KR101761049B1 - 브로모도메인 저해인자로서의 벤지미다졸 유도체 - Google Patents

브로모도메인 저해인자로서의 벤지미다졸 유도체

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KR101761049B1
KR101761049B1 KR1020157034918A KR20157034918A KR101761049B1 KR 101761049 B1 KR101761049 B1 KR 101761049B1 KR 1020157034918 A KR1020157034918 A KR 1020157034918A KR 20157034918 A KR20157034918 A KR 20157034918A KR 101761049 B1 KR101761049 B1 KR 101761049B1
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에반젤로스 액투디아나키스
그레고리 친
브리튼 케네스 콜키
진파 두
크리스티나 엘벨
로버트 에이치 지앙
데츠야 고바야시
릭 리
루벤 마르티네즈
사무엘 이 메토보
마이클 미쉬
마누엘 무노즈
소피 쉐빅
데이비드 스페란디오
하이 양
제프 자블록키
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Abstract

이 출원은 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 을 포함하는, 브로모도메인-함유 단백질의 저해인자로서 작용할 수 있는, 또는 그렇지 않으면 그것의 활성을 조정할 수 있는 화학적 화합물, 및 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제형, 및 그러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 화합물은 하기 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00537

식 중, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, 및 R5 은 본원에 기재되어 있음.

Description

브로모도메인 저해인자로서의 벤지미다졸 유도체 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
이 출원은 2013 년 5 월 9 일에 제출된 미국 가출원 61/821,612, 2013 년 5 월 23 일에 제출된 미국 가출원 61/826,912, 2013 년 7 월 30 일에 제출된 미국 가출원 61/860,229, 및 2014 년 3 월 11 일에 제출된 미국 가출원 61/951,347 의 이익을 주장하며, 이들 전부의 공개가 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
이 출원은 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 을 포함하는, 브로모도메인-함유 단백질을 저해할 수 있는, 또는 그렇지 않으면 그것의 활성을 조정할 수 있는 화학적 화합물, 및 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제형, 및 그러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
단백질의 브로모도메인 및 외말단 (extraterminal) (BET) 패밀리 (BET 단백질) 는 히스톤 상의 라이신 잔기의 아세틸화를 크로마틴 구조 및 유전자 발현의 변화와 연결시키는 후생적 부호의 판독인자 (reader) 이다. BET 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT 를 포함하며, 이들은 BRDT 를 제외하고는 모두 다양한 조직에 걸쳐 광범위하게 발현되고, BRDT 는 발현이 고환에 제한된다. Wu, S.Y. & Chiang, C.M., J. Biol. Chem., 282: 13141-13145 (2007) 를 참고한다. 각각의 BET 패밀리 구성원은 히스톤 H3 및 H4 내의 아세틸화된 라이신 잔기에 특이적으로 결합하는 탠덤 (tandem) 브로모도메인을 N-말단 영역에 함유한다. 동일한 참고문헌을 참고한다. 일단 히스톤에 결합되면, BET 단백질은 유전자 전사를 직접적으로 조정하는 단백질 복합체, 예컨대 전사 활성인자 또는 억제인자, 또는 유전자 전사를 간접적으로 조정하는 단백질 복합체 예컨대 크로마틴 재형성 복합체를 동원한다. BRD4 는 BET 패밀리 중에서 가장 잘 연구된 구성원이고, 테트라-아세틸화된 히스톤 H4 후생적 마크를 우선적으로 인지하는 것으로 알려져 있다. Filippakopoulos, P., et al., Cell, 149: 214-231 (2012) 을 참고한다. BRD4 는 p-TEFb 복합체를 뉴클레오솜에 동원하며, 이는 결국 RNA 폴리머라제 II 의 C-말단 꼬리를 인산화하고, 이웃 유전자의 전사 신장을 증가시킨다. Yang, Z., et al., Mol. Cell Biol., 28: 967-976 (2008); Urano, E., et al., FEBS Lett., 582: 4053-4058 (2008) 을 참고한다.
히스톤 아세틸화를 포함하는, 후생적 부호는 많은 병적 질환 상태에서 고도로 변화되며, 세포 운명, 세포 분화, 세포 생존, 및 염증 과정을 제어하는 유전자의 이상 발현을 초래한다. 예를 들어, Cohen, I., et al., Genes Cancer, 2: 631-647 (2011); Brooks, W.H., et al., J. Autoimmun., 34: J207-219 (2010); Wierda, R.J., et al., J. Cell Mol. Med., 14: 1225-1240 (2010); Shirodkar, A.V. & Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209-215 (2011); Villeneuve, L.M., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 401-409 (2011) 를 참고한다. BRD4 를 포함하는 BET 단백질은 암, 당뇨병, 비만증, 죽상동맥경화증, 심혈관 및 신장 장애, 및 바이러스 감염을 포함하는 수많은 질환에서 발견되는 변경된 유전자 발현 프로파일의 중요한 매개인자로서 확인되었다. Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, C.W., et al., J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011) 을 참고한다. 예를 들어, MYC 는 대부분의 인간 암에서 연루됨이 시사되었고, BET 단백질은 c-Myc 의 조절 인자로서 확인되었다; BRD4 를 포함하는, BET 단백질의 저해는 MYC 전사를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다. Delmore, J.E., et al., Cell, 146, 904-17 (2011); Loven, J. et al., Cell, 153, 320-34 (2013) 를 참고한다. 그러므로 BRD4 를 포함하는, BET 단백질의 저해인자 및 조정인자가 필요하다.
하나의 양상은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00001
식 중,
R1a 및 R1b 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2a 및 R2b 은 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b 중 하나는 H 및 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 부재하고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00002
Figure 112015120117293-pct00003
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00004
Figure 112015120117293-pct00005
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00006
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00007
Figure 112015120117293-pct00008
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00009
Figure 112015120117293-pct00010
Figure 112015120117293-pct00011
Figure 112015120117293-pct00012
Figure 112015120117293-pct00013
Figure 112015120117293-pct00014
Figure 112015120117293-pct00015
Figure 112015120117293-pct00016
Figure 112015120117293-pct00017
Figure 112015120117293-pct00018
Figure 112015120117293-pct00019
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00020
Figure 112015120117293-pct00021
Figure 112015120117293-pct00022
Figure 112015120117293-pct00023
또다른 양상은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015120117293-pct00024
Figure 112015120117293-pct00025
또다른 양상은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 양상은 요법에 있어서 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 또다른 양상은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 응답성인 질환 또는 상태를 갖는 대상의 치료 방법을 제공한다. 일부 양상에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4 이다.
일부 양상에서, 질환 또는 상태는 자가면역 질환, 염증 질환, 신경변성 질환, 심혈관 장애, 신장 장애, 바이러스 감염, 및 비만증으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 피부염, 탈모증, 신염, 맥관염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 당뇨병 (제 1 형 당뇨병을 포함), 및 이식된 기관의 급성 거부반응으로부터 선택된다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 신생물 또는 종양 (예를 들어 고체 종양) 을 포함하는, 암이다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 결장, 직장, 전립선 (예를 들어 거세 저항성 전립선 암), 폐 (예를 들어 비-소세포 폐 암, 및 소세포 폐 암), 췌장, 간, 신장, 자궁경부, 자궁, 위, 난소, 유방 (예를 들어 기저 또는 기저양 유방 암, 및 삼중-음성 유방 암), 피부 (예를 들어 흑색종), 뇌, 뇌막, 및 중추 신경계를 포함하는 신경계 (예를 들어 신경아세포종, 교아세포종, 수막종, 및 수아세포종) 의 신생물 또는 암이다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 암종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 간세포 암종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 B-세포 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 버킷 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 미만성 큰 B-세포 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 다발성 골수종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 만성 림프구성 백혈병이다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 NUT 중간선 암종이다. 일부 양상에서 대상은 인간이다.
일부 양상에서, 화합물은 정맥내, 근육내, 비경구, 경비, 또는 경구 투여된다. 하나의 양상에서, 화합물은 경구 투여된다.
또한 제공되는 것은 브로모도메인을 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인의 저해 방법이다.
또한 제공되는 것은 브로모도메인 저해에 응답성인 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
또한 제공되는 것은 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 추가로 제공되는 것은 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 응답성인 질환 또는 상태를 갖는 대상을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또한 제공되는 것은 위에 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또한 제공되는 것은 브로모도메인-함유 단백질의 저해에 응답성인 질환 또는 상태를 갖는 대상의 치료용 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 또한 제공되는 것은 위에 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
또한 제공되는 것은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트이다. 하나의 양상에서, 키트는 사용에 관한 지침을 추가로 포함한다. 하나의 양상에서, 키트는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 위에 기재된 질환 또는 상태의 치료에 있어서의 화합물의 사용에 관한 지침을 포함한다.
또한 제공되는 것은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제조품이다. 하나의 구현예에서, 용기는 바이알 (vial), 자 (jar), 앰플 (ampoule), 사전적재된 주사기 (preloaded syringe), 또는 정맥주사 백 (intravenous bag) 일 수 있다.
도 1 은 화합물 1020-18 이 240 개 암 세포주의 생활력을 저해했음을 보여준다. 상대 IC50 값이 보고되어 있다.
도 2 는 화합물 1020-18 에 의한 MM.1S 이종이식 모델에서의 종양 성장의 저해를 보여준다.
도 3 은 화합물 1020-18 에 의한 DHL-10 이종이식 모델에서의 종양 성장의 저해를 보여준다.
도 4 는 IgH 슈퍼인핸서에서 BRD4 결합의 화합물 1020-18 에 의한 저해를 보여준다.
본원에 기재되는 것은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie) 의 화합물을 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제형, 및 그러한 화합물의 사용 및 제조 방법이다.
본 공개의 하나의 양상은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00026
식 중,
R1a 및 R1b 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2a 및 R2b 은 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b 중 하나는 H 및 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 부재하고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
화학식 (I) 의 화합물 (아래 기재된 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie) 중 임의의 화합물을 포함) 은 하나 이상의 하기 특색을 독립적으로 포함할 수 있다. 각각의 구현예에서 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있다고 인식될 것이다.
일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며, 이는 본원에 정의된 바와 같이 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬을 포함한다. 일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 상이하고, 다른 화합물에서 R1a 및 R1b 는 동일하다. 일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 각각 독립적으로 1-5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 둘다 메틸이다. 일부 화합물에서, R1a 또는 R1b 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 히드록시로 치환된 메틸이다. 일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 둘다 히드록시로 치환된 메틸이다. 일부 화합물에서, R1a 또는 R1b 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 아민으로 치환된 메틸이다. 일부 화합물에서, R1a 및 R1b 는 둘다 아민으로 치환된 메틸이다.
일부 화합물에서, R2a 및 R2b 는 둘다 H 이다. 일부 화합물에서, R2a 및 R2b 는 둘다 할로이다. 일부 화합물에서, R2a 및 R2b 중 하나는 H 이고, 다른 하나는 할로이다. 일부 화합물에서 할로는 -F 또는 -Cl 이다.
일부 화합물에서, R3 은 보론산, 보론산 에스테르, 또는 할로이다. 일부 화합물에서, R3 은 -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이고, 여기에서 Ra 및 Rb 는 위에 기재되어 있다. 일부 화합물에서, R3 은 -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이고, 여기에서 각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 C1-10 알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로알킬 또는 C5-10 헤테로아릴 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 예를 들어, 일부 화합물에서 R3 은 -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이고, 여기에서 각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 C5-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴이다. 일부 화합물에서, R3 은 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환되고, 여기에서 R20 은 위에 기재되어 있음) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 화합물에서, R3 은 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 또는 C1-10 헤테로알킬 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 일부 화합물에서, 헤테로알킬은 헤테로시클로알킬이다. 다른 화합물에서, R3 은 C6-20 아릴알킬 또는 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 다른 화합물에서, R3 은 C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴, 또는 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 일부 화합물에서, R3 은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 아미노이다. 예를 들어, 일부 화합물에서 R3 은 -NH2 이고, 다른 화합물에서 R3 은 -NRyRz 이고, 여기에서 Ry 및 Rz 는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 C1-10 헤테로알킬 또는 C5-10 헤테로아릴 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 을 형성한다.
R3 의 다른 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00027
Figure 112015120117293-pct00028
Figure 112015120117293-pct00029
Figure 112015120117293-pct00030
일부 화합물에서, R4a 또는 R4b 중 하나는 H 이고 다른 하나는 부재하고, 즉, 일부 화합물에서 R4a 는 H 이고 R4b 는 부재하고, 다른 화합물에서 R4a 는 부재하고, R4b 는 H 이다. 다른 화합물에서, R4a 및 R4b 중 하나는 알킬이고 다른 하나는 부재하고, 즉, 일부 화합물에서 R4a 는 알킬이고 R4b 는 부재하고, 다른 화합물에서 R4a 는 부재하고 R4b 는 알킬이다. 일부 화합물에서 알킬은 메틸이다.
일부 화합물에서, R5 는 -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이고, 여기에서 Ra 및 Rb 는 위에 기재되어 있다. 일부 화합물에서, R5 는 -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이고, 여기에서 각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 C1-10 알킬 또는 C5-10 아릴 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 예를 들어, 일부 화합물에서 R5 는 -NHC(O)ORa 이고, 여기에서 Ra 는 메틸이다. 일부 화합물에서, R5 는 -NHS(O)2Ra 이고, 여기에서 Ra 는 C1-10 알킬 또는 C5-10 아릴 (이들 각각은 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 예를 들어, 일부 화합물에서 R5 는 -NHS(O)2Ra 이고, 여기에서 Ra 는 시클로프로필이다. 일부 화합물에서, R5 는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환되고, 여기에서 R20 은 위에 기재되어 있음) 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 화합물에서, R5 는 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬이다. 일부 화합물에서 C1-10 알킬은 C1-10 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이다. 다른 화합물에서, R5 는 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 아미노이다. 예를 들어, 일부 화합물에서 R5 는 -NH2 이고, 다른 화합물에서 R5 는 -NRyRz 이고, 여기에서 Ry 는 H 이고, Rz 는 알킬, 예를 들어 시클로프로필이다. 다른 화합물에서, R5 는 알콕시, 예를 들어 메톡시이다.
일부 화합물에서, R1a, R1b, R3, R4a, R4b 및 R5 는 위에 기재된 바와 같은 1 내지 5 개 (즉, 1, 2, 3, 4 또는 5 개) 의 R20 기로 임의로 치환된다. 일부 화합물에서, R1a, R1b, R3, R4a, R4b 및 R5 는 1, 2, 또는 3 개의 R20 기로 임의로 치환된다. 일부 화합물에서, 각각의 R20 은 독립적으로 알킬, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 및 술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 화합물에서, 각각의 R20 은 독립적으로 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로알킬아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 화합물에서, R1a, R1b, R3, R4a, R4b 및 R5 는 치환되지 않는다. 일부 화합물에서, R20 은 치환되지 않는다.
화학식 (I) 의 화합물의 하나의 부분집합은 하기 화학식 (Ia) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00031
식 중,
R1a 및 R1b 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b 중 하나는 H 및 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 부재하고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 부분집합은 하기 화학식 (Ib) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00032
식 중,
R1a 및 R1b 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2a 및 R2b 은 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 부분집합은 하기 화학식 (Ic) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00033
식 중,
R1a 및 R1b 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 부분집합은 하기 화학식 (Id) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00034
식 중,
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5 는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 부분집합은 하기 화학식 (Ie) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112015120117293-pct00035
식 중,
R3 은
보론산 또는 할로; 또는
-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록시, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환됨).
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물" 에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하고, "검정" 에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 통상의 기술자에게 알려진 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 등이다.
화학기의 앞 또는 끝에 있는 대시 기호는 편의를 위한 것이다; 화학기는 그것의 보통의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시 기호와 함께 또는 대시 기호 없이 묘사될 수 있다. 구조식에서 선을 통하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 파선은 임의적 결합을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않으면, 화학기가 쓰여진 순서에 의해 방향성이 명시 또는 암시되지 않는다. 예를 들어, "-SO2CH2-" 기는 "-CH2SO2-" 와 동등하고, 둘다 어떤 방향으로든 연결될 수 있다. 접두사 "Cu-v" 는 다음 기가 u 내지 v 개의 탄소 원자를 갖고, 이들 중 하나 이상은, 특정 기 (예를 들어 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등) 에서, 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 대체될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 은 알킬 기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
또한, 특정 흔히 사용되는 대안적 화학명이 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 각각 또한 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 언급될 수 있다.
"알킬" 은 임의의 지방족 탄화수소 기, 즉, 임의의 선형, 분지형, 시클릭, 또는 스피로 비방향족 탄화수소 기 또는 이성질체 또는 그들의 조합을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 하나 이상의 부착점을 갖는 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 기, 예를 들어 알케닐 (하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 기), 알킬렌 (2가 지방족 기), 알키닐 (하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 기), 시클로알킬 (시클릭 지방족 기), 알킬시클로알킬 (시클릭 지방족 기에 부착된 선형 또는 분지형 지방족 기) 등을 기술하는데 기술분야에서 사용되는 용어를 포함한다. 알킬 기는 메틸; 에틸; 프로필 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 및 시클로프로필 예컨대 시클로프로판-1-일 등; 부틸 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일; 부텐 (예를 들어 (E)-부트-2-엔, (Z)-부트-2-엔); 펜틸; 펜텐; 헥실; 헥센; 옥틸; 데실; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 스피로[2.4]헵틸 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 알킬 기는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 1가, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 탄화수소 기이다.
"알케닐" 은 "알킬" 의 부분집합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 비닐 불포화 자리 (>C = C<) 를 갖는 지방족 기를 나타낸다. 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 알키닐은 2 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"알키닐" 은 "알킬" 의 부분집합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 나타낸다. 용어 "알키닐" 은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시" 는 -O-알킬 기를 나타내고, 여기에서 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아실" 은 -C(=O)R 기를 나타내고, 여기에서 R 은 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 이다. 대표적 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다.
"아미도" 는 -C(=O)NRyRz 기를 나타내는 "C-아미도" 기 및 -NRyC(=O)Rz 기를 나타내는 "N-아미도" 기를 나타내고, 여기에서 Ry 및 Rz 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테르알킬, 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Ry 및 Rz 은 임의로 거기에 결합된 질소 또는 탄소와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
"아미노" 는 -NRyRz 기를 나타내고, 여기에서 Ry 및 Rz 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테르알킬, 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Ry 및 Rz 은 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 형성한다.
"아미디노" 는 -C(=NRx)NRyRz 기를 나타내고, 여기에서 Rx, Ry, 및 Rz 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테르알킬, 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Ry 및 Rz 은 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 형성한다.
"아릴" 은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 기를 나타낸다. 그것은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합된, 공유 결합된, 또는 예컨대 하나 이상의 메틸렌 또는 에틸렌 잔기를 통해 연결된 다중 방향족 고리일 수 있다. 아릴 기는 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 바이페닐, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 디페닐메틸, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌, 트리페닐렌 등에서 유래하는 기를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 아릴 기는 5 내지 약 20 개의 탄소 원자, 예를 들어, 5 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리이다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬") 은 알킬 기에 부착된 아릴 기을 나타낸다. 아릴알킬 기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 페닐비닐, 디페닐메틸 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 예를 들어, "아릴알킬" 은 화학식 (I) 의 화합물의 나머지에 아릴 기를 통해 부착될 수 있다. 대안적으로, "아릴알킬" 은 화학식 (I) 의 화합물의 나머지에 알킬 기를 통해 부착될 수 있다. 특정 알킬 잔기가 의도되는 경우에, 명명법 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용될 수 있다. 아릴알킬 기는 6 내지 약 30 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴알킬 기의 아릴 부분은 5 내지 약 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에 아릴알킬 기는 6 내지 약 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴알킬 기의 아릴 부분은 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"아릴옥시" 는 -O-아릴 기, 예를 들어, 페녹시 및 나프톡시를 나타낸다.
"아지도" 는 -N3 기를 나타낸다.
"보론산" 은 -B(OH)2 기를 나타낸다.
"보론산 에스테르" 는 보론산 화합물의 에스테르 유도체를 나타낸다. 적합한 보론산 에스테르 유도체는 화학식 -B(OR)2 의 화합물을 포함하고, 여기에서 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이다. 예를 들어, 보론산 에스테르는 피나콜 에스테르 또는 카테콜 에스테르일 수 있다.
"카르바모일" 은 -C(O)NRyRz 기를 나타내고, 여기에서 Ry 및 Rz 은 상기 "아미노" 에서와 같이 정의된다.
"카르보닐" 은 -C(=O)- 와 동등한 2가 기 -C(O)- 를 나타낸다.
"카르복실" 또는 "카르복시" 는 -COOH 또는 그의 염을 나타낸다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르" 는 -C(O)OR 기를 나타내고, 여기에서 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이다. 하나의 구현예에서, R 은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴" 은 -CN 기를 나타낸다.
"시클로알킬" 은 "알킬" 의 부분집합이고, 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자를 갖지 않고 단일 고리 또는 다중 고리 예를 들어 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계에서, 용어 "시클로알킬" 은 부착점이 비-방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬" 은 시클로알케닐 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"구아니디노" 는 -NHC(=NH)NH2 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타낸다.
"할로알킬" 은 1 내지 5 개 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3 개의 할로 기에 의한 알킬 기의 치환, 예를 들어, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 나타내고, 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체되어 있는 퍼플루오로알킬과 같은 알킬 기를 추가로 포함한다.
"할로아릴" 은 하나 이상의 할로 또는 할로겐 치환기를 갖는 아릴 기를 나타낸다. 예를 들어, 할로아릴 기는 1 내지 5 개의 수소가 할로겐으로 대체되어 있는 페닐 기를 포함한다. 할로아릴 기는, 예를 들어, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐 등을 포함한다.
"헤테로알킬" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 대체되어 있는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로알킬은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자단, 예를 들어 1 헤테로원자단을 포함할 수 있다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 헤테로원자단은 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 그에 제한되지 않고, 여기에서 R 은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 용어 "헤테로알킬" 은 헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬 기), 알킬-헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬 기에 부착된 선형 또는 분지형 지방족 기) 등을 포함한다. 헤테로알킬 기는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3 등을 포함하나 그에 제한되지 않고, 여기에서 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이다. 헤테로알킬 기는 1 내지 약 10 개의 탄소 및 헤테로 원자, 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 각각 독립적으로 위에 정의된 바와 같은 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체되어 있는 아릴 기를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자단, 예를 들어 1 헤테로원자단을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼린, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등에서 유래하는 기를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기는 고리 또는 고리들에 5 내지 약 20 개의 탄소 및 헤테로 원자, 예를 들어, 5 내지 20 개의 탄소 및 헤테로 원자, 예를 들어 5 내지 10 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴알킬" 은 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 독립적으로 위에 정의된 바와 같은 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체되어 있는 아릴알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴알킬은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자단을 포함할 수 있다. 헤테로아릴알킬 기는 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴 기 (예를 들어 메틸피리딘, 디메틸이속사졸 등), 수소화된 헤테로아릴 기 (디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등), 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어 이소인돌린-1-온), 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온, 디(피리딘-2-일)메틸, 디(피리딘-3-일)메틸, 디(피리딘-4-일)메틸 등에서 유래하는 기를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 약 30 개의 탄소 및 헤테로 원자, 예를 들어 6 내지 약 20 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 은 "헤테로알킬" 의 부분집합이고, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체되어 있는 포화 또는 불포화 시클로알킬 기를 나타낸다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 하전된 헤테로원자 또는 기, 예를 들어, 4차화된 암모늄 기 예컨대 -N+(R)2- 를 함유할 수 있고, 여기에서 R 은 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 등이다. 헤테로시클로알킬 기는 에폭시드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-브로모피페리딘, N-클로로피롤리딘, N-클로로피페리딘, N,N-디알킬피롤리디늄, 예컨대 N,N-디메틸피롤리디늄, N,N-디알킬피페리디늄 예컨대 N,N-디메틸피페리디늄 등에서 유래하는 기를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 약 10 개의 탄소 및 헤테로 원자를 고리 또는 고리들에 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자단을 포함한다.
"히드라지노" 는 -NHNH2 기를 나타낸다.
"히드록시" 또는 "히드록실" 은 -OH 기를 나타낸다.
"이미노" 는 -C(=NR)- 기를 나타내고, 여기에서 R 은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이다.
"니트로" 은 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "임의적" 또는 "임의로" 는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없음을 의미하고, 그 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 사건 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함한다.
"옥시드" 는 하나 이상의 헤테로원자의 산화로부터 초래되는 생성물을 나타낸다. 예는 N-옥시드, 술폭시드, 및 술폰을 포함한다.
"옥소" 는 이중-결합된 산소 (=O) 를 나타낸다. 옥소기가 sp2 질소 원자에 결합되어 있는 화합물에서, N-옥시드가 명시된다.
"라세미체" 는 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들" 은 하나 이상의 입체중심의 분자비대칭성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환된 이중 결합을 보유하는 경우에 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 그러므로, 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 그 기재는 개별 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 확인 및 입체이성질체의 분리 방법은 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 참고).
"치환된" (예를 들어, "치환된 알킬" 에서와 같이) 은 하나 이상의 수소가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드라지노, 히드록실, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 그들의 조합을 포함하나 그에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기로 대체된 기를 나타낸다. 치환기를 무한정 첨부되는 추가의 치환기로 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 무제한 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기로 추가로 치환되는, 치환된 아릴 기로 스스로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등) 는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 다르게 언급되지 않으면, 본원에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3 이다. 예를 들어, 2 개의 다른 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 기의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 제한된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 위에 기재된 "임의로 치환된" 기가 치환될 때, 치환기는 스스로 치환되지 않는다. 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5 개의 플루오로 기 또는 2 개의 인접 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된 메틸) 을 포함하는 것으로 의도되지 않는다고 이해된다. 그러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 화학기를 수식하는데 사용할 때, 용어 "치환된" 은 본원에 기재된 다른 화학기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴" 은 "아릴알킬" 을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 일반적으로, 치환된 기는 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 또는 2 개의 치환기 또는 1 개의 치환기를 가질 것이다. 대안적으로, 본 발명의 임의로 치환된 기는 치환되지 않을 수 있다.
"술포닐" 은 2가 기 -S(O)2- 를 나타낸다.
"호변이성체" 는 양성자의 위치에서 상이한 화합물의 교호 형태, 예컨대 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성체, 또는 고리 -NH- 잔기 및 고리 =N- 잔기 둘다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤지미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸의 호변이성체 형태를 나타낸다.
"티오시아네이트" 은 -SCN 기를 나타낸다.
"티올" 은 -SH 기를 나타낸다.
"티온" 은 티오케톤 (=S) 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한" 은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 약학적 조성물의 제조에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고, 부모 화합물의 바람직한 약리 활성을 보유하는 (또는 그러한 활성을 보유하도록 전환될 수 있는) 화합물의 염을 나타낸다. 그러한 염은 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염, 및 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위화합물을 포함한다. 이 정의에 또한 포함되는 것은 암모늄 및 치환된 또는 4차화된 암모늄 염이다. 약학적으로 허용가능한 염의 대표적 비제한적 목록은 S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), p. 732, 표 38-5 에서 찾을 수 있으며, 이들은 둘다 본원에 참조로 포함된다.
하기 약어가 또한 사용될 수 있다: AcOH: 아세트산; nBuLi: n-부틸리튬; CC: 칼럼 크로마토그래피; Cs2CO3: 세슘 카르보네이트; CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄; CH3MgI: 메틸 마그네슘 요오디드; CuCl2: 구리 클로리드; DAST: (디에틸아미노)황 트리플루오리드; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드리드; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g: 그램; h: 시간; H2: 수소; HBr: 수소 브로미드; HCl: 수소 클로리드; H2O: 물; H2O2: 수소 퍼옥시드; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; KCN: 칼륨 시아니드; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; LiAlH4: 리튬 알루미늄 히드리드; LiOH: 리튬 히드록시드; M: 몰농도; MeCN: 아세토니트릴; MeI: 메틸 요오디드; MeOH: 메탄올; MgSO4: 마그네슘 술페이트; MgCO3: 마그네슘 카르보네이트; ㎎: 밀리그램; MsCl: 메실 클로리드; mmol: 밀리몰; ㎖: 밀리리터; 나트륨 수소 술파이트; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; N: 노르말농도; N2: 질소; Na2CO3: 나트륨 카르보네이트; NaHCO3: 나트륨 바이카르보네이트; NaNO2: 나트륨 나이트라이트; NaOH: 나트륨 히드록시드; Na2S2O3: 나트륨 바이술페이트; Na2SO4: 나트륨 술페이트; NBS: N-브로모숙신이미드; NH4Cl: 암모늄 클로리드; NH4OAc: 암모늄 아세테이트; NMR: 핵 자기 공명; Pd/C: 탄소 상의 팔라듐; PPh3: 트리페닐 포스핀; iPrOH: 이소프로필 알코올; RT: 실온; SOCl2: 티오닐 클로리드; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; ㎕: 마이크로리터.
화학기의 조합이 사용될 수 있고, 통상의 기술자에 의해 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, "히드록시알킬" 기는 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 나타낸다. 다수의 그러한 조합이 쉽게 예상될 수 있다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D 에 의해 대체될 수 있고, n 은 분자 내의 수소 원자의 수인 화합물이 또한 제공된다. 기술분야에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 그러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유류에 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984) 를 참고한다. 그러한 화합물은 기술분야에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여, 합성된다.
본원에 기재된 주어진 화학식의 화합물은 다르게 명시되지 않으면 공개된 화합물 및 모든 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물, 및 그의 중수소화된 형태를 망라한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량" 은 원하는 생물학적 또는 의학적 응답을 유발하는데 효과적일 수 있는 본원에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 이들 용어는, 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 질환의 치료를 가져오는데 충분한 화합물의 양을 포함한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그것의 중증도 및 치료될 대상의 연령, 중량 등에 따라 다를 것이다.
"대상" 및 "대상들" 은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농경용 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 기니아피그, 돼지, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 나타낸다.
질환을 "치료하는" 및 "치료" 는 하기를 포함한다: (1) 질환을 발달시킬 위험을 방지 또는 감소시키는 것, 즉, 질환에 노출되거나 취약할 수 있으나 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 질환의 임상 증상이 발달하지 않게 하는 것, (2) 질환을 저해하는 것, 즉, 질환 또는 그것의 임상 증상의 발달을 정지 또는 감소시키는 것, 및 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 그것의 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것.
일부 양상에서, 질환 또는 상태는 자가면역 질환, 염증 질환, 신경변성 질환, 심혈관 장애, 신장 장애, 바이러스 감염, 및 비만증으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 피부염, 탈모증, 신염, 맥관염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 당뇨병 (제 1 형 당뇨병을 포함), 및 이식된 기관의 급성 거부반응으로부터 선택된다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 암, 예를 들어 혈액암, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 신생물, 암 또는 종양 (예를 들어 고체 종양) 을 포함한다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 결장, 직장, 전립선 (예를 들어 거세 저항성 전립선 암), 폐 (예를 들어 비-소세포 폐 암, 및 소세포 폐 암), 췌장, 간, 신장, 자궁경부, 자궁, 위, 난소, 유방 (예를 들어 기저 또는 기저양 유방 암, 및 삼중-음성 유방 암), 피부 (예를 들어 흑색종), 뇌, 뇌막, 및 중추 신경계를 포함하는 신경계 (예를 들어 신경아세포종, 교아세포종, 수막종, 및 수아세포종) 의 신생물, 암 또는 종양이다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 암종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 간세포 암종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 B-세포 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 버킷 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 미만성 큰 B-세포 림프종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 다발성 골수종이다. 일부 양상에서, 질환 또는 상태는 만성 림프구성 백혈병이다. 일부 양상에서 질환 또는 상태는 NUT 중간선 암종이다. 일부 양상에서 대상은 인간이다.
약학적 조성물은 단일 또는 다중 투여물로, 예를 들어 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된, 직장, 볼, 비강내 및 경피 경로를 포함하는, 유사한 유용성의 물질의 임의의 허용된 투여 방식에 의해, 동맥내 주입, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소에 의해, 흡입제로서, 또는 함침된 또는 코팅된 장치 예컨대 스텐트, 예를 들어, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 투여될 수 있다.
하나의 양상에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조시, 활성 성분은 통상적으로 부형제로 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체 내에 둘러싸여진다. 부형제가 희석제로서 역할을 할 때, 그것은 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질 (상기와 같음) 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카시에, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질에), 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는, 연고, 연질 및 경질 겔라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 하기를 부가적으로 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 항료.
하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 기술분야에 알려진 절차를 이용하여 대상에게 투여 후에 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어되는 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 제어되는 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345 에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치") 를 이용한다. 그러한 경피 패치를 사용하여 제어되는 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속 주입을 제공할 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 를 참고한다. 그러한 패치는 약제의 연속, 맥동, 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은, 일부 구현예에서, 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태" 는 인간 대상 및 기타 포유류를 위한 단일 투여물로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 와 연합하여, 원하는 치료 효과를 가져오도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여에서, 각각의 투여 단위는 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 예를 들어 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 예를 들어 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 또는 약 300 ㎎ 의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 다른 구현예에서, 비경구 투여에서, 각각의 투여 단위는 0.1 내지 700 ㎎ 의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 의사에 의해, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그것의 상대 활성, 개별 대상의 연령, 중량, 및 응답, 및 대상의 증상의 중증도를 포함하는 관련 상황에 비추어 결정된다고 이해될 것이다.
특정 구현예에서, 투여량 수준은 하루에 체중 1 킬로그램 당 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 예를 들어 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 예를 들어 약 5 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 일 수 있다. 그러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 위에 명시된 상태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여량 수준은 하루에 대상 마다 약 10 ㎎ 내지 약 2000 ㎎ 일 수 있다. 비히클과 조합되어 단일 투여 형태를 이룰 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 투여 단위 형태는 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환 또는 상태에 따라 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에서, 매일 4 회 이하의 투여 섭생법이 사용된다. 일부 구현예에서, 매일 1 또는 2 회의 투여 섭생법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 대상을 위한 특정 투여량 수준은 여러가지 인자 예를 들어 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 요법을 받는 대상에서 특정 질환의 중증도에 좌우된다고 이해될 것이다.
고체 조성물 예컨대 정제의 제조에서, 주된 활성 성분이 약학적 부형제와 혼합되어 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균일하다고 언급할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산될 수 있고, 그에 따라 조성물은 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 그렇지 않으면 복합되어 연장된 작용의 이익을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 봉투 형태이다. 2 가지 성분은 위에서의 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되는 것을 것을 허용하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 여러가지 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 그러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적합한 포장재를 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 구현예에서, 키트는 사용을 위한 지침을 추가로 포함한다. 하나의 양상에서, 키트는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에 있어서 화합물의 사용을 위한 지침을 포함한다.
적합한 용기에 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제조품이 제공된다. 용기는 바이알, 자, 앰플, 사전적재된 주사기, 및 정맥주사 백일 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 부가적 항-암 또는 항-염증 제와 함께 조합 또는 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 부가적 항-암 또는 항-염증 제와 동시에 투여되거나, 하나 이상의 부가적 항-암 또는 항-염증 제와 순차적으로 (전에 또는 후에) 투여될 수 있다.
순차적 투여 또는 순차적으로 투여된다는 저해인자, 화합물, 또는 약물이 몇 초, 수 분, 시간, 일, 또는 주의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 화합물은 30 초 이하, 15 분 이하, 30 분 이하, 60 분 이하, 또는 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 또는 7 일, 또는 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주의 시간 분리로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 화합물 또는 약물은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있고, 화합물 또는 약물은 동일 또는 상이한 패키지 또는 패키지들에 함유될 수 있는 별도의 조성물 또는 투여 형태에 함유될 수 있다.
동시 투여 또는 동시에 투여된다는 저해인자, 화합물, 또는 약물이 몇 분 또는 초 이하의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 화합물은 약 15 분, 약 10 분, 약 5 분, 또는 1 분 이하의 시간 분리로 투여된다. 동시에 투여될 때, 저해인자, 화합물 또는 약물은 별도의 조성물 또는 투여 형태, 또는 동일한 조성물 또는 투여 형태에 함유될 수 있다.
일부 양상에서, 화학식 (I) 의 화합물은 부가적 항-암 또는 항-염증 제와 단일 투여 형태 (예를 들어 경구 투여를 위한) 로 조합될 수 있다. 다른 양상에서, 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 부가적 항-암 또는 항-염증 제는 별도의 투여 형태일 수 있다.
적합한 부가적 항-암 또는 항-염증 제는 하기를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 다양한 키나제 저해인자가 다양한 암을 치료하는데 사용되고 있고 개발되고 있다. 예를 들어, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 경로의 활성화가 인간 암에서 관찰되고, PI3K 저해제가 잠재적 항-암 약물로서 항-암 요법에서 사용하기 위해 연구 또는 개발되고 있다. 부가적 키나제 저해인자는 비장 티로신 키나제 (Syk) 및 Janus 키나제 (JAK) 의 저해인자를 포함한다. Ras/Raf/MEK/ERK 경로 및 PI3K/PTEN/Akt/mTOR 경로의 저해제를 포함하는, 관련 경로의 기타 저해제가 또한 항-암 또는 항-염증 제로서 관심의 대상이다. 본원에 기재된 바와 같은 저해인자는 표적의 모든 서브클래스 (예를 들어 PI3K 알파, 베타, 델타 및 감마) 의 저해제, 주로 하나의 서브클래스의 저해제, 및 모든 서브클래스의 부분집합의 저해제를 포함한다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 라이실 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 의 저해인자 또는 안타고니스트, 및 아데노신 A2B 수용체의 저해인자 또는 안타고니스트를 포함하는 하나 이상의 부가적 항-암 또는 항-염증 제와 함께 조합 또는 투여될 수 있다.
키나제 저해인자의 추가의 예는 PI3K 저해인자, Syk 저해인자 및 JAK 저해인자를 포함한다. PI3K 저해인자의 예는 하기 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C 를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00036
Figure 112015120117293-pct00037
PI3K 저해인자의 부가적 예는 XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 보르트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, 및 ZSTK474 를 포함한다.
mTOR 의 저해인자는 OSI-027, AZD2014, 및 CC-223 을 포함한다.
AKT 의 저해인자는 MK-2206, GDC-0068 및 GSK795 을 포함한다.
Syk 저해인자의 예는 하기 화합물 D 를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00038
부가적 Syk 저해인자는 R788 (포스타마티닙), R-406 (타마티닙), 및 PRT062607 을 포함한다.
JAK 저해인자의 예는 하기 화합물 E 를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00039
화합물 E 는 미국 특허 번호 8,486,941 에 기재되어 있다.
부가적 JAK 저해인자 룩솔리티닙 (INCB018424), 페드라티닙 (SAR302503, TG101348), 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, 및 NS018 을 포함한다.
다른 양상에서, 화학식 (I) 의 화합물은 LOXL2 의 하나 이상의 저해인자 또는 조정인자 (예를 들어 안타고니스트), 아데노신 A2B 수용체의 저해인자 또는 조정인자, 또는 MMP-9 의 저해인자 또는 조정인자와 함께 조합 또는 투여될 수 있다.
다른 양상에서, 화학식 (I) 의 화합물은 잠복하는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 의 하나 이상의 활성화 또는 재활성화제와 함께 조합 또는 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 저해인자 또는 단백질 키나제 C (PKC) 활성화인자와 함께 조합 또는 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물은 로미뎁신 또는 파노비노스타트와 함께 조합 또는 투여될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 하나 이상의 항-안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 메게스트롤, 및 닐루타미드) 와 함께 조합 또는 투여될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 하나 이상의 면역치료제 예컨대 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 시숙투무맙, 클리바투주맙, 콘나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파리에투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 온나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투조맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49 및 3F8 와 함께 조합 또는 투여될 수 있다. 예시된 치료 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 요오드 I-131 로 추가로 표지 또는 조합될 수 있다.
실시예
화학식 (I) 의 특정 화합물의 합성, 및 그의 제조에 사용되는 중간체가 다음 섹션에 상세히 기재되어 있다. 임의의 화합물 번호가 편의를 위해 열거되어 있다.
수분 및/또는 산소 민감성 물질을 수반하는 모든 작업을 미리 건조된 유리기구에서 건조 질소의 분위기 하에 수행했다. 다르게 언급되지 않으면, 물질은 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 수득했고, 추가 정제 없이 사용했다.
플래시 크로마토그래피를 Isco Combiflash Companion 에서 Teledyne Isco 에 의한 RediSep Rf 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행했다. 박층 크로마토그래피를 E. Merck (실리카 겔 60 PF254, 0.25 ㎜) 로부터 구입한 미리코팅된 플레이트를 사용하여 수행했고, 스팟 (spot) 을 장파 자외선 광, 그에 뒤이어 적절한 염색 시약으로 시각화했다.
핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼을 Varian 400 MHz 공명 분광계에서 기록했다. 1H NMR 화학적 이동이 TMS 또는 잔류 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50) 를 내부 표준으로 사용하여 테트라메틸실란 ("TMS") 으로부터 다운필드의 백만당부 (δ) 로 제공된다. 1H NMR 정보는 하기 형식으로 표로 만들어져 있다: 다중도 (s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항), 결합 상수(s) (J) (Hertz), 양성자의 수. 접두사 app 는 때때로 정확한 신호 다중도가 분해되지 않는 경우에 적용되고, br 은 문제의 신호가 넓어진 것을 나타낸다.
화합물은 ChemBioDraw Ultra Version 12.0 을 사용하여 명명했다.
LCMS 분석을 PE SCIEX API 2000 분광계와 Phenomenex Luna 5 micron C18 칼럼을 사용하여 수행했다.
제조용 HPLC 를 Gilson HPLC 215 또는 271 액체 핸들러에서 Phenomenex 칼럼 (Luna 5 μ, C18, 100A 또는 Gemini 10 μ, C18, 110A) 및 UV/VIS 156 탐지기로 수행했다.
출발 물질의 생산이 특별히 기재되지 않을 때, 화합물은 알려져 있거나 기술분야에 알려진 방법과 유사하게 또는 실시예에 공개된 바와 같이 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성 방법론이 본원에 기재된 화합물의 제조 방법의 전형일 뿐이고, 다른 알려진 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특색이 다양한 방식으로 조합 또는 적응되어 본원에 기재된 화합물의 부가적 제조 방법을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 신규한 화합물의 수득 방법, 예를 들어, 하기 반응 반응식 및 실시예, 및 본원에서 인용된 참고문헌에 기재된 절차는 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
반응식 1
Figure 112015120117293-pct00040
단계 1: (S1-2) 의 제조
염기의 존재 하에 니트로 아닐린 (S1-1) 을 치환된 이속사졸 보로네이트 에스테르에 스즈키 커플링하여 화학식 (S1-2) (식 중, R1a 및 R1b 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같음) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이속사졸 보론산, 기타 보로네이트 에스테르, 또는 기타 적절한 보론 착물 (예를 들어 -BF3K 염 등) 이 또한 스즈키 커플링 반응에서 사용될 수 있다고 이해된다. 니트로 아닐린 (S1-1) 상의 치환기 X 는 임의의 적절한 이탈기 (예를 들어, Cl, Br, I, OTf) 일 수 있고, 각각의 존재시 X 는 동일 또는 상이할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로리드 (Peppsi-iPr) 를 포함한다. 적합한 염기는, 예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 1,8-디아조바이시클로운데크-7-엔을 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매 및 물, 예를 들어, 디메톡시에탄 및 물의 조합을 포함한다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 70 내지 150 ℃ 에서, 30 분 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다. 대안적으로, 화학식 (S1-2) 의 화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 2: (S1-3) 의 제조
화학식 (S1-2) 의 화합물을 그 후 적절한 요오드 공급원, 예를 들어, 요오드 원소의 존재 하에 요오드화할 수 있다. 반응을 전형적으로 적절한 용매에서 은 염의 존재 하에 수행한다. 적합한 은 염은, 예를 들어, 은 니트레이트를 포함한다. 적합한 용매는 알코올성 용매, 예를 들어, 에탄올을 포함한다. 출발 물질을 전형적으로 실온에서 조합하고, 12-18 시간 동안 반응하게 놔둔다. 반응이 거의 완료되었을 때, 화학식 (S1-3) 의 화합물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 브린 및 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트를 사용하는 추출에 의해 단리한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다. 화학식 (S1-3) 의 미가공 화합물을 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔에서 정제하거나, 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 3: (S1-4) 의 제조
화합물 (S1-3) 의 니트로 기를 적절한 용매, 예를 들어 알코올성 용매 예컨대 에탄올에서 적절한 환원제, 예를 들어, 염화 제 1 주석의 존재 하에 환원시킬 수 있다. 출발 물질을 조합하고, 상승된 온도 예컨대 50 내지 100 ℃ 가 되게 하고, 상승된 온도에서 3-10 시간 동안 유지한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 화학식 (S1-4) 의 화합물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 추출에 의해 단리하고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
단계 4: (S1-5) 의 제조
화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같은 치환기 R5 로 적절히 치환된 아실 클로리드를 그 후 화학식 (S1-4) 의 화합물과 적절한 용매에서 반응시키고, 일정한 시간 예컨대 1-5 시간 동안 실온에 가까운 온도에서 반응시켜 아실레이트화 중간체를 형성한다. 적절한 용매는 염기성 유기 용매 예컨대 피리딘을 포함한다. 아실 클로리드 대신에, 다른 적절한 아실화 시약, 예컨대 아실 브로미드 또는 산 무수물이 사용될 수 있다고 이해된다. 반응이 충분히 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 아실레이트화 중간체를 적절한 산성 용매, 예컨대 빙초산에 흡수시킨다. 강산, 예컨대 농축 염산을 그 후 첨가할 수 있고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 12-18 시간 동안 교반한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 화학식 (S1-5) 의 화합물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 산성 용매의 중화에 뒤이어 추출에 의해 단리하고, 추가 정제 없이 사용하거나 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
대안적 단계 4: (S1-5) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00041
화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같은 치환기 R5 로 치환된 카르복시산, 또는 대안적으로 적합한 산성 용매 예컨대 빙초산 중 치환기 R5 을 보유하는 아실 클로리드의 혼합물을 15 분 내지 24 시간 동안 용매 산의 환류 온도에서 화합물 (S1-4) 과 순수하게 반응시킨다. 반응이 거의 완료되었을 때, 화합물 (S1-5) 을 관습적 수단에 의해, 예컨대 산성 용매의 중화에 뒤이어 추출에 의해 단리하고, 추가 정제 없이 사용하거나 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
단계 5: (Ic) 의 제조
염기의 존재 하에 화합물 (S1-5) 을 보론산에 스즈키 커플링하여 화학식 (Ic) 의 화합물을 제조할 수 있다. 위에 제시된 바와 같이, 보론산은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같은 탄소-연결된 아릴 또는 헤테로아릴 R4 로 치환되어 있다. 보로네이트 에스테르, 또는 기타 적절한 보론 착물 (예를 들어 -BF3K 염 등) 을 보론산 대신에 또한 사용할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로리드 (Peppsi-iPr) 를 포함한다. 적합한 염기는, 예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 1,8-디아조바이시클로운데크-7-엔을 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매 및 물, 예를 들어, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물의 조합을 포함한다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 70 내지 150 ℃ 에서, 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물을 단리한다. 대안적으로, 화합물 (Ic) 을 기타 관습적 수단, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 6: (Ib) 의 제조
적절한 용매 예컨대 THF, DMF, CH2Cl2 또는 CHCl3 에서 화합물 (Ic) 을 할로겐화제 예컨대 NCS, NBS 또는 NIS 로 할로겐화하여 화학식 (Ib) 의 화합물을 제조할 수 있다. 반응을 0 내지 150 ℃ 에서, 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물을 단리한다. 대안적으로, 화합물 (Ib) 을 기타 관습적 수단, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 2
반응식 2 는 화학식 (Id) (식 중, R1a, R1b 및 R5 은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R3 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00042
단계 1: (S2-1) 의 제조
적합한 용매에서 염기 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재 하에 위에 기재된 화합물 (S1-5) 을 제시된 보릴화 시약 예컨대 비스(피나콜라토)디보론으로 보릴화하여 화합물 (S2-1) 을 제조할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 을 포함한다. 적합한 용매는 극성 유기 용매 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 포함한다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 약 70 내지 130 ℃ 에서, 1-18 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 0.1% TFA 함유 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하고, 정제 조건 하에 일어나는 자발적 보론산 에스테르 가수분해로, 화합물 (S5-1) 을 보론산으로서 단리한다. 대안적으로, 화합물 (S5-1) 을 단계 2 에서 그것의 미가공 보로네이트 에스테르 형태로 사용할 수 있다.
단계 2: (Id) 의 제조
염기의 존재 하에 화합물 (S5-1) 을 X-R3 (식 중, X 는 이탈기 예컨대 브로미드 또는 요오디드이고, R3 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 에 스즈키 커플링하여 화합물 (Id) 을 제조할 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로리드 (Peppsi-iPr) 를 포함한다. 적합한 염기는, 예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 1,8-디아조바이시클로운데크-7-엔을 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매 및 물, 예를 들어, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물의 조합을 포함한다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 약 70 내지 150 ℃ 에서, 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물 (Ie) (식 중, R3 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음) 을 단리한다. 대안적으로, 화합물 (Ie) 을 위에 기재된 바와 같은 기타 관습적 수단에 의해 정제할 수 있다.
반응식 3
반응식 3 은 화학식 (Ic) (식 중, R1a, R1b 및 R5 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R3 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같은 임의로 치환된 아미노 기임) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00043
팔라듐 또는 구리 촉매 (예를 들어, CuI, CuOAc, CuO, Cu2O) 및 적절한 리간드 예컨대 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린의 존재 하에 적합한 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트, 및 PEG-3350 의 존재 하에 적합한 용매 (예를 들어 부티로니트릴, THF, DMF, DMA 피리딘, 톨루엔 또는 1,4- 디옥산) 에서 화합물 (S1-5) 을 일차 또는 이차 아민 NHRyRz (상기 "아미노" 의 정의 참고) 또는 NH 를 보유하는 헤테로사이클과 반응시켜 화합물 (Id) (식 중, R3 은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같은 임의로 치환된 아미노 기임) 을 생성할 수 있다. 반응을 100 내지 150 ℃ 에서 24-96 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 위에 기재된 바와 같이 농축하고, 정제하여 화합물 (Id) 을 수득할 수 있다.
반응식 4
반응식 4 는 반응식 3 에 기재된 반응의 특별한 부분집합을 기재하며, 여기에서 화합물 (S1-5) 은 시클릭 아민 (예를 들어 제시된 바와 같은 임의로 치환된 락탐) 과 반응되어 화학식 (S4-1) (식 중, R1a, R1b 및 R5 은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R3 은 임의로 치환된 헤테로알킬 또는 헤테르아릴알킬, 이 경우에 임의로 치환된 락탐 기이고, 여기에서 각각의 R20 은 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, n 은 0 내지 5, 예를 들어 0, 1, 또는 2 임) 의 화합물을 제공한다.
Figure 112015120117293-pct00044
구리 촉매, 아미노 리간드, 및 염기의 존재 하에 임의로 치환된 락탐을 화합물 (S1-5) 에 커플링하여 (S4-1) 의 화합물을 제조할 수 있다. 위에 제시된 바와 같이, R5 및 R20 은 상기 화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의되어 있다. 거기에 기재된 바와 같이, 각각의 R20 은 독립적으로 열거된 기로부터 선택될 수 있고, n 은 0 내지 5 이다. 적절한 구리 촉매는 구리 할라이드, 예컨대 구리 (I) 요오디드일 수 있다. 아미노 리간드는 치환된 아민, 예컨대 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민일 수 있다. 염기는 적절한 무기 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트이다. 반응을 적절한 용매, 예컨대 1-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 에서, 50 내지 200 ℃ 에서 0.5-24 시간 동안 관습적 가열 또는 마이크로웨이브-지원 가열 하에 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 생성물 (S4-1) 을 관습적 수단에 의해, 예컨대 여과, 추출, 그에 뒤이어 실리카 겔에서 잔류물의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 단리한다.
반응식 5
반응식 5 는 화학식 (S5-5), (S5-6) 및 (S5-7) (모두 화학식 (I) 의 아속, 여기에서 R1a, R1b, R5, 및 R20 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R3 은 1 내지 5 개의 R20 기로 임의로 치환된 알킬이고, 여기에서 각각의 R20 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 기로부터 독립적으로 선택됨) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00045
단계 1: (S5-2) 의 제조
(S5-1) 을 반응식 1, 단계 1 에 기재된 바와 같이 치환된 이속사졸 보로네이트 에스테르와 반응시켜 화합물 (S5-2) 을 제조할 수 있다.
단계 2: (S5-3) 의 제조
반응식 1, 단계 3 에 기재된 바와 같이, 적절한 환원제 예컨대 염화 제 1 주석의 존재 하에 니트로 기를 환원시켜 화합물 (S5-3) 을 제조할 수 있다. 다른 환원제 예컨대 팔라듐을 또한 사용할 수 있다.
단계 3: (S5-4) 의 제조
반응식 1, 단계 4 에 기재된 바와 유사한 방식으로 (S5-3) 로부터 화합물 (S5-4) 을 제조할 수 있다. 대안적으로, 이 과정을 알코올성 용매 예컨대 MeOH 에서 상승된 온도에서 몇 내지 수 시간 동안 에틸 알킬카르비미데이트 히드로클로리드로 처리하여 수행할 수 있다.
단계 4: (S5-5) 의 제조
염기의 존재 하에 하나 이상의 그리나드 시약을 (S5-4) 에 커플링하여 화합물 (S5-5) 을 제조할 수 있다. 이 실시예에서, 각각의 R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉, 각각의 R20 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 R20 이 동일한 기인 경우에, R20MgX 의 2 개의 등가물이 사용될 수 있다. 각각의 R20 이 상이한 경우에, R20MgX 의 하나의 등가물, 그에 뒤이어 상이한 R20MgX 의 하나의 등가물이 사용될 수 있다. 반응을 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 에서, -78 ℃ 내지 주위 온도 범위의 온도에서 1 시간 내지 24 시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔둘 수 있다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 예를 들어, 물 또는 메탄올로 켄칭할 수 있고, 화학식 2 의 생성물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 추출, 그에 뒤이어 실리카 겔에서 잔류물의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 단리한다. 대안적으로, 필요한 경우 더 낮은 온도에서 적절한 용매 예컨대 헥산, THF, 디에틸 에테르, 디클로로메탄에서 알킬 리튬 작용제 또는 (헤테로)방향족 화합물 또는 (헤테로)방향족 할라이드로부터 생성된 리튬 시약을 강염기 예컨대 LDA, LiHMP, n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi 와 반응시켜 화합물 (S5-5) 을 제조할 수 있다.
이 과정을 적절한 보호기 예컨대 Boc 로 벤지미다졸 상의 N 을 보호한 후에 수행하여 화학적 수율을 개선할 수 있다.
단계 5: (S5-6) 의 제조
화합물 (S5-5) 을 그 후 산의 존재 하에 탈히드록실화에 적용하여 상응하는 알켄 예컨대 화합물 (S5-6) 을 수득할 수 있다. 많은 종류의 유기 및 무기 산 둘 모두가 이 반응을 촉진할 수 있다고 이해된다. 적합한 용매는 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함한다. 반응을 또한 순수하게,즉 시약 산을 용매로서 사용하여 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 강산의 예는 황산 또는 인산 및 또한 트리플루오로아세트산을 포함한다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 약 70 내지 150 ℃ 의 상승된 온도에서, 30 분 내지 5 시간 동안 관습적 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다. 대안적으로, 화합물 (S5-6) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 6: (S5-7) 의 제조
화합물 (S5-6) 을 그 후 적절한 금속 촉매 및 수소의 존재 하에 환원시켜 (S5-7) 의 화합물을 수득할 수 있다. 반응을 전형적으로 촉매 예컨대 탄소 상의 10% 팔라듐 및 용매 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트의 존재 하에 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 고체를 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축한다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다. 화합물 (S5-7) 을 또한 통상의 기술자에게 쉽게 이용가능한 방법론을 사용하여 화합물 (S5-5) 로부터 직접 제조할 수 있다는 점에 유의해야 한다.
단계 7: (S5-8) 의 제조
그 후 (S5-5) 로부터 0 ℃ 내지 rt (실온) 의 적절한 온도에서 친전자성 플루오르화를 선호하는 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄에서 플루오르화제 예컨대 DAST 로 처리하여 화합물 (S5-8) 을 제조할 수 있다.
단계 8: (S5-9) 의 제조
그 후 (S5-8) 로부터 0 ℃ 내지 상승된 온도의 적절한 온도에서 바람직하게는 rt 에서 극성 용매 예컨대 물, 아세토니트릴, DMF, THF, 디옥산 또는 필요한 경우 혼합된 용매계에서 시아니드 예컨대 NaCN, KCN 또는 CuCN 로 처리하여 화합물 (S5-9) 을 제조할 수 있다.
(S5-5) 의 대안적 제조 방법
단계 9: (S5-10) 의 제조
화합물 (S5-4) 을 rt 내지 상승된 온도의 적절한 온도에서 물 및 극성 용매 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 디옥산 또는 필요한 경우 혼합된 용매계에서 LiOH, NaOH 또는 KOH 로 처리하여 가수분해하여 카르복시산 (S5-10) 을 수득할 수 있다.
단계 10: (S5-11) 의 제조
카르복시산 (S5-10) 으로부터 rt 내지 상승된 온도의 적절한 온도에서 적절한 용매 예컨대 DMF, THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 N,O 디메틸 히드록실 아민 히드로클로리드, 유기 tert-아민 및 적절한 커플링제 예컨대 HATU, DCC 또는 EDC 로 처리하여 화합물 (S5-11) 을 수득할 수 있다.
단계 11: (S5-12) 의 제조
(S5-11) 로부터 rt 에서 필요한 경우 유기 tert-아민 및 DMAP 의 존재 하에 Boc2O 로 벤지미다졸 상의 NH 를 보호하여 화합물 (S5-12) 을 수득할 수 있다.
단계 12 및 13: (S5-5) 의 제조
화합물 (S5-12) 을 후속적으로 더 낮은 온도 내지 rt 에서 적절한 용매 예컨대 헥산, THF, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 유기 리튬 시약 또는 유기 마그네슘 시약으로 처리하여 2 가지 동일 또는 상이한 R20 을 tert 알코올 위로 도입했다. 벤지미다졸의 N 상의 보호기는 일부 경우에 반응 동안 떨어진다. 그러나 Boc 이 유지되는 경우에 생성물을 TFA 로 처리하여 Boc 를 제거해야 한다.
Figure 112015120117293-pct00046
(S5-2) 의 대안적 제조 방법
페닐 고리가 R2a 또는 R2b 위치에서 단일-플루오르화되어 있을 때, (S5-14) 로부터 반응식 1, 단계 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 화합물 (S5-15) 을 제조할 수 있다. 그 후, 화합물 (S5-15) 을 NO2+ 를 생성하는 조건 하에 니트레이트화하여 (S5-2) (여기에서, R2a 또는 R2b 은 F 임) 을 수득할 수 있다.
Figure 112015120117293-pct00047
(S5-13) 의 대안적 제조 방법
(S5-16) 로부터 더 낮은 온도 예컨대 -78 ℃ 에서 적절한 용매 예컨대 헥산, THF 또는 디에틸 에테르에서 적절한 강염기 예컨대 BuLi, sec-BuLi 또는 tert-BuLi 을 사용하여 리튬치환반응에 의해 화합물 (S5-13) 을 제조할 수 있다. 생성된 리튬 중간체를 카르보닐 유도체 예컨대 Wienreb 아미드로 트랩 (trap) 하여 (S5-13) 을 수득할 수 있다.
Figure 112015120117293-pct00048
(S5-13) 의 대안적 제조 방법
(S5-13) 상의 R20 이 포화 고리계일 때, 본 케톤을 화합물 (S5-11) 로부터 3 단계 시퀀스로 제조할 수 있다.
Figure 112015120117293-pct00049
단계 1: (S5-17) 의 제조
화합물 (S5-11) 을 적절한 환원제 예컨대 LAH 로 환원시켜 화합물 (S5-17) 을 수득한다.
단계 2: (S5-18) 의 제조
적절한 용매에서 포화 고리 전구체를 tert-부틸히드로퍼옥시드로 처리하여 라디칼 중간체 (고리 전구체가 시클릭 에테르인 경우에) 를 생성하거나 강염기 예컨대 LDA 로 처리하여 리튬 에노레이트 중간체 (고리계가 시클릭 케톤인 경우에) 를 생성할 수 있다. 중간체는 화합물 (S5-17) 와 반응하여 알코올 (S5-18) 이 수득될 수 있다.
단계 3: (S5-13) 의 제조
알코올 (S5-18) 을 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름에서 적절한 산화제 예컨대 데스-마틴 시약으로 산화시켜 (S5-13) 을 수득할 수 있다.
반응식 6
반응식 6 은 화학식 (Id) (식 중, R1a, R1b 및 R3 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R5 은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 각각은 임의로 화학식 (Id) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같을 수 있음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00050
단계 1: 화학식 (S6-1) 의 제조
반응식 1, 단계 5 에 기재된 바와 같이 화합물 (S1-4) 을 보론산에 스즈키 커플링하여 화합물 (S6-1) 을 제조할 수 있다.
단계 2: (Id) 의 제조
치환된 아실 할라이드 (R5C(O)X, 식 중, X 는 할라이드, 예를 들어 Cl 이고, R5 은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 각각은 임의로 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같을 수 있음) 를 그 후 적절한 용매에서 1-5 시간 동안 실온에서 화합물 (S6-1) 와 반응시켜 아실레이트화 중간체를 형성한다. 적절한 용매는 염기성 유기 용매 예컨대 피리딘을 포함한다. 아실 클로리드 대신에, 다른 적절한 아실화 시약, 예컨대 아실 브로미드 또는 산 무수물이 사용될 수 있다고 이해된다. 기타 아실화 전략, 예컨대 펩티드 커플링을 또한 사용하여 그러한 아실레이트화 중간체를 형성할 수 있다. 반응이 충분히 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 아실레이트화 중간체를 적절한 산성 용매 예컨대 빙초산에 흡수시킨다. 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 그 후 첨가할 수 있고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 12-18 시간 동안 교반한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 산성 용매의 중화, 그에 뒤이어 추출에 적용하고, 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물 (Id) 을 단리한다.
반응식 7
반응식 7 은 화학식 (S7-4) (식 중, R1a, R1b 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같고, R4b 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알킬임) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00051
단계 1: (S7-1) 의 제조
적합한 유기 용매 예컨대 디메틸포름아미드에서 적합한 염기 예컨대 세슘 카르보네이트의 존재 하에 화합물 (S1-3) 을 R4b-X (식 중, R4b 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬이고, X 은 적절한 이탈기, 예를 들어 아이오도 또는 트리플레이트임) 로 알킬화하여 화합물 (S7-1) 을 제조할 수 있다. 출발 물질을 조합하고, 30 분 내지 5 시간 동안 반응하게 놔둔다. 반응이 거의 완료되었을 때, (S7-1) 의 화합물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 추출에 의해 단리하고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
단계 2: (S7-2) 의 제조
화합물 (S7-1) 의 니트로 기를 그 후 적절한 환원제, 예를 들어, 염화 제 1 주석의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들어 알코올성 용매 예컨대 에탄올에서 환원시킬 수 있다. 출발 물질을 조합하고, 상승된 온도 예컨대 50 내지 100 ℃ 가 되게 하고, 상승된 온도에서 3 내지 10 시간 동안 유지한다. 반응이 거의 완료되었을 때, (S7-2) 의 화합물을 관습적 수단에 의해, 예컨대 추출에 의해 단리하고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
단계 3: (S7-3) 의 제조
화학식 (I) 의 화합물에 관한 설명에서 정의된 바와 같은 치환기 R5 로 적절히 치환된 아실 클로리드를 그 후 화합물 (S7-2) 과 적절한 용매에서 반응시키고, 일정한 시간 예컨대 1-5 시간 동안 실온에 가까운 온도에서 반응하게 놔두어 아실레이트화 중간체를 형성한다. 적절한 용매는 염기성 유기 용매 예컨대 피리딘을 포함한다. 아실 클로리드 대신에, 다른 적절한 아실화 시약, 예컨대 아실 브로미드 또는 산 무수물이 사용될 수 있다고 이해된다. 반응이 충분히 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 아실레이트화 중간체를 적절한 산성 용매, 예컨대 빙초산 내로 흡수시킨다. 강산, 예컨대 농축 염산을 그 후 첨가할 수 있고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 12-18 시간 동안 교반한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 화합물 (S7-3) 을 관습적 수단에 의해, 예컨대 산성 용매의 중화에 뒤이어 추출에 의해 단리하고, 추가 정제 없이 사용하거나 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제한다.
단계 4: (S7-4) 의 제조
염기의 존재 하에 화합물 (S7-3) 을 위에 제시된 상업적으로 입수가능한 보론산에 스즈키 커플링하여 화합물 (S7-4) 을 제조할 수 있다. 위에 제시된 바와 같이, 보론산을 화학식 (I) 의 화합물에 관한 설명에서 정의된 바와 같은 탄소-연결된 아릴 또는 헤테로아릴 R3 로 치환환다. 보로네이트 에스테르, 또는 기타 적절한 보론 착물 (즉, -BF3K 염 등) 을 보론산 대신에 또한 사용할 수 있다고 이해된다. 적합한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로리드 (Peppsi-iPr) 를 포함할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어, 세슘 카르보네이트 또는 1,8-디아조바이시클로운데크-7-엔을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매 및 물, 예를 들어, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 및 물의 조합을 포함할 수 있다. 반응을 적절한 용매에서 질소 하에, 약 70 ℃ 내지 150 ℃ 의 상승된 온도에서, 약 30 초 내지 5 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 놔둔다. 반응 혼합물을 수성 상과 유기 상 사이에서 분할할 수 있다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물 (xiii) 을 단리한다. 대안적으로, 화합물 (xiii) 을 기타 관습적 수단, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 8
반응식 8 은 화학식 (S8-1) (식 중, R1a, R1b, R3 및 Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00052
이 반응식에서 정의된 치환기 R20 로 치환된 이소티오시아네이트를 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 1-5 시간 동안 50 내지 100 ℃ 에서 화합물 (S6-1) 과 반응시키고, 활성화 카르보디이미드 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 수소 클로리드를 첨가하고, 반응을 부가적 1-5 시간 동안 지속시킨다. 반응이 거의 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여 정제하여, 화합물 (S8-1) 을 단리한다.
반응식 9
반응식 9 는 화학식 (S9-1) (식 중, R1a, R1b, R3 및 Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00053
오르토카르보네이트 C(ORa)4 (식 중, Ra 은 위에 기재된 바와 같고, 예를 들어 알킬, 할로알킬임) 를 화합물 (S5-1) 과 순수하게 또는 적절한 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 반응시키고, 30 분 내지 18 시간 동안 25 내지 150 ℃ 에서 반응하게 놔둔다. 반응이 거의 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 적절한 용매 혼합물 예컨대 아세토니트릴 및 물로 용출하여, 또는 관습적 수단 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 (S9-1) 을 단리한다.
반응식 10
반응식 10 은 화학식 (S10-3) (식 중, R1a, R1b, R3 및 Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00054
단계 1: (S10-1) 의 제조
적절한 염기, 예컨대 나트륨 바이카르보네이트를 함유하는 적절한 용매 혼합물 예컨대 에탄올, 아세토니트릴, 및 물 중 화합물 (S1-4) 을 저온 예컨대 0 ℃ 로 냉각시킨다. 적절한 시아노겐 할라이드, 예컨대 제시된 시아노겐 브로미드를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지고 12-18 시간 동안 반응하게 놔둔다. 반응이 거의 완료되었을 때, 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 미가공 잔류물을 관습적 수단 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S10-1) 의 화합물을 단리한다.
단계 2: (S10-2) 의 제조
(S10-1) 의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서, 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민와 조합한다. 적절한 술포닐화 시약, 예컨대 시클로프로판술포닐 클로리드를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 12 내지 18 시간 동안 반응하게 놔둔다. 반응이 거의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 관습적 수단, 예컨대 추출, 그에 뒤이어 유기 용매의 제거에 의해 단리할 수 있고, 미가공 잔류물을 관습적 수단 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S10-2) 의 화합물을 단리한다.
단계 3: (S10-3) 의 제조
상기 반응식 1 에 기재된 바와 같이, 화합물 (S10-2) 을 치환된 보론산에 스즈키 커플링하여 화합물 (S10-3) 을 제조할 수 있다.
반응식 11
반응식 11 은 화합물 (S11-7) (식 중, Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00055
단계 1: 화학식 (S11-1) 의 제조
염기 예컨대 세슘 카르보네이트의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 벤질 메르캅탄을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠에 커플링하여 화합물 (S11-1) 을 제조할 수 있다. 반응을 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 에서, 0 ℃ 내지 RT 의 온도에서 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 거의 완료되었을 때, 생성물 (S11-1) 을 관습적 수단에 의해, 예컨대 추출, 그에 뒤이어 실리카 겔에서 잔류물의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 단리한다. 대안적으로, 화합물 (S11-1) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 2: 화학식 (S11-2) 의 제조
화합물 (S11-1) 을 그 후 적절히 치환된 할로이미다졸리딘-2,4-디온 화합물, 예를 들어, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 존재 하에 산화시킬 수 있다. 반응을 전형적으로 산의 존재 하에 적절한 용매에서 수행한다. 적합한 산은, 예를 들어, 아세트산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 용매의 조합, 예를 들어, 아세토니트릴 및 물을 포함할 수 있다. 반응을 0 ℃ 에서 수행하고, 그 후 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 1 시간 동안 교반하고, 그 후 브린과 에틸 아세테이트 사이에서 분할한다. 유기 층을 나트륨 술페이트를 사용하여 건조시키고, 증발시킨다. 미가공 술포닐 클로리드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 3: (S11-3) 의 제조
화합물 (S11-2) 을 그 후 반응식 1, 단계 1 에 기재된 바와 같이 보로네이트 에스테르와의 스즈키 커플링 반응에서 사용할 수 있다.
단계 4: (S11-4) 의 제조
화합물 (S11-3) 을 용매 예컨대 HOAc 에 용해시키고, RT 에서 Zn 분말로 환원시킬 수 있다. 약 25 min (분) 동안 교반 후에, Zn 분말을 여과해낸다. 휘발물을 제거하고, 미가공 아닐린을 AcOEt 에 용해시키고, 카르보네이트 용액으로 세정하고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제하여 (S11-5) 를 수득한다.
단계 5: (S11-5) 의 제조
화합물 (S11-4) 을 용매 예컨대 DCM/아세토니트릴에서 NO2BF4 을 사용하여 니트레이트화할 수 있다. 반응을 0 ℃ 에서 수행하고, 그 후 온도를 밤새 RT 로 서서히 상승시킨다. 용매를 그 후 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정한다. 유기 용매를 그 후 증발시키고, 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 (S11-5) 를 수득한다.
단계 6: (S11-6) 의 제조
화합물 (S11-5) 을 촉매 수소화를 사용하여 환원시킬 수 있다. 반응을 용매 예컨대 MeOH 에서 수행할 수 있고, 사용된 촉매는 Pd (탄소 상의 10%) 였다. 반응이 RT 에서 2 h (시간) 내에 완료된다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피로 실리카 겔에서 정제하여 (S11-6) 를 수득한다.
단계 7: (S11-7) 의 제조
화합물 (S11-6) 은 이소티오시아네이트 유도체와 반응할 수 있다. 반응을 용매 예컨대 THF 에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응 혼합물을 약 80 ℃ 로 3-5 h 동안 가열하고, 그 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 수소 클로리드를 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열한다. 용매를 그 후 증발시킨다. 잔류물을 그 후 prep-HPLC 로 정제하여 (S11-7) 를 수득한다.
반응식 12
반응식 12 는 화학식 (12-1) (식 중, R5 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00056
(S12-1) 의 제조
화합물 (S11-6) 을 반응식 1, 대안적 단계 4 에 기재된 바와 같이 치환된 카르복시산과 반응시켜, (S12-1) 를 수득한다.
반응식 13
반응식 13 은 화학식 (13-2) (식 중, Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00057
단계 1: (S13-1) 의 제조
화합물 (S11-6) 은 용매 예컨대 DMF 에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸과 반응할 수 있다. 반응을 90 ℃ 의 온도에서 밤새 수행하고, 그 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 그 후 prep-HPLC 로 정제하여 (S13-1) 를 수득한다.
단계 2: (S13-2) 의 제조
화합물 (S13-1) 은 용매 예컨대 EtOH 에서 염기 예컨대 KOH 의 존재 하에 요오디드 유도체 (예를 들어 임의로 치환된 알킬 요오디드) 와 반응할 수 있다. 반응을 RT 에서 밤새 수행하고, 그 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 그 후 prep-HPLC 로 정제하여 (S13-2) 를 수득한다.
반응식 14
반응식 14 는 화학식 (14-1) (식 중, Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00058
단계 1: (S14-1) 의 제조
화합물 (S13-2) 은 용매 예컨대 아세토니트릴에서 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 및 H2O2 와 반응할 수 있다. 반응을 RT 에서 밤새 수행하고, 그 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 그 후 prep-HPLC 로 정제하여 (S14-1) 를 수득한다.
반응식 15
반응식 15 는 화학식 (15-1) (식 중, Ra 은 화학식 (I) 의 화합물에 관해 기재된 바와 같음) 의 화합물의 예시적 제조 방법을 기재한다.
Figure 112015120117293-pct00059
(S15-1) 의 제조
화합물 (S13-2) 은 용매 예컨대 DCM 에서 mCPBA 또는 H2O2 와 반응할 수 있다. 반응을 RT 에서 30 분 동안 수행하고, 그 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 그 후 prep-HPLC 로 정제하여 (S15-1) 를 수득한다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 하기를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00060
Figure 112015120117293-pct00061
Figure 112015120117293-pct00062
Figure 112015120117293-pct00063
화학식 (I) 의 화합물은 또한 하기를 포함한다:
Figure 112015120117293-pct00064
하기 실시예는 추가의 양상을 설명하고, 부가적 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
실시예 1
N-시클로펜틸-2-(시클로프로필메틸아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-1)
단계 1: 1-브로모-3-벤질티오-4-니트로벤젠의 제조
Figure 112015120117293-pct00065
벤질 메르캅탄 (2.36 g, 19 mmol) 을 질소 하에 DMF (25 ㎖) 중 0 ℃ 에서 1-브로모-3-플루오로-4-니트로벤젠 (5 g, 19 mmol), 세슘 카르보네이트 (7.87 g, 57 mmol) 의 혼합물에 드롭방식으로 (dropwise) 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 유기 상을 브린 (4x) 으로 세정하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축했다. 뜨거운 EtOAc 로부터 결정화시켜 생성물 1-브로모를 수득했다.
단계 2: 5-브로모-N-시클로펜틸-2-니트로벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00066
고체 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.21 g, 6.19 mmol) 을 아세토니트릴 (25 ㎖), 아세트산 (1 ㎖) 및 물 (0.62 ㎖) 중 1-브로모-3-벤질티오-4-니트로벤젠 (1 g, 3.09 mmol) 의 빙냉 현탁액에 첨가했다. 맑은 용액을 실온으로 데워지게 놔두고, 1 시간 동안 교반하고, 그 후 브린과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 나트륨 술페이트를 사용하여 건조시키고, 증발시켰다. 미가공 술포닐 클로리드 (rf = 0.23, 9:1 헥산/ 에틸 아세테이트, 출발 물질 rf = 0.57) 를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
피리딘 (5 ㎖) 중 시클로펜틸 아민 (0.52 g, 6.18 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 DCM (5 ㎖) 중 상기 술포닐 클로리드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 브린과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린, dil. HCl 및 다시 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔에서 정제 (rf = 0.33, 9:1 헥산/ 에틸 아세테이트) 하여 생성물 5-브로모-N-시클로펜틸-2-니트로벤젠술폰아미드를 황백색 (off-white) 분말로서 수득했다.
단계 3: N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00067
질소 하의 5-브로모-N-시클로펜틸-2-니트로벤젠술폰아미드 (1.394 g, 4 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.78 g, 8 mmol), PEPPSI™-IPr (Sigma-Aldrich Corporation) (0.271 g, 0.4 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.90 g, 12 mmol) 의 혼합물에 디메톡시에탄 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 N2 로 탈기하고, 그 후 1 시간 동안 90 ℃ 로 가열했다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (기울기 DCM → DCM/에틸 아세테이트= 1/1) 로 정제하여 생성물 N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로벤젠술폰아미드를 흰색 분말로서 수득했다.
단계 4: 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00068
N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-니트로벤젠술폰아미드 (1.27 g, 3.5 mmol) 를 교반하면서 AcOH 에 용해시키고, Zn 분말 (20 g) 을 RT 에서 일부분씩 첨가했다 (5x, 5 분 간격으로). 25 min 동안 교반 후에, Zn 분말을 여과해냈다. 휘발물을 제거하고, 미가공 아닐린을 EtOAc 에 용해시키고, 카르보네이트 수용액으로 4x 세정하고, 칼럼 크로마토그래피 (rf = 0.2, 헥산/EtOAc : 1/1) 로 정제하여 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드를 흰색 분말로서 수득했다.
단계 5: 2-아미노-3-브로모-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00069
2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.26g, 0.763 mmol) 를 DMF (5 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. NBS (0.136 g, 0.763 mmol) 를 첨가하고, 10 분 동안 0 ℃ 에서 그에 뒤이어 20 분 RT 에서 교반했다. 용액을 EtOAc (20 ㎖) 로 희석하고, 브린으로 5x 세정했다. 생성물 (rf= 0.5, 헥산/ EtOAc = 1/1) 을 CC (DCM 중에 로딩됨, 기울기 헥산 → 헥산/EtOAc = 1/1) 로 정제하여 2-아미노-3-브로모-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드를 흰색 분말로서 수득했다.
단계 6: 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00070
2-아미노-3-브로모-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (4 g) 를 MeOH (150 ㎖) 및 DCM (10 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 Pd/C (2g, 탄소 상의 10%) 를 첨가하고, 플라스크를 H2 로 충전했다. 반응이 밤새 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드를 수득했다.
단계 7: 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-니트로벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00071
2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (336 ㎎, 1 mmol) 를 DCM/아세토니트릴 (15/15 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 0 ℃ 에서 NO2BF4 (1.4 mmol, 2.8 ㎖ (0.5M)) 를 첨가했다. 온도를 RT 로 서서히 상승시켰다. 반응이 1h 후에 약 30% 완료되었다. 용액에 0.1 eq 의 NO2BF4 를 첨가했다. 반응이 3h 후에 약 50% 완료되었다. 용액에 또다른 0.2 eq 의 NO2BF4 를 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. 용매를 그 후 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 용매를 그 후 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산) 로 정제하여 2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-니트로벤젠술폰아미드를 수득했다.
단계 8: 2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00072
2-아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-니트로벤젠술폰아미드 (400 ㎎) 를 MeOH (20 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 Pd/C (200 ㎎, 탄소 상의 10%) 를 첨가하고, 그 후 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 반응이 완료되었을 때 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 그 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM) 로 정제하여 2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드를 수득했다.
단계 9: N-시클로펜틸-2-(시클로프로필메틸아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00073
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (20 ㎎, 0.06 mmol) 를 THF (1 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 시클로프로필메틸 이소티오시아네이트 (8 ㎎, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (84 ㎕) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 가열하고, 그 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 수소 클로리드 (13 ㎎, 0.07 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-2-(시클로프로필메틸아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C21H27N5O3S. 430.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.08-0.05 (m, 2H).
실시예 2
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메톡시프로필아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-2)
Figure 112015120117293-pct00074
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (25 ㎎, 0.07 mmol) (참고: 실시예 1, 단계 8) 를 THF (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 3-메톡시프로필 이소티오시아네이트 (11 ㎎, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (300 ㎕) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 4h 동안 가열하고, 그 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 수소 클로리드 (16 ㎎, 0.08 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메톡시프로필아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C21H29N5O4S. 448.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.51 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H).
실시예 3
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메르캅토-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-3)
Figure 112015120117293-pct00075
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (40 ㎎, 0.12 mmol) 를 DMF (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (43 ㎎, 0.24 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메르캅토-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C17H20N4O3S2. 393.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.85 (m, 4 H), 1.64-1.47 (m, 4H).
실시예 4
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-4)
Figure 112015120117293-pct00076
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메르캅토-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (12 ㎎, 0.03 mmol) 를 EtOH (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 메틸요오디드 (5 ㎎, 0.037 mmol) 및 KOH (2.5 ㎎, 0.045 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C18H22N4O3S2. 407.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 4 H), 1.68-1.45 (m, 4H).
실시예 5
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-5)
Figure 112015120117293-pct00077
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (3.4 ㎎, 0.008 mmol) 를 CH3CN (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (1.5 ㎎, 0.008 mmol) 및 H2O2 (0.2 ㎖, 물 중 30%) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C18H22N4O4S2. 423.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.71-3.52 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4 H), 1.72-1.44 (m, 4H).
실시예 6
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-6)
Figure 112015120117293-pct00078
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (3.4 ㎎, 0.008 mmol) 를 DCM (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 mCPBA (2.6 ㎎, 0.015 mmol) 및 H2O2 (1 ㎖, 물 중 30%) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C18H22N4O5S2. 439.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.29 (m, 4H).
실시예 7
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-7)
Figure 112015120117293-pct00079
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (20 ㎎, 0.06 mmol) 를 4N HCl (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 트리플루오로아세트산 (65 ㎎, 0.6 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드를 수득했다.
C18H19F3N4O3S. 429.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 4H).
실시예 8
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-8)
단계 1: 4-(3,5-디메틸피라졸-4-일)-2-니트로아닐린의 제조
Figure 112015120117293-pct00080
출발 물질 4-브로모-2-니트로아닐린 (1 g, 4.6 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (2 g, 9.2 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (12 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-IPr (312 ㎎, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3 (4.5 g, 13.8 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 브린 (50 ㎖ X 2) 으로 세정했다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (생성물이 50% EtOAc/헥산 에서 나왔음) 로 정제하여 4-(3,5-디메틸피라졸-4-일)-2-니트로아닐린을 노란색 고체로서 수득했다.
C11H11N3O3. 234.3 (M+1).
단계 2: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로아닐린의 제조
Figure 112015120117293-pct00081
출발 물질 화합물 4-(3,5-디메틸피라졸-4-일)-2-니트로아닐린 (1 g, 4.6 mmol) 을 EtOH (50 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물에 I2 (1.4 g, 5.5 mmol) 및 AgNO3 (0.94 g, 5.5 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔류물을 EtOAc (50 ㎖) 에 용해시키고, 브린 (30 ㎖ X 2) 으로 세정했다. 유기물을 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (생성물이 35% EtOAc/헥산 에서 나왔음) 로 정제하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로아닐린을 주황색 고체로서 수득했다.
C11H10IN3O3. 360.2 (M+1).
단계 3: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00082
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로아닐린 (0.9 g, 2.5 mmol) 을 EtOH (50 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물에 SnCl2 (2.4 g, 12.5 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 7h 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 에 용해시키고, 1N NaOH (100 ㎖ X 3) 으로 세정했다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (생성물이 60% EtOAc/헥산 에서 나왔음) 로 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민을 갈색 고체로서 수득했다.
C11H12IN3O. 330.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
단계 4: 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00083
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (0.92 g, 2.8 mmol) 을 피리딘 (10 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 시클로프로필 카르보닐 클로리드 (0.29 g, 2.8 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반하고, 그 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 수소 클로리드 (1 ㎖) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 100 ℃ 에서 밤새 가열했다. 산을 그 후 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (생성물이 70% EtOAc/헥산 에서 나왔음) 로 정제하여 생성물 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 갈색 고체로서 수득했다.
C15H14IN3O. 380.1 (M+1).
단계 5: 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H- 벤조 [d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00084
3,5-디메틸피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (29 ㎎, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 및 물 (2/1 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (25 ㎎, 0.066 mmol) 의 용액에 첨가했다. 혼합물에 세슘 카르보네이트 (65 ㎎, 0.2 mmol) 및 PEPPSI-IPr (5 ㎎, 0.0066 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에 넣고, 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C20H21N5O. 348.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.53-1.51 (m, 2 H), 1.41-1.39 (m, 2H).
실시예 9
4-(2-시클로프로필-7-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-9)
Figure 112015120117293-pct00085
교반 막대를 갖춘 0.5 내지 2 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 2-메틸피리딘-3-일보론산 (0.45 mmol, 62 ㎎), 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (37.9 ㎎, 0.1 mmol) (실시예 8, 단계 4), 칼륨 카르보네이트 (0.90 mmol, 125 ㎎), 및 PEPPSI-IPr 촉매 (0.01 mmol, 6.8 ㎎) 를 첨가했다. 반응 용기를 고무 격막으로 덮고, N2 로 3 회 비우고 다시 채우고, 그에 뒤이어 1,4-디옥산 (0.4 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 130 ℃ 에서 가열했다. 유기 층을 그 후 주사기에 의해 제거하고, 여과하고, 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 에 의한 정제를 위해 직접 주입하여 4-(2-시클로프로필-7-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 TFA 염으로서 수득했다.
C21H20N4O. 345.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H).
실시예 10
4-(2-시클로프로필-7-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-10)
Figure 112015120117293-pct00086
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 3-메틸피리딘-4-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (5.8 ㎎, 13%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C21H20N4O. 345.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
실시예 11
4-(2-시클로프로필-7-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-11)
Figure 112015120117293-pct00087
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 4-메틸피리딘-3-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (4.4 ㎎, 9.9%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C21H20N4O. 345.2 (M+1). 1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).
실시예 12
4-(2-시클로프로필-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-12)
Figure 112015120117293-pct00088
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (21 ㎎, 46%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C20H21N5O. 348.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 2H).
실시예 13
4-(2-시클로프로필-7-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-13)
Figure 112015120117293-pct00089
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (10 ㎎, 20%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C22H19N5O. 370.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H).
실시예 14
4-(2-시클로프로필-7-(퀴놀린-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-14)
Figure 112015120117293-pct00090
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 퀴놀린-8-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(퀴놀린-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1.7 ㎎, 2.8%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C24H20N4O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H).
실시예 15
4-(2-시클로프로필-7-(퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-15)
Figure 112015120117293-pct00091
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 퀴놀린-5-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (30 ㎎, 49%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C24H20N4O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).
실시예 16
4-(2-시클로프로필-7-(이소퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-16)
Figure 112015120117293-pct00092
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 이소퀴놀린-5-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(이소퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (26.7 ㎎, 44%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C24H20N4O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
실시예 17
4-(2-시클로프로필-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-17)
Figure 112015120117293-pct00093
실시예 9 와 유사한 방식으로 2-메틸피리딘-3-일보론산 대신 이소퀴놀린-4-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-7-(이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (10.2 ㎎, 17%) 을 TFA 염으로서 제조했다.
C24H20N4O. 381.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H).
실시예 18
4-(2-시클로프로필-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-18)
Figure 112015120117293-pct00094
교반 막대를 갖춘 2 내지 5 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (3 mmol, 561 ㎎), 4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (379 ㎎, 1 mmol), 칼륨 카르보네이트 (10 mmol, 1.38 g), 및 PEPPSI-IPr 촉매 (0.1 mmol, 68 ㎎) 를 첨가했다. 반응 용기를 고무 격막으로 덮고, N2 로 3 회 비우고 다시 채우고, 그에 뒤이어 1,4-디옥산 (4 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 135 ℃ 에서 가열했다. 유기 층을 그 후 주사기에 의해 제거하고, 여과하고, 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 에 의한 정제를 위해 직접 주입했다. 원하는 생성물을 함유하는 용출하는 분획을 그 후 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0% - 20% 기울기 메탄올/에틸 아세테이트) 를 사용하여 다시 정제하여 4-(2-시클로프로필-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C25H22N4O. 395.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.0, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
실시예 19
4-(2-시클로프로필-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-19)
Figure 112015120117293-pct00095
4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (50.0 ㎎, 0.132 mmol) 을 마이크로웨이브 반응기에서 10 분 동안 15 ℃ 에서 1,4-디옥산 (3 ㎖) 중 PEPPSI-IPr (4.5 ㎎, 0.0066 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 2-페닐피리딘-3-일보론산 (39.4 ㎎, 0.198 mmol, 1.5 당량), 2M Na2CO3 (aq (수성)) (1 ㎖) 로 처리했다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎖) 및 EtOAc (70 ㎖) 을 첨가하고, 그 후 혼합물을 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 그 후 유기 층을 여과물로부터 분리했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 제조용 HPLC (5-95% 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유, Phenomenex Luna C18 칼럼에서) 로 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C26H22N4O. MS. 407.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.87 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.36-1.30 (m, 2H).
실시예 20
4-(2-시클로프로필-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-20)
Figure 112015120117293-pct00096
실시예 19 와 유사한 방식으로 5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-4-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C24H20FN5O. MS. 414.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (dt, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H).
실시예 21
4-(4-(바이페닐-2-일)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-21)
Figure 112015120117293-pct00097
실시예 19 와 유사한 방식으로 바이페닐-2-일보론산을 사용하여 4-(4-(바이페닐-2-일)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C27H23N3O. MS. 406.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.66 - 7.09 (m, 11H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).
실시예 22
4-(4-(2-벤질페닐)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-22)
Figure 112015120117293-pct00098
실시예 19 와 유사한 방식으로 2-벤질페닐보론산을 사용하여 4-(4-(2-벤질페닐)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C28H25N3O. MS. 420.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H).
실시예 23
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤즈아미드 (1020-23)
Figure 112015120117293-pct00099
실시예 19 와 유사한 방식으로 4-카르바모일페닐-보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤즈아미드를 합성했다.
C22H20N4O2. MS. 373.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
실시예 24
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤즈아미드 (1020-24)
Figure 112015120117293-pct00100
실시예 19 와 유사한 방식으로 3-카르바모일페닐-보론산을 사용하여 3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤즈아미드를 합성했다.
C22H20N4O2. MS. 373.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).
실시예 25
4-(2-시클로프로필-4-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-25)
Figure 112015120117293-pct00101
실시예 19 와 유사한 방식으로 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-4-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C22H22N4O2. MS. 374.9 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H).
실시예 26
4-(2-시클로프로필-4-(2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-26)
Figure 112015120117293-pct00102
실시예 19 와 유사한 방식으로 2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일보론산을 사용하여 4-(2-시클로프로필-4-(2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H24N4O2. MS. 388.9 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 27
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리딘-2-올 (1020-27)
Figure 112015120117293-pct00103
TFA (3 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-4-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (40.0 ㎎, 0.08189 mmol) 의 용액을 160 ℃ 에서 1 h 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 물질을 수득했다. 미가공 물질을 제조용 HPLC (5-95% 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유, Phenomenex Luna C18 칼럼에서) 로 정제하여 3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리딘-2-올을 수득했다.
C21H20N4O2. MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H).
실시예 28
(E)-4-(2-시클로프로필-4-(헥스-3-엔-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-28)
Figure 112015120117293-pct00104
10 ㎖ DME : H2O (2:1) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (100 ㎎, 0.265 mmol) (실시예 8, 단계 4), (Z)-3-헥세닐-3-보론산 카테콜 에스테르 (81 ㎎, 0.400 mmol), 세슘 카르보네이트 (260 ㎎, 0.8 mmol) 및 PEPPSI-IPr™ (18 ㎎, 0.026 mmol) 의 현탁액을 밀폐된 용기에서 110 ℃ 에서 90 분 동안 마이크로웨이브에 의해 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.5, 60% 에틸 아세테이트/헥산) 에서 정제하여 (E)-4-(2-시클로프로필-4-(헥스-3-엔-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 황백색 고체로서 수득했다.
C21H25N3O. 336.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 7H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 29
4-(2-시클로프로필-4-(2,6-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-29)
Figure 112015120117293-pct00105
2,6-디메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르 (33 ㎎, 0.22 mmol) 을 1,2-디메톡시 에탄 및 물 (2/1 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (40 ㎎, 0.11 mmol) (실시예 8, 단계 4) 의 용액에 첨가했다. 혼합물에 세슘 카르보네이트 (107 ㎎, 0.33 mmol) 및 PEPPSI-IPr (8 ㎎, 0.011 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에 넣고, 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(2,6-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H23N3O. 358.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2 H), 1.38-1.35 (m, 2H).
실시예 30
4-(2-시클로프로필-4-o-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-30)
Figure 112015120117293-pct00106
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 2-메틸페닐보론산과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-o-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C22H21N3O. 344.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 2H).
실시예 31
4-(2-시클로프로필-4-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-31)
Figure 112015120117293-pct00107
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 페닐보론산과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (40 ㎎, 46%) 을 합성했다.
C21H19N3O. 330.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.78 (d, J = 53.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 4H).
실시예 32
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)페놀 (1020-32)
Figure 112015120117293-pct00108
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)페놀을 합성했다.
C21H19N3O2. 346.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.47 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 4H).
실시예 33
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸페놀 (1020-33)
Figure 112015120117293-pct00109
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 4-히드록시-3,5-디메틸페닐보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,6-디메틸페놀을 합성했다.
C23H23N3O2. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.17 (ddd, J = 7.6, 4.0, 2.5 Hz, 4H).
실시예 34
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-34)
Figure 112015120117293-pct00110
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 3,5-디메틸페닐보론산과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H23N3O. 358.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.34 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 4H).
실시예 35
4-(2-시클로프로필-4-(2,3-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-35)
Figure 112015120117293-pct00111
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 2,3-디메틸페닐보론산과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(2,3-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H23N3O. 358.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 3H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.24 - 1.04 (m, 4H).
실시예 36
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-36)
Figure 112015120117293-pct00112
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 2-(3,5-디메톡시)-페닐-4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)-디옥사보롤란과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H23N3O3. 390.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.24 - 1.05 (m, 4H).
실시예 37
(E)-4-(2-시클로프로필-4-스티릴-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-37)
Figure 112015120117293-pct00113
실시예 29 와 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 트랜스-2-페닐비닐보론산과 반응시켜 (E)-4-(2-시클로프로필-4-스티릴-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H21N3O. 356.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 4H)
실시예 38
4-(2-시클로프로필-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-38)
Figure 112015120117293-pct00114
10 ㎖ DME : H2O (2:1) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (100 ㎎, 0.265 mmol) (실시예 8, 단계 4), 1-페닐비닐보론산 (59 ㎎, 0.400 mmol), 세슘 카르보네이트 (260 ㎎, 0.8 mmol) 및 PEPPSI-IPr™ (18 ㎎, 0.026 mmol) 의 현탁액을 밀폐된 용기에서 110 ℃ 에서 90 분 동안 마이크로웨이브에 의해 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.6, 60% 에틸 아세테이트/헥산) 에서 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H21N3O. 356.2 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.59 (br, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (br, 1H), 1.14-1.03 (m, 4H).
실시예 39
4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-39)
Figure 112015120117293-pct00115
실시예 38 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 1-(4-플루오로페닐)비닐보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H20FN3O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.61 - 7.24 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 4H), 1.27 - 1.07 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -116.27.
실시예 40
4-(2-시클로프로필-4-(1-(3-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-40)
Figure 112015120117293-pct00116
실시예 38 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 1-(3-플루오로페닐)비닐보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(3-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H20FN3O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.46 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 1.19 - 1.09 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -116.09.
실시예 41
4-(4-(1-(4-클로로페닐)비닐)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-41)
Figure 112015120117293-pct00117
실시예 38 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 1-(4-클로로페닐)비닐보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(4-(1-(4-클로로페닐)비닐)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C23H20ClN3O. 390.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.44 - 7.32 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
실시예 42
4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-42)
Figure 112015120117293-pct00118
실시예 38 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 8, 단계 4) 을 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-비닐보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C24H20F3N3O. 424.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (d, J = 48.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.18 - 1.00 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -64.6.
실시예 43
4-(2-시클로프로필-4-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-43)
Figure 112015120117293-pct00119
5 ㎖ 에탄올 중 4-(2-시클로프로필-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (50 ㎎, 0.141 mmol) (실시예 38) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (10 ㎎) 의 현탁액을 수소 기체로 퍼징하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.6, 60% 에틸 아세테이트/헥산) 에서 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H23N3O. 358.2 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.2 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 4.41 (br, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (br, 1H), 1.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (br, 1H), 1.05 (m, 4H).
실시예 44
4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-44)
Figure 112015120117293-pct00120
실시예 43 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 39) 을 환원시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H22FN3O. 376.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.45 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -119.6.
실시예 45
4-(2-시클로프로필-4-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-45)
Figure 112015120117293-pct00121
실시예 43 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-(1-(3-플루오로페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 40) 을 환원시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H22FN3O. 376.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -116.1.
실시예 46
4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-46)
Figure 112015120117293-pct00122
실시예 43 과 유사한 방식으로 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 42) 을 환원시켜 4-(2-시클로프로필-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H22F3N3O. 426.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4) δ -64.6 .
실시예 47
4-(2-시클로프로필-4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-47)
질소 하에 2-시클로프로필-4-아이오도-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤지미다졸 (30 ㎎, 0.079 mmol) (실시예 8, 단계 4), 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (38 ㎎, 0.158 mmol) 및 DBU (75 ㎕, 0.50 mmol) 의 혼합물에 DMF (1.6 ㎖) 및 물 (0.8 ㎖), 그에 뒤이어 PEPPSI-IPr Pd 촉매 (6 ㎎, 0.008 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 130 ℃ 로 가열했다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 상을 1M 수성 K2CO3, 브린으로 세정하고, 건조시키고, 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 농축했다. 미가공 생성물을 역상 HPLC 에 의해 0.1% TFA-함유 아세토니트릴/물로 용출하여 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C20H20N4OS. 365.1 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (m, 4H).
실시예 48
4-(2-시클로프로필-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-48)
Figure 112015120117293-pct00124
부티로니트릴 (1 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (35 ㎎, 0.13 mmol) (실시예 8, 단계 4), 4,5-디메틸이미다졸 (50 ㎎), Cu2O (1 ㎎, 0.007 mmol), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (3 ㎎, 0.012 mmol), 세슘 카르보네이트 (41 ㎎, 0.126 mmol), 및 PEG-3350 (20 ㎎) 의 현탁액을 120 ℃ 에서 72 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C20H21N5O. 348.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
실시예 48 과 유사한 방식으로 4,5-디메틸이미다졸 대신 적절한 상업적으로 입수가능한 헤테로사이클을 사용하여 화합물 (1020-49), (1020-50), (1020-51), (1020-52), (1020-53), (1020-54), (1020-55) 및 (1020-56) 을 제조했다:
실시예 49
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-49)
Figure 112015120117293-pct00125
C19H20N6O. 349.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).
실시예 50
N-시클로펜틸-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민 (1020-50)
Figure 112015120117293-pct00126
C20H24N4O. 337.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 6.76 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.75 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 12H).
실시예 51
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-51)
Figure 112015120117293-pct00127
C19H20N6O. 349.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (m, 4H).
실시예 52
4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-52)
Figure 112015120117293-pct00128
C20H21N5O. 348.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 4H).
실시예 53
4-(2'-시클로프로필-2-메틸-1'H-1,4'-바이벤조[d]이미다졸-6'-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-53)
Figure 112015120117293-pct00129
C23H21N5O. 384.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H).
실시예 54
4-(2-시클로프로필-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-54)
Figure 112015120117293-pct00130
C19H19N5O. 334.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 4H).
실시예 55
4-(2'-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1'H-1,4'-바이벤조[d]이미다졸-6'-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-55)
Figure 112015120117293-pct00131
C22H23N5O. 374.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 4H).
실시예 56
4-(2'-시클로프로필-1'H-1,4'-바이벤조[d]이미다졸-6'-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-56)
Figure 112015120117293-pct00132
C22H19N5O. 370.1 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 4H).
실시예 57
4-(2-시클로프로필-7-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-57)
Figure 112015120117293-pct00133
교반 막대를 갖춘 10 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (758 ㎎, 2 mmol), (실시예 8, 단계 4) 비스(피나콜라토)디보론 (2.54 g, 10 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (146 ㎎, 0.2 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.96 g, 20 mmol) 를 첨가했다. 1,4-디옥산을 그 후 첨가하고, 반응 용기를 고무 격막으로 덮고, N2 로 3 회 비우고 다시 채웠다. 반응 혼합물을 그 후 18 시간 동안 100 ℃ 에서, 그에 뒤이어 6 시간 동안 110 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 여과하고, 물 (100 ㎖) 그에 뒤이어 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 위에서 건조시켰다. 이 혼합물을 그 후 농축 건조하여 미가공 4-(2-시클로프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다. C15H17BN3O3. 298.1 ((M-피나콜)+1).
이전 단계로부터의 미가공 4-(2-시클로프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (280 ㎎ 미가공 혼합물, ~0.2 mmol) 을 교반 막대를 갖춘 0.5 내지 2 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 첨가했다. 반응 용기에 3-브로모-2,4-디메틸피리딘 (112 ㎎, 0.6 mmol), 칼륨 카르보네이트 (276 ㎎, 2 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (13.6 ㎎, 0.02 mmol), 1,4-디옥산 (0.8 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 135 ℃ 에서 가열하고, 그 후 유기 층을 주사기에 의해 제거하고, 여과하고, 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 에 직접 주입하여 4-(2-시클로프로필-7-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (34 ㎎) 을 TFA 염으로서 수득했다.
C22H22N4O. 359.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
실시예 58
4-(2-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-58)
Figure 112015120117293-pct00134
미가공 4-(2-시클로프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (729 ㎎ 미가공 혼합물, ~0.5 mmol) (실시예 57) 을 교반 막대를 갖춘 2 내지 5 ㎖ Smith 프로세스 바이알에 첨가했다. 반응 용기에 4-브로모-3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸 히드로클로리드 (355.5 ㎎, 1.5 mmol), 칼륨 카르보네이트 (690 ㎎, 5 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (34 ㎎, 0.05 mmol), 1,4-디옥산 (2 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 135 ℃ 에서 가열하고, 그 후 유기 층을 주사기에 의해 제거하고, 여과하고, 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 에 직접 주입하여 4-(2-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 TFA 염으로서 수득했다.
C22H23N5O. 374.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.02 - 0.73 (m, 4H).
실시예 59
4-(2-시클로프로필-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-59)
Figure 112015120117293-pct00135
미가공 4-(2-시클로프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (74 ㎎,0.05 mmol) (실시예 57) 및 4-브로모-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸 (36 ㎎, 0.15 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-IPr (4 ㎎, 0.005 mmol) 및 Cs2CO3 (72 ㎎, 0.2 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C25H23N5O. 410.3 (M+1). 11H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.26 (d, J =1.2 Hz, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H), 3.34 (s, 2H).
실시예 60
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-60)
Figure 112015120117293-pct00136
단계 1
1,3-디시클로프로필프로판-1,3-디온 (1.1 g, 7.23 mmol) 을 EtOH (25 ㎖) 중 0 ℃ 에서 교반하고, 히드라진 (0.232 g, 7.23 mmol) 을 서서히 첨가했다. RT 에서 2 h 동안 교반 후에, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산 에틸 아세테이트 0-100%) 에서 정제하여 3,5-디시클로프로필-1H-피라졸을 수득했다.
단계 2
3,5-디시클로프로필-1H-피라졸 (1.0g, 6.79 mmol) 을 아세트산 (10 ㎖) 에 용해시키고, NBS (1.209 g, 6.79 mmol) 와 반응시켰다. 1 h 동안 교반 후에, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산 에틸 아세테이트 0-100%) 에서 정제하여 4-브로모-3,5-디시클로프로필-1H-피라졸을 수득했다.
단계 3
4-브로모-3,5-디시클로프로필-1H-피라졸을 표준 스즈키 조건 하에 4-(2-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메틸이속사졸 (참고: 실시예 59) 과 반응시켜 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H25N5O. 400.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 8H), 0.74 (m, 6H).
실시예 61
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (1020-61)
단계 1: 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산의 제조
Figure 112015120117293-pct00137
오일 바쓰에서 30 min 동안 170 ℃ 에서 DMSO (5 ㎖) 중 PdCl2dppf (28.9 ㎎, 0.03955 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (300.0 ㎎, 0.791 mmol) (실시예 8, 단계 4) 을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (301.3 ㎎, 1.1865 mmol, 1.5 당량), KOAc (232.9 ㎎, 2.373 mmol, 3.0 당량) 로 처리했다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎖) 및 EtOAc (70 ㎖) 을 첨가했다. 전부 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 그 후 유기 층을 여과물로부터 분리했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 제조용 HPLC (5-95% 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유, Phenomenex Luna C18 칼럼에서) 로 정제하여 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산을 수득했다.
C15H16BN3O3: MS. m/z 297.9 (M+1).
단계 2: 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112015120117293-pct00138
마이크로웨이브 반응기에서 10 분 동안 150 ℃ 에서 1,4-디옥산 (3 ㎖) 중 PEPPSI-IPr (5.3 ㎎, 0.007925 mmol, 0.05 당량) 의 존재 하에 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산 (47.1 ㎎, 0.1585 mmol) 을 5-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (106.5 ㎎, 0.4755 mmol, 3.0 당량), 2M-Na2CO3 (aq) (1 ㎖) 으로 처리했다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎖) 및 EtOAc (70 ㎖) 을 첨가했다. 전부 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 그 후 유기 층을 여과물로부터 분리했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 제조용 HPLC (5-95% 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유, Phenomenex Luna C18 칼럼에서) 및 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 3:97~10:90) 로 정제하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)이소퀴놀린-1(2H)-온을 수득했다.
C24H20N4O2. MS. m/z 396.9 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.3, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H).
실시예 62
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1020-62)
Figure 112015120117293-pct00139
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 합성했다.
C24H22N4O2. MS. 399.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
실시예 63
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (1020-63)
Figure 112015120117293-pct00140
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모퀴놀린-2(1H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온을 합성했다.
C24H20N4O2. MS. 397.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
실시예 64
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1020-64)
Figure 112015120117293-pct00141
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 합성했다.
C24H22N4O2. MS. 399.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.41 (br s, 1H), 7.29 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 2.91 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (br m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 65
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4,6-디메틸피리미딘-2-올 (1020-65)
Figure 112015120117293-pct00142
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-4,6-디메틸피리미딘-2-올을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4,6-디메틸피리미딘-2-올을 합성했다.
C21H21N5O2. MS. 376.1 (M+1). 1H NMR (CD3CN) δ 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H).
실시예 66
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리미딘-2-올 (1020-66)
Figure 112015120117293-pct00143
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-올을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리미딘-2-올을 합성했다.
C20H19N5O2. MS. 362.1 (M+1). 1H NMR (CD3CN) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
실시예 67
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프탈라진-1(2H)-온 (1020-67)
Figure 112015120117293-pct00144
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 4-브로모프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프탈라진-1(2H)-온을 합성했다.
C23H19N5O2. MS. 398.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.92 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).
실시예 68
5'-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 (1020-68)
Figure 112015120117293-pct00145
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 3'-옥소스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-5'-일 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여 5'-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온을 합성했다.
C25H22N4O2. MS. 411.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 2.16 (s, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 4H).
실시예 69
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1020-69)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00146
5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (300.0 ㎎, 1.327 mmol) 을 30 min 동안 -78 ℃ 에서 질소 분위기 하에 THF (3 ㎖) 중 KHMDS (1.33 ㎖, 1.327 mmol, 1.0 당량, THF 중 1M 용액) 로 처리했다. 반응 혼합물에 동일한 온도에서 THF (1 ㎖) 중 MeI (367.7 ㎎, 2.654 mmol, 2.0 당량) 의 용액을 첨가했다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 45 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (30 ㎖) 을 첨가했다. 전부 CH2Cl2 (30 ㎖ x 3) 로 추출했다. 수득된 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 0:100 ~ 1:99) 로 정제하여 5-브로모-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 수득했다.
C10H10BrNO: MS. m/z 240.0 (M-1), 242.0 (M+1).
단계 2: 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure 112015120117293-pct00147
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-tert-부톡시피리딘을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 합성했다.
C25H24N4O2. MS. m/z 413.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H).
실시예 70
4-(4-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-70)
Figure 112015120117293-pct00148
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 4-브로모-2-tert-부톡시피리딘을 사용하여 4-(4-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C24H26N4O2. MS. 403.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.21 (br s, 1H), 7.50 - 7.30 (br m, 2H), 7.30 - 7.10 (br m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
실시예 71
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘-2-올 (1020-71)
Figure 112015120117293-pct00149
4-(4-(2-tert-부톡시피리딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (10.1 ㎎, 0.0251 mmol) 을 실온에서 TFA (2 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리딘-2-올을 수득했다.
C20H18N4O2. MS. m/z 347.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H).
실시예 72
N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로페닐)-N-메틸시클로프로판카르복사미드 (1020-72)
단계 1: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-N-메틸-6-니트로아닐린의 제조
Figure 112015120117293-pct00150
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로아닐린 (1000 ㎎, 2.78 mmol, 1 당량) (참고: 실시예 8, 단계 2) 을 함유하는 플라스크 내로 DMF (15 ㎖, 0.2 M) 을 첨가하고, 그 후 세슘 카르보네이트 (1.4 ㎎, 4.17 mmol, 1.5 당량) 및 아이오도메탄 (260 ㎕, 4.17 mmol, 1.5 당량) 을 첨가했다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-N-메틸-6-니트로아닐린을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 373.85. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.81 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (d, J = 16.8 Hz, 3 H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 3H).
단계 2: N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로페닐)-N-메틸시클로프로판카르복사미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00151
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-N-메틸-6-니트로아닐린 (300 ㎎, 0.8 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크에 메틸렌 디클로리드 (8 ㎖, 0.1M) 및 TEA (335 ㎕, 2.42 mmol, 3 당량) 를 첨가했다. 0 ℃ 에서, 시클로프로판카르보닐 클로리드 (110 ㎕, 1.21mmol, 1.5 당량) 를 첨가했다. 1 시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로페닐)-N-메틸시클로프로판카르복사미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 442.06
단계 3: 4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00152
N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-아이오도-6-니트로페닐)-N-메틸시클로프로판카르복사미드 (110 ㎎, 0.23 mmol, 1 당량) 를 함유하는 마이크로웨이브 바이알 내로 AcOH (5 ㎖, 0.25M) 및 주석 (II) 클로리드 (86 ㎎, 0.45 mmol, 2 당량) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 분 동안 120 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 2N NaOH 용액에서 20 분 동안 교반하고, 그 후 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 394.05.
단계 4: 4-(2-시클로프로필-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00153
4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (4 ㎎, 0.01 mmol, 1 당량) 을 마이크로웨이브 바이알에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6 ㎎, 0.025 mmol, 2.5 당량), Cs2CO3 (13 ㎎, 0.04 mmol, 4 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (0.8 ㎎, 0.02 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 120 ℃ 로 가열했다. 1 hr (시간) 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 그 후 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 362.22. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.37 (s, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).
실시예 73
4-(2-시클로프로필-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-73)
Figure 112015120117293-pct00154
4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (22 ㎎, 0.056 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31 ㎎, 0.14 mmol, 2.5 당량), Cs2CO3 (72 ㎎, 0.22 mmol, 4 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (4 ㎎, 0.006 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 120 ℃ 로 가열했다. 1 hr 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 그 후 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-7-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 362.24. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 4H).
실시예 74
4-(2-시클로프로필-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-74)
Figure 112015120117293-pct00155
4-(2-시클로프로필-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (22 ㎎, 0.056 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5- 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (26 ㎎, 0.14 mmol, 2.5 당량), Cs2CO3 (72 ㎎, 0.22 mmol, 4 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (4 ㎎, 0.006 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (4 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 120 ℃ 로 가열했다. 1 hr 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 그 후 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 409.52. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 4H).
실시예 75
4-(2-시클로부틸-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-75)
단계 1: 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00156
3,5-디메틸피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (1.35g, 6.08 mmol) 를 1,2-디메톡시 에탄 및 물 (8/4 ㎖) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (500 ㎎, 1.52 mmol) 의 용액에 첨가했다. 혼합물에 세슘 카르보네이트 (2.5 g, 7.6 mmmol) 및 PEPPSI-IPr (103 ㎎, 0.15 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에 넣고, 130 ℃ 에서 60 분 동안 가열하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민을 수득했다.
C16H19N5O. 298.4 (M+1).
단계 2: 4-(2-시클로부틸-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00157
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (50 ㎎, 0.17 mmol) 을 피리딘 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 시클로부틸 카르보닐 클로리드 (20 ㎎, 0.17 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 1h 동안 교반하고, 그 후 용매를 진공 하에 증발시키고, TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로부틸-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C21H23N5O. 362.3 (M+1). 1NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.6 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.33(s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H).
실시예 76 및 77
4-(2-(디플루오로메틸)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-76); 및
4-(7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-77)
Figure 112015120117293-pct00158
교반되는 둥근 바닥 플라스크에 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (52.5 ㎎, 0.18 mmol) (참고: 실시예 75, 단계 1) 및 메틸렌 클로리드 (1 ㎖) 를 첨가했다. 이 용액에 디플루오로아세트산 무수물 (25 ㎕, 0.198 mmol) 을 첨가했다. 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 5 ㎖ TFA 을 첨가했다. 결과적인 용액을 18 시간 환류시키고, 그 후 진공 중에서 농축했다. 잔류물을 그 후 메탄올에 용해시키고, 제조용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 에 주입하여 2 가지 생성물을 수득했다:
4-(2-(디플루오로메틸)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸: C18H17F2N5O. 358.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 53.4, 0.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 6H), 2.32 (s, 3H).
4-(7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸: C18H19N5O. 322.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
실시예 78
4-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-78)
Figure 112015120117293-pct00159
DMF (1 ㎖) 중 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (52.5 ㎎, 0.18 mmol) (참고: 실시예 75, 단계 1) 의 교반되는 용액에 2,2-디플루오로시클로프로판카르복시산 (24.2 ㎎, 0.198 mmol), DIPEA (157 ㎕, 0.9 mmol), 및 HATU (150 ㎎, 0.396 mmol) 을 첨가했다. 이 용액을 실온에서 1 hr 교반하고, 그 후 2 ㎖ TFA 를 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 80 ℃ 로 가열했다. 결과적인 용액을 진공 중에서 농축하고, 여과하고, 제조용 역상 HPLC (Phenomenex Gemini C18 칼럼, 5% - 50% 기울기 아세토니트릴/물, 0.1% TFA 함유) 로 정제하여 4-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C20H19F2N5O. 384.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
실시예 79
N-(시클로프로필메틸)-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-79)
Figure 112015120117293-pct00160
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (20 ㎎, 0.07 mmol) (실시예 75, 단계 1) 을 THF (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 시클로프로필메틸 이소티오시아네이트 (9 ㎎, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (93 uL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 3h 동안 80 ℃ 에서 가열하고, 그 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 수소 클로리드 (30 ㎎, 0.16 mmol) 를 첨가하고, 4h 동안 80 ℃ 에서 가열했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득했다.
C21H24N6O. 377.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.04 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.30-0.27 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
실시예 80
4-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-플루오로시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-80)
Figure 112015120117293-pct00161
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (20.0 ㎎, 0.0673 mmol) (참고: 실시예 75, 단계 1) 을 2 h 동안 실온에서 DMF (1 ㎖) 중 1-플루오로시클로프로판카르복시산 (7.0 ㎎, 0.0673 mmol, 1.0 당량), HATU (30.7 ㎎, 0.0808 mmol, 1.2 당량) 및 i-Pr2NEt (0.3 ㎖) 로 처리했다. 반응 혼합물에 TFA (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 min 동안 가열했다. 감압 하에 TFA 의 제거 후에, 반응 혼합물을 브린 (30 ㎖) 으로 켄칭했다. 전부 AcOEt (30 ㎖ x 3) 로 추출했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 100:0 ~ 90:10) 로 정제했다.
C20H21FN5O. 366.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H).
실시예 81
N-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-81)
Figure 112015120117293-pct00162
실시예 79 와 유사한 방식으로, 시클로프로필메틸 이소티오시아네이트 대신 이소티오시아나토시클로프로판을 사용하여 N-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 제조했다.
C20H22N6O. 363.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H).
실시예 82
4-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-82)
Figure 112015120117293-pct00163
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (60 ㎎, 0.2 mmol) 을 아세트산 (2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 테트라메틸 오르토 카르보네이트 (55 ㎎, 0.4 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 3h 동안 교반하고, 그 후 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (8 ㎎, 12%) 을 수득했다.
C18H19N5O2. 338.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.08 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 83
3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-83)
Figure 112015120117293-pct00164
단계 1
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (1.39g) 을 포름산에 용해시키고, 15 min 동안 가열 환류시켰다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (헥산 에틸 아세테이트 0-100%) 에서 정제하여 4-(4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
단계 2
4-(4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (0.1 g, 0.3 mmol) 을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 130 ℃ 에서 디옥산/ 물 (4/ 2 ㎖, 아르곤으로 탈기됨) 중 (6-메틸퀴놀린-5-일)보론산 (0.275 g, 1.47 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (0.02 g, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (0.3 g, 0.9 mmol) 와 반응시켰다. 수성 층을 버리고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC (5-100%, H2O-MeCN, 0.1% HCl) 로 정제하여 3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸을 수득했다.
C22H18N4O. 355.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.0 Hz, 6H).
실시예 84
4-(4-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-84)
Figure 112015120117293-pct00165
실시예 83, 단계 2 와 유사한 방식으로, (2,4-디메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 화합물 (1020-84) 을 합성했다.
C19H18N4O. 319.2.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.43 (s, 1H), 9.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 6H).
실시예 85
4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-85)
Figure 112015120117293-pct00166
실시예 83, 단계 2 와 유사한 방식으로, (1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여 화합물 (1020-85) 을 합성했다.
C17H17N5O. 308.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.09 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
실시예 86
3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-86)
Figure 112015120117293-pct00167
단계 1
실시예 83, 단계 1 에서 아세트산을 사용하여, 12 h 동안 환류시켜 4-(4-아이오도-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1.43 g, >95%) 이 형성되었다.
단계 2
실시예 83, 단계 2 와 동일한 절차에서 단계 1 의 생성물을 사용하여 3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸을 수득했다.
C23H20N4O. 368.8. (M+1) 1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 9.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 87
4-(4-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-87)
Figure 112015120117293-pct00168
실시예 86, 단계 1 에 따라 중간체 화합물을 제조하고, 그 화합물을 실시예 84 와 유사한 방식으로 사용하여 최종 생성물을 제조하여 화합물 (1020-87) 을 제조했다.
C20H20N4O. 332.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 88
3,5-디메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-88)
Figure 112015120117293-pct00169
단계 1
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (0.1 g, 0.336 mmol) 을 산성 산 (4 ㎖) 에 용해시키고, RT 에서 1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로리드 (0.048g, 0.336 mmol) 와 함께 24 h 동안 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC (5-100%, H2O-MeCN, 0.1% HCl) 를 통해 정제하여 4-(4-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
단계 2
실시예 83, 단계 2 와 유사한 방식으로 단계 1 의 생성물 및 (6-메틸퀴놀린-5-일)보론산을 사용하여 화합물 (1020-88) 을 제조했다.
C26H22N6O. 435.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 17H), 2.47 (s, J = 12.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 89
1-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-1,3-디올 (1020-89)
Figure 112015120117293-pct00170
단계 1
2-옥세탄 카르복시산 (0.77 g, 2.36 mmol) 및 CDI (0.858 g, 3.45 mmol) 를 MeCN (4 ㎖) 에 용해시키고, 30 분 동안 RT 에서 교반했다. MeCN (4 ㎖) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (0.77g, 2.36 mmol) 을 용액에 첨가하고, 4 일 동안 RT 에서 및 1 일 동안 70 ℃ 에서 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC (5-100%, H2O-MeCN, 0.1% HCl) 를 통해 정제하여 4-(4-아이오도-2-(옥세탄-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
단계 2
실시예 83, 단계 2 에 기재된 방법을 사용하여, 단계 1 의 생성물 및 (6-메틸퀴놀린-5-일)보론산을 사용하여 화합물 (1020-89) 을 수득했다.
C25H24N4O3. 429.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 90
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민 (1020-90)
단계 1: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00171
(6-메틸-5-퀴놀리닐)보론산 (0.91 g, 4.8 mmol) 을 1,2-디메톡시 에탄 및 물 (10/5 ㎖) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (1 g, 3 mmol) 의 용액에 첨가했다. 혼합물에 세슘 카르보네이트 (2.9 g, 9 mmol) 및 PEPPSI-IPr (200 ㎎, 0.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에 넣고, 130 ℃ 에서 120 분 동안 가열하고, 그 후 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민을 수득했다.
C21H20N4O. 345.18 (M+1).
단계 2: 4-(2-메톡시-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure 112015120117293-pct00172
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민 (60 ㎎) 을 아세트산 (1 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 테트라메틸 오르토카르보네이트 (1 ㎖) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-메톡시-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H20N4O2. 385.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 91
4-(2-에톡시-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-91)
Figure 112015120117293-pct00173
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(6-메틸퀴놀린-5-일)벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎) 을 테트라에틸 오르토카르보네이트 (1.2 ㎖) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 밤새 교반했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 4-(2-에톡시-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H22N4O2. 399.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (dd, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 92
3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-92)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00174
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (500 ㎎) 을 TFA (5 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 그 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 미가공 물질 (4-(4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸로서 사용했다.
C13H9F3IN3O. 408.1 (M+1).
단계 2
Figure 112015120117293-pct00175
(6-메틸-5-퀴놀리닐)보론산 (90 ㎎, 0.48 mmol) 을 1,2-디메톡시 에탄 및 물 (2/1 ㎖) 중 4-(4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (50 ㎎, 0.12 mmol) 의 용액에 첨가했다. 혼합물에 세슘 카르보네이트 (196 ㎎, 0.6 mmol) 및 PEPPSI-IPr (8 ㎎, 0.012 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에 넣고, 130 ℃ 에서 120 분 동안 가열하고, 그 후 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 에 의해 정제하여 3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸을 수득했다.
C23H17F3N4O. 423.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 92 와 유사한 방식으로, (6-메틸-5-퀴놀리닐)보론산 대신 적절한 상업적 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 화합물 (1020-93), (1020-94), 및 (1020-95) 를 제조했다:
실시예 93
5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1020-93)
Figure 112015120117293-pct00176
C22H17F3N4O2. 427.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 94
4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-94)
Figure 112015120117293-pct00177
C18H16F3N5O. 376.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 95
3,5-디메틸-4-(4-(퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-95)
Figure 112015120117293-pct00178
C22H15F3N4O. 409.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 96
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-96)
단계 1: 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00179
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (1.5g, 4.6 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖) 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 그 후 물 (10 ㎖) 그에 뒤이어 고체 나트륨 바이카르보네이트 (0.77 g, 9.2 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 그 후 질소 하에 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 시아노겐 브로미드 (0.97 g, 9.2 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 실온으로 데워지게 하고, 밤새 교반했다. 다음 날 반응 용매를 제거하고, 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가했다. 현탁액을 초음파처리하고, 그 후 고체를 여과해냈다. 용액을 회전증발 건조시키고 (rotavapped dry), 그 후 실리카 겔 크로마토그래피 (rf = 0.5, 10% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 갈색 고체로서 수득했다.
C12H11IN4O. 355.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015120117293-pct00180
12 ㎖ DME : H2O (2:1) 중 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (150 ㎎, 0.425 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (170 ㎎, 0.765 mmol), 세슘 카르보네이트 (415 ㎎, 1.28 mmol) 및 PEPPSI-IPr™ (30 ㎎, 0.043 mmol) 의 현탁액을 밀폐된 용기에서 110 ℃ 에서 90 분 동안 마이크로웨이브에 의해 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.5, 25% 메탄올/디클로로메탄) 에서 정제하여 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 황백색 고체로서 수득했다.
C17H18N6O. 323.2 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (br, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H).
실시예 97
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-97)
Figure 112015120117293-pct00181
10 ㎖ DME : H2O (2:1) 중 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (100 ㎎, 0.265 mmol), 1-페닐비닐보론산 (59 ㎎, 0.400 mmol), 세슘 카르보네이트 (260 ㎎, 0.8 mmol) 및 PEPPSI-IPr™ (18 ㎎, 0.026 mmol) 의 현탁액을 밀폐된 용기에서 110 ℃ 에서 90 분 동안 마이크로웨이브에 의해 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.5, 20% 메탄올/디클로로메탄) 에서 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 황백색 고체로서 수득했다.
C20H18N4O. 331.2 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ 7.36-7.31 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 98
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-98)
Figure 112015120117293-pct00182
5 ㎖ 에탄올 중 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (40 ㎎, 0.121 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (10 ㎎) 의 현탁액을 수소 기체로 퍼징하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.5, 20% 메탄올/디클로로메탄) 에서 정제하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 옅은 색 고체로서 수득했다.
C20H20N4O. 333.2 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ 7.31-7.23 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 99
4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-99)
단계 1: 4-(4-아이오도-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
Figure 112015120117293-pct00183
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (100 ㎎) 을 아세트산 (2 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 테트라메틸 오르토카르보네이트 (0.08 ㎖) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 4-(4-아이오도-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C13H12IN3O2. 370.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015120117293-pct00184
실시예 75, 단계 1 에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4-(4-아이오도-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 3,5-디메틸피라졸-4-보론산, 피나콜 에스테르와 반응시켜 4-(4-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C18H19N5O2. 338.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 100
N-(시클로프로필메틸)-4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-100)
단계 1: 2,4-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-니트로아닐린의 제조
Figure 112015120117293-pct00185
4-브로모-2-아이오도-6-니트로아닐린 (150 ㎎, 0.44 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (390 g, 1.75 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (30 ㎎, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (0.86 g, 2.64 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 반응기에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 브린 (50 ㎖, 2 회) 으로 세정했다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피 (생성물이 25% MeOH/DCM 에서 나왔음) 로 정제하여 2,4-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-니트로아닐린을 수득했다.
C16H16N4O4. 329.2 (M+1).
단계 2: 3,5-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00186
2,4-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-니트로아닐린 (0.1g, 0.3 mmol) 을 MeOH (5 ㎖) 에 첨가하고, 용액에 Pd (탄소 상의 10%, 100 ㎎) 를 첨가했다. 그 후 플라스크를 H2 풍선으로 충전했다. 반응이 2h 내에 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 그 후 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 3,5-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민을 수득했다.
C16H18N4O2 299.1 (M+1).
단계 3: N-(시클로프로필메틸)-4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 제조
Figure 112015120117293-pct00187
3,5-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (27 ㎎, 0.07 mmol) 을 THF (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에 시클로프로필메틸 이소티오시아네이트 (12 ㎎, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (130 uL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3h 동안 가열하고, 그 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 수소 클로리드 (20 ㎎, 0.08 mmol) 를 첨가하고, 4h 동안 80 ℃ 에서 가열했다. 용매를 그 후 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 화합물 (1020-106) 을 수득했다.
C21H23N5O2. 378.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.32-0.27 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H).
실시예 101
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (1020-101)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00188
메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트 (4.0 g, 14.5 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (4866 ㎎, 21.8 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (14.2 ㎎, 43.6 mmol, 3 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (495 ㎎, 0.72 mmol, 0.05 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (70 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 105 ℃ 로 가열했다. 3 hr 후에, 반응이 완료되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 결과적인 고체를 EtOAc 으로 세정했다. 겨자색 고체가 메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-니트로벤조에이트로서 수득되었다.
LCMS (m/z+1) 291.96. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.34 (s, 2H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
단계 2
Figure 112015120117293-pct00189
메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-니트로벤조에이트 (1.55 ㎎, 5.32 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 10% Pd-C (600 ㎎) 및 EtOH (40 ㎖) 을 첨가하고, 수소 하에 교반했다. 2 hr 후에, 반응이 완료된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세정했다. 여과물을 진공 중에서 농축하여 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트를 수득했다. 그것을 단계 3 에서 추가 정제 없이 사용했다.
LCMS (m/z+1) 262.03. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
단계 3
Figure 112015120117293-pct00190
메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (750 ㎎, 2.9 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 THF (30 ㎖, 0.1M) 및 TEA (1.2 ㎖, 8.6 mmol, 3 당량) 을 첨가했다. 0 ℃ 에서, 시클로프로판카르보닐 클로리드 (315 ㎕, 3.4 mmol, 1.1 당량) 를 첨가했다. 1 시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시키고, 다음 반응에서 미가공 메틸 2-아미노-3-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트로서 사용했다.
단계 4
Figure 112015120117293-pct00191
마이크로웨이브 바이알 내에 메틸 2-아미노-3-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트를 넣고, 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (3x), 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시키고, 다음 반응에서 미가공물로서 사용했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc 로 정제하여, 담갈색 분말을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 312.04. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.47 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 5H).
실시예 102
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디페닐메탄올 (1020-102)
Figure 112015120117293-pct00192
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 101, 단계 4) 를 20 h 동안 0 ℃ 내지 실온에서 THF (3 ㎖) 중 PhMgBr (2.9 M MeTHF 용액, Aldrich, 1.24 ㎖, 3.531 mmol, 11 당량) 로 처리했다. 반응 혼합물을 브린 (30 ㎖) 으로 켄칭했다. 전부 AcOEt (30 ㎖ x 3) 로 추출했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1) 로 정제했다.
C28H26N3O2. 436.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.40-7.24 (m, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14-1.06 (m, 4H).
실시예 103
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(티아졸-2-일)메탄올 (1020-103)
Figure 112015120117293-pct00193
티아졸 (62 ㎎, 0.73 mmol) 을 5 ㎖ THF 에 용해시키고, 반응 플라스크를 그 후 드라이 아이스-아세톤 바쓰에 넣어 온도를 -78 ℃ 로 낮추고, 맑은 용액에 nBuLi (0.29 ㎖, 헥산 중 2.5 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물에 -78 ℃ 에서 2 ㎖ THF 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 첨가했다. 반응 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 에 의해 0.1% TFA 조정제로 정제하여 10 ㎎ 생성물 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(티아졸-2-일)메탄올을 수득했다.
C22H19N5O2S2. 450.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).
실시예 104
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-104)
Figure 112015120117293-pct00194
실시예 103 와 유사한 방식으로, 2-메틸THF 중 3-브로모피리딘을 사용하여 화합물 (1020-104) 을 제조했다.
C26H23N5O2 438.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.66 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.48 - 1.22 (m, 4H).
실시예 105
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피라진-2-일)메탄올 (1020-105)
Figure 112015120117293-pct00195
부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.61 ㎖, 1 mmol) 을 0 ℃ 에서 THF (5 ㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.18 ㎖, 1.1 mmol) 의 용액에 첨가했다. 5 분 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 피라진 (78 ㎎) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (80 ㎎, 0.19 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 1M HCl 으로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C24H21N7O2 440.2 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (m, 4H).
실시예 106
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-106)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00196
2-브로모피리딘 (0.87 ㎖, 9.0 mmol) 을 MeTHF (30 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (6.2 ㎖, 10.0 mmol, 1.6 M) 을 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. MeTHF 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 가 되게 하고, 15 분 동안 교반하고, 그 후 물로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 브린으로 2 회 세정하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.2 g, 57%) 를 옅은 노란색 분말로서 수득했다.
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00197
티아졸 (39 ㎎, 0.46 mmol) 을 5 ㎖ THF 에 용해시키고, 반응 플라스크를 그 후 드라이 아이스-아세톤 바쓰에 넣어 온도를 -78 ℃ 로 낮추고, 맑은 용액에 nBuLi (0.18 ㎖, 헥산 중 2.5 M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물에 -78 ℃ 에서 2 ㎖ THF 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (35 ㎎, 0.076 mmol) 를 첨가했다. 반응 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 에 의해 0.1% TFA 조정제로 정제하여 20 ㎎ 생성물 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H21N5O2S. 444.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H).
실시예 107
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-107)
Figure 112015120117293-pct00198
실시예 106 와 유사한 방식으로, 3-브로모피리딘을 아릴 브로미드로서 사용하여 화합물 1020-107 을 제조했다.
C26H23N5O2 438.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 - 8.59 (m, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.48 - 1.10 (m, 4H).
실시예 108
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-108)
Figure 112015120117293-pct00199
-78 ℃ 에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 2-브로모피리미딘 (47 ㎎, 0.3 mmol) 의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.2 ㎖, 0.32 mmol) 을 드롭방식으로 첨가했다. 15 분 동안 교반 후에 디클로로메탄 (1 ㎖) 중 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (45 ㎎, 0.1 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 1M HCl 으로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C25H22N6O2 439.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 - 8.35 (m, 1H), 7.91 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 - 1.19 (m, 4H).
실시예 109
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메탄올 (1020-109)
Figure 112015120117293-pct00200
실시예 108 와 유사한 방식으로, 2-브로모피리미딘 대신 5-브로모피리미딘을 사용하고, 디클로로메탄 대신 2-메틸THF 을 사용하여 화합물 1020-109 을 제조했다.
C25H22N6O2 439.1 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (m, 4H).
실시예 110
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-110)
Figure 112015120117293-pct00201
0 ℃ 에서 MeTHF (20 ㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.68 ㎖, 4.0 mmol) 의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 2.15 ㎖, 3.4 mmol) 을 첨가했다. 5 분 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 피리다진 (275 ㎎, 3.4 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, MeTHF (5 ㎖) 중 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (525 ㎎, 1.15 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 1M HCl 으로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C25H22N6O2 439.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 7.93 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 4H).
실시예 111
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피라진-2-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-111)
Figure 112015120117293-pct00202
실시예 108 와 유사한 방식으로, 피리다진 대신 피라진을 사용하여 화합물 1020-111 을 제조했다.
C25H22N6O2 439.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (d, J = 25.6 Hz, 4H).
실시예 112
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-112)
Figure 112015120117293-pct00203
단계 1:
THF (2M, 3 ㎖) 중 페닐마그네슘 클로리드를 NMP (6 ㎖) 중 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)메타논을 수득했다.
단계 2:
3-피리딜마그네슘 브로미드 (2 당량) 및 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)메타논 (30 ㎎) 의 용액을 실온에서 15 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 켄칭하고, 농축하고, 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C27H24N4O2 437.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (m, 5H).
실시예 113
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-113)
Figure 112015120117293-pct00204
실시예 112 와 유사한 방식으로, 3-피리딜마그네슘 브로미드 대신 2-피리딜마그네슘 브로미드를 사용하여 화합물 1020-113 을 제조했다.
C27H24N4O2 437.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.47 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.47 - 1.17 (m, 5H).
실시예 114
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-114)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00205
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (280 ㎎, 0.73 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (10 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 트리에틸보란 (8.8 ㎖, 8.8 mmol, 12 당량, 1 M THF) 을 첨가했다. Tert-부틸히드로퍼옥시드 (0.8 ㎖, 4.4 mmol, 6 당량, 6 M 데칸) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NH4OH 용액 (5 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (FeSO4.H2SO4.H20 (2 ㎖) 의 용액을 섞음) 및 그 후 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (175 ㎎, y.53%, dr 3:2) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 454.34.
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00206
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (660 ㎎, 1.82 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 DCM (40 ㎖) 및 데스-마틴 페리오디난 (802 ㎎, 2.4 mmol, 1.3 당량) 을 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 용액으로 켄칭하고, 수 분 동안 교반했다. 그것을 DCM 으로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (175 ㎎, y.53%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 452.23.
단계 3:
Figure 112015120117293-pct00207
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.13 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (3.2 ㎖, 0.80 mmol, 6 당량, 0.25 M THF, Rieke Metals) 를 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 0H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 3H), 1.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
LCMS (m/z +1) 445.23
실시예 115
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-115)
Figure 112015120117293-pct00208
-78 ℃ 에서 THF 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.12 ㎖, 4.4 당량) 을 함유하는 플레임 (flame) 건조되는 플라스크에, n-BuLi (0.42 ㎖, 4.0 당량) 을 드롭방식으로 첨가했다. 15 분의 교반 후에, 피리다진 (0.07 ㎖, 6 당량) 을 첨가했다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (75 ㎎, 1 당량) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반하고, 그 후 차가운 바쓰로부터 제거하고, 실온으로 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (23 ㎎, 33% 수율 거울상이성질체의 혼합물로서) 을 수득했다. 거울상이성질체를 Chiralpak AD-H 칼럼 (헵탄:IPA, 70:30) 을 사용하여 분해했다.
C24H25N5O3. M.S 432.2 (M+1) 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (dqd, J = 26.1, 11.6, 7.5 Hz, 4H), 1.78 (qd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 116
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)di피리딘-3-일메탄올 (1020-116)
Figure 112015120117293-pct00209
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 107, 단계 4) 를 16 h 동안 실온에서 THF (3 ㎖) 중 3-피리딘 마그네슘브로미드 (0.25 M MeTHF 용액, Novel, 5.6 ㎖, 1.42 mmol, 8.8 당량) 로 처리했다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖) 로 켄칭했다. 전부 AcOEt (30 ㎖ x 3) 로 추출했다. 유기 층을 브린 (30 ㎖) 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 생성물을 수득했다. 미가공 생성물을 제조용 HPLC (5-95% 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유, Phenomenex Luna C18 칼럼에서) 로 정제했다.
C26H24N5O2. 438.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.81 (s, 2H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 2H).
실시예 117-118
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판-1-올 (1020-117); 및
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)펜탄-3-올 (1020-118)
Figure 112015120117293-pct00210
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.19 mmol, 1 당량) (실시예 107, 단계 4) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로미드 (0.39 ㎖, 1.15 mmol, 6 당량, 3M 헥산) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 2 가지 생성물을 수득했다:
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판-1-올: LCMS (m/z+1) 312.03. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.83 (s, 14H), 4.01 (s, 4H), 3.29 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 26H), 3.11 (s, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 10H), 1.22 - 1.10 (m, 6H);
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)펜탄-3-올: LCMS (m/z+1) 339.07. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 119
4-(2-시클로프로필-4-(펜트-2-엔-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-119)
Figure 112015120117293-pct00211
마이크로웨이브 바이알 내로 3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)펜탄-3-올 (25 ㎎, 0.074 mmol, 1 당량) (실시예 111) 및 TFA (4 ㎖) 를 넣었다. 반응을 150 ℃ 에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사에 적용했다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(펜트-2-엔-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (10.3 ㎎, 44%) 을 수득했다. 이 화합물은 E/Z 이성질체의 혼합물로서 단리되었다.
LCMS (m/z+1) 322.20. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (dd, J=2.2, 6.8 Hz,1H), 2.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.15 (m, 2 H), 0.97 (m, 4H).
실시예 120
4-(2-시클로프로필-4-(펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-120)
Figure 112015120117293-pct00212
4-(2-시클로프로필-4-(펜트-2-엔-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (20 ㎎, 0.062 mmol, 1 당량) (실시예 112) 을 함유하는 플라스크 내로 Pd-C (30 ㎎, 10%) 및 에탄올 (5 ㎖) 을 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과해낸 후에 여과물을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 324.22. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 7H).
실시예 121-122
시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올 (1020-121); 및
디시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올 (1020-122)
Figure 112015120117293-pct00213
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (45 ㎎, 0.14 mmol, 1 당량) (실시예 107, 단계 4) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 시클로펜틸마그네슘 브로미드 (0.29 ㎖, 1.15 mmol, 4 당량, 2M 디에틸 에테르) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 2 가지 생성물을 수득했다:
시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올: LCMS (m/z+1) 352.02. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).
디시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올: LCMS (m/z+1) 420.03. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.77 - 1.45 (m, 58H), 1.33 (dd, J = 19.7, 11.9 Hz, 7H), 1.13 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
실시예 123-124
(S)-시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올 (1020-123); 및
(R)-시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올 (1020-124)
Figure 112015120117293-pct00214
화합물 1020-121 의 거울상이성질체를 키랄 칼럼 (DAICEL Chirapak-IC, 헵탄:EtOH (80:20)) 에 의해 분리했다.
(S)-시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올: LCMS (m/z+1) 352.02. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).
(R)-시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올: LCMS (m/z+1) 352.02. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (s,5H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 5H).
실시예 125-126
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸프로판-1-올 (1020-125); 및
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,4-디메틸펜탄-3-올 (1020-126)
Figure 112015120117293-pct00215
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (40 ㎎, 0.13mmol, 1 당량) (실시예 107, 단계 4) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 브로미드 (0.60 ㎖, 0.77 mmol, 6 당량, 2M 디에틸 에테르) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 2 가지 생성물을 수득했다:
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸프로판-1-올: LCMS (m/z+1) 326.01. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 5H).
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,4-디메틸펜탄-3-올: LCMS (m/z+1) 368.03. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 6H), 2.21 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 1.36 (s, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 0.85 (dt, J = 18.2, 9.1 Hz, 12H).
실시예 127
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵탄-4-올 (1020-127)
Figure 112015120117293-pct00216
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.16 mmol, 1 당량) (실시예 101, 단계 4) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (3 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 브로미드 (0.53 ㎖, 1.15 mmol, 6 당량, 27% THF) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵탄-4-올을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 368.22. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.38 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 2 H), 1.17 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 128
4-(2-시클로프로필-4-(헵트-3-엔-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-128)
Figure 112015120117293-pct00217
마이크로웨이브 바이알 내로 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵탄-4-올 (24 ㎎, 0.068 mmol, 1 당량) (실시예 120) 및 TFA (4 ㎖) 를 넣었다. 반응을 150 ℃ 에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사에 적용했다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(헵트-3-엔-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득했다.
LCMS (m/z+1) 350.21. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.10 (m, 5H), 1.85 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 7H), 0.88 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 5H).
실시예 129
4-(2-시클로프로필-4-(헵탄-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-129)
Figure 112015120117293-pct00218
4-(2-시클로프로필-4-(헵트-3-엔-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (16 ㎎, 0.045 mmol, 1 당량) (실시예 121) 을 함유하는 플라스크 내로 Pd-C (30 ㎎, 10% Pd-C) 및 에탄올 (5 ㎖) 을 첨가했다. 현탁액을 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과해낸 후에 여과물을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(헵탄-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 352.26. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 3H), 1.12 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 7H).
실시예 130-131
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (1020-130); 및
메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (1020-131)
Figure 112015120117293-pct00219
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.60 mmol, 1 당량) (실시예 107, 단계 4) 를 함유하는 플라스크 내로 DMF (16, 0.1 M) 및 세슘 카르보네이트 (1560 ㎎, 4.81 mmol, 3 당량) 를 첨가했다. 여기에 그 후 아이오도메탄 (0.30 ㎖, 4.81 mmol, 3 당량) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했고, 출발 물질의 완전한 소모가 보였다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (rf = 0.3, 20% 에틸 아세테이트/헥산) 에서 정제하여 2 가지 이성질체 (1:1 비율) 를 분리했다:
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트: LCMS (m/z+1) 326.16. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 8H), 3.95 (d, J = 4.2 Hz, 52H), 2.41 (s, 27H), 2.34 - 2.16 (m, 37H), 1.34 - 1.22 (m, 19H), 1.22 - 1.08 (m, 22H).
메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트: LCMS (m/z+1) 326.16. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.19 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H).
실시예 132
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)펜탄-3-올 (1020-132)
Figure 112015120117293-pct00220
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (35 ㎎, 0.11 mmol, 1 당량) (실시예 130) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로미드 (0.22 ㎖, 1.15 mmol, 6 당량, 3M 헥산) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 354.00. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.18 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.23 - 0.99 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 133
1-(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)프로판-1-올 (1020-133)
Figure 112015120117293-pct00221
메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (39 ㎎, 0.12 mmol, 1 당량) (실시예 124) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로미드 (0.24 ㎖, 1.15 mmol, 6 당량, 3M 헥산) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 326.22. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 7H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 8H), 5.30 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 9H), 4.17 (s, 22H), 2.39 (s, 20H), 2.31 - 2.20 (m, 23H), 2.20 - 2.13 (m, 7H), 2.02 - 1.80 (m, 18H), 1.23 - 0.97 (m, 53H).
실시예 134
3-(2-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)펜탄-3-올 (1020-134)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00222
메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (155 ㎎, 0.59 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 EtOH (2 ㎖), H2O (2 ㎖) 및 CH3CN (2 ㎖) 을 첨가하고, 그 후 시아노겐 브로미드 (75 ㎎, 0.71 mmol, 1.2 당량) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 그 후 65 ℃ 로 데웠다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축하고, 그 후 희석된 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 세정했다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 따뜻한 에탄올로 세정하여 생성물을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 286.96. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (s, 1H).
단계 2
Figure 112015120117293-pct00223
메틸 2-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (30 ㎎, 0.09 mmol, 1 당량) (실시예 127) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (4 ㎖, 0.05 M) 을 첨가하고, 그 후 0 ℃ 로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로미드 (0.29 ㎖, 0.88 mmol, 10 당량, 3M 헥산) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 314.91. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.22 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 0.79 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 13H).
실시예 135
4,4'-(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4,6-디일)비스(3,5-디메틸이속사졸) (1020-135)
Figure 112015120117293-pct00224
4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (650 ㎎, 1.7 mmol, 1 당량) (실시예 8, 단계 5) 을 함유하는 플라스크에 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (840 ㎎, 3.8 mmol, 2.2 당량), Cs2CO3 (1.67 ㎎, 5.1 mmol, 3 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (120 ㎎, 0.2 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (20 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 125 ℃ 로 가열했다. 3 hr 후에, 반응이 완료되었다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 결과적인 고체를 EtOAc 으로 세정했다. 겨자색 고체가 표제 화합물로서 수득되었다.
LCMS (m/z+1) 349.13. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.39 (s, 2H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
실시예 136
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-온 (1020-136)
Figure 112015120117293-pct00225
질소 하에 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (30 ㎎, 0.08 mmol) (실시예 8, 단계 4), 5-메틸피롤리딘-2-온 (100 ㎎, 1.00 mmol), 구리(I) 요오디드 (15 ㎎, 0.08 mmol), 세슘 카르보네이트 (163 ㎎, 0.50 mmol) 의 혼합물에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (14 ㎎, 0.16 mmol) 을 첨가했다. 마이크로웨이브 바이알 내의 반응 혼합물을 건조 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기에서 약 40 분 동안 140 ℃ 로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 그 후 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 상을 1M 수성 K2CO3, 30% 수성 암모늄 클로리드, 브린으로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 미가공 생성물을 역상 HPLC 에 의해 0.1% TFA-함유 아세토니트릴/물로 용출하여 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
C20H22N4O2. 351.2 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 137
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-에틸피롤리딘-2-온 (1020-137)
Figure 112015120117293-pct00226
실시예 136 에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 및 5-에틸피롤리딘-2-온으로부터 화합물 1020-137 을 합성했다.
C21H24N4O2. 365.2 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 138
(S)-1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온 (1020-138)
Figure 112015120117293-pct00227
실시예 136 에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 및 5-트리플루오로메틸피롤리딘-2-온으로부터 화합물 1020-138 을 합성했다.
C20H19F3N4O2. 405.1 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 2.52-2.80 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H), 2.40-2.47 (m, 6H), 1.23 (m, 4H).
실시예 139
2-아미노-N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-139)
Figure 112015120117293-pct00228
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (17 ㎎, 0.05 mmol) (실시예 1, 단계 8) 를 MeOH (1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 아세토니트릴 (11 ul) 및 물 (1 ㎖) 중 5M BrCN 의 교반되는 용액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 1h 동안 교반하고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
C17H21N5O3S. 376.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 4H).
실시예 140
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-140)
Figure 112015120117293-pct00229
2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (20 ㎎, 0.06 mmol) (실시예 1, 단계 8) 를 4N HCl (2 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 용액에 글리콜산 (13 ㎎, 017 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 그 후 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
C18H22N4O4S. 391.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.46 (m, 4H).
실시예 141
2-벤질-N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-141)
Figure 112015120117293-pct00230
실시예 7 과 유사한 방식으로 2,3-디아미노-N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드 (20 ㎎, 0.06 mmol) (실시예 1, 단계 8) 를 2-페닐아세트산과 반응시켜 화합물 1020-141 을 제조했다.
C24H26N4O3S. 451.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.58-1.44 (m, 4H).
N-시클로펜틸-2-(시클로프로필메틸아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (실시예 1) 와 유사한 방식으로 실시예 1, 단계 9 에서 적절한 상업적 이소티오시아네이트를 대신 사용하여 화합물 1020-142, 1020-143, 1020-144, 1020-145, 1020-146, 1020-147, 및 1020-148 을 제조했다:
실시예 142
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(페닐아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-142)
Figure 112015120117293-pct00231
C23H25N5O3S. 452.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57-7.51 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 4 H), 1.52-1.44 (m, 4H).
실시예 143
2-(벤질아미노)-N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-143)
Figure 112015120117293-pct00232
C24H27N5O3S. 466.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4 H), 1.58-1.48 (m, 4H).
실시예 144
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(2-모르폴리노에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-144)
Figure 112015120117293-pct00233
C23H32N6O4S. 489.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 6H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.42 (m, 4H).
실시예 145
N-시클로펜틸-2-(시클로프로필아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-145)
Figure 112015120117293-pct00234
C20H25N5O3S. 416.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 4 H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.35-0.24 (m, 2H), 0.18-0.15 (m, 2H).
실시예 146
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-146)
Figure 112015120117293-pct00235
C22H29N5O4S. 460.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 8 H), 1.49-1.39 (m, 4H).
실시예 147
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-147)
Figure 112015120117293-pct00236
C20H27N5O4S. 434.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.81-3.48 (m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.59 (m, 4 H), 1.48-1.39 (m, 4H).
실시예 148
N-시클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-술폰아미드 (1020-148)
Figure 112015120117293-pct00237
C19H22F3N5O3S. 458.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.60-3.58 (m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.54 (m, 4 H), 1.48-1.32 (m, 4H).
실시예 149 및 150
(R)- 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-149); 및
(S)- 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-150)
Figure 112015120117293-pct00238
실시예 18 로부터의 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 DAICEL, Chiralpak IC, EtOAc / 헥산 / 디에틸아민 = 70 : 30 : 0.1 에 의해 광학적으로 분해했다.
(R)- 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-149): 체류 시간 5.46 min, 99.8% e.e. (거울상이성질체 과잉).
(S)- 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-150): 체류 시간 5.87 min, 99.2% e.e.
실시예 151
(S)- 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸퀴놀린 1-옥시드 (1020-151)
Figure 112015120117293-pct00239
(S)- 4-(2-시클로프로필-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (0.015 g) 을 MeOH/ DCM (1/1 ㎖) 중 MCPBA (0.016 g) 에 적용하고, RT 에서 24 h 동안 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 (S)- 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸퀴놀린 1-옥시드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 411.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.21 (s, 2H).
실시예 152
5-(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-6-메틸퀴놀린 1-옥시드 (1020-152)
Figure 112015120117293-pct00240
DCM (5 ㎖) 중 4-(2-시클로프로필-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (120 ㎎, 0.29 mmol, 1 당량, 실시예 74 로부터) 을 함유하는 플라스크 내로 mCPBA (130 ㎎, 0.59 mmol, 2 당량, 77%) 를 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM 으로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 5-(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-6-메틸퀴놀린 1-옥시드를 수득했다.
LCMS (m/z+1) 425.34. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (M, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.29 (s, 3 H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.19 -1.02 (m, 4H).
실시예 153
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (1020-153)
Figure 112015120117293-pct00241
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 합성했다.
C25H22N4O2. MS. 411.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.405 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 4H).
실시예 154
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온 (1020-154)
Figure 112015120117293-pct00242
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-4-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온을 합성했다.
C21H20N4O2. MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 4H).
실시예 155
4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸피리딘-2(1H)-온 (1020-155)
Figure 112015120117293-pct00243
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 4-브로모-5-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 4-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5-메틸피리딘-2(1H)-온을 합성했다.
C21H20N4O2. MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.33 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 4H).
실시예 156
5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1020-156)
Figure 112015120117293-pct00244
실시예 61, 단계 2 와 유사한 방식으로, 5-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 합성했다.
C21H20N4O2. MS. 361.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 4H).
실시예 157
3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸 (1020-157)
Figure 112015120117293-pct00245
실시예 88, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로리드 대신 옥세탄-3-카르보닐 클로리드를 사용하여 3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸을 합성했다.
단계 1: 4-(4-아이오도-2-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
LCMS (m/z +1) 396.0.
단계 2: 3,5-디메틸-4-(4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸
LCMS (m/z +1) 411.1.
실시예 158
3,5-디메틸-4-(1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)이속사졸
Figure 112015120117293-pct00246
4-(7-아이오도-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (80 ㎎, 0.19 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5- 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (106 ㎎, 0.57 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (371 ㎎, 1.14 mmol, 6 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (51 ㎎, 0.076 mmol, 0.4 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (10 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 30 min 동안 140 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 결과적인 고체를 EtOAc 으로 세정했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 3,5-디메틸-4-(1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 437.50. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (d, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 159
4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-159)
Figure 112015120117293-pct00247
4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (125 ㎎, 0.32 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (140 ㎎, 0.64 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (310 ㎎, 0.95 mmol, 3 당량) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (22 ㎎, 0.031 mmol, 0.1 당량) 를 첨가하고, DME-H2O (5 ㎖, 0.2 M, 2/1, v/v) 에 용해시켰다. 혼합물을 30 min 동안 140 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 결과적인 고체를 EtOAc 으로 세정했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 362.21. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.73 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (S,3), 2.19 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 4H).
실시예 160
4-(2-시클로프로필-4-(프로프-1-인-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
Figure 112015120117293-pct00248
4-(2-시클로프로필-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (200 ㎎, 0.53 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 트리부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난 (245 ㎕, 0.79 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4 (61 ㎎, 0.051 mmol, 0.1 당량) 을 첨가하고, THF (10 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 30 min 동안 120 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-4-(프로프-1-인-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 292.11. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 -2.15 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.15 -1.05 (m, 4H).
실시예 161
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드 (1020-161)
단계 1: N-시아노시클로프로판술폰아미드 칼슘 염의 제조
Figure 112015120117293-pct00249
시클로프로판술포닐 클로리드 (1.09 ㎖, 10.14 mmol) 를 45 ℃ 에서 교반 하에 25 ㎖ 의 증류수 중 칼슘 시아나미드 (0.89 g, 11.15 mmol) 의 현탁액에 드롭방식으로 첨가했다. 혼합물을 그 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 후속 사용을 위해 여과물을 수집했다.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드의 제조.
Figure 112015120117293-pct00250
15 ㎖ 의 용매 (2-프로판올 : 아세트산, conc (36%) HCl - 10:1:1) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (750 ㎎, 2.28 mmol) 에 25 ㎖ 의 수성 칼슘 술포닐 시아나미드 염을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2 일 동안 90 ℃ 로 가열했다.
2 일 후에 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 1x 희석하고, 그 후 얼음 위에 두었다. 형성된 침전물을 후속적으로 여과하고, 수집하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드 (215 ㎎, 21%) 를 수득했다.
LCMS (m/z + 1) 459.1
단계 3: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00251
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드 (50 ㎎, 0.11 mmol), (6-메틸퀴놀린-5-일)보론산 (61.21 ㎎, 0.33 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.1 ㎖, 0.65 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (2.48 ㎎, 0.005 mmol) 및 9 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 474.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 0.94 (dt, J = 5.2, 2.9 Hz, 2H), 0.88 (dt, J = 8.1, 3.0 Hz, 3H).
실시예 162
N-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드 (1020-162)
Figure 112015120117293-pct00252
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 3 와 유사한 방식으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 N-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 427.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 11.66 (s, 2H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.01 - 0.84 (m, 4H).
실시예 163
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드 (1020-163)
Figure 112015120117293-pct00253
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 3 와 유사한 방식으로 (2-페닐피리딘-3-일)보론산을 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 486.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.65 (s, 0H), 8.74 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 4.3, 2.9 Hz, 4H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
실시예 164
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드 (1020-164)
단계 1: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00254
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 에탄술포닐 클로리드를 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 447.0.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00255
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드 (50 ㎎, 0.11 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (83.81 ㎎, 0.45 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.1 ㎖, 0.67 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (7.64 ㎎, 0.01 mmol) 및 9 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 2H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 165
N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드 (1020-165)
Figure 112015120117293-pct00256
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드, 실시예 164, 단계 2 와 유사한 방식으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 사용하여 N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 416.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 166
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드 (1020-166)
Figure 112015120117293-pct00257
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드, 실시예 164, 단계 2 와 유사한 방식으로 (2-페닐피리딘-3-일)보론산을 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 474.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 0H), 11.67 - 11.60 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 167
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (1020-167)
단계 1: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00258
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 프로판-2-술포닐 클로리드를 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 461.1.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00259
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (50 ㎎, 0.11 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (81.25 ㎎, 0.43 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.1 ㎖, 0.67 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (7.64 ㎎, 0.01 mmol) 및 9 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 476.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 2H), 8.87 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 168
N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (1020-168)
Figure 112015120117293-pct00260
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드, 실시예 167, 단계 2 와 유사한 방식으로 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 사용하여 N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 430.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 169
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드 (1020-169)
Figure 112015120117293-pct00261
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드, 실시예 167, 단계 2 와 유사한 방식으로 (2-페닐피리딘-3-일)보론산을 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 488.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 5.7, 2.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 170
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-170)
단계 1: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00262
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 메탄술포닐 클로리드를 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 433.0.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드
Figure 112015120117293-pct00263
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (90 ㎎, 0.21 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (116.81 ㎎, 0.62 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, PEPPSI-IPr 촉매 (4.73 ㎎, 0.01 mmol) 및 15 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 448.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
실시예 171
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-171)
Figure 112015120117293-pct00264
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드, 실시예 170, 단계 2 와 유사한 방식으로 (2-페닐피리딘-3-일)보론산을 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-페닐피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 제조했다.
LCMS (m/z +1) 460.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
실시예 172
N-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-172)
Figure 112015120117293-pct00265
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (50 ㎎, 0.12 mmol), PEPPSI (16 ㎎, 0.023 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (77 ㎎, 0.35 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (226 ㎎, 0.69 mmol) 를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 2 ㎖ 의 DME 및 1 ㎖ 의 DI 물을 첨가했다. 바이알을 마이크로웨이브에 배치하고, 30 분 동안 130 ℃ 로 가열했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 수득했다.
C18H20N6O3S. MS. m/z 401.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 6H).
실시예 173
N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-173) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00266
실시예 172 와 유사한 방식으로, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 사용하여 N-(4,6-비스(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 합성했다.
C18H19N5O4S. MS m/z 402.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 174
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1020-174)
단계 1: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00267
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 벤젠술포닐 클로리드를 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 495.1.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드
Figure 112015120117293-pct00268
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드 (50 ㎎, 0.11 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (83.81 ㎎, 0.45 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.1 ㎖, 0.67 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (7.64 ㎎, 0.01 mmol) 및 9 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 510.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 2H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 175
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 (1020-175)
단계 1: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00269
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 3,3,3-트리플루오로프로판-1-술포닐 클로리드를 사용하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 515.0.
단계 2: N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00270
마이크로웨이브 바이알에서 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드 (50 ㎎, 0.1 mmol), 6-메틸퀴놀린-5-일보론산 (72.73 ㎎, 0.39 mmol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.09 ㎖, 0.58 mmol), PEPPSI-IPr 촉매 (6.63 ㎎, 0.01 mmol) 및 9 ㎖ NMP / H2O (부피에 의해 2:1) 를 조합하고, 45 분 동안 135 ℃ 로 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 첫째로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/EtAc) 그에 뒤이어 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 530.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.98 (t, J = 11.1 Hz).
실시예 176
N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-176)
단계 1: 2-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-6-니트로아닐린의 제조
Figure 112015120117293-pct00271
4-(3-클로로-4-아이오도-5-니트로페닐)-3,5-디메틸이속사졸 (4 g, 10.57 mmol) 을 밀폐된 용기에서 1-메틸-2-피롤리디논 (10 ㎖) 에 흡수시켰다. 여기에 메틸아민 히드로클로리드 (1.43 g, 21.13 mmol) 및 트리에틸아민 (5.89 ㎖, 42.27 mmol) 을 첨가했다. 용기를 뚜껑을 덮고, 120 ℃ 에서 1 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 실온으로 냉각시키고, 미가공 혼합물을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, EtAc 로 3x 추출했다. 유기물을 암모늄 클로리드, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 2-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-6-니트로아닐린을 매우 암적색 오일로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 281.9
단계 2: 6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민의 제조
2-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-6-니트로아닐린 (3.3 g, 11.7 mmol), 염화 제 1 주석 (6.66 g, 35.1 mmol) 을 압력 밀폐된 용기 내의 100 ㎖ 에탄올 중에 혼합하고, 1 시간 동안 120 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 실온으로 냉각시키고, 그 후 교반하는 EtAc/1N NaOH 내로 20 분 동안 부었다. 반응 혼합물을 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 1N NaOH, 물 2x 및 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거했다. 미가공 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제하여 6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 어두운 노란색 고체로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 252.2
단계 3: 6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민으로부터의 N-(7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드, 실시예 161, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 메탄술포닐 시아나미드를 사용하여 6-클로로-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (420 ㎎, 1.67 mmol) 으로부터의 N-(7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조를 달성했다.
LCMS (m/z +1) 355.1
단계 4: N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00272
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로프로판술폰아미드의 제조와 유사한 방식으로 N-(7-클로로-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 출발 물질로서 사용하고 반응 혼합물을 160 ℃ 로 45 분 동안 가열하여 N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조를 수행했다.
LCMS (m/z +1) 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
실시예 177
N-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1020-177)
단계 1: 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112015120117293-pct00273
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (2.5 g, 7.6 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.71 g, 16.72 mmol) 을 밀폐된 용기 내의 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 에 첨가하고, 교반하면서 밤새 105 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 EtAc / H2O 에 희석하고, EtAc 로 4x 추출했다. 유기물을 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 그 후 최소 EtAc 로 트리츄레이트 (triturate) 하고, 여과하여 고체를 수득했다. 과정을 반복하고, 고체를 조합하여 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 356.0.
단계 2: 4-(2-클로로-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (4.5 g, 12.67 mmol) 을 100 ㎖ POCl3 에 용해시키고, 밤새 105 ℃ 로 가열했다. 다음 날 POCl3 을 감압 하에 제거했다. 결과적인 잔류물을 DCM 과 2x 공비혼합 (azeoptrope) 하고, 그 후 황갈색 고체를 수득했다. 미가공 혼합물을 EtAc 및 물에 희석하고, EtAc 로 3x 추출했다. 유기물을 물 그 후 aq. (수성) 나트륨 바이카르보네이트, 브린으로 세정했다. 유기물을 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 4-(2-클로로-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 374.0 / 376.0.
단계 3: N-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112015120117293-pct00274
4-(2-클로로-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (800 ㎎, 2.14 mmol) 을 1-메틸-2-피롤리디논 (25 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 벤질아민 (1.88 ㎖, 17.14 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ㎖, 7.17 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 압력 용기 내에 밀폐하고, 1 일 동안 120 ℃ 로 가열했다. 그 시점에 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 EtAc / aq. 암모늄 클로리드에 희석하고, EtAc 로 3x 추출하고, 암모늄 클로리드 2x, 물 2x, 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제하여 N-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 445.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.34 (ddd, J = 33.2, 23.7, 7.0 Hz, 5H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 178
4-(2-에톡시-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-178)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00275
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (1 g, 3 mmol) 을 테트라에틸오르토카르보네이트 (2 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 그 후 밤새 130 ℃ 에서 가열했다. 용매를 그 후 증발시키고, 잔류물을 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g 의 4-(2-에톡시-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C14H14N3O2. 384.1 (M+1).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00276
5-브로모-1-메틸-4-페닐-1H-피라졸 (87 ㎎, 0.37 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (373 ㎎, 1.47 mmol) 를 1,4-디옥산 (2 ㎖) 에 첨가했다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (27 ㎎, 0.037 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (181 ㎎, 1.85 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 브린 (50 ㎖X2) 으로 세정했다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피 (생성물이 45% EtOAc/헥산 에서 나왔음) 로 정제하여 1-메틸-4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 수득했다.
C16H21BN2O2. 285.3 (M+1).
단계 3:
Figure 112015120117293-pct00277
4-(2-에톡시-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 1-메틸-4-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (37 ㎎, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (18 ㎎, 0.026 mmol) 및 Cs2CO3 (127 ㎎, 0.39 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 130 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 4-(2-에톡시-4-(1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H23N5O2. 414.5 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 179
4-(2-이소프로폭시-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-179)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00278
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (48 ㎎, 0.13 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크 내의 POCl3 (0.1 ㎖) 에 첨가하고, 밤새 80 ℃ 에서 가열했다. POCl3 을 그 후 증발시키고; 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, NaHCO3 으로 세정하고, 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 그 후 증발시켰다. 잔류물을 고진공 펌프 위에서 건조시켜 69 ㎎ 의 미가공 4-(2-클로로-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C13H11ClN3O. 388.1 (M+1).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00279
4-(2-클로로-7-아이오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (46 ㎎, 0.12 mmol) 을 이소프로판올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 용액에 나트륨 이소프로포녹시드 (195 ㎎, 2.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 용매를 그 후 증발시키고, 잔류물 Prep HPLC을 로 정제하여 14 ㎎ 의 4-(7-아이오도-2-이소프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C16H18IN3O2. 412.1 (M+1).
단계 3:
Figure 112015120117293-pct00280
4-(7-아이오도-2-이소프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (13 ㎎, 0.03 mmol) 및 (6-메틸퀴놀린-5-일)보론산 (26 ㎎, 0.14 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (3 ㎎, 0.004 mmol) 및 Cs2CO3 (52 ㎎, 0.16 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 130 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 4-(2-이소프로폭시-1-메틸-7-(6-메틸퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C26H26N4O2. 427.5 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 6H).
실시예 180
(4-클로로페닐)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-180)
Figure 112015120117293-pct00281
단계 1:
실시예 101, 단계 4 로부터의, 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.61 mmol) 를 MeOH (5 ㎖) 및 NaOH (2M, 1.6 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 1N HCl 을 사용하여 pH-7 로 중화시키고, 진공 여과에 의해 침전물을 수집하여 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복시산 (329 ㎎, 69%) 을 흰색 분말로서 수득했다.
단계 2:
DMF (10 ㎖) 중 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복시산 (284 ㎎, 0.95 mmol) 을 HATU (581 ㎎, 2 mmol) 로 15 분 동안 처리하고, 그 후 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염 (0.28 g, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.53 ㎖, 4 mmol) 을 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. EtOAc 로 희석하고, 브린으로 세정하고, EtOAc 로 4 회 역추출하고, 유기 용매를 증발시키고, Combi-Flash 칼럼 (생성물이 100% EtOAc 에서 나왔음) 으로 정제하여, 정량적 수율의 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드를 수득했다.
단계 3:
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드 (500 ㎎, 1.47 mmol) 를 THF 에 용해시키고, 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (641 ㎎, 2.94 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.77㎖, 4.14 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (36 ㎎, 0.29 mmol) 을 첨가했다. RT 에서 30 분 동안 교반 후에, 반응이 완료되었다. EtOAc 로 희석하고, 브린으로 세정하고, 유기 용매를 증발시키고, Combi-Flash 칼럼 (생성물이 70% EtOAc/헥산 에서 나왔) 으로 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (563 ㎎, 87%) 를 흰색 고체로서 수득했다.
단계 4 및 5:
Figure 112015120117293-pct00282
실시예 112 와 유사한 방식으로 페닐마그네슘 클로리드 대신 4-클로로페닐마그네슘 클로리드를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C27H23ClN4O2 471.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (dd, J = 15.4, 3.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (d, J = 27.1 Hz, 5H).
실시예 181
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-181)
Figure 112015120117293-pct00283
실시예 112 와 유사한 방식으로 단계 1 에서 페닐마그네슘 클로리드 대신 3-피리딜마그네슘 브로미드를 사용하고 단계 2 에서 2-피리미디닐리튬을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C25H22N6O2 439.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.69 - 8.57 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 4H), 6.84 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 28.3 Hz, 4H).
실시예 182
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리다진-3-일)메탄올 (1020-182)
Figure 112015120117293-pct00284
실시예 112 와 유사한 방식으로 단계 2 에서 2-피리다진리튬을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C26H23N5O2 438.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 - 9.14 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 4H).
실시예 183
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피라진-2-일)메탄올 (1020-183)
Figure 112015120117293-pct00285
실시예 112 와 유사한 방식으로 단계 2 에서 2-피라진리튬을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C26H23N5O2 438.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 6H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.60 (br, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.34 (d, J = 24.7 Hz, 4H).
실시예 184
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리딘-4-일)메탄올 (1020-184)
Figure 112015120117293-pct00286
실시예 112 와 유사한 방식으로 단계 2 에서 4-피리디닐리튬을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C27H24N4O2 438.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.55 (m, 1H) 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (br, J = 8.4 Hz, 2H), 1.25 (br, 2H).
실시예 185
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올 (1020-185)
Figure 112015120117293-pct00287
실시예 112 와 유사한 방식으로 단계 2 에서 5-피리미디닐리튬을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-5-일)메탄올을 합성했다.
C26H23N5O2 438.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.23 (m, 6H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H).
실시예 186
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-4-일)메탄올 (1020-186)
Figure 112015120117293-pct00288
실시예 112, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 에테르 중 4-브로모피리딘을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-4-일)메탄올을 합성했다.
C26H23N5O2. MS. 438.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.56 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H).
실시예 187
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-187)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00289
티아졸 (0.35 g, 4 mmol) 을 5 ㎖ THF 에 용해시키고, 반응 플라스크를 -78 ℃ 에서 드라이 아이스-아세톤 바쓰에 넣고, 맑은 용액에 헥산 중 nBuLi (2.55 ㎖, 1.6 M) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반하고, 그 후 78 ℃ 에서 상기 반응 혼합물에 2 ㎖ THF 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 용액을 첨가했다. 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, RT 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 콤비-플래시로 정제하여 500 ㎎ 의 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(티아졸-2-일)메타논을 수득했다.
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00290
피리다진 (52 ㎎, 0.65 mmol) 를 2 ㎖ THF 에 용해시키고, 반응 플라스크를 -78 ℃ 에서 드라이 아이스-아세톤 바쓰에 넣고, 맑은 용액에 TMP-MgCl-LiCl (0.365 ㎖, 헥산/톨루엔 중 1.0 M) 을 첨가하고, 온도를 0 ℃ 로 데워지게 했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 THF 중 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(티아졸-2-일)메타논 (50 ㎎, 0.1 mmol) 을 첨가하고, 1h 동안 교반하고, 그 후 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 후 Prep HPLC 로 정제했다. 그 후 1 ㎖ TFA 를 생성물의 순수한 HPLC 분획에 첨가하고, 50 ℃ 에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 다시 정제하여 13 ㎎ 의 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(티아졸-2-일)메탄올을 수득했다.
C23H20N6O2S. 445.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.29-9.17 (m, 1H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.63 (tt, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H).
실시예 188
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-188)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니코티노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00291
THF (30 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.68 mmol) 의 용액에 3-피리디닐MgCl (2eq) 의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. 용액에 3-피리디닐MgCl (2eq) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 20 min 동안 교반했다. 부가적 0.25 mmol 의 3-피리디닐MgCl 을 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반했다. Aq. NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니코티노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
C26H26N4O4. MS. m/z 459.0. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.92 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 8.0, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 4H).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00292
THF (5 ㎖) 중 3,5-디메틸이속사졸 (446 ㎎, 2 mmol) 의 용액에 부틸리튬 (96 ㎎, 1.5 mmol, THF 중 1.6 M) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. 용액에 -78 ℃ 에서 THF (3 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니코티노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (69 ㎎, 0.15 mmol) 의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 5h 동안 교반했다. H2O (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 20h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 을 첨가했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올을 수득했다.
C26H25N5O3. MS m/z 456.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H).
실시예 189
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-189)
Figure 112015120117293-pct00293
실시예 188 와 유사한 방식으로 티아졸을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)(티아졸-2-일)메탄올을 합성했다.
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)(티아졸-2-일)메탄올: C24H21N5O2S. MS m/z 444.1 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
실시예 190
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-190)
Figure 112015120117293-pct00294
실시예 188 와 유사한 방식으로 옥사졸을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메탄올: C24H21N5O3. MS m/z 428.1 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 1H), 8.10 - 7.84 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H).
실시예 191
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,2-디(피리딘-3-일)에탄올 (1020-191)
Figure 112015120117293-pct00295
실시예 188 과 유사한 방식으로 3-피콜린을 사용하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,2-디(피리딘-3-일)에탄올을 합성했다.
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1,2-디(피리딘-3-일)에탄올: C27H25N5O2. MS m/z 452.1 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 15.5, 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (td, J = 6.9, 6.3, 3.9 Hz, 2H).
실시예 192
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(피리다진-3-일)메탄올 (1020-192)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00296
-78 ℃ 에서 THF 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.6 ㎖, 9.6 mmol.) 을 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에, n-BuLi (5.9 ㎖, 9.5 mmol, 1.6 M) 을 드롭방식으로 첨가했다. 15 분의 교반 후에, 피리다진 (0.66 ㎖, 9.1 mmol) 을 첨가했다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.1 mmol) 를 첨가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 그 후 차가운 바쓰로부터 제거하여 실온으로 데워지게 했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (270 ㎎, 52% 수율) 를 수득했다.
C25H25N5O4. MS. m/z 460.5 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(피리다진-3-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00297
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (1.3 ㎖, 0.33 mmol, 0.25 M) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(피리다진-3-일)메탄올을 수득했다.
C26H24N6O2. MS. m/z 443.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 4H).
실시예 193
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올 (1020-193) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00298
실시예 112, 단계 1 로부터의 중간체를 사용하여, THF 및 2-브로모-3-메틸피리딘 (56 ㎎, 0.33 mmol) 을 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 -78 ℃ 에서 n-BuLi (0.41 ㎖, 6.6 mmol) 을 드롭방식으로 첨가했다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 2 ㎖ 의 THF 중 tert-부틸 4-벤조일-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol) 를 첨가했다. 용액을 실온으로 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올을 수득했다.
C28H26N4O2. MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 6H), 7.22 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.08 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
실시예 194
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)메타논 (1020-194) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00299
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)메타논은 실시예 193 으로부터 수득되었다. 이 경우에, 탈보호된 출발 물질을 회수하여 특성분석했다.
C22H19N3O2. MS. m/z 358.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 18.5, 11.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (d, J = 8.1 Hz, 4H).
실시예 195
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올 (1020-195) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00300
실시예 193 와 유사한 방식으로 2-브로모-3-메틸피리딘 대신 2-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(4-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올을 합성했다.
C28H26N4O2. MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.33 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.03 (m, 8H), 6.78 (d, J = 63.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 0.95 (s, 4H).
실시예 196
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올 (1020-196) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00301
실시예 193 와 유사한 방식으로 2-브로모-3-메틸피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올을 합성했다.
C28H26N4O2. MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.33 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 7H), 6.33 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.11 (dd, J = 18.3, 7.0 Hz, 4H).
실시예 197
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2-메틸피리딘-3-일)(페닐)메탄올 (1020-197) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00302
실시예 193 와 유사한 방식으로 2-브로모-3-메틸피리딘 대신 3-브로모-2-메틸피리딘을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2-메틸피리딘-3-일)(페닐)메탄올을 합성했다.
C28H26N4O2. MS. m/z 451.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 16.0, 7.6 Hz, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.10 - 0.89 (m, 4H).
실시예 198
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1020-198)
Figure 112015120117293-pct00303
단계 1:
톨루엔 (4 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로-6-메틸-피리딘 (345 ㎎, 1.82 mmol) 의 용액에 iPrMgCl/LiCl (0.187 g, 1.8 mmol, THF 중 1M) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. 용액에 THF (2 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.227 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 aq NH4Cl 및 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2, 그 후 0-60% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 케톤 중간체 (30 ㎎) 를 수득하고, 이것을 다음 반응을 위해 2-메틸-THF (2 ㎖) 에 용해시켰다.
단계 2:
톨루엔 (4 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로-6-메틸-피리딘 (93 ㎎, 0.49 mmol) 의 용액에 iPrMgCl/LiCl (50 ㎎, 0.49 mmol, THF 중 1M) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. 용액에 위에서 제조한 케톤의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 aq NH4Cl 으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2 그 후 0-60% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 N-Boc 보호된 생성물을 수득했고, 이것을 THF (2 ㎖), TFA (2 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 수득했다.
C25H27FN4O2. MS m/z 435.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 7.72 (ddd, J = 8.7, 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (dddd, J = 14.2, 7.4, 5.6, 3.9 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 199
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-199)
Figure 112015120117293-pct00304
실시예 198 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(티아졸-2-일)메탄올을 합성했다.
C23H20N6O2S. 445.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H).
실시예 200
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디메틸피리딘-3-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-200)
Figure 112015120117293-pct00305
실시예 198 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디메틸피리딘-3-일)(피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
C28H27N5O2. 466.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 6.88 (bs, 2H), 6.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.13-1.01 (m, 4H).
실시예 201
시클로프로필(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-201)
Figure 112015120117293-pct00306
실시예 198 와 유사한 방식으로 시클로프로필(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
C24H24N4O2. 401.1 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 8.42 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H).
실시예 202
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올 (1020-202)
Figure 112015120117293-pct00307
tert-부틸 4-벤조일-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (2.6 ㎖, 0.66 mmol, 6 당량, 0.25 M THF, Rieke Metals) 를 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(페닐)메탄올 (라세미체로서) 을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 467.23
실시예 203
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-203) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00308
THF 및 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸피콜리노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (45 ㎎, 0.095 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 (피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (2.3 ㎖, 0.57 mmol) 를 첨가했다. 용액을 1 시간 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C27H25N5O2. MS. m/z 452.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H).
실시예 204
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-204)
단계 1: Tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메톡시니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00309
5-브로모-2-메톡시피리딘 (705 ㎕, 5.45 mmol, 4 당량) 및 MeTHF (10 ㎖) 를 함유하는 플라스크를 -78 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 BuLi (3.41 ㎖, 5.45 mmol, 4 당량) 을 첨가했다. 30 min 후에, MeTHF (4 ㎖) 에 용해된 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (600 ㎎, 1.36 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메톡시니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (325 ㎎, 49%, 7/3 EtOAc/ Hex) 를 수득했다.
LCMS (m/z+1) 489.48
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00310
2-브로모피리딘 (110 ㎕, 1.15 m㎖, 8 당량) 을 함유하는 플라스크 내로 MeTHF (5 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 -78 ℃ 에서 BuLi (720 ㎕, 1.15 mmol, 8 당량) 를 서서히 첨가했다. 45 분 후에, MeTHF (2 ML) 에 용해된 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메톡시니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (70 ㎎, 0.14 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (라세미체로서) 을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 468.23. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -78.08.
실시예 205
5-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-올 (1020-205)
Figure 112015120117293-pct00311
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메톡시피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (35 ㎎, 0.075 mmol, 1 당량) 을 함유하는 마이크로웨이브 바이알 내로 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 HCI (1 ㎖, 1N) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 100 ℃ 로 가열했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 5-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-올 (라세미체로서) 을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.17 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.94.
실시예 206
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(6-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (1020-206)
단계 1: 메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00312
메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (10 g, 0.038 mol) 를 MeOH (50 ㎖) 에 첨가하고, 여기에 에틸 시클로프로판카르비미데이트 히드로클로리드 (8.6 g, 0.057 mol) 를 첨가하고, 3 시간 동안 50 ℃ 로 가열했다. 용매를 그 후 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2x) 과 동시-증발시키고, EtAc 에 용해시키고, 고체를 여과해내고, 유기물을 물로 세정하고, 그 후 용매를 감압 하에 제거하여 메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (11.3 g, 94%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 312.1
단계 2: 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00313
메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (24 g, 77.09 mmol) 를 테트라히드로푸란 (500 ㎖) 에 용해시키고, 여기에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (33.65 g, 154.17 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.88 g, 15.42 mmol) 및 마지막으로 트리에틸아민 (32.23 ㎖, 231.26 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 질소 하에 교반했다. 이 시점에 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtAc / aq. 암모늄 클로리드에 희석했다. 물질을 EtAc 로 3x 추출하고, 암모늄 클로리드, 물, 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제했다. 용매를 감압 하에 제거하여 노란빛 고체를 수득했다. 물질을 최소 Et2O 에 트리츄레이트하고, 여과하고, 공기 건조시켜 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 순수한 흰색 고체 (28.0 g, 88%) 로서 제공했다.
LCMS (m/z +1) 411.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (ddd, J = 8.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H).
단계 3: tert -부틸 4-(비스(6-플루오로피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00314
1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 16 h 동안 실온에서 2-플루오로피리딘-5-마그네슘 브로미드 (Me-THF 중 0.062M, 3.8 ㎖, 3.0 당량) 로 처리했다. 수성 워크업 (work-up) 후에, 미가공 물질을 HPLC 정제로 정제하여 1-tert-부틸 4-(비스(6-플루오로피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
C31H29F2N5O4. MS. 574.2 (M+1).
단계 4: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(6-플루오로피리딘-3-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00315
1-tert-부틸 4-(비스(6-플루오로피리딘-3-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 그 후 1 h 및 15 min 동안 실온에서 TFA 로 처리했다. 감압 하에 TFA 를 제거한 후에, 물질을 HPLC 로 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(6-플루오로피리딘-3-일)메탄올을 수득했다.
1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.95 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H).
실시예 207 및 208
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(4-플루오로페닐)메탄올 (1020-207); 및
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (1020-208)
실시예 206, 단계 3-4 와 유사한 방식으로, 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드를 사용하여 상기 2 가지 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00316
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(4-플루오로페닐)메탄올: C28H23F2N3O2. MS. 472.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 4H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H).
Figure 112015120117293-pct00317
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논: C22H18FN3O2. MS. 376.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 7.99 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H).
실시예 209
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리다진-3-일)메타논 (1020-209)
단계 1: tert -부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00318
Me-THF (1 ㎖) 중 테트라메틸피페리딘 (68.7 ㎎, 0.486 mmol, 4 당량) 의 용액을 -78 ℃ 에서 BuLi (헥산 중 1.4 M, 0.49 ㎖, 0.486 mmol, 4 당량) 로 처리했다. 15 분 후에 용액에 Me-THF (3 ㎖) 중 3-메틸피리다진 (57.2 ㎎, 0.608 mmol, 5 당량) 을 첨가했다. 1 h 교반 후에, 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (50.0 ㎎, 0.122 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. 수성 워크업 후에, 미가공 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 및 제조용 HPLC 로 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다. C26H27N5O4. MS. 474.2 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리다진-3-일)메타논의 제조
Figure 112015120117293-pct00319
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6-메틸피리다진-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 30 분 동안 rt 에서 TFA 로 처리하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리다진-3-일)메타논을 수득했다.
C21H19FN5O2. MS. 374.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 4H).
실시예 210
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-3-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (1020-210)
단계 1
Figure 112015120117293-pct00320
1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (0.15 g) 를 RT 에서 THF (3 ㎖) 중 3-MgCl-피리딘 (과잉, Novel, 0.25 M) 과 반응시키고, 20 min 동안 교반했다. MeOH (1 ㎖) 를 첨가한 후에, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 438.2 (단편 부모 - Boc)
단계 2
Figure 112015120117293-pct00321
기질 (0.057 g) 을 MeOH/ DCM (1/1 ㎖) 중 MCPBA (0.037g) 에 적용하고, RT 에서 3 h 동안 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 TFA 에 용해시키고, 1 h 동안 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-3-일)메틸)피리딘 1-옥시드를 수득했다. 비스-N-옥시드가 또한 단리되었다 (하기 참고).
LCMS (m/z +1) 454.0. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 2H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.43 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).
실시예 211
3,3'-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸렌)비스(피리딘 1-옥시드) (1020-211)
Figure 112015120117293-pct00322
LCMS (m/z +1) 569.8. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.52 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
실시예 212
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리다진-3-일)메타논 (1020-212)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸이소니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00323
Me-THF (1 ㎖) 중 4-브로모-2-메틸피리딘 (41.8 ㎎, 0.243 mmol, 4 당량) 의 용액을 -78 ℃ 에서 t-BuLi (헥산 중 1.7 M, 0.14 ㎖, 0.243 mmol, 4 당량) 로 처리했다. 10 분 후에 용액에 Me-THF (2 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (25.0 ㎎, 0.061 mmol) 를 첨가했다. 1 h 교반 후에, 반응 혼합물을 워크업했다. 미가공 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (35% - 60% EtOAc/헥산) 로 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸이소니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다. C27H28N4O4. MS. 473.2 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2-메틸피리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00324
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(2-메틸이소니코티노일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 본 중간체의 제조와 유사한 조건에 다시 적용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2-메틸피리딘-4-일)메탄올을 수득했다.
C28H27N5O2. MS. 466.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H).
실시예 213
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(3-메틸피리딘-4-일)메탄올 (1020-213)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(3-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00325
Me-THF (1 ㎖) 중 4-브로모-3-메틸피리딘 (167.2 ㎎, 0.972 mmol, 8 당량) 의 용액을 -78 ℃ 에서 t-BuLi (헥산 중 1.42 M, 0.68 ㎖, 0.972 mmol, 8 당량) 로 처리했다. 10 분 후에 용액에 Me-THF (2 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (50.0 ㎎, 0.122 mmol) 를 첨가했다. rt 에서 1 h 교반 후에, 반응 혼합물을 워크업했다. 미가공 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(3-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다. C33H35N5O4. MS. 566.3 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(3-메틸피리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00326
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(3-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 rt 에서 TFA 로 처리하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(3-메틸피리딘-4-일)메탄올을 수득했다.
C28H27N5O2. MS. 466.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 4H).
실시예 214
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,5-디메틸피리딘-4-일)메타논 (1020-214)
실시예 209, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,5-디메틸피리딘-4-일)메타논을 합성했다.
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00327
C33H35N5O4. MS. 566.3 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,5-디메틸피리딘-4-일)메타논의 제조
Figure 112015120117293-pct00328
C23H22N4O2. MS. 378.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H).
실시예 215
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)메타논 (1020-215)
실시예 209, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)메타논을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00329
C21H16F3N5O2. MS. 428.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 4H).
실시예 216
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)메타논 (2010-216)
실시예 209, 단계 1-2 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)메타논을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00330
C20H17F3N5O2. MS. 360.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 9.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 4H)
실시예 217
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (2010-217)
단계 1: tert-부틸 4-(비스(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00331
4-플루오로-2-브로모피리딘 (128.3 ㎎, 0.729 mmol, 10 당량) 을 1 h 동안 실온에서 톨루엔 (2 ㎖) 중 이소프로필 마그네슘브로미드 (2M, THF, 0.33 ㎖, 0.656 mmol, 9 당량) 로 처리했다. 반응 혼합물에 실온에서 톨루엔 (1 ㎖) 중 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (50.0 ㎎, 0.175 mmol) 를 첨가했다. 18 h 교반 후에, 반응 혼합물을 워크업했다. 미가공 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 tert-부틸 4-(비스(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다. C31H29F2N5O2. MS. 574.2 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00332
tert-부틸 4-(비스(5-플루오로피리딘-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 1 h 동안 실온에서 TFA (3 ㎖) 로 처리했다. TFA 를 제거한 후에, 혼합물을 prep-HPLC 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50 - 100% EtOAc/헥산) 로 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H21F2N5O2. MS. 474.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).
실시예 218
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1020-218)
단계 1: N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00333
메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (351.8 ㎎, 1.346 mmol) 를 1 h 동안 70 ℃ 에서 MeOH 중 에틸 아세티미데이트 히드로클로리드로 처리했다. 수성 워크업 후에, 미가공 혼합물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (20 - 40% EtOAc/헥산) 로 정제하여 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트를 수득했다. C15H15N3O3. MS. 286.1 (M+1).
단계 2: (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00334
4-플루오로-2-브로모피리딘 (308.4 ㎎, 1.753 mmol, 10 당량) 을 1 h 동안 실온에서 톨루엔 (3 ㎖) 중 이소프로필 마그네슘브로미드 (2M, THF, 0.789 ㎖, 1.58 mmol, 9 당량) 로 처리했다. 반응 혼합물에 실온에서 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (50.0 ㎎, 0.175 mmol) 를 첨가했다. 2 h 교반 후에, 반응 혼합물을 워크업했다. 미가공 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H19F2N5O2. MS. 448.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.18 (s, 2H).
실시예 219
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-메틸티아졸-2-일)메탄올 (1020-219)
Figure 112015120117293-pct00335
THF (5 ㎖) 중 5-메틸티아졸 (170 ㎎, 2.0 mmol) 의 용액에 부틸리튬 (96 ㎎, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. THF (5 ㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 (212 ㎎, 0.50 mmol) 의 용액에 실온에서 위에서 제조한 리티레이트의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. 물 (2 ㎖) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-메틸티아졸-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H23N5O2S2. MS m/z 478.1 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 7.41 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 4H).
실시예 220
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-220)
Figure 112015120117293-pct00336
실시예 219 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(티아졸-2-일)메탄올을 합성했다.
C22H19N5O2S2. 449.9 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H).
실시예 221
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1020-221)
Figure 112015120117293-pct00337
실시예 219 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2-메틸피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
C28H27N5O2. 466.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.36 (bs, 3H), 6.38 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H).
실시예 222
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2,6-디메틸피리딘-3-일)메탄올 (1020-222)
Figure 112015120117293-pct00338
실시예 219 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(2,6-디메틸피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
C30H31N5O2. 494.3 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.87-7.85 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.64 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.10-1.09 (m, 2H).
실시예 223
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (1020-223)
Figure 112015120117293-pct00339
실시예 219 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-플루오로피리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
C26H21F2N5O2. 474.0 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.32 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.39-1.38 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H).
실시예 224
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-224)
단계 1: 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00340
메틸-2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트 (500 ㎎, 1.95 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 1,2 DCE (20 ㎖, 0.1M) 및 DIPEA (1.0 ㎖, 5.87 mmol, 3 당량) 를 첨가했다. 0 ℃ 에서, 시클로프로판카르보닐 클로리드 (198 ㎕, 3.4 mmol, 1.1 당량) 를 첨가했다. 1 시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시키고, 다음 반응에서 미가공 메틸 2-아미노-3-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트로서 사용했다.
마이크로웨이브 바이알 내로 메틸 2-아미노-3-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로벤조에이트를 넣고, 거기에 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (3x), 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 헥산-EtOAc 를 사용하여 수행하여 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (535 ㎎, 85%) 를 담갈색 분말로서 수득했다.
LCMS (m/z+1) 330.04
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00341
2-브로모피리딘 (135 ㎕, 1.37 mmol, 7 당량) 및 THF (3 ㎖) 를 함유하는 플라스크를 -78 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 BuLi (0.86 ㎖, 1.37 mmol, 7 당량) 를 첨가했다. 30 min 후에, THF (2 ㎖) 에 용해된 메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.197 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 455.48. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 9.5, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dq, J = 8.0, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.4, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.67 (m, 0H), 2.37 (td, J = 8.9, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.94, -132.51.
실시예 225
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-225)
Figure 112015120117293-pct00342
단계 1: 메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조에이트
6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산. HCl. 염 (6000 ㎎, 22 mmol, 1 당량), DCM (75 ㎖) 및 MeOH (20 ㎖) 를 함유하는 플라스크 내로 트리메틸실릴디아조메탄 (22 ㎖, 44 mmol, 2 당량) 을 5 min 에 걸쳐 서서히 첨가했다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 1N HCl (3 ㎖) 로 켄칭하고, 진공 중에서 농축했다. DCM 을 첨가하고, 반응 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트 및 물의 용액 및 NH4Cl 용액으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 물질을 그대로 추가 정제 없이 메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조에이트로서 사용했다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 6.37 - 6.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -99.18 (d, J = 7.0 Hz).
단계 2: 메틸 6-아미노-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-플루오로벤조에이트
150 ㎖ DME:H2O (2:1) 중 메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (5100 ㎎, 20.56 mmol, 1 당량), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산, 피나콜 에스테르 (6880 ㎎, 30.84 mmol, 1.5 당량), Pd(PH3)4 (1155 ㎎, 1.03 mmol, 0.05 당량), 세슘 카르보네이트 (20098 ㎎, 61.68 mmol, 3 당량) 를 교반하고, 압력 튜브 내에서 13℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기 층을 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 (Hex/EtOAc) 에서 정제를 수행하여 메틸 6-아미노-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-플루오로벤조에이트를 수득했다.
LCMS (m/z+1) 265.30. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.03 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -106.99 (d, J = 7.5 Hz).
단계 3 및 4: 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로벤조에이트
메틸 6-아미노-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-플루오로벤조에이트 (1400 ㎎, 5.29 mmol) 를 TFA (20 ㎖) 에 용해시키고, 아르곤 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (13.7 ㎖, 6.89 mmol, 1.3 당량, 0.5M 술포란) 를 20 분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 교반하고, 그 후 1 시간 후에 실온으로 데워지고 밤새 반응하게 두었다. 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, aq. NaHCO3, 그 후 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거하여 암적색 오일/액체를 수득했다. 이 물질을 20 ㎖ 에탄올 및 주석 (II) 클로리드 (2.50 g, 13.25 mmol, 2.5 당량) 에 용해시키고, 압력 튜브 내에서 110 ℃ 로 가열했다. 2 hr 후에, 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 거기에 NaOH (10 ㎖, 1 N) 를 첨가하고, 부가적 10 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, aq. NaHCO3, 그 후 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거했다. 미가공 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 Hex/EtOAc) 로 정제하여 메틸-2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로벤조에이트 (1.63 g 41% 수율) 를 옅은 색 오일로서 수득했다.
LCMS (m/z+1) 280.2
단계 5 및 6: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로벤조에이트] (150 ㎎, 0.53 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크에 1,2 DCE (10 ㎖, 0.1M) 및 DIPEA (0.44㎖, 1.53 mmol, 3 당량) 를 첨가했다. 0 ℃ 에서, 시클로프로판카르보닐 클로리드 (38 ㎕, 0.58 mmol, 1.1 당량) 를 첨가했다. 1 시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시키고, 다음 반응에서 메틸 3-아미노-2-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로벤조에이트로서 사용했다.
마이크로웨이브 바이알 내로 메틸 3-아미노-2-(시클로프로판카르복사미도)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-플루오로벤조에이트를 넣고, 거기에 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 150 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (3x), 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 헥산-EtOAc 를 사용하여 수행하여 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (97 ㎎, 55%) 를 담갈색 분말로서 수득했다.
LCMS (m/z+1) 330.04
단계 7:
Figure 112015120117293-pct00343
2-브로모피리딘 (60 ㎕, 0.61 mmol, 8 당량) 및 THF (3 ㎖) 를 함유하는 플라스크를 -78 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 BuLi (0.38 ㎖, 0.61 mmol, 8 당량) 를 첨가했다. 30 min 후에, THF (2 ㎖) 에 용해된 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (25 ㎎, 0.076 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 그에 뒤이어 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 455.48. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (ddd, J = 5.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 0H), 2.27 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -77.91.
실시예 226
(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-226)
Figure 112015120117293-pct00344
단계 1:
DCM (10 ㎖) 중 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 (1 g, 5 mmol) 의 교반되는 용액에 칼륨 카르보네이트 (1.38 g, 10 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물에 그 후 THF (20 ㎖, 40 mmol, 2M) 중 메틸아민을 첨가했다. 반응의 진행을 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트의 완전한 전환을 보여주는 LCMS 에 의해 모니터링했다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 로 희석하고, 그 후 DCM (50 ㎖) 으로 추출했다. 유기물을 응축하여 메틸 2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (1 g, 95%) 를 수득했다.
단계 2:
아세트산 (14 ㎖) 중 메틸 2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (2 g, 10 mmol) 의 교반되는 용액에 아세트산 (2 ㎖) 중 브롬 (0.49 ㎖, 10 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 min 동안 교반했다. LCMS 에 의해 반응이 완료된 후, 얼음 (~100 g) 위에 부었다. 결과적인 고체를 여과하고, 고진공에서 건조시켜 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (2.6 g, 94%) 를 주황색 고체로서 수득했다.
단계 3:
1,2-디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (1.5 g, 5.2 mmol) 의 교반되는 용액에, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (2.1 g, 9.3 mmol), 그에 뒤이어 세슘 카르보네이트 (2.8 g, 8.6 mmol) 를 첨가했다. 첨가가 완료된 후에, 결과적인 반응 혼합물을 rt 에서 30 min 동안 교반했다. 그에 뒤이어 15 min 동안 아르곤으로 탈기했다. 그 후 PEPPSI-IPr 촉매 (0.2 g, 0.2 mmol) 를 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 또다른 15 min 동안 아르곤으로 탈기했다. 그 후 결과적인 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 1 h 동안 110 ℃ 에서 가열 교반했다. 반응을 완료될 때까지 LCMS 에 의해 모니터링했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 그 후 EtOAc (25 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 로 희석했다. EtOAc (25 ㎖) 를 사용하여 생성물을 2 회 추출했다. 유기 층을 조합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 응축시켰다. 결과적인 혼합물을 정상 (normal phase) 0-25% (EtOAc/헥산) 를 통해 정제하여 메틸 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (1.5 g, 38%) 를 수득했다.
단계 4:
EtOH (15 ㎖) 중 메틸 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (0.6 g, 2 mmol) 의 교반되는 용액에 실온에서 염화 제 1 주석 (1.87 g, 10 mmol) 을 첨가했다. 그 후 결과적인 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 1 h 동안 60 ℃ 에서 가열 교반하고, 반응을 완료될 때까지 LCMS 에 의해 모니터링했다. 물질을 어두운 고체로 응축시키고, 그 후 EtOAc 중에 슬러리화했다. 이것을 그 후 셀라이트를 통해 여과하고, 응축시켜 메틸 3-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)벤조에이트 (0.5 g, 99%) 를 수득했다.
단계 5:
MeOH (125 ㎖) 중 메틸 3-아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸아미노)벤조에이트 (6.5 g, 24.0 mmol) 의 교반되는 용액에, 에틸 시클로프로판카르비미데이트 히드로클로리드 (4.2 g, 30 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 밤새 50 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 응축시키고, 톨루엔 (100 ㎖) 과 동시증발시켜 메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (7.5 g, 98%) 를 수득했다.
단계 6: (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)디(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00345
2-브로모피리딘 (0.18 ㎖, 1.84 mmol) 을 THF (22 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (1.28 ㎖, 2.02 mmol, 1.6 M) 를 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, THF (3 ㎖) 중 메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (150 ㎎, 0.46 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS 에 의해 모니터링하고, 반응이 완료되었을 때 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖) 로 켄칭하고, 유기 층을 추출하고, 옅은색 오일로 응축시켰다. 오일을 RPHPLC 0-50% (아세토니트릴/물) 로 정제하여 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (110 ㎎, 54%) 을 수득했다.
C27H25N5O2 MS = 452.21 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
실시예 227
(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-227)
Figure 112015120117293-pct00346
단계 1:
MeOH (100 ㎖) 중 메틸 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (4.5 g, 14 mmol) 의 교반되는 용액에 나트륨 히드록시드 (1.2 g, 30 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 40 ℃ 로 가열했다. 반응이 LCMS 에 의해 모니터링되었고, 완료되었다. 반응 혼합물을 그 후 고체로 응축시켜 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복시산 (4.1 g, 95%) 을 수득했다.
단계 2:
DMF (15 ㎖) 중 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복시산 (1.2 g, 3.9 mmol) 을 HATU (1.76 g, 4.6 mmol) 로 15 분 동안 처리하고, 그 후 N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염 (0.56 g, 5.8 mmol) 및 DIPEA (3.1 ㎖, 22 mmol) 를 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. EtOAc 로 희석하고, 브린으로 세정하고, EtOAc 로 4 회 역추출하고, 유기 용매를 증발시키고, 정상 0-100% (EtOAc/헥산) 로 정제하여 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N,1-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미드 (1 g, 73%) 를 수득했다.
단계 3:
2-브로모피리딘 (0.80 ㎖, 8.4 mmol) 을 THF (35 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (6.2 ㎖, 10.0 mmol, 1.6 M) 을 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. THF (5 ㎖) 중 2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N,1-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미드 (0.5 g, 1.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 가 되게 하고, 15 분 동안 교반하고, 그 후 물로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 브린으로 2 회 세정하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)메타논 (0.46 g, 88%) 을 수득했다.
단계 4: (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00347
실시예 1 과 유사한 방식으로 2-브로모피리미딘 및 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)메타논을 사용하여 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올을 합성했다.
C26H24N6O2 MS = 453.23 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.21 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 3H), 1.28 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 3H).
실시예 228
(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리다진-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-228)
Figure 112015120117293-pct00348
THF (4 ㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.15 ㎖, 0.88 mmol) 을 -78 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (0.50 ㎖, 0.80 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 피리다진 (0.06 ㎖, 0,80 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 여기에 THF (1 ㎖) 중 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)메타논 (100 ㎎, 0.27 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 하고, 그 후 1M HCl (5 ㎖) 으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 그 후 농축하고, TFA (2 ㎖) 를 첨가하고, 다시 연노란색 오일로 농축했다. 반응 혼합물을 그 후 RPHPLC 0-60% (아세토니트릴/물) 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리다진-3-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H24N6O2 MS = 453.32 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (ddt, J = 5.8, 4.8, 1.9 Hz, 3H).
실시예 229
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(티오펜-2-일)메탄올 (1020-229)
Figure 112015120117293-pct00349
실시예 206 와 유사한 방식으로 1-tert-부틸 4-메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카르복실레이트 및 2-브로모티오펜을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(티오펜-2-일)메탄올을 합성했다.
C24H21N3O2S2 MS = 447.80 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 230
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-230)
실시예 106, 단계 2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00350
.
C25H22N4O3. MS. 427.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.00 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.34 (m, 4H).
실시예 231
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메탄올 (1020-231)
실시예 106, 단계 2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00351
.
C26H21F3N4O2S. MS. 511.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.64 (td, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H).
실시예 232
(5-클로로티오펜-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-232)
실시예 106, 단계 2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00352
.
C25H21ClN4O2S. MS. 477.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H).
실시예 233
벤조푸란-2-일(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-233)
실시예 106, 단계 2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00353
.
C29H24N4O3. MS. 477.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.60-1.30 (m, 4H).
실시예 234
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(퀴놀린-7-일)메탄올 (1020-234)
실시예 106, 단계 2 와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성했다.
Figure 112015120117293-pct00354
.
C30H25N5O2. MS. 488.2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.75 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 4H).
실시예 235
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(m-톨릴)메탄올 (1020-235)
Figure 112015120117293-pct00355
2-목, 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 교반되는 3-브로모톨루엔 (30 ㎕, 0.25 mmol) 의 용액을 드라이 아이스/아세톤 바쓰에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 펜탄 (330 ㎕, 0.48 mmol) 중 1.47 M tert-부틸리튬 용액을 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 1 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 용액에, tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (36.8 ㎎, 0.0803 mmol) 를 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 했다. 15 분 후에 반응이 완료되었고, 브린으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 분리하고 저장하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 역추출했다. 유기 층을 조합하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 디캔트 (decant) 하고, 농축했다. 미가공 반응 혼합물을 제조용 TLC 에 의해 단리하여 표제 화합물 (19.4, 54%) 을 수득했다.
C28H26N4O2. 451.2 (M+1). Rf = 0.15 (1:1 에틸 아세테이트:헥산). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H).
실시예 236
시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-236)
Figure 112015120117293-pct00356
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (35 ㎎, 0.076 mmol) 를 5 ㎖ THF 에 용해시키고, 반응 플라스크에 RT 에서 시클로프로필마그네슘 브로미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 그 후 그것을 물로 켄칭했다. 워크업 혼합물에 1 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 1h 동안 70 ℃ 로 가열했다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H28N4O2. 429.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.49-8.48 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H).
실시예 237
시클로프로필(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-237)
Figure 112015120117293-pct00357
시클로프로필마그네슘 브로미드 (0.9 ㎖, 0.45 mmol) 를 실온에서 THF (1.2 ㎖) 중 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논 (40 ㎎, 0.11 mmol) 의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 그 후 물로 켄칭하고, 농축하고, 역상 HPLC 로 정제하여 시클로프로필(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H24N4O2 401.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.1, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.70 - 0.40 (m, 4H).
실시예 238 및 239
(R) 및 (S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00358
화합물 1020-108 에 의해 기재된 거울상이성질체를 키랄 칼럼 (DAICEL, ChiralPak AD-H, 헵탄/IPA 70:30) 에 의해 분리하여 하기 거울상이성질체를 수득했다.
첫번째 용출하는 화합물은 1020-238 이다; 두번째 용출하는 화합물은 1020-239 이다.
실시예 240
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1H-이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-240)
단계 1: (1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-이미다졸-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00359
THF (5 ㎖) 중 N-TBS 이미다졸 (16 ㎎, 0.087 mmol) 의 용액에 LiBu (0.044 mmol) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. 용액에 THF (3 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (20 ㎎, 0.044 mmol) 를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 LCMS 에 의해 확인되는 (1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-이미다졸-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올을 함유하는 분획을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 탈보호에 사용했다.
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1H-이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00360
THF (5 ㎖) 중 미가공 (1-(tert-부틸디메틸실릴)-1H-이미다졸-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올의 용액에 TBAF (0.029 g, 0.11 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 20h 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1H-이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H22N6O2. MS m/z 427.1 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.76 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.45 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 1.28 (ddd, J = 7.8, 3.6, 1.8 Hz, 3H).
실시예 241 및 242
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (1020-241); 및
3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,2,4,4-테트라메틸펜탄-3-올 (1020-242)
Figure 112015120117293-pct00361
THF 중 메틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.16 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 THF 중 tert-부틸 마그네슘 클로리드 (1.6 ㎖, 1.6 mmol) 를 첨가했다. 반응을 24 시간 동안 진행하게 두었다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 수득했다. 일부 경우에, 케톤, 이차, 및 삼차 알코올이 단리되어 특성분석되었다.
화합물 1020-241: C20H23N3O2. MS. m/z 338.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (dd, J = 30.6, 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
화합물 1020-242: C24H33N3O2. MS. m/z 396.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 9.0 Hz, 23H).
실시예 243
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논 (1020-243) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00362
실시예 241 와 유사한 방식으로, tert-부틸 마그네슘 클로리드 대신 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논을 합성했다.
C22H20N4O2. MS. m/z 373.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.92 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 4H).
실시예 244
1-(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올 (1020-244)
Figure 112015120117293-pct00363
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (100 ㎎, 0.28 mmol) 을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 아르곤 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 0.5 M 에티닐마그네슘 브로미드 (5.6 ㎖, 2.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 하고, 24 시간 동안 반응하게 둔다. 반응을 EtAc 및 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, EtAc 로 3x 추출하고, 그 후 암모늄 클로리드, 물, 브린으로 세정하고, 그 후 유기물을 나트륨 술페이트 위에서 건조시킨다. 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 물질을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제하여 1-(2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 4H).
실시예 245
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (1020-245)
Figure 112015120117293-pct00364
ag-2238 로부터의 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (25 ㎎, 0.05 mmol) 을 5 ㎖ TFA 에 용해시키고, 4 시간 동안 65 ℃ 로 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 물질을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올을 TFA 염으로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 428.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H).
실시예 246
(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-246)
Figure 112015120117293-pct00365
실시예 5 와 유사한 방식으로 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 및 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여 (6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올을 합성했다.
C27H23BrFN5O2 MS = 548.50 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 - 8.52 (m, 1H), 7.72 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.24 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (dt, J = 8.6, 3.4 Hz, 2H).
실시예 247
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-247)
Figure 112015120117293-pct00366
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (40 ㎎, 0.07 mmol) 을 EtOH (5 ㎖) 에 용해시키고, 반응 혼합물에 Pd/C (20 ㎎) 을 첨가했다. 반응을 그 후 탈기하고, 풍선을 통해 수소 분위기 하에 두었다. 2h 후에 반응을 중단시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. EtOH 를 응축시키고, RPHPLC 0-40% (아세토니트릴/물 w/ 0.1% TFA) 를 통해 정제했다.
C27H23BrFN5O2 MS = 470.25 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (dq, J = 7.9, 4.6 Hz, 2H).
실시예 248
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(티아졸-2-일)메탄올 (1020-248)
Figure 112015120117293-pct00367
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(티아졸-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 2 ㎖ MeOH 에 용해시키고, 반응 플라스크를 그 후 얼음 바쓰에 넣고, 용액에 NaBH4 (10 ㎎, 0.26 mmol) 를 첨가하고, 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, 밤새 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 NH4Cl 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 170 ㎎ 미가공 생성물을 수득했다. 60 ㎎ 미가공 생성물을 EtOAc 에 용해시키고, 0.5 ㎖ TFA 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새 가열하고, 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 25 ㎎ (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(티아졸-2-일)메탄올을 수득했다.
C19H18N4O2S. 367.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H).
실시예 249
4-(4-(시클로프로폭시(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-249)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00368
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (170 ㎎, 0.37 mmol) 를 5 ㎖ MeOH 에 용해시키고, 온도를 0 ℃ 로 낮추고, NaBH4 (21 ㎎, 0.56 mmol) 를 용액에 첨가하고, 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, 밤새 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 NH4Cl 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 유기 용매를 증발시켜 170 ㎎ 미가공 4-(4-(시클로프로폭시(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C26H28N4O4. 461.5 (M+1).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00369
4-(4-(시클로프로폭시(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (32 ㎎, 0.09 mmol) 을 5 ㎖ DCM 에 용해시키고, 용액에 SOCl2 (42 ㎎, 0.36 mmol) 를 첨가하고, RT 에서 10 min 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물에 RT 에서 시클로프로판올 (41 ㎎, 0.7 mmol) 을 첨가했다. 반응이 즉시 완료되었고, aq. NaHCO3 으로 켄칭하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 4-(4-(시클로프로폭시(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H24N4O2. 401.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82-8.81 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 8H).
실시예 250
4-(4-((1H-이미다졸-1-일)(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-250)
Figure 112015120117293-pct00370
실시예 249 와 유사한 방식으로 4-(4-((1H-이미다졸-1-일)(피리딘-2-일)메틸)-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
C24H22N6O. 411.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01-9.00 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 4H).
실시예 251
시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-251)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00371
건조한, 아르곤 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 THF (75 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (2.00g 0.004 mol) 를 첨가하고, 플라스크를 -78 ℃ 바쓰에 배치했다. 반응 혼합물에 n-부틸리튬 (3.39 ㎖, 0.01mol) 을 2 분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 25 ㎖ THF 중 N-메톡시-N-메틸피리미딘-2-카르복사미드 (1.74g 0.01mol) 를 신속히 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로리드 (50 ㎖) 그에 뒤이어 EtOAc (250 ㎖) 을 첨가했다. 유기 층을 포화 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 그 후 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 암갈색 오일로 응축시켰다. 물질을 그 후 정상 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산) 를 통해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했고, 이것을 다음 실시예들에 사용했다.
단계 2: 시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00372
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.21 mmol) 를 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 시클로펜틸마그네슘 브로미드 (2.0 M) (0.43 ㎖, 0.87 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로리드 (15 ㎖) 그에 뒤이어 EtOAc (20 ㎖) 을 첨가했다. 유기 층을 포화 브린 (15 ㎖) 으로 세정하고, 그 후 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 노란색 오일로 응축시켰다. 물질을 그 후 작은 실리카 플러그를 통하여 전개 (run) 시키고, 응축시켰다. 이 오일을 그 후 DCM (5 ㎖) 에 용해시키고, TFA (1 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 노란색 오일로 응축시켰다. 잔류물을 RPHPLC (5-50% 아세토니트릴/물) 에 의해 정제하여 시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C25H27N5O2 MS = 430.23 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.34 - 1.13 (m, 7H).
실시예 252
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-플루오로피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-252)
Figure 112015120117293-pct00373
실시예 248, 단계 2 와 유사한 방식으로 2-마그네슘브로미드-5-플루오로피리딘 및 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-플루오로피리딘-2-일)(피리미딘-2-일)메탄올을 합성했다.
C25H21FN6O2 MS = 457.27 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 0H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (d, J = 10.5 Hz, 0H), 2.18 (s, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
실시예 253
(5-클로로피리딘-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-253)
Figure 112015120117293-pct00374
실시예 248, 단계 2 와 유사한 방식으로 2-마그네슘브로미드-5-클로로피리딘 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여 (5-클로로피리딘-2-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올을 합성했다.
C25H21ClN6O2 MS = 473.36 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 - 1.18 (m, 7H), 0.92 - 0.83 (m, 1H).
실시예 254
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-254)
Figure 112015120117293-pct00375
실시예 248, 단계 2 와 유사한 방식으로 페닐마그네슘 브로미드 및 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(페닐)(피리미딘-2-일)메탄올을 합성했다.
C26H23N5O2 MS = 438.28 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 255
(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-255)
Figure 112015120117293-pct00376
THF (5 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로-6-메틸피리딘 (165 ㎎, 0.87 mmol) 의 용액에 BuLi (56 ㎎, 0.87 mmol, 헥산 중 1.6 M) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. 용액에 THF (2 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(피리미딘-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.22 mmol) 의 용액을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. Aq NH4Cl 를 첨가하고, 용액을 EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2OS4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 N-Boc 보호된 중간체를 수득했고, 이것을 THF (2 ㎖), TFA (2 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 3h 동안 가열하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 (6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H22BrFN6O2. MS. m/z 549.5 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.61 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m,2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
실시예 256 및 257
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디플루오로페닐)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-256); 및
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,4-디플루오로페닐)(피리미딘-2-일)메탄올 (1020-257)
Figure 112015120117293-pct00377
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (520 ㎎, 2,70 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (1.68 ㎖, 2.70 mmol, 1.6 M) 을 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물에 화합물 A 을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로리드 (15 ㎖) 그에 뒤이어 EtOAc (20 ㎖) 을 첨가했다. 유기 층을 포화 브린 (15 ㎖) 으로 세정하고, 그 후 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 오일로 응축시켰다. 물질을 그 후 작은 실리카 플러그를 통하여 전개시키고, 응축시켰다. 이 오일을 그 후 DCM (5 ㎖) 에 용해시키고, TFA (1 ㎖) 을 첨가했다. 반응을 30 분 동안 교반하고, 그 후 오일로 응축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (0-10%) MeOH/DCM 에 의해 정제했다.
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디플루오로페닐)(피리미딘-2-일)메탄올: C26H21F2N5O2 MS = 474.22 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 2.60 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,4-디플루오로페닐)(피리미딘-2-일)메탄올: C26H21F2N5O2 MS = 474.28 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 2.99 (s, 0H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 0H), 2.59 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H).
실시예 258
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(피리딘-3-일)에탄올 (1020-258)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00378
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메톡시-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드 (116 ㎎, 0.34 mmol) 를 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 반응 플라스크를 얼음 바쓰에 넣었다. 용액에 메틸마그네슘 브로미드 (0.45 ㎖, THF 중 3M) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 4h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 브린으로 세정하고, EtOAc 로 역추출하고, 유기 용매를 증발시켜 116 ㎎ 의 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에탄온을 수득했다.
C17H17N3O2. 296.2 (M+1).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00379
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에탄온 (30 ㎎, 0.1 mmol) 을 THF (1 ㎖) 에 용해시키고, 반응 플라스크를 얼음 바쓰에 넣었다. 용액에 2-피리딜마그네슘 브로미드 (2.4 ㎖, THF 중 0.25M) 를 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 브린으로 세정하고, EtOAc 로 역추출하고, 유기 용매를 증발시키고, 그 후 Prep HPLC 로 정제하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(피리딘-3-일)에탄올을 수득했다.
C22H22N4O2. 373.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.34 (tt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H).
실시예 259
4-(2-시클로프로필-4-(1-(피리딘-3-일)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-259)
Figure 112015120117293-pct00380
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(피리딘-3-일)에탄올 (10 ㎎, 0.27 mmol) 을 2 ㎖ 의 TFA 에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기에서 6h 동안 160 ℃ 로 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(1-(피리딘-3-일)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C22H20N4O. 357.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H).
실시예 260
4-(2-시클로프로필-4-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-260)
Figure 112015120117293-pct00381
4-(2-시클로프로필-4-(1-(피리딘-3-일)비닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (5 ㎎, 0.014 mmol) 을 EtOAc (2 ㎖) 에 용해시켰다. 반응 플라스크를 탈기하고, 용액에 팔라듐 (5 ㎎, 활성탄 상의 10%) 을 첨가했다. 플라스크룰 다시 탈기하고, 수소 풍선을 반응 플라스크 위에 놓았다. 반응 혼합물을 RT 에서 1h 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 로 정제하여 5 ㎎ 의 4-(2-시클로프로필-4-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C22H22N4O. 359.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H).
실시예 261 및 262
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1020-261) 및 (1020-262)
Figure 112015120117293-pct00382
노르캄포르 (494.84 ㎎, 4.49 mmol) 를 건조 아르곤 퍼징된 플라스크 내의 THF (40 ㎖) 에 흡수시켰다. 용액을 아르곤 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 2M 리튬 디이소프로필아미드 (2.34 ㎖) 를 서서히 첨가하고, 반응을 30 분 동안 성숙하게 했다. 이 시점에 20 ㎖ THF 중 (2-시클로프로필-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)(피리딘-2-일)메타논 (230 ㎎, 0.64 mmol) 의 용액을 신속히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 얼음 바쓰로부터 제거하고, 30 분 동안 데워지게 했다. 반응 혼합물을 교반되는 EtAc, 수성 암모늄 클로리드 내로 켄칭하고, EtAc 로 3x 추출하고, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거했다. 이 물질의 일부를 역상 HPLC 에 의해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 2 가지 부분입체이성질체를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 469.2
1020-261 - 부분입체이성질체 "A"
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 42.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.39 - 1.81 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 31.5, 18.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 5H), 0.89 (d, J = 50.4 Hz, 3H).
1020-262 - 부분입체이성질체 "B"
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 7.3, 4.1, 3.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.11 (qd, J = 6.2, 3.2 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
실시예 263
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1020-263)
Figure 112015120117293-pct00383
미가공 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (300 ㎎, 0.64 mmol) 을 25 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 질소 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 나트륨 보로히드리드 (145 ㎎, 3.84 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 교반했다. 2 시간 후에 반응 혼합물을 교반되는 EtAc, 수성 암모늄 클로리드 내로 켄칭하고, EtAc 로 3x 추출하고, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거했다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제했다. 물질을 그 후 추가로 역상 HPLC 에 의해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 라세믹 혼합물로서 TFA 염으로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 471.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (ddd, J = 5.1, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.68 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.55 - 1.28 (m, 10H).
실시예 264 및 265
2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)시클로펜탄올 (1020-264) 및 (1020-265)
Figure 112015120117293-pct00384
단계 1: 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)시클로펜탄온의 제조
시클로펜탄온 (0.13 ㎖, 1.46 mmol) 을 건조 질소 퍼징된 플라스크 내의 THF (5 ㎖) 에 흡수시켰다. 용액을 아르곤 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 2M 리튬 디이소프로필아미드 (0.73 ㎖) 를 서서히 첨가하고, 반응을 30 분 동안 성숙하게 두었다. 이 시점에 1 ㎖ THF 중 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (75 ㎎, 0.21 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 교반되는 EtAc, 수성 암모늄 클로리드 내로 켄칭하고, EtAc 로 3x 추출하고, 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 그 후 감압 하에 제거했다 (92 ㎎, 100%).
LCMS (m/z +1) 443.1
단계 2: 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)시클로펜탄올의 제조
미가공 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)시클로펜탄온 (92 ㎎, 0.21 mmol) 을 5 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 질소 하에 0 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 나트륨 보로히드리드 (23.75 ㎎, 0.63 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtAc 및 aq. 암모늄 클로리드에 희석했다. 반응 혼합물을 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 그 후 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(피리딘-2-일)메틸)시클로펜탄올을 2 가지 부분입체이성질체로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 445.2
1020-264 - 부분입체이성질체 "A"
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.39 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 6.1, 4.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 - 1.07 (m, 11H).
1020-265 - 부분입체이성질체 "B"
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.42 (ddd, J = 12.0, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.1, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H).
실시예 266
N-(4-(디시클로펜틸(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-266)
Figure 112015120117293-pct00385
메틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(메틸술폰아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (40 ㎎, 0.11 mmol, 1 당량) 및 THF (3 ㎖) 를 함유하는 혼합물에 30 min 동안 0 ℃ 에서 시클로펜틸마그네슘 클로리드 (0.38 ㎖, 0.77 mmol, 7 당량) 를 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 N-(4-(디시클로펜틸(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 수득했다.
LCMS (m/z+1) 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.43 -1.15 (m, 16H).
실시예 267
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-267)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00386
부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 21 ㎖, 34 mmol) 을 -78 ℃ 에서 MeTHF (100 ㎖) 중 2-브로모피리딘 (3.0 ㎖, 31 mmol) 의 용액에 드롭방식으로 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, MeTHF (10 ㎖) 중 메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (2g, 7.7 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 1M HCl 으로 켄칭하고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카-겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH/NH4OH) 로 정제하여 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00387
(2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (75 ㎎, 0.19 mmol) 을 포름산 (1 ㎖) 에 용해시키고, 3 시간 동안 120 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C23H19N5O2 398.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.9 Hz, 2H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 268
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-268)
Figure 112015120117293-pct00388
(2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 에틸 아세티미데이트 히드로클로리드 (52 ㎎, 0.52 mmol) 의 용액을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
C24H21N5O2 412.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 269
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-269)
Figure 112015120117293-pct00389
실시예 268 와 유사한 방식으로, 이소프로필 아세티미데이트 히드로클로리드를 사용하여 표제 화합물을 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.44 (m, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 270
(2-(디플루오로메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-270)
Figure 112015120117293-pct00390
(2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (30.0 ㎎, 0.049 mmol) 을 15 min 동안 0 ℃ 에서 CH2Cl2 (3 ㎖) 중 iPr2EtN (0.1 ㎖) 의 존재 하에 디플루오로아세트산 무수물 (8.5 ㎎, 0.049 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 환류 조건 하에 15 h 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 제거한 후에, 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 (2-(디플루오로메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H19F2N5O2. MS. 448.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.23 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 271
(2-시클로부틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-271)
Figure 112015120117293-pct00391
단계 1:
2-브로모피리딘 (1.83 ㎖, 19 mmol) 을 THF (75 ㎖) 에 용해시키고, 그 후 -78 ℃ 로 냉각시켰다. N-BuLi (12 ㎖, 19 mmol, 1.6M) 을 그 후 첨가했다. 반응 혼합물을 2 분 교반하고, 그 후 THF (25 ㎖) 중 (메틸 2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조에이트 (1.0 g, 3.8 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로리드 (50 ㎖) 그에 뒤이어 EtOAc (100 ㎖) 을 첨가했다. 유기 층을 포화 브린 (50 ㎖) 으로 세정하고, 그 후 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 어두운 오일로 응축시켰다.
단계 2:
물질을 그 후 작은 실리카 플러그를 통하여 전개시키고, 응축시켜 350 ㎎ 의 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다. (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올 (100 ㎎, 0.26 mmol) 을 MeOH (10 ㎖) 에 흡수 및 용해시키고, 여기에 에틸 시클로부탄카르비미데이트 히드로클로리드 (64 ㎎, 0.39 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 50 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 응축시키고, RPHPLC 0-50% (아세토니트릴/물) 를 통해 정제했다.
C27H25N5O2 MS = 452.25 (M + H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 9.7 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.25 (s, 1H).
실시예 272
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드 (1020-272)
Figure 112015120117293-pct00392
N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드와 유사한 방식으로 (2,3-디아미노-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)디(피리딘-2-일)메탄올로부터 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조를 달성했다. 단리된 고체를 그 후 역상 HPLC 에 의해 정제하여 N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄술폰아미드를 TFA 염으로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 491.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.50 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 273
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-메틸피페리딘-3-일)메탄올 (1020-273)
Figure 112015120117293-pct00393
THF (4 ㎖) 중 -78 ℃ 에서 요오디드 (0.070 g) 및 케톤 (0.047 g) 의 용액에 BuLi (2.5 M, 헥산, 0.1 ㎖) 을 드롭방식으로 첨가하고, 용액을 RT 로 데웠다 (단계 1). MeOH (1 ㎖) 를 첨가한 후에, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 TFA 에 용해시키고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5-메틸피페리딘-3-일)메탄올을 수득했다 (단계 2).
단계 1: LCMS (m/z +1) 467.1
단계 2: LCMS (m/z +1) 367.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dtd, J = 18.3, 7.6, 6.9, 4.4 Hz, 2H), 3.38 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 3.11 (ddd, J = 13.2, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 1.6 Hz, 0H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (dt, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H).
실시예 274
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(퀴누클리딘-3-일)메탄올 (1020-274)
Figure 112015120117293-pct00394
실시예 273 와 유사한 방식으로 퀴누클리딘-3-온을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(퀴누클리딘-3-일)메탄올을 합성했다.
LCMS (m/z +1) 379.3
실시예 275
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)메탄올 (1020-275)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00395
플레임 건조된, 질소 퍼징된 플라스크에 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (5 g, 11.35 mmol) 및 20 ㎖ THF 를 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 질소 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 디에틸 에테르 (18 ㎖, 18 mmol) 중 1M 리튬 알루미늄 히드리드를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 사전냉된 EtAc, 희석 암모늄 클로리드의 대형 교반 플라스크 내로 켄칭했다. 미가공 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 EtAc (3x) 로 추출하고, 유기물을 물 및 그 후 브린으로 세정했다. 유기물을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 3.57 g (82.5%) 를 노란색 분말로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) = 381.8
단계 2: tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00396
1,3-디옥솔란 (5 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.31 mmol) 를 질소 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 1M 트리에틸보란 (7.87 ㎖) 그에 뒤이어 데칸 (2.38 ㎖) 중 5.5M tert-부틸 히드로퍼옥시드를 첨가했다. 반응 혼합물을 데워지고 3 일 동안 반응하게 두었다. 반응 혼합물에 그 후 NH4OH 용액 (5 ㎖) 을 5 분 동안 첨가했다 교반 후에 FeSO4·H2SO4·H2O 용액 (5 ㎖) 을 첨가했다. 용액을 EtAc 3x 로 추출하고, 물로 세정하고, FeSO4·H2SO4·H2O 용액을 첨가하고, 물, 브린 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 노란색 필름으로서 수득했다 (212 ㎎, 32 %).
LCMS (m/z +1) 455.9
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00397
미가공 tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (53 ㎎, 0.116 mmol) 를 5 ㎖ DCM 에 용해시키고, 여기에 1㎖ TFA 을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 물질을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)메탄올을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 356.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.24 - 5.93 (m, 1H), 5.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 4H).
실시예 276
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1020-276)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,3-디옥솔란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00398
tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (600 ㎎, 1.32 mmol) 를 100 ㎖ DCM 에 용해시키고, 여기에 데스-마틴 페리오디난 (594.56 ㎎, 1.58 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반했다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 수성 나트륨 티오술페이트로 켄칭하고, 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물 그 후 EtAc 로 3x 추출하고, 나트륨 티오술페이트, 물, 브린으로 세정하고, 마지막으로 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,3-디옥솔란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (160 ㎎, 27%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 453.8
단계 2: tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)(2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00399
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,3-디옥솔란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol) 를 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 질소 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 0.25 M (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (1.31 ㎖) 를 5 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 교반되는 EtAc / 암모늄 클로리드 내로 켄칭하고, EtAc 로 3x 추출하고, 유기물을 암모늄 클로리드, 물, 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미가공 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 Hex / EtAc 를 용출액으로서 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)(2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (20 ㎎, 34%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 546.3
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄올의 제조
tert-부틸 4-((1,3-디옥솔란-2-일)(히드록시)(2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (20 ㎎, 0,037 mmol) 를 그 후 디옥산 중 2 ㎖ 4N HCl 및 2 ㎖ 에탄올에 용해시키고, 1 시간 동안 75 ℃ 로 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물질을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,3-디옥솔란-2-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄올을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.86 (td, J = 14.4, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.87 (dt, J = 15.4, 6.2 Hz, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.61 - 1.26 (m, 4H).
실시예 277 및 278
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1020-277) 및
(Z)-3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸렌)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1020-278)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(-3-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00400
2-노르보르난온 (173.28 ㎎, 1.57 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 질소 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 THF (0.92 ㎖) 중 2M 리튬 디이소프로필아미드를 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 결과적인 용액을 30 분 동안 교반했다. 이 시점에 2 ㎖ THF 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.26 mmol) 의 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 데워지게 두었다. 용액이 대략 0 ℃ 일 때 물질을 교반되는 수성 암모늄 클로리드 / EtAc 내로 켄칭하고, EtAc 로 3 회 추출하고, 그 후 유기물을 물, 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(-3-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 이성질체의 혼합물로서 수득했다 (50 ㎎, 39%).
LCMS (m/z +1) 492.1
단계 2: 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 및 (Z)-3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸렌)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 제조
Figure 112015120117293-pct00401
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(-3-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.1 mmol) 를 디옥산 중 2 ㎖ 4N HCl 및 2 ㎖ 에탄올에 용해시키고, 1 시간 동안 50 ℃ 로 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물질을 역상 HPLC 를 통해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 및 (Z)-3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸렌)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 둘 모두를 이성질체의 혼합물로서 수득했다.
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온: LCMS (m/z +1) 392.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.32 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (td, J = 10.9, 10.1, 4.4 Hz, 7H).
(Z)-3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸렌)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온: LCMS (m/z +1) 374.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.7 Hz, 8H).
실시예 279
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1020-279)
Figure 112015120117293-pct00402
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (15 ㎎, 0.04 mmol) 을 1m MeOH 에 용해시키고, 아르곤 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 나트륨 보로히드리드 (4.35 ㎎, 0.11 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 데워지게 놔두었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtAc / 수성 암모늄 클로리드에 희석하고, EtAc 로 3x 추출하고, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거했다. 미가공 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 이성질체의 혼합물로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 394.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.48 - 0.91 (m, 9H).
실시예 280
2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)시클로펜탄올 (1020-280)
Figure 112015120117293-pct00403
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
시클로펜탄온 (0.14 ㎖, 1.57 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 아르곤 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 THF (0.92 ㎖) 중 2M 리튬 디이소프로필아미드를 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 결과적인 용액을 30 분 동안 교반했다. 이 시점에 2 ㎖ THF 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.26 mmol) 의 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 교반되는 수성 암모늄 클로리드 / EtAc 내로 켄칭하고, EtAc 로 3x 추출하고, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거했다. 물질을 즉시 5 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드 (19.83 ㎎, 0.52 mmol) 를 거기에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지고 2 시간 동안 반응하게 두었다. 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 EtAc / 수성 암모늄 클로리드에 용해시키고, EtAc 로 3x 추출하고, 물 및 그 후 브린으로 세정하고, 그 후 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 제거하여 미가공 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 2 가지 부분입체이성질체의 라세믹 혼합물로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 468.2
단계 2: 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)시클로펜탄올의 제조
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시시클로펜틸)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (122 ㎎, 0.26 mmol) 를 에탄올 (5 ㎖) 및 디옥산 중 2.5 ㎖ HCl 에 흡수시켰다. 혼합물을 그 후 40 분 동안 65 ℃ 로 가열했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 2-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)메틸)시클로펜탄올의 TFA 염을 4 가지 부분입체이성질체의 라세믹 혼합물로서 수득했다.
LCMS (m/z +1) 368.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dq, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 5.01 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.92 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 4.87 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 4.34 (t, J = 3.5 Hz, 0.3H), 4.10 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 0.3H), 3.85 (q, J = 5.3 Hz, 0.5H), 3.61 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 0.3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 1.88 - 1.26 (m, 10H).
실시예 281 및 282
(S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)((R)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-281); 및
(R)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)((S)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-282)
Figure 112015120117293-pct00404
실시예 114 로부터, 혼합물을 HPLC 키랄 칼럼을 사용하여 분리하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 445.23
실시예 283 및 284
(R)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)((S)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-283); 및
(R)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)((R)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-284)
Figure 112015120117293-pct00405
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (36 ㎎, 0.079 mmol, 1 당량) 에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 이성질체의 혼합물을 수득했다. 그것을 그 후 HPLC 키랄 분리를 사용하여 분리하여 2 가지 이성질체 (R)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)((S)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올 및 (R)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)((R)-테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
화합물 1020-283: LCMS (m/z +1) 352.46. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 -4.18 (m, 1 H), 3.89-3.80 (m, 1 H), 3.78 -3 .60 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.28 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 4H), 1.34 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -77.91.
화합물 1020-284: LCMS (m/z +1) 352.42. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.25 (s, 5H), 1.95 - 1.68 (m, 5H), 1.21 (ddt, J = 10.3, 7.5, 2.6 Hz, 5H).
실시예 285
시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메타논 (1020-285)
Figure 112015120117293-pct00406
DCM (3 ㎖) 중 시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올 (25 ㎎, 0.07 mmol, 1 당량) 을 함유하는 플라스크 내로 데스-마틴 페리오디난 (150 ㎎, 0.36 mmol, 5 당량) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 그것을 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 시클로펜틸(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메타논을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 350.28. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.00 -3.90 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -77.91.
실시예 286
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-286)
Figure 112015120117293-pct00407
DCM 중 2-브로모피리미딘 (111 ㎎, 0.70 mmol) 을 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 -78 ℃ 에서 n-BuLi (0.39 ㎖, 0.62 mmol) 을 첨가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (70 ㎎, 0.16 mmol) 를 첨가했다. 용액을 실온으로 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리미딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
C24H25N5O3. MS. m/z 432.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 287
6-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1020-287)
Figure 112015120117293-pct00408
실시예 286 과 유사한 방식으로, 2-브로모피리미딘 대신 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (128 ㎎, 0.68 mmol) 을 사용하고, 용매로서 DCM 대신 THF 를 사용하여 6-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 합성했다.
C26H28N4O4. MS. m/z 641.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.61 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.59 (td, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H).
실시예 288
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-288)
실시예 286 와 유사한 방식으로, 2-브로모피리딘 대신 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 합성했다.
C25H26N4O3. MS. m/z 431.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H).
실시예 289 및 290
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 거울상이성질체 1 (1020-289); 및
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 거울상이성질체 2 (1020-290)
Figure 112015120117293-pct00410
거울상이성질체를 Chiralpak AD-H 칼럼 (헵탄:IPA, 70:30) 을 사용하여 분해하여 2 가지 표제 화합물을 수득했다.
실시예 291
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-(메틸티오)페닐)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1020-291)
Figure 112015120117293-pct00411
케톤 (0.1 g) 을 2-Me-THF (4 ㎖) 에 용해시키고, -20 ℃ 로 냉각시키고, 그리나드 시약 (0.1 ㎖, THF 중 0.5 M) 을 드롭방식으로 첨가하고, 20 min 동안 교반 후에, MeOH (1 ㎖) 을 첨가하고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-(메틸티오)페닐)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 440.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 12.05 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 7.7, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 0H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.52 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 7H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s, 1H).
실시예 292
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-올 (1020-292)
Figure 112015120117293-pct00412
톨루엔 (4 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.22 mmol) 의 용액에 iPrMgCl (273 ㎎, 2.66 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 aq NH4Cl, 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0-15% MeOH/CH2Cl2), 그 후 (0-60% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 생성물을 N-Boc 중간체로서 수득했고, 이것을 MeTHF (2 ㎖), TFA (2 ㎖) 및 H2O (0.2 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-올을 수득했다.
C23H29N3O3. MS. m/z 396.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 2.66 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 6H).
실시예 293
(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-293)
Figure 112015120117293-pct00413
THF (10 ㎖) 중 2-브로모-5-플루오로-6-메틸-2-피리딘 (337 ㎎, 1.77 mmol) 의 용액에 BuLi (0.113 ㎎, 1.77 mmol) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. 용액에 THF (2 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.443 mmol) 의 용액을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. Aq NH4Cl 를 첨가하고, 용액을 EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2OS4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 (6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
tert-부틸 4-((6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트: C31H34BrFN4O5. MS. m/z 640.6 (M+1). 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (td, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.18 (ddt, J = 10.8, 5.3, 2.6 Hz, 4H).
(6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올: C26H26BrFN4O3. MS. m/z 541.5 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H).
실시예 294
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-294)
Figure 112015120117293-pct00414
MeOH (5 ㎖) 중 (6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (25 ㎎, 0.046 mmol) 및 Pd/C (10 % 10 ㎎) 의 혼합물을 H2 풍선 하에 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H27FN4O3. MS. m/z 463.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 7.9, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (qd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (tt, J = 5.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 295
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸-6-(메틸티오)피리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (1020-295)
Figure 112015120117293-pct00415
DMF (5 ㎖) 중 (6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (20 ㎎, 0.037 mmol) 의 용액에 NaSMe (0.1 g, 과잉) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(3-플루오로-2-메틸-6-(메틸티오)피리딘-4-일)(테트라히드로푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
C27H29FN4O3S. MS m/z 509.3 (M+1). 1H NMR (메탄올-d 4) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (dq, J = 9.2, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H).
실시예 296
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-296)
단계 1: Tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00416
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (600 ㎎, 1.57 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 2,2-디메틸테트라히드로푸란 (20 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 트리에틸보란 (2.2 ㎖, 14.16 mmol, 9 당량) 을 첨가했다. Tert-부틸히드로퍼옥시드 (1.7 ㎖, 9.43 mmol, 6 당량, 6 M 데칸) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NH4OH 용액 (5 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (FeSO4.H2SO4.H20 (2 ㎖) 의 용액을 섞음) 및 그 후 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (505 ㎎, y. 41%, dr 3:2) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 481.14
단계 2: tert-부틸-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00417
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(히드록시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (505 ㎎, 0.73 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 DCM (100 ㎖) 및 데스-마틴 페리오디난 (467 ㎎, 1.10 mmol, 1.5 당량) 을 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 용액으로 켄칭하고, 수 분 동안 교반했다. 그것을 DCM 으로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (202 ㎎, y.57%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 480.51
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00418
THF 중 2-브로모피리미딘 (99 ㎕, 1.04 mmol, 10 당량) 을 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 -78 ℃ 에서 n-BuLi (0.71 ㎖, 1.14 mmol, 11 당량) 을 첨가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.10 mmol, 1 당량) 를 첨가했다. 용액을 실온으로 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 - 8.59 (m, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 8.5, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.90.
실시예 297
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (1020-297)
Figure 112015120117293-pct00419
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.10 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (2.5 ㎖, 0.63 mmol, 6 당량, 0.25 M THF, Rieke Metals) 를 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (라세믹 단일 부분입체이성질체로서) 을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (q, J = 3.5 Hz, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.24 (s, 4H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.17 (s, 4H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.87.
실시예 298
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(피리다진-3-일)메탄올 (1020-298)
Figure 112015120117293-pct00420
피리다진 (110 ㎕, 1.15 m㎖, 8 당량) 을 함유하는 플라스크 내로 MeTHF (5 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 10 min 에 걸쳐 -78 ℃ 에서 TMP.MgCl.LiCl (1.46 ㎖, 1.46 mmol, 10 당량, 1M) 을 서서히 첨가했다. 45 분 후에 MeTHF (2 ㎖) 에 용해된 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (70 ㎎, 0.14 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)(피리다진-3-일)메탄올 (라세믹 단일 부분입체이성질체로서) 을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 460.23. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.33 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 0H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 0H), 9.11 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 0H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 0H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 5H), 2.13 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.10 (m, 8H), 1.06 (s, 1H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.96.
실시예 299
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥세탄-2-일)메탄올 (1020-299) 의 제조
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00421
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.73 mmol) 를 함유하는 플라스크 내로 옥세탄 (10 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 트리에틸보란 (3.1 ㎖, 3.14, mmol, 헥산 중 1M) 을 첨가했다. Tert-부틸히드로퍼옥시드 (0.27 ㎖, 1.6 mmol, 5.5M) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NH4OH 용액 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (FeSO4.H2SO4.H20 (2 ㎖) 의 용액을 섞음) 및 그 후 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
C24H29N3O5. MS. m/z 440.5 (M+1).
단계 2: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(옥세탄-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00422
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (155 ㎎, 0.35 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 데스-마틴 페리오디난 (0.194g, 0.46 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 포화 나트륨 티오술페이트로 켄칭하고, 20 분 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제했다 (97.7 ㎎, 63% 수율).
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥세탄-2-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00423
5 ㎖ 의 TFS 을 함유하는 플라스크에 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (34 ㎎, 0.08 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 진공 중에서 농축하고, 그 후 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥세탄-2-일)메탄올을 수득했다.
C19H21N3O3. MS. m/z 440.5 (M+1).
실시예 300
1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)부탄-1,2,4-트리올 (1020-300) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00424
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(옥세탄-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.1 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 THF 중 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (2.74 ㎖, 0.69 mmol, 0.25M) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 1-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)부탄-1,2,4-트리올을 수득했다.
C25H28N4O4. MS. m/z 449.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H).
실시예 301
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (1020-301) 의 제조
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00425
THF 중 -78 ℃ 에서 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (712 ㎎, 1 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸테트라히드로푸란-3-카르복사미드 (215 ㎎, 1 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 n-BuLi (1.1 ㎖, 2 mmol, 1.6M) 을 첨가했다. 용액을 10 분 동안 교반하고, 그 후 차가운 바쓰로부터 꺼내어 실온으로 데웠다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.56 ㎎, 46% 수율) 를 수득했다.
C25H29N3O5. MS. m/z 452.5 (M+1).
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-3-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00426
실시예 288 와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (275 ㎎, 0.6 mmol) 를 사용하여 합성했다.
C25H26N4O3. MS. m/z 431.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.60 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 5H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 7H), 3.83 - 3.71 (m, 6H), 3.65 (dt, J = 15.8, 8.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
실시예 302
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (1020-302) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00427
실시예 301, 단계 2 와 유사한 방식으로 피리딘-2-일마그네슘 브로미드 대신 (6-메틸피리딘-2-일)마그네슘 브로미드 (2.4 ㎖, 0.61 mmol, 0.25 M) 를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-3-일)메탄올을 합성했다.
C26H28N4O3. MS. m/z 445.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.89 (ddd, J = 13.2, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (ddd, J = 18.6, 11.8, 5.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H).
실시예 303
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (1020-303)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00428
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, 옥세탄 용매 대신 테트라히드로피란을 사용하여 Tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 합성했다.
C26H33N3O5. MS. m/z 468.6 (M+1).
단계 2: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00429
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(옥세탄-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (184 ㎎, 0.39 mmol) (87.5 ㎎, 48% 수율) 를 사용하여 Tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 합성했다.
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00430
실시예 302 와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 사용하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올을 합성했다.
C27H30N4O3. MS. m/z 459.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.5, 3.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.42 - 1.18 (m, 6H).
실시예 304
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (1020-304) 의 제조
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-4-((5,5-디메틸-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00431
-78 ℃ 에서 5,5-디메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (90 ㎎, 0.79 mmol) 을 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 LDA (0.59 ㎖, 1.18 mmol, 2M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 그에 뒤이어 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.79 mmol) 를 첨가했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-4-((5,5-디메틸-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (40 ㎎, 10% 수율) 를 수득했다.
C27H33N3O6. MS m/z 496.6 (M+1).
단계 2: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112015120117293-pct00432
-78 ℃ 에서 tert-부틸 2-시클로프로필-4-((5,5-디메틸-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (30 ㎎, 0.065 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 DIBAL (0.21 ㎖, 헥산 중 1M) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 용액을 HCl 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
C27H35N3O6. MS m/z 498.6 (M+1).
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올의 제조
Figure 112015120117293-pct00433
-78 ℃ 에서 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(2-히드록시-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (11 ㎎, 0.02 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크에 트리에틸실란 (0.14 ㎖, 0.84 mmol), 그에 뒤이어 보론 트리플루오리드 디에틸 에테르에이트 (0.06 ㎖, 0.44 mmol) 를 첨가했다. 반응을 밤새 진행하게 두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 생성물을 prep HPLC 를 통해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올을 수득했다.
C22H27N3O3. MS m/z 382.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.57 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (dt, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
실시예 305
(4S,5R)-5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐술포닐)피롤리딘-2-온 (1020-305) 의 제조
Figure 112015120117293-pct00434
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.52 mmol) 를 함유하는 플레임 건조되는 플라스크 내에 메틸아민 (0.262 ㎖, 0.52 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (0.262 ㎖, 2 mmol) 를 첨가했다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, 그에 뒤이어 3-(페닐술포닐)디히드로푸란-2,5-디온 (0.13 g, 0.53 mmol) 을 첨가했다. 용액을 3 시간 이상 동안 교반하고, 그에 뒤이어 칼륨 카르보네이트 (145 ㎎, 1 mmol) 및 DI 물을 첨가했다. 완료 후에, 용액을 DI H2O 으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 생성물에 5 ㎖ 의 TFA 를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 역상 HPLC 를 통해 정제하여 (4S,5R)-5-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-메틸-4-(페닐술포닐)피롤리딘-2-온을 수득했다.
C26H26N4O4S. MS. m/z 491.6 (M+1).
실시예 306
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,4-디옥산-2-일)(피리다진-3-일)메탄올 (1020-306)
단계 1: tert-부틸 4-((1,4-디옥산-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00435
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (600 ㎎, 1.57 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 1,4-디옥산 (40 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 트리에틸보란 (2.7 ㎖, 18.88 mmol, 12 당량) 을 첨가했다. Tert-부틸히드로퍼옥시드 (2.86 ㎖, 15.73 mmol, 10 당량, 6 M 데칸) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NH4OH 용액 (5 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (FeSO4.H2SO4.H20 (2 ㎖) 의 용액을 섞음) 및 그 후 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 4-((1,4-디옥산-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (140 ㎎, y. 18%, dr 5:3) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 470.55
단계 2: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,4-디옥산-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00436
tert-부틸 4-((1,4-디옥산-2-일)(히드록시)메틸)-2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (140 ㎎, 0.29 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 DCM (100 ㎖) 및 데스-마틴 페리오디난 (164 ㎎, 0.38 mmol, 1.5 당량) 을 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 용액으로 켄칭하고, 수 분 동안 교반했다. 그것을 DCM 으로 추출하고, 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,4-디옥산-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (102 ㎎, y.75%) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 468.55
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,4-디옥산-2-일)(피리다진-3-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00437
피리다진 (110 ㎕, 1.15 m㎖, 10 당량) 을 함유하는 플라스크 내로 MeTHF (5 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 10 min 에 걸쳐 -78 ℃ 에서 TMP.MgCl.LiCl (1.46 ㎖, 1.46 mmol, 10 당량, 1M) 을 서서히 첨가했다. 45 분 후에 MeTHF (2 ML) 에 용해된 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1,4-디옥산-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (70 ㎎, 0.15 mmol, 1 당량) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 완료 후에, 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미가공 물질에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 30 min 동안 교반했다. 반응이 완료된 후에, 그것을 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(1,4-디옥산-2-일)(피리다진-3-일)메탄올 (라세믹 단일 부분입체이성질체로서) 을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 448.62. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.45 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 22.5, 1.3 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 23.9, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.79 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (ddd, J = 7.5, 4.8, 2.7 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.96.
실시예 307
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (1020-307)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-4-((2,3-디히드로벤조푸란-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00438
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.52 mmol, 1 당량) 를 함유하는 플라스크 내로 2,3-디히드로벤조푸란 (10 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 후 트리에틸보란 (0.91 ㎖, 6.29 mmol, 12 당량) 을 첨가했다. Tert-부틸히드로퍼옥시드 (0.57 ㎖, 3.14 mmol, 6 당량, 5.5 M 데칸) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 데워지게 놔두었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 NH4OH 용액 (5 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 물 (FeSO4.H2SO4.H20 (2 ㎖) 의 용액을 섞음) 및 그 후 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 2-시클로프로필-4-((2,3-디히드로벤조푸란-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (dr 3:2) 를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 502.60
단계 2: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00439
tert-부틸 2-시클로프로필-4-((2,3-디히드로벤조푸란-2-일)(히드록시)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.06 mmol, 1 당량) 에 TFA (3 ㎖) 를 첨가했다. 30 분 후에 반응이 완료되고, 진공 중에서 농축했다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 402.50. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.52 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.56 (ddd, J = 8.4, 5.1, 3.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -77.71
실시예 308
(S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (1020-308)
단계 1: (S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온
Figure 112015120117293-pct00440
CH2Cl2 (100 ㎖) 중 (S)-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (5 g, 43 mmol) 의 용액에 이미다졸 (8.74 g, 129 mmol) 및 TBDPSCl (14.2 g, 52 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (300 ㎖) 와 혼합하고, 유기 용액을 물, 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온을 수득했다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 17.5, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 2: (S)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올
Figure 112015120117293-pct00441
THF (200 ㎖) 중 (S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (15.2 g, 42.88 mmol) 의 용액에 Ti(OiPr)4 (4.87 g, 17.15 mmol) 을 첨가하고, 그에 뒤이어 15-20 ℃ 에서 EtMgBr (14.29 g, 107 mmol, Et2O 중 3M) 의 용액을 첨가하고, 용액을 부가적 1h 동안 15 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 Aq NH4Cl 으로 켄칭하고, 여과하고, EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (S)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올 (15.2 g, 92%) 을 수득했다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 7.69 - 7.63 (m, 4H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 3H).
단계 3: (R)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란
Figure 112015120117293-pct00442
THF (150 ㎖) 중 (S)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올 (15.2 g, 39.5 mmol) 의 용액에 Ph3P (15.55 g, 59.3 mmol), 그 후 실온에서 디이소프로필 아조카르복실레이트 (11.99 g, 59.28 mmol) 를 첨가하고, 그 후 용액을 4h 동안 60 ℃ 에서 가열했다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 (2 인치 높이) 을 통해 여과하여 대부분의 티페닐 포스폭시드를 제거했다. 칼럼을 CH2Cl2 으로 세정했다. 조합된 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (R)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란 (9.5 g, 65.6%) 을 수득했다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, 6H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H).
단계 4: (R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올
Figure 112015120117293-pct00443
THF (150 ㎖) 중 (R)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란 (9.5 g, 25.9 mmol) 의 용액에 TBAF (6.8 g, 25.9 mmol, THF 중 1 M) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 3h 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-80% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올 (3.0 g, 90.4%) 을 수득했다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.40 (m, 2H).
단계 5: (R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르발데히드
Figure 112015120117293-pct00444
CH2Cl2 중 (R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올 (0.2 g, 1.56 mmol) 의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.99 g, 2.34 mmol) 을 한 분량으로 첨가했다. 혼합물에 두 방울의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (0.6 g, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 부가적 1h 동안 교반했다. 혼합물에 헥산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 여과하고, 고체를 CH2Cl2-헥산 (1:1) 의 용액 10 ㎖ 로 세정했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O (10 ㎖) 로 트리츄레이트하고, 여과했다. 고체 여과물을 실온에서 농축 건조시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
단계 6: (R,S)-피리딘-2-일((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00445
THF (20 ㎖) 중 2-브로모피리딘 (2.47 g, 15.6 mmol) 의 용액에 BuLi (헥산 중 1.6 M, 15.6 mmol) 을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 1h 동안 교반하여 2-피리딘-리티에이트를 형성했다.
용액에 -78 ℃ 에서 THF (4 ㎖) 중 단계 5 에서 제조된 알데히드의 용액을 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 용액에 aq. NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (R,S)-피리딘-2-일((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (45 ㎎, 14%) 을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다.
C12H15NO2. MS m/z 206.2. 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.54 (ddt, J = 6.3, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (dddd, J = 7.7, 4.5, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 23.7, 5.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 2.23 - 1.74 (m, 4H), 1.05 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.34 (m, 2H).
단계 7: (R)-피리딘-2-일(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메타논
Figure 112015120117293-pct00446
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 (R)-피리딘-2-일((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (0.19 g, 0.93 mmol) 의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.59 g, 1.39 mmol) 을 한 분량으로 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. 고체를 여과해내고, 용매를 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (R)-피리딘-2-일(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메타논을 고체로서 수득했다 (85 m㎎, 45%).
C12H13NO2. MS m/z 204.08 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.7, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 2H).
단계 8: (S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00447
THF (10 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (472 ㎎, 0.98 mmol) 의 용액에 BuLi (63 ㎎, 0.98 mmol, THF 중 1.6 M) 을 첨가하고, 그에 뒤이어 THF (4 ㎖) 중 (R)-피리딘-2-일(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메타논 (40 ㎎, 0.2 mmol) 의 용액을 즉시 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 30 min 동안 교반했다. Aq NH4Cl 을 첨가하고, 그 후 혼합물을 EtOAc (200 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((S)-히드록시(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했고, 이것을 THF (2 ㎖), TFA (2 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 (S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올을 수득했다.
C27H28N4O3. MS. m/z 457.3 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.60 (dt, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 5.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 8.5, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.83 (ddd, J = 11.3, 6.5, 5.2 Hz, 1H), 0.70 (ddd, J = 11.3, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.40 (m, 2H).
실시예 309
(S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (1020-309)
단계 1: (R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온
Figure 112015120117293-pct00448
실시예 308, 단계 1 와 유사한 방식으로 (R)-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온으로부터 (R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온을 합성했다.
(R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온: 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.49 - 7.32 (m, 6H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 17.7, 10.0, 6.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 2: (R)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올
Figure 112015120117293-pct00449
실시예 308, 단계 2 와 유사한 방식으로 (R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온으로부터 (R)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올을 제조했다.
(R)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올: 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 3.85 (dtd, J = 11.6, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.07 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 0.84 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H).
단계 3: (S)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란
Figure 112015120117293-pct00450
실시예 308, 단계 3 와 유사한 방식으로 (R)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-히드록시부틸)시클로프로판올로부터 (S)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란을 제조했다.
(S)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란: 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 4.17 (dq, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.79 (q, J = 1.6, 1.0 Hz, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H).
단계 4: (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올
Figure 112015120117293-pct00451
실시예 308, 단계 4 와 유사한 방식으로 (S)-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메톡시)(tert-부틸)디페닐실란으로부터 (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올을 제조했다.
(S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올: 1H NMR (클로로포름-d) δ 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.60 - 0.40 (m, 2H).
단계 5: (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르발데히드
Figure 112015120117293-pct00452
실시예 308, 단계 5 와 유사한 방식으로 (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일메탄올로부터 (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르발데히드를 제조했다. 제조된 미가공 알데히드를 실리카 겔 칼럼 (0-100% Et2O/헥산) 으로 정제하여 순수한 (S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르발데히드를 수득했고, 이것을 다음 반응에 금방 사용했다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 9.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 8.4, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 2.33 (dtd, J = 12.6, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 12.8, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.1, 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 12.1, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 2H), 0.66 - 0.43 (m, 2H).
단계 6: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00453
THF (40 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1.46 g, 3.04 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 BuLi (2 ㎖, 헥산 중 1.6 M) 을 첨가했다. 용액에 실시예 308, 단계 6 와 유사한 방식으로 방금 제조된 -78 ℃ 에서 THF (4 ㎖) 중 알데히드의 용액을 즉시 첨가하고, 용액을 -78 ℃ 에서 20 min 동안 교반했다. 용액에 aq. NH4Cl 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (220 ㎎, 15%) 를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다.
C27H33N3O5. MS m/z 479.9 (M+1). 1H NMR (클로로포름-d) δ 7.69 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.42 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 11H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.95 - 0.72 (m, 2H), 0.49 (ddd, J = 28.2, 5.4, 4.1 Hz, 2H).
단계 7: (S)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00454
CH2Cl2 (10 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (190 ㎎, 0.40 mmol) 의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (252 ㎎, 0.60 mmol) 을 한 분량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반했다. 고체를 여과하고, 용매를 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산) 에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 고체로서 수득했다.
C27H31N3O5. MS m/z 477.8 (M+1). 1H NMR (클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H).
단계 8: (S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00455
THF (4 ㎖) 중 피리다진 (84 ㎎, 1.05 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 TMP-MgCl-LiCl (1.04 mmol, 헥산/톨루엔 중 1.0 M) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반했다. 많은 고체가 반응 혼합물에서 침전되었다. 3 ㎖ 의 THF 을 첨가하여 플라스크의 벽에 있는 고체를 헹궜다. 혼합물에 THF (4 ㎖) 중 (S)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 4h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 aq NH4Cl 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 Boc-보호된 및 de-Boc 생성물을 수득했다. 조합된 혼합물을 TFA (2 ㎖), THF (2 ㎖) 및 H2O (0.2 ㎖) 로 처리했다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물을 수득했다. HPLC 는 생성물이 부분입체이성질체의 92:8 비율의 혼합물임을 보여줬다.
C26H27N5O3. MS m/z 558.4 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.38 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 18.2, 1.4 Hz, 2H), 5.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.42 (m, 2H).
실시예 310
(S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (1020-310)
Figure 112015120117293-pct00456
THF (4 ㎖) 중 (S)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.126 mmol) 의 용액에 6-메틸피리디닐-2-마그네슘 브로미드 (148 ㎎, 0.75 mmol) 의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 4h 동안 교반했다. Aq NH4Cl 을 첨가하고, 그에 뒤이어 EtOAc (150 ㎖) 로 추출했다. 유기 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 미가공 N-Boc 보호된 중간체를 수득했고, 이것을 THF-TFA-H2O (2 ㎖-2 ㎖-0.2 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 분리할 수 없는 불순물 (5-8%) 을 함유하는 (S)-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-2-일)((S)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올을 수득했다.
C28H30N4O3. MS m/z 471.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 0.79 - 0.64 (m, 1H), 0.59 - 0.39 (m, 2H).
실시예 311
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올 (1020-311)
단계 1: tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00457
실시예 309, 단계 6 와 유사한 방식으로 R-알데히드로부터 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 제조했다.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure 112015120117293-pct00458
실시예 309, 단계 7 와 유사한 방식으로 R-알코올로부터 (R)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 제조했다.
C27H31N3O5. MS m/z 477.7 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 4H), 1.72 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 1.17 - 0.93 (m, 2H), 0.57 (td, J = 2.6, 0.8 Hz, 2H).
단계 3: (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올
Figure 112015120117293-pct00459
실시예 309, 단계 8 와 유사한 방식으로 (R)-tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트로부터 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리다진-3-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메탄올을 제조했다. HPLC 는 생성물이 부분입체이성질체의 56/39 비율의 혼합물임을 보여줬다.
C26H27N5O3. MS m/s 458.15 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 9.37 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 9.16 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 9.09 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.02 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 7.72 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.64 (d, J = 1.5 Hz), 7.59 - 7.43 (m), 5.13 (t, J = 7.3 Hz), 2.66 (ddd, J = 16.8, 8.4, 4.2 Hz), 2.38 (d, J = 4.8 Hz), 2.21 (d, J = 6.1 Hz), 2.20 - 1.72 (m), 1.63 - 1.28 (m), 0.95 -0.35 (m).
실시예 312
4-(2-시클로프로필-7-플루오로-4-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-312)
Figure 112015120117293-pct00460
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (21 ㎎, 0.046 mmol, 1 당량) 및 DCM (3 ㎖) 을 함유하는 플라스크에 DAST (31 ㎕, 0.23 mmol, 5 당량) 를 첨가했다. 1 시간 후에 반응이 완료되고, 나트륨 바이카르보네이트의 용액에 붓고, DCM 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 NH4Cl 으로 세정했다. MgSO4 로 건조시킨 후에, 여과하고, 농축 건조시켰다. 역상 HPLC 에 의해 정제를 수행하여 4-(2-시클로프로필-7-플루오로-4-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z+1) 458.48. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 - 8.49 (m, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (ddt, J = 7.0, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.84 (m, 0H), 2.50 - 2.36 (m, 0H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -77.92, -131.68 (d, J = 6.1 Hz), -142.09.
실시예 313
4-(2-시클로프로필-4-(플루오로(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-313)
Figure 112015120117293-pct00461
CH2Cl2 (5 ㎖) 중 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메탄올 (40 ㎎, 0.094 mmol) 의 용액에 DAST (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 2h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 aq NaHCO3, 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(플루오로(옥사졸-2-일)(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C24H20FN5O2. MS m/z 430.2 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.19 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H). 19F (메탄올-d4) δ 138.53
실시예 314
4-(2-시클로프로필-4-(플루오로디(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-314)
Figure 112015120117293-pct00462
실시예 313 와 유사한 방식으로 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-3-일)메탄올로부터 4-(2-시클로프로필-4-(플루오로디(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
4-(2-시클로프로필-4-(플루오로디(피리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸: C26H22FN5O. MS m/z 440.1. 1H NMR (메탄올-d 4) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H). 19F (메탄올-d4) δ 132.2.
실시예 315
4-(2-시클로프로필-4-(3-플루오로-2,4-디메틸펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-315)
Figure 112015120117293-pct00463
실시예 313 와 유사한 방식으로 3-(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2,4-디메틸펜탄-3-올로부터 4-(2-시클로프로필-4-(3-플루오로-2,4-디메틸펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 합성했다.
4-(2-시클로프로필-4-(3-플루오로-2,4-디메틸펜탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸: C22H28FN3O. MS m/z 370.1. 1H NMR (메탄올-d 4) δ 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31, 2.26 (s, 3H), 1.54 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 33.9, 6.8 Hz, 12H). 19F (메탄올-d4) δ 172.9.
실시예 316
4-(2-시클로프로필-4-((S)-플루오로(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-316)
Figure 112015120117293-pct00464
CH2Cl2 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-((S)-히드록시(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.36 mmol) 의 용액에 Et3N (182 ㎎, 1.8 mmol), 그 후 DAST (174 ㎎, 1.1 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 NaHCO3, 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF (5 ㎖), TFA (5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 에 용해시켰다. 용액을 50 ℃ 에서 1h 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-((S)-플루오로(피리딘-2-일)((R)-4-옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C27H27FN4O2. MS. m/z 459.3 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 2.73 -2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 -1.32 (m, 4H), 0.78 - 0.35 (m, 4H). 19F (메탄올-d4). δ 179.28 (d, J = 29Hz).
실시예 317
4-(2-시클로프로필-4-(플루오로(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-317)
Figure 112015120117293-pct00465
기질 (0.067 g) 을 DCM (4 ㎖) 에 용해시키고, 20 min 동안 RT 에서 DAST (0.109 g) 와 반응시켰다. 포화 aq. NaHCO3 (1 ㎖) 을 첨가하고, 30 min 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(플루오로(6-메틸피리딘-2-일)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 477.0. 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -77.70. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.85 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H).
실시예 318
4-(2-시클로프로필-4-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-318)
Figure 112015120117293-pct00466
기질 (0.1 g) 을 DCM (4 ㎖) 에 용해시키고, 20 min 동안 RT 에서 DAST (0.074 g) 와 반응시켰다. 포화 aq. NaHCO3 (1 ㎖) 을 첨가하고, 10 min 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-4-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 440.1. 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -142.63. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74 - 8.59 (m, 1H), 8.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 0H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 2.54 (ddd, J = 8.4, 5.0, 3.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H).
실시예 319
4-(2-시클로프로필-7-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-319)
Figure 112015120117293-pct00467
기질 (0.05g) 을 DCM (4 ㎖) 에 용해시키고, 20 min 동안 RT 에서 DAST (0.036 g) 와 반응시켰다. 포화 aq. NaHCO3 (1 ㎖) 을 첨가하고, 15 min 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-7-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 454.3. 19F NMR (376 MHz, 아세토니트릴-d3) δ -77.00. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 1H), 6.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H).
실시예 320
4-(2-시클로프로필-7-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-320)
Figure 112015120117293-pct00468
기질 (0.046g) 을 물/MeCN (5/1 ㎖) 에 용해시키고, RT 에서 NaCN (0.05 g) 을 첨가했다. 24 h 동안 RT 에서 교반 후에, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 4-(2-시클로프로필-7-(플루오로디(피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
LCMS (m/z +1) 447.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.45 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 1H).
실시예 321
(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민 (1020-321)
Figure 112015120117293-pct00469
벤질 ((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸)카르바메이트를 30 min 동안 실온에서 AcOH (1 ㎖) 중 48% aq. HBr (6.7 ㎎) 로 처리했다. 수성 AcOH 를 감압 하에 제거하여 (4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민을 수득했다.
C12H12N4O. MS. 229.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 322
N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸)아세타미드 (1020-322)
Figure 112015120117293-pct00470
(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민을 1 h 동안 실온에서 피리딘 중 Ac2O 로 처리했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 및 그 후 30 min 동안 80 ℃ 에서 MeOH (3 ㎖) 로 처리했다. 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸이속사졸-3-일)메틸)아세타미드를 수득했다.
C12H12N4O. MS. 271.1.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 9.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 323
N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드 (1020-323)
단계 1: N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00471
(3-메틸이속사졸-5-일)메탄아민 (100.0 ㎎, 0.892 mmol) 을 7 h 동안 실온에서 Ac2O 및 피리딘으로 처리했다. 수성 워크업 후에, 미가공 혼합물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (20 - 40% EtOAc/헥산) 로 정제하여 N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드를 수득했다.
1H NMR (MeOH-d 4) δ 6.14 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
단계 2: N-((4-브로모-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00472
N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드 (86.4 ㎎, 0.56 mmol) 를 17 h 동안 실온에서 DMF (2 ㎖) 중 NBS (109.7 ㎎, 0.616 mmol, 1.1 당량) 로 처리했다. 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 N-((4-브로모-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드를 수득했다. C7H9BrN2O2. MS. 233.0 (M-1), 235.0 (M+1).
단계 3: N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드의 제조
Figure 112015120117293-pct00473
tert-부틸 5- 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (116.0 ㎎, 0.337 mmol, 1.6 당량) 및 N-((4-브로모-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드 (48.5 ㎎, 0.208 mmol) 를 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 30 분 동안 140 ℃ 에서 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중 PEPPSIiPr (28.4 ㎎, 0.042 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (203.4 ㎎, 0.624 mmol, 3 당량) 로 처리했다. 혼합물을 prep-HPLC 로 정제하여 N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메틸이속사졸-5-일)메틸)아세타미드를 수득했다.
C14H14N4O2. MS. 271.1 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 9.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예 324
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올 (1020-324)
Figure 112015120117293-pct00474
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르발데히드 (29.0 ㎎, 0.103 mmol) 로부터 16 h 동안 실온에서 3-피리딘 마그네슘 브로미드 (Me-THF 중 1M, 0.91 ㎖, 8.8 당량) 로 처리함으로써 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-3-일)메탄올이 수득되었다. 수성 워크업 후에, 미가공 물질을 HPLC 정제로 정제했다.
C21H20N4O2. MS. 361.3 (M+1). 1H NMR (MeOH-d 4) δ 9.00 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 4H).
실시예 325
3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)피리딘 1-옥시드 (1020-325)
Figure 112015120117293-pct00475
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시(피리딘-3-일)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (0.067 g) 을 MeOH/ DCM (1/1 ㎖) 중 MCPBA (0.175 g) 에 적용하고, RT 에서 24 h 동안 교반했다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA) 에 의해 정제하여 3-((2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(히드록시)(테트라히드로푸란-2-일)메틸)피리딘 1-옥시드를 수득했다.
LCMS (m/z +1) 461.3. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (td, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.75 (dt, J = 11.9, 7.7 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 4H).
실시예 326
2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(티오펜-2-일)메타논 (1020-326)
Figure 112015120117293-pct00476
실시예 219 로부터의 생성물을 사용하여, CH2Cl2 (5 ㎖) 및 피리딘 (1 ㎖) 중 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)비스(5-메틸티아졸-2-일)메탄올 (60 ㎎, 0.126 mmol) 의 용액에 티오펜카르보닐 클로리드 (37 ㎎, 0.25 mmol) 를 드롭방식으로 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 1h 동안 교반했다. EtOAc (100 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 브린으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(히드록시비스(5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(티오펜-2-일)메타논을 수득했다.
C29H25N5O3S3. MS m/z 587.9 (M+1). 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.10 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H).
실시예 327 및 328
(S) 및 (R)-4-(2-시클로프로필-5-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-327) 및 (1020-328)
Figure 112015120117293-pct00477
라세믹 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (실시예 98 로부터의 생성물) 을 키랄 역상 HPLC (Chiralpak AD-H, 150 x 4.6 ㎜, 5 micron, 15 ㎖/분 15 분 동안. 90:10 헵탄 : IPA) 을 사용하여 키랄 분해하여 (R)- 및 (S)-4-(2-시클로프로필-5-메톡시-4-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 둘다 수득했다.
화합물 1020-327: 체류 시간 - 7.808 분.
화합물 1020-328: 체류 시간 - 11.188 분.
실시예 329
(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디메틸피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-329)
Figure 112015120117293-pct00478
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (25 ㎎, 0.05 mmol) 를 2 ㎖ THF 에 용해시키고, 용액에 RT 에서 (2,6-디메틸피리딘-3-일)마그네슘 브로미드 (0.65 ㎖, 0.5 M) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 반응 혼합물에 TFA (1 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2h 동안 60 ℃ 에서 가열했다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 에 의해 0.1% TFA 조정제로 정제하여 23 ㎎ 생성물 (2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(2,6-디메틸피리딘-3-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C28H27N5O2. 466.2 (M+1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63-8.62 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H).
실시예 330
(6-아미노피리딘-3-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1020-330)
Figure 112015120117293-pct00479
2-목, 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에서, 테트라히드로푸란 (1.1 ㎖) 에 2-아미노-5-브로모피리딘 (38.4 ㎎, 0.222 mmol), 그에 뒤이어 클로로트리메틸실란 (58 ㎕, 0.46 mmol) 을 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 질소 하에 교반하고, 후속적으로 드라이 아이스/아세톤 바쓰에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 (0.43 ㎖, 0.69 mmol) 을 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세토니트릴 바쓰에서 -40 ℃ 로 데우고, 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 다시 냉각시키고, 그 후 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 중 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (25.9 ㎎, 0.0565 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 브린으로 켄칭하고, 그에 뒤이어 수성 나트륨 바이카르보네이트로 반응 혼합물을 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 회). 조합된 유기 층을 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미가공 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 (boc 탈보호를 완료하기 위해), 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 표제 화합물을 제조용 HPLC 에 의해 단리하여 (6-아미노피리딘-3-일)(2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H23N5O3. 453.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (dt, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.66 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (dt, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H).
실시예 331
(2-시클로프로필-6-(5-(히드록시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-331)
Figure 112015120117293-pct00480
단계 1: 메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트
메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로벤조에이트 (0.67 g, 2.44 mmol), 철 (0.68 g, 12.0 mmol), 및 암모늄 클로리드 (1.96 g, 37.0 mmol) 를 THF/에탄올/물 (29 ㎖) 의 1:1:0.4 혼합물에 용해시키고, 1 시간 동안 격렬히 교반하면서 95 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 고체를 제거했다. 플러그를 메탄올 및 테트라히드로푸란으로 반복적으로 헹궜다. 여과물을 농축하고, 잔류물 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 브린으로 1 회 세정하고, 농축하여 메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트 (0.59 g, 99%) 를 노란색 분말로서 수득했고, 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 메틸 6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트 (0.59 g, 2.0 mmol) 및 에틸 시클로프로판카르비미데이트 (0.43 g, 3.0 mmol) 를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 5 시간 동안 50 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 rt 으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 미가공 물질을 EtOAc 에 용해시키고, 나트륨 바이카르보네이트로 3 회, 물로 1 회 세정하고, 농축하여 메틸 6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (0.7 g, 98%) 를 수득했고, 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
Figure 112015120117293-pct00481
단계 3: (6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올
2-브로모피리딘 (1.3 ㎖, 2.2 g, 14.0 mmol) 을 Ar 하의 Me-THF 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-BuLi (9.0 ㎖, 0.92 g, 14.0 mmol) 을 15 분에 걸쳐 드롭방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 부가적 5 분 동안 -78 ℃ 에서 교반했다. 최소 양의 Me-THF 에 용해된 메틸 6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트 (0.7 g, 2.4 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, -78 ℃ 에서 3 분 동안 교반하고, 그 후 물로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 1 회 세정하고, 그 후 농축했다. 미가공 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (80-100% EtOAc/hex, Rf 0.42, 100% EtOAc) 로 정제하여 (6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (0.62g, 62%) 을 옅은 노란색 분말로서 수득했다.
C21H17BrN4O 422.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.27 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 0.99 (ddt, J = 13.1, 7.7, 4.4 Hz, 4H).
Figure 112015120117293-pct00482
단계 4: 4-브로모-3-메틸-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸
Ar 하에 0 ℃ 에서 DMF (2.6 ㎖) 중 (4-브로모-3-메틸이속사졸-5-일)메탄올 (0.5 g, 2.6 mmol) 의 용액에 TIPS-Cl (0.72 ㎖, 0.65 g, 3.0 mmol) 및 이미다졸 (0.27 g, 4.0 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 가 되게 하고, 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 후 물 및 DCM 으로 희석하고, 물로 3 회 및 브린으로 1 회 세정했다. 유기 층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/hex, Rf: 0.6 10% EtOAc/hex) 로 정제하여 4-브로모-3-메틸-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (0.65 g, 71%) 을 맑은, 무색 오일로서 수득했다.
단계 5: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸
4-브로모-3-메틸-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (0.32 g, 0.93 mmol), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로리드 (9.6 ㎎, 0.037 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (61 ㎎, 0.15 mmol) 을 Ar 하의 1,4-디옥산 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.20 ㎖, 0.18 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 ㎖, 0.28g, 3.0 mmol) 을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 rt 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸을 수득했고, 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
Figure 112015120117293-pct00483
단계 6: (2-시클로프로필-6-(5-(히드록시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올
(6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (40 ㎎, 0.095 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (150 ㎎, 0.38 mmol) 을 DMF (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (6.9 ㎎, 0.009 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (123 ㎎, 0.38 mmol) 를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐하고, 1.5 시간 동안 85 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 물로 3 회 세정하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 물질을 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 몇 방울의 TBAF 용액 (THF 중 1.0M) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM) 로 정제하여 (2-시클로프로필-6-(5-(히드록시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H23N5O3 454.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
실시예 332
(2-시클로프로필-6-(3-(히드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-332)
Figure 112015120117293-pct00484
단계 1: (4-아이오도-5-메틸이속사졸-3-일)메탄올
물 (4.5 ㎖) 중 ICl (0.115 ㎖, 0.37 g, 2.0 mmol) 의 현탁액에 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (200 ㎎, 1.77 mmol), 그에 뒤이어 TFA (0.135 ㎖, 0.2 g, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 2 시간 동안 65 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각되게 놔두고, 물로 희석하고, 10% Na2S2O5 (5 ㎖) 로 처리했다. 혼합물을 고체 Na2CO3 를 첨가하여 염기성으로 만들고, 그 후 DCM 으로 3 회 추출했다. 조합된 유기 층을 물로 1 회, 그 후 브린으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 (4-아이오도-5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (0.24 g, 56%) 을 흰색 분말로서 수득했다.
단계 2: 4-아이오도-5-메틸-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸
TIPS-Cl (0.52 ㎖, 0.46 g, 2.0 mmol) 및 이미다졸 (0.19 g, 3.0 mmol) 을 Ar 하의 DMF (1.9 ㎖) 중 (4-아이오도-5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (0.24 g, 1.86 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 후 물 및 DCM 로 희석하고, 물로 3 회 및 브린으로 1 회 세정했다. 유기 층을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/hex, Rf: 0.36 10% EtOAc/hex) 로 정제하여 4-아이오도-5-메틸-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (0.31 g, 42%) 을 맑은, 무색 오일로서 수득했다.
단계 3: 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸
4-아이오도-5-메틸-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (0.31 g, 0.79 mmol), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로리드 (8.0 ㎎, 0.031 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (52 ㎎, 0.13 mmol) 을 Ar 하의 1,4-디옥산 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.17 ㎖, 0.11 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 ㎖, 0.24g, 2.0 mmol) 을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 rt 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸을 수득했고, 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
Figure 112015120117293-pct00485
단계 4: (2-시클로프로필-6-(3-(히드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올
(6-브로모-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (40 ㎎, 0.095 mmol) 및 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)이속사졸 (225 ㎎, 0.57 mmol) 을 DMF (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시켰다. 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 (7.0 ㎎, 0.0095 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (186 ㎎, 0.57 mmol) 를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐하고, 1.5 시간 동안 85 ℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 물로 3 회 세정하고, 진공 중에서 농축했다. 미가공 물질을 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 몇 방울의 TBAF 용액 (THF 중 1.0M) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM) 로 정제하여 (2-시클로프로필-6-(3-(히드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C26H23N5O3 454.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 4H).
실시예 333
(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (1020-333)
Figure 112015120117293-pct00486
2-브로모피리딘 (85 ㎎, 0.54 mmol) 을 2 ㎖ THF 에 용해시키고, 용액에 -78 ℃ 에서 N-부틸리튬 (0.34 ㎖, 1.6M) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 상기 용액에 tert-부틸 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-4-피콜리노일-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.11 mmol) 를 첨가했다. 반응 온도를 RT 로 서서히 상승시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 물로 켄칭했다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC 에 의해 0.1% TFA 조정제로 정제하여 13 (6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)디(피리딘-2-일)메탄올을 수득했다.
C25H23N5O3. 442.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (ddd, J = 5.3, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 8.19 (ddd, J = 8.2, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 8.06 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 7.6, 5.3, 1.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 334
4-(2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1020-334)
단계 1:
Figure 112015120117293-pct00487
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (400 ㎎, 0.83 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (848 ㎎, 3 mmol) 을 1,4-디옥산 (5 ㎖) 에 첨가했다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (61 ㎎, 0.084 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (491 ㎎, 5 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1h 동안 80 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 브린 (50 ㎖ X 2) 으로 세정했다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 콤비-플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 300 ㎎ 의 tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 수득했다.
C26H34BN3O5. 480.3 (M+1).
단계 2:
Figure 112015120117293-pct00488
tert-부틸 2-시클로프로필-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 3-브로모-2-시클로프로필피리딘 (209 ㎎, 1 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 용매 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물에 PEPPSI-Ipr (36 ㎎, 0.053 mmol) 및 Cs2CO3 (687 ㎎, 2 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 150 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 Prep HPLC (0-100% CH3CN/H2O) 로 정제하여 8 ㎎ 의 4-(2-시클로프로필-4-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸을 수득했다.
C23H22N4O. 371.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.58 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.01 (dt, J = 8.3, 3.3 Hz, 2H).
실시예 335
HTRF 검정: 아세틸화된 히스톤 H4 펩티드에 대한, 2 개의 탠덤 브로모도메인, BRD4-1 및 BRD4-2 의 결합을 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 측정했다. 히스톤 H4 의 아미노산 1-18 을 함유하는 합성 펩티드를 라이신 5, 8, 12, 16 에서 아세틸화하고 Millipore 로부터 구입한 비오틴 (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-비오틴) 에 접합시켰다. BRD4-1 및 BRD4-2 를 N-말단 His6-태그된 단백질로서 대장균으로부터 발현시키고 정제했다. BRD4 에 특이적으로 결합하는 XL665 표지된 항-His 항체 (Cisbio) 를 사용했고, 크립테이트 표지된 스트렙타비딘 단백질을 그것이 비오티닐화된 H4 펩티드를 특이적으로 인지하기 때문에 사용했다. 펩티드에 대한 BRD4 의 결합은 FRET 신호의 증가를 초래했지만, 소분자 저해인자에 의한 이 단백질-펩티드 상호작용의 파괴는 FRET 신호의 감소를 초래했다. 검정을 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 ㎎/㎖ BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO 및 200 nM H4 펩티드에서 하기 농도의 각각의 BRD4 동형으로 수행했다: 60 nM BRD4-1 및 120 nM BRD4-2. 25 ℃ 에서 60 분의 검정 반응 시간 후에, 2 nM 크립테이트 표지된 스트렙타비딘 및 10 nM 항-His-XL665 항체로 결합을 측정했다. TR-FRET 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 ㎚; Em: 615/665 ㎚; 100 μs 지연 및 200 μs 판독 윈도우) 에서 탐지했다. 데이타를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 정규화하고, IC50 값을 4-파라미터 등식에 대한 투여량-응답 곡선의 적합 (fit) 으로부터 계산했다. 모든 IC50 값은 최소 4 회 확인의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다. 결과가 표 1 에 보고되어 있다.
Alpha 검정: 아세틸화된 히스톤 H4 펩티드에 대한 브로모도메인 BRD4-1 의 결합을 비이드-기반 증폭 발광 근접 균질 검정 (ALPHA) 을 사용하여 측정했다. 히스톤 H4 의 아미노산 1-18 을 함유하는 합성 펩티드를 라이신 5, 8, 12, 16 에서 아세틸화하고 Millipore 로부터 구입한 비오틴 (SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-비오틴) 에 접합시켰다. BRD4-1 을 N-말단 His6-태그된 단백질로서 대장균으로부터 발현시키고 정제했다. BRD4-1 에 특이적으로 결합하는 니켈-킬레이트 ALPHA 수용체 비이드 (Perkin Elmer) 를 사용했고, ALPHA 스트렙타비딘 공여체 비이드 (Perkin Elmer) 를 그것이 비오티닐화된 H4 펩티드를 특이적으로 인지하기 때문에 사용했다. 펩티드에 대한 BRD4-1 의 결합은 공여체 및 수용체 비이드의 근접성을 야기하여 ALPHA 신호의 증가를 초래했지만, 소분자 저해인자에 의한 이 단백질-펩티드 상호작용의 파괴는 ALPHA 신호의 감소를 초래했다. 검정을 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 ㎎/㎖ BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO, 200 nM H4 펩티드 및 15 nM 의 BRD4-1 단백질에서 수행했다. 25 ℃ 에서 60 분의 검정 반응 시간 후에, 20 ㎍/㎖ 스트렙타비딘 공여체 비이드 및 20 ㎍/㎖ 니켈-킬레이트 수용체 비이드로 결합을 측정했다. ALPHA 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 ㎚; Em: 570 ㎚; Ex 시간: 180 ms) 에서 탐지했다. 데이타를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 정규화하고, IC50 값을 4-파라미터 등식에 대한 투여량-응답 곡선의 적합으로부터 계산했다. 모든 IC50 값은 최소 4 회 확인의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다. 결과가 표 1 에 보고되어 있다.
MT-4 증식 검정: 화합물을 표준화된 고처리 384-웰 검정 형식으로 시험했다. 각각의 화합물을 Biomek FX Workstation 을 사용하여 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 100% DMSO 중에 3-배 계열 희석하고, 0.4 ㎕ 화합물을 40 ㎕ RPMI 배지를 함유하는 검정 플레이트에 첨가했다. 화합물을 수평 패턴으로, 화합물 마다 10 가지 농도로 배열하고, 플레이트 마다 8 가지 화합물을 첨가했다. 낮은 DMSO 관용으로 인해, 최종 DMSO 농도는 0.5% (v/v) 를 절대 초과하지 않는다. 각각의 검정 플레이트는 각각 양성 및 음성 대조군으로서 RPMI-1640 중 10 μM 퓨로마이신 및 0.5% DMSO 를 함유했다. MT-4 세포 (HTLV-1 형질전환된, 인간 T 림프구모양 세포, NIH Aids Reagent program) 를 Biotek uFlow Workstation (Biotek, Winooski, VT) 을 사용하여 35 ㎕/웰 부피 및 2,000 세포/웰 로 첨가하고, 플레이트를 후속적으로 5% CO2 및 90% 습도로 설정된 인큐베이터에서 37 ℃ 에서 5 일 동안 인큐베이션했다.
5 일 후에, 22 ㎕ Cell Titer Glo (Promega) 를 Biotek uFlow Workstation 을 사용하여 검정 플레이트에 첨가했다. 플레이트를 후속적으로 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기에 5 분 동안 배치하고, 그 후 발광 신호를 읽었다. EC50 값을 독성의 척도인 발광 신호의 50% 감소를 야기한 화합물 농도로부터 계산했고, Pipeline Pilot 소프트웨어 (Accelrys, San Diego, CA) 를 사용하여 비-선형 회귀에 의해 계산했다. 결과가 표 1 에 보고되어 있다.
표 1
Figure 112015120117293-pct00489
Figure 112015120117293-pct00490
Figure 112015120117293-pct00491
Figure 112015120117293-pct00492
Figure 112015120117293-pct00493
Figure 112015120117293-pct00494
Figure 112015120117293-pct00495
실시예 336
BRD4-1 리간드 KI 및 BRD4-2 리간드 KI 검정: Cy5 표지된 프로브/리간드 (화합물 1020-501) 에 대한 2 개의 탠덤 브로모도메인, BRD4-I 및 BRD4-2 의 결합을 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 측정했다.
Figure 112015120117293-pct00496
표지된 리간드는 BRD4-1 및 BRD4-2 에 특이적으로 결합하고, 유사한 또는 중복되는 결합 자리를 공유하는 소분자 저해인자에 의해 대체될 수 있다. BRD4-I 및 BRD4-2 를 N-말단 His6-태그된 단백질로서 대장균으로부터 발현시키고 정제했다. BRD4 에 특이적으로 결합하는 Eu-크립테이트 표지된 항-His 항체 (Perkin Elmer) 를 사용했다. 표지된 프로브/리간드에 대한 BRD4 의 결합은 FRET 신호의 증가를 초래했지만, BRD4 로부터 소분자 저해인자에 의한 이 표지된 리간드의 교체는 FRET 신호의 감소를 초래했다. 검정을 50 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 ㎎/㎖ BSA, 0.01% (v/v) Brij, 0.5% (v/v) DMSO 및 10 nM 표지된 리간드에서 하기 농도의 각각의 BRD4 동형으로 수행했다: 2 nM BRD4-1 및 0.5 nM BRD4-2. 25 ℃ 에서 60 분의 검정 반응 시간 후에, 결합을 2 nM Eu-크립테이트 표지된 항-His 항체로 측정했다. TR-FRET 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Ex: 320 ㎚; Em: 615/665 ㎚; 100μs 지연 및 200μs 판독 윈도우) 에서 탐지했다. 데이타를 양성 (2 μM I-BET) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 정규화하고, IC50 값을 4-파라미터 등식에 대한 투여량-응답 곡선의 적합으로부터 계산했다. 모든 IC50 값은 최소 4 회 확인의 기하 평균 값을 나타낸다. IC50 값을 작용의 경쟁적 저해인자 방식에 관한 Cheng 및 Prusoff 등식을 사용하여 Ki 값 (BRD4-저해인자 복합체에 관한 해리 상수) 으로 변환했다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다.
MT-4 증식 검정: 위에 기재된 바와 같다.
c-Myc 하향 조절 및 MM.1S 생활력 검정: Meso Scale Diagnostic (MSD) 기술을 사용하는 효소 결합 면역흡착 검정을 사용하여 MM.1S 세포 (ATCC) 에서 생산된 c-Myc 의 수준을 탐지했다. MM.1S 세포를 10% FBS (Hyclone), 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro), 2-메르캅토에탄올 (Gibco) 을 보충한 RPMI-1640 배지 (Corning) 에서 배양하고, 100 ㎕ 부피의 배지에 소분자 저해인자 또는 DMSO (0.4 %) 의 적정을 함유하는 384-조직 배양물 처리된 필터 결합 플레이트 (Millipore) 위로 40K 세포/웰 의 밀도로 파종했다. 24 hrs (시간) 의 인큐베이션 시간 후에, 세포를 용해하고 (프로테아제 및 포스파타제 저해인자 칵테일 (Thermo) 로 보충된 1 X 용해 완충액 (Thermo)), 플레이트를 원심분리하여 (1000 rpm, 1 min) 모노클로날 c-Myc 항체 (Origene) 로 코팅된 MSD 플레이트에서 c-Myc 를 포획했다. 검정 웰을 세정하고 (3X Invitrogen 세정 완충액), MSD 플랫폼에서 c-Myc 의 수준을 탐지하기 위해 폴리클로날 c-Myc 항체 (Abcam) 및 MSD 탐지 항체 용액으로 프로브했다. c-Myc 포획을 재조합 c-Myc 단백질 (Prosci) 을 사용하여 표준 곡선에 기초하여 pg/㎖ 로 보고했다. EC50 값을 4-파라미터 등식에 대한 투여량-응답 곡선의 적합으로부터 계산했다. 모든 EC50 값은 최소 4 회 확인의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다.
MM.1S 세포주에서 세포 생활력에 관해, 세포를 소분자 저해인자 또는 DMSO (0.2 %) 의 적정을 함유하는 384-조직 배양물 처리된 플레이트 (Greiner) 위로 60K 세포/웰 밀도로 파종했다. 72 hr 인큐베이션 후에 검정 플레이트에 CellTiter Glo (Promega) 를 첨가하여 세포를 세포 생활력에 관해 분석했다. 실온에서 15 분 인큐베이션 후에 생활력 있는 세포로부터의 신호를 Envision 플레이트 판독기 (Perkin Elmer) 에서 분석했다. EC50 값을 4-파라미터 등식에 대한 투여량-응답 곡선의 적합으로부터 계산했다. 모든 EC50 값은 최소 4 회 확인의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다.
결과가 표 2 에 보고되어 있다.
표 2
Figure 112015120117293-pct00497
Figure 112015120117293-pct00498
실시예 337
표 3 에 나타난 바와 같이 화합물 1020-18 은 17 개의 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 3 개의 다발 골수종 (MM), 및 2 개의 여포성 림프종 (FL) 세포주의 생활력을 감소시켰다. 모든 세포주에 걸친 EC50 값은 9 내지 2300 nM 범위였으며, 중간값은 53 nM 였다.
Cell Titer Glo 생활력 검정: 모든 절차를 Gilead Sciences, Inc. (Seattle, WA and Branford, CT) 에서 수행했다. 화합물 1020-18 을 DMSO 에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 제조하고, 그 후 96 웰 플레이트 형식으로 DMSO 중에 3 배 계열 희석하여 시험 배지에서 0.1% DMSO 중 10 μM 내지 0.17 nM 의 최종 투여량 범위를 달성했다. 세포를 2 개 한 벌 또는 3 개 한 벌 플레이트에서 10,000 - 30,000 세포/웰 로 플레이팅하고, 10 - 20% FBS 및 100 U/L 페니실린-스트렙토마이신을 보충한 RPMI 에서 37℃ 에서 5% CO2 로 4 일 동안 인큐베이션했다. 세포 생활력을 Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) 를 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여 평가했다. EC50 값을 4 파라미터 변수 경사 모델 (GraphPad Prism 6) 을 사용하여 확인했다. 모든 EC50 값은 3 내지 5 회 확인의 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다. 결과가 표 3 에 보고되어 있다.
표 3
Figure 112015120117293-pct00499
실시예 338
화합물 1020-18 은 15 가지 상이한 광범위한 암 유형에 걸쳐 Onco240 세포주 패널 (Eurofins, Bothell, WA) 에서 240 개 암 세포주의 생활력을 저해했다 (도 1). 모든 세포주에 걸친 상대 IC50 값은 0.012 내지 >10 μM 범위였으며, 중간 값은 0.22 μM 이고, 평균 값은 0.575 μM 였다.
Onco240 Ricerca 패널: 모든 절차를 Eurofins PanLabs, Bothell, WA 에서 수행했다. 세포를 2 개 한 벌로 384 웰 플레이트 내로 표준 배지에 단일 세포 밀도로 파종했다. 24 hrs 후에 시험 화합물을 첨가하고, 시간 제로 플레이트를 고정하고, 염색하고, 배가 계산을 위해 분석했다. 화합물을 10 μM 에서 시작하여 DMSO 에 희석하고, 그 후 DMSO 에 3.16-배 계열 희석하여 농도 곡선을 완성했다. 화합물을 Echo 550 어쿠스틱 에너지 기반 전달을 사용하여 이들 희석물로부터 직접 세포 플레이트에 첨가했다. 대조군 화합물 스타우로스포린을 각각의 시험 플레이트에 포함시켰다. 시험 화합물 플레이트를 72 hrs 동안 인큐베이션했다. 상대 세포 계수 IC50 값을 투여량 곡선 위의 농도로서 계산했으며, 한편 50% 성장 저해를 DMSO 대조군 (100% 성장) 에 상대적으로 획득했다. 상대 세포 계수 IC50 값이 도 1 에 보고되어 있다. 각각의 암 유형에 대한 중간값이 수평선으로 표시되어 있다.
실시예 339
화합물 1020-18 은 17 개의 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 4 개의 다발성 골수종 (MM), 및 2 개의 여포성 림프종 (FL) 세포주에서 c-MYC 단백질 발현을 저해했다 (표 4). 모든 세포주에 걸친 EC50 값은 19 내지 853 nM 범위였으며, 중간 값은 103 nM 이고, 최대 퍼센트 c-MYC 저해는 31 내지 108% 범위였다.
c-MYC 단백질 검정: 모든 절차를 Gilead Sciences, Inc. (Branford, CT) 에서 수행했다. c-MYC 세포 단백질 수준을 MesoScale (Rockville, MD) 검정으로 측정했다. 세포를 96-웰 플레이트 내로 2.5 x 105 세포/웰 로 세포주에 적절한 270 ㎕ 의 성장 배지에 파종했다. OCI-Ly3, OCI-Ly4 및 OCI-Ly7 을 Iscove's + 20% FBS 에서 성장시키고, OCI-Ly10 을 RPMI + 20% FBS 에서 성장시키고, OCI-Ly19 를 알파MEM + 20% FBS 에서 성장시키고, 모든 기타 세포주를 RPMI + 10% FBS 에서 성장시켰다. 각각의 웰에, 무혈청 배지 내의 30 ㎕ 의 10X 화합물을 첨가하고, 세포를 37 ℃ 및 5% CO2 에서 4 시간 동안 인큐베이션했다. 3-배 계열 희석물 중 화합물의 최종 농도는 10 내지 0.0005 μM 범위였으며, 최종 DMSO 농도는 0.1% (v/v) 였다. 검정 플레이트를 300 x g 에서 실온에서 5 분 동안 원심분리하고, 세포 펠렛을 DPBS 로 1 회 세정하고, 300 x g 에서 원심분리했다. 액체를 빼낸 펠렛을 잠시 볼텍싱하여 느슨하게 하고, 프로테아제 (Roche, Palo Alto CA) 및 포스파타제 저해인자 (Sigma, Saint Louis MO; SantCruz Technologies, Dallas TX) 를 함유하는 30 ㎕ 1X RIPA 완충액 (Cell Signaling Technology, Danvers MA) 에서 용해시켰다. 검정 플레이트를 얼음 위에서 10 분 동안 인큐베이션하고, 바로 사용하거나 또는 -80 ℃ 에서 동결시켜 MesoScale 검정에서 사용했다.
MesoScale 검정 표준-결합 96-웰 플레이트를 4℃ 에서 밤새 1 ㎍/㎖ 의 마우스 항-c-MYC 항체 (Origene, Rockville MD) 로 코팅하고, 세정 완충액 (TBS-Tween 0.05%, v/v) 에서 3 회 세정하고, PBS 중 3% Blocker A (w/v; MesoScale) 에서 차단했다. 샘플 용해물을 30 ㎕/웰 로 첨가하고, 실온에서 진동하면서 1 시간 인큐베이션했다. PBMC 용해물에 희석된 60 ng/㎖ 에서 시작하는 c-MYC 정제된 재조합 단백질 (ProSci, Poway CA) 의 표준 9-포인트, 3-배 계열 희석 곡선을 모든 검정 플레이트에 포함시켰다. 음성 대조군으로서 미자극 인간 B 세포 (AllCells Ltd, AlemedCA; 2.5 x 105 세포/웰) 및 양성 대조군으로서 20 ㎍/㎖ 항-CD40 (R&D Systems) 및 40 ㎍/㎖ 항-IgG/항-IgM (Jackson ImmunoResearch, West Grove PA) 로 자극된 인간 B 세포로부터의 용해물을 모든 검정 플레이트에 포함시켰다. 검정 플레이트를 세정 완충액에서 3 회 세정하고, 이차 항체 토끼 항-c-MYC (Abcam, Cambridge MA) 을 검정 완충액 (1% Blocker A (w/v) PBS 중/0.05% Tween, MesoScale) 중 0.1 ㎍/㎖ 로 첨가하고, 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션하고, 세정 완충액에서 3 회 세정했다. 탐지 항체 항-토끼 술포-TAG (MesoScale) 를 검정 완충액 중 0.5 ㎍/㎖ 로 첨가하고, 1 시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 세정 완충액에서 3 회 세정하고, 판독 완충액 (MesoScale) 을 5 분 동안 첨가했다. 신호를 즉시 Meso Scale Sector 2400 Imager (MesoScale) 에서 탐지했다. 샘플 신호를 DMSO-처리된 세포 (100% c-MYC) 및 미자극 B 세포 (0% c-MYC) 에서의 c-MYC 신호로 정규화했다. c-MYC 단백질 농도를 표준 곡선으로부터 내삽했다. EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 적합 등식에 대한 투여량 응답 곡선의 적합으로부터 계산했다. 모든 EC50 값은 2-4 회 확인의 평균을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성했다. 결과가 표 4 에 보고되어 있다.
표 4
Figure 112015120117293-pct00500
실시예 340
화합물 1020-18 은 MM.1S (도 2) 및 DHL-10 (도 3) 이종이식 모델에서 종양 성장을 유의하게 저해했다.
MM.1S 이종이식 모델:
모든 절차를 Molecular Imaging, Inc. (Ann Arbor, MI) 에서 수행했다. 7-8 주령의 수컷 Charles River SCID 베이지색 마우스 (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl) 를 이 실험에 사용했다. MM.1S-luc 세포를 DFCI 로부터 수득했다. 세포를 10% FBS 및 1% PSG 를 보충한 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 제 0 일에 27-게이지 바늘을 사용하여 200 ㎕ 의 MM.1S-luc 세포 (5 x 106 세포/마우스) 를 시험 동물에게 피하 이식했다. 제 10 일에 모든 군에 관한 추정된 평균 종양 총량은 167 ㎎ 였고, 모든 군이 비슷했다 (군 평균의 범위, 158 ㎎-175 ㎎). 12 마리 동물로 이루어진 군에 제 11 일에 시작하여 처리일의 개체 체중에 따라 (0.1㎖/20g) 1 일 2 회 (b.i.d.) PO 투여했다 (참고: 표 5). 모든 동물을 적어도 매일 임상 징후에 관해 관찰했다. 명백한 괴로움 또는 빈사 상태에서 발견된, 2 g 초과의 종양을 갖는 또는 48 시간 초과 동안 궤양성 및 삼출성 종양을 갖는 동물을 안락사시켰다.
비히클 및 화합물 용액은 Gilead Sciences, Inc. 로부터 공급받았고, 매주 제조했다. Solutol HS-15, EtOH, PEG400, 및 물 (HCL 조정됨) [10/10/40/40 v/v] 비히클을 4℃ 에서 저장했다. 비히클 중 8 ㎎/㎖, 4 ㎎/㎖, 및 2 ㎎/㎖ 농도의 화합물 1020-18 을 4℃ 에서 저장했다. 용액의 pH 는 비히클의 경우 7.3 - 7.68, 화합물 1020-18 의 경우 3.25 - 4.54 범위였다.
체중 및 종양 측정값을 1 주 3 회 기록했다. 다음과 같은 단위 밀도를 상정하는 장형 타원체의 부피에 관한 식에 의해 칼리퍼 측정으로부터 종양 총량 (㎎) 을 추정했다: 종양 총량 (㎎) = (L x W2)/2, 식 중 L 및 W 는 각각의 직교 종양 길이 및 너비 측정값 (㎜) 임. 하루 군간 종양 중량을 변량의 2-원 분석 (ANOVA) 을 적용하여 분석했고, 마지막 투여일에 각각의 처리 군에 관한 P 값은 비히클과 매우 유의하게 비슷했다 (*** <0.0001). 종양 총량의 결과가 군마다 평균 ± SEM 로서 도 2 에 나타나 있다.
표 5
Figure 112015120117293-pct00501
DHL-10 이종이식 모델:
모든 절차를 Omeros Animal Facility (Seattle, WA) 에서 수행했다. Charles River 로부터의 암컷 Scid 베이지색 마우스 (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl) 를 이 연구에 사용했다. 동물은 실험 제 1 일 (종양 세포 접종일) 에 6-7 주령이었다. SU-DHL-10 세포를 ATCC 로부터 수득했고, 10% FBS 를 보충한 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 세포를 무혈청 배지 및 50% Matrigel® 를 사용하여 성장시키고 재현탁시켜 0.2 ㎖ 중 25 x 106 세포/㎖ 의 농도를 달성했다. 제 1 일에 27-게이지 바늘을 사용하여 0.2 ㎖ (5 x 106 세포/마우스) 를 시험 동물의 오른쪽 겨드랑이에 (팔 바로 아래) 피하 이식했다. 모든 동물을 적어도 매일 임상 징후에 관해 관찰했다. 체중 및 종양 부피를 레이저 스캔 시스템, Biopticon Tumorimager (Biopticon) 으로 모니터링하고, 1 주 2 회 기록했다. 임상 징후를 연구의 투여 시기 동안 매일 모니터링했다. 모든 동물을 지정된 시점에 이산화탄소 노출에 의해 희생시켰다.
종양 세포 접종일을 제 1 일로 표시하고, 처리를 제 29 일에 시작했다. 제 29 일에 모든 실험 동물에 관한 평균 종양 부피는 246.3 ㎣ 였고, 실험에서의 모든 군은 잘 일치했다 (군 평균의 범위, 244.5-248.9 ㎣). 모든 마우스는 제 29 일에 체중이 16.9 내지 23.1 g 이었다.
비히클은 Solutol HS-15/EtOH/PEG400/pH2.5 물 [10/10/40/40 v/v] 을 함유했다. 화합물 1020-18 을 비히클 중 4 ㎎/㎖, 2 ㎎/㎖, 0.6 ㎎/㎖, 및 0.2 ㎎/㎖ 농도의 용액으로서 제형화했다. 모든 비히클 및 비히클 내에 미리 제형화된 화합물을 4℃ 에서 저장하고 매주 제조했다.
군 1, 2, 3, 5, 및 6 내의 마우스에게 비히클, 각각 20 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 및 1 ㎎/㎏ 의 화합물 1020-18 을 1 일 2 회 경구 투여했다. 군 4 내의 마우스에게 10 ㎎/㎏ 의 화합물 1020-18 을 1 일 1 회 투여했다 (표 6). 모든 마우스에게 처리일의 개체 체중에 따라 투여했다 (5 ㎖/㎏). 21 일의 처리 후에, 모든 군으로부터 5 마리 마우스를 마지막 투여 후 2 시간 내지 12 시간에 이산화탄소 노출을 통해 안락사시켰다.
하루 군간 종양 중량을 변량의 2-원 분석 (ANOVA) 을 적용하여 분석했고, 마지막 투여일에 20 ㎎/㎏ b.i.d. (1 일 2 회), 10 ㎎/㎏ b.i.d. 및 10 ㎎/㎏ q.d. (매일) 처리군에 관한 P 값은 비히클과 유의하게 비슷했다 (** <0.005). 마지막 투여일에 3 ㎎/㎏ b.i.d. 및 1 ㎎/㎏ b.i.d. 군은 비히클 군과 유의하게 상이하지 않았다. 종양 총량의 결과가 군마다 평균 ± SEM 으로서 도 3 에 보고되어 있다.
표 6
Figure 112015120117293-pct00502
실시예 341
MM.1S 세포는 MYC 의 전사를 과잉활성화시키는 der3t(3:8) 의 브레이크포인트에서 IgH 삽입을 함유한다. BRD4 는 이전에 MM.1S 세포에서 이러한 IgH 슈퍼인핸서 및 MYC 프로모터에 결합하는 것으로 밝혀졌다 (Delmore et al., BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc, Cell (2011), doi:10.1016/j.cell.2011.08.017). IgH 슈퍼인핸서에서의 BRD4 결합은 대조군 Utr12 좌위에 비해 420-배 초과했고, 화합물 1020-18 에 의해 저해되었으며, 이것은 도 4 에 나타난 크로마틴 면역침전에 뒤이은 PCR (ChIP-PCR) 에 의한 BRD4 결합의 투여량 응답성 저해에 의해 확인된다. 도 4 의 결과는 1000 개 세포 당 결합 사건으로서 2 개 한 벌의 평균 ± SEM 으로서 보고되어 있다. 화합물 1020-18 의 농도는 1.0 μM 내지 0.0015 nM 범위였고, 0 포인트는 DMSO 단독으로 처리했다. 그와 대조적으로, BRD4 는 MYC 유전자의 프로모터 (MYC-+966) 에 오직 약하게 결합했고, MYC 유전자의 비-제어 영역 (MYC-NR1), 또는 염색체 12 상의 유전자 사막의 제어 좌위 (Utr12) 에는 전혀 결합하지 않았다.
ChIP-PCR 검정: MM.1S 세포 (1 x 107 세포/투여) 를 최종 농도 0.1% DMSO 에서 4 시간 동안 1111 nM 내지 1.5 nM 범위의 3-배 계열 희석 시리즈의 화합물 1020-18 로 2 개 한 벌 처리했다. 세포를 1/10 부피의 갓 제조한 포름알데히드 용액 (최종 농도 11% v/v 포름알데히드, 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES 완충액 중 pH 8) 으로 고정하고, 세포의 각각의 플라스크 내의 기존 배지에 직접 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반했다. 1/20 부피 글라이신 용액 (최종 농도 0.125 M 글라이신, M.W. 75) 을 기존 배지에 첨가하여 고정을 중단하고, 세포를 실온에서 5 분 동안 인큐베이션했다. 세포를 50 ㎖ 원뿔 튜브 내에서 10 분 동안 냉장 원심분리기에서 800 x g 로 원심분리하고, 펠렛을 10 ㎖ 의 차게 식힌 PBS-Igepal (PBS 중 0.5% Nonidet P-40) 에 재현탁시켰다. 세포를 800 x g 에서 10 분 동안 다시 원심분리하고, 펠렛을 1 mM PMSF 를 함유하는 10 ㎖ 의 차게 식힌 PBS-Igepal 에 재현탁시켰다. 세포를 800 x g 에서 10 분 동안 세번째 원심분리하고, 펠렛을 드라이 아이스에서 급속 동결시키고, 80 ℃ 에서 저장하고, Active Motif (Carlsbad, CA) 에 ChIP-PCR 분석을 위해 운송했다.
용해 완충액을 첨가하고, 그에 뒤이어 Dounce 균질기로 파괴하여 크로마틴을 단리했다. 용해물을 초음파처리하고, DNA 를 평균 길이 300-500 bp 로 절단했다. 크로마틴의 앨리쿼트를 RNase, 프로티나제 K 로 처리하여 게놈 DNA (투입) 를 제조하고, 탈 가교를 위해 가열하고, 그에 뒤이어 에탄올 침전을 실시했다. 펠렛을 재현탁시키고, 결과적인 DNA 를 NanoDrop 분광광도계에서 정량화했다. 원래의 크로마틴 부피에 대한 외삽은 총 크로마틴 수율의 정량화를 허용했다. 크로마틴의 앨리쿼트 (30 ㎍) 를 단백질 A 아가로스 비이드 (Invitrogen) 로 사전청소했다. 게놈 DNA 영역을 BRD4 에 대한 항체 (Bethyl Laboratories, A301-985A100, 4 ㎍ / IP) 를 사용하여 단리했다. 4℃ 에서 밤새 인큐베이션 후에, 단백질-A 아가로스 비이드를 사용하여 면역 복합체를 단리했다. 복합체를 세정하고, 비이드로부터 SDS 완충액으로 용출하고, RNase 및 프로티나제 K 처리에 적용했다. 밤새 65 ℃ 에서 인큐베이션에 의해 가교를 역전시키고, 페놀-클로로포름 추출 및 에탄올 침전으로 ChIP DNA 를 정제했다. 정량적 PCR (QPCR) 반응을 SYBR Green Supermix (Bio-Rad) 를 사용하여 표 7 에 나타난 특정 게놈 영역에 대해 3 개 한 벌로 수행했다. 투입 DNA 를 사용하여 각각의 프라이머 쌍에 대해 QPCR 을 수행함으로써 결과적인 신호를 프라이머 효율에 관해 정규화했다. 프라이머 효율 비율을 Active Motif 에 의해 내부 대조군으로 확인했다. 데이타를 하기 식으로 1000 세포 당 결합 사건으로 정규화했다:
(평균 qPCR 값 x (재현탁액 부피/5) x (1000/ChIP 중 세포 당량))/프라이머 효율 비율 = 결합 사건 / 1000 세포
표 7
Figure 112015120117293-pct00503
실시예 342
수막종 성장 저해: 16 마리의 8- 내지 10-주령 누드 마우스를 IOMM-Lee 세포의 지주막하 종양 접종에 사용했다. 동물을 i.p. (복강내) 마취시키고 (Rompun/Ketamin), 정위 헤드 프레임으로 안정화시켰다. 정수리점의 2 ㎜ 앞 및 시상봉합으로부터 1.5 ㎜ 왼쪽 및 오른쪽에 2 개의 구멍을 드릴로 뼈 및 하부 뇌막을 간신히 관통하기에 충분한 깊이로 신피질을 최소 변경하여 뚫었다. Hamilton 주사기를 사용하여 구멍 마다 1 ㎜ 깊이에 5 ㎖ PBS 중 대략 2.5 x 105 세포를 서서히 (1 분) 주입했다. 2 일 후에, 8 마리의 마우스는 20 ㎎/㎏ i.p. 의 화학식 (I) 의 화합물, 예를 들어 화합물 1020-18 의 일일 투여량을 수령했고, 나머지 8 마리는 오직 희석제 PBS 만 수령했다 (대조군). 접종 후 2 일 및 9 일에 자기 공명 영상화에 의해 수막종 성장을 모니터링했다.
상기 명세서는 특정 구현예 및 양상을 기술하지만, 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 상기 특별한 구현예 및 양상은 오직 설명을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 전범위, 및 그의 임의의 모든 균등물에 의해 제공될 것이다.

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 (Ie) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017013903075-pct00543

    식 중,
    R3 은
    -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
    C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 히드록실, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 비치환이거나 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록실, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환됨).
  4. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017013903075-pct00555

    식 중,
    R1a 및 R1b 은 비치환이거나 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a 및 R2b 은 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
    R3은 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 또는 C1-10 헤테로알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 이고;
    R4a 및 R4b 중 하나는 H, 및 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 부재이고;
    R5 는
    -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
    H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 히드록실, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 비치환이거나 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록실, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환됨).
  5. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017013903075-pct00556

    식 중,
    R1a 및 R1b 은 비치환이거나 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 R20 기로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2a 및 R2b 은 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
    R3은 C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴, 또는 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨);
    R4a 및 R4b 중 하나는 H, 및 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 부재이고;
    R5 는
    -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra, 또는 -S(O)2NRaRb 이거나;
    H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, 아미노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 비치환이거나 1 내지 5 개의 R20 기로 치환됨) 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 R20 은 독립적으로 아실, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 아미노, 아미도, 아미디노, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, C1-10 할로알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, C6-20 헤테로아릴알킬, 히드록시, 히드라지노, 히드록실, 이미노, 옥소, 니트로, 술피닐, 술폰산, 술포닐, 티오시아네이트, 티올, 및 티온으로 이루어지는 군으로부터 선택됨 (여기에서, C1-10 알킬, C5-10 아릴, C6-20 아릴알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 헤테로아릴, 및 C6-20 헤테로아릴알킬 기는 비치환이거나 C1-6 알킬, C5-10 아릴, 할로, C1-6 할로알킬, 시아노, 히드록실, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환됨).
  6. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017013903075-pct00544

    Figure 112017013903075-pct00545

    Figure 112017013903075-pct00546
    .
  7. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015120260348-pct00551
    .
  8. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015120260348-pct00552
    .
  9. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015120260348-pct00553
    .
  10. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015120260348-pct00554
    .
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 결장, 직장, 전립선, 폐, 췌장, 간, 신장, 자궁경부, 자궁, 위, 난소, 유방, 피부, 또는 신경계의 신생물, 암 또는 종양으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  15. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 미만성 큰 B-세포 림프종 또는 다발성 골수종으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
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  21. 삭제
  22. 삭제
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