2505. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 4-(2-циклопропіл-4- (фтор(оксазол-2-іл)(піридин-3-іл)уметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
СгаНгОгМ5О». МС т/ 430,2 (МАТ). "Н ЯМР (Метанол-аз) б 8,79 - 8,65 (т, 2Н), 8,19 (аї, 9-1,6, 0,8 Гц, 1Н), 68,02 (ааа, 9У-8,3, 2,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,75 - 7,62 (т, 2Н), 7,43 - 7,30 (т, 1Н), 6,91 (І, У-1,6
Гц, 1Н), 2,49 (даа, 9-84, 5,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,34 (а, 9-0,8 Гц, ЗН), 2,15 (а, У-0,8 Гц, ЗН), 1,59 - 1,48 (т, 2Н), 1,40 (да, 9-5,0, 2,6 Гц, 2Н). РЕ (Метанол-да) б 138,53
Приклад 314
4-(2-циклопропіл-4-(фторди(піридин-3-іл)метил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-314) о-м о-м х хх хх
ОН Ам с т Е -М
НМ М НМ
-к -й й й Ї й з ИМ хм 4-(2-циклопропіл-4-(фторди(піридин-3-іл)метил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували З (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-4-іл)уди(піридин-3-іл)метанолу за способом, аналогічним Прикладу 313. 4-(2-циклопропіл-4-(фторди(піридин-3-іл)метил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол: СовНогЕМ50О. МС т/2 440,1. "Н ЯМР (Метанол-аз) б 8,75 (й, 9У-5,0 Гц, 2Н), 8,60 (а, 9-26 Гц, 2Н), 7,92 (ада, 9-82, 2,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,74 - 7,59 (т, ЗН), 6,79 (ї, 91,6 Гц, 1Н), 2,55 - 2,38 (т, 1Н), 2,30 (а, 9-0,9 Гу, ЗН), 2,10 (а, 9-0,9 Гу, ЗН), 1,51 (Ід, У-7,8, 4,8 Гц, 2Н), 1,39 (а, 9-81, 51 Гц, 2Н). РЕ (Метанол-да) б 132,2.
Приклад 315 4-(2-циклопропіл-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-315) о-м о-Мм х х кх щ он --- - як Е
НМ НМ ї | ї 4-(2-циклопропіл-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол синтезували З 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-2,4-диметилпентанолу за способом, аналогічним Прикладу 313. 4-(2-циклопропіл-4-(3-фтор-2,4-диметилпентан-3-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол: Сг2Нов/МзО. МС т/ 370,1. "Н ЯМР (Метанол-аа) б 7,53 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 2,73 - 2,55 (т, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,91, 2,26 (5, ЗН), 1,54 (а, 9-7,8, 3,7 Гу, 2Н), 1,47 - 1,38 (т, 2Н), 0,96 (аа, У-33,9, 6,68 Гц, 12Н). "ЕЕ (Метанол-а») 6 172,9.
Приклад 316 4-(2-циклопропіл-4-((5)-фтор(піридин-2-іл)(К)-4-оксаспіро(2.4|гептан-5-іл)-метил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-316)
М-о М-о / / - -
ОН М-- Е М-- ---ь-щф«
ВосмМ що у; НМ их у; - ., -М 5, о (ве);
До розчину трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-((5)-гідрокси(піридин- 2-іл)(К)-4-оксаспіро/2.4)гептан-5-іл)уметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (200 мг, 0,36 ммоль) у СН»Сі» додавали ЕМ (182 мг, 1,8 ммоль) та потім СА5ЗТ (174 мг 1,1 ммоль), та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додавали ЕІОАс (100 мл), та розчин промивали Мансо»з, сольовим розчином та висушували над Маг5О». Розчинник видаляли, та осад розчиняли у ТГФ (5 мл), ТФОК (5 мл) та воді (0,5 мл). Розчин нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням 4-(2- циклопропіл-4-((5)-фтор(піридин-2-іл)у(К)-4-оксаспіро(2.4|гептан-5-іл)метил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
С27Н27ЕМаО». МО. т/2 459,3 (МАА1). "Н ЯМР (Метанол-а») б 8,70 - 8,60 (т, 1Н), 7,96 - 7,82 (т, 2Н), 7,64 (І, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,38 (ааа, 9У-7,5, 4,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,51 - 5,29 (т, 1Н), 2,73 -2,59 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 2,16 - 1,87 (т, 2Н), 1,72 -1,52 (т, 2Н), 148 - 1,32 (т, 4Н), 0,78 - 0,35 (т, 4Н). РЕ (Метанол-ая). б 179,28 (й, У-29Гц).
Приклад 317 4-(2-циклопропіл-4-(фтор(б-метилпіридин-2-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазол (1020-317) о-м о-м х Х хх Ж он з ЕОМ
Нм кі Нм ж щ- --М 4 ще; 4 Ї
Субстрат (0,067 г) розчиняли у ДХМ (4 мл) та проводили реакцію з ОАБЗТ (0,109 г) при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Додавали насич. вод. МаНСОЗ (1 мл), перемішували впродовж 30 хвилин, органічний шар відділяли, леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-9595 МесМм у воді, 0,196 ТФОК) з одержанням 4-(2- циклопропіл-4-(фтор(б-метилпіридин-2-іл)(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол-б- іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/21) 477,0. 19Е ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -77,70. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 7,66 (І, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,61 (1, 9-1,2 Гц, 1Нн), 7,53 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,42 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 3,86 - 3,61 (т, ЗН), 2,53 (5, 1Н), 2,47 (5, 2Н), 2,33 (в, 2Н), 2,16 (5, 2Н), 1,685 (аа, 9У-6,5, 2,68 Гц, 4Н), 1,52 - 1,40 (т, 2Н), 1,31 (ад, 9-56, 3,1 Гц, 2Н).
Приклад 318 4-(2-циклопропіл-4-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-318) о-м о-м х Х х хх он з ЕОМ
Нм хі Нм ж
Мо чк Мо -у хи
Субстрат (0,1 г) розчиняли у ДХМ (4 мл) та проводили реакцію з СА5Т (0,074 г) при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Додавали насич. вод. МаНСОз (1 мл), перемішували впродовж 10 хвилин, органічний шар відділяли, леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-9595 МесМм у воді, 0,196 ТФОК) з одержанням 4-(2- циклопропіл-4-(фторди(піридин-2-ілуметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
РХМС (т/а21) 440,1. "є ЯМР (376 МГц, Метанол-дя) б -142,63. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол- ад) б 8,74 - 8,59 (т, 1Н), 8,12 (І, 9-74 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гу, 1Н), 7,71 - 7,66 (т, ОН),
7,62 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 3,04 (а, 9-73 Гц, ОН), 2,54 (даа, 9У-8,4, 5,0, 3,4 Гу, 1Н), 2,33 (5, 1Н), 2,14 (5, 1Н), 1,64 - 1,49 (т, 1Н), 1,48 - 1,36 (т, 1Н).
Приклад 319 4-(2-циклопропіл-7-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-319) о-М о-М х Х х хх
М- он е ---
М х / М М /
ХМ ХМ ха хм й, -у З
Субстрат (0,05 г) розчиняли у ДХМ (4 мл) та проводили реакцію з ЮОАБТ (0,036 г) при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин. Додавали насич. вод. МанНсСоз (1 мл), перемішували впродовж 15 хвилин, органічний шар відділяли, леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-9595 МесМм у воді, 0,196 ТФОК) з одержанням 4-(2- циклопропіл-7-(фторди(піридин-2-ілуметил)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5-диметил- ізоксазолу.
РХМС (т/2-1) 454,3. 9 ЯМР (376 МГЦ, ацетонітрил-дз) б -77,00. "Н ЯМР (400 МГЦ, ацетонітрил-сз) б 8,62 - 8,40 (т, 1Н), 8,02 - 7,85 (т, 1Н), 7,70 - 7,55 (т, 1Н), 7,53 - 7,32 (т, 1Н), 6,72 (І, 9У-1,9 Гу, 1Н), 3,50 (а, 9-24 Гц, 2Н), 2,24 (5, 2Н), 2,07 (5, 1Н), 1,42 - 1,26 (т, 2Н).
Приклад 320 4-(2-циклопропіл-7-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-3200) о-м щк
Х х. ж
М во СМ /7 ---- х/ нм ж нм - -М м / 4 Я «т фі
Субстрат (0,046 г) розчиняли у воді/Месм (5/1 мл) та при кімнатній температурі додавали маст (0,05 г). Після перемішування впродовж 24 год. при кімнатній температурі, леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-95 95 Месм у воді, 0,1 Фо
ТФОК) З одержанням 4-(2-циклопропіл-7-(фторди(піридин-2-іл)метил)-1-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)-3,5-диметил-ізоксазолу.
РХМС (т/2--1) 447,2. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 8,61 (а, 9-4,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (Ід,
У-7,8, 1,68 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,54 - 7,37 (т, 2Н), 6,72 (0, 9-1,4 Гу, 1Н), 2,43 (5, 1Н), 2,33 (5, 2Н), 2,15 (5, 2Н), 1,45 (да, 9-82, 3,0 Гц, 1Н), 1,32 (да, 9У-4,9, 2,68 Гц, 1Н).
Приклад 321 (4-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-о-метилізоксазол-3-ілуметанамін (1020-321)
З ї Й ру о- К
О- Но ос ии ; у мн. пере ке м и ов а М «НВ вол. Ї о АеОН р
НМ М
- М і
Бензил((4-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)у-метилізоксазол-3-ілуметилукарбамат піддавали впливу 48 95 вод. НВг (6,7 мг) у АСОН (1 мл) при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Водний
АсСОН видаляли при зниженому тиску з одержанням /(4-(1Н-бензо|д|мідазол-б-іл)-5- метилізоксазол-3-іл)метанаміну.
С1і2Н1і2440. МО. 229,1 (МТ). "Н ЯМР (МеОнН-а») 5 9,50 (5, 1Н), 8,00 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,65 (аа, 9У-8,0, 1,0 Гу, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 2,52 (5, ЗН).
Приклад 322
М-(4-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-5о-метилізоксазол-З3-іл)уметил)ацетамід (1020-3322) 0-М 2-М нн
КМУ МН ни ши най я ря ший Ае-Є й рн ій піридин и вро и - щу ни нм
М че 4-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-о--метилізоксазол-З-ілуметанамін піддавали впливу АсгО у піридині при кімнатній температурі впродовж 1 год. На реакційну суміш впливали Меон (3 мл) при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та потім 80 "С впродовж 30 хвилин. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М-((4-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-5- метилізоксазол-3-іл)метил)-ацетаміду.
С1і2Н1і2450. МО. 271,1.1 (МАТ). "Н ЯМР (Меон-а») 5 9,37 (5, 1Н), 7,92 (а, У-9,6 Гу, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,59 (ад, 9У-9,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 1,80 (5, ЗН).
Приклад 323
М-(4-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3-метилізоксазол-5-іл)уметил)ацетамід (1020-323)
Стадія 1: Одержання М-(З-метилізоксазол-5-іл)уметил)ацетаміду
АсОо
Мо Мне пірндин М-о М ща
ІЙ ; і зв і; ря тя
І вай сани й М р-н -л- о (3-Метилізоксазол-5-ілуметанамін (100,0 мг, 0,892 ммоль) піддавали впливу Ас2О та піридину при кімнатній температурі впродовж 7 год. Після водної обробки неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 20 95 до 40 95 Е6Ас/гексану) з одержанням М-(З-метилізоксазол-5-іл)метил)-ацетаміду.
ІН ЯМР (Меон-а») 5 6,14 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,99 (5, ЗН).
Стадія 2: Одержання М-((4-бром-3-метилізоксазол-5-іл)уметил)ацетаміду
Кіз й Н - Н !
М-О М ДМФА МО МИ ря - о 60220202 -к а -- о
БЕ
М-(З-метилізоксазол-5-іл)метил)ацетамід (86,4 мг, 0,56 ммоль) піддавали впливу МВ5 (109,7 мг, 0,616 ммоль, 1,1 екв.) у ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі впродовж 17 год. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М-((4-бром-3З-метилізоксазол-5- ілуметил)ацетаміду. С7НеВі/М2О». МС. 233,0 (М-1), 235,0 (М-н1).
Стадія З: Одержання М-((4-(1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3-метилізоксазол-5-іл)- метил)ацетаміду и мо В
У шоб, ке
У г От в М-о0 нн, ов 0-7 Ве й х М
Е » я Я , рень ня сени ї -- В. иИ- РЕРРЗІЇрЕ В! 5 -ї ту ти о б8»СО А
ДК т ри ШИЯ дюксан р о ха о -К М х Ос НМ г -5 трет-бутил 5- та 6-(44,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- карбоксилат (116 мг, 0,37 ммоль, 1,6 екв.) та М-(4-бром-3-метилізоксазол-5-іл)уметил)ацетамід (48,5 мг, 0,208 ммоль) обробляли РЕРРбБІЇРг (28,4 мг, 0,042 ммоль, 0,2 екв.), С52СОз (203 4 мг, 0,624 ммоль, З екв.) у 1,2-диметоксиетані (2 мл) та воді (1 мл) при 140 "С впродовж 30 хвилин у мікрохвильовому реакторі. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М- ((4-(1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-3-метилізоксазол-5-іл)метил)-ацетаміду.
С1і4НіаМаО». МС. 271,1 (МАТ). "Н ЯМР (МеонН-а») 5 9,42 (5, 1Н), 7,94 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,67 (да, У-9,6 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 1,88 (5, ЗН).
Приклад 324 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-3-іл)уметанол (1020-324) мо щ-о0
Її Й й вра
Її ак Ї мк пон - і | я я ре
СК. ня С
Крит ! а сля м КИ мелтб МОХ -М о | -М оон кт. и (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-ілупіридин-3-іл)уметанол отримували з (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбальдегіду (29,0 мг, 0,103 ммоль) шляхом впливу броміду З-піридинмагнію (1М у Ме-ТГФ, 0,91 мл, 8,8 екв.) при кімнатній температурі впродовж 16 год. Після водної обробки неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ.
С2іНгоМаОг. МО. 361,3 (Ма-1). "Н ЯМР (Меон-а») 5 9,00 (Брг 5, 1Н), 8,74 (Бг 5, 1Н), 8,50 (а, 98,0 Гц, 1Н), 7,91 (ре 5, 1Н), 7,55 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,45 (а, 91,0 Гц, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,62 - 1,38 (т, 4Н).
Приклад 325 3-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-
Зо (гідрокси)(«тетрагідрофуран-2-іл)уметил)піридину 1-оксид (1020-325)
о-Мм Р у хх з о о -- М он/ - Я он 5,
НМ Ж / НМ -і хх --М яд й й Ї 2-Циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідрокси(піридин-3-іл)-(тетрагідрофуран-2- іл)-1Н-бензої|дЧ|Іімідазол (0,067 г) піддавали обробці МСРВА (0,175 г) у МеОНн/ ДХМ (1/1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. Леткі речовини видаляли, та осад очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (5-9595 МесмМм у воді, 0,195 ТФОК) з одержанням 3-((2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(гідрокси)- (тетрагідрофуран-2-іл)метил)піридину 1-оксиду.
РХМС (т/а-1) 461,3. "Н ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-адз) б 7,84 - 7,78 (т, 1Н), 7,59 (а, 9-1,5
Гц, 1Н), 7,43 (Її, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,36 (ад, 9У-7,8, 1,9 Гу, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 3,82 (4, 9-72
Гу, 2Н), 3,74 (19, 9-76, 5,3 Гу, 1Н), 2,51 - 2,36 (т, 2Н), 2,27 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,07 - 1,97 (т, 1Н), 1,96 (5, ЗН), 1,75 (1, 9-11,9, 7,7 Гц, 2Н), 1,54 (й, 9У-7,8, 4,7 Гц, 2Н), 1,45 - 1,28 (т, 4Н).
Приклад 326 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(гідроксибіс(5-метилтіазол-2-іл)уметил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-ілутіофен-2-іл)уметанон (1020-326)
Оо-М о-М х х хх хх
ОН 5 о ОН 8 с - с Ю -М -Мм М ра 8'м ра вм : ів у
Використовуючи продукт з Прикладу 219, до розчину (2-циклопропіл-б-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)біс(5-метилтіазол-2-іл)уметанолу (60 мг, 0,126 ммоль) у СНеоСі?» (5 мл) та піридині (1 мл) додавали тіофенкарбонілхлорид (37 мг, 0,25 ммоль), та розчин перемішували при 0 "С впродовж 1 год. Додавали ЕОАс (100 мл), та розчин промивали сольовим розчином та висушували над Ма»5О»:. Розчинник видаляли, та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 МеОН/СНесСіг) з одержанням 2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-«гідроксибіс(5-метил-тіазол-2- іл)метил)-1Н-бензої|дч|імідазол-1-іл)у(тіофен-2-іл)метанону.
СгоНг5М5Оз5з3. МС т/2 587,9 (М--1). "Н ЯМР (Метанол-да) б 8,10 (да, У-5,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,80 (да, 9-3,9, 1,2 Гу, 1Н), 7,39 (ад, 9-11 Гу, 2Н), 7,32 - 7,23 (т, 2Н), 7,14 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 2,45 (а, 9уУ1,2 Гц, 6Н), 2,30 - 2,15 (т, АН), 2,08 (5, ЗН), 1,30 -1,16 (т, 2Н), 1,16 - 1,04 (т, 2Н).
Приклади 327 та 328 5) та (К)-4-(2-циклопропіл-5о-метокси-4-(2-метилпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-327) та (1020-328)
Щ-о М-о но шк -я жд. -А й Ше у | 2 хіральне позділення ва 7 Й Є . й 2 зд яко Мих І щі де / у, А «Кох, А и по НИ ви рен ін НИ деен
НА ї НМ ! в) " (о
Рацемічний 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(1-фенілетил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-амін (продукт з Прикладу 98) піддавали хіральному розділенню за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ (СпПігаїрак АО-Н, 150 х 4,6 мм, 5 мікрон, 15 мл / хвил. впродовж 15 хвилин, 90:10
Гептани: ІРА) з одержанням -- (К) та (5)-4-(2-циклопропіл-5--метокси-4-(2-метилпіридин-3-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5-диметилізоксазолу.
Сполука 1020-327: Час утримання - 7,808 хвилин.
Сполука 1020-328: Час утримання - 11,188 хвилин.
Приклад 329 (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)(2,6-диметилпіридин-
З-ілУпіридин-2-іл)метанол (1020-329) м-о м-о / Й ро ря р " (е) й | 7 |. -- в» шщ- о зм Мн он -М (о) -М Гея і трет-Бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- карбоксилат (25 мг, 0,05 ммоль) розчиняли у 2 мл ТГФ, потім до розчину додавали бромід (2,6- диметилпіридин-З-ілумагнію (0,65 мл, 0,5М) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою, до суміші додавали ТФОК (1 мл), та суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 год. Потім розчинник випарювали, осад очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з модифікатором 0,1 956 ТФОК з одержанням 23 мг продукту - (2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 4-іл)(2,6-диметилпіридин-3-іл)(піридин-2-іл)метанолу.
СгвНг7М5О»2. 466,2 (М--1). "Н ЯМР (400МГуц, СОзОб) б 8,63-8,62 (т, 1Н), 7,99-7,95 (т, 1Н), 7,81-7,78 (т, 2Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 6,86 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 2,74 (5, ЗН), 2,57- 2,54 (т, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,52-1,49 (т, 2Н), 1,40-1,38 (т, 2Н).
Приклад 330 (6б-амінопіридин-3-іл)у(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-4- іл)Ухпіридин-2-ілуметанол (1020-3300)
-. 1-й Ж-О ше а -В'Сдо ЯК м
Х ре ік я М ХК о 1 і /й | ем» оон, пи ча р нх не пре
Я е-яова ДТФОК, кот. р НИ / щі М Ї «| « ий
У двогорлій круглодонній колбі місткістю 25 мл 2-аміно-5-бромпіридин (38,4 мг, 0,222 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (1,1 мл) та потім хлортриметилсилані (58 мкл, 0,46 ммоль).
Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та потім охолоджували до -78 "С на бані сухий лід/ацетон. По краплям додавали 1,6 М розчин н-бутиллітію у гексанах (0,43 мл, 0,69 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до -40 "С на бані сухий лід/ацетонітрил та залишали для перемішування впродовж 1 години. Реакційну суміш знову охолоджували до -78 "С, потім повільно додавали до неї розчин трет-бутил-2- циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (25,9 мгм, 0,0565 ммоль) у тетрагідрофурані (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при -787С впродовж тридцяти хвилин, потім гасили сольовим розчином та додавали водний бікарбонат натрію для нейтралізації реакційної суміші. Водний шар екстрагували етилацетатом (три рази).
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Неочищену реакційну суміш розчиняли у трифтороцтовій кислоті (для повного зняття захисту рос) та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, та виділяли титульну сполуку при за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (б-амінопіридин-3-іл)-(2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-4-іл)-(піридин-2-іл)метанолу.
СгвНгзім5Оз. 453,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,66 (аї, 9У-4,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 - 7,92 (т, 2Н), 7,88 (й, 9-8,0, 1,1 Гц, 1Нн), 7,68 (9, 9-2,2 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,47 (ааа, 97,6, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,05 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 2,66 (Н, 9У-8,5, 5,0 Гц, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 1,56 (й, У-9,4, 3,68 Гц, 2Н), 1,44 (аї, 9У-7,7, 4,9 Гц, 2Н).
Приклад 331 (2-циклопропіл-6-(5-(гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д4|імідазол-4- іл)уди(піридин-2-ілуметанол (1020-331)
АН Ве
Ве Ве -й3 ре і і " | о
Ба Ее, МНАСІ по о | Її
А Хв І ов он р» ож А у ТЕФІЕЮННЮ рибу» Меон у-м 6
Мн» о МНь о і
Стадія 1: метил-2,3-діаміно-5-бромбензоат
Метил-2-аміно-5-бром-3-нітробензоат (0,67 г, 2,44 ммоль), залізо (0,68 г, 12,0 ммоль) та хлорид амонію (1,96 г, 37,0 ммоль) розчиняли у 1:1:0,4 суміші ТГф/етанол/вода (29 мл) та
Зо нагрівали при 95 "С при інтенсивному перемішуванні впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целітовий фільтр для видалення твердих речовин. Фільтр багаторазово промивали метанолом та тетрагідрофураном. Фільтрат концентрували, та осад розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар один раз промивали сольовим розчином та концентрували з одержанням метил-2,3-діаміно-5- бромбензоату (0,59 г, 99 95) у вигляді жовтого порошку, який використовували без подальшого очищення.
Стадія 2: метил-6-бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-4-карбоксилат
Метил-2,3-діаміно-5-бромбензоат (0,59 г, 2,0 ммоль) та етилциклопропан-карбімідат (0,43 г,
3,0 ммоль) розчиняли у метанолі (20 мл) та нагрівали до 50 "С впродовж 5 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та розчинник видаляли під вакуумом.
Неочищену речовину розчиняли у ЕЇОАс та З рази промивали бікарбонатом натрію, один раз водою та концентрували з одержанням метил-6-бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-4- карбоксилату (0,7 г, 98 95), який використовували без подальшого очищення.
Ве п-Вн і ве ! іх ту -а ре
Н нед по
Е І і! тЕ-я и й г М ко сі з
Стадія 3: (б-бром-2-циклопропіл-1 Н-бензої|д|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-іл)уметанол 2-бромпіридин (1,3 мл, 2,2 г, 14,0 ммоль) розчиняли у Ме-ТГФ у атмосфері Аг та охолоджували до -78 "С. По краплям впродовж 15 хвилин додавали п-Виї і (9,0 мл, 0,92 г, 14,0 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 5 хвилин при -78 "70.
Додавали метил-6-бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-карбоксилат (0,7 г, 2,4 ммоль), розчинений у мінімальній кількості Ме-ТГФ, та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж З хвилин, після чого гасили водою. Реакційну суміш тричі екстрагували ЕОАСс, та об'єднані органічні шари однократно промивали водою та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (80-100 956 ЕЮАс/гекс., КІ 0,42 у 10095 ЕОАс) з одержанням (6-бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)уди(піридин-2- іл)уметанолу (0,62 г, 62 95) у вигляді блідо-жовтого порошку.
С21НІ?ВиИМаО 422,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,45 (5, 1Н), 11,78 (5, 1Н), 8,55 - 8,49 (т, 2Н), 7,82 (й, 9У-8,3, 4,3 Гц, 2Н), 7,58 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,53 (а, 9У-1,9 Гу, 1Н), 7,32 (а, 9-74, 31 Гц, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 2,27 (а, У9-6,5, 6,0 Гц, 1Н), 0,99 (дак 9У-13,1, 7,7, 4,4
Гц, 4Н). --О ї вн /7о м-О, /ОТРВ во оно ПРЕС м-О 0 ОТРБ рРОСЬ(МеСМ)», Ху
ХОЧУ, імідазол р ЗРНОоя, ЕБМ маш
КИ -- я ЖІ -- Я Я т В-д
ОХ ДМФА і і14-дюксан о
Ве : Ве -, дл
Стадія 4: 4-бром-3-метил-5-((триіїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол
До розчину (4-бром-3-метилізоксазол-5-іл)уметанолу (0,5 г, 2,6 ммоль) у ДМФА (2,6 мл) при 0"С у атмосфері Аг додавали ТІР5-СІ (0,72 мл, 0,65 г, 3,0 ммоль) та імідазол (0,27 г, 4,00 ммоль), та реакційну суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури та перемішування на 5 годин. Потім суміш розводили водою та ДХМ, та тричі промивали водою та один раз сольовим розчином. Органічний шар концентрували під вакуумом та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-10 95 Е(ОАс/гекс, КГ 0,6 10 95 Е(ОАс/гекс) з
Зо одержанням 4-бром-3-метил-5-((триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазолу (0,65 г, 7195) у вигляді прозорого безбарвного масла.
Стадія 5: З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- («триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол 4-бром-3-метил-5-((триізопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол (0,32 г, 0,93 ммоль), хлорид біс(ацетонітрил)паладію(І) (9,6 мг, 0,037 ммоль) та 2-дициклогексилфосфіно-2'-6'-
диметоксибіфеніл (61 мг, 0,15 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (1 мл) у атмосфері Аг. 4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,20 мл, 0,18 г, 1,0 ммоль) та триетиламін (0,4 мл, 0,28 г, 3,0 ммоль) додавали через шприц, та реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1,5 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІОАс, фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5-((триїзопропілсиліл)окси)-метил)-ізоксазолу, який використовували без подальшого очищення.
М-о
Де | що що А ОН ч м-О ОТІР5 4 раса 0 ва ни Я СеСюя р й З А
Ї й он Ме рад ДМФА Вода ї Ві он
М ря о ії- 2. ТВАБ,ТІЕФ НМ ТТ г І
М к -ч Усе роя щи й | | / і й м М -і ве
Стадія 6: (2-циклопропіл-6-(5-(гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)уди(піридин-2-іл)уметанол (6-Бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-4-ілуди(піридин-2-ілуметанол (40 мг, 0,095 ммоль) та З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- («триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол (150 мг, 0,38 ммоль) розчиняли у ДМФА (2 мл) та воді (1 мл). Додавали дихлорметан дихлор-1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен паладій (ІІ) (6,9 мг, 0,009 ммоль) та карбонат цезію (123 мг, 0,38 ммоль), реакційну посудину герметично закривали та нагрівали до 85"С впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕТОАс, тричі промивали водою та концентрували під вакуумом.
Неочищену речовину змішували з ТГФ (2 мл), додавали декілька крапель розчину ТВАЕ (1,0 М у
ТГФ), та суміш залишали для перемішування впродовж 6 годин. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-15 960 МЕОН/ДХМ) з одержанням (2-циклопропіл-6-(5-(гідроксиметил)-3-метилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)ди(піридин- 2-іл)уметанолу.
СгвНгзМ5Оз 454,1 (М-а1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 8,53 (дай, 9У-4,9, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,80 (а, 9-78, 1,68 Гц, 2Н), 7,59 (аї, 9-81, 1,0 Гц, 2Н), 7,47 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,32 (ада, 9-76, 4,8, 11 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 2,25 -2,08 (т, 4Н), 1,10 (а, 9-62 Гц, 4Н).
Приклад 332 (2-циклопропіл-6-(3-(гідроксиметил)-5-метилізоксазол-4-іл)-1 Н-бензо|д4|імідазол-4- іл)уди(піридин-2-ілуметанол (1020-332) расьсмМесмі, щЕнов, БЕБІ що п м -В о тІвя-СІ, д ОВ я, ток й дн імідазол її ре ита ПРО -
Й ий НН лан тк прудо ИЙ поши в.
Ноги вода по оо ДдМФфА Ше у і 4-щюоксан Ки о,
Ко
Стадія 1: (4-йод-5-метилізоксазол-3-іл)метанол (5-Метилізоксазол-3-іл)уметанол (200 мг, 1,77 ммоль) додавали до суспензії ІСІ (0,115 мл, 0,37 г, 2,0 ммоль) у воді (4,5 мл), потім додавали ТФОК (0,135 мл, 0,2 г, 2,0 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 65"С у атмосфері аргону впродовж 2 годин. Суміш залишали для охолодження до кімнатної температури, розводили водою та піддавали впливу 10 95 Маг52О5 (5 мл). Суміш робили основною шляхом додавання Маг2СбОз та потім тричі екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари промивали один раз водою, потім сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували досуха з одержанням (4-йод-5- метилізоксазол-3-іл)уметанолу (0,24 г, 56 95) у вигляді білого порошку.
Стадія 2: 4-йод-5-метил-3-((триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол
До розчину (4-йод-5-метилізоксазол-3-іл)уметанолу (0,24 г, 3,0 ммоль) у ДМФА (1,9 мл) у атмосфері Аг додавали ТІРБ5-СІ (0,52 мл, 0,46 г, 2,0 ммоль) та імідазол (0,19 г, 3,00 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі на 4 години. Потім суміш розводили водою та ДХМ, та тричі промивали водою та один раз сольовим розчином.
Органічний шар концентрували під вакуумом та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕТОАс/гекс., КГ 0,36 1095 ЕОАс/гекс.) з одержанням 4-йод-5-метил-3- («(триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазолу (0,31 г, 4295) у вигляді прозорого безбарвного масла.
Стадія З: 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3- («триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол 4-Йод-5-метил-3-((триізопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол (0,31 г, 0,79 ммоль), хлорид біс(ацетонітрил)паладію(І) (8,0 мг, 0,031 ммоль) та 2-дициклогексилфосфіно-2'-6'- диметоксибіфеніл (52 мг, 0,13 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (1 мл) у атмосфері Аг. 4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,17 мл, 0,11 г, 1,0 ммоль) та триетиламін (0,33 мл, 0,24 г, 2,0 ммоль) додавали через шприц, та реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1,5 годин.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІОАс, фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3-((триїзопропілсиліл)окси)-метил)-ізоксазолу, який використовували без подальшого очищення. о їй м-9 МО, й ден ная І р Щдк 1. РАСТЖОЯреО, СеСО» Ї
Й р ономех 0 тРВОМ и ПМФЛ/вода ше: хе ра ; й й отгФ са и а
М й щ "М й ще Су
Кк ди ! М: с ж, а Щі ї
Стадія 4: (2-циклопропіл-6-(3-«гідроксиметил)-5-метилізоксазол-4-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-4- іл)уди(піридин-2-іл)уметанол (6-Бром-2-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-4-ілуди(піридин-2-ілуметанол (40 мг, 0,095 ммоль) та 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3- («(триїзопропілсиліл)окси)метил)ізоксазол (225 мг, 0,57 ммоль) розчиняли у ДМФА (2 мл) та воді (1 мл). Додавали дихлорметан дихлор-1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен паладій (І) (7,0 мг,
Зо 0,0095 ммоль) та карбонат цезію (186 мг, 0,57 ммоль), реакційну посудину герметично закривали та нагрівали до 85"С впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕТОАс, тричі промивали водою та концентрували під вакуумом. Неочищену речовину змішували з ТГФ (2 мл), додавали декілька крапель розчину
ТВАБЕ (1,0 М у ТГФ), та суміш залишали для перемішування впродовж 6 годин. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-15 95
Меон/дхМ) оз одержанням /(2-циклопропіл-6-(3-(гідроксиметил)-5-метилізоксазол-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-іл)уметанолу.
СгвНгзМ5Оз 454,3 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да4) б 8,52 (дай, 9У-4,9, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,78 (4, 9-78, 1,68 Гц, 2Н), 7,59 (а, 9У-8,0, 1,0 Гц, 2Н), 7,54 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,30 (ада, 9-76, 4,9, 1,2 Гц, 2Н), 6,79 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 2,21 - 2,11 (т, 1Н), 1,12 - 1,04 (т,
АН).
Приклад 333 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-етокси-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-ілуметанол (1020-333)
м-о Мм-о / / р ря 7 р й | М Х
А - --- шен
Ге! ГТ М МН он ум (в) ум Гея о о / Де 2-Бромпіридин (85 мг, 0,54 ммоль) розчиняли у 2 мл ТГФ, потім до розчину додавали М- бутиллітій (0,34 мл, 1,6 М) при -78 "С та перемішували при -78 "С впродовж 15 хвилин, потім до зазначеного вище розчину додавали трет-бутил-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-етокси-4- піколіноїл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно підвищували до кімнатної, та суміш перемішували впродовж ночі. Потім суміш гасили водою. Після цього розчинник випарювали, осад очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з модифікатором 0,1 96 ТФОК з одержанням 13 6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-2-етокси-1 Н- бензо|д|імідазол-4-іл)уди(піридин-2-іл)-метанолу.
С2БН2зіМ5Оз. 442,2 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,65 (даа, 9У-5,3, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 8,19 (ада, 9У-8,2, 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,06 (аї, 9У-8,1, 1,1 Гу, 2Н), 7,67 (ада, 9-76, 5,3, 1,2 Гц, 2Н), 7,30 (а, 3-1,5 Гц, 1Н), 6,72 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,37 (ад, 9-71 Гц, 2Н), 2,31 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,35 (І, 9-71
Гц, ЗН).
Приклад 334 4-(2-циклопропіл-4-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазол (1020-3344)
Стадія 1:
М-оО М-О / / - - - -
Вос-М І Вос-М во 4 4 о) трет-Бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-йод-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1- карбоксилат (400 мг, 0,83 ммоль) та біс(пінаколато)дибор (848 мг, З ммоль) додавали до 1,4- діоксану (5 мл). До зазначеної вище суміші додавали Ра(арросі» (61 мг, 0,084 ммоль) та ацетат калію (491 мг, 5 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш потім розводили ЕТАс (100 мл), промивали сольовим розчином (5О0млХ2). Органічний розчинник випарювали, та осад розчиняли у ДХМ та очищали за допомогою колонкової комбі-флеш- хроматографії з одержанням 300 мг трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилату.
СгеНзаВМзО5. 480,3 (М.-1).
Стадія 2:
М-оО М-оО / / - ї- -- -з»
Вос--М| в-9 НМ | М 4 ) 4 -
Трет-бутил-2-циклопропіл-6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилат (200 мг, 0,53 ммоль) та 3-бром-2- циклопропілпіридин (209 мг, 1 ммоль) додавали до суміші розчинників 1,2-диметоксиетану (2 мл) та води (1 мл). До зазначеної вище суміші додавали РЕРРФБІ-Ірг (36 мг, 0,053 ммоль) та
С52бОз (687 мг, 2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 150 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрували, та випарювали органічний розчинник, та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0-100 95 СНзСМ/НгО) з одержанням 8
МГ 4-(2-циклопропіл-4-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-3,5- диметилізоксазолу.
СгзНггімаО. 371,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,67-8,58 (т, 1Н), 8,09 (аї, 927,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,69 (й, 9-1,4 Гц, 1), 7,61 (ак 9У-7,7, 5,0 Гу, 1Н), 7,48 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,45- 2,38 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,98-1,85 (т, 1Н), 1,59-1,44 (т, 2Н), 1,44-1,32 (т, 2Н), 1,23-1,16 (т, 2Н), 1,01 (а, 9У-8,3, 3,3 Гц, 2Н).
Приклад 335
Аналіз НТКЕ: Зв'язування двох тандемних бромодоменів, ВКО4-1 та ВКО4-2, з ацетильованим гістоновим Ні пептидом вимірювали із застосуванням аналізу резонансного переносу енергії флюоресценції з розділенням у часі (ТК-ЕКЕТ). Синтетичний пептид, який містить амінокислоти 1-18 гістону Н4, ацетильований по лізину 5, 8, 12, 16, та кон'югований з біотином (ЗОКСАСКОСАСКОЇ САСКОСААСКАН-аЗавкК-біотин), отримали у Міїйроге. ВКО4-1 та ВКО4-2 експресували та очищали з ЕвбсПегіспіа соїї у якості М-термінальних Нізв-мічених білків. ХІ 665 мічене анти-Ніх антитіло (Сізбіо) застосовували для специфічного зв'язування
ВО, та застосовували мічений криптатом білок стрептавідин, так як він специфічно розпізнає біотинільований Н4 пептид. Зв'язування ВКО4 з пептидом приводило до збільшення ЕКЕТ сигналу, тоді як порушення цієї білюково-пептидної взаємодії інгібітором з невеликою молекулою приводило до зменшення ЕКЕТ сигналу. Аналізи проводили на 50 мМ Нерез (рН 7,5), 150 мМ
Масі, 0,1 мг/мл ВЗА, 0,01 95 (06./ об.) Вгі), 0,5 (о06б./ об.) ДМСО та 200 нМ НА пептиді при наступних концентраціях для кожної ВКО4-ізоформи: 60 нм ВКО4-1 та 120 нм ВКО4-2. Після спливання часу реакції аналізу 60 хвилин при 25" С, зв'язування вимірювали з 2 нМ стрептавідином, міченим криптатом, та 10 нМ анти-Ніз-ХІ 665 антитілом. ТК-ЕКЕТ сигнал реєстрували на зчитувачі для планшетів Епмізіоп (Ех: 320 нм; Ет: 615/665 нм; 100 мкс
Зо відстрочення та 200 мкс вікно зчитування). Дані були нормалізовані на підставі позитивного (2
МКМ І-ВЕТ) та негативного (ДМСО) контролю, та значення ІСво розраховували із кривих значень доза-відповідь для чотирипараметричного рівняння. Усі значення ІСвсо являють геометричні середні значення мінімально із чотирьох визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах З3-разового описаного значення. Результати наведено у Таблиці 1.
Аналіз АІрпа: Зв'язування бромодомену ВКО4-І| з ацетильованим гістоновим Ні пептидом вимірювали із застосуванням гомогенного аналізу посиленої за рахунок ефекту близькості люмінесценції (АСРНА). Синтетичний пептид, який містить амінокислоти 1-18 гістону НА, ацетильований по лізину 5, 8, 12, 16, та кон'югований Кк! біотином (занаАскКааАСКаі аАСкКасААСКАН-а5авК--біотин), придбавали у Мійроге. ВЕО4-Ї експресували та очищали з Е5сПегіспіа соїї у вигляді М-термінального Нізв-міченого білку.
Нікель-хелатні АГРНА акцепторні гранули (РегКіп ЕІтег) застосовували для специфічного зв'язування ВКО4-1, та застосовували АГ РНА стрептавідинові донорні гранули (РегкКіп ЕЇІтег), так як вони специфічно розпізнають біотинільований НА пептид. Зв'язування ВКО4-1 з пептидом у результаті близькості донорних та акцепторних гранул приводило до збільшення АГ РНА сигналу, тоді як порушення цієї білюково-пептидної взаємодії інгібітором з невеликою молекулою приводило до зменшення АЇРНА сигналу. Аналізи проводили на 50 мМ 4-(2-гідроксиетил)-1- піперазин етансульфоновій кислоті (Нерез) (рН 7,5), 150 мМ Масі, 0,1 мг/мл ВЗА, 0,01 95 об./ об.) Вгії, 0,5 95 (06./ об.) ДМСО та 15 нМ білці ВКО4-1. Після спливання часу реакції аналізу 60 хвилин при 25 "С, зв'язування вимірювали з 20 мкг/мл стрептавідиновими донорними гранулами та 20 мкг/мл нікель-хелатними акцепторними гранулами. АГРНА сигнал реєстрували на зчитувачі для планшетів Епмібіоп (Ех: 320 нм; Ет: 570 нм, Час Ех: 180 мс). Дані були нормалізовані на підставі позитивного (2 мкМ І-ВЕТ) та негативного (ДМСО) контролю, та значення ІСво розраховували із кривих значень дози-відповідь для чотирипараметричного рівняння. Усі значення ІСзхо представляють геометричні середні значення мінімально із чотирьох визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах З-разового описаного значення.
Результати наведено у Таблиці 1.
Аналіз проліферації МТ-4: Сполуки тестували у стандартизованому 384-лунковому планшеті з високою пропускною здатністю для аналізу. Кожну сполуку серійно розводили у З рази у 100 95
ДМСО у поліпропіленових 384-лункових планшетах із застосуванням установки Віотек ЕХ 60 умогкзіацоп, та у планшет для аналізу, який містить 40 мкл середовища КРМІ, додавали 0,4 мкл сполуки. Сполуки розташовували у горизонтальному порядку, по 10 концентрацій на сполуку, та 8 сполук додавали на планшет. Через низьку переносимість ДМСО кінцева концентрація ДМСО не перевищувала 0,5 95 (06./ об.). Кожен планшет для аналізу містив 10 мкм пуроміцину та 0,5 96 ДМСО у КРМІ-1640 як позитивний та негативний контролі відповідно. Клітини МТ-4 (НТ М- 1 трансформовані, Т-лімфобластоїдні клітини людини, МІН Аїд5 Кеадепі ргодгат) додавали у об'ємах 35 мкл у лунку та 2000 клітин на лунку із застосуванням установки Віоїек иРіІом/
Умогкгайоп (Віоїтек, М/іпоо5кКі, МТ), та планшети послідовно інкубували впродовж 5 днів при 372С у інкубаторі, налаштованому на 5 95 СО: та 90 95 вологості.
Через 5 днів у планшети для аналізу додавали 22 мкл Сеїї! Тег СіІо (Рготеда) за допомогою установки Віоїек иРіом/ Умогк5іайоп. Планшети послідовно поміщали на зчитувач для планшетів
РегКіп ЕІтег Епмізіоп Ріаге Кеадег за 5 хвилин до зчитування сигналу люмінесценції. Значення
ЕСво розраховували з концентрації сполук, яка викликає 50 95 зниження сигналу люмінесценції, міри токсичності, та розраховували за допомогою нелінійної регресії із застосуванням програмного забезпечення Ріреїїпе Ріїої (Ассеїгух, Зап Оіедо, СА). Результати приведені у
Таблиці 1.
Таблиця З
Спол. Ме структва НТВЕ ВКО4-1 НТВЕ ВАО4-2 дол Аналіз МТА пиши УТРУКУР (Се НМ) | (Се ям) (РАК (ЕСем М) тод з ого А де-то 290.5 97,8 нід 1930 ня ТЕ 57 ши: ни А дв 5
М-о лу - я го Ї о 335.5 229,9 нід 192
А жу нм ТИ ук т; М х Іо; 1020-5 дю недо 816.3 зБти нід 329,2
МНК кре т і
О-М 1020-12 / ФІ Ї 137,8 692 462 таз ех - ой М, м Ком тн Ко « ї-М їх р 1020-18 АХ щ вт 78,8 144 7.5
ФВ кн, Я « Ї я
! пра «я» йнаніз : і Спопо Ме і Структура нт АТМ НТК ВКМ» А дірпа Є Аналіз МТА
Н ше АХ, 1 -х пуф пЕ- : і А ск РАД ЯКО кт ах шо | рУКТур Се ЯМ) 0 Се нм) ЛВ В Есе, НМ ! : ! 7 р М: МА ! 7 ' 1 з: Е Я і ! «ооо кн Е : ! І де | п М рнві і я в | ме -і а
НЕ есе ке МЕ ра і Я 134,5 | 11 ж тай ! ; Ж й | : ши: Ваший н і : і і в Е ї Ї Ї пра ! ї ї т : ! о3о20-28 фі м'я 00855000 Ви вів ! ; АМА 1 | і о-в
І : Ех Е : ! | рнбуйня !
ОЛЯ У в У МаКе і ФОП 8170 5 ! ї З 7 В й А і ! ! Ще КЕ | : ! і у щН ще. | : ша
Щ | : о ая А г їзбя 00 ваг да шеш ная | :
І : РИ Н :
ШІ д -
Я 17 і : ! ; ва і : і і: | и НИ ооо шк Г. рт в ВИ я КА: ИН 353.0 ять нт й щ-
Анапіз Й
НТЕЕ ВВОа-ї|НТВЕ ВОІВ дналіз МТА зпвя КМ отри; Н С
ОСпол. Ме Структура Свв. НМ) | Св нм) Ра Ся усе, НМ)
НМ)
З-м мч : 1020-57 г Хо 109,2 544 22,8 13.6 ее ра с
Я я
Б
1020-72 і й / 100,7 во 12,3 5 вай: уз | м
КТ иМн «І щ-о
Шон 1020-74 г І. 97, 111,8 182 1543 ще С.М а к-са с 1020-75 і / 120,8 782 33.5 184 фея нм ши
Рді ра цк: о-м х ш- 1020-77 дж І 244,5 вав 42,7 за ваз х - М --
Мн
! прища М дет і АМаЛІЗ Юа сСпоп. Ме : Структура НтТКЕ БАС | НТКЕ ВЕС АЮ Се Ана МтЯ
К. т ІЗ ях г вк іт. Х Я КИ. 5 меті ке их ї м. ва: Ук ПС, МІ іа НМУ Кк Мі "ЕС ВМО : НЕ : ше дення зоанта. І шо 150,5 ва 2Б 257
Н ож мит сит, : м, нн
ІЗ і КК Тео Ж : р-н р кві ше ; й х : й я ве дае
ПЕ М; і Н 1810 те з36 За : о ШЕ, : Он : в : м-
Н г : ше щи : шу ц -
ВІ. Її 1 и 1588 115,8 507 те
Н Е , Ї : вл ся ее ей
Он і МО
Кв рід о--а
Шан де моя п за10 ма ку ЗО : : з
І Боня І у 4 : -к г з ря : - век ДУ ДАК тат : ше : щі ї пи: ЖІ пд и Ху 14 151.0 15 452 ня ї : От : У КН -й : дк х і ! ; г : Ї -д вич ша
Сяоя. Ме Ствуктува НТЕЕ ВКОра-1 НТеЕ ВАОА-2 дала Аналіз МТА шк ТРУКТУур йСе, НМ) | (Се, нм) Ра йо ЕС ВМ)
НМ о-м шу 1920-88 ню их на 379,0 151,0 1303 1043 р М й ше і он о-м ш-ку р 1020-90 Х й КУ оо 1210 29,9 25,0 ни й зу чі з ц
М х щі ШЕ
Ще ; о-Мм 1020-92 ше т 133,0 102,0 37.7 73 ян дк ре ще М
НО ЩІ
М - ие
ЕзС ши
М-о - - 1020-98 ее ; 2784 98,8 53,7 зіва а. ух МН пос ві
Нм ч- реа 1020-1092 я | 101,2 78 143 497 .« и шк ї ! вно р ОТ ї З чі ся 2А41
; Анаяпз й ! що НТАЕВО4-1 НТВЕВКра-з 0 днадв МТЯ
Структура ПС, ЯМ) | ОСюонму | ав ЕСяу НМ)
Ти- 1020-1209 ТА. у 88,5 тв 39,7 488 че нм уд р «с щ-о у 1020-1214 гу 95,2 во, 247 42,8 у ни 4 Он щ-Ой ох ва 1020-132 | о и вов,8 вег2,9 5727 5АЗ 8 -бу . ут оон 3 1020-1385 ,/ ві / в23,2 тати 512,9 335,2 не КЕ Мо ул А м (І - 2-4 --
Її. 020-137 щі у 188,6 з335 52 В 1127 нм й М Що усе м А- й г
Анапіз Й
НТК ВКбАЛІНТКЕ Бер, ; Аналіз МТА ї7 х це і тує ! Не дети 7
Я р й пло 1020-1417 шт та44 То нід 87,2
ПИ я- реа, І: НІШ
Ка хх ра т
КО Ит г? хи й ме ши дення
А
Ох, 1020-148 1 Ії оо 18558518 1802 нід 454,7 нм ЕЕ тях й, ре НИ 1 ЩО чн Що:
БЕ нід: дані недоступні (досліджування не проводилось!
Приклад 336
Аналізи ВКО4-1 ліганду КІ та ВЕО4-2 ліганду КІ: Зв'язування двох тандемних бромодоменів,
ВАО4-І та ВКО4-2, з Суб-міченою пробою/лігандом (сполука 1020-501), вимірювали із застосуванням аналізу резонансного переносу енергії флюоресценції з розділенням у часі (ТЕ-
ЕВЕТ). ту і: М ф зу ех
ФІ Що
Х "І Н
М М і 3- -- Ге! н
СІ (1020-501)
Мічений ліганд специфічно зв'язує ВЕО4-1 та ВЕО4-2 та може бути заміщений інгібітором з невеликою молекулою, який розділяє подібний або перекриває ділянку зв'язування. ВКО4-1 та
ВАО4і-2 експресували та очищали з ЕзсНегісніа соїї у якості М-термінальних Нізв-мічених білків.
Анти-Ні5 антитіло, мічене Еи-криптатом (РегКкіп ЕІтег), застосовували для специфічного зв'язування ВКО4. Зв'язування ВКО4 з міченою пробою/лігандом приводило до збільшення
ЕКЕТ сигналу, тоді як переміщення цього міченого ліганду з ВЕО4 інгібітором з невеликою молекулою приводило до зменшення ЕКЕТ сигналу. Аналізи проводили на 50 мМ Нерез (рн 7,5), 150 мМ Масі, 0,1 мг/мл ВЗА, 0,01 95 (об./ об.) Вгії, 0,5 95 (06./ об.) ДМСО та 10 нМ міченому ліганді з наступними концентраціями для кожної ізоформи ВКО4: 2 нм ВКО4-1 та 0,5 нм ВКО4- 2. Після спливання часу реакції аналізу 60 хвилин при 25 "С, зв'язування вимірювали з 2 нм анти-Ніх антитілом, міченим Еи-криптатом. ТК-ЕКЕТ сигнал реєстрували на зчитувачі для планшетів Епмізіоп (Ех: 320 нм; Ет: 615/665 нм; 100 мкс відстрочення та 200 мкс вікно зчитування). Дані були нормалізовані на підставі позитивного (2 мкМ І-ВЕТ) та негативного (ДМСО) контролів, та значення ІСво розраховували із кривих значення дози-відповідь для чотирипараметричного рівняння. Усі значення ІСво представляють геометричні середні значення мінімально із чотирьох визначень. Значення ІСво конвертували у значення Кі (константа дисоціації для комплексу ВКО 4-інгібітор) із застосуванням рівняння Ченга-
Прусоффа для конкурентної дії інгібітору. Ці аналізи у цілому дають результати у межах 3- разового описаного значення.
Аналіз проліферації МТ-4: Як описано вище.
Аналізи пригнічення с-Мус та виживаності ММ.15: Твердофазний імуноферментний аналіз із застосуванням технології Мезо 5саїіе біадповіїс (М50) застосовували для визначення рівня с-
Мус, що продукується у клітинах ММ.15 (АТСС). Клітини ММ.15 культивували у середовищі
АРМІ-1640 (Согпіпу), збагаченому 1095 ЕВ5 (Нусіопе), 1 95 пеніциліном-стрептоміцином (СеїПаго), 2-меркаптоетанолом (Сбібсо), та висівали на 384-лункові фільтруючі зв'язуючі планшети для адгезивних культур тканин (МійПіроге) із щільністю 40К клітин/лунку, що містять титри інгібіторів з невеликими молекулами або ДМСО (0,4 95) у об'ємі середовища 100 мкл.
Після часу інкубування 24 години клітини лізували (1 Х буфер для лізису (ТПепто), збагачений сумішшю інгібіторів протеази та фосфатази (Тпегто)) та планшети центрифугували (1000 об/хвил, 1 хвил.) для фіксації с-Мус на М5О планшетах, покритих моноклональними с-Мус антитілами (Огідепе). Лунки для аналізу промивали (ЗХ промивний буфер Іпмігодеп) та обробляли поліклональними антитілами с-Мус (Абсат) та розчином для виявлення антитіл
М50 для того, щоб визначити рівні с-Мус на платформі М5О. Фіксацію с-Мус реєстрували у пкг/мл на підставі стандартної кривої із застосуванням рекомбінантного білку с-Мус (Ргозсі).
Зо Значення ЕСво розраховували із кривих значення дози-відповідь для чотирипараметричного рівняння. Усі значення ЕС5о представляють геометричні середні значення мінімально із чотирьох визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах З-разового описаного значення.
Для виживаності на клітинах лінії ММ.15, клітини висівали у 384-лункові планшети для адгезивних культур тканин (Сгеїіпег) із щільністю 6ОК клітин/лунку, що містять титри інгібіторів з невеликими молекулами або ДМСО (0,2 95). Через 72 год. інкубування клітини аналізували на виживаність за допомогою додавання СеїйТйег Сіо (Рготеда) у планшети для аналізу. Через 15 хвил. інкубування при кімнатній температурі сигнал від життєздатних клітин аналізували на зчитувачі для планшетів Епмізіоп ріасге геадег (РегКкіп ЕІтег). Значення ЕСзо розраховували із кривих значення дози-відповідь для чотирипараметричного рівняння. Усі значення ЕсСво представляють геометричні середні значення мінімально із чотирьох визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах 3-разового описаного значення.
Результати приведені у Таблиці 2.
Таблиця 2
ММ.18 ваера-і ввп42 Аналіз с-Мус Бижи-
Спол. Ме Структура ліганду КІ | діганду КЗ в (Есе. ваність
Свв ЯМ) | пс нм | ев» клітин ша Й НМ НМ (ЕСев,
НМ) о дитя М 1020-7103 і І по 4 124 15,0 37.3 72,8 ой, ай
Мн о Тон
М А й нев «| хдищі
Мо - ро
Ж он с 1020-7104 у ЩО; 72 чл 128 515 55,5 аа ч-М у їй ме щі «о ї-и жо ше дн
А рання : і ж 1020-1112 А жк. пи М тА 13,5 18.2 58,7 145,3
НМ Й А рено « Мати рацемат
Мо те
Ї рі он я 1920-1113 НМ чи Й 10,7 12,8 18,8 831 168,8 я сек х І /й М ук
А су «3 щи рацемат
М-о й х -К
СО он 1020-1314 г а за 27 2,5 4,8 212 сви дя 4 ді чистий одиночний дастервомер
ММ вврпа вера Аналіз с-Мус Вужи-
Спол. Ме Структура пітанду Кі | діганду КІ ма (Есе, ванюеть
Се ЯМ) | ясСе нм (ЕСвю, що клітин ман ! МІ НМ (ГЕгЕСв.
НМ
-о шт дн
Е Її мя я 1020-2924 Ї о ДО І 10,8 20,2 20,5 103.6 84.0 о а ке , М
А ї ' 6 й
Мо ш-х 7 ех Ж М
Ж А
1020-2359 нотою 5, а во 14,0 33 47.5 м шия ; тм «І щі чистий гнантіюмер у снпалу ні. що ЛЮЄТЬСЯ аругою
Мо я х ту пед, г) г ! ду ге п роту п -х в 1020-257 ее а и 47 5,6 142 557 28.4 х М Н он
Ко -ї у ра рацемат Е
М-о - р
Ї Й он о за ие ; ї з З ті щдшот те 1020-2895 нм у В 2 2, 8,2 З. 17,8 дм г ем я ГЕ г
І зем чистнй енантюмер
ММ.15 деп4-ї деп4о Аналіз с-Мус Вижи-
Спол. Ме Структура ліганду КІ дліганду Кі Мта (ЕС. ваність
Св, НМО ОО де ну) (ЕСев. Мово, клітин
Й прали тт НМ НМ ТЕ1гС в,
НМ що пи дан 2 о;
ОА
1020-298 НК их, БА 38 з,6 15,3 165,8 -е-мнО Я не КК с чистнії одиначннії дійстереомер
Приклад 337
Сполука 1020-18 знижала життєздатність 17 клітинних ліній Дифузної Великоклітинної В- клітинної лімфоми (0 ВСІ), трьох ліній Множинної Мієломи (ММ) та двох ліній Фолікулярної
Лімфоми (Р), як показано у Таблиці 3. Значення ЕсСоо у всіх клітинних лініях варіювали від 9 до 2300 НМ із середнім значенням 53 нМ.
Аналіз виживаності Сеї! Тег біо: Всі процедури проводили у компанії Ссіїеай 5сіепсев, Іпс. у
Сієтлі, штат Вашингтон, та Бредфорді, штат Коннектикут. Сполуку 1020-18 розчиняли у ДМСО з одержанням 10 мМ маточного розчину, потім проводили серійні триразові розведення у ДМСО у форматі 96-лункового планшету для досягнення фінального діапазону доз від 10 мкМ до 0,17
НМ у 0,1 96 ДМСО у тестовому середовищі. Клітини висівали при щільності 10000-30000 клітин на лунку у двох або трьох повторах та інкубували при 372С з 5 95 СО» 4 дні у середовищі ЕРМІ, збагаченому 10-20 95 ЕВ5 та 100 од./л пеніциліну-стрептоміцину. Виживаність клітин оцінювали за допомогою СеїЇ Тйег іо (Рготеда, Мадіхоп, УМІ) згідно протоколу виробника. Значення ЕСво визначали із застосуванням чотирипараметричної моделі із змінним нахилом (сгарпРай Ргізт 6). Всі значення ЕСзо представляють середні значення з трьох-п'яти визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах триразового описаного значення. Результати приведені у
Таблиці 3.
Таблиця З
ОСІ-І 7 РІ ВС 2300
Приклад 338
Сполука 1020-18 інгібувала життєздатність 240 клітинних ліній з панелі клітинних ліній
Опсо240 (Еигоїп5, Воїпеїї, ММА) у 15 різних широких формах ракових захворювань (ФІГ. 1).
Відносні значення ІСво у всіх клітинних ліній варіювали у діапазоні від 0,012 до 210 мкм із серединним значенням 0,22 мкм та середнім значенням 0,575 мкм.
Панель Опсо240 Кісегса: Усі процедури проводили у компанії Еигоїп5 Рапі ар5, Ботелл, штат Вашингтон. Клітини висівали на 384-лункові планшети при щільності одна клітина у стандартному середовищі у двох повторах. Тестові сполуки додавали через 24 години, та фіксували початок відліку часу, планшети забарвлювали та аналізували для дублюючих підрахунків. Сполуку розводили у ДМСО, починаючи з концентрації 10 мкМ, та потім серійно розводили у ДМСО у 3,16 рази для завершення кривих концентрацій. Сполуки додавали безпосередньо із цих розведень у планшети із клітинами із застосуванням переносу, основаного на акустичній енергії, Еспо 550. Контрольну сполуку стауроспорин включали у кожен тестуємий планшет. Планшети з тестовими сполуками інкубували впродовж 72 годин. Відносні значення ІСво кількості клітин обчислювали як концентрацію на кривій дози, де 50 95 інгібування росту досягалося відносно ДМСО-контролю (100 95 росту). Відносні значення ІСвхо кількості клітин представлені на ФІГ. 1. Серединні значення для кожного типу раку вказані горизонтальними лініями.
Приклад 339
Сполука 1020-18 інгібувала експресію с-МУС-білку у 17 клітинних лініях Дифузійної
Великоклітинної В-клітинної лімфоми (0 ВСІ), чотирьох лініях Множинної Мієломи (ММ) та двох лініях Фолікулярної Лімфоми (РІ) (Таблиця 4). Значення ЕСбзо у всіх клітинних лініях варіювали від 19 до 853 нМ із серединним значенням 103 нМ, та максимальний відсоток інгібування с-МУС варіювався у діапазоні від 31 до 108 95.
Аналіз білку с-МУС: Усі процедури проводили у компанії Сіїеай 5сієепсев5, Іпс. у Бредфорді, штат Коннектикут. Рівні білюу С-МУС у клітинах вимірювали за допомогою аналізу Мезозсаїе (БосКкміПе, МО). Клітини висівали на 96-лунковий планшет при щільності 2,5 х 105 клітин на лунку у 270 мкл середовища для росту, що підходить для конкретної клітинної лінії. ОСІ-І УЗ, ОСІ-І уд та ОСІ--у7 вирощували на середовищі Іскова «ж 20 95 ЕВ5, ОСІ-Гу10 вирощували на середовищі
ВАРМІ-20 95 ЕВ5, ОСІ-Гу19 вирощували на середовищі агїрпамЕМм»-20 95 ЕВ, та всі інші клітинні лінії вирощували на середовищі КРМІ-10 95 ЕВ5. У кожну лунку додавали 30 мкл 10Х сполуки у безсироватковому середовищі, та клітини інкубували при 37 "С у 595 СО» впродовж 4 годин.
Кінцеві концентрації сполук у З-разових серійних розведеннях варіювали у діапазоні від 10 до 0,0005 мкМ із кінцевою концентрацією ДМСО 0,195 (06./ об.) Аналітичні планшети центрифугували при 300 х 4 при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин, та клітинну масу один раз промивали ОРВ5 та центрифугували при 300 х 9. Висушену клітинну масу ненадовго поміщали у вортекс для розпушення та лізували у 30 мкл 1Х КІРА-буферу (Сеї! Зідпаїїпа
ТесппоЇоду, ОСапмеге МА), що містить протеазу (Коспе, Раіо АКо СА) та інгібітори фосфатази (бБідта, Заїпі І оці5 МО; Запіа Сги7 Тесппоіодіез, Ббааз ТХ). Аналітичні планшети інкубували на льоді впродовж 10 хвилин, та або використовували відразу ж, або заморожували при -80 "С для застосування у аналізі Мезозсаїе. 96б-лункові планшети, стандартні для аналізу МезозсаІе, покривали анти-с--МУсС антитілом миші при 1 мкг/мл (Огідепе, КосКмШе МО) впродовж ночі при 49С, три рази промивали промивним буфером (М/азп Вийег, ТВ5-Гмеєп 0,05 95, об./06.) та блокували у З 95 ВіосКег А (мас./ об.; МезозЗсаіе) у РВ5. Зразок лізату додавали у концентрації 30 мкл на лунку та інкубували 1 година з осциляцією при кімнатній температурі. У кожен аналітичний планшет включали стандартну криву З-разових розведень із 9 точками по очищеному рекомбінантному білку с-МУС (Ргобсі, Рожау СА), з початком при 60 нг/мл, розведеного у лізаті РВМС. У кожен аналітичний планшет включали лізати з нестимульованих В-клітин людини (АїІСеїїІ5 (а, АІетеда
СА; 2,5 х 105 клітин/лунку) як негативного контролю та В-клітин людини, стимульованих 20 мкг/мл апіії-2040 (850 Зувіетв) та 40 мкг/мл анти-Ідс/анти-ІДМ (даскзоп ІттипоВРезеагси, УУеві
Сгоме РА). Аналітичні планшети тричі промивали промивним буфером, додавали вторинне антитіло кролика анти-с-МУС (Абсат, Сатрьгідде МА) при 0,1 мкг/мл у буфері для аналізу (Аззау
Вийетг, 195 ВіосКег А (мас./ об) у РВБ/0,05 95 Тул"ееп, МезозсаЇІє), планшети інкубували впродовж 1 години та тричі промивали промивним буфером. Додавали детектуюче антитіло анти-кролик 5йийМо-ТАС (Мезозсаїе) при 0,5 мкг/мл у буфері для аналізу та інгібували впродовж 1 години, планшети тричі промивали промивним буфером, та додавали зчитувальний буфер (Кеаа Випйег, Мезозсаїєе) на 5 хвилин. Сигнал відразу ж реєстрували на Мезо 5саЇе Зесіог 2400
Ітадег (МезобЗсаІє). Пробний сигнал нормалізували щодо сигналу с-МУС у клітинах, оброблених ДМСО (100 95 с-МУС) та нестимульованих В-клітинах (0 95 с-МУС). Концентрацію білку с-МУС інтерполювали щодо стандартної кривої. Значення ЕСзо розраховували із кривих значення дози-відповідь для чотирипараметричного логістичного рівняння. Усі значення ЕСво представляють середні значення із двох-чотирьох визначень. Ці аналізи у цілому дають результати у межах З-разового описаного значення. Результати наведено у Таблиці 4.
Таблиця 4
Інгібування с-МУС Максимальний 95
Клітинна лінія Захворювання сполукою 1020-18, ЕСво інгібування с-МУС (НМ) сполукою 1020-18 111108 77177771 0ІВСОС | 7777777112277/ |З що о 8ШОНСае 1777 0бІВСС |! 77777720 Ї7717171717171711718997121С о 8ШоНОЯ 1777 бІВСС |! 77777793 7777777 Ї71117171717117186сСс1С о 8ШОНСЮ 1 0бвВс ЇЇ 77777733 Ї7111111111901сСс21С 1 РеШОЬ 1777 0ІВСС | 7777777112477777 |777717171717171717168СсС21С 0 кмМ5лЛі 17771 ММ Ї771171717171717177411Ї111111118971
МТ ТО ві: Тотолод ПОН ЗОНИ ООН ЕТ УДО ПО У
Приклад 340
Сполука 1020-18 у значному ступені інгібувала ріст пухлин на моделях ксенотрансплантату на ММ.15 (ФІГ. 2) та ОНІ -10 (ФІГ. 3).
Модель ксенотрансплантату на ММ.15:
Всі процедури проводили у компанії МоїІесшіаг Ітадіпо, пс. (Апп Агрог, МІ). У даному
Зо експерименті використовували самців бежевих мишей СПпагіе5 Кімег ЗСІЮ (СВ17.Сд-
Рікасзсіа! увіра-у/Сті) у віці 7-8 тижнів. Клітини ММ.15-Ійс закупали у ОРСІ. Клітини вирощували на середовищі КРМІ 1640, збагаченому 1095 ЕВ5 та 195 РБО. Використовуваним для експерименту тваринам у День 0 підшкірно імплантували 200 мкл клітин ММ.15-Інс (5 х 105 клітин/мишу) із застосуванням голки 27 розміру. Середнє пухлинне навантаження згідно оцінок для всіх груп на День 10 становило 167 мг, та всі групи співставляли (діапазон середніх значень у групах, 158 мг - 175 мг). Групі з 12 тварин перорально вводили дозу двічі на добу (див.
Таблицю 5) згідно індивідуальній масі тіла у день лікування (0,1 мл/20 г), починаючи з Дня 11.
Всіх тварин оглядали на предмет клінічних симптомів щонайменше раз на добу. Тварин з пухлинами більше 2 г або з пухлинами, покритими виразками та що мокнуть більше 48 годин, піддавали евтаназії, як і тих, які демонстрували явні страждання або агонізуючий стан.
Розчини носіїв та сполук закупались у Сіеай Зсіепсев5, Іпс. та готувались кожен тиждень.
Носій, що складається з солютолу Н5З-15, ЕН, РЕС400 та води (урегульований з додаванням
НС) (10/10/40/40 об./о6.| зберігали при 4 "С. Сполуку 1020-18 у концентраціях 8 мг/мл, 4 мг/мл та 2 мг/мл у носії зберігали при 4 "С. рН розчинів варіювали у межах 7,3-7,68 для носія та 3,25- 4,54 для Сполуки 1020-18.
Масу тіла та вимірювання пухлин записували три рази на тиждень. Пухлинне навантаження (мг) оцінювали, виходячи з вимірювань за допомогою циркуля, із застосуванням формули вирахування об'єму витягнутого еліпсоїду, представляючи густину одиниці як: Пухлинна маса (мг) - (І х М/2)/2, де І. та ММ являють собою відповідно ортогональні проміри довжини та ширини пухлини (мм). Масу пухлин у день між групами аналізували, застосовуючи двофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА), та значення Р для кожної групи, що отримувала лікування, були дуже значні у порівнянні з носієм (7 «0,0001) на останній день введення дози. Результати пухлинного навантаження у вигляді середніх показників ї- 5ЕМ (стандартна похибка середнього значення) на групу показані на ФІГ. 2.
Таблиця 5
Модель ксенотрансплантату на ОНІ--10:
Усі процедури проводили у віварії Отего5 (Сіетл, Вашингтон). У даному дослідженні використовували самок бежевих мишей (СВ17.Сд-РіКкасзсіа! увірд-9У/Сті) від Спагіе5 Кімег.
Тваринам було 6-7 тижнів на День 1 експерименту (день інокуляції пухлинних клітин). Клітини
ЗИ-ОНІ-10 отримували з Американської колекції типових культур (АТСС) вирощували на
Зо середовищі КРМІ 1640, збагаченому 1095 ЕВ5. Клітини вирощували та ресуспендували з використанням безсироваткового середовища та 50 95 Маїгідекю для забезпечення концентрації 25 х 105 клітин/мл у 0,2 мл. Використовуваним для експерименту тваринам у День 1 підшкірно у праву пахву (безпосередньо під передньою лапою) імплантували 0,2 мл (5 х 106 клітин/мишу) із застосуванням голки 27 розміру. Усіх тварин оглядали на предмет клінічних симптомів щонайменше раз на добу. Масу тіла та об'єм пухлин контролювали за допомогою системи лазерного сканування Віоріїсоп Титогітадег (Віоріїсоп) та записували два рази на тиждень.
Клінічні симптоми контролювали кожен день під час фази введення доз у даному дослідженні.
Усіх тварин умертвляли за допомогою впливу вуглекислого газу у призначені моменти часу.
День інокуляції пухлинних клітин позначали як день 1, лікування починали у день 29.
Середнє пухлинне навантаження для всіх тварин, використовуваних для експерименту, на день 29 становило 246,3 мм3, та всі групи у експерименті були добре підібрані (діапазон середніх значень у групах, 244,5 мг - 248,9 мм3). Усі миші важили від 16,9 до 23,1 грам на день 29.
Носій містив Солютол НЗ-15/ЕЮН/РЕС400/рна2,5 воду |10/10/40/40 об./о6|. Сполука 1020-18 була приготовлена у формі розчинів з концентраціями 4 мг/мл, 2 мг/мл, 0,6 мг/мл та 0,2 мг/мл у носії. Усі носії та попередньо приготовлені сполуки у носії зберігали при 4 "С та готували щотижня.
Мишам у Групах 1, 2, 3, 5 та 6 двічі на день перорально вводили носій, Сполуку 1020-18 у дозуваннях 20 мг/кг, 10 мг/кг, З мг/кг та 1 мг/кг відповідно. Мишам у Групі 4 один раз на день перорально вводили Сполуку 1020-18 у дозуванні 10 мг/кг (Таблиця 6). Усім мишам вводили дозу згідно з індивідуальною масою тіла у день лікування (5 мл/кг). Через 21 день лікування 5 мишей із усіх груп піддавали евтаназії за допомогою впливу вуглекислого газу між 2 та 12 годинами після останнього введення дози.
Масу пухлин у день усередині групи аналізували, застосовуючи двофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА), та значення Р у останній день введення дози для 20 мг/кг двічі на добу, 10 мг/кг двічі на добу та 10 мг/кг один раз на добу та груп, що одержували лікування, були значні у порівнянні з носієм (77 «0,005). Групи із введенням З мг/кг двічі на добу та 1 мг/кг двічі на добу не суттєво відрізнялися від групи, що одержували носій, у останній день введення дози.
Результати пухлинного навантаження у вигляді середніх показників - 5ЕМ на групу показані на
ФІГ. 3.
Таблиця 6 1176 | Сполукат020-18 | -:Н 177770 | одвічінадобу.0:
Приклад 341
Клітини ММ.15 містять інсерцію ДН у точковому розриві дег3(3:8), яка гіперактивує транскрипцію МУС. Раніше було показано, що ВКО4 зв'язується із зазначеним суперенхансером ІдН та із промотором МУС у клітинах ММ.15 (ОеєїІтоге єї аїІ., ВЕТ Вготодотаїп
Іппібйіоп аз а Тнегареціїс бЗігаїеду юю Тагдєеї с-Мус, Сеї! (2011), доі:10,1016/).сеї!І.2011,08.017).
Зв'язування ВКО4 при суперенхансері ІЧН було х»420 разів вище контролю локусу (Лг12, та воно інгібувалося Сполукою 1020-18, що було визначено за допомогою доза-опосередкованого інгібування зв'язування ВКО4 за допомогою імунопреципітації хроматину та наступної ПЛР (СПІР-РСЕ), що показане на ФІГ. 4. Результати, наведені на ФІГ. 4, являють собою середні значення двох повторів ї- ЗЕМ у вигляді подій зв'язування на 1000 клітин. Концентрації Сполуки 1020-18 варіювали у діапазоні від 1,0 мкм до 0,0015 нм, а 0 точки показують вплив тільки ДМСО.
Для порівняння, ВКО4 слабко зв'язувалися із промотором гену МУС (МУС--966), та зовсім не зв'язувалися з неконтролюючою ділянкою гену МУС (МУС-МАК1) або з контрольним локусом у ділянці, що не містить генів, що кодують білок, на хромосомі 12 ((Лг12).
Аналіз СПІР-РСВ Клітини ММ.15 (1 х 107 клітин на дозу) обробляли у подвійній повторності
Сполукою 1020-18 у серії триразових серійних розведень у діапазоні від 1111 НМ до 1,5 нм впродовж 4 годин при кінцевій концентрації ДМСО 0,1 95. Клітини фіксували 1/10 об'єму свіжоприготовленого розчину формальдегіду (кінцева концентрація 1195 о6./ об. формальдегіду, 0,1 М Масі, 1 мМ ЕОТА, рН 8 у 50 мМ буферу НЕРЕ5), що додається безпосередньо у наявне середовище у кожній колбі із клітинами, та перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Фіксацію припиняли шляхом додавання 1/20 об'єму розчину гліцину (кінцева концентрація 0,125 М гліцину, молек. маса 75) до наявного середовища, та
Зо клітини інкубували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин. Клітини центрифугували при 800 х 9 у центрифузі з охолодженням впродовж 10 хвилин у конічних пробірках, та клітинну масу ресупсендували у 10 мл охолодженого РВ5-Ідера! (0,5 ою Мопідеї Р-40 у РВ5). Клітини знову центрифугували при 800 х у впродовж 10 хвилин, та клітинну масу ресупсендували у 10 мл охолодженого РВЗ-Ідера! з 1 мМ РМ5БЕ. Клітини третій раз центрифугували при 800 х а впродовж 10 хвилин, та клітинну масу піддавали миттєвому замороженню на сухому льоді, зберігали при -80 "С та відправляли у Асіїме Моїй (Сагізбайд, СА) для аналізу СПІР-РСВ.
Хроматин виділяли шляхом додавання лізуючого буферу з наступною дезінтеграцією за допомогою гомогенізатору Даунса. Лізати піддавали впливу ультразвуку, та ДНК нарізали на середню довжину 300-500 Бр. Геномну ДНК (Іпри)) отримували шляхом впливу на аліквоти хроматину РНазою, протеїназою К, та нагрівали для руйнування утворених поперечних зв'язків з наступною преципітацією з етанолу. Клітинну масу ресуспендували, та отриману ДНК піддавали кількісному визначенню на спектрофотометрі МапоОгор. Екстраполяція до вихідного об'єму хроматину дозволила зробити підрахунок загального виходу хроматину. Аліквоту хроматину (30 мкг) піддавали попередньому очищенню за допомогою гранул протеїн-А-агарози (Іпмігодеп). Ділянки геномної ДНК виділяли за допомогою антитіла проти ВКО4 (Веїтуї
І арогайогіез, АЗО1-985А100, 4 мкг на ІР). Після інкубації при 4 "С гранули протеїн-А-агарози використовували для виділення імунних комплексів. Комплекси промивали, елюювали від гранул за допомогою буферу 505 та піддавали обробці РНазою та протеїназою К. Поперечні зв'язки відновлювали шляхом інкубації впродовж ночі, та СПІР ДНК очищали шляхом фенол-
БО хлороформної екстракції та преципітації з етанолу. Реакції кількісної ПЛР (ОРСК) проводили у трьох повторах на конкретних ділянках геному, показаних у Таблиці 7, за допомогою ЗУВК
Стееп Зирегптіх (Віо-Кай). Отримані сигнали нормалізували для ефективності праймерів шляхом проведення ОРСК для кожної пари праймерів із застосуванням вхідної ДНК. Показник ефективності праймерів визначали за допомогою внутрішніх контролів, проведених Асіїме Моції.
Дані нормалізували щодо подій зв'язування на 1000 клітин за наступною формулою: (Середнє значення ЗФРСК х (ресуспендований об'єм/5) х (1000/клітинних еквівалентів у
СПІР))показник ефективності праймеру :- події зв'язування на 1000 клітин
Таблиця 7
Див. набір праймерів 1 для негативного |/ділянка, що не містить генів,
Опіта контролю у людини Асіїме Моїй, номер у кодуючих білок на каталозі 71001 хромосомі 12
МУС 4966 саспАСАТТОСТастТтТАТТа спг8:128,749,029- щі соСаАТАТОСОЯСТОССТАСТО 128,749,395
МУС МВ ссдастАасАтсатаасаААс спг8:127,714,271- щі сстаатТаАТТтсАатТасАаА 127,788,621
ІСН є? тассааТтТАСАдаАдв,асттсАС спг14:106,047,824- щ САСТАСАССЯАСТОСасАсСАс 106,049,452 "Набори праймерів для МУС--966, МУС-МА та ІСН-Е2 були ідентичні наборам праймерів, зазначеним у Оеїтоге, еї аї. СеїІ, 2011.
Приклад 342
Інгібування росту менінгіоми: Використовують 16 8-10-тижневих бестимусних мишей для субарахноїдальної інокуляції пухлини клітинами ІОММ-Гее. Тварин анестезували внутрішньочеревинно (Ромпун/Кетамін) та фіксували у стереотактичній рамці для голови.
Просвердлювали два отвори на 2 мм фронтальніше брегми та на 1,5 мм лівіше та правіше сагіттального шва, достатньо глибоко, щоб зануритися у кістку та підлеглі мозкові оболонки з мінімальним впливом на неокортекс. Приблизно 2,5 х 105 клітин у 5 мл РВ5 повільно (впродовж 1 хвилини) вводили на один отвір на глибину 1 мм за допомогою шприца Гамільтона. Через 2 дні 8 мишей отримали добову дозу сполуки Формули (І), наприклад, сполуки 1020-18, у дозуванні 20 мг/кг внутрішньочеревинно, та 8 мишей, що залишилися, отримали тільки розведений РВ5 (контрольна група). Ріст менінгіоми контролювали за допомогою магнітно- резонансної візуалізації на 2 та 9 день після інокуляції.
У той час як приведений вище опис описує конкретні варіанти реалізації та аспекти, спеціалістам у даній галузі буде зрозуміло, що можуть бути розроблені різні модифікації та альтернативи. Відповідно, конкретні варіанти реалізації та аспекти, описані вище, призначені тільки для ілюстрації та не обмежують обсяг даного винаходу, який повинен охоплювати весь спектр формули винаходу, що додається, та будь-які та всі їх еквіваленти.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУЗо 1. Сполука формули (І)Лк - 'з Ге) га дого вм вз М М Мо ,() де кожен В: та В"? незалежно являє собою С валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 220;кожен 22 та 22» незалежно являє собою Н або галоген; ВЗ являє собою -«С(0)О На, -МНО(О)О Ва, -«МНУ(О)2В2 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Сі-іоалкілу, С:-ісалкокси, аміно, Св5-оарилу, Свгоарилалкілу, Сілогетероалкілу, Св-логетероарилу та Свгогетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами 20; один з 2 та 2? вибраний з групи, що складається з Н та Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-5 групами ЕХ, а інший відсутній; Во являє собою -С(0)О Не, -«МНОС(О)О Не, -МНО(О)2В2 або -5(0)2МВаВе; або вибраний з групи, що складається з Н, С:-іосалкілу, С:і-огалогеналкілу, С:і-салкокси, аміно, Св- тоарилу, Свгоарилалкілу, С:і-огетероалкілу, Свлогетероарилу та Св-гогетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Ко; кожен Ка та Б? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, Сі-оалкілу, Се-лсарилу, Св- гоарилалкілу, Сі-огетероалкілу, Св5-огетероарилу та Свєгогетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 групами Кс; та кожен К2О незалежно вибраний з групи, що складається з ацилу, Сі-ісалкілу, С:і-осалкокси, аміно, амідо, амідино, Св5-оарилу, Свгоарилалкілу, азидо, карбамоїлу, карбоксилу, складного ефіру карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галогену, Сі-огалогеналкілу, Сі-огетероалкілу, Св. тогетероарилу, Свгогетероарилалкілу, гідрокси, гідразино, гідроксилу, іміно, оксо, нітро, сульфінілу, сульфонової кислоти, сульфонілу, тіоціанату, тіолу та тіону; де зазначені групи С:-ісалкілу, Со-осарилу, Свгоарилалкілу, Сі-тогетероалкілу, Со-огетероарилу та Св-гогетероарилалкілу необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С.- валкілу, Св-осарилу, галогену, Сі-вгалогеналкілу, ціано, гідроксилу та С.:-валкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 2. Сполука за п. 1, у якій кожен В'2 та К'є незалежно являє собою С.-валкіл, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
- 3. Сполука за п. 1, у якій КЕ" являє собою Сі-оалкіл, Сі-салкокси або С.і-огетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений 1-5 групами Ко, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
- 4. Сполука за п. 1, у якій КЕ? являє собою Св-оарил, Свгоарилалкіл, Св-огетероарил або Св- Зо гогетероарилалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений 1-5 групами КО, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
- 5. Сполука за п. 1, у якій Е? являє собою Сі-іоалкіл.
- 6. Сполука за п. 1, що має формулу (Іа) лк в'я 24 вв вм Ух вз М /- і: 4р Ов) або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 7. Сполука за п. 1, що має формулу (ІБ) Лк ва 24 вв ага 2о М з Ле М , (в)або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 8. Сполука за п. 1, що має формулу (Іс) М-0 У а Ге) НМ йо рт в ; (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 9. Сполука за п. 1, що має формулу (Ід) Лк - НМ з рт до ; (ід або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 10. Сполука за п. 1, що має формулу (Іє) лк - нм ве її ; (є) або її фармацевтично прийнятна сіль.11. Сполука за п. 10, у якій З являє собою Сі-ісалкіл, С:і-оалкокси або Сі-огетероалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений 1-5 групами КО, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.12. Сполука за п. 10, у якій ЕЗ являє собою Св-лсарил, Свгоарилалкіл, Св-огетероарил або Се. гогетероарилалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений 1-5 групами КО, або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.13. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:М-о Лк / р й он д М й Х МН у НА М-о М-о 4 Ж 4 - НМ НМ її Он її но ле ле - - НМ | НМ яд ї М-о М-о Ї р 4 р он Нм Нм її он Її73 73 - - НМ : НМ її он яд он Лк М-о - Ф он НМ НМ її он її лк лк - й он Нм Нм Ж Ж М-о лк Ф р НМ Шк її її он лк р М х М он 4 !14. Сполука за п. 1, вибрана З групи, що складається з: лк Лк р - Е М г в ї он -к ш- он дп я Кк М-90 Лк 4 р ря й он / А ф М / М М-90 Лк 4 ря ря й он / що ий чи) М ш- Ех шщ- М но | М ях р М |! М Щ-М-9 М-о 4 - 4 - он 7» он ЩО НМ х НМ х й їх г г Яд і щ- М-о М-о 4 /- 4 р М- щ; он он 1 НМ ФІ НМ У й їх г І Яд щш- щш- М-о | М-о 4 - 4 Ж он 7) он шй; НМ У НМ У щ- -М М 4 х Яд чи ! щш- р; М-о М-о 4 /- 4 - Е М Гей он й ); щ НМ М НМ он 7 4 ї й й Її - А лк М-0 - - ОН м ОН м НМ Ч Її НМ « ї - М З - 5 М | МУ Св С, ХМ /та .15. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: Лк Лк - ХХ Он о Он о -М -Мх М | М щх Мох,та .16. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: у Х - хх М М Лте Лте нм нм к | ля хх - М М 47 Ще вдЩо щ Вл Ж ей г гі М М Е вд 47 лк М-о У фу Е СІ Й г ду М М 7 47 лк | лк р - С ве М М 47 47 Лк | Лк - - Е Е С ФО М Е М 47 47Лк Лк - - НМ М НМ М --М -кМк (в) (в) , та Лк - (в) НМ М -М ЕС17. Сполука зап. 1, вибрана з групи, що складається з: Лк Лк - /- -М -М Мн, (в) Лк | Лк - - ЗО ЩІ М 4 | З й 4 І їйМ-о Ле Фо - во в: М М Х МН ЦФ у МН Ф он ее лк лк р й НМ Нм 7 її лк ле й й НМ М с пос он лк Ле - ХХ М М яп я о-М М-о М -605 М Х МН М / Х МН ЩО М М-о М-о Фу Фу М М ХУ фі ХУ фі М | -- з М з М-о М-о Ф Ф х Що нк З шк ї І Фі 4 шо М-о Е М-о Фу ФУ НМ ФІ - НМ м МН | М її і їїМ-о лк Фф -- щ , НМ Отмн НМ | я іх яд | 4 шк с М-о Ї Р 4 кх ве нм "т о ко жи -м хх АН тт Ес о-м М-о Х / й Фі є НМ ШІ НМ ях т - тт с НМ о МН у 4 Її о-м р х х З АХ Фо, НМ І щ у з- НЯ- о оМ-о щк ї у НМ - о щ МН т М Й зт щшщ- ра М о -61о0 , Х щ о-мМ Х хх Я у нм о Щі М щ- Лв | у; уж МН ; р щк щк Ж Я нм в Щі НМ | Тхм -м т У но | ри: он М-9 М-о / р Л - до що МН М й зт м те щи Г--кн ннМ-о / М-о й / - М іх М | м НМ -6- Х-тн мй у ща /Н НМ М МН ДЯ Р Ж Кх НМ -6е- НМ тем МН ї в її ря щк щк Ж хх НМ | й: НМ | й: її ск її р М о-Мм щк ж у Ж сі М У ММ. нн | и М. кн Ще рМ-о Лк 4 - й НМ | Ве НМ | В: -к р -Мм - о М о М щ М-о М-о 4 - 4 й НМ й НМ р й 7 4 ща но М лк лк - - та хч М й М Ще М- о М- о й 4 й 4 НМ і НМ і її А її А/М-о лк . у В 4 нм А НМ - р | і / р би М-о Р 4 й ж НМ мо М | Тем яд в! 47 р щк М-о ж / ря й он й он її ше / її ше / М М Мм- о М-о / Фо ря нм -тО6 Що Ще МН -Щжк - м ш- / М 4 й М о ; НЗ і р К- НМ Ф НА Шо Ще - М Н М о Н ; о лк лк дл рай БУТ БУТ НМ | НМ -кМм ут -кМм ут яд а її а ; мо ; М-о / / - Вл ; Ф НМ нм МН - -м І» т ' оЛк Лк р р / М іх М М М М | р М М | /Й Ме МН М М-о М-о СІ М М о що МН 4 ж ше / м М лк лк ру у НМ -- НМ - МН є) -- ше / - ше / лк | лк р - / НМ тем НМ | хм Х--к ря Х-- /ЙМ-9 М-о / у / р НМ М щ- Хек ї и ду Шо.М-о і Як 4 хх щі М -щО жи Х щ щу НМ Е М тт Е ес о-м хх А щк Ж НМ ЩІ зт НМ й ЕзС тт й МН / Ес оОо-М Х Оо-М хх Х хх Щі -х ни с д-- дм о-8-о - | ри: р ДЯ - -М МН та о .18. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: Лк М-90 -Х р (в) (в) їге ї2» - нм Ш Нм ЕЕМ-о Ле 4 - ря Її Ї о нм 52? НМ 57 -М Нм о т Нм одне, з -о з М-о / 1-9 д ря Ї о о ви іх тт НМ о - НМ є й С ї о М-о ние 4 ря д ї Її о НМ 82? НМ 57 тт ні рт Нм и; ОО Лк М- о р 4 ря її (о) о НМ 37 НМ 32? т НМ рт ні Нм НО НМ НО, оо о М /Ле Її и ря о Ге) оо Ї ло НМ Ї НМ Її зт НМ т НМ МН о, нм о, і М- о Лк й р р Ї Ї о НМ р? НМ 37 зт ні тт НМ / й; й НО, о а / Е ЕЕ Мм-о Лк / р р о Ї о аа КТ У | рт Нм М НМ іч М но / оЛк Лк ря дХ ї ї до р, НМ й НМ й зт НИМ тт нм х М-90 М-90 / / У б - Ї Ї Пе; рові НМ 57 НМ й тт ції рт НМ 0-58 -вІ5 Х но, о й, та о19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: М-90 / ле - Ж (в) й й (в) НМ й " о т (в) Нм лк лк /- ря (в) (в) М 7 | йЛк Лк р р (в) (в) Шк хх -М (в) М (в) М о-М чі Х ЛЕ р Нм ! тт НМ ни -кмж о-5-0 А й лк ря М нм Н я20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або стану, чутливого до інгібування бромодоменвмісного білка.22. Застосування за п. 21, у якому бромодоменвмісний білок являє собою ВКО4.23. Застосування за п. 21, у якому зазначене захворювання або стан являє собою новоутворення, ракове захворювання або пухлину товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, легені, підшлункової залози, печінки, нирки, шийки матки, матки, шлунка, яєчника, молочної залози, шкіри або нервової системи.24. Застосування за п. 21, у якому зазначене захворювання або стан являє собою дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому або множинну мієлому.10 зе а Фе веною ово . «окоо г І я У зх - ей х і Х Фе й з д Ь. І КВ " те е М ск « то? . е й та . не , З х б 1 за " - М - " «К яння - -й та Я Ж че - е зо . « Кк 2 б 7» -е шин 7 Меч, тБа . я ї-к зо! е "иш а р-н іі з дн г . е іч а ж е Фо нн и НИ А за? ій - ій й Я т"? з . . ет? зенеоютівчох Е - -е е « з е і за о. поні, ссойсюк е Ф 29 ш . , е з т - ж . іч я й - з. ов ж 0115 ої я - , е а . , е . т « ве те ж і - з. . а з е Ж -2 є а . ГІ "з а . о " « " їх Ж бок» " Й дк 2 - є га!0.01 Й - - м КЗ іт т Е г Ї; х в а 0 5 5 я а 5 5 к 58 8 5 о Е в ш в в З в в'я 5 Б 8 8 ЕЕ ши жи: п нн ПН п п о ПИ и пи п й щ щ- Я Б Е я що К їй щ-х - ж ш к я є 5 й -- Ва ш е п - ш З щ 7 Е «г, 2 У ЕЕ 2 Ге. г Но Го; х БЕ х р - її Е с й и е - ро їх «- М хх В Кз - т З ов Е ш ж вІГ. і Що ш - е її Ефективнзим ММО15 З 3809 зво НосіВ- -. Б) ркт ЗБЯ2ОБІО лвізі ва лобу : ЯдБе Фе ва мок ЗБ-В25510 дві: на дай «я ще й Е «АТО мкг 2З3-БОБАТО дви на дацу щ водо р в В тв. щ ж й Еї Бі - еВ : ш 20 бод ин й. дн: зом нини Но ффнттіх ке яв К їх їх г заннй ванни те інн пінні пінні нів лин пили лили вило повних падав З 19 за 18 зв Кі 23 Днів після імплантації пухлини вн. : : я- Мосійеконкроль Ізбектицність ДВ-10 й Й г, й я й й -фФ.. ЗАЗ Б5ІО бо миски вий ма Лоту ді бо тоб ВО ВБН Збхисжт двічі на сх х А -е: ЗБ-ЙОВБО Німіокг двіФ ва лаву те їаБе ря «й ОЗБЕВО51О Зм дви не люце х З я лк ЯКОБ 1 Мугкг лі На шОУХ Я лово ж 4 Е дн чт - ря рих Се А тво й Ше: й 3 Е ! ит : т й й Ти шини: ШСЗ 2 вп пі 7 і г ПИВ. З сс: З пф: ! т хх У в А Вр ладен З зву я лу Кі фе ві ле з з с с я м Зи 32 34 35 58 400042 44 очйо зво о Дія яля зкоівитенії пужиани чіММм.15 БКОЯ4 СпПІР- ПЛР С Опт? МО МУС 966 З ще мус МА! Б во ши сне І: в Гек я Мо 25 З Жоож ге о КІК КІ І ЗУ ТОБ ще ЙШи. с ВШ. со Ше. о Швьь. о сосго чЯ Се к ле Є С ку їч З Я«ГГ. 4
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361821612P | 2013-05-09 | 2013-05-09 | |
| US201361826912P | 2013-05-23 | 2013-05-23 | |
| US201361860229P | 2013-07-30 | 2013-07-30 | |
| US201461951347P | 2014-03-11 | 2014-03-11 | |
| PCT/US2014/037344 WO2014182929A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-05-08 | Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112618C2 true UA112618C2 (uk) | 2016-09-26 |
Family
ID=50897952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201510960A UA112618C2 (uk) | 2013-05-09 | 2014-08-05 | Похідні бензімідазолу як інгібітори бромодомену |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20160075695A1 (uk) |
| EP (1) | EP2994469B1 (uk) |
| JP (1) | JP6049942B2 (uk) |
| KR (1) | KR101761049B1 (uk) |
| CN (1) | CN105324379B (uk) |
| AP (1) | AP2015008869A0 (uk) |
| AR (1) | AR096246A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014262622B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015028017A2 (uk) |
| CA (1) | CA2911408C (uk) |
| CL (1) | CL2015003280A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150639A (uk) |
| EA (1) | EA029091B1 (uk) |
| ES (1) | ES2710120T3 (uk) |
| HK (2) | HK1219278A1 (uk) |
| MD (1) | MD4592B1 (uk) |
| MX (1) | MX2015015478A (uk) |
| NZ (1) | NZ713718A (uk) |
| PE (1) | PE20160029A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015502534A1 (uk) |
| PT (1) | PT2994469T (uk) |
| SG (1) | SG11201509220XA (uk) |
| TW (1) | TWI527811B (uk) |
| UA (1) | UA112618C2 (uk) |
| UY (1) | UY35559A (uk) |
| WO (1) | WO2014182929A1 (uk) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| JP2016507496A (ja) | 2012-12-21 | 2016-03-10 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． | ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物 |
| PE20151990A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | Incyte Corp | Heterociclos triciclicos como inhibidores de la proteina bet |
| CA2915561C (en) | 2013-06-21 | 2020-09-22 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| ES2806135T3 (es) | 2013-06-21 | 2021-02-16 | Zenith Epigenetics Ltd | Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos |
| CA2917319A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| AU2014298051B2 (en) | 2013-07-31 | 2018-11-15 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| PL3134403T3 (pl) | 2014-04-23 | 2020-07-13 | Incyte Corporation | 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET |
| JP2017523214A (ja) * | 2014-08-05 | 2017-08-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | ヘテロ環キナーゼ阻害剤 |
| JP6599979B2 (ja) * | 2014-09-15 | 2019-10-30 | インサイト・コーポレイション | Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物 |
| WO2016087942A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
| CA2966298A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
| WO2016092375A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
| CA2966452A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Samuel David Brown | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| CA2966450A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Olesya KHARENKO | Inhibitors of bromodomains |
| GB201504689D0 (en) * | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| CN104788441A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种多取代苯并恶唑衍生物的制备方法 |
| GB201506658D0 (en) * | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
| BR112017024331A2 (pt) * | 2015-05-15 | 2018-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano, métodos para inibir a atividade de uma proteína ido1, o crescimento ou a proliferação de células cancerosas, e a imunossupressão em um paciente, e de tratamento de uma doença, e, uso de um composto |
| US10562886B2 (en) | 2015-05-21 | 2020-02-18 | The Regents Of The University Of California | Anti-cancer compounds |
| NZ741112A (en) * | 2015-09-21 | 2021-07-30 | Plexxikon Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| CN108689945A (zh) * | 2015-12-01 | 2018-10-23 | 江苏理工学院 | 一种苯并咪唑衍生物的制备方法 |
| WO2017106568A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a jak inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
| CU20180059A7 (es) | 2015-12-17 | 2018-10-04 | Gilead Sciences Inc | Compuestos inhibidores de la quinasa de unión a tank |
| SG11201805385QA (en) * | 2015-12-24 | 2018-07-30 | Celgene Quanticel Research Inc | Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy |
| CN114366748A (zh) | 2016-06-20 | 2022-04-19 | 因赛特公司 | Bet抑制剂的结晶固体形式 |
| IL263917B (en) | 2016-06-24 | 2022-07-01 | Univ California | Pthalazine derivatives as parp1, parp2 and/or tubulin suppressors for use in cancer therapy |
| GB201614939D0 (en) * | 2016-09-02 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Crystalline hydrate |
| GB201617630D0 (en) | 2016-10-18 | 2016-11-30 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201617627D0 (en) | 2016-10-18 | 2016-11-30 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2018081475A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy |
| US20180133212A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer |
| WO2018097977A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of a phosphate complex of a bet inhibitor |
| WO2018097976A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of a compound that modulates the activity of bromodomain-containing proteins |
| US20180153867A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of prostate cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| US20180153868A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| BR112019012062A2 (pt) * | 2016-12-14 | 2019-11-12 | Progenity Inc | tratamento de uma doença do trato gastrointestinal com um inibidor de jak e dispositivos |
| CN108314680A (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-24 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
| WO2018213719A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Epicypher, Inc. | Assays for nucleosome remodeling activity |
| TWI795440B (zh) | 2017-09-15 | 2023-03-11 | 美商佛瑪治療公司 | 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫─咪唑並喹啉化合物 |
| EP3719017A4 (en) | 2017-12-20 | 2020-12-02 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | COMPOUND ACTING AS A BROMODOMAIN PROTEIN INHIBITOR AND COMPOSITION |
| KR102445054B1 (ko) | 2018-02-13 | 2022-09-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
| GB201806320D0 (en) * | 2018-04-18 | 2018-05-30 | Cellcentric Ltd | Process |
| CA3093130C (en) | 2018-04-19 | 2023-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
| KR20220093014A (ko) * | 2018-05-08 | 2022-07-04 | 베이리스 메디컬 컴퍼니 아이엔씨. | 조직을 천공하기 위한 방법 및 장치 |
| LT3793565T (lt) | 2018-05-14 | 2022-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Mcl-1 inhibitoriai |
| MX2023013508A (es) | 2018-06-29 | 2023-12-13 | Forma Therapeutics Inc | Inhibicion de la proteina de union a creb (cbp). |
| US10774071B2 (en) | 2018-07-13 | 2020-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
| CN109912584B (zh) * | 2019-03-22 | 2021-08-13 | 中国药科大学 | 一种具有抗肿瘤活性的brd4蛋白抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2020200284A1 (zh) * | 2019-04-04 | 2020-10-08 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用 |
| CN112625036A (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-09 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
| US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
| EP4074317A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-19 | Bayer AG | Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
| US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004098494A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| RS54533B1 (en) | 2007-03-12 | 2016-06-30 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | PHENYL AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS |
| WO2009023179A2 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
| US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
| GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| AR084070A1 (es) * | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US20140187533A1 (en) | 2011-03-03 | 2014-07-03 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Benzimidazole inhibitors of the sodium channel |
| GB201106799D0 (en) * | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| US9193717B2 (en) * | 2011-10-13 | 2015-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2013097052A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
-
2014
- 2014-05-07 TW TW103116235A patent/TWI527811B/zh active
- 2014-05-08 JP JP2016513078A patent/JP6049942B2/ja active Active
- 2014-05-08 NZ NZ713718A patent/NZ713718A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-08 PT PT14729182T patent/PT2994469T/pt unknown
- 2014-05-08 EP EP14729182.7A patent/EP2994469B1/en active Active
- 2014-05-08 KR KR1020157034918A patent/KR101761049B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-08 SG SG11201509220XA patent/SG11201509220XA/en unknown
- 2014-05-08 US US14/787,374 patent/US20160075695A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-08 MD MDA20150121A patent/MD4592B1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-05-08 PE PE2015002375A patent/PE20160029A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-05-08 AP AP2015008869A patent/AP2015008869A0/xx unknown
- 2014-05-08 US US14/273,147 patent/US9458145B2/en active Active
- 2014-05-08 CN CN201480035623.0A patent/CN105324379B/zh active Active
- 2014-05-08 WO PCT/US2014/037344 patent/WO2014182929A1/en active Application Filing
- 2014-05-08 BR BR112015028017A patent/BR112015028017A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-08 AU AU2014262622A patent/AU2014262622B2/en active Active
- 2014-05-08 ES ES14729182T patent/ES2710120T3/es active Active
- 2014-05-08 CA CA2911408A patent/CA2911408C/en active Active
- 2014-05-08 EA EA201591965A patent/EA029091B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-05-08 MX MX2015015478A patent/MX2015015478A/es unknown
- 2014-05-09 AR ARP140101893A patent/AR096246A1/es unknown
- 2014-05-09 UY UY0001035559A patent/UY35559A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-05 UA UAA201510960A patent/UA112618C2/uk unknown
-
2015
- 2015-11-05 PH PH12015502534A patent/PH12015502534A1/en unknown
- 2015-11-09 CL CL2015003280A patent/CL2015003280A1/es unknown
- 2015-12-04 CR CR20150639A patent/CR20150639A/es unknown
-
2016
- 2016-06-24 HK HK16107380.5A patent/HK1219278A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-08-17 US US15/239,422 patent/US10017501B2/en active Active
- 2016-09-05 HK HK16110539.9A patent/HK1222646A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-06 US US16/001,832 patent/US20180282316A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA112618C2 (uk) | Похідні бензімідазолу як інгібітори бромодомену | |
| US20230113085A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| EP3889154A1 (en) | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
| US9598423B2 (en) | Substituted 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-A]pyrazine derivatives as casein kinase 1 D/E inhibitors | |
| AU2021258089A1 (en) | Inhibitors of the menin-MLL Interaction | |
| EP2493862B1 (en) | Imidazole derivatives as ido inhibitors | |
| CA2922933C (en) | 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| JP5969016B2 (ja) | Ｔｒｐｖ４拮抗薬 | |
| DK3044221T3 (en) | 3-ARYL-5-SUBSTITUTED-ISOQUINOLIN-1-ON COMPOUNDS AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF | |
| TW200808736A (en) | Inhibitors of C-FMS kinase | |
| JP2021535207A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| JP2018150298A (ja) | ベンゾオキサゼピン化合物の作製方法 | |
| CA2991572A1 (en) | 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators | |
| CA3172478A1 (en) | Bcl-2 inhibitor | |
| JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| WO2016183150A1 (en) | Novel sigma-2 receptor binders and their method of use | |
| TW200405894A (en) | Piperidine derivatives | |
| CA2949934A1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
| BR112021005836A2 (pt) | inibindo ácido graxo sintase (fasn) | |
| OA17584A (en) | Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors. | |
| WO2022233442A1 (en) | 2,8-dihydropyrazolo[3,4-b]indole derivatives for use in the treatment of cancer | |
| EP4334319A1 (en) | 2,8-dihydropyrazolo[3,4-b]indole derivatives for use in the treatment of cancer | |
| AU2020413555A1 (en) | PD-L1 antagonist compound | |
| TW202128634A (zh) | 作為乙醇酸氧化酶抑制劑之雜環甲酸化合物 | |
| JPS6317865A (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製造法 |