特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用する場合、および添付の特許請求の範囲では、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「本化合物」という言及には、複数のこうした化合物が含まれ、また「本アッセイ」という言及は、一つまたは複数のアッセイ、および当業者に公知のその等価物などの言及が含まれる。
化学基の前端または終端のダッシュは、便宜的なものである。化学基は、その通常の意味を失うことなく、一つまたは複数のダッシュを含んで、または含まないで図示することができる。構造中の線によりひかれた波線は、基の結合点を示している。破線は、任意選択の結合を示す。化学的または構造的に必要ない限り、化学基が記載されている順番によって、方向性を示しておらず、暗示もしていない。例えば、「−SO2CH2−」という基は、「−CH2SO2−」に等しく、どちらも、いずれの方向で結合してもよい。接頭語「Cu〜v」は、後に続く基がu〜v個の炭素原子を有することを意味し、それらの一つまたは複数は、ある種の基(例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど)において、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子基で置きかえられていてもよい。例えば、「C1〜6アルキル」は、アルキル基が、1〜6個の炭素原子を有することを示す。
同様に、一般に使用されるある種の代替化学名が使用されてもよく、使用されなくてもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ぶことができる。
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来する任意の基である。アルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル(プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソ−プロピル)など)、ブチル(ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソ−ブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)など)、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルキル基は、1〜約10個の炭素原子、例えば1〜10個の炭素原子、例えば1〜6個の炭素原子、例えば1〜4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル(ビニル)、プロペニル(アリル)、1−ブテニル、1,3−ブタジエニルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、例えば2〜10個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有する。
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来する任意の基を指し、1個の三重結合および1個の二重結合を有するこうした基を含む。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)、(E)−ペンタ−3−エン−1−イニルなどが含まれる。特に指定がない限り、アルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、例えば2〜10個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有する。
「アリール」とは、一つまたは複数の芳香環、すなわち単一芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、以下に限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来するこうした基が含まれる。
「アリールアルキル」(同様に、「アラルキル」)は、一つまたは複数のアリール基と一つまたは複数のアルキル基との任意の組合せを指す。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、2−フェニルエタン−1−イル、2−ナフチルメチル、フェニルメチルベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル(tetrahydronapthyl)などに由来する、こうした基が含まれる。アリールアルキル基は、6〜約30個の炭素原子を含み、例えばアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、5〜約20個の炭素原子を含むことができる。
「シクロアルキル」とは、環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、一つまたは複数の環式環を有することができ、縮合基および架橋基を含む。例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル(methylcycloproyl)(シクロプロピルメチル)、エチルシクロプロピルなどが含まれる。
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子の1個または複数(および任意の結合している水素原子)が、それぞれ独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アルキルを指す。ヘテロ原子には、以下に限定されないが、N、P、O、Sなどが含まれる。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、−NR−、−O−、−S−、−PH−、−P(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−などが含まれ、ここでRは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。用語「ヘテロアルキル」には、ヘテロシクロアルキル(環式ヘテロアルキル基)、アルキル−ヘテロシクロアルキル(環式ヘテロアルキル基に結合している直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基)などが含まれる。ヘテロアルキル基には、以下に限定されないが、−OCH3、−CH2OCH3、−SCH3、−CH2SCH3、−NRCH3、−CH2NRCH3などが含まれ、ここでは、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は場合により置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、1〜約10個の炭素原子およびヘテロ原子、例えば1〜6個の炭素原子およびヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、上で定義した通り、1個または複数の炭素原子(および任意の結合している水素原子)が、それぞれ独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アリール基を指す。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」とは、上で定義した通り、1個または複数の炭素原子(および任意の結合している水素原子)が、独立して、同じもしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置きかえられている、アリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが、アルキル置換基(例えば、メチルピリジン、エチルチオフェン、メチルチアゾール、ジメチルイソオキサゾールなど)、水素化ヘテロアリール基(ジヒドロキノリン、例えば3,4−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば1,2−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど)、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(例えば、イソインドリン−1−オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−3’−オンなどを有するヘテロアリール基に由来する基が含まれる。
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」とは、上で定義した通り、少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する、飽和もしくは部分不飽和の単一非芳香環系または非芳香族多環系を指す。複素環には、以下に限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、N−ブロモピロリジン、N−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく使用するのに安全かつ適切と一般に見なされ、妥当な利益/リスク比とつりあいのとれている物質を指す。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつその親化合物の所望の薬理学的活性を有する(または、それを有する形態に変換することができる)化合物の塩を指す。こうした塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンがいずれかの金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置きかえられて形成される塩、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合して形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化アンモニウム塩も含まれる。代表的な薬学的に許容される塩の非限定的なリストは、そのどちらも参考として本明細書に援用されている、S. M. Bergeら、J. Pharma Sci.、66巻(1号)、1〜19頁(1977年)、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy、R. Hendrickson編、第21版、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、PA、(2005年)、732頁、表38−5に見出すことができる。
「被験体(単数)」および「被験体(複数)」は、ヒト、家庭動物(例えば、イヌおよびネコ)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ)、実験動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌおよびサル)などを指す。
「有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与した場合、こうした処置をもたらすのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物的、臨床的または医療的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。この有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変わる。この有効量は、ある範囲の量を含むことができる。
化学基の組合せを使用することができ、当業者により認識されることが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を指す。こうした多くの組合せを容易に考えることができる。
炭素原子に結合している1〜n個の水素原子が、重水素原子、すなわちDにより置き換えることができる化合物も提供され、nは、その分子中の水素原子数である。当技術分野において公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。こうした化合物は、代謝に対する耐性が向上していることがあり、したがって、哺乳動物に投与した場合、該化合物の半減期を向上させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。こうした化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、1個または複数の水素原子が重水素により置きかえられている出発原料を使用することにより合成される。
本明細書に記載されている所与の式の化合物は、特に指定がない限り、開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されるすべての塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および重水素化形態を包含する。
式(I)の化合物の医薬組成物(式(Ia)および(Ib)の化合物を含む)は、単回または多回用量のいずれかで、例えば、参考として援用されている特許および特許出願に記載されている通り、類似の有用性を有する剤の許容される投与形式(直腸、舌下、鼻内および経皮経路を含む)のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所により、吸入剤として、あるいはステント、例えば、または動脈内に挿入される円筒状ポリマーなどの含浸もしくはコーティング装具により、投与することができる。
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口投与することができる。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤による投与であり得る。少なくとも一つの式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物を含む医薬組成物を作製する際には、活性成分は、通常、添加剤により希釈され、そして/またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体などの内部に包まれる。添加剤が賦形剤として働く場合、これは、固体、半固体、または液体の物質の形態(上記の通り)とすることができ、活性成分用のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中で)、例えば、活性化合物を最大10重量%含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液剤、および滅菌包装した散剤の形態であり得る。
適切な添加剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。本製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味剤、および着香剤をさらに含むことができる。
少なくとも一つの式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を使用することにより、被験体への投与後、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与向けの制御放出薬物送達系には、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、逆浸透ポンプシステムおよび溶出システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号、および同第5,616,345号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達用装具(「パッチ剤」)を使用する。こうした経皮パッチ剤を使用して、量を制御した、本発明の化合物の連続または非連続注入を提供することができる。医薬剤を送達するための経皮パッチ剤の構成および使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、および同第5,001,139号を参照されたい。こうしたパッチ剤は、医薬剤を連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達するように構成することができる。
本組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化することができる。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬用添加剤と一緒に含有する(例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル)。本化合物は、一般に、医薬有効量で投与される。一部の実施形態では、経口投与の場合、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物の約10mg〜約1000mg、例えば約50mg〜約500mg、例えば約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、または約300mgを含有する。別の実施形態では、非経口投与の場合、各投薬単位は、本明細書に記載されている化合物の0.1〜700mgを含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の被験体の年齢、体重および応答、ならびに被験体の症状の重症度を含めた、関連状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
ある種の実施形態では、投薬量レベルは、1日あたり、体重1キログラムあたり0.1mg〜100mg、例えば1キログラムあたり約1mg〜約50mg、例えば1キログラムあたり約5mg〜約30mgであり得る。こうした投薬量レベルは、ある場合には、上で示されている状態を処置するのに有用であり得る。別の実施形態では、投薬量レベルは、1日あたり、被験体あたり約10mg〜約2000mgであり得る。単回剤形を生成するためにビヒクルと混合され得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与形式に応じて変わる。投薬単位形態は、活性成分の1mg〜500mgを含有することができる。
投薬頻度も、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に応じて変わり得る。一部の実施形態では、例えば自己免疫疾患および/または炎症性疾患の処置の場合、1日4回またはそれ未満の投与レジメンが使用される。一部の実施形態では、1日1回または2回の投与レジメンが使用される。しかし、任意の特定の被験体にとっての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、治療を受ける被験体における、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に依存することが理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、医薬用添加剤と混合されて、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、または溶媒和物の均一な混合物を含有する、固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均一と言う場合、活性成分が、該組成物全体に均一に分散することができ、その結果、該組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に小分けにすることができる。
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、持続性作用という利点をもたらす剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされていてもよく、またはそうでない場合、調合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含むことができ、外部構成成分は、内部構成成分を取り囲む被包形態である。これら2種の構成成分は、胃の中での崩壊に耐え、そして、内部構成成分が無傷のまま十二指腸まで通過することまたは内部構成成分の放出を遅延させることを可能にする役目をする腸溶層により分離され得る。こうした腸溶層またはコーティングに対して様々な物質を使用することができ、こうした物質には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むキット、および適切な包装が提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置において、これらの化合物を使用するための指示を含む。
適切な容器中の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造物品が提供される。該容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填済みシリンジ、および静注用バッグであり得る。
式(I)の化合物は、以下のいずれかを含む、1種または複数種の追加的な抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせることができる。様々ながんを処置するために、様々なキナーゼ阻害剤が使用されており、かつ開発されている。例えば、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)経路の活性化がヒトがんにおいて観察されており、PI3Kを阻害する剤が、潜在的な抗がん薬として、および抗がん治療において使用するために、研究または開発されている。さらなるキナーゼ阻害剤には、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)およびヤーヌスキナーゼ(JAK)の阻害剤が含まれる。Ras/Raf/MEK/ERK経路およびPI3K/PTEN/Akt/mTOR経路を阻害する剤を含む、関連経路を阻害する他の剤も、抗がん剤または抗炎症剤として関心がもたれている。本明細書に記載されている通り、こうした阻害剤には、標的のサブクラス(例えば、PI3Kアルファ、ベータ、デルタ、およびガンマ)すべてを阻害する剤、主に一つのサブクラスを阻害する剤、およびすべてのサブクラスの小部分を阻害する剤が含まれる。式(I)の化合物はまた、リシルオキシダーゼ様2(LOXL2)の阻害剤またはアンタゴニスト、およびアデノシンA2B受容体の阻害剤またはアンタゴニストを含めた、1種または複数種のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせてもよい。
様々な態様では、式(I)の化合物は、1種または複数種のキナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。キナーゼ阻害剤の例には、PI3K阻害剤、Syk阻害剤、およびJAK阻害剤が含まれる。
PI3K阻害剤の追加的な例には、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980が含まれる。
別の態様では、式(I)の化合物は、LOXL2、アデノシンA2B受容体、MMP−9、ASK1、BTK、mTOR、HDAC、およびMEKのうちの1種または複数種の阻害剤またはモジュレーター(例えばアンタゴニスト)と組み合わせることができる。
別の態様では、式(I)の化合物は、CHOP治療(シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)の1種または複数種の構成成分と組み合わせることができる。
別の態様では、式(I)の化合物は、潜伏中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化する1種または複数種の剤と組み合わせることができる。例えば、式(I)の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(上に列挙)またはタンパク質キナーゼC(PKC)活性化因子と組み合わせることができる。例えば、式(I)の化合物は、ロミデプシンまたはパノビノスタットと組み合わせることができる。
一般的方法。ある種の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成は、以下の項目において詳述する。便宜上、化合物番号を一覧表示する。
水分および/または酸素に敏感な物質が関与する操作はすべて、事前に乾燥したガラス器具中、乾燥窒素の雰囲気下で行った。特に明記しない限り、物質は市販の供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Teledyne IscoによるRediSep Rfシリカゲルカートリッジを使用する、Isco Combiflash Companionで実施した。薄層クロマトグラフィーは、E. Merckから購入した事前コーティングされているプレート(シリカゲル60 PF254、0.25mm)を使用して実施し、スポットは、長波長紫外線光線、次いで適切な染色試薬により視覚化した。
核磁気共鳴(「NMR」)スペクトルは、Varian400MHz共鳴分光計で記録した。1H NMRケミカルシフトは、内部標準として、テトラメチルシラン(「TMS」)または残留溶媒のシグナル(CHCl3=δ7.24、DMSO=δ2.50)を使用する、TMSからの低磁場の度合いを百万分率(δ)で示す。1H NMRの情報を以下の形式で表にしている:多重度(s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット)、カップリング定数(J)(ヘルツで)、プロトン数。接頭語のappは、シグナルの真の多重度が解明されなかった場合に時として適用し、brは、対象とするシグナルが幅広かったことを示す。
化合物は、ChemBioDraw Ultra Version12.0を使用して命名した。
LCMS分析は、Phenomenex Luna 5ミクロンC18 カラムを備えた、PE SCIEX API 2000分光計を使用して行った。
分取HPLCは、Phenomenexカラム(Gemini10 □、C18、110A)およびUV/VIS156検出器を備えた、Gilson HPLC215リキッドハンドラーで実施した。
出発原料の生成が、特に記載されていない場合、該化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様に、または実施例において開示されている通りに調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載されている合成法が、本明細書に記載されている化合物を調製するための単なる代表的な方法に過ぎないこと、ならびに他の公知の方法、および本明細書に記載されている方法の変形を使用することができることを理解するであろう。様々な実施例において記載されている方法または特徴を組み合わせるか、または様々な方法で適合させて、本明細書に記載されている化合物を作製する追加的な方法を提供することができる。
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかになり、手順は、たとえば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献中に記載されている。
実施例
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかになり、適切な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献中に記載されている。
式(1−a)の化合物は、塩基の存在下、式(a)の市販の化合物と、上で示されている市販のイソオキサゾールボロン酸エステルとのSuzukiカップリングにより調製することができる。化合物(a)中の置換基Xは、任意の適切な脱離基(例えば、Cl、Br、I、OTf)であり得る。適切な触媒は、二塩化(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)(Peppsi−iPr)などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは1,8−ジアゾビシクロウンデカ−7−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、1,4−ジオキサン、THF、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約70℃〜150℃の高温で、約30秒〜5時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式(A)の化合物が単離される。
式(B)の化合物を調製する別の例示的な方法は、反応スキーム番号2に示されている。
ステップ1−式(B−1)の調製
式(B−1)の化合物は、二つの可変付着結合(attachment bond)として、上で示されているさらなるヘテロアリール環を有することができる、市販化合物であるクロロ−ブロモ置換芳香族複素環の化合物を、塩基の存在下で上に示されている市販のイソオキサゾールボロン酸エステルとSuzukiカップリングすることにより調製することができる。適切な触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは1,8−ジアゾビシクロウンデカ−7−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、1,4−ジオキサン、THF、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約70℃〜150℃の高温で、約30秒〜5時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式(B−1)の化合物が単離される。式(B−1)の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーなどの他の従来の手段によっても精製することができる。
ステップ2−式(B−2)の調製
式(B−2)の化合物は、式(B−1)の化合物を、式(I)の化合物に関して本明細書において定義した置換基R3を有する市販のボロン酸誘導体とSuzukiカップリングすることにより調製することができる。適切な触媒は、二塩化(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)(Peppsi−iPr)などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは1,8−ジアゾビシクロウンデカ−7−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、1,4−ジオキサン、THF、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約70℃〜150℃の高温で、約30秒〜5時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式(B−2)の化合物が単離される。
式(C−2)の化合物を調製する別の例示的な方法は、反応スキーム番号3に示されている。
ステップ1−式(C−1)の調製
適切な溶媒中、適切な炭素導入試薬を式(C−1)の化合物(Hまたはメチルのどちらかとして置換基Qを有する)と反応させ、80〜150℃の高温で1〜5時間などのある時間にわたって反応させる。適切な溶媒には、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が含まれる。反応が実質的に完了したら、真空下で溶媒を除去して、ヘキサンおよび酢酸エチルなどの適切な溶媒混合物中で再結晶または摩砕などの従来の手段による精製により、(C−1)の化合物を単離する。
ステップ2−式(C−2)の調製
式(C−2)の化合物は、塩基の存在下、式(C−1)の化合物を、上で示されているボロン酸とSuzukiカップリングすることにより調製することができる。上で示されている通り、ボロン酸は、式(I)の化合物に関して本明細書において定義されている、炭素連結フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールR3基で置換されている。ボロン酸の代わりに、ボロン酸エステルまたは他の適切なボロン錯体(すなわち、−BF3K塩など)も使用することができることを理解すべきである。適切な触媒は、二塩化(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)(Peppsi−iPr)などのパラジウム触媒を含むことができる。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは1,8−ジアゾビシクロウンデカ−7−エンを含むことができる。適切な溶媒は、例えば、1,4−ジオキサン、THF、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドと水を含めた、有機溶媒と水との組合せを含むことができる。反応は、窒素下、約70℃〜150℃の高温で、約30秒〜5時間、適切な溶媒中で行われる。反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却する。
この反応混合物を水相と有機相との間で分配することができる。この水相を廃棄して有機相を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと水などの適切な溶媒混合物により溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、式(C−2)の化合物が単離される。代替として、式(C−2)の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶などの他の従来の手段によって精製することができる。
本明細書に記載されている反応が実質的に完了したら、この反応物を室温まで冷却することができる。次に、この反応混合物を濃縮し、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCを含めた任意の適切な方法により精製し、以下に提供されている実施例における化合物の各々を含めた、式(I)、(Ia)、および(Ib)の化合物を得ることができる。
ステップ3:式(C1〜C5)の調製
式(C−4、C−5およびC−6)の化合物は、以下の通り調製することができる。(C−1)を既に記載した適切なカルボニル源と反応させると、(C−2)が得られる。次に、(C−2)は、メタル化アルキルまたはアリール試薬(例えば、以下に限定されないが、LiまたはMg)と反応して対称カルビノール(C−4)になるか、またはWeinrebアミド(C−3)に変換され、次いでメタル化アルキルおよびアリール試薬との反応によりケトン(C−5)が得られる。次に、ケトン(C−5)は、再度、メタル化アルキルおよびアリール試薬と反応させると、非対称カルビノール(C−6)が得られる。
あるいは、上記化合物は、(C−1)を対応する2−アルコキシ−ベンゾイミダゾール(C−7)に変換し、次にこれをさらに上記方法を使用して、(C−6)を含め、(C−4)に変換することにより調製され得る。
以下の実施例は、ある種の好ましい実施形態を実証するために含まれている。以下に続く実施例において開示されている技法は、本発明を実施する際に十分に機能する、本発明者により発見された技法を表しており、したがって、その実施のための、ある種の好ましい様式を構成するものとみなされ得ることが、当業者により理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている具体的な実施形態において多くの変更を行うことができること、およびそれでも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
以下の実施例において、以下の略語が使用される。
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Hepes 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
mCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
NBS N−ブロモスクシンイミド
Peppsi−iPr(またはPEPPSI iPrまたはPEPPSI(商標)−iPr)
二塩化(1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3−クロロピリジル)パラジウム(II)
PdCl
2dppf
[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
POCl
3 塩化ホスホリル
rf 保持係数
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(実施例1)
N−シクロペンチル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−スルホンアミド
2,3−ジアミノ−N−シクロペンチル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(58mg、0.17mmol)をDMF(2mL)に溶解させた。この溶液にCDI(360mg、4mmol)およびTEA(1mL)を加えた。この反応物をマイクロ波中、150℃で10時間、加熱した。この溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により、この残留物を精製すると、N−シクロペンチル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−スルホンアミドが得られた。
C
17H
20N
4O
4S. 377.0(M+1)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.63−3.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70−1.60 (m, 4 H), 1.49−1.31 (m, 4H).
(実施例2)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
マイクロ波用反応器(Biotage、Optimizer)中で、1,4−ジオキサン(3mL)中、PEPPSI iPr(3.7mg、0.0055mmol、0.05当量)の存在下、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(38.9mg、0.11mmol)を6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(30.9mg、0.165mmol、1.5当量)、2M−Na2CO3(水性)(1mL)により、150℃で20分間、処理した。この反応混合物に水(30mL)およびEtOAc(70mL)を加えた。全部をセライト(3g)を通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)、およびシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=3:97〜10:90)により、この粗生成物を精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン:C
22H
18N
4O
2. MS. m/z 371.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 9.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
(実施例3)
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4,6−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例2)と同様の方法で、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールおよびCs2CO3を使用して合成した。
C
17H
16N
4O
3. MS.325.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
(実施例4)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−フェニルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例2)と同様の方法で、2−フェニルピリジン−3−イルボロン酸およびCs
2CO
3を使用して合成した。
C
23H
18N
4O
2. MS.383.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 8.89 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.51 − 7.39 (m, 5H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
(実施例5)
4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例2)と同様の方法で、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよびCs2CO3を使用して合成した。
C
17H
17N
5O
2. MS.324.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 7.51 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
(実施例6)
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
ステップ1:1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
マイクロ波用反応器中で、DMSO(4mL)中、PdCl
2dppf(26.1mg、0.0357mmol、0.05当量)の存在下で、5−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(171.4mg、0.714mmol)を、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(272.0mg、1.071mmol、1.5当量)、KOAc(210.2mg、2.142mmol、3.0当量)により、100℃で20分間、処理した。この反応混合物に水(30mL)およびEtOAc(70mL)を加えた。この混合物をセライト(3g)に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)、およびシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH
2Cl
2=3:97〜10:90)により、この粗生成物を精製すると、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(117.2mg)が得られた。C
16H
22BNO
3. MS. m/z 389.1(M+1)。
ステップ2:5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンは、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例2)と同様の方法で、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよびCs2CO3を使用して合成した。
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン:C
22H
20N
4O
3. MS. m/z 389.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.88 − 2.64 (m, 2H), 2.64 − 2.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例7)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリンの調製
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン(1000mg、2.78mmol、1当量)が中に入っているフラスコに、DMF(15mL、0.2M)を加えた後、炭酸セシウム(1.4gm、4.17mmol、1.5当量)およびヨードメタン(idomethane)(260μL、4.17mmol、1.5当量)を加える。1時間後、この反応を水によりクエンチし、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリン(615mg、60%)が得られた。
LCMS(m/z+1)373.85。
1H NMR (400 MHz, cdcl
3) δ 7.81 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (d, J = 16.8 Hz, 3 H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 3H).
ステップ2:4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンの調製
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリン(610mg、1.64mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、EtOH(12mL、0.25M)および塩化スズ(II)(622mg、3.28mmol、2当量)を加える。この反応物を110℃で30分間、加熱した。次に、この反応物を2N NaOH溶液中で20分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンが得られた。
LCMS(m/z+1)344.02。
ステップ3:5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンの調製
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(299mg、0.87mmol、1当量)が中に入っているフラスコに、THF(8mL、0.1M)およびCDI(282mg、1.74mmol、2当量)を加える。この反応物を120℃で2時間、加熱した。次に、この反応物を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に摩砕した後、空気乾燥すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが薄黄色固体として得られた。
LCMS(m/z+1)370.00。
ステップ4:5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンの調製
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、3,5−6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(51mg、0.27mmol、2.5当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)を加え、DME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を140Cに加熱した。2時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をEtOAcにより抽出し、水および飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行うと、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
LCMS(m/z+1)385.23。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例8)
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(72mg、0.32mmol、3当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)を加え、DME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を140℃に加熱した。1時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をEtOAcにより抽出し、水および飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行うと、7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
LCMS(m/z+1)338.19。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H),.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 7H), 1.95 (s, 3H).
(実施例9)
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(72mg、0.32mmol、3当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)を加え、DME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を140℃に加熱した。1時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をEtOAcにより抽出し、水および飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行うと、7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
LCMS(m/z+1)339.15。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 3.11 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 − 2.23 (m, 6H), 2.15 (s, 3H).
(実施例10)
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
マイクロ波用反応器中で、1,4−ジオキサン(3mL)中、PEPPSI−IPr(11.6mg、0.017mmol、0.05当量)の存在下、5,7−ジブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(100.0mg、0.341mmol)を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(304.7mg、1.366mmol、4.0当量)、2M−Na2CO3(水性)(1mL)により、150℃で10分間、処理した。この反応混合物に水(30mL)およびEtOAc(70mL)を加えた。この混合物をセライト(3g)に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=3:97〜10:90)により、この粗生成物を精製すると、5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
17H
15N
3O
4. MS. m/z 326.0(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 7.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.433 (s, 3H), 2.430 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例11)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
油浴中、DMSO(3mL)および水(1mL)中、PdCl2dppf(14.7mg、0.02015mmol、0.05当量)の存在下、5−ブロモ−7−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(100.0mg、0.4025mmol)を3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(89.8mg、0.4025mmol、1.0当量)、DBU(183.8mg、1.2075mmol、3.0当量)により、120℃で1時間、処理した。この反応混合物に水(30mL)およびEtOAc(70mL)を加えた。この混合物をセライト(3g)に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により、この粗生成物を精製すると、7−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
12H
9ClN
2O
3. MS. m/z 265.0(M−1)、267.0(M+1)。
ステップ2:
マイクロ波用反応器中で、1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、PEPPSI iPr(2.9mg、0.00393mmol、0.05当量)の存在下、7−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(20.8mg、0.0786mmol)を6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(44.1mg、0.2358mmol、3.0当量)、Cs2CO3(153.7mg、0.4716mmol、6.0当量)により、150℃で1時間、処理した。この反応混合物に水(30mL)およびEtOAc(70mL)を加えた。この混合物をセライト(3g)に通してろ過し、次に有機層をろ液から分離した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)により、この粗生成物を精製すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
22H
17N
3O
3. MS. m/z 372.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 9.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
(実施例12)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(2−フェニルピリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
表題化合物は、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(実施例11)と同様の方法で、2−フェニルピリジン−3−イルボロン酸を使用して合成した。
C
23H
17N
3O
3. MS.384.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 8.02 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 6.67 − 6.55 (m, 5H), 6.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
(実施例13)および
(実施例14)
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンおよび(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、キラルカラム(25%MeOH(0.1%v/v TFA含有)、SFC Chiralpak AD−Hカラム上)での超臨界流体クロマトグラフィーにより、ラセミ体(実施例2)を分割することにより得た。
最初に溶離する化合物:(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン。C22H18N4O2. 371.1(M+1)。SFC保持時間3.525分(Chiralpak AD−H250mm×10mm、16mL/分、操作時間10分間、カラムオーブン40℃、10MPaの背圧限度)。ラセミ化合物と同一の1H NMRスペクトル。
2番目に溶離する化合物:(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン。C
22H
18N
4O
2. 371.1(M+1)。SFC保持時間4.992分(Chiralpak AD−H250mm×10mm、16mL/分、操作時間10分間、カラムオーブン40℃、10MPaの背圧限度)。ラセミ化合物と同一の
1H NMRスペクトル。
(実施例15)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例11と同様の方法で、2,4−ジメチルピリジン−3−イルボロン酸およびCs2CO3を使用して合成した。
C
19H
18N
4O
2. MS. m/z 335.1(M+1)。
1H NMR (MeOH−d
4) δ 8.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
(実施例16)
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボン酸
DMSO(1mL)および水(1mL)中、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(DBU、300.0mg、1.971mmol、7.0当量)の存在下で、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100.0、0.282mmol)および5−ブロモ−8−クロロ−6−メチルキノリン(94.0mg、0.422mmol)をPdCl2dppf・CH2Cl2(20.6mg、0.028mmol)により処理した。この反応混合物を、油浴中、110℃で12分間、加熱した。この反応混合物をGilson分取HPLCに注入すると、4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボン酸が得られた。
C
21H
15N
5O
4. MS. m/z 402.0(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(実施例17)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルイソキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例16のそれと同様の方法で合成した。
C
22H
18N
4O
2. MS. m/z 371.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 9.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(実施例18)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチルナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2〜5mLのSmith Processバイアル中に、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100.0mg、0.282mmol)、(2−メチルナフタレン−1−イル)ボロン酸(176.0mg、0.946mmol、3.36当量)、PEPPSI−iPr(19.2mg、0.028mmol、0.1当量)およびCs2CO3(337.0mg、1.126mmol、4当量)を入れた。N2下、この混合物を1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。マイクロ波用反応器(Biotage Optimizer)を使用して、この混合物を150℃で75分間、加熱した。水を後処理した後、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:80)により粗生成物を精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチルナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
23H
19N
3O
2. MS. m/z 370.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.38 − 7.33 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
(実施例19)
4−(2−(ジフルオロメチル)−3−メチルキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
表題化合物は、実施例17のそれと同様の方法で合成した。
C
23H
17FN
4O
2. MS. m/z 421.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 − 7.74 (m, 1H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 − 6.87 (m, 2H), 2.47 − 2.40 (m, 6H), 2.30 (s, 3H).
(実施例20)
4−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンの調製
0.5〜2mLのSmith Processバイアル中で、中間体(25.0mg、0.067mmol)およびNCS(36.3mg、0.135mmol)をTHF(2mL)に溶解させた。この混合物を、油浴中、80℃で2時間、加熱した。この反応混合物をGilson分取HPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)に直接、注入すると、所望の生成物が得られた。
C19H18N4O2. MS. m/z 405.1(M+1)、407.1(M+2+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 9.25 − 9.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 − 8.40 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 − 7.90 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.40 (s, 3/2H), 2.39 (s, 3/2H), 2.38 (s, 3/2H), 2.34 (s, 3/2H) 2.21 (s, 3/2H), 2.19 (s, 3/2H).
(実施例21)
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2(1H)−オン
ステップ1:
5−ブロモ−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(103.5mg、0.435mmol)をDMF(3mL)に懸濁させた。この懸濁液に室温でNaH(17.4mg、鉱物油中60%)を加えた。2時間撹拌した後、この混合物に、室温でCF3CH2OTf(201.8mg、0.869mmol)を加えた。この反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。Gilson PHPLC精製により、5−ブロモ−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2(1H)−オンが得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
ステップ2:
2〜5mLのSmith Processバイアル中に、ボロン酸ピナコールエステル(29.0mg、0.82mmol)、臭化物(26.1mg、0.082mmol、1当量)、PEPPSI−iPr(2.8mg、0.004mmol、0.05当量)およびCs2CO3(53.2mg、0.163mmol、2当量)を入れた。N2下、この混合物を1,4−ジオキサンおよび水に懸濁させた。マイクロ波用反応器(Biotage Optimizer)を使用して、この混合物を150℃で20分間、加熱した。この混合物にEtOAc(70mL)および水(30mL)を加えた。全部をセライト(3g)に通してろ過し、このろ液をブライン(30mL)により洗浄してNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をGilson分取HPLCにより精製すると、所望の生成物(23.0mg、60%)が得られた。
C
24H
19F
3N
4O
3. MS. m/z 469.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
(実施例22)
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1,6−ジメチルキノリン−2(1H)−オン
ステップ1:
THF(10mL)中の5−ブロモ−6−メチルキノリン−2(1H)−オン(500.0mg、2.1mmol)を、0℃で15分間、KHMDS(2.31mL、2.31mmol、1.1当量)により処理した。この反応混合物に、0℃でMeI(0.26mL、596.2mg、4.2mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を室温まで温めて、同じ温度で一晩撹拌すると、沈殿物が形成された。ガラスフィルターを使用して、この沈殿物をろ別した。このろ液を濃縮して、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50:50〜0:100)により精製すると、5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1,6−ジメチルキノリン−2(1H)−オンが無色結晶として得られた。
C
11H
10BrNO. MS. m/z 469.1(M+1)。
ステップ2:
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1,6−ジメチルキノリン−2(1H)−オンは、実施例21のそれと同様の方法で合成した。
C
23H
20N
4O
3. MS. m/z 401.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
(実施例23)
4−(3,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例23の化合物は、実施例22のそれと同様の方法で合成した。
C
21H
21N
5O
2. MS. m/z 376.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.86−1.76 (m, 2H), 1.00−0.90 (m, 4H), 0.87−0.78 (m, 4H).
(実施例24)
4−(3,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
4−ブロモ−3,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール(50.0mg、0.22mmol)をDMF(3mL)に溶解させた。この溶液に室温でNaH(17.6mg、鉱物油中60%、0.44mmol、2当量)を加えた。30分間撹拌した後、MeI(62.5mg、0.44mmol、2当量)を室温でこの混合物に加えた。この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 87:13〜70:30)精製により、4−ブロモ−3,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール(51.8mg、97.6%)が得られた。
C
10H
13BrN
2. MS. m/z 241.0(M−1+1)、243.0(M+1+1)。
ステップ2:
4−(3,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例21のそれと同様の方法で合成した。
C
23H
20N
4O
3. MS. m/z 390.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.88−1.80 (m, 1H), 1.69−1.60 (m, 1H), 1.00−0.60 (m, 6H), 0.38−0.28 (m, 2H).
(実施例25)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
2〜5mLのSmith Processバイアル中に、2,3−ジブロモピリジン(300.0mg、1.266mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(177.2mg、1.266mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(73.2mg、0.063mmol、0.05当量)を入れた。窒素雰囲気下、この混合物を1,4−ジオキサン(3mL)および2M−Na2CO3(1mL)に懸濁させた。マイクロ波用反応器を使用して、この混合物を80℃で10分間、加熱した。この混合物にEtOAc(70mL)および水(30mL)を加えた。全部をセライト(3g)に通してろ過し、このろ液をブライン(30mL)により洗浄してNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をGilson分取HPLCにより精製すると、3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンが得られた。
C
11H
7BrFN. MS. m/z 241.0(M−1+1)、243.0(M+1+1)。
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
23H
17FN
4O
2. MS. m/z 401.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.68 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.0, 4.6 Hz), 7.42−7.35 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
(実施例26)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
3−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)ピリジンは、3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンと同様の方法で合成した。C
11H
7BrFN. MS. m/z 241.0(M−1+1)、243.0(M+1+1)。
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
23H
17FN
4O
2. MS. m/z 401.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.70 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.30−7.22 (m, 1H), 7.17−7.10 (m, 2H), 7.06−6.96 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
(実施例27)
4−(3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
油浴中、DMSO(1mL)中で、1,3−ジシクロプロピルプロパン−1,3−ジオン(300.0mg、1.971mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(162.0mg、2.365mmol、2当量)を100℃に加熱した。反応の完了後、この反応混合物を直接Gilead分取HPLCに注入すると、4−ブロモ−3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾールが得られた。
C
9H
11ON. MS. m/z 228.0(M−1+1)、230.0(M+1+1)。
ステップ2:
CH2Cl2中、3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾール(70.0mg、0.469mmol)を、室温でNBS(167.0mg、0.938mmol、当量)により12時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン EtOAc 87:13)にロードすると、4−ブロモ−3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾールが得られた。
C
9H
10BrON. MS. m/z 228.0(M−1+1)、230.0(M+1+1)。
ステップ3:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
21H
20N
4O
3. MS. m/z 377.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.05 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (五重線, 1H, J = 6.4 Hz), 1.60 (五重線, 1H, J = 6.4 Hz), 1.01 (d, 4H, J = 6.4 Hz), 0.91 (d, 4H, J = 6.4 Hz).
(実施例28)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(8−フルオロ−6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
CH2Cl2中、3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾール(70.0mg、0.469mmol)を、室温でNBS(167.0mg、0.938mmol、2当量)により12時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン EtOAc 87:13)にロードすると、5−ブロモ−8−フルオロ−6−メチルキノリン(68.7mg、64.2%)が得られた。
C
9H
10BrON. MS. m/z 239.9(M−1+1)、241.9(M+1+1)。
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
22H
17FN
4O
2. MS. m/z 398.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(実施例29)
−(3,5−ジシクロプロピル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
4−ブロモ−3,5−ジシクロプロピル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾールは、5−ブロモ−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−2(1H)−オンと同様の方法で合成した。C
11H
12BrF
3N
2. MS. m/z 309.0(M−1+1)、311.0(M+1+1)。
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
23H
22F
3N
5O
2. MS. m/z 458.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.00 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 4.95 (q, 2H, J = 9.6 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90−1.81 (m, 1H), 1.66−1.61 (m, 1H), 1.40−1.26 (m, 2H), 0.94−0.68 (m, 6H), 0.42−0.32 (m, 2H).
(実施例30)
6−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−7−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
ステップ1:
MeSO3H(3g)中、0℃〜室温で、5−ブロモ−6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(477.7mg、1.998mmol)を、NaN3(194.8mg、0.938mmol、1.5当量)により1時間、処理した。この混合物をNaHCO3により中和し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をEtOAc(10mL)から再結晶すると、6−ブロモ−7−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オンが得られた。
C
11H
12BrON. MS. m/z 254.0(M−1+1)、256.0(M+1+1)。
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
23H
22N
4O
3. MS. m/z 403.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.60−2.22 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04−1.94 (m, 3H).
(実施例31)
6−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−7−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
ステップ1:
DMF(3mL)中、0℃〜室温で、6−ブロモ−7−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(100.0mg、1.998mmol)を、NaH(18.9mg、0.472mmol、1.2当量)により30分間、処理した。この混合物にMeI(111.7mg、0.787mmol、2当量)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水によりクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 87:13〜50:50)により精製すると、6−ブロモ−1,7−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(88.5mg、83.9%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40−1.90 (広幅, 6H).
ステップ2:
この変換は、実施例21のそれと同様の方法で行った。
C
24H
24N
4O
3. MS. m/z 417.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.73 (広幅, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.60−2.20 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
(実施例32)
4−(8−クロロ−6−メチルキノリン−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
5−ブロモ−8−クロロ−6−メチルキノリンは、5−ブロモ−8−フルオロ−6−メチルキノリンを使用する同様の方法で合成した。
C
10H
8ClN. MS. m/z 258.0(M−1+1)、256.1(M+1+1)、260.0(M+1+2)。
ステップ2:
DMSO(0.2mL)および水(0.2mL)中、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(DBU、204.0mg、1.34mmol、4.76当量)の存在下で、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100.0、0.282mmol)および5−ブロモ−8−クロロ−6−メチルキノリン(72.2mg、0.282mmol)の混合物をPdCl2dppf・CH2Cl2(20.9mg、0.028mmol)により処理した。この反応混合物を、油浴中、120℃で加熱した。反応混合物をTHF(3mL)により希釈し、Gilson分取HPLCにより精製を行うと、4−(8−クロロ−6−メチルキノリン−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
22H
17ClN
4O
2.
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.97 (d, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 9.6, 1.6 Hz), 8.08 (s, 1H),7.66 (dd, 1H, J = 9.6, 4.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(実施例33)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((7−フルオロキノリン−2−イル)(ヒドロキシ)(フェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートをTHF(3mL)に溶解させた。この溶液に、−78℃で塩化フェニルマグネシウム(THF中2M、0.508mmol、0.254mmol)の溶液を加えた。添加後、この反応物を室温まで温めた。この反応物を同じ温度で17時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
C
26H
27N
3O
5. MS. m/z 462.2(M+1)。
ステップ2:
7−フルオロ−2−ブロモキノリン(54.1mg)のTHF(2mL)溶液に、−78℃でBuLi(1.6M、0.25mL)を加えた。5分後、−78℃でフェニルケトン(60.0mg)のTHF(1mL)溶液を加えた。この反応物を直ちに室温まで温め、30分間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をTFAにより処理し、Boc基を開裂させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
C
26H
27N
3O
5. MS. m/z 509.2(M+1)。
ステップ3:
tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(18.0mg)をEtOH(2mL)および4M HCl/ジオキサン(2mL)に溶解させた。この溶液を、70℃で30分間、加熱した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
C
28H
21FN
4O
3. MS. m/z 481.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.31 (1, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.67 − 7.56 (m, 3H), 7.40 − 7.25 (m, 5H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(実施例34)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(フェニル)(キノリン−2−イル)メタノールは、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートと同様の方法で合成した。C
30H
26N
4O
3. MS. m/z 491.2(M+1)。
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例33のそれと同様の方法で合成した。
C
28H
22N
4O
3. MS. m/z 463.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40−7.26 (m, 5H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例35)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)(キノリン−2−イル)メタノールは、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートと同様の方法で合成した。C
29H
25N
5O
3. MS. m/z 492.2(M+1)。
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例33のそれと同様の方法で合成した。
C
28H
22N
4O
3. MS. m/z 463.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.78 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (td, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.15 − 8.03 (m, 3H), 8.00 − 7.83 (m, 3H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
(実施例36)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((7−フルオロキノリン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(7−フルオロキノリン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メタノールは、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートと同様の方法で合成した。
C
29H
24FN
5O
3. MS. m/z 510.2(M+1)。
ステップ2:
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((7−フルオロキノリン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例33のそれと同様の方法で合成した。
C
27H
20FN
5O
3. MS. m/z 482.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.52 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(実施例37)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
トルエン(4mL)中の塩化イソプロピルマグネシウム(1.32mL、2.64mmol、THF中2M)に、トルエン(1mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(388mg、2.05mmol)を加えた。3.5時間後、このグリニャール溶液(1mL、0.65mmol)を、0℃でトルエン/2−メチル−THF1:1混合物(6mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2エトキシピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(60mg、0.13mmol)に加え、この混合物を20℃まで温めた。16時間後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物(100mg)を直接脱保護に供した。
エタノール(3mL)中の粗製tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(100mg)100mgに、塩酸(0.2mL、0.8mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加えた。この混合物を0.5時間、70℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相HPLC(25〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのTFA塩が薄黄色固体として得られた。
C
23H
18FN
5O
3. 432.1(M+H)。
1H NMR (400 MHz, d
3−アセトニトリル) δ 10.72 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (m,1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −74.7, −130.95.
(実施例38)
4−((2,6−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
THF(0.52mL)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.02ml、0.16mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.12mL、0.18mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。30分後、この反応物に、THF(1mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)を滴下して加えた。60分後、この反応物を温め、飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール(3.5mL)中のこの粗製残留物に塩酸(0.35mL、1.4mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、45分間、70℃まで加熱した。逆相HPLC(40〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、4−((2,6−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
C
24H
17F
3N
4O
3. 467.03(M+H)。
1H NMR (400 MHz, d
3−アセトニトリル) δ 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −77, −107, −131.
(実施例39)
4−((2,4−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例40について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol)と、ジエチルエーテル中での1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンを用いる金属−ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、シリカゲルクロマトグラフィー後に、4−((2,4−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C
24H
17F
3N
4O
3. 467.1(M+H)。
1H NMR (400 MHz, d
3−アセトニトリル) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.99 −6.89 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −105, −111, −132.
(実施例40)
4−((3,5−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例40について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol)と、ジエチルエーテル中での1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相HPLC(40〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸を含有)、Gemini C18 5μ)による最終物質の精製後に、4−((3,5−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
C24H17F3N4O3. 467.1(M+H)。1H NMR (400 MHz, d
6−DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
6−DMSO) δ −75, −111, −130.
(実施例41)
4−((2,5−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例40について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol)と、ジエチルエーテル中での1−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相HPLC(40〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸を含有)、Gemini C18 5μ)による最終物質の精製後に、4−((2,5−ジフルオロフェニル)(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
C
24H
17F
3N
4O
3. 466.9(M+H)。
1H NMR (400 MHz, d
6−DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21−7.07 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
6−DMSO) δ −76, −114, −120, −130.
(実施例42)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(2,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例40について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol)と、ジエチルエーテル中での1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼンの金属ハロゲン交換から得られた有機リチウム種との反応により、逆相HPLC(40〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸を含有)、Gemini C18 5μ)による最終物質の精製後に、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(2,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのトリフルオロ酢酸塩が白色固体として得られた。
C
24H
16F
4N
4O
3. 485.12(M+H)。
1H NMR (400 MHz, d
3−アセトニトリル), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s,1H), 7.59 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −77, −110, −137, −135, −145.
(実施例43)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピラジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例40について記載されたプロセスに従う合成プロセスにおいて、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol)と、THF中のLiTMPによるピラジンの脱プロトン化から得られた有機リチウム種(J. Org. Chem. 1995年、60巻、3781〜3786頁に記載されている文献方法を使用)との反応。最後の脱保護の後、合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピラジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C22H17FN6O3. 433.1(M+H)。1H NMR (400 MHz, d3−アセトニトリル), 8.88 (s, 1H), 8.56−8.44 (m,3H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −130.
(実施例44)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
トルエン(1.4mL)中の塩化イソプロピルマグネシウム(0.63mL、1.26mmol、THF中2M)に、トルエン(4mL)中の2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(300mg、1.6mmol)を加えた。3.5時間後、このグリニャール溶液(1.9mL、0.8mmol)を、0℃でトルエン(9mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.26mmol)に加え、この混合物を20℃まで温めた。16時間後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた未精製の生成物100mgを、DCM10mL中、デス−マーチンペルヨージナン試薬(154.1mg、0.34mmol)により処理して酸化した。15分後、この反応を飽和Na2S2O3(水性)(10mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(30mg、23%)が、未反応アルデヒドの混入した、こはく色残留物として得られた。
C
26H
25F
3N
4O
5:531.0(M+H)。
ステップ2:
トルエン(4mL)中の塩化イソプロピルマグネシウム(1.32mL、2.64mmol、THF中2M)に、トルエン(1mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(388mg、2.05mmol)を加えた。3.5時間後、このグリニャール溶液(1mL、0.65mmol)を、0℃でトルエン(6mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2エトキシピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(30mg、0.13mmol)に加え、この混合物を20℃まで温めた。16時間後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物(100mg)をエタノール(3mL)に溶解させ、それに、塩酸(0.2mL、0.8mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加えた。この混合物を0.75時間、70℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相HPLC(25〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのTFA塩が薄黄色固体として得られた。
C
24H
17F
4N
5O
3. 500.12(M+H)。1H NMR (400 MHz, d
3−アセトニトリル) δ 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −68, −76, −131.
(実施例45)
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート
THF(4mL)中の2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(200mg、0.89mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.36mL、0.9mmol、ヘキサン中2.5M)を加えた。15分後、この反応物に、THF(1mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−インドール−1−カルボキシレート(60mg、0.16mmol)を滴下して加えた。60分後、この反応物を温め、水(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュカラム(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により得られた残留物の精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート30mgが得られ、これを最後の脱保護に直接、供した。
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート30mg(0.056mmol)をエタノール3mLに溶解させ、塩酸(0.1mL、0.4mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加えた。この混合物を0.5時間、70℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相HPLC(25〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンのTFA塩が薄黄色固体として得られた。
C19H15F3lN4O3. 405.1(M+H)。1H NMR (400 MHz, d3−アセトニトリル) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, d
3−アセトニトリル) δ −63.45, −74.7.
(実施例46)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピロリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
Ar下、N−Boc−ピロリジン(150mg、0.39mmol)およびTMEDA(0.2mL、158mg、1.36mmol)を乾燥MeTHF(2.6mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。sec−BuLi(1.4M、0.97mL、1.36mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で40分間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(150mg、0.39mmol)をMeTHF(0.5mL)に溶解させ、上記の反応物にシリンジにより滴下して加え、−78℃で10分間撹拌した。この反応を水によりクエンチしてEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層をブラインにより1回洗浄して濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、tert−ブチル2−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(53mg、30%)が白色粉末として得られた。この固体(50mg、0.11mmol)をEtOH(5mL)およびHCl(1mL)中に溶解させ、65℃で12時間、加熱した。この反応物を冷却して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C
17H
20N
4O
3 329.3(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (s, 2H), 10.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25 − 3.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.96 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.67 (s, 1H).(1:1.4のジアステレオマー混合物)
(実施例47)
4−(3−シクロプロピル−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
マグネシウム金属(39.0mg、2.0mmol)およびヨウ素(結晶1個)を乾燥ジエチルエーテル(1.2mL)に溶かし、ヨウ素の色が消失するまで(2−ブロモエチル)シクロプロパン(200mg、1.3mmol)を滴下して加えた。次に、穏やかな還流を維持するように残りを15分かけて滴下して加え、次に0℃に冷却した。アルゴン下、乾燥THF(1.0mL)中の(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)の冷却(0℃)溶液に、臭化(2−シクロプロピルエチル)マグネシウム(1.1M、0.38mL、0.41mmol)を加え、10分間撹拌した。この反応物を水によりクエンチしてEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、逆相HPLCにより精製すると、3−シクロプロピル−1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール中間体が得られた。この中間体をEtOH(1.5mL)および濃HCl(0.2mL)中に溶かし、2時間、65℃まで加熱し、濃縮すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
C
23H
24N
4O
3 405.2(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.73 (ddd, J = 5.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.4, 5.7, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 10.6, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (ddd, J = 11.8, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 1.26 − 1.13 (m, 1H), 0.76 − 0.66 (m, 1H), 0.43 (ddt, J = 8.7, 5.4, 2.4 Hz, 2H), 0.06 − −0.05 (m, 2H).
(実施例48)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−エチル−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。臭化ペンタン−3−イルマグネシウム(2.0M、0.21mL、0.41mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出して合わせた有機層を水により1回洗浄し、濃縮して、逆相HPLCにより精製すると、1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−エチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール中間体が得られた。この中間体をEtOH(1.5mL)および濃HCl(0.2mL)中に溶かし、2時間、65℃に加熱して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C
23H
26N
4O
3 407.3(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 − 1.76 (m, 1H), 1.59 − 1.29 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(実施例49)
4−((2,6−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)(ピラジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
−78℃に冷却した1,3−ジフルオロベンゼン(0.102mL、0.1mmol)のTHF(5mL)溶液に、n−BuLi(0.58mL、0.93mmol)を滴下して加え、1時間撹拌した。THF中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(200mg、0.52mmol)を加え、この反応物を−78℃で5分間撹拌し、塩化アンモニウムでクエンチして、EtOAcにより抽出して濃縮した。次に、この粗製物をDCM(2mL)に溶かし、デス−マーチンペルヨージナン(290mg、0.78mmol)を加え、この反応物を15分間撹拌した。この反応を飽和Na2S2O3によりクエンチしてEtOAcにより抽出し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert−ブチル4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.06mL、0.33mmol)のTHF(0.7mL)溶液に、0℃でn−BuLi(0.21mL、0.33mmol)を滴下して加え、5分間撹拌した。THF(0.4mL)中のピラジン(24mg、0.3mmol)を加え、この反応物をさらに5分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。THF(0.4mL)中のtert−ブチル4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)を加え、この溶液を5分間撹拌し、次に水によりクエンチした。溶液をEtOAcにより3回抽出し、ブラインにより1回洗浄して濃縮した。逆相HPLCにより粗製物を精製し、次に、EtOH(3mL)およびHCl(0.1mL)中に溶かし、2時間、65℃まで加熱した。反応を冷却して濃縮すると、所望の生成物が淡褐色粉末として得られた。
C25H21F2N5O3 478.5(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 26.1 Hz, 2H), 7.44 (tt, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.02 − 6.89 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
(実施例50)
4−((2,6−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)(ピリダジン−3−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の化合物は、ピラジンの代わりにピリダジンを使用した以外、実施例49のそれと同様の方法で作製した。
C
25H
21F
2N
5O
3 478.5(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.88 − 8.81 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 − 6.87 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
(実施例51)
(実施例52)および
(実施例53)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
および
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(フルオロビス(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
トルエン(1.4mL)中の塩化イソプロピルマグネシウム(0.63mL、1.26mmol、テトラヒドロフラン中2M)に、トルエン(0.48mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(184.6mg、1.05mmol)を加えた。3.5時間後、このグリニャール溶液(1.9mL、0.65mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(9mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−インドール−1−カルボキシレート(62.2mg、0.16mmol)に加え、この混合物を20℃まで温めた。16時間後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが、黄色残留物として得られた。
エタノール(5mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(41.2mg、0.09mmol)に、塩酸(0.66mL、2.64mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加えた。この混合物を6時間、60℃に加熱し、次に、真空で濃縮した。逆相HPLC(25〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製によって、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C18H15FN4O3. 335.03(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ −76.42, −131.97.
ジクロロメタン(6mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(57mg、0.12mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(154.1mg、0.34mmol)を加えた。15分後、この反応を飽和Na2S2O3(水性)(10mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この粗製溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.26mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(6.8mg、0.05mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(120.9mg)を加えた。90分後、この反応混合物を水(2×30mL)により洗浄して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが、こはく色残留物として得られた。
ジエチルエーテル(0.52mL)中の1−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン(0.02ml、0.16mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.12mL、0.18mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。30分後、この反応物に、ジエチルエーテル(1mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(5−フルオロピコリノイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(50mg、0.10mmol)を滴下して加えた。60分後、この反応を温め、飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール(3.5mL)中のこの粗製残留物に塩酸(0.35mL、1.4mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、45分間、70℃に加熱した。逆相HPLC(40〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C24H16F4N4O3. 485.12(M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.68 − 6.56 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム−d) δ −76.51, −102.54 − −103.06 (m), −106.62 (p, J = 7.9 Hz), −127.18 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz).
トルエン(0.26mL)中の塩化イソプロピルマグネシウム(0.34mL、0.57mmol、テトラヒドロフラン中2M)に、トルエン(0.78mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(100mg、0.57mmol)を加えた。4時間後、このグリニャール溶液(1.2mL、0.47mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(6mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−((5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(57mg、0.12mmol)に加えた。60分後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール(2.5mL)に溶解させた上記の粗製物に、塩酸(0.29mL、1.17mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、45分間、70℃に加熱した。逆相HPLC(30〜45%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、4−(ビス(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C23H17F2N5O3. 450.11(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.52 − 8.48 (m, 2H), 7.74 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ −75.01, −130.07 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz).
ジクロロメタン(2.3mL)中の4−(ビス(5−フルオロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(10.4mg、0.02mmol)に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(9.15μl、0.07mmol)を加え、60分間撹拌した後、さらに三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.01ml、0.07mmol)を加えた。2回目の添加から60分後、この反応物を飽和NaHCO3(水性)(5mL)に注ぎ入れ、両層を分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)により抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。逆相HPLC(25〜75%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(フルオロビス(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンがオフホワイト固体として得られた。
C
23H
16F
3N
5O
2. 452.05(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.85 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.82 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO−d
6) δ −74.14, −127.97 (dt, J = 8.3, 4.0 Hz), −136.81.
(実施例54)
4−((5−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
トルエン(1mL)中の2−ブロモ−5−クロロピリジン(55.42mg、0.29mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.41mL、0.65mmol、テトラヒドロフラン中1.6M)を加えた。60分後、この反応物に、トルエン(0.3mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.26mmol)を滴下して加えた。60分後、この反応を温め、飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン(143.06mg、0.34mmol)を加えた。10分後、この反応を飽和Na2S2O3(水性)(10mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル4−(5−クロロピコリノイル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが、黄色残留物として得られた。
テトラヒドロフラン(4mL)中の2−ブロモピリジン(0.02ml、0.2mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.15mL、0.24mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。30分後、この反応物に、テトラヒドロフラン(1mL)中のtert−ブチル4−(5−クロロピコリノイル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(33mg、0.07mmol)を滴下して加えた。30分後、この反応物を温め、飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール(3mL)中のこの粗製残留物に塩酸(0.17mL、0.66mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中で、45分間、70℃に加熱した。逆相HPLC(23〜40%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、4−((5−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンがオフホワイトの固体として得られた。
C23H18ClN5O3. 448.22(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.62 − 8.53 (m, 2H), 8.04 − 7.96 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.53 − 7.45 (m, 1H), 6.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
(実施例55)
4−(ビス(5−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の類似体は、2−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモ−5−クロロピリジンを用いることにより、4−((5−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンと同一の方法で調製した。
オフホワイトの固体としての4−(ビス(5−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン。
C
23H
17Cl
2N
5O
3. 482.29(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.81 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.59 − 8.52 (m, 2H), 8.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
(実施例56)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピラジン−2−イル)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
テトラヒドロフラン(16mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.27mL、1.56mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.97mL、1.56mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。5分後、この反応物を0℃に温めた。この反応物を30分間撹拌した後、−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(3.3mL)中のピラジン(137mg、1.69mmol)とテトラヒドロフラン(2.6mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−インドール−1−カルボキシレート(498mg、1.3mmol)とを同時に滴下して加えた。60分間撹拌した後、この反応を飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ヒドロキシ(ピラジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。ジクロロメタン(2.5mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ヒドロキシ(ピラジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(50mg、0.11mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(72.4mg、0.16mmol)を加えた。15分後、この反応を飽和Na2S2O3(水性)(10mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出し、Na2SO4で乾燥して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ピラジン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが、黄色油状物として得られた。
ジエチルエーテル(0.5mL)中の1−ブロモ−2,4,6−トリフルオロベンゼン(0.01ml、0.12mmol)に、−78℃でn−ブチルリチウム(0.13mL、0.14mmol、ヘキサン中1.6M)を加えた。30後、この反応物に、ジエチルエーテル(1mL)中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(ピラジン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(36.6mg、0.08mmol)を滴下して加えた。90分後、この反応を温め、飽和NH4Cl(水性)(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)により抽出して、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。エタノール(1.5mL)中のこの粗製残留物に塩酸(0.20mL、0.79mmol、1,4−ジオキサン中4M)を加え、この混合物を、マイクロ波用反応器中、45分間、70℃に加熱した。逆相HPLC(35〜50%アセトニトリル/水(0.01%トリフルオロ酢酸含有)、Gemini C18 5μ)による精製により、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピラジン−2−イル)(2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが淡黄色固体として得られた。
C
23H
16F
3N
5O
3. 468.09(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.74 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 − 8.49 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 6.83 − 6.77 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, DMSO−d
6) δ −74.73, −100.62 (t, J = 9.1 Hz), −108.90 (p, J = 8.8 Hz).
(実施例57)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:1−メチル−4−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
5−ブロモ−1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール(87mg、0.37mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(373mg、1.47mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)に加えた。上記混合物に、Pd(dppf)Cl2(27mg、0.037mmol)および酢酸カリウム(181mg、1.85mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で2時間、加熱した。次に、反応混合物をEtOAc(100ml)により希釈し、ブライン(50ml×2)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をDCMに溶解させ、combi−flashカラムクロマトグラフィー(生成物は、45%EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製すると、生成物である1−メチル−4−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールが141mg得られた。
C16H21BN2O2. 285.3(M+1)。
ステップ2:4−(2−エトキシ−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの調製
1,2−ジメトキシエタン(2ml)および水(1ml)の溶媒混合物に、4−(2−エトキシ−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(100mg、0.26mmol)および1−メチル−4−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(37mg、0.13mmol)を加えた。上記混合物に、PEPPSI−Ipr(18mg、0.026mmol)およびCsCO3(127mg、0.39mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を130℃で30分間、加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により残留物を精製すると、生成物である4−(2−エトキシ−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールが8mg得られた。
C
24H
23N
5O
2. 414.5(M+1)。
ステップ3:
4−(2−エトキシ−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(8mg、0.019mmol)をジオキサン(0.5ml)に溶解させ、この溶液に、濃HCl(0.1ml)を加えて、60oCで2時間、加熱した。溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により残留物を精製すると、生成物である6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが2mg得られた。
C22H19N5O2. 386.2(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
(実施例58)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1,2−ジメトキシエタン(2ml)および水(1ml)の溶媒混合物に、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(30mg、0.084mmol)および5−ブロモ−4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール(30mg、0.13mmol)を加えた。上記混合物に、PEPPSI−Ipr(5.4mg、0.008mmol)およびCs2CO3(83mg、0.25mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を130oCで30分間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により残留物を精製すると、生成物である6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが3.9mg(収率=12%)得られた。
C22H19N5O2. 386.3(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23−7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
以下の化合物は、実施例58のそれと同様の方法で作製した。
(実施例59)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
19N
5O
2.386.1(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例60)
4−(1,4−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
21N
5O
2.376.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.71−3.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78−1.75 (m, 2H), 1.16−1.06 (m, 2H), 1.05−1.02 (m, 2H), 0.61−0.59 (m, 2H).
(実施例61)
4−(4−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
19H
19N
5O
2.350.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.45−1.41 (m, 1H), 0.65−0.63 (m, 2H), 0.45−0.38 (m, 2H).
(実施例62)
4−(4−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
19H
19N
5O
2.350.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.72−1.68 (m, 1H), 0.83−0.75 (m, 2H), 0.50−0.42 (m, 2H).
(実施例63)
4−(1,3−ジシクロプロピル−1H−ピロール−2−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
21N
5O
2.376.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.48−3.42 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51−1.23 (m, 1H), 0.91−0.85 (m, 2H), 0.80−0.71 (m, 4H), 0.56−0.46 (m, 2H).
(実施例64)
4−(2−シクロプロピルフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
19N
3O
2.346.1(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.35−7.31(m, 1H), 7.25−7.24 (m, 1H), 7.24−7.03 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77−1.73 (m, 1H), 0.79−0.77 (m, 2H), 0.67 (bs, 2H).
(実施例65)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(3−メチルシンノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
19N
5O
2.386.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例66)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
23N
5O
3.386.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.83−3.57 (m, 1H), 3.38−3.33 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.58−1.40 (m, 6H).
(実施例67)
4−(2−シクロブチルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
20N
4O
2.361.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87−7.83 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.90−3.86 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (bs, 1H), 1.92 (bs, 2H), 1.78−1.71(m, 2H).
(実施例68)
4−(4−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
19N
5O
2.362.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 10.63 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.45−1.43 (m, 1H), 0.98−0.85 (m, 2H), 0.69−0.63 (m, 2H), 0.47−0.44 (m, 2H).
(実施例69)
4−(4−シクロプロピルチアゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
18H
16N
4O
2S.353.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (bs, 1H), 0.86 (bs, 2H), 0.82 (bs, 2H).
(実施例70)
4−([2,3’−ビピリジン]−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
17N
5O
2.384.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.83 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.72−7.67 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
(実施例71)
4−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
18N
4O
2.347.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98−6.97 (m, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85−1.75 (m, 1H), 0.95 (bs, 2H), 0.78 (bs, 2H).
(実施例72)
4−(3−シクロプロピルピリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
18N
4O
2.347.3(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.88−1.84 (m, 1H), 1.00−0.95 (m, 2H), 0.85−0.81 (m, 2H).
(実施例73)
4−(2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
18N
4O
2.347.2(M+1).
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70−7.67 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14−2.08 (m, 1H), 1.15 (bs, 4H).
(実施例74)
2−シクロプロピル−3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン1−オキシド
4−(2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(35mg、0.1mmol)をMeOH/DCM(1/1mL)に溶解させた。この溶液に、3−クロロ過安息香酸(69.75mg、0.4mol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)によりこの残留物を精製すると、2−シクロプロピル−3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン1−オキシドが得られた。
C
20H
18N
4O
3. 363.2(M+1)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.47 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04−1.99 (m, 1H), 0.96 (bs, 1H), 0.75 (bs, 1H), 0.61 (bs, 1H), 0.54 (bs, 1H).
(実施例75)
4−(5−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1,2−ジメトキシエタン(2mL)および水(1mL)の溶媒混合物に、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(150mg、0.42mmol)および5−ブロモ−6−シクロプロピルピリジン−3−アミン(180mg、0.84mmol)を加えた。この混合物に、PEPPSI−Ipr(29mg、0.03mmol)およびCs2CO3(413mg、1mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を130℃で30分間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により残留物を精製すると、4−(5−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが129mg得られた。
C20H19N5O2. 362.1(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 10.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (bs, 1H), 0.82 (bs, 2H), 0.62 (bs, 2H).
(実施例76)
6−シクロプロピル−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ニコチノニトリル
4−(5−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(21mg、0.058mmol)を、水(1mL)および濃HCl(1mL)の混合物に懸濁させ、懸濁液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(4mg、0.058mmol)の水溶液をゆっくりと加えた。5分後、NaHCO3溶液を加えることにより、この反応混合物を中和した。次に、得られた懸濁液を、シアン化銅(I)(5mg、0.058mmol)およびシアン化ナトリウム(6mg、0.11mmol)の水溶液に室温で、ある量ずつ分けて加えた。30分間、70℃に加熱した。EtOAcにより抽出し、有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)によりこの残留物を精製すると、6−シクロプロピル−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ニコチノニトリルが1.2mg得られた。
C21H17N5O2. 372.4(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.88−1.80 (m, 1H), 0.88−0.83 (m, 2H), 0.78−0.75 (m, 2H).
(実施例77)
4−(5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(5−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(75mg、0.21mmol)をアセトニトリル(2ml)に溶解させ、室温で亜硝酸tert−ブチル(32mg、0.31mmol)およびCuBr2(56mg、0.25mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により精製すると、4−(5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが6mg得られた。
C20H17BrN4O2. 425.3(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.78−1.70 (m, 1H), 0.88−0.81 (m, 2H), 0.71−0.64 (m, 2H).
(実施例78)
N−(6−シクロプロピル−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
4−(5−アミノ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(75mg、0.21mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、室温で亜硝酸tert−ブチル(32mg、0.31mmol)およびCuBr2(56mg、0.25mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により精製すると、N−(6−シクロプロピル−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)アセトアミドが16mg得られた。
C
22H
21N
5O
3. 404.4(M+1)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.82−1.78 (m, 1H), 0.99−0.94 (m, 2H), 0.77−0.74 (m, 2H).
(実施例79)
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、4−(5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンと同様の方法で作製した。
C
20H
17BrN
4O
2. 425.3(M+1)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.75−1.65 (m, 1H), 1.03−0.88 (m, 2H), 0.82−0.68 (m, 2H).
(実施例80)
4−(2,4−ジシクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(17mg、0.04mmol)およびシクロプロピルボロン酸(100mg、1.2mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物にK3PO4(50mg、0.24mol)およびジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(10mg、0.012mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をEtOAcに溶解させ、ブラインにより洗浄して有機溶媒を蒸発させて、分取HPLC(0〜100%CH3CN/H2O)により精製すると、4−(2,4−ジシクロプロピルピリジン−3−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが5.4mg得られた。
C23H22N4O2. 387.3(M+1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95−1.88 (m, 1H), 1.72−1.67 (m, 1H), 1.17−1.14 (m, 2H), 1.07−0.95 (m, 6H).
(実施例81)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(6g、16.9mmol)、dppfPdCl
2(630mg、5%)、KOAc(3.3g、2当量)およびビスピナコラトジボロン(8.6g、2当量)が中に入っている丸底フラスコに、脱気したジオキサン(120mL)を加えた。この反応混合物を超音波照射して塊を除き、次に、一晩、120℃に加熱した。この反応は、TLCおよびHPLC分析により完了した。この反応混合物をシリカゲルに乾式ロードし、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中でrf0.4、酢酸エチル/メタノールにより溶出)により精製した。6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを単離して、一晩、高真空乾燥を施し、NMRによりピナコール副生成物を1当量含有した。
ステップ2:
窒素下、5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン(6−トリフルオロメトキシキノリンのブロモ化により得た)(50mg、0.17mmol)、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(91mg、0.26mmol)、ジクロロ1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(12.7mg、0.02mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.2mL、1.37mmol)、DMSO(0.2mL)および水(0.2mL)の溶液を120℃で1時間、加熱した。反応混合物をろ過し、逆相HPLCにより精製を行うと、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
22H
15F
3N
4O
3. 441.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.88 (s, 1H), 10.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 − 7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.08 − 6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
(実施例82)
4−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
N2下、水/ジオキサン(各1mL)中の6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(0.05g)、市販の4−ブロモ−5,7−ジフルオロキノリン(0.137g)、Peppsi触媒(0.009g)、およびCs2CO3(0.183g)の混合物を、140℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン(1mL)を加え、有機層を分離して、揮発物を真空下で除去した。分取HPLC(H2O中、5〜95%MeCN)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
C
21H
14F
2N
4O
2;393.20(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.85 (s,
1H), 10.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 − 7.37 (m, 2H), 6.95 (dt, J = 18.3, 1.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
(実施例83)
4−(5,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(5,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例82のそれと同様の方法で作製した。
C21H14F2N4O2;393.18(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76 − 7.60 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
(実施例84)
4−(5−クロロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
N2下、水/ジオキサン(各1ml)中のボロン酸(0.05g)、臭化物(0.137g)、Peppsi触媒(0.009g)、Cs2CO3(0.183g)を140Cで30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブライン(1mL)を加え、有機層を分離して、揮発物を真空下で除去した。分取HPLC(H2O中、5〜95%MeCN)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
C21H15ClN4O2;391.15(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 0H), 7.83 − 7.72 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
以下の化合物は、適切なブロモまたはクロロ誘導体を使用して、実施例82のそれと同様の方法で調製した。
(実施例85)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
23H
17F
3N
4O
3.455.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 (ddq, J = 56.9, 12.0, 8.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
(実施例86)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
23H
17F
3N
4O
2.439.2(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.89 (s, 1H), 10.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例87)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
15F
3N
4O
2.425.2(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.95 (s, 1H), 10.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
(実施例88)
4−(6−シクロプロピルキノリン−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
24H
20N
4O
2.397.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 − 8.78 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.80 − 1.73 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 4H).
(実施例89)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
18N
4O
2.371.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例90)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルシンノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
17N
5O
2.372.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.97 (s, 1H), 10.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 − 8.41 (m, 1H), 7.97 − 7.85 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 − 7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
(実施例91)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
17FN
4O
3.405.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 − 7.41 (m,1H), 7.00 − 6.90 (m, 1H), 6.88 − 6.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO−d
6) δ −128.19 (d, J = 10.8 Hz).
(実施例92)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,6−ジメチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
23H
20N
4O
2.385.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.94 (s, 1H), 10.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例93)
4−(3−クロロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
15ClN
4O
2.391.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 − 8.02 (m, 1H), 7.91 − 7.77 (m, 1H), 7.69 − 7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例94)
4−(6−(ジフルオロメトキシ)キノリン−5−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
16F
2N
4O3.423.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.86 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.98 − 8.92 (m, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 − 7.51 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 74.5, 72.9 Hz, 1H), 7.04 − 6.98 (m, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例95)
4−(3−クロロ−8−フルオロキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
14ClFN
4O
2.409.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.73 − 7.47 (m, 2H), 7.34 − 7.21 (m, 1H), 7.15 − 7.00 (m, 1H), 6.94 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例96)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
16N
4O
2S.377.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.09 − 7.01 (m, 1H), 7.00 − 6.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
(実施例97)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
20H
17N
5O
2.360.2(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 11.73 (s, 1H), 10.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.86 (m, , 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
(実施例98)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−メチル−1,7−ナフチリジン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
21H
17N
5O
2.372.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 − 7.67 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例99)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(8−メトキシ−3−メチルキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
23H
20N
4O
3.401.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.87 (s, 1H), 10.69 − 10.18 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
(実施例100)
4−(3−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
17ClN
4O
2.405.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.90 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (d, J = 4.1 Hz, 3H).
(実施例101)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−エチル−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
24H
22N
4O
2.399.2(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.86 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.76 (s, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.00 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
(実施例102)
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルキノリン−8−カルボニトリル
C
23H
17N
5O
2.396.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 − 7.51 (m, 2H), 7.16 − 6.92 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(実施例103)
4−(3−(ジフルオロメチル)キノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
22H
16F
2N
4O
2.407.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.06 − 7.78 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 − 7.35 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 − 6.67 (m, 2H).
(実施例104)
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボン酸
DMSO(1mL)および水(1mL)中、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(DBU、300.0mg、1.971mmol、7.0当量)の存在下で、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100.0mg、0.282mmol)および4−クロロシンノリン−3−カルボン酸メチル(94.0mg、0.422mmol)の混合物をPdCl2dppf・CH2Cl2(20.6mg、0.028mmol)により処理した。この反応混合物を、油浴中、110℃で12分間、加熱した。この反応混合物をHPLCにより精製すると、4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボン酸が得られた。
C
21H
15N
5O
4. MS. m/z 402.0(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(実施例105)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルイソキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルイソキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例104と同様の方法で、4−ヨード−3−メチルイソキノリンから調製した。
C
22H
18N
4O
2. MS. m/z 371.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) 9.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
(実施例106)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチルナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2〜5mLのSmith Processバイアル中に、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100.0mg、0.282mmol)、(2−メチルナフタレン−1−イル)ボロン酸(176.0mg、0.946mmol、3.36当量)、PEPPSI−iPr(19.2mg、0.028mmol、0.1当量)およびCs2CO3(337.0mg、1.126mmol、4当量)を入れた。N2下、この混合物を1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(0.5mL)中に懸濁させた。マイクロ波用反応器(Biotage Optimizer)を使用して、この混合物を150℃で75分間、加熱した。水で後処理をした後、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:80)により粗生成物を精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−メチルナフタレン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C23H19N3O2. MS. m/z 370.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 − 7.38 (m, 1H), 7.38 − 7.33 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
(実施例107)
4−(2−(ジフルオロメチル)−3−メチルキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(2−(ジフルオロメチル)−3−メチルキノリン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンは、実施例104と同様の方法で、2−(ジフルオロメチル)−4−ヨード−3−メチルキノリンから調製した。
C23H18F2N4O2. MS. m/z 421.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 − 7.74 (m, 1H), 7.63 − 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 − 6.87 (m, 2H), 2.44(s, 6H), 2.30 (s, 3H).
(実施例108)
4−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
0.5〜2mLのSmith Processバイアル中で、基質(25.0mg、0.067mmol)およびNCS(36.3mg、0.135mmol)をTHF(2mL)に溶解させた。この混合物を、油浴中、80℃で2時間、加熱した。この反応混合物をHPLC(5〜95%アセトニトリル:水(0.05%トリフルオロ酢酸を含有)、Phenomenex Luna C18カラム上)により精製すると、所望の生成物が得られた。
C
22H
17ClN
4O
2. MS. m/z 405.1(M+1)、407.1(M+2+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 9.25 − 9.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 − 8.40 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 − 7.90 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.40 (s, 3/2H), 2.39 (s, 3/2H), 2.38 (s, 3/2H), 2.34 (s, 3/2H) 2.21 (s, 3/2H), 2.19 (s, 3/2H).
(実施例109)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(8−フルオロ−6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
CH2Cl2中、3,5−ジシクロプロピルイソオキサゾール(70.0mg、0.469mmol)を、室温でNBS(167.0mg、0.938mmol、2当量)により12時間、処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン EtOAc 87:13)にロードすると、5−ブロモ−8−フルオロ−6−メチルキノリンが得られた。
C9H10BrON. MS. m/z 239.9(M−1+1)、241.9(M+1+1)。
ステップ2:
C
22H
17FN
4O
2. MS. m/z 398.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
(実施例110)
(実施例111)および
(実施例112)
7−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
マイクロ波用バイアル中に、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(60mg、0.16mmol)を入れ、次いでPEPPSI(11mg、0.016mmol)および炭酸セシウム(158.9mg、4.9mmol)を加えた。次に、この物質をDME1.5mLおよび水1.5mL中に溶解させた。次に、バイアルをマイクロ波中に置き、ここで1時間、165℃に加熱した。次に、この粗製溶液を水により希釈し、酢酸エチルにより3回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、HPLCにより精製を行うと、7−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
18H
19N
5O
2;338.2(m/z+1)。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
(実施例113)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−(4−フルオロフェニル)ビニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
密封したマイクロ波用バイアル中の1−メチル−2−ピロリジノン(6ml)および水(3ml)中で、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100mg、0.28mmol)、1−(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸、ピナコールエステル(209.59mg、0.84mmol)、PEPPSI−IPr触媒(19.19mg、0.03mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25ml、1.69mmol)溶液を混合し、マイクロ波用反応器中、30分間、110℃に加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製し、次いで分取HPLCにより精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−(4−フルオロフェニル)ビニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C20H16FN3O2;350.2(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.35 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ−114.96 (ddd, J = 14.4, 9.1, 5.5 Hz).
以下の化合物は、適切に置換されているボロン酸またはエステルを使用し、同様の方法で作製した。
(実施例114)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C
23H
24N
4O
3;405.2(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.52 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 14.7, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 5H), 1.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.54 (dq, J = 13.7, 6.9, 6.3 Hz, 2H).
(実施例115)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
エタノール5mL中の、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−(4−フルオロフェニル)ビニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(60mg、0.172mmol)および10%パラジウム担持炭素(20mg)の懸濁液に水素ガスをパージし、2時間撹拌した。次に、この反応混合物をろ過して、溶媒を蒸発させた。分取HPLCにより残留物を精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
20H
18FN
3O
2;352.2(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ−117.55 (tt, J = 9.1, 5.6 Hz).
(実施例116)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−エチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン(4g、11.1mmol)をDCM100mLに溶解させ、この溶液にピリジン(2.7mL、33.3mmol)を加えた後、アルゴン下、0℃に冷却した。次に、この溶液にトリフル酸無水物(triflic anhydride)(3g、14.5mmol)を滴下して加えた後、この反応物を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた。撹拌しているDCM/水中に、この反応混合物をゆっくり入れて懸濁させた後、DCMにより3回抽出した。次に、有機物を水、ブラインにより洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製N−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドが褐色油状物として得られた。
ステップ2:
アルゴン下、N−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.2g、4.83mmol)、炭酸セシウム(3.94g、12.08mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を室温で撹拌した。この混合物にヨードエタン(3.77g、24.17mmol)を加え、この反応物を一晩、45℃に加熱した。粗製混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcにより3回、抽出した。有機物を水、水性LiCl、次にブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固させると、粗製N−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミドが、暗色油状物として得られた。
ステップ3:
粗製N−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.5g、3.1mmol)をメタノール100mLに溶解させた。この混合物にメタノール中の1Mナトリウムメトキシド(15.5mL、15.5mmol)を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応を15mLの1M HClにより、またはpHがほぼ中性になるまでクエンチし、次に、水性塩化アンモニウムにより希釈した。メタノールを減圧下で除去し、次に残留懸濁液をEtOAcにより抽出した。この溶液を水、ブラインにより洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、次に、この残留物をエタノール20mLに溶解させて、塩化スズ(II)(2.2g、11.62mmol)と共に密封した耐圧管に入れた。この混合物を120℃で1時間、加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。この混合物に1M NaOH(10mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この時点で、この反応混合物を水により希釈し、EtOAcにより抽出した(3回)。この溶液を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン/EtOAc)により粗生成物を精製すると、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N1−エチル−6−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(310mg、22%)が得られた。
ステップ4:
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N1−エチル−6−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(105mg、0.29mmol)、6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(274.86mg、1.47mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.26mL、1.76mmol)、1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)、および水(2mL)をマイクロ波用バイアルに入れ、2分間、予備撹拌し、次に、15分間、110℃に加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水性塩化アンモニウムにより希釈し、EtOAcにより抽出した(3回)。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液としてDCM/MeOH)により粗製物質を精製すると、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N1−エチル−6−(6−メチルキノリン−5−イル)ベンゼン−1,2−ジアミンが得られた。
ステップ5:
密封した容器中で、テトラヒドロフラン(10ml)に4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N1−エチル−6−(6−メチルキノリン−5−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(90mg、0.24mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(86.2mg、0.53mmol)を加え、一晩、105℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcおよび水性塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcにより抽出した(3回)。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液としてDCM/MeOH)により精製し、次に分取HPLCにより粗製物質を精製すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−エチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
24H
22N
4O
2. 399.2(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 − 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.19 − 3.00 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(実施例117)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
4−ブロモ−2−クロロアニリン(5000mg、24.22mmol)をトリフルオロ酢酸(40ml)および1,2−ジメトキシエタン(50ml)中に溶解させ、次に、アルゴン下で0℃に冷却した。この混合物に2−ピコリンボラン錯体(12951.34mg、121.08mmol)を加え、次にこの反応混合物を90分間、110℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を1N HClに溶かし、110℃で30分間撹拌した。次に、粗製混合物をEtOAcおよび水により希釈し、EtOAcにより抽出した(3回)。有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、4−ブロモ−2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリンが得られた。
ステップ2:
DME:H2O(2:1)120mL中の、4−ブロモ−2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリン(5280mg、18.3mmol)、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸、ピナコールエステル(4082.76mg、18.3mmol)、PEPPSI−IPr触媒(1247.24mg、1.83mmol)、炭酸セシウム(17889.52mg、54.91mmol)の混合物を、アルゴン下、90℃に加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(ヘキサン/EtOAc)での精製により、2−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリンが得られた。
ステップ3:
2−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリン(200mg、0.66mmol)をジクロロメタン(10mL)およびアセトニトリル(10mL)中に溶解させ、アルゴン下、0℃に冷却した。この反応混合物に0.5Mニトロニウムテトラフルオロボレート(1.84ml)を20分かけて、ゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温めた。3時間後、この反応混合物を再度0℃に冷却し、スルホラン中0.5Mのニトロニウムテトラフルオロボレート(1.84ml)を加え、この反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、この残留物をEtOAcに溶かし、この溶液を水性NaHCO
3、次に、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗赤色油状物/液体が得られた。この物質をエタノール2mLおよび酢酸2mL中に溶解させた。この溶液に亜鉛末を加え、懸濁液を撹拌した。30分間の撹拌後、亜鉛末をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物をEtOAcに溶解させ、溶液を水性NaHCO
3、次に、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン/EtOAc)により粗製残留物を精製すると、6−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン−1,2−ジアミンが、薄着色油状物として得られた。
(実施例118)
以下の化合物は、実施例117のそれと同様の方法で合成した。
C
24H
19F
3N
4O
2;453.3(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.16 − 7.97 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 − 7.61 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89 − 3.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (d, J = 4.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ −69.65 (t, J = 8.9 Hz).
(実施例119)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン(1000mg、2.78mmol、1当量)が中に入っているフラスコに、DMF(15mL、0.2M)、炭酸セシウム(1.4gm、4.17mmol、1.5当量)およびヨードメタン(260μL、4.17mmol、1.5当量)を加えた。1時間後、この反応を水によりクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリン(615mg、60%)が得られた。1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.81 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.40 (d, J = 16.8 Hz, 3 H), 2.26 (d, J = 14.2 Hz, 3H).
LCMS(m/z+1)373。
ステップ2:5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−N−メチル−6−ニトロアニリン(610mg、1.64mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、EtOH(12mL、0.25M)および塩化スズ(II)(622mg、3.28mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を110℃で30分間、加熱した。次に、この反応物を2N NaOH溶液中で20分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンが得られた。
LCMS(m/z+1)344.02
ステップ3:5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(299mg、0.87mmol、1当量)が中に入っているフラスコに、THF(8mL)およびCDI(282mg、1.74mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を120℃で2時間、加熱した。次に、この反応混合物を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルと共に摩砕すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが薄黄色固体として得られた。
LCMS(m/z+1)370.00。
ステップ4:
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、DME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)中の3,5−6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(51mg、0.27mmol、2.5当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)を加えた。この混合物を140℃に加熱した。2時間後、この反応が完了した。この反応混合物を冷却した後、EtOAcにより抽出し、水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4により乾燥後、それをろ過して減圧下で濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行うと、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 8.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).LCMS(m/z+1) 385.23。
(実施例120)
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(72mg、0.32mmol、3当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)、およびDME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)を加えた。この混合物を140℃に加熱した。1時間後、この反応が完了した。この反応物を冷却した後、EtOAcにより抽出し、この有機溶液を水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4により乾燥後、それをろ過して減圧下で濃縮乾固させた。逆相HPLCによって残留物を精製すると、所望の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H),.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 7H), 1.95 (s, 3H).LCMS(m/z+1) 338.19。
(実施例121)
5,7−ビス(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(72mg、0.32mmol、3当量)、Cs2CO3(141mg、0.43mmol、4当量)、PEPPSI(商標)−IPr触媒(8mg、0.02mmol、0.1当量)、およびDME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)を加えた。この混合物を140℃に加熱した。1時間後、この反応が完了した。この反応混合物を冷却した後、EtOAcにより抽出し、この有機溶液を水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。得られた固体をEtOAcにより洗浄した。逆相HPLCによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 3.11 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 − 2.23 (m, 6H), 2.15 (s, 3H).LCMS(m/z+1) 339.15。
(実施例122)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(40mg、0.11mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール11(64mg、0.34mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9mg、0.011mmol、0.1当量)、DBU(101μL、6当量)およびDMSO−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 28.3, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.96 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 4H).LCMS(m/z+1) 338.22。
(実施例123)
5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100mg、0.28mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(130mg、0.30mmol、2.5当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(23mg、0.03mmol、0.1当量)、およびDBU(253μL、1.69mmol、6当量)を加え、DMSO−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相HPLCにより精製を実施した。
LCMS(m/z+1)352.99。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.40 (d, J = 15.8 Hz, 4H), 2.25 (d, J = 16.4 Hz, 4H).
(実施例124)
1−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
耐圧管中の4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨード−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(1.89g、5.5mmol、1当量)の混合物に、THF(5mL)およびCDI(2.67g、18.5mmol、3当量)を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、HPLCにより精製を行うと、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
LCMS(m/z+1)370.16。
ステップ2:N−シクロプロピル−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン
耐圧管中の4−(4−ブロモ−3−ヨード−5−ニトロフェニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(1g、2.36mmol、1当量)の混合物に、NMP(10mL)およびシクロプロピルアミン(982μL、14.2mmol、6当量)を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を60分間、130℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N−シクロプロピル−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリンが得られた。
LCMS(m/z+1)400.02
ステップ3:1−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
耐圧管中のN1−シクロプロピル−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(170mg、0.46mmol、1当量)の混合物に、THF(5mL)およびCDI(223mg、1.38mmol、3当量)を加えた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、HPLCにより精製を行うと、1−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。LCMS(m/z+1)396.3。
ステップ4:
1−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(25mg、0.063mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、3,5−6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(71mg、0.38mmol、6当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11mg、0.013mmol、0.1当量)およびDBU(76μL、0.51mmol、8当量)を加え、DMSO−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。マイクロ波用反応器中で、この混合物を30分間、140℃に加熱した。逆相HPLCにより精製を行った。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.10 − 7.98 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 0H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.93 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H).LCMS(m/z+1)411.24。
(実施例125)および
(実施例126)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100mg、0.28mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノロン(140mg、0.56mmol、2当量)、Cs2CO3(450mg、1.41mmol、5当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(45mg、0.056mmol、0.2当量)を加え、DME−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.00 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 − 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).LCMS(m/z+1)425.38
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.03 (ddd, J = 20.6, 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.69 − 8.48 (m, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 0H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 0H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 7.72 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 0H), 7.12 (dd, J = 32.1, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).LCMS(m/z+1)425.38。
(実施例127)および
(実施例128)
(S)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
(R)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
この粗製物をHPLCキラル分離を使用することにより分離すると、二つのアトロプ異性体が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.00 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 − 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).LCMS(m/z+1)425.38。
(実施例129)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(30mg、0.08mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)キノリン(68mg、0.24mmol、3当量)、Cs2CO3(105mg、0.33mmol、4当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(11mg、0.016mmol、0.2当量)を加え、DME−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相HPLCにより精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.28 (s, 1H), 8.30 − 8.19 (m, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.59 − 7.44 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 4H).LCMS(m/z+1)385.22
(実施例130)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(52mg、0.14mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン(124mg、0.42mmol、3当量)、Cs2CO3(230mg、0.70mmol、5当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(9.5mg、0.014mmol、0.1当量)を加え、DME−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物をマイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、次に、逆相HPLCにより精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.97 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 − 7.83 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, メタノール−d
4) δ −58.53.LCMS(m/z+1)455.29
(実施例131)
4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−メチルキノリン1−オキシド
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)中の6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−メチルキノリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(30mg、0.08mmol)およびmCPBA(100mg、0.58mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。この反応を亜硫酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出して、逆相HPLCにより精製した。
C22H18N4O3. 387.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 − 8.56 (m, 1H), 7.81 − 7.75 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.10 − 7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例132)
(R)−5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−メチルキノリン1−オキシド
C
22H
18N
4O
3. 387.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.63 − 8.48 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.26 − 7.15 (m, 1H), 7.05 − 6.96 (m, 1H), 6.81 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.9 Hz, 6H).
(実施例133)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシジ(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2−ブロモピリジン(3.7mL、38mmol)のメチル−THF(100mL)溶液に、−78℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、24mL、38mmol)を20分かけて滴下して加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)安息香酸メチル(2.0g、7.7mmol)のメチル−THF(20mL)溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌して、水によりクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製すると、(2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノールが橙色粉末として得られた。
(2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノール(1.43g、3.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、CDI(1.1g、6mmol)を加え、この反応混合物を3日間撹拌した。この反応混合物を水100mLおよび酢酸エチル100mLにより希釈し、超音波照射してろ過すると、所望の生成物が得られた。
C23H19N5O3. 414.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
以下の化合物は、臭化2−ピリジル−6−マグネシウムを使用し、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシジ(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンと同様に作製した。
(実施例134)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシビス(6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
GS−694472 C
25H
23N
5O
3.442.1(M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 37.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
(実施例135)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:
メチルエステル(25g、0.096mol)をMeOH(400mL)と1M NaOH(200mL)との混合物に溶解させ、空気コンデンサを取り付け、この反応物を1.5時間、60℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次に、残留物を最少量の水で希釈し、pH6〜7となるまで、1M HClにより中和した。吸引ろ過により沈殿物を収集し、MeOHに溶かし、真空で濃縮すると、2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)安息香酸が褐色粉末として得られた。物質は、さらに精製することなく使用した。
2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)安息香酸(22g、0.089mol)をDMFに溶解(C=3.0M)させ、HATU(1.3当量)、DIPEA(7当量)、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.5当量)を1回で加え、空気下、この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。この溶液をNaHCO3により1回、ブラインにより3回洗浄した。粗製物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドが薄褐色粉末として得られた。
2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(25g、0.086mol)をオルト炭酸テトラエチルおよびAcOHの1:1混合物(全量32mL)に溶解させ、空気下、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温で真空で濃縮し、粗製残留物をEtOAcに溶解させた。この溶液を炭酸水素ナトリウムにより3回、水により1回洗浄し、有機層を真空で濃縮すると6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミドが、暗色油状物として得られた。粗製物質は、さらに精製することなく使用した。
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド(23g、0.067mol)をTHF(80mL、1.0M)に溶解させ、この反応混合物にBoc
2O(2当量)、DMAP(0.4当量)およびトリエチルアミン(3.5当量)を加え、空気下、室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80〜100%EtOAc/hex)により精製すると、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート%)が白色粉末として得られた。
2−ブロモピリジン(4.5mmol、2当量)を2−MeTHF(C=0.15M)に溶解させて、Ar下、−78℃に冷却した。この溶液にn−BuLi(1.6M、2当量)を15分かけて滴下して加え、この反応物を−78℃で1時間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(1g、2.25mmol)を最少量の2−MeTHFに溶解させて、上記の反応物にシリンジにより1回で加え、次に、この反応物を室温までゆっくり温めた。この反応を水によりクエンチし、EtOAcにより希釈してブラインにより2回洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(300mg、29%)が黄色粉末として得られ、(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(460mg、56%)が淡黄色粉末として得られた。
アルゴン下、(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(20mg、0.055mmol)を乾燥THF(0.55mL)に溶解させた。臭化sec−ブチルマグネシウム(THF中1.0M、0.27mL、0.28mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌した。反応を水によりクエンチし、濃縮して、逆相HPLCにより精製すると、1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール中間体が得られた。中間体を0.5mLのEtOHおよび0.3mLの4.0M HCl/ジオキサン中に溶かし、1時間、65℃に加熱した。反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が得られた。
C
22H
24N
4O
3 393.5(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.64 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 5H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
(実施例136)
4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(40mg、0.11mmol)を乾燥THF(1.1mL)に溶解させ、臭化シクロプロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中0.5M、1.1mL、0.55mmol)を室温で滴下して加え、この反応物を10分間撹拌した。この反応を水によりクエンチして濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、シクロプロピル(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール中間体が得られ、これを1.0mLのEtOHおよび0.7mLの4.0M HCl/ジオキサン中に溶かし、65℃で2時間、加熱した。次に、反応物を濃縮減量(concentrated down)し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C21H20N4O3 377.3(M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.54 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
(実施例137)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(20mg、0.055mmol)を乾燥THF(0.5mL)に溶解させ、臭化エチルマグネシウム(1.0M、0.27mL、0.27mmol)を滴下して加えた。この反応物を室温で10分間撹拌し、次に、EtOH(1mL)および4.0M HCl/ジオキサン(0.5mL)の混合物を加え、この反応物を3時間、65℃に加熱した。この反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C20H20N4O3 365.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例138)
4−(シクロペンチル(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
アルゴン下、(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化シクロペンチルマグネシウム(2.0M、0.14mL、0.28mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応混合物をEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層を水により1回洗浄して濃縮した。残留物をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン(0.75mL)中に溶かし、2時間、65℃に加熱した。反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C23H24N4O3. 405.2(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.55 − 3.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 − 1.60 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 1H).
(実施例139)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ペンタ−4−エン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
マグネシウム金属(20mg、0.82mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、(ブロモメチル)シクロプロパン(100mg、0.71mmol)を滴下して加え、この反応物を1時間、65℃に加熱した。次に、0℃に冷却した(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)の乾燥THF(1.4mL)溶液に、臭化(シクロプロピルメチル)マグネシウム(0.5M、0.83mL、0.41mmol)を滴下して加えた。反応混合物を10分間撹拌し、水によりクエンチして、EtOAcにより3回抽出した。合わせた有機層を水により1回洗浄し、濃縮した。残留物をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン(0.75mL)の混合物に溶解させて、65℃で2時間、加熱した。次に、反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C22H22N4O3. 391.5(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 5.00 − 4.85 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10−1.90 (m, 4H).
(実施例140)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。臭化(3,3,3−トリフルオロプロピル)マグネシウム(0.5M、0.55mL、0.28mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層を水により1回洗浄して濃縮した。残留物をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン(0.75mL)中に溶かし、2時間、65℃に加熱し、濃縮して、次に逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C21H19F3N4O3 433.4(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
(実施例141)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。臭化イソプロピルマグネシウム(2.0M、0.14mL、0.28mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層を水により1回洗浄して濃縮した。残留物をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン(0.75mL)中に溶かし、2時間、65℃に加熱し、濃縮して、次に逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C21H22N4O3 379.3(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 0H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 0H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(実施例142)
4−(シクロブチル(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化シクロブチルマグネシウム(0.5M、1.1mL、0.55mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出して合わせた有機層を水により1回洗浄して濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、シクロブチル(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール中間体が得られた。この中間体をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン中に溶かし、2時間、65℃に加熱して濃縮し、逆相HPLCにより精製すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
C22H22N4O3 391.5(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.82 − 3.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 − 2.10 (m, 1H), 2.02 − 1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.80 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H).
(実施例143)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化ネオペンチルマグネシウム(1.0M、0.55mL、0.55mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出して合わせた有機層を水により1回洗浄し、濃縮して、逆相HPLCにより精製すると、1−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3,3−ジメチル−1−(ピリジン−2−イル)ブタン−1−オール中間体が得られた。この中間体をEtOH(1.5mL)および4.0M HCl/ジオキサン中に溶かし、2時間、65℃に加熱し、濃縮して逆相HPLCにより精製すると所望の生成物が白色粉末として得られた。
C23H26N4O3 407.3(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H).
(実施例144)
4−(シクロヘキシル(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(50mg、0.14mmol)を乾燥THF(1.4mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化シクロヘキシルマグネシウム(2.0M、0.21mL、0.41mmol)を滴下して加え、この反応物を10分間撹拌し、次に水によりクエンチした。反応物をEtOAcにより3回抽出して合わせた有機層を水により1回洗浄し、濃縮して、逆相HPLCにより精製すると、シクロヘキシル(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール中間体が得られた。この中間体をEtOH(1.5mL)および濃HCl(0.2mL)中に溶かし、2時間、65℃に加熱して濃縮すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C24H26N4O3 419.8(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00 − 1.72 (m, 5H), 1.55 − 1.33 (m, 5H).
(実施例145)
4−((6−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
−78℃に冷却した2−ブロモ−6−クロロピリジン(83mg、0.43mmol)の2−MeTHF(1.5mL)溶液に、n−BuLi(1.6M、0.27mL、0.43mmol)を滴下して加え、この反応物を40分間撹拌した。この反応物に、(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(100mg、0.22mmol)の2−MeTHF(0.5mL)溶液を加え、この反応物をさらに10分間、−78℃で撹拌し、次に水によりクエンチした。この反応混合物をEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機層を水により1回洗浄して濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(6−クロロピリジン−2−イル)(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール(51mg、41%)が白色固体として得られた。この固体(26.5mg、0.055mmol)をEtOH(1mL)および4M HCl/ジオキサン(0.5mL)中に溶かし、65℃で2時間、加熱し、次に、濃縮すると所望の生成物が、淡黄色粉末として得られた。
C23H18ClN5O3 448.9(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.80 − 10.72 (m, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例146)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2−メトキシエタノール(25mg、0.33mmol)をTHF(0.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(8mg、0.33mmol)を1回で加え、この反応物を室温にし、10分間撹拌した。次に、この反応物を0℃に戻し、tert−ブチル4−((6−クロロピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(24mg、0.04mmol)を加え、この反応物を密封して、一晩、80℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物をEtOH(1.5mL)および4M HCl/ジオキサン(0.5mL)中に溶かし、60℃で2時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過してナトリウム塩を除去した。ろ液を濃縮すると、所望の生成物が褐色フィルムとして得られた。
C26H25N5O5 488.5(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 − 6.72 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 − 3.61 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
(実施例147)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−メチルピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
二つ口の50mL丸底フラスコ中、窒素下、撹拌しながら、6−ブロモ−2−ピコリン(28.6mg、0.177mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヘキサン中1.42Mのn−ブチルリチウム溶液(0.12mL、0.17mmol)を滴下して加え、この反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(34.8mg、0.0752mmol)を、2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)の溶液として滴下して加えた。この反応混合物を30分間、室温まで温めた後、この反応をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより3回、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。C31H33N5O5. 556.1(M+1)。
粗製中間体をエタノール2mLに溶かし、マイクロ波用バイアルに移した。この反応混合物にジオキサン中4Mの塩酸(0.10mL、0.40mmol)を加え、このバイアルを密封し、70℃で1時間、または反応が完了するまで加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより生成物を黄色油状物として単離した。
C24H21N5O3. 428.0(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.68 (ddd, J = 5.3, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.25 − 8.16 (m, 2H), 7.92 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.73 − 7.61 (m, 3H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
(実施例148)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((6−エチルピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例162で使用した手順と類似の手順を使用して、中間体(C
32H
35N
5O
5、570.1(M+1))を生成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色油状物を得た。
C
25H
23N
5O
3. 442.0(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.75 − 8.68 (m, 1H), 8.29 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 7.70 − 7.62 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
(実施例149)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
二つ口の50mL丸底フラスコ内で、(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(31.5mg、0.0870mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、窒素下で撹拌しながら0℃に冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン中2Mの塩化フェニルマグネシウム溶液(0.13mL、0.26mmol)を滴下して加え、30分間、室温まで温めた。この反応混合物を2M水性塩酸によりクエンチし、水性炭酸水素ナトリウムにより中和した。水層を酢酸エチルにより3回、抽出し、合わせた有機層を濃縮して、直接脱保護ステップへと進めた。C26H24N4O3、441.1(M+1)。
粗製中間体をエタノール3mLに溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した。ジオキサン中の塩酸(0.10mL、0.40mmol)を加え、この反応用バイアルを密封し、70℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮減量し、分取HPLCにより生成物を白色固体として単離した。
C26H24N4O3. 413.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.80 (ddd, J = 5.6, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.51 − 7.41 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
(実施例150)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((3−エチルフェニル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
二つ口の50mL丸底フラスコ中、窒素下、撹拌しながら、テトラヒドロフラン2mL中の1−ブロモ−3−エチルベンゼン(43.2mg、0.233mmol)を−78℃に冷却した。ペンタン中1.47Mのtert−ブチルリチウム溶液(310μL、0.456mmol)を滴下して加え、この反応物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン1mLの溶液中のtert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(35.0mg、0.0757mmol)を、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温める一方で、窒素下、15分間または反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をブラインによりゆっくりとクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより3回、抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。
粗製中間体をエタノール1mLに溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した後、ジオキサン中4Mの塩酸(0.100mL、0.400mmol)を加えた。このバイアルを密封し、70℃で1時間、または反応が完了するまで加熱した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより単離することにより表題化合物が得られた。
C26H24N4O3. 441.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.89 − 8.81 (m, 1H), 8.58 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 7.4, 5.8, 1.2 Hz, 1H), 7.92 − 7.83 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 − 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
(実施例151)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(m−トリル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例165で使用した手順と類似の手順を使用して、中間体(C
27H
26N
4O
3、455.1(M+1))を生成し、これを直ちに、脱保護ステップへと進めて、黄色固体(7.7mg、23%)を得た。
C25H22N4O3. 427.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.87 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 8.61 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.16 − 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 − 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
(実施例152)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(3−メトキシフェニル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例166の化合物を合成するために使用した手順と類似の手順を使用して、生成物を白色固体として生成した。
C
25H
22N
4O
4. 443.0(M+1)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.67 (m, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例153)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((7−フルオロキノリン−2−イル)(ヒドロキシ)(フェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンの調製
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートをTHF(3mL)に溶解させた。この溶液に、−78℃で塩化フェニルマグネシウム(THF中2M、0.508mmol、0.254mmol)の溶液を加えた。添加後、この反応物を室温まで温めた。この反応物を同じ温度で17時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
C
26H
27N
3O
5. MS. m/z 462.2(M+1)。
7−フルオロ−2−ブロモキノリン(54.1mg)のTHF(2mL)溶液に、−78℃でBuLi(1.6M、0.25mL)を加えた。5分後、−78℃でフェニルケトン(60.0mg)のTHF(1mL)溶液を加えた。この反応物を直ちに室温まで温め、30分間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をAcOEt(30mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、Na
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をTFAにより処理し、Boc基を開裂させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(18.0mg)が得られた。tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート。C
26H
27N
3O
5. MS. m/z 509.2(M+1)。
tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(18.0mg)をEtOH(2mL)および4M HCl/ジオキサン(2mL)中に溶解させた。この溶液を、70℃で30分間、加熱した。この反応混合物を水(30mL)によりクエンチした。全部をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:1〜3:1)により粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートが得られた。
C28H21FN4O3. MS. m/z 481.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.31 (1, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.67 − 7.56 (m, 3H), 7.40 − 7.25 (m, 5H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(実施例154)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(フェニル)(キノリン−2−イル)メタノールは、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートと同様の方法で合成した。
C30H26N4O3. MS. m/z 491.2(M+1)。
C
28H
22N
4O
3. MS. m/z 463.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40−7.26 (m, 5H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例155)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(キノリン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)(キノリン−2−イル)メタノールは、tert−ブチル4−ベンゾイル−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートと同様の方法で合成した。C
29H
25N
5O
3. MS. m/z 492.2(M+1)。
C
28H
22N
4O
3. MS. m/z 463.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.78 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (td, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.15 − 8.03 (m, 3H), 8.00 − 7.83 (m, 3H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
(実施例156)
1−tert−ブチル4−メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1,4−ジカルボキシレート
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル(25g、0.126mol)をDCM(400ml)に溶解させ、それに炭酸カリウム(34.7g、0.25mol)、次いでメチルアミン(20.63ml、0.5mol)を加えた。アルゴン下、反応を室温で撹拌した。完了したら、反応を水により希釈し、DCM(3×)により抽出して、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルが黄色固体として得られた。
2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(25.5g、0.121mol)を酢酸(100ml)およびDCM(40ml)中に溶解させた。別のフラスコ中で、臭素(7.46ml、0.15mol)を酢酸(15ml)に溶解させた。次に、添加漏斗により、上記の臭素溶液に最初の溶液をゆっくりと加え、この反応物を90分間撹拌した。この時点で、反応物を氷(200g)上に注いだ。氷が溶けた後、DCMを加え、この反応物をDCM(3×)により抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、減圧下で溶媒を除去すると、5−ブロモ−2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチルが、明橙色固体として得られた。
5−ブロモ−2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(20.1g、96.5mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(24.82g、111.25mmol)、PEPPSI−IPr触媒(2.63g、3.86mmol)、炭酸セシウム(67.96g、208.59mmol)、1,2−ジメトキシエタン(100ml)および水(30ml)を一緒に混合して、この溶液を5分間、脱気した後、1時間、110℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、EtAcおよび水により希釈して、EtAc(3×)により抽出した。有機物を水、次に、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてEtAc/Hexを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(20.5g、96%)が得られた。
耐圧管中の5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(メチルアミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(2000mg、6.55mmol)に、塩化スズ(II)(3726.66mg、19.65mmol)およびエタノール(100ml)を加えた。次に、密封した容器中で、この懸濁液を90分間、120℃に加熱し、加熱を終えた時点で、反応を冷却し、次に、EtAc/1N NaOHの混合物中で1時間、または沈殿物が形成するまで撹拌した。沈殿物をろ過し、粗製混合物をEtAcおよび水で希釈し、EtAcにより抽出した(3×)。有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固させた。溶離液としてMeOH/DCMを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、3−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(メチルアミノ)安息香酸メチルが暗色泡状物(1.1g、61%)として得られた。
密封した耐圧容器内で、テトラヒドロフラン(100ml)中の3−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(メチルアミノ)安息香酸メチル(1.1g、4mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.3g、7.99mmol)を撹拌した。反応物を100℃に加熱し、一晩、反応させた。翌日、溶媒を減圧下で除去した。物質を最少量のDCM中でスラリーにし、超音波照射してろ過した。固体を空気乾燥すると、メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレートが、オフホワイト粉末(417mg、35%)として得られた。
メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(410mg、1.36mmol)をTHF(10ml)に溶解させ、それに二炭酸ジ−tert−ブチル97%(593.97mg、2.72mmol)、次いで4−(ジメチルアミノ)ピリジン(33.25mg、0.27mmol)、および最後にトリエチルアミン(0.57ml、4.08mmol)を加えた。アルゴン下、反応物を室温で3時間、または完了するまで撹拌した。次に、反応物をEtAcおよび水性塩化アンモニウムで希釈して、EtAc(3×)により抽出した。有機物を塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液としてEtAc/ヘキサン)により粗製物質を精製すると、1−tert−ブチル4−メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1,4−ジカルボキシレートが、不透明な油状物として得られた。
(実施例157)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(ヒドロキシジ(ピリジン−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
アルゴンパージした乾燥フラスコに、THF5mLおよび2−ブロモピリジン(0.06ml、0.62mmol)を加えた。アルゴン下、反応物を−78℃に冷却し、次に、10分かけて、ヘキサン中1.6MのN−ブチルリチウム(0.43ml)を加えた。リチオ種を30分間で形成させ、形成し終えた時点で、THF0.5mL中の1−tert−ブチル4−メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1,4−ジカルボキシレート(50mg、0.12mmol)をゆっくりと添加した。反応物を−78℃で5分間撹拌し、次に温めた。反応容器が0℃に近づいたとき、1N HClによりクエンチした。反応物をEtAc/H2Oにより希釈し、中性まで1N NaOHで塩基性にした。混合物をEtAc(3×)により抽出し、次に、有機物を水、次にブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、分取HPLCにより粗製混合物を精製すると、GS−650721(110mg、21%)が得られた。
C
24H
21N
5O
3;428.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.57 − 8.50 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
(実施例158)
(実施例159)および
(実施例160)
f4−(シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
4−(ジシクロペンチル(ヒドロキシ)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
および
4−(シクロペンタンカルボニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(60mg、0.21mmol、1当量)およびTHF(3mL)を含有する混合物に、0℃で塩化シクロペンチル(cylopentyl)マグネシウム(0.88mL、1.46mmol、7当量)を5分間で加える。完了後、この反応物をクエンチし、EtOAcにより抽出して、水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行った。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 − 1.80 (m, 1H), 1.76 − 1.43 (m, 3H), 1.40 (s, 0H), 1.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H).LCMS(m/z+1)328.38
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 6.94 − 6.68 (m, 1H), 2.53 (s, 0H), 2.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.84 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.59 − 1.43 (m, 6H), 1.43 − 1.31 (m, 2H).LCMS(m/z+1)396.49
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 − 1.89 (m, 4H), 1.71 (td, J = 5.4, 3.3 Hz, 4H).LCMS(m/z+1)326.36
(実施例161)および
(実施例162)
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−ヒドロキシペンタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート
メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(60mg、0.21mmol、1当量)が中に入っているフラスコ内に、0℃で塩化シクロペンチルマグネシウム(0.88mL、1.46mmol、7当量、1Mヘキサン)を5分間で加える。完了後、この反応物をクエンチし、EtOAcにより抽出して、水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行い、GS−646013およびGS−646012が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.07 − 6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.81 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS(m/z+1)288.15
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).LCMS(m/z+1)288.29
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 1.90 − 1.74 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 7H).LCMS(m/z+1)316.38
(実施例163)および
(実施例164)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−7−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
7−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)キノリン1−オキシド
7−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(100mg、0.36mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)キノロン(350mg、1.08mmol、3当量)、Cs2CO3(704mg、2.16mmol、6当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(98mg、0.14mmol、0.4当量)を加え、DME−H2O(4mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を、マイクロ波中、30分間、120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.03 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 − 7.76 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).LCMS(m/z+1)439.4
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.30 − 8.17 (m, 1H), 8.07 − 7.85 (m, 3H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).LCMS(m/z+1)455.26
(実施例165)
4−(1−シクロペンチル−1−ヒドロキシプロピル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
上記ケトン(25mg、0.077mmol、1当量)が中に入っているフラスコ内に、0℃で臭化エチルマグネシウム(0.28mL、0.28mmol、4当量、1M)を5分かけて添加する。完了後、この反応物をクエンチし、EtOAcにより抽出して水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行った。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 2.41 (d, J = 16.9 Hz, 4H), 2.25 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 2.03 − 1.68 (m, 4H), 1.50 (dtd, J = 29.4, 15.0, 13.9, 7.8 Hz, 5H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
19F NMR (376 MHz, DMSO−d
6) δ −136.97 (d, J = 6.5 Hz). LCMS(M+1)355.96
(実施例166)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
7−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(16mg、0.057mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、3,5−6−メチルキノリン−5−イルボロン酸(53mg、0.28mmol、5当量)、Cs2CO3(111mg、0.34mmol、6当量)およびPEPPSI(商標)−IPr触媒(7mg、0.0011mmol、0.2当量)を加え、DME−H2O(20mL、0.2M、2/1、v/v)に溶解させた。この混合物を140℃に加熱した。2時間後、この反応が完了した。冷却後、この反応物をEtOAcにより抽出し、水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。得られた固体をEtOAcにより洗浄した。逆相HPLCにより精製を行うと、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 − 7.56 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ −136.97 (d, J = 6.5 Hz).LCMS(m/z+1)389.28
(実施例167)および
(実施例168)
(7Rおよび7S)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−(6−メチルキノリン−5−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例166のラセミ体を、DAICEL AD−H(10mm×250mm、20%MeOH、15mL/分、40℃、15atm)を使用する超臨界カラムクロマトグラフィー(JASCO SFC)により分離した。RT2.733分、1.9mg(GS−649951)。RT3.742分、2.6mg。
(実施例169)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−(ヒドロキシジ(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
ステップ1:2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ安息香酸メチル
1,2−ジメトキシメタン(120ml)および水(60ml)の溶媒混合物に、2−アミノ−5−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチル(20g、80.6mol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(24.2g、108.9mol、1.35mmol)を加えた。上記混合物に、PEPPSI−Ipr(3120mg、4.2mmol、0.05当量)およびCs2CO3(78.8g、241mol、3当量)を加えた。耐圧管中で、この反応混合物を120℃で2時間加熱した。次に、反応混合物をEtOAc(100ml)により希釈し、ブライン(50ml×2)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をDCMに溶解させ、combi−flashカラムクロマトグラフィー(生成物は、50%EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製すると、2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ安息香酸メチルが得られた。
1HNMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.79 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.80 − 6.60 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.34 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.20 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
19F NMR (377 MHz, クロロホルム−d) δ −96.83 − −101.99 (m), −105.54 (d, J = 13.8 Hz).LCMS(m/z+1)265.32。
ステップ2:2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル
2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ安息香酸メチル(14g、53mmol、1当量)およびTFA(100mL)の混合物に、ニトロニウムテトラフルオロボレート(9.1g、68.9mmol、1.3当量)をゆっくりと加える。完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶解させ、次に、残留物をEtOAc(200ml)に溶解させて、ブライン(30ml×2)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。さらに精製することなく、2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチルを使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.07 − 3.85 (m, 5H), 2.46 − 2.34 (m, 4H), 2.31 − 2.22 (m, 5H).
19F NMR (377 MHz, クロロホルム−d) δ −76.44, −121.12 (d, J = 5.7 Hz).LCMS(m/z+1)310.2
ステップ3:2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ安息香酸メチル
N−メチル2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(16.5g、53.2mol、1当量)が中に入っている耐圧管に、EtOH(200mL)および塩化スズ(II)(20.2g、107mol、2当量)を加える。この反応物を130℃で3時間、加熱した。次に、この反応物を2N NaOH溶液中で20分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ安息香酸メチル(5700mg、39%)が得られた。LCMS(m/z+1)270.2。
ステップ4:
2−ブロモピリジン(135μL、1.37mmol、7当量)およびTHF(3mL)が中に入っているフラスコを−78℃に冷却した後、BuLi(0.86mL、1.37mmol、7当量)を加える。30分後、この反応混合物に、THF(2mL)に溶解させたメチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(60mg、0.197mmol、1当量)を加える。完了後、この反応物をクエンチし、EtOAcにより抽出して水、飽和NH4Clにより洗浄した。MgSO4を用いて乾燥した後、それをろ過して濃縮乾固させた。逆相HPLCにより精製を行った。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.62 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール−d4) δ −77.88, −137.06.LCMS(m/z+1)431.92
(実施例170)
(実施例171)および
(実施例172)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−7−(ヒドロキシジ(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
7−((1H−イミダゾール−1−イル)ジ(ピリジン−2−イル)メチル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
および
7−(ジ(ピリジン−2−イル)メチル)−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
代替として、表題化合物は、(2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノールから作製した。(2,3−ジアミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)ジ(ピリジン−2−イル)メタノール(50mg、0.12mmol、1当量)が中に入っているマイクロ波用バイアルに、THF(5m)およびCDI(30mg、0185mmol、1.5当量)を加える。マイクロ波用反応器中で、この混合物を30分間120℃に加熱した。この反応物を真空で濃縮し、HPLCにより精製した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.65 (ddt, J = 5.4, 1.6, 0.7 Hz, 2H), 8.33 − 8.14 (m, 2H), 7.92 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.68 (ddt, J = 7.3, 5.4, 0.9 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.06 (s, 4H).19F NMR (377 MHz, メタノール−d4) δ −77.95, −136.55 (d, J = 6.2 Hz).
LCMS(m/z+1)431.92
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 9.50 (t, J = 1.5 Hz, 0H), 8.67 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 − 7.79 (m, 1H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 0H), 7.47 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.3 Hz, 0H), 2.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
19F NMR (377 MHz, メタノール−d4) δ −77.74, −134.19 (d, J = 6.2 Hz).LCMS(m/z+1)482.17
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.70 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 0.8 Hz, 2H).
19F NMR (377 MHz, DMSO−d6) δ −78.29, −128.15, −140.19 (d, J = 6.3 Hz).LCMS(m/z+1)416.19。
(実施例173)および
(実施例174)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(3−ヒドロキシ−2,4−ジメチルペンタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
および
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−イソブチリル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
メチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキシレート(100mg、0.35mmol)をTHF5mLに溶解させて室温で撹拌し、次いで、臭化イソプロピルマグネシウム(0.87mL、2.0mmol)を加えた。出発原料が消費されるまで、追加のグリニャールを1時間の間隔で加えた。完了したら、粗製反応混合物をDI水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した(3×)。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、真空で濃縮してHPLCにより精製した。
C19H25N3O3;344.2(m/z+1)。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
C16H17N3O
3;300.1(m/z+1)。
1H NMR (400 MHz, cd
3od) δ 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例175)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ペンチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートの溶液を、−78℃でn−BuLi(1.5当量)により処理した。反応物を15分間撹拌し、1M HClによりクエンチして濃縮し、エタノール(1mL)およびジオキサン中4MのHCl(0.5mL)中に溶解させて、1時間、80℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が得られた。
C22H24N4O3. 393.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.37 − 1.22 (m, 4H), 1.22 − 1.01 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
(実施例176)
tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(360mg、0.79mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(183.95mg、0.94mmol)のメタノール(5mL)溶液を、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、1M水性HCl(3mL)および濃HCl(3mL)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌して濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)アセトアルデヒドが得られた。
0℃の2−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)アセトアルデヒド(120mg、0.31mmol)のメチル−THF溶液に、臭化エチルマグネシウム(3M、0.61mL、1.84mmol)を加えた。15分後、この反応混合物を1M HClによりクエンチして濃縮し、この物質の一部を逆相HPLCにより精製すると、主要なジアステレオマーである4−(1,2−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
4−(1,2−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
C21H22N4O4. 395.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73 − 10.59 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.40 − 1.14 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ジクロロメタンおよびTHFの混合物中の4−(1,2−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(50mg、0.12mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(90mg、0.24mmol)を加えた。この反応物を室温で72時間撹拌し、濃縮して逆相HPLCにより精製した。この生成物の一部を濃HCl(0.1mL)およびエタノール(1mL)中に溶解させ、80℃で3時間加熱し、濃縮すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(1−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C21H20N4O4. 393.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.62 − 8.39 (m, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 − 7.27 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.83 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例177)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(5,5,5−トリフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)ペンチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の2種のジアステレオマーも同様に、臭化エチルマグネシウムの代わりに、臭化トリフルオロメチルエチルマグネシウムを使用して調製した。
主要ジアステレオマー:C22H21F3N4O4. 463.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.40−2.50 (m, 2H), 2.42 − 2.30 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (m, 2H).
少量のジアステレオマー:C
22H
21F
3N
4O
4. 463.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.59 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 2.40 (m, 2H) 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65 (d, J = 15.9 Hz, 2H).
(実施例178)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
窒素下、tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ホルミル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(100mg、0.26mmol)、ペンタフルオロヨードエタン(350mg、1.42mmol)およびDMFの溶液を、−15℃に冷却した。テトラ(ジメチルアミノ(dimethlamino))エチレン(0.33mL、1.42mmol)を加え、この反応混合物に太陽灯を照射した。濃厚な沈殿物が形成し、30分後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈してろ過した。このろ液を水により洗浄し、有機層を濃縮してエタノール(3mL)およびジオキサン中4MのHCl(1mL)中に溶解させ、1時間、70℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製すると、所望の生成物が白色粉末として得られた。
C15H12F5N3O3. 378.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.14 − 6.64 (m, 3H), 5.64 − 5.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
(実施例179)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の化合物も同様に、トリフルオロヨードメタンから調製し、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを白色粉末として得た。
C14H12F3N3O3. 328.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.95 − 10.85 (m, 1H), 10.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 − 7.00 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例180)
4−(1,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)ヘキシル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
以下の化合物が、その前の一連の反応に由来する副生成物として単離された。
C
23H
24N
4O
5. 437.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 − 6.77 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.9, 8.6, 6.2 Hz, 1H), 2.45 − 2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 − 1.34 (m, 2H), 1.29 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H).
(実施例181)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2,3−ジヒドロ−2H−ピランの代わりにエチルビニルエーテルを使用して、同様に調製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C22H24N4O4. 409.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.69 − 8.55 (m, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 − 3.44 (m, 1H), 3.26 − 3.09 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.02 − 0.85 (m, 6H).
(実施例182)
1−(6−(2−(2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセチル)ヒドラジニル)−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチル−2−((1E,3E,5E)−5−(1,3,3−トリメチルインドリン−2−イリデン)ペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−3H−インドール−1−イウム
2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(7mg、0.018mmol)をDMF1mlに溶解させ、この溶液にHATU(10mg、0.027mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、この反応混合物に、室温で1−(6−ヒドラジニル−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチル−2−((1E,3E,5E)−5−(1,3,3−トリメチルインドリン−2−イリデン)ペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−3H−インドール−1−イウム(5mg、0.009mmol)を加えた。この反応を室温で一晩、撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて、分取HPLCにより残留物を精製すると、生成物である1−(6−(2−(2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセチル)ヒドラジニル)−6−オキソヘキシル)−3,3−ジメチル−2−((1E,3E,5E)−5−(1,3,3−トリメチルインドリン−2−イリデン)ペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−3H−インドール−1−イウムが、3.6mg得られた。
C51H56ClN8O2S. 879.4(M−1)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.18−7.10 (m, 2H), 6.44−6.38 (m, 4H), 6.35−6.28 (m, 4H), 6.22−6.17 (m, 5H), 5.58−5.45 (m, 1H), 5.23−5.17 (m, 2H), 3.62−3.58 (m, 1H), 3.08−2.97 (m, 2H), 2.58−2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.23−1.20 (m, 2H), 0.82−0.65 (m, 4H), 0.62−0.60 (m, 12H), 0.54−0.48 (m, 2H).
(実施例183)
4−((6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
出発原料として6−ブロモ−2−N,N−ジメチルアミノピリジンを使用し、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−メチルピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンに関して使用した手順と類似の手順を使用して、中間体(C
32H
36N
6O
5、585.2(M+1))を生成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、表題化合物を黄色油状物として得た。
C25H24N6O3. 457.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.78 (ddd, J = 5.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.7, 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
(実施例184)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−メチルピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンと類似の手順を使用して、中間体(C
32H
31F
3N
4O
5、609.2(M+1))を合成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色固体を得た。
C25H19F3N4O3. 481.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.77 − 8.69 (m, 1H), 8.22 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (ddt, J = 9.2, 6.6, 3.1 Hz, 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例185)
4−((4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−メチルピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンと同様の手順を使用して、中間体(C
31H
31ClN
4O
5、575.2(M+1))を合成し、これを直接脱保護ステップへと進めて、黄色固体(9.8mg)を得た。
C
24H
19ClN
4O
3. 447.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.71 (ddd, J = 5.3, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.74 − 7.66 (m, 2H), 7.44 − 7.38 (m, 2H), 7.33 − 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
(実施例186)
4−((6−アミノピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
二つ口の50mL丸底フラスコ内の、2−アミノ−6−ブロモピリジン(265.5mg、1.535mmol)および1,2−ビス(クロロジメチルシリル)エタン(329.9mg、1.532mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(12mL)溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.42M、3.26mL、2.30mmol)の溶液を、四つの等しい分量で滴下して加え(各々の間で5分間待機)、最後に添加を行った後、この反応混合物を30分間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(300.8mg、0.6504mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を滴下して加えた。室温まで温めながら、この反応混合物を45分間、または反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を酢酸エチルにより抽出した(各40mLで3回)。この有機フラクションを合わせ、MgSO
4で乾燥してろ過し、濃縮した。粗生成物を直接脱保護ステップへと進めた。C
25H
24N
6O
3. 457.2(M+1)。
この粗製物質をエタノール(15mL)に溶解させ、マイクロ波用バイアルに移した。塩酸(ジオキサン中4M、1.6mL、6.4mmol)を加え、この反応用バイアルを密封し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮すると、褐色の油状物が得られ、これをジクロロメタンと共に摩砕した。残留油状物をアセトニトリルに溶かし、濃縮すると、黄白色固体が得られ、これを分取HPLCによりさらに精製すると、黄色油状物が得られた。
C
23H
20N
6O
3. 429.1(M+1)。Rf=0.2(20%MeOH:DCM中)
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.67 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(実施例187)
1−アセチル−4−((6−アミノピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
窒素雰囲気中、セプタムにより栓をしたマイクロ波用バイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(5.8mg、0.047mmol)およびトリエチルアミン(9μL、0.07mmol)を0℃に冷却した。無水酢酸(4.4μL、0.047mmol)を加え、この反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、この反応混合物に4−((6−アミノピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(10mg、0.023mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)溶液を滴下して加えた。この反応物を室温まで温めて、30分間(または、完了するまで)撹拌した。反応物を水によりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、有機層を酢酸エチルにより抽出した(各20mLで3回)。この有機フラクションを収集し、MgSO4で乾燥してろ過し、濃縮した。分取HPLCにより生成物を単離すると、濁りのない油状物が得られた。
C25H22N6O4. 471.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 − 7.93 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.72 − 7.65 (m, 1H), 7.52 − 7.43 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.2, 1.0 Hz, 1H), 6.68 − 6.61 (m, 1H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(実施例188)
4−((6−アミノピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1−(シクロプロパンカルボニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1−アセチル−4−((6−アミノピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンに類似した手順を使用した。
C
27H
24N
6O
4. 497.2(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.68 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25 − 7.08 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 8.0, 4.6, 3.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.21 (dt, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 1.15 − 1.06 (m, 2H).
(実施例189)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(ヒドロキシ(6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
二つ口の50mL丸底フラスコに、6−ブロモ−N−メチルピリジン−2−アミン(41.5mg、0.222mmol)およびクロロトリメチルシラン(29μL、0.23mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた。窒素下、曇りのある白色懸濁液を室温で30分間撹拌した。次に、この反応混合物を−78℃に冷却した後、ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウム溶液(0.23mL、0.37mmol)を滴下して加え、この溶液を30分間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートのテトラヒドロフラン(1mL)溶液を滴下して加え、この反応物を周囲温度まで温め、20分間、または反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物をブラインによりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離して、残しておき、水層を中和して、続いて酢酸エチルにより2回、抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして濃縮した。粗製中間体を直接脱保護ステップへと進めた。C31H34N6O5. 611.3(M+1)。
マイクロ波用バイアル中で、この粗製中間体をエタノール(3mL)に溶解させ、ジオキサン中4Mの塩酸(1mL)を加えた。このバイアルを密封し、65℃で1時間、加熱した。反応混合物を濃縮してろ過し、表題化合物を分取HPLCにより精製すると、黄色固体が得られた。
C
24H
22N
6O
3. 443.1(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.70 (ddd, J = 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(実施例190)
4−((6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
2−ブロモ−5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジン(411mg、2.16mmol)のTHF(10mL)溶液に、BuLi(0.86mL、2.16mmol、THF中2.5M)を加え、この溶液を−78℃で1時間撹拌した。tert−ブチル6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エトキシ−4−ピコリノイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(200mg、0.43mmol)のTHF(5mL)溶液に、上記リチオ体(lithiate)の溶液を加え、この溶液を−78℃で1時間撹拌した。水性NH4Clを加え、この溶液をEtOAc(200mL)により抽出した。有機溶液をブラインにより洗浄し、Na2OS4で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン中4NのHCl0.8mLを含むEtOH(6mL)に溶解させた。この溶液を、70℃で1時間、マイクロ波で加熱した。溶媒を除去し、この残留物をHPLCにより精製すると、4−((6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
24H
19BrFN
5O
3. MS m/z 523.9(M+1)。
(実施例191)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
上で得られた4−((6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンとPd/C(5%、100mg)との、MeOH(10mL)中の混合物をH2風船下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残留物をHPLCにより精製すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−((3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
24H
20FN
5O
3. MS m/z 446.02(M+1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.56 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 − 7.64 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 7.6, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
(実施例192)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリン
1,2−ジメトキシエタン(1.5L)および水(700mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミン(150g、0.691mol、1.0当量)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(169g、0.725mol、1.05当量)の混合物に、PdCl2(dppf)(56g、69mmol、0.1当量)およびK2CO3(190g、1.38mol、2.0当量)を加えた。この反応混合物を95℃で一晩加熱した。この反応混合物をEtOAc(3L)により希釈し、ブライン(2×500mL)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=10:1〜1:1)により残留物を精製すると、150gの4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリンが赤色固体として得られた。
C
11H
11N
3O
3. 234.2(M+1)
(実施例193)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン
化合物である4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリン(334g、1.43mol、1.0当量)のエタノール(3.3L)溶液に、ヨウ素(726g、2.8mol、2.0当量)および硝酸銀(485g、2.8mol、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をEtOAc(5L)に溶解させ、水およびブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を蒸発させると残留物が得られ、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4:1〜3:1)により精製すると、393gの4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリンが橙色固体として得られた。
C
11H
10IN
3O
3. 360.1(M+1)
(実施例194)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン(393g、1.09mol、1.0当量)のエタノール(4L)溶液に、塩化スズ(II)(1.03kg、5.46mol、5.0当量)を加えた。この反応混合物を75℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をEtOAc(5L)に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(3×1L)により洗浄した(沈殿析出した固体は、ろ過すべきである)。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去すると、残留物が得られた。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=2:1〜3:2)により残留物を精製すると、253gの5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミンがわずかに褐色の固体として得られた。
C
11H
12IN
3O. 330.1(M+1)
(実施例195)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
THF(2.5L)中で、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(253g、0.77mol、1.0当量)をカルボニルジイミダゾール(187g、1.15mol、1.5当量)およびDMAP(47g、384mmol、0.5当量)により80℃で16時間、処理した。沈殿物をろ過により得た。この固体をEA/PE(1/1)と共に摩砕すると、197gの6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが白色固体として得られた。
C
12H
10IN
3O
2 356.1(M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.97 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
(実施例196)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
脱気したジオキサン(3.5L)中の、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(166g、468mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(19g、5%mol)、KOAc(92g、935mmol、2当量)およびビスピナコラトジボロン(237g、935mmol、2.0当量)の混合物に窒素を勢いよく流した。N2下、この反応混合物を120℃で一晩加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に乾式ロードし、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=10:1〜3:1)により精製すると、72gの6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。
C
18H
22BN
3O
4. 356.0(M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 10.78 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
(実施例197)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリン
1,2−ジメトキシメタン(12ml)および水(6ml)の溶媒混合物に、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1g、4.6mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(2g、9.2mmol)を加えた。上記混合物に、PEPPSI−Ipr(312mg、0.46mmol)およびCsCO
3(4.5g、13.8mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で30分間、加熱した。次に、この反応混合物をEtOAc(100ml)により希釈し、ブライン(50ml×2)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をDCMに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリンが得られた。
(実施例198)
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ニトロアニリン(1g、4.6mmol)をEtOH(50ml)に加え、この混合物にI
2(1.4g、5.5mmol)およびAgNO
3(0.94g、5.5mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この溶媒を蒸発させて、次に、残留物をEtOAc(50ml)に溶解させて、ブライン(30ml×2)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をDCMに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(生成物は、35%EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製すると、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリンが得られた。
(実施例199)
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−ヨード−6−ニトロアニリン(0.9g、2.5mmol)をEtOH(50ml)に加え、この混合物にSnCl
2(2.4g、12.5mmol)を加えた。この反応混合物を75℃で7時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、次に、残留物をEtOAc(100ml)に溶解させて、1N NaOH(100ml×3)により洗浄した。有機溶媒を蒸発させて、残留物をDCMに溶解させ、combi−flashカラムクロマトグラフィー(生成物は、60%EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製すると、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミンが得られた。LCMS m/z [M+H]
+ C11H12IN
3Oは、330.00を必要とする。測定値330.03
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
(実施例200)
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
THF(200mL)中の、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(15g、45.6mmol、1.0当量)、DMAP(2.9g、22.7mmol、0.5当量)およびカルボニルジイミダゾール(11.0g、68.4mmol、1.5当量)の混合物を3時間、還流した。反応を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると固体が得られ、これは、イミダゾールおよびDMAPをいくらか含有した。この固体をTHF(2×)と共に摩砕してろ過すると、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヨード−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンが得られた。LC−MS:354.0 [M−H]− 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.9 (br s, 2H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
(実施例201)
生化学アルファアッセイ
ブロモドメインBRD4_Iのアセチル化ヒストンH4ペプチドへの結合を、ビーズをベースとする増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(ALPHA)を使用して測定した。ヒストンH4のアミノ酸1〜18を含有する合成ペプチドは、リシン5、8、12、16においてアセチル化され、Milliporeから購入したビオチン(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH−GSGSK−ビオチン)にコンジュゲートさせた。BRD4_Iを発現させて、N−末端His6−タグ付きタンパク質として、Escherichia coliから精製した。ニッケル−キレートALPHAアクセプタービーズ(Perkin Elmer)を使用して、BRD4_1に特異的に結合させ、ALPHAストレプトアビジンドナービーズ(Perkin Elmer)は、ビオチン化H4ペプチドを特異的に認識するので、これを使用した。BRD4_1のペプチドへの結合は、ドナーおよびアクセプタービーズの近接で起こり、ALPHAシグナルの増加をもたらす一方、このタンパク質−ペプチドの小分子阻害剤との相互作用の途絶により、ALPHAシグナルは減少した。アッセイは、50mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO、200nM H4ペプチド、およびBRD4_1タンパク質15nMで行った。25℃で60分間のアッセイ反応時間の後、20μg/mlストレプトアビジンドナービーズおよび20μg/mlニッケルキレートアクセプタービーズを使用することにより結合を測定した。ALPHAシグナルをEnvisionプレートリーダー(励起:320nm;発光:570nm;励起時間:180ms)で検出した。データは、ポジティブ(2μM I−BET)およびネガティブ(DMSO)対照に基づいて正規化し、IC50値は、用量−応答曲線を4パラメータ方程式に当てはめて算出した。IC50値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の3倍以内の結果を生じた。
生化学HTRFアッセイ
二つのタンデムブロモドメインであるBRD4_IおよびBRD4_2のアセチル化ヒストンH4ペプチドへの結合を、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して測定した。ヒストンH4のアミノ酸1〜18を含有する合成ペプチドは、リシン5、8、12、16においてアセチル化され、Milliporeから購入したビオチン(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH−GSGSK−ビオチン)にコンジュゲートさせた。BRD4_IおよびBRD4_2を発現させて、N−末端His6−タグ付きタンパク質として、Escherichia coliから精製した。XL665標識抗His抗体(Cisbio)を使用して、BRD4に特異的に結合させ、クリプテート標識ストレプトアビジンタンパク質は、ビオチン化H4ペプチドを特異的に認識するので、これを使用した。BRD4のペプチドへの結合により、FRETシグナルが増加した一方、このタンパク質−ペプチドの小分子阻害剤との相互作用の途絶により、FRETシグナルが減少した。アッセイは、各BRD4のアイソフォームについて以下の濃度:60nM BRD4_1および120nM BRD4_2で、50mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSOおよび200nM H4ペプチドで行った。25℃で60分間のアッセイ反応時間の後、2nMクリプテート標識ストレプトアビジンおよび10nM抗His−XL665抗体を使用して、結合を測定した。TR−FRETシグナルをEnvisionプレートリーダー(励起:320nm;発光:615/665nm;100μsの遅延、および200μsの読取り領域)で検出した。データは、ポジティブ(2μM I−BET)およびネガティブ(DMSO)対照に基づいて正規化し、IC50値は、用量−応答曲線を4パラメータ方程式に当てはめて算出した。IC50値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の3倍以内の結果を生じた。
BRD4−1リガンドKIおよびBRD4−2リガンドKIのアッセイ:
二つのタンデムブロモドメインであるBRD4−IおよびBRD4−2のCy5標識プローブ/リガンド(化合物201−A)への結合を、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して測定した。
標識リガンドはBRD4−1およびBRD4−2に特異的に結合し、類似または重複結合部位を共有する、小分子阻害剤によって置きかえることができる。BRD4−IおよびBRD4−2を発現させて、N−末端His6−タグ付きタンパク質として、Escherichia coliから精製した。Eu−クリプテート標識抗His抗体(Perkin Elmer)を使用して、BRD4に特異的に結合させた。BRD4の標識プローブ/リガンドへの結合により、FRETシグナルが増加した一方、BRD4に由来するこの標識リガンドを小分子阻害剤により置きかえることにより、FRETシグナルが減少した。アッセイは、各BRD4のアイソフォームについて以下の濃度:2nM BRD4−1および0.5nM BRD4−2で、50mM Hepes(pH7.5)、150mM NaCl、0.1mg/ml BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSOおよび10nM標識リガンドで行った。25℃で60分間のアッセイ反応時間の後、2nM Eu−クリプテート標識抗His抗体を使用して結合を測定した。TR−FRETシグナルをEnvisionプレートリーダー(励起:320nm;発光:615/665nm;100μsの遅延、および200μsの読取り領域)で検出した。データは、ポジティブ(2μM I−BET)およびネガティブ(DMSO)対照に基づいて正規化し、IC50値は、用量−応答曲線を4パラメータ方程式に当てはめて算出した。IC50値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。競合的阻害剤作用形式に関する、チェン−プルソフの式を使用し、IC50値をKi値(BRD4−阻害剤複合体の解離定数)に変換した。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の3倍以内の結果を生じた。
384ウェルフォーマットにおけるMT−4増殖アッセイ
化合物は、標準化ハイスループット384ウェルアッセイフォーマットで試験した。Biomek FXワークステーションを使用して、ポリプロピレン製384ウェルプレート中、100%DMSOで、各化合物を段階的に3倍希釈し、40μLのRPMI培地を含むアッセイプレートに、化合物0.4μLを添加した。化合物を、1化合物あたり10種の濃度、および1プレートあたり8種の化合物を添加して、横方向のパターンで配列した。DMSOの許容性が低いので、最終DMSO濃度は、決して0.5%(v/v)を超えなかった。各アッセイプレートは、ポジティブ対照およびネガティブ対照として、それぞれRPMI−1640中の10μMピューロマイシおよび0.5%DMSOを含んだ。Biotek uFlowワークステーション(Biotek、Winooski、VT)を使用して、MT−4細胞(HTLV−1形質転換、ヒトTリンパ芽球細胞、NIH Aids試薬プログラム)を、1ウェルあたり体積35μLおよび1ウェルあたり2,000個の細胞で加え、続いて、このプレートを、5%CO2および湿度90%に設定されているインキュベータ内で、37℃で5日間、インキュベートした。
5日後、Biotek uFlowワークステーションにより、このアッセイプレートにCell Titer Glo(Promega)22μLを加えた。続いて、プレートをPerkin Elmer Envisionプレートリーダーに5分間、置いた後、発光シグナルを読み取った。毒性の指標である、CC50値は、発光シグナルの50%減少を引き起こした化合物濃度から算出し、Pipeline Pilotソフトウェア(Accelrys、San Diego、CA)を使用した、非線形回帰により算出した。
c−Myc下方調節および生存率アッセイ
Meso Scale Diagnostic(MSD)技法を使用する、酵素結合免疫吸着法を使用して、MM1S細胞(ATCC)において産生したc−Mycのレベルを検出した。MM1S細胞は、10%FBS(Hyclone)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Cellgro)、2−メルカプトエタノール(Gibco)を補充したRPMI−1640培地(Corning)中で培養し、体積100μlの培地中に、滴定した小分子阻害剤またはDMSO(0.4%)を含む、細胞40K個/ウェルの密度で、384組織培養処理済みフィルター結合プレート(Millipore)に播種した。24時間のインキュベート時間の後、細胞を溶解(プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo)を補充した、1X溶解緩衝液(Thermo))させ、このプレートを遠心分離(1000rpm、1分)にかけて、モノクローナルc−Myc抗体(Origene)によりコーティングした、MSDプレート上でc−Mycを捕捉した。アッセイ用ウェルを洗浄(3X Invitrogen洗浄用緩衝液)し、MSDプラットホーム上のc−Mycのレベルを検出するために、ポリクローナルc−Myc抗体(Abcam)およびMSD検出抗体溶液により検査した。c−Myc捕捉は、組換えc−Mycタンパク質(Prosci)を使用した標準曲線に基づいて、pg/mlで報告した。EC50値は、用量−応答曲線を4パラメータ方程式に当てはめて算出した。EC50値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の3倍以内の結果を生じた。
MM1S細胞系における細胞生存率については、滴定した小分子阻害剤またはDMSO(0.2%)を含む、細胞60K個/ウェルの密度で、384組織培養処理済みプレート(Greiner)に播種した。72時間のインキュベート後、細胞は、CellTiter Glo(Promega)を上記アッセイプレートに添加することにより、細胞生存率を分析した。室温で15分間のインキュベート後、生存細胞由来のシグナルを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で分析した。EC50値は、用量−応答曲線を4パラメータ方程式に当てはめて算出した。EC50値はすべて、最低四つの決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは、一般に、報告されている平均値の3倍以内の結果を生じた。
結果を表1および2に示す。「n/a」は、その化合物について、アッセイを行わなかったことを示す。
上記の説明は、具体的な実施形態および態様を記載したものであるが、当業者であれば、様々な変更および代替物を生じさせ得ることが理解されよう。したがって、上記の特定の実施形態および態様は、単なる例示に過ぎないこと、ならびに本発明の範囲を限定しないことが意図されており、それは、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる等価物の全容を与えられるものである。